Bone marrow transplantation – current indications

Wspó³czesna Onkologia (2001) vol. 5; 5 (201–209) Transplantacja komórek krwiotwórczych ze szpiku lub krwi rozwinê³a siê w ostatnich 50 latach, uzyskuj¹c wiod¹c¹ rolê w postêpach terapii chorób hematologicznych i onkologicznych. W ostatnich latach wprowadzono szereg nowych odmian transplantacji, a liczba wykonywanych zabiegów w krajach wysoko rozwiniêtych przekracza 300/10 mln mieszkañców/rok. Do rozwoju autotransplantacji przyczyni³y siê techniki pobierania komórek krwiotwórczych z krwi oraz nowe metody ich oczyszczania i przechowywania. Zastosowanie allotransplantacji wzrasta dziêki rejestrom dawców niespokrewnionych i przeszczepom ze zredukowanym kondycjonowaniem. G³ównymi wskazaniami do transplantacji szpiku s¹: 1) nowotwory cechuj¹ce siê dawkozale¿n¹ wra¿liwoœci¹ na chemio/radioterapiê: bia³aczka przewlek³a szpikowa, bia³aczka ostra szpikowa, niektóre postacie MDS, bia³aczka ostra limfoblastyczna, ch³oniaki z³oœliwe nieziarnicze, ziarnica z³oœliwa, szpiczak mnogi i niektóre nowotwory lite; 2) aplazje szpiku; 3) choroby wrodzone: talasemia, defekty immunologiczne i metaboliczne. Wyniki transplantacji szpiku poprawiaj¹ siê dziêki doskonaleniu metod i zmniejszeniu czêstoœci powik³añ. Postêpy biologii molekularnej i immunologii s¹ podstaw¹ konkurencyjnych metod leczenia, mog¹ byæ te¿ jednak wykorzystane do doskonalenia transplantacji, gwarantuj¹c dalszy rozwój tej metody. S³owa kluczowe: transplantacja szpiku, transplantacja komórek krwiotwórczych. Wspó³czesne wskazania do transplantacji szpiku Bone marrow transplantation – current indications Jerzy Ho³owiecki Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Œl¹skiej Akademii Medycznej w Katowicach WSTÊP W ostatnich latach rejestr miêdzynarodowy IBMTR notuje ponad 50 tys. ró¿nego rodzaju przeszczepieñ szpiku rocznie [1]. Podstaw¹ niew¹tpliwego sukcesu tej metody jest jej skutecznoœæ w sytuacjach, gdy zawodz¹ wszystkie inne sposoby leczenia. Dok³adniejsza analiza wskazuje na co najmniej 3 ró¿ne mechanizmy, warunkuj¹ce efektywnoœæ transplantacji szpiku. Pierwszym jest mo¿liwoœæ bezpiecznego przeprowadzenia chemio/radioterapii wysokodawkowej o sile nieodwracalnie niszcz¹cej szpik. Pozwala to wyleczyæ nowotwory charakteryzuj¹ce siê wra¿liwoœci¹ na leczenie w zale¿noœci od dawki. Drugim atutem jest wykorzystanie immunologicznego oddzia³ywania przeszczepu przeciw nowotworowi. Ten mechanizm dotyczy alloprzeszczepów, a szczególnie ciekawe s¹ stosowane od niedawna odmiany z niepe³n¹ mieloablacj¹. Trzecia grupa przyczyn sukcesu transplantacji szpiku to mo¿liwoœæ tworzenia ró¿nych form rozwojowych tej metody oraz kojarzenia ich z najnowszymi zdobyczami nauki. Dotyczy to ró¿nych sposobów pozyskiwania komórek krwiotwórczych, ich oczyszczania, prób namna¿ania in vitro oraz kojarzenia przeszczepiania z nowymi koncepcjami leczenia, takimi jak np. genoterapia. Potocznie, równie¿ w nazwach miêdzynarodowych towarzystw i rejestrów, u¿ywane jest okreœlenie transplantacja szpiku (angielski akronim BMT). Œciœle rzecz bior¹c – okreœleniem lepiej oddaj¹cym istotê sprawy jest przeszczepianie komórek krwiotwórczych (angielski akronim HCT – haematopoetic cell transplantation), które mo¿na pozyskaæ nie tylko ze szpiku, ale i z krwi [2–4]. Termin HCT ma wiêc szerszy zakres i obejmuje oba sposoby transplantacji: 1) klasyczny przeszczep szpiku pobranego operacyjnie – BMT, 2) przeszczepienie komórek z krwi obwodowej PBSCT (akronim od peripheral blood stem cell transplantation). Przedmiotem tego artyku³u jest przedstawienie wspó³czesnych wskazañ do transplantacji szpiku i próba odpowiedzi na pytanie, czy metoda ta pozostanie w fazie dynamicz- nego rozwoju pomimo wprowadzania konkurencyjnych sposobów terapii opartych na postêpach biologii molekularnej i immunologii. ROZWÓJ TRANSPLANTACJI SZPIKU I WSKAZAÑ DO LECZENIA T¥ METOD¥ Kliniczne zastosowanie transplantacji szpiku poprzedzone by³o wa¿nymi badaniami eksperymentalnymi nad ochronn¹ rol¹ komórek krwiotwórczych po œmiertelnym napromienieniu zwierz¹t, przeprowadzonymi ponad 50 lat temu, badaniami nad uk³adem HLA oraz badaniami nad technik¹ samego przeszczepiania [przegl. 3, 5]. Pocz¹tkowo próbowano wykonywaæ przeszczepianie komórek do jam szpikowych. Wœród pionierów byli Polacy – Groer i Raszek, którzy prowadzili badania na uniwersytecie we Lwowie w roku 1938, publikuj¹c je jednak dopiero po zakoñczeniu wojny [6]. Ostatecznie skuteczne okaza³o siê przeszczepianie oparte na podawaniu komórek do¿ylnie, co sta³o siê podstaw¹ aplikacji klinicznej. Najwa¿niejsze fakty zestawiono w tab. 1. [7–16]. W Polsce pierwsze transplantacje szpiku z u¿yciem wspó³czeœnie akceptowanych zasad wykonano w 1983 i 1984 r. [17, 18]. Rozwój transplantacji szpiku w Polsce opiera³ siê d³ugo g³ównie na entuzjazmie lekarzy. W 1992 r. Ministerstwo Zdrowia rozpoczê³o finansowanie programu transplantacji. W chwili obecnej istnieje w Polsce 14 oœrodków wykonuj¹cych transplantacje szpiku, a 2 kolejne s¹ w fazie organizacji. Mimo postêpu wskaŸnik liczby transplantacji w przeliczeniu na liczbê mieszkañców równy 165/10 mln (w tym autologiczne 109, allogeniczne 56) jest prawie 2-krotnie ni¿szy ni¿ wartoœæ mediany dla krajów wysoko rozwiniêtych, raportuj¹cych do EBMT, gdzie wynosi 325/10 mln (221 autologicznych, 104 allogeniczne). Aktualnie wa¿ne jest rozwijanie krajowego systemu pozyskiwania dawców niespokrewnionych, doskonalenia pracowni badaj¹cych antygeny HLA i poprawa finansowania zabiegów oraz poszukiwania dawców [5]. PODSTAWY FIZJOLOGICZNE TRANSPLANTACJI SZPIKU Istot¹ zabiegu jest przeszczepienie komó- Wspó³czesna Onkologia (2001) 3; 30–33 Bone marrow transplantation developed in last fifty years is playing a major role in hematology and oncology. In recent years number of novel forms of transplantation has been introduced, and a number of bone marrow transplantations in developed countries has exceeded 300 per 10 millions citizens annually. New techniques of haemaopoetic stem cells isolation and purification from blood as well as new methods for their preservation and storage have had a great impact on