Alteraciones Leucocitarias (Cuantitativas y Cualitativas

Alteraciones Leucocitarias (Cuantitativas y Cualitativas) Neutropenia Severa Congénita (Síndrome de Kostmann): Inicialmente se consideró una enfermedad autosómica recesiva, pero aún no se ha demostrado cuál es la mutación subyacente. Suele diagnosticarse durante el primer año de vida, y se caracteriza por neutropenia intensa (Menos de 500 células x10^6 Litro.) , infecciones bacterianas recurrentes y fallo en la maduración de los promielocitos a mielocitos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes incluyen celulitis, abscesos perirrectales, peritonitis, estomatitis y meningitis. Los gérmenes implicados con mayor frecuencia son Staphylococcus Aureus y Burkholderia Aeruginosa. Aunque los pacientes suelen tener niveles elevados de factor estimulador de colonias de granulocitos, habitualmente responden de forma favorable a la administración de factor estimulador recombinante. Neutropenia Congenita Benigna: Aunque se considera una enfermedad hereditaria de transmisión autosómica dominante, en muchos casos no se ha demostrado un patrón familiar. Bajo este epígrafe se engloban varios desórdenes habitualmente de curso benigno, con escasas complicaciones infecciosas mucocutáneas en general de carácter leve. La neutropenia suele cronificarse, aunque se han descrito remisiones espontáneas durante la infancia, y en cualquier caso no precisa tratamiento. Disgenesis Reticular: Es un desorden autosómico recesivo. Se caracteriza por un defecto en la diferenciación de las células precursoras en células mieloides y linfoides. En consecuencia, aunque el desarrollo de la serie roja y las plaquetas es normal, existe una alteración importante en la producción de leucocitos, que se traduce en un déficit de polimorfonucleares y de linfocitos B y T. Los pacientes tiene un timo hipoplásico, con ausencia de linfocitos en el tejido linfoide, y en consecuencia suelen fallecer en los primeros meses de vida por infecciones diseminadas. Algunos enfermos pueden beneficiarse de un trasplante de médula ósea. Neutropenia Ciclica: Es una enfermedad que se transmite siguiendo un patrón autosómico dominante. Recientemente, se han identificado en estos pacientes mutaciones en el gen de la elastasa del neutrófilo (ELA2). Se caracteriza por neutropenia muy severa (Menos de 200 células x10^6 Litro.) de 3-6 días de duración, que se repite cada 21 días, aunque en algunos casos los ciclos de hematopoyesis pueden variar entre 2 y 5 semanas. Puede ser asintomática hasta la fase neutropénica, en la que aparecen úlceras aftosas, gingivitis, estomatitis y celulitis. Durante los períodos de neutropenia se observa una falta de maduración de los precursores mieloides de los granulocitos a nivel medular, y durante el resto del ciclo es frecuente la hiperplasia mieloide. Ocasionalmente, la severidad de la neutropenia y la incidencia de complicaciones infecciosas disminuyen con la edad. El factor estimulador de colonias de granulocitos modula el número de neutrófilos circulantes y simultáneamente la constante diferenciación de las células madre hematopoyéticas, lo cual explicaría el incremento compensador de linfocitos circulantes, reticulocitos y plaquetas, detectado en ocasiones en los pacientes con neutropenia cíclica. Sindrome de Swachman-Diamond: Es una alteración autosómica recesiva poco frecuente, que se caracteriza por insuficiencia pancreática, anomalías esqueléticas, disfunción de la médula ósea e infecciones recurrentes. La neutropenia puede seguir un patrón cíclico o intermitente, y en el 10-25% de los casos hay pancitopenia. Las infecciones debutan en el primer año de vida y habitualmente afectan a los pulmones, huesos, senos, piel y tracto urinario. Estos pacientes presentan una especial predisposición a padecer aplasia medular, mielodisplasia y leucemia, por lo que su expectativa de vida es limitada, falleciendo habitualmente antes de los 35 años. Neutropenias Adquiridas: Entre