MEDULA RENAL Y REGULACION DE LA PRESION ARTERIAL

PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE Monografía: Médula renal y regulación de la presión arterial. Curso: Regulación Fisiológica. Autor: Andrés Müller González. 1997. 1 MEDULA RENAL Y REGULACION DE LA PRESION ARTERIAL. Todo indica que. la presión arterial sistémica está regulada de muchas maneras interrelacionadas, o dicho de otra manera, a la presión arterial están asociados muchos órganos y sistemas, lo que genera que algún cambio no la hace variar con facilidad. Para modificar la presión arterial son necesarios cambios muy profundos en el riñón o muchas variaciones, sin dar la posibilidad a los demás elementos de restituir la homeostasis. Por la complejidad del tema, se estudiará solo el grado de compromiso regulatorio de la médula renal sobre la presión arterial, subdividiendo este gran tema en subtemas, presentándose la evidencia bibliográfica sobre el subtema y un breve comentario intentando globalizar la evidencia, para finalizar con una recapitu lación. En general. Según la revisión de Cowley y col. (1995), la función renal es generalmente normal en estados tempranos de muchas hipertensiones, pero claramente perturbada a largo plazo. Muchos estudios han establecido que la médula renal juega un r ol importante en la homeostasis de sodio y agua y el control de la presión arterial sistémica a largo plazo. La flujometría laser -Doppler para medir los flujos sanguíneos corticales y medulares, junto con otras técnicas han servido para medir los cambios de flujo ante diversas sustancias. Los primeros cambios en la función renal de ratas espontáneamente hipertensas es la reducción del flujo sanguíneo medular, sin cambios en el flujo cortical. Lo sorprendente es que el flujo de la médula renal interna compro mete menos del 1% del total del flujo renal, cambios en esta región tienen grandes efectos en la homeostasis del sodio y agua y, el control de la presión arterial a largo plazo. Las estrategias experimentales, continúan Cowley y col. (1995), se pueden dividir en 5 grandes líneas: 1) reducir la excreción de sodio y agua manteniendo a valores normales la presión arterial, esto incluye: la hipertensión de Goldblatt, el corte de aorta, la infusión a largo plazo de vasocontrictores como angiotensina II, vasopresina y norepinefrina (sólo si es infundida intrarenalmente). 2) en humanos y en los distintos modelos genéticos de hipertensión en ratas, la natriuresis es deprimida y la presión arterial aumentada. 3) administración de drogas antihipertensivas que promueva n la excreción de sodio y agua, con lo que logran bajar la presión arterial, algunas de estas drogas son inhibidores de enzima convertidora, bloqueadores de receptor de angiotensina II, diuréticos y vasodilatadores. 4) una adecuada administración contínua y a largo plazo de hormonas que ayudan a retener sodio y agua como angiotensina II y vasopresina-arginina, aumentan la presión de perfusión y restauran el balance de fluidos y electrolitos y previenen el desarrollo de una hipertensión. 5) transplantes de riñones hipertensivos en ratas normotensivas aumenta la presión arterial del animal y riñones normotensivos en ratas hipertensivas les baja la presión arterial, también ocurre en humanos y otros modelos genéticos de hipertensión en ratas. Existiendo otro mo delo reciente de estudio en ratón, según Borkowski y col. (1995), la disrrupción homocigótica o, según Alfie y col. (1996), el "knochout" del gen que codifica el receptor B2 para bradicinina que bloquea la respuesta a bradicinina en muchos órganos. La estrategia experimental 5) ha determinado y radicado el problema de la hipertensión en el riñón, ya que la evidencia experimental Es tremendamente concluyente. 2 Presión arterial renal. En perros anestesiados los flujos sanguíneos renal, medular y cortical medidos por flujometría laser-Doppler, muestran una eficiente autoregulación (se mantienen a 100%) durante cambios de presión arterial (RAP) desde 150 a 75 mm de Hg, a RAP menores todos los flujos sanguíneos disminuyen lineal y proporcionalmente (Majid y Navar, 1996). La infusión de endotelina (ET, con efectos conocidos en vasocontricción) en ratas hembras Sprague-Dawley anestesiadas con pentobarbital fue estudiada. En controles ET incrementó la presión arterial media (MAP) desde 95 a 131 mm Hg, la excreció n de sodio en 500% y el flujo de orina en 200%, no afectando la tasa de filtración glomerular. La remoción de la cápsula de los riñones o la mantención de la presión arterial renal al nivel de los controles con una ligadura de la aorta bloqueó el aumento de la excreción de sodio y orina. Concluyéndose que la natriuresis y diuresis inducidas por ET están relacionadas con la presión