autologous transplantation. Applications of allogeneic transplantation are even more increasing due to unrelated bone marrow donor registry and transplantations with reduced conditioning. Current major indications for bone marrow transplant include: 1) tumors with dose-dependent sensitivity to chemo/radiotherapy such as chronic mielogenous leukemia, acute mielogenous leukemia, some forms of MDS, acute lymphoblastic leukemia, non-Hodgkin lymphomas, Hodgkin lymphoma, multiple myeloma, and some solid tumors, 2) aplastic anemia, 3) inherited disorders: thalasemias, immune and metabolic defects. Therapeutic success of bone marrow transplantation is still increasing due to continuous improvements in methodology and reduction of incidence of adverse events. Although advances in molecular biology and immunology might lead to new alternative treatment modalities, however they can also be used to improve bone marrow transplantation ensuring its further development. Key words: bone marrow transplantation, haemaopoetic cell transplantation. Tab. 1. Wa¿niejsze doniesienia o pierwszych transplantacjach szpiku u ludzi 1958 Kurnick NB [7] Autotransplantacje po napromienianiu 1959 Thomas ED, et al. [8] Kondycjonowanie napromienianiem ca³ego cia³a – TBI 1965 Santos GW i Ovens AH [9] Kondycjonowanie busulfanem i cyklofosfamidem 1965 Mathe G, et al; [10] Pierwsza allotransplantacja; œmiertelny GVH 1968 Gatti RA, et al. [11] Allotransplantacja we wrodzonym niedoborze immunologicznym, udana 1968 Bach FH, et al. [12] Allotransplantacja w zesp. Wioskott Aldricha, udana 1969 Buckner C, et al. [13] Allotransplantacja w bia³aczce 1972 Thomas ED, et al. [14] Allotransplantacja w anemii aplastycznej – SAA 1977 Thomas ED, et al. [15] Analiza 100 BMT wykonanych w Seattle 1994 Bortin, et al. [16] Potwierdzenie efektu w wy¿ej opisanych przypadkach po 25 latach rek krwiotwórczych w iloœci zapewniaj¹cej trwa³e odtworzenie siê hematopoezy [2, 3, 4]. Przy przeszczepianiu materia³u pobranego ze szpiku, za wartoœæ progow¹ przyjmuje siê >1 x 106 komórek CD34+/kg wagi cia³a biorcy, lub w uproszczeniu >1-2 x 108 komórek j¹drzastych/kg. Przy przeszczepach z niemieloablacyjnym kondycjonowaniem (tzw. miniprzeszczepy) liczby te winny byæ ok. 2-krotnie wy¿sze. Wœród komórek krwiotwórczych CD34+, mo¿na wyró¿niæ: prawdziwe komórki macierzyste zdolne do odtworzenia trwa³ej hematopoezy (tzw. LTCIC) oraz bardziej zró¿nicowane progenitory poszczególnych linii krwiotwórczych, które zapewniaj¹ szybk¹, ale tylko przejœciow¹ hematopoezê, u³atwiaj¹c¹ prze¿ycie wczesnego okresu po transplantacji. W materiale pobranym z krwi obwodowej odsetek progenitorów jest wy¿szy ni¿ w szpiku, ale mniej jest komórek macierzystych. Dlatego po przeszczepieniu takiego materia³u wystêpuje ju¿ po tygodniu pierwsza przejœciowa faza rekonstytucji. Dla uzyskania trwa³ego krwiotworzenia trzeba jednak przeszczepiæ w sumie wiêksz¹ liczbê komórek CD34+ ni¿ ze szpiku; optymalna liczba >2,5 x 106 /kg [3, 19, 20]. Istotne znaczenie ma te¿ liczba limfocytów w przeszczepionym materiale. Za minimaln¹ wartoœæ konieczn¹ dla zapewnienia wszczepu przyjmuje siê 0,3 x 106 limfocytów/kg masy cia³a biorcy [21]. Wysoka liczba limfocytów mo¿e natomiast sprzyjaæ silniejszej reakcji GvH. RÓD£A KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH Podstawowym Ÿród³em by³ szpik, w którym komórki macierzyste stanowi¹ ok. 0,1 proc. wszystkich komórek. Pobranie szpiku wykonuje siê w znieczuleniu ogólnym, nak³uwaj¹c wielokrotnie trepanem koœæ biodrow¹, rzadziej inne koœci, tak aby uzyskaæ 1–8 x 108 komórek j¹drzastych/kg masy cia³a biorcy. Powik³ania zabiegu s¹ bardzo rzadkie, zwi¹zane ze znieczuleniem, wyj¹tkowo infekcyjne lub wynik³e z wadliwej techniki zabiegu. Sam fakt pobrania szpiku nie szkodzi dawcy, poniewa¿ szpik regeneruje siê. W pobranym materiale ocenia siê liczbê komórek CD34+. Dalsze postêpowanie z pobranym szpikiem zale¿y od sytuacji: w przy zgodnoœci grup krwi pobrana treœæ mo¿e byæ przetoczona bezpoœrednio biorcy; w w razie niezgodnoœci grup krwi usuwa siê erytrocyty i przeszczepia same komórki j¹drzaste, natomiast w przypadku zwiêkszonego ryzyka GVHD z przeszczepianego materia³u usuwa siê czêœæ komórek T (tzw. T-deplecja). Innym rozwi¹zaniem jest wyosobnienie z materia³u samych komórek CD34+ (tzw. selekcja pozytywna); w w przypadku autotransplantacji szpik musi byæ przechowany przez okres kondycjonowania; wymaga to wyosobnienia komórek j¹drzastych i krioprezerwacji; w w celu usuniêcia resztkowych komórek nowotworowych przed autotransplantacj¹, szpik poddawany mo¿e byæ ró¿nym procesom oczyszczania [2, 3, 4]. w W ostatnich latach Ÿród³em komórek krwiotwórczych jest coraz czêœciej krew. Normalnie zawiera ich ok. 100-krotnie mniej ni¿ szpik, jednak liczbê tê mo¿na wielokrotnie podwy¿szyæ, podaj¹c cytokiny (G-CSF, GMCSF i inne), które uruchamiaj¹ komórki hematopoetyczne ze szpiku do krwi. Jeszcze lepsz¹ mobilizacjê uzyskuje siê podaj¹c cytostatyki i nastêpnie cytokiny. Po mobilizacji przeprowadza siê zwykle w czasie 3 kolejnych dni leukaferezy, wyizolowuj¹c w trakcie ka¿dej z nich komórki j¹drzaste z 10–12 litrów krwi [3, 4, 19]. w Alternatywnym Ÿród³em mo¿e byæ krew pêpowinowa, uzyskiwana przy porodach. Zalet¹ tego sposobu jest du¿a zdolnoœæ repopulacyjna i mniejsza sk³onnoœæ do rozwijania reakcji GVH, wad¹ zazwyczaj niska liczba komórek [3]. w In¿ynieria szpiku. Zarówno szpik, jak i komórki uzyskane drog¹ leukafarezy mog¹ byæ poddawane ró¿nym zabiegom, takim jak: wyizolowywanie komórek j¹drzastych (np. gdy jest niezgodnoœæ grup krwi lub gdy szpik trzeba zamroziæ), izolowanie komórek CD34+ (tzw. selekcja pozytywna), usuwanie komórek nowotworowych przez inkubacjê z cytostatykami lub przeciwcia³ami monoklonalnymi (tzw. selekcja Wspó³czesne wskazania do transplantacji szpiku negatywna), obni¿anie zawartoœci limfocytów T (tzw. T-deplecja), krioprezerwacja oraz utrzymywanie komórek w hodowli w celu ich namno¿enia [3] itp. RODZAJE TRANSPLANTACJI KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH – HCT Transplantacje komórek krwiotwórczych dzieli siê zazwyczaj w zale¿noœci od sposobu