Kharkiv 

National Medical University
Rector – professor Kapustnik V.A.
Department of Pediatrics 1 and Neonatology
Head of the department – professor Gonchar 
M.O.

Differential diagnosis of fever of unknown 
origin, noninfectious rashes. Systemic 
connective tissue diseases and systemic 
vasculitis in children

Olena Riga MD, PhD, Professor
Tatyana Ishchenko  MD, PhD, Associate 
Professor
 Resourses
https://www.rheumatology.org/Practice-Quality/Clinical-
Support/Clinical-Practice-Guidelines

Personal Cases
https://www.slideshare.net/apoorvaerukulla/fever-of-
unknown-origin-pediatrics
 FUO in children 
• - as fever >38.3°C at least once per day for ≥8 
days with no apparent diagnosis after initial 
outpatient or hospital evaluation that includes 
a 1) detailed history, 2) thorough physical 
examination, 3) and initial laboratory 
assessment
 Children with FUO

• usually have treatable or self-limiting diseases
• the fever resolves over time in most cases, 
and a specific diagnosis eventually can be 
made in others
• the outcome is not necessarily benign
• mortality rates were 6 and 9 %.
Causes of FUO (1)
Causes of FUO (2)
 Ethnic or genetic background
• Nephrogenic diabetes insipidus in Ulster Scots 
• Familial Mediterranean fever is most common 
in individuals of Turkish, Armenian, North 
African Jewish, and Arab descent but is not 
restricted to these groups 
• Familial dysautonomia in those of Ashkenazi 
Jewish descent 
Hystory&Clinic of FUO (1)
Hystory&Clinic of FUO (2)
Physical exam of FUO (1)
Physical exam of FUO (2)
Physical exam of FUO (3)
Physical exam of FUO (4)
Lab&Imaging of FUO (1)
Lab&Imaging of FUO (2)
It is important to ask, and ask again

Medications

Travel history

Tick bites

Consumption of game meat 
(toxoplasmosis, tularemia), raw 
meat (tularemia, brucellosis), 
or raw shellfish (hepatitis)
Exposure to animals

History of surgical procedures
 Fever without a source in children 3 
to 36 months of age
• Fever of ≥39°C (102.2°F) taken rectally is the threshold 
above which evaluation for a source of occult infection, 
including urinary tract infection (UTI), may be 
warranted in children 3 to 36 months of age with no 
identified infectious source on physical examination.
Urinary tract infection
Bacteremia
Unimmunized or incompletely immunized
Pneumonia
Bone and joint
Infective endocarditis
Intra-abdominal abscess 
Hepatic infection
Upper respiratory tract infection 
• Juvenile idiopathic arthritis
• NEOPLASMS
• autoimmune diseases – a chronic 
inflammatory response with the presence of 
self-reactive CD4-positive T lymphocytes. 
• autoinflammatory diseases - a chronic 
inflammatory response but no evidence of 
adaptive immunity in the form of self-reactive 
T cells
 autoinflammatory diseases 

Copyrights apply
 c ent MCTD
o les
s, Ad
u•
l t Mixed connective tissue disease - was originally defined in 
Ad
1972 as a connective tissue disorder characterized by the 
presence of high titers of a distinctive autoantibody, now 
called anti-U1 ribonucleoprotein (RNP) (previously termed 
antibody to extractable nuclear antigens [anti-ENA]). The 
central premise of the MCTD concept is that of an overlap 
syndrome associated with anti-U1 RNP antibodies that 
incorporates selected clinical features of systemic lupus 
erythematosus (SLE), systemic sclerosis (scleroderma [SSc]), 
and polymyositis (PM).

n - 
re
C hild
Children`s systemic lupus erythematosus (cSLE), 
Juvenile systemic sclerosis (scleroderma [JSSc]), 
Juvenile polymyositis (JPM).
 Features of Diseases
Feature MCTD SLE Scleroderma Polymyositis
Renal Involvment Less Common Common Renal Crisis may  Rare
occur

Pulmonary PAH/ILD Less common PAH/ILD ILD may occur

Esophageal  Common Rare Common Uncommon, but 
Dysmotility dysphagia
Antiphospholipid  Less common Common Less common Less common
Syndrome