sanguínea arterial (por lo tanto, también con la presión arterial renal) resultando de una inhibición de reabsorción de sodio. P arece que bajas dosis de ET causan natriuresis y diuresis relacionadas a presión arterial y, por el contrario, altas dosis causan marcada y prolongada disminución en las funciones renales, se requiere saber cuál o cuáles de estas respuestas refleja las fun ciones fisiológicas y la importancia de ET en la función renal y presión arterial (Uzuner y Banks, 1993). El sistema renal está conformado de tal manera que su autoregulación está asegurada en un rango de presiones de 150 a 75 mm de Hg y a presiones menor es su función disminuye proporcionalmente; y cuando la presión arterial aumenta considerablemente, como en el caso de la infusión de ET, lleva a una mayor entrada de sangre al riñón, intramuralmente, y la presión hidrostática inhibiría la reabsorción de sodio y con ella la de agua, lo que es apoyado en la revisión de Cowley y col. (1995), en que una alta presión sanguínea disminuye la retención a través de un mecanismo de presión-natriuresis-diuresis Cininas. Según Vio y col. (1992) el sistema calicreína-cinina juega un rol importante en la regulación de la presión arterial, excreción de agua y sodio. El "knockout" del receptor B2 de bradicinina (Alfie y col., 1996) no altera ningún sistema de los ratones portadores de esta deficiencia en condiciones normales, excepto la respuesta a bradicinina que es lo esperable (normalmente baja un poco la presión arterial), no siendo afectados por la administración de angiotensina, ni acetilcolina, pero ante un agente desestabilizador, como es la ingesta alta en sodio, inmediatamente se les sube la presión arterial y aumenta el peso del corazón y riñón; sugiriendo que las cininas juegan un rol en la prevención de la hipertensión sal-sensible. Generalmente se utilizan inhibidores de cininasas para mantener estable la can tidad de cininas endógenas y disminuir la angiotensina II endógenas. El flujo sanguíneo papilar se incrementa en un 50%, junto con el flujo de orina y excreción de sodio después de la administración en una primera instancia de inhibidores de cininasas (enalaprilat y fosforamidón), junto con bicarbonato de sodio que impide la degradación de cininas y potencia la actividad de calicreína urinaria, mientras la tasa de filtración glomerular y el flujo sanguíneo cortical no fue alterado, y luego la infusión de un antagonista de cinina (D-Arg-Hyp-Thi-D-Phe-bradicinina) con bicarbonato de sodio devuelve el flujo sanguíneo papilar, la excreción de sodio y agua a niveles controles en ratas. El antagonista de cinina más inhibidores de cininasa y bicarbonato de sodio no altera la excreción de sodio y agua, y el antagonista de cinina administrado solo con bicarbonato de sodio bajó en un 20% el flujo papilar sin afectar el flujo cortical externo ni la tasa de filtración glomerular. El antagonista de cinina cambio la curv a 3 dosis-respuesta a bradicinina a la derecha y aumentó la presión arterial media entre 5 y 15 mm de Hg para cada dosis de bradicinina. Todo esto indica que los sistemas calicreína -cinina y renina-angiotensina participan en la regulación de flujo sanguíneo papilar (Roman y col., 1988). La infusión de bradicinina (vasodilatador) en el intersticio de la médula renal incrementa el flujo sanguíneo papilar medido por flujometría laser-Doppler a 117% del control e incrementa el flujo de orina en 100%, la excreción de sodio en 111% y la excreción fraccional de sodio, sin alterar el flujo sanguíneo cortical, la presión arterial media, ni la función del riñón contralateral en ratas Munich-Wistar anestesiadas, lo que lleva a pensar en mecanismos post-glomerulares. Captopril, un inhibidor de cininasas, incremento el flujo sanguíneo papilar en 21% sin alterar el flujo cortical. La bradicinina tendría efectos opuestos a la vasopresina (Mattson y Cowley, 1993). Todo esto sugiere que ante una ingesta alta en sodio, bradicinina origina una respuesta que lleva a natriuresis e impide que la presión arterial suba, esta respuesta queda impedida cuando falta el gen de su receptor. En animales normales la mayor presencia de cininas (y tal vez una menor cantidad de angiotensina II, por inhibidores de cininasas) genera incremento en los flujos sanguíneo papilar, de orina y excreción de sodio, por lo tanto, posiblemente el mecanismo de las cininas seria dependiente del flujo sanguíneo papilar. Si las cininas son administradas de maner a crónica, posiblemente lleven a cambios en la presión arterial. Oxido nítrico. Continua infusión intersticial en la medula renal de un antisense oligonucleótido complementario del RNA mensajero para oxido nítrico sintetasa neural incrementa la presión arterial media en 14 mm