Cijepljenje protiv pneumokoka

AKTIVNA IMUNIZACIJA U KLINI»KOJ PRAKSI Javno zdravstvo Cijepljenje protiv pneumokoka prim. dr. Darko Richter DjeËja bolnica “Srebrnjak”, Zagreb, Referentni centar Ministarstva zdravstva za alergologiju djeËje dobi Pneumokok jest prvi infektivni uzroËnik smrtnosti u populaciji, prvenstveno zbog udjela u etiologiji upala pluÊa u starije populacije. Osim toga, na 100.000 opÊe populacije godiπnje uzrokuje oko 30 sluËajeva po æivot opasne invazivne bakterijemiËne bolesti koja najviπe pogaa djecu mlau od 2 godine i odrasle starije od 65 godina. Dvije vrste cjepiva pruæaju razliËitu zaπtitu: polisaharidno cjepivo koje sadræava 23 najvaænija polisaharidna antigena zaπtiÊuje protiv viπe od 95% invazivnih pneumokoknih sojeva, ali tek od navrπene 2 godine. Konjungirano cjepivo, koje sadræava 7 najËeπÊih serotipova koji uzrokuju 70-80% invazivnih pneumokoknih bolesti u dobi dojenËeta i malog djeteta, sposobno je veÊ od dobi 2 mj. izazvati snaæni i zaπtitni imuni odgovor. Stoga je konjungirano cjepivo, tamo gdje je uvedeno (SAD), uvedeno kao univerzalno cijepljenje od rane dojenaËke dobi, dok je polisahardino cjepivo priËuvano za dob od navrπene 2 godine i viπe, te kao zaπtita za posebne skupine djece i odraslih neumokok je α-hemolitiËka gram-pozitivna bakterija iz roda streptokoka. Od primjene penicilina 1944. godine, kada se pneumokokna bolest mogla lijeËiti sa svega 25.000 jedinica dnevno, pneumokok je postupno razvijao otpornost, te se danas pneumokokne bolesti moraju lijeËiti s najmanje 500.000-24,000.000 jedinica dnevno, a ima i sasvim penicilin-rezistentnih sojeva. Patogeni sojevi imaju polisaharidnu kapsulu koja je antigeniËna te dopuπta razlikovanje viπe od 90 razliËitih serotipova. Ona je ujedno i najvaæniji Ëimbenik virulencije pneumokoka jer onemoguÊuje ili bitno umanjuje uËinkovitost nespecifiËne obrane makroorganizma (opsonizaciju C-reaktivnim proteinom, C3b-frakcijom komplementa i fagocitozu neutrofila). Nazofaringealno je kliconoπtvo prije pravilo nego izuzetak u dojenaËkoj i predπkolskoj dobi (60-70%), te u ukuÊana djece predπkolske dobi, osobito ako pohaaju djeËje vrtiÊe. U odraslih koji nemaju doticaj s djecom stopa je nazofaringealnog kliconoπtva 5-10%. U djece je proces imunizacije na brojne serotipove pneumokoka polagan. Povremeno se dogaaju prodori pneumokoka kroz epitel diπne sluznice s posljediËnim invazivnim pneumokoknim obolijevanjima: primarnom bakterijemijom, meningitisom ili bakterijemiËnom pneumonijom. U dobi do 2 godine specifiËni je imuni odgovor vrlo slab, te djeca u tom razdoblju osobito lako podlijeæu invazivnim pneumokoknim bolestima. SliËno se dogaa i u drugoj dobnoj krajnosti, tj. meu odraslima starijim od 65 godina. U opÊoj populaciji od 100.000 godiπnje se dogodi oko 30 sluËajeva invazivne pneumokokne bolesti, pri Ëemu je ta stopa oko 160/100.000 djece <2 godine i oko 80/100.000 odraslih ≥65 godina. Otpornost na antibiotike i invazivnost nisu povezane. Meutim, jasno je da je moguÊe da neki invazivni soj bude ujedno i rezistentan na antibiotike te je lijeËenje takvih sluËajeva osobito teπko. P Imuni odgovor na pneumokok i bioloπka osnova cjepiva Pneumokok izaziva snaæni nespecifiËni imuni odgovor koga, meutim, uspjeπno neutralizira svojom polisaharidnom kapsulom, koja ga πtiti od nespecifiËnih opsonina (C-reaktivni protein, C3bkomplement) i fagocitoze. Polisaharidna kapsula, doduπe, potiËe izravni odgovor specifiËnih limfocita B, bez pomoÊi pomagaËkih limfocita T, koji