Cytopenias Can Occur Common Rare Rare

Sclerodactyly Common Rare Common Rare
Neurological Less Common,  More Common Rare Rare
(trigeminal)
 Systemic lupus erythematosus (SLE)
• is a chronic autoimmune inflammatory disease 
of unknown cause that can affect any organ 
system, most frequently the skin, joints, 
kidneys, and the nervous, hematologic, and 
cardiovascular systems. It is characterized by 
the production of multiple autoantibodies
 The best estimate is that cSLE affects between 5000 and 10,000 
children in the United States  and affects females more often than 
males (8 to 9:1), even in the prepubescent age group (4 to 5:1)

FIG 2- uploaded by Ali S M Jawad
• Children with earlier-onset cSLE (<10 years of 
age) tend to have more severe disease activity 
and poorer prognosis
• The classic malar rash may be absent or 
overlooked when there are only subtle changes.
• The rash may also appear as less conspicuous 
erythema or hypopigmentation in persons with 
darker skin pigmentation. The malar rash must 
not be relied upon to suggest the diagnosis.
Childhood onset SLE
Childhood onset SLE
 Manifestations
• Hematologic (55 to  77 %) – Anemia, lymphopenia, 
leukopenia, and/or thrombocytopenia
• Mucocutaneous (70 %) – Malar rash, photosensitivity, 
oral or nasal ulcers, and/or discoid rash
• Musculoskeletal (61 to 64 %) – Arthritis, arthralgia, 
and/or serositis
• Renal abnormalities (27 to 59 %) – Proteinuria, 
hematuria, and/or casts suggestive of nephritis; 
nephrotic syndrome; and/or biopsy-proven lupus 
nephritis
• Fever (26 to 58 %)
 Musculoskeletal 

• The arthritis of cSLE affects both large and 
small joints. Contrary to usual teaching, the 
arthritis of cSLE is not always painful and, in 
many cases, may be asymptomatic and only 
noted on careful physical examination
• Additional bony abnormalities include 
osteopenia, osteoporosis, and osteonecrosis 
(avascular necrosis)
 Renal

• Renal involvement in SLE may vary from the 
detection of hematuria and proteinuria on 
routine examination to the presence of nephrotic 
syndrome or acute kidney injury. Some degree of 
renal involvement is present in up to two-thirds 
of patients with cSLE evaluated
• Lupus nephritis is classified by histopathology and 
ranges from class I (normal or near normal) to 
class VI (end-stage kidney disease), with 
proliferative nephritis (class III or class IV) 
representing almost half of all renal lesions
 Pulmonary
• Most reviews of cSLE report respiratory findings 
in 30 to 50 percent of patients, with pleuritis 
being the most common (30 to 35 percent of 
children with SLE)
• Subclinical lung disease (eg, restrictive lung 
disease or reduced diffusion capacity identified 
through pulmonary function testing [PFT] with 
diffusing capacity for carbon monoxide [DLCO]) is 
present in as many as 60 to 70 % of patients who 
are tested
 Cardiac 

• Pericarditis is the most common cardiac 
abnormality in children with SLE, particularly 
within the first six months of diagnosis, and is 
clinically significant in nearly one-quarter. Other 
cardiovascular disease, such as myocarditis, 
valvular disease (eg, endocarditis), and coronary 
artery disease (CAD), are rare.
The prevalence of clinical heart disease 
among children with SLE ranges in  Heart failure in children with SLE is usually the 
various studies from 12 to 54 percent  result of renal or pulmonary compromise (eg, 
hypertension, glomerulonephritis and/or 
nephrosis, and pulmonary disease) rather than 
intrinsic cardiac disease.
 Gastrointestinal

