PHARMACOKINETICS

CAN BE DEFINED AS THE

CHARACTERIZATION OF TRANSPORT
PROCESSES OF DRUGS AND OTHER
XENOBIOTICS IN THE BODY
•KNOWLEDGE ABOUT THE HUMAN PHARMACOKINETICS
OF A DRUG AND THE APPLICATION OF THE
PHARMACOKINETIC PRINCIPLES IS
NECESSARY TO UNDERSTAND FULLY FEATURES OF THE
DRUG AND THE INTERINDIVIDUAL DIFFERENCES IN
THERAPEUTIC AND TOXIC EFFECTS.

•CLINICAL PHARMACOKINETICS
FARMAKOKINETIKA KLINIK

MENGAPA ?

UNTUK MENCAPAI TERAPI OPTIMAL

– PERLU “DRUG OF CHOICE”, MENYANGKUT KEPUTUSAN TENTANG :

• Akurasi Diagnosis dari penyakit
• Kondisi Klinis Pasien harus Tercatat/terpantau
• Managemen terapi :
– How Much ? MEC - MTC
– How Often ? MEC - MTC
– How Long ? Cost - Benefit
 Indicated
Drug Route Dosage Regimen
Use
Theophylline Relief of Oral 160 milligrams
asthma every 6 hours
Digoxin Ameliora- Oral 1.5-2 milligrams
tion of initially over 24
congestive hours, thereafter
cardiac 0.25-0.5 milligram
failure once a day
Oxytocin Induction Intravenous 0.2-4
and main- milliunits/minuts
tenance of infusion
labor
Morphine Relief of Intramuscul 10 milligrams when
sulfate severe pain ar needed Not
Oral recommended
because of reduced
effectiveness
 PUSTAKA
Shargel, L & Yu. A.BC 2005, Aplied Biopharmaceutics and
Pharmacokinetics, Fifth Ed. Appleton, Century -
Crofts.
Winter, E.W., 1994., Basic Clinical Pharmacokinetics, 3rd Ed.
Applied in Therapeutics Inc.,Vancouver WA.

Breimer, D.D.1992. Pharmacokinetics and New Drug

Delivery, Advanced Course in Pharmaceutical
Sciences, UGM Yogyakarta.
Rowland, M. and Tozer, TN. 1995. Clinical
Pharmacokinetics, Concepts and Applications,
Third Ed., Sea and Fehger, UK.
 PENGGUNAAN RASIONAL

• TEPAT INDIKASI
• TEPAT PENDERITA
• TEPAT OBAT
• TEPAT DOSIS, RUTE, SAAT
PEMBERIAN & LAMA
PEMBERIAN
• WASPADA TERHADAP E.S.O.
 KESALAHAN PADA CUSTOMER
(TENAGA DOKTER )
 PENULISAN RESEP BERLEBIHAN
(MELAMPAUI BATAS) (EXTRAVAGANT
PRESCRIBING)
 PENULISAN RESEP TERLALU BANYAK (OVER
PRESCRIBING)
 PENULISAN RESEP YANG SALAH
(INCORRECT PRESCRIBING)
 PENULISAN RESEP GANDA (MULTIPLE
PRESCRIBING)
 PENULISAN RESEP YANG KURANG (UNDER
PRESCRIBING)
 OBAT

PELANGGAN
(CUSTOMER)

KONSUMEN
(PASIEN)
Pharmacokinetics Pharmacodynamics

Dosage Drug at Site

Effect
Regimen of Action

Figure Relationship of pharmacokinetics and pharmacodynamics

Drug Dose Compartment

Elimination
Figure Simple compartmental model
 Central Examples of
Compartment Peripheral
Compartment

Heart

Fat Tissue
Liver

Lungs Muscle
Tissue

Kidney

Cerebrospinal
Blood Fluid

Figure Typical organ groups for central and peripheral compartments

 Concentration
Plasma Drug

Pharmacologic Response
Figure When pharmacologic effects relate to plasma drug concentrations,
the latter can be used to predict the former
 Drug in Drug in
Blood Tissue

