Higher-Dose SSRIs for Major Depression May Improve Response

Increased dosing of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) is associated with modest
improvement of major depressive disorder (MDD). However, the benefits are offset at the
highest doses by reduced tolerability, according to a new meta-analysis.
"Our results suggest it would be worthwhile to try higher doses in patient who tolerate lower
doses well," first author Ewgeni Jakubovski told Medscape Medical News.
The study was published in the February issue of the American Journal of Psychiatry.
Optimal Dosing Unclear
Only about 60% of patients respond to SSRIs, said Jakubovski, yet optimal dosing for the
drugs remains unclear, and clinicians are often reluctant to try higher doses because of
concerns about poor tolerability.
To investigate, the researchers evaluated 40 randomized, placebo-controlled trials that
examined the efficacy of SSRIs in MDD. The studies included 10,039 participants.
The SSRIs used in the studies included fluoxetine (multiple brands), fluvoxamine (Luvox,
Jazz Pharmaceuticals, Inc), paroxetine (multiple brands), sertraline (Zoloft, Pfizer Inc),
citalopram (multiple brands), and escitalopram (Lexapro, Forest Laboratories, Inc).
The researchers found a small but statistically significant relationship between SSRI dose and
efficacy using longitudinal modeling (P = .019) and an endpoint analysis (P = .002).
The higher doses (200 mg to 250 mg) showed improvement over lower doses (100 mg to 200
mg range), with odds ratios of approximately 1.3 and numbers needed to treat in the 14 to 16
range, the authors report.
"This benefit appears to plateau at approximately 250 mg of imipramine equivalents (50 mg
of fluoxetine)," they write.
Dropouts due to side effects were higher with higher doses of SSRIs (P = .002), although the
higher doses were also associated with a lower rate of all-cause dropouts (P = .011).

Although the findings are consistent with a previous meta-analysis, which also showed
reduced tolerability at higher doses, the new analysis differs by finding a flattening of the
improved efficacy only at the higher end of the recommended dosing range (>250-mg
imipramine equivalents).
The authors note several likely explanations for the differences, including the fact that the
new analysis was restricted to SSRI trials and did not include trials of other antidepressants
that may have different dose-response and dose-tolerability curves.
In addition, symptom improvement was evaluated as a continuous measure rather than with
respect to whether clinical improvement was achieved or not as a primary outcome.
"This decision likely increased power of the meta-analysis by increasing sensitivity of the
primary outcome measure and reducing heterogeneity by eliminating differences in definition
of therapeutic response," the authors write.
The analysis included some trials that were published after the previous analysis, adding
power to the new findings
Although the SSRIs paroxetine and escitalopram showed some small benefit over the other
SSRIs, Jakubovski noted that the nature of the data prevented identifying benefits of any
drugs over the others.
"We did not choose to single out any particular SSRI because there was not too much of a
difference [between drugs], and we did not want to convey the message that [the effects]
were only true for selected antidepressants," said Jakubovski, who is currently with Hannover
Medical School MHH, in Germany. He was a postgraduate research associate at the Child
Study Center at Yale University, New Haven, Connecticut, at the time of the study.
Likewise, the study did not have data as to which patients may be the best candidates for dose
escalation.
"We don't say that most patients should be put on particularly high doses of SSRIs, but we
believe that this is a viable strategy to see if a patient could possibly benefit more from the
current medication," Jakubovski said.

"This being said, it is very important to keep an eye on side effects. The dose increase should
always be accompanied by a close monitoring for potential side effects and should only be
considered if the side effects are minimal or manageable."
Need for Biomarkers?
In an accompanying editorial, Madhukar H. Trivedi, MD, of the Department of
Psychiatry/Mood Disorders at the University of Texas Southwestern Medical Center, in
Dallas, said the results underscore how group findings in studies may hide individual
responses.
"The results point to the likelihood of important individual differences that are masked by
group effects in traditional efficacy trials," Dr Trivedi writes. "[The] results may also argue
for a need to assess specific biomarkers to carefully identify those who are likely to need
higher doses to achieve the best benefit with the least side-effect burden."
In looking at the big picture of antidepressants and long-term benefits, however, the magic
number for benefits appears to be in the 200-mg range, as was described in a 20year longitudinal study published in the American Journal of Psychiatry in 2003, said Peter
D. Kramer, MD, professor of psychiatry at Brown University, in Providence, Rhode Island.
"For all antidepressants, in serious, long-term usage, it looks as if only doses equivalent to
200 mg of imipramine offer real treatment or protection," he told Medscape Medical News.
Low doses have been shown to benefit many patients, "but in the longer term, and especially
for more severe and chronic, recurrent depression, either higher doses or combination
treatment, [which is] many psychiatrists' choice, may be more protective," Dr Kramer said.
He added that a key reason for continued debate on the issue is that research into dosing
effects is often clouded by patient samples that do not accurately reflect real-world
populations.
"Overview research is tainted by the low quality of many industry-sponsored studies. We
might be able to discern effects at lower doses if the patient samples were more reliable, if
enrollment recruited more representative patient groups," Dr Kramer said.