de Hg en ratas Sprague-Dawley conscientes sin riñón derecho mantenidas en alta dieta en sodio (1%, en agua), comparado con controles en alta dieta de sodio. La infusión de antisense disminuyo la cantidad y actividad de oxido nítrico neural sintetasa en medula renal en 53% y 28%, respectivamente. La infusión del inhibidor de la enzima, 7-nitroindazole, aumenta la presión arterial media (15 mm de Hg) y disminuyo la actividad de la enzima en 37% en ratas en alta dieta de sodio. Existiendo la posibilidad que el efecto hipertensivo de la infusión de antisense y 7 -nitroindazole es debido a efectos en la corteza renal en alta dieta de sodio, sugiriendo un rol para la oxido nítrico sintetasa neural en el control de la presión arterial en esta s condiciones (Mattson y Bellehumeur,1996). La infusión de N-nitro-L-arginina-metil-ester (L-NAME), un inhibidor del oxido nítrico, en la médula renal disminuyo el flujo sanguíneo papilar en 20% y la adición posterior de bradicinina o captopril (inhibidor de cininasa) no incrementó el flujo a niveles controles, no fue afectado el flujo sanguíneo cortical; L-Name, por lo tanto, bloqueó el efecto vasodilatador de bradicinina o captopril por inhibición de los mecanismos del Óxido nítrico. Llevando a la conclu sión de que la infusión de bradicinina incrementa la excreción de sodio y agua, que esta asociada al incremento selectivo del flujo sanguíneo papilar por un mecanismo dependiente de oxido nítrico y no es debido a recirculación sistémica, ni cambios en la filtración glomerular (Mattson y Cowley, 1993). Según revisión de Cowley y col. (1995), la inhibición de la Óxido nítrico sintetasa a corto plazo está asociada con una caída del flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular e incrementa la resistencia vascular pre y post-glomerular. Y a largo plazo produce hipertensión relacionada con una menor natriuresis. La infusión de L-NAME en la médula renal produce una caída de 24% del flujo sanguíneo papilar sin alterar el flujo cortical. La presión inter sticial renal se redujo en 23 % y la excreción de sodio y agua reducida en 35%. La tasa de filtración glomerular, la excreción fraccional de sodio y agua, el flujo sanguíneo renal y la presión arterial sistémica no fueron alterados a corto plazo (1 hora). Esto demuestra que el óxido nítrico es tónicamente activo en la circulación medular y cambios en el flujo sanguíneo medular altera la excreción de sodio y agua. 4 La medula produciría más óxido nítrico que la corteza. Citan a Roman y col. (1988, revisado previamente) que demuestran que la bradicinina aumenta el flujo medular, la excreción de sodio y agua en forma mediada por oxido nítrico, sin afectar el flujo cortical, la presión arterial y la tasa de filtración glomerular. Citan a Mattson y Cowley (1993, revisado previamente) que demuestran que la infusión medular de bradicinina incrementa la excreción de sodio y orina por un mecanismo que incrementa el flujo sanguíneo papilar dependiente de óxido nítrico. Por lo tanto, lo anterior muestra que las cininas juegan un rol importante en la regulación del flujo sanguíneo medular y sus efectos mediados por óxido nítrico. Estudios de como el óxido nítrico crónico reduce el flujo sanguíneo medular y genera una sostenida hipertensión en ratas anestesiadas (citando a Mattson y col. 1994), L-NAME fue infundido en la medula renal y redujo selectivamente el flujo papilar en 30% a las 2 horas de infusión contínua (se mantuvo así por 5 días) y precedió al aumento de la presión arterial sistémica. El flujo cortical no fue alterado. La excreción de sodio disminuyó significativamente el primer día y permaneció así por 5 días, ésta variación se realizó de forma paralela a la variación de presión arterial. Después de que la infusión finalizó, el flujo medular y la presión arterial retornaron a niveles controles, pero la excreción de sodio no aumentó. Esto demuestra que el óxido nítrico participa en la regulación del flujo sanguíneo medular y la reducción sostenida de este último produce elevación sostenida de la presión arterial, q ue se puede explicar por acción sistémica del L-NAME, ya que se observó una inhibición sistémica mínima de la óxido nítrico sintetasa. Los autores de la revisión especulan que se puede esperar que la reducción de flujo medular incremente la reabsorción de sodio en las neuronas profundas, especialmente en el asa de Henle, que podría explicar la retención de sodio y la hipertensión. Y los efectos inhibitorios del óxido nítrico endógeno no pueden ser excluídos. Citan a Nakanishi y col. (1995) que realizó infusiones a largo plazo de L-NAME intravenoso, encontrando los mismos resultados anteriores. Lo que lleva a la conclusión de que la infusión de L -NAME sin cambios