Sample Removed for Drug

Concentration Determination

Figure Blood is the fluid most often sampled for drug concentration
determination
Concentration of Drug

High
in Plasma

Kidney
Plasma
Receptor
Low
Concentration of Drug Time
in Tissues

Figure Relationship of plasma Figure Drug concentration

to tissue drug concentration versus time
 Maximun Effect (Emax)

100 100
Effect (%)

Effect (%)
50 50

EC50

5 10 20 10 100
Plasma Drug Concrentration (mg/L) Plasma Drug Concrentration (mg/L)
(log scale)

Figure Relationship of effect (as a percentage of maximal effect) to

drug concentration at the receptor
 Later Dose
First Dose
100

Effect (%)

50

Plasma Drug Concrentration (log scale)

Figure Demonstration of tolerance to drug effect with repeated dosing

 Activity-Toxicity Pharmacokinetics
Therapeutic window Absorption
Side effects Distribution
Toxicity Metabolism
Concentration-response Excretion
relationship

Dosage
Regimen

Clinical Factors
Other Factors
Route of administration,
Management of therapy State of patient
Dosage form, Tolerance-
Multiple drug therapy Age, weight Pharmacogenetics-

Convenience of regimen ,Condition being Drug interactions , Cost

Compliance of patient treated, Existence of

other disease states
 RANCANGAN ATURAN DOSIS

ACTIVITY –TOXICITY
TERAPEUTIC WINDOW
SIDE EFFECT
TOXICITY
CONCENTRATIONS-RESPONS RELATIONSHIPS
PHARMACOKINETICS
ABSORPTION
DISTRIBUTION
METABOLISM
EXCRETION
 CLINICAL FACTORS

STATE OF PATIENT :
AGE, WEIGHT,GENDER, NUTRITIONAL,
CONDITION BEING TREATED, RENAL DYSFUNCTION,
LIVER DEASESE, CONGESTIVE HEART FAILURE
EXISTENCE OF OTHER DESEASE STATES

MANAJEMEN OF THERAPY :
MULTIPLE DRUG THERAPY
CONVENIENCE OF THERAPY
COMPLIANCE OF PATIENT
 OTHER FACTORS

- ROUTE OF ADMINISTRARION
- DOSAGE FORM
- TOLERANCE
- PHARMACOGENETICS
- DRUG INTERACTIONS : ENVIROMENTAL
FACTORS (SMOKING)
- CELL TARGET (RECEPTOR) SENSITIVITY
- COST
 A diagnosis is made

A drug is selected

Dosage schedule is
designed to reach a
target plasma
concentration
If dosage adjustment

Drug is administered
necessary

Patient assessments Drug concentrations

are performed are determined

A pharmacokinetic
model is applied and
clinical judgement is
used
Figure Process for reaching dosage decisions with therapeutic drug
monitoring
• PEMILIHAN OBAT
– INDIKASI TERAPETIK SAMA –ELIMINASI DAN
METABOLISME BERBEDA
– DIDASARKAN PADA DIGNOSIS YANG TEPAT
– FARMAKODINAMIK DAN KADAR TERAPETIK
– F.KINETIKA OBAT
– KONDISI PATO-FISIOLOGIS
– RIWAYAT OENGOBATAN SEBELUMNYA
– TERAPI TUNGGAL / GANDA
– ALERGI / KEPEKAAN
– DAFTAR OBAT ESENSIAL
– HARGA
– KENYAMANAN & KEPATUHAN
PENILAIAN RESPON PENDERITA