las neutropenias adquiridas, las de origen postinfeccioso tienen una especial relevancia. Se ha demostrado que la exposición previa a determinados agentes virales favorece la aparición de infecciones bacterianas secundarias. Como ejemplo, basta recordar la elevada mortalidad asociada a las epidemias por el virus Influenza A, generalmente relacionada con infecciones de etiología bacteriana como Streptococcus Pneumonae o Staphylococcus Aureus y en menor proporción por otras bacterias (Haemophilus Influenzae, Neiseria Meningitidis) u hongos (Aspergillus Fumigatus). Deficit de Adhesión Leucocitaria: Es una enfermedad de transmisión autosómica recesiva. Los neutrófilos son incapaces de adherirse a la superficie del endotelio, por una alteración de las integrinas y/o de las selectinas. A nivel molecular se ha demostrado la ausencia o la expresión reducida de determinadas glicoproteínas en la superficie celular como CD18 (déficit de adhesión tipo 1) o un defecto en la fucosilación de los hidratos de carbono (déficit de adhesión tipo 2). Los polimorfonucleares son incapaces de emigrar hasta el foco infeccioso, y en consecuencia aumentan los niveles de neutrófilos circulantes, mientras la formación de pus y la cicatrización de heridas están limitadas. Se han identificado dos variedades fenotípicas en el déficit de adhesión tipo 1: una forma severa en la que los pacientes fallecen habitualmente en la infancia por diseminación de procesos infecciosos y un fenotipo moderado que se caracteriza clínicamente por infecciones frecuentes mucocutáneas y del tracto digesivo. En el área maxilofacial son frecuentes las celulitis, la sinusitis, la otitis recurrente y la mastoiditis. La gingivitis y la periodontitis son una constante en estos enfermos y conducen inexorablemente a la pérdida prematura de los dientes y del hueso alveolar. En algunos pacientes se ha aplicado con éxito el trasplante de médula ósea, y en el déficit de tipo 2 la administración de fucosa. Síndrome de Chédiak-Higashi: Esta enfermedad autosómica recesiva se caracteriza por la presencia de grandes inclusiones intracelulares de origen lisosomial en el interior de granulocitos, monocitos y linfocitos. A nivel molecular se ha detectado una mutación en el gen LYST, que codifica una proteína citoplasmática involucrada en la formación de vacuolas y en el transporte de proteínas. Los neutrófilos tiene alterada la quimiotaxis y la capacidad bactericida. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son: infecciones bacterianas por Streptococcus Spp. y Staphylococcus Aureus, neuropatía periférica, retraso mental moderado, albinismo oculocutáneo, disfunción plaquetaria y enfermedad periodontal severa. El pronóstico de estos pacientes es casi invariablemente fatal. La fase más avanzada de la enfermedad se caracteriza por infiltración tisular linfocítica e histiocítica, pancitopenia y diatesis hemorrágica. En algunos enfermos se han obtenido respuestas favorables tras someterlos a trasplante de médula y con la administración de ácido ascórbico. Deficiencia de Gránulos Específicos: Se trata de una entidad muy poco frecuente descrita en 1972 que sigue un patrón de transmisión recesivo. En el interior de los neutrófilos no se detectan gránulos específicos, fundamentales en los procesos inflamatorios, y en cambio se observan gránulos pequeños y elongados, que carecen de constituyentes esenciales como lactoferrina, citocromo B y vitamina B12. En los gránulos basófilos también se han descrito irregularidades, como la reducción de tamaño y la ausencia de defensinas. Entre las anomalías funcionales de los neutrófilos de estos pacientes destacan el deterioro de la quimiotaxis y de la capacidad bactericida. Las complicaciones más habituales son de carácter infeccioso, producidas por Staphylococcus Aureus y S. Epidermidis, Pseudomona Aeruginosa y Candida Albicans, y afectan principalmente a los pulmones, piel y mucosas. La supervivencia de estos enfermos está supeditada