medibles en el flujo sanguíneo renal, pero reducciones en el flujo medular son suficientes para la retención de sodio y promover hipertensión (revisión de Cowley y col., 1995). El efecto hipertensivo del antisense de óxido nítrico sintetasa neural y 7 -nitroindazole, sugiere que el óxido nítrico neural en individuos normales tiende a bajar la presión arterial sistémica cuando el organismo está en condiciones normales. La posibilidad de que estas sustancias infundidas en la médula ejerzan su acción en la corteza me parece muy poco posible. Lo que queda demostrado es que las cininas actúan mediante un mecanismo dependiente de óxido nítrico, que al ser inhibido, genera disminución de flujo papilar, lo que significa que en individuos normales las cininas y el óxido nítrico participan en un sistema que aumenta el flujo papilar, que tiende a aumentar la excreción de sodio y agua gracias posiblemente a las asas de Henle de las nefronas profundas, impidiendo la hipertensión derivada de la ingesta alta de sodio. Endotelinas. Las endotelinas son potentes péptidos vasocontrictores que regulan el tono vasomotor. Cirrosis en hígado de rata puede ser inducida por inhalación de tetracloruro de carbono (CCl4), en una caja de 150 litros con flujo de aire de 2 litros por minuto, el CCl4 fue administrado como vapor durante 5 minutos cada dosis, 2 veces por semana en 9 se manas. Observándose en la médula renal una expresión exagerada del receptor de endotelina B (ET -B) de más de 60%, debido a sobre regulación del receptor en las células del conducto colector de la médula interna, encontrándose además un aumento de más de 75% de endotelina I tisular en la médula renal de ratas con hígados cirróticos comparando con ratas controles no cirróticas; mientras la expresión de ET-B en la corteza y del receptor de endotelina A (ET -A) en la corteza y en la médula fueron similares en las cirróticas y controles. La administración de bosentan, antagonista de ET -A y ET-B, durante dos días, disminuyó la excreción de sodio en ratas cirróticas y controles, mientras la excreción de agua fue reducida con bosentan solo en ratas cirróticas. Todo e sto sugiere que la sobre regulación paracrina de los ET-B medulares en ratas con hígado cirrótico inducido por CCl4 5 están involucrados en la regulación de excreción de agua (Hocker y col., 1996). La infusión de endotelina (ET, con efectos conocidos en vasocontricción) en ratas hembras Sprague-Dawley anestesiadas con pentobarbital fue estudiada. En controles ET incrementó la presión arterial media (MAP) desde 95 a 131 mm Hg, la excreción de sodio en 500% y el flujo de orina en 200%, no afectando la tasa de filtración glomerular. La remoción de la cápsula de los riñones o la mantención de la presión arterial renal al nivel de los controles con una ligadura de la aorta bloqueó el aumento de la excreción de sodio y orina. El meclofenamato, un inhibidor de la síntesis renal de prostaglandinas, y utilizado aquí por su posible participación en natriuresis y diuresis mediada por presión, no alteró el aumento de MAP, excreción de sodio y orina. A grupos intactos mantenidos con amilorida (bloqueador de reabsorción de sodio en los túbulos colectores corticales) o amilorida mas furosemida (bloqueadores de la reabsorción de sodio en el nefrón distal) se les agrego ET, que en ambos grupos a los primeros 15 minutos indujo natriuresis y diuresis no fue sostenida por 30 minutos, así como ocasionó una disminución de la filtración glomerular a los 30 minutos en los dos grupos. Ahora, en grupos con riñones decapsulados o intactos la amilorida sola incrementó igualmente la excreción de sodio y orina, sin afectar la MAP. Concluyéndose que la natriuresis y diuresis inducidas por ET están relacionadas con la presión sanguínea arterial resultando de una inhibición de reabsorción de sodio en el asa de Henle ascendente gruesa proximal y que la síntesis de prostaglandinas no está involuc rada. Parece que bajas dosis de ET causan natriuresis y diuresis relacionadas a presión arterial y, por el contrario, altas dosis causan marcada y prolongada disminución en las funciones renales, se requiere saber cuál o cuáles de estas respuestas refleja las funciones fisiológicas y la importancia de ET en la función renal y presión arterial (Uzuner y Banks, 1993). Todo esto sugiere que las ET en condiciones normales generan diuresis, natriuresis y aumento de presión arterial, lo que a primera vista es un contrasentido, es apoyado en la revisión de Cowley y col. (1995), en que una alta presión sanguínea aumenta la excreción a través de un mecanismo de presion-natriuresis-diuresis (tratado en presión arterial renal). Y es más, en condiciones particulares de enfermedad extrarenal (cirrosis) esta siendo