"That is to say, the apparent superior efficacy of higher doses may result from the difficulty
created by the 'noise' from 'baseline score inflation' the distortions created by poor
diagnosis at the start of trials so that only the 'big guns show through."
The authors have disclosed no relevant financial relationships. Dr Kramer is the author of
the book,Ordinarily Well, which scheduled to be published in June by Farrar, Straus and
Giroux. Dr Trivedi has a number of relationships with industry, which are listed with his
editorial.
Am J Psychiatry. 2016;173:174-183. Abstract, Editorial

Tinggi-Dosis SSRI untuk Depresi Mayor Semoga Meningkatkan Response

Peningkatan dosis dari selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) dikaitkan dengan
perbaikan moderat depresi besar (PDK). Namun, manfaat yang diimbangi dengan dosis
tertinggi dengan mengurangi tolerabilitas, menurut sebuah meta-analisis baru.
"Hasil penelitian kami menunjukkan akan bermanfaat untuk mencoba dosis yang lebih tinggi
pada pasien yang mentoleransi dosis rendah juga," kata penulis pertama Ewgeni Jakubovski
Medscape Medical News.
Studi ini dipublikasikan dalam edisi Februari dari American Journal of Psychiatry.

Optimal Dosis tidak jelas

Hanya sekitar 60% dari pasien menanggapi SSRI, kata Jakubovski, dosis belum optimal
untuk obat masih belum jelas, dan dokter sering enggan untuk mencoba dosis yang lebih
tinggi karena kekhawatiran tentang toleransi miskin.
Untuk meneliti, para peneliti mengevaluasi 40 acak, uji coba terkontrol plasebo yang meneliti
khasiat SSRI di PDK. Studi termasuk 10.039 peserta.
SSRI yang digunakan dalam studi termasuk fluoxetine (beberapa merek), fluvoxamine
(Luvox, Jazz Pharmaceuticals, Inc), paroxetine (beberapa merek), sertraline (Zoloft, Pfizer
Inc), citalopram (beberapa merek), dan escitalopram (Lexapro, Forest Laboratories , Inc).
Para peneliti menemukan hubungan yang kecil tapi signifikan secara statistik antara SSRI
dosis dan kemanjuran menggunakan pemodelan memanjang (P = 0,019) dan analisis titik
akhir (P = 0,002).
Dosis tinggi (200 mg sampai 250 mg) menunjukkan peningkatan lebih dari dosis yang lebih
rendah (100 mg sampai 200 mg kisaran), dengan odds ratio sekitar 1,3 dan angka diperlukan
untuk mengobati dalam 14 sampai 16 rentang, laporan penulis.

"Manfaat ini tampaknya dataran tinggi sekitar 250 mg imipramine setara (50 mg fluoxetine),"
tulis mereka.
Putus sekolah akibat efek samping yang lebih tinggi dengan dosis yang lebih tinggi dari SSRI
(P = 0,002), meskipun dosis yang lebih tinggi juga dikaitkan dengan tingkat yang lebih
rendah dari semua penyebab putus sekolah (P = 0,011).
Walaupun temuan konsisten dengan meta-analisis sebelumnya, yang juga menunjukkan
mengurangi tolerabilitas pada dosis yang lebih tinggi, analisis baru berbeda dengan mencari
mendatarkan peningkatan efektivitas hanya pada akhir yang lebih tinggi dari kisaran dosis
yang dianjurkan (> 250 mg imipramine setara ).
Para penulis mencatat beberapa penjelasan yang mungkin untuk perbedaan, termasuk fakta
bahwa analisis baru dibatasi untuk percobaan SSRI dan tidak termasuk uji coba antidepresan
lain yang mungkin memiliki respon dosis dan dosis-tolerabilitas kurva yang berbeda.
Selain itu, perbaikan gejala dievaluasi sebagai ukuran kontinyu daripada sehubungan dengan
apakah perbaikan klinis dicapai atau tidak sebagai hasil utama.
"Keputusan ini mungkin meningkatkan kekuatan meta-analisis dengan meningkatkan
sensitivitas ukuran hasil utama dan mengurangi heterogenitas dengan menghilangkan
perbedaan definisi respon terapi," para penulis menulis.
Analisis ini melibatkan beberapa uji coba yang diterbitkan setelah analisis sebelumnya,
menambahkan kekuatan untuk temuan baru
Meskipun SSRI paroxetine dan escitalopram menunjukkan beberapa manfaat kecil selama
SSRI lainnya, Jakubovski mencatat bahwa sifat data dicegah mengidentifikasi manfaat dari
obat-obatan di atas yang lain.
"Kami tidak memilih untuk satu dari setiap SSRI tertentu karena ada tidak terlalu banyak
perbedaan [antara obat], dan kami tidak ingin menyampaikan pesan bahwa [efek] hanya
berlaku untuk antidepresan yang dipilih," kata Jakubovski, yang saat ini dengan Hannover
Medical School MHH, di Jerman. Dia adalah seorang rekan peneliti pascasarjana di Child
Study Center di Yale University, New Haven, Connecticut, pada saat penelitian.
Demikian juga, studi ini tidak memiliki data untuk yang pasien mungkin kandidat terbaik
untuk eskalasi dosis