je u poËetku ograniËen na IgM, ali i takav, zbog vremena potrebnog da se stvori, nije primjeren akutnoj invazivnoj epizodi. Tek nakon dobi od 2 godine postupno se neposredni IgM odgovor upotpunjuje prekapËanjem u specifiËni IgG i IgA izotip s dugotrajnom zaπtitom i imunoloπkom memorijom. Cjepivo sastavljeno od golih polisaharidnih antigena sposobno je izazvati specifiËni imuni odgovor tek nakon dobi od 2 godine. Prije toga moguÊe je dobiti specifiËni imuni odgovor IgG izotopa konjungiranjem polisaharidnog antigena s proteinskim nosaËem (obiËno netoksiËna mutanta difterijskog toksina ∑ CRM197) (SLIKA 1). Tako kovalentno spregnuta molekula s polisaharidnim i proteinskim antigenima, stimulira polisaharidno-specifiËni limfocit B, koji izluËuje IgM, ali takoer internalizira proteinski dio i prikazuje ga specifiËnom pomagaËkom limfocitu T. Ovaj sada daje izravnu stimulaciju limfocitu B da se diferencira u smjeru proizvodnje IgG izotipa. Cjepiva protiv pneumokoka Polisaharidno cjepivo. Pneumokokno polisaharidno cjepivo sastoji se od proËiπÊenog kapsularnog polisaharida. S obzirom da danas postoji najmanje 90 antigenski razliËitih polisahardnih serotipova, u cjepivo se nastoji ukljuËiti πto viπe onih serotipova koji su odgovorni za veÊinu invazivnih sluËajeva. Od poËetnih 14, 1977. godine, danas cjepiva pod zaπtiÊenim imenima PNEUMO 23™ i PNEUMOVAX 23™ sadræe po 25 µg od svakog od 23 polisaharidna serotipa koji su odgovorni za blizu 90% bakterijemiËnih pneumokoknih bolesti. U Hrvatskoj je registrirano cjepivo PNEUMO 23™. Primjenjuje se u jednoj dozi od 0,5 ml i.m. ili s.c. U djece mlae od 2 godine humoralni je odgovor na polisaharidne serotipove slab i nedostatan. VeÊa djeca i odrasli razvijaju protutijela na serotipove sadræane u cjepivu u roku 2-3 tjedna od cijepljenja. Zaπtitna razina protutijela odræava se barem 5 godina. Vrlo stare osobe i osobe s kroniËnim bolestima Ëesto razvijaju humoralni odgovor niæe razine i kraÊeg vijeka. OpÊa zaπtita cjepiva je 60-70% od invazivnih pneumokoknih bolesti.1 Nije dokazana zaπtita protiv nebakterijemiËne pneumokokne pneumonije. Cjepivo ne mijenja status kliconoπtva niti dovodi do promjene serotipova u cijepljenih kliconoπa. Polisaharidno je cjepivo rutinski indicirano svim osobama starijim od 65 godina te djeci od navrπenih 2 godine i odraslima <65 godina u sljedeÊim indikacijama: • kroniËna bolest (kardiovaskularna, bubreæna, pluÊna, dijabetes, alkoholizam, ciroza, likvoreja) • asplenija, anatomsko-kirurπkog ili afunkcionalnog podrijetla • imunokompromitirana djeca (bolest, kemoterapija, kortikosteroidi ∑ visoke doze dulje od 14 dana) • infekcija HIV-om • okoliπ ili okolnosti s poveÊanim rizikom pneumokokne infekcije. U sluËaju elektivne splenektomije, cjepivo treba primijeniti optimalno 2 tjedna prije zahvata, ili, ako se kasnilo, πto prije moguÊe, ukljuËujuÊi i nakon zahvata. Isti optimalni razmak preporuËuje se i M E D I X • S P E C I J A L I Z I R A N I M E D I C I N S K I D VO M J E S E » N I K • W W W. M E D I X . C O M . H R 133 Javno zdravstvo AKTIVNA IMUNIZACIJA U KLINI»KOJ PRAKSI Tablica 1. Osobe s osobito visokim rizikom obolijevanja od invazivne pneumokokne bolesti i indikacijom za revakcinaciju 23-valentnim polisaharidnim cjepivom (vidi tekst)2 CRM 197 PRP B TCR MHCII IgM CD40 Th CD40L IgM IgG IgA Djeca ≥2 g. i odrasli <65 g. Osobe ≥65 g. • sve osobe s navrπenih 65 godina • asplenija (anatomska ili funkcijska) • HIV infekcija • osobe s navrπenih 65 godina, ako • leukemija, limfom