activada su acción por expresión de los receptores ET-B en el conducto colector de la médula interna y el aumento de endotelina I tisular en la médula, haciendo presente que tal vez sea parte de un mecanismo de emergencia que co-ayuda a evacuar los metabolitos de una enfermedad por medio de alta natriuresis, que a su vez esta activada por alta presión arterial sistémica, que llevaría a un círculo vicioso, necesitándose mecanismos rápidos, pues una hipertensión co n bajo contenido de sodio y agua es muy peligroso. Renina, enzima convertidora de angiotensina y angiotensina II. Según revisión de Dzau y Re (1994), usando transferencia de genes in vivo se ha demostrado que la sobre expresión de enzima convertidora de angiotensina (ACE) vascular a niveles consistentes con hipertensión resultan en hipertrofia vascular mediada por angiotensina II in vivo y su efecto es independiente de presión sanguínea. La tasa de desaparición de renina vascular es mucho más lenta que la renina circulante después de la binefrectomía. Después de la binefrectomía, la actividad local de renina incrementa en la suprarrenal, soportando la hipótesis de la síntesis local. Se ha detectado angiotensina II plasmática después de 5 días de diálisis y binefrectomía. Rna mensajeros de ACE, angiotensinógeno y renina han sido detectados en tejido cardíaco en rata. La angiotensina II estimula la hipertrofia en miocitos cardíacos adultos e inhibidores de ACE que no bajan la presión arterial sistémica, producen regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, apoyando la hipótesis que el sistema angiotensina cardíaco local es funcionalmente importante en rata y estudios clínicos en humanos son consistentes con la hipótesis. No hay duda que la ACE tisular existe y es funcionalmente activa. ACE en los lechos vasculares tisulares permiten la conversión de angiotensina I a angiotensina II por el endotelio, que puede resultar en incrementos de angiotensina II, especialmente en la microvasculatura, llegando al tej ido a través de los 6 capilares. En todos los casos, angiotensina II puede ejercer efectos autocrinos y paracrinos en las funciones tisulares. La angiotensina I puede originarse desde el plasma o el tejido y servir de sustrato a ACE producida en el tejido. De acuerdo a esto, la producción tisular de angiotensina II no es absolutamente dependiente de la existencia de renina o angiotensinógeno tisulares. Los patrones enzimáticos independientes de renina y ACE pueden contribuir a la generación de angiotensina en muchos tejidos, como las paredes de los vasos sanguíneos y el corazón. Algunas enzimas capaces de generar angiotensina II desde angiotensina I in vitro son la cateopsina G y cimasa, sus efectos in vitro no han sido establecidos. La renina es un paso limit ante en la regulación de la producción de angiotensina I. En general, la concentración de angiotensina II refleja la actividad de renina plasmática y la conversión de angiotensina I en angiotensina II ocurre principalmente en la circulación pulmonar donde la ACE existe en grandes cantidades en las superficies capilares. El incremento crónico de la expresión y actividad de ACE tisular en los rangos fisiológicos resultan en incrementos paralelos en producción de angiotensina II tisular. Una o dos semanas después de la angioplastía (cirugía que provoca daños) en arteria carótida o aorta abdominal de rata, la expresión de ACE es inducida en los vasos injuriados, especialmente en la neoíntima. El nivel vascular de ACE y consecuentemente angiotensina II se correla cionan con el tamaño de neoíntima. La cotransfección de cDNA de renina y ACE tienen efectos sinérgicos, sugiriendo que la renina y ACE son limitantes en la generación y función de angiotensina II. A ratas intactas transfectadas con cDNA de ACE, luego se intercambiaron trozos de arteria carótida, observándose que después de varios días la ACE había aumentado 3 veces y existía hipertrofia local mediada por angiotensina en los segmentos transfectados, pero no en los controles. Esta evidencia apoya el efecto local de ACE en la producción de angiotensina II y su función. En tejidos individuales la producción de angiotensina puede ser alterada por activación local de ACE tisular y/u otros componentes que pueden no resultar en un efecto en la presión arterial sisté mica, pero puede alterar una función local, como remodelación cardíaca o vascular, aterosclerosis, y posiblemente restenosis (revisión de Dzau y Re, 1994). La infusión intravenosa de angiotensina II o angiotensina III, mientras aumentaron la presión arterial media, disminuyeron el flujo sanguíneo cortical en 31% y 20%, respectivamente, e incrementaron el flujo sanguíneo papilar en 19% y 14%, respectivamente, en ratas Wistar -Kioto