"Kami tidak mengatakan bahwa kebanyakan pasien harus diletakkan pada dosis sangat tinggi
SSRI, tetapi kami percaya bahwa ini adalah strategi yang layak untuk melihat apakah pasien
mungkin bisa mendapatkan keuntungan lebih dari obat saat ini," kata Jakubovski.
"Ini dikatakan, sangat penting untuk mengawasi efek samping. Peningkatan dosis harus selalu
disertai dengan pemantauan ketat untuk potensi efek samping dan hanya harus
dipertimbangkan jika efek samping yang minimal atau dikelola."
Perlu untuk Biomarkers?
Dalam editorial yang menyertai, Madhukar H. Trivedi, MD, dari Departemen Gangguan
Psikiatri / mood di University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, mengatakan
hasil menggarisbawahi bagaimana temuan kelompok dalam studi dapat menyembunyikan
respon individu.
"Hasil menunjukkan kemungkinan perbedaan individu penting yang disembunyikan oleh efek
kelompok dalam uji khasiat tradisional," Dr Trivedi menulis. "[The] Hasil mungkin juga
berdebat

untuk

kebutuhan

untuk

menilai

biomarker

tertentu

untuk

berhati-hati

mengidentifikasi mereka yang mungkin membutuhkan dosis yang lebih tinggi untuk
mencapai manfaat terbaik dengan sedikit efek samping beban."
Dalam melihat gambaran besar dari antidepresan dan manfaat jangka panjang, namun, angka
ajaib untuk tunjangan tampaknya berada di kisaran 200-mg, seperti yang dijelaskan dalam
studi longitudinal 20 tahun yang diterbitkan di American Journal of Psychiatry pada tahun
2003 , kata Peter D. Kramer, MD, profesor psikiatri di Universitas Brown, di Providence,
Rhode Island.
"Untuk semua antidepresan, di serius, penggunaan jangka panjang, tampak seolah-olah hanya
dosis setara dengan 200 mg imipramine menawarkan pengobatan yang nyata atau
perlindungan," katanya kepada Medscape Medical News.
dosis rendah telah terbukti bermanfaat bagi banyak pasien, "tetapi dalam jangka panjang, dan
terutama untuk lebih parah dan kronis, depresi berulang, baik dosis yang lebih tinggi atau
pengobatan kombinasi, [yang] pilihan banyak psikiater ', mungkin lebih protektif," kata dr
Kramer.

Dia menambahkan bahwa alasan utama untuk debat terus tentang masalah ini adalah bahwa
penelitian ke dalam efek dosis sering mendung dengan sampel pasien yang tidak akurat
mencerminkan populasi dunia nyata.
"Penelitian Ikhtisar dinodai oleh rendahnya kualitas banyak penelitian yang disponsori
industri. Kami mungkin bisa melihat efek pada dosis yang lebih rendah jika sampel pasien
yang lebih dapat diandalkan, jika pendaftaran merekrut lebih kelompok pasien representatif,"
kata Dr Kramer.
"Artinya, kemanjuran unggul jelas dosis yang lebih tinggi dapat mengakibatkan dari kesulitan
yang diciptakan oleh 'suara' dari 'inflasi skor dasar' - distorsi yang dibuat oleh diagnosis buruk
pada awal percobaan - sehingga hanya 'senjata besar menunjukkan melalui. "
Para penulis telah diungkapkan tidak hubungan keuangan yang relevan. Dr Kramer adalah
penulis buku, Biasanya Nah, yang dijadwalkan akan diterbitkan pada bulan Juni oleh Farrar,
Straus dan Giroux. Dr Trivedi memiliki sejumlah hubungan dengan industri, yang terdaftar
dengan editorialnya.
Am J Psychiatry. 2016; 173: 174-183. Abstrak, Editorial