ich pobrania oraz uk³adu dawca-biorca [2, 3, 19]: w transplantacja szpiku pobranego operacyjnie (BMT): – allogeniczna (aktualnie standardowe postêpowanie) – autologiczna (ABMT) – obecnie rzadziej u¿ywana, g³ównie w bia³aczkach, w transplantacja komórek z krwi (PBSCT, BCT): – autologiczna, u¿ywana aktualnie jako standardowa metoda w guzach litych, ch³oniakach, szpiczaku, – allogeniczna, która jest w fazie ocen. Do zalet nale¿y szybsza regeneracja, do wad – wiêksza czêstoœæ przewlek³ej choroby GvH (N. Schmitz – doniesienie ustne 2001). Bior¹c pod uwagê stopieñ zgodnoœci w zakresie antygenów HLA, wœród transplantacji allogenicznych wyró¿niæ mo¿na: w transplantacje od rodzeñstwa o pe³nej zgodnoœci, w o czêœciowej zgodnoœci, w transplantacje haploidentyczne, w transplantacje od dawców niespokrewnionych (URD BMT). W transplantacjach od dawców niespokrewnionych wymagana jest pe³na zgodnoœæ w uk³adzie HLA A, B (badanie biomolekularne o niskiej rozdzielczoœci lub serologiczne) i w uk³adzie DRB1 zbadanej na poziomie wysokiej rozdzielczoœci. Z kolej uwzglêdnia siê zgodnoœæ w Cw, DO, DP, DRB3, DRB5 [przegl. w 3]. MECHANIZMY PRZECIWNOWOTWOROWEGO DZIA£ANIA PRZESZCZEPU KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH Transplantacje autologiczne umo¿liwiaj¹ podanie biorcy bardzo silnej chemio/chemioradioterapii (tzw. megaterapii), która przekracza dawkê progow¹ niezbêdn¹ do usuniêcia nowotworu i wyleczenia, ale uszkadza nieodwracalnie hematopoezê. Bezpieczne przeprowadzenie takiego leczenia wymaga koniecznie autotransplantacji odpowiedniej liczby komórek krwiotwórczych, przechowywanych in vitro w czasie megaterapii. Allotransplantacja poza efektem megaterapii daje unikaln¹ szansê wyleczenia nowotworu na drodze adoptywnej immunoterapii. W zwi¹zku z wytworzeniem siê chimeryzmu, cytotoksyczne komórki dawcy s¹ w stanie zniszczyæ te¿ te komórki nowotworu, które przetrwa³y terapiê o sile mieloablacyjnej. Dzieje siê to na drodze reakcji przeszczep przeciwko nowotworowi; GVT, GVL [22, 23, 24, 25]. 203 Bior¹c pod uwagê si³ê leczenia kondycjonuj¹cego wyró¿niæ mo¿na: w przeszczepy po kondycjonowaniu mieloablacyjnym, tzn. wywo³uj¹cym ca³kowite zniszczenie szpiku biorcy. W okresie przeszczepienia wystêpuje du¿e zagro¿enie toksycznoœci¹ i infekcjami, chorzy musz¹ wiêc przebywaæ w jednostkach przeszczepowych, spe³niaj¹cych wysokie wymogi sterylnoœci i intensywnej opieki. Przy takich przeszczepach szybko rozwija siê chimeryzm ca³kowity typu dawcy; w przeszczepy po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym (NST), zwane te¿ allotransplantacj¹ ze zredukowanym kondycjonowaniem (RIC) lub potocznie miniprzeszczepami [24, 25]. Ten rodzaj leczenia polega na wykonaniu alloprzeszczepu po podaniu biorcy os³abionego kondycjonowania (zredukowane dawki cytostatyków lub RTG) i bardzo silnego leczenia immunosupresyjnego (fludarabina, 2CDA). Hematopoeza biorcy jest wtedy tylko czêœciowo usuniêta i w rezultacie po przeszczepieniu wystêpuje mieszany chimeryzm. W tych warunkach limfocyty cytotoksyczne dawcy na zasadzie reakcji przeszczep przeciw nowotworowi usuwaj¹ ewentualn¹ resztkow¹ chorobê nowotworow¹, stopniowo nastêpuje te¿ wyeliminowanie hematopoezy biorcy. Miniprzeszczepy maj¹ zastosowanie jako mniej toksyczna alternatywa normalnego alloprzeszczepu. Mog¹ byæ zastosowane u chorych w starszym wieku i w gorszym stanie biologicznym. Wymagaj¹ jednak dobrej organizacji s³u¿by zdrowia i wspó³pracy z chorym i rodzin¹. Szczególn¹ form¹ postêpowania, maj¹c¹ cechy przeszczepu, jest DLI (donor lymphocyte infusion), czyli leczenie przetaczaniem limfocytów dawcy [22]. Metoda ta polega na podawaniu biorcy kontrolowanych iloœci limfocytów dawcy, które dzia³aj¹ leczniczo na zasadzie przeszczep przeciw nowotworowi (GVL). Metodê tê stosuje siê u pacjentów po alloprzeszczepach, w razie pojawienia siê wczesnych cech nawrotu. Typowym przyk³adem jest podanie DLI, gdy w przewlek³ej bia³aczce szpikowej pojawia siê populacja Ph lub bcr/abl dodatnia. AKTUALNE WSKAZANIA DO TRANSPLANTACJI KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH Wskazania do transplantacji szpiku ulegaj¹ zmianom. Ilustruj¹ to nastêpuj¹ce zmiany w czêstoœci zabiegów zg³oszonych do rejestru EBMT w najwa¿niejszych grupach rozpoznañ w okresie od 1983 do 1997 r.: ch³oniaki z 25 proc. na 53 proc., bia³aczki z 33 proc. na 13 proc., nowotwory lite z 42 proc. na 34 proc. Odpowiednie zmiany proporcji allotransplantacji przedstawia³y siê nastêpuj¹co: w ch³oniakach wzrost z 2 proc. do 9 proc., w bia³aczkach 76 proc. i 79 proc., w anemii aplastycznej spadek z 14 proc. do 5 proc. i wrodzone zespo³y 8 proc. i 7 proc. Na podstawie bie¿¹cych analiz wyników i przy uwzglêdnieniu konkurencyjnych sposo- bów leczenia aktualizowane s¹ zalecenia odnoœnie wskazañ do transplantacji [1, 25–29]. Ustalaj¹c wskazania do transplantacji szpiku trzeba wzi¹æ pod uwagê: rozpoznanie z uwzglêdnieniem fazy choroby, czasu trwania i poprzedniego leczenia; wiek i stan biologiczny; choroby wspó³istniej¹ce. Wed³ug aktualnych pogl¹dów g³ównym wskazaniem do transplantacji szpiku s¹: w nowotwory cechuj¹ce siê wyraŸn¹ i dawkozale¿n¹ wra¿liwoœci¹ na chemio/radioterapiê: bia³aczka przewlek³a szpikowa, bia³aczka ostra szpikowa, niektóre postacie MDS, bia³aczka ostra limfoblastyczna, ch³oniaki z³oœliwe nieziarnicze, ziarnica z³oœliwa, szpiczak mnogi, nowotwory lite: neuroblastoma, rak piersi, niektóre postacie raka j¹dra i jajnika, czerniak, rak nerki. Niektóre wskazania s¹ ju¿ dobrze udokumentowane racjonalnymi badaniami, inne, g³ównie w odniesieniu do nowotworów litych, s¹ w fazie oceny; w nienowotworowe dysfunkcje szpiku, a mianowicie: ciê¿ka anemia aplastyczna, popromienne i toksyczne uszkodzenia szpiku; w choroby wrodzone: talasemia, defekty immunologiczne i metaboliczne. W tab. 2. i 3. przedstawiono wskazania oparte na opracowaniach EBMT [26]. Bardziej szczegó³owe ustosunkowanie siê wymaga uwzglêdnienia wyników randomizowanych badañ klinicznych. Skutecznoœæ transplantacji szpiku w chorobach stanowi¹cych najwa¿niejsze wskazania (tab. 4.) przedstawiono poni¿ej. w Przewlek³a bia³aczka szpikowa. W wieku do 