RESPON POSITIF : TERUS

RESPON KURANG :
-EVALUASI DOSIS & INTERVAL ; INTERAKSI
-EVALUASI FARMAKODINAMIK
-KEPATUHAN

RESPON NEGATIF : STOP TERAPI

 PENGUKURAN KADAR OBAT
DI DALAM DARAH
- PERLU PERTIMBANGAN YANG TELITI UNTUK MEMUTUSKAN
PENGUKURAN (TIDAK EFEKTIF / TOKSIK/ALERGI)
- SERUM TUNGGAL KURANG EFEKTIF.
- PERHATIAN PADA : Cav , Cmaks, Cmin.
- WAKTU PENGAMBILAN CUPLIKAN
- BESARNYA (VOLUME) CUPLIKAN
- BIAYA
- KENYAMANAN PASIEN
- MANFAAT YANG DIPEROLEH
PEMANTAUAN KONSENTRASI OBAT DI DALAM DARAH
DIPERLUKAN JIKA :

“ EFEK TERAPETIK DAN TOKSIK TIDAK DAPAT DENGAN MUDAH

DIAMATI SECARA KLINIS”

HAL INI DILAKUKAN UNTUK OBAT-OBAT SBB. :

 OBAT DENGAN “NARROW THERAPEUTIC RATIO” (Cardiac

Glycosides).

 OBAT YANG MENUNJUKKAN VARIABILITAS KADAR DALAM

DARAH ANTAR INDIVIDU YANG SUKAR DI PREDIKSI PADA
DOSIS YANG SAMA (Amitriptilin)

 KEADAAN KLINIK PENDERITA :

GAGAL GINJAL, PENYAKIT LIVER, GANGGUAN SISTEM
PENCERNAAN, TERAPI GANDA (RESIKO TINGGI KARENA
INTERAKSI), TERAPI KRONIK (KEPATUHAN PASIEN),
PASIEN YANG DICURIGAI TERJADI INTOKSIKASI
 Toxicity
Concentration
Plasma Drug
Increasing

Optimal Therapeutic
Therapy Range

Sub-therapeutic

Figure Plasma drug concentration relates to toxic and therapeutic effects

 PENILAIAN FARMAKOKINETIK
TERHADAP HASIL PENGUKURAN KADAR OBAT :

- KADAR TOTAL (BEBAS & TERIKAT)

- PARAMETER NORMAL
- RENTANG TERAPETIK
- KONS. PUNCAK, PALUNG, AVARAGE
 HASIL : LEBIH RENDAH, LEBIH TINGGI, SAMA

LEBIH RENDAH:

- KEPATUHAN PASIEN
- KESALAHAN ATURAN DOSIS
- SALAH PRODUK OBAT (PELEPASAN KENDALI SEBAGAI GANTI
PELEPASAN SEGERA)
- BIOAVAILABILITAS YANG JELEK
- ELIMINASI CEPAT
- PENINGKATAN VOL. DISTRIBUSI
- JADWAL PENGAMBILAN CUPLIKAN
 LEBIH TINGGI :

- KEPATUHAN PASIEN
- KESALAHAN ATURAN DOSIS
- SALAH PRODUK OBAT
- BIOAVAILABILITAS CEPAT
- ELIMINASI LAMBAT (GAGAL GINJAL)
- VOLUME DISTRIBUSI LEBIH RENDAH

KONSENTRASI BENAR, TAPI TIDAK

ADA RESPON F.KOLOGI:

- KEPEKAAN BERUBAH
- INTERAKSI OBAT-RESEPTOR
 KEAKURATAN FARMAKOKINETIKA
SEBAGAI “POWER TOOL” DALAM TERAPI
TERGANTUNG PADA 3 HAL :