de entre 80 y 120g anestesiadas con inactin. La ligadura de la aorta para man tener constante la presión de perfusión renal o el pretratamiento con indometacina, un inhibidor de prostaglandina sintetasa no previnieron el incremento del flujo sanguíneo papilar inducido por angiotensina II, pero la infusión de angiotensina II durante el tratamiento con indometacina causo la disminución del flujo sanguíneo cortical, lo que demuestra que las prostaglandinas ejercen control preferencial aumentando el flujo sanguíneo medular (vasodilatando) durante la infusión de angiotensina II. DuP 753, antagonista del receptor de angiotensina II, bloqueo completamente los efectos sistémicos e intrarrenales de angotensina II. Después del pretratamiento con aprotinina, un inhibidor de calicreína, la infusión de angiotensina II aumento la presión arterial media, pero no afecto el flujo sanguíneo papilar, sugiriendo que las cininas, pero no las prostaglandinas, modulan la acción de angiotensina II sistemica sobre el flujo sanguíneo papilar. Concluyéndose que la angiotensina II induce vasocontricción en la corteza renal y también promueve la producción intrarenal de cininas que potencian el flujo sanguíneo papilar (vasodilatan) (Nobes y col., 1991). La renina, ACE y angiotensina II pueden ser producidas de manera local y funcionalmente activas, probado por binefrectomía, aunque se oponen algunos argumentos de la revisión de von Lutterotti y col., 1994, a mi parecer un poco débiles y no tratados aquí. La angiotensina II genera hipertrofia vascular y de miocitos cardíacos, inhibidores de ACE por mecanismo no depe ndiente de presión arterial produce regresión de hipertrofia ventricular izquierda. La renina parece ser la sustancia limitante en la producción de angiotensina II, quedando la duda si la producción de renina local es suficiente para la producción de renina circulante. La angiotensina II genera aumento de presión arterial, al parecer por un mecanismo dependiente de prostaglandinas que produce 7 vasocontricción en la corteza y, por consiguiente, menor flujo cortical renal y mayor flujo papilar no quedando claro el mecanismo. Las cininas disminuyen la presión arterial y aumentan el flujo papilar por un mecanismo dependiente de óxido nítrico, pero las cininas de alguna manera modulan los mecanismos renina-ACE-angiotensina II y no hay que olvidar que las cininas y angiotensina II promueven el flujo papilar, pero las primeras disminuyen la presión arterial y la segunda aumenta la presión arterial sistémica. Por lo tanto, debe existir un supramecanismo que mantiene la presión arterial sistémica, más o menos constante , en condiciones normales angiotensina II y cininas interactúan contrarrestando de alguna forma sus funciones, pero teniendo como lugar común de acción a la médula renal. Metabolismo del ácido araquidónico. Se sabía que la deficiencia en la producción de acido-20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE) en la médula externa del riñón desarrollaba hipertensión en ratas Dahl sal-sensibles. Por eso se realizó el siguiente estudio para probar si la reducción de 20-HETE en la médula externa del riñón es suficiente para inducir hipertensión en ratas Lewis no nefrectomizadas mantenidas en alta dieta de sodio (8%). Un inhibidor del metabolismo renal del ácido araquidónico de enzimas P 450, acido-17-octadecenoico (17-ODYA), fue infundido crónicamente en la médula externa del riñon izquierdo, reduciendo la formación de 20-HETE en la médula externa del riñon infundido en 70% comparado con el otro riñon, pero no afecto su producción en la corteza. La presión arterial media, después de 5 días, aumentó desde 115 a 142 mm de Hg en ratas infundidas con 17-ODYA, mientras las ratas controles no fueron afectadas. Estos resultados sugieren que la inhibición del metabolismo del ácido araquidónico de enzimas P 450 en la médula externa del riñón es suficiente para inducir hipertensión a largo plazo en ratas Lewis en dieta alta de sodio. Todo indica que los metabolitos del ácido araquidónico juegan un rol importante en la regulación a largo plazo de la presión arterial sistémica, faltando conocer donde encaja esta pieza, en relación con las cininas y angiotensina II. Arginina-vasopresina. Según Nakanishi y col. (en prensa, citado por los autores Cowley y col., 1995), la infusión del agonista del receptor V1 en la médula de riñones de ratas denervados selectivamente reducen el flujo sanguíneo en la médula externa en 15% y en la interna en 35%, y una dosis equimolar de arginina-vasopresina (AVP) también disminuyó el flujo medular externo en 15%, pero el interno solo en 17%. Los receptores de V2 fueron estimulados por un agonista de V2 o un a infusión de AVP en ratas pretratadas con un