40 lat za optymalne leczenie uznawana jest allotransplantacja szpiku [1, 30, 27, 28]. Najlepsze wyniki, z 67-procentowym prawdopodobieñstwem wieloletniego prze¿ycia, uzyskuje siê po transplantacjach wykonanych w pierwszym roku od rozpoznania, w pierwszej fazie przewlek³ej. W kolejnych fazach przewlek³ych prawdopodobieñstwo prze¿ycia wynosi 37 proc., a w fazie zaostrzenia blastycznego <20 proc. Je¿eli chory nie ma dawcy rodzinnego, wskazany jest przeszczep od dawcy niespokrewnionego. Wieloletnie prze¿ycie uzyskuje siê w ostatnich latach u >50 proc. chorych w fazie przewlek³ej w pierwszym roku i u 40 proc. przy póŸniej wykonanych zabiegach [1, 30]. W ostatnich latach u osób w starszym wieku lub z innymi ograniczeniami wydolnoœci stosowane s¹ alloprzeszczepy z niemieloablacyjnym kondycjonowaniem – NST (tzw. miniprzeszczepy). Leczenie oparte jest wtedy na silnym dzia³aniu mechanizmu immunologicznego GvL w wyniku powsta³ego mieszanego chimeryzmu [24, 25]. Do niedawna tylko u osób starszych, w z³ym stanie biologicznym, za w³aœciwe uznaæ by³o mo¿na ograniczenie siê do objawowego leczenia hydroksykarbamidem, który nie wyd³u¿a³ czasu prze¿ycia. Dla tej Wspó³czesna Onkologia 204 Tab. 2. Wskazania do przeszczepienia komórek krwiotwórczych u doros³ych, wg zaleceñ EBMT – 2000 [26] Choroba Stadium Przeszczep allogeniczny od rodzeñstwa dawca niespokrewniony Autologiczny ostre bia³aczki szpikowe – AML w I ca³kowita remisja – CR1, w 2/3 ca³k. rem., pocz¹tek wznowy, w brak remisji/wznowa wskazany – R wskazany – R w ocenie – D wskaz. – CRP wskaz. – CRP nie wskaz. – NR wskazany – R wskazany – R nie wskaz. – NR ostre bia³aczki limfoblastyczne ALL w grupa wysokiego ryzyka; I ca³kowita remisja – CR1, w 2/3 ca³k. rem., pocz¹tek wznowy, w ustabilizowana wznowa wskazany – R wskazany – R w ocenie – D wskaz. – CRP wskaz. – CRP nie wskaz. – NR wskazany – R wskazany – R nie wskaz. – NR przewlek³a bia³aczka szpikowa – CML w faza przewlek³a, w akceleracja, w prze³om blastyczny wskazany – R wskazany – R w ocenie – D wskazany – R w ocenie – D nie wskaz. – NR wskaz. – CRP wskaz. – CRP nie wskaz. – NR zespo³y mielo– proliferacyjne wskaz. – CRP w ocenie – D w ocenie – D przewlek³a bia³aczka limfatyczna – CLL wskaz. – CRP nie wskaz. – NR wskaz.– CRP w CR1/CR>1, w CR1/CR>1 w CR1, w CR2, wznowa wskaz. – CRP wskazany – R w ocenie – D wskaz.– CRP w ocenie – D wskaz. R/CRP wskazany – R wskazany – R nie wskaz. – NR nie wskaz. – NR wskaz. – CRP wskaz. – CRP ziarnica z³oœliwa – Hodgkin disease w CR1, w CR2/3 / I wznowa, w postaæ oporna w ocenie – D wskaz. – R/CRP wskaz. – CRP nie wskaz. – NR w ocenie – D w ocenie – D wskaz. – CRP wskazany – R w ocenie – D szpiczak mnogi – MM w stadium 1, w inne wskaz. – CRP wskaz. – CRP nie wskaz. – NR w ocenie – D wskaz. – CRP wskazany – R zespo³y mielodysplastyczne – MDS w RA, RARS, RAEB, (CMML), w MDS–>AML w CR1 i CR2, w bardziej zaawansowane wskazany – R wskazany – R wskazany – R wskazany – R wskaz. – CRP wskaz.– CRP wskaz. – CRP wskaz. – CRP w ocenie – D ciê¿ka anemia aplastyczna – SAA w w wieku 17–45 l w 45–60 l wskazany – R nie wskaz. – NR w ocenie – D nie wskaz. – NR w jako adjuwans, w zapalny, w przerzutowy chemio–wra¿liwy, w przerzutowy oporny nie nie nie nie nie nie nie nie w nawroty chemiowrazliwe, w oporne nie wskaz. – NR nie wskaz. – NR nie wskaz. – NR nie wskaz. – NR wskazany – R w ocenie – D w resztkowa choroba, w oporne nie wskaz. – NR nie wskaz. – NR nie wskaz. – NR nie wskaz. – NR wskaz. – CRP nie wskaz. – NR w glioma nie wskaz. – NR nie wskaz. – NR w ocenie – D w rak p³uc drobnokomórkowy nie wskaz. – NR nie wskaz. – NR w rak p³uc – inny nie wskaz. – NR nie wskaz. – NR w ocenie – D w ocenie – D ch³oniaki nieziarnicze – NHL: – limfoblastyczny, – wys. z³oœl. – HG, – poœr. z³oœl. – IG, – nisk. z³oœl. – LG nowotwory lite: w rak piersi w z komórek zarodkowych (Germ cell) w rak jajnika choroby autoimmunologiczne: w ma³op³ytkowoœæ – ITP w uk³adowa twardzina w zniekszt. zapalenie stawów – GPP w stwardnienie rozsiane – SM, w toczeñ trzewny – LE, w amyloidoza wskaz. wskaz. wskaz. wskaz. – – – – NR NR NR NR wskaz. wskaz. wskaz. wskaz. – – – – NR NR NR NR – – wskaz. – CRP wskaz. – CRP wskaz. – CRP nie wskaz. – NR wskaz. – CRP z krwotokami nie wskaz. – NR wskaz. – CRP wskaz. wskaz. wskaz. wskaz. – – – – CRP CRP CRP CRP Opis skrótów: wskazany – R: wskazanie oparte na potwierdzonych badaniach klinicznych. Stosowanie mo¿e byæ rutynowe w oœrodkach specjalistycznych. Wskazany – CRP: wskazanie uzasadnione dotychczasowymi wynikami, wymagaj¹ce jednak potwierdzenia, uaktualnienia lub sprecyzowania wskazañ. Stosowanie w ramach kontrolowanych protoko³ów klinicznych spe³niaj¹cych wymogi GMP z raportowaniem do odpowiednich rejestrów. W ocenie – D – stosowanie eksperymentalne w ramach badañ klinicznych. Mo¿e mieæ charakter badañ pilotowych. NR – nie rekomendowane Wspó³czesna Onkologia 206 Tab. 3. Wskazania do przeszczepienia komórek krwiotwórczych u dzieci wg zaleceñ EBMT – 2000 [26] Choroba Stadium choroby rodzaj nowotworu Przeszczep allogeniczny od rodzeñstwa dawca niespokrewniony ostre bia³aczki szpikowe – AML w CR1; I ca³kowita remisja – niskie ryzyko, w CR1 – wysokie ryzyko, w CR2 NR: nie wskazany wskazany – R wskazany – R NR: nie wskazany NR wskaz. – CRP NR: nie wskazany wskazany – R wskazany – R ostre bia³aczki limfoblastyczne ALL w CR1; I ca³kowita remisja – niskie ryzyko w CR1; wysokie ryzyko, w CR2, w CR>2 NR: nie wskazany wsk. – CRP/R wskazany – R wskazany – R NR: nie wskazany wskaz. – CRP wskazany – R wskazany – R NR: nie wskazany NR/D wskaz. – CRP wskaz. – CRP przewlek³a bia³aczka szpikowa – CML w faza przewlek³a, w akceleracja wskazany – R wskazany – R wskazany – R wskaz. – CPR wskaz. – CRP nie wskaz. – sNR wskaz. – R wskaz. – CRP NR zespo³y mielodysplastyczne – MDS Autologioczny ch³oniaki nieziarnicze: – NHL w CR1; niskie ryzyko, w CR; wysokie ryzyko, w CR2 nie wskaz. – NR wskaz. – CRP wskazany – R nie wskaz. – NR wskaz. – CRP wskaz. – CRP nie wskaz. – NR wskaz. – CRP wskaz. – CRP nowotwory lite: w z kom. zarodkowych – germinoma, w miêsak Ewinga, w miêsaki tkanek miêkkich, w neuroblastoma, w