 METODA ANALISA OBAT DI DALAM

CAIRAN HAYATI
 METODA FARMAKOKINETIKA YANG
DIGUNAKAN
 HUBUNGAN FARMAKOKINETIKA-
FARMAKODINAMIKA (LOG.DOSE - RESPON).
TDM pada Gangguan Fungsi
Ginjal dan Hati
Figure 18-1. Nomogram for
evaluation of endogenous
creatinine clearance. To use the
nomogram, connect with a ruler the
patient's weight on the second line
from the left with the patient's age
on the fourth line. Note the point of
intersection on R and keep the rule
there. Turn the right part of the
ruler to the appropriate serum
creatinine value and the left side
will indicate the clearance in
mL/min. (From Kampmann &
Siersback-Nielsen 1974, with
permission.)
Figure 18-3. Nomogram for
rapid evaluation of endo-
genous creatinine clearance
(Clcr) in pediatric patients
(aged 6-12 yr). To predict Clcr,
connect the child's Scr (serum
creatinine) and Ht (height)
with a ruler and read the Clcr :
where the ruler intersects the
center line. (From Taub &
Johnson 1980, with
permission.)
 Nomograf ini
menggambarkan
perubahan pada
prosentase tetapan
laju eliminasi
normal (ordinat
kiri) dan
konsekuensi
kenaikan
geometrik waktu-
paruh eliminasi
(ordinat kanan)
sebagai suatu
fungsi dari klirens
kreatinin. Obat-
obat yang
berhubungan
dengan slop
individual
diberikan dalam
Tabel 16-2 (dari
KN= tetapan kecep eliminasi normal Welling C, 1976,
dengan izin. 8)
KU= tetapan kecep eliminasi uremia

1. TETAPKAN KELOMPOK GOL. OBAT PADA TABEL 16-2

2. DAPATKAN KU/KN PADA TITIK YANG SESUAI DENGAN CLCR
3. TENTUKAN HARGA KU
4. SESUAIKAN DOSIS DENGAN KU BARU
 TABEL 16.2. TETAPAN LAJU ELIMINASI UNTUK BERBAGAI OBAT *

Kelompok Obat KN (jam-I) Knr(jam-l) KnrlKN (%)

A Minosikiina 0,04 0,04 100,0
Rifampisin 0,25 0,25 100,0
Lidokaina 0,39 0,36 92,3
Digitoksin 0,114 0,10 87,7
B Doksisiklina 0,037 0,031 83,8 * KN adalah
Klortetrasiklina 0,12 0,095 79,2
C Klindamisin 0,16 0,12 75,0 untuk penderia
Kioramfenikol
Proponolol
0,26
0,22
0,19
0,16
73,1
72,8
dengan fungsi
Eritromisin 0,39 0,28 71,8 ginjal normal;
D Trimetoprim 0,054 0,031 57,4
Isoniazid (cepat) 0,53 0,30 56,6 Knr adalah untuk
Isoniazid (Iambat) 0,23 0,13 56,5 pendenta
E Dikioksasilin 1,20 0,60 50,0
Sulfadiazina 0,069 0,032 46,4 dengan
Suifametoksazol 0,084 0,037 44,0
F Nafsilin 1,26 0,54 42,8
kerusakan ginjal
Klorpropamida 0,020 0,008 40,0 berat ; dan
Linkomisin 0,15 0,06 40,0
G Kolistimetat 0,154 0,054 35,1 Knr/KN % =
Oksasilin 1,73 0,58 33,6
Digoksin 0,021 0,007 33,3 prosen eliminasi
H Tetrasikiina 0,120 0,033 27,5 normal pada
Kloksasilin 1,21 0,31 25,6
Oksitetrasiklina 0;075 0,014 18,7 penderita
I Amoksisilin 0,70 0,10 14,3
Methisilin 1,40 0,19 13,6
dengan
J Tikarsilin 0,58 0,066 11,4 kerusakan ginjal
Penisilin G 1,24 0,13 10,5
Ampisilin 0,53 0,05 9,4 berat. (dari
Karbenisilina 0,55 0,054 9,1
K Cefazolin 0,32 0,02 6,2
Welling C,
Cefaloridina 0,51 0,03 5,9 1976, dengan
Cefalotin 1,20 0,06 5,0
Gentamisin 0,30 0,015 5,0 izin. 8)
L Flusitosina 0,18 0,007 3,9
Kanarnisin 0,28 0,01 3,6
Vankomisin 0,12 0,004 3,3
Tobramisin 0,32 0,010 3,1
Cefaleksin 1,54 0,032 2,1
The Methode by Jellife is as follows. For female
patients, one would use 90% of the CLcr obtained for
males.
98  (age  20) (18.14)
Clcr 
Ccr
The methode by Cockroft and Gault (1976; Eq. 18.15) is also
used to estimate creatinine clearence from serum creatinine
concentration. This methode does include both age and weight
of the patient.
M ales:
[(140  age (yr)]x body weight (kg)
Clcr  (18.15)
72 (Ccr)

