HARRISON PRINCIPIOS DE LA MEDICINA INTER

HARRISON P MEDICINA INTERNA 19a edición R I N C AccessMedicina es un recurso médico integral en línea que proporciona un vasto caudal de conocimiento proveniente de textos clásicos y actuales sobre diferentes especialidades, siempre a la vanguardia a nivel mundial. I P I O S D Más de 60 títulos médicos esenciales de la biblioteca de McGraw-Hill E CONTENIDO • Diagnóstico diferencial y referencias • Multimedia: más de 250 videos y 30 000 imágenes • Vademécum • Autoevaluaciones interactivas • Textos dirigidos al paciente con más de 7 000 temas CARACTERÍSTICAS DE ACCESIBILIDAD • Los textos de Medicina fundamentales de la biblioteca de McGraw-Hill en un solo lugar PATOGENIA Y TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES • Disponibilidad total en todo momento • Acceso ilimitado, fácil y rápido desde cualquier dispositivo electrónico [email protected] www.accessmedicina.mhmedical.com 2 99-486 KASPER FAUCI HAUSER LONGO JAMESON Volumen 2 P R I N C I P I O S D E MEDICINA INTERNA VOLUMEN 2 19ª edición Capítulos Obra completa HA R R ISO N LOSCALZO KASPER FAUCI HAUSER LONGO JAMESON LOSCALZO 19ª edición HARRISON P R I N C I P I O S D E MEDICINA I N T E R N A EDITORES DE LAS EDICIONES PREVIAS T. R. Harrison R. G. Petersdorf Editor en Jefe, Ediciones 1, 2, 3, 4, 5 Editor, Ediciones 6, 7, 8, 9, 11, 12 Editor en Jefe, Edición 10 W. R. Resnick Editor, Ediciones 1, 2, 3, 4, 5 J. D. Wilson Editor, Ediciones 9, 10, 11, 13, 14 Editor en Jefe, Edición 12 M. M. Wintrobe Editor, Ediciones 1, 2, 3, 4, 5 Editor en Jefe, Ediciones 6, 7 J. B. Martin G. W. Thorn A. S. Fauci Editor, Ediciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Editor en Jefe, Edición 8 R. D. Adams Editor, Ediciones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 Editor, Ediciones 10, 11, 12, 13, 14 Editor, Ediciones 11, 12, 13, 15, 16, 18 Editor en Jefe, Ediciones 14, 17 R. Root Editor, Edición 12 D. L. Kasper P. B. Beeson Editor, Ediciones 1, 2 I. L. Bennett, Jr. Editor, Ediciones 3, 4, 5, 6 Editor, Ediciones 13, 14, 15, 17, 18 Editor en Jefe, Ediciones 16, 19 S. L. Hauser Editor, Ediciones 14, 15, 16, 17, 18 D. L. Longo E. Braunwald Editor, Ediciones 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 16, 17 Editor en Jefe, Ediciones 11, 15 Editor, Ediciones 14, 15, 16, 17 Editor en Jefe, Edición 18 J. L. Jameson Editor, Ediciones 15, 16, 17, 18 K. J. Isselbacher Editor, Ediciones 6, 7, 8, 10, 11, 12, 14 Editor en Jefe, Ediciones 9, 13 J. Loscalzo Editor, Ediciones 17, 18 19ª edición HARRISON P R I N C I P I O S D E MEDICINA I N T E R N A Editores Dennis L. Kasper, MD Anthony S. Fauci, MD William Ellery Channing Professor of Medicine, Professor of Microbiology and Immunology, Department of Microbiology and Immunobiology, Harvard Medical School, Division of Infectious Diseases, Brigham and Women’s Hospital, Boston Massachusetts Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Stephen L. Hauser, MD Dan L. Longo, MD Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman, Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco, California Professor of Medicine, Harvard Medical School; Senior Physician, Brigham and Women’s Hospital; Deputy Editor, New England Journal of Medicine, Boston, Massachusetts J. Larry Jameson, MD, PhD Joseph Loscalzo, MD, PhD Robert G. Dunlop Professor of Medicine; Dean, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania; Executive Vice President, University of Pennsylvania for the Health System Philadelphia, Pennsylvania Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine, and Physician-in-Chief, Brigham and Women’s Hospital Boston, Massachusetts VOLUMEN 2 NOTA Los trabajos del doctor Fauci como autor y editor se realizaron fuera del ámbito de sus funciones como empleado del gobierno estadounidense. Estos trabajos representan sus puntos de vista personal y profesional y no necesariamente los del gobierno estadounidense. Gerente de programa y portafolio Medicina: Javier de León Fraga Editora de desarrollo: Norma Leticia García Carbajal Supervisor de producción: Zeferino García García Traducción de los capítulos electrónicos: Dr. José Rafael Blengio Pinto Dra. Martha Elena Araiza Martínez Dra. Ana María Pérez Tamayo Ruiz Dr. Héctor Barrera Villavicencio Traducción: Martha Elena Araiza Martínez José Rafael Blengio Pinto Ana María Pérez Tamayo Saúl Lira Albarrán Héctor Barrera Villavicencio Patricia Talamás Rhoana Traducción de los videos: Martha Elena Araiza Martínez 19ª edición HARRISON P R I N C I P I O S D E MEDICINA I N T E R N A Todos los derechos reservados. Esta publicación no puede ser reproducida, ni parcial, ni totalmente, ni registrada en/o transmitida por, un sistema de recuperación de información, en ninguna forma ni formato, por ningún medio, sea mecánico, fotocopiado, electrónico, magnético, electroóptico, o cualquier otro, sin el permiso previo y por escrito de la editorial. DERECHOS RESERVADOS © 2016, respecto a la decimonovena edición en español por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 16, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C.P. 01376, México, D.F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. Núm. 736 ISBN 978-607-15-1335-9 (obra completa) ISBN 978-607-15-1336-6 (volumen 1) ISBN 978-607-15-1337-3 (volumen 2) Translated from the nineteenth English edition of: Harrison’s Principles of Internal Medicine Nineteenth Edition Copyright © 2015 by McGraw-Hill Education, Previous editions copyright © 2012, 2008, 2005, 2001, 1998, 1994, 1991, 1987, 1983, 1980, 1977, 1974, 1970, 1966, 1962, 1958 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved. Printed in the United States of America ISBN 978-0-07-180215-4 (Two Volume Set) ISBN 978-0-07-180213-0 (Volume 1) ISBN 978-0-07-180214-7 (Volume 2) ISBN 978-0-07-184876-3 (DVD) ISBN 978-0-07-1802161 (eBook) ARR 11/15 1234567890 2346789015 Impreso en China Printed in China Comité asesor para la revisión científica de la edición en español MÉXICO Dr. José Pérez Arellano Dr. José Alberto Sagástegui-Rodríguez Jefe de Unidad y especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria (1, 256, 257) Especialista en Medicina Interna y Neurología Profesor Asociado y Coordinador de Medicina Interna División de Ciencias de la Salud Universidad de Monterrey Monterrey, Nuevo León, México (21, 35, 122, 437, 440, 442, 444, 451, 462) Dra. Eulalia Felicia Fernández Vallín Cárdenas Doctora en Medicina. Especialista de Segundo Grado en Farmacología por el Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana Profesora Titular de Farmacología y de Terapéutica Médica, Escuela Superior de Medicina, IPN Coordinadora de Farmacología. Escuela Superior de Medicina, IPN (424, 434, 464e) GUATEMALA Dr. Gilberto Gamaliel Hernández Guerra Docente titular y coordinador de la unidad didáctica de Medicina Interna del Instituto Guatemalteco de Seguridad Social, Facultad de Ciencias Médicas, USAC, Guatemala Médico Internista y endocrinólogo con especialidad en diabetes (401, 405, 418) Dra. Ana Evelyn Mazariegos Carrascosa Docente titular y coordinadora general del externado de Medicina Interna y Cirugía General, 4o. año, Facultad de Ciencias Médicas, CUM, USAC, Guatemala, Médica internista con especialidad en gerontogeriatría y medicina paliativa, bioética clínica y género, Maestra en Docencia Universitaria, USAC (168, 186, 207) ESPAÑA Dra. Rosa Apolinario Hidalgo Jefa de Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria (251, 406, 407) Dra. Luz Marina Calvo Hernández Profesora Asociada y especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria (252, 479e, 401e) Dra. Patricia Crecente Otero Facultativa especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria (253, 450, 431e) Dra. Elena Pisos Álamo Facultativa especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria (258, 259, 435e) Dra. María Nieves Jaén Sánchez Facultativa especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria (247, 274, 288) Dra. Pilar Michele Hernández Cabrera Facultativa especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria (242, 253, 254) Dra. Rosa Ma. Bautista Salinas Responsable de Unidad de Formación Continuada y Docencia en el área de Medicina Interna Hospital Universitario Insular de Gran Canaria (125, 291e, 450) Dr. José Ma. López Vega Especialista en Medicina Interna, Unidad de Insuficiencia Cardiaca y Riesgo Cardiovascular Hospital Universitario Insular de Gran Canaria (298, 214e, 429) Dr. Gonzalo García de Casasola Sánchez Jefe de Servicio de Medicina Interna y Urgencias Hospital Universitario Infanta Cristina de Parla, Madrid (2, 3, 4) Dr. Alberto Forero de la Sotilla Especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Infanta Cristina de Parla, Madrid (5, 7e, 10) Dr. Javier Villanueva Martínez Especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Infanta Cristina de Parla, Madrid (80, 88, 89e) Dr. Pablo Ramírez Sánchez Especialista en Medicina Interna Hospital Universitario Infanta Cristina de Parla, Madrid (90e, 91e, 115) Dr. Carlos Escamilla Crespo Especialista en Neurología Clínica Hospital Universitario Puerta de Hierro, Madrid (165, 166e, 167e) Dr. Juan Antonio Puerto Sebastián Especialista en Ginecología y Obstetricia Hospital Clínico Universitario de Valencia (168, 169, 240) NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales. ILUSTRACIÓN DE LA PORTADA Imagen artística de la partícula de VIH en gemación (Crédito: Animate4.com Ltd. / Science Source) El contenido digital se encuentra disponible en On Line Center http://www.mhhe.com/harrison19e vii CONTENIDO COLABORADORES PREFACIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PARTE 1 . . . . . . . . . . . . . 23 Fiebre . 1 Aspectos globales en medicina . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Toma de decisiones en la medicina clínica . . . . . . . 18 . . . . . . . 26 . . . . . . . . . . . . . 31 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Daniel B. Mark, John B. Wong 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 24 Fiebre y exantema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 Elaine T. Kaye, Kenneth M. Kaye Paul Farmer, Joseph Rhatigan 3 111 Charles A. Dinarello, Reuven Porat Los Editores 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . John W. Engstrom, Richard A. Deyo SECCIÓN 2 ALTERACIONES DE LA TEMPERATURA CORPORAL Generalidades de la medicina clínica La práctica de la medicina clínica . 22 Cervicalgia y dorsalgia . 25e Atlas de exantemas relacionados con fiebre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Fiebre de origen desconocido Detección y prevención de enfermedades . . . . . . . . . . 135 . . . . . . . . . . . . . . . . 135 Kenneth M. Kaye, Elaine T. Kaye Chantal P. Bleeker-Rovers, Jos W. M. van der Meer Katrina Armstrong, Gary J. Martin 5 Principios de farmacología clínica Dan M. Roden 6e Salud de la mujer Andrea Dunaif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Shalender Bhasin, Shehzad Basaria Trastornos médicos durante el embarazo. . . . . . . . 45 . . . . . . 51 Wei C. Lau, Kim A. Eagle 28 Mareo y vértigo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 29 Fatiga . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 30 Causas neurológicas de debilidad y parálisis . . . . . 154 . . . . . . 158 . . . . . . . . . 162 Michael J. Aminoff 10 Cuidados paliativos y al final de la vida . . . . . . . . . 55 Ezekiel J. Emanuel 31 Entumecimiento, hormigueo e hipoestesia Michael J. Aminoff 11 Problemas clínicos del envejecimiento . . . . . . . . . . 70 Luigi Ferrucci, Stephanie Studenski 32 Trastornos de la marcha y el equilibrio . Lewis Sudarsky 12e La seguridad y calidad en la atención de la salud . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33e Videoteca de trastornos de la marcha . . . . . . . 85 David W. Bates 165 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 S. Andrew Josephson, Bruce L. Miller . . . . . . . . . . . . . 85 Tim Evans, Kumanan Rasanathan 14e Prácticas complementarias, alternativas y de salud integral . . . . . . . Gail Kang, Nicholas B. Galifianakis, Michael D. Geschwind 34 Confusión y delirio . 13e Atención primaria en países con ingresos bajos e intermedios . 35 Demencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 William W. Seeley, Bruce L. Miller . . . . . . . . . . . . . . 86 Josephine P. Briggs 36 Afasia, amnesia y otros trastornos cerebrales focales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 . . . . . . . 184 M.-Marsel Mesulam 15e Economía de la atención médica . 86 37e Afasia progresiva primaria, pérdida de la memoria y otros trastornos cerebrales focales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 Maria Luisa Gorno-Tempini, Jennifer Ogar, Joel Kramer, Bruce L. Miller, Gil Rabinovici, Maria Carmela Tartaglia . . . . . . 86 . . . . . . . . . . Joseph P. Newhouse 16e Desigualdades raciales y étnicas en la atención de la salud . . . . . . . . . . . . . . . . . . Joseph R. Betancourt, Alexander R. Green 17e Aspectos éticos en la medicina clínica . Bernard Lo, Christine Grady PARTE 2 38 Trastornos del sueño . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 Charles A. Czeisler, Thomas E. Scammell, Clifford B. Saper Manifestaciones cardinales y presentación de enfermedades SECCIÓN 4 TRASTORNOS DE OJOS, OÍDOS, NARIZ Y FARINGE 39 Trastornos de los ojos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 Jonathan C. Horton 40e Empleo del oftalmoscopio manual . . . . . . . . . 211 . . . . . . . . . . 211 . . . . . . . . . . . . . . . 211 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 Homayoun Tabandeh, Morton F. Goldberg SECCIÓN 1 DOLOR 41e Videoteca de neurooftalmología 18 Dolor: fisiopatología y tratamiento . . . . . . . . . . . . 87 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 James P. Rathmell, Howard L. Fields 20 Dolor abdominal Shirley H. Wray 42 Trastornos del olfato y el gusto David A. Morrow Richard L. Doty, Steven M. Bromley 43 Trastornos de la audición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103 Danny O. Jacobs, William Silen 21 Cefaleas 142 Jeffrey M. Gelfand, Vanja C. Douglas Valoración médica del paciente quirúrgico 19 Dolor torácico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mark F. Walker, Robert B. Daroff Robert L. Barbieri, John T. Repke 9 27 Síncope. Roy Freeman 7e Salud del varón . 8 SECCIÓN 3 DISFUNCIÓN DEL SISTEMA NERVIOSO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Peter J. Goadsby, Neil H. Raskin 107 Anil K. Lalwani 44 Faringitis, otalgia y síntomas de la porción superior de las vías respiratorias . Michael A. Rubin, Larry C. Ford, Ralph Gonzales . . . . . . . 225 CONTENIDO 1 xix xxxvii viii 45 Manifestaciones bucales de enfermedades . . . . . . 235 Samuel C. Durso . . . . . . . . . . . . . . . . 242 Samuel C. Durso, Janet A. Yellowitz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 Richard M. Schwartzstein 48 Tos y hemoptisis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 Patricia A. Kritek, Christopher H. Fanta CONTENIDO 49 Hipoxia y cianosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247 Joseph Loscalzo 69 Trastornos menstruales y dolor pélvico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51e Valoración del paciente con un soplo cardiaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250 . . . . . . 253 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 Patrick T. O’Gara, Joseph Loscalzo Joseph Loscalzo SECCIÓN 9 TRASTORNOS DE LA PIEL 70 Valoración del paciente con trastornos cutáneos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339 Thomas J. Lawley, Kim B. Yancey 71 Eccema, psoriasis, infecciones cutáneas, acné y otros trastornos cutáneos frecuentes. . . . . . . . . . 344 . . . . . 353 . . . . . . . . . . . . 370 72 Manifestaciones cutáneas de enfermedades internas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jean L. Bolognia, Irwin M. Braverman 73 Enfermedades cutáneas mediadas por mecanismos inmunitarios . . . . Kim B. Yancey, Thomas J. Lawley 74 Reacciones farmacológicas cutáneas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254 Ikuo Hirano, Peter J. Kahrilas 54 Náusea, vómito e indigestión . . . . . . . . . . . . . . . . . 258 William L. Hasler 55 Diarrea y estreñimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377 Kanade Shinkai, Robert S. Stern, Bruce U. Wintroub SECCIÓN 6 ALTERACIONES EN LA FUNCIÓN GASTROINTESTINAL 53 Disfagia 335 Leslie P. Lawley, Calvin O. McCall, Thomas J. Lawley Eugene Braunwald, Joseph Loscalzo 52 Palpitaciones 331 Janet E. Hall SECCIÓN 5 ALTERACIONES EN LAS FUNCIONES CIRCULATORIA Y RESPIRATORIA 50 Edema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . David A. Ehrmann 46e Atlas de manifestaciones de enfermedades en la boca . . 47e Disnea . 68 Hirsutismo 264 75 Fotosensibilidad y otras reacciones a la luz . . . . . . 385 . . . . . . . . 391 Alexander G. Marneros, David R. Bickers 76e Atlas de manifestaciones cutáneas de enfermedades internas . . . . . . . . . . . Thomas J. Lawley, Calvin O. McCall, Robert A. Swerlick Michael Camilleri, Joseph A. Murray 56 Pérdida involuntaria de peso . . . . . . . . . . . . . . . . . 274 . . . . . . . . . . . . . . . . 276 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 Russell G. Robertson, J. Larry Jameson 57 Hemorragia de tubo digestivo Loren Laine 58 Ictericia. SECTION 10 TRASTORNOS HEMATOLÓGICOS 77 Anemia y policitemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392 John W. Adamson, Dan L. Longo 78 Hemorragia y trombosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400 Barbara A. Konkle Savio John, Daniel S. Pratt 59 Distensión abdominal y ascitis . . . . . . . . . . . . . . . . 285 Kathleen E. Corey, Lawrence S. Friedman 79 Linfadenopatía y esplenomegalia. . . . . . . . . . . . . . 407 Patrick H. Henry, Dan L. Longo 80 Trastornos de los granulocitos y monocitos . SECCIÓN 7 ALTERACIONES EN LA FUNCIÓN RENAL Y DE LAS VÍAS URINARIAS 60e Disuria, dolor vesical y síndrome de cistitis intersticial/dolor vesical . . . . . . . . . . . . . 288 . . . . . . . . . . . 289 . . . . . . . . . . . . 295 . . . . . . . . . . . . . . . . 295 John W. Warren 61 Hiperazoemia y anomalías urinarias . . . . . . 413 Steven M. Holland, John I. Gallin 81e Atlas de hematología y análisis de frotis de sangre periférica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424 Dan L. Longo Julie Lin, Bradley M. Denker 62e Atlas de sedimentos urinarios y biopsias renales . . . . . . . . . . . . . . PARTE 3 Agnes B. Fogo, Eric G. Neilson 63 Trastornos hidroelectrolíticos David B. Mount Genes, el medio ambiente y las enfermedades 82 Principios de genética humana. 64e Desequilibrios hidroelectrolíticos y trastornos acidobásicos: ejemplos de casos. . . . . . . . . . . . . . . . . 83e Enfermedades cromosómicas . . . . . . . . . . 312 David B. Mount, Thomas D. DuBose, Jr. 65 Hipercalcemia e hipocalcemia . . . . . . . . . . . . . . . . 313 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315 Sundeep Khosla 66 Acidosis y alcalosis . Thomas D. DuBose, Jr. . . . . . . . . . . . . 445 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446 Nancy B. Spinner, Laura K. Conlin 84 La práctica de la genética en la medicina clínica . . . . Susan M. Domchek, J. Larry Jameson, Susan Miesfeldt 85e DNA mitocondrial y enfermedades y rasgos hereditarios . . . . . . . . . . . . . . . 86e El microbioma humano . Kevin T. McVary 425 . . . . . . . . 451 . . . . . . . . . . . . . . . . . 451 Karl Skorecki, Doron Behar Jeffrey I. Gordon, Rob Knight SECCIÓN 8 ALTERACIONES EN LA FUNCIÓN SEXUAL Y LA REPRODUCCIÓN 67 Disfunción sexual . . . . . . . . . . . . . . . . J. Larry Jameson, Peter Kopp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324 87e Redes en medicina: biología de sistemas en la salud y en la enfermedad . . . . . . . . . . . . Joseph Loscalzo . . . . 451 PARTE 4 108 Cáncer de mama . Medicina regenerativa 88 Biología de las células madre . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Cánceres del tubo digestivo alto 453 Minoru S. H. Ko 89e Células madre hematopoyéticas . . . . . . . . . . . 455 David T. Scadden, Dan L. Longo 90e Aplicaciones de la biología de células madre en la medicina clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 532 110 Cánceres de tubo digestivo bajo. . . . . . . . . . . . . . . 537 Robert J. Mayer 111 Tumores de hígado y vías biliares. . . . . . . . . . . . . . 544 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 554 . . . . . . 455 112 Cáncer pancreático . . . . . . . . . . . 456 113 Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Elizabeth Smyth, David Cunningham 456 . . . . . . . . 557 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575 Robert T. Jensen 114 Carcinomas de vejiga y de células renales. . . Howard I. Scher, Jonathan E. Rosenberg, Robert J. Motzer 115 Enfermedades benignas y malignas de la próstata . . . . . . . . . . . . . . . . . . Envejecimiento 116 Cáncer testicular . 93e Demografía mundial del envejecimiento . . . . 457 . . . . . . . . . . . . . . 457 Richard M. Suzman, John G. Haaga 94e Biología del envejecimiento . . . . . . . . . . . 579 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588 Howard I. Scher, James A. Eastham Robert J. Motzer, Darren R. Feldman, George J. Bosl 117 Tumores ginecológicos . Rafael de Cabo, David G. Le Couteur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 592 Michael V. Seiden 118 Tumores primarios y metastásicos del sistema nervioso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598 Lisa M. DeAngelis, Patrick Y. Wen PARTE 6 119e Sarcomas de los tejidos blandos y el hueso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nutrición y pérdida de peso 95e Necesidades nutricionales y valoración nutricional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459 . . . . . . . . . . 459 Robert M. Russell, Paolo M. Suter 97 Desnutrición y valoración nutricional . Douglas C. Heimburger 98e Nutrición entérica y parenteral . . . . . . . . . . . . 120e Carcinoma primario de origen desconocido . . . 459 Johanna Dwyer 96e Deficiencia y exceso de vitaminas y oligoelementos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608 Shreyaskumar R. Patel, Robert S. Benjamin Gauri R. Varadhachary, James L. Abbruzzese 121 Síndromes paraneoplásicos: endocrinológicos y hematológicos . . . . . . . . . . . . . 122 Síndromes neurológicos paraneoplásicos y encefalitis autoinmunitarias . . . . . . . . . . . . . . . . 614 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619 Josep Dalmau, Myrna R. Rosenfeld 465 123e Timoma . Bruce R. Bistrian, L. John Hoffer, David F. Driscoll Dan L. Longo 124e Neoplasia durante el embarazo PARTE 7 . . . . . . . . . . 620 . . . . . . . . . . . . . 620 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 631 Michael F. Greene, Dan L. Longo Oncología y hematología 125 Consecuencias tardías del cáncer y su tratamiento . . . . . . . . . . . . . . Carl E. Freter, Dan L. Longo SECCIÓN 1 TRASTORNOS NEOPLÁSICOS 99 Estudio del paciente con cáncer . SECCIÓN 2 TRASTORNOS HEMATOPOYÉTICOS . . . . . . . . . . . . . . 467 Dan L. Longo 100 Prevención y detección oportuna del cáncer . . . . . 475 Jennifer M. Croswell, Otis W. Brawley, Barnett S. Kramer 101e Bases genéticas del cáncer . . . . . . . . . . . . . . 483 Pat J. Morin, Jeffrey M. Trent, Francis S. Collins, Bert Vogelstein 102e Biología de la célula cancerosa . . . . . . . . . . . 483 Jeffrey W. Clark, Dan L. Longo 103e Principios del tratamiento del cáncer . . . . . . 483 Edward A. Sausville, Dan L. Longo 104 Infecciones en los pacientes con cáncer . . . . . . . . . 484 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 493 Walter J. Urba, Brendan D. Curti 106 Cáncer de cabeza y cuello . 126 Ferropenia y otras anemias hipoproliferativas . . . . . . . . John W. Adamson 127 Hemoglobinopatías Edward J. Benz, Jr. 128 Anemias megaloblásticas . 129 Anemias hemolíticas y anemia consecutiva a hemorragia aguda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 502 130 Síndromes por falla de la médula ósea, incluidas anemia aplásica y mielodisplasia . . . . . . . . . . . . . 640 649 . 662 . . . . . . . . . . . . 672 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 678 Neal S. Young 131 Policitemia vera y otras neoplasias mieloproliferativas . . . . . . . . . . . . . Jerry L. Spivak Everett E. Vokes 107 Neoplasias del pulmón . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. Victor Hoffbrand Lucio Luzzatto Robert W. Finberg 105 Cáncer de la piel . 608 J. Larry Jameson, Dan L. Longo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leora Horn, Christine M. Lovly, David H. Johnson 506 132 Leucemia mieloide aguda . Guido Marcucci, Clara D. Bloomfield CONTENIDO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anthony Atala PARTE 5 ix Brian I. Carr Katherine A. High 92e Ingeniería de tejidos . 523 Robert J. Mayer John A. Kessler 91e Genoterapia en medicina clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Marc E. Lippman x 133 Leucemia mieloide crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687 155 Endocarditis infecciosa . Hagop Kantarjian, Jorge Cortes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 816 Adolf W. Karchmer 134 Neoplasias malignas de las células linfoides . . . . . . 695 156 Infecciones de la piel, músculo y tejidos blandos . Dan L. Longo . 827 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 833 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 838 Dennis L. Stevens 135e Neoplasias malignas hematológicas menos frecuentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 Artritis infecciosa . . . . . . . 710 . . . . . . . . . . 710 Ayalew Tefferi, Dan L. Longo 158 Osteomielitis 136 Trastornos de las células plasmáticas . Nikhil C. Munshi, Dan L. Longo, Kenneth C. Anderson 137 Amiloidosis. Lawrence C. Madoff Werner Zimmerli 159 Infecciones y abscesos intraabdominales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 719 David C. Seldin, John L. Berk CONTENIDO 138e Biología de la transfusión y tratamiento transfusional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 Diarreas infecciosas agudas e intoxicación alimentaria por bacterias . . . . . . . . . . . . . . . . . 724 . . . . 725 Jeffery S. Dzieczkowski, Kenneth C. Anderson 139e Trasplante de células hematopoyéticas . . . . . . . 846 Miriam Baron Barshak, Dennis L. Kasper . . . . . . 852 Regina C. LaRocque, Edward T. Ryan, Stephen B. Calderwood 161 Infección por Clostridium difficile, incluida colitis pseudomembranosa . . . . . . . . . . . . Frederick R. Appelbaum . . . . . . 857 . . . . . . . 861 . . . . . . . . . . . . 869 Dale N. Gerding, Stuart Johnson 162 Infecciones de vías urinarias, pielonefritis y prostatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . SECCIÓN 3 TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA Kalpana Gupta, Barbara W. Trautner 140 Trastornos de las plaquetas y la pared vascular . . . 725 163 Infecciones de transmisión sexual: resumen y estudio clínico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 732 Jeanne M. Marrazzo, King K. Holmes . . . . . . . . . . . . . . . . . . 740 Barbara A. Konkle 141 Trastornos de la coagulación Valder R. Arruda, Katherine A. High 142 Trombosis arterial y venosa 164 Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 883 . . . . . . . . . . . . . . . 906 166e Complicaciones infecciosas de las quemaduras 911 Karen L. Roos, Kenneth L. Tyler Jane E. Freedman, Joseph Loscalzo 143 Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 Meningitis crónica y recurrente . . . Walter J. Koroshetz, Avindra Nath 745 Jeffrey I. Weitz Lawrence C. Madoff, Florencia Pereyra 167e Complicaciones infecciosas de las mordeduras PARTE 8 Enfermedades infecciosas SECCIÓN 3 SECCIÓN 1 CONSIDERACIONES BÁSICAS EN LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS 144 Estudio del paciente con una enfermedad infecciosa . . . . . 911 Lawrence C. Madoff, Florencia Pereyra SÍNDROMES CLÍNICOS: INFECCIONES RELACIONADAS CON LA ATENCIÓN A LA SALUD 168 Infecciones adquiridas en instituciones de salud . . 911 . . . . . . . . 919 Robert A. Weinstein . . . . . . . . . . . . . . . . . 761 Neeraj K. Surana, Dennis L. Kasper 145e Mecanismos moleculares de la patogenia bacteriana . . . . 169 Infecciones en receptores de trasplante . Robert W. Finberg, Joyce Fingeroth . . . . . . . . . . . . . . . 768 SECCIÓN 4 TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES BACTERIANAS Gerald B. Pier 146 Genómica y la enfermedad infecciosa . . . . . . . . . . 768 Roby P. Bhattacharyya, Yonatan H. Grad, Deborah T. Hung 147 Estudio del paciente febril con infección aguda . 170 Tratamiento y profilaxia de infecciones bacterianas 930 David C. Hooper, Erica S. Shenoy, Christy A. Varughese . . 779 . . . . . . 785 Tamar F. Barlam, Dennis L. Kasper 148 Principios de vacunación y uso de vacunas Anne Schuchat, Lisa A. Jackson 149 Recomendaciones de salud para viajes internacionales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 . . . . . . . . . 793 Jay S. Keystone, Phyllis E. Kozarsky 150e Diagnóstico de laboratorio de enfermedades infecciosas . . . . SECCIÓN 5 ENFERMEDADES CAUSADAS POR BACTERIAS GRAMPOSITIVAS Infecciones neumocócicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 946 David Goldblatt, Katherine L. O’Brien 172 Infecciones estafilocócicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 954 Franklin D. Lowy . . . . . . . . . . . . . 802 Alexander J. McAdam, Andrew B. Onderdonk 151e Cambio climático y enfermedad infecciosa . . 803 Aaron S. Bernstein 152e Infecciones en veteranos que retornan de guerras en el extranjero. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 803 Andrew W. Artenstein 173 Infecciones estreptocócicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . 963 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 971 Michael R. Wessels 174 Infecciones enterocócicas . Cesar A. Arias, Barbara E. Murray 175 Difteria y otras infecciones causadas por corinebacterias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 977 William R. Bishai, John R. Murphy 176 Infecciones causadas por Listeria monocytogenes . . 982 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 984 Elizabeth L. Hohmann, Daniel A. Portnoy SECCIÓN 2 SÍNDROMES CLÍNICOS: INFECCIONES ADQUIRIDAS EN LA COMUNIDAD 153 Neumonía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 Tétanos. C. Louise Thwaites, Lam Minh Yen 803 154 Absceso pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rebecca M. Baron, Miriam Baron Barshak 178 Botulismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 987 Susan Maslanka, Agam K. Rao Lionel A. Mandell, Richard G. Wunderink 813 179 Gangrena gaseosa y otras infecciones por clostridios Amy E. Bryant, Dennis L. Stevens 990 SECCIÓN 6 ENFERMEDADES CAUSADAS POR BACTERIAS GRAMNEGATIVAS 180 Infecciones por meningococos . . . . . . . . . . . . . . . . xi SECCIÓN 9 ENFERMEDADES CAUSADAS POR ESPIROQUETAS 995 206 Sífilis. Andrew J. Pollard . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1132 Sheila A. Lukehart 181 Infecciones gonocócicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1003 207e Treponematosis endémicas Sanjay Ram, Peter A. Rice . . . . . . . . . . . . . 1140 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1140 Sheila A. Lukehart 182 Infecciones por Haemophilus y Moraxella . . . . . . . . 1010 208 Leptospirosis Timothy F. Murphy Rudy A. Hartskeerl, Jiři F. P. Wagenaar 183e Infecciones causadas por el grupo HACEK y diversas bacterias gramnegativas . . . . . . . . . . 209 Borreliosis . . 1014 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1014 Tamar F. Barlam, Dennis L. Kasper 184 Infección por Legionella . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1146 Alan G. Barbour 210 Borreliosis de Lyme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1149 Allen C. Steere . . . . . 1021 Karina A. Top, Scott A. Halperin 186 Enfermedades causadas por bacilos entéricos gramnegativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1025 SECCIÓN 10 ENFERMEDADES CAUSADAS POR RICKETTSIAS, MICOPLASMAS Y CLAMIDIAS 211 Thomas A. Russo, James R. Johnson 187 Infecciones por Acinetobacter . . . . . . . . . . . . . . . . . 1154 1036 212 . . . . . . . . . . . . 1038 213 John C. Atherton, Martin J. Blaser 189 Infecciones por Pseudomonas y microorganismos relacionados Infecciones por micoplasmas . . . . . . . . . . . . . . . . . 1163 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1165 R. Doug Hardy 188 Infecciones por Helicobacter pylori . Infecciones por clamidias . Charlotte A. Gaydos, Thomas C. Quinn . . . . . . . . . . . . . . 1042 SECCIÓN 11 ENFERMEDADES VIRALES: GENERALIDADES Reuben Ramphal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1049 214e Virología médica . David A. Pegues, Samuel I. Miller 191 Shigelosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . David H. Walker, J. Stephen Dumler, Thomas Marrie David L. Paterson, Anton Y. Peleg 190 Salmonelosis Rickettsiosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1055 215e Quimioterapia antiviral, excepto antirretrovirales . . . . . . . . . . . . . . . . . . Philippe J. Sansonetti, Jean Bergounioux 192 Infecciones por Campylobacter y microorganismos relacionados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1174 Fred Wang, Elliott Kieff . . . . . . . . . 1174 . . . . . . . . . 1175 Lindsey R. Baden, Raphael Dolin . . . . . . . . . . . . . . 1058 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1061 Martin J. Blaser 193 Cólera y otras vibriosis . Matthew K. Waldor, Edward T. Ryan 194e Brucelosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1066 Nicholas J. Beeching, Michael J. Corbel 195 Tularemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1066 Richard F. Jacobs, Gordon E. Schutze 196 Peste y otras yersiniosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1070 SECCIÓN 12 INFECCIONES POR VIRUS DNA 216 Lawrence Corey 217 . . . . . . . . 1078 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1083 Nigel O’Farrell 218 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1084 . . . . . . . . 1088 Thomas A. Russo Infecciones por microorganismos anaerobios mixtos . . . . . . . . . . . . 219 . . . . . . . . 1190 . . . . . . . . . . . . 1194 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1195 Citomegalovirus y herpesvirus humanos tipos 6, 7 y 8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Camille Nelson Kotton, Martin S. Hirsch 221 Infecciones por parvovirus . 222 Infecciones por el virus del papiloma humano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1197 Aaron C. Ermel, Darron R. Brown . . . . . . . . . . . . . 1094 Ronit Cohen-Poradosu, Dennis L. Kasper SECCIÓN 13 INFECCIONES POR VIRUS RESPIRATORIOS DE RNA Y DNA 223 Infecciones respiratorias virales frecuentes SECCIÓN 8 ENFERMEDADES POR MICOBACTERIAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1102 1202 224 Gripe (influenza) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1209 Yehuda Z. Cohen, Raphael Dolin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1122 Robert H. Gelber 204 Infecciones por micobacterias no tuberculosas . . . 1128 . . . . . . . . . . 1132 Steven M. Holland 205e Fármacos antimicobacterianos . . . . . . . Raphael Dolin Mario C. Raviglione 203 Lepra 1186 Kevin E. Brown 200 Actinomicosis y enfermedad de Whipple 202 Tuberculosis . . . . . . . . . Infecciones causadas por el virus de Epstein-Barr, incluida mononucleosis infecciosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fred Wang Gregory A. Filice 201 1183 220e Molusco contagioso, viruela de los simios y otras infecciones por poxvirus . . . . . . . . . . . . . . . . . . SECCIÓN 7 OTRAS INFECCIONES BACTERIANAS 199 Nocardiosis . . . . . . . . Jeffrey I. Cohen Michael Giladi, Moshe Ephros 198e Donovanosis . Infecciones por el virus de varicela-zóster Richard J. Whitley Michael B. Prentice 197 Bartonelosis, incluida la linforreticulosis benigna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infecciones por virus del herpes simple Max R. O’Donnell, Divya Reddy, Jussi J. Saukkonen SECCIÓN 14 INFECCIONES CAUSADAS POR EL VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA Y OTROS RETROVIRUS HUMANOS 225e Los retrovirus humanos Dan L. Longo, Anthony S. Fauci . . . . . . . . . . . . . . . . 1215 CONTENIDO Victor L. Yu, M. Luisa Pedro-Botet, Yusen E. Lin 185 Tos ferina y otras infecciones por Bordetella xii 226 Enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana: sida y trastornos relacionados . . . . . . . . 249 . 1215 250e Atlas de frotis sanguíneos en paludismo y babesiosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . SECCIÓN 15 INFECCIONES POR RNA VIRUS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1285 251 252 . . . . . . . . 1289 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1295 Jeffrey I. Cohen 1387 Leishmaniosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1387 CONTENIDO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1299 253 . . . . . . . 1394 Infección por Toxoplasma gondii . . . . . . . . . . . . . . 1398 Kami Kim, Lloyd H. Kasper 254 Laura A. Zimmerman, Susan E. Reef . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Enfermedad de Chagas y tripanosomosis . Louis V. Kirchhoff, Anis Rassi Jr. Kaitlin Rainwater-Lovett, William J. Moss 231e Parotiditis . . . . Shyam Sundar 228 Infecciones por enterovirus, parecovirus y reovirus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230e Rubéola. 1384 Nicholas J. White, Joel G. Breman Umesh D. Parashar, Roger I. Glass 229 Sarampión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Edouard G. Vannier, Peter J. Krause Anthony S. Fauci, H. Clifford Lane 227 Gastroenteritis viral Babesiosis. Infecciones intestinales por protozoos y tricomonosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1405 . . . . . . . . . . . 1409 Peter F. Weller 1299 Steven A. Rubin, Kathryn M. Carbone 232 Rabia y otras infecciones por rhabdovirus . . . . . . . 1299 SECCIÓN 19 INFECCIONES POR HELMINTOS Alan C. Jackson 233 Infecciones por virus transmitidos por artrópodos y roedores . . . . . . 255e Introducción a las helmintosis . . . . . . . . . . . . . 1304 Jens H. Kuhn, Clarence J. Peters 256 234 Infecciones por los virus del Ébola y de Marburgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1323 257 258 Diagnóstico y tratamiento de las micosis . . . . . . . . 1329 Histoplasmosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1332 Chadi A. Hage, L. Joseph Wheat Coccidioidomicosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1334 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1337 259 260 Blastomicosis Criptococosis Candidosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aspergilosis 1342 1345 Infecciones por cestodos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1350 Micosis superficiales y micosis sistémicas menos frecuentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infecciones por Pneumocystis . . . . . . . . 1353 . . . . . . . . . . . . . . . . 1358 245e Diagnóstico de laboratorio de infecciones parasitarias . . . . . . PARTE 10 1437 . . . . . . . 1437 246e Fármacos utilizados para el tratamiento de las parasitosis . 264 1437 Trastornos del aparato cardiovascular . . . . . . . . . . . . . Estudio del paciente con posible enfermedad cardiovascular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1439 Joseph Loscalzo 1362 265e Biología básica del aparato cardiovascular . . 1441 . . . . . . 1442 Joseph Loscalzo, Peter Libby, Jonathan A. Epstein . . . . . . . . . . . . . . 266e Epidemiología de las enfermedades cardiovasculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1363 Thomas A. Moore Thomas A. Gaziano, J. Michael Gaziano SECCIÓN 18 INFECCIONES POR PROTOZOARIOS Amebosis e infección por amiba de vida libre. SECCIÓN 2 DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES . . . . 1363 Rosa M. Andrade, Sharon L. Reed . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nicholas J. White, Joel G. Breman . . . . . . . . . . . . . SECCIÓN 1 INTRODUCCIÓN A LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Sharon L. Reed, Charles E. Davis Paludismo . . . . . . . . . . . . . . Christine E. Hill-Kayser, Eli Glatstein, Zelig A. Tochner SECCIÓN 17 INFECCIONES POR PROTOZOARIOS Y HELMINTOS: GENERALIDADES 248 Terrorismo y medicina clínica 263e Terrorismo por radiaciones . Henry Masur, Alison Morris 247 1430 Charles G. Hurst, Jonathan Newmark, James A. Romano, Jr. Carol A. Kauffman 244 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262e Terrorismo con productos químicos Brad Spellberg, Ashraf S. Ibrahim 243 1423 H. Clifford Lane, Anthony S. Fauci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mucormicosis . 1417 . . . . . . . . . 261e Bioterrorismo microbiano . David W. Denning 242 . . . . . . . . . . . Esquistosomosis y otras enfermedades causadas por trematodos . . . . . . . . . . . PARTE 9 1339 John E. Edwards, Jr. 241 1413 Filariosis e infecciones relacionadas . Arturo Casadevall 240 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. Clinton White, Jr., Peter F. Weller Donna C. Sullivan, Rathel L. Nolan, III 239 Nematodos intestinales Charles H. King, Adel A. F. Mahmoud Neil M. Ampel 238 1410 Thomas B. Nutman, Peter F. Weller John E. Edwards, Jr. 237 . . . . . . . . . . Peter F. Weller, Thomas B. Nutman SECCIÓN 16 INFECCIONES MICÓTICAS 236 Trichinella y otros nematodos hísticos Peter F. Weller Jens H. Kuhn 235 Peter F. Weller 267 Exploración física del aparato cardiovascular . . . . . 1442 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1450 Patrick T. O’Gara, Joseph Loscalzo 1368 268 Electrocardiografía . Ary L. Goldberger 269e Atlas de electrocardiografía . . . . . . . . . . . . . 1459 293 294 1459 Marcelo F. Di Carli, Raymond Y. Kwong, Scott D. Solomon 271e Atlas de técnicas de imagen sin penetración corporal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cateterismo cardiaco y angiografía coronaria diagnósticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1460 295 Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (infarto del miocardio y angina inestable sin elevación del segmento ST) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1593 Infarto del miocardio con elevación del segmento ST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1599 296e Intervenciones coronarias percutáneas y otros métodos intervencionistas . . . . . . . . . 1460 1611 . . . . . 1611 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1611 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1627 297e Atlas de revascularización percutánea SECCIÓN 3 TRASTORNOS DEL RITMO Jane A. Leopold, Deepak L. Bhatt, David P. Faxon . . . . . . . . . . . 1466 298 Las bradiarritmias: trastornos del nódulo sinoauricular . . . . . 299 . . . . . . . . . . . . . . . . 275 300 Bradiarritmias: trastornos del nódulo auriculoventricular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276 301 Taquiarritmias supraventriculares . . . . . . . . . . . . . 277 Arritmias ventriculares . 302 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303 278e Atlas de arritmias cardiacas . . . . . . . . . . . . . Enfermedades de la aorta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1637 Enfermedades arteriales de las extremidades . . . . 1643 . . . . . . . . 1650 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1655 Enfermedad venosa crónica y linfedema Mark A. Creager, Joseph Loscalzo 1500 304 Ary L. Goldberger 1631 Mark A. Creager, Joseph Loscalzo 1489 Roy M. John, William G. Stevenson . . . . . . . . . . . . . . . . . Mark A. Creager, Joseph Loscalzo 1476 Gregory F. Michaud, William G. Stevenson Trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar . Samuel Z. Goldhaber 1470 David D. Spragg, Gordon F. Tomaselli Enfermedad renovascular. Stephen C. Textor 1466 David D. Spragg, Gordon F. Tomaselli Vasculopatía hipertensiva Theodore A. Kotchen David D. Spragg, Gordon F. Tomaselli Hipertensión pulmonar Aaron B. Waxman, Joseph Loscalzo SECCIÓN 4 ENFERMEDADES DEL CORAZÓN 279 Insuficiencia cardiaca: fisiopatología y diagnóstico 1500 PARTE 11 Douglas L. Mann, Murali Chakinala 280 Insuficiencia cardiaca: tratamiento . . . . . . . . . . . . . 1507 Trastornos del aparato respiratorio Mandeep R. Mehra 281 Trasplante de corazón y circulación asistida a largo plazo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1516 . . . . . . . . . . . . 1519 Sharon A. Hunt, Hari R. Mallidi 282 Cardiopatías congénitas del adulto SECCIÓN 1 DIAGNÓSTICO DE LOS TRASTORNOS RESPIRATORIOS 305 Jamil A. Aboulhosn, John S. Child 283 Valvulopatía aórtica . Valvulopatía mitral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1528 306e Trastornos de la función respiratoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1539 307 Valvulopatía tricuspídea y pulmonar . . . . . . . . . . . 1547 . . . . . . 1663 . . . . . . . . . . . . . . . . 1550 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1553 Procedimientos diagnósticos en las enfermedades respiratorias . . . . . . . . . . . . . 1663 . . . . . . . . . . . . . 1669 Anne L. Fuhlbrigge, Augustine M. K. Choi Patrick T. O’Gara, Joseph Loscalzo 286 1661 Edward T. Naureckas, Julian Solway Patrick T. O’Gara, Joseph Loscalzo 285 . . . . . . . . . . Patricia A. Kritek, Augustine M. K. Choi Patrick T. O’Gara, Joseph Loscalzo 284 Estudio del paciente con enfermedad del aparato respiratorio . . . . . . . . . . . 308e Atlas de imágenes torácicas Valvulopatía múltiple y mixta. Patricia A. Kritek, John J. Reilly, Jr. Patrick T. O’Gara, Joseph Loscalzo 287 Miocardiopatía y miocarditis Neal K. Lakdawala, Lynne Warner Stevenson, Joseph Loscalzo 288 Enfermedades del pericardio . . . . . . . . . . . . . . . . . 1571 SECCIÓN 2 ENFERMEDADES DEL APARATO RESPIRATORIO 309 Asma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1669 Peter J. Barnes Eugene Braunwald 289e Tumores y traumatismos cardiacos . . . . . . . . 1577 310 Eric H. Awtry, Wilson S. Colucci 290e Manifestaciones cardiacas de enfermedades sistémicas . . . . Neumonitis por hipersensibilidad e infiltrados pulmonares con eosinofilia . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1681 . . . . . . . . . . . . . . . 1687 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1694 Praveen Akuthota, Michael E. Wechsler . . . . . . . . . . . . . . 1577 311 Eric H. Awtry, Wilson S. Colucci Neumopatías de origen laboral y ambiental . . . . . . . . . . . . . . . John R. Balmes, Frank E. Speizer 312 SECCIÓN 5 ENFERMEDAD CORONARIA Y VASCULAR PERIFÉRICA 291e Patogenia, prevención y tratamiento de la aterosclerosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rebecca M. Baron, Miriam Baron Barshak 313 . . . . . . 1578 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1578 Peter Libby 292e Atlas de aterosclerosis Peter Libby Bronquiectasias Fibrosis quística . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1697 Eric J. Sorscher 314 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . John J. Reilly, Jr., Edwin K. Silverman, Steven D. Shapiro 1700 CONTENIDO . . . . David P. Faxon, Deepak L. Bhatt 273e Principios de electrofisiología . xiii Elliott M. Antman, Joseph Loscalzo Jane A. Leopold, David P. Faxon 274 1578 Christopher P. Cannon, Eugene Braunwald Marcelo F. Di Carli, Raymond Y. Kwong, Scott D. Solomon 272 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Elliott M. Antman, Joseph Loscalzo Ary L. Goldberger 270e Imágenes cardiacas sin penetración corporal: ecocardiografía, cardiología nuclear, resonancia magnética nuclear/tomografía computarizada . . . Cardiopatía isquémica xiv 315 Neumopatías intersticiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1708 335 Talmadge E. King, Jr. 316 Trastornos de la pleura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1716 336 Trastornos del mediastino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1719 337 Trastornos de la ventilación . Apnea del sueño . Diálisis en el tratamiento de la insuficiencia renal . 1822 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1720 1723 338 . . . . . . . . . . . . . . . . . 1825 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1727 339 Glomerulopatías . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1831 Julia B. Lewis, Eric G. Neilson Andrew Wellman, Susan Redline 320e Trasplante pulmonar Trasplante en el tratamiento de la insuficiencia renal . . . . Jamil Azzi, Edgar L. Milford, Mohamed H. Sayegh, Anil Chandraker John F. McConville, Babak Mokhlesi, Julian Solway 319 1811 Kathleen D. Liu, Glenn M. Chertow Richard W. Light 318 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Joanne M. Bargman, Karl Skorecki Richard W. Light 317 Nefropatía crónica Elbert P. Trulock CONTENIDO Enfermedad renal poliquística y otros trastornos hereditarios del crecimiento y desarrollo tubulares. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1850 . . . . . 1856 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1863 Jing Zhou, Martin R. Pollak 340 PARTE 12 Enfermedades tubulointersticiales del riñón Laurence H. Beck, David J. Salant Cuidados intensivos 341 Lesión vascular del riñón Nelson Leung, Stephen C. Textor 342 SECCIÓN 1 CUIDADOS INTENSIVOS RESPIRATORIOS 321 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1866 Gary C. Curhan Valoración del paciente con enfermedad grave . . . 1729 343 John P. Kress, Jesse B. Hall 322 Nefrolitiasis Obstrucción de vías urinarias . . . . . . . . . . . . . . . . . 1871 Julian L. Seifter Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda . . . . 1736 . . . . . . . . . . . . . . . . 1740 Bruce D. Levy, Augustine M. K. Choi 323 Apoyo ventilatorio mecánico . PARTE 14 Bartolome R. Celli Trastornos del aparato digestivo SECCIÓN 2 ESTADO DE CHOQUE Y PARO CARDIACO 324 Tratamiento del paciente en estado de choque . . . 1744 . . . . . . . . . 1751 Ronald V. Maier 325 Septicemia y estado de choque séptico SECCIÓN 1 ENFERMEDADES DEL TUBO DIGESTIVO 344 Robert S. Munford 326 . . . . . . . . 1875 . . . . . . . . . . . . . . . 1880 William L. Hasler, Chung Owyang Estado de choque cardiógeno y edema pulmonar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1759 345 Colapso cardiovascular, paro cardiaco y muerte cardiaca súbita . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346e Videoatlas de endoscopia de tubo digestivo . . . . . . . . . . . . 1764 Robert J. Myerburg, Agustin Castellanos Endoscopia del tubo digestivo . Louis Michel Wong Kee Song, Mark Topazian Judith S. Hochman, David H. Ingbar 327 Estudio del paciente con enfermedades del tubo digestivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1900 Louis Michel Wong Kee Song, Mark Topazian 347 Enfermedades del esófago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1900 Peter J. Kahrilas, Ikuo Hirano SECCIÓN 3 CUIDADOS INTENSIVOS EN NEUROLOGÍA 328 Coma 348 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1771 Allan H. Ropper 329e Exploración del paciente comatoso. . . . . . . . Cuidados intensivos neurológicos, incluidas encefalopatía hipóxica-isquémica y hemorragia subaracnoidea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1911 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1932 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1946 John Del Valle 349 Trastornos de la absorción . Henry J. Binder 1777 350e Prueba de Schilling . S. Andrew Josephson 330 Úlcera péptica y trastornos relacionados Henry J. Binder 351 . . . . . 352 J. Claude Hemphill, III, Wade S. Smith, Daryl R. Gress Enfermedad intestinal inflamatoria . . . . . . . . . . . . 1947 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1965 Sonia Friedman, Richard S. Blumberg 1777 Síndrome de colon irritable Chung Owyang 353 SECCIÓN 4 URGENCIAS ONCOLÓGICAS 331 Urgencias oncológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1971 . . . . . . . . . . . . 1978 . . . . . . . . . . . . . . . . 1981 Rizwan Ahmed, Susan L. Gearhart 1787 Rasim Gucalp, Janice P. Dutcher Diverticulosis y trastornos anorrectales frecuentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354 Insuficiencia vascular mesentérica . Rizwan Ahmed, Mahmoud Malas 355 PARTE 13 Danny O. Jacobs Trastornos renales y de vías urinarias 332e Biología celular y molecular de los riñones . 356 333e Adaptación del riñón a la lesión . 1799 . . . . . . . . . . . . . . . 1985 . . . . . . . . . . 1799 SECCIÓN 2 ENFERMEDAD HEPÁTICA Y DEL ÁRBOL BILIAR 357 Joseph V. Bonventre Lesión aguda renal . Apendicitis aguda y peritonitis . Danny O. Jacobs Alfred L. George, Jr., Eric G. Neilson 334 Obstrucción intestinal aguda . Estudio del paciente con hepatopatía . . . . . . . . . . 1989 . . . . . . . . . . . . . . . . 1995 Marc G. Ghany, Jay H. Hoofnagle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sushrut S. Waikar, Joseph V. Bonventre 1799 358 Estudio de la función hepática Daniel S. Pratt 359 Hiperbilirrubinemias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1999 381 Allan W. Wolkoff 360 Hepatitis viral aguda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2004 Hepatitis inducida por tóxicos y por fármacos . . . . 2023 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2031 William M. Lee, Jules L. Dienstag 362 Hepatitis crónica. 382 Hepatopatía alcohólica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2052 Mark E. Mailliard, Michael F. Sorrell 364 383 Enfermedades por hígado graso no alcohólicas y esteatohepatitis no alcohólica 384 . . . 2054 385 2058 Síndrome de Sjögren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2166 Espondiloartritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2169 Síndromes vasculíticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2179 386e Atlas de síndromes vasculíticos. . . . . . . . . . . 2193 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2194 Carol A. Langford, Anthony S. Fauci . . . . . . . . . . . . . 2067 Jules L. Dienstag, Atul K. Bhan 367e Enfermedades genéticas, metabólicas e infiltrantes que afectan al hígado . . . . . . . 387 Síndrome de Behçet . Haralampos M. Moutsopoulos . . . . . 2067 388 Bruce R. Bacon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389 Enfermedades de la vesícula biliar y las vías biliares . . . . . . . . . 2194 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2202 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2205 Policondritis recurrente Carol A. Langford 2075 Norton J. Greenberger, Gustav Paumgartner Polimiositis, dermatomiositis y miositis por cuerpos de inclusión . . . . . . . . . . . . Marinos C. Dalakas 2067 Raymond T. Chung, Jules L. Dienstag 369 2154 Carol A. Langford, Anthony S. Fauci . . . . . . . . . . . . . . . . . 366e Atlas de biopsias hepáticas . Trasplante hepático . . . . . . . . . . . 390 Sarcoidosis . Robert P. Baughman, Elyse E. Lower SECCIÓN 3 TRASTORNOS DEL PÁNCREAS 370 391e Enfermedad relacionada con IgG4 Estudio del paciente con enfermedad pancreática . . 2086 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2090 Darwin L. Conwell, Norton J. Greenberger, Peter A. Banks 371 Pancreatitis aguda y crónica . . . . . . . . 2212 . . . . . . . . . . . 2212 John H. Stone 392 Fiebre mediterránea familiar y otras fiebres recurrentes hereditarias . . . . Daniel L. Kastner Darwin L. Conwell, Peter A. Banks, Norton J. Greenberger SECCIÓN 3 TRASTORNOS DE LAS ARTICULACIONES Y TEJIDOS CIRCUNDANTES PARTE 15 Trastornos inflamatorios y reumatológicos mediados por inmunidad 393 395 . . . . . . 396 373e El complejo mayor de histocompatibilidad . . 2103 . . . 2103 Gerald T. Nepom 397 375e Inmunodeficiencias primarias relacionadas (o secundarias) a otras enfermedades . . . . . . . . . 398 . 2113 Gota y otras artropatías por cristales . . . . . . . . . . . 2233 Fibromialgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2238 Artritis relacionada con enfermedad sistémica y otras artritis . . . . . . . . . . Trastornos periarticulares de las extremidades . . . . . PARTE 16 . . . . . 2113 . . . . . . . . . 2124 . . . . . . . . . . . 2240 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2247 Carol A. Langford TRASTORNOS DE LA LESIÓN MEDIADA POR MECANISMOS INMUNITARIOS Alergias, anafilaxia y mastocitosis sistémica 2226 Carol A. Langford, Brian F. Mandell Alain Fischer 376 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leslie J. Crofford Alain Fischer SECCIÓN 2 Osteoartritis . H. Ralph Schumacher, Lan X. Chen 2103 Barton F. Haynes, Kelly A. Soderberg, Anthony S. Fauci Enfermedades por inmunodeficiencia primaria 2216 David T. Felson SECCIÓN 1 EL SISTEMA INMUITARIO EN SALUD Y ENFERMEDAD 374 . . . . . . . . John J. Cush 394 372e Introducción al sistema inmunitario . Valoración de los trastornos articulares y musculoesqueléticos . . . . . . . . . . . . . . Endocrinología y metabolismo Joshua A. Boyce, K. Frank Austen 377e Autoinmunidad y enfermedades autoinmunitarias . . . . . . . . . . . . . . . . . Betty Diamond, Peter E. Lipsky 378 399 Lupus eritematoso sistémico . . . . . . . . . . . . . . . . . 2124 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2134 Bevra Hannahs Hahn 379 Síndrome antifosfolípidos Haralampos M. Moutsopoulos, Panayiotis G. Vlachoyiannopoulos 380 Artritis reumatoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ankoor Shah, E. William St. Clair SECCIÓN 1 ENDOCRINOLOGÍA 2136 Enfoque del paciente con trastornos endocrinos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2251 J. Larry Jameson 400e Mecanismos de acción hormonal . . . . . . . . . 2255 . . . . . . . . . . . . . 2255 J. Larry Jameson 401e Hipófisis anterior: fisiología de las hormonas hipofisarias . . . . Shlomo Melmed, J. Larry Jameson CONTENIDO Cirrosis y sus complicaciones Esclerosis sistémica (esclerodermia) y trastornos similares . . . . . . . . . . . . Joel D. Taurog, John D. Carter Bruce R. Bacon 368 xv Haralampos M. Moutsopoulos, Athanasios G. Tzioufas Manal F. Abdelmalek, Anna Mae Diehl 365 2149 John Varga Jules L. Dienstag 363 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jonathan R. Carapetis Jules L. Dienstag 361 Fiebre reumática aguda xvi 402 Hipopituitarismo 2255 426e Enfermedad de Paget y otras displasias óseas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2261 Murray J. Favus, Tamara J. Vokes . . . . . . . . . . . . . . . 2274 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Shlomo Melmed, J. Larry Jameson 403 Síndromes de tumores adenohipofisarios . . . . . . . . . . . . 2504 Shlomo Melmed, J. Larry Jameson 404 Trastornos de la neurohipófisis SECCIÓN 5 TRASTORNOS DEL METABOLISMO INTERMEDIO Gary L. Robertson 405 Trastornos de la glándula tiroides . . . . . . . . . . . . . 2283 427 J. Larry Jameson, Susan J. Mandel, Anthony P. Weetman 406 Trastornos de la corteza suprarrenal . . . . . . . . . . . 2309 Feocromocitoma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2329 CONTENIDO Neoplasias endocrinas múltiples . . . . . . . . . . . . . . 428 429 430 Síndromes poliendocrinos autoinmunitarios . 410 . . . . 2344 ENDOCRINOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN Trastornos del desarrollo sexual. . . . . . . . . . . . . . . Trastornos de los testículos y aparato reproductor masculino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Trastornos del aparato reproductor femenino . Menopausia y tratamiento hormonal posmenopáusico . . . . . . . . . . . . . . . . Esterilidad y anticoncepción . Las porfirias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2521 . . . . . . . . . . . . 2357 433e Glucogenosis y otros trastornos hereditarios del metabolismo de carbohidratos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2375 Priya S. Kishnani, Yuan-Tsong Chen 2533 . . . . . . 2533 . . . . . . . . . . 2534 . . . . . . . . . . 2381 . . . . . . . . . . . . . . . . . 2387 434e Trastornos hereditarios del metabolismo de aminoácidos en adultos . . . . . 2534 . . . . . 2534 . . . . . . . . . 2534 Nicola Longo 435e Defectos hereditarios en el transporte de membrana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Janet E. Hall SECCIÓN 3 2519 Robert J. Hopkin, Gregory A. Grabowski JoAnn E. Manson, Shari S. Bassuk 414 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432e Enfermedades por almacenamiento lisosómico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2349 Janet E. Hall 413 Enfermedad de Wilson . Christopher M. Burns, Robert L. Wortmann Shalender Bhasin, J. Larry Jameson 412 2514 431e Trastornos del metabolismo de las purinas y pirimidinas . . . . . . John C. Achermann, J. Larry Jameson 411 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Robert J. Desnick, Manisha Balwani Peter A. Gottlieb SECCIÓN 2 Hemocromatosis. George J. Brewer 2335 Rajesh V. Thakker 409 2504 Lawrie W. Powell Hartmut P. H. Neumann 408 . . . . Darwin J. Prockop, John F. Bateman Wiebke Arlt 407 Trastornos hereditarios del tejido conjuntivo Nicola Longo 436e Atlas de manifestaciones clínicas de metabolopatías . . . . . . . . . . . . . . . . OBESIDAD, DIABETES MELLITUS Y SÍNDROME METABÓLICO 415e Biología de la obesidad . . . . . . . . . . . . . . . . . J. Larry Jameson 2392 Jeffrey S. Flier, Eleftheria Maratos-Flier 416 Valoración y tratamiento de la obesidad . . . . . . . . PARTE 17 2392 Robert F. Kushner 417 Diabetes mellitus: diagnóstico, clasificación y fisiopatología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2399 . . . . . . . . 2407 Alvin C. Powers 418 SECCIÓN 1 DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS 437 Diabetes mellitus: control y tratamiento Alvin C. Powers 419 2422 438e El examen neurológico de detección . 2535 Hipoglucemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2430 439e Videoteca de la exploración neurológica detallada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2540 . . . 2540 Martin A. Samuels Trastornos del metabolismo de lipoproteínas El síndrome metabólico . . . . . . Daniel H. Lowenstein . . . . 2435 440e Neuroimágenes en trastornos neurológicos . Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs 422 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diabetes mellitus: complicaciones Philip E. Cryer, Stephen N. Davis 421 Abordaje del paciente con enfermedad neurológica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Daniel H. Lowenstein, Joseph B. Martin, Stephen L. Hauser Alvin C. Powers 420 Trastornos neurológicos . 2540 . . . . . . . . . . . . . . . . . 2541 William P. Dillon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441e Atlas de neuroimagen . 2449 Andre D. Furtado, William P. Dillon Robert H. Eckel 442e Estudios electrodiagnósticos de trastornos del sistema nervioso: EEG, potenciales evocados y EMG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . SECCIÓN 4 TRASTORNOS DEL METABOLISMO ÓSEO Y MINERAL . 2541 . . . . . . . . . . . . . 2541 Michael J. Aminoff 423 Metabolismo óseo y mineral en salud y enfermedad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443e Técnica de punción lumbar . 2454 Elizabeth Robbins, Stephen L. Hauser F. Richard Bringhurst, Marie B. Demay, Stephen M. Krane, Henry M. Kronenberg 424 Trastornos de las glándulas paratiroides y la homeostasia de calcio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444e Biología de las enfermedades neurológicas . 2466 John T. Potts, Jr., Harald Jüppner 425 Osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Robert Lindsay, Felicia Cosman . 2541 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2542 Stephen L. Hauser, Stanley B. Prusiner, M. Flint Beal 2488 SECCIÓN 2 ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 445 Convulsiones y epilepsia Daniel H. Lowenstein 446 Enfermedades cerebrovasculares . . . . . . . . . . . . . . 2559 470 Wade S. Smith, S. Claiborne Johnston, J. Claude Hemphill, III 447 Migraña y otras cefaleas primarias . 2586 471e Enfermedades neuropsiquiátricas en veteranos de guerra. . . . . . . . . . . . . . . . . . 2598 Charles W. Hoge . . . . 2609 . . . . . . . . . . . . Enfermedad de Alzheimer y otras demencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2729 xvii David M. Burns Peter J. Goadsby, Neil H. Raskin 448 Adicción a la nicotina . . . . . . . . . 2732 William W. Seeley, Bruce L. Miller 449 Enfermedad de Parkinson y otras discinesias . PARTE 18 C. Warren Olanow, Anthony H.V. Schapira, Jose A. Obeso 450 Ataxias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2626 Roger N. Rosenberg 451e Clasificación de las ataxias espinocerebelosas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2631 472e Intoxicación por metales pesados . Esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de la neurona motora . . . . . . . . . . . 473e Intoxicaciones y sobredosis de fármacos y drogas . . . . . . . . . . 2631 Robert H. Brown, Jr. . . . . . . . . . . . . . . 2637 474 Stanley B. Prusiner, Bruce L. Miller Trastornos del sistema nervioso autónomo . . . . . . 2637 Neuralgia del trigémino, parálisis de Bell y otros trastornos de pares craneales . . . . . . . . . . . 2645 M. Flint Beal, Stephen L. Hauser 456 . . . . . . . . . . . . . 2733 Enfermedades de la médula espinal . . . . . . . . . . . . 2650 . . . . . . . . . . . . . 2660 Trastornos causados por mordedura por víboras venenosas y exposición a animales marinos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2733 Charles Lei, Natalie J. Badowski, Paul S. Auerbach, Robert L. Norris Phillip A. Low, John W. Engstrom 455 2733 Mark B. Mycyk 453e Enfermedades por priones 454 . . . . . . . . Howard Hu 475 Infestaciones por ectoparásitos y lesiones por artrópodos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2744 Richard J. Pollack, Scott A. Norton Stephen L. Hauser, Allan H. Ropper 457e Conmoción y otras lesiones craneoencefálicas . . . . . . . . . . . . . PARTE 19 Allan H. Ropper 458 Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2661 Trastornos relacionados con exposiciones ambientales 476e Enfermedad de las altitudes Stephen L. Hauser, Douglas S. Goodin . . . . . . . . . . . . . 2753 Buddha Basnyat, Geoffrey Tabin 477e Medicina hiperbárica y del buceo . SECCIÓN 3 TRASTORNOS DE NERVIOS Y MÚSCULOS 459 Neuropatía periférica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2674 Anthony A. Amato, Richard J. Barohn 460 Síndrome de Guillain-Barré y otras neuropatías mediadas por mecanismos inmunitarios . . . . . . Miastenia grave y otras enfermedades de la sinapsis neuromuscular . . . . . . . . 2753 2694 . . . . . . . . . 2701 . . . . . . . . . . . . 2753 Daniel F. Danzl 462e Distrofias musculares y otras enfermedades del músculo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2753 APÉNDICE: Valores de laboratorio de importancia clínica . 2754 Daniel F. Danzl Alexander Kratz, Michael A. Pesce, Robert C. Basner, Andrew J. Einstein 480e Laboratorio clínico en la atención médica moderna. . . . . . . . . . . . . . . . . . . Daniel B. Drachman, Anthony A. Amato 2707 . . . . . . . . . . . . . . . . 2707 S. Andrew Josephson, Martin A. Samuels . . . 2770 . . . 2770 . . . 2770 . . . 2770 . . . 2770 . . . 2770 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-1 I-1 Maria A. Yialamas, William E. Corcoran, Gyorgy Frendl, Kurt Fink 482e Demostración de procedimiento clínico: toracocentesis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . SECCIÓN 4 SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA 464e Síndrome de fatiga crónica . 2770 Anthony A. Killeen 481e Demostración de procedimiento clínico: colocación de un catéter venoso central . . . . . . Anthony A. Amato, Robert H. Brown, Jr. 463e Aspectos especiales de la consulta neurológica intrahospitalaria . . . . . . . . . 478e Hipotermia y congelamiento. 479e Enfermedades causadas por calor . . . Stephen L. Hauser, Anthony A. Amato 461 . . . . . . . . Michael H. Bennett, Simon J. Mitchell Charles A. Morris, Andrea S. Wolf . . . . . . . . . . . . . 2707 Gijs Bleijenberg, Jos W. M. van der Meer 483e Demostración de procedimiento clínico: paracentesis abdominal . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maria A. Yialamas, Anna E. Rutherford, Lindsay King 484e Demostración de procedimiento clínico: intubación endotraqueal . . . . . . . . . . . . . . . . . SECCIÓN 5 TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS Y ADICCIONES Charles A. Morris, Emily Page Nelson 465e Biología de los trastornos psiquiátricos . . . . 2708 485e Demostración de procedimiento clínico: gasometría arterial percutánea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2708 Christian D. Becker, Editores médicos: Sean Sadikot, Jeremy Matloff 2723 486e Demostración de procedimiento clínico: punción lumbar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2728 Beth Rapaport, Stephen Krieger, Corey McGraw Editores médicos: Sean Sadikot, Jeremy Matloff Robert O. Messing, Eric J. Nestler 466 Trastornos mentales . Victor I. Reus 467 Alcohol y alcoholismo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Marc A. Schuckit 468e Trastornos relacionados con los opiáceos . . . Thomas R. Kosten, Colin N. Haile 469e Cocaína y otras drogas de abuso frecuente . Nancy K. Mello, Jack H. Mendelson . 