su primile prvu dozu prije >5 godina • Hodgkinova bolest i tada su imale <65 godina • multipli mijelom • generalizirana maligna bolest • kroniËno bubreæno zatajenje • nefrotski sindrom • stanja pod imunosupresijom (transplantirani, kroniËna imunosupresijska terapija) IL-2 Slika 1. Imuni odgovor na Ëisti i na konjungirani polisaharidni antigen prije poËinjanja imunosupresivne ili terapije. Osobe u kojih vakcinalni status nije siguran, ali imaju jasnu indikaciju, trebaju dobiti cjepivo unatoË moguÊnosti da su prethodno ipak bile cijepljene. Ciljne skupine za pneumokoknu polisahardinu vakcinu i vakcinu protiv influence se Ëesto poklapaju. Cjepiva se mogu dati istovremeno u dva razliËita mjesta. U inaËe zdravih osoba imunost ostvarena nakon polisaharidnog cjepiva Ëini se trajnom. Titrovi protutijela opadaju 5-10 godina nakon cijepljenja, ali to ne znaËi da zbog toga automatski pada zaπtita. Imunost se zasniva na T-neovisnom imunom odgovoru, pa revakcinacija ne mijenja bitno razinu protutijela, te se stoga rutinski ne preporuËuje. Ipak, revakcinacija se preporuËuje djeci s navrπene 2 godine i odraslima koji imaju osobito visok rizik obolijevanja od invazivne pneumokokne bolesti ili imaju faktore koji ih predisponiraju bræem opadanju antipneumokoknih protutijela (TABLICA 1). Njima se preporuËuje samo 1 doza revakcinacije, i to 5 ili viπe godina od prve doze. Izuzetno, revakcinacija se moæe dati veÊ za 3-5 godina djeci s najviπim rizikom teπke pneumokokne bolesti ukoliko u trenutku planirane revakcinacije imaju manje od 10 godina, i makar su ranije primili konjungirano cjepivo.2 Nuspojave se u najveÊem broju cjepljenika ograniËavaju na lokalnu reakciju u vidu crvenila, otoka i bolnosti (u 30-50% cjepljenika) koja se javlja i prolazi unutar 48 h od cijepljenja. Umjereno teπke sistemne reakcije ∑ mijalgije i temperature ∑ jave se u <1% cjepljenika. Kontraindikacije za cijepljenje su alergijske reakcije na komponente cjepiva ili alergijska reakcija zabiljeæena nakon prethodne doze istog cjepiva. Kao i za sva ostala cjepiva, cijepljenje se odlaæe ukoliko je osoba u fazi umjerene ili teπke akutne bolesti do oporavka. Trudnice se ne trebaju cijepiti, iako do sada nije zabiljeæeno da je bilo nuspojava u novoroenËadi Ëije su majke tijekom trudnoÊe primile cjepivo, ne znajuÊi da su trudne. Takoer, trudnice su, u okviru ispitivanja u endemskim podruËjima treÊeg svijeta, cijepljene u posljednjem tromjeseËju trudnoÊe, πto je rezultiralo znaËajno viπom razinom transplacentno primljenih protutijela protiv pneumokoka u njihove novoroenËadi. Æene koje nose poviπeni rizik obolijevanja od invazivne pneumokokne bolesti treba cijepiti prije nego zatrudne. Konjungirano cjepivo Konjungirano je cjepivo u upotrebi tek od 2000. g. (SAD), a sastoji se od 7 serotipova epidemioloπki relevantnih na podruËju Sjeverne Amerike, koji su 1978-1994. prouzroËili 86% sluËajeva pneumokokne bakterijemije, 83% meningitisa i 65% akutne upale srednjeg uha meu djecom mlaom od 6 godina (serotip: 4, 9V, 14, 19F, 23F, 18C, 6B). Antigeni su konjungirani na netoksiËnu mutantu difterijskog toksina pod πifrom CRM197. Cjepivo se primjenjuje i.m. U fazi ispitivanja su 9 i 11-valentna cjepiva. Konjungirano se cjepivo primjenjuje u 4 doze, nakon kojih viπe od 90% djece mlae od 2 godine razvija protutijela na svih 7 sero- tipova sadræanih u cjepivu. Pokazalo se imunogenim kako u zdrave djece, tako i u djece oboljele od anemije srpastih stanica i inficirane HIV-om. Konjungirano