antagonista del receptor V1, incrementó el flujo medular en 16% y 27%, respectivamente. Esto demuestra que AVP tiene dos opuestas acciones sobre el flujo medular según la estimulación a receptores V1 y V2. La estimulación de este último atenúa la vasocontricción por AVP y la de V1 actúa sobre la circulación medular y parece dar cuenta de la inhabilidad de que hormonas endógenas induzcan hipertensión o retención de sodio. La infusión contínua y a largo plazo de un agonista del receptor V1 produjo hipertensión, citando a Cowley y col. ( 1994). Ahora, la administración simultánea de infusión sistémica de agonista de V1 e infusión en la medula renal de antagonista de V1 (equimolar), previno la hipertensión, pero cua ndo se interrumpió la infusión de antagonista de V1 se produjo hipertensión sistémica. Indicando que las acciones vasocontrictoras en la médula renal por el agonista AVP son necesarias para producir hipertensión. La infusión crónica de solo el agonista V1 en la médula renal fue suficiente para producir hipertensión sostenida y ascendente por 14 días, según Szczepanska -Sadowska y col. (1994), citados por los autores, después de terminada la infusión la presión arterial volvió al nivel normal en menos de 1 día. Pero la infusión de AVP en la médula no produce hipertensión, pues parece que la estimulación simultánea de los receptores de V1 y V2 de algún modo modula los efectos hipertensivos de la hormona endógena. No se ha encontrado retención de sodio en este 8 modelo de hipertensión, ni aumentos plasmáticos de AVP a corto y largo plazo, esto significa que la recirculación de AVP no da cuenta del aumento de la presión arterial. Es reconocido que la hipertensión puede ocurrir en ausencia de retención de sodio porqu e el balance de sodio y agua puede ser cambiado al final por una alta presión sanguínea (sistémica y renal) que aumenta la excreción a través de un mecanismo de presion-natriuresis-diuresis, lo que explica los resultados de infusión crónica de AVP. Los autores se preguntan de como se origina el rápido aumento de presión arterial por vasocontricción medular en estos estudios con agonista de V1, si es debido a supresión de liberación de una sustancia vasodilatadora o liberación de un vasocontrictor (revisión de Cowley y col., 1995). AVP tiene claramente 2 acciones sobre el flujo medular según el receptor estimulado, el receptor de V1 impediría la hipertensión y retención de sodio y el receptor de V2 lo contrario a corto plazo, pero cuando AVP actúa localmente estimulando los receptores V1 y V2 se contrarrestan los efectos. Y AVP a nivel sistémico y crónico genera hipertensión sin retención de sodio por un mecanismo de presion-natriuresis-diuresis (tratado en presión arterial renal). 9 RECAPITULACION Y COMENTARIO FINAL. La presión arterial sistémica es constante ante variaciones externas e internas, entiéndase cambios de altitud, ingesta de comida o agua con alto contenido de sodio y otros, pero la suma de variaciones simultáneas experimentales hace que se produzcan cambios en la presión arterial como la hipertensión. En la hipertensión, uno de los primeros cambios observados es el aumento del flujo papilar o medular, siendo este una fracción baja del flujo renal total, mientras el flujo cortical permanece constante, esto ultimo puede deberse a que las mediciones se han hecho en el limite exterior de la corteza del riñon, no reflejándose lo que pasa en la corteza media, suponiendo que las mediciones sean reflejo de la realidad tenemos que la hipertensión comienza con el aumento del flujo papilar, que afecta la homeostasis renal y sistémica del sodio y agua. Lo que determina que la médula renal tiene un rol muy importante en la regulación de la presión arterial. A presiones arteriales sistémicas bajas las presiones en el riñon serán bajas y las funciones renales disminuirán; pero cuando la presión arterial sistémica aumenta también lo hace la del riñon (por efecto de endotelina, por ejemplo), que al parecer por un mecanismo de emergencia presion-natriuresis-diuresis, desencadena la pérdida de sodio y agua y así evita el círculo vicioso, y disminuir la presión arterial, aunque no siempre se da una caída de la presión arterial sistemica por este mecanismo. El "knockout" del receptor de bradicinina en ratón más la ingesta alta en sodio, genera aumento en la presión arterial, peso de corazón y riñon, por lo tanto, se impide la regulación de presión arterial por bradicinina. Ahora, cuando las cininas aumentan, también aumenta el flujo papilar y con esto la natriuresis y diuresis, disminuyendo la presión arterial, debido a alta ingesta de sodio. Efecto mediado por oxido nítrico, que al parecer actúa sobre las asas de Henle profundas de la médula renal. Las