básicamente al tratamiento precoz y agresivo de las infecciones concomitantes. Deficit de Mielperoxidasa: La deficiencia hereditaria de mieloperoxidasa se considera la alteración congénita más frecuente de los neutrófilos, con una prevalencia de 1 caso cada 2,000 nacimientos. Esta enzima constituye el principal componente de los gránulos basófilos y cataliza la formación de hipoclorito. En la actualidad su diagnóstico se efectúa mediante citometría de flujo, pero la mieloperoxidasa también puede detectarse por tinción histoquímica de extensiones de sangre periférica. Los neutrófilos presentan una actividad metabólica oxidativa exagerada y conservan ralentizada su capacidad germicida. Aunque se ha demostrado in vitro que el hipoclorito tiene acción bactericida, el déficit de mieloperoxidasa generalmente es asintomático, salvo en pacientes con otras enfermedades condicionantes de la respuesta inmunológica como la diabetes, que presentan una especial susceptibilidad a padecer candidiasis diseminada. Enfermedad Granulomatosa Crónica: Los primeros casos de la posteriormente denominada enfermedad granulomatosa crónica fueron descritos por Janeway Et Al en 1954, al observar varios niños con hipergammaglobulinemia e infecciones severas recurrentes. La incidencia estimada de este extraño desorden es de 1 caso por cada millón de nacimientos. Se reconocen una forma clásica que se transmite ligada al cromosoma X, y una segunda variante, clínicamente indistinguible de la primera, autosómica recesiva. Los neutrófilos de estos enfermos tienen un defecto en el sistema de la NADPH-oxidasa, una enzima imprescindible para producir especies reactivas del oxígeno y en consecuencia para la destrucción intracelular de microorganismos. Los pacientes presentan infecciones por gérmenes catalasa-positivos como Staphylococcus Aureus, Serratia Marcescens o Aspergillus Spp, que suelen debutar en los primeros años de vida y afectan a piel, pulmones, ganglios linfáticos y vísceras. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son acné severo, inflamación persistente y dolorosa de las narinas, úlceras orales y formación de granulomas que pueden originar obstrucciones del tracto genitourinario y digestivo. El tratamiento más utilizado para prevenir la aparición de infecciones oportunistas es el interferón gamma, aunque en la actualidad se está ensayando el trasplante alogénico de células precursoras en combinación con terapia génica. Alteraciones Funcionales de Origen Extrínseco: Entre las alteraciones de la funcionalidad de los neutrófilos de origen extrínseco, destacan las secundarias a la exposición a determinados virus, como: citomegalovirus, rubeola, influenza, herpes virus, hepatitis B, parvovirus, etc., que explicarían la elevada prevalencia de procesos bacterianos consecutivos a ciertas infecciones virales. El mecanismo etiopatogénico por el que el virus actúa sobre el neutrófilo todavía no está bien establecido. En particular, en estudios efectuados sobre el virus Influenza A, se ha demostrado que la disfunción leucocitaria puede ocurrir en el tejido pulmonar, incluso sin viremia. Estas alteraciones ocurren a los pocos minutos del contacto de los neutrófilos con el virus, e incluso se han observado con la sola presencia de determinados componentes virales como la hemaglutinina. Otros autores por el contrario, atribuyen esta acción a las neuraminidasas del virus o a la disregulación de la proteína G. Referencias Lanza F. Clinical manifestation of myeloperoxidase deficiency. J Mol Med 1998; 76: 676-81. Janeway CA, Craig J, Davidson M, Downey W, Gitlin D, Sullivan JC. Hypergammaglobulinemia associated with severe recurrent and chronic nonspecific infection. Am J Dis Child 1954; 88: 388-9. Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB JR, Boyle J, Curnutte J, Gallin JI et al. Chronic granulomatous disease: report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 155-69. 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