guz Wilmsa, w osteosarcoma, w guzy mózgu nie nie nie nie nie nie nie nie nie nie nie nie nie nie wskaz. – CRP wskaz. – CRP wskaz. – CRP wskaz. – CRP wskaz. – CRP w ocenie – D wskaz. – CRP wskazany – R wskazany – R niedobory immunologiczne wskaz. wskaz. wskaz. wskaz. wskaz. wskaz. wskaz. – – – – – – – NR NR NR NR NR NR NR wskaz. wskaz. wskaz. wskaz. wskaz. wskaz. wskaz. – – – – – – – NR NR NR NR NR NR NR talasemia wskazany – R nie wskaz. – NR anemia sierpowatokrwinkowa wskazany – R nie wskaz. – NR ciê¿ka anemia aplastyczna – SAA wskazany – R wskaz. – CRP choroby autoimmunologiczne grupy pacjentów wa¿n¹ alternatywê przynios³o wprowadzenie interferonu alfa, który u 15-30 proc. chorych powoduje eliminacjê klonu Ph (bcr/abl) i poprawia czas prze¿ycia. W ostatnim czasie zarejestrowany zosta³ nowy lek STI571 (Glyvec), który blokuje kodowan¹ przez gen bcr/abl kinazê tyrozyny [33]. Badania miêdzynarodowe, równie¿ z udzia³em polskich oœrodków, wykaza³y jego skutecznoœæ w fazie przewlek³ej, opornej na leczenie interferonem, w fazie akceleracji i w okresie zaostrzenia blastycznego. Udowodnienie mo¿liwoœci wyleczenia wymaga jeszcze d³u¿szych obserwacji, nie ulega jednak w¹tpliwoœci, ¿e ten rodzaj leczenia celowanego na zmiany biologiczno-molekularne, otwiera nowe mo¿liwoœci. Na razie trudno jest przewidzieæ, czy œrodek ten spowoduje ograniczenie w leczeniu transplantacj¹, czy te¿ rozszerzy stosowanie ró¿nych form transplantacji komórek krwiotwórczych. Bloker kinazy tyrozyny mo¿e, np. umo¿liwiaæ wykonanie transplantacji po opanowaniu nim kryzy blastycznej lub znaleŸæ zastosowanie do hamowania pocz¹tków nawrotu po allotransplantacji, gdy brak jest GvL. Autotransplantacja stosowana jest w ramach progra- w ocenie – D mów badawczych, a jej wartoœæ znajduje siê w fazie ocen [34]. w Ostre bia³aczki szpikowe. Transplantacja szpiku w ostrych bia³aczkach jest czêœci¹ kompleksowego postêpowania. Postacie o wysokim ryzyku, w wieku <40–50 lat, kwalifikuj¹ siê do leczenia z u¿yciem alloprzeszczepu ju¿ w pierwszej remisji. Alloprzeszczep od dawców rodzinnych pozwala uzyskaæ 60-procentowe prawdopodobieñstwo 3–5-letniego prze¿ycia [1, 35, 36, 37, 38, 39]. W kolejnych remisjach i w przypadkach opornych na standardowe leczenie prawdopodobieñstwo prze¿ycia >3 lat wynosi odpowiednio 40 i 25 proc. Nowe mo¿liwoœci stwarza te¿ transplantacja allogeniczna ze zredukowanym kondycjonowaniem (NST, RIC). W postaciach o niskim stopniu ryzyka z t(15:17), t(8:21) i inv(16), nie maj¹cych innych obci¹¿eñ rokowniczych, w CR1 stosowane bywa leczenie podtrzymuj¹ce, a przeszczep zalecany jest w razie stwierdzenia uaktywniania siê choroby resztkowej w badaniach biologiczno-molekularnych. W razie braku dawcy rodzinnego, u osób <40 lat trzeba rozwa¿yæ przeszczep alloge- niczny od dawcy niespokrewnionego, daj¹cy szansê >3-letniego prze¿ycia ponad 40 proc. w CR1 i ponad 30 proc. w kolejnych remisjach [1, 40]. Zaleca siê stosowanie jej w ramach programów leczniczych. Wa¿n¹ alternatyw¹ jest autotransplantacja, która jest tañsza, nie grozi tak licznymi komplikacjami, pozwala w pierwszej remisji uzyskaæ ok. 55 proc. prawdopodobieñstwa >3-letniego prze¿ycia, a w CR2 35 proc. [1, 40, 41, 42]. Do zalet tej metody nale¿¹: mo¿liwoœæ zastosowania w starszym wieku i nieobecnoœæ GVH. w Zespo³y mielodysplastyczne. Wskazania s¹ podobne, jak w ostrych bia³aczkach, ale wyniki na ogó³ gorsze, z wyj¹tkiem postaci RA i RARS, w których rejestry notuj¹ 53 proc. prawdopodobieñstwa >3-letniego prze¿ycia [1]. Autotransplantacja stosowana jest w warunkach kontrolowanych badañ klinicznych. w Ostra bia³aczka limfoblastyczna. W CR1 wskazania do allotransplantacji s¹ niew¹tpliwe w przypadkach z obecnoœci¹ Ph(t (9: 22). Przy stwierdzeniu innych wskaŸników zwiêkszonego ryzyka; leukocytoza >30 g/l, Wspó³czesne wskazania do transplantacji szpiku 207 Tab. 4. Wyniki transplantacji szpiku uszeregowane wg wskazañ na podstawie danych z miêdzynarodowych rejestrów i publikacji Rozpoznanie ALLOTRANSPLANTACJA Prawdopodobieñstwo prze¿ycia > 3 lat I. Nowotwory wra¿liwe na chemio/RTG terapiê: od zgodnego w HLA rodzeñstwa od dawców niespokrewnionych 1. Bia³aczka szpikowa przewlek³a – CML F. Chroniczna: 1 <1 roku: 67 proc. 1 >1 roku: 57 proc. FCh>1=37 proc. AC/CB=17 proc. F. Chron. 1: <1 roku: 50 proc. >1 roku: 40 proc. g³ównie <40 lat w kontrolowanych badaniach CR1=60 proc. CR>1=40 proc. NR=26 proc. CR1=43 proc. CR>1=32 proc. g³ównie u m³odych CR1=55 proc. CR>1=35 proc. NR=18 proc. RA/RARS=53 proc. inne typy=35 proc. <50 lat <25 proc. kontrolowane badania kliniczne wiek<35 lat CR1: 52 proc. CR>1: 42 proc. NR: 20 proc. CR1=44 proc. CR>1=33 proc. g³ównie w Ph+ i w CR>1 2. Bia³aczki ostre szpikowe (M3, M4eo, M2 tylko przy dod. ryzyku i w CR>1) 3. Niektóre postacie MDS 4. Bia³aczki ostre limfoblastyczne CR1: z Ph+, przy wysokim ryzyku, g³ównie u doros³ych, CR2/>25. NHL: · poœredni stopieñ z³oœliwoœci i immunoblastyczne, · niski stopieñ z³oœliwoœci 6. Przewlek³a bia³aczka limfatyczna AUTOTRANSPLANTACJA Prawdopodobieñstwo prze¿ycia > 3 lat CR1=43 proc. CR>1=37 proc. NR=15 proc. CR1=67 proc. CR>1=55 proc. NR=46 proc. ABCT – <65 l CR1=83 proc. CR2=74 proc. NR=50 proc. CR1: 40 proc. NR: 25 proc. 50 proc. 44 proc. 84 proc. (nawroty czêste) 7. Ziarnica z³oœliwa wyj¹tkowe wskazania indywidualne CR1=82 proc. CR>1=76 proc. NR=53 proc. w nawrotowych i czêœciowo opornych 8. Szpiczak mnogi <40 proc. 9. Nowotwory lite: · niektóre postacie raka piersi, wskazania indywidualne Allotransplantacja stosowana jest wyj¹tkowo. Autotransplantacja jest skuteczna w postaciach chemiowrazliwych i w postaci zapalnej. Niezbêdne s¹ kontrolowane badania kliniczne · neuroblastoma, rak j¹dra, jajnika, p³uc II. Aplazje szpiku: · ciê¿ka anemia aplastyczna: III. Choroby wrodzone: talasemia, defekty immunologiczne i metaboliczne <20 l.=75 proc. >20 l.=65 proc. <20 l.=46 proc. >20 l.