2729 Acrónimos Índice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CONTENIDO Roger N. Rosenberg 452 Intoxicaciones, sobredosis de drogas y envenenamientos xix COLABORADORES Valder R. Arruda, MD, PhD Chief, Division of Medical Oncology, Department of Medicine; Associate Director, Clinical Research, Duke Cancer Institute, Durham, North Carolina [120e] Associate Professor, Division of Hematology, Department of Pediatrics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania [141] Manal F. Abdelmalek, MD, MPH Andrew W. Artenstein, MD Associate Professor of Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology, Duke University, Durham, North Carolina [364] Professor of Medicine, Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts; Adjunct Professor of Medicine and Health Services, Policy and Practice, Alpert Medical School, Brown University, Providence, Rhode Island; Chair, Department of Medicine, Baystate Health, Springfield, Massachusetts [152e] Jamil Aboulhosn, MD Assistant Professor of Medicine; Director Ahmanson/UCLA Adult Congenital Heart Disease Center, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles, California [282] John C. Achermann, MD, PhD, MB Wellcome Trust Senior Research Fellow in Clinical Science, University College London; Professor of Paediatric Endocrinology, UCL Institute of Child Health, University College London, London, United Kingdom [410] John W. Adamson, MD Anthony Atala, MD Professor and Director, Wake Forest Institute for Regenerative Medicine, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina [92e] John C. Atherton, MD, FRCP Professor of Gastroenterology and Dean of the School of Medicine, University of Nottingham, Nottingham, United Kingdom [188] Clinical Professor, Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, University of California at San Diego, San Diego, California [77, 126] Paul S. Auerbach, MD, MS, FACEP, FAWM Rizwan Ahmed, MD K. Frank Austen, MD General Surgery Resident, Department of General Surgery, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland [353, 354] Praveen Akuthota, MD Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts [310] Anthony A. Amato, MD Professor of Neurology, Harvard Medical School; Vice-Chairman, Department of Neurology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [459-462e] Michael J. Aminoff, MD, DSc, FRCP Professor of Neurology, School of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, California [30, 31, 442e] Neil M. Ampel, MD Professor of Medicine, University of Arizona; Staff Physician, Southern Arizona Veterans Affairs Health Care System, Tucson, Arizona [237] Kenneth C. Anderson, MD Kraft Family Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Jerome Lipper Multiple Myeloma Center, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts [136, 138e] Redich Family Professor of Surgery, Division of Emergency Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, California [474] AstraZeneca Professor of Respiratory and Inflammatory Diseases, Director, Inflammation and Allergic Diseases Research Section, Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [376] Eric H. Awtry, MD Cardiology Division, Boston Medical Center, Boston, Massachusetts [289e, 290e] Jamil Azzi, MD Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [337] Bruce R. Bacon, MD James F. King, MD Endowed Chair in Gastroenterology; Professor of Internal Medicine, Saint Louis University Liver Center, Saint Louis University School of Medicine, St. Louis, Missouri [365, 367e] Lindsey R. Baden, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Dana-Farber Cancer Institute, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [215e] Natalie J. Badowski, MD Rosa M. Andrade, MD Division of Emergency Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, California [474] Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, University of California, San Diego, San Diego, California [247] John R. Balmes, MD Elliott M. Antman, MD Professor of Medicine, Cardiovascular Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital; Associate Dean for Clinical/Translational Research, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [293, 295] Frederick R. Appelbaum, MD Director, Division of Clinical Research, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington [139e] Cesar A. Arias, MD, PhD, MSc Associate Professor of Medicine, Microbiology and Molecular Genetics; Director, Laboratory for Antimicrobial Research, University of Texas Medical School at Houston, Houston, Texas; Director, Molecular Genetics and Antimicrobial Unit; Co-Director, International Center for Microbial Genomics, Universidad, El Bosque, Bogota, Colombia [174] Wiebke Arlt, MD, DSc, FRCP, FMedSci Professor of Medicine, Centre for Endocrinology, Diabetes and Metabolism, School of Clinical and Experimental Medicine, University of Birmingham; Consultant Endocrinologist, University Hospital Birmingham, Birmingham, United Kingdom [406] Professor of Medicine, University of California, San Francisco; Professor, School of Public Health, University of California, Berkeley; Chief, Division of Occupational and Environmental Medicine, San Francisco General Hospital, San Francisco, California [311] Manisha Balwani, MD, MS Assistant Professor, Department of Genetics and Genomic Sciences, Mount Sinai School of Medicine of New York University, New York, New York [430] Peter A. Banks, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Senior Physician, Division of Gastroenterology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [370, 371] Robert L. Barbieri, MD Kate Macy Ladd Professor of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology, Harvard Medical School; Chair, Department of Obstetrics and Gynecology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [8] Alan G. Barbour, MD Professor of Medicine and Microbiology and Molecular Genetics, University of California Irvine, Irvine, California [209] Katrina Armstrong, MD, MS Joanne M. Bargman, MD, FRCPC Jackson Professor of Clinical Medicine, Physician in Chief, Massachusetts General Hospital, Boston Massachusetts [4] Professor of Medicine, University of Toronto; Staff Nephrologist, University Health Network, Toronto, Canada [335] COLABORADORES James L. Abbruzzese, MD xx Tamar F. Barlam, MD, MSc Michael H. Bennett, MD, MBBS, MM (Clin Epi) Associate Professor of Medicine, Infectious Disease Section, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts [147, 183e] Conjoint Associate Professor in Anesthesia and Hyperbaric Medicine; Faculty of Medicine, University of New South Wales; Academic Head of Department, Wales Anaesthesia, Prince of Wales Hospital, Sydney, Australia [477e] Peter J. Barnes, DM, DSc, FMedSci, FRS Head of Respiratory Medicine, Imperial College, London, United Kingdom [309] Edward J. Benz, Jr., MD Richard J. Barohn, MD Richard and Susan Smith Professor of Medicine; Professor of Genetics, Harvard Medical School; President and CEO, Dana-Farber Cancer Institute; Director and Principal Investigator, Dana-Farber/Harvard Cancer Center; Boston, Massachusetts [127] Chairman, Department of Neurology; Gertrude and Dewey Ziegler Professor of Neurology, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas [459] Rebecca M. Baron, MD COLABORADORES Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Brigham and Women’s Hospital, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Boston, Massachusetts [154, 312] Jean Bergounioux, MD, PhD, PhC Miriam Baron Barshak, MD John L. Berk, MD Assistant Professor, Harvard Medical School; Associate Physician, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [154, 159, 312] Associate Professor of Medicine, Boston University School of Medicine; Clinical Director, Amyloidosis Center, Boston Medical Center, Boston, Massachusetts [137] Shehzad Basaria, MD Men’s Health: Aging and Metabolism, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [7e] Robert C. Basner, MD Professor of Clinical Medicine, Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, New York [Apéndice] Pediatric Intensive Care Unit, Hôpital Raymond-Poincaré, Université de Versailles-Saint Quentin, Garches, France [191] Aaron S. Bernstein, MD, MPH Instructor, Harvard Medical School; Associate Director, Center for Health and the Global Environment, Harvard School of Public Health; Pediatric Hospitalist, Boston Children’s Hospital, Boston, Massachusetts [151e] Joseph R. Betancourt, MD, MPH Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, The Disparities Solutions Center, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [16e] Buddha Basnyat, MD, MSc, FACP, FRCP (Edinburgh) Director, Oxford University Clinical Research Unit, Patan Academy of Health Sciences; Medical Director, Nepal International Clinic, Kathmandu, Nepal [476e] Shari S. Bassuk, ScD Epidemiologist, Division of Preventive Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [413] John F. Bateman, PhD Director, Cell Biology, Murdoch Children’s Research Institute, Melbourne, Victoria, Australia; Murdoch Children’s Research Institute, Parkville, Victoria, Australia [427] Atul K. Bhan, MD, MBBS Professor of Pathology, Harvard Medical School, Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [366e] Shalender Bhasin, MBBS Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Research Program in Men’s Health: Aging and Metabolism; Director, Boston Claude D. Pepper Older Americans Independence Center; Site Director, Harvard Catalyst Clinical Research Center at BWH, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [7e, 411] David W. Bates, MD, MSc Deepak L. Bhatt, MD, MPH Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, General Internal Medicine and Primary Care Division, Brigham and Women’s Hospital; Medical Director, Clinical and Quality Analysis, Partners HealthCare System, Inc., Boston, Massachusetts [12e] Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief of Cardiology, VA Boston Healthcare System; Senior Physician, Brigham and Women’s Hospital; Senior Investigator, TIMI Study Group, Boston, Massachusetts [296e, 297e] Robert P. Baughman, MD Department of Internal Medicine, University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, Ohio [390] Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Assistant in Medicine, Division of Infectious Disease, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [146] M. Flint Beal, MD David R. Bickers, MD University Professor of Neurology and Neuroscience; Neurologist, New York Presbyterian Hospital; Weill Cornell Medical College, New York, New York [444e, 455] Carl Truman Nelson Professor and Chair, Department of Dermatology, Columbia University Medical Center, New York, New York [75] Laurence H. Beck, MD, PhD Assistant Professor of Medicine, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts [340] Christian D. Becker, MD, PhD, FCCP Roby P. Bhattacharyya, MD, PhD Henry J. Binder, MD Professor Emeritus of Medicine, Senior Research Scientist, Yale University, New Haven, Connecticut [349, 350e] William R. Bishai, MD, PhD Assistant Professor, Department of Internal Medicine, Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York, New York [485e] Professor and Co-Director, Center for Tuberculosis Research, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland [175] Nicholas J. Beeching, MA, BM BCh, FRCP, FRACP, FFTM RCPS(Glasg), DCH, DTM&H Bruce R. Bistrian, MD, PhD, MPH Senior Lecturer (Clinical) in Infectious Diseases, Liverpool School of Tropical Medicine; Clinical Director, Tropical and Infectious Disease Unit, Royal Liverpool University Hospital; NIHR Health Protection Research Unit in Emerging and Zoonotic Infections, Liverpool; Honorary Consultant, Public Health England and Honorary Civilian Consultant in Infectious Diseases, Army Medical Directorate, United Kingdom [194e] Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Clinical Nutrition, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts [98e] Martin J. Blaser, MD Muriel and George Singer Professor of Medicine; Professor of Microbiology; Director, Human Microbiome Program, New York University Langone Medical Center, New York, New York [188, 192] Doron Behar, MD, PhD Chantal P. Bleeker-Rovers, MD, PhD Institute of Genetics, Rambam Health Care Campus, Haifa, Israel [85e] Department of Internal Medicine, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands [26] Robert S. Benjamin, MD P. H. and Faye E. Robinson Distinguished Professor of Medicine, Department of Sarcoma Medical Oncology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas [119e] Gijs Bleijenberg, PhD Professor Emeritus, Expert Centre for Chronic Fatigue, Radboud University Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands [464e] Clara D. Bloomfield, MD Christopher M. Burns, MD Distinguished University Professor; William G. Pace, III Professor of Cancer Research; Cancer Scholar and Senior Advisor, The Ohio State University Comprehensive Cancer Center; Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute, Columbus, Ohio [132] Associate Professor, Department of Medicine, Section of Rheumatology, Geisel School of Medicine at Dartmouth, Dartmouth Hitchcock Medical Center, Lebanon, New Hampshire [431e] Richard S. Blumberg, MD Professor Emeritus, Department of Family and Preventive Medicine, University of California, San Diego School of Medicine, San Diego, California [470] Chief, Division of Gastroenterology, Hepatology and Endoscopy, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [351] Jean L. Bolognia, MD David M. Burns, MD Stephen B. Calderwood, MD Morton N. Swartz, MD Academy Professor of Medicine (Microbiology and Immunobiology), Harvard Medical School; Chief, Division of Infectious Diseases, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [160] Joseph V. Bonventre, MD, PhD Michael Camilleri, MD George J. Bosl, MD Professor of Medicine, Weill Cornell Medical College; Chair, Department of Medicine; Patrick M. Byrne Chair in Clinical Oncology, Memorial SloanKettering Cancer Center, New York, New York [116] Joshua A. Boyce, MD Professor of Medicine and Pediatrics; Albert L. Sheffer Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Inflammation and Allergic Disease Research Section, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [376] Atherton and Winifred W. Bean Professor; Professor of Medicine, Pharmacology, and Physiology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota [55] Christopher P. Cannon, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Senior Physician, Cardiovascular Division, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [294] Jonathan R. Carapetis, MBBS, PhD, FRACP, FAFPHM Director, Telethon Kids Institute, The University of Western Australia, Crawley, Western Australia [381] Eugene Braunwald, MD, MA (Hon), ScD (Hon), FRCP Kathryn M. Carbone, MD Distinguished Hersey Professor of Medicine, Harvard Medical School; Founding Chairman, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [50, 288, 294] Deputy Scientific Director, Division of Intramural Research, National Institute of Dental and Craniofacial Research, Bethesda, Maryland [231e] Brian I. Carr, MD, PhD, FRCP Irwin M. Braverman, MD IRCCS de Bellis National Center for GI Diseases, Castellana Grotte, BA, Italy [111] Professor Emeritus; Senior Research Scientist, Department of Dermatology, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut [72] Otis W. Brawley, MD, FACP Professor of Hematology, Medical Oncology, Medicine and Epidemiology, Emory University; Chief Medical and Scientific Officer, American Cancer Society, Atlanta, Georgia [100] John D. Carter, MD Professor of Medicine, Division of Rheumatology; Director, University of South Florida Morsani College of Medicine, Tampa, Florida [384] Arturo Casadevall, MD, PhD Joel G. Breman, MD, DTPH Chair, Department of Microbiology and Immunology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York [239] Senior Scientific Advisor, Fogarty International Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [248, 250e] Agustin Castellanos, MD, FACC, FAHA George J. Brewer, MD Morton S. and Henrietta K. Sellner Emeritus, Professor of Human Genetics, Emeritus Professor of Internal Medicine, University of Michigan Medical School; Senior Vice President for Research and Development, Adeona Pharmaceuticals, Inc., Ann Arbor, Michigan [429] Josephine P. Briggs, MD Director, National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM) at the National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland [14e] F. Richard Bringhurst, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Physician, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [423] Steven M. Bromley, MD Director, Outpatient Services, Virtua Neuroscience, Voorhees, New Jersey; Director, Bromley Neurology, PC, Audubon, New Jersey [42] Professor of Medicine; Director, Clinical Electrophysiology, University of Miami Miller School of Medicine, Cardiovascular Division, Miami, Florida [327] Bartolome R. Celli, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Staff Physician, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [323] Murali Chakinala, MD Associate Professor of Medicine, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri [279] Anil Chandraker, MBChB, FRCP Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Medical Director of Kidney and Pancreas Transplantation; Interim Director, Schuster Family Transplantation Research Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [337] Darron R. Brown, MD Lan X. Chen, MD, PhD Professor of Medicine, Microbiology and Immunology, Division of Infectious Diseases, Simon Cancer Center, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana [222] Yuan-Tsong Chen, MD, PhD Kevin E. Brown, MD, MRCp, FRCPath Virus Reference Department, Public Health England, London, United Kingdom [221] Robert H. Brown, Jr., MD, PhD Chairman, Department of Neurology, University of Massachusetts Medical School, Worchester, Massachusetts [452, 462e] Amy E. Bryant, PhD Affiliate Assistant Professor, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington; Research Scientist, Veterans Affairs Medical Center, Boise, Idaho [179] Penn Presbyterian Medical Center, Philadelphia, Pennsylvania [395] Duke University Medical Center, Division of Medical Genetics, Department of Pediatrics, Durham, North Carolina [433e] Glenn M. Chertow, MD, MPH Norman S. Coplon/Satellite Healthcare Professor of Medicine; Chief, Division of Nephrology, Stanford University School of Medicine, Palo Alto, California [336] John S. Child, MD, FACC, FAHA, FASE Streisand Professor of Medicine and Cardiology; Director, Ahmanson-UCLA Adult Congenital Heart Disease Center; Director, UCLA Adult Noninvasive Cardiodiagnostics Laboratory Ronald Reagan-UCLA Medical Center, Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles (UCLA), Los Angeles, California [282] COLABORADORES Professor, Department of Dermatology, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut [72] Samuel A. Levine Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Renal Division; Chief, Division of Biomedical Engineering, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [333e, 334] xxi xxii Augustine M. K. Choi, MD Jennifer M. Croswell, MD, MPH Chairman, Department of Medicine, Weill Cornell Medical College, Physicianin-Chief, New York-Presbyterian Hospital-Weill Cornell Medical Center, New York, New York [305, 307, 322] Medical Officer, Center for Oncology Prevention Trials Research Group, Division of Cancer Prevention, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland [100] Raymond T. Chung, MD Philip E. Cryer, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director of Hepatology and Liver Center; Vice Chief, Gastroenterology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [368] Professor of Medicine Emeritus, Washington University in St. Louis; Physician, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri [420] Jeffrey W. Clark, MD Professor, Head of Gastrointestinal/Lymphoma Unit; Director of Clinical Research, Royal Marsden NHS Trust, London, United Kingdom [112] COLABORADORES Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Medical Director, Clinical Trials Core, Dana-Farber Harvard Cancer Center; Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [102e] Jeffrey I. Cohen, MD Chief, Laboratory of Clinical Infectious Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [218, 228] Yehuda Z. Cohen, MD Clinical Fellow, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases and Center for Virology and Vaccine Research, Beth Israel Deaconess Medical Center; Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [224] Ronit Cohen-Poradosu, MD Senior Physician, Infectious Diseases Unit, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv, Israel [201] Francis S. Collins, MD, PhD Director, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [101e] Wilson S. Colucci, MD, FAHA, FACC David Cunningham, MD, MB, ChB, FRCP Gary C. Curhan, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School, Professor of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Channing Division of Network Medicine/ Renal Division, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [342] Brendan D. Curti, MD Director, Biotherapy Program, Robert W. Franz Cancer Research Center, Providence Portland Medical Center, Portland, Oregon [105] John J. Cush, MD Professor of Medicine and Rheumatology, Baylor University Medical Center; Director of Clinical Rheumatology, Baylor Research Institute, Dallas, Texas [393] Charles A. Czeisler, MD, PhD Frank Baldino, Jr., PhD Professor of Sleep Medicine, Professor of Medicine and Director, Division of Sleep Medicine, Harvard Medical School; Chief, Division of Sleep and Circadian Disorders, Departments of Medicine and Neurology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [38] Thomas J. Ryan Professor of Medicine, Boston University School of Medicine; Chief of Cardiovascular Medicine, Boston Medical Center, Boston, Massachusetts [289e, 290e] Marinos C. Dalakas, MD Laura K. Conlin, PhD Josep Dalmau, MD, PhD Scientific Director, CytoGenomics Lab, The Children’s Hospital of Philadelphia, Assistant Professor of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania [83e] ICREA Professor, Institut d’Investigació Biomèdica August Pi i Sunyer, University of Barcelona, Barcelona, Spain; Adjunct Professor, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania [122] Darwin L. Conwell, MD, MS Daniel F. Danzl, MD Professor of Medicine, The Ohio State University College of Medicine; Director, Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition; The Ohio State University Wexner Medical Center, Columbus, Ohio [370, 371] University of Louisville, Department of Emergency Medicine, Louisville, Kentucky [478e, 479e] Michael J. Corbel, PhD, DSc, FRCPath Retired (previously Head, Division of Bacteriology, National Institute for Biological Standards and Control, Hertfordshire, United Kingdom) [194e] Professor and Chair Emeritus, Department of Neurology, Case Western Reserve University School of Medicine; University Hospitals–Case Medical Center, Cleveland, Ohio [28] William E. Corcoran, V, MD Charles E. Davis, MD Staff Anesthesiologist, Allcare Clinical Associates; Medical Director of Analgesia and Sedation, Mission Health; Patient Safety Officer, Mission Health, Asheville, North Carolina [481e] Professor of Pathology and Medicine, Emeritus, University of California, San Diego School of Medicine; Director Emeritus, Microbiology, University of California, San Diego Medical Center, San Diego, California [245e] Kathleen E. Corey, MD, MPH Stephen N. Davis, MBBS, FRCP Clinical and Research Fellow, Harvard Medical School; Fellow, Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [59] Theodore E. Woodward Professor and Chairman of the Department of Medicine, University of Maryland School of Medicine; Physician-in-Chief, University of Maryland Medical Center, Baltimore, Maryland [420] Lawrence Corey, MD Professor of Neurology, University of Athens Medical School, Athens, Greece; Thomas Jefferson University, Philadelphia, Pennsylvania [388] Robert B. Daroff, MD Professor, Medicine and Laboratory Medicine, University of Washington; President Emeritus, Fred Hutchinson Cancer Research Center; Member, Vaccine and Infectious Disease Division; Principal Investigator, HIV Vaccine Trials Network, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington [216] Rafael de Cabo, PhD Jorge Cortes, MD Professor of Neurology, Weill Cornell Medical College; Chair, Department of Neurology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York [118] D. B. Lane Cancer Research Distinguished Professor for Leukemia Research; Deputy Chairman; Section Chief of AML and CML, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas [133] Felicia Cosman, MD Senior Investigator, Experimental Gerontology Section, TGB, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Baltimore, Maryland [94e] Lisa M. DeAngelis, MD John Del Valle, MD Professor of Medicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, New York [425] Professor and Senior Associate Chair of Medicine, Department of Internal Medicine, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, Michigan [348] Mark A. Creager, MD Marie B. Demay, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Simon C. Fireman Scholar in Cardiovascular Medicine; Director, Vascular Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [301-303] Professor of Medicine, Harvard Medical School; Physician, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [423] Leslie J. Crofford, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Renal Division, Beth Israel Deaconess Medical Center; Chief of Nephrology and Associate Chief of Medical Specialties, Harvard Vanguard Medical Associates, Boston, Massachusetts [61] Professor, Division of Rheumatology and Immunology, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee; Chief, Division of Rheumatology, University of Kentucky, Lexington, Kentucky [396] Bradley M. Denker, MD David W. Denning, MBBS, FRCP, FRCPath, FMedSci Andrea Dunaif, MD Professor of Medicine and Medical Mycology; Director, National Aspergillosis Centre, The University of Manchester and Wythenshawe Hospital, Manchester, United Kingdom [241] Charles F. Kettering Professor of Endocrinology and Metabolism and ViceChair for Research, Department of Medicine, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois [6e] Robert J. Desnick, MD, PhD Samuel C. Durso, MD, MBA Dean for Genetics and Genomics, Professor and Chairman Emeritus, Department of Human Genetics and Genomic Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York [430] Mason F. Lord Professor of Medicine; Director, Division of Geriatric Medicine and Gerontology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland [45, 46e] Richard A. Deyo, MD, MPH Betty Diamond, MD The Feinstein Institute for Medical Research, North Shore LIJ Health System; Center for Autoimmunity and Musculoskeletal Diseases, Manhasset, New York [377e] Marcelo F. Di Carli, MD Professor, Department of Radiology, Harvard Medical School; Chief, Division of Nuclear Medicine and Molecular Imaging; Executive Director, Noninvasive Cardiovascular Imaging Program, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [270e, 271e] Janice P. Dutcher, MD Associate Director, Cancer Research Foundation of New York, Chappaqua, New York; Former Professor, New York Medical College, Valhalla, New York [331] Johanna Dwyer, DSc, RD Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center on Aging; Professor, Tufts Medical Center and Director, Frances Stern Nutrition Center, Tufts Medical Center, Boston, Massachusetts [95e] Jeffrey S. Dzieczkowski, MD Physician, St. Alphonsus Regional Medical Center; Medical Director, Coagulation Clinic, Saint Alphonsus Medical Group, International Medicine and Travel Medicine, Boise, Idaho [138e] Kim A. Eagle, MD Anna Mae Diehl, MD Albion Walter Hewlett Professor of Internal Medicine; Chief of Clinical Cardiology; Director, Frankel Cardiovascular Center, University of Michigan Health System, Ann Arbor, Michigan [9] Florence McAlister Professor of Medicine; Chief, Division of Gastroenterology, Duke University, Durham, North Carolina [364] James A. Eastham, MD Jules L. Dienstag, MD Carl W. Walter Professor of Medicine and Dean for Medical Education, Harvard Medical School; Physician, Gastrointestinal Unit, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [360-362, 366e, 368] William P. Dillon, MD Professor and Executive Vice-Chair; Chief, Section of Neuroradiology, Department of Radiology and Biomedical Imaging, University of California, San Francisco, San Francisco, California [440e, 441e] Charles A. Dinarello, MD Professor of Medicine and Immunology, University of Colorado Denver, Aurora, Colorado; Professor of Experimental Medicine, Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands [23] Raphael Dolin, MD Maxwell Finland Professor of Medicine (Microbiology and Molecular Genetics), Harvard Medical School; Beth Israel Deaconess Medical Center; Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [215e, 223, 224] Susan M. Domchek, MD Basser Professor of Oncology, Abramson Cancer Center, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania [84] Richard L. Doty, PhD, MA Director, Smell and Taste Center; Professor, Department of Otorhinolaryngology: Head and Neck Surgery, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania [42] Chief, Urology Service, Florence and Theodore Baumritter/Enid Ancell Chair of Urologic Oncology, Department of Surgery, Sidney Kimmel Center for Prostate and Urologic Cancers, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York [115] Robert H. Eckel, MD Professor of Medicine, Division of Endocrinology, Metabolism and Diabetes, Division of Cardiology; Professor of Physiology and Biophysics, Charles A. Boettcher, II Chair in Atherosclerosis, University of Colorado School of Medicine, Anschutz Medical Campus, Director Lipid Clinic, University of Colorado Hospital, Aurora, Colorado [422] John E. Edwards, Jr., MD Professor of Medicine, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles (UCLA), Los Angeles, California; Chief, Division of Infectious Diseases, Harbor/UCLA Medical Center, Torrance, California [235, 240] David A. Ehrmann, MD Professor, Department of Medicine, Section of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism, The University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago, Illinois [68] Andrew J. Einstein, MD, PhD Victoria and Esther Aboodi Assistant Professor of Medicine; Director, Cardiac CT Research; Co-Director, Cardiac CT and MRI, Department of Medicine, Cardiology Division, Department of Radiology, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York-Presbyterian Hospital, New York, New York [Apéndice] Vanja C. Douglas, MD Assistant Professor of Clinical Neurology and Sara and Evan Williams Foundation Endowed Neurohospitalist Chair, University of California, San Francisco, San Francisco, California [29] Daniel B. Drachman, MD Professor of Neurology and Neuroscience, W. W. Smith Charitable Trust Professor of Neuroimmunology, Department of Neurology, Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, Maryland [461] David F. Driscoll, PhD Associate Professor of Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worchester, Massachusetts [98e] Thomas D. DuBose, Jr., MD, MACP Emeritus Professor of Internal Medicine and Nephrology, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina [64e, 66] J. Stephen Dumler, MD Professor, Division of Medical Microbiology, Department of Pathology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland [211] Ezekiel J. Emanuel, MD, PhD Chair, Department of Medical Ethics and Health Policy, Levy University Professor, Perelman School of Medicine and Wharton School, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania [10] John W. Engstrom, MD Betty Anker Fife Distinguished Professor and Vice-Chairman; Neurology Residency Program Director, University of California, San Francisco, San Francisco, California [22, 454] Moshe Ephros, MD Clinical Associate Professor, Faculty of Medicine, Technion-Israel Institute of Technology; Pediatric Infectious Disease Unit, Carmel Medical Center; Haifa, Israel [197] Jonathan A. Epstein, MD William Wikoff Smith Professor; Chair, Department of Cell and Developmental Biology; Scientific Director, Penn Cardiovascular Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania [265e] COLABORADORES Kaiser Permanente Professor of Evidence-Based Family Medicine, Department of Family Medicine, Department of Medicine, Department of Public Health and Preventive Medicine, Oregon Institute of Occupational Health Sciences; Oregon Health and Science University; Clinical Investigator, Kaiser Permanente Center for Health Research, Portland, Oregon [22] xxiii xxiv Aaron C. Ermel, MD Larry C. Ford, MD Assistant Research Professor; Assistant Professor of Clinical Medicine, Department of Internal Medicine, Division of Infectious Disease, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana [222] Clinical Infectious Diseases, Intermountain Healthcare, Provo, Utah [44] Tim Evans, MD, PhD Senior Director, Health, Nutrition and Population, The World Bank Group, Washington, DC [13e] Christopher H. Fanta, MD COLABORADORES Professor of Medicine, Harvard Medical School; Pulmonary and Critical Care Division, Brigham and Women’s Hospital; Director, Partners Asthma Center, Boston, Massachusetts [48] Paul Farmer, MD, PhD Kolokotrones University Professor, Harvard University; Chair, Department of Global Health and Social Medicine, Harvard Medical School; Chief, Division of Global Health Equity, Brigham and Women’s Hospital; Co-Founder, Partners In Health, Boston, Massachusetts [2] Anthony S. Fauci, MD Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [1, 225e, 226, 261e, 372e, 385, 386e] Murray J. Favus, MD Professor of Medicine, Department of Medicine, Section of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Director Bone Program, University of Chicago Pritzker School of Medicine, Chicago, Illinois [426e] David P. Faxon, MD Vice Chair of Medicine for Strategic Planning, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital; Senior Lecturer, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [272, 296e, 297] Darren R. Feldman, MD Associate Professor in Medicine, Weill Cornell Medical Center; Assistant Attending, Genitourinary Oncology Service, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York [116] David T. Felson, MD, MPH Professor of Medicine and Epidemiology; Chair, Clinical Epidemiology Unit, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts [394] Luigi Ferrucci, MD, PhD Scientific Director, National Institute of Aging, National Institutes of Health, Baltimore, Maryland [11] Howard L. Fields, MD, PhD Professor, Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco, California [18] Gregory A. Filice, MD Professor of Medicine, Medical School, and Adjunct Professor of Epidemiology and Community Health, School of Public Health, University of Minnesota; Chief, Infectious Disease Section, Veterans Affairs Healthcare System, Minneapolis, Minnesota [199] Robert W. Finberg, MD Jane E. Freedman, MD Professor of Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts [142] Roy Freeman, MD Professor of Neurology, Harvard Medical School; Director, Center for Autonomic and Peripheral Nerve Disorders, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts [27] Gyorgy Frendl, MD, PhD, FCCM Assistant Professor; Director of Surgical Critical Care Research Center, Department of Anesthesiology, Perioperative Critical Care and Pain Medicine, Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [481e] Carl E. Freter, MD, PhD, FACP Professor of Medicine; Director, Division of Hematology and Oncology; Associate Director, Cancer Center, Saint Louis University, St. Louis, Missouri [125] Lawrence S. Friedman, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Professor of Medicine, Tufts University School of Medicine; Assistant Chief of Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts; Anton R. Fried, MD Chair, Department of Medicine, Newton-Wellesley Hospital, Newton, Massachusetts [59] Sonia Friedman, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [351] Anne L. Fuhlbrigge, MD, MS Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School, Pulmonary and Critical Care Division; Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [307] Andre D. Furtado, MD Assistant Professor, Department of Radiology, School of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania [441e] Nicholas B. Galifianakis, MD, MPH Assistant Clinical Professor, Surgical Movement Disorders Center, Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco, California [33e] John I. Gallin, MD Director, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [80] Charlotte A. Gaydos, DrPh Professor of Medicine, Johns Hopkins University, Division of Infectious Diseases, Baltimore, Maryland [213] J. Michael Gaziano, MD, MPH Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Division of Aging, Brigham and Women’s Hospital; Director, Massachusetts Veterans Epidemiology Center, Boston VA Healthcare System, Boston, Massachusetts [266e] Thomas A. Gaziano, MD, MSc Professor of Medicine and MAPS, Division of Infectious Disease, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts [169] Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Assistant Professor, Health Policy and Management, Center for Health Decision Sciences, Harvard School of Public Health; Faculty Co-Leader, Chronic and Cardiovascular Diseases Working Group, Harvard Institute for Global Health, Harvard University; Associate Physician in Cardiovascular Medicine, Department of Cardiology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [266e] Kurt Fink, MD Susan L. Gearhart, MD Palo Alto Medical Foundation, Palo Alto, California [481e] Associate Professor, Surgery, Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland [353] Chair, Department of Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts [104, 169] Joyce Fingeroth, MD Alain Fischer, MD, PhD Director of INSERM U768; Director of Imagine Institute; Professor of Immunology and Pediatric Hematology; Université Paris Descartes, Paris, France [374, 375e] Robert H. Gelber, MD Jeffrey S. Flier, MD Jeffrey M. Gelfand, MD, MAS Caroline Shields Walker Professor of Medicine and Dean, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [415e] Assistant Professor of Clinical Neurology, Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco, California [29] Agnes B. Fogo, MD Alfred L. George, Jr., MD John L. Shapiro Professor of Pathology; Professor of Medicine and Pediatrics, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee [62e] Magerstadt Professor and Chair, Department of Pharmacology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois [332e] Clinical Professor of Medicine and Dermatology, University of California, San Francisco, San Francisco, California [203] Dale N. Gerding, MD Christine Grady, RN, PhD Professor of Medicine, Department of Medicine, Loyola University Chicago Stritch School of Medicine, Maywood, Illinois; Research Physician, Edward Hines Jr. Veterans Affairs Hospital, Hines, Illinois [161] Chief, Department of Bioethics, National Institutes of Health Clinical Center, Bethesda, Maryland [17e] Michael D. Geschwind, MD, PhD Associate Professor of Neurology, Memory and Aging Center, University of California, San Francisco, San Francisco, California [33e] Marc G. Ghany, MD, MHSc Staff Physician, Liver Diseases Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [357] Associate Professor of Medicine, Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University; The Infectious Disease Unit and the Bernard Pridan Laboratory for Molecular Biology of Infectious Diseases, Tel Aviv Medical Center, Tel Aviv, Israel [197] Roger I. Glass, MD, PhD Alexander R. Green, MD, MPH Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Director, The Disparities Solutions Center, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [16e] Norton J. Greenberger, MD Clinical Professor of Medicine, Harvard Medical School; Senior Physician, Division of Gastroenterology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [369-371] Michael F. Greene, MD Professor of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology, Harvard Medical School; Vincent Department of Obstetrics and Gynecology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [124e] Director, Fogarty International Center, Bethesda, Maryland [227] Daryl R. Gress, MD, FAAN, FCCM, FNCS Eli Glatstein, MD Associate Professor of Neurology, University of Virginia, Charlottesville, Virginia [330] Professor and Vice Chairman, Department of Radiation Oncology, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania [263e] Peter J. Goadsby, MD, PhD, DSc, FRACp, FRCP Professor, NIHR-Wellcome Trust Clinical Research Facility, King’s College, London, United Kingdom; Professor, Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco, California [21, 447] Morton F. Goldberg, MD, FACS, FAOS Director Emeritus and Joseph Green Professor of Ophthalmology, Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins University School of Medicine and Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland [40e] Rasim Gucalp, MD Professor of Clinical Medicine, Albert Einstein College of Medicine; Associate Chairman for Educational Programs, Department of Oncology; Director, Hematology/Oncology Fellowship, Montefiore Medical Center, Bronx, New York [331] Kalpana Gupta, MD, MPH Associate Professor, Department of Medicine, Boston University School of Medicine; Chief, Section of Infectious Diseases, VA Boston Healthcare System, Boston, Massachusetts [162] Ary L. Goldberger, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, Harvard University; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts [268, 269e, 278e] John G. Haaga, PhD David Goldblatt, MB, ChB, PhD Chadi A. Hage, MD Professor of Vaccinology and Immunology; Consultant in Paediatric Immunology; Director of Clinical Research and Development; Director, NIHR Biomedical Research Centre, Institute of Child Health; University College London; Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust, London, United Kingdom [171] Samuel Z. Goldhaber, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Thrombosis Research Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [300] Ralph Gonzales, MD, MSPH Professor of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, California [44] Douglas S. Goodin, MD Professor, Department of Neurology, School of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, California [458] Jeffrey I. Gordon, MD Dr. Robert J. Glaser Distinguished University Professor and Director, Center for Genome Sciences and Systems Biology, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri [86e] Deputy Associate Director, Behavioral and Social Research Program, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [93e] Assistant Professor of Medicine, Thoracic Transplant Program, Indiana University Health, Indianapolis, Indiana [236] Bevra Hannahs Hahn, MD Professor Emerita Division of Rheumatology, University of California, Los Angeles, Los Angeles, California [378] Colin N. Haile, MD, PhD Assistant Professor, Menninger Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Baylor College of Medicine; Michael E. DeBakey VA Medical Center, Houston, Texas [468e] Janet E. Hall, MD, MSc Professor of Medicine, Harvard Medical School and Associate Chief, Reproductive Endocrine Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [69, 412, 414] Jesse B. Hall, MD, FCCP Professor of Medicine, Anesthesia and Critical Care; Chief, Section of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Chicago, Chicago, Illinois [321] Maria Luisa Gorno-Tempini, MD, PhD Scott A. Halperin, MD Professor, Department of Neurology; Language Neurobiology Lab, Memory and Aging Center; Dyslexia Center, University of California, San Francisco, San Francisco, California [37e] Professor of Pediatrics and Microbiology and Immunology Head, Pediatric Infectious Diseases, Director, Canadian Center for Vaccinology, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada [185] Peter A. Gottlieb, MD R. Doug Hardy, MD Professor of Pediatrics and Medicine, Barbara Davis Center, University of Colorado School of Medicine, Aurora, Colorado [409] Gregory A. Grabowski, MD Adjunct Professor of Pediatrics and Molecular Genetics, Biochemistry, and Microbiology, University of Cincinnati College of Medicine; Division of Human Genetics Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio; Chief Scientific Officer, Synageva BioPharma Corp., Lexington, Massachusetts [432e] Yonatan H. Grad, MD, PhD Assistant Professor of Immunology and Infectious Diseases, Harvard School of Public Health; Associate Physician, Division of Infectious Diseases, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [146] Infectious Diseases Specialists, PA; Medical City Dallas Hospital and Medical City Children’s Hospital, Dallas; Baylor Regional Medical Center, Plano, Texas [212] Rudy A. Hartskeerl, PhD Director WHO/FAO/OIE and National Leptospirosis Reference Centre, KIT Biomedical Research, KIT (Royal Tropical Institute), Amsterdam, The Netherlands [208] William L. Hasler, MD Professor, Division of Gastroenterology, University of Michigan Health System, Ann Arbor, Michigan [54, 344] COLABORADORES Michael Giladi, MD, MSc xxv xxvi COLABORADORES Stephen L. Hauser, MD Jay H. Hoofnagle, MD Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman, Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco, California [1, 437, 443e, 444e, 455, 456, 458, 460] Director, Liver Diseases Research Branch, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [357] Barton F. Haynes, MD David C. Hooper, MD Frederic M. Hanes Professor of Medicine and Immunology, Departments of Medicine and Immunology; Director, Duke Human Vaccine Institute, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina [372e] Professor, Harvard Medical School; Chief, Infection Control Unit; Associate Chief, Division of Infectious Diseases, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [170] Douglas C. Heimburger, MD, MS Robert J. Hopkin, MD Professor of Medicine, Associate Director for Education and Training, Vanderbilt Institute for Global Health, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee [97] Associate Professor, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio [432e] J. Claude Hemphill, III, MD, MAS Assistant Professor, Division of Hematology and Medical Oncology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee [107] Professor of Neurology and Neurological Surgery, University of California, San Francisco; Chief of Neurology, San Francisco General Hospital, San Francisco, California [330, 446] Patrick H. Henry, MD Clinical Adjunct Professor of Medicine, University of Iowa, Iowa City, Iowa [79] Katherine A. High, MD William H. Bennett Professor of Pediatrics, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania; Investigator, Howard Hughes Medical Institute, The Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania [91e, 141] Christine E. Hill-Kayser, MD Assistant Professor of Radiation Oncology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania [263e] Ikuo Hirano, MD Professor of Medicine, Division of Gastroenterology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois [53, 347] Martin S. Hirsch, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Professor of Immunology and Infectious Diseases, Harvard School of Public Health; Physician, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [219] Helen H. Hobbs, MD Professor, Internal Medicine and Molecular Genetics, University of Texas Southwestern Medical Center; Investigator, Howard Hughes Medical Institute, Dallas, Texas [421] Judith S. Hochman, MD Harold Snyder Family Professor of Cardiology, Clinical Chief, Leon Charney Division of Cardiology, Co-Director, NYU-HHC Clinical and Translational Science Institute; Director, Cardiovascular Clinical Research Center, New York University School of Medicine, New York, New York [326] A. Victor Hoffbrand, DM Emeritus Professor of Haematology, University College, London; Honorary Consultant Haematologist, Royal Free Hospital, London, United Kingdom [128] L. John Hoffer, MD, PhD Professor, Faculty of Medicine, McGill University; Senior Physician, Divisions of Internal Medicine and Endocrinology, Lady Davis Institute for Medical Research, Jewish General Hospital, Montreal, Quebec, Canada [98e] Charles W. Hoge, MD Leora Horn, MD, MSc Jonathan C. Horton, MD, PhD William F. Hoyt Professor of Neuro-ophthalmology, Professor of Ophthalmology, Neurology and Physiology, University of California, San Francisco School of Medicine, San Francisco, California [39] Howard Hu, MD, MPH, ScD Dean; Professor of Environmental Health, Epidemiology and Global Health, Dalla Lana School of Public Health; Professor of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada [472e] Deborah T. Hung, MD, PhD Associate Professor of Microbiology and Molecular Genetics, Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital; Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts; Co-director, Infectious Disease Initiative, Broad Institute of Harvard University and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts [146] Sharon A. Hunt, MD, FACC Professor of Medicine, Cardiovascular Medicine, Stanford University, Palo Alto, California [281] Charles G. Hurst, MD Chief, Chemical Casualty Care Division, United States Medical Research Institute of Chemical Defense, APG-Edgewood Area, Maryland [262e] Ashraf S. Ibrahim, PhD Professor, Department of Medicine, Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles (UCLA); Division of Infectious Diseases, Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, California [242] David H. Ingbar, MD Professor of Medicine, Pediatrics, and Physiology; Director, Pulmonary Allergy, Critical Care and Sleep Division, University of Minnesota School of Medicine, Minneapolis, Minnesota [326] Alan C. Jackson, MD, FRCPC Professor of Medicine (Neurology) and of Medical Microbiology, University of Manitoba; Section Head of Neurology, Winnipeg Regional Health Authority, Winnipeg, Manitoba, Canada [232] Lisa A. Jackson, MD, MPH Senior Investigator, Group Health Research Institute, Seattle, Washington [148] Danny O. Jacobs, MD, MPH, FACS Senior Scientist, Center for Psychiatry and Neuroscience, Walter Reed Army Institute of Research, Silver Spring, Maryland [471e] Executive Vice President, Provost, and Dean of the School of Medicine; Thomas N. and Gleaves T. James Distinguished Chair, The University of Texas Medical Branch at Galveston, Galveston, Texas [20, 355, 356] Elizabeth L. Hohmann, MD Richard F. Jacobs, MD Associate Professor of Medicine and Infectious Diseases, Harvard Medical School; Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [176] Robert H. Fiser, Jr., MD Endowed Chair in Pediatrics; Professor and Chairman, Department of Pediatrics, University of Arkansas for Medical Sciences; President, Arkansas Children’s Hospital Research Institute, Little Rock, Arkansas [195] Steven M. Holland, MD Chief, Laboratory of Clinical Infectious Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [80, 204] King K. Holmes, MD, PhD Chair, Global Health; Professor of Medicine and Global Health; Adjunct Professor, Epidemiology; Director, Center for AIDS and STD; University of Washington School of Medicine; Head, Infectious Diseases Section, Harborview Medical Center, Seattle, Washington [163] J. Larry Jameson, MD, PhD Robert G. Dunlop Professor of Medicine; Dean, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania; Executive Vice President, University of Pennsylvania for the Health System, Philadelphia, Pennsylvania [1, 56, 82, 84, 121, 399-403, 405, 410, 411, 436e] Robert T. Jensen, MD Chief, Cell Biology Section, National Institutes of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [113] Roy M. John, MBBS, PhD, FRCP Sundeep Khosla, MD Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [277] Professor of Medicine and Physiology, College of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota [65] Savio John, MD Elliott Kieff, MD, PhD Assistant Professor of Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology, State University of New York Upstate Medical University, Syracuse, New York [58] Harriet Ryan Albee Professor of Medicine, Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [214e] David H. Johnson, MD Anthony A. Killeen, MD, PhD Donald W. Seldin Distinguished Chair in Internal Medicine; Professor and Chairman, Department of Internal Medicine, University of Texas Southwestern School of Medicine, Dallas, Texas [107] Professor, Department of Laboratory Medicine and Pathology, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota [480e] James R. Johnson, MD Professor of Medicine, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota [186] Professor, Departments of Medicine, Pathology, and Microbiology and Immunology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York [253] Stuart Johnson, MD Charles H. King, MD, MS Associate Professor of Medicine, Loyola University Chicago Stritch School of Medicine; Staff Physician, Edward Hines Jr. VA Hospital, Hines, Illinois [161] Professor, Center for Global Health and Diseases, School of Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio [259] S. Clairborne Johnston, MD, PhD Lindsay King, MD, MPH Dean, Dell Medical School; Frank Denius Distinguished Dean’s Chair in Medical Leadership; Vice President for Medical Affairs, University of Texas, Austin, Austin, Texas [446] Advanced Transplant/Hepatology Fellow, Department of Medicine, Gastrointestinal Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [483e] S. Andrew Josephson, MD Talmadge E. King, Jr., MD Associate Professor; Vice Chairman, Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco, California [34, 329e, 463e] Professor and Chair, Department of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, California [315] Harald Jüppner, MD Louis V. Kirchhoff, MD, MPH Professor of Pediatrics, Endocrine Unit and Pediatric Nephrology Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [424] Professor, Departments of Internal Medicine (Infectious Diseases) and Epidemiology, University of Iowa; Staff Physician, Department of Veterans Affairs Medical Center, Iowa City, Iowa [252] Gilbert H. Marquardt Professor of Medicine, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois [53, 347] Kami Kim, MD Priya S. Kishnani, MD Gail Kang, MD Professor of Pediatrics, Division Chief, Medical Genetics, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina [433e] San Francisco, California [33e] Rob Knight, PhD Hagop Kantarjian, MD Chairman, Leukemia Department; Professor of Leukemia, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas [133] Professor, Howard Hughes Medical Institute; Departments of Chemistry and Biochemistry and Computer Science, Biofrontiers Institute, University of Colorado, Boulder, Colorado [86e] Adolf W. Karchmer, MD Minoru S. H. Ko, MD, PhD Professor of Medicine, Harvard Medical School, Division of Infectious Diseases, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts [155] Mitsunada Sakaguchi Professor and Chair, Department of Systems Medicine, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan [88] Dennis L. Kasper, MD, MA Barbara A. Konkle, MD William Ellery Channing Professor of Medicine, Professor of Microbiology and Immunobiology, Department of Microbiology and Immunobiology, Harvard Medical School; Division of Infectious Diseases, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [1, 144, 147, 159, 183e, 201] Professor of Medicine, Hematology, University of Washington; Director, Translational Research, Puget Sound Blood Center, Seattle, Washington [78, 140] Lloyd H. Kasper, MD Professor of Microbiology/Immunology and Medicine, Geisel School of Medicine, Dartmouth College, Hanover, New Hampshire [253] Daniel L. Kastner, MD, PhD Scientific Director, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [392] Carol A. Kauffman, MD Professor of Internal Medicine, University of Michigan Medical School; Chief, Infectious Diseases Section, Veterans Affairs Ann Arbor Healthcare System, Ann Arbor, Michigan [243] Elaine T. Kaye, MD Assistant Clinical Professor of Dermatology, Harvard Medical School; Boston Children’s Hospital, Boston, Massachusetts [24, 25e] Kenneth M. Kaye, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Division of Infectious Diseases, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [24, 25e] John A. Kessler, MD Davee Professor of Stem Cell Biology, Department of Neurology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois [90e] Jay S. Keystone, MD, FRCPC, MSc(CTM) Professor of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada [149] Peter Kopp, MD Associate Professor, Division of Endocrinology, Metabolism and Molecular Science and Center for Genetic Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois [82] Walter J. Koroshetz, MD National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [165] Thomas R. Kosten, MD J. H. Waggoner Professor of Psychiatry, Pharmacology, Immunology, Neuroscience, Baylor College of Medicine, Houston, Texas [468e] Theodore A. Kotchen, MD Professor Emeritus, Department of Medicine; Associate Dean for Clinical Research, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin [298] Camille Nelson Kotton, MD, FIDSA Clinical Director, Transplant and Immunocompromised Host Infectious Diseases, Infectious Diseases Division, Massachusetts General Hospital; Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [219] Phyllis E. Kozarsky, MD Professor of Medicine and Infectious Diseases, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia [149] Barnett S. Kramer, MD, MPH, FACP Director, Division of Cancer Prevention, National Cancer Institute, Bethesda, Maryland [100] COLABORADORES Peter J. Kahrilas, MD xxvii xxviii Joel Kramer, PsyD Leslie P. Lawley, MD Professor of Neuropsychology in Neurology; Director of Neuropsychology, Memory and Aging Center, University of California, San Francisco, San Francisco, California [37e] Assistant Professor, Department of Dermatology, School of Medicine, Emory University, Atlanta, Georgia [71] Stephen M. Krane, MD William P. Timmie Professor of Dermatology, Dean, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia [70, 71, 73, 76e] Persis, Cyrus and Marlow B. Harrison Distinguished Professor of Medicine, Harvard Medical School; Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [423] Alexander Kratz, MD, MPH, PhD COLABORADORES Associate Professor of Clinical Pathology and Cell Biology, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Director, Core Laboratory, Columbia University Medical Center and the New York Presbyterian Hospital; Director, the Allen Hospital Laboratory, New York, New York [Apéndice] Peter J. Krause, MD Senior Research Scientist, Yale School of Public Health; Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut [249] John P. Kress, MD Professor of Medicine, Director, Medical Intensive Care Unit, University of Chicago, Chicago, Illinois [321] Stephen Krieger, MD Thomas J. Lawley, MD David G. Le Couteur, MD, PhD, FRACP Professor of Geriatric Medicine, Director of the Centre for Education and Research on Ageing, University of Sydney and Sydney Research, Sydney, Australia [94e] William M. Lee, MD Professor of Internal Medicine; Meredith Mosle Chair in Liver Diseases, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, Texas [361] Charles Lei, MD Assistant Professor, Department of Emergency Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee [474] Jane A. Leopold, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [272, 297e] Assistant Professor, Department of Neurology; Director, Neurology Residency Program, Icahn School of Medicine at Mount Sinai; Attending Physician, The Corinne Goldsmith Dickinson Center for MS, New York, New York [486e] Nelson Leung, MD Patricia A. Kritek, MD, EdM Bruce D. Levy, MD Associate Professor, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Washington, Seattle, Washington [48, 305, 308e] Henry M. Kronenberg, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Endocrine Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [423] Jens H. Kuhn, MD, PhD, MS Principal, Tunnell Government Services (TGS), Inc.; Lead Virologist, Integrated Research Facility at Fort Detrick (IRF-Frederick); TGS IRF-Frederick Team Leader, NIH/NIAID/DCR, Fort Detrick, Frederick, Maryland [233, 234] Robert F. Kushner, MD, MS Professor of Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois [416] Raymond Y. Kwong, MD, MPH Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director of Cardiac Magnetic Resonance Imaging, Cardiovascular Division, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [270e, 271e] Loren Laine, MD Professor of Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut; VA Connecticut Healthcare System, West Haven, Connecticut [57] Neil K. Lakdawala, MD Associate Professor of Medicine, Division of Nephrology and Hypertension, Division of Hematology, Mayo Clinic Rochester, Rochester, Minnesota [341] Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [322] Julia B. Lewis, MD Professor, Department of Medicine, Division of Nephrology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee [338] Peter Libby, MD Mallinckrodt Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [265e, 291e, 292e] Richard W. Light, MD Professor of Medicine, Division of Allergy, Pulmonary, and Critical Care Medicine, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee [316, 317] Julie Lin, MD, MPH Lecturer on Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Renal Division, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, Boston, Massachusetts [61] Yusen E. Lin, PhD, MBA Professor and Director, Center for Environmental Laboratory Services; National Kaohsiung Normal University, Kaohsiung, Taiwan [184] Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Cardiovascular Medicine, Brigham and Women’s Hospital; Boston VA Healthcare; Boston, Massachusetts [287] Robert Lindsay, MD, PhD Anil K. Lalwani, MD Marc E. Lippman, MD, MACP, FRCP Professor and Vice Chair for Research; Director, Division of Otology, Neurotology and Skull Base Surgery; Director, Columbia Cochlear Implant Center, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, New York [43] Kathleen and Stanley Glaser Professor, Department of Medicine, Deputy Director, Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Florida [108] H. Clifford Lane, MD Charlottesville, Virginia [377e] Clinical Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [226, 261e] Kathleen D. Liu, MD, PhD, MAS Carol A. Langford, MD, MHS Harold C. Schott Endowed Chair; Director, Center for Vasculitis Care and Research, Department of Rheumatic and Immunologic Diseases, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio [385, 386e, 389, 397, 398] Regina C. LaRocque, MD, MPH Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Assistant Physician, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [160] Wei C. Lau, MD, FAHA Emeritus Associate Professor, Department of Anesthesiology, Section Cardiovascular Anesthesiology, University of Michigan Health System Cardiovascular Center, Ann Arbor, Michigan [9] Chief, Internal Medicine; Professor of Clinical Medicine, Helen Hayes Hospital, West Haverstraw, New York [425] Peter E. Lipsky, MD Associate Professor, Division of Nephrology, Department of Medicine, Division of Critical Care Medicine, Department of Anesthesiology, University of California, San Francisco, San Francisco, California [336] Bernard Lo, MD President, The Greenwall Foundation, New York; Professor of Medicine Emeritus and Director Emeritus of the Program in Medical Ethics, University of California, San Francisco, San Francisco, California [17e] Dan L. Longo, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Senior Physician, Brigham and Women’s Hospital; Deputy Editor, New England Journal of Medicine, Boston, Massachusetts [1, 77, 79, 81e, 89e, 99, 102e, 103e, 121, 123e, 124e, 125, 134, 135e, 136, 225e] Nicola Longo, MD, PhD Douglas L. Mann, MD Professor and Chief, Division of Medical Genetics, Departments of Pediatrics and Pathology; Medical Co-Director, Biochemical Genetics Laboratory, ARUP Laboratories, University of Utah, Salt Lake City, Utah [434e, 435e] Lewin Chair and Chief, Cardiovascular Division; Professor of Medicine, Cell Biology and Physiology, Washington University School of Medicine, Cardiologist-in-Chief, Barnes Jewish Hospital, St. Louis, Missouri [279] Joseph Loscalzo, MD, PhD JoAnn E. Manson, MD, DrPH Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine, Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine; Physician-in-Chief, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [1, 49-52, 87e, 142, 264, 265e, 267, 283-287, 293, 295, 301-304] Professor of Medicine and the Elizabeth Fay Brigham Professor of Women’s Health, Harvard Medical School; Chief, Division of Preventive Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [413] Christine M. Lovly, MD, PhD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Division of Endocrinology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts [415e] Eleftheria Maratos-Flier, MD Guido Marcucci, MD Robert D. and Patricia E. Kern Professor of Neurology, Mayo Clinic, College of Medicine, Rochester, Minnesota [454] Professor of Medicine; John B. and Jane T. McCoy Chair in Cancer Research; Associate Director of Translational Research, Comprehensive Cancer Center, The Ohio State University College of Medicine, Columbus, Ohio [132] Daniel H. Lowenstein, MD Daniel B. Mark, MD, MPH Dr. Robert B. and Mrs. Ellinor Aird Professor of Neurology; Director, Epilepsy Center, University of California, San Francisco, San Francisco, California [437, 438e, 445] Professor of Medicine, Duke University Medical Center; Director, Outcomes Research, Duke Clinical Research Institute, Durham, North Carolina [3] Elyse E. Lower, MD Medical Oncology and Hematology, University of Cincinnati, Oncology Hematology Care, Inc., Cincinnati, Ohio [390] Assistant Professor, Department of Dermatology, Harvard Medical School; Cutaneous Biology Research Center, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [75] Franklin D. Lowy, MD Jeanne M. Marrazzo, MD, MPH Professor of Medicine and Pathology, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, New York [172] Professor of Medicine, Division of Allergy and Infectious Diseases, University of Washington, Seattle, Washington [163] Sheila A. Lukehart, PhD Thomas Marrie, MD Professor, Departments of Medicine and Global Health, University of Washington, Seattle, Washington [206, 207e] Dean, Faculty of Medicine; Professor, Department of Medicine, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada [211] Lucio Luzzatto, MD, FRCP, FRCPath Gary J. Martin, MD Professor of Hematology, University of Genova, Genova; Scientific Director, Istituto Toscano Tumori, Florence, Italy [129] Raymond J. Langenbach, MD Professor of Medicine; Vice Chairman for Faculty Affairs, Department of Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois [4] Phillip A. Low, MD, FRACP, FRCP (Hon) Lawrence C. Madoff, MD Alexander G. Marneros, MD, PhD Professor of Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts; Director, Division of Epidemiology and Immunization, Massachusetts Department of Public Health, Jamaica Plain, Massachusetts [157, 166e, 167e] Joseph B. Martin, MD, PhD Adel A. F. Mahmoud, MD, PhD Enteric Diseases Laboratory Branch, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia [178] Professor in Molecular Biology and Public Policy, Princeton University, Princeton, New Jersey [259] Ronald V. Maier, MD Jane and Donald D. Trunkey Professor and Vice-Chair, Surgery, University of Washington; Surgeon-in-Chief, Harborview Medical Center, Seattle, Washington [324] Mark E. Mailliard, MD Frederick F. Paustian Professor; Chief, Division of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, University of Nebraska College of Medicine, Omaha, Nebraska [363] Mahmoud Malas, MD, MHS, FACS Edward R. and Anne G. Lefler Professor, Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [437] Susan Maslanka, PhD Henry Masur, MD Chief, Critical Care Medicine Department, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [244] Jeremy Matloff, MD Fellow, Department of Gastroenterology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York [485e, 486e] Robert J. Mayer, MD Faculty Vice President for Academic Affairs, Dana-Farber Cancer Institute; Stephen B. Kay Family Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [109, 110] Associate Professor of Surgery, Johns Hopkins University; Director of Endovascular Surgery; Director of The Vascular and Endovascular Clinical Research Center, Johns Hopkins Bayview Medical Center, Baltimore, Maryland [354] Alexander J. McAdam, MD, PhD Hari R. Mallidi, MD Calvin O. McCall, MD Associate Professor of Surgery and Chief, Division of Transplant and Assist Devices; Lester and Sue Smith Endowed Chair in Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, Texas [281] Associate Professor, Department of Dermatology, Virginia Commonwealth University Medical Center, Richmond, Virginia; Chief, Dermatology Section, Hunter Holmes McGuire Veterans Affairs Medical Center, Richmond, Virginia [71, 76e] Susan J. Mandel, MD, MPH Associate Professor of Pathology, Harvard Medical School; Medical Director, Infectious Diseases Diagnostic Laboratory, Children’s Hospital of Boston, Boston, Massachusetts [150e] Professor of Medicine; Associate Chief, Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania [405] John F. McConville, MD Brian F. Mandell, MD, PhD Corey A. McGraw, MD Professor and Chairman of Medicine, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine, Department of Rheumatic and Immunologic Disease, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio [397] Assistant Professor, The Saul R. Korey Department of Neurology, Albert Einstein College of Medicine, Yeshiva University, New York, New York [486e] Lionel A. Mandell, MD, FRCPC Professor and Chairman, Division of Urology, Southern Illinois University School of Medicine, Springfield, Illinois [67] Professor of Medicine, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada [153] Associate Professor of Medicine and Director, Internal Medicine Residency Program, University of Chicago, Chicago, Illinois [318] Kevin T. McVary, MD, FACS COLABORADORES Academic, Vanderbilt Ingram Cancer Center, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee [107] xxix xxx Mandeep R. Mehra, MD, FACC, FACP William J. Moss, MD, MPH Professor of Medicine, Harvard Medical School; Executive Director, Center for Advanced Heart Disease, Brigham and Women’s Hospital; Co-Director, Brigham and Women’s Hospital Heart and Vascular Center, Boston, Massachusetts [280] Professor, Departments of Epidemiology, International Health, and Molecular Microbiology and Immunology, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, Maryland [229] Nancy K. Mello,† PhD Robert J. Motzer, MD Professor of Psychology (Neuroscience), Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; Director, Alcohol and Drug Abuse Research Center, McLean Hospital, Belmont, Massachusetts [469e] Professor of Medicine, Joan and Sanford Weill College of Medicine of Cornell University D. Attending Physician, Genitourinary Oncology Service, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York [114, 116] Shlomo Melmed, MD David B. Mount, MD Senior Vice President and Dean of the Medical Faculty, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, California [401e-403] COLABORADORES Jack H. Mendelson,† MD Professor of Psychiatry (Neuroscience), Harvard Medical School, Belmont, Massachusetts [469e] Robert O. Messing, MD Professor, Division of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy; Associate Director, Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research, University of Texas at Austin, Austin, Texas [465e] M.