je cjepivo Ëak 97% zaπtitno od invazivnih bolesti prouzroËenih serotipovima iz cjepiva, te, zahvaljujuÊi unakrsnim reakcijama, do 89% od drugih invazivnih serotipova. Ukupna zaπtitnost od kliniËki dijagnosticirane upale pluÊa (svih uzroka) je 11%, a ako se kao kriterij uzme radioloπki infiltrat od 2,5 cm, za Ëak 73%. Prema nekim podacima, u cijepljene je djece oko 7% manje upala srednjeg uha i 20% manje ugradnje ventilacijskih timpanostoma, no najnoviji radovi nijeËu znatniji efekt konjungiranog cjepiva na tijek recidivne upale srednjeg uha u djece.3 Nije sigurno kako se cijepljenje odraæava na nazofaringealno kliconoπtvo, ali za sada se Ëini da se ukupno kliconoπtvo ne smanjuje, da se ne smanjuje udio rezistentnih sojeva u kliconoπa, ali se pokazuje jasni trend da se sojevi pokriveni cijepljenjem zamjenjuju drugim sojevima4 kao i da se, unutar kliconoπtva, rezistentni sojevi pokriveni konjungiranim cjepivom zamjenjuju drugim rezistentnim sojevima.5 Konjungirano se cjepivo preporuËuje svoj djeci u dobi <24 mj. te djeci u dobi 24-59 mj. s visokim rizikom obolijevanja od pneumokokne bolesti (vidi popis rizika u TABLICI 1). Djecu u toj dobnoj skupini (24-59 mj.) moæe se cijepiti i 23-valentnim polisaharidnim cjepivom. U toj dobnoj skupni pri izboru cjepiva (ako su oba cjepiva dostupna) obiËno se prvo daje konjungirano cjepivo, a zatim revakcinacija 23-valentnim polisaharidnim cjepivom. Odluka ovisi o odgovoru na dilemu dati visoko imunogeno cjepivo s manjim obuhvatom invazivnih sojeva (konjungirano) ili polisaharidno cjepivo sa πirokom pokrivenoπÊu invazivnih serotipova, ali u toj dobi joπ uvijek neπto slabije imunogenog. U sluËaju izbora polisaharidnog cjepiva kao prvog, u djece do 10 godina s visokim rizikom, preporuËuje se revakcinacija veÊ nakon 3-5 godina. Konjungirano se cjepivo rutinski ne preporuËuje djeci u dobi viπoj od 59 mjeseci i odraslima. Rutinsko cijepljenje djece mlae od 24 mj. provodi se primovakcinacijom u 3 doze (s 2, 4 i 6 mj.) te revakcinacijom u dobi 12-15 mj., tako da se cjepivo primjenjuje istovremeno s drugim cjepivima predvienim identiËnim kalendarom i ritmom, ali u odvojenim brizgalicama i na odvojena mjesta. Minimalni razmak izmeu doza mora biti 4 tj. u djece mlae od 12 mj. te 8 tjedana u one starije od 12 mj. Djeca koja se poËinju cijepiti kasnije trebaju manji ukupni broj doza. Od dobi 7-12 mj. 2 doze u razmaku od 4 tj. + 1 dozu u dobi od 12-15 mj.; od dobi 12-23 mj. 2 doze u razmaku od najmanje 8 tjedana; u dobi od 24-59 mj. 1 dozu. Meu necijepljenom djecom u dobi 24-59 mj. osobiti prioritet imaju mlaa djeca (24-35 mj.), djeca ameriËkih, osobito aljaπkih Indijanaca, ameriËka djeca afriËkog podrijetla te sva djeca koja polaze djeËje vrtiÊe. U sluËaju da je dijete u dobi 25-59 mj., a ranije je kao visokoriziËno primilo polisaharidno cjepivo, preporuËuje se cijepiti s 2 doze konjungiranog cjepiva, pa je najmanji razmak od prethodno dobivenog polisaharidnog cjepiva 2 mjeseca. Obrnuto, ako je visokoriziËno dijete prethodno cijepljeno konjungiranim cjepivom, treba dobiti polisaharidno cjepivo kada navrπi 2 godine, ali tako da je od zadnje doze konjungiranog cjepiva proteklo najmanje 2 mjeseca. Revakcinacija konjungiranim cjepivom nakon uredno provedenog cijepljenja rutinski se ne preporuËuje.6 Nastavak na str. 138 134 M E D I X • S R PA N J 2 0 0 5 . • G O D. X I • B R O J 5 9 Javno zdravstvo AKTIVNA IMUNIZACIJA U KLINI»KOJ PRAKSI Od nuspojava najËeπÊe su manje lokalne reakcije u 10-20% cjepljenika, dok