=36 proc. <1,5 roku=55 proc. >1,5 roku=43 proc. jako konsolidacja w I–III st. klin., postacie nawrotowe St.2= 74 proc. St.3= 70 proc. p. zapalna=57 proc. p. przerzutowa=34 proc. w badaniach kontrolowane badania >70 proc. Opis: 1) œrednie prawdopodobieñstwa prze¿ycia > 3 lat podano na podstawie danych rejestru IBMTR za okres 1991–1997 [1]; 2) liczba znaków "+" okreœla pewnoœæ wskazania do zabiegu opart¹ na wiêkszym doœwiadczeniu i lepszych wynikach; 3) skróty: AC – faza akcekeracji, CB – kryza blastyczna, CR – ca³kowita remisja (cyfra obok okreœla czy jest to pierwsza remisja czy kolejne), F.Ch. – faza chroniczna, NR – bez remisji, St. – stadium kliniczne, l.= lat niekorzystny fenotyp (null, pre-T, pre-B), t(8:14), t(4:11), t(9:22), wiek >30 lat, d³ugi czas do uzyskania remisji, mo¿na braæ pod uwagê allotransplantacjê i autotransplantacje [1, 2, 3, 26]. Po allotransplantacji od rodzeñstwa prawdopodobieñstwo >3-letniego prze¿ycia dla ró¿nych grup wieku w I remisji wynosi 52 proc. [1]. Lepsze wyniki, do 80 proc. DFS uzyskuje siê u dzieci, natomiast mniej korzystne, do 40 proc. w podgrupach z ekspresj¹ bcr/abl. W CR2 uzyskuje prawdopodobieñstwo >3-letniego prze¿ycia rzêdu 40 proc., natomiast w przypadkach bez ca³kowitej remisji efekt nie przekracza 20 proc. Leczenie alloprzeszczepem ze zredukowanym kondycjonowaniem wydaje siê mieæ w ALL mniejsz¹ skutecznoœæ ni¿ w bia³aczkach szpikowych. Przeszczep allogeniczny od dawców niespokrewnionych pozwala uzyskaæ prawdopodobieñstwo >3-letniego prze¿ycia w 44 proc. w CR1, a w kolejnych remisjach u 33 proc. leczonych [1, 40]. Wskazania do tej formy przeszczepu uzasadnione s¹ wiêc w CR2 i w CR1 w przypadkach ekspresji bcr/abl, obecnoœci czynników ryzyka oraz przy objawach zagro¿enia wznow¹. Autotransplantacja pozwala uzyskaæ wieloletnie prze¿ycie u ponad 43 proc. leczonych w CR1, w CR2 w 37 proc., a przy niepe³nej remisji u 15 proc. [1]. Wg w³asnych doœwiadczeñ przy dobrym przygotowaniu do autoprzeszczepu, po³¹czonym z monitorowaniem choroby resztkowej, uzyskaæ mo¿na u doros³ych z wysokim ryzykiem 7-letnie prze¿ycie u >50 proc. doros³ych w CR1 [43, 44]. w Ch³oniaki z³oœliwe nieziarnicze – NHL s¹ heterogenn¹ grup¹ o ró¿nym przebiegu i trud- 208 Wspó³czesna Onkologia nej klasyfikacji. Raporty du¿ych rejestrów przeszczepieñ uwzglêdniaj¹ uproszczony podzia³ NHL, co utrudnia szczegó³owe omówienie wskazañ. Nale¿y tu rozró¿niaæ wskazania do leczenia przypadków nawrotowych i wskazania do leczenia o charakterze konsolidacji u chorych w pierwszej remisji z wysokim wskaŸnikiem ryzyka. NHL o poœredniej i wysokiej z³oœliwoœci. W tej grupie dane IBMTR wykazuj¹ prawdopodobieñstwo >3-letniego prze¿ycia po autotransplantacji rzêdu 67 proc. w CR1, 55 proc. w CR2/>2 i 46 proc. przy braku pe³nej remisji [1]. w Ziarnica z³oœliwa. Po standardowym leczeniu u 10–40 proc. chorych wystêpuj¹ nawroty i wieloletnie prze¿ycie nie przekracza 50 proc. Zastosowanie transplantacji mo¿e byæ brane pod uwagê w nastêpuj¹cych sytuacjach: 1) po uzyskaniu remisji czêœciowej lub ca³kowitej, ale z obecnoœci¹ czynników ryzyka, 2) przy niepowodzeniu leczenia indukuj¹cego remisjê, 3) w pierwszym nawrocie lub w drugiej remisji, 4) w kolejnych nawrotach i remisjach. W nawrotach wskazania do megaterapii po³¹czonej z autotransplantacj¹ komórek krwiotwórczych potwierdzone zosta³y w randomizowanym badaniu PARMA; 5-letnie EFS 46 proc., w porównaniu z 12 proc. w grupie leczonej powtarzanymi kursami DHAP [45]. Skutecznoœæ AHCT w pierwszej remisji u pacjentów z wy¿szych grup ryzyka wg IPI zosta³a potwierdzona w randomizowanym badaniu GELA-LNH-87 [46]. Podobne wyniki uzyska³a grupa w³oska [47] i niemiecka [48]. Szczególnie efektywne wydaj¹ siê byæ wyniki uzyskane przy sekwencyjnym podaniu wysokodawkowej terapii wspomaganej autoprzeszczepem komórek krwiotwórczych; EFS 76 proc. [49, 3]. Wg danych IBMTR z lat 1991–97 (ponad 2 700 chorych) prawdopodobieñstwo 3-letniego prze¿ycia po autotransplantacji wynosi³o: 82 proc. po transplantacji w CR1, 53 proc. przy nieuzyskaniu CR po leczeniu standardowym, 59 proc. u pacjentów transplantowanych po nawrocie, 76 proc. w drugiej lub kolejnych CR [1]. Obecnie uwa¿a siê, ¿e wskazania do autotransplantacji w ziarnicy z³oœliwej s¹ najlepiej udokumentowane w postaciach nawrotowych wra¿liwych na leczenie, co potwierdzono w randomizowanych badaniach [57, 58]. Przegl¹d 8 badañ klinicznych wskazuje na to, ¿e w pierwszym nawrocie prawdopodobieñstwo 3–5-letniego prze¿ycia bez progresji (PFS) wynosi 40–60 proc., natomiast œmiertelnoœæ zwi¹zana z przeszczepem zaledwie 3–5 proc. [3, 59]. Jeszcze lepsze wyniki osi¹ga siê u pacjentów w drugiej remisji. W przypadku ca³kowitej opornoœci na leczenie autotransplantacja jest nieuzasadniona. S¹ natomiast potwierdzenia skutecznoœci przy czêœciowej opornoœci na standardowe leczenie [61, 58, 60]. Wykazano te¿ skutecznoœæ AHCT w randomizowanym badaniu chorych z czêœciow¹ opornoœci¹.; EFS >70 proc. [50]. Inne podobne badania da³y wynik kontrowersyjny [51], a grupa SWOG wskazuje na skutecznoœæ tylko w przypadku, gdy resztkowa masa wêz³ów jest ma³a. Allotransplantacja od rodzeñstwa, wg danych rejestru IBMTR umo¿liwia >40-procentowe prawdopodobieñstwo prze¿ycia w CR1 i >25 proc. w przypadku, gdy jest wykonana u pacjentów bez ca³kowitej remisji [1]. Allotransplantacja po zredukowanym kondycjonowaniu jest w fazie badañ. w Ch³oniaki z komórek p³aszcza z t(11:14), nadekspresj¹ cykliny D1, CD5+, 20+, CD23ujemne. Leczenie standardowe daje tylko 30-procentow¹ szansê 3-letniego prze¿ycia, natomiast AHCT pozwala uzyskaæ prze¿ycie 2-krotnie d³u¿sze, rzêdu 54–80 proc. [52]. w Mniej agresywne (indolentne) postacie NHL. Ostatnio stosowane s¹ ró¿ne odmiany autotransplantacji szpiku, a ostatnio szersze zastosowanie znajduje te¿ allotransplantacja. Wskazania do AHCT opieraj¹ siê na jednooœrodkowych badaniach wskazuj¹cych na wyd³u¿enie prze¿ycia bez objawów choroby [53, 54], krzywa prze¿ycia nie osi¹ga jednak plateau [55]. Nadziej¹ s¹ metody oczyszczania komórek do przeszczepu i wykorzystanie rekombinowanych przeciwcia³ anty-CD20. U osób m³odych z indolentn¹ postaci¹ NHL skuteczny okazuje siê przeszczep allogeniczny [3, 57], spodziewaæ siê te¿ mo¿na efektywnoœci alloprzeszczepu ze zredukowanym kondycjonowaniem. W zaawansowanej ziarnicy z czynnikami ryzyka s¹ przes³anki do zastosowania AHCT jako leczenia konsoliduj¹cego [62], wymaga to jednak potwierdzenia racjonalnymi badaniami. Allotransplantacja stosowana jest wyj¹tkowo w przypadkach opornych na leczenie. w Szpiczak plazmocytowy. Skutecznoœæ AHCT potwierdza przegl¹d badañ klinicznych i badania randomizowane, wskazuj¹ce na znamiennie wy¿sz¹ czêstoœæ remisji, d³ugoœæ prze¿ycia i EFS w grupie leczonej autotransplantacj¹ w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym [3, 63, 64, 65]. WskaŸnik 5-letniego prze¿ycia wolnego od choroby i ogólnego wynosi³ po autotransplantacji odpowiednio 28 proc. i 52 proc., podczas gdy po polichemioterapii tylko 10 i 12 proc. [63]. Wskazaniem do AHCT jest du¿a masa guza (II i IIIo. zaawansowania), progresywny przebieg, wiek <65 lat [66, 67]. Dane z rejestru IBMTR dowodz¹, ¿e krzywe prze¿ycia po autotransplantacjach nie osi¹gaj¹ jednak plateau [1]. Allotransplantacja od rodzeñstwa daje 40-procentowe prawdopodobieñstwo 3-letniego prze¿ycia [1]. Jest wskazana przy opornoœci na standardowe leczenie i u lu- dzi m³odych, u których powik³ania s¹ rzadsze [68, 69, 64]. Wprowadzona w ostatnich latach allotransplantacja ze zredukowanym kondycjonowaniem (NST) mo¿e byæ stosowana równie¿ u osób starszych. w W ciê¿kiej anemii aplastycznej BMT pozwala uzyskaæ ponad 60 proc. 5-letnich wyleczeñ [1]. w Rak piersi by³ w USA do 1998 r. najczêstsz¹ przyczyn¹ stosowania AHCT [1]. Wynika³o to z wiary w wysok¹ skutecznoœæ, opartej na podstawach teoretycznych i na wstêpnych ocenach klinicznych. W ostatnim czasie przewa¿aj¹ opinie o koniecznoœci przeprowadzenia racjonalnych badañ nad ustaleniem efektywnoœci i szczegó³owych wskazañ. Potencjalne zastosowanie AHCT dotyczy 3 grup klinicznych: 1) postaæ przerzutowa, 2) zaawansowana postaæ lokoregionalna o du¿ym ryzyku, 3) postaæ zapalna. Dane z rejestru amerykañskiego ABMTR z lat 1991–97, obejmuj¹ce ponad 12 tys. kobiet wykaza³y po leczeniu autotransplantacj¹ nastêpuj¹ce prawdopodobieñstwa 3-6-letniego prze¿ycia: postaæ zapalna 57±5 proc. (krzywa wydaje siê osi¹gaæ plateau), stopieñ kliniczny II – 74 proc., stopieñ III – 70 proc., postaæ przerzutowa – 35 proc. [1]. Wyniki 3 prospektywnych badañ w postaci przerzutowej i 4 w umiejscowionej wysokiego ryzyka nie da³y jednoznacznych wyników, ale wiêkszoœæ z tych obserwacji budzi zastrze¿enia metodyczne [przegl¹d w 3]. Konieczne jest wiêc przeprowadzenie dalszych racjonalnych badañ klinicznych w celu aktualnej oceny wartoœci tej metody i ustalenia szczegó³owych wskazañ. w Rak jajnika. AHCT po megaterapii stosowana jest g³ównie w postaciach nawrotowych lub wykazuj¹cych opornoœæ na standardowe leczenie. W nawrotach lepsze rokowanie maj¹ chore ze wznow¹ po okresie d³u¿szym ni¿ 6 mies. i wykazuj¹ce wra¿liwoœæ na platynowce. Potwierdza to przegl¹d 6 badañ klinicznych, w których u¿ywano ró¿nych zestawów leków do kondycjonowania [3]. Przeprowadzono równie¿ pilotowe próby nad wykorzystaniem AHCT do leczenia konsoliduj¹cego. Te dane uzasadniaj¹ prowadzenie kontrolowanych prób klinicznych dla uzyskania racjonalnych ocen i opracowania wskazañ. w Rak drobnokomórkowy p³uca charakteryzuje siê du¿¹ aktywnoœci¹ proliferacyjn¹ i wykazuje reakcjê na leczenie zale¿n¹ od dawki. W zwi¹zku z tym prowadzone s¹ badania kliniczne nad zastosowaniem wysokodawkowego leczenia z nastêpow¹ AHCT. Wielooœrodkowe badanie europejskie potwierdzi³o wstêpnie, ¿e skutecznoœæ tego leczenia wydaje siê byæ wiêksza od leczenia standardowego; mediana prze¿ycia wynosi³a 13,5 mies. Kontynuowane jest badanie randomizowane [3]. Wspó³czesne wskazania do transplantacji szpiku w Nowotwory zarodkowe zlokalizowane w j¹drze, przestrzeni zaotrzewnowej i œródpiersiu wykazuj¹ du¿¹ i dawkozale¿n¹ podatnoœæ na leczenie i dlatego od dawna prowadzone s¹ próby nad megaterapi¹ z AHCT w postaciach opornych na standardowe leczenie, nawrotowych i postaciach de novo o wysokim stopniu ryzyka [przegl¹d w 70]. Ró¿norodnoœæ stosowanych programów przy ma³ej liczebnoœci grup nie pozwala na wi¹¿¹ce wnioski, nie ulega jednak w¹tpliwoœci, ¿e ten kierunek winien byæ rozwijany na podstawie prospektywnych programów badawczych. w Nowotwory lite u dzieci, takie jak neuroblastoma, miêsak Ewinga i rabdomyosarcoma s¹ równie¿ podatne na wysokodawkow¹ terapiê z AHCT. Jak dot¹d, trudno jest jednak udowodniæ jej wy¿szoœæ nad leczeniem konwencjonalnym, gdy¿ badane grupy chorych s¹ ma³e [71]. Z tego powodu zastosowanie AHCT w nowotworach litych u dzieci winno byæ prowadzone w ramach prospektywnych programów klinicznych. w Allotransplantacja komórek krwiotwórczych jest dot¹d rzadko stosowana do leczenia nowotworów litych. W drugiej po³owie lat 90. pojawi³y siê dowody istnienia mechanizmu przeszczep przeciw nowotworowi – GVT w raku piersi [72, 73], p³uc, okrê¿nicy, nerki [74] i w czerniaku. Równoczeœnie nast¹pi³ postêp metodyczny, gwarantuj¹cy mniej powik³añ potransplantacyjnych [75, 76] i wprowadzono nowe odmiany transplantacji. Z koñcem 2000 r. opublikowano wyniki allotransplantacji ze zredukowanym kondycjonowaniem u 19 chorych na przerzutowego raka nerki, uzyskuj¹c w ponad 50 proc. odpowiedŸ koreluj¹c¹ z objawami reakcji GVH [74]. Uzasadnia to uwzglêdnienie allotransplantacji jako metody leczenia w niektórych nowotworach litych, w ramach kontrolowanych badañ. PIŒMIENNICTWO 1. Horowitz MM. Raport on state of the art on blood and marrow transplantation. IBMTR/ABMTR Newsletter 2000. Forman SJ, Blume KG, Thomas ED. Bone marrow transplantation. Blackwell Sc. Publicat. Boston 1994. 2. Forman SJ, Blume KG, Thomas ED. Haematopoietic cell transplantation. Blackwell Sc. Publishers Inc., London, NY 1998. 3. Ball ED, Lister J, Law P. Hematopoetic Stem Cell Therapy. Churchill Livingstone, New York, Edinburgh, London, Philadelphia 2000. 4. Ho³owiecki J. Przeszczepianie szpiku i komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej w nowotworach. W: Podrêcznik onkologii klinicznej, red. M. Krzakowski, Volumed, Warszawa 2001 (w druku). 5. Ho³owiecki J. Przegl¹d Lekarski 2000; 57, Supl. 1: 17-23. 6. Raszek J, Groer F. Ann Pediatr-Basel 1949; 173: 90-102. 7. Kurnick NB, Montano A, Gerdes JC, et al. Ann Intern Med 1958; 49: 973-86. 