endotelinas generan un aumento en la presión arterial sistémica que hacen que en el riñón se sobre expresen los receptores de ET-B del asa de Henle ascendente gruesa proximal de la medula renal, inhibiendo la reabsorción de sodio y con ello la de agua, dando natriuresis y diuresis como resultado y bajando la presión arterial, aunque no siempre baje la presión arterial, al parecer las endotelinas actúan en tiempos que van entre los 15 y 30 minutos. La renina, ACE y angiotensina II existen y son funcionalmente activas localmente, probado por binefrectomía. Este sistema es modulado de alguna manera por las cininas, a lo mejor por un supramecanismo que finalmente regula la presión arterial, las cininas disminuyen la presión arterial y la angiotensina lo contrario. La renina local sería el paso limitante para la producción d e angiotensina II y la pregunta que surge es si la renina producida por la suprarrenal y otros órganos es suficiente para que el sistema funcione. ACE y produce hipertrofia vascular en ratas con cDNA de ACE y con carótidas intercambiadas, posiblemente a tr avés de angiotensina II, y angiotensina II produce hipertrofia ventricular izquierda, estos dos hechos llevan a que la hipertensión cuando existe se perpetúe. La angiotensina II generaría una mayor presión arterial por un mecanismo mediado por prostaglandinas por un lado gracias a vasocontricción en la corteza disnimuyendo el flujo en esta zona y vasodilatación en la medula renal aumentando su flujo. En alta dieta de sodio y 17-ODYA (inhibidor del metabolismo del ácido araquidónico de enzimas P 450) infundido en la médula renal disminuye la concentración de 20 -HETE y otros metabolitos del ácido araquidónico en la médula externa y por un mecanismo que no se establece aumentaría la presión arterial. La vasopresina-arginina (AVP) actúa de dos formas a corto plazo, un efecto es sobre los 10 receptores de V2 generando una menor vasocontricción y, por lo tanto, aumentando un poco el flujo papilar y otro efecto es sobre los receptores V1 por vasocontricción y como consecuencia disminuyendo el flujo medular y la presión arterial, además de inhibir hipertensión y retención de sodio por otras hormonas. Ahora, un agonista de V1 disminuye el flujo papilar, sin retención de sodio, pero aumenta la presión arterial, quedando poco claro el mecanismo para este efecto. En la normalidad AVP actúa sobre los dos tipos de receptores y el flujo medular, ni la presión arterial sistémica cambian. Lo más llamativo encontrado en esta revisión bibliográfica es que casi todos los sistemas estudiados mediados por la médula renal están diseñados para bajar la presión arterial, la excepción la constituye el sistema renina-ACE-angiotensina II, en que ACE genera hipertrofia vascular y cardíaca que perpetúa la hipertensión si se produce, y angiotensina II que por un mecanismo dependiente de prostaglandinas provoca vasocontricción en la corteza y menor flujo en ella, y vasodilatación en la médula renal con aumento de flujo, subiendo la presión arterial sistémica. Queda la duda, si la evidencia recopilada refleja la realidad, existen fallas metodolo gicas experimentales o falta información que colectar. También surge la pregunta, si el sistema renina-ACE-angiotensina II es capaz de contrarrestar a todos los otros sistemas o a lo mejor nuestro cuerpo esta diseñado de mejor forma para combatir la hipertensión, pero cuando el organismo presenta hipertensión es muy difícil manejarla porque estos mecanismos no funcionaron adecuadamente. 11 Bibliografía. Alfie M, Yang X, Hess F y Carretero O; Biochemical and Biophysical Research Communications, 1996; 224:625-630. Borkowski J, Ramsom R, Seabrook G, Trumbauer M, Chen H, Hill R, Strader C y Hess J; The Journal of Biological Chemistry, 1995; 270 (23):13706-13710. Cowley A, Mattson D, Lu S y Roman R; Hypertension, 1995; 25 (part 2):663 -673. Dzau V y Re R; Circulation, 1994; 89 (1): 493-498. Hocker B, Zart R, Diekmann F, Rohmeiss P, Distler A, Neumayer H, Bauer C y Gross; British Journal of Pharmacology, 1996; 118:220-227. Majid D y Navar G; American journal of Physiology, 1996; 270:F833 -F838. Mattson D y Bellehumeur T; Hypertension, 1996; 28:297-303. Mattson D y Cowley A; Hypertension, 1993; 21:961-965. Nobes M, Harris P, Yamada H y Mendelson F; American Journal of Physiology, 1991; 261:F998-F1006. Roman R, Kaldunski M, Scicli A y Carretero O; American Journal of Physiology, 1988; 255:F690-F698. Stec D, Mattson D y Roman R; Hypertension, 1997; 29 (part 2):315 -319. Uzuner K y Banks R; American Journal of Physiology, 1993; 265:R90 -R96. Vio C, Loyola S y Velarde V; Hypertension, 1992; 19 (2), suppl. II:10 -16. von Lutterotti N, Catanzaro D, Sealey J y Larag J; Circulation, 1994; 89 (1):458 -470. 12