Female :
for female patients use 85% of the Clcr value obtained
in males
GIUSTI HAYTON METHODE
 METODE INI BERASUMSI BAHWA : PENURUNAN FUNGSI
GINJAL DAPAT BERPENGARUH TERHADAP TETAPAN
KECEPATAN ELIMINASI GINJAL. PERUBAHAN INI DAPAT
DIPERKIRAKAN DARI PERBANDINGAN / RASIO ANTARA
KLIREN KREATININ UREMIA TERHADAP KLIREN KREATININ
NORMAL

 Kr(u) /Kr(n) = CLcr(u)/CLcr(n)

 K(u) / K(n) = 1 – fe x( 1- CLcr(u) / CLc(n))
 K(u) / K(n) = G
EBM
 Perkembangan terbaru dengan menggunakan Sistatin-
C untuk menentukan fungsi ginjal yang sebenarnya.
 Grubbb dkk, 2005 => sistatin-C dapat digunakan pada
usia 0,3-93 tahun
 Namun, Tanaka dkk, 2007 mengatakan pada etnik
Jepang, sistatin-C lebih sesuai memperkirakan GFR
pada usia lanjut.
 Sehingga, penentuan GFR menggunakan Cocroft
Gault masih dianggap efektif.
Implikasi TDM
 1. Estimasi Fungsi Ginjal : Cocroft Gault, MDRD, dan urin tampung.
 2. Tinjau apakah Cr saat ini mencerminkan fungsi ginjal yg
sesungguhnya atau merupakan acute on chronic diseases dengan
membandingkan kadar Cr 3 bulan sebelumnya.
 3. Ketahui ADME obat
 4. Pilih obat yang nefrotoksisitanya rendah
 5. Sesuaikan dosis khususnya pada fe >80% pada ginjal
 6. Lakukan TDM
 7. Hindari penggunaan lama
 8. Mnitoring efektivitas dan toksisitas
 9. Gangguan GI
 10. Awasi obat yang highly protein bound
 11. Na dan air retensi
 12. Awasi TD dan penggunaan antihipertensi
 13. Awasi obat yang meningkatkan CNS Sensitivity
 14. Jika dialisis, sesuaikan dosis obat yang terdialisis
Implikasi TDM Pada Gagal Hati
 1. Petimbangkan kemungkinan Drug Induced
Hepatotoxicity pada setiap Hepatitis.
 2. Sering diiringi dengan gangguan GI sehingga perlu
antasid
 3. Waspada terhadap obat highly protein bound
 4. Waspada asupan Na terutama pada CH
 5. Awasi bila ada kelebihan cairan masuk
 6. Kurangi dosis, perpanjang interval untuk obat yang
highly metabolized in the liver
 7. Waspada pada obat yang dapat memperburuk
encephalopati.
TUGAS
 1. Bagaimana proses ADME pada pasien dengan
gangguan fungsi ginjal?
 2. Bagaimana proses ADME pada pasien dengan
gangguan fungsi hati?
 3. Bagaimana proses ADME pada pasien dialisis?
Perlukah dilakukan penyesuaian dosis?