-Marsel Mesulam, MD Professor of Neurology, Psychiatry and Psychology, Cognitive Neurology and Alzheimer’s Disease Center, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois [36] Gregory F. Michaud, MD Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [276] Susan Miesfeldt, MD Medical Oncology, Medical Director, Cancer Risk and Prevention Clinic, Maine Medical Center, Scarborough, Maine [84] Edgar L. Milford, MD Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Renal Division, Brigham and Women’s Hospital, Renal Division, Boston VA Healthcare System, Boston, Massachusetts [63, 64e] Haralampos M. Moutsopoulos, MD, FACP, FRCP(hc), Master ACR Professor and Director, Department of Pathophysiology, Medical School, National University of Athens, Athens, Greece [379, 383, 387] Robert S. Munford, MD Senior Clinician, Laboratory of Clinical Infectious Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [325] Nikhil C. Munshi, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Boston VA Healthcare System; Director of Basic and Correlative Sciences; Associate Director, Jerome Lipper Myeloma Center, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts [136] John R. Murphy, PhD Professor of Medicine and Microbiology; Director ad interim, National Emerging Infectious Diseases Laboratories Institute, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts [175] Timothy F. Murphy, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Tissue Typing Laboratory, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [337] SUNY Distinguished Professor; Director, Clinical and Translational Research Center, University at Buffalo, the State University of New York, Buffalo, New York [182] Bruce L. Miller, MD Barbara E. Murray, MD A. W. and Mary Margaret Clausen Distinguished Professor of Neurology, University of California, San Francisco School of Medicine, San Francisco, California [34, 35, 37e, 448, 453e] J. Ralph Meadows Professor and Director, Division of Infectious Diseases, University of Texas Medical School, Houston, Texas [174] Joseph A. Murray, MD Samuel I. Miller, MD Professor of Medicine, Departments of Internal Medicine and Immunology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota [55] Professor, Departments of Microbiology, Medicine and Genome Sciences, University of Washington, Seattle, Washington [190] Simon J. Mitchell, MB ChB, PhD, FUHM, FANZCA Associate Professor, Department of Anaesthesiology, University of Auckland and Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand [477e] Babak Mokhlesi, MD, MSc Professor of Medicine, Department of Medicine, Section of Pulmonary and Critical Care; Director, Sleep Disorders Center and Sleep Fellowship Program, University of Chicago, Chicago, Illinois [318] Thomas A. Moore, MD, FACP, FIDSA Chairman, Department of Infectious Diseases, Ochsner Health System, New Orleans, Louisiana [246e] Mark B. Mycyk, MD Associate Professor, Department of Emergency Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine; Associate Professor, Department of Emergency Medicine, Rush University School of Medicine; Research Director, Toxikon Consortium; Attending Physician, Department of Emergency Medicine, Cook County Hospital, Chicago, Illinois [473e] Robert J. Myerburg, MD Professor, Departments of Medicine and Physiology, Division of Cardiology; AHA Chair in Cardiovascular Research, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, Florida [327] Avindra Nath, MD Senior Director, Scientific Review and Grants Administration, American Association for Cancer Research, Philadelphia, Pennsylvania [101e] Chief, Section of Infections of the Nervous System; Clinical Director, National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [165] Alison Morris, MD, MS Edward T. Naureckas, MD Associate Professor, Departments of Medicine and Immunology; Director, University of Pittsburgh HIV Lung Research Center, Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvania [244] Professor of Medicine, and Director, Pulmonary Function Laboratory, and Adult Cystic Fibrosis Laboratory, Section of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Chicago, Chicago, Illinois [306e] Charles A. Morris, MD, MPH Lewis Landsberg Dean, and Vice President, Medical Affairs, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois [62e, 332e, 338] Pat J. Morin, PhD Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Staff Physician, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [482e, 484e] David A. Morrow, MD, MPH Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Levine Cardiac Intensive Care Unit; Senior Investigator, TIMI Study Group, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [19] † Fallecido. Eric G. Neilson, MD Emily Page Nelson, MD Clinical Instructor, Department of Anesthesiology, Perioperative, and Pain Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [484e] Gerald T. Nepom, MD, PhD Professor (Affiliate), University of Washington School of Medicine; Director, Benaroya Research Institute at Virginia Mason; Director, Immune Tolerance Network, Seattle, Washington [373e] Eric J. Nestler, MD, PhD Shreyaskumar R. Patel, MD Nash Family Professor and Chair, Department of Neuroscience; Director, Friedman Brain Institute, Ichan School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York [465e] Robert R. Herring Distinguished Professor of Medicine; Center Medical Director, Sarcoma Center, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas [119e] Hartmut P. H. Neumann, MD David L. Paterson, MD, PhD Universitaet Freiburg, Medizinische Universitaetsklinik, Freiburg im Breisgau, Germany [407] Professor of Medicine, University of Queensland Centre for Clinical Research; Royal Brisbane and Women’s Hospital, Brisbane, Australia [187] Joseph P. Newhouse, PhD Gustav Paumgartner, MD John D. MacArthur Professor of Health Policy and Management, Department of Health Care Policy, Harvard Medical School; Faculty, John F. Kennedy School of Government, Harvard School of Public Health, Faculty of Arts and Sciences, Harvard University, Boston, Massachusetts [15e] Professor Emeritus of Medicine, University of Munich, Munich, Germany [369] Colonel, Medical Corps, U.S. Army; Deputy Joint Program Executive Officer, Medical Systems, Joint Program Executive Office for Chemical/Biological Defense, U.S. Department of Defense, Falls Church, Virginia; Adjunct Professor of Neurology, F. Edward Hebert School of Medicine, Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, Maryland [262e] Rathel L. Nolan, III, MD Professor, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi [238] M. Luisa Pedro-Botet, MD, PhD Professor of Medicine, Autonomous University of Barcelona; Infectious Diseases Section (Senior Consultant), Germans Trias i Pujol University Hospital, Badalona, Barcelona, Spain [184] David A. Pegues, MD Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania [190] Anton Y. Peleg, MBBS, PhD, MPH, FRACP Associate Professor, Department of Infectious Diseases and Microbiology, The Alfred Hospital and Monash University, Melbourne, Victoria, Australia [187] Florencia Pereyra, MD Professor, Department of Surgery; Chief, Division of Emergency Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, California [474] Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Associate Physician, Infectious Disease Division, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [166e, 167e] Scott A. Norton, MD, MPH, MSc Michael A. Pesce, PhD Robert L. Norris, MD Chief of Dermatology, Children’s National Health Systems, Washington, DC [475] Thomas B. Nutman, MD Head, Helminth Immunology Section, Head, Clinical Parasitology Unit, Laboratory of Parasitic Diseases, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [257, 258] Jose A. Obeso, MD Professor of Neurology and Director, CIINAC, Hospital de Madrid; Medical School, CEU-San Pablo, Madrid, Spain [449] Katherine L. O’Brien, MD, MPH Professor Emeritus of Pathology and Cell Biology, Columbia University College of Physicians and Surgeons; Director, Biochemical Genetics Laboratory, Columbia University Medical Center, New York Presbyterian Hospital, New York, New York [Apéndice] Clarence J. Peters, MD John Sealy Distinguished University Chair in Tropical and Emerging Virology; Professor, Department of Microbiology and Immunology; Department of Pathology; Director for Biodefense, Center for Biodefense and Emerging Infectious Diseases, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas [233] Gerald B. Pier, PhD Professor, Department of International Health, Bloomberg School of Public Health, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland [171] Professor of Medicine (Microbiology and Immunobiology), Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital, Division of Infectious Diseases, Boston, Massachusetts [145e] Max R. O’Donnell, MD, MPH Richard J. Pollack, PhD Assistant Professor of Medicine and Epidemiology, Division of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, Columbia University Medical Center, New York, New York [205e] Ealing Hospital, London, United Kingdom [198e] Instructor, Department of Immunology and Infectious Disease, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts; Senior Environmental Public Health Officer, Department of Environmental Health and Safety, Harvard University, Cambridge, Massachusetts; President and Chief Scientific Officer, IdentifyUS LLC, Newton, Massachusetts [475] Jennifer Ogar, MS CCC-SLP Martin R. Pollak, MD Speech-Language Pathologist, Memory and Aging Center, University of California, San Francisco, San Francisco, California [37e] Professor of Medicine, Harvard Medical School; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts [339] Patrick T. O’Gara, MD Andrew J. Pollard, PhD, FRCPCH Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Clinical Cardiology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [51e, 267, 283-286] Professor of Paediatric Infection and Immunity, Department of Paediatrics, University of Oxford, Oxford, United Kingdom [180] C. Warren Olanow, MD, FRCPC, FRCP(hon) Reuven Porat, MD Henry P. and Georgette Goldschmidt Professor and Chairman Emeritus, Department of Neurology; Professor, Department of Neuroscience, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York [449] Professor of Medicine, Department of Internal Medicine, Tel Aviv Souarsky Medical Center; Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel [23] Andrew B. Onderdonk, PhD Daniel A. Portnoy, PhD Professor of Pathology, Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [150e] Professor, Department of Molecular and Cell Biology and the School of Public Health, University of California, Berkeley, Berkeley, California [176] Chung Owyang, MD John T. Potts, Jr., MD H. Marvin Pollard Professor of Internal Medicine; Chief, Division of Gastroenterology, University of Michigan Health System, Ann Arbor, Michigan [344, 352] Jackson Distinguished Professor of Clinical Medicine, Harvard Medical School; Physician-in-Chief and Director of Research Emeritus, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [424] Umesh D. Parashar, MBBS, MPH Lawrie W. Powell, MD, PhD Lead, Viral Gastroenteritis Epidemiology Team, Division of Viral Diseases, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia [227] Professor of Medicine, The University of Queensland; Director, Centre for the Advancement of Clinical Research, Royal Brisbane and Women’s Hospital, Brisbane, Australia [428] Nigel O’Farrell, MD, MSc, FRCP COLABORADORES Jonathan Newmark, MD xxxi xxxii Alvin C. Powers, MD Susan Redline, MD, MPH Joe C. Davis Chair in Biomedical Science; Professor of Medicine, Molecular Physiology and Biophysics; Director, Vanderbilt Diabetes Center; Chief, Division of Diabetes, Endocrinology, and Metabolism, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee [417-419] Peter C. Farrell Professor of Sleep Medicine, Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts [319] Daniel S. Pratt, MD Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical Center; Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [58, 358] Professor of Pathology and Medicine; Director, Microbiology Laboratory, University of California, San Diego School of Medicine, La Jolla, California [245e, 247] Michael B. Prentice, MB ChB, PhD, MRCP(UK), FRCPath, FFPRCPI Susan E. Reef, MD Professor of Medical Microbiology, Departments of Microbiology and Pathology, University College Cork, Cork, Ireland [196] COLABORADORES Darwin J. Prockop, MD, PhD Director and Professor, Institute for Regenerative Medicine, Texas A&M Health Science Center College of Medicine at Scott & White, Temple, Texas [427] Stanley B. Prusiner, MD Director, Institute for Neurodegenerative Diseases; Professor, Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco, California [444e, 453e] Thomas C. Quinn, MD Professor of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland; Senior Investigator, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [213] Gil Rabinovici, MD Associate Professor in Neurology, Memory and Aging Center, University of California, San Francisco, San Francisco, California [37e] Daniel J. Rader, MD Seymour Gray Professor of Molecular Medicine; Chair, Department of Genetics; Chief, Division of Translational Medicine and Human Genetics, Department of Medicine, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania [421] Kaitlin Rainwater-Lovett, PhD, MPH Research Fellow, Division of Infectious Diseases, Department of Pediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland [229] Sanjay Ram, MBBS Associate Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases and Immunology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts [181] Reuben Ramphal, MD Adjunct Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases and Global Medicine, University of Florida College of Medicine, Gainesville, Florida [189] Agam K. Rao, MD Medical Officer, Division of Foodborne, Waterborne, and Environmental Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia [178] Beth Rapaport, MD Attending Physician, Elmhurst Hospital Center, Mount Sinai Medical Affiliate, Elmhurst, New York [486e] Kumanan Rasanathan, MBChB, MPH, FAFPHM Technical Officer, Department of Ethics, Equity, Trade, and Human Rights, World Health Organization, Geneva, Switzerland [13e] Neil H. Raskin, MD Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco, California [21, 447] Anis Rassi, Jr., MD, PhD, FACC, FACP, FAHA Scientific Director, Anis Rassi Hospital, Goiânia, Brazil [252] James P. Rathmell, MD Henry Knowles Beecher Professor of Anesthesiology, Harvard Medical School; Executive Vice Chair and Chief, Division of Pain Medicine, Department of Anesthesia, Critical Care and Pain Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [18] Mario C. Raviglione, MD Director, Global TB Programme, World Health Organization, Geneva, Switzerland [202] Divya Reddy, MBBS, MPH Faculty, Department of Medicine, Pulmonary Division, Albert Einstein College of Medicine; Montefiore Medical Center, Bronx, New York [205e] Sharon L. Reed, MD, MSCTM, D(ABMM) Medical Epidemiologist, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia [230e] John J. Reilly, Jr., MD Jack D. Myers Professor of Medicine and Chair, Department of Medicine; Vice Chair for Clinical Affairs, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania [308e, 314] John T. Repke, MD, FACOG University Professor and Chairman, Department of Obstetrics and Gynecology, Pennsylvania State University College of Medicine; Obstetrician-Gynecologist In-Chief, The Milton S. Hershey Medical Center, Hershey, Pennsylvania [8] Victor I. Reus, MD Department of Psychiatry, University of California, San Francisco School of Medicine; Langley Porter Neuropsychiatric Institute, San Francisco, California [466] Joseph J. Rhatigan, MD Assistant Professor, Harvard Medical School, Harvard School of Public Health; Associate Chief, Division of Global Health Equity, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [2] Peter A. Rice, MD Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases and Immunology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, Massachusetts [181] Elizabeth Robbins, MD Clinical Professor of Pediatrics, University of California, San Francisco, San Francisco, California [443e] Gary L. Robertson, MD Emeritus Professor of Medicine, Northwestern University School of Medicine, Chicago, Illinois [404] Russell G. Robertson, MD Professor of Family Medicine, Chicago Medical School, Rosalind Franklin University of Medicine and Science, Chicago, Illinois [56] Dan M. Roden, MD William Stokes Professor of Experimental Therapeutics; Professor of Medicine and Pharmacology, Assistant Vice-Chancellor for Personalized Medicine, Director, Oates Institute for Experimental Therapeutics, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee [5] James A. Romano, Jr., PhD, DABT Principal Senior Life Scientist Advisor, Tunnell Government Services, Inc., Rockville, Maryland [262e] Karen L. Roos, MD John and Nancy Nelson Professor of Neurology; Professor of Neurological Surgery, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana [164] Allan H. Ropper, MD, FRCP, FACP Professor of Neurology, Harvard Medical School; Raymond D. Adams Master Clinician; Executive Vice Chair, Department of Neurology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [328, 456, 457e] Jonathan E. Rosenberg, MD Associate Attending; Section Chief, Non-Prostate Program, Division of Solid Tumor Oncology, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York [114] Roger N. Rosenberg, MD Zale Distinguished Chair and Professor of Neurology, Department of Neurology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas [450, 451e] Myrna R. Rosenfeld, MD, PhD Department of Neurology, Hospital Clínic/IDIBAPS, Barcelona, Spain [122] Michael A. Rubin, MD, PhD Howard I. Scher, MD Assistant Professor of Medicine, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, Utah [44] Professor of Medicine, Joan and Sanford Weill College of Medicine of Cornell University; D. Wayne Calloway Chair in Urologic Oncology; Attending Physician and Chief, Genitourinary Oncology Service, Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York [114, 115] Steven A. Rubin, PhD Acting Principal Investigator, Center for Biologics Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland [231e] Robert M. Russell, MD Professor Emeritus of Medicine and Nutrition, Tufts University, Boston, Massachusetts; Office of Dietary Supplements, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [96e] Staff Physician, Western New York VA Healthcare System; Professor of Medicine and Microbiology and Immunology; Vice Chair of Medicine; Head, Division of Infectious Disease, University at Buffalo, State University of New York, Buffalo, New York [186, 200] Anna E. Rutherford, MD, MPH Assistant Professor, Harvard Medical School; Associate Physician, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [483e] Edward T. Ryan, MD, FACP, FIDSA, FASTMH Professor of Medicine, Harvard Medical School; Professor of Immunology and Infectious Diseases, Harvard School of Public Health; Director, Global Infectious Diseases, Division of Infectious Diseases, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [160, 193] Anne Schuchat, MD RADM, U.S. Public Health Service; Assistant Surgeon General, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia [148] Marc A. Schuckit, MD Distinguished Professor of Psychiatry, University of California, San Diego School of Medicine, La Jolla, California [467] H. Ralph Schumacher, Jr., MD Professor of Medicine, Division of Rheumatology, University of Pennsylvania, School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania [395] Gordon E. Schutze, MD, FAAP Professor of Pediatrics; Vice-Chairman for Educational Affairs; Martin I. Lorin, MD Chair in Medical Education, Department of Pediatrics, Section of Retrovirology, Vice President, Baylor International Pediatric AIDS Initiative at Texas Children’s Hospital, Baylor College of Medicine, Texas Children’s Hospital, Houston, Texas [195] Richard M. Schwartzstein, MD Department of Internal Medicine, Critical Care and Pulmonary Disease, Hackensack University Medical Center, Hackensack, New Jersey [485e, 486e] Ellen and Melvin Gordon Professor of Medicine and Medical Education, Harvard Medical School; Associate Division Chief, Division of Pulmonary, Critical Care, and Sleep Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts [47e] David J. Salant, MD William W. Seeley, MD Sean Sadikot, MD Professor of Medicine, Boston University School of Medicine; Chief, Section of Nephrology, Boston Medical Center, Boston, Massachusetts [340] Martin A. Samuels, MD Professor of Neurology, Harvard Medical School; Chair, Department of Neurology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [439e, 463e] Philippe J. Sansonetti, MD Professor, Collège de France; Institut Pasteur, Paris, France [191] Clifford B. Saper, MD, PhD James Jackson Putnam Professor of Neurology and Neuroscience, Harvard Medical School; Chairman, Department of Neurology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts [38] Jussi J. Saukkonen, MD Associate Professor of Medicine, Section of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts [205e] Edward A. Sausville, MD, PhD Associate Professor of Neurology and Pathology, Memory and Aging Center, University of California, San Francisco, San Francisco, California [35, 448] Michael V. Seiden, MD, PhD Chief Medical Officer, McKesson Specialty Health, The Woodlands, Texas [117] Julian L. Seifter, MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [343] David C. Seldin, MD, PhD Professor, Departments of Medicine and Microbiology; Chief, Section of Hematology-Oncology; Director, Amyloidosis Center, Boston University School of Medicine; Boston Medical Center, Boston, Massachusetts [137] Ankoor Shah, MD Assistant Professor, Department of Medicine, Division of Rheumatology and Immunology, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina [380] Professor of Medicine, University of Maryland School of Medicine; Associate Director for Clinical Research, Marlene and Stewart Greenbaum Cancer Center, Baltimore, Maryland [103e] Steven D. Shapiro, MD Mohamed H. Sayegh, MD Erica S. Shenoy, MD, PhD Raja N. Khuri Dean, Faculty of Medicine; Professor of Medicine and Immunology; Vice President of Medical Affairs, American University of Beirut, Beirut, Lebanon; Senior Lecturer, Harvard Medical School; Schuster Family Transplantation Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [337] Instructor in Medicine, Harvard Medical School; Assistant Chief, Infection Control Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [170] David T. Scadden, MD Gerald and Darlene Professor of Medicine; Co-Chair, Harvard Stem Cell Institute; Co-chair, Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard Medical School; Director, Center for Regenerative Medicine; Chief, Hematologic Malignancies, Cancer Center, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [89e] Thomas E. Scammell, MD Professor, Harvard Medical School; Beth Israel Deaconess Medical Center; Boston Children’s Hospital, Boston, Massachusetts [38] Anthony H. V. Schapira, MD, DSc, FRCP, FMedSci Chair and Professor of Clinical Neurosciences, UCL Institute of Neurology, London, United Kingdom [449] Jack D. Myers Professor and Chair, Department of Medicine, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania [314] Kanade Shinkai, MD, PhD Assistant Professor, Department of Dermatology, University of California, San Francisco, San Francisco, California [74] William Silen, MD Johnson and Johnson Professor Emeritus of Surgery, Harvard Medical School, Auburndale, Massachusetts [20] Edwin K. Silverman, MD, PhD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Channing Division of Network Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [314] Karl Skorecki, MD, FRCP(C), FASN Annie Chutick Professor in Medicine (Nephrology); Director, Rappaport Research Institute, Technion-Israel Institute of Technology; Director of Medical and Research Development, Rambam Health Care Campus, Haifa, Israel [85e, 335] COLABORADORES Thomas A. Russo, MD, CM xxxiii xxxiv Wade S. Smith, MD, PhD John H. Stone, MD, MPH Professor of Neurology, Daryl R. Gress Endowed Chair of Neurocritical Care and Stroke; Director, University of California, San Francisco Neurovascular Service, San Francisco, California [330, 446] Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Clinical Rheumatology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [391e] Elizabeth Smyth, MB BAO, MSc Director, Longitudinal Studies Section, Intramural Research Program, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Baltimore, Maryland [11] Department of Gastrointestinal Oncology, Royal Marsden NHS Foundation Trust, London and Sutton, United Kingdom [112] Kelly A. Soderberg, PhD, MPH Associate Director, Duke Center for HIV/AIDS Vaccine ImmunologyImmunogen Discovery, Duke Human Vaccine Institute, Duke University, Durham, North Carolina [372e] Stephanie Studenski, MD, MPH Lewis Sudarsky, MD Associate Professor of Neurology, Harvard Medical School; Director of Movement Disorders, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [32] Donna C. Sullivan, PhD COLABORADORES Scott D. Solomon, MD Professor, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, University of Mississippi Medical School, Jackson, Mississippi [238] Professor, Harvard Medical School; Director, Noninvasive Cardiology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [270e, 271e] Shyam Sundar, MD, FRCP, FNA Julian Solway, MD Walter L. Palmer Distinguished Service Professor of Medicine and Pediatrics; Associate Dean for Translational Medicine, Biological Sciences Division; Vice Chair for Research, Department of Medicine; Chair, Committee on Molecular Medicine, University of Chicago, Chicago, Illinois [306e, 318] Michael F. Sorrell, MD Professor of Medicine, Institute of Medical Sciences, Banaras Hindu University, Varanasi, India [251] Neeraj K. Surana, MD, PhD Instructor in Pediatrics, Harvard Medical School; Assistant in Medicine, Boston Children’s Hospital, Boston, Massachusetts [144] Paolo M. Suter, MD, MS Robert L. Grissom Professor of Medicine, Department of Internal Medicine, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska [363] Professor, Clinic and Policlinic of Internal Medicine, University Hospital, Zurich, Switzerland [96e] Eric J. Sorscher, MD Richard M. Suzman, PhD Professor, Departments of Medicine and Genetics, Gwaltney Chair for Medical Research; Director, Gregory Fleming James Cystic Fibrosis Research Center, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama [313] Director, Behavioral and Social Research Program, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [93e] Robert A. Swerlick, MD Frank E. Speizer, MD Alicia Leizman Stonecipher Professor and Chair of Dermatology, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia [76e] E. H. Kass Distinguished Professor of Medicine, Harvard Medical School; Channing Division of Network Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital; Professor of Environmental Science, Department of Environmental Health, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts [311] Brad Spellberg, MD Professor of Medicine; Associate Medical Director for Inpatient Services, Harbor-UCLA Medical Center and Los Angeles Biomedical Research Institute, Torrance, California [242] Nancy B. Spinner, PhD, FACMG Professor of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania; Chief, Division of Genomic Diagnostics, Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania [83e] Jerry L. Spivak, MD Professor of Medicine and Oncology, Hematology Division, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland [131] David D. Spragg, MD Associate Professor, Department of Medicine, Johns Hopkins University; Director, Electrophysiology Laboratory, Johns Hopkins Bayview Medical Center, Baltimore, Maryland [273e-275] E. William St. Clair, MD Professor of Medicine and Immunology, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina [380] Allen C. Steere, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [210] Robert S. Stern, MD Homayoun Tabandeh, MD Retina-Vitreous Associates Medical Group, Los Angeles, California [40e] Geoffrey Tabin, MD John and Marva Warnock Presidential Professor, University of Utah School of Medicine; Director, International Ophthalmology Division, John A. Moran Eye Center; Director, Himalayan Cataract Project, Salt Lake City, Utah [476e] Maria Carmela Tartaglia, MD Assistant Professor, Tanz Centre for Research in Neurodegenerative Diseases, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada [37e] Joel D. Taurog, MD Professor of Internal Medicine, Rheumatic Diseases Division, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, Texas [384] Ayalew Tefferi, MD Professor of Medicine and Hematology, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota [135e] Stephen C. Textor, MD Professor of Medicine, Division of Nephrology and Hypertension, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota [299, 341] Rajesh V. Thakker, MD, FMedSci, FR May Professor of Medicine, Academic Endocrine Unit, University of Oxford; O.C.D.E.M., Churchill Hospital, Headington, Oxford, United Kingdom [408] C. Louise Thwaites, MD, MBBS Oxford University Clinical Research Unit, Hospital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, Vietnam [177] Carl J. Herzog Professor of Dermatology, Harvard Medical School; Chair, Department of Dermatology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts [74] Zelig A. Tochner, MD Dennis L. Stevens, MD, PhD Gordon F. Tomaselli, MD Professor of Medicine, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington [156, 179] Michel Mirowski, MD Professor of Cardiology; Professor of Medicine and Cellular and Molecular Medicine; Chief, Division of Cardiology, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland [273e-275] Lynne Warner Stevenson, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School; Director, Heart Failure Program, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [287] William G. Stevenson, MD Brigham and Women’s Hospital; Cardiovascular Division, Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [276, 277] Professor of Radiation Oncology, University of Pennsylvania School of Medicine; Medical Director, Proton Therapy Center, Philadelphia, Pennsylvania [263e] Karina A. Top, MD, MS Assistant Professor of Pediatrics, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada [185] Mark Topazian, MD Professor of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota [345, 346e] Barbara W. Trautner, MD, PhD David H. Walker, MD Assistant Professor, Section of Infectious Diseases, Department of Medicine, Baylor College of Medicine; Houston VA Health Services Research and Development Center of Excellence, Houston, Texas [162] The Carmage and Martha Walls Distinguished University Chair in Tropical Diseases; Professor and Chairman, Department of Pathology; Executive Director, Center for Biodefense and Emerging Infectious Diseases, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas [211] Jeffrey M. Trent, PhD, FACMG President and Research Director, Translational Genomics Research Institute, Phoenix, Arizona; Van Andel Research Institute, Grand Rapids, Michigan [101e] Mark F. Walker, MD Elbert P. Trulock, III, MD Fred Wang, MD Rosemary and I. Jerome Flance Professor in Pulmonary Medicine, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri [320e] Professor of Medicine, Harvard Medical School and Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [214e, 220e] Kenneth L. Tyler, MD John W. Warren, MD Reuler-Lewin Family Professor and Chair of Neurology; Professor of Medicine, Immunology, and Microbiology, University of Colorado School of Medicine, Aurora, Colorado; Neurologist, Denver Veterans Affairs Medical Center, Denver, Colorado [164] Professor of Medicine, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland [60e] Professor, Department of Pathophysiology, School of Medicine, National University of Athens, Athens, Greece [383] Walter J. Urba, MD, PhD Director of Research, Earle A. Chiles Research Institute, Providence Cancer Center, Portland, Oregon [105] Jos W. M. van der Meer, MD, PhD Professor of Medicine; Head, Department of General Internal Medicine, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands [26, 464e] Edouard G. Vannier, PharmD, PhD Assistant Professor, Division of Geographic Medicine and Infectious Diseases, Department of Medicine, Tufts Medical Center and Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts [249] Gauri R. Varadhachary, MD Professor, Department of Gastrointestinal Medical Oncology, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas [120e] John Varga, MD John Hughes Professor of Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois [382] Christy A. Varughese, PharmD Infectious Disease Specialist, Department of Pharmacy, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [170] Associate Professor, Neurology, Case Western Reserve University; Cleveland VA Medical Center, Cleveland, Ohio [28] Aaron B. Waxman, MD, PhD, FACP, FCCP Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School; Executive Director, Center for Pulmonary-Heart Diseases, Brigham and Women’s Hospital Heart and Vascular Center, Boston, Massachusetts [304] Michael E. Wechsler, MD, MMSc Professor of Medicine; Director, Asthma Program, National Jewish Health, Denver, Colorado [310] Anthony P. Weetman, MD, DSc University of Sheffield, School of Medicine Sheffield, United Kingdom [405] Robert A. Weinstein, MD The C. Anderson Hedberg, MD Professor of Internal Medicine, Rush Medical College; Chief Academic Officer, Cook County Health and Hospitals System, Chicago, Illinois [168] Jeffrey I. Weitz, MD, FRCP(C), FACP Professor of Medicine and Biochemistry, McMaster University; Executive Director, Thrombosis and Atherosclerosis Research Institute, Hamilton, Ontario, Canada [143] Peter F. Weller, MD Chief, Infectious Disease Division; Chief, Allergy and Inflammation Division; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, Massachusetts [254-258, 260] Andrew Wellman, MD, PhD Assistant Professor of Medicine, Division of Sleep Medicine, Harvard Medical School; Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [319] Patrick Y. Wen, MD Professor of Medicine-Immunology, Department of Pathophysiology, Medical School, National University of Athens, Athens, Greece [379] Professor of Neurology, Harvard Medical School; Director, Center for NeuroOncology, Dana-Farber Cancer Institute; Director, Division of Neuro-Oncology, Department of Neurology, Brigham and Women’s Hospital; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts [118] Bert Vogelstein, MD Michael R. Wessels, MD Investigator, Howard Hughes Medical Institute; Director, Ludwig Center at the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center; Clayton Professor of Oncology and Pathology; Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland [101e] John F. Enders Professor of Pediatrics; Professor of Medicine, Harvard Medical School; Chief, Division of Infectious Diseases, Boston Children’s Hospital, Boston, Massachusetts [173] Everett E. Vokes, MD L. Joseph Wheat, MD John E. Ultmann Professor; Chairman, Department of Medicine; Physician-inChief, University of Chicago Medical Center, Chicago, Illinois [106] President and Medical Director, MiraVista Diagnostics, LLC, Indianapolis, Indiana [236] Tamara J. Vokes, MD A. Clinton White, Jr., MD Professor, Department of Medicine, Section of Endocrinology, University of Chicago, Chicago, Illinois [426e] Paul R. Stalnaker Distinguished Professor; Director, Infectious Disease Division, Department of Internal Medicine, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas [260] Panayiotis G. Vlachoyiannopoulos, MD Jiři F. P. Wagenaar, MD, PhD Senior Scientist, WHO/FAO/OIE and National Leptospirosis Reference Centre, KIT Biomedical Research, KIT (Royal Tropical Institute), Amsterdam, The Netherlands [208] Nicholas J. White, DSc, MD, FRCP, F Med Sci, FRS Sushrut S. Waikar, MD, MPH Richard J. Whitley, MD Associate Professor, Harvard Medical School; Director, Renal Ambulatory Services, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [334] Distinguished Professor of Pediatrics; Loeb Eminent Scholar Chair in Pediatrics; Professor of Microbiology, Medicine and Neurosurgery, The University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama [217] Matthew K. Waldor, MD, PhD Edward H. Kass Professor of Medicine, Channing Laboratory, Brigham and Women’s Hospital; Harvard Medical School and Howard Hughes Medical Institute, Boston, Massachusetts [193] Professor of Tropical Medicine, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Mahidol-Oxford Research Unit, Bangkok, Thailand [248, 250e] Bruce U. Wintroub, MD Professor and Chair, Department of Dermatology, University of California, San Francisco, San Francisco, California [74] COLABORADORES Athanasios G. Tzioufas, MD xxxv xxxvi Andrea S. Wolf, MD, MPH Janet A. Yellowitz, DMD, MPH Assistant Professor, and Director, Women’s Lung Cancer Program, Mt. Sinai Medical Center, New York, New York [482e] Associate Professor; Director, Geriatric Dentistry, University of Maryland Dental School, Baltimore, Maryland [46e] Allan W. Wolkoff, MD Lam Minh Yen, MD The Herman Lopata Chair in Liver Disease Research; Professor of Medicine and Anatomy and Structural Biology; Associate Chair of Medicine for Research; Chief, Division of Gastroenterology and Liver Diseases; Director, Marion Bessin Liver Research Center, Albert Einstein College of Medicine and Montefiore Medical Center, Bronx, New York [359] Director, Tetanus Intensive Care Unit, Hospital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, Vietnam [177] John B. Wong, MD COLABORADORES Professor of Medicine, Tufts University School of Medicine; Chief, Division of Clinical Decision Making, Department of Medicine, Tufts Medical Center, Boston, Massachusetts [3] Louis Michel Wong Kee Song, MD Associate Professor, Division of Gastroenterology and Hepatology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota [345, 346e] Robert L. Wortmann, MD, FACP, MACR Professor Emeritus, Department of Medicine, Geisel School of Medicine at Dartmouth, Lebanon, New Hampshire [431e] Maria A. Yialamas, MD Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Associate Program Director, Internal Medicine Residency, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts [481e, 483e] Neal S. Young, MD Chief, Hematology Branch, National Heart, Lung and Blood Institute; Director, NIH Center for Human Immunology, Autoimmunity and Inflammation, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland [130] Victor L. Yu, MD Professor of Medicine, Department of Medicine, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, Pennsylvania [184] Jing Zhou, MD, PhD, FASN Professor of Neurology, Harvard Medical School; Master Clinician, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts [41e] Director, Laboratory of Molecular Genetics and Developmental Biology of Disease, Renal Division; Director, Center for Polycystic Kidney Disease Research, Brigham and Women’s Hospital; Harvard Medical School, Boston, Massachusetts [339] Richard G. Wunderink, MD Werner Zimmerli, MD Professor, Pulmonary and Critical Care, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois [153] Professor of Medicine, Basel University; Interdisciplinary Unit of Orthopaedic Infection, Kantonspital Baselland, Liestal, Switzerland [158] Kim B. Yancey, MD Laura A. Zimmerman, MPH Professor and Chair, Department of Dermatology, University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, Dallas, Texas [70, 73] Epidemiologist, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia [230e] Shirley H. Wray, MD, PhD, FRCP xxxvii PREFACIO parte, gracias al tratamiento de factores de riesgo modificables); fue posible evitar por medio de una vacuna la hepatitis B y sus consecuencias, como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular, y la infección por VIH, considerada en el principio como una enfermedad siempre mortal a nivel mundial, se transformó en una enfermedad crónica tratable. Como aspecto notable, las enfermedades de aparición reciente y las que resurgieron han constituido problemas importantes en la investigación y la práctica médicas, en tanto que conceptos novedosos a nivel de sistemas como el microbioma, plantean posibilidades nuevas y atrayentes para la comprensión y la erradicación de enfermedades y el control de la salud, como no se tenía en épocas pasadas. Un punto particular destacable en la presente edición es la actualización crítica del capítulo clásico sobre VIH/sida que plantea una posición pragmática clínicamente y ofrece un esquema integral analítico de la patogenia de tal enfermedad. La actualización incluye los más recientes protocolos terapéuticos y la combinación de modalidades profilácticas, al grado que dicho capítulo se vuelve una fuente informativa actual y completa sobre el tema. En forma similar, en otros capítulos se advierte la rapidez con que se suceden las innovaciones en el campo de las enfermedades de origen inmunitario y su tratamiento. Sobre ese punto particular, el capítulo 372e “Introducción al sistema inmunitario” se desempeña como un manual mínimo sobre inmunología que puede ser útil en los cursos de esa materia. Además, un nuevo capítulo sobre enfermedades mediadas por IgG4 abarca en forma concisa al grupo de enfermedades de identificación reciente de gran importancia. El tema de las enfermedades neurodegenerativas fue ampliado; en él se destacan los progresos en la clasificación y tratamiento de dichas entidades, y se definen los datos recientes sobre los mecanismos que explican el depósito y la diseminación de agregados proteínicos patógenos en los trastornos en cuestión. El capítulo que expone todo lo referente a la hepatitis crónica se ocupa en detalle de los descubrimientos recientes e impresionantes en el aprovechamiento de antivirales de acción directa para tratar la hepatitis por virus C. Los fármacos de esta categoría han representado hoy día uno de los hitos terapéuticos más relevantes en medicina. En muchos capítulos se exponen los datos sobre la aplicación cada vez más amplia de los conocimientos de genética en medicina clínica e incluyen un capítulo sobre genómica microbiana y enfermedades infecciosas, capítulos actualizados en grado sumo sobre el microbioma humano y trastornos genéticos surgidos de cromosomas. Otros capítulos se ocupan puntualmente de temas como los efectos del cambio climático en las enfermedades, las infecciones de veteranos estadounidenses que retornan de guerras en el extranjero, y los adelantos habidos en el campo de los anticonceptivos y el tratamiento de la infertilidad. Otro tema de interés cada vez mayor es el de los efectos del envejecimiento en la salud y la enfermedad, y se expone en varios capítulos, incluido uno de un autor recién incorporado, sobre los aspectos biológicos de la senectud. Otro capítulo sobre la salud de los varones complementa el que se ocupa de un tema similar, pero en las mujeres. Capítulos nuevos exponen temas diversos como el campo de aparición reciente de la bioingeniería tisular, las exploraciones en el comatoso, el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, las características destacables de los helmintos y las infecciones por ellos producidas, valvulopatías cardiacas específicas, enfermedades venosas y linfáticas de las extremidades, enfermedades renovasculares, complicaciones tardías de la diabetes, leucemia mieloide crónica, enfermedades por el calor, fatiga, síndrome de insuficiencia poliglandular, estatorrea y esteatohepatitis no alcohólicas. Los nuevos videos incluidos en el texto como complemento de contenido y actualización sobre enfermedades y atención del paciente, se ocupan de los trastornos del sueño, bioingeniería tisular, métodos imagenológicos cardiacos no penetrantes, exploración del paciente comatoso, y datos sobre la miastenia grave y otras enfermedades en que hay afectación de la unión neuromuscular. Los atlas nuevos en esta edición se ocupan de los PREFACIO Es una gran satisfacción para los encargados editoriales presentar la 19a. edición de Harrison Principios de Medicina Interna, obra que cumple su 65o. aniversario, y reconocer que en ese lapso este texto recogió todos los conocimientos que se sucedieron en los campos de la medicina y la enseñanza médica, y también que en ese periodo aparecieron y se consolidaron nuevas especialidades. La edición presente, con base en los preceptos fundacionales de la edición original, ha modificado extensamente su presentación, ante la gran diversidad de necesidades e intereses de los lectores y con arreglo a los muchos métodos y formatos de generación y difusión de los conocimientos. Los objetivos de la enseñanza médica a nivel mundial están en una fase de cambio de un enfoque clásico de estructura, función y enfermedad, a otro basado en los casos individuales, integrado con las ciencias básicas y poblacionales, y vinculado específicamente con el diagnóstico y tratamiento prácticos de las enfermedades. Muchas de las actualizaciones y modificaciones incluidas en esta obra se realizaron tomando en consideración los entornos educativos y clínicos actuales. Esta edición incluye una exposición actualizada en grado máximo de las bases fisiopatológicas clásicas de la medicina clínica y muestra los métodos y herramientas más nuevos con que se cuenta para la valoración de síntomas y la erradicación eficaz de enfermedades en el entorno asistencial actual. Complementan el texto materiales nuevos que incluyen fotografías, radiografías, ilustraciones, atlas, algoritmos clínicos, cuadros y videos con demostraciones prácticas. Para obtener el formato más ventajoso posible en esta edición usamos un nuevo sistema de referencias. En la edición directa (on-line) se incluyen listas bibliográficas detalladas, con resúmenes de aspectos importantes de los artículos para aplicarlos en la práctica, y con ello se sustituyen los conjuntos generales y limitados de bibliografías y lecturas sugeridas que eran parte de las ediciones impresas anteriores. El diseño de la 19a. edición de Harrison Principios de Medicina Interna se orienta al acceso fácil al texto y la flexibilidad del mismo. El libro de texto impreso está disponible en dos volúmenes. El volumen 1 se enfoca en los principios de la medicina y el conocimiento y la valoración de las manifestaciones cardinales de las enfermedades. El volumen 2 se ocupa de enfermedades específicas por órganos y sistemas. Tal división funcional es útil para estudiantes que intentan captar en detalle los fundamentos de la medicina clínica y para los médicos cuyos intereses se centran en la obtención de conocimientos avanzados y las medidas asistenciales correspondientes en enfermedades específicas. En el caso de los medios digitales, la edición actual del Harrison, está plasmada en una aplicación, como un apéndice elaborado especialmente para tablets y teléfonos inteligentes que poseen resolución y definición grandes y contenidos multimedia y características interactivas, y ser una edición actualizada directa (on-line). Con las opciones se puede tener acceso a múltiples capítulos electrónicos, así como a videos y atlas. Entre los recursos adicionales están la sección de Autoevaluación y material para revisión de auditorías profesionales, una guía de estudio útil basada en los conocimientos de la 19a. edición, y el Manual de Medicina de Harrison, versión de bolsillo de la obra completa. Se puede disponer de una nueva colección de resúmenes de casos en que se destacan las consideraciones para el diagnóstico diferencial en la valoración de las manifestaciones cardinales de las enfermedades. Los progresos en la medicina clínica en los siglos xx y xxi han sido impresionantes desde que salió a la luz la primera edición de esta obra en 1949. En esa fecha se pensaba que la ulceropatía péptica era causada por estrés, que casi todas las neoplasias no extirpadas culminaban en la muerte, que había una gran prevalencia de cardiopatía reumática, y que eran desconocidas las infecciones de hepatitis B y por VIH. En los años siguientes se identificaron la causa infecciosa y la cura de la ulceropatía péptica; hubo avances en el diagnóstico y el tratamiento que permitieron curar a 66% de los cánceres; en diversos países desapareció virtualmente la cardiopatía reumática; la arteriopatía aterosclerótica coronaria tuvo auge para después disminuir poco a poco su frecuencia (cuando menos en xxxviii estudios imagenológicos no penetrantes, la revascularización percutánea, PREFACIO y la endoscopia del tubo digestivo. Expresamos nuestro agradecimiento a las muchas personalidades que aportaron su esfuerzo para la elaboración de este libro. En primer lugar, los autores hicieron un trabajo magnífico al redactar capítulos magistrales que sintetizan amplísimos datos clínicos y científicos y que constituyen una imagen del estado actual de los conocimientos de los trastornos que son parte de la medicina interna. Hoy día, en que priva la información desmesurada y todo se materializa en un entorno en evolución rápida, los datos incluidos son vigentes. Colegas de diversos campos han aportado sugerencias útiles y críticas constructivas, entre la que resaltan notablemente las de Chung Owyang, en la sección de gastroenterología. Agradecemos cumplidamente la labor de nuestros colegas del departamento editorial que siguieron un orden riguroso en la edición y de sus fases, y que facilitaron la comunicación con los autores, y los miembros del personal del Departamento de Enseñanza de McGraw-Hill, y entre los encargados de la edición sobresalen Patricia Conrad, Patricia L. Duffey, Gregory K. Folkers, Julie B. McCoy, Elizabeth Robbins, Anita Rodríguez y Stephanie Tribune. Destacamos en este punto el apoyo constante y la experiencia del personal del Departamento de Enseñanza de McGraw-Hill, y en particular la participación encomiable de James Shanahan, Asociado de la División de Publicaciones Profesionales de la empresa mencionada, y su colaboración juiciosa y excelente con los demás encargados de la edición, que orientaron en forma certera los esfuerzos para la elaboración del libro y los productos accesorios en los nuevos formatos. Destaca la labor expedita y eficiente de Kim Davis, Editora Gerencial Asociada en la producción compleja de esta obra, fruto del trabajo de múltiples autores. Dominik Pucek supervisó la producción de nuevos videos sobre técnicas. Jeffrey Herzich demostró su gran capacidad como gerente de producción de esta edición nueva. Los coordinadores editoriales tuvimos el privilegio de haber reunido el material de esta edición y sentimos entusiasmo al reconocer la utilidad que tendrá para los lectores. Ampliamos notablemente nuestros conocimientos al coordinar esta obra, y tenemos la firme convicción de que servirá como un recurso educativo fructífero para nuestros destinatarios. Los coordinadores de la edición 467 Parte 7: Oncología y hematología SECCIÓN 1 99 TRASTORNOS NEOPLÁSICOS Estudio del paciente con cáncer Dan L. Longo Varones Sitios % Incidencia de cáncer Próstata 27 Pulmón 14 Colorrectal 8 Vejiga 7 Melanoma 5 Riñones 4 Linfoma 4 Cavidad bucal 4 Leucemia 4 Hígado 3 Todos los demás 20 Todos los sitios 100 Mujeres Sitios % Número 233 000 116 000 71 830 56 390 43 890 39 140 38 270 30 220 30 100 24 600 171 780 855 220 Mamas Pulmón Colorrectal Endometrio Tiroides Linfoma Melanoma Riñones Páncreas Leucemia Todos los demás Todos los sitios 29 13 8 6 6 4 4 3 3 3 21 100 232 670 108 210 65 000 52 630 47 790 32 530 32 210 24 780 22 890 22 280 169 330 810 320 86 930 29 480 26 270 20 170 15 870 14 040 12 450 11 170 10 470 8 900 74 260 310 010 Pulmón Mama Colorrectal Páncreas Ovarios Leucemia Endometrio Linfoma Hígado SNC Todos los demás Todos los sitios 26 15 9 7 5 4 3 3 3 2 23 100 72 330 40 000 24 040 19 420 14 270 10 050 8 590 8 520 7 130 6 230 65 130 275 710 Muertes por cáncer Pulmón Próstata Colorrectal Páncreas Hígado Leucemia Esófago Vejiga Linfoma Riñones Todos los demás Todos los sitios 28 10 8 7 5 5 4 4 3 3 23 100 Fuente: Con autorización de R. Siegel et al.: Cancer Statistics, 2014 CA Cancer J Clin 64:9, 2014. MAGNITUD DEL PROBLEMA En Estados Unidos no existe un registro oncológico a nivel nacional; en consecuencia, la incidencia de los cánceres se estima por medio de las bases de datos de los National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), que tabulan la incidencia de las neoplasias y las cifras de muerte de 13 sitios y que comprende ~10% de la población norteamericana a partir de datos poblacionales de la U.S. Census Bureau. En el año 2014 se hizo el diagnóstico de 1 665 000 casos nuevos de cáncer invasor (855 220 en varones y 810 320 en mujeres) y fallecieron por cáncer 585 720 personas (de ellas 310 010 fueron varones y 275 710 mujeres). En el cuadro 99-1 se incluye la distribución porcentual de casos nuevos de cáncer y fallecimientos por neoplasias, de acuerdo con los sitios de ataque en mujeres y varones. Desde 1992 se ha observado una disminución de 2%, aproximadamente, cada año en la incidencia del cáncer. Uno de cada cuatro fallecimientos en Estados Unidos se debe al cáncer. De forma global, el factor de riesgo más significativo para cáncer es la edad, y se observó que 66% de todos los casos se produjeron en personas >65 años. La incidencia de neoplasias aumenta de acuerdo con la tercera, cuarta o quinta potencia de la edad, en sitios diferentes. En el lapso entre el nacimiento y los 44 años, uno de cada 29 varones y una de cada 19 mujeres terminarán por presentar cáncer; en lo que toca al intervalo entre los 50 y los 59 años, uno de 15 varones y una de 17 mujeres presentarán el mismo fenómeno; en el lapso entre los 60 y 69 años, uno de seis varones y una de 10 mujeres presentarán alguna neoplasia y para personas de 70 años y mayores, uno de tres varones y una de cuatro mujeres presentarán dicho trastorno. De forma global, los varones tienen un riesgo de 44% de presentar cáncer en algún momento de su vida y en el caso de las mujeres el riesgo permanente es de 38 por ciento. Después de las cardiopatías, en Estados Unidos el cáncer ocupa el segundo lugar como causa principal de muerte. Los fallecimientos de origen cardiaco han disminuido 45% en Estados Unidos desde 1950, situación que persiste. El cáncer ha superado a las cardiopatías como la causa principal de fallecimiento en personas menores de 85 años. Las tendencias de la incidencia en el transcurso del tiempo se presentan en la figura 99-1. Las muertes por cáncer, después de un periodo de incremento de 70 años, comenzaron a disminuir entre 1990 y 1991 (fig. 99-2). De 1990 a 2010 los fallecimientos de ese origen disminuyeron 21% en varones y 12.3% en mujeres. La magnitud de tal disminución se ilustra en la figura 99-3. En el cuadro 99-2 se incluyen las cinco causas principales de muerte por cáncer. La supervivencia quinquenal en caucásicos fue de 39% en el lapso de 1960 a 1963 y de 69% en el periodo de 2003 a 2009. Los cánceres más a menudo son mortales en personas de raza negra; la supervivencia quinquenal fue de 61% de 2003 a 2009; sin embargo, las diferencias raciales se han estrechado con el transcurso del tiempo. En el cuadro 99-3 se señalan la incidencia y la mortalidad en diferentes grupos raciales y étnicos. No se ha dilucidado el origen de tales diferencias. SITUACIÓN DEL CÁNCER EN TODO EL MUNDO En 2008 se calculó que a nivel mundial hubo 12.7 millones de casos nuevos de cáncer y 7.6 millones de fallecimientos por esa causa, según las estimaciones de GLOBOCAN de 2008, creadas por la International Agency for Research on Cancer (IARC). Cuando se les subdividió de acuerdo con las regiones del mundo, ~45% de los casos correspondieron a Asia; 26%, a Europa; 14.5% a Norteamérica, 7.1% a Cen- Estudio del paciente con cáncer Número CAPÍTULO 99 La aplicación de las técnicas terapéuticas actuales (cirugía, radioterapia, quimioterapia y tratamientos biológicos) permite la curación de casi dos de cada tres individuos diagnosticados con neoplasias malignas. A pesar de todo, la persona percibe el diagnóstico de cáncer como uno de los sucesos más traumáticos y perturbadores que le hayan ocurrido. Independientemente del pronóstico, el diagnóstico ocasiona cambios en la autoimagen del individuo y su función y desempeño en el hogar y en el trabajo. El pronóstico de la persona a la que se reveló recientemente el diagnóstico de cáncer pancreático es igual al del individuo con estenosis aórtica que comienza a mostrar los primeros síntomas de insuficiencia congestiva cardiaca (mediana de supervivencia, unos ocho meses). Sin embargo, el sujeto con cardiopatía puede seguir siendo funcional y conservar una autoimagen prácticamente intacta, en que sólo hay una parte disfuncional, es decir, un órgano enfermo (un “reloj descompuesto”). En contraste, la persona con cáncer pancreático tiene una autoimagen totalmente alterada y sus familiares y quienes se enteran del diagnóstico lo miran de manera diferente. El individuo está siendo atacado e invadido por una enfermedad que puede situarse en cualquier parte del cuerpo. Cualquier molestia o dolor conlleva una importancia desesperada. El cáncer es la excepción de la interacción coordinada de células y órganos. En términos generales, las células de un organismo multicelular están programadas para actuar por colaboración. Surgen innumerables enfermedades porque las células especializadas no realizan la tarea que tienen asignada. El cáncer lleva esta disfunción una etapa más adelante. Además de la incapacidad de la célula cancerosa para conservar su función especializada, también afecta al resto de las células por sí mismas; la célula cancerosa compite por la supervivencia y usa la mutabilidad natural y la selección biológica para sacar ventaja en relación con las células normales, en una recapitulación de la evolución. Una consecuencia del comportamiento traicionero de las células cancerosas es que el paciente se siente defraudado por su cuerpo. El individuo siente que él o ella, y no sólo una parte del cuerpo, está enfermo. CUADRO 991 Distribución de la incidencia y muertes por cáncer en 2014 468 Varones 250 Índice por 100 000 personas 225 Mujeres 250 225 Próstata 200 200 175 175 150 150 125 125 Mama 100 100 Pulmón y bronquios 75 75 Colorrectal Colorrectal 50 Pulmón y bronquios 50 25 Melanoma cutáneo Hígado Tiroides Cuerpo del útero 25 Tiroides Melanoma cutáneo Hígado Año del diagnóstico 2010 2005 2000 1995 1990 1985 1980 2010 2005 2000 1995 1990 1985 Oncología y hematología 1980 0 1975 0 1975 PARTE 7 Vejiga Año del diagnóstico FIGURA 991. Incidencia de algunos tipos particulares de cáncer en los últimos 35 años en varones (A) y mujeres (B). (Con autorización de R Siegel et al.: CA Cancer J Clin 64:9, 2014.) troamérica y Sudamérica, 6% a África y 1% a Australia/Nueva Zelanda (fig. 99-4). El cáncer de pulmón es el más frecuente y la causa más común de muerte de ese origen en el mundo. Su incidencia es muy variable y afecta solamente a dos de cada 100 000 africanas, pero llega la cifra a 61 casos por 100 000 varones norteamericanos. El cáncer de mama ocupa el segundo lugar en frecuencia a nivel mundial; sin embargo, ocupa el quinto lugar como causa de muerte, antecedido por cáncer en otros órganos como pulmones, estómago, hígado y colorrectal. Entre las ocho formas más frecuentes de cáncer, las más comunes en países más desarrollados en comparación con los menos desarrollados incluyen el pulmón (2 veces), mama (3 veces), próstata (2.5 veces) y colorrectal (3 veces). A diferencia de lo mencionado, los cánceres de hígado (2 veces); cuello uterino (2 veces) y esófago (2 a 3 veces) son más frecuentes en países menos desarrollados. La incidencia de cáncer estomacal es similar en países con desarrollo mayor o menor, pero es mucho más frecuente en Asia que en Norteamérica o en África. Los cánceres más comunes en África son los del cuello uterino, mama e hígado. Se ha calculado que nueve factores de riesgo modificables son los que causan más de 33% de los cánceres a nivel mundial; éstos comprenden tabaquismo, consumo de bebidas alcohólicas, obesidad, inactividad física, consumo escaso de frutas y verduras, sexo sin protección, contaminación aérea, inhalación de humo de combustibles domésticos e inyecciones de material contaminado. TRATAMIENTO DEL PACIENTE Se obtiene información importante de cada segmento de la anamnesis y la exploración física sistemática. La duración de los síntomas puede denotar el carácter crónico de la enfermedad. Los antecedentes personales pueden alertar al médico respecto a la presencia de cuadros subyacentes que pudieran influir en el tratamiento seleccionado o los efectos secundarios del mismo. Los antecedentes sociales pueden indicar exposición ocupacional a carcinógenos o hábitos como el tabaquismo o el consumo de alcohol que influyen en la evolución de la enfermedad y su tratamiento. Los antecedentes familiares pueden sugerir una predisposición primaria de tipo familiar hacia el cáncer, y destacar la necesidad de comenzar las medidas de vigilancia o preventivas de otro tipo para incluir a los hermanos no afectados del paciente. La exploración de órganos y sistemas puede sugerir síntomas iniciales de metástasis o de un síndrome paraneoplásico. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de cáncer depende de manera principal de métodos con penetración corporal, como la obtención de tejidos para biopsia, y nunca se realizará si no se obtiene ese material; ningún método diagnóstico no penetrante basta para definir un cuadro patológico como cáncer. En algunas situaciones clínicas excepcionales (como nódulos en tiroides), una técnica aceptable para el diagnóstico es la aspiración con aguja fina, pero el diagnóstico por lo común depende de la obtención de tejido adecuado para permitir la valoración cuidadosa de la arquitectura histológica del tumor, su gradación y carácter invasor y para generar más información de índole molecular para diagnóstico, como la expresión de los marcadores de superficie o proteínas intracelulares que tipifican a un cáncer particular o la presencia de un marcador molecular como la traslocación t(8:14) propia del linfoma de Burkitt. Un número cada vez mayor de datos vincula la expresión de algunos genes con el pronóstico y la respuesta al tratamiento (caps. 101e y 102e). De forma ocasional, el paciente se presenta para atención médica ya con metástasis, que se define como cáncer en la biopsia, pero que no presenta un sitio primario manifiesto de la enfermedad. Se harán todos los intentos para definir dicho sitio original con base en la edad, género, sitio de afectación, histología y marcadores tumorales, y los antecedentes personales y familiares. Habrá que prestar atención particular a descartar la mayor parte de las causas tratables (cap. 120e). Una vez corroborado el diagnóstico de cáncer, será mejor emprender el tratamiento por colaboración multidisciplinaria que incluya médicos de atención primaria, oncólogos clínicos y quirúrgicos, y especializados en radioterapia, especialistas de enfermería oncológica, farmacéuticos, trabajadoras sociales, especialistas en medicina de rehabilitación y otros profesionales consultores que colaboren de forma cercana entre sí y con el paciente y su familia. Fallecimientos por 100 000 personas 300 469 A. Todos los sitios combinados Varones 250 200 Mujeres 150 100 50 0 1930 1950 1960 1980 1990 2000 2010 1980 1990 2000 2010 1970 1980 Año de la muerte 1990 2000 2010 1970 B. Varones, según sitio CAPÍTULO 99 Estómago Hígado y conductos intrahepáticos Pulmón y bronquios Leucemia Colorrectal Páncreas Próstata 80 60 40 20 0 1930 Muertes por 100 000 mujeres 100 1940 1950 1960 1970 C. Mujeres, según sitio Estómago 80 Páncreas Mama Útero Colorrectal 60 Pulmón y bronquios Ovarios 40 20 0 1930 1940 1950 1960 FIGURA 992. Tendencia octodecenal en los índices de muerte por cáncer en (A) mujeres y (B) varones en Estados Unidos, 1930-2010. Las cifras corresponden a 100 000 años ajustados a la población estándar del año 2000 de Estados Unidos. Se muestran todos los sitios combinados (A), sitios individuales en varones (B) y sitios individuales en mujeres (C). (Con autorización de R Siegel et al.: CA Cancer J Clin 64:9, 2014.) Estudio del paciente con cáncer Muertes por 100 000 varones 100 1940 Varón de raza negra Varón caucásico Mujer de raza negra Mujer caucásica ción de la neoplasia. La estadificación patológica incluye el análisis histológico de todos los tejidos extirpados durante 80+ el procedimiento quirúrgico, y este último puede incluir biopsia sencilla de ganglio linfático o métodos más amplios como toracotomía, mediastinoscopia o laparotomía. La es70-79 tadificación quirúrgica puede realizarse como una técnica independiente o hacerse en el momento de la extirpación quirúrgica definitiva del tumor primario. 60-69 Es útil para orientar en la valoración del estadio tumoral el conocimiento de la predilección de tumores particulares por la propagación a órganos vecinos o distantes. 