u 3% one mogu biti i znaËajnije, tj. rezultirati ograniËenom pokretljivoπÊu ekstremiteta. Nuspojave su ËeπÊe nakon Ëetvrte nego nakon prve 3 doze cjepiva. Od sistemnih nuspojava najËeπÊa je temperatura oko 38°C (15-24%), no kako se cjepivo, i u studijama, primjenjuje uz DTP, nije moguÊe razgraniËiti koji postotak febrilnih reakcija otpada na koju vakcinu. Uz konjungirano cjepivo nisu do sada zabiljeæene teπke nuspojave. Kontraindikacije za cijepljenje su alergijske reakcije na komponente cjepiva ili alergijska reakcija zabiljeæena nakon prethodne doze istog cjepiva. Kao i za sva ostala cjepiva, cijepljenje se odlaæe ukoliko je osoba u fazi umjerene ili teπke akutne bolesti, i to do oporavka. ZakljuËak Dva cjepiva protiv pneumokoka meusobno su komplementarna. Konjungirano cjepivo zaπtiÊuje protiv razmjerno manjeg broja invazivnih sojeva, ali pokazuje zaπtitnost veÊ od rane dojenaËke dobi. U odraslih nije ispitano, iako se raËuna da u toj dobi ne pokriva viπe od 50 do 60% invazivnih sojeva. 23-valentno polisaharidno cjepivo zaπtiÊuje protiv >95% invazivnih sojeva, ali je imunogeno i zaπtitno tek od navrπene 2 godine æivota. Konjungirano se cjepivo moæe preporuËiti za univerzalno cijepljenje sve dojenËadi i male djece do 2 godine, ukoliko je dostupno i ukoliko repertoar sadræanih serotipova pokriva najmanje 80% sojeva koji uzrokuju invazivne bolesti u toj populaciji djece. Polisaharidno se cjepivo pokazalo kao odliËan booster u konjungiranim cjepivom prethodno cijepljene male djece, te kao primarno cjepivo za zaπtitu selekcioniranih skupina osoba s navrπenih 2 godine s posebnim Ëimbenicima rizika invazivnih pneumokoknih bolesti. Niti jedno od cjepiva nije pokazalo nedvosmislenu zaπtitu od neinvazivnih pneumokoknih bolesti (purulentni rinofaringitis, rinosinuitis i otitis media). Nisu zabiljeæene promjene pneumokokne osjetljivosti prema antibioticima, ali je nakon univerzalne primjene konjungiranog cjepiva, osim smanjenja pobola od invazivnih bolesti, doπlo i do pomaka u strukturi predstavljenosti invazivnih serotipova. M L I T E R AT U R A 1. Sherpa TY, Leaf HL. Pneumococcal Vaccination in Adults. Curr Infect Dis Reports 2005; 7:211-7. 2. WHO Position Paper. Pneumococcal vaccines. Weekly Epidemiological Record 2003; 78(14):97-120. 3. Brouwer CN, Maille AR, Rovers MM, Veenhoven RH, Grobbee DE, Sanders EA, Schilder AG. Effect of pneumococcal vaccination on quality of life in children with recurrent acute otitis media: a randomized, controlled trial. Pediatrics 2005; 115(2):273-9. 4. Bogaert D, Veenhoven RH, Sluijter M, Wannet WJ, Rijkers GT, Mitchell TJ, Clarke SC, Goessens WH, Schilder AG, Sanders EA, de Groot R, Hermans PW. Molecular epidemiology of pneumococcal colonization in response to pneumococcal conjugate vaccination in children with recurrent acute otitis media. J Clin Microbiol 2005; 43(1):74-83. 5. Frazao N, Brito-Avo A, Simas C, Saldanha J, Mato R, Nunes Sonia, Sousa NG, Carrico JA, Almeida JS, Santos-Sanches I, de Lencastre H. Effect of the Seven-Valent Conjugate Pneumococcal Vaccine on Carriage and Drug Resistance of Streptococcus pneumoniae in Healthy Children Attending Day-Care Centers in Lisbon. Pediatr Infect Dis J 2005; 24(3):243-52. 6. CDC. Prevention of pneumococcal disease among infants and young children using a pneumococcal conjugate vaccine. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2000;49(RR-9):1-35. 138 View publication stats M E D I X • S R PA N J 2 0 0 5 . • G O D. X I • B R O J 5 9