8. Thomas ED, Lochte HL Jr, Cannon JH, et al. J Clin Invest 1959; 38: 1709-16. 9. Santos GW, Owens AH Jr. Bulletin Hopkins Hospital 1965; 116: 327-40. 10. Mathe G, Amiel JL, Schwarzenberg L, et al. Cancer Res 1965; 25: 1525-31. 209 11. Gatti RA, Meuwissen HJ, Allen HD, et al. Lancet 1968; 2: 1366-9. 12. Bach FH, Albertini RJ, Joo P, et al. Lancet 1968; 2: 1364-6. 13. Buckner CD, Epstein RB, Rudolph RH, et al. Blood 1970; 35: 741-50. 14. Thomas ED, Buckner CD, Storb R, et al. Lancet 1972; 1: 284-9. 15. Thomas ED, Buckner CD, Banaji M, et al. Blood 1977; 49: 511-33. 16. Bortin MM, Bach FH, van Bekkum DW, et al. Bone Marrow Transplant 1994; 14: 211-12. 17. Kaftanski R, Radwanska U. Abstr. PTHiT 1983; 106. 18. Jedrzejczak WW, Szczylik C, Pojda Z, et al. Eur J Haematol 1987; 38: 404. 19. Turner ML, Franklin IM, McClelland DBL. British Journal of Haematology 1997; 99: 715-18. 20. Ho³owiecki J, Wojciechowska M, Giebel S, et al. Transplantation Proceedings 2000; 32 (6): 1412-15. 21. Urbano-Ispizua A, Rozman C, Pimentel P, et al. Blood 2001; 97: 383-7. 22. Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm CH, et al. Blood 1990; 76: 2462-5. 23. Naparstek E, Or R, Nagler A, et al. Br J Haematol 1995; 89: 506-15. 24. Slavin S, Naparstek E, Nagler A, et al. Blood 1996; 87: 2195-204. 25. Storb R, Yu C, Wagner JL, et al. Blood 1997; 89: 3048-54. 26. Apperley J, Gluckman E, Gratwohl A. Blood and marrow transplantation. EBMT/European School of Haematology 2000. 27. Gratwohl A, Passweg J, Baldomero H. et al. Bone Marrow Transpl 2000; 1: 333-50. 28. Gratwohl A, Passweg J, Baldomero H, et al. Bone Marrow Transpl 2001; 27: 899-916. 29. Gluckman E, Rocha V, Boyer-Chammard A, et al. New England Journal of Medicine 1997; 337: 373-5. 30. Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, et al. Blood 1999; 94: 1517-21. 31. Hansen JA, Gooley T, Clift R, et al. Blood 1995; 86 (suppl 1): 123a. 32. Devergie A, Apperley JF, Labopin M, et al. Bone Marrow Transplantation 1997; 20: 11-19. 33. Drucker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. New Englan Journal of Medicine 2001; 344: 1031-7. 34. Bhatia R, Verfaillie CM, Miller JS, et al. Blood 1997; 89: 2623-5. 35. Socie G, Stone JV, Wingard JR, et al. New England Journal of Medicine 1999; 14: 341-6. 36. Appelbaum FR. Semin Oncol 1997; 24: 114-23. 37. Frassoni F, Labopin M, Gluckman E, et al. Bone Marrow Transplant 1996; 17: 13-18. 38. Labar B, Masszi T, Morabito F, Mistrik M, Holowiecki J, Bogdanic V, Nemet D, Mrsic M, Krieger O, Lutz D. Bone Marrow Transplant 1996; 17: 1009-12. 39. Mehta J, Powles R, Treleaven J, et al. Bone Marrow Transplant 1997; 19: 709-19. 40. Busca A, Anasetti C, Anderson G, et al. Blood 1994; 83: 3077-84. 41. Gorin NC, Aegerter P, Auvert B, et al. Blood 1990; 75: 1606. 42. Zittoun RA, Mandelli F, Willemze RN. Engl J Med 1995; 332: 260. 43. Ho³owiecki J, Wojnar J, Krawczyk M, et al. W: Acute Leukemias VII. Eds. Hiddemann et al. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1998; 790-6. 44. Holowiecki J, Giebel S, Krawczyk M, et al. Blood 2000; 96: 428a 45. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. N Engl J Med 1995; 333: 1540. 46. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 1131. 47. Santini G, Salvagno L, Leoni P, et al. J Clin Oncol 1998; 16: 2796-802. 48. Kaiser U, Uebelacker I, Birkman J, et al. Blood 1999; 94: 611a-2716, Abstracts. 49. Gianni AM, Bregni M, Siena S, et al. N Engl J Med 1997; 336: 1290. 50. Martelli M, Vignetti M, Zinzani PL, et al. J Clin Oncol 1996; 14: 534. 51. Verdonck LF, Van Putten WLJ, Hagenbeek A, et al. N Engl J Med 1995; 332: 1045. 52. Nademanee A, Molina A, Smith E, et al. Proc ASCO 1997; 16: 474a. 53. Bierman PJ, Vose JM, Anderson JR, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 445. 54. Rohatiner AZS, Johnson PWM, Price CGA, et al. J Clin Oncol 1994; 12: 1177. 55. Freedman AS, Neuberg D, Mauch P, et al. Blood 1999; 94: 3325-33. 56. EHA 5 Educational Book, ed. AE Green, 2000. 57. Schmitz N, Sextro M, Hasenclever D, et al. Blood 1997; 90, 10, suppl 1, 115a. 58. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT et al. Blood 1997; 814. 59. Brice P, Bouabdallah R, Moreau P, et al. Bone Marrow Transplantation 1997; 20: 21-6. 60. Andre M, Henry-Amar M, Pico JL, et al. J Clin Oncol 1999; 17: 222. 61. Peniket AJ, Kottaridis PD, Perry AR, et al. Blood 1997; 90, 10, suppl 1, 114a. 62. Schmitz N, Hasenclever D, Goldstone AH, et al. XIV-th Meeting of the ISH, Stockholm 30.0804.09.1997. Abstract Book, 13. 63. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. New Engl J Med 1996; 335: 91-7. 64. Jagannath S, Barlogie B. Multiple myeloma. W: Hematopoetic Stem Cell Therapy, edit. Ball ED, Lister J, Law P. Churchill Livingstone, New York, Edinburgh, London, Philadelphia 2000. 65. Barlogie B, Jagannath S, Desikan KR, et al. Blood 1999; 93: 55-65. 66. Gahrton G, Bjorkstrand B. 21-st ESMO Congress, Vienna 1-5.11.1996. Educational Book 165-70. 67. Guba SC, Vesole DH, Jagannath S. Bone Marrow Transplantation 1997; 20: 1-3. 68. Russel JA. Bone Marrow Transplant 1996; 17: 703-9. 69. Verdonck LF, Lockhorst HM, Dekker AW, et al. Lancet 1996; 347: 800-1. 70. Nichols CR. Germ cell tumors. W: Hematopoetic Stem Cell Therapy, edit. Ball ED, Lister J, Law P. Churchill Livingstone, New York, Edinburgh, London, Philadelphia 2000. 71. Koehler MM, Krance R. Childchood solid tumors. W: Hematopoetic Stem Cell Therapy, edit. Ball ED, Lister J, Law P. Churchill Livingstone, New York, Edinburgh, London, Philadelphia 2000. 72. Eibl B, Scgweighofer H, Nachbaur D, et al. Blood 1996; 88: 1501-08 73. Ueno NT, Rondon G, Mirza NQ, et al. J Clin Oncol 1998; 16: 986-93. 74. Childs R, Chernoff A, Contentin, et al. N Engl J Med. 2000; 343: 750-8. 75. Ho³owiecki J, Kopera M, Gaciong Z, et al. Acta Haematol Pol 1998; 29, 2: 281-90. 76. Guaidelines for Preventing Oppotunistic Infections Among HSCT Recipients. Recommendations of CDC and ASBMT. Biology of BMT 2000; 5: 659-734. ADRES DO KORESPONDENCJI prof. dr hab. Jerzy Ho³owiecki Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Œl¹skiej Akademii Medycznej ul. Reymonta 8 40-029 Katowice