• Gastrointestinal involvement occurs in approximately 20 %
• Symptoms included pain due to ascites, pancreatitis/
• Asymptomatic mild hepatitis (liver enzyme elevations two 
to three times the upper range of normal) is a frequent 
finding at disease onset, although it is important to rule out 
infectious causes of hepatitis.
• Autoimmune hepatitis (AIH) may be diagnosed prior to cSLE 
diagnosis, with positive antismooth muscle antibodies but 
without antiliver kidney microsomal antibodies . 
Hepatomegaly may differentiate primary AIH from cSLE-
associated hepatitis, although the histopathology are 
similar and are probably within a spectrum of disease.
American College of Rheumatology ACR criteria of SLE 
Systemic Lupus International Collaborating Clinics 
(SLICC) criteria 
 LAB
• Antinuclear antibodies (ANAs), 
• Double-stranded DNA (dsDNA) antibodies 
• Antibodies to the extractable nuclear antigens 
(ENAs)
• Antiphospholipid antibodies (aPLs)
• Vitamin D deficiency
• ESR
• CRP 
• Hypocomplementemia 
• Urinary sediment abnormalities
https://www.almclinmed.ru/jour/article/view/1038
 TREATMENT
• hydroxychloroquine at a dose ≤5 mg/kg per day (up to a maximum of 400 
mg per day) (Grade 1B).
• children with moderate to severe SLE with glucocorticoids in addition to 
hydroxychloroquine (Grade 2C).
• adding mycophenolate mofetil or another steroid-sparing agent in 
children with moderate SLE that require continued use of high-dose 
glucocorticoids to control disease activity (Grade 2C). 
• Children and adolescents with severe SLE (eg, substantial renal or 
neurologic disease), or those with moderate disease that does not quickly 
come under control, require more aggressive therapy - iv 
cyclophosphamide 
• The survival rate for children and adolescents 
with SLE is nearly 100 percent at 5 years and at 
least 85 percent at 10 years. Higher mortality 
rates are associated with lower socioeconomic 
status of the family, increased disease activity, 
and central nervous system (CNS) or renal 
involvement. 
• Complications of SLE include macrophage 
activation syndrome (MAS), a form of 
hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), and 
infections such as pneumonia. 
 Juvenile systemic sclerosis 
(scleroderma) JSSc
• Scleroderma is a group of diseases that vary in 
severity and that can occur at any stage of life, 
although the clinical patterns of scleroderma 
in children differ from those in adulthood

JSSc is a chronic, multisystem, connective tissue disease typically 
characterized by symmetrical fibrous thickening and hardening of the 
skin combined with fibrous changes in internal organs, such as the 
esophagus, intestinal tract, heart, lungs, and kidneys.
Systemic sclerosis subtypes (1)
Systemic sclerosis subtypes (2)
Copyrights apply
Copyrights apply
Copyrights apply
Copyrights apply
• The European League Against Rheumatism 
(EULAR) Scleroderma Trials and Research 
(EUSTAR) group has established evidence-
based recommendations for treatment of 
specific organ involvement in SSc
Copyrights apply
 Juvenile dermatomyositis and polymyositis: 
Epidemiology, pathogenesis, and clinical 
manifestations
• JDM is primarily a capillary vasculopathy, 
whereas JPM involves direct T cell invasion of 
muscle fibers similar to that seen in adult 
polymyositis
• The natural history of JDM and JPM follows one 
of three disease courses: monocyclic (one disease 
episode that responds to standard treatment 
without relapse), polycyclic (multiple remissions 
and relapses), or chronic persistent that may 
include persistent complications. 
European League Against Reumatism/Americal Collegy of Reumatology
Criteria of JIM (1)
European League Against Reumatism/Americal Collegy of Reumatology
Criteria of JIM (2)
 JPM
• Proximal muscle weakness – 100 %
• Fatigue – 82 %
• Arthritis or arthralgias – 69 %
• Myalgias – 64 %
• Falling – 60 %
• Weight loss – 54 %
• Fever – 47 %
• Muscle atrophy – 46 %
• Distal muscle weakness – 44 %
• Dysphagia – 41 %
• Abdominal pain – 31 %
• Periungual capillary changes – 31 %
• Raynaud phenomenon – 28 %
• Dysphonia – 24 %
• Palpitations – 23 %
 JDM
• Gottron's rash – 91 %
• Heliotrope rash – 83 %
• Malar/facial rash – 42 %
• Nailfold capillary change – 80 %
• Myalgia/arthralgia – 25 %
• Dysphonia or dysphagia – 24 %
• Anorexia – 18 %
• Fever – 16 %
 IDM/JPM Treatment (1)