50-59 La información obtenida durante la estadificación se utiliza para definir la extensión de la enfermedad en la forma localizada; si se ha propagado fuera del órgano de origen hasta 40-49 sitios regionales pero no distantes, o en la forma de metástasis a zonas distantes. El sistema de estadificación más utilizado es el tumor, ganglios, metástasis (TNM, tumor, nodes, 30-39 metastases) codificado por la International Union Against Cancer y la American Joint Committee on Cancer. La clasificación TNM es un sistema basado anatómicamente que subdi20-29 vide al tumor con base en el tamaño (volumen) de la lesión primaria (T1-4, gradación en que un número más alto denota un tumor de mayor tamaño o volumen); la presencia de 00-19 afectación de ganglios (N0 y N1 y suele denotar la ausencia y presencia, respectivamente, de afectación ganglionar, aunque –60 –50 –40 –30 –20 –10 0 5 algunos tumores muestran sistemas complejos de gradación Cambio porcentual ganglionar), y la presencia de enfermedad metastásica (M0 y M1, que indica la ausencia o la presencia, respectivamente, de FIGURA 993. Disminución en las tasas de muerte por cáncer, se muestra en diferentes rangos de edad, según género y raza, en un lapso de 20 años entre 1991 y 2010, expresados en porcenmetástasis). Las permutas de las cuantificaciones de T, N y M tajes de la cifra en 1991. (Con autorización de R Siegel et al: CA Cancer J Clin 64:9, 2014.) (incluye en ocasiones la gradación histológica de la neoplasia [G]) se subdividen en etapas señaladas por lo común con números romanos I a IV. El volumen tumoral aumenta y dismiDEFINICIÓN DE LA MAGNITUD DE LA ENFERMEDAD Y EL PRONÓSTICO nuye la posibilidad de cura conforme la etapa aumenta. Otros sistemas de La prioridad original del tratamiento del paciente después de que se le estadificación anatómica se utilizan en algunos tumores como la clasificadiagnostica cáncer y se le transmite la información al interesado, es valorar ción de Dukes de cánceres colorrectales, la clasificación de la International la magnitud o extensión del trastorno. La posibilidad de cura de una neo- Federation of Gynecologists and Obstetricians para cánceres del aparato replasia por lo común es inversamente proporcional al volumen tumoral. En productor femenino, y la clasificación de Ann Arbor para la enfermedad de circunstancias óptimas habría que diagnosticar el trastorno antes de que Hodgkin. Es imposible agrupar algunos tumores con base en las consideraciones surgieran síntomas, o como consecuencia de los intentos de detección sistemática (cap. 100). Una proporción muy grande de los pacientes en tal anatómicas solamente. Por ejemplo, los tumores hematopoyéticos como situación podría curarse. Sin embargo, muchos de los sujetos con cáncer leucemia, mieloma y linfoma suelen estar diseminados desde que el paacuden por primera vez a atención médica con síntomas vinculados con ciente acude por primera vez al médico y no se propagan como lo hacen su neoplasia, sea por los efectos compresivos del tumor o por alteraciones los tumores sólidos. En esos casos habrá que identificar otros factores pronósticos (caps. 132 a 136). que surgen con la generación de citocinas u hormonas por el mismo. Además del volumen tumoral, el segundo determinante de los resultaEn el caso de casi todos los cánceres, la magnitud o extensión de la enfermedad se valora con diversos métodos y técnicas diagnósticas no pe- dos del tratamiento es la reserva fisiológica del paciente. Los individuos netrantes o penetrantes, proceso denominado estadificación. Se conocen dos muy débiles y en cama antes de presentar cáncer, quizá sean los que tengan tipos de ella. La estadificación clínica se basa en la exploración física, prác- peor evolución, en igualdad de etapas que los que tienen actividad plena. tica de radiografías, gammagrafías, tomografía computarizada (CT, com- La reserva fisiológica es un factor determinante de la forma en que el paputed tomography) y otros métodos de imagen; la estadificación patológica ciente pueda afrontar el estrés fisiológico impuesto por el cáncer y su tratoma en consideración la información obtenida durante algún procedi- tamiento. Es difícil de valorar directamente dicho factor. En vez de ello, se miento quirúrgico que debe incluir palpación transoperatoria, extirpación utilizan marcadores indirectos de la reserva fisiológica como la edad de la de ganglios regionales, tejido vecino al tumor o de ambos sitios, e inspec- persona o el estado funcional de Karnofsky (cuadro 99-4) o el estado función y estudio histopatológico de órganos que a menudo afecta la propaga- cional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (cuadro 99-5). Edad en años 470 PARTE 7 Oncología y hematología CUADRO 992 Los cinco sitios principales en que asentaron tumores primarios de personas que fallecieron de cáncer, con base en la edad y el género en 2010 Edad en años Rango Género Todas las edades Menos de 20 20-39 40-59 60-79 >80 1 M F M F M F M F M F Pulmón Pulmón Próstata Mama Colorrectal Colorrectal Páncreas Páncreas Hígado Ovarios Leucemia Leucemia SNC SNC Sarcoma óseo Sarcoma óseo Sarcoma de partes blandas Sarcoma de partes blandas Linfoma Hígado Leucemia Mama SNC Cuello uterino Colorrectal Leucemia Linfoma Colorrectal Pulmón SNC Pulmón Mama Colorrectal Pulmón Hígado Colorrectal Páncreas Ovarios Esófago Páncreas Pulmón Pulmón Colorrectal Mama Próstata Colorrectal Páncreas Páncreas Hígado Ovarios Pulmón Pulmón Próstata Mama Colorrectal Colorrectal Vejiga Páncreas Páncreas Linfoma 2 3 4 5 Abreviaturas: SNC, sistema nervioso central; F, femenino; M, masculino. Fuente: Con autorización de R. Siegel et al.: Cancer Statistics, 2014 CA Cancer J Clin 64:9, 2014. 471 CUADRO 993 Incidencia y mortalidad por cáncer en grupos raciales y étnicos, Estados Unidos, 2006-2010 Sitio Género Raza negra Habitantes de Asia/ islas del Pacífico 548.1 436.2 127.3 50.9 38.6 21.6 11.2 8.7 2.9 82.9 57.1 138.6 7.2 601.0 395.9 118.4 62.5 46.7 23.0 12.2 14.9 4.4 94.7 50.7 220.0 10.3 326.1 282.6 84.7 40.8 31.0 10.6 5.1 21.3 8.0 48.8 27.6 75.0 6.7 441.1 372.0 90.3 51.7 42.7 30.6 17.5 17.8 8.0 70.2 41.3 104.1 9.7 426.8 330.8 91.1 47.3 32.6 20.5 11.5 11.5 6.9 45.9 26.5 124.2 10.9 217.3 153.6 22.7 19.2 13.6 5.9 2.6 7.1 2.9 65.7 42.7 21.3 2.1 276.6 171.2 30.8 28.7 19.0 5.7 2.6 11.8 4.1 78.5 37.2 50.9 4.2 132.4 92.1 11.5 13.1 9.7 3.0 1.2 14.4 6.0 35.5 18.4 10.1 1.9 191.0 139.0 15.5 18.7 15.4 9.5 4.4 13.2 6.1 49.6 33.1 20.7 3.5 152.2 101.3 14.8 16.1 10.2 5.1 2.3 12.3 5.4 31.3 14.1 19.2 2.9 Raza caucásica Nativos americanosa Extracción hispana Incidencia por 100 000 personas Todos Mama Colorrectal Riñones Hígado Pulmón M F M F M F M F M F Próstata Cuello uterino Muertes por 100 000 personas Mama Colorrectal Riñón Hígado M F M F M F M F Próstata Cuello uterino a Con base en las áreas de atención del Indian Health Service. Abreviaturas: F, femenino; M, masculino. Fuente: Con autorización de R. Siegel et al.: Cancer Statistics, 2014 CA Cancer J Clin 64:9, 2014. Los ancianos y personas con un estado funcional Karnofsky <70 o de ECOG ≥3 tienen mal pronóstico, salvo que la deficiencia funcional sea una consecuencia reversible del tumor. Con frecuencia cada vez mayor, se vinculan las características biológicas del tumor con el pronóstico. Se ha observado que la expresión de oncogenes particulares, genes de farmacorresistencia, genes vinculados de apoptosis y genes que intervienen en la metástasis influyen en la respuesta al tratamiento y el pronóstico. La presencia de anormalidades citogenéticas particulares pudiera influir en la supervivencia. Los tumores con mayores fracciones de crecimiento expresadas por marcadores vinculados con la proliferación, como el antígeno nuclear de proliferación, se comportan de manera más virulenta que los tumores con menores fracciones de crecimiento. La información obtenida del estudio del propio tumor se podrá utilizar con mayor frecuencia para influir en las decisiones terapéuticas. Los genes del hospedador que intervienen en el metabolismo del fármaco incluyen la inocuidad y eficacia de tratamientos particulares. Se ha observado enorme heterogeneidad en el estudio de los tumores; los autores reconocen que la morfología no permite diferenciar algunos subgrupos de pacientes cuyas neoplasias tienen conjuntos diferentes de anormalidades. Los tumores que tienen un aspecto similar en el microscopio óptico pueden ser en realidad muy diferentes. De forma similar, las neoplasias de aspecto muy diferente histológicamente entre sí comparten lesiones genéticas que anticipan respuestas al tratamiento. Además, las células tumorales varían enormemente dentro de un mismo paciente, a pesar de que las células comparten un origen común. ELABORACIÓN DE UN PLAN TERAPÉUTICO Con base en la información de la magnitud de la enfermedad y el pronóstico, el médico, en consideración con los deseos del enfermo, decide si el tratamiento debe ser curativo o paliativo en su intento. Para planear el tratamiento asume máxima importancia la colaboración entre diversos profesionales que intervienen en el tratamiento oncológico. En el caso de algunos cánceres, pueden mejorar los resultados la quimioterapia o ésta más radioterapia aplicada antes del uso del tratamiento quirúrgico definitivo (el llamado tratamiento neocomplementario), como parece ser lo que ocurre en el caso del cáncer mamario avanzado en forma local y los cánceres de cabeza y cuello. En algunas situaciones en que se intenta realizar el tratamiento de modalidades combinadas, es de máxima importancia la coordinación entre el oncólogo médico, el radioterapeuta y el cirujano, para alcanzar resultados óptimos. A veces se necesita la aplicación seriada de la quimioterapia y la radioterapia y en otras ocasiones, de manera simultánea. Las técnicas quirúrgicas pueden anteceder a otros métodos terapéuticos o realizarse después de ellos. Es mejor que el plan terapéutico cumpla con precisión un protocolo estándar o sea parte de un protocolo de investigación clínica en marcha, y que se valoren nuevos tratamientos. Es posible que las modificaciones a propósito de los protocolos habituales puedan menoscabar los resultados del tratamiento. Con anterioridad, la selección del tratamiento dependía en gran medida de la cultura local y del entorno tanto universitario como de la práctica clínica. Sin embargo, en la actualidad es posible tener acceso electrónico a protocolos terapéuticos estandarizados y a cualquier estudio de investigación clínica aprobado en Estados Unidos, a través de la interfaz de una computadora conectada a Internet.1 1 En Estados Unidos, el National Cancer Institute mantiene una base de datos llamada PDQ (Physician Data Query) a la que se tiene acceso a través de Internet en la página www.cancer.gov/cancertopics/pdq/cancerdatabase bajo el nombre CancerNet. La información puede obtenerse a través de un fax que utiliza CancerFax con el número 301-402-5874. También se brinda información del paciente a través del NCI en tres formatos como mínimo: en Internet por medio de CancerNet en www.cancer.gov; a través del mencionado número de CancerFax y al llamar al 1-800-4-CANCER. Es muy exacto el control de calidad de la información que se difunde por dichos servicios. Estudio del paciente con cáncer Pulmón M F CAPÍTULO 99 Todos 472 TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD Y COMPLICACIONES TERAPÉUTICAS Los tratamientos antineoplásicos son tóxicos (cap. 103e), razón por 700 la cual las medidas terapéuticas comprenden abordar las complica650 ciones de la enfermedad y las del tratamiento, así como los complejos problemas psicosociales que impone el cáncer. En el corto lapso 600 que dura un ciclo de tratamiento curativo puede disminuir y deterio550 rarse el estado funcional del paciente. Los efectos tóxicos inducidos por la terapéutica son menos aceptables si el objetivo del tratamiento 500 es paliativo. Los efectos secundarios más comunes de estas medidas son la náusea y el vómito (véase adelante), la neutropenia febril (cap. 450 104) y la mielosupresión (cap. 103e). Se dispone de medios para lle400 var al mínimo los efectos tóxicos agudos de la oncoterapia. Es importante suponer siempre que son reversibles los síntomas 350 nuevos que surgen en el curso del tratamiento oncológico, hasta que 300 se pruebe lo contrario. El hecho fatalista de atribuirse la anorexia, la pérdida de peso y la ictericia a un tumor recidivante o progresivo, 250 puede culminar desde otro ángulo, en que el paciente fallezca de una 200 colecistitis intercurrente reversible. La obstrucción intestinal a veces proviene de adherencias reversibles y no del carácter progresivo del 150 tumor. Las infecciones de orden general, a veces por patógenos poco 100 comunes, pueden ser consecuencia del estado de inmunodepresión propio del tratamiento antineoplásico. Algunos fármacos utilizados 50 para combatir el cáncer o sus complicaciones (como la náusea) pue0 den ocasionar síntomas del sistema nervioso central que se asemejen a la enfermedad metastásica o remedar síndromes paraneoplásicos como el de hormona antidiurética inapropiada. Hay que buscar el diagnóstico definitivo e incluso a veces repetir la biopsia. Un componente decisivo de las medidas antineoplásicas es valorar la respuesta a ellas. Además de la exploración física cuidadosa en que se mida físicamente y registren los sitios de enfermedad en esquemas organizados para tal fin, según fechas, la valoración de la respuesta a menudo exige repetir periódicamente estudios de imaIncidencia (n = 10 864 499) Mortalidad (n = 6 724 931) Prevalencia (n = 24 576 453) gen, que generaron resultados anormales en la fecha de la estadificación. Si dichos métodos se tornaron normales, se repetirá la biopsia FIGURA 994. Incidencia anual global del cáncer a nivel mundial, mortalidad y predel tejido que estaba afectado para corroborar la respuesta completa, valencia quinquenal del periodo 1993-2001. (Con autorización de F Kamangar et al.: J Clin con base en criterios patológicos. Si se detecta enfermedad macrosOncol 24:2137, 2006.) cópica residual, no se necesitarán biopsias. Se define a la respuesta completa como la desaparición de todos los signos y manifestaciones de la El médico experto tiene mucho que brindar al paciente en quien el tra- enfermedad, y a la respuesta parcial como la disminución mayor de 50% de tamiento curativo dejó de ser una opción. A menudo, la combinación de la suma de los productos de los diámetros perpendiculares de todas las leculpa y frustración respecto a la incapacidad de curar al enfermo y la pre- siones cuantificables. La estimación de la respuesta parcial se puede basar sión de un programa de actividades saturado limitan enormemente el también en una disminución de 30% de las sumas de los diámetros de tiempo que un médico dedica a una persona que recibe solamente aten- mayor longitud de las lesiones (Response Evaluation Criteria in Solid Tución paliativa. Es importante oponerse a tales tendencias. Además de los mors [RECIST]). La enfermedad progresiva se define como la presencia de fármacos administrados para aliviar síntomas (véase adelante), es impor- cualquier lesión nueva, o un incremento >25% en la suma de los productante recordar el consuelo que se produce simplemente al tomar la mano tos de los diámetros perpendiculares de todas las lesiones cuantificables (o del enfermo, continuar las exploraciones regulares y dedicar tiempo a la un incremento de 20% en las sumas de los diámetros más largos según RECIST). Se califica de enfermedad estable al hecho de que el tumor se comunicación verbal. contrajo, o muestra crecimiento que no cumple con ninguno de los criterios. Algunos sitios de afectación (como el hueso) o perfiles del mismo (como los infiltrados linfangíticos pulmonares o difusos) no se consideran mensurables. Ninguna respuesta es completa si por medio de biopsia no se CUADRO 994 Índice funcional de Karnofsky corrobora su resolución, pero las respuestas parciales pueden descartar su Estado funcional Capacidad funcional del paciente valoración, salvo que haya ocurrido una progresión objetiva neta. 750 PARTE 7 Oncología y hematología 86.3 80.3 105.3 114.6 155.4 148.9 153.6 171.4 119.3 156.1 162.3 187.9 114.7 200.9 194.9 202.6 205.0 209.8 189.7 221.5 174.1 223.9 211.2 224.0 189.5 251.7 227.9 256.2 190.7 259.6 212.1 260.3 224.2 265.6 221.3 272.2 220.9 276.2 162.7 281.9 274.3 283.0 270.7 288.0 246.7 290.6 246.4 293.8 187.2 298.5 251.1 299.0 204.8 325.2 266.3 331.8 239.7 332.0 240.7 332.9 288.0 348.0 265.9 273.5 354.0 285.2 358.2 302.3 378.1 246.3 385.3 270.1 453.3 Sétif, Argelia Chennai, India Quito, Ecuador Kiadondo, Uganda Garbiah, Egipto Karachi, Pakistán Esmirna, Turquía Harare, Zimbabue: africanos Manila, Filipinas Singapur Shanghái, China Cali, Colombia San Petersburgo, Rusia Bahía Blanca, Argentina Hong Kong, China Goiânia, Brasil Cracovia, Polonia Finlandia EUA, SEER 14 (hispanos) Corea Dinamarca Israel Países Bajos Noruega Miyagi, Japón Merseyside y Cheshire, RU Navarra, España Canadá República Checa Sarre, Alemania Parma, Italia Ginebra, Suiza Australia, Sur Nueva Zelanda EUA, SEER 14 (caucásicos) Bajo Rin, Francia EUA, SEER 14 (estadounidenses de raza negra) Índice por 100 000 personas Mujeres Varones 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Normal; no hay síntomas ni manifestaciones de enfermedad Capacidad para desempeñar las actividades normales; signos o síntomas mínimos de enfermedad Actividad normal con esfuerzo; algunos signos o síntomas de enfermedad La persona cuida de sí misma, pero no puede desempeñar actividades normales ni realizar trabajo activo Necesita ocasionalmente auxilio, pero puede atender casi todas sus necesidades Necesita asistencia considerable y atención médica frecuente Discapacitado; necesita atención y asistencia especiales Discapacitado grave; está indicada la hospitalización, aunque la muerte no es inminente Persona muy enferma, la hospitalización es necesaria y se requiere tratamiento activo de sostén Paciente moribundo, los fenómenos mortales evolucionan con rapidez Persona muerta CUADRO 995 Escala funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Grado 0 de ECOG: persona totalmente activa que puede desempeñar todas sus actividades previas a la enfermedad, sin restricciones Grado 1 de ECOG: actividad física agotante y restringida, pero la persona puede caminar y desempeña trabajo de naturaleza sedentaria, como serían labores de oficina o tareas domésticas ligeras Grado 2 de ECOG: persona que camina y puede cuidar de sí misma pero no realiza trabajos activos. Está consciente y deambula en más de la mitad de las horas de vigilia Grado 3 de ECOG: persona que sólo puede cuidar de sí misma en forma limitada; más de la mitad de las horas de vigilia está en cama o en una silla de ruedas Grado 4 de ECOG: totalmente incapacitada que no puede cuidar de sí misma. Confinada totalmente al lecho o la silla de ruedas Grado 5 de ECOG: persona muerta Fuente: Con autorización de MM Oken et al.: A, J Clin Oncol 5:649, 1982. CUADRO 996 Marcadores tumorales Marcadores tumorales Hormonas Gonadotropina coriónica humana Calcitonina Cáncer Trastornos y entidades no neoplásicos Enfermedad trofoblástica Embarazo gestacional; tumor de células germinales gonadales Cáncer medular de tiroides Feocromocitoma Cirrosis, hepatitis Pancreatitis, hepatitis, enteropatía inflamatoria, tabaquismo Prostatitis, hipertrofia prostática Hepatitis, anemia hemolítica y otras más Prostatitis, hipertrofia prostática Infección, MGUS — Abreviatura: MGUS, gammapatía monoclonal de importancia incierta. Los marcadores tumorales pueden ser útiles en el tratamiento del enfermo, en algunas neoplasias. La respuesta a la terapéutica puede ser difícil de valorar con certeza. Sin embargo, algunos tumores generan o inducen la producción de marcadores que se miden en el suero o la orina, y en un paciente particular el incremento y el decremento de los niveles de los mismos, por lo común se vinculan con incremento o decremento del volumen de células tumorales, respectivamente. Algunos marcadores tumorales útiles en clínica se incluyen en el cuadro 99-6. Los marcadores en sí mismos no tienen la suficiente especificidad como para permitir un diagnóstico de cáncer, pero una vez identificado éste y al demostrar que se acompaña de mayores niveles del marcador, se le puede utilizar para cuantificar la respuesta al tratamiento. La identificación y el tratamiento de la depresión son componentes necesarios de la terapéutica. El índice de depresión en cancerosos es de 25%, de forma global y puede ser mayor en personas con debilidad más intensa. Dicho cuadro posiblemente surge en una persona con depresión del ánimo (disforia), pérdida del interés por placeres (anhedonia) o con ambas variantes, durante dos semanas, como mínimo. Además, por lo común existen tres o más de los síntomas siguientes: cambios del apetito, problemas del sueño y retraso o agitación psicomotora, fatiga, sentimientos de culpa o inutilidad, incapacidad de concentración e ideas suicidas. Es importante que quienes tienen los síntomas anteriores se sometan a tratamiento. Hay que intentar medidas médicas con un inhibidor de la recaptación de serotonina como la fluoxetina (10 a 20 mg/día); la sertralina (50 a 150 mg/día) o la paroxetina (10 a 20 mg/día), o un antidepresivo tricíclico como la amitriptilina (50 a 100 mg/día) o la desipramina (75 a 150 mg/día) y permitir el transcurso de cuatro a seis semanas para obtener respuesta. El tratamiento eficaz se continuará durante seis meses, como mínimo, después que hayan mostrado resolución los síntomas. Si es ineficaz, habrá que recurrir a otras clases de antidepresivos. Además de los fármacos, pueden ser beneficiosas las intervenciones psicosociales como grupos de apoyo, psicoterapia e imaginería guiadas. MEDIDAS DE APOYO En muchas formas, el éxito de la oncoterapia depende de los buenos resultados de las medidas de apoyo. La imposibilidad de controlar los síntomas del cáncer y su tratamiento pueden hacer que los pacientes abandonen medidas curativas. De igual importancia, las medidas de apoyo constituyen un elemento determinante de la calidad de vida. Incluso si es imposible prolongar la existencia, el médico intentará conservar su calidad. Las mediciones de la calidad de vida se han tornado puntos finales comunes en estudios de investigación clínica. Aún más, se ha demostrado que las medidas paliativas son rentables si se les realiza de una forma organizada. La aplicación del credo hipocrático en oncología sería: curar en ocasiones, prolongar la vida a menudo y siempre confortar. Dolor El dolor se presenta con frecuencia variable en el canceroso: 25 a 50% de los pacientes lo tienen en el momento del diagnóstico; 33% sufren dolor relacionado con el tratamiento y 75% lo sienten con la enfermedad progresiva. El dolor puede tener varias causas. En cerca de 70% de los casos se origina por el propio tumor (por invasión de huesos, nervios, vasos sanguíneos o membranas mucosas, obstrucción de una víscera hueca o un conducto). En ~20% de los casos, el dolor se vincula con algún método quirúrgico o médico invasivo; con lesión por radiaciones (mucositis, enteritis o daño de plexo o médula espinal), o por afectación de la 2 Se puede obtener información sobre métodos poco sólidos de National Council Against Health Fraud, Box 1276, Loma Linda, CA 92354 o del Center for Medical Consumers and Health Care Information, 237 Thompson Street, New York, NY 100112. Estudio del paciente con cáncer Menstruación, peritonitis, embarazo Pancreatitis, colitis ulcerosa — VIGILANCIA A LARGO PLAZO/COMPLICACIONES TARDÍAS Al terminar el tratamiento, es importante valorar de nuevo los sitios afectados originalmente por el cáncer, y para ello utilizar técnicas radiográficas o de imagen; se extraerá un fragmento de la anormalidad persistente. Si subsiste la enfermedad, el grupo multidisciplinario tendrá que desarrollar un nuevo plan de salvamento. Si con el tratamiento original la persona quedó sin enfermedad, se le vigilará de forma regular para identificar la reaparición de la misma. Se desconocen las guías óptimas de vigilancia. Durante muchos años, una práctica habitual ha sido vigilar cada mes al paciente durante seis a 12 meses, después cada dos meses durante un año, cada tres meses otro año, cada cuatro meses otro año y cada seis meses durante un año para seguir con visitas anuales. En cada encuentro se practicará algún conjunto de estudios de laboratorio y pruebas radiográficas y de imagen en la suposición de que es mejor detectar la reaparición de la enfermedad antes de que genere síntomas. Sin embargo, después de explorar los métodos de vigilancia, tal suposición al parecer no es válida. Los estudios de cánceres de mama, melanoma, pulmones, colon y linfoma no han aportado datos a favor de la noción de que las recidivas asintomáticas se curan más fácilmente por medidas de salvamento, que las recidivas sintomáticas. Ante el enorme costo de practicar todo un conjunto de estudios diagnósticos y el hecho de que no influyen de modo alguno en la supervivencia, han comenzado a surgir nuevas guías para que las visitas de vigilancia sean menos frecuentes, y las investigaciones principales que se realizan sean la anamnesis y la exploración física. Conforme transcurre el tiempo, disminuye la posibilidad de que reaparezca el cáncer primario. En lo que toca a muchos tipos de cáncer, la supervivencia quinquenal sin recidiva equivale a curación. Sin embargo, surgen importantes problemas médicos en personas tratadas de cáncer y es importante explorarlos (cap. 125). Algunos de ellos emergen como consecuencia de la propia enfermedad y otros como secuelas del tratamiento. El conocimiento de los problemas de la enfermedad y del tratamiento es útil para su detección y corrección. A pesar de estos aspectos de preocupación, muchos de los pacientes curados del cáncer reanudan su vida normal. 473 CAPÍTULO 99 Catecolaminas Antígenos oncofetales α-Fetoproteína Carcinoma hepatocelular, tumor de células germinales gonadales Antígeno carcinoemAdenocarcinomas de brionario colon, páncreas, pulmón, mama y ovarios Enzimas Enolasa Cáncer de próstata neuronoespecífica Lactato deshidrogenasa Cáncer microcítico de pulmón, neuroblastoma Proteínas oncorreactivas Linfoma, sarcoma de Ewing Proteínas oncorreactivas Antígeno Cáncer de próstata prostatoespecífico Inmunoglobulina Mieloma monoclonal CA-125 Cáncer ovárico, algunos linfomas CA 19-9 Cánceres de colon, páncreas y mama CD30 Enfermedad de Hodgkin, linfoma macrocelular anaplásico CD25 Tricoleucemia, leucemia de linfocitos T del adulto/linfoma Muchos pacientes optan por seguir estrategias no probadas ni sólidas de tratamiento, cuando al parecer las medidas corrientes posiblemente no curen; aquellas personas que intentan las formas alternativas a menudo tienen enseñanza de nivel satisfactorio y posiblemente estén en los comienzos de su enfermedad. El enfermo por lo común acepta las estrategias poco sólidas a partir de anécdotas sin fundamento, que aparte de no auxiliar, pueden ocasionar daño al paciente. Los médicos intentarán conservar abiertas las vías de comunicación y asumir una actitud acrítica para que los pacientes comenten con ellos las verdaderas acciones terapéuticas emprendidas. El desarrollo de algún efecto tóxico inesperado pudiera ser signo de que la persona recibe otra forma de tratamiento.2 474 quimioterapia (mucositis, neuropatía periférica, flebitis, necrosis aséptica de la cabeza femoral e inducida por corticosteroides). En 10% de los casos, el dolor no guarda relación con el cáncer ni con su tratamiento. La valoración del dolor obliga a la investigación metódica de sus antecedentes, su sitio, características, signos cronológicos, factores desencadenantes o paliativos e intensidad (cap. 18); es importante hacer una revisión de los antecedentes oncológicos y médicos, así como de los personales y sociales, y la realización de una exploración física minuciosa. Es necesario dar a la persona una escala analógica visual con 10 segmentos para que señale la intensidad del dolor. El cuadro clínico suele ser dinámico y torna necesario revalorar frecuentemente al paciente. Se emprenderán medidas contra el dolor y al mismo tiempo se investigará su origen. Se dispone de diversos instrumentos a los que se puede recurrir para aliviar el dolor del cáncer. En promedio, 85% de los pacientes obtendrán alivio por medio de intervenciones farmacológicas. Sin embargo, otras modalidades incluyen tratamiento antitumoral (como el alivio quirúrgico de obstrucciones, radioterapia y aplicación de estroncio-89 o samario-153 contra el dolor de huesos), técnicas neuroestimulantes, analgesia regional y procedimientos neuroablativos son eficaces en 12% adicional o más de los casos. De ese modo, en un pequeño número de pacientes se advertirá que el alivio del dolor es inadecuado incluso si se emprenden medidas apropiadas. En el capítulo 10 se incluye una estrategia específica para alivio del dolor. PARTE 7 Oncología y hematología Náusea La emesis en el canceroso suele causarse por la quimioterapia (cap. 103e) y su intensidad se puede anticipar de acuerdo con los fármacos utilizados para combatir el cáncer. Se han identificado tres formas de emesis, con base en el momento en que surgen en relación con el hecho nocivo. La emesis aguda es la variedad más frecuente y se observa en término de 24 h del tratamiento. La emesis tardía se presenta uno a siete días después del tratamiento; es rara, pero por lo general se presenta después de la administración de cisplatino. La emesis anticipatoria se produce después de administración de antineoplásicos y representa una respuesta condicionada a estímulos visuales y olfatorios vinculados desde antes con la administración de los antibióticos. La emesis aguda es la forma más conocida. Los estímulos que activan las señales en la zona de los quimiorreceptores en el bulbo, la corteza cerebral y zonas periféricas en vías intestinales, permiten que se estimule el centro del vómito en la médula, centro motor encargado de coordinar la actividad secretora y la contracción muscular que culmina en el vómito. Tipos diversos de receptores participan en el proceso, incluidos dopamina, serotonina, histamina, opioides y receptores de acetilcolina. Los antagonistas de receptores de serotonina como el ondansetrón y el granisetrón son los productos más eficaces contra los fármacos más emetógenos, pero son productos costosos. Al igual que con el esquema creciente de la analgesia, la administración de antieméticos debe adaptarse a la situación. En el caso de fármacos emetógenos leves o moderados, la administración de 5 a 10 mg de procloroperazina VO o 25 mg por vía rectal son eficaces. Su utilidad se puede intensificar si se administra el fármaco antes de usar el antineoplásico. La dexametasona en dosis de 10 a 20 mg IV es eficaz y puede intensificar la eficacia de la procloroperazina. En el caso de productos fuertemente emetógenos como cisplatino, metocloretamina, dacarbazina y estreptozocina, las combinaciones actúan mejor y su administración debe comenzar 6 a 24 h antes del tratamiento. Un método eficaz incluye al ondansetrón a razón de 8 mg VO cada 6 h el día anterior al tratamiento e IV el día en que se realiza, además de 20 mg IV de dexametasona antes de la terapéutica. La adición de aprepitant oral (antagonista del receptor de sustancia P/neurocinina 1) a dicho tratamiento (125 mg el día 1; 80 mg en los días 2 y 3) disminuirá todavía más el riesgo de vómito agudo y tardío. A semejanza del dolor, la emesis es más fácil de evitar que de aliviar. La emesis tardía puede depender de la inflamación intestinal por el tratamiento y controlarse con dexametasona y metoclopramida orales, un antagonista del receptor dopamínico que también bloquea los receptores de serotonina, en dosis grandes. La mejor estrategia para evitar la emesis anticipadora es controlarla en los primeros ciclos de tratamiento, para impedir que haya condicionamiento al estudiar el sitio en que la persona ingiere el producto. Si no se obtienen buenos resultados, puede ser útil la administración profiláctica de antieméticos el día anterior al tratamiento. Los estudios experimentales están en fase de valorar la modificación del comportamiento. Derrames Los líquidos se acumulan a veces de forma anormal en la cavidad pleural, el pericardio o el peritoneo. Los derrames malignos asintomáticos no necesitan tratamiento. Los sintomáticos que aparecen en tumores que reaccionan a medidas sistémicas por lo común no necesitan tratamiento local pero mejoran con la corrección del tumor primario. Los derrames sintomáticos que se producen en tumores que no reaccionan a tratamiento sistémico obligan a veces a tratamiento local en individuos con una esperanza de vida de seis meses, como mínimo. Los derrames pleurales de origen tumoral pueden contener o no células cancerosas. Los cánceres de pulmón, mama y linfoma son los que generan ~75% de los derrames malignos de pleura; su carácter exudativo suele valorarse por una proporción de proteínas del derrame/suero de ≥0.5 o una proporción de lactato deshidrogenasa sérica/derrame ≥0.6. Si el cuadro genera síntomas, por lo regular en primer lugar se hace toracocentesis. En casi todos los casos, en término de menos de un mes hay mejoría sintomática. Se necesita drenaje por medio de una sonda torácica si reaparecen los síntomas en término de dos semanas. El líquido se aspira hasta que su volumen es <100 mL en 24 h. En estos casos se introducen en la sonda torácica 60 unidades de bleomicina o 1 g de doxiciclina, disueltas en 50 mL de solución glucosada al 5%; se pinza la sonda, se gira al paciente en cuatro planos y se procura que esté 15 min en cada posición; después de 1 a 2 h se une la sonda al aparato de aspiración otras 24 h. Después de todo lo anterior se desconecta la sonda del aparato de aspiración y se permite que emprenda el drenaje por la fuerza de gravedad. Si en las siguientes 24 h hay drenaje de <100 mL, se desplaza la sonda del tórax y se toman las radiografías 24 h más tarde. Si sigue drenando líquido por la sonda de tórax con un ritmo demasiado grande, puede repetirse la esclerosis. La bleomicina puede ser un poco más eficaz que la doxiciclina, pero es muy cara. La doxiciclina por lo común es el fármaco de primera fila. Si no son eficaces la doxiciclina o la bleomicina, se recurre al talco. Los derrames pericárdicos sintomáticos por lo común se tratan por la elaboración de una ventana pericárdica o por práctica de franjas de esta capa. Si el estado del enfermo no permite la práctica de un método quirúrgico, se intentará la esclerosis con doxiciclina, bleomicina o ambos fármacos. La ascitis cancerosa o maligna por lo común se trata por medio de paracentesis repetida, de volúmenes pequeños de líquido. Si el cáncer primario no reacciona a medidas sistémicas se colocarán derivaciones peritoneovenosas. A pesar del temor de hallar células en fase de diseminación en la circulación, las metástasis constituyen una complicación poco común. Las complicaciones principales son oclusión, fuga y sobrecarga de líquidos. Las personas con alguna hepatopatía grave pueden terminar por mostrar coagulación intravascular diseminada. Nutrición El cáncer y su tratamiento pueden ocasionar disminución del consumo de nutrientes, de magnitud suficiente como para que la persona pierda peso y se altere el metabolismo intermediario. Es difícil estimar la prevalencia del problema, por variaciones, o en la definición de la caquexia oncológica, pero muchos pacientes con cáncer avanzado presentan pérdida de peso y disminución del apetito. Las alteraciones del metabolismo provienen de diversos factores de origen tumoral (como bombesina, hormona adrenocorticotrópica) y del hospedador (como factor de necrosis tumoral, interleucinas 1 y 6, hormona de crecimiento) y se inicia un círculo vicioso en que no se puede revertir con el aporte de calorías el catabolismo proteínico, la intolerancia a la glucosa y la lipólisis. Sigue siendo un punto de controversia la forma de valorar el estado nutricional y el momento y la forma de intervenir. Los intentos para hacer la valoración objetiva han incluido el uso de un índice nutricional pronóstico basado en niveles de albúmina, espesor del pliegue cutáneo sobre el tríceps, niveles de transferrina y pruebas cutáneas de hipersensibilidad tardía. Sin embargo, una estrategia más sencilla ha sido definir el límite de intervención nutricional como <10% de la pérdida de peso inexplicada, nivel de transferrina sérica <1 500 mg/L (150 mg/100 mL) y albúmina sérica <34 g/L (3.4 g/100 mL). La decisión es importante porque al parecer la oncoterapia es mucho más tóxica y menos eficaz en casos de desnutrición. A pesar de ello, no se sabe si con las intervenciones nutricionales se modifica la evolución natural. Salvo que algunas alteraciones afecten la función de absorción del tubo digestivo, para el complemento parenteral se prefiere la nutrición entérica por vía oral o por sonda. A pesar de ello, los riesgos que surgen con las sondas pueden ser mayores que los beneficios. Se ha recomendado el uso del acetato de megestrol, fármaco progestacional, como intervención farmacológica para mejorar el estado nutricional. Las investigaciones en este terreno probablemente permitan contar con más instrumentos en el futuro, conforme se diluciden mecanismos mediados por citocinas. Medidas de apoyo psicosocial Las necesidades psicosociales de los pacientes varían con la situación. Los que se someten a tratamiento presentan temor, ansiedad y depresión. A veces hay deterioro muy grave de la autoimagen por cirugía deformante y alopecia. Las mujeres que reciben orientación estética, que les permite verse mejor, también se sentirán mejor. La pérdida de control respecto a la forma en que la persona dedica su tiempo contribuye a veces a un sentido moderado de vulnerabilidad. El tratar de cumplir las exigencias laborales y familiares y compaginarlas con las del tratamiento, genera enorme estrés. La disfunción sexual es muy frecuente, y es necesario comentarla abiertamente con el paciente. El personal asistencial que demuestra empatía y es sensible a las necesidades de cada persona, llegará a acuerdos transigentes en los que la flexibilidad no influirá de manera negativa en el curso del tratamiento. Los supervivientes del cáncer afrontan otro tipo de problemas. Pueden tener temores respecto a la terminación de un tratamiento que vinculan con la continuación de su supervivencia. Se necesitan ajustes a pérdidas físicas y obstáculos, reales y percibidos. Los pacientes pueden estar preocupados por problemas físicos de poca importancia; perciben un deterioro en su movilidad laboral y se consideran a sí mismos como trabajadores menos capacitados. Pueden ser víctimas de discriminación en el trabajo, por compañías de seguros o de ambos tipos. Pueden sentir dificultad para reincorporarse a sus actividades normales pasadas y sentir vergüenza de haber sobrevivido y tener una sensación de vulnerabilidad a resfriados y otras enfermedades. La preocupación más común y amenazadora es el miedo constante de recidiva (síndrome de Damocles). Pacientes en quienes ha sido ineficaz el tratamiento tienen otros problemas relacionados con la terminación de la vida. sibilidad del trastorno, los deseos del paciente serán los que determinen el nivel de atención médica. Es necesario conocer dichos deseos antes de la fase terminal de la enfermedad y revisarlos periódicamente. Se puede obtener información sobre las normas anticipatorias de la American Association of Retired Persons, 601 E Street, NW, Washington, DC 20049, 202434-2277, o Choice in Dying, 250 West 57th Street, New York, NY 10107, 202-366-5540. En Estados Unidos, algunos estados facultan a los médicos a asistir a los pacientes que se inclinan por poner fin a su vida. El tema es complejo y difícil desde los puntos de vista médico y ético. Los comentarios sobre las decisiones de poner fin a la vida deben ser honestos y sencillos, y basarse en información precisa sobre el consentimiento informado, periodos de espera, segundas opiniones y documentación. En el capítulo 10 se incluyen comentarios más detallados sobre las formas de abordar la terminación de la vida. Muerte y agonía Las causas más comunes de muerte de personas con cáncer son infecciones (que originan insuficiencia circulatoria), e insuficiencias respiratoria, hepática y renal. El bloqueo intestinal puede originar inanición y hambre. La enfermedad del sistema nervioso central puede originar convulsiones, coma e hipoventilación de origen central. En promedio, 70% de los pacientes terminan por mostrar disnea en la fase preterminal. Sin embargo, por lo común transcurren muchos meses entre el diagnóstico de cáncer y el desarrollo de las complicaciones comentadas y en ese lapso, el paciente muestra afectación grave por la posibilidad de muerte. Las vías del tratamiento infructuoso contra el cáncer por lo regular se dividen en tres fases. En primer lugar, surge optimismo por la esperanza de curación; cuando reaparece el tumor se advierte que la enfermedad es incurable y se afronta el objetivo de medidas paliativas con la esperanza de vivir con la enfermedad; por último, al advertir que la muerte es inminente, se hace otro ajuste en las expectativas. La persona se imagina lo peor al prepararse para la terminación de la vida y puede pasar por fases de ajuste al diagnóstico; las fases incluyen negación, aislamiento, ira, negociación, depresión, aceptación y esperanza. Por supuesto, los pacientes no pasan por todas las fases anteriores ni las siguen con el mismo orden o ritmo. A pesar de ello, un objetivo importante en el tratamiento es crear el conocimiento de la forma en que la persona ha sido afectada por el diagnóstico y el afrontamiento. Es mejor comunicarse de forma franca con el paciente y la familia en cuanto a la evolución probable de la enfermedad. Estas pláticas son difíciles tanto para el médico como para el paciente y la familia. Los objetivos críticos de la interacción son tranquilizar al enfermo y señalar a sus familiares que se hará todo lo posible para lograr comodidad; que no se abandonará al enfermo. Muchos pacientes prefieren atenderse en su hogar o en un asilo y no en un hospital. El American College of Physicians ha publicado un libro llamado Home Care Guide for Cancer; How to Care for Family and Friends at Home que presenta estrategias para obtener buenos resultados en la solución de problemas en la atención domiciliaria. Con planificación apropiada será factible brindar al paciente las atenciones médicas necesarias y dar el apoyo psicológico y espiritual que evitará el aislamiento y la despersonalización que conlleva el hecho de morir en un hospital. El cuidado de los pacientes moribundos impone una carga pesada al médico. Se ha descrito el síndrome de “desgaste” físico y emocional, caracterizado por fatiga, desentendimiento de los pacientes y los colegas, y pérdida de la autorrealización. El trastorno anterior se puede combatir con intentos de aminorar el estrés, conservar una vida equilibrada y fijarse objetivos reales. La mejor comprensión de la carcinogénesis ha permitido que la prevención y la detección oportuna del cáncer (lo que también se conoce como control del cáncer) no se limiten a identificar y evitar los carcinógenos. Las metas son las intervenciones específicas para evitar el cáncer en las personas con riesgo y la detección eficaz para la identificación adecuada del mismo. La carcinogénesis no es sólo un evento, sino un proceso, un continuo de discretos cambios hísticos y celulares que dan lugar a procesos celulares más autónomos. La prevención se refiere a la identificación y manipulación de los factores biológicos, ambientales y genéticos en la vía causal del cáncer. Prevención y detección oportuna del cáncer Jennifer M. Croswell, Otis W. Brawley, Barnett S. Kramer ELIMINACIÓN DEL TABAQUISMO El tabaquismo es un fuerte factor de riesgo modificable para enfermedad cardiovascular, neumopatía y cáncer. Los fumadores tienen un riesgo aproximado de uno a tres en el curso de su vida de morir de forma prematura por alguna neoplasia maligna relacionada con el tabaco, o por enfermedad cardiovascular o pulmonar. El consumo de tabaco causa más muertes por enfermedades cardiovasculares que por neoplasias malignas. El cáncer del pulmón, laringe, bucofaringe, esófago, riñón, vejiga, páncreas y estómago están vinculados con el tabaco. El número de cigarrillos fumados al día y la profundidad de inhalación del humo se relacionan con el riesgo de mortalidad por cáncer pulmonar. Los cigarrillos ligeros y con poco contenido de alquitrán no son más seguros, ya que los fumadores tienden a inhalar con mayor frecuencia y profundidad. Aquellos individuos que suspenden el tabaquismo tienen una tasa de mortalidad por cáncer pulmonar 30 a 50% menor a 10 años comparados con los sujetos que continúan el consumo, a pesar de que algunas mutaciones génicas inducidas por carcinógenos persisten años después de eliminar el tabaquismo. Con suspender y lograr evitar el tabaquismo se pueden salvar más vidas que con cualquier otra actividad de salud pública. El riesgo del humo del tabaco no se limita al fumador. La presencia de humo en el ambiente, conocida como humo secundario o tabaquismo pasivo, causa cáncer pulmonar y otras enfermedades cardiopulmonares en los no fumadores. La prevención del tabaquismo es un tema pediátrico. Más de 80% de los fumadores estadounidenses adultos empezaron a fumar antes de los 18 años de edad. Cerca de 20% de los estadounidenses de 9o a 12o grados escolares Prevención y detección oportuna del cáncer EDUCACIÓN Y HÁBITOS SALUDABLES Instruir al público sobre la manera de evitar los factores de riesgo identificados para el cáncer y fomentar hábitos saludables contribuye a la prevención y control de esta enfermedad. El médico es un poderoso mensajero en este proceso; el encuentro con el paciente es una oportunidad para enseñarle los peligros del tabaquismo, las características de un estilo de vida saludable, el uso de métodos de detección probados y la protección contra la exposición excesiva al sol. CAPÍTULO 100 Decisiones de la terminación de la vida Por desgracia, quizás sea imposible en todos los casos realizar una transición sin altibajos en los objetivos terapéuticos, es decir, de curativos a paliativos, por la interferencia de complicaciones graves nacidas del tratamiento o de la evolución rápida de la enfermedad. Se supone que están justificados los intentos decididos y con penetración corporal de apoyo médico, en enfermedades reversibles o en complicaciones del tratamiento. Sin embargo, si hay duda acerca de la rever- 100 475 476 PARTE 7 Oncología y hematología han fumado un cigarrillo en el mes anterior. La orientación a los adolescentes y adultos jóvenes es crucial para evitar el tabaquismo. Una simple recomendación del médico de no empezar a fumar o abandonar el cigarrillo puede ser provechosa. Los profesionales deben preguntar a los pacientes si fuman y ofrecer a los fumadores ayuda para suspender el hábito. Las estrategias actuales para eliminar el tabaquismo reconocen que se trata de una adicción (cap. 470). El fumador que suspende el consumo pasa por un proceso de etapas identificables que consisten en la intención de eliminar el hábito, una fase de acción en la que suspende el consumo y una fase de mantenimiento. Los fumadores que eliminan por completo el tabaco tienen mayor probabilidad de éxito que los que reducen de forma gradual el número de cigarrillos o cambian a variedades con menos alquitrán o nicotina. Más de 90% de los estadounidenses que logra dejar de fumar lo hace por sí mismos, sin participación en algún programa organizado para dejar de fumar, aunque dichos programas son útiles para otros fumadores. El Community Intervention Trial for Smoking Cessation (COMMIT) fue un programa de cuatro años que mostró que los fumadores moderados (<25 cigarrillos al día) tenían mayor probabilidad de beneficiarse con mensajes sencillos en los que se les anima a eliminar el tabaquismo y con los programas de suspensión que aquellos que no se exponían a ninguna intervención. Las tasas de suspensión fueron 30.6% en el grupo con intervención y 27.5% en el grupo testigo. Las intervenciones de COMMIT no tuvieron éxito en los fumadores empedernidos (>25 cigarrillos diarios). Es probable que éstos necesiten un programa de suspensión intensivo y amplio que incluya asesoría, estrategias conductuales y fármacos complementarios, como sustitución de nicotina (goma de mascar, parches, aerosoles, pastillas e inhaladores), bupropión o vareniclina. Los riesgos para la salud de los puros son similares a los de los cigarrillos. El consumo de uno o dos puros al día duplica el riesgo de cáncer bucal y esofágico; tres o cuatro diarios incrementan el riesgo de cáncer bucal más de ocho veces, y el esofágico, más de cuatro. Se desconocen los riesgos del uso ocasional. El tabaco sin humo también representa un riesgo sustancial para la salud. El tabaco para mascar es un carcinógeno vinculado con caries dental, gingivitis, leucoplaquia bucal y cáncer bucal. Los efectos sistémicos del tabaco sin humo (incluido el rapé) podrían aumentar los riesgos de otras neoplasias malignas. El cáncer esofágico se relaciona con los carcinógenos del tabaco diluidos en la saliva y deglutidos. Los efectos netos de los cigarrillos electrónicos en la salud no están bien estudiados. Existe un debate acerca de si ayudan a suspender el tabaquismo o sirven como “inicio” para que los niños no fumadores adquieran el hábito de fumar. ACTIVIDAD FÍSICA La actividad física se relaciona con menor riesgo de cáncer de colon y mamario. Se han propuesto varios mecanismos, pero tales estudios tienden a incluir factores de confusión, como sesgos en el recuerdo, relación del ejercicio con otras prácticas relacionadas con la salud y efectos del cáncer preclínico en los hábitos de ejercicio (causalidad inversa). MODIFICACIÓN DE LA ALIMENTACIÓN Estudios epidemiológicos internacionales sugieren que las dietas ricas en grasas se acompañan de mayor riesgo de neoplasias malignas mamarias, colónicas, prostáticas y endometriales. Estos tumores alcanzan la mayor incidencia y mortalidad en culturas occidentales, en las que la grasa aporta un tercio del total de calorías consumidas. A pesar de las relaciones, no se ha demostrado que la grasa de los alimentos cause cáncer. Estudios epidemiológicos de casos y testigos, y de cohorte tuvieron resultados contradictorios. Además, la dieta representa una exposición muy compleja a muchos nutrientes y químicos. Las dietas con poco contenido de grasa se acompañan de muchos cambios, aparte de la simple sustracción de los lípidos. El cumplimiento de una dieta baja en grasas se relaciona con otros cambios en el estilo de vida. En estudios de observación, la fibra alimenticia se relaciona con menor riesgo de pólipos colónicos y cáncer invasivo del colon. Sin embargo, no se han demostrado los efectos protectores anticancerosos del aumento de la fibra y la reducción de la grasa de los alimentos en el contexto de un estudio clínico prospectivo. Los mecanismos protectores putativos son complejos y tema de especulación. La fibra se une con los ácidos biliares oxidados y genera productos de fibra soluble, como el butirato, que podrían tener propiedades diferenciadoras. La fibra no aumenta el tiempo de tránsito intestinal. Dos grandes estudios prospectivos de cohortes con >100 000 profesionales de la salud no mostró relación entre el consumo de frutas y verduras y el riesgo de cáncer. El Polyp Prevention Trial distribuyó al azar a 2 000 ancianos a quienes se les habían extirpado pólipos para recibir una dieta con poca grasa y rica en fibra o una dieta habitual durante cuatro años. No se observaron diferencias en la formación de pólipos. La Women’s Health Initiative de los National Institutes of Health de Estados Unidos, iniciada en 1994, fue un estudio clínico de largo plazo con >100 000 mujeres de edades entre 45 a 69 años. El estudio las clasificó en 22 grupos de intervención. Las participantes recibieron calcio y complemento de vitamina D; tratamiento de sustitución hormonal, y asesoría para aumentar el ejercicio, llevar una dieta con poca grasa, aumentar el consumo de frutas, verduras y fibra, y eliminar el tabaquismo. El estudio mostró que, aunque el consumo de grasa consumida fue menor en el grupo con intervención dietética, los cánceres mamarios invasivos no se redujeron en un periodo de seguimiento de ocho años en comparación con el grupo testigo. No se observó un descenso en la incidencia de cáncer colorrectal en el grupo con intervención dietética. La diferencia en la grasa alimenticia entre ambos grupos fue ~10% en promedio. La evidencia actual no establece el valor anticancerígeno de los complementos de vitaminas, minerales y nutricionales en cantidades mayores a las que aporta una dieta balanceada. EQUILIBRIO ENERGÉTICO Parece que el riesgo de neoplasias malignas aumenta conforme se incrementa el índice de masa corporal a más de 25 kg/m2. La obesidad se acompaña de un mayor riesgo de cáncer de colon, mama (posmenopáusicas), endometrio, riñón (células renales) y esófago, aunque no se ha establecido la causalidad. En estudios de observación, los riesgos relativos de cáncer de colon aumentan en presencia de obesidad, 1.5 a 2 en varones y 1.2 a 1.5 en mujeres. Las posmenopáusicas obesas tienen un riesgo 30 a 50% mayor de cáncer mamario. Una hipótesis sobre esta relación es que el tejido adiposo sirve como depósito de la aromatasa, lo que facilita la síntesis de estrógeno. PROTECCIÓN CONTRA LA LUZ SOLAR El cáncer cutáneo distinto al melanoma (basocelular y espinocelular) se induce por la exposición acumulada a radiación ultravioleta (UV). La exposición solar aguda intermitente y el daño solar se vinculan con el melanoma, pero la evidencia no es consistente. Las quemaduras solares, sobre todo en la infancia y adolescencia, pueden relacionarse con mayor riesgo de melanoma en la edad adulta. La disminución de la exposición solar mediante el uso de ropa protectora y cambio en los patrones de actividades a la intemperie pueden disminuir el riesgo de cáncer cutáneo. Los filtros solares reducen el riesgo de queratosis actínica, precursor de las neoplasias malignas de la piel, pero es probable que no reduzcan el riesgo de melanoma. Los filtros solares impiden la quemadura, pero podrían favorecer la exposición más prolongada al sol y es factible que no filtren las longitudes de onda que genera el melanoma. Las intervenciones educativas que ayudan a los individuos a valorar con exactitud su riesgo de padecer cáncer cutáneo tienen cierto efecto. En particular, las intervenciones conductuales enfocadas a la apariencia en mujeres jóvenes pueden reducir el uso de bronceado en interiores y otras formas de exposición UV. La autoexploración para valorar las características del pigmento cutáneo relacionadas con los tumores malignos, como efélides, puede ayudar a identificar a las personas con riesgo alto. Aquellas que se reconocen a sí mismas con riesgo tienden a cumplir mejor las recomendaciones de evitar la luz solar. Los factores de riesgo para el melanoma incluyen propensión a las quemaduras solares, una gran cantidad de nevos melanocíticos y nevos atípicos. QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER La quimioprevención implica el uso de sustancias químicas naturales o sintéticas para revertir, suprimir o evitar la carcinogénesis antes que se desarrolle una neoplasia invasiva. Los tumores malignos se desarrollan por la acumulación de anomalías hísticas relacionadas con cambios genéticos y epigenéticos, y las vías de crecimiento regulatorio, factores potenciales de intervención preventiva. Los primeros cambios se denominan iniciación. La alteración puede ser hereditaria o adquirida a través de la actividad de carcinógenos físicos, infecciosos o químicos. Como la mayor parte de las enfermedades humanas, el cáncer surge de la interacción entre factores genéticos y exposiciones ambientales (cuadro 100-1). Las influencias que causan que la célula iniciada y su microambiente tisular circundante avancen en el proceso carcinógeno y cambie de fenotipo se llaman promotores. Éstos incluyen hormonas como los andrógenos, vinculados con el cáncer prostático, y los estrógenos, relacionados con neoplasias de mama y endometrio. A veces la distinción entre un iniciador y un promotor es arbitraria; algunos componentes del humo del tabaco son “carcinógenos completos”, al actuar como iniciadores y pro- CUADRO 1001 Cancerígenos sospechosos Cancerígenosa Cáncer o neoplasia asociados Fármacos alquilantes Andrógenos Aminas aromáticas (pigmentos) Arsénico Asbesto Benceno Cromo Dietilestilbestrol (prenatal) Virus Epstein-Barr Estrógenos Alcohol etílico Helicobacter pylori Leucemia mieloide aguda, cáncer vesical Cáncer prostático Cáncer vesical considerados iniciadores y promotores del cáncer o ambos. motores. Las neoplasias malignas pueden evitarse o controlarse si se interfiere en los factores que inducen su iniciación, promoción o progresión. Los compuestos de importancia en la quimioprevención a menudo tienen actividad antimutagénica, de modulación hormonal, antiinflamatoria, antiproliferativa o proapoptósica (o una combinación de varias). QUIMIOPREVENCIÓN DE CÁNCERES EN EL TUBO DIGESTIVO ALTO El tabaquismo causa lesión epitelial difusa en la cavidad bucal, cuello, esófago y pulmones. Los pacientes curados de cáncer epidermoide de pulmones, esófago, cavidad bucal y cuello tienen riesgo (hasta 5% por año) de padecer segundos tumores de la vía aereodigestiva. La eliminación del tabaquismo no disminuye mucho el riesgo del paciente curado de tener una segunda neoplasia, aunque sí disminuye el riesgo de cáncer en los que no lo han tenido antes. La eliminación del tabaquismo podría detener las etapas iniciales del proceso carcinógeno (como la metaplasia), pero es probable que no tenga efecto en las etapas avanzadas. Esta hipótesis de “carcinogénesis de campo” para los tumores de la vía aereodigestiva alta convirtió a los pacientes “curados” en una población importante para la quimioprevención de segundas neoplasias malignas. La infección bucal por el virus del papiloma humano (HPV), sobre todo HPV-16, aumenta el riesgo de cáncer bucofaríngeo. Esta relación existe incluso en ausencia de otros factores de riesgo, como tabaquismo o consumo de alcohol (aunque al parecer la magnitud del incremento del riesgo es mayor cuando están presentes tanto la infección por HPV como el tabaquismo). Se cree que la infección bucal por HPV se adquiere sobre todo por contacto sexual. Aunque por ahora no hay evidencia directa que Prevención y detección oportuna del cáncer a Agentes QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER DE COLON Muchos estudios de prevención del cáncer de colon se basan en la premisa de que la mayoría de estos tumores se desarrolla a partir de pólipos adenomatosos. Estos estudios utilizan la recurrencia o desaparición del adenoma como parámetro de valoración sustituto (aún no validado) para la prevención del cáncer colónico. Los estudios clínicos iniciales sugieren que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs), como piroxicam, sulindac y ácido acetilsalicílico, podrían evitar la formación de adenomas o inducir la regresión de pólipos adenomatosos. Se desconoce el mecanismo de acción de los NSAID, pero se presume que actúan a través de la vía de la ciclooxigenasa. Aunque dos estudios con asignación al azar de grupos testigo (el Physicians’ Health Study y el Women’s Health Study) no mostraron un efecto del ácido acetilsalicílico en la incidencia de cáncer o adenoma colónico en personas sin antecedente de lesiones en el colon después de 10 años de tratamiento, estos estudios mostraron una reducción aproximada al 18% en el riesgo relativo de adenoma colónico en personas con antecedente de adenomas después de un año. Los datos acumulados de estudios de observación de cohortes demuestran una reducción relativa de 22 y 28% en la incidencia de cáncer y adenoma colorrectal, respectivamente, con el uso regular de ácido acetilsalicílico. Asimismo, un metaanálisis bien conducido de cuatro estudios con grupos testigo y distribución al azar (aunque diseñado sobre todo para examinar los efectos del ácido acetilsalicílico en los episodios cardiovasculares) encontró que el ácido acetilsalicílico en dosis de al menos 75 mg produce una reducción relativa de 24% en la incidencia de cáncer colorrectal después de 20 años, sin un aumento claro en la eficacia con dosis más altas. También se han considerado los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) para la prevención de cáncer y pólipos colorrectales. Se iniciaron estudios con inhibidores de COX-2, pero se observó un aumento del riesgo de episodios cardiovasculares entre los que tomaban estos fármacos, lo que sugiere que no son adecuados para la quimioprevención en la población general. 477 CAPÍTULO 100 Cáncer pulmonar, cutáneo Cáncer de pulmón, pleura, peritoneo Leucemia mielocítica aguda Cáncer pulmonar Cáncer vaginal (células claras) Linfoma de Burkitt, linfoma nasal de linfocitos T Cáncer de endometrio, hígado, mama Cáncer de hígado, esófago, cabeza y cuello Cáncer gástrico, linfoma de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) gástrico Virus de hepatitis B o C Cáncer hepático Virus de inmunodeficiencia Linfoma no Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcihumana nomas epidermoides (sobre todo en aparato urogenital) Virus del papiloma humano Cáncer del cuello uterino, anal, bucofaríngeo Virus linfotrópico de linfocitos Leucemia/linfoma de linfocitos T en adulto T humanos tipo I (HTLV-1) Fármacos inmunodepresores Linfoma no Hodgkin (azatioprina, ciclosporina, glucocorticoides) Radiación ionizante (terapéu- Mama, vejiga, tiroides, tejido blando, hueso, tica o diagnóstica) hemopoyético y muchos más Gas mostaza nitrogenada Cáncer de pulmón, cabeza y cuello, senos paranasales Polvo de níquel Cáncer pulmonar, senos paranasales Escape de diesel Cáncer pulmonar (mineros) Fenacetina Cáncer de pelvis renal y vejiga Hidrocarburos policíclicos Cáncer de pulmón, piel (sobre todo carcinoma espinocelular de piel escrotal) Gas radón Cáncer pulmonar Esquistosomosis Cáncer vesical (epidermoide) Luz solar (ultravioleta) Cáncer cutáneo (espinocelular y melanoma) Tabaco (incluso sin humo) Cáncer de la vía aerodigestiva, vejiga Cloruro de vinilo Cáncer hepático (angiosarcoma) confirme esta hipótesis, la introducción de la vacuna contra HPV podría reducir al final las tasas de cáncer bucofaríngeo. La leucoplaquia bucal, una lesión premaligna observada a menudo en los fumadores, se ha usado como marcador intermedio que permite demostrar la actividad quimiopreventiva en estudios pequeños de grupos testigo con asignación al azar, de corta duración con placebo. La respuesta guardó relación con el incremento del receptor β para ácido retinoico (RAR-β). El tratamiento con dosis altas y relativamente tóxicas de isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) induce regresión de la leucoplaquia bucal. Sin embargo, las lesiones recurren cuando se suspende el tratamiento, lo que sugiere la necesidad de administración prolongada. Las dosis más tolerables de isotretinoína no han logrado evitar las neoplasias malignas de cabeza y cuello. Este fármaco tampoco pudo evitar segundas neoplasias en sujetos curados de cáncer pulmonar no microcítico en etapa inicial; en realidad, las tasas de mortalidad se incrementaron en los fumadores activos. Varios estudios de gran escala valoraron fármacos como quimioprevención de cáncer pulmonar en pacientes de alto riesgo. En el α-tocopherol/β-carotene (ATBC) Lung Cancer Prevention Trial, los participantes eran varones que tenían entre 50 y 69 años al momento de inscribirse en el estudio y fumaban en promedio una cajetilla de cigarrillos al día desde hacía 35.9 años. Los participantes recibieron tocoferol alfa, caroteno beta y placebo o ambos, con un diseño aleatorizado factorial 2 × 2. Después de una mediana de seguimiento de 6.1 años, la incidencia y mortalidad por cáncer pulmonar tuvo un aumento con significación estadística en los que recibieron caroteno beta. El tocoferol alfa no tuvo efecto en la mortalidad por cáncer pulmonar y no hubo evidencia que indicara interacción entre ambos fármacos. Los pacientes que recibieron tocoferol alfa tuvieron mayor incidencia de apoplejía hemorrágica. El β-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) incluyó 17 000 fumadores estadounidenses y trabajadores expuestos a asbesto. Los sujetos se distribuyeron al azar a uno de cuatro grupos y recibieron caroteno beta, retinol o placebo con un diseño factorial 2 × 2. Este estudio también mostró daño con el caroteno beta; una tasa de cáncer pulmonar de cinco por 1 000 sujetos por año entre los que tomaron placebo y de seis por 1 000 por año entre los receptores de caroteno beta. Los resultados de los estudios ATBC y CARET demuestran la importancia de comprobar de forma minuciosa las hipótesis de la quimioprevención antes de generalizar su aplicación, ya que los resultados contradicen varios estudios de observación. El Physician’s Health Trial no mostró cambio en el riesgo de cáncer pulmonar entre los que usaron caroteno beta, pero un porcentaje menor de los participantes era fumador en comparación con los sujetos de los estudios ATBC y CARET. 478 PARTE 7 Los estudios epidemiológicos sugieren que las dietas ricas en calcio disminuyen el riesgo de cáncer de colon. El calcio se une con la bilis y los ácidos grasos, que causan proliferación del epitelio colónico. Se formuló la hipótesis de que el calcio reduce la exposición intraluminal a estos compuestos. En el estudio controlado con asignación al azar Calcium Polyp Prevention Study se observó que el calcio complementario disminuye el riesgo absoluto de recurrencia de pólipos adenomatosos en 7% a cuatro años; el seguimiento extendido por observación demostró una reducción del riesgo absoluto de 12% cinco años después de suspender el tratamiento. Sin embargo, en la Women’s Health Initiative el uso combinado de carbonato de calcio y vitamina D dos veces al día no redujo la incidencia de cáncer colorrectal invasivo en comparación con placebo luego de siete años. La Women’s Health Initiative demostró que las posmenopáusicas que toman estrógeno más progestina tienen un riesgo 44% menor de cáncer colorrectal en comparación con las que toman placebo. De las más de 16 600 mujeres distribuidas al azar y vigiladas durante una mediana de 5.6 años, se observaron 43 cánceres colorrectales invasivos en el grupo con hormonas y 72 en el grupo placebo. El efecto positivo en los tumores de colon se reduce con el aumento modesto de los riesgos cardiovascular y de cáncer mamario relacionados con el tratamiento combinado con estrógeno y progestina. Un estudio de casos y testigos sugirió que las estatinas disminuyen la incidencia de cáncer colorrectal; sin embargo, varios estudios posteriores de casos y testigos, y de cohortes no demostraron un vínculo entre el uso regular de estatina y la reducción del riesgo de esta neoplasia. No hay estudios de grupos testigo y asignación al azar que hayan valorado esta hipótesis. Un metaanálisis del uso de estatina no mostró un efecto protector de estos fármacos sobre la incidencia general de cáncer o la mortalidad. Oncología y hematología QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER MAMARIO El tamoxifeno es un antiestrogénico y tiene acción agonista parcial del estrógeno en algunos tejidos, como el endometrio y el hueso. Uno de sus efectos es el aumento del factor transformador del crecimiento beta, que disminuye la proliferación de células mamarias. En estudios con asignación al azar, controlados con placebo para valorar tamoxifeno como tratamiento adyuvante en cáncer mamario, este fármaco redujo en más de un tercio el número de neoplasias nuevas en la mama contralateral. En un estudio de prevención con asignación al azar, controlado con placebo que incluyó >13 000 mujeres con riesgo alto, el tamoxifeno disminuyó el riesgo de neoplasia maligna mamaria en 49% (de 43.4 a 22 por cada 1 000 mujeres) luego de una mediana de seguimiento cercana a seis años. El tamoxifeno también redujo las fracturas óseas; se observó un ligero incremento del riesgo de cáncer endometrial, apoplejía, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda. El International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I) y el Italian Randomized Tamoxifen Prevention Trial también mostraron una reducción en la incidencia de cáncer mamario con el uso de este fármaco. Un estudio que comparó el tamoxifeno con otro modulador selectivo del receptor de estrógenos, raloxifeno, mostró que éste es similar al tamoxifeno en la prevención de cáncer. Este estudio sólo incluyó posmenopáusicas. El raloxifeno se relacionó con más cánceres mamarios invasores y una tendencia a más cánceres mamarios no invasores, pero menos episodios tromboembólicos que con el tamoxifeno; ambos fármacos resultaron similares en el riesgo de otros cánceres, fracturas, cardiopatía isquémica y apoplejía. La U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprobó tanto el tamoxifeno como el raloxifeno (éste sólo en mujeres posmenopáusicas) para reducir el cáncer mamario en mujeres con alto riesgo de la enfermedad (riesgo de 1.66% a cinco años con base en el modelo de riesgo de Gail: http://www.cancer.gov/bcrisktool/). Como los inhibidores de la aromatasa son incluso más efectivos que el tamoxifeno como fármacos adyuvantes en el tratamiento del cáncer mamario, se postuló la hipótesis de que serían más efectivos en la prevención del cáncer mamario. Un estudio con distribución al azar, controlado con placebo de exemestano informó una reducción relativa de 65% (de 5.5 a 1.9 por cada 1 000 mujeres) en la incidencia de cáncer mamario invasor en mujeres con riesgo alto después de una mediana de seguimiento aproximada de tres años. Los efectos secundarios frecuentes incluyeron artralgias, bochornos, fatiga e insomnio. Ningún estudio ha hecho una comparación directa de los inhibidores de la aromatasa con los moduladores selectivos del receptor de estrógenos para la quimioprevención del cáncer mamario. QUIMIOPREVENCIÓN DEL CÁNCER PROSTÁTICO La finasterida y dutasterida son inhibidores de la reductasa-5α. Dichos fármacos inhiben la conversión de testosterona en dihidrotestosterona (DHT), un potente estimulante de la proliferación celular prostática. El Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) distribuyó al azar a varones de 55 años de edad o más con riesgo promedio para cáncer prostático para recibir finasterida o placebo. Todos los sujetos del estudio se sometieron a detección regular con antígeno prostático específico (PSA, prostate-specific antigen) y examen rectal digital. Después de siete años de tratamiento, la incidencia de cáncer prostático era de 18.4% en el grupo con finasterida y 24.8% en el grupo placebo, una diferencia con significación estadística. Sin embargo, el grupo con finasterida tenía más pacientes con tumores de Gleason calificación 7 o más, con respecto al grupo placebo (6.4 frente a 5.1%). Un dato tranquilizador fue que el seguimiento a largo plazo (10 a 15 años) no reveló diferencias significativas en la mortalidad general entre todos los varones de los grupos con finasterida y placebo, ni en los varones con diagnóstico de cáncer prostático; las diferencias en el cáncer prostático en favor de la finasterida persistieron. La dutasterida también se valoró como fármaco preventivo para el cáncer prostático. El estudio Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) fue un estudio doble ciego en el que cerca de 8 200 varones con cifras altas de PSA (2.5 a 10 ng/mL en varones de 50 a 60 años y 3 a 10 ng/mL para los de 60 años o más) y biopsia prostática negativa al momento de inscribirse en el estudio recibieron 0.5 mg al día de dutasterida o placebo. El estudio señaló una reducción de 23% con significación estadística en el riesgo relativo de incidencia de cáncer prostático detectado por biopsia en el grupo con dutasterida a los cuatro años de tratamiento (659 casos frente a 858 casos, respectivamente). En general, entre los años uno y cuatro no hubo diferencia entre los grupos respecto al número de tumores con calificación de Gleason de 7 a 10. Sin embargo, durante los años 3 y 4 hubo una diferencia estadísticamente significativa en los tumores con calificación de Gleason de 8 a 10 en el grupo con dutasterida (12 tumores frente a un tumor, de manera respectiva). La importancia clínica del aumento aparente en la incidencia de tumores de grado más alto en los grupos con inhibidor de la reductasa-5α de estos estudios es controversial. Es probable que representen una mayor sensibilidad del PSA y el examen rectal digital para los tumores de grado alto en varones que reciben estos fármacos. La FDA analizó ambos estudios y determinó que el uso de un inhibidor de la reductasa-5α para la quimioprevención del cáncer prostático resultaría en la prevención de un cáncer prostático adicional de grado alto (calificación de Gleason 8 a 10) por cada tres a cuatro tumores de grado bajo (calificación de Gleason <6) evitado. Aunque reconoció que un posible sesgo en la detección podría haber explicado el dato, señaló que no podía descartarse de manera concluyente la función causal de los inhibidores de la reductasa-5α. Por tanto, estos fármacos están aprobados por la FDA para evitar el cáncer prostático. Como todos los varones de los estudios PCPT y REDUCE se mantuvieron en detección y como ésta casi duplica la tasa de cáncer prostático, no se sabe si la finasterida o la dutasterida disminuyen el riesgo de cáncer prostático en varones que no se someten a detección. Varios estudios de laboratorio y observación favorables condujeron a la valoración formal del selenio y el tocoferol alfa (vitamina E) como posibles profilácticos de las neoplasias prostáticas malignas. El Selenium and Vitamina E Cancer Prevention Trial (SELECT) distribuyó a 35 533 varones para recibir 200 μg al día de selenio, 400 UI al día de tocoferol alfa, selenio más vitamina E o placebo. Después de una mediana de seguimiento de siete años, se observó una tendencia a un mayor riesgo de desarrollar cáncer prostático entre los varones que tomaban vitamina E sola, en comparación con el grupo placebo (tasas de riesgo inmediato 1.17; intervalo de confianza a 95%, 1.004 a 1.36). VACUNAS Y PREVENCIÓN DEL CÁNCER Varios agentes infecciosos causan cáncer. La hepatitis B y la C se vinculan con neoplasias malignas del hígado; algunas cepas del virus del papiloma humano (HPV) se relacionan con cáncer del cuello uterino, anal, de cabeza y cuello, y Helicobacter pylori se relaciona con adenocarcinoma gástrico y linfoma gástrico. Las vacunas para proteger contra estos agentes podrían reducir el riesgo de las neoplasias malignas con las que se vinculan. La vacuna de la hepatitis B es eficaz para evitar la hepatitis y hepatomas causados por hepatitis B crónica. En Estados Unidos está disponible una vacuna tetravalente para HPV (cubre cepas 6, 11, 16 y 18 del virus) y una vacuna bivalente (cepas 16 y 18 de HPV). Los tipos 16 y 18 de HPV causan cáncer del cuello uterino y anal; la reducción de estos tipos del virus podría evitar >70% de los cánceres de cuello uterino en todo el mundo. Los tipos 6 y 11 de HPV causan papilomas genitales. Para personas no infectadas con anterioridad con estas ce- pas de HPV, las vacunas resultaron muy eficaces para evitar las infecciones persistentes por cepas específicas de HPV. Sin embargo, los estudios y subestudios que valoraron la capacidad de las vacunas para evitar el cáncer del cuello uterino y anal se basaron en mediciones de resultados sustitutos (neoplasia intraepitelial del cuello uterino y anal [CIN o AIN] I, II y III), y por ahora se desconoce el grado de durabilidad de la respuesta inmunitaria después de cinco años. Las vacunas no parecen influir en las infecciones preexistentes; la eficacia parece mucho menor en las poblaciones que habían estado expuestas a las cepas de HPV específicas de la vacuna. La vacuna se recomienda para niñas y mujeres de nueve a 26 años de edad. PREVENCIÓN QUIRÚRGICA DEL CÁNCER Trastorno presente Trastorno ausente a c b d La proporción de personas con el trastorno que tienen resultado positivo: a/(a + c) Especificidad La proporción de personas sin el trastorno que tienen resultado negativo: d/(b + d) Valor predictivo positivo La proporción de personas con resultado posi(PPV) tivo que tienen el trastorno: a/(a + b) Valor predictivo negativo La proporción de personas con resultado negativo que no tienen el trastorno: d/c + d) La prevalencia, sensibilidad y especificidad determinan el PPV PPV " prevalencia w sensibilidad (prevalencia w sensibilidad) + (1  prevalencia)(1  especificidad) a Para enfermedades con prevalencia baja, como cáncer, la especificidad baja tiene un efecto secundario drástico en el PPV, de manera que sólo un pequeño porcentaje de las pruebas positivas son positivos verdaderos. un tumor particular brinde opciones terapéuticas y suscite dilemas éticos. A la larga, permitiría que la intervención oportuna evitara el cáncer o limitara su gravedad. Es posible que las personas con alto riesgo fueran candidatos ideales para la quimioprevención y detección, pero es preciso investigar la eficacia de estas intervenciones en la población de alto riesgo. En la actualidad, las personas con riesgo alto de una neoplasia maligna particular pueden mantenerse bajo detección intensiva. Aunque esta conducta clínica es razonable, no se sabe si reduce la mortalidad en este tipo de población. La exactitud de la detección La exactitud de la prueba de detección o la capacidad para discriminar la enfermedad se describe mediante cuatro índices: sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo (cuadro 100-2). La sensibilidad, también llamada tasa positiva verdadera, es el porcentaje de personas con la enfermedad que tiene resultado positivo en la detección (o sea, la capacidad de la prueba para detectar la enfermedad cuando está presente). La especificidad, o 1 menos la tasa positiva falsa, es la proporción de personas que no tiene la enfermedad y tiene resultado negativo en la prueba de detección (o sea, la capacidad de una prueba para identificar en forma correcta que la enfermedad no existe). El valor predictivo positivo es la proporción de personas con resultado positivo y que en verdad tienen la enfermedad. De igual manera, el valor predictivo negativo es la proporción que tiene resultado negativo entre los que no presentan la enfermedad. La sensibilidad y especificidad de una prueba son independientes de la prevalencia subyacente (o riesgo) del trastorno en la población sometida a detección, pero los valores predictivos dependen mucho de la prevalencia de la enfermedad. La detección es más beneficiosa, eficaz y económica cuando la enfermedad en cuestión es frecuente en la población estudiada. La especificidad es al menos tan importante para la factibilidad y éxito finales de una prueba de detección. Sesgos potenciales en las pruebas de detección Los sesgos frecuentes en la detección son el de anticipación diagnóstica, el muestreo con sesgo de duración y la selección. Estos sesgos pueden hacer que una prueba de detección que parece provechosa en realidad no lo sea (o incluso cause daño). Ya sea beneficiosa o no, la detección puede crear la falsa impresión de una epidemia al incrementar el número de neoplasias malignas diagnosticadas. También puede ocasionar un cambio en la proporción de pacientes diagnosticados en una etapa inicial y estadísticas de supervivencia infladas sin que reduzca la mortalidad (o sea, el número de muertes por un cáncer determinado en relación con el número de los sujetos con riesgo del tumor). En tal caso, la duración aparente de la supervivencia (medida desde la fecha del diagnóstico) aumenta sin que se salven vidas o se modifique la esperanza de vida. El sesgo de anticipación diagnóstica ocurre sin importar que una prueba influya o no en la evolución natural de la enfermedad; tan sólo se establece el diagnóstico en una fecha más temprana. Parece que la supervivencia aumenta incluso si en realidad la vida no se prolonga. La prueba de detección sólo prolonga el tiempo que el sujeto está consciente de la enfermedad y pasa como paciente. Prevención y detección oportuna del cáncer DETECCIÓN SISTEMÁTICA DEL CÁNCER La detección es un medio para descubrir la enfermedad de manera oportuna en sujetos asintomáticos, con la finalidad de disminuir la morbilidad y la mortalidad. Aunque la detección puede reducir las muertes específicas por la enfermedad y se ha demostrado que así ocurre en caso de tumores del cuello uterino, colónicos y mamarios, también está expuesta a diversos sesgos que podrían sugerir un beneficio cuando en realidad no existe. Los sesgos, incluso, pueden ocultar algún daño real. La sola detección oportuna no brinda ningún beneficio. El parámetro de valoración preferible es la mortalidad específica por la causa, y no la supervivencia después del diagnóstico (véase más adelante). Como las pruebas de detección sistemática se realizan en personas asintomáticas y sanas, deben ofrecer una probabilidad sustancial de beneficio que supere el daño. Debe valorarse con cuidado el tipo de prueba, así como su empleo adecuado, antes de recomendar su empleo generalizado en programas de detección, como tema de política pública. Cada vez más mutaciones genéticas y polimorfismos nucleotídicos se vinculan con el incremento del riesgo de neoplasias malignas. En teoría, las pruebas para estas mutaciones genéticas podrían definir a la población de alto riesgo. Sin embargo, la mayor parte de las mutaciones identificadas tienen penetrancia muy baja y en forma individual tienen una exactitud predictiva mínima. Tal vez algún día, la posibilidad de predecir el desarrollo de Prueba positiva Prueba negativa a = positivo verdadero b = positivo falso c = negativo falso d = negativo verdadero Sensibilidad 479 CAPÍTULO 100 Algunos órganos de algunas personas tienen un riesgo tan alto de desarrollar cáncer que podría considerarse la extirpación quirúrgica del órgano en cuestión. Las mujeres con displasia del cuello uterino grave se tratan con láser o escisión electroquirúrgica de asa o conización y, a veces, incluso con histerectomía. La colectomía se usa para evitar el cáncer de colon en personas con poliposis familiar o colitis ulcerosa. Puede optarse por la mastectomía bilateral profiláctica para la prevención del cáncer mamario entre las mujeres con predisposición genética a esta enfermedad. En una serie prospectiva de 139 mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA2, 76 decidieron someterse a mastectomía profiláctica y 63 optaron por la vigilancia rigurosa. A los tres años no se había diagnosticado ningún caso de cáncer mamario en las que optaron por la intervención quirúrgica, pero ocho mujeres del grupo con vigilancia habían desarrollado la enfermedad. Un estudio de cohortes retrospectivo más grande (n = 639) informó que tres pacientes padecieron cáncer mamario después de la mastectomía profiláctica, en comparación con la incidencia esperada de 30 a 53 casos: una reducción de 90 a 94% en el riesgo de neoplasia maligna. Las muertes relacionadas con cáncer mamario posterior a mastectomía se redujeron en 81 a 94% en las mujeres de alto riesgo, en comparación con sus hermanas que sirvieron como grupo testigo, y en 100% entre las mujeres con riesgo moderado, en comparación con las tasas anticipadas. La ovariectomía profiláctica también puede recurrirse para evitar cánceres ovárico y mamario en las mujeres de alto riesgo. Un estudio prospectivo de cohorte valoró los resultados de portadoras de la mutación BRCA y demostró una relación estadísticamente significativa entre la ovariectomia profiláctica y una menor incidencia de cáncer ovárico o peritoneal primario (reducción de 36% en el riesgo relativo, o una diferencia absoluta de 4.5%). Los estudios de ovariectomía profiláctica para la prevención de cáncer mamario en mujeres con mutaciones genéticas mostraron reducciones cercanas al 50% en el riesgo relativo; la reducción del riesgo puede ser mayor para mujeres que se someten al procedimiento a menor edad (p. ej., <50 años). Toda la evidencia sobre el uso de la mastectomía y ovariectomía profilácticas para la prevención del cáncer mamario y ovárico en mujeres de alto riesgo se ha obtenido por observación; estos estudios son proclives a diversos tipos de sesgos, incluidos sesgos en la selección de casos, relaciones familiares entre pacientes y grupos testigo, e información inadecuada sobre el uso de hormonas. Por tanto, es posible que sobrestimen la magnitud del beneficio. CUADRO 1002 Análisis del valor de una prueba diagnósticaa 480 El muestreo con sesgo de duración ocurre porque las pruebas de detección casi siempre detectan con más facilidad las neoplasias de crecimiento lento y menos malignas que las de crecimiento rápido. En promedio, las neoplasias malignas diagnosticadas porque los síntomas se inician entre un estudio programado de detección y otro son más malignas y los resultados terapéuticos no son tan favorables. Una forma extrema del muestreo con sesgo de duración se denomina sobrediagnóstico, que es la detección de una “pseudoenfermedad”. El conjunto de algunos tumores de crecimiento lento no detectado es grande. Muchas de estas lesiones cumplen los criterios histológicos de cáncer, pero nunca alcanzan importancia clínica ni causan la muerte. Este problema se complica por el hecho de que la mayor parte de las neoplasias malignas ocurren más a menudo a edades en las que es más frecuente que haya varias causas de muerte. El sesgo de selección debe tenerse en cuenta cuando se analizan los resultados de cualquier estudio de detección. La población con mayor probabilidad de buscar atención podría diferir de la población general a la que se aplicaría la prueba de detección. En general, los voluntarios para los estudios están más preocupados de su salud y es probable que tengan mejor pronóstico o menor tasa de mortalidad, cualquiera que sea el resultado de la detección. Esto se conoce como efecto del voluntario sano. PARTE 7 Oncología y hematología Limitaciones potenciales de la detección Los riesgos relacionados con la detección incluyen daño causado por la intervención misma, daño por la investigación adicional en personas con resultados positivos (positivos verdaderos o falsos) y daño por el tratamiento de personas con un resultado positivo verdadero, ya sea que su vida se prolongue o no con el tratamiento (p. ej., incluso si una prueba de detección reduce la mortalidad por la causa específica en 20 a 30%, de los pacientes diagnosticados 70 a 80% morirán de cualquier manera por el cáncer en cuestión). El diagnóstico y tratamiento de los tumores que nunca habrían causado problemas médicos puede conducir al perjuicio por tratamiento innecesario, además de generar ansiedad al paciente por el diagnóstico. El efecto psicosocial de la aplicación de pruebas de detección sistemática del cáncer también puede ser sustancial cuando se aplica a toda la población. Valoración de las pruebas de detección Un estudio clínico bien diseñado puede contrarrestar algunos sesgos de la detección y demostrar los riesgos relativos y beneficios de una prueba de detección. Un estudio de detección con asignación al azar controlado cuyo criterio de valoración es la mortalidad por la causa específica brinda el mejor respaldo a una intervención de detección. También debe informarse la mortalidad total para identificar algún efecto secundario de la detección y el tratamiento en otros resultados de la enfermedad (p. ej., trastornos cardiovasculares). En un estudio aleatorizado se forman al azar dos poblaciones semejantes. Una recibe el estándar de atención habitual (que no siempre incluye una prueba de detección) y la otra se somete a la intervención que consiste en el estudio de detección que se está valorando. Las dos poblaciones se comparan en el transcurso del tiempo. Se establece la eficacia para la población estudiada cuando el grupo sometido a la prueba de detección tiene una mejor tasa de mortalidad por la causa específica que el grupo testigo. Los estudios que muestran un descenso en la incidencia de enfermedad en etapa avanzada, mejor supervivencia o una modificación de la etapa representan una evidencia de beneficio más débil (y tal vez engañosa). Estos últimos criterios son indicadores oportunos, pero no suficientes para establecer el valor de una prueba de detección. Aunque un estudio de detección con asignación al azar y grupo testigo genera la evidencia más fuerte que respalda una prueba de detección, no es perfecto. A menos que el estudio esté basado en la población, no elimina la posibilidad de generalizar hacia la población deseada. Los estudios de detección casi siempre incluyen miles de personas y duran años. Por tanto, a menudo se usan diseños de estudio menos definitivos para calcular la efectividad de las prácticas de detección. Sin embargo, todo diseño de estudio que no tiene asignación al azar está sujeto a fuertes factores de confusión. En orden decreciente de fuerza, la evidencia también puede obtenerse de los datos de estudios con control interno en los que se emplean métodos de asignación de intervenciones distintos a la distribución al azar (p. ej., distribución por fecha de nacimiento, fecha de visita a la clínica); de los datos de estudios analíticos de observación de cohortes o de casos y testigos, o de los resultados de múltiples estudios de series en el tiempo, con o sin la intervención. Detección de neoplasias malignas específicas La generalización de las pruebas de detección de cáncer del cuello uterino, colónico y de mama es beneficiosa en ciertos grupos de edad. Según la edad y antecedente de tabaquismo, la detección de cáncer pulmonar también puede ser provechosa en circunstancias específicas. Es prudente la vigilancia especial de los miembros de una familia con alto riesgo de un cáncer específico debido a un antecedente familiar o a un factor de riesgo genético, pero pocos estudios han valorado la influencia en la mortalidad. Varias organizaciones han considerado si respaldan o no el uso habitual de ciertas pruebas de detección. Como estos grupos no han usado los mismos criterios para juzgar si una prueba de detección debe respaldarse, llegaron a distintas recomendaciones. La American Cancer Society (ACS) y la U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) publicó guías de detección (cuadro 100-3); la American Academy of Family Practitioners (AAFP) casi siempre sigue o respalda las recomendaciones de la USPSTF, y el American College of Physicians (ACP) desarrolló recomendaciones con base en revisiones de las guías de otras organizaciones. CÁNCER DE MAMA Se han sugerido la autoexploración mamaria, la exploración clínica mamaria por parte del médico, la mamografía y la imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance image) en forma variable como recursos de detección. Varios estudios sugieren que la detección anual o bianual mediante mamografía más la exploración clínica mamaria en mujeres con riesgo normal mayores de 50 años disminuye la mortalidad por cáncer de mama. Todos los estudios han sido criticados por defectos en el diseño. En la mayor parte, la mortalidad por cáncer de mama disminuyó en 15 a 30%. Los expertos discrepan acerca de si las mujeres con riesgo promedio de 40 a 49 años de edad deben someterse a detección regular (cuadro 100-3). El U.K. Age Trial, el único estudio con asignación al azar de detección del cáncer de mama que valoró en forma específica el efecto de la mamografía en mujeres de 40 a 49 años de edad, no observó una diferencia con significación estadística en la mortalidad por cáncer de mama entre las mujeres sometidas a detección y los grupos testigo después de casi 11 años de seguimiento (riesgo relativo [RR], 0.83; IC 95%, 0.66 a 1.04). Sin embargo, <70% de las mujeres del grupo de intervención se sometió a la prueba de detección, lo que diluye el efecto observado. Un metaanálisis de ocho grandes estudios con asignación al azar mostró una reducción relativa de 15% en la mortalidad (RR, 0.85; IC 95%, 0.75 a 0.96) con la detección por mamografía en mujeres de 39 a 49 años de edad después de 11 a 20 años de seguimiento. Esto equivale a la necesidad de invitar a la detección a 1 904 mujeres durante 10 años para evitar una muerte por cáncer de mama. Al mismo tiempo, casi la mitad de las mujeres de 40 a 49 años de edad sometidas a detección anual tienen resultados positivos falsos en la mamografía que ameritan valoración complementaria, muchas veces incluso biopsia. Los cálculos del sobrediagnóstico varían entre 10 y 40% de las neoplasias malignas invasivas diagnosticadas. En Estados Unidos, la detección extensa en los pasados decenios no se ha acompañado de una reducción en la incidencia de cáncer mamario metastásico, a pesar de un gran aumento en la enfermedad en etapa inicial, lo que sugiere una cantidad sustancial de sobrediagnóstico en la población. Ningún estudio de autoexploración mamaria ha mostrado que disminuya la mortalidad. Un estudio con asignación al azar controlado en cerca de 266 000 mujeres en China no demostró diferencia alguna en la mortalidad entre un grupo que recibió instrucción intensiva para la autoexploración mamaria con reforzamiento y recordatorios, y los grupos testigo luego de 10 años de seguimiento. Sin embargo, se descubrieron lesiones mamarias más benignas y se practicaron más biopsias mamarias en el grupo con autoexploración. La detección genética de mutaciones BRCA1 y BRCA2, así como de otros marcadores del riesgo de cáncer de mama, identificó a un grupo de mujeres con riesgo alto de esta enfermedad. Por desgracia, no se ha definido cuándo iniciar y la frecuencia óptima de la detección. La mamografía es menos sensible para detección de tumores en la mama en portadoras de las mutaciones BRCA1 y BRCA2, tal vez porque estas lesiones ocurren en mujeres más jóvenes, en las que la mamografía es menos sensible. La detección con MRI puede ser más sensible que la mamografía en pacientes con riesgo alto a causa de predisposición genética y en aquellas con tejido mamario muy denso, pero la especificidad es menor. Es probable que la mayor sensibilidad se acompañe de un incremento en el sobrediagnóstico. El efecto de la MRI en la mortalidad por estas neoplasias malignas, con o sin mamografía concomitante, no se ha valorado en un estudio con asignación al azar controlado. CÁNCER DEL CUELLO UTERINO La detección mediante prueba de Papanicolaou disminuye la mortalidad por esta neoplasia maligna; la tasa de mortalidad de este trastorno ha disminuido de forma sustancial desde el uso generalizado de la prueba de Papanicolaou. Con el inicio de la actividad sexual, llega el riesgo de la transmisión sexual de HPV, el factor etiológico fundamental del cáncer del cuello uterino. Las guías de detección recomiendan la prueba de Papanicolaou regular para todas las mujeres que cumplieron 481 CUADRO 1003 Recomendaciones de detección para sujetos asintomáticos sin riesgo elevado conocido para el trastorno en cuestióna Tipo de cáncer Prueba o procedimiento USPSTF ACS Mamario Autoexploración “D” Examen clínico Mujeres ≥40 años: “I” (como medida única, sin mamografía) Mujeres ≥20 años: la autoexploración mamaria es una opción Mujeres de 20-39 años: realizar cada tres años Mujeres ≥40 años: realizar cada año Mujeres ≥40 años: detección anual mientras se encuentren con buena salud Mamografía Mujeres de 40-49 años: la decisión debe ser individualizada, tomar en cuenta el contexto/valores de la paciente (“C”) Mujeres de 50-74 años: cada dos años (“B”) Mujeres ≥75 años: “I” Imagen por resonancia magnética “I” (MRI) Cuello uterino Mujeres de 21-65 años: detección cada tres años (“A”) Mujeres <21 años: “D” Pulmonar Tomografía computarizada (CT) de dosis baja Adultos 55-80 años con antecedente de ≥30 años-paquete, que aún fuman o lo suspendieron en los últimos 15 años. Suspender una vez que la persona no haya fumado durante 15 años o que desarrolle un problema de salud que limite mucho la esperanza de vida o la capacidad para someterse a cirugía pulmonar curativa: “B” Varones y mujeres de 55-74 años con antecedente de ≥30 años-paquete, que aún fuman o lo suspendieron en los últimos 15 años. Discutir los beneficios, limitaciones y daños potenciales de la detección; sólo realizar la detección en instituciones con el tipo adecuado de escáner para CT y con especialistas/expertos Ovárico CA-125 Ecografía transvaginal “D” “D” No hay una prueba lo bastante exacta con efectividad demostrada para la detección temprana del cáncer ovárico. A las mujeres con riesgo alto de cáncer ovárico y con síntomas persistentes, o ambos, e inexplicables, puede ofrecerse la combinación de CA-125 y ecografía transvaginal con examen pélvico (Continúa) Prevención y detección oportuna del cáncer Mujeres de 30-65 años: aceptable la detección con citología cada tres años (véase prueba de HPV) Mujeres >65 años con resultados ade- Mujeres <21 años: sin detección cuados normales previos: “D” Mujeres >65 años: sin detección después de resultados negativos adecuados previos Mujeres después de histerectomía total Mujeres después de histerectomía total por causas no canpor causas no cancerosas: “D” cerosas: no practicar Prueba de HPV Mujeres 30-65 años: detección combi- Mujeres 30-65 años: la detección preferible es con HPV y nada con citología cada cinco años citología concomitantes cada cinco años (véase si la mujer desea prolongar el interPapanicolaou) valo de detección (véase Papanicolaou, antes) (“A”). Mujeres <30 años: “D” Mujeres <30 años: no hacer prueba de HPV Mujeres >65 años con Papanicolaou Mujeres >65 años: sin detección después de resultados adecuado normal previo: “D” negativos adecuados previos Mujeres después de histerectomía por Mujeres después de histerectomía total por razones no causas no cancerosas: “D” cancerosas: no realizar Sigmoidoscopia Adultos 50-75 años: cada cinco años Adultos ≥50 años: detección cada cinco años combinada con FOBT de alta sensibilidad cada tres años (“A”) Adultos 75-85 años: ”C” Adultos ≥85 años: “D” Prueba de sangre fecal oculta Adultos 50-75 años: cada año para Adultos ≥50 años: detección cada año (FOBT) FOBT de alta sensibilidad (“A”) Adultos 76-85 años: “C” Adultos ≥85 años: “D” Colonoscopia Adultos 50-75 años: cada 10 años (“A”) Adultos ≥50 años: detección cada 10 años Adultos 76-85 años: “C” Adultos ≥85 años: “D” Prueba de DNA fecal “I” Adultos ≥50 años: detección, intervalo incierto Prueba inmunoquímica fecal (FIT) “I” Adultos ≥50 años: detección cada año Colonografía por CT “I” Adultos ≥50 años: detección cada cinco años CAPÍTULO 100 Colorrectal Papanicolaou (citología) Mujeres con riesgo de por vida >20% de cáncer mamario: detección con MRI más mamografía anual Mujeres con riesgo de por vida de 15-20% de cáncer mamario: discutir la opción de MRI más mamografía anual Mujeres con riesgo de por vida <15% de cáncer mamario: no usar detección anual con MRI Mujeres de 21-29 años: detección cada tres años 482 CUADRO 1003 Recomendaciones de detección para sujetos asintomáticos sin riesgo elevado conocido para el trastorno en cuestióna (Continuación) Tipo de cáncer Prueba o procedimiento USPSTF ACS Prostático Antígeno prostático específico (PSA) Varones de todas las edades: “D” Examen rectal digital (DRE) Sin recomendación individual Examen cutáneo completo del médico o el paciente “I” A partir de los 50 años, los varones deben hablar con el médico sobre los puntos a favor y en contra de la prueba para decidir si ésta es la decisión correcta para ellos. En los de raza negra, o con antecedente de cáncer prostático en el padre o un hermano antes de los 65 años de edad, esta discusión debe realizarse a partir de los 45 años. La frecuencia de la prueba dependerá de la cifra de PSA Como con el PSA, si los varones deciden realizarse la prueba, deben practicarse la prueba sanguínea de PSA con o sin examen rectal Autoexploración mensual, examen clínico como parte de la revisión habitual para detección de cáncer Piel a Resumen de los procedimientos de detección recomendados para la población general por la USPSTF y la ACS. Estas recomendaciones se refieren a personas asintomáticas que no tienen factores de riesgo conocidos, además del género, para la enfermedad en cuestión. b Las recomendaciones publicadas por USPSTF se definen así: “A”, la USPSTF recomienda el procedimiento porque existe una certeza elevada de que el beneficio neto sea sustancial; “B”, la USPSTF recomienda el ofrecimiento porque existe una certeza elevada de que el beneficio neto sea moderado o certeza moderada de que el beneficio neto sea sustancial. “C” La USPSTF recomienda el ofrecimiento selectivo de este procedimiento a pacientes individuales con base en su criterio profesional y las preferencias del paciente, existe al menos una certeza moderada de que el beneficio neto sea pequeño; “D”, la USPSTF desaconseja este procedimiento porque existe una certeza moderada o alta de que no haya un beneficio o que el daño rebase los beneficios; “I”, la USPSTF concluye que la evidencia actual es insuficiente para valorar el balance de beneficios y daños del procedimiento. Abreviaturas: ACS, American Cancer Society; USPSTF, U.S. Preventive Services Task Force. PARTE 7 Oncología y hematología 21 años (antes de esta edad, incluso en mujeres que iniciaron la actividad sexual, la detección puede causar más daño que beneficio). El intervalo recomendado para la prueba de Papanicolaou es de tres años. La detección más frecuente aporta poco beneficio, pero causa daños considerables, como los procedimientos innecesarios y el tratamiento excesivo de lesiones transitorias. A partir de los 30 años de edad, las guías también ofrecen la alternativa del Papanicolaou combinado con prueba para HPV en las mujeres. El intervalo de la detección para mujeres con resultados normales con esta estrategia puede prolongarse a cinco años. No se conoce el límite superior de edad en el que la prueba de detección deja de ser eficaz, pero las mujeres de 65 años sin resultados anormales en los 10 años previos pueden optar por suspender la detección. La prueba debe suspenderse en mujeres que se sometieron a histerectomía por razones no oncológicas. Aunque la eficacia de la prueba de Papanicolaou para disminuir la mortalidad por cáncer nunca se ha confirmado de forma directa en circunstancias aleatorizadas y grupos testigo, un estudio con asignación al azar acumulado llevado a cabo en India valoró el efecto de la inspección visual del cuello uterino en una sola ocasión con colposcopia inmediata, biopsia o crioterapia (si estaba indicada) en comparación con la asesoría sobre la mortalidad por cáncer del cuello uterino en mujeres de 30 a 59 años de edad. Luego de siete años de seguimiento, la tasa de mortalidad por dicha causa estandarizada por edad fue 39.6 por 100 000 años-persona en el grupo con intervención, frente a 56.7 por 100 000 años-persona en los grupos testigos. mediante colonoscopia. No se conoce cuál es el mejor intervalo para la sigmoidoscopia de detección, pero a menudo se recomienda cada cinco años. Los estudios de casos y testigos sugieren que los intervalos de hasta 15 años confieren un beneficio; el estudio U.K. demostró un beneficio con la detección en una sola ocasión. La colonoscopia en una sola ocasión detecta ~25% más lesiones avanzadas (pólipos >10 mm, adenomas vellosos, pólipos adenomatosos con alto grado de displasia, cáncer invasivo) que la FOBT con sigmoidoscopia en una sola ocasión; se desconoce el desempeño programático comparativo de las dos modalidades en el tiempo. Las tasas de perforación son cercanas a 3/1 000 con la colonoscopia y 1/1 000 en la sigmoidoscopia. El debate continúa sobre si la colonoscopia es demasiado costosa e invasiva, y si existe la capacidad profesional suficiente para recomendarla como herramienta de detección preferida en poblaciones con riesgo estándar. Algunos estudios de observación sugieren que la eficacia de la colonoscopia para reducir la mortalidad por cáncer colorrectal se limita al lado izquierdo del colon. Si la colonografía por CT se realiza en centros especializados, parece tener una sensibilidad semejante a la de la colonoscopia para pólipos ≥6 mm. Sin embargo, es alta la tasa de signos fuera del colon por anomalías de importancia incierta que de cualquier manera deben investigarse (~15 a 30%); el riesgo de largo plazo por radiación acumulada en la colonografía repetida es otro motivo de preocupación. CÁNCER COLORRECTAL Se han considerado la prueba de sangre oculta en heces (FOBT, fecal occult blood testing), el examen rectal digital (DRE, digital rectal examination), la sigmoidoscopia rígida y flexible, la colonoscopia y la colonografía por tomografía computarizada (CT, computed tomography) para la detección de cáncer colorrectal. Un metaanálisis de cuatro estudios con asignación al azar de grupos testigo demostró una reducción relativa de 15% en la mortalidad de cáncer colorrectal con la FOBT. La sensibilidad de tal prueba aumenta si las muestras se rehidratan antes de realizarla, pero a costa de una menor especificidad. La tasa de resultados positivos falsos de la FOBT rehidratada es alta; 1 a 5% de las personas valoradas tiene resultado positivo. Sólo 2 a 10% de los que tienen sangre oculta en heces tiene cáncer. La alta tasa de resultados positivos falsos de la FOBT aumenta mucho el número de colonoscopias. Parece que las pruebas inmunoquímicas fecales tienen mayor sensibilidad para estas neoplasias malignas que la FOBT rehidratada. La prueba de DNA fecal se usa cada vez más; al parecer tiene mayor sensibilidad y especificidad similar a la de la FOBT, y podría disminuir los daños relacionados con el seguimiento de las pruebas positivas falsas. Son pocos los datos sobre las características operativas y la eficacia de las pruebas de DNA fecal para reducir la mortalidad por cáncer colorrectal. Dos metaanálisis de cinco estudios con asignación al azar de grupos testigo para sigmoidoscopia (o sea, los estudios NORCCAP, SCORE, PLCO, Telemark y U.K.) encontraron una reducción relativa de 18% en la incidencia de cáncer colorrectal y una disminución relativa de 28% en la mortalidad por esta neoplasia. La edad de los participantes varió entre 50 y 74 años, con seguimiento de seis a 13 años. El diagnóstico de pólipos adenomatosos mediante sigmoidoscopia es indicación para valorar todo el colon CÁNCER PULMONAR La radiografía torácica y la citología del esputo se han valorado en estudios con asignación al azar para detección de cáncer pulmonar. El más reciente y el más grande (n = 154 901) de éstos, un subestudio del estudio de detección Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO), encontró que en comparación con la atención usual, la radiografía torácica no reduce el riesgo de morir por cáncer pulmonar (riesgo relativo 0.99; intervalo de confianza a 95%, 0.87 a 1.22) después de 13 años. La CT de dosis baja también se ha valorado en varios estudios con asignación al azar. El más grande y prolongado, el National Lung Screening Trial (NLST), fue un estudio con asignación al azar y grupo testigo para detección de cáncer pulmonar en cerca de 53 000 personas de 55 a 74 años de edad con antecedente de tabaquismo de 30+ años-paquete. Dicho estudio demostró una reducción relativa significativa cercana al 15 a 20% en la mortalidad por cáncer pulmonar en el grupo con CT, comparado con el grupo con radiografía (o casi tres muertes menos por 1 000 personas con detección por CT). Sin embargo, los daños incluyen los riesgos de la radiación que implican los estudios de imágenes múltiples, el descubrimiento de datos incidentales de relevancia dudosa y una tasa elevada de resultados positivos falsos. Tanto los datos incidentales como los resultados positivos falsos pueden conducir a procedimientos diagnósticos invasivos que conllevan ansiedad, costo y complicaciones (p. ej., neumotórax o hemotórax después de biopsia pulmonar). El NLST se realizó en centros de detección experimentados y el balance entre beneficios y daños puede diferir al de una institución comunitaria en centros menos especializados. CÁNCER OVÁRICO La palpación de anexos, la ecografía transvaginal (TVUS, transvaginal ultrasound) y la prueba de CA-125 sérico se han considerado para la detección del cáncer ovárico. Un extenso estudio con asignación al azar y grupo testigo mostró que un programa de detección anual con TVUS y CA-125 en mujeres con riesgo promedio no reduce las muertes por cáncer ovárico (riesgo relativo, 1.21; intervalo de confianza a 95%, 0.99 a 1.48). La palpación de los anexos se abandonó en una etapa inicial del estudio porque no reveló ningún cáncer ovárico que no se detectara por TVUS o CA-125. Los riesgos y costos relacionados con el alto número de resultados positivos falsos son impedimentos para el uso habitual de estas modalidades en la detección. En el estudio PLCO, 10% de las participantes tuvieron resultados positivos falsos en TVUS o CA-125, y un tercio de estas mujeres se sometió a una operación mayor; la proporción entre cirugías y cáncer ovárico identificado en la detección fue cercana a 20:1. Pat J. Morin, Jeffrey M. Trent, Francis S. Collins, Bert Vogelstein Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e EL CÁNCER ES UNA ENFERMEDAD DE BASES GENÉTICAS El cáncer surge a través de una serie de alteraciones somáticas en el DNA que culminan en la proliferación celular irrestricta. Muchas de las alteraciones mencionadas comprenden cambios secuenciales reales en el DNA (es decir, mutaciones). Pueden aparecer como consecuencia de errores aleatorios en la réplica, exposición a carcinógenos (como radiación), o por defectos en los procesos de reparación del DNA. Muchos de los cánceres aparecen de manera esporádica, pero también en algunas familias que poseen una mutación germinal en un gen oncológico se observa agrupamiento de algunas neoplasias, es decir, aparecen en varios de sus miembros. 102e Biología de la célula cancerosa Jeffrey W. Clark, Dan L. Longo Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e Los cánceres se caracterizan por el crecimiento celular no regulado, por evitar la muerte celular, por la invasión de tejidos y la metástasis. Una neoplasia es benigna cuando crece en forma no regulada sin invadir tejidos. La presencia de ambos rasgos es característica de las neoplasias malignas. Los tumores malignos se nombran según su origen: los provenientes de tejido epitelial se llaman carcinomas, los derivados de tejidos mesenquimáticos son sarcomas y los que se originan en tejido hemopoyético son leucemias, linfomas y discrasias de células plasmáticas (incluyendo mieloma múltiple). Los cánceres casi siempre se originan como consecuencia de alteraciones genéticas, la gran mayoría de las cuales inicia en una sola célula por lo que son de origen monoclonal. Sin embargo, debido a que pueden ocurrir una amplia variedad de cambios genéticos y epigenéticos en diferentes células dentro de tumores malignos a lo largo del tiempo, la mayoría de los cánceres se caracteriza por heterogeneidad notable en la población de células. Esta heterogeneidad complica en grado significativo el tratamiento de la mayoría de los cánceres porque es probable que existan subgrupos de células que serán resistentes al tratamiento y por tanto sobrevivirán y proliferarán incluso si la mayoría de las células se eliminan. 103e Principios del tratamiento del cáncer Edward A. Sausville, Dan L. Longo Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e PRESENTACIÓN DEL CÁNCER El cáncer en un estado localizado o sistémico es un elemento frecuente del diagnóstico diferencial de diversas molestias comunes. Aunque no todas sus formas son curables al momento del diagnóstico, realizar éste lo más temprano posible en su evolución natural y definir tratamientos que prevengan o retrasen su diseminación sistémica proporciona a los pacientes la mejor oportunidad de curación o una prolongación significativa de su vida. En realidad, algunos cánceres, en particular el mamario, colónico y quizá pulmonar en determinados pacientes pueden prevenirse mediante la detección apropiada de los pacientes asintomáticos bien seleccionados; puede decirse que la detección es el punto más temprano del espectro de las intervenciones posibles cuando el cáncer es curable. Principios del tratamiento del cáncer CÁNCER DE PIEL El examen visual de toda la superficie cutánea por parte del paciente o un profesional de la salud se utiliza en la detección de cánceres basocelulares y espinocelulares, y del melanoma. No se ha realizado algún estudio prospectivo con asignación al azar que busque un descenso en la mortalidad. Por desgracia, la detección guarda relación con una tasa considerable de sobrediagnóstico. 483 CAPÍTULO 103e CÁNCER PROSTÁTICO Las modalidades más frecuentes para la detección de cáncer prostático son el DRE y la prueba de PSA sérico. El énfasis en la detección mediante PSA ha hecho que el cáncer prostático sea el cáncer no cutáneo diagnosticado con más frecuencia en varones estadounidenses. La enfermedad es proclive a sesgos derivados del tiempo, de duración y al sobrediagnóstico; persiste un debate sustancial entre los expertos sobre si debe ofrecerse la detección, a menos que el paciente la solicite de manera específica. Todas las organizaciones subrayan la importancia de informar a los varones sobre la incertidumbre de la eficacia de la detección y los daños relacionados con ésta. Está claro que la detección del cáncer prostático identifica muchos cánceres asintomáticos, pero la capacidad para distinguir los tumores letales, pero curables, de los que implican poco o ningún peligro para la salud es limitada, y los estudios con asignación al azar indican que el efecto de la detección mediante PSA en la mortalidad por cáncer prostático en la población es pequeño, cuando más. Los varones mayores de 50 años de edad tienen mayor prevalencia de cáncer prostático indolente sin importancia clínica (cerca de 30 a 50% de los varones, aumenta conforme los individuos envejecen). Se han publicado dos estudios con asignación al azar y grupos testigo sobre el efecto de la detección con PSA en la mortalidad por cáncer prostático. El Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial fue un estudio estadounidense multicéntrico que distribuyó al azar casi a 77 000 varones de 55 a 74 años de edad para someterse a prueba anual de PSA durante seis años o para recibir la atención habitual. A los 13 años de seguimiento no se había observado una diferencia con significancia estadística en el número de muertes por cáncer prostático entre ambos grupos (índice de tasas, 1.09; IC 95%, 0.87 a 1.36). Cerca de 50% de los varones del grupo control se sometió al menos a una prueba de PSA durante el estudio, lo cual pudo haber diluido el efecto observado. El European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) fue un estudio multinacional que distribuyó al azar a cerca de 182 000 varones de 50 a 74 años de edad (con un grupo de detección “central” predeterminado de varones de 55 a 69 años de edad) para someterse a prueba de PSA o para no realizar ninguna detección. Los procedimientos de inclusión y distribución al azar, y la frecuencia real de pruebas para PSA variaron según el país. Después de una mediana de seguimiento de 11 años, se observó una reducción relativa de 20% en el riesgo de muerte por cáncer prostático en el grupo “central” de detección. El estudio también encontró que sería necesario someter a detección a 1 055 varones y tratar 37 casos adicionales para impedir una muerte por esta enfermedad. De los siete países incluidos en el análisis de mortalidad, dos demostraron reducciones estadísticamente significativas de las muertes por cáncer prostático, no sucedió lo mismo en cinco. También hubo discrepancia en el tratamiento entre los dos grupos terapéuticos, una mayor proporción de pacientes con cáncer localizado según los parámetros clínicos sometidos a prostatectomía radical en el grupo con detección, la cual se realizó en centros de referencia experimentados. Los tratamientos para cáncer prostático en etapa inicial, como la cirugía y la radioterapia, pueden causar morbilidad significativa, incluida impotencia e incontinencia urinaria. En un estudio realizado en Estados Unidos después del inicio del uso difundido de la prueba para PSA, la asignación aleatoria a la prostatectomía radical en comparación con la “espera vigilante” no derivó en un descenso significativo de las muertes por este tumor (reducción absoluta del riesgo 2.7%; intervalo de confianza a 95%, 1.3 a 6.2%). 101e Bases genéticas del cáncer 484 104 Infecciones en los pacientes con cáncer Robert W. Finberg Las infecciones son una causa frecuente de muerte y una causa todavía más frecuente de morbilidad entre los pacientes con diversos tipos de neoplasias. Las necropsias revelan que gran parte de las muertes por una leucemia aguda y 50% por linfoma se deben directamente a una infección. Con la aplicación de una quimioterapia más enérgica también ha aumentado la probabilidad de que los pacientes con tumores sólidos fallezcan por una infección. Por fortuna, la estrategia dinámica para evitar y tratar complicaciones infecciosas del cáncer ha reducido los índices de mortalidad por infecciones y probablemente esta tendencia persistirá. Esta situación es consecuencia de tres factores principales: PARTE 7 Oncología y hematología 1. El concepto de antibioticoterapia “temprana empírica” redujo los índices de mortalidad en los pacientes con leucemia y bacteriemia de 84% en 1965 a 44% en 1972. Estudios recientes sugieren que la tasa de mortalidad por infección en individuos neutropénicos febriles disminuyó <10% en 2013. Esta drástica mejoría se atribuye a la intervención oportuna con el tratamiento antimicrobiano apropiado. 2. El tratamiento antimicótico “empírico” también ha disminuido la incidencia de micosis diseminadas con decremento impresionante en las cifras de mortalidad. Se administra un antimicótico (basado en la posible identificación del hongo) a sujetos neutropénicos que después de cuatro a siete semanas de antibioticoterapia muestran fiebre, pero negatividad en los cultivos. 3. El uso de antibióticos para pacientes neutropénicos afebriles como profilaxia de amplio espectro contra infecciones ha disminuido la mortalidad y la morbilidad aún más. La estrategia actual para tratar a los pacientes con neutropenia grave (p. ej., los que reciben dosis altas de quimioterapia para leucemia o linfomas de elevada malignidad) se basa en el tratamiento profiláctico inicial al principio de la neutropenia, con el tratamiento antibacteriano “empírico” subsiguiente dirigido a los organismos con participación probable en vista de los signos físicos (por lo general sólo fiebre), y por último, tratamiento antimicótico “empírico” con base en la probabilidad conocida de que la infección micótica se vuelva un problema grave después de cuatro a siete días de tratamiento antibacteriano de amplio espectro. Una de las causas de la predisposición física a padecer infecciones en los pacientes con cáncer (cuadro 104-1) es una rotura en la piel a causa de la neoplasia; por ejemplo, un carcinoma espinocelular invade la epidermis circundante, lo que permite a las bacterias ingresar al tejido subcutáneo y facilita el desarrollo de celulitis. El cierre artificial de un orificio normal- mente permeable también predispone a las infecciones; por ejemplo, la obstrucción del uréter por un tumor origina una infección urinaria mientras que la obstrucción de las vías biliares causa colangitis. Parte de la defensa normal del hospedador frente a las infecciones depende del vaciamiento continuo de una víscera; sin éste, unas cuantas bacterias presentes a causa de bacteriemia o de tránsito local se multiplican y provocan una infección. Cuando la integridad de los ganglios linfáticos se altera por una cirugía radical, especialmente cuando se realiza una disección ganglionar radical, surge una dificultad similar. Otro problema clínico frecuente tras la mastectomía radical es la presencia de celulitis (por lo general a causa de estreptococos o estafilococos) por el edema linfático, un drenaje linfático insuficiente, o ambos. En la mayor parte de los casos, el problema se corrige con medidas locales destinadas a evitar la acumulación de líquido y las soluciones de continuidad en la piel, pero en los casos resistentes ha sido necesario recurrir a la profilaxia con antibióticos. Un problema potencialmente mortal en muchos pacientes con cáncer es la pérdida reticuloendotelial para eliminar microorganismos después de una esplenectomía. Esta cirugía se realiza como parte del tratamiento de la tricoleucemia, leucemia linfocítica crónica (CLL, chronic lymphocytic leukemia), leucemia mielocítica crónica (CML, chronic myelocytic leukemia) y enfermedad de Hodgkin. Incluso tras el tratamiento curativo de la enfermedad primaria, la ausencia de bazo predispone a este tipo de pacientes a contraer infecciones que son rápidamente letales. La pérdida del bazo por un traumatismo predispone de igual forma al paciente sano a padecer infecciones masivas después de la esplenectomía. Es importante informar al paciente esplenectomizado sobre los riesgos de infección por ciertos microorganismos, como el protozoario Babesia (cap. 249) y Capnocytophaga canimorsus, bacteria transportada en la boca de los animales (caps. 167 y 183e). Puesto que las bacterias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis) son los microorganismos más frecuentes que causan septicemia después de la esplenectomía, los pacientes esplenectomizados se deben vacunar (y revacunar; cuadro 104-2 y cap. 148) contra los polisacáridos capsulares de estos microorganismos. Muchos médicos recomiendan suministrar a los pacientes esplenectomizados una pequeña cantidad de antibióticos eficaces contra S. pneumoniae, N. meningitidis y H. influenzae para evitar la septicemia masiva rápida en caso de que no puedan acudir de inmediato al médico tras la fiebre u otros síntomas de infección bacteriana. Para este fin una medida razonable es administrar unos cuantos comprimidos de amoxicilina/ácido clavulánico (o levofloxacino si las cepas resistentes de S. pneumoniae prevalecen a nivel local). La sospecha de ciertas infecciones depende del tipo de cáncer diagnosticado (cuadro 104-3). El diagnóstico de mieloma múltiple o CLL puede sugerir al médico la posibilidad de una hipogammaglobulinemia. Si bien el tratamiento de sustitución con inmunoglobulina es efectiva, en la mayor parte de los casos los antibióticos profilácticos constituyen un método más económico y práctico para eliminar las infecciones bacterianas en caso de CUADRO 1041 Fallas de las barreras normales que predisponen a infecciones en los pacientes con cáncer Tipo de defensa Lesión específica Células implicadas Microorganismos Asociación con cáncer Enfermedad Barrera física Soluciones de continuidad en la piel Obstrucción de orificios: uréteres, conducto biliar, colon Disección ganglionar Células epiteliales cutáneas Células epiteliales luminales Estafilococos, estreptococos Bacilos gramnegativos Celulitis, infección cutánea extensa Bacteriemia rápida y fulminante, infección urinaria Ganglios linfáticos Eliminación esplénica de microorganismos Esplenectomía Células reticuloendoteliales esplénicas Fagocitosis Ausencia de granulocitos Granulocitos (neutrófilos) Ausencia de anticuerpos Células B Leucemias mieloides y linfocíticas agudas; tricoleucemia Leucemia linfoide crónica, mieloma múltiple Bacteriemia Inmunidad humoral Estafilococos, estreptococos Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Babesia, Capnocytophaga canimorsus Estafilococos, estreptococos, microorganismos entéricos, hongos S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis Cabeza y cuello, carcinoma espinocelular Renal, ovárico, de las vías biliares, metástasis de múltiples tumores Cirugía del cáncer de mama Enfermedad de Hodgkin, leucemia Inmunidad celular Ausencia de linfocitos T Linfocitos T y macrófagos Vaciamiento de cúmulos de líquido Función linfática Mycobacterium tuberculosis, Listeria, virus herpéticos, hongos, otros parásitos intracelulares Enfermedad de Hodgkin, leucemia, linfoma de linfocitos T Celulitis Septicemia rápida y fulminante Infecciones por microorganismos encapsulados, sinusitis, neumonía Infecciones por bacterias intracelulares, hongos, parásitos, reactivación de virus 485 CUADRO 1042 Vacunación de individuos con cáncer sometidos a quimioterapiaa Uso en pacientes indicados Quimioterapia intensiva Enfermedad de Hodgkin Trasplante de células madre hematopoyéticas Difteria-tétanosb Serie primaria y refuerzos, según sea necesario Serie primaria completa y refuerzos Sin recomendaciones especiales Sin recomendaciones especiales Serie primaria y refuerzos en niños Dosis única para adultos Tres dosis con diferencia de seis a 12 meses después del trasplante Tres dosis con diferencia de seis a 12 meses después del trasplante Tres dosis con diferencia de seis a 12 meses después del trasplante (separados por un mes) En Estados Unidos se ha aprobado el uso de vacuna HPV cuadrivalente en varones y mujeres de nueve a 26 años de edad. Consultar en los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sitio web (www. cdc.gov/vaccines) respecto a recomendaciones actualizadas Indicada igual que para hospedadores sanos con base en la ocupación y el modo de vida Igual que para hospedadores sanos En Estados Unidos se ha aprobado la vacuna HPV cuadrivalente para usar en varones y mujeres de nueve a 26 años de edad. Consúltese el sitio web de CDC (www.cdc.gov/vaccines) en busca de recomendaciones actualizadas En Estados Unidos se ha aprobado el uso de vacuna HPV cuadrivalente para varones y mujeres de nueve a 26 años de vida. Consúltese el sitio web CDC (www.cdc.gov/vaccines) en busca de recomendaciones actualizadas Indicada igual que para hospedadores sanos con base en la ocupación y el modo de vida Indicada al igual que para hospedadores sanos con base en la ocupación y el modo de vida Los individuos esplenectomizados deben recibir PPSV23 Indicada igual que para hospedadores sanos con base en la ocupación y el modo de vida Poliomielitisc Conjugado de Haemophilus influenzae tipo b Virus de papiloma humano (HPV) Hepatitis A Hepatitis B Finalizar la serie antes de emprender quimioterapia, si es posible Gripe Vacunación estacional La vacuna se aplicará a individuos esplenectomizados y a los que viven en áreas endémicas incluidos los estudiantes universitarios en dormitorios. Se puede aplicar una dosis adicional cinco años después Vacunación estacional Sarampión/parotiditis/rubeola Virus de varicela-zósterf Contraindicada Contraindicada durante la quimioterapia Contraindicadag Contraindicado La vacuna se administrará a individuos esplectomizados y a pacientes que viven en áreas endémicas que incluyen estudiantes universitarios en dormitorios El plan incluye tres dosis de PCV13 que se comienzan a administrar tres a seis meses después del trasplante, para seguir con una dosis de PPSV23 cuando menos ocho semanas después. Cinco años más tarde se aplicará una segunda dosis de PPSV23 La vacuna se administrará a individuos esplenectomizados y a personas que vivan en áreas endémicas que incluyan estudiantes universitarios en dormitorios. Se aplicará una dosis adicional cinco años después Vacunación estacional (se recomienda usar una dosis estacional que se podrá aplicar incluso cuatro meses después del trasplante; si se aplica <6 meses después del injerto se recomienda una dosis adicional) Después de 24 meses en personas que no mostraron enfermedad de injerto contra hospedador Contraindicado (en Estados Unidos, los CDC recomiendan utilizar sobre bases absolutamente individuales después de revaloración) a Las últimas recomendaciones del Advisory Committee on Immunization Practices y las guías de CDC se pueden obtener en http://www.cdc.gov/vaccines. b En adultos se recomienda usar una sola dosis de TDaP (tétanos-difteria, tos ferina acelular) seguido de una dosis de refuerzo de Td (tétanos/difteria) cada 10 años. c Está contraindicada la vacuna hecha de virus vivos y hay que usar la elaborada con virus inactivados. d Se usan dos tipos de vacuna para evitar la enfermedad por neumococos. En la actualidad se administra a niños en tres dosis separadas, la vacuna de conjugado que se activa con 13 serotipos (vacuna de conjugado neumocócico con 13 valencias o PCV13). La vacuna de polisacárido que se activa contra 23 serotipos (vacuna de polisacárido neumocócico de 23 valencias o PPSV23) induce la producción de anticuerpos en concentraciones menores que los alcanzados con la vacuna conjugada, y la inmunidad puede desaparecer con mayor rapidez. La quimioterapia por ablación hecha para quienes reciben trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) erradica la memoria inmunológica y por ello se recomienda repetir la vacunación en todos los pacientes de esa índole. La vacunación es mucho más eficaz una vez que se produjo la reconstitución inmunológica; sin embargo, ante la necesidad de evitar enfermedades graves habrá que administrar vacuna neumocócica seis a 12 meses después del trasplante en casi todos los pacientes. La vacuna PPSV23 incluye serotipos que no tienen PCV13, razón por la cual después de injertar HSCT los pacientes deben recibir una dosis de PPSV23 cuando menos ocho semanas después de la última dosis de PCV13. Las concentraciones de anticuerpos por PPSV23 claramente disminuyen, pero es escasa la experiencia acumulada con dosis múltiples de PPSV23 y también son pocos los datos sobre la inocuidad, efectos tóxicos o eficacia del tratamiento de ese tipo. Por esas razones, en Estados Unidos, los CDC recomiendan la administración de una dosis adicional de PPSV23 cuando menos cinco años después de la última dosis en pacientes con deficiencia inmunitaria, que incluyen a los receptores de trasplantes y también a personas con enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, linfoma o cánceres generalizados. Además de esta sola dosis adicional por el momento no se recomiendan más dosis. e Se recomienda usar la vacuna de conjugado meningocócico MenACWY para adultos ≤55 años y la vacuna de polisacárido meningocócico (MPSV4) se recomienda para personas ≥56 años. f Incluye la vacuna contra varicela para niños y la vacuna contra zóster en adultos. g Es importante contactar al fabricante para obtener más información sobre el uso en niños con leucemia linfocítica aguda. CLL e hipogammaglobulinemia. Los pacientes con leucemia linfocítica aguda (ALL, acute lymphocytic leukemia), linfoma no Hodgkin y cualquier paciente con cáncer que reciba dosis elevadas de glucocorticoides (o quimioterapia que los contengan) deben recibir antibióticos para evitar la infección por Pneumocystis (cuadro 104-3) durante el tiempo que dure su quimioterapia. En los pacientes con cáncer, además de tener una mayor predisposición a padecer determinadas infecciones, las infecciones suelen manifestarse de manera peculiar. Por ejemplo, la fiebre, casi siempre un signo característico de infección en hospedadores sanos, es un indicador confiable en pacientes neutropénicos. En contraste, los enfermos que reciben glucocorticoides y fármacos que afectan la función de los linfocitos T y la secreción de citocinas podrían tener infecciones graves sin fiebre. De igual manera, los pacientes neutropénicos a menudo muestran celulitis sin purulencia y neumonía sin esputo, ni siquiera manifestaciones radiográficas (véase más adelante). El uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra células B y T, así como los fármacos que interfieren con la transducción de señales de los linfocitos, se relaciona con reactivación de infecciones latentes. El uso de rituximab, el anticuerpo contra CD20 (una proteína superficial de las células B), se relaciona con reactivación de tuberculosis, hepatitis B, infección por citomegalovirus (CMV) y otras infecciones latentes. Como los receptores de órganos (cap. 169), los pacientes con resultado positivo en pruebas con proteína purificada e infección viral subyacente deben vigilarse con cuidado para detectar la reactivación de la enfermedad. SÍNDROMES ESPECÍFICOS PARA CIERTOS APARATOS Y SISTEMAS SÍNDROMES CUTÁNEOS ESPECÍFICOS En los pacientes con cáncer las lesiones cutáneas son frecuentes y su aspecto permite establecer el diagnóstico de una infección bacteriana o mi- Infecciones en los pacientes con cáncer Vacuna de conjugado neumocócico (PCV13) Vacuna de polisacárido neumocócico (PPSCV23)d Vacuna meningocócica cuadrivalentee Tres dosis con diferencia de seis a 12 meses después del trasplante CAPÍTULO 104 Vacuna 486 CUADRO 1043 Infecciones relacionadas con tipos específicos de cáncer Cáncer Anomalía inmunitaria primaria Mieloma múltiple Hipogammaglobulinemia Leucemia linfoide Hipogammaglobulinemia crónica Leucemia mielo- Granulocitopenia, lesiones blástica de piel y de mucosas o linfoblástica aguda Enfermedad de Función anormal de los linHodgkin focitos T PARTE 7 Linfoma no Quimioterapia con glucoHodgkin y leucorticoides, disfunción cemia linfode los linfocitos T y B blástica aguda Tumores de colon Anomalías localesa y recto Tricoleucemia Función anormal de los linfocitos T a No Microorganismos que producen la infección Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis Bacterias extracelulares grampositivas y gramnegativas, hongos Patógenos intracelulares (Mycobacterium tuberculosis, Listeria, Salmonella, Cryptococcus, Mycobacterium avium); herpesvirus Pneumocystis Cocos grampositivos Staphylococcus epidermidis Estreptococos viridans Streptococcus pneumoniae Streptococcus bovis (bacteriemia) Patógenos intracelulares (M. tuberculosis, Listeria, Cryptococcus, M. avium) Oncología y hematología cótica generalizada. Mientras la celulitis por microorganismos cutáneos, como estreptococos o estafilococos, es bastante común, los pacientes neutropénicos (<500 leucocitos polimorfonucleares [PMN] funcionales/μL) y los que padecen alteraciones de la circulación sanguínea o linfática pueden padecer infecciones por microorganismos poco frecuentes. La presencia de máculas o pápulas de aspecto benigno constituye en ocasiones el primer signo de una septicemia bacteriana o micótica en el paciente inmunodeprimido (fig. 104-1). En el enfermo neutropénico, una mácula degenera rápidamente en ectima gangrenoso (fig. 25e-35), una lesión por lo regular indolora, redonda y necrótica con una escara central negra o gris negruzca rodeada de eritema. El ectima gangrenoso se ubica en zonas que no se someten a presión (a diferencia de las lesiones necróticas por una circulación insuficiente) y con frecuencia acompaña a la bacteriemia por Pseudomonas aeruginosa (cap. 189), pero pueden causarlo otras bacterias. La candidemia (cap. 240) también acompaña a diversas enfermedades de la piel (fig. 25e-38) y a menudo se manifiesta en forma de exantema maculopapuloso. El mejor método para el diagnóstico es una biopsia cutánea en sacabocados. Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Bacilos gramnegativos Escherichia coli Especies de Klebsiella Pseudomonas aeruginosa Especies de Enterobacter Especies de Pseudomonas no aeruginosaa Especies de Serratia Especies de Acinetobactera Especies de Stenotrophomonas Especies de Citrobacter Bacilos grampositivos Difteroides Bacilo JKa Hongos Especies de Candida Especies de Aspergillus se conoce bien la razón de este vínculo. A CUADRO 1044 Microorganismos causales probables de la infección en pacientes granulocitopénicos a Con Mucor/Rhizopus frecuencia vinculado con catéteres intravenosos. La causa más frecuente de celulitis (inflamación aguda de la piel que se extiende con rapidez) es la infección por estreptococos del grupo A o por Staphylococcus aureus, microorganismos virulentos que normalmente habitan en la piel (cap. 156). Aunque en los hospedadores sanos la celulitis tiende a permanecer circunscrita, en los pacientes neutropénicos se puede extender rápidamente. Cualquier solución de continuidad en la piel puede provocar una celulitis diseminada, que se caracteriza por dolor y eritema; en estos pacientes faltan a menudo los signos de infección (p. ej., formación de pus). Un furúnculo en un hospedador sano puede ser motivo de amputación por una infección incontrolable en un paciente con leucemia. Algunas veces el primer signo de leucemia es una respuesta dramática a una infección que podría ser trivial en un sujeto sano. Por fortuna, la probabilidad de que un paciente con granulocitopenia sufra una infección determinada (cuadro 104-4) es elevada, por lo cual la elección del antibiótico es más sencilla (véase “Tratamiento antiviral” más adelante). Es fundamental identificar lo más pronto posible la celulitis y tratarla de forma enérgica. Algunos pacientes neutropénicos o que han recibido antibióticos por otras razones exhiben una celulitis por microorganismos poco frecuentes (p. ej., Escherichia coli, Pseudomonas u hongos). Para evitar la necrosis y la pérdida de tejido es importante instaurar un tratamiento oportuno, incluso de las lesiones de aspecto benigno. Otras veces se debe recurrir al desbridamiento en las fases iniciales de la enfermedad con el fin de evitar la diseminación, pero por lo general se reserva para después de la quimioterapia, cuando aumenta el recuento de PMN. B FIGURA 1041. A. Pápulas de la bacteriemia por Escherichia coli en un paciente neutropénico con leucemia linfocítica aguda. B. La misma lesión al día siguiente. SÍNDROMES ESPECÍFICOS DEL APARATO DIGESTIVO Tubo digestivo alto INFECCIONES DE LA BOCA La cavidad bucal posee abundantes bacterias aerobias y anaerobias (cap. 201) que normalmente son flora comensal. Los efectos antimetabólicos de la quimioterapia destruyen las defensas del hospedador, por lo que se forman úlceras orales que pueden ser invadidas por las bacterias que habitan en la cavidad bucal. La mayoría de los pacientes sometidos a quimioterapia manifiestan úlceras bucales y éstas se han vinculado con bacteriemia por estreptococos viridans. Las infecciones bucales por Candida son muy frecuentes. Fluconazol es muy efectivo en el tratamiento de infecciones locales (candidosis bucal) y sistémicas (esofagitis) por Candida albicans. Otros fármacos tipo azol (p. ej., voriconazol) y las equinocandinas ofrecen eficacia similar, además de actividad contra microorganismos resistentes a fluconazol derivados del tratamiento extenso con éste (cap. 240). El noma (o cancrum oris), que se observa habitualmente en los niños desnutridos, es una enfermedad que se extiende hasta las porciones blandas y duras de la boca y los sitios adyacentes, y da lugar a necrosis y gangrena. Existe un equivalente en los pacientes inmunodeprimidos y se cree que es consecuencia de la invasión hística por Bacteroides, Fusobacterium y otros miembros de la flora normal de la boca. Se acompaña de debilidad, higiene bucal deficiente e inmunosupresión. CUADRO 1045 Estrategias contra las infecciones de los catetéres en los pacientes inmunodeficientes Cuadro clínico inicial o patógenos aislados Extracción del catéter Antibióticos Comentarios No es necesaria si la infección reacciona al tratamiento Medida necesaria Por lo general iniciar el tratamiento contra cocos grampositivos Emprender tratamiento contra cocos grampositivos mientras llegan los resultados de los cultivos Los estafilococos coagulasa-negativos son los más comunes El hecho de no extraer el catéter puede ocasionar necrosis de la zona afectada y obligar a la colocación de injertos de piel en el futuro La extracción del catéter es una medida óptima, pero quizá sea innecesaria si la persona muestra estabilidad clínica y mejora con antibióticos Medida recomendada Comenzar con vancomicina. Linezolida, En ausencia de contraindicaciones para la extracquinupristina/dalfopristina y daptoción del catéter ésta es la medida óptima, micina son fármacos alternativos puesto que si se extrae quizá ya no se necesiten los antibióticos Manifestaciones de infección, pero hemocultivo negativo Eritema en el sitio de salida del catéter Eritema en el túnel Infecciones-hemocultivo positivo Estafilococos coagulasa-negativos Otros cocos grampositivos (como Staphylococcus aureus, Enterococcus); bacilos grampositivos (Bacillus, especies de Corynebacterium) Bacterias gramnegativas Medida recomendada Hongos Medida recomendada Utilizar antibióticos a los que sean sensibles los microorganismos; la duración depende de las circunstancias clínicas La frecuencia de infecciones metastásicas después de la inoculación de S. aureus y la dificultad de tratar infecciones por enterococos, convierten a la extracción del catéter en la medida más recomendable. Además, los bacilos gramnegativos no responden fácilmente a los antibióticos aislados Utilizar un fármaco al cual sea sensible Es difícil erradicar microorganismos como el microorganismo Stenotrophomonas, Pseudomonas y Burkholderia, porque son microorganismos resistentes a carbapenémicos Es muy difícil erradicar a las infecciones por hon— gos en los catéteres 487 Infecciones en los pacientes con cáncer INFECCIONES A CAUSA DE CATÉTERES Los catéteres intravenosos (IV) plantean un importante problema en el cuidado de los pacientes con cáncer por su aplicación tan frecuente en la quimioterapia y su predisposición a las infecciones (cap. 168). Algunas de éstas responden a los antibióticos, pero en otros casos es necesario retirar el catéter (cuadro 104-5). Si el paciente es portador de un catéter “tunelizado” (que consiste en un punto de entrada, un túnel subcutáneo y un punto de salida), la presencia de una estría roja sobre la parte subcutánea del catéter (el túnel) justifica la extracción inmediata del mismo, dado que la permanencia del catéter en esta situación puede dar lugar a una extensa celulitis y necrosis hística. Más frecuentes que las infecciones del túnel son las infecciones del orificio de salida, a menudo con eritema alrededor del punto de inserción en la piel. La mayoría de los expertos (cap. 172) recomienda administrar tratamiento (en general vancomicina) cuando la infección del orificio de salida es por un estafilococo coagulasa-negativo. El tratamiento de la infección por estafilococos coagulasa-positivos tiene peor pronóstico y se recomienda retirar el catéter de ser posible. Asimismo, muchos médicos retiran los catéteres infectados por P. aeruginosa y especies de Candida, puesto que estas infecciones son difíciles de tratar y cuando se extienden hasta la circulación pueden ser letales. Las infecciones de catéteres causadas por Burkholderia cepacia, especies de Stenotrophomonas, de Agrobacterium, Acinetobacter baumannii, y de Pseudomonas distintas de la variedad aeruginosa y Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos, posiblemente sean muy difíciles de erradicar con los antibióticos solos. Asimismo, el hecho de aislar especies de Bacillus, Corynebacterium y Mycobacterium es motivo para retirar el catéter. CAPÍTULO 104 El síndrome de Sweet, o dermatosis neutrofílica febril, se observó por primera vez en mujeres con recuentos leucocíticos elevados (WBC, white blood cell count). Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de leucocitos en la porción profunda de la dermis con edema del cuerpo papilar. La ironía es que actualmente esta enfermedad se observa casi siempre en pacientes con cáncer neutropénico, por lo general con leucemia mielocítica aguda (AML, acute myeloid leukemia), aunque también se observa en otros tumores malignos. El síndrome de Sweet suele acompañarse de pápulas o nódulos de color rojo o rojo azulado que confluyen y forman placas con bordes definidos (fig. 25e-41). El edema sugiere la presencia de vesículas, pero las lesiones son sólidas a la palpación y probablemente en esta enfermedad nunca se forman vesículas. Las lesiones son más frecuentes en la cara, el cuello y los brazos. En las piernas puede confundirse con un eritema nudoso (fig. 25e-40). Las lesiones se acompañan a menudo de fiebre elevada y velocidad de eritrosedimentación globular acelerada. Tanto las lesiones como la fiebre responden de forma dramática a los glucocorticoides. El tratamiento comienza con dosis elevadas de glucocorticoides (60 mg de prednisona/día), que se reducen gradualmente durante las dos o tres semanas siguientes. Los datos indican que el eritema multiforme (fig. 25e-25) que abarca las mucosas se acompaña a menudo de infección por el virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus) y difiere del síndrome de Stevens-Johnson, que se presenta al administrar ciertos fármacos y cuya distribución tiende a ser más diseminada. Debido a que los pacientes con cáncer se encuentran inmunodeprimidos (y por tanto tienden a padecer infecciones por virus herpéticos) y reciben tratamientos farmacológicos enérgicos (y por consiguiente tienen un mayor riesgo de padecer síndrome de StevensJohnson [fig. 46e-4]), ambos trastornos son frecuentes en esta población. Las citocinas se utilizan como tratamiento complementario o primario del cáncer y producen en ocasiones exantemas característicos, lo que complica aún más el diagnóstico diferencial. Este fenómeno es especialmente problemático en los receptores de trasplantes de médula ósea (cap. 169) quienes, además de padecer los exantemas habituales inducidos por la quimioterapia, los antibióticos y las citocinas, se ven afectados por la enfermedad de injerto contra hospedador. 488 Los virus, en especial el HSV, son causa importante de morbilidad en los pacientes inmunodeprimidos, en quienes producen una mucositis grave. Es útil el empleo de aciclovir, tanto en la profilaxia como en el tratamiento. INFECCIONES ESOFÁGICAS El diagnóstico diferencial de la esofagitis (por lo general caracterizado por dolor retroesternal con la deglución) comprende entre otros trastornos al herpes simple y la candidosis, ambos fáciles de tratar. PARTE 7 Oncología y hematología Parte baja del tubo digestivo La candidosis hepática (cap. 240) es consecuencia de la siembra del hígado (habitualmente de origen digestivo) en los pacientes neutropénicos. Es más frecuente en los pacientes que reciben tratamiento por AML y por lo general aparece cuando se resuelve la neutropenia. El cuadro característico consta de fiebre persistente que no responde a los antibióticos; dolor e hipersensibilidad abdominal o náusea, y actividad sérica de la fosfatasa alcalina elevada en un paciente con una neoplasia hematológica maligna que recientemente se ha recuperado de una neutropenia. El diagnóstico de esta enfermedad (que algunas veces permanece latente y persiste durante varios meses) se basa en la detección de levaduras o pseudohifas en las lesiones granulomatosas. La ecografía hepática o la tomografía computarizada (CT, computed tomography) exhibe lesiones en ojo de buey. En algunos casos las imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) ponen de manifiesto lesiones no visibles con otras técnicas de imagen. La patología (una respuesta granulomatosa) y la cronología (resolución de la neutropenia y elevación del recuento de granulocitos) sugieren que la respuesta del hospedador a Candida es un componente importante de las manifestaciones de la enfermedad. En muchos casos, aunque los microorganismos son visibles, el cultivo de la biopsia es negativo. La denominación candidosis hepatoesplénica o candidosis hepática es inexacta, puesto que a menudo se extiende hasta los riñones y otros tejidos; quizá es más apropiado el término candidosis diseminada crónica. Puesto que el riesgo de hemorragia con la biopsia hepática es elevado, el diagnóstico se basa a menudo en las alteraciones imagenológicas (CT y MRI). El tratamiento debe dirigirse al agente causal (casi siempre C. albicans, aunque a veces es C. tropicalis u otras especies menos frecuentes de Candida). Tiflitis Llamada también colitis necrosante, colitis neutropénica, enteropatía necrosante, síndrome ileocecal o cecitis, es un síndrome clínico caracterizado por fiebre e hipersensibilidad en la fosa iliaca derecha en un paciente inmunodeprimido. Casi siempre se observa en los pacientes neutropénicos después de una quimioterapia con citotóxicos. Es más frecuente en niños que en adultos y es mucho más común en los pacientes con AML o ALL que en los que tienen otros tipos de cáncer. La exploración física exhibe hipersensibilidad en la fosa iliaca derecha, con o sin rebote. A menudo se acompaña de diarrea (con frecuencia sanguinolenta) y el diagnóstico se confirma al observar engrosamiento de la pared del ciego en la CT, MRI o ecografía. Las radiografías simples muestran una tumoración en la fosa iliaca derecha, pero la CT con medio de contraste o la MRI constituyen métodos mucho más sensibles de diagnóstico. Algunas veces se intenta la cirugía con el fin de evitar la perforación por isquemia, pero la mayor parte de los casos se resuelve con tratamiento médico. En esta enfermedad el hemocultivo es ocasionalmente positivo (por lo general se identifican bacilos aerobios gramnegativos) y se recomienda administrar antibióticos de amplio espectro contra bacterias (en particular bacilos gramnegativos, que suelen encontrarse en la flora intestinal). En caso de perforación es necesaria la cirugía. Diarrea por Clostridium difficile Los pacientes con cáncer tienden a padecer diarrea por C. difficile (cap. 161) por la quimioterapia. Por tanto, las pruebas para detectar la toxina suelen ser positivas antes de recibir los antibióticos. Por supuesto, estos pacientes corren también el riesgo de padecer diarrea por C. difficile por efecto de la presión de los antibióticos. En los pacientes con cáncer que han recibido antibióticos se debe tener en mente la posibilidad de C. difficile como causa de la diarrea. SÍNDROMES ESPECÍFICOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Meningitis El diagnóstico de infección por criptococos o por listeriosis debe formar parte del diagnóstico diferencial en el paciente con linfoma o CLL que manifiesta meningitis, en los receptores de un trasplante de médula ósea y en los que reciben quimioterapia (particularmente con glucocorticoides) como tratamiento de un tumor sólido. Como ya se mencionó, los pacientes esplenectomizados son propensos a padecer infecciones fulminantes rápidas por bacterias encapsuladas (como S. pneumoniae, H. influenzae y N. meningitidis). De forma similar, los pacientes con deficiencia de anticuerpos (como los que tienen CLL, los que han recibido quimioterapia intensiva o los receptores de un trasplante de médula ósea) tienen probabilidad de sufrir infecciones por estas bacterias. No obstante, otros pacientes con cáncer tienden a padecer infecciones por otros microorganismos patógenos por un defecto en la inmunidad celular (cuadro 104-3). Hay que pensar en la posibilidad de tuberculosis del sistema nervioso central (SNC), en particular en personas que provienen de países donde prevalece tal enfermedad en la población. Encefalitis En los pacientes con inmunodepresión, el espectro de las enfermedades causadas por la encefalitis vírica es más amplio. Se observa una predisposición a las infecciones con microorganismos intracelulares parecida a la encontrada en pacientes con sida (cap. 226) en los enfermos que reciben: 1) quimioterapia citotóxica en dosis altas; 2) quimioterapia que afecta la función de linfocitos T (p. ej., fludarabina), o 3) anticuerpos que eliminan los linfocitos T (p. ej., anti-CD3, alemtuzumab, anti-CD52) o la actividad de las citocinas (agentes antifactor de necrosis tumoral o antagonistas del receptor para interleucina 1). La infección por el virus de varicela-zóster (VZV, varicella-zoster virus) está vinculada con la encefalitis causada probablemente por la vasculitis que induce este virus. Las infecciones víricas crónicas también se asocian con demencia y encefalitis. Un diagnóstico de leucoencefalopatía multifocal progresiva (cap. 164) debe considerarse cuando un paciente que ha recibido quimioterapia (rituximab en particular) presenta demencia (cuadro 104-6). Otras anormalidades del SNC que pueden confundirse con infección son la hidrocefalia normotensa y la vasculitis por radiación del SNC. Es posible distinguir estos trastornos por medio de una MRI. Tumores del encéfalo Las masas tumorales del encéfalo se manifiestan frecuentemente por cefalea, a veces acompañada de fiebre, o por anormalidades neurológicas. Las infecciones de estas lesiones ocupativas se originan por bacterias (sobre todo Nocardia), hongos (en particular Cryptococcus o Aspergillus) o parásitos (Toxoplasma). También la enfermedad linfoproliferativa por el virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus) se manifiesta por lesiones únicas, o algunas veces múltiples, en el encéfalo. En algunos casos el diagnóstico definitivo requiere de una biopsia. INFECCIONES PULMONARES La neumonía (cap. 153) suele ser de diagnóstico difícil en los pacientes inmunodeprimidos puesto que los métodos convencionales de diagnóstico dependen de la presencia de neutrófilos. En los pacientes neutropénicos, la neumonía bacteriana no se acompaña de esputo purulento (ni de expectoración alguna) y en la exploración física no se detectan signos sugestivos de consolidación pulmonar (estertores o egofonía). En los pacientes granulocitopénicos con fiebre persistente o recurrente, el patrón de la radiografía de tórax ayuda a ubicar una infección y con ello a elegir las pruebas diagnósticas y técnicas apropiadas y a definir las opciones terapéuticas por considerar (cuadro 104-7). En estas situaciones, una radiografía torácica simple es una herramienta de detección; como la respuesta anormal del hospedador genera menos evidencia de consolidación o infiltración, se recomienda la CT para el diagnóstico de infecciones pulmonares. Uno de los problemas del tratamiento de los infiltrados pulmonares yace en la dificultad para realizar procedimientos diagnósticos en los pacientes. Cuando es posible elevar el recuento plaquetario una cifra adecuada por medio de una transfusión, la valoración microscópica y microbiológica del líquido obtenido por lavado bronquial endoscópico suele ser diagnóstica. Se deben realizar cultivos para Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Nocardia, hongos y las bacterias patógenas más frecuentes en el CUADRO 1046 Diagnóstico diferencial de las infecciones del sistema nervioso central en pacientes con cáncer Predisposición primaria Datos en la CT o MRI Neutropenia prolongada Lesiones Aspergillus, Nocardia o absceso cerebral por Cryptococcus Leucoencefalopatía multifocal progresiva (virus JC) Encefalitis difusa a Tratamiento Defectos de la inmunidad celulara Toxoplasmosis, enfermedad linfoproliferativa por virus de Epstein-Barr (rara) Infección con virus de varicela-zóster, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpesvirus humano de tipo 6, virus JC, Listeria con dosis elevadas de glucocorticoides, quimioterapia citotóxica. CUADRO 1047 Diagnóstico diferencial de los infiltrados pulmonares en pacientes inmunodeprimidos Causa de la neumonía Infiltrado Infecciosa No infecciosa Circunscrito Bacterias, Legionella, micoHemorragia o embolia local, bacterias tumor Nodular Hongos (p. ej., Aspergillus o Recidiva tumoral Mucor), Nocardia Difuso Virus (en particular CMV), Insuficiencia cardiaca congestiva, Chlamydia, Pneumocystis, neumonitis por radiación, Toxoplasma gondii, micolesión pulmonar por fármacos, bacterias propagación linfangítica del cáncer SÍNDROMES ENDOCRINOS En los pacientes inmunodeprimidos se han descrito infecciones del sistema endocrino. La infección de la tiroides por Candida durante la neutropenia puede ser difícil de diagnosticar. Se diagnostica por medio de una gammagrafía con leucocitos marcados con indio o con una gammagrafía con galio una vez que se ha elevado el recuento de neutrófilos. La infección por CMV origina en ocasiones adrenalitis con o sin insuficiencia suprarrenal. En un paciente inmunodeprimido el desarrollo repentino de un trastorno endocrino constituye un signo de infección del órgano efector correspondiente. INFECCIONES MUSCULOESQUELÉTICAS Cuando un tumor reduce la irrigación de los músculos, huesos o articulaciones se presenta una infección como consecuencia de la lesión vascular que provoca gangrena. El diagnóstico y el tratamiento de esta infección son similares al de los hospedadores sanos, con las siguientes precauciones: 1. En cuanto al diagnóstico, la ausencia de datos en la exploración física como resultado de la granulocitopenia obliga al médico a actuar de forma más radical en la obtención de tejido, en lugar de basarse en los signos físicos. 2. En cuanto al tratamiento, en ocasiones es necesario llevar a cabo un desbridamiento enérgico de los tejidos infectados. No obstante, suele ser difícil intervenir quirúrgicamente a los pacientes que han recibido Infecciones en los pacientes con cáncer INFECCIONES CARDIOVASCULARES Los pacientes con enfermedad de Hodgkin son propensos a padecer infecciones persistentes por Salmonella, en ocasiones (especialmente en los ancianos) con lesiones en una zona intravascular. La aplicación de catéteres IV alojados intencionadamente en la aurícula derecha conlleva una frecuencia elevada de endocarditis bacteriana (que quizá se encuentra vinculada con una lesión de la válvula, seguida de bacteriemia). Se ha descrito endocarditis trombótica no bacteriana (endocarditis caquética) asociada con diversos tumores malignos (en su mayoría tumores sólidos) y también después de un trasplante de médula ósea. La presencia de un fenómeno embólico con un soplo cardiaco de nueva aparición es sugestiva de este diagnóstico. En esta enfermedad de patogenia desconocida los hemocultivos son negativos. 489 CAPÍTULO 104 líquido del lavado. Además se debe considerar la posibilidad de neumonía por Pneumocystis, especialmente en los pacientes con ALL o linfoma que no han recibido profilaxia con trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX). Las características del infiltrado ayudan a tomar decisiones respecto a las maniobras diagnósticas y terapéuticas ulteriores. Los infiltrados nodulares sugieren neumonía por hongos (p. ej., por Aspergillus o Mucor). El mejor método para el estudio de estas lesiones es la biopsia con observación directa. Es importante destacar que si bien las neumonías bacterianas se manifiestan inicialmente en la forma clásica de infiltrados lobulares en hospedadores normales, las neumonías de ese tipo en hospedadores granulocitopénicos generan inicialmente muy pocos signos, síntomas o anormalidades radiográficas, por lo que su diagnóstico es difícil. Las especies de Aspergillus (cap. 241) pueden colonizar la piel y el aparato respiratorio o bien generar una enfermedad generalizada letal. Aunque este hongo puede causar aspergilosis en una cavidad ya existente o puede producir enfermedad broncopulmonar alérgica, el principal problema que causan los organismos de este género en pacientes neutropénicos es la enfermedad invasiva por A. fumigatus o A. flavus. Los organismos entran al hospedador después de colonizar el aparato respiratorio, con la invasión subsiguiente de vasos sanguíneos. Es probable que la enfermedad se presente como un episodio trombótico o embólico por esta capacidad de los hongos para invadir los vasos sanguíneos. El riesgo de infección por Aspergillus es directamente proporcional a la duración de la neutropenia. En la neutropenia prolongada, el cultivo nasofaríngeo positivo para Aspergillus durante el seguimiento para detectar colonización pronostica el comienzo de esta enfermedad. Los pacientes con infección por Aspergillus a menudo manifiestan dolor pleurítico y fiebre acompañados en ocasiones de tos. La hemoptisis es un signo de mal pronóstico. Las radiografías de tórax suelen revelar infiltrados focales o nódulos de nueva aparición. La CT de tórax exhibe un halo característico que consta de un infiltrado con aspecto de tumor rodeado de una zona de baja atenuación. La presencia de un signo “de semiluna” en la radiografía o CT de tórax, donde el tumor empieza con cavitación central, es característica de la infección invasora por Aspergillus, pero también puede aparecer durante la resolución de las lesiones. Además de neumopatía, Aspergillus invade a través de la nariz o el paladar y penetra profundamente en los senos paranasales. La presencia de una mancha en las vías nasales o el paladar duro despierta la posibilidad de Aspergillus invasor. Esta situación probablemente requerirá de un desbridamiento quirúrgico. Las infecciones del catéter por Aspergillus obligan a retirar el catéter y a administrar tratamiento antimicótico. Los infiltrados intersticiales difusos sugieren neumonía viral, parasitaria o por Pneumocystis. Si el paciente tiene un patrón intersticial difuso en la radiografía torácica, podría ser razonable, mientras se consideran los procedimientos diagnósticos invasivos, instituir el tratamiento empírico para Pneumocystis con TMP-SMX, y para Chlamydia, Mycoplasma y Legionella con una quinolona o azitromicina. Podrían ser útiles los procedimientos sin penetración, como la tinción de frotis de esputo para Pneumocystis, las pruebas para antígeno criptocócico sérico y la prueba urinaria para antígeno de Legionella. Las pruebas de galactomanano sérico y d-glucano β podrían ser útiles para diagnosticar infección por Aspergillus, pero su utilidad está limitada por su falta de sensibilidad. El incremento del nivel de d-glucano β en el suero de una persona tratada contra el cáncer que no recibe fármacos profilácticos contra Pneumocystis, sugiere el diagnóstico de neumonía por tal microorganismo. Las infecciones por virus que ocasionan solamente síntomas de la zona alta de vías respiratorias en hospedadores con buena función inmunitaria, como el virus sincicial respiratorio (RSV, respiratory syncytial virus); virus de influenza y de parainfluenza pueden ocasionar neumonitis mortal en hospedadores con deficiente función inmunitaria. La reactivación del citomegalovirus (CMV) se observa en individuos con cáncer que reciben quimioterápicos, pero la neumonía por dicho virus es más frecuente entre receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas (HSCT, hematopoietic stem cell transplant) (cap. 169). La práctica de la reacción en cadena de polimerasa permite el diagnóstico rápido de neumonía viral y a su vez el tratamiento en algunos casos (como el de la gripe [influenza]). Pueden practicarse estudios múltiples que detectan grupos amplios de virus en los pulmones y en las vías respiratorias altas y con ello confirmar diagnósticos específicos de neumonías virales. La bleomicina es la causa más frecuente de neumopatía inducida por la quimioterapia. Otras causas son los alquilantes (como ciclofosfamida, clorambucilo y melfalán), las nitrosoureas (carmustina [BCNU], lomustina [CCNU] y metil-CCNU), el busulfán, la procarbazina, el metotrexato y la hidroxiurea. Tanto la neumonitis infecciosa como la no infecciosa (inducida por fármacos, radiación o ambos) pueden causar fiebre y anomalías en la radiografía de tórax; por tanto, el diagnóstico diferencial de un infiltrado en un paciente que recibe quimioterapia comprende una amplia variedad de trastornos (cuadro 104-7). Puesto que el tratamiento de la neumonitis por radiación (que responde satisfactoriamente a los glucocorticoides) y el de la neumonitis por fármacos difiere del de la neumonía infecciosa, de manera que la biopsia es muy útil para el diagnóstico. Lamentablemente, en cerca de 30% de los casos no es posible realizar un diagnóstico definitivo, incluso después de una broncoscopia. La biopsia pulmonar abierta es la técnica diagnóstica más adecuada. En muchos casos la biopsia abierta se puede sustituir por una biopsia a través de una toracostomía con visión directa. Cuando no es posible realizar una biopsia, puede establecerse el tratamiento empírico; se usan una quinolona o un derivado de eritromicina (azitromicina) y TMP-SMX en caso de infiltrados difusos, y se administra un antimicótico en caso de infiltrados nodulares. En estos casos es necesario valorar cuidadosamente los riesgos. Si se administran los fármacos incorrectos el tratamiento empírico originará efectos secundarios o será ineficaz; cualquiera de estas dos posibilidades representa un riesgo mayor que la biopsia. 490 quimioterapia recientemente, tanto por la escasez de plaquetas (que tiene como consecuencia complicaciones hemorrágicas) como por la falta de leucocitos (que puede dar lugar a una infección secundaria). Un hemocultivo positivo para Clostridium perfringens (microorganismo que a menudo causa gangrena gaseosa) tiene diversos significados (cap. 179). La bacteriemia por Clostridium septicum denota la presencia de algún cáncer primario oculto. Algunas veces se desarrollan infecciones hematológicas por microorganismos intestinales como Streptococcus bovis biotipo 1 y C. perfringens que provienen de lesiones de la porción inferior del aparato digestivo (tumores o pólipos); en otros casos, estas lesiones anuncian una enfermedad invasora. Es necesario considerar el contexto clínico para establecer el tratamiento apropiado en cada caso. PARTE 7 INFECCIONES RENALES Y URETERALES En los pacientes con una excreción ureteral deficiente las infecciones urinarias son frecuentes (cuadro 104-1). En los pacientes inmunodeprimidos, Candida, que tiene predilección por el riñón, penetra desde el torrente sanguíneo o de manera retrógrada (a través de los uréteres o la vejiga). La presencia de micetomas o candiduria persistente sugiere una enfermedad invasora. La eliminación persistente de hongos por la orina (tanto Aspergillus como Candida) incita a buscar un foco de infección en el riñón. Ciertos virus se observan de manera característica en los pacientes con inmunosupresión. Se ha demostrado la presencia del virus BK (poliomavirus humano 1) en la orina de los receptores de trasplantes de médula ósea y, al igual que los adenovirus, origina cistitis hemorrágica. ANOMALÍAS QUE PREDISPONEN A LA INFECCIÓN Exploración física: lesiones cutáneas, mucosas, sitios de punción IV, zona perirrectal Valoración Recuento de granulocitos: recuento absoluto <500/μL; duración esperada de la neutropenia inicial Hemocultivos; radiografía de tórax; otras exploraciones pertinentes según la anamnesis (esputo, orina, biopsia cutánea) Tratamiento inicial Seguimiento Tratar con antibióticos eficaces contra aerobios gramnegativos y grampositivos Detección del sitio infectado evidente Tratamiento Tratar la infección con los posterior mejores antibióticos disponibles. No reducir innecesariamente el espectro. Continuar tratando los aerobios grampositivos y gramnegativos Ausencia de un sitio infectado evidente Afebril Febril Continuar el tratamiento Añadir un antimicótico de amplio espectro Continuar el tratamiento hasta la resolución de la neutropenia (recuento de granulocitos >500/μL) FIGURA 1042. Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de la fiebre y la neutropenia. Oncología y hematología (Cuadro 104-1) SISTEMA LINFOIDE La descripción detallada de la manera como las alteraciones inmunitarias por cáncer o quimioterapia causan infecciones escapa al propósito del presente capítulo. En otras secciones de este libro se abordan los trastornos del sistema inmunitario. Como se ha señalado, los pacientes con deficiencia de anticuerpos tienden a padecer infecciones fulminantes por bacterias encapsuladas (como S. pneumoniae, H. influenzae y N. meningitidis). En el capítulo 226 se describen las infecciones que son secundarias a la falta de una inmunidad celular funcional. Sin embargo, vale la pena mencionar que los pacientes sometidos a quimioterapia intensiva por cualquier tipo de cáncer no sólo presentan defectos originados por la granulocitopenia, sino también disfunción linfocítica, que puede ser profunda. Por tanto, estos pacientes, sobre todo los que reciben regímenes con glucocorticoides o fármacos que inhiben la activación de los linfocitos T (inhibidores de la calcineurina o fármacos como fludarabina que afectan la función linfocítica) o la inducción de citocinas, deben recibir profilaxia para neumonía por Pneumocystis. Los individuos sometidos a tratamiento para eliminar linfocitos B (p. ej., anticuerpos contra CD20 o rituximab) son especialmente vulnerables a presentar infecciones virales intercurrentes. En ellos aumenta la incidencia de leucoencefalopatía multifocal progresiva (causada por virus JC). EL SISTEMA HEMOPOYÉTICO Los primeros estudios en el decenio de 1960 revelaron un aumento drástico en la incidencia de infecciones (letales o no) entre los pacientes con cáncer y cifras de granulocitos <500/μL. El uso de antibacterianos profilácticos ha reducido la cantidad de infecciones bacterianas, pero 35 a 78% de los enfermos neutropénicos febriles en tratamiento por neoplasias hematológicas desarrollan infecciones en algún momento durante la quimioterapia. Los patógenos aerobios (grampositivos y gramnegativos) predominan en todas las series, pero los microorganismos particulares aislados varían de un centro a otro. Las infecciones con microorganismos anaerobios son infrecuentes. Los patrones geográficos afectan los tipos de hongos aislados. La tuberculosis y paludismo son causas frecuentes de fiebre en los países en desarrollo y pueden presentarse también en estas circunstancias. Los pacientes neutropénicos tienen una susceptibilidad inusual a la infección por una gran variedad de bacterias; por tanto, el tratamiento antibiótico debe iniciarse pronto para cubrir los patógenos probables si se sospecha infección. En realidad, el inicio inmediato de los antibacterianos es obligatorio para evitar la muerte. Como la mayoría de los pacientes inmunosuprimidos, los que tienen neutropenia están amenazados por su propia microbiota, incluidas bacterias grampositivas y gramnegativas que se encuentran a menudo en la piel y el intestino (cuadro 104-4). Como el tratamiento con fármacos de espectro reducido conduce a la infección por microorganismos no cubiertos por ellos, el régimen inicial debe dirigirse a todos los patógenos que son causa probable de infección en hospedadores neutropénicos. Como se indicó en el algoritmo mostrado en la figura 104-2, por lo general la administración de antimicrobianos se continúa hasta que se resuelve la neutropenia; o sea, hasta que la cifra de granulocitos se mantenga por arriba de 500 μL durante al menos dos días. En algunos casos, los pacientes continúan con fiebre después de la resolución de la neutropenia. En estos casos, el riesgo de muerte súbita por bacteriemia abrumadora es muy baja y deben considerarse con seriedad los diagnósticos siguientes: 1) infección micótica; 2) abscesos bacterianos o focos de infección no drenados, y 3) fiebre farmacológica (incluidas reacciones a antimicrobianos y a quimioterapia o citocinas). En las situaciones apropiadas deben considerarse la infección viral y la enfermedad de injerto contra hospedador. En la práctica clínica, el tratamiento antibacteriano casi siempre se suspende cuando el paciente ya no tiene neutropenia y desapareció toda la evidencia de enfermedad bacteriana. Los antimicóticos se suspenden después si no hay evidencia de micosis. Si la fiebre persiste, se realiza una búsqueda de enfermedades virales o patógenos inusuales, mientras se eliminan las citocinas y otros fármacos innecesarios del tratamiento. TRATAMIENTO INFECCIONES EN PACIENTES CON CÁNCER ANTIBIOTICOTERAPIA Se han puesto a prueba centenares de regímenes antibacterianos para los pacientes con cáncer. El riesgo principal de la infección es el grado de neutropenia que provoca la enfermedad o el tratamiento. Muchos de los estudios más importantes comprendían poblaciones pequeñas en las cuales los resultados eran en general buenos y la mayor parte carecía de la potencia estadística necesaria para detectar diferencias entre los tratamientos empleados. Cada paciente con neutropenia febril se debe considerar un problema único, y prestar especial atención a las infecciones previas y al uso reciente de antibióticos. En el tratamiento inicial del paciente con neutropenia febril resultan útiles diversas guías (fig. 104-2): TRATAMIENTO ANTIMICÓTICO En los pacientes con cáncer, las infecciones por hongos se acompañan de neutropenia con más frecuencia. Los pacientes neutropénicos tienen mayor predisposición a padecer infecciones micóticas generalizadas, especialmente por especies de Candida y Aspergillus y en algunos casos por Fusarium, Trichosporon, Bipolaris y otros. Las criptococosis, frecuentes en los pacientes que toman inmunosupresores, son raras en los pacientes neutropénicos que reciben quimioterapia por AML. La candidosis invasora suele originare por C. albicans o C. tropicalis, pero también por Candida krusei, C. parapsilosis y C. glabrata. Durante decenios ha sido práctica clínica común añadir anfotericina B al tratamiento antibacteriano cuando un paciente neutropénico permanece febril a pesar de recibir tratamiento antibacteriano durante cuatro a siete días. La justificación para esta adición empírica es que es difícil cultivar hongos antes que causen enfermedad diseminada y que las tasas de mortalidad por infecciones micóticas diseminadas en pacientes granulocitopénicos son altas. En la práctica clínica, antes del advenimiento de los azoles modernos, la anfotericina B constituía la base del tratamiento antimicótico. La insolubilidad de la anfotericina B ha propiciado la comercialización de varios preparados oleosos menos tóxicos que el complejo anfotericina B desoxicolato. Las equinocandinas (p. ej., caspofungina) son útiles en el tratamiento de infecciones por Candida resistente a azol y en aspergilosis; ya se demostró que son equivalentes a la anfotericina B liposómica para el tratamiento empírico de pacientes con fiebre prolongada y neutropenia. Los nuevos fármacos azol también son efectivos en estas situaciones. Si bien se ha demostrado eficacia del fluconazol en el tratamiento de las infecciones originadas por muchas especies de Candida, su uso contra infecciones micóticas graves en pacientes con inmunodepresión se ha limitado por su espectro reducido: carece de actividad contra Aspergillus y especies de Candida que no son albicans. Los fármacos azol de amplio espectro (p. ej., voriconazol y posaconazol) son otra opción para el tratamiento de la aspergilosis (cap. 241), incluida la infección del SNC. El médico debe tener presente que el espectro de acción de cada azol es un tanto distinto y que no cabe esperar que haya un medicamento que combata eficazmente todos los hongos. Aspergillus terreus es resistente a anfotericina B. El voriconazol tiene actividad contra Pseudallescheria boydii, mas no la anfotericina B; sin embargo, el voriconazol carece de actividad contra Mucor. El posaconazol, que se administra por vía oral, es útil como profiláctico en pacientes con neutropenia prolongada. Los estudios en proceso valoran el uso de estos fármacos en combinaciones. Para una revisión completa del tratamiento antimicótico, véase el capítulo 235. TRATAMIENTO ANTIVIRAL Gracias a que ahora hay numerosos fármacos con actividad contra el virus del grupo del herpes (y de otros medicamentos nuevos con un espectro de actividad más amplio) se ha incrementado el interés por el tratamiento de las infecciones víricas, que constituyen un problema importante en los enfermos con cáncer. Algunas de las principales virosis de este grupo de pacientes son las ocasionadas por los virus del grupo herpes. Se ha documentado el desarrollo de infecciones graves (y a veces letales) por HSV y VZV en personas sometidas a quimioterapia. CMV también ocasiona enfermedad grave, pero las muertes que causa son más frecuentes en quienes han recibido HSCT. Están por 491 Infecciones en los pacientes con cáncer La antibioticoterapia más usada para tratar a sujetos febriles en quienes se prevé que surgirá neutropenia de larga duración (>7 días) incluyen: 1) ceftazidima o cefepima; 2) piperacilina/tazobactama, o 3) imipenem/cilastatina o meropenem. Los tres tratamientos anteriores han tenido igual eficacia en grandes investigaciones; los tres son activos contra P. aeruginosa y una variedad amplia de microorganismos grampositivos y gramnegativos aerobios. El uso de imipenem/cilastatina se ha vinculado con una cifra elevada de diarrea por C. difficile, y muchos centros reservan los carbapenémicos para tratar infecciones por bacterias gramnegativas que generan lactamasas beta de amplio espectro; tales limitaciones hacen que dichos fármacos pierdan algún atractivo como tratamiento inicial. A pesar de la participación frecuente de estafilococos coagulasa-negativos, el uso inicial de vancomicina o su adición automática al esquema terapéutico inicial no ha mejorado los puntos finales, y además, el antibiótico ocasiona efectos tóxicos. Por tales razones, se recomienda el uso juicioso de tal antibiótico, por ejemplo, cuando hay razones sólidas para sospechar la afectación por estafilococos coagulasa-negativos (la presencia de eritema en el sitio de salida de un catéter o el cultivo en que se detectan S. aureus resistente a meticilina o estafilococos coagulasa-negativos, es decir, un estudio positivo). La sensibilidad de las bacterias varía de un hospital a otro, razón por la cual se recomienda a los médicos corroborar las sensibilidades en su localidad y estar conscientes de que cambian rápidamente los perfiles de resistencia que obligan a modificar la estrategia en pacientes con fiebre y neutropenia. De forma similar, los servicios contra infecciones deben vigilar en busca de resistencia básica a antibióticos y micosis. El desarrollo de un gran número de infecciones por Aspergillus, en particular, sugiere la posibilidad de que exista una fuente ambiental que obligue a mayores investigaciones y medidas correctivas. Los antibióticos iniciales deben ajustarse y refinarse con base en los resultados de cultivos (fig. 104-2). Los hemocultivos constituyen el elemento más notable para escoger el tratamiento; los datos de cultivos superficiales de piel y membranas mucosas pueden ser desorientadores. En el caso de bacteriemia por grampositivos o infección por microorganismos de este tipo, es importante que el antibiótico sea óptimo contra el microorganismo aislado. Una vez iniciada la administración de antibióticos de amplio espectro, no es conveniente interrumpir el uso de todos los antibióticos, ante el riesgo de no combatir una infección bacteriana que puede ser mortal; no es adecuada la adición de más y más antibacterianos al tratamiento, salvo que exista una razón clínica o microbiológica para hacerlo. El tratamiento planificado progresivo (la adición empírica de un fármaco tras otro sin tener el resultado de algún cultivo) no es eficaz en la mayor parte de los casos y puede tener consecuencias desafortunadas. La adición de otro antibiótico por temor de que exista una infección por gramnegativos constituye una práctica de dudosa validez. La sinergia de los lactámicos beta y los aminoglucósidos contra algunos microorganismos gramnegativos (en particular P. aeruginosa) sienta las bases teóricas para utilizar dos antibióticos en esta situación, pero estudios más recientes indican que la eficacia no aumenta al añadir un aminoglucósido, mientras sí se incrementan los efectos adversos. No se ha demostrado que la “doble protección”, en la que se añade una quinolona u otro antibiótico sin actividad sinérgica probable, sea eficaz y pueda causar otros efectos adversos y colaterales. Las cefalosporinas provocan supresión medular y la vancomicina causa neutropenia en algunas personas sanas. Además, la adición de varias cefalosporinas fomenta la producción de lactamasa beta en ciertos microorganismos; en las infecciones por Enterobacter probablemente se deben evitar las combinaciones de cefalosporinas y dos lactámicos beta. CAPÍTULO 104 1. En el tratamiento inicial es necesario utilizar antibióticos que actúen igualmente contra bacterias gramnegativas y grampositivas (cuadro 104-4). 2. En este contexto no es conveniente utilizar sólo un aminoglucósido o un antibiótico monoterapia sin buena actividad frente a los microorganismos grampositivos (p. ej., ciprofloxacina o aztreonam). 3. Los fármacos utilizados deben reflejar tanto la epidemiología como el patrón de resistencia a los antibióticos del hospital. 4. La monoterapia con una cefalosporina de tercera generación constituye un tratamiento inicial adecuado en muchos hospitales (si el patrón de resistencia justifica su uso). 5. La mayor parte de los tratamientos convencionales están diseñados para pacientes que no han recibido antibióticos profilácticos. La fiebre en un paciente que recibe antibióticos modifica la elección del tratamiento posterior (que debe atacar a los microorganismos resistentes y a los que son causa conocida de infecciones en los pacientes que han recibido los antibióticos administrados). 6. Los estudios con asignación al azar señalan que el tratamiento antimicrobiano oral para los pacientes “de bajo riesgo” con fiebre y neutropenia es inocuo. Los pacientes ambulatorios que seguramente permanecerán neutropénicos durante <10 días y que no presentan problemas médicos concurrentes (como hipotensión, neumopatía o dolor abdominal) se clasifican como pacientes de bajo riesgo y pueden recibir un tratamiento a base de antibióticos de amplio espectro por vía oral. 7. Algunos estudios a gran escala señalan que el empleo de una fluoroquinolona con fin profiláctico (ciprofloxacina o levofloxacina) reduce los índices de morbilidad y mortalidad en los sujetos afebriles con probable neutropenia de larga duración. 492 definirse la participación de los herpesvirus humanos (HHV)-6, HHV-7 y HHV-8 (herpesvirus del sarcoma de Kaposi) en cancerosos (cap. 219). En pacientes sometidos a quimioterapia se observa la enfermedad linfoproliferativa por virus de Epstein-Barr (LPLD, lymphoproliferative disease), pero es mucho más frecuente entre los receptores de trasplantes (cap. 169). La experiencia clínica es mayor con el aciclovir, el cual se puede utilizar con fines terapéuticos o profilácticos, pero diversos fármacos derivados ofrecen ventajas sobre este medicamento (cap. 215e). Además de los virus del grupo del herpes, varios virus respiratorios (en particular el RSV) provocan infecciones graves en las personas con cáncer. Si bien se recomienda aplicar la vacuna contra la gripe (véase más adelante), en este grupo de enfermos no siempre es efectiva. Los antivirales con actividad contra el virus de la gripe brindan al médico opciones adicionales para el tratamiento de estos individuos (caps. 215e y 224). PARTE 7 Oncología y hematología OTRAS MODALIDADES TERAPÉUTICAS Hay otra manera de abordar el tratamiento del paciente neutropénico febril que consiste en reponer las poblaciones de neutrófilos. Aunque las transfusiones de granulocitos son eficaces en el tratamiento de la bacteriemia resistente por gramnegativos, su función en la profilaxia no se ha establecido. Sin embargo, la transfusión de granulocitos se reserva únicamente para los pacientes que no responden a los antibióticos por varias razones: el costo, el riesgo de reacciones a las leucoaglutininas (aunque probablemente este riesgo ha disminuido gracias a los adelantos en los procedimientos de separación celular) y el riesgo de transmitir infecciones por CMV a partir de donantes en los que no se ha realizado una detección sistemática (lo cual se ha reducido con la implementación de filtros). Este método es efectivo en la bacteriemia documentada por gramnegativos resistente a los antibióticos, en especial cuando el número de granulocitos disminuye durante un periodo corto. Gracias a la utilidad demostrada del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) para movilizar neutrófilos y los adelantos en las técnicas de preservación esta opción es más útil hoy en día. Diversas citocinas, como el G-CSF y el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, facilitan la recuperación de los granulocitos tras la quimioterapia y en consecuencia acortan el periodo de predisposición máxima a padecer infecciones letales. La utilidad del uso sistemático de estas citocinas en la práctica clínica sigue siendo controversial. La mayoría de los expertos recomienda aplicarlas sólo cuando la neutropenia es grave y prolongada. Las propias citocinas pueden tener efectos secundarios como fiebre, hipoxemia, derrames pleurales o serositis en otras ubicaciones (cap. 372e). Una vez que la neutropenia se resuelve, el riesgo de infección disminuye mucho. Sin embargo, según los fármacos que reciban, los pacientes con protocolos de quimioterapia permanecen con un riesgo alto de ciertas enfermedades. Cualquier sujeto que reciba una dosis de glucocorticoides mayor a la de mantenimiento (p. ej., muchos regímenes terapéuticos para linfoma difuso) también deben recibir TMP-SMX profiláctico por el riesgo de infección por Pneumocystis; los pacientes con ALL deben recibir dicha profilaxia durante toda la quimioterapia. PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN EN LOS PACIENTES CON CÁNCER EFECTO DEL ENTORNO En varios hospitales se han vinculado brotes de infección fatal por Aspergillus con la presencia de obras y materiales para la construcción. La relación existente entre los recuentos de esporas y el riesgo de infección indica la necesidad de contar con un sistema altamente eficaz para el tratamiento del aire en los hospitales que atienden a numerosos pacientes neutropénicos. El uso de habitaciones con flujo laminar y de antibióticos profilácticos ha reducido el número de episodios infecciosos en los pacientes gravemente neutropénicos. Sin embargo, el costo de un programa de este tipo y la falta de evidencia que demuestra su repercusión dramática en la mortalidad, ha provocado que gran parte de las instituciones evite el uso sistemático del flujo laminar en la atención de los pacientes neutropénicos. Algunos centros aplican el “aislamiento inverso”, en el cual el personal sanitario y los visitantes que se acercan a un paciente neutropénico utilizan bata y guantes. Puesto que la mayor parte de las infecciones que presentan estos pacientes se originan por microorganismos que colonizan la propia piel y el intestino del paciente, es dudosa la validez de estos procedimientos y los datos clínicos limitados de los que se dispone no avalan su uso. Se debe exigir el lavado de las manos a todo el personal que atienda a los pacientes neutropénicos con el fin de evitar la diseminación de los microorganismos resistentes. La presencia de grandes cantidades de bacterias (en especial P. aeruginosa) en ciertos alimentos, especialmente en las verduras frescas, ha inducido a algunos expertos a recomendar una dieta especial “baja en bacterias”. En la mayoría de los pacientes neutropénicos se puede prescribir una dieta compuesta de alimentos cocinados y enlatados, que no implica protocolos complicados de desinfección o esterilización. Sin embargo, no existen estudios que apoyen este tipo de restricción alimenticia y se recomienda aconsejar a los pacientes para que no consuman sobras ni productos lácteos sin pasteurizar. MEDIDAS FÍSICAS Aunque existen pocos estudios que plantean esta cuestión, los pacientes con cáncer tienen predisposición a padecer infecciones a causa de alteraciones anatómicas (p. ej., el linfedema provocado por la disección ganglionar de la mastectomía radical). Los cirujanos especializados en cirugía oncológica pueden establecer recomendaciones específicas para el cuidado de estos pacientes, y éstos se pueden beneficiar de los consejos basados en el sentido común respecto a la forma de evitar las infecciones en zonas vulnerables. RESTITUCIÓN DE INMUNOGLOBULINAS Muchos pacientes con mieloma múltiple o CLL manifiestan deficiencia de inmunoglobulina a consecuencia de su enfermedad y los receptores de un trasplante alogénico de médula ósea permanecen hipogammaglobinémicos durante cierto periodo después del trasplante. Sin embargo, las recomendaciones actuales reservan la restitución intravenosa de inmunoglobulina (IVIG, intravenous immunoglobulin) para los pacientes con hipogammaglobulinemia grave (<400 mg/100 mL) y prolongada. Se ha demostrado que la profilaxia con antibióticos es más económica y eficaz para evitar las infecciones en la mayoría de los pacientes con CLL e hipogammaglobulinemia. No se recomienda utilizar de manera sistemática la restitución intravenosa de inmunoglobulina. ACTIVIDAD SEXUAL Se debe recomendar el uso del condón a los pacientes con inmunodepresión grave. Se deben abstener de cualquier actividad sexual que implique el contacto bucal con heces. A los pacientes neutropénicos se les recomienda evitar cualquier actividad traumática, puesto que incluso las heridas microscópicas pueden ocasionar invasión de bacterias y septicemia letal. PROFILAXIA ANTIMICROBIANA Los resultados de varios estudios indican que las fluoroquinolonas orales evitan la infección y reducen los índices de mortalidad en los pacientes muy neutropénicos. La profilaxia contra Pneumocystis es obligada en los pacientes con ALL y en los pacientes oncológicos que reciben protocolos de quimioterapia que contienen glucocorticoides. VACUNACIÓN DE LOS PACIENTES CON CÁNCER En general, los pacientes que reciben quimioterapia tienen peores respuestas a las vacunas que los hospedadores sanos. Por tanto, su necesidad de vacunación plantea un dilema terapéutico. Las proteínas purificadas y las vacunas inactivadas casi nunca están contraindicadas y deben administrarse a los pacientes incluso en el transcurso de la quimioterapia. Por ejemplo, todos los adultos deben recibir una dosis de refuerzo de difteria-toxoide tetánico en los momentos indicados, así como la vacuna antigripal anual. Sin embargo, la vacuna no se debe aplicar durante la quimioterapia siempre que sea posible. Si se espera a que los pacientes reciban su quimioterapia durante varios meses pero la vacuna está indicada (p. ej., vacuna antigripal en el otoño), ésta se debe aplicar hacia la mitad del ciclo (lo más alejada posible de los antimetabolitos, que impiden una respuesta inmunitaria). En la medida de lo posible, los pacientes que se someterán a una esplenectomía deben recibir las vacunas de polisacáridos contra el meningococo y el neumococo. Todos los pacientes esplenectomizados deben recibir la vacuna conjugada contra H. influenzae de tipo b. En general, no se deben administrar vacunas con virus vivos (o bacterias vivas) a los pacientes en el transcurso de la quimioterapia intensiva porque existe riesgo de infección diseminada. En el cuadro 104-2 se resumen las recomendaciones respecto a la vacunación (véase www.cdc.gov/ vaccine para recomendaciones actualizadas). 105 Cáncer de la piel Walter J. Urba, Brendan D. Curti MELANOMA Las lesiones pigmentadas constituyen algunos de los trastornos más frecuentes detectados en la exploración de la piel. La gran dificultad para el médico es diferenciar los melanomas cutáneos que ocasionan la mayor parte de las muertes por cáncer de la piel, del resto de las neoplasias que por lo común son benignas. El melanoma cutáneo puede presentarse en adultos de todas las edades, incluso en personas jóvenes y miembros de todas las razas; su sitio en la piel y sus características peculiares lo tornan detectable en un momento en que es factible su extirpación quirúrgica completa. En la figura 105-1 se muestran ejemplos de lesiones pigmentadas malignas y benignas. A C D FIGURA 1051. Lesiones pigmentadas atípicas y malignas. El melanoma más común es el de extensión superficial (no se incluye en las imágenes). A. Melanoma acral lentiginoso, que es el más común en personas de raza negra, asiáticos y de extracción hispánica, asume la forma inicial de una mácula hiperpigmentada cada vez más grande o una placa en las palmas y las plantas. Aparece difusión lateral del pigmento. B. Melanoma nodular, que se manifiesta más a menudo como un nódulo oscuro con úlceras o costras, de proliferación rápida. C. Melanoma lentigo maligno que aparece en zonas de la piel expuestas a la luz solar; su aspecto es de una mácula o placa hiperpigmentada grande con bordes irregulares y pigmentación variable. D. Los nevos displásicos son lesiones nevomelanocíticas de pigmentación y forma irregulares que pueden vincularse con melanomas familiares. CUADRO 1051 Factores que incrementan el riesgo de melanoma Total de nevos corporales (a mayor número, mayor riesgo) Nevos displásicos (incremento de 10 veces en el riesgo) Antecedentes familiares o personales Exposición a luz ultravioleta/quemaduras por luz solar/sesiones de bronceado Piel y cabello claros/color de ojos Poca capacidad de broncear Efélides Mutaciones en los genes CDKN2A, CDK4, MITF Variantes de MC1R Cáncer de la piel B FACTORES DE RIESGO Presencia de nevos El riesgo de presentar melanoma depende de factores genéticos, ambientales y del hospedador (cuadro 105-1). Los factores de mayor peso en ese sentido respecto al melanoma son la presencia de múltiples nevos benignos o atípicos y antecedentes familiares o personales de la neoplasia. La presencia de nevos melanocíticos, comunes o displásicos, constituye un marcador del mayor riesgo de melanoma. Se han considerado a los nevos como lesiones precursoras porque se transforman en melanomas; sin embargo, el riesgo real de cualquier nevo específico es extraordinariamente pequeño. En promedio, 25% de los melanomas muestran un vínculo histológico con los nevos, pero la mayor parte surgen de novo. El número de masas atípicas clínicamente puede variar de uno a varios cientos y diferir por lo común entre sí, en su aspecto. Los bordes suelen ser poco precisos y borrosos, y las características pigmentarias tienen una gran heterogeneidad, en comparación con los nevos benignos adquiridos. Las personas con masas atípicas y antecedente familiar de melanoma, según señalamientos, tienen un riesgo permanente >50% de presentar melanoma, y en ellas está justificada la vigilancia minuciosa por parte de un dermatólogo. De 90% de sujetos cuya enfermedad es esporádica (es decir, que no tienen el antecedente familiar de melanoma), 40%, aproximadamente, tienen masas clínicamente atípicas en comparación con 5 a 10% estimados respecto a la población en su totalidad. Entre los precursores del melanoma están los nevos melanocíticos congénitos clasificados en pequeños (≤1.5 cm); medianos (1.5 a 20 cm) y gigantes (>20 cm). El riesgo alcanza su máximo en el caso de los nevos melanocíticos gigantes llamados también nevos del tronco en bañador, malformación rara que afecta a uno de cada 30 000 a 100 000 personas. El riesgo permanente de presentar melanoma, según estimaciones, puede llegar a 6%, razón por la cual es prudente la extirpación profiláctica desde la etapa inicial de la vida; para ello, por lo común se necesita la extirpación estadificada, y cubrimiento con injertos cutáneos de espesor parcial. La cirugía no puede eliminar todas las células névicas de riesgo, de modo que algunas pueden penetrar en los músculos o el sistema nervioso central (SNC) debajo del nevo. Los nevos melanocíticos congénitos de tamaños 493 CAPÍTULO 105 EPIDEMIOLOGÍA El melanoma es una neoplasia maligna de melanocitos, células que producen pigmento originadas de la cresta neural y que migran a la piel, las meninges, las membranas mucosas, la zona superior del esófago y los ojos. En cada uno de los órganos mencionados dichas células tienen la capacidad de transformarse en otras cancerosas. El melanoma cutáneo es predominantemente un cáncer de personas de piel blanca (98% de los casos), y su incidencia guarda relación con las coordenadas geográficas de residencia, lo cual constituye una prueba de peso de la participación de la exposi- ción a la luz solar. La afectación de los varones es un poco mayor que la de las mujeres (1.3:1), y la mediana de la edad para la fecha del diagnóstico es después de los 55 años. Las poblaciones de piel oscura (como las de India y Puerto Rico), individuos de raza negra y habitantes del este de Asia pueden mostrar melanomas, aunque con una frecuencia 10 a 20 veces menor que la de individuos caucásicos. Los melanomas cutáneos en las poblaciones mencionadas se diagnostican con mayor frecuencia en un estadio más alto, y los puntos finales en tales pacientes por lo común son peores. Aún más, en poblaciones no caucásicas se advierte una frecuencia mucho mayor de melanomas acrales (subungueales, plantares o palmares) y de las mucosas. En 2014, en Estados Unidos más de 76 000 personas, según expectativas, terminarían por presentar melanomas, y de ese grupo se calculó que 9 700 morirían. A nivel mundial, como consecuencia de dicha neoplasia se producen casi 50 000 fallecimientos al año. Los datos obtenidos del Connecticut Tumor Registry refuerzan el incremento incesante en la incidencia y la mortalidad del melanoma. En los últimos 60 años se advirtió un incremento de 17 veces en esos renglones, y nueve veces en la incidencia en varones y mujeres, de manera respectiva. En ese mismo lapso de seis decenios se triplicaron las cifras de mortalidad en varones y se duplicaron las de las mujeres. Los índices de mortalidad comenzaron a aumentar a los 55 años y el incremento máximo se situó en varones >65 años de vida. Un aspecto de particular preocupación es el aumento de los índices en mujeres <40 años y gran parte de tal incremento, según se piensa, provino de un mayor énfasis en considerar a la piel bronceada como una imagen de belleza, la mayor disponibilidad y el uso de camas bronceadoras bajo techo y la exposición intensa a luz ultravioleta (UV) en la niñez. Las estadísticas en cuestión destacan la necesidad de difundir la prevención y la detección oportuna. 494 pequeño a mediano afectan a 1% de las personas, aproximadamente; se desconoce el riesgo de que surja un melanoma en tales lesiones, pero al parecer es relativamente bajo. No hay certidumbre en cuanto al tratamiento de los nevos melanocíticos congénitos de tamaño pequeño o mediano. Antecedentes personales y familiares Una vez hecho el diagnóstico, se necesita la vigilancia permanente de las personas con melanoma, porque el riesgo de que surja otra neoplasia igual es 10 veces mayor que el correspondiente a la población general. Los familiares de primer grado están expuestos a un mayor riesgo de que surja dicha neoplasia, en comparación con personas sin dicho antecedente, pero sólo 5 a 10% de todos los melanomas tienen ese origen. En los melanomas familiares, los pacientes tienden a ser más jóvenes a la fecha del primer diagnóstico, las lesiones son más delgadas, la supervivencia mejora y es frecuente que surjan múltiples melanomas primarios. PARTE 7 Oncología y hematología Susceptibilidad genética Se sabe que 20 a 40% de los casos de melanoma hereditario (0.2 a 2% de todos los melanomas) provienen de mutaciones de líneas germinales en el inhibidor 2A de cinasa dependiente de ciclina, en el ciclo celular (CDKN2A, cyclin-dependent kinase inhibitor 2A). En realidad, 70% de todos los melanomas cutáneos muestran mutaciones o deleciones que afectan el locus CDKN2A en el cromosoma 9p21; dicho locus codifica dos proteínas oncosupresoras distintas que provienen de marcos de lectura alternos: p16 y ARF (p14ARF). La proteína p16 inhibe la fosforilación mediada por CDK4/6 y la inactivación de la proteína de retinoblastoma (RB, retinoblastoma), en tanto que ARF inhibe la degradación de p53 mediada por MDM2 ubicuitina. El resultado final de la pérdida de CDKN2A es la inactivación de dos vías oncosupresoras críticas que son RB y p53, que controlan la incorporación de células en el ciclo celular. Algunos estudios han señalado un mayor riesgo de cáncer pancreático en familias predispuestas a melanoma, con mutaciones de CDKN2A. El segundo locus de gran riesgo susceptible de melanoma es el CDK4 y está en el cromosoma 12q13, que codifica la cinasa inhibida por p16. Las mutaciones de CDK4, que también inactivan la vía de retinoblastoma (RB, retinoblastoma), son mucho más raras que las de CDKN2A. Las mutaciones de la línea germinal en el factor de transcripción propio de la microftalmía (MITF, microphthalmia-associated transcription factor) en un oncogén específico de la línea de melanoma, predisponen al desarrollo de melanomas familiares y esporádicos. El gen del receptor 1 de melanocortina (MC1R) es un factor de riesgo moderado que se hereda, con susceptibilidad a mostrar melanoma. La radiación solar estimula la síntesis de melanocortina (hormona estimulante de melanocitos α [α-MSH, α-melanocyte-stimulating hormone]), el ligando de MC1R, que es un receptor acoplado a la proteína G que emite señales a través de AMP cíclico y regula la cantidad y el tipo de pigmento producido. MC1R es muy polimórfico y entre sus 80 variantes están las que originan la pérdida parcial de las vías de señales y culminan en la generación de feomelaninas rojas/amarillas, que no protegen del sol y generan cabello rojo, y eumelaninas pardas/negras que son fotoprotectoras. El fenotipo del color rojo del cabello (RHC, red hair color) se acompaña de piel blanca, cabello rojizo, efélides, mayor sensibilidad a la luz solar y un riesgo mayor de melanoma. Además de su poca capacidad protectora contra UV en relación con la eumelanina, la mayor síntesis de feomelanina en personas con polimorfismos inactivadores de MC1R también constituye una contribución carcinógena independiente de UV a la melanogénesis a través del daño oxidativo. Otros polimorfismos más comunes con baja penetración y efectos pequeños en la susceptibilidad a presentar melanoma, incluyen otros genes vinculados con la pigmentación, el número de nevos, las respuestas inmunitarias, la reparación de DNA, el metabolismo y el receptor de vitamina D. PREVENCIÓN Y DETECCIÓN TEMPRANA La prevención primaria del cáncer cutáneo melanomatoso y no melanomatoso (NMSC, nonmelanoma skin cancer) se basa en la protección contra rayos actínicos. Las iniciativas de salud pública, como el programa SunSmart iniciado en Australia y que funciona actualmente en Europa y Estados Unidos, demostraron que los cambios conductuales disminuyen la incidencia de NMSC y melanoma. Las medidas preventivas deben comenzar en etapa temprana de la vida, porque el daño por luz UV comienza en fecha temprana a pesar de que los cánceres terminan por presentarse años después. Se han ampliado los conocimientos sobre factores biológicos como la adicción al bronceado que, según se ha planteado, comprende la estimulación de centros de recompensa en el cerebro en que participan las vías de dopamina, y la secreción cutánea de β-endorfinas después de la exposición a UV y pudieran representar otro terreno para intervenciones preventivas. Hay que alentar el uso corriente de protectores solares de am- plio espectro que bloqueen UVA y UVB con un factor de protección solar (SPF, sun protection factor) de al menos 30 y ropas protectoras. También es recomendable no utilizar camas de bronceado y exposición a la luz solar entre las 10:00 y las 14:00 horas). Las medidas de prevención secundarias abarcan orientación, detección sistemática e identificación oportuna. Hay que enseñar a los pacientes el cuadro clínico del melanoma (ABCDE, consúltese la sección de “Diagnóstico” siguiente) y pedirles que indiquen al personal correspondiente cualquier neoformación u otro cambio en una lesión pigmentada. En Estados Unidos se distribuyen folletos auspiciados por la American Cancer Society; la American Academy of Dermatology, el National Cancer Institute y la Skin Cancer Foundation. La autoexploración a intervalos de seis a ocho semanas puede mejorar la posibilidad de detectar cambios. Aunque el U.S. Preventive Services Task Force plantea que no hay suficientes pruebas para recomendar o rechazar el uso de detección oportuna de cáncer cutáneo, al parecer la exploración de toda la piel corporal es una forma práctica y sencilla de disminuir la cifra de mortalidad de dicha neoplasia. De acuerdo con la presencia o ausencia de factores de riesgo, se individualizarán las estrategias de detección temprana, situación particularmente válida en pacientes con masas clínicamente atípicas (nevos displásicos) y en quienes tienen el antecedente personal de melanoma. En tales individuos, un dermatólogo se encargará de la vigilancia e incluirá en su atención la fotografía de todo el cuerpo y la dermoscopia cuando convenga. Las personas con tres o más melanomas primarios y las familias en que hubo como mínimo un caso de melanoma invasor o dos o más casos de melanoma, cáncer pancreático o ambas neoplasias en parientes de primero o segundo grado en el mismo lado de la familia, pueden beneficiarse de estudios genéticos. Se necesita tratar de manera inicial todas las lesiones precancerosas y las in situ. La detección temprana de tumores pequeños permite utilizar modalidades terapéuticas más sencillas con cifras mayores de curación y menores complicaciones. DIAGNÓSTICO El objetivo principal es identificar al melanoma antes de que se produzca invasión tumoral y metástasis mortales. La detección temprana puede facilitarse al aplicar el esquema ABCDE: asimetría (las lesiones benignas por lo común son simétricas); irregularidad de borde (casi todos los nevos tienen bordes netos y precisos); variegación del color (las lesiones benignas por lo común muestran pigmento claro u oscuro uniforme); diámetro >6 mm (el diámetro de un borrador de lápiz), y evolución (cualquier cambio del tamaño, la forma, el color o elevación o síntomas nuevos como expulsión de sangre, prurito y costras). Los nevos benignos por lo regular aparecen en la piel expuesta al sol por arriba de la cintura y rara vez abarcan la piel cabelluda, las mamas o los glúteos; las masas atípicas (molas) por lo regular aparecen en piel expuesta a la luz solar, muy a menudo en el dorso, pero pueden afectar la piel cabelluda, las mamas o los glúteos. Los nevos benignos aparecen en 85% de los adultos, y en éstos hay 10 a 40 masas patológicas dispersas en todo el cuerpo; los nevos atípicos pueden aparecer en el orden de cientos. Toda la superficie cutánea, incluida la piel cabelluda y las mucosas, y también las uñas, debe explorarse en cada paciente. Es importante que haya una iluminación intensa en la estancia y es útil una lupa para valorar las variaciones en las características del pigmento. Se obtendrá un fragmento de toda lesión sospechosa y la valorará un especialista o se registrará en el expediente clínico, con fotografía o con ambos recursos, para seguimiento. El método orientado para explorar lesiones individuales, la dermoscopia, utiliza amplificación de bajo nivel de la epidermis y a veces permite una visualización más exacta de las características de pigmentación, en comparación con lo que se puede lograr a simple vista. La exploración física completa con atención a los ganglios linfáticos regionales es parte de la valoración inicial de un paciente en quien se sospecha presencia de un melanoma. Hay que orientar a la persona a que se someta a detección sistemática los demás miembros de su familia si aparecen melanomas o masas clínicamente atípicas (nevos displásicos). Los pacientes que concuerdan con grupos de alto riesgo deben orientarse para que cada mes se autoexploren. Biopsia Toda lesión cutánea hiperpigmentada cuyo tamaño o forma cambió o que posee otros signos que sugieran un melanoma maligno es elegible para la obtención de un fragmento para biopsia. Se sugiere la biopsia por extirpación con bordes de 1 a 3 mm, lo cual facilita la valoración patológica de la lesión, permite la medición activa del espesor si la lesión es melanoma y constituye el tratamiento definitivo si la lesión es benigna. En el caso de lesiones de gran tamaño o en sitios anatómicos en que es imposible la biopsia por extirpación (como la cara, las manos y los pies), la toma de material por incisión a través de casi todas las zonas nodulares u oscuras de la lesión, constituye un método aceptable; esto debe incluir la fase de proliferación vertical del tumor primario, en caso de haberlo. La biopsia incisional al parecer no facilita la proliferación del melanoma. En el caso de lesiones sospechosas se hará todo intento para conservar la capacidad de valorar los bordes profundos y periféricos y practicar estudios de inmunohistoquímica. Una alternativa aceptable es la obtención del material de biopsia por rasuramiento, en particular si es poca la sospecha de que se trate de un cáncer, pero el corte debe ser profundo y abarcar la grasa subyacente; debe evitarse cauterizar la herida. El resultado de la biopsia deber ser interpretado por un patólogo experto en lesiones pigmentadas, y la notificación debe incluir el espesor de Breslow, mitosis por milímetro cuadrado en el caso de lesiones y ≤1 mm; presencia o ausencia de úlceras y estado de los bordes periféricos y profundos. El espesor de Breslow es el máximo de un melanoma cutáneo primario medido en la laminilla, desde la porción más alta de la capa granulosa epidérmica o de la base de la úlcera, hasta el plano más hondo del tumor. Es útil diferenciar a los melanomas, de los nevos benignos, en casos en que haya datos antagónicos de histología, hibridación in situ con fluorescencia (FISH, fluorescence in situ hybridization) con múltiples ondas e hibridación genómica comparativa (CGH, comparative genome hybridization). CUADRO 1052 Subtipos histológicos del melanoma maligno Tipo Sitio Duración de Edad promedio al momento del diag- existencia probada en años Color nóstico, en años Melanoma len- Superficies expuestas a la luz solar 70 tigo maligno en particular la región malar del carrillo y las sienes Melanoma de Cualquier sitio (más frecuente40-50 extensión mente en la mitad superior del superficial dorso, y en mujeres, las piernas) Melanoma Cualquier sitio nodular Melanoma acral Palmas y plantas, lecho ungueal, lentiginoso mucosas a En 5-20 o mása 1-7 40-50 Meses-<5 años 60 1-10 En zonas planas, predominan los tonos pardo y bronceado pero a veces hay color gris blanquecino en nódulos, tonos de pardo rojizo, gris azuloso, negro azuloso Tonos de color café mezclado con rojo azuloso (violáceo); negro azuloso, pardo rojizo y a menudo rosa blanquecino y el borde de la lesión es visible, cuando menos en parte, y con elevación palpable (o con ambas características) Azul rojizo (violáceo) con negro azuloso; uniforme de color o mezclado con café o negro En zonas aplanadas predomina el pardo oscuro; en lesiones sobresalientes (placas) predominan los colores pardo negruzco o azul negruzco gran parte de este lapso, la fase precursora o lentigo maligno se circunscribe a la epidermis. Fuente: Adaptado con autorización de AJ Sober, en NA Soter, HP Baden (eds); Pathophysiology of Dermatologic Diseases. New York, McGraw-Hill, 1984. Cáncer de la piel PATOGENIA Y CLASIFICACIÓN MOLECULAR Datos abundantes obtenidos de investigaciones epidemiológicas o moleculares sugieren que los melanomas cutáneos nacen por medio de múltiples vías causales. Se conocen componentes ambientales y genéticos. La radiación solar UV origina cambios genéticos en la piel, entorpece la función inmunitaria en ese órgano, incrementa la producción de factores de crecimiento e induce la formación de especies de oxígeno reactivas que dañan el DNA y que afectan los queratinocitos y los melanocitos. Un catálogo integral de las mutaciones somáticas en el melanoma de humanos indicó más de 33 000 mutaciones de bases, con lesión de casi 300 segmentos codificadores de proteína, en comparación con células normales del mismo paciente. La marca mutacional dominante reflejó el daño del DNA por exposición a rayos UV. El melanoma también contuvo mutaciones descritas como impulsoras (mutaciones con ventaja selectiva en la proliferación clonal e intervención en la oncogénesis); dichas mutaciones afectan vías que inducen la proliferación celular y que impiden las vías normales de apoptosis en respuesta a la reparación de DNA (véase adelante). Los melanocitos alterados acumulan daños de DNA y se produce la selección de todos los atributos que constituyen el fenotipo maligno: invasión, metástasis y angiogénesis. Los conocimientos de los cambios moleculares que ocurren durante la transformación de los melanocitos normales en melanoma maligno, además de ser útiles para clasificar a los pacientes, también contribuirían al conocimiento del origen y facilitarán la creación de nuevas opciones terapéuticas. La valoración a nivel de genoma de los melanomas clasificó en cuatro grupos a las neoplasias con base en su sitio y grado de exposición al sol y confirmó que intervienen vías genéticas precisas en la génesis del melanoma. Los cuatro grupos fueron los melanomas cutáneos en piel sin daño actínico inducido crónico; melanomas cutáneos con esa forma de daño, melanomas de mucosas y los acrales. Se identificaron perfiles precisos de alteraciones de DNA que variaron con el sitio de origen y que fueron independientes del subtipo histológico de la neoplasia. Por esa razón, a pesar de que fueron heterogéneos los cambios genéticos, el perfil global de mutación, amplificación y pérdida de genes cancerosos indican que muestran efectos convergentes en vías bioquímicas fundamentales que participan en la proliferación, el envejecimiento y la apoptosis. En párrafos anteriores se describió la mutación p16 que afecta la detención del ciclo celular, y la mutación ARF que origina respuestas apoptóticas deficientes al daño genotóxico. Las vías proliferativas fueron la proteína cinasa activada por mitógeno (MAP, mitogen-activated protein) y las vías del fosfatidilinositol 3′ cinasa/AKT (fig. 105-2). 495 CAPÍTULO 105 CLASIFICACIÓN CLÍNICA Se han identificado cuatro tipos principales de melanoma cutáneo (cuadro 105-2). En tres de ellos (melanomas de extensión superficial, lentigo maligno y acral lentiginoso), la lesión muestra un periodo de proliferación superficial (llamada radial) en el cual aumenta de tamaño, pero no penetra en lo profundo. En ese periodo los melanomas muestran la mayor capacidad de curación por ablación quirúrgica. El cuarto tipo, o melanoma nodular, no tiene una fase reconocible de proliferación radial y su cuadro inicial suele ser una lesión invasora profunda, capaz de enviar metástasis inmediatas. Cuando la neoplasia comienza a penetrar profundamente la piel, se inicia la fase llamada de proliferación vertical. Los melanomas con una fase de proliferación radial se caracterizan por bordes irregulares y a veces con muescas, variación en la distribución del pigmento y del color. En 70% de las lesiones tempranas, el paciente percibe un aumento de tamaño o cambios en el color. Hemorragia, úlceras y dolor son signos tardíos y son poco útiles en la identificación temprana. El melanoma de extensión superficial es la variante más común observada en la población caucásica. En los varones, el dorso es el sitio con mayor frecuencia de neoplasia; en las mujeres, el dorso y la pierna (desde la rodilla al tobillo) son sitios comunes. Los melanomas nodulares incluyen neoformaciones de color oscuro negro pardusco o negro azuloso. El melanoma lentigo maligno por lo común se circunscribe a sitios dañados crónicamente por rayos actínicos en ancianos. El melanoma acral lentiginoso se presenta en palmas, plantas, lechos ungueales y mucosas. A pesar de que este último tipo afecta personas caucásicas, surge con mayor frecuencia (junto con el melanoma nodular) en individuos de raza negra y del este de Asia. El llamado melanoma desmoplástico, quinto tipo de esta neoplasia, se acompaña de una respuesta fibrótica, invasión de nervios y una mayor tendencia a la recidiva local. En ocasiones, el aspecto clínico de los melanomas es de amelanosis y en ellos el diagnóstico se corrobora por estudio microscópico después de obtención de una muestra del nódulo cutáneo nuevo o cambiante. Los melanomas también se desarrollan en la mucosa de la cabeza y el cuello (cavidad nasal, senos paranasales y cavidad bucal); el tubo digestivo, el SNC y el aparato genital femenino (vulva, vagina) y el tracto uveal del ojo. Desde los puntos de vista clínico e histopatológico los subtipos del melanoma cutáneo son diferentes, pero dicha clasificación no posee un valor pronóstico independiente. El subtipo histológico no forma parte del esquema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC), aunque el College of American Pathologists (CAP) recomienda incluirlo en los señalamientos histopatológicos. Nuevas clasificaciones insistirán cada vez más en las características moleculares de cada melanoma (véase adelante). El análisis molecular de melanomas individuales sentará las bases para diferenciar entre nevos benignos y los melanomas, y la definición del estado mutacional del tumor permitirá dilucidar los mecanismos moleculares de tumorigénesis y se podrán utilizar para identificar moléculas efectoras en las que actuarán las formas de tratamiento. 496 Señales del factor de crecimiento Mutación activadora de N-Ras (~10-20%) Mutaciones activadoras de B-Raf (~50%) Mutaciones activadoras de cKit (~3%) Ras Mutación con PTEN pérdida de función de PTEN o sin ella (~30-50%) PI3K P Raf NF1 Mutaciones de pérdida de función de NF1 (10-15%) P MEK Amplificación del AKT gen AKT3 y activación de AKT3 (~60%) P Activación de ERK en un subgrupo de tumores P Factor de transcripción ERK Supervivencia P Factor de transcripción Proliferación PARTE 7 FIGURA 1052. Vías principales que participan en la génesis del melanoma. Las vías de MAP cinasa y PI3K/AKT que induce la proliferación e inhibe la apoptosis, respectivamente, presentan mutaciones en el caso del melanoma. ERK, cinasa regulada por señales extracelulares; MEK, cinasa de proteína cinasa activada por mitógeno; NF-1, gen de neurofibromatosis de tipo 1; PTEN, homólogo de fosfatasa y tensina. Oncología y hematología RAS y BRAF, miembros de la vía de MAP cinasa que media clásicamente la transcripción de genes que participan en la proliferación y supervivencia de células, experimentan mutación somática en el melanoma y se transforman en posibles blancos terapéuticos. N-RAS presenta mutaciones en aproximadamente 20% de los melanomas, y en 40 a 60% de los melanomas, mutaciones somáticas activadoras de BRAF. Al parecer ninguna de las dos mutaciones por sí misma es suficiente para ocasionar el melanoma; por esa razón, a menudo se acompañan de más mutaciones. La mutación BRAF muy a menudo es puntual (cambio de nucleótidos T→A) con lo cual hay una sustitución de vaina por glutamato, aminoácidos (V600E). Las mutaciones de GRAF V600E no tienen la mutación característica UV estándar (dímero de pirimidina); son más frecuentes en personas más jóvenes y surgen en casi todos los melanomas que se identifican en sitios con exposición intermitente a los rayos solares y con menor frecuencia en melanomas con daño crónico de la luz solar a la piel. Los melanomas también muestran mutaciones en AKT (predominantemente AKT3) y PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina). AKT puede amplificarse y PTEN puede mostrar deleción o silenciamiento epigenético que origina la activación constitutiva de la vía PI3K/AKT y prolongación de la supervivencia celular al antagonizar la vía intrínseca de apoptosis. La pérdida de PTEN que desregula la actividad de AKT y la mutación de AKT3 prolongan ambas la supervivencia celular por medio de inactivación de BAD, antagonista Bc12 de la muerte celular, y la activación del factor de transcripción FOXO1 en tridente que origina la síntesis de genes en favor de la supervivencia. La mutación con pérdida de función en NF1 que afecta la MAP cinasa y las vías de PI3K/AKT se han descrito en 10 a 15% de los melanomas. En el melanoma, las dos vías de señalización mencionadas (MAP cinasa y PI3K/AKT) intensifican la tumorigénesis, la quimiorresistencia, la migración y la desregulación del ciclo celular. Se han sintetizado fármacos dirigidos que inhiben dichas vías y algunos están disponibles para uso clínico (véase adelante). En el tratamiento óptimo de personas con melanoma se necesitara inhibición simultánea de las vías MAPK y PI3K, así como la inducción de la erradicación inmunitaria de la neoplasia cancerosa. FACTORES PRONÓSTICOS Los factores pronósticos de máxima importancia en un paciente con el diagnóstico reciente de melanoma se incluyen en la clasificación por estadios (cuadro 105-3). El signo que permite anticipar mejor el riesgo de metástasis es el espesor de la lesión según la clasificación de Breslow. El nivel de Clark que define a los melanomas con base en la capa cutánea que invadieron, no aporta más información pronóstica adicional importante y ejerce mínima influencia en las decisiones terapéuticas. El sitio anatómico del tumor primario conlleva importancia pronóstica; entre los que son favorables están el antebrazo y la pierna (excluidos los pies) y entre los des- favorables están la piel cabelluda, las manos, los pies y las mucosas. En términos generales, las mujeres con enfermedad en estadios I o II muestran una mayor supervivencia que los varones, en parte tal vez porque el diagnóstico se hizo en fecha más temprana; las mujeres muestran frecuentemente melanomas en la pierna, en la cual hay mayor posibilidad de autoidentificación y el pronóstico es mejor. El efecto de la edad no es directo. Las personas >60 años y en particular los varones tienen pronósticos peores, dato que se ha explicado en parte por una tendencia a que el diagnóstico sea más tardío (y en consecuencia, los tumores tienen más espesor), y en parte por una mayor proporción de melanomas acrales en varones. Sin embargo, existe un mayor riesgo de metástasis de ganglios linfáticos en personas jóvenes. Otros factores secundarios importantes que se reconocen por medio de la clasificación en estadios incluyen el índice grande de mitosis, la presencia de úlceras, lesiones microsatelitales, metástasis en tránsito o ambos factores; pruebas de afectación de ganglios, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa en suero (LDH, lactate dehydrogenase), y la presencia y el sitio de metástasis a distancia. ESTADIFICACIÓN Una vez confirmado el diagnóstico de melanoma, es necesaria su estadificación para conocer el pronóstico y el tratamiento. La maniobra en cuestión permite calcular el pronóstico, y facilita la selección del tratamiento. En el cuadro 105-3 se incluyen los criterios actuales de estadificación del melanoma y la supervivencia estimada a 15 años, según sus estadios. El estadio clínico del paciente se determina después de la valoración patológica de la lesión melanomatosa de la piel y la valoración clínica/radiológica de enfermedad metastásica. La estadificación patológica también incluye la valoración microscópica de ganglios linfáticos regionales obtenidos con la biopsia del ganglio centinela o la linfadenectomía finalizada según esté indicada. Se deberá obtener de todos los pacientes una anamnesis completa y se prestará atención a manifestaciones que pudieran representar metástasis como malestar general, pérdida de peso, cefaleas, cambios visuales y dolor; la exploración física orientará el sitio del melanoma primario, y se buscarán enfermedad persistente o nódulos dérmicos o subcutáneos que pudieran representar metástasis satélites o en tránsito y también ganglios linfáticos regionales de drenaje, SNC, hígado y pulmones. Se realizará una biometría hemática completa (CBC, complete blood count), perfil metabólico completo, y la medición de LDH. Son estudios de poca confirmación diagnóstica para identificar metástasis ocultas, pero la presencia de anemia microcítica plantearía la posibilidad de metástasis en intestinos, particularmente en el intestino delgado, y un incremento inexplicado en LDH debe obligar a una valoración más extensa que incluirá tomografía computarizada (CT, computed tomography) o posiblemente tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) (o una combinación de CT/PET). Si surgen signos o síntomas de metástasis habrá que hacer estudios de imagen apropiados para el diagnóstico. En el cuadro inicial, se advertirá que más de 80% de los pacientes tendrán enfermedad circunscrita a la piel y negatividad en la anamnesis y la exploración física, y en tales casos no están indicados los estudios de imagen. TRATAMIENTO MELANOMA TRATAMIENTO DEL MELANOMA CLÍNICO LOCALIZADO ESTADIOS I, II En el caso del melanoma cutáneo recién diagnosticado se necesita una extirpación quirúrgica amplia de la lesión con un borde de piel normal para eliminar todas las células cancerosas y llevar al mínimo la posibilidad de recidiva local. Se recomiendan los márgenes siguientes en el caso de un melanoma primario: neoplasia in situ, 0.5 a 1.0 cm; neoplasia invasora con un espesor incluso de 1 mm, 1 cm; neoplasia >1.01 a 2 mm, 1 a 2 cm, y >2 mm, 2 cm. En el caso de lesiones en la cara, manos y pies, el cumplimiento preciso de los márgenes mencionados debe dar paso a consideraciones individuales en cuanto a las limitaciones de la cirugía y métodos para llevar al mínimo las complicaciones. Sin embargo, en todos los casos, la inclusión de grasa subcutánea en la pieza operatoria facilita al patólogo la medición adecuada del espesor de la pieza y la valoración de los bordes quirúrgicos. Se ha utilizado el imiquimod tópico, particularmente con el lentigo maligno en sitios con gran influencia estética. La biopsia del ganglio centinela (SLNB, sentinel lymph node biopsy) es un instrumento útil de estadificación que ha sustituido a la disección ganglionar regional planeada para valorar el estado de ganglios regionales. Por medio de dicha biopsia se obtiene información pronóstica y se logra identificar a las personas expuestas a un gran riesgo de recidi- 497 CUADRO 1053 Criterios de estadificación del melanoma Estadio de TNM y patológico Espesor en mm Úlceras Número de ganglios linfáticos afectados Tis In situ No 0 Ninguno T1a <1 No, mitosis <1/mm 0 Ninguno <1 1.01-2 Sí, o mitosis >1 mm No 0 0 Ninguno Ninguno 1.01-2 2.01-4 Sí No 0 0 Ninguno Ninguno 2.01-4 >4 Sí No 0 0 Ninguno Ninguno >4 Sí 0 Ninguno Ataque ganglionar 0 Supervivencia estimada a los 15 años (%) 98 IA 92 IB 80 T1b T2a IIA T2b T3a IIB T3b T4a IIC T4b IIIA N1a N2a IIIB N1a N2a N1b N2b N2c T1-4a T1-4a No No 1 2o3 Microscópico Microscópico Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Cualquiera Sí Sí Sí o no Sí o no Sí o no 1 2o3 1 2o3 Metástasis en tránsito/satélites sin ataque ganglionar Microscópico Microscópico Microscópico Microscópico IIIC N1b N2b N2c Cualquiera Cualquiera Cualquiera Sí o no Sí o no Sí o no N3 Cualquiera Sí o no 1 Macroscópico 2o3 Macroscópico Metástasis en tránsito/satélites sin ataque ganglionar 4+ ganglios con metástasis; nódulos confluyentes o metástasis en tránsito/satélites con metástasis en ganglios 37 68 38 22 Metástasis a distancia Piel, plano subcutáneo Pulmones Otras vísceras Aumento del nivel de lactato deshidrogenasa va que pudieran ser elegibles para tratamiento posoperatorio. El ganglio o ganglios centinelas iniciales que drenan el sitio primario es (son) identificados por inyección de colorante azul y un radioisótopo alrededor del sitio primario. Después se identifica el ganglio o ganglios centinelas por inspección del cuenco ganglionar respecto al ganglio teñido de azul, el ganglio con mayor captación del radioisótopo o ganglios que muestran ambas características. Los ganglios identificados se extirpan y se someten a análisis histopatológico cuidadoso por cortes seriados y tinción con hematoxilina y eosina, así como con tinciones inmunohistoquímicas (como S100, HMB45 y MelanA) para identificar melanocitos. No todos los pacientes necesitan que se les practique SLNB. Aquellos cuyos melanomas tienen un espesor ≤0.75 mm muestran un riesgo <5% de afectación del ganglio centinela (SLN, sentinel lymph node) y no necesitan de SLNB. Los individuos con tumores con un espesor >1 mm por lo común se someten a SLNB. En el caso de melanomas de 0.76 a 1.0 mm de espesor cabe considerar la práctica de SLNB en el caso de lesiones con características de alto riesgo como úlceras, índice mitótico alto o invasión linfovascular, pero la sola ablación amplia constituye el tratamiento definitivo habitual. Casi todos los demás individuos sin afectación clínica de ganglios linfáticos deben someterse a SLNB. Aquellos en quienes tal estudio sea negativo, no se practicará la disección ganglionar completa, con sus complicaciones, y simplemente podrán ser vigilados o, con base en las características del melanoma primario, se considerarán como elegibles para tratamiento complementario o una investigación clínica. La norma actual de atención de todos los pacientes con SLN positivo es la práctica de linfadenectomía Cáncer de la piel M1a M1b M1c 51 CAPÍTULO 105 IV 62 <10 completa; sin embargo, por medio de estudios clínicos constantes se sabrá si es posible tratar de forma segura a los pacientes con un volumen pequeño de metástasis de SLN, sin cirugía adicional. Se considerará la posibilidad de tratamiento complementario en pacientes con positividad microscópica de ganglios linfáticos, y para ello se utilizará interferón o se incluirá al paciente en una investigación clínica. TRATAMIENTO DEL MELANOMA CON METÁSTASIS REGIONALES ESTADIO III Los melanomas pueden reaparecer en el borde de la cicatriz o del injerto en la forma de metástasis satélites, que están separadas, por un espacio no mayor de 2 cm desde la cicatriz; como se observa en las metástasis en tránsito que son recidivas >2 cm desde la lesión primaria, pero que no van más allá de la cuenca ganglionar regional, o con mayor frecuencia, como metástasis a un cuenco de ganglios linfáticos que drenan el tumor. Cada uno de los cuadros iniciales se trata por medio de cirugía, y después de ella existe la posibilidad de supervivencia sin enfermedad a largo plazo. La perfusión o la infusión de extremidades aisladas, con melfalán e hipertermia, son opciones en personas con recidivas regionales cutáneas extensas en una extremidad. Se han señalado cifras altas de respuesta completa y es posible obtener la paliación notable de los síntomas, pero no hay cambios en la supervivencia global. Las personas libres de la enfermedad después de la cirugía pueden mostrar un alto riesgo de presentar recidiva local o a distancia, y en ellos hay que considerar el uso de medidas adyuvantes. La radioterapia aminora el riesgo de recidiva local después de linfadenectomía, pero no modifica la supervivencia global. Los pacientes con grandes ganglios 498 PARTE 7 (>3 a 4 cm), con cuatro ganglios afectados o más, o la dispersión extraganglionar en el estudio microscópico, deben ser elegibles para radioterapia. Las medidas complementarias sistémicas están indicadas más bien en individuos con enfermedad en estadio III, pero también podrían obtener beneficio pacientes sin afectación ganglionar y de alto riesgo (espesor >4 mm o lesiones ulceradas) e individuos con enfermedad en estadio IV totalmente extirpada. Tratamientos complementarios aceptables son el uso de interferón α2b (IFN-α2b), que se aplica a razón de 20 millones de unidades/m2 por vía IV cinco días de cada semana durante cuatro semanas, para seguir con 10 millones de unidades/m2 por vía SC tres veces por semana durante 11 meses (un año en total), o peginterferón α2b subcutáneo (6 μg/kg por semana durante ocho semanas, seguidas de 3 μg/kg por semana en un total de cinco años). El tratamiento se acompaña de efectos tóxicos intensos que incluyen un cuadro similar a gripe, disminución del rendimiento global y depresión. Los efectos secundarios se tratan en muchos pacientes por medio de medidas apropiadas contra los síntomas, disminución de dosis e interrupción del tratamiento. En ocasiones se necesita interrumpir de forma permanente el uso de IFN antes de administrar todas las dosis planeadas, por sus efectos tóxicos inaceptables. El régimen con dosis altas es mucho más tóxico que el de peginterferón, pero este último necesita cuatro años adicionales de administración. El tratamiento complementario con interferón mejora la supervivencia sin enfermedad, pero sigue siendo un punto controvertido su trascendencia en la supervivencia global. La participación en una investigación clínica es adecuada para pacientes de ese tipo, muchos de los cuales por lo demás tendrán que observarse sin tratamiento, sea porque son elegibles poco satisfactorios para recibir IFN o porque el paciente (o su oncólogo) piensan que los efectos beneficiosos del interferón no serán mayores que los efectos tóxicos. En el entorno adyuvante se han valorado recientemente tratamientos dirigidos y de inmunoterapia. Oncología y hematología TRATAMIENTO ENFERMEDAD METASTÁSICA Para la fecha del diagnóstico, casi todas las personas con melanoma tienen la enfermedad en etapa incipiente; sin embargo, algunas tendrán ya metástasis y otras más terminarán por generarlas después del tratamiento inicial. Los individuos con antecedente de melanoma que terminan por mostrar signos o síntomas que sugieren reaparición de la enfermedad, se someterán a una reclasificación de estadios que incluirá la exploración física, realización de CBC y el conjunto completo de estudios metabólicos, medición de LDH y estudios diagnósticos de imagen apropiados que pueden incluir resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) del cerebro y estudios de todo el cuerpo por medio de PET/CT o CT del tórax, el abdomen y la pelvis. Las metástasis a distancia (estadio IV) que pueden afectar cualquier órgano, por lo común atacan la piel y los ganglios linfáticos y también vísceras, huesos y el cerebro. Desde el punto de vista histórico, se consideraba incurable al melanoma de tipo metastásico; la mediana de supervivencia variaba de seis a 15 meses, según los órganos afectados. El pronóstico es mejor para individuos con metástasis a la piel y plano subcutáneo (M1a) que en el caso de metástasis en pulmón (M1b) y peor para sujetos con metástasis en hígado, huesos y cerebro (M1c). El mayor nivel sérico de LDH constituye un factor de mal pronóstico y coloca a la persona en el estadio M1c, independientemente del sitio en que haya metástasis (cuadro 105-3). Datos históricos sugieren que la supervivencia a los 15 años en individuos con enfermedad M1a, M1b y M1c es menor de 10%, pero ha surgido optimismo de que los nuevos tratamientos aumenten el número de personas con melanoma y supervivencia a largo plazo, en particular con enfermedad M1a y M1b. En los últimos dos años se observaron cambios impresionantes en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio IV. En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó dos clases de productos terapéuticos contra el melanoma. El ipilimumab, inhibidor del punto de control de linfocitos T inmunitarios, y tres nuevos fármacos orales que actúan en la vía de la MAP cinasa, como son los inhibidores de BRAF, vemurafenib y dabrafenib, así como el trametinib, inhibidor de MEK; todos ellos se pueden obtener comercialmente, de modo que los individuos con enfermedad en estadio IV cuentan con múltiples opciones terapéuticas (cuadro 105-4). Conviene referir a un oncólogo cirujano para analizar la extirpación de metástasis, a todo paciente con enfermedad oligometastásica, por- CUADRO 1054 Opciones terapéuticas contra el melanoma metastásico Cirugía: extirpación de metástasis si son pocas las lesiones Inmunoterapia Interleucina 2 Bloqueo de los puntos de control inmunitarios - Aprobados por la FDA Ipilimumab contra CTLA-4 - Experimentales Anti-PD-1: nivolumab, lambrolizumab Anti-PD-L1 Tratamiento efector molecular Inhibidor de BRAF: vemurafenib, dabrafenib Inhibidor de MEK: trametinib Antineoplásicos: dacarbazina, temozolomida, paclitaxel, paclitaxel fijado a albúmina, carboplatino • • • que puede mostrar supervivencia sin enfermedad a largo plazo después de la intervención. Los mejores pacientes elegibles son los que tienen metástasis solitarias, pero con frecuencia cada vez mayor se utiliza la cirugía incluso para individuos con metástasis en más de un sitio. Cabe considerar la administración de interferón o la incorporación a un estudio clínico a todo paciente libre de enfermedad, porque es muy elevado el riesgo de que se desarrollen metástasis adicionales. Cabe utilizar también a la cirugía como complemento de la inmunoterapia cuando sólo unas pocas lesiones metastásicas resultan ser resistentes al tratamiento sistémico. INMUNOTERAPIA Desde 1995 en Estados Unidos se aprobó el uso de la interleucina 2 (IL-2 o aldesleucina), una citocina para tratar individuos con melanoma. Dicha interleucina se ha utilizado para tratar a pacientes en estadio IV que todavía cuentan con un estado funcional satisfactorio y se practica en centros con experiencia para combatir los efectos tóxicos propios de dicha interleucina. Los individuos necesitan hospitalizarse en un sitio similar a la unidad de cuidados intensivos, para aplicarles 600 000 a 720 000 UI de IL-2 cada 8 h, incluso 14 dosis (un ciclo). Se continúa el tratamiento hasta obtener el beneficio máximo, por lo común con cuatro a seis ciclos. Dicho tratamiento se asocia con supervivencia a largo plazo sin enfermedad (curas probables) en 5% de los pacientes tratados. No se ha identificado el mecanismo por el cual IL-2 permite la regresión tumoral, pero se supone que induce a los linfocitos T específicos del melanoma a eliminar células tumorales al reconocer antígenos específicos. Rosenberg et al., en el National Cancer Institute (NCI) han combinado la transferencia adoptiva de linfocitos que infiltran el tumor y que han sido ampliados in vitro, con grandes dosis de IL-2 en individuos preacondicionados con quimioterapia que no es mieloablativa (combinada en ocasiones con radiación corporal total). Se observó regresión tumoral en más de 50% de los pacientes con melanoma metastásico insensible a IL-2. Se ha confirmado la eficacia clínica promisoria con el bloqueo del punto de control inmunitario, con anticuerpos monoclonales contra los receptores inmunitarios inhibidores CTLA-4 y PD-1. En la respuesta inmunitaria aumenta el número de un conjunto de receptores inhibidores. Una exigencia absoluta para asegurar la regulación apropiada de una respuesta inmunitaria normal, la expresión ininterrumpida de receptores inhibidores durante la infección crónica (hepatitis con infección por VIH) en los cancerosos denota agotamiento de linfocitos T con escaso potencial para la proliferación, la producción de citocinas o la citotoxicidad (fig. 105-3). El bloqueo del punto de control, con un anticuerpo monoclonal mejora la función de linfocitos T con erradicación de células tumorales en modelos animales preclínicos. El ipilimumab, un anticuerpo de tipo IgG totalmente humano que se fija a CTLA-4 y bloquea las señales de inhibición, constituyó el primer fármaco de todos los tipos que prolongó la supervivencia en individuos con melanoma metastásico. Un ciclo completo incluye cuatro infusiones extrahospitalarias por vía IV de 3 mg de ipilimumab/kg cada tres semanas. Las cifras de respuesta fueron pequeñas (~10%) en estudios clínicos con asignación al azar, pero mejoró la supervivencia en pacientes que había sido tratados o que no lo habían sido, y en marzo de 2011 en Estados Unidos la FDA aprobó el uso de ipilimumab. Además de sus efectos antitumorales, la interferencia que ejerce el ipilimumab en los mecanismos normales de regulación generó un Célula presentadora de antígeno B7-2 (CD86) Antígeno + MHC I/II PD-L1 (B7-H1) PD-L2 (B7-DC) Anti-PD-1 Anti-CTLA-4 CTLA-4 TCR – – PD-1 Célula T FIGURA 1053. Vías reguladoras e inhibidoras que influyen en la función de linfocitos T, su memoria y duración de vida después de la ocupación del receptor de célula T por antígeno presentado por células que cumplen con tal función (presentadoras de antígeno) en el contexto de MHC I/II. CTLA-4 y PD-1 son parte de la familia CD28 y poseen efectos inhibidores que pueden ser aplacados por anticuerpos antagonistas de los receptores o el ligando, con los cuales se intensifican la función y los efectos antitumorales de linfocitos T. CTLA-4, antígeno-4 contra linfocito T citotóxico; MHC, complejo de histocompatibilidad mayor; PD-1, muerte programada-1; PD-L1, ligando-1 de muerte programada; PD-L2, ligando-2 de muerte programada; TCR, receptor de linfocitos T. ESTRATEGIA INICIAL EN LA PERSONA CON ENFERMEDAD METASTÁSICA Una vez que se ha confirmado el diagnóstico de enfermedad en etapa IV, por biopsia o estudios diagnósticos de imagen, se necesita una muestra del tumor del paciente para experimentar estudios moleculares y saber si surgió una mutación que pueda atribuirse a fármacos (como BRAF). Se prefiere el análisis de una lesión metastásica, pero bastará cualquier material de biopsia, por la escasa discordancia entre las lesiones primarias y las metástasis. Los algoritmos del tratamiento comienzan con la valoración del estado tumoral de BRAF. Para los tumores “naturales” respecto a BRAF, se recomienda inmunoterapia. En el caso de sujetos cuyos tumores poseen una mutación BRAF, el tratamiento inicial con inhibidor de BRAF o inmunoterapia es aceptable. Los estudios moleculares también pueden incluir N-RAS y c-kit en las neoplasias adecuadas. La mayor parte de los enfermos aún fallecen por su melanoma a pesar de las mejorías en el tratamiento. En consecuencia, una consideración importante siempre es la participación en una investigación clínica incluso en pacientes que no recibieron tratamiento. Muchos enfermos de neoplasias en estadio IV evolucionarán al final, a pesar de los progresos del tratamiento, y muchos pacientes, a causa del mayor volumen de la enfermedad, estado funcional deficiente y enfermedades coexistentes, no serán adecuados para el tratamiento. Por tal razón, un objetivo importante de la asistencia debe ser la integración oportuna de los cuidados paliativos y el internamiento en instituciones de atención prolongada. VIGILANCIA En todas las personas con melanoma se recomienda la exploración y vigilancia de la piel cuando menos una vez al año. Las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para individuos con melanoma Cáncer de la piel TRATAMIENTO DIRIGIDO Los inhibidores de RAF y MEK de la vía de MAP cinasa son elementos nuevos y atractivos para pacientes cuyos melanomas poseen una mutación de BRAF. La elevada frecuencia de mutaciones oncógenas en la vía de RAS-RAF-MEK-ERK, que emiten las señales de proliferación y supervivencia desde la superficie celular al citoplasma y al núcleo, ha permitido la obtención de inhibidores de BRAF y MEK. En Estados Unidos se ha aprobado el uso de vemurafenib y dabrafenib que son dos inhibidores de BRAF para tratar a pacientes en estado IV cuyos melanomas poseen una mutación en la posición 600 en el gen de BRAF. Los inhibidores orales de BRAF causan la regresión tumoral casi en 50% de los pacientes y mejoran la supervivencia global en comparación con el uso de antineoplásicos. El tratamiento se acompaña de efectos secundarios controlables que difieren de los que surgen después de inmunote- QUIMIOTERAPIA Hasta la fecha, ningún antineoplásico prolongó la supervivencia en casos de melanoma metastásico, y los progresos en inmunoterapia y tratamiento efector han relegado a la quimioterapia a servir de paliativo de síntomas. Los fármacos con actividad antitumoral incluyen dacarbazina (DTIC) o su análogo oral temozolomida (TMZ, temozolomide), cisplatino y carboplatino, los taxanos (paclitaxel solo o combinado con albúmina, y el docetaxel), y la carmustina (BCNU) con índices publicados de respuesta de 12 a 20 por ciento. 499 CAPÍTULO 105 nuevo espectro de efectos secundarios que simulaban la autoinmunidad. Los fenómenos colaterales más comunes vinculados con dicha función fueron erupciones cutáneas y diarrea (en ocasiones colitis letal grave), pero la toxicidad podría surgir en muchos otros órganos (como hipofisitis, hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y neuritis). Para tratar de forma inocua a esos pacientes se necesitan la vigilancia clínica y el tratamiento oportuno con corticosteroides que al parecer no interfieren en los efectos antitumorales. La comunidad de oncólogos no ha aceptado del todo el uso generalizado del ipilimumab, por la baja cifra de respuesta objetiva, los efectos tóxicos notables (incluida la muerte), y el alto costo (el costo del fármaco sólo para un ciclo de tratamiento fue de 120 000 dólares en 2013). A pesar de tales reservas, el beneficio global en la supervivencia, como consecuencia del uso de ipilimumab (17% de los pacientes seguían vivos a los siete años), indica que hay que pensar decididamente en recurrir a tal terapéutica en todos los pacientes elegibles. La activación crónica de linfocitos T también permite la inducción de PD-1 en su superficie. La expresión de uno de sus ligandos, PD-L1, en las células tumorales, las protegerá de la destrucción inmunitaria (fig. 105-3). Los estudios iniciales que intentaron bloquear el eje PD-1:PD-L1 por administración IV de anti-PD-1 o anti-PD-L1, han señalado actividad clínica sustancial en personas con melanoma avanzado (y cáncer de pulmón) con un nivel significativamente menor de efectos tóxicos que con el ipilimumab. Tiene una imagen promisoria la administración de anti-PD-1, pero en la actualidad no se dispone de tal compuesto, salvo para participación en investigaciones clínicas. Como dato desconcertante, los resultados preliminares de la investigación clínica indicaron que el bloqueo de las vías inhibidoras con ipilimumab y con anti-PD-1 permitió obtener una actividad antitumoral superior, que con el uso de cualquiera de los dos fármacos solos. El beneficio principal en individuos con tratamiento de tipo inmunitario (IL-2, ipilimumab, y anti-PD-1) es la durabilidad de las respuestas alcanzadas. A pesar de que el porcentaje de pacientes con tumores que mostraron regresión después de la inmunoterapia es menor que las cifras de respuesta después de tratamiento efector (véase adelante) la duración de las respuestas inducidas por la inmunoterapia (>10 años en algunos casos) al parecer es mejor que las respuestas del tratamiento efector y sugiere que se han curado muchos de los pacientes de ese grupo. rapia o quimioterapia. Una complicación específica de la inhibición de BRAF es el desarrollo de numerosas lesiones en la piel, de las cuales algunas son cánceres diferenciados de células pavimentosas (incluso 25% de los pacientes). Es necesario el tratamiento conjunto de los pacientes con un dermatólogo, porque los cánceres de la piel, como se mencionó, necesitarán ablación. No se ha señalado el desarrollo de metástasis y puede continuarse de forma segura el tratamiento después de la extirpación sencilla. Los resultados a largo plazo después de utilizar inhibidores de BRAF no se han publicado, pero la preocupación actual es que con el paso del tiempo la gran mayoría de los pacientes terminará por recidivar y al final fallecer por una enfermedad farmacorresistente. Se conocen diversos mecanismos por los cuales se desarrolla resistencia, por lo regular por una vía de mantenimiento de la señales MAP cinasa; sin embargo, no se sitúan entre ellas las mutaciones en el gen de BRAF que afectan la fijación del inhibidor. El trametinib, inhibidor de MEK, es activo como fármaco solo, pero al parecer lo es menos que cualquiera de los inhibidores de BRAF. La combinación del inhibidor de BRAF y el inhibidor de MEK mejoró la supervivencia sin evolución, en comparación con el uso solo del inhibidor de BRAF, y como dato interesante no surgieron las lesiones cutáneas neoplásicas tan molestas con la inhibición de BRAF solo. La duración de las respuestas después de la combinación de fármacos queda por conocerse, pero en Estados Unidos la FDA aprobó su empleo en el melanoma metastásico. En una minoría de personas con melanomas cutáneos por daño crónico por luz solar se produjeron mutaciones activadoras en el receptor de c-kit de la tirosina cinasa, pero más a menudo se observaron en los subtipos de mucosa en la variante lentiginosa acral. De modo global, es muy pequeño el número de individuos con las mutaciones c-kit, pero al aparecer son idénticas en gran medida con las mutaciones que aparecen en tumores de células del estroma gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stromal cell tumors); los melanomas con mutaciones activadoras de c-kit pueden presentar respuestas clínicamente significativas al imatinib. 500 en etapas IA-IIA recomiendan de forma integral la anamnesis y la exploración física cada seis a 12 meses durante cinco años, para seguir con revisiones anuales según estén indicadas clínicamente. Hay que prestar atención particular a los ganglios linfáticos de drenaje en pacientes en estado I-III, porque la eliminación de las recidivas en ganglios linfáticos, aún puede ser curativa. A discreción del médico se recomiendan CBC, LDH y radiografías de tórax, pero son medios poco efectivos para la detección de metástasis ocultas. Hoy día no se recomienda la práctica sistemática de estudios de imagen para identificar metástasis. En el caso de pacientes con enfermedad en estadio alto (IIB-IV) cabe considerar la posibilidad de realizar estudios de imagen (radiografías de tórax, CT, gammagrama PET/CT) cada cuatro a 12 meses. No se ha demostrado con la vigilancia sistemática un beneficio discernible en la supervivencia, y por ello es razonable realizar dichos estudios solamente si están indicados clínicamente. CÁNCER CUTÁNEO NO MELANOMATOSO PARTE 7 El cáncer cutáneo no melanomatoso (NMSC, nonmelanoma skin cancer) es la neoplasia más común en Estados Unidos. Los registros oncológicos no reúnen sistemáticamente los datos sobre la incidencia de cánceres cutáneos de células basales y células espinocelulares, pero se calcula que en tal país la incidencia anual es de 1.5 a 2 millones de casos. Los carcinomas de células basales (BCC, basal cell carcinomas) comprenden 70 a 80% de NMSC, en tanto que los carcinomas espinocelulares (SCC, squamous cell carcinomas) que abarcan, en promedio, 20% de NMSC, tienen mayor importancia por su capacidad de enviar metástasis, y son la causa de 2 400 fallecimientos por NMSC cada año. Se ha observado también un aumento en la incidencia de cáncer cutáneo no epitelial, en particular el carcinoma de células de Merkel (MCC, Merkel cell carcinoma), y cada año se identifican 5 000 nuevas entidades en el diagnóstico y 3 000 fallecimientos. Oncología y hematología FISIOPATOLOGÍA Y CAUSAS La causa más notable de BCC y SCC es la exposición a la luz UV, por contacto directo con los rayos actínicos o por fuentes luminosas UV artificiales (camas de bronceado). UVA y UVB dañan DNA por la formación de radicales libres (UVA) o por la inducción de dímeros de pirimidina (UVB). El sol emite energía en todo el espectro UV, en tanto que el equipo de camas de bronceado emite, de manera típica, 97% de UVA y 3% de UVB. El daño al DNA inducido por la radiación UV origina la muerte celular o la restitución del DNA dañado, por reparación de la escisión de nucleótidos (NER, nucleotide excision repair). Los trastornos hereditarios de NER, como la xerodermia pigmentada, se acompañan de un incremento notable en la incidencia de cánceres cutáneos y permiten establecer un vínculo entre el daño de DNA inducido por UV, la reparación inadecuada de DNA y el cáncer cutáneo. Los genes dañados con mayor frecuencia por UV en caso de BCC comprenden la vía de Hedgehog (erizo) (Hh). En el caso de SCC suele haber afectación de los genes p53 y N-RAS. Se advierte una relación de dosis/respuesta entre el uso de camas bronceadoras y la incidencia de cáncer cutáneo. Bastan cuatro visitas a dicho servicio cada año, para que haya un incremento de 15% en la frecuencia de BCC y un aumento de 11% en los casos de SCC y melanoma. El empleo de camas de bronceado por un adolescente o un adulto joven confiere un riesgo mayor que una exposición similar en personas de mayor edad. Otros vínculos incluyen tener el cabello rubio o rojizo, ojos de color azul o verde, la tendencia a la quemadura química fácil y una ocupación al aire libre. La incidencia de NMSC aumenta conforme disminuye la latitud geográfica. Casi todos los tumores se presentan en zonas de la cabeza y el cuello expuestas a rayos actínicos. El riesgo de SCC de labios o boca aumenta con el tabaquismo. También actúan a veces como cocarcinógenos los virus de papiloma humano y la radiación UV. Los receptores de órganos sólidos en trasplante sometidos a inmunodepresión por tiempo prolongado muestran incremento de 65 veces en la frecuencia de SCC y un aumento de 10 veces en la de BCC. La frecuencia de cáncer cutáneo es proporcional al nivel de la duración de la inmunodepresión y la magnitud de la exposición a la luz solar antes y después del trasplante. Los SCC en tal población también muestran cifras mayores de recidiva local, metástasis y mortalidad. Hay un empleo cada vez más amplio de antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) para tratar enteropatía inflamatoria y trastornos autoinmunitarios como la artritis reumatoide y la psoriásica. Los antagonistas TNF también conllevan un mayor riesgo de ocasionar NMSC. El tratamiento orientado a BRAF induce SCC, que comprenden SCC del tipo de queratoacantoma en los queratinocitos con una sobreexpresión previa de H-RAS, en 60%, aproximadamente, de los pacientes. Vismodegib SHh SMO Ptch 1 SUFU Degradación proteosomal Gli3 Gli2 Gli1 Núcleo FIGURA 1054. Influencia de vismodegib en la vía hedgehog (Hh). En circunstancias normales se une a este homólogo 1 parchado (PTCH1), uno de los tres ligandos de Hh (sónico [SHh], indio o del desierto), lo cual origina su degradación y la liberación del homólogo uniformado (SMO). Los fenómenos anterógrados de la liberación de SMO son la activación de Gli1, Gli2 y Gli3 a través del regulador de transcripción conocido como SUFU. Gli2 y Gli2 se trasladan al núcleo e inducen la transcripción génica. El vismodegib es un antagonista de SMO que disminuye la interacción entre SMO y PTCH1, con lo cual disminuyen las señales de la vía de Hh, la transcripción génica y la división celular. Los fenómenos de la vía Hh anterógrados que son inhibidos por el vismodegib están señalados en rojo. Otros factores de riesgo incluyen infección por VIH, radiación ionizante, cicatrices de quemaduras térmicas y úlceras crónicas. Aumentan también la incidencia de NMSC cuadros como albinismo, xerodermia pigmentada, síndromes de Muir-Torre, Rombo, Bazex-Dupré-Christol, disqueratosis congénita y el síndrome de nevo de células basales (síndrome de Gorlin). En BCC se advierten mutaciones en los genes Hh que codifican el homólogo 1 de parches inmunodepresores (PTCH1) y el homólogo uniforme (SMO). Las señales aberrantes de PTCH1 son propagadas por los factores Gli1 y Gli2 de transcripción nuclear, que son importantes en la génesis de BCC; en Estados Unidos lo anterior ha hecho que la FDA apruebe el uso de un inhibidor oral de SMO, el vismodegib para tratar BCC inoperable avanzado o metastásico (fig. 105-4). El vismodegib también aminora la incidencia de BCC en personas con síndrome de nevo de células basales que tienen mutaciones en PTCH1, lo cual afirma la importancia de Hh en el comienzo de BCC. CUADRO INICIAL Carcinoma de células basales El BCC nace de células basales de la epidermis. La forma superficial de dicha neoplasia, que es la menos invasora de los subtipos de la misma, consiste en placas exfoliativas eritematosas a menudo sutiles, que poco a poco se agrandan y que surgen con mayor frecuencia en el tronco y la zona proximal de extremidades (fig. 105-5). Dicho subtipo de BCC se puede confundir con dermatosis inflamatorias benignas, en particular el eccema numular y la psoriasis. El cuadro inicial de BCC también puede ser el de un nódulo perlino pequeño y de crecimiento lento, a menudo con vasos telangiectásicos tortuosos en su superficie, bordes enrollados y una costra central (BCC nodular). La presencia ocasional de melanina en dicha variante de BCC nodular (BCC pigmentada) puede ocasionar confusión con el melanoma. Las formas de BCC morfeaforme (fibrótico), infiltrante y micronodular constituyen los subtipos más invasores y con capacidad fuertemente patógena, y se manifiestan en la forma de placas similares a cicatrices de colores rosáceo, amarillento, blanquecina indurada, solitarias, planas o un poco deprimidas. De forma típica, los bordes son poco precisos y las lesiones son sutiles; de este modo, es frecuente que el tratamiento se retrase y cabe esperar que las neoplasias sean más extensas de lo que se espera clínicamente. Carcinoma espinocelular SCC cutáneo primario es una neoplasia maligna de células epidérmicas queratinizantes. Tiene una evolución clínica variable que va de indolente, a una cinética de proliferación rápida con la capacidad de enviar metástasis a sitios regionales y distantes. Por lo general, SCC surge como un nódulo eritematoso ulcerado o una erosión superficial en la piel de la cabeza, el cuello, el tronco y las extremidades, expuesta a la luz solar (fig. 105-5). También tiene el aspecto de una pápula banal, firme, cupuliforme, u otra placa de contextura áspera, y a menudo se le considera erróneamente como una verruga o una callosidad, cuando es 501 A E C F G FIGURA 1055. Neoplasias cutáneas. A. El linfoma no Hodgkin afecta la piel con nódulos típicos violáceos del “color de las ciruelas”. B. En este caso el carcinoma espinocelular asume la forma de una placa encostrada hiperqueratótica y un poco erosionada del lado inferior. La piel expuesta al sol en áreas como la cabeza, el cuello, las manos y los brazos representan otros típicos sitios de afectación. C. Las queratosis actínicas consisten en pápulas y placas eritematosas hiperqueratóticas en piel expuesta al sol. Se presentan en personas en etapa media de la vida o adultos mayores y tienen alguna capacidad de transformación maligna. D. Carcinoma metastásico de la piel que se caracteriza por nódulos dérmicos inflamatorios y a menudo ulcerados. E. Micosis fungoide, que constituye un linfoma de linfocitos T cutáneo; en este paciente se identifican las lesiones en etapa de placa. F. El queratoacantoma es un carcinoma espinocelular de baja gradación cuya imagen inicial es de un nódulo exofítico con restos queratinosos centrales. G. Carcinoma en células basales que incluyen la úlcera central y un borde tumoral telangiectásico enrollado y perlino. EVOLUCIÓN NATURAL Carcinoma de células basales La evolución natural de BCC es la de una neoplasia invasora local de agrandamiento lento. El grado de destrucción local y el riesgo de recidiva varían con el tamaño, la duración, el sitio y el subtipo histológico del tumor. El hecho de asentar en la zona central de la cara, los oídos o la piel cabelluda puede conllevar un mayor riesgo. Los BCC nodulares pequeños, pigmentados, quísticos o superficiales reaccionan satisfactoriamente en casi todos los tratamientos. Pueden ser más devastadoras las lesiones grandes y de subtipos micronodular, infiltrante y morfeaforme. La capacidad metastásica de BCC es pequeña (0.0028 a 0.1% en pacientes con buena función inmunitaria), pero el riesgo quinquenal de recidiva o de un nuevo NMSC primario se acerca a 40 por ciento. Carcinoma espinocelular La evolución natural de SCC depende de las características de la neoplasia y del hospedador. Los que se originan en piel dañada por luz solar tienen una capacidad metastásica menor que aquellos que surgen en zonas no expuestas a dicha luz. El SCC de la piel envía metástasis en 0.3 a 5.2% de los individuos, muy a menudo a ganglios linfáticos regionales. Los tumores en el labio inferior y el oído terminan por mostrar metástasis regionales en 13 y 11% de los pacientes, respectivamente, en tanto que es mayor la capacidad metastásica de SCC que surgen en cicatrices, úlceras crónicas y superficies de genitales o mucosas. El SCC recidivante tiene una capacidad mucho mayor de enviar metástasis, cercana a 30%. Los grandes tumores profundos indiferenciados con invasión perineural o linfática, los tumores multifocales y los que surgen en personas con inmunodeficiencia, suelen tener un comportamiento devastador. TRATAMIENTO CARCINOMA DE CÉLULAS BASALES Los tratamientos utilizados contra BCC incluyen electrodesecación y raspado (ED&C, electrodesiccation and curettage), ablación, criocirugía, radioterapia (RT, radiation therapy), tratamiento con láser, cirugía micrográfica de Mohs (MMS, Mohs micrographic surgery), 5-fluorouracilo tópico, tratamiento fotodinámico (PDT, photodynamic therapy) e inmunomoduladores tópicos como imiquimod. La terapéutica escogida depende de las características del tumor e incluyen su profundidad y sitio, edad del paciente, estado clínico y preferencias del enfermo. La ED&C sigue siendo el método más utilizado contra BCC nodulares y superficiales con invasión mínima y tumores de bajo riesgo (como un tumor pequeño de un subtipo menos destructivo en una localización favorable). Por lo común se escoge la ablación local amplia con bordes corrientes en los subtipos invasores, poco definidos y más destructivos de los tumores, y por razones estéticas. La MMS, tipo especializado de ablación quirúrgica que constituye el mejor método para eliminar el tumor y al mismo tiempo conserva el tejido no afectado, genera índices de cura >98%. Es la modalidad preferida en el caso de lesiones recidivantes, en sitios de alto riesgo o sensibles estéticamente (que incluyen tumores recidivantes en tales sitios), y en los que es de máxima importancia la conservación de la mayor cantidad de tejido (como los párpados, los labios, los oídos, la nariz y los dedos). La RT cura individuos que no se consideran elegibles para cirugía, y se utiliza como un complemento quirúrgico en el caso de tumores de alto riesgo. Es posible que individuos de menor edad no sean totalmente elegibles para practicar RT, por los riesgos de carcinogénesis y radiodermatitis a largo plazo. El imiquimod se utiliza para tratar BCC superficial y modular de menor volumen, aunque en Estados Unidos no se ha aprobado por la FDA contra BCC nodular. La aplicación de 5-fluorouracilo debe limitar- Cáncer de la piel mínima la respuesta inflamatoria a la lesión. Pocas veces se identifican telangiectasias suprayacentes clínicamente visibles, aunque el signo definitorio de SCC analizado por un dermatoscopio es el de vasos en espiral o puntiformes. Los bordes del tumor pueden ser indefinidos y a veces hay fijación a estructuras subyacentes (“indentaciones”). Una forma de SCC de proliferación muy rápida pero de baja gradación denominada queratoacantoma (KA, keratoacanthoma) surge de forma típica como una pápula grande cupuliforme con un cráter queratótico central. Algunas de estas neoplasias muestran regresión espontánea sin tratamiento, pero ante el hecho de que se ha corroborado la evolución hasta llegar a SCC metastásico, habrá que tratar los KA de la misma forma que se hace con otros tipos de SCC cutáneo. KA también se han vinculado con fármacos que actúan en las mutaciones de BRAF y que aparecen en 15 a 25% de individuos que los reciben. Las queratosis y queilitis actínicas (queratosis actínicas de los labios) que constituyen formas premalignas de SCC, asumen la forma inicial de pápulas hiperqueratóticas en zonas expuestas a la luz solar. La posibilidad de degeneración maligna en las lesiones no tratadas varía de 0.25 a 20%. SCC in situ también llamada enfermedad de Bowen, que es la forma intraepidérmica de SCC, por lo común asume la imagen inicial de una placa eritematosa exfoliativa. Al igual que ocurre con SCC invasor, SCC in situ aparece más a menudo en la piel dañada por la luz solar, pero también puede presentarse en cualquier sitio del cuerpo. La enfermedad de Bowen que es consecuencia de infecciones del virus de papiloma humano (HPV, human papillomavirus) surge en la piel con exposición mínima al sol o sin ella, como sería el glúteo o la cara posterior del muslo. El tratamiento de las lesiones premaligna e in situ aminora el riesgo ulterior de enfermedad invasora. CAPÍTULO 105 D B 502 se a BCC superficial. Se ha utilizado PDT, que aprovecha la activación selectiva de un fármaco fotoactivo por la luz visible en individuos con numerosos tumores. Desde mediados del siglo XX se contó con la quimioterapia intralesional (5-fluorouracilo e IFN) contra NMSC, pero se le utilizó tan poco que no la incluyen las guías recientes por consenso para tratar BCC y SCC. A semejanza de RT, sigue siendo una elección en pacientes muy selectos que no pueden ser intervenidos quirúrgicamente o que no lo desean. CARCINOMA ESPINOCELULAR El tratamiento de SCC cutáneo suele basarse en su tamaño, sitio, diferenciación histológica, edad del paciente y estado funcional. Los procedimientos estándar son la ablación quirúrgica y MMS. En lesiones premalignas y en tumores primarios in situ superficiales y pequeños se han utilizado criocirugía y ED&C. Las metástasis en ganglios linfáticos se tratan con ablación quirúrgica, RT o ambos procedimientos. Las combinaciones de antineoplásicos sistémicos, incluido el cisplatino, tienen efecto paliativo en personas con enfermedad avanzada. El SCC y los queratoacantomas que se presentan en individuos que reciben tratamiento efector contra BRAF deben extirparse, pero su desarrollo no debe obstaculizar el uso ininterrumpido de medidas contra BRAF. También se podrá considerar la profilaxia con retinoides en pacientes que reciben tratamiento efector contra BRAF, aunque hasta la fecha no se han completado estudios prospectivos. PARTE 7 Oncología y hematología PREVENCIÓN Los principios generales de prevención son los que se describieron en párrafos anteriores contra el melanoma. Las estrategias peculiares de NMSC incluyen la vigilancia activa de individuos que reciben fármacos inmunodepresores o tratamiento efector contra BRAF. En caso de ser posible, puede ser útil la quimioprofilaxia a base de retinoides sintéticos e inhibición de inmunodepresión, para erradicar nuevas lesiones y tratar personas con tumores múltiples. OTROS CÁNCERES CUTÁNEOS NO MELANOMATOSOS Las neoplasias de anexos cutáneos y sarcomas de tejido fibroso, mesenquimatoso, graso y también de tejidos vasculares, integran 1 a 2% restante de los NMSC. El MCC es una neoplasia muy destructiva derivada de la cresta neural, con cifras de mortalidad cercanas a 33% a los tres años. En 80% de los tumores se presenta un virus de polioma oncógeno de células de Merkel. Muchas personas tienen respuestas inmunitarias humorales o celulares detectables a las proteínas del virus de polioma, a pesar de que dicha respuesta inmunitaria no basta para erradicar el cáncer. La supervivencia depende de la extensión de la enfermedad; 90% de los pacientes sobreviven si tienen enfermedad local; 52% viven en caso de afectación de ganglios y solamente 10% viven a los tres años si hay metástasis a distancia. La incidencia de MCC se triplicó en los últimos 20 años y se calcula que en Estados Unidos cada año surgen 1 600 casos. La inmunodepresión incrementa la incidencia y afecta el pronóstico. De manera típica, el cuadro inicial de las lesiones de MCC es de un tumor asintomático de expansión rápida y de color azuloso-rojo/violáceo en la piel de ancianos caucásicos expuesta al sol. El tratamiento es la ablación quirúrgica con biopsia del ganglio linfático centinela, para la estadificación precisa en individuos con enfermedad localizada, seguidas a menudo por RT complementario. Se puede plantear a pacientes con enfermedad extensa la posibilidad de quimioterapia sistémica; sin embargo, no se obtiene un beneficio convincente en la supervivencia. Siempre que sea posible, habría que pensar en la realización de un estudio clínico en este NMSC raro, pero destructivo, en particular a la luz de nuevos tratamientos posibles orientados contra el virus oncógeno que lo causa. La enfermedad de Paget extramamaria, una neoplasia apocrina poco común que nace de células madre de la epidermis, se caracteriza histológicamente por la presencia de células de Paget. El cuadro inicial de tales tumores es de placas eritematosas húmedas en la piel anogenital o axilar de ancianos. Los resultados por lo común son satisfactorios en caso de cirugía dirigida a cada sitio y la supervivencia quinquenal específica de la enfermedad se aproxima a 95%, si se localiza. Entre los factores que empeoran el pronóstico están la senectud y la enfermedad extensa desde la primera visita. En estos casos de enfermedad más extensa cabe considerar la práctica de RT o imiquimod tópico. El tratamiento local puede ser muy difícil, porque los tumores en cuestión a menudo rebasan los bordes clínicos; la ablación quirúrgica con MMS es la que conlleva las cifras más altas de curación. De forma similar, MMS es el tratamiento más indicado en el caso de otros tumores cutáneos raros con extensión subclínica extensa como el dermatofibromasarcoma protuberans. El sarcoma de Kaposi (KS, Kaposi’s sarcoma) es un sarcoma de partes blandas nacido de vasos inducido por el herpesvirus 8 humano. La incidencia de dicho sarcoma aumentó impresionantemente durante la epidemia de sida, pero en la actualidad ha disminuido 10 veces, a partir de la administración de antirretrovirales de alta actividad. Reconocimientos Los Dres. Carl V. Washington y Hari Nadiminti contribuyeron con este capítulo en la edición 18a, y se incluye material del mismo. Los Dres. Claudia Taylor y Steven Kolker aportaron datos valiosos y sugirieron muchas propuestas de mejora en este capítulo. 106 Cáncer de cabeza y cuello Everett E. Vokes Los carcinomas epiteliales de cabeza y cuello se desarrollan en las superficies mucosas de estas zonas y típicamente se originan en células epidermoides. Este grupo comprende tumores de los senos paranasales, cavidad bucal, nasofaringe, bucofaringe, hipofaringe y laringe. Los tumores de las glándulas salivales difieren de los carcinomas más frecuentes de la región de cabeza y cuello en su etiología, histopatología, presentación clínica y tratamiento. Son muy poco frecuentes y con alta heterogeneidad desde el punto de vista histológico. Los cánceres tiroideos se describen en el capítulo 405. INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA El número de nuevos casos de cáncer de cabeza y cuello (cavidad bucal, faringe, laringe) en Estados Unidos fue de 53 640 en el año 2013, lo que representa casi 3% de los cánceres en adultos; 11 520 personas fallecieron por la enfermedad. La incidencia mundial es de más de medio millón de casos por año. En Estados Unidos y Europa, los tumores por lo general se originan de la cavidad bucal, bucofaringe o laringe. La incidencia de cánceres bucofaríngeos se ha incrementado en años recientes. En países del Mediterráneo y del Lejano Oriente se observan más a menudo casos de cáncer nasofaríngeo, donde la enfermedad es endémica en ciertas áreas. ETIOLOGÍA Y FACTORES GENÉTICOS El alcohol y el tabaco son el factor de riesgo más significativo para el cáncer de cabeza y cuello, y cuando se consumen de manera simultánea, actúan de forma sinérgica. El consumo de tabaco para mascar también constituye un agente causal de cánceres bucales. Otros factores con potencial carcinógeno son la mariguana y la exposición ocupacional, como el refinamiento de níquel, exposición de fibras textiles y la carpintería. Algunos cánceres de cabeza y cuello tienen causas virales. La infección por virus de Epstein-Barr (EBV) se asocia a menudo con cáncer nasofaríngeo, en especial en regiones endémicas del Mediterráneo y del Lejano Oriente. Las concentraciones de anticuerpos contra EBV pueden cuantificarse para detectar poblaciones de alto riesgo. El cáncer nasofaríngeo también se ha relacionado con el consumo de pescados salados y con la contaminación en interiores. En países occidentales, el virus del papiloma humano (HPV, human papilloma virus) se acompaña de un incremento en la incidencia de tumores que se originan en la bucofaringe, por ejemplo, el lecho amigdalino y la base de la lengua. En Estados Unidos, más de 50% de los tumores bucofaríngeos se originan por HPV. El HPV 16 es el subtipo viral dominante, aunque también se han observado el HPV 18 y otros subtipos oncógenos. Por otra parte, los cánceres relacionados con el consumo de alcohol y tabaco han disminuido su incidencia. El cáncer bucofaríngeo relacionado con HPV ocurre en población de pacientes jóvenes y se acompaña de incremento en el número de parejas sexuales y de la realización de actividades sexuales bucogenitales. Se asocia con mejor pronóstico, en especial en individuos no fumadores. Pueden contribuir los factores dietéticos. La incidencia de cáncer de cabeza y cuello es más elevada en personas con un menor consumo de frutas y verduras. Algunas vitaminas, incluidos los carotenoides, pueden tener un efecto protector si se incluyen en una dieta equilibrada. Los complementos de retinoides, como el ácido cis-retinoico no parecen evitar el cáncer de cabeza y cuello (o el cáncer pulmonar) y puede incrementar el riesgo en fumadores activos. No se han identificado factores de riesgo específicos o cancerígenos ambientales para los tumores de las glándulas salivales. Exploración física en consultorio Aspiración con aguja fina o ablación de ganglios linfáticos Si hay linfoma, sarcoma o tumor de glándula salival Estudio diagnóstico específico Si hay carcinoma epidermoide Panendoscopia y biopsias directas. Investigar por tumores primarios ocultos con biopsias de amígdalas, nasofaringe, base de la lengua y seno piriforme + PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La mayor parte de los cánceres de cabeza y cuello relacionados con el consumo de tabaco ocurren en pacientes mayores de 60 años de edad. Los cánceres relacionados con HPV a menudo se diagnostican en pacientes más jóvenes, por lo general en el quinto o sexto decenios de la vida, mientras que los cánceres nasofaríngeos relacionados con EBV pueden presentarse en todas las edades, lo que incluye adolescentes. Las manifestaciones varían de acuerdo con la etapa y el sitio primario del tumor. Los pacientes con signos y síntomas inespecíficos en la región de la cabeza y cuello deben valorarse meticulosamente por un otorrinolaringólogo, en particular Tratamiento de múltiples modalidades y específico de la etapa – Considérese disección curativa del cuello Radioterapia o quimiorradioterapia posoperatorias FIGURA 1061. Valoración de un paciente con adenopatía cervical sin una lesión primaria de mucosa; un estudio diagnóstico. FNA, aspiración con aguja fina (fine-needle aspiration). Cáncer de cabeza y cuello VALORACIÓN DE UN PACIENTE CON ADENOPATÍA CERVICAL 503 CAPÍTULO 106 HISTOPATOLOGÍA, CARCINOGÉNESIS Y BIOLOGÍA MOLECULAR Los carcinomas espinocelulares o epidermoides de cabeza y cuello se pueden dividir en bien diferenciados, moderadamente diferenciados y mal diferenciados. Los pacientes con tumores mal diferenciados tienen un pronóstico peor que los portadores de tumores bien diferenciados. Con respecto a los carcinomas nasofaríngeos, el carcinoma epidermoide bien diferenciado (poco frecuente) se debe distinguir del carcinoma no queratinizante e indiferenciado (linfoepitelioma) que contiene abundantes linfocitos reactivos acompañantes, y es comúnmente asociado a virus EBV. Los tumores de las glándulas salivales pueden desarrollarse a partir de las glándulas salivales principales (parótida, submaxilar, sublingual) o accesorias (situadas en la submucosa de los sistemas respiratorio y digestivo altos). La mayor parte de los tumores de parótida son benignos, pero alrededor de 50% de los tumores de las glándulas submandibulares y sublinguales, así como gran parte de los originados en las glándulas salivales accesorias, son malignos. Entre los tumores malignos figuran los carcinomas mucoepidermoide y adenoide quístico, así como los adenocarcinomas. La superficie mucosa de la faringe completa está expuesta a los carcinógenos derivados del alcohol y el tabaco, y está en riesgo de desarrollar una lesión premaligna o maligna. En el examen histológico, la eritroplasia (un parche rojo) o leucoplasia (un parche blanco) pueden clasificarse como hiperplasia, displasia, carcinoma in situ o carcinoma. Sin embargo, la mayor parte de los cánceres de cabeza y cuello no tienen un antecedente de lesiones premalignas. Otras veces pueden desarrollarse múltiples cánceres sincrónicos o metacrónicos. De hecho, los pacientes con cáncer de cabeza y cuello en estadio inicial tienen más riesgo de morir por un segundo tumor maligno que debido a recidiva de la enfermedad tumoral primaria. Los tumores malignos secundarios de cabeza y cuello no se inducen por el tratamiento de la neoplasia primaria sino que, por el contrario, reflejan la exposición de la mucosa de los sistemas respiratorio y digestivo altos a los mismos cancerígenos que provocaron el primer cáncer. Estos segundos tumores primarios pueden desarrollarse en la cabeza, cuello, pulmón o esófago. Así, debe considerarse la detección de cáncer pulmonar por tomografía computarizada (CT, computed tomography) en individuos con tabaquismo intenso que ya desarrollaron cáncer de cabeza y cuello. Rara vez los pacientes pueden desarrollar sarcoma inducido por la radioterapia después de haber sido sometidos a radioterapia previa por cáncer de cabeza y cuello. Se han realizado grandes progresos para describir las características moleculares del cáncer de cabeza y cuello. Estas características han permitido a los investigadores describir las alteraciones genéticas y epigenéticas del espectro mutacional de estos tumores. Los primeros informes demostraron que a menudo hay expresión excesiva del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor). La expresión excesiva tuvo correlación con mal pronóstico. No obstante, no se ha demostrado que sea un factor de buen pronóstico de respuesta tumoral a los inhibidores de EGFR, los cuales tienen éxito en sólo 10 a 15% de los pacientes. A menudo también se encuentran mutaciones p53 con otras vías estimuladoras oncógenas principales, lo que incluye la señalización de la mitosis, la vía de Notch y la regulación del ciclo celular. La vía PI3K se altera a menudo, en especial con tumores positivos para HPV, donde se encuentra el único gen canceroso mutado identificado hasta la fecha. En términos generales, estas alteraciones afectan la señalización mitógena, la estabilidad genética, la proliferación y diferenciación celulares. Se sabe que HPV actúa a través de la inhibición de p53 y el gen supresor de tumores RB, con lo que se inicia el proceso de carcinogénesis y que tiene un espectro mutacional diferente de los tumores relacionados con consumo de alcohol y tabaco. si los síntomas persisten por más de dos a cuatro semanas. Los varones se afectan más a menudo que las mujeres por cánceres de cabeza y cuello, incluidos los tumores positivos para HPV. El cáncer de nasofaringe por lo general no causa síntomas de inmediato. Sin embargo, puede causar otitis media serosa unilateral por obstrucción de la trompa de Eustaquio, obstrucción nasal unilateral o bilateral o bien, epistaxis. El carcinoma nasofaríngeo avanzado causa neuropatía de los pares craneales por afección de la base del cráneo. Los carcinomas de la cavidad bucal se manifiestan como úlceras que no cicatrizan, cambios en el ajuste de la dentadura o lesiones dolorosas. Los tumores de la base de la lengua o de la bucofaringe pueden causar disminución de la movilidad de la lengua y alteraciones en el lenguaje. Los cánceres de la bucofaringe o hipofaringe rara vez causan síntomas de inmediato, pero pueden causar faringitis, otalgia o ambas. Los tumores relacionados con HPV a menudo se manifiestan con linfadenopatía cervical como la primera manifestación. La ronquera puede ser un síntoma precoz del cáncer de laringe; una ronquera persistente exige la consulta con un otorrinolaringólogo para realizar laringoscopia indirecta, estudios radiográficos o ambas. Si una lesión de cabeza y cuello tratada al principio con antibióticos no se resuelve en un plazo corto, estará indicado proseguir el estudio; limitarse a continuar simplemente el tratamiento antibiótico puede significar la pérdida de la oportunidad de realizar el diagnóstico oportuno de un tumor maligno. Los cánceres de cabeza y cuello avanzados de cualquier localización pueden provocar dolor intenso, otalgia, obstrucción de vías respiratorias, neuropatías craneales, trismo, odinofagia, disfagia, disminución de la movilidad de la lengua, fístulas, afección cutánea y linfadenopatía cervical masiva, que puede ser unilateral o bilateral. Algunos pacientes pueden tener adenopatías aunque no sea posible detectar una lesión primaria mediante endoscopia o biopsia; se considera que estos pacientes son portadores de un carcinoma primario de origen desconocido (fig. 106-1). Si los ganglios linfáticos están situados en la parte superior del cuello y las células tumorales son de tipo epidermoide, lo más probable es que el tumor maligno haya surgido de una superficie mucosa de la cabeza o el cuello. Las células tumorales en los ganglios linfáticos supraclaviculares pueden proceder de una localización neoplásica primaria en el tórax o el abdomen. La exploración física debe comprender un examen cuidadoso de todas las superficies mucosas visibles y la palpación del piso de la boca y de la lengua, así como del cuello. Además de los propios tumores, puede observarse leucoplasia (una mancha blanca en la mucosa) o eritroplasia (una mancha roja de la mucosa); estas lesiones “premalignas” pueden representar hiperplasia, displasia o carcinoma in situ. Se recomienda realizar biopsia. Corresponde al especialista realizar una exploración más profunda. Otros procedimientos para la determinación del estadio son la CT de cabeza y cuello con el fin de identificar el grado de la extensión de la enfermedad. Los pacientes con afección de los ganglios linfáticos deben somerse a CT 504 de tórax y de la porción superior del abdomen en busca de metástasis distantes. En individuos con tabaquismo intenso, la CT de tórax también sirve como herramienta de detección para descartar un segundo tumor pulmonar primario. También puede obtenerse una tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography), que ayuda a identificar o descartar las metástasis distantes. El procedimiento definitivo de estadificación es la exploración endoscópica con anestesia, que puede incluir laringoscopia, esofagoscopia y broncoscopia; durante este procedimiento se toman múltiples muestras de biopsia para establecer el diagnóstico primario, delimitar la extensión de la enfermedad primaria e identificar cualquier otra lesión premaligna u otros tumores primarios. Los tumores de cabeza y cuello se clasifican según el sistema tumor, ganglios, metástasis (TNM, tumor, nodes, metastases) del American Joint Committee on Cancer (fig. 106-2). Esta clasificación varía de acuerdo con el sitio anatómico específico. En términos generales, los tumores prima- rios se clasifican como T1 a T3 por el incremento en su tamaño, mientras que los tumores T4 por lo general representan invasión a otras estructuras como hueso, músculo o base de la lengua. Los ganglios linfáticos se estadifican por tamaño, número y ubicación (ipsolateral o contralateral con respecto al sitio primario). Existen metástasis distantes en <10% de los pacientes al momento del diagnóstico inicial y son más frecuentes en aquellos en etapa ganglionar avanzada; el compromiso microscópico de los pulmones, huesos o hígado es más frecuente, sobre todo en pacientes con enfermedad avanzada en los ganglios cervicales. Las técnicas imagenológicas modernas pueden incrementar el número de personas con metástasis a distancia. En los pacientes con afección ganglionar linfática sin tumor primario visible se debe realizar el diagnóstico por extirpación del ganglio linfático (fig. 106-1). Si los resultados indican un carcinoma espinocelular es necesaria una panendoscopia, con biopsia de todas las lesiones de aspecto sos- Estadificación por grupos Definición de TNM Etapa I T1 N0 PARTE 7 Tumor ≤2 cm en su dimensión más grande sin extensión extraparenquimatosa Etapa II Oncología y hematología N0 T2 T3 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N1 M0 T4a N0 M0 T4a N1 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0 T4a N2 M0 N0: no hay metástasis a ganglios linfáticos regionales Tumor ≥2 cm pero no mayor de 4 cm en su dimensión más grande sin extensión extraparenquimatosa Etapa III T1 N0: no hay metástasis a ganglios linfáticos regionales N1 Tumor ≥4 cm o tumor con extensión extraparenquimatosa o ambas N1: metástasis en un ganglio linfático ipsolateral, ≤3 cm en su dimensión más grande ≤3 cm Etapa IVA T4a N2 El tumor invade la piel, mandíbula, conducto auditivo o nervio facial ≤6 cm Etapa IVB T4b El tumor invade la base del cráneo, las apófisis pterigoides o rodea la arteria carótida o bien, combinaciones de éstas N3 N2a: metástasis en un ganglio linfático ipsolateral, >3 cm pero ≤6 cm N2b: metástasis en varios ganglios linfáticos ipsolaterales, pero ninguno >6 cm N2c: metástasis en ganglios linfáticos bilaterales o contralaterales, pero ninguno >6 cm T4b N3: metástasis en un ganglio linfático >6 cm en su dimensión más grande CualM0 quier N Cual- N3 quier T M0 >6 cm Etapa IVC M1 FIGURA 1062. Sistema de estadificación de tumor, ganglios, metástasis (TNM). Cual- Cual- M1 quier T quier N pechoso y biopsias dirigidas de las localizaciones primarias más frecuentes, como nasofaringe, amígdalas, base de la lengua y seno piriforme. En especial, los tumores positivos relacionados con HPV pueden tener tumores primarios pequeños que se diseminan con rapidez a los ganglios linfáticos circunscritos de forma locorregional. TRATAMIENTO CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO Los pacientes con este tipo de cáncer se clasifican en tres grupos clínicos: quienes presentan enfermedad local, aquellos con tumores locales o regionalmente avanzados (ganglios linfáticos positivos) y quienes sufren recidivas tumorales, metástasis o ambas. Los trastornos vinculados con el abuso de tabaco y alcohol, como entidades concomitantes, pueden alterar los resultados del tratamiento y definir los riesgos a largo plazo para pacientes curados de su enfermedad. ENFERMEDAD RECURRENTE, METASTÁSICA O AMBAS Cinco a 10% de los pacientes se presentan con enfermedad metastásica, y 30 a 50% de los individuos con enfermedad locorregional avanzada experimentan recurrencia, con frecuencia fuera de la región de la cabeza y cuello. Con pocas excepciones, los pacientes que padecen enfermedad recurrente o metastásica se tratan con intención paliativa. Algunos pacientes pueden requerir radioterapia local o regional para controlar el dolor, pero a la mayor parte se les administra quimioterapia. La tasa media de respuesta a la quimioterapia es sólo de 30 a 50%, la duración de la respuesta es corta, y la media del tiempo de supervivencia es de seis a ocho meses. Por tanto, la quimioterapia ofrece un beneficio sintomático transitorio. Entre los fármacos que son activos en monoterapia en esta situación figuran el metotrexato, 5-FU, el cisplatino, el paclitaxel y el docetaxel. También se utilizan las combinaciones de cisplatino y 5-FU, carboplatino y 5-FU, y cisplatino o carboplatino y paclitaxel o docetaxel. Las terapias dirigidas contra EGFR que incluyen anticuerpos monoclonales (como el cetuximab) e inhibidores de tirosincinasa (TKI, tyrosine kinase inhibitors) de la vía de señales EGFR (como erlotinib o gefitinib) tienen aproximadamente 10% de actividad de monofármaco. Los efectos secundarios por lo común se limitan a una erupción acneiforme y diarrea (en el caso TKI). Se demostró que la adición de cetuximab a la quimioterapia combinada estándar con cisplatino o carboplatino y 5-FU produce un aumento significativo en la mediana de supervivencia. Se encuentran bajo investigación fármacos dirigidos a mutaciones específicas, pero no se ha demostrado que tal estrategia sea factible en los cánceres de cabeza y cuello. COMPLICACIONES Las complicaciones relacionadas al tratamiento de cáncer de cabeza y cuello por lo general tienen relación con la magnitud de la operación y la exposición de tejidos normales a radiación. En la actualidad, la magnitud de la cirugía ha sido menor o ha sido sustituida totalmente por quimioterapia y radioterapia como estrategia primaria. Las complicaciones agudas de la radioterapia comprenden la mucositis y la disfagia, mientras que a largo plazo aparecen xerostomía, pérdida del sentido del gusto, disminución de la movilidad de la lengua, tumores malignos secundarios, y disfagia y fibrosis del cuello. Las complicaciones de la quimioterapia varían según el régimen terapéutico empleado pero suelen comprender mielosupresión, mucositis, náusea, vómito y nefrotoxicosis (por el cisplatino). Los efectos secundarios del tratamiento en la mucosa pueden causar malnutrición y deshidratación. Muchos centros médicos resuelven Cáncer de cabeza y cuello ENFERMEDAD AVANZADA DE TIPO LOCAL O REGIONAL La enfermedad avanzada de tipo local o regional, es decir, aquella con un gran tumor primario, metástasis ganglionares o ambas formas de ataque, es la forma inicial del problema en más de la mitad de los pacientes. Los enfermos también pueden tratarse con fines curativos pero no con cirugía ni radioterapia solas. Entre las modalidades por combinación están cirugía, radioterapia y quimioterapia y con ellas se obtienen los mejores resultados. Puede administrarse como quimioterapia de inducción (quimioterapia antes de la cirugía, radioterapia o ambas) o como quimioterapia y radioterapia concomitantes (simultáneas). En la actualidad, esta última opción se usa con frecuencia y tiene mejor apoyo de pruebas. Las tasas de supervivencia a cinco años exceden 50% en muchos estudios clínicos, pero parte de este incremento puede deberse al aumento de la fracción de población estudiada con tumores relacionados con HPV, los cuales tienen un mejor pronóstico. Las pruebas de HPV para tumores diagnosticados de inicio reciente se realizan para la mayor parte de los pacientes al momento del diagnóstico y los estudios clínicos para tumores relacionados con HPV se dirigen a la exploración de reducciones en la intensidad del tratamiento, en especial en la dosis de radiación, con fin de aminorar los efectos tóxicos a largo plazo (fibrosis, alteración de la deglución). En personas con enfermedad en etapa intermedia (etapas III y IV inicial) se aplica la quimioterapia concomitante; puede administrarse como tratamiento primario de pacientes en quienes resulta imposible extirpar la enfermedad, para aplicar una técnica conservadora de órganos o en el posoperatorio en el caso de tumores extirpables en etapa intermedia. Quimioterapia de inducción En esta estrategia, los pacientes reciben quimioterapia (el estándar actual es un régimen de tres fármacos con docetaxel, cisplatino y fluorouracilo [5-FU]) antes de la intervención quirúrgica y la radioterapia. Muchos pacientes a quienes se aplican tres ciclos presentan disminución del volumen tumoral y la respuesta es clínicamente “completa”, incluso en la mitad de los sujetos. Esta terapia multimodal “seriada” permite la conservación del órgano (omisión de la cirugía) en sujetos con cáncer laríngeo e hipofaríngeo y logra índices más altos de curación en comparación con la radioterapia sola. Quimiorradioterapia simultánea Cuando se adopta esta estrategia, se administran la quimioterapia y la radioterapia de forma simultánea y no secuencial. Las recurrencias tumorales en el cáncer de cabeza y cuello casi siempre son locales-regionales (en el área de la cabeza y cuello del tumor primario y los ganglios linfáticos que la drenan). La estrategia concomitante se enfoca en intensificar la destrucción de células tumorales con radioterapia en presencia de quimioterapia (intensificación con radioterapia) y es un método en teoría atractivo para 505 CAPÍTULO 106 TUMORES CIRCUNSCRITOS Aproximadamente 33% de los pacientes padece cáncer circunscrito, es decir, tumores T1 o T2 (estadios I o II) sin afección detectable de los ganglios linfáticos ni metástasis a distancia. Estas lesiones se tratan con intención curativa mediante cirugía o radioterapia. La elección de la modalidad difiere según la localización anatómica y la experiencia del centro. En general, se opta por la radioterapia en el cáncer de laringe para preservar la fonación; en las lesiones pequeñas de la cavidad bucal se prefiere la cirugía con el fin de evitar las complicaciones a largo plazo de la radioterapia, como la xerostomía y la pérdida de piezas dentarias. La supervivencia global a los cinco años es de 60 a 90%. Gran parte de las recidivas se producen en los 24 meses siguientes al diagnóstico y por lo común son locales. tumores abultados. Los efectos tóxicos (en particular mucositis de grados 3 o 4 en 70 a 80% de los casos) se agravan si se utiliza quimiorradioterapia. Sin embargo, los metaanálisis de investigaciones con asignación al azar corroboran un incremento en la supervivencia quinquenal de 8% cuando se utilizan de forma concomitante quimioterapia y radioterapia. En los estudios recientes, los resultados parecen más favorables, ya que se usaron fármacos más activos y programas de radioterapia más intensivos. Además, la quimiorradioterapia produce una mayor supervivencia sin laringectomía (conservación de órgano), que la radioterapia sola en personas con cáncer avanzado de laringe. La radioterapia en combinación con el cisplatino ha mejorado extraordinariamente la supervivencia de individuos con cáncer nasofaríngeo avanzado. El resultado en los cánceres relacionados con HPV parece ser muy favorable después de la quimiorradioterapia basada en cisplatino. Los buenos resultados de la quimioterapia concomitante en individuos con enfermedad no extirpable ha permitido la valoración de una estrategia similar en individuos con una tumoración extirpada, como forma de terapia posoperatoria. La quimioterapia concomitante produce mejoría significativa en comparación con la sola radioterapia posoperatoria en individuos cuyas neoplasias tienen signos de mayor riesgo, como serían la invasión más allá de ganglios, el ataque de múltiples ganglios linfáticos o márgenes con células cancerosas después de la cirugía. El anticuerpo monoclonal contra EGFR (cetuximab) mejora los índices de supervivencia si se utiliza durante la radioterapia. El bloqueo del EGFR produce sensibilización a la radiación y tiene efectos colaterales sistémicos más ligeros que los fármacos quimioterapéuticos habituales, aunque a menudo se observa un exantema parecido al acné. No obstante, la suma de cetuximab a los regímenes de quimioterapia estándar usados en la actualidad no ha demostrado mejoría adicional en la supervivencia y no se recomiendan. 506 los problemas de la dentición antes de comenzar el tratamiento y algunos introducen sondas de alimentación para el control de la hidratación y del consumo nutricional. En promedio, la mitad de los enfermos muestran hipotiroidismo por el tratamiento y por tal razón habrá que vigilar de forma seriada la función tiroidea. TUMORES DE LAS GLÁNDULAS SALIVALES La mayor parte de los tumores salivales benignos se trata mediante extirpación quirúrgica, y los pacientes portadores de tumores infiltrantes de la glándula salival se tratan con cirugía y radioterapia. Estos tumores pueden recidivar regionalmente; el carcinoma adenoide quístico muestra una tendencia a recidivar siguiendo las vías nerviosas. Pueden desarrollarse metástasis a distancia hasta 10 a 20 años después del diagnóstico inicial. En la enfermedad metastásica se administra tratamiento con intención paliativa, habitualmente quimioterapia con doxorrubicina, cisplatino o ambos. Es prioritaria la identificación de fármacos nuevos con actividad en estos tumores. PARTE 7 107 Neoplasias del pulmón Leora Horn, Christine M. Lovly, David H. Johnson Oncología y hematología El cáncer pulmonar, una enfermedad poco común antes del decenio de 1900, con menos de 400 casos descritos en la literatura médica, se considera una enfermedad del hombre moderno. A mediados del siglo xx la neoplasia adquirió características epidémicas y se estableció firmemente como la causa principal de fallecimientos por cáncer en Estados Unidos y Europa, y la cifra de muerte por ella fue tres veces mayor que la de varones con cáncer de próstata y casi el doble de la de las mujeres con cáncer de mama. Lo anterior es particularmente desalentador, porque el cáncer de pulmón es una de las neoplasias comunes más evitables. Su causa principal es el consumo de tabaco, lo cual fue corroborado con certidumbre a mediados del siglo pasado y codificado en la publicación del informe del U.S. Surgeon General’s para 1964, sobre los efectos que en la salud imponía el tabaquismo. Después de dicho informe comenzó a disminuir el consumo de cigarrillos en Estados Unidos y algunas zonas de Europa y ello trajo consigo la declinación de la incidencia del cáncer pulmonar; hasta la fecha tal tendencia descendente se observa con mayor nitidez en los varones y sólo en fecha reciente la situación se produjo también en las mujeres de Estados Unidos. Por desgracia, en muchas zonas del mundo, en particular en países en desarrollo, el consumo de cigarrillos va en aumento y junto con ella la incidencia de cánceres de pulmón. Aunque el tabaquismo permanece como la causa principal de cáncer pulmonar en todo el mundo, casi 60% de los nuevos cánceres en Estados Unidos ocurren en ex fumadores (≥100 cigarrillos fumados en promedio, y que abandonaron ≥1 año); muchos de ellos abandonaron el tabaquismo hace algunos decenios o nunca fumaron (<100 cigarrillos a lo largo de su vida); además, una de cada cinco mujeres y uno de cada 12 varones diagnosticados con cáncer pulmonar nunca fumaron. Dada la magnitud del problema, éste atañe a todo internista, quien debe tener los conocimientos generales sobre el cáncer pulmonar y su tratamiento. EPIDEMIOLOGÍA El cáncer pulmonar es la causa más común de muerte por cáncer en varones y mujeres estadounidenses. En el año 2013 se estableció el diagnóstico de cáncer pulmonar en Estados Unidos a más de 225 000 individuos y más de 150 000 individuos fallecieron por la enfermedad. La incidencia del cáncer en cuestión alcanzó su punto máximo en varones en el segundo lustro del decenio de 1980, para llegar a un nivel uniforme en las mujeres. La neoplasia es rara antes de los 40 años y las cifras aumentan hasta los 80 años, límite después del cual vuelve a disminuir. La probabilidad de que surja cáncer de pulmón calculada para toda la vida es de 8%, en varones, y 6%, aproximadamente, en mujeres. La incidencia del cáncer comentado varía con los grupos raciales y étnicos y la máxima cifra de incidencia ajustada por edades se observa en estadounidenses de raza negra. Las cifras excesivas entre tal grupo racial ajustadas por edad se observan sólo en varones, pero los índices específicos de edades indican que antes de los 50 años la mortalidad por cáncer pulmonar es >25% en estadounidenses de raza negra que en mujeres caucásicas. Las cifras de incidencia y mortalidad en estadounidenses de origen hispánico, asiático e indios estadounidenses es de 40 a 50% de la correspondiente a sujetos caucásicos. FACTORES DE RIESGO Los fumadores de cigarrillos tienen un incremento de 10 veces o más en el riesgo de presentar dicho cáncer, en comparación con personas que nunca han fumado. Un estudio detallado de secuencias génicas sugirió que por cada 15 cigarrillos fumados se induce una mutación genética. El riesgo de cáncer pulmonar es menor en personas que abandonan su hábito, que entre quienes lo continúan; los ex fumadores tienen un riesgo nueve veces mayor de presentar cáncer de pulmón, que los varones que nunca fumaron, en comparación con un exceso de 20 veces entre quienes persisten en su hábito. La magnitud de la disminución del riesgo aumenta con el periodo en que la persona dejó de fumar, a pesar de que, en términos generales, incluso los que han dejado por mucho tiempo de hacerlo tienen mayor riesgo de cáncer pulmonar que quienes nunca fumaron. El tabaquismo agrava el riesgo de que se desarrollen todos los principales tipos de células cancerosas de pulmón. Otra causa definida de cáncer pulmonar es el humo del tabaco ambiental (ETS, environmental tobacco smoke) llamado también tabaquismo pasivo. El riesgo proveniente del tabaquismo pasivo es menor que el del tabaquismo activo, y se observó un incremento de 20 a 30% en la frecuencia del cáncer comentado entre personas que nunca fumaron, que estuvieron casadas durante muchos años con fumadores, en comparación con el incremento de 2 000% entre fumadores que siguieron siendo activos. A pesar de que fumar cigarrillos es la causa predominante de cáncer de pulmón, se han identificado otros factores de riesgo, que incluyen exposición ocupacional a asbestos, arsénico, bisclorometil éter, cromo hexavalente, sulfuro de dicloroetilo (iperita), níquel (como en algunos proceso de refinación del metal) e hidrocarburos aromáticos policíclicos. Los estudios ocupacionales han generado datos para conocer posibles mecanismos de la inducción del cáncer de pulmón. Por ejemplo, el riesgo de que se desarrolle dicha neoplasia entre trabajadores expuestos a asbesto aumenta predominantemente en quienes tienen asbestosis primaria o subyacente, lo cual plantea la posibilidad de que en muchos casos las cicatrices y la inflamación generada por esta neumopatía fibrótica no maligna (aunque quizá no en todos) pueda ser el elemento provocador del cáncer pulmonar inducido por asbesto. Otras exposiciones ocupaciones se han vinculado con cifras mayores de cáncer pulmonar, pero la naturaleza causal de tal vínculo no es tan nítida. El riesgo de cáncer pulmonar al parecer es mayor en personas que consumen pocas frutas y verduras en su vida adulta; tal observación hizo que se plantearan hipótesis de qué nutrientes específicos, en particular retinoides y carotenoides, pudieran tener efectos quimiopreventivos contra el cáncer pulmonar. Sin embargo, investigaciones con asignación al azar no han corroborado tal hipótesis. De hecho, en algunos estudios se advirtió que la incidencia de cáncer de pulmón aumentó en fumadores que complementaban su alimentación con frutas y verduras. La radiación ionizante también constituye un carcinógeno pulmonar definido, afirmación demostrada muy convincentemente a partir de datos de estudios que indicaron mayores cifras de cáncer de pulmón entre quienes sobrevivieron el ataque con bombas atómicas en Hiroshima y Nagasaki, y un exceso importante en trabajadores expuestos a la radiación alfa proveniente de radón en la extracción de uranio subterráneo. La exposición prolongada a bajos niveles de radón en los hogares podría conllevar un riesgo de cáncer de pulmón, igual o mayor que el del tabaquismo pasivo. Neumopatías previas como la bronquitis crónica, el enfisema y la tuberculosis han sido vinculadas también con un riesgo mayor de que surja cáncer de pulmón. Interrupción del tabaquismo Ante el vínculo innegable entre el fumar cigarrillos y el cáncer de pulmón (sin que se incluyan otras enfermedades por el consumo de tabaco), los médicos deben fomentar la abstinencia del tabaco. Ellos también deben auxiliar a sus pacientes para que dejen de fumar. La interrupción del hábito, incluso antes de la etapa media de la vida, permite llevar al mínimo el riesgo ulterior de cáncer pulmonar. Interrumpir el consumo de tabaco antes de llegar a la etapa media de la existencia anula más de 90% del riesgo de cáncer de pulmón, atribuible al tabaco. Sin embargo, es poco el beneficio para la salud que se obtiene simplemente de “disminuir el número de cigarrillos” y como dato importante, el abandono del hábito puede ser beneficioso en personas con el diagnóstico confirmado de cáncer de pulmón, porque se acompaña de mejoría en la supervivencia, menos efectos secundarios del tratamiento y una mejoría general en la calidad de vida. Aún más, el tabaquismo altera el metabolismo de muchos antineoplásicos, fenómeno que modifica los efectos tóxicos y los beneficios terapéuticos de dichos fármacos. En consecuencia, es importante promover la interrupción del hábito de fumar incluso después de corroborar el diagnóstico de cáncer de pulmón. Los médicos necesitan conocer los elementos esenciales de la terapia para abandonar el tabaquismo. La persona debe tener la intención de dejar su hábito y emprender medidas difíciles, para alcanzar el objetivo de la abstinencia. Las estrategias de autoayuda solas apenas modifican los índices de abstinencia, en tanto que las farmacoterapias individuales y combinadas, mezcladas con la orientación, pueden hacer que aumenten en grado significativo las cifras de interrupción del hábito. En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado el uso de un antidepresivo (como el bupropión) y la terapia de sustitución de nicotina (con vareniclina, un agonista parcial del receptor nicotínico acetilcolínico, α4β2), como tratamiento de primera línea de la dependencia de nicotina. Sin embargo, según señalamientos, los dos fármacos intensifican las ideas suicidas y hay que utilizarlos con cautela. En un estudio con asignación al azar, la vareniclina fue más eficaz que el bupropión o el placebo; el empleo duradero de ella, después de la fase inicial de inducción, resultó útil para conservar la abstinencia del fumar. Como tratamiento de segunda línea se han recomendado fármacos como la clonidina y la nortriptilina. Cabe hacer notar que se obtienen tasas comparativas de los resultados cuando se reduce el tabaquismo de manera abrupta o gradualmente. Por tanto, los pacientes pueden elegir la forma en que abandonan el tabaquismo (cap. 470). Epidermoide AdenoMacrocarcinoma cítico Cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC): Adenocarcinoma Carcinoma epidermoide Carcinoma macrocítico Microcítico FIGURA 1071. Aspecto histológico tradicional del cáncer de pulmón. Estados Unidos, el adenocarcinoma es el tipo histológico más común de cáncer pulmonar. El adenocarcinoma posee diferenciación glandular o síntesis de mucina y puede mostrar características acinares, papilares, lepídicas o sólidas, o bien, mezclas de estos patrones. Los carcinomas epidermoides de pulmón son idénticos desde el punto de vista morfológico a los carcinomas epidermoides extrapulmonares y no pueden diferenciarse por estudios inmunohistoquímicos. Las neoplasias epidermoides muestran queratinización, formación de puentes intercelulares o ambos, originados en el epitelio bronquial. El tumor tiende a formar hojas de células más que grupos tridimensionales de células con características de adenocarcinoma. Los carcinomas macrocíticos comprenden menos de 10% de los carcinomas pulmonares. Estos tumores carecen de las características histológicas y estructurales de los carcinomas microcíticos y de diferenciación glandular o epidermoide. En conjunto, estos cuatro tipos histológicos representan casi 90% de todos los cánceres pulmonares epiteliales. Todos los tipos histológicos de cáncer pulmonar pueden desarrollarse en fumadores activos o ex fumadores, aunque los carcinomas epidermoides y microcíticos se relacionan más a menudo con el consumo intenso de tabaco. A lo largo de la primera mitad del siglo xx, el carcinoma epidermoide fue el subtipo más común de NSCLC diagnosticado en Estados Unidos. Sin embargo, con la reducción en el consumo de cigarrillos en los últimos cuatro decenios, el adenocarcinoma se ha vuelto el subtipo histológico más frecuente de cáncer pulmonar en Estados Unidos, mientras se observa una reducción en el carcinoma epidermoide y carcinoma microcítico. En individuos que nunca han fumado a lo largo de su vida o los ex fumadores con tabaquismo leve (<10 cajetillas por año), las mujeres y los adultos jóvenes (<60 años), el adenocarcinoma tiende a ser la forma más común de cáncer pulmonar. Desde el punto de vista histórico, la principal diferenciación histopatológica fue simplemente entre SCLC y NSCLC, porque los tumores tenían evolución y métodos terapéuticos muy diferentes (véase más adelante). Hasta hace poco, no existía la necesidad aparente de distinguir entre los diversos subtipos de NSCLC porque no había diferencias claras en los resultados terapéuticos con base en el estudio histopatológico. Sin embargo, esta perspectiva se modificó de manera radical en el año 2004 con el reconocimiento de un pequeño porcentaje de adenocarcinomas pulmonares portadores de la mutación en EGFR, lo que hacía que estos tumores fueran CUADRO 1071 Mutaciones estimuladoras del cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC Gen Alteración Frecuencia en NSCLC Histología típica AKT1 ALK BRAF DDR2 EGFR FGFR1 HER2 KRAS MEK1 MET NRAS PIK3CA PTEN Mutación Reordenamientos Mutación Mutación Mutación Amplificación Mutación Mutación Mutación Amplificación Mutación Mutación Mutación 1% 3-7% 1-3% ∼4% 10-35% ∼20% 2-4% 15-25% 1% 2-4% 1% 1-3% 4-8% Adenocarcinoma, epidermoide Adenocarcinoma Adenocarcinoma Epidermoide Adenocarcinoma Epidermoide Adenocarcinoma Adenocarcinoma Adenocarcinoma Adenocarcinoma Adenocarcinoma Epidermoide Epidermoide Neoplasias del pulmón PATOLOGÍA La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el cáncer pulmonar como aquel tumor que se origina en el epitelio respiratorio (bronquios, bronquiolos y alvéolos). El sistema de clasificación de la OMS divide los cánceres pulmonares epiteliales en cuatro tipos celulares principales: cáncer pulmonar microcítico (SCLC, small-cell lung carcinoma), adenocarcinoma, carcinoma epidermoide y carcinoma macrocítico; estos últimos tres tipos se denominan en conjunto como cánceres pulmonares no microcíticos (NSCLC, non-small cell lung cancer) (fig. 107-1). Los carcinomas microcíticos consisten en células pequeñas con citoplasma escaso, bordes celulares mal definidos, cromatina nuclear finamente granulosa, nucléolo ausente o que puede pasar inadvertido y un elevado recuento mitótico. El SCLC puede diferenciarse del NSCLC por la presencia de marcadores neuroendocrinos, lo que incluye CD56, moléculas de adhesión de las células neurales (NCAM, neural cell adhesión molecule), sinaptofisina y cromogranina. En Cáncer pulmonar microcítico (SCLC) CAPÍTULO 107 Predisposición hereditaria para presentar cáncer de pulmón La exposición a carcinógenos ambientales, como los que están en el humo del tabaco, induce o facilita la transformación de células broncoepiteliales hasta alcanzar el fenotipo maligno. La contribución de los carcinógenos en la transformación en cuestión es modulada por variaciones polimorfas de genes que modifican aspectos del metabolismo del carcinógeno. Algunos polimorfismos genéticos del sistema enzimático P450 y en particular CYP1A1, o la fragilidad cromosómica, se vinculan con la génesis del cáncer pulmonar. Dichas variaciones genéticas se presentan con frecuencia relativamente alta en la población, pero en términos generales, es pequeña su contribución al riesgo de cáncer pulmonar de una sola persona. No obstante, dada su frecuencia en la población, podría ser alto el impacto total en el riesgo de cáncer pulmonar. Además, es posible que factores ambientales, modificados por los moduladores hereditarios, afecten genes específicos, al desajustar vías importantes que activan el fenotipo del cáncer. Los familiares de primer grado de los casos índice de cáncer pulmonar tienen un exceso dos a tres veces mayor del riesgo del cáncer mencionado y otros cánceres, y muchos de ellos no guardan relación con el tabaquismo. Los datos en cuestión sugieren que genes específicos, variantes genéticas o ambos factores, pueden contribuir a la susceptibilidad del cáncer pulmonar. Sin embargo, se han identificado muy pocos genes de ese tipo. Las personas con mutaciones hereditarias de los genes RB (sujetos con retinoblastoma que alcanzan la vida adulta) y p53 (síndrome de Li-Fraumeni) a veces desarrollan cáncer de pulmón. En fecha reciente se han identificado variantes genéticas comunes relacionadas con el cáncer pulmonar a través de estudios clínicos grandes, colaborativos y de asociación amplia sobre el genoma humano. Dichos estudios identificaron tres locus separados que se asocian con cáncer pulmonar (5p15, 6p21 y 15q25) e incluyen genes que regulan receptores nicotínicos de acetilcolina y síntesis de telómeros. Una mutación poco común de la línea germinativa (T790M) que participa en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor) puede estar relacionada con la susceptibilidad al cáncer pulmonar en individuos que nunca han fumado. De igual forma, un locus de susceptibilidad en el cromosoma 6q incrementa en gran medida el riesgo de cáncer pulmonar entre individuos con tabaquismo leve o que nunca fumaron. Aunque se han realizado progresos, existe una cantidad significativa de trabajo que debe realizarse para identificar factores de riesgo hereditario para cáncer pulmonar. A la fecha no existen criterios moleculares adecuados para elegir pacientes para programas de detección más intensivos o para estrategias específicas de quimioprevención. 507 508 PARTE 7 Oncología y hematología extremadamente sensibles a los inhibidores de la cinasa de tirosina de EGFR (p. ej., gefitinib y erlotinib). Esta observación, acompañada de la identificación subsiguiente de otras alteraciones moleculares “susceptibles de acción” (cuadro 107-1) y el reconocimiento de que algunos quimioterapéuticos activos tenían desempeños bastante diferentes en el carcinoma epidermoide en comparación con los adenocarcinomas, estableció firmemente la necesidad de modificaciones en el sistema de clasificación de cáncer pulmonar de 2004 de la OMS. El sistema de clasificación de 2011 revisado y desarrollado de forma conjunta con la International Association for the Study of Lung Cancer, la American Thoracic Society y la European Respiratory Society, proporciona un método integrado para la clasificación de los adenocarcinomas pulmonares que incluyen información clínica, molecular, radiográfica e histopatológica. También reconoce a la mayor parte de los cánceres pulmonares presentes en etapas avanzadas y que a menudo se diagnostican con base en biopsias pequeñas o muestras histológicas, lo que hace difícil, o incluso imposible, la diferenciación histológica. Con anterioridad, en el sistema de clasificación de 2004, los tumores que no mostraban una morfología glandular o epidermoide en biopsias pequeñas o en muestras de citología, se clasificaban simplemente como carcinomas no microcíticos sin otra especificación. Sin embargo, por la diferenciación entre los adenocarcinomas y carcinomas epidermoides, hoy en día se percibe como crítico para la toma de decisiones terapéuticas óptimas la modificación de la clasificación; se recomienda que dichas lesiones se clasifiquen de manera más específica con métodos especiales de tinción. Esta distinción puede llevarse a cabo con un marcador para el adenocarcinoma (factor de transcripción tiroideo-1 o napsina-A), más un marcador de células epidermoides (p40 o p63), tinciones de mucina o combinaciones de éstas. Estos sistemas de clasificación modificados también recomiendan la preservación de suficiente material de muestra para pruebas moleculares apropiadas, las cuales son necesarias para guiar la toma de decisiones terapéuticas (véase más adelante). Otra modificación significativa al sistema de clasificación de la OMS es el desuso de los términos carcinoma broncoalveolar y adenocarcinoma de subtipo mixto. El término carcinoma broncoalveolar se eliminó porque su uso era inconsistente y causaba confusión en la investigación clínica habitual. Como se utilizaba antes, dicho término abarcaba al menos cinco diferentes entidades con distintas propiedades moleculares y clínicas. Los términos adenocarcinoma in situ y adenocarcinoma con mínima invasión se recomiendan para adenocarcinomas solitarios pequeños (≤3 cm) con crecimiento lepídico puro (término utilizado para describir el crecimiento en una sola capa de células cuboidales atípicas que recubre las paredes alveolares) o de crecimiento predominantemente lepídico con ≤5 mm de invasión. Los individuos con estas entidades experimentan supervivencia sin enfermedad a cinco años de 100% o cercana a esta cifra cuando se logra la resección completa del tumor. Los adenocarcinomas invasivos representan más de 70 a 90% de los adenocarcinomas pulmonares extirpados quirúrgicamente y hoy en día se clasifican por su patrón predominante: lepídico, acinar, papilar y sólido. El subtipo con predominio lepídico tiene un pronóstico favorable, el acinar y papilar un pronóstico intermedio, mientras que el tumor predominantemente sólido tiene el peor pronóstico. Los términos adenocarcinoma de células claras y en anillo de sello se han eliminado de las variantes de adenocarcinoma pulmonar invasor, mientras que se ha añadido el término micropapilar, un subtipo con pronóstico particularmente malo. Aunque se han encontrado mutaciones EGFR más a menudo en adenocarcinomas no mucinosos con patrón de predominio lepídico o papilar, la mayor parte de los subtipos de adenocarcinoma portan mutaciones EGFR o KRAS. Lo mismo es cierto para los reordenamientos ALK, RET y ROS1. Lo que antes se conocía como carcinoma broncoalveolar mucinoso ahora se conoce como adenocarcinoma mucinoso invasor. Estos tumores por lo general carecen de mutaciones EGFR y muestran una fuerte correlación con mutaciones KRAS. En términos generales, las reclasificaciones de cáncer pulmonar revisadas por la OMS toman en consideración avances importantes en el diagnóstico y tratamiento, así como los avances críticos en la comprensión de genes específicos y vías moleculares que inician y sostienen la oncogenia pulmonar, lo que resulta en nuevos tratamientos dirigidos con mejoría en la especificidad y mejor eficacia antitumoral. INMUNOHISTOQUÍMICA El diagnóstico de cáncer pulmonar más a menudo depende de características morfológicas o citológicas correlacionadas con manifestaciones clínicas y radiográficas. Puede utilizarse la inmunohistoquímica para verificar la diferenciación neuroendocrina del tumor, con marcadores como enolasa específica de neurona (NSE, neuron-specific enolase), CD56 o NCAM, sinaptofisina, cromogranina y Leu7. La inmunohistoquímica también es de utilidad para diferenciar adenocarcinomas primarios y metastásicos; el factor de transcripción tiroideo-1 (TTF-1, thyroid transcription factor-1), que identifica tumores de origen tiroideo pulmonar, es positivo en más de 70% de los adenocarcinomas pulmonares y es un indicador fiable de cáncer pulmonar primario, una vez que se haya descartado el cáncer tiroideo primario. Sin embargo, un TTF-1 negativo no descarta la posibilidad de un cáncer pulmonar primario. El TTF-1 también es positivo en tumores neuroendocrinos de origen pulmonar y extrapulmonar. La napsina-A (Nap-A) es una proteasa aspártica que desempeña una función importante en la maduración del surfactante B7 y que se expresa en el citoplasma de los neumocitos del tipo II. En varios estudios se ha reportado Nap-A en >90% de los adenocarcinomas pulmonares primarios. La combinación de Nap-A y TTF-1 es útil para diferenciar el adenocarcinoma pulmonar primario (Nap-A positivo, TTF-1 positivo) del carcinoma epidermoide pulmonar primario (Nap-A negativo, TTF-1 negativo) y del SCLC primario (Nap-A negativo, TTF-1 positivo). Las citoqueratinas 7 y 20 empleadas en combinación pueden ayudar a reducir el diagnóstico diferencial; el NSCLC no epidermoide, el SCLC y el mesotelioma pueden presentar tinción positiva para CK7 y negativa para CK20, mientras que el cáncer pulmonar epidermoide a menudo es negativo para CK7 y CK20. El p63 es un marcador útil para la detección de NSCLC con diferenciación epidermoide cuando se utiliza en muestras histológicas pulmonares. Por técnicas ultraestructurales, es posible identificar fácilmente el mesotelioma, pero desde hace mucho se sabe que es difícil diferenciarlo del adenocarcinoma, por medio de morfología y tinción inmunohistoquímica. En los últimos años han sido útiles algunos marcadores como CK5/6, calretinina y el gen 1 del tumor de Wilms (WT-1, Wilms tumor gene 1); el mesotelioma muestra positividad a todos estos marcadores. PATOGENIA MOLECULAR El cáncer es una enfermedad en la que se identifican cambios dinámicos en el genoma. Tal como han planteado Hanahan y Weinberg, prácticamente todas las células neoplásicas terminan por mostrar seis características distintivas: autosuficiencia en las señales de crecimiento, insensibilidad a señales anticrecimiento, evasión de la apoptosis, potencial ilimitado de réplica, angiogénesis sostenida, e invasión a tejidos y metástasis. Al parecer es variable el orden en que se adquieren tales características distintivas y difieren de un tumor a otro. También varían ampliamente los fenómenos que culminan en la adquisición de tales características; pero en términos generales, los cánceres se presentan como resultado de acumulaciones de mutaciones de hiperfunción en los oncogenes, y mutaciones de hipofunción en los genes supresores de tumores. Para complicar todavía más el estudio del cáncer pulmonar, la sucesión de hechos que culminan en la enfermedad es totalmente diferente en cada una de las entidades histopatológicas. Se desconoce la célula exacta de origen de los cánceres pulmonares y tampoco se sabe si una célula de origen es el punto de partida de todas las formas histológicas de dicha neoplasia. Sin embargo, para el adenocarcinoma pulmonar, la evidencia sugiere que las células epiteliales de tipo II (o células epiteliales alveolares) tienen capacidad de dar origen a tumores. Las células de origen neuroendocrino se han implicado como precursores para SCLC. Respecto a los cánceres, en términos generales, una teoría plantea que un subgrupo pequeño de las células en el interior del tumor (es decir, los “oncoblastos”) son las encargadas del comportamiento maligno absoluto del tumor. Como parte de este concepto, la gran mayoría de las células del cáncer son “hijas” de tales oncoblastos. Por sí mismas, muchas células no pueden regenerar el fenotipo maligno completo, a pesar de que están relacionadas clonalmente con la subpoblación de oncoblastos. El concepto de oncoblasto pudiera explicar la ineficacia de los tratamientos farmacológicos habituales para erradicar cánceres pulmonares, incluso cuando existe una respuesta clínica completa. La enfermedad reaparece porque los tratamientos no eliminan el componente de oncoblastos, el cual puede ser más resistente a la quimioterapia. No se han identificado oncoblastos precisos de cáncer pulmonar de humanos. Las células cancerosas de pulmón incluyen múltiples anormalidades cromosómicas como mutaciones, amplificaciones, inserciones, deleciones y traslocaciones. Uno de los primeros grupos de oncogenes que poseían estructuras aberrantes fue el de la familia MYC de factores de transcripción (MYC, MYCN y MYCL). MYC es activado muy a menudo por medio de amplificación génica o desajuste transcriptivo en SCLC y NSCLC. En la actualidad no se cuenta con fármacos que sean específicos de MYC. Entre la histología de cánceres pulmonares, los adenocarcinomas son los que se han clasificado en forma más extensa en el aspecto de ganancias y pérdidas genómicas recurrentes y también mutaciones somáticas (fig. 107-2). Se han identificado tipos diferentes de aberraciones, pero una clase importante comprende las llamadas “conductoras”, es decir, mutaciones NRAS BRAF MEK1 HER2 PIK3CA RET ROS1 AKT1 ALK KRAS Desconocidas EGFR Frecuencia de mutaciones estimulantes en NSCLC 1% AKT1 ALK 3-7% BRAF 1-3% EGFR 10-35% HER2 2-4% KRAS 15-25% MEK1 1% NRAS 1% PIK3CA 1-3% RET 1-2% ROS1 1-2% FIGURA 1072. Mutaciones estimulantes en adenocarcinomas. En el cáncer pulmonar, los resultados clínicos tienen relación con la etapa al momento del diagnóstico; por tanto, se asume que la detección oportuna de tumores ocultos mejora la supervivencia. La detección oportuna es un proceso que incluye pruebas de detección, vigilancia, diagnóstico y tratamiento inmediatos. La detección hace referencia al uso de pruebas simples en población sana con el fin de identificar individuos asintomáticos portadores de la enfermedad. Para que un programa de detección tenga éxito, debe existir una elevada carga de la enfermedad en la población estudiada; la prueba debe ser sensible, específica, accesible y rentable; debe contarse con un tratamiento eficaz que pueda reducir la mortalidad. Con cualquier procedimiento de detección, es importante considerar la posible influencia del sesgo por el tiempo (detección del cáncer en etapas iniciales sin un efecto en la supervivencia), sesgo en la duración (la detección del cáncer puede no afectar la supervivencia, mientras que los cánceres agresivos probablemente causen síntomas iniciales en pacientes y tendrán menos probabilidad de detectarse) y diagnóstico excesivo (diagnosticar cánceres Neoplasias del pulmón DETECCIÓN TEMPRANA 509 CAPÍTULO 107 que aparecen en genes que codifican proteínas de señalización que si son aberrantes, conducen el comienzo y la perpetuación de células tumorales. Como dato importante, las mutaciones conductoras pueden funcionar como puntos débiles para combatir a los tumores si es posible dirigirse adecuadamente a sus productos génicos. Por ejemplo, un conjunto de mutaciones comprende el EGFR, que pertenece a la familia de protooncogenes ERBB (HER) y que incluye EGFR (ERBB1), Her2/neu (ERBB2), HER3 (ERBB3) y HER4 (ERBB4). Dichos genes codifican receptores de superficie de la célula que consisten en un dominio de unión con ligando extracelular, una estructura transmembrana y un dominio de tirosina cinasa intracelular (TK, tyrosine kinase). La unión del ligando con el receptor activa la dimerización de este último y la autofosforilación de TK, lo cual desencadena una cascada de fenómenos intracelulares, que culmina en un incremento de la proliferación celular, angiogénesis, metástasis y una disminución de la apoptosis. Los adenocarcinomas pulmonares surgen cuando los tumores expresan EGFR mutante; los mismos tumores presentan alta sensibilidad a los inhibidores de las moléculas pequeñas de la tirosina cinasa de EGFR. Ejemplos adicionales de mutaciones que favorecen el desarrollo de adenocarcinoma pulmonar incluyen la GTPasa de KRAS, la cinasa de serina-treonina BRAF y la cinasa lipídica PIK3CA. En fecha reciente, se han identificado más subgrupos de adenocarcinoma pulmonar, definidos por la presencia de reordenamientos cromosómicos específicos que ocasionan la activación aberrante de TK ALK, ROS1 y RET. La mayor parte de las mutaciones que favorece el desarrollo de cáncer pulmonar parecen ser mutuamente excluyentes, lo que sugiere que la adquisición de una de estas mutaciones es suficiente para estimular la oncogenia. Aunque en los adenocarcinomas se han encontrado mutaciones estimuladoras, se han identificado tres potenciales objetivos moleculares en los carcinomas pulmonares epidermoides: amplificación FGFR1, mutaciones DDR2 y mutaciones PIK3CA con pérdida de PTEN (cuadro 107-1). En conjunto, estos defectos potencialmente “susceptibles de acción” ocurren hasta en 50% de los carcinomas epidermoides. Se ha identificado un gran número de genes supresores de tumores que se inactivan durante la patogenia del cáncer pulmonar. Éstos incluyen TP53, RB1, RASSF1A, CDKN2A/B, LKB1 (STK11) y FHIT. Casi 90% de los SCLC portan mutaciones en TP53 y RB1. Varios genes supresores de tumores en el cromosoma 3p parecen participar en casi todos los cánceres pulmonares. Para esta región ocurre pérdida alélica en etapas iniciales de la patogenia del cáncer pulmonar, lo que incluye el epitelio pulmonar normal desde el punto de vista histológico, pero dañado por el tabaquismo. de crecimiento lento que tienen poca probabilidad de causar muerte al paciente) (cap. 100). Como la mayor parte de los pacientes con cáncer pulmonar se presentan con enfermedad avanzada, fuera de tratamiento quirúrgico, existe un escepticismo comprensible sobre la utilidad de la detección de esta enfermedad. Un estudio clínico con asignación al azar y grupo testigo realizado en los decenios de 1960 a 1980 utilizó radiografías torácicas con o sin citología de esputo; dicho estudio no reportó impacto en la mortalidad específica por cáncer pulmonar en pacientes identificados como de alto riesgo (varones ≥45 años de edad con antecedentes de tabaquismo). Se ha criticado el diseño de estos estudios, su análisis estadístico y el uso de modalidades de imagen obsoletas. El resultado del estudio clínico Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO), realizado en fecha reciente, es compatible con aquellos reportes iniciales. Al inicio de 1993, los participantes del estudio PLCO para detección de cáncer pulmonar se sometieron a radiografía torácica anual por cuatro años, mientras que los participantes en el grupo de atención habitual no recibieron intervenciones adicionales más que las propias de la atención médica sistemática. Los participantes y los médicos tratantes determinaron la vigilancia diagnóstica cuando los resultados de la detección eran positivos. El estudio clínico PLCO difirió de los estudios de detección de cáncer pulmonar realizados con anterioridad en que las mujeres y los individuos que nunca habían fumado eran elegibles para incluirse en el estudio. Éste fue diseñado para detectar una reducción de 10% en la mortalidad de cáncer pulmonar en el grupo en el que se realizó la intervención. Se incluyó un total de 154 901 individuos entre los 55 y 74 años de edad (77 445 se asignaron a la detección anual con radiografía de tórax; 77 456 se asignaron a la atención habitual). Los aspectos demográficos y características tumorales de los participantes fueron comparables entre ambos grupos. A lo largo de 13 años de vigilancia, las tasas acumuladas de incidencia de cáncer pulmonar (20.1 en comparación con 19.2 por 10 000 años-persona; razón de probabilidades [RR] de 1.05; intervalo de confianza de 95% [CI], 0.98-1.12) y la mortalidad por cáncer pulmonar (n = 1 213 en comparación con n = 1 230) fueron idénticos entre ambos grupos. La etapa y las características histológicas de los cánceres detectados en los dos grupos fueron similares. Estos datos corroboraron las recomendaciones previas en contra de la detección con radiografía de tórax para el cáncer pulmonar. A diferencia de la radiografía de tórax, la tomografía computarizada helicoidal de tórax, con cortes delgados, sin medio de contraste y dosis baja (LDCT) surgió como una herramienta eficaz para la detección de cáncer pulmonar. Estudios clínicos sin asignación al azar realizados en el decenio de 1990 demostraron que la LDCT detectaba más nódulos pulmonares y cánceres que la radiografía de tórax estándar en poblaciones selectas de alto riesgo (p. ej., individuos mayores de 60 años de edad con antecedentes de tabaquismo de más de 10 cajetillas por año). Hasta 85% de los cánceres pulmonares descubiertos en estos estudios se clasificaron como enfermedad en etapa I y, por tanto, potencialmente curables por medio de resección quirúrgica. Estos datos favorecieron que el National Cancer Institute (NCI) iniciara el estudio clínico National Lung Screening Trial (NLST), un estudio clínico con asignación al azar para determinar si la detección con LDCT podría reducir la mortalidad por cáncer pulmonar en poblaciones de alto riesgo en comparación con la radiografía torácica anteroposterior estándar. Los pacientes de alto riesgo se definieron como individuos entre 55 y 64 años de edad, con antecedente de tabaquismo de más de 30 paquetes por año; los ex fumadores debían haber suspendido el tabaquismo 15 años antes. De este estudio clínico se eliminaron a los individuos con diagnóstico previo de cáncer pulmonar, antecedente de hemoptisis, pérdida de peso inexplicada de más de 7 kg en el año previo o radiografía torácica en los 18 meses previos antes del estudio. Se incluyó a un total de 53 454 personas y fueron asignadas al azar para detección anual durante tres años (detección con LDCT, n = 26 722; detección con radiografía torácica, n = 26 732). Cualquier nódulo calcificado que midiera ≥4 mm en cualquier diámetro encontrado en la LDCT o radiografía de tórax con cualquier nódulo no calcificado o tumoración se clasificó como “positivo”. Los radiólogos participantes tenían la opción de decidir que la detección final era o no positiva si un nódulo no calcificado había permanecido estable en tres exámenes de detección. En términos generales, 39.1% de los participantes en el grupo de LDCT y 16% en el grupo de radiografía de tórax tuvieron al menos un resultado de detección positivo. De aquellos que se detectaron como positivos, la tasa de positivos falsos fue de 96.4% en el grupo de LDCT y 94.5% en el grupo de radiografía de tórax. Esto fue consistente en las tres rondas de detección. En el grupo de LDCT se identificaron 1 060 cánceres en comparación con 941 cánceres en el grupo con radiografía de tórax (645 en comparación con 572 por 100 000 años-persona; RR, 1.13; CI de 510 CUADRO 1072 Resultados del National Lung Screening Trial Número de eventos Mortalidad por cáncer pulmonar Mortalidad por todas las causas Mortalidad relacionada con cáncer pulmonar Tasas de eventos por 100 000 años-persona Riesgo relativo (CI 95%) LDCT (n = 26 772) Radiografía de tórax (n = 26 732) LDCT Radiografía de tórax RR Valor de p 356 1 877 1 521 443 2 000 1 557 247 1 303 1 056 309 1 395 1 086 0.80 (0.73-0.93) 0.93 (0.86-0.99) 0.99 (0.95-1.02) 0.004 0.02 0.51 Abreviaturas: CI, intervalo de confianza; LDCT, tomografía computarizada de dosis baja; RR, razón de probabilidades. Fuente: Modificado con autorización de PB Bach et al.: JAMA 307:2418, 2012. PARTE 7 Oncología y hematología 95%, 1.03 a 1.23). Se detectó casi el doble de cánceres en etapa IA en el grupo de LDCT, en comparación con el grupo de radiografía de tórax (40 en comparación con 21%). Las tasas generales de muerte por cáncer pulmonar fueron de 247 y 309 defunciones por 100 000 participantes en el grupo de LDCT y de radiografía de tórax, respectivamente, lo que representó una reducción de 20% en la mortalidad por cáncer pulmonar en la población detectada con LDCT (CI 95%, 6.8 a 26.7%; p = 0.004). En comparación con el grupo de radiografía de tórax, la tasa de defunciones en el grupo de LDCT por cualquier causa se redujo en 6.7% (CI 95%, 1.2-13.6; p = 0.02) (cuadro 107-2). El número necesario para la detección (NNTS) para prevenir una muerte por cáncer pulmonar se calculó en 320. La detección con LDCT para cáncer pulmonar se acompaña de los riesgos conocidos que incluyen una elevada tasa de resultados positivos falsos, resultados negativos falsos, posibilidad de realización innecesaria de pruebas diagnósticas, exposición a la radiación, diagnóstico excesivo, ansiedad y cambios en la calidad de vida y costos sustanciales. Con mucho, el mayor reto que enfrenta el uso de la CT de detección es la elevada tasa de resultados positivos falsos. Los resultados positivos falsos pueden tener un impacto sustancial en pacientes a través de valoraciones costosas y riesgos innecesarios, así como angustia. El tratamiento de estos pacientes por lo general consiste de CT seriadas para valorar si existe crecimiento del nódulo, intentos de aspiración con aguja fina o resección quirúrgica. Con un costo de 300 dólares estadounidenses por estudio, el desembolso para la LDCT inicial puede representar miles de millones de dólares por año, un costo que se incrementa cuando se añaden los diversos costos en que podría incurrirse en la valoración de un resultado positivo. Se espera que pronto el NLST realice un análisis de rentabilidad, que ayudaría a resolver esta preocupación crucial. Pese a los inconvenientes antes mencionados, parece estar indicada la detección de individuos que satisfagan los criterios de NLST para riesgo de cáncer pulmonar (o en algunos casos, versiones modificadas de estos criterios), en el caso de que se cuente con una atención multidisciplinaria amplia coordinada y vigilancia similar a la proporcionada a los participantes del estudio NLST. Se encuentran en desarrollo algoritmos para mejorar la selección de individuos elegibles para estudio. Cuando se analiza la opción de detección con LDCT, es de utilidad el uso de los riesgos absolutos más que de los relativos, porque los estudios indican que el público puede procesar la terminología absoluta de manera más eficaz que las proyecciones de riesgo relativo. Los NCI han desarrollado una guía útil para ayudar a los pacientes y médicos a valorar los riesgos y beneficios de la detección con LDCT para cáncer pulmonar (cuadro 107-3). Por último, incluso el pequeño efecto negativo de la detección sobre la conducta de tabaquismo (ya sea con bajas tasas de abandono o elevadas tasas de recidivas) podrían superar con facilidad los beneficios potenciales en esta población. Por fortuna, no se ha reportado tal impacto hasta la fecha. Sin embargo, debe incluirse la interrupción del tabaquismo como un componente indispensable en cualquier programa de detección. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Casi 50% de los pacientes diagnosticados con cáncer pulmonar se presentan con enfermedad localmente avanzada o enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. La mayor parte de ellos tiene un cuadro inicial que comprende signos, síntomas y anormalidades de laboratorio que pueden atribuirse a la lesión primaria, a la proliferación local del tumor, a invasión y obstrucción de estructuras vecinas, la proliferación en sitios metastásicos distantes o algún síndrome paraneoplásico (cuadros 107-4 y 107-5). El paciente prototípico de cáncer pulmonar es un fumador activo o ex fumador de cualquier género, por lo común en el séptimo decenio de la vida. El antecedente de tos crónica con hemoptisis o sin ella en un fumador activo o que lo fue y que tiene enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), de 40 años o más debe ser justificación para emprender una investigación minuciosa en busca de cáncer de pulmón incluso si las radiografías de tórax tienen imágenes normales. La neumonía persistente sin signos generales que no mejora con ciclos repetidos de antibióticos también debe ser motivo para emprender una valoración en busca de la causa primaria oculta. El cáncer de pulmón que se presenta en una persona que nunca ha fumado es más común en mujeres y personas del este asiático. Los pacientes de ese tipo tienden a ser más jóvenes que sus equivalentes fumadores al momento del diagnóstico. En los que nunca han fumado el cuadro inicial de cáncer pulmonar tiende a ser el mismo que tienen los fumadores actuales y los ex fumadores. El cuadro inicial en enfermos con una neoplasia central o endobronquial primaria puede incluir tos, hemoptisis, sibilancias, estridor, disnea o neumonitis posobstructiva. La proliferación periférica del tumor primario puede ocasionar dolor por afectación de la pleura o de la pared torácica, disnea de origen restrictivo y síntomas de un absceso pulmonar que es consecuencia de la cavitación por el tumor. La propagación regional del tumor en el tórax (por crecimiento contiguo o por metástasis a ganglios linfáticos regionales) puede ocasionar obstrucción de la tráquea, compresión del esófago y desarrollo de disfagia; parálisis del nervio laríngeo recurrente con ronquera; parálisis del nervio frénico con elevación de un hemidiafragma, y disnea y parálisis del nervio simpático con síndrome de Horner (enoftalmos, ptosis, miosis y anhidrosis). Los derrames pleurales de origen canceroso pueden ocasionar dolor, disnea o tos. Los síndromes de Pancoast (o CUADRO 1074 Signos y síntomas iniciales del cáncer de pulmón CUADRO 1073 Beneficios y riesgos de la detección de LCDT para cáncer pulmonar con base en los datos de NLST LDCT CXR Beneficios: ¿cómo ayudó la CT en comparación con la CXR? 4 en 1 000 menos murieron por cáncer de pulmón 13 en 1 000 5 en 1 000 menos murieron por todas las causas 70 en 1 000 17 en 1 000 75 en 1 000 Daños: ¿qué problemas ocasionó la CT en comparación con la CRX? 223 en 1 000 tuvieron una falsa alarma 18 en 1 000 tuvieron una falsa alarma que produjo una intervención quirúrgica 2 en 1 000 tuvieron una complicación mayor por una intervención quirúrgica 365 en 1 000 142 en 1 000 25 en 1 000 7 en 1 000 3 en 1 000 1 en 1 000 Abreviaturas: CRX, radiografía de tórax; LDCT, tomografía computarizada de bajas dosis; NLST, National Lung Screening Trial. Fuente: Modificado a partir de S Woloshin et al.: N Engl J Med 367:1677, 2012. Signos y síntomas Límites de frecuencia Tos Pérdida de peso Disnea Dolor torácico Hemoptisis Dolor óseo Hipocratismo digital Fiebre Debilidad Obstrucción de vena cava superior Disfagia Sibilancias y estridores 8-75% 0-68% 3-60% 20-49% 6-35% 6-25% 0-20% 0-20% 0-10% 0-4% 0-2% 0-2% Fuente: Reproducido con autorización de MA Beckles: Chest 123:97-104, 2003. CUADRO 1075 Cuadro clínico que sugiere enfermedad metastásica Manifestaciones identificadas en la anamnesis • De tipo constitucional: pérdida de peso mayor de 4.5 kg • Musculoesqueléticas: dolor esquelético focal • Sistema nervioso: cefaleas, síncopes, convulsiones, debilidad de extremidades, cambios recientes en el estado psíquico Signos detecta- • Linfadenopatía (diámetro >1 cm) dos en la • Ronquera y síndrome de vena cava superior exploración • Dolor a la palpación en huesos física • Hepatomegalia (franja infracostal >13 cm) • Signos neurológicos focales, papiledema • Masas de tejidos blandos Pruebas de labo- • Hematocrito: <40% en varones y <35% en mujeres ratorio siste• Concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina, GGT, máticas SGOT y calcio Abreviaturas: GGT, gamma-glutamiltransferasa; SGOT, transaminasa glutámica oxaloacética en suero. Fuente: Reproducido con autorización de GA Silvestri et al. Chest 123(1 Suppl):147S, 2003. Se necesita obtener muestras de tejido para confirmar el diagnóstico en toda persona en quien se sospeche cáncer pulmonar. En pacientes con sos- Neoplasias del pulmón DIAGNÓSTICO DEL CÁNCER PULMONAR 511 CAPÍTULO 107 tumor en el surco superior) son consecuencia de la extensión local de una neoplasia que prolifera en el vértice del pulmón y que afecta el octavo nervio cervical y el primero y el segundo nervios intercostales, con dolor del hombro que de manera característica se irradia en la distribución cubital del brazo, a menudo con destrucción radiográfica de la primera y segunda costillas. Por lo general, coexisten los síndromes de Horner y de Pancoast. Otros problemas de la diseminación regional comprenden el desarrollo del síndrome de vena cava superior, por obstrucción vascular; extensión de la neoplasia al pericardio y al corazón, y como consecuencia, taponamiento, arritmia o insuficiencia cardiaca; obstrucción linfática con derrame pleural resultante y propagación linfangítica a través de los pulmones, con hipoxemia y disnea. Además, el cáncer de pulmón puede diseminarse por vía transbronquial y generar la proliferación de la neoplasia en múltiples superficies alveolares con deterioro del intercambio de gases, insuficiencia respiratoria, disnea, hipoxemia y producción de esputo. Entre los síntomas de orden general pueden estar anorexia, pérdida de peso, debilidad, fiebre y sudores nocturnos. A pesar de que los síntomas duran muy poco, los parámetros mencionados no permiten diferenciar con nitidez entre SCLC y NSCLC o incluso de neoplasias metastásicas que llegan a los pulmones. En estudios de necropsia se detectan metástasis extratorácicas en más de 50% de los sujetos con carcinoma epidermoide; en 80% de los pacientes con adenocarcinoma y carcinoma macrocítico, y en >95% de los sujetos con SCLC. El cuadro inicial de 33% de los pacientes, en promedio, incluye síntomas que son consecuencia de metástasis a distancia. Las metástasis de cáncer pulmonar pueden presentarse prácticamente en cualquier órgano o sistema y es precisamente el sitio en que están asentadas el que rige en gran medida el desarrollo de otros síntomas. Los individuos con metástasis en el cerebro pueden tener como manifestaciones iniciales, cefaleas, náusea y vómito, convulsiones o déficit neurológico. Los pacientes con metástasis en huesos pueden tener como cuadro inicial dolor, fracturas patológicas o compresión medular; este último cuadro también puede identificarse junto con las metástasis epidurales. Los sujetos con invasión de la médula ósea pueden tener como signos iniciales citopenias o leucoeritroblastosis. Los que tienen metástasis en el hígado pueden tener inicialmente hepatomegalia, dolor en el cuadrante superior derecho, fiebre, anorexia y pérdida de peso. Rara vez hay disfunción del hígado u obstrucción de vías biliares. Las metástasis en suprarrenales son frecuentes, aunque pocas veces causan dolor o insuficiencia de dichas glándulas salvo que la masa neoplásica sea grande. Los síndromes paraneoplásicos son frecuentes en individuos con cáncer pulmonar, en particular los que tienen SCLC, y dicho síndrome puede constituir la manifestación inicial o el primer signo de recidiva. Además, los síndromes paraneoplásicos pueden remedar enfermedad metastásica y si no se les detecta, se emprenden medidas paliativas inapropiadas y no las curativas. A menudo el síndrome paraneoplásico se alivia con el tratamiento satisfactorio del tumor. En algunos casos se identifica la fisiopatología del síndrome paraneoplásico, en particular cuando la masa tumoral secreta una hormona con actividad biológica. Sin embargo, en muchos casos se desconoce la fisiopatología. Las manifestaciones de orden general como anorexia, caquexia, pérdida de peso (en 30% de los pacientes), fiebre e inmunodepresión corresponden a síndromes paraneoplásicos de origen desconocido o cuando menos indefinido. Se considera a la pérdida de peso mayor de 10% del peso corporal total como un signo de mal pronóstico. En 12% de los pacientes se identifican síndromes endocrinos; la hipercalcemia es consecuencia de la producción ectópica de hormona paratiroidea (PTH, parathyroid hormone) o con mayor frecuencia, el péptido relacionado con PTH, constituye la complicación metabólica más frecuente y letal de tal cáncer, y se desarrolla más bien con los carcinomas epidermoides del pulmón. Los síntomas incluyen náusea, vómito, dolor abdominal, estreñimiento, poliuria, sed y alteraciones del estado psíquico. La hiponatremia puede originarse por el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH, inappropriate secretion of antidiuretic hormone) o posiblemente por el péptido natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic peptide). El SIADH se resuelve en un lapso de una a cuatro semanas de haber emprendido la quimioterapia en la mayor parte de los pacientes. En ese lapso por lo común se puede controlar el sodio sérico y conservarlo por