• high-dose glucocorticoid therapy in all patients with JDM or JPM (Grade 1B) -  oral 
prednisone (2 mg/kg per day, maximum dose of 80 mg/day) OR the use of 
intravenous methylprednisolone  for patients who fail to respond to oral 
prednisone or who have pulmonary or gastrointestinal (GI) complications that limit 
their ability to either take or absorb oral medications. 
• methotrexate is the preferred steroid-sparing agent (approximately 15 mg/m2 
once weekly, administered as a subcutaneous injection). 
• Cyclosporine is an alternative to methotrexate (starting dose of 3 to 5 mg/kg per 
day, administered in one or two doses). 
• cyclophosphamide (500 to 750 mg/m2 every four weeks) in combination with high-
dose glucocorticoid therapy in patients with severe or life-threatening disease 
(Grade 2C). 
• Intravenous immune globulin (IVIG) is added for refractory disease or when there 
is a poor response to glucocorticoids. Adjunctive therapy includes the use of 
sunscreen, topical agents for localized skin care, physical therapy, and 
supplementation of calcium (up to 1000 mg/day) and vitamin D (1000 units/day) 
to prevent osteoporosis. 
•  
Complication&treatment responce
Response to treatment is determined by evaluating 
for improvement in skeletal muscle enzymes, 
muscle weakness, and rashes. 
PLUS
Complications include osteoporosis, calcinosis, and 
intestinal perforation. An increased risk of 
malignancy is not seen in children with JDM or JPM 
as in adults. 
Advances in the treatment of JDM have improved 
survival mortality and morbidity rates in children 
with JDM. 
Copyrights apply
 Pediatrics 
ONLY 4 
Diseases

Copyrights apply
Granulomatosis with polyangiitis (WEGENER~S)

•  GPA is a systemic vasculitis with granulomatous 
inflammation of small- and medium-sized arteries 
that typically affect the upper and lower 
respiratory tract and the kidneys. It is usually 
associated with the presence of cytoplasmic 
antineutrophil cytoplasmic antibodies (cANCAs), 
generally with specificity for proteinase 3. 
• GPA is a rare disease in childhood, with an 
estimated annual incidence of less than one per 
one million children
 TASK KROK-2

• Six months ago, a 5-year-old child was operated for CHD. 
For the last 3 weeks he has complained of fever, heart pain, 
aching muscles and bones. Examination results: “white-
coffee” skin colour, auscultation revealed systolic murmur 
in the region of heart along with a noise in the III-IV 
intercostal space. Examination of fingertips revealed 
Janeway lesions. What is your provisional diagnosis?
• A Infectious endocarditis
• B Sepsis
• C Nonrheumatic carditis
• D Acute rheumatic fever
• E Typhoid fever
 TASK KROK-2

• An 11-year-old boy complains of general weakness, fever up to 38,2 
o C, pain and swelling of the knee joints, feeling of irregular 
heartbeat. 3 weeks ago, the child had quinsy. Knee joints are 
swollen, the overlying skin and skin of the knee region is reddened, 
local temperature is increased, movements are limited. Heart 
sounds are muffled, extrasystole is present, auscultation reveals 
apical systolic murmur that is not conducted to the left inguinal 
region. ESR is 38 mm/h. CRP is 2+, antistreptolysin O titre -400. 
What is the most likely diagnosis?
• A Acute rheumatic fever
• B Vegetative dysfunction
• C Non-rheumatic carditis
• D Juvenile rheumatoid arthritis
• E Reactive arthritis
 TASK KROK-2

• A 12-year-old child had three attacks of acute 
rheumatic fever accompanied by carditis. Examination 
revealed the symptoms of chronic tonsillitis, mitral 
insufficiency, carious teeth.What is the optimal 
method of secondary
• prophylaxis?
• A Year-round bicillin prophylaxis till the age of 25
• B Course of cardiotrophic drugs twice a year
• C Year-round bicillin prophylaxis for 3 years
• D Tonsillectomy
• E Oral cavity sanitation
 TASK KROK-2

• A 7 y.o. child had elevation of temperature 40 C in 
anamnesis. For the last 3 months he presents fusiform 
swelling of fingers, ankle joints and knee joint, pain in 
the upper part of the sternum and cervical part of the 
spinal column.
• What is the most probable diagnosis?
• A Juvenile rheumatic arthritis
• B Rheumatism
• C Toxic synovitis
• D Septic arthritis
• E Osteoarthrits
 TASK KROK-2

• An 8 year old girl complains about joint pain, 
temperature rise up to 38 C, dyspnea. Objectively: the 
left cardiac border is deviated by 2,5 cm to the left, 
tachycardia, systolic murmur on the apex and in the V 
point are present. Blood count: leukocytes – 20x10 9 /l, 
ESR - 18 mm/h. What sign gives the most substantial 
proof for rheumatism diagnosis?
• A Carditis
• B Arthralgia
• C Leukocytosis
• D Fever
• E Accelerated ESR
 TASK KROK-2

• The girl of 11 y.o. She is ill for 1 month. She has 
“butterfly“type rash on face (spots and papules), pain 
and swelling of small joints on arms and legs, signs of 
stomatitis (small-sized ulcers in mouth). CBC: Нb– 80 
g/L, RBC– 2,9x10 12 /L, WBC– 15x10 9 /L, ESR- 40 
mm/hour. Urinalysis: protein– 0,33 g/L. What is the 
most probable diagnosis?
• A Systemic lupus erythematosus
• B Juvenile rheumatoid arthritis, systemic type
• C Periarteriitis nodosa
• D Acute rheumatic fever
• E Dermatomyositis
 TASK KROK-2

• A 8-year-old boy has suffered from tonsilitis. In 2 
weeks he started complaining of migratory joint pain, 
edema of joints, restriction of movements, fever. On 
examination, an acute rheumatic heart disease, activity 
of the III-rd degree,  primary rheumocarditis, 
polyarthritis; acute course of disease, cardiovascular 
failure IIA. What medication is to be prescribed?
• A Prednisone
• B Cefazolin
• C Delagil
• D Diprazinum
• E Erythromycin
 TASK KROK-2

• A 7 y.o. boy has crampy abdominal pain and a rash on 
the back of his legs and buttocks as well as on the 
extensor surfaces of his forearms. Laboratory analysis 
reveals proteinuria and microhematuria. He is most 
likely to be affected by:
• A Polyarteritis nodosa
• B Systemic lupus erythematosus
• C Poststreptococcal glomerulonephritis
• D Dermatomyositis
• E Anaphylactoid purpura
 Polyarteritis nodosa

• Skin involvement (livedo reticularis, tender 
subcutaneous nodules, superficial or deep skin 
infarctions)
• Myalgia or muscle tenderness
• Hypertension 
• Peripheral neuropathy (sensory peripheral 
neuropathy or motor mononeuritis multiplex)
• Renal involvement (proteinuria, hematuria, or red 
blood cell casts, or glomerular filtration rate of 
less than 50 percent the normal value for age)
 TASK KROK-2
• An 8-year-old boy was brought to the admission 
department by his parents. Parents report that he has 
had pain in the right knee for the last 9 months, 
recently mother has noticed some limitation of motion 
in his right leg, and morning stiffness that doesn’t last 
till the evening. What is the most likely diagnosis?
• A Juvenile rheumatoid arthritis
• B Rheumatism
• C Osteomyelitis of the knee joint
• D Reactive arthritis
• E Traumatic arthritis
 TASK KROK-2
• A 10-year-old boy with symptoms of arthritis and 
myocarditis was delivered into a hospital. Based on 
clinical examination the preliminary diagnosis of juvenile 
rheumatoid arthritis was made. What symptom is the 
most contributive for the diagnostics of this disease?
• A. Reduced mobility of the joints in the morning
• B. Regional hyperemia of the joints
•  C. Affection of the large joints
• D. Enlarged heart
• E. Increased heart rate
 TASK KROK-2
A 12-year-old child had three attacks of acute rheumatic 
fever accompanied by carditis. Examination revealed the 
symptoms of chronic tonsillitis, mitral insufficiency, and 
carious teeth. What is the optimal method of secondary 
prophylaxis?
• A. Course of cardiotrophic drugs twice a Year
• B. Year-round bicillin prophylaxis for 3 years
• C. Tonsillectomy
• D. Oral cavity sanitation
• E. Year-round bicillin prophylaxis until the age of 25
 TASK KROK-2
• An 18-year-old young man complains of pain in his knee and elbow 
joints and body temperature up to 39.5C. One week and a half 
earlier developed sore throat. On examination his body 
temperature is 38.5C. Swelling of the knee and elbow joints is 
observed. Pulse is 106/min., rhythmic. Blood pressure is 90/60 mm 
Hg. Cardiac borders are unchanged, heart sounds are weakened, at 
the cardiac apex there is soft systolic murmur. What factor would 
be the most indicative of the likely disease etiology?
• A. Anti-streptolysin O
• B. C-reactive protein
• C. Creatine kinase
• D. Rheumatoid factor
• E. Seromucoid
 TASK KROK-2
• A 10-year-old boy with symptoms of arthritis and 
myocarditis was delivered into a hospital. Based on clinical 
examination the preliminary diagnosis of juvenile 
rheumatoid arthritis was made. What symptom is the most 
contributive for the diagnostics of this disease?
• A. Affection of the large joints
• B. Regional hyperemia of the joints
• C. Reduced mobility of the joints in the
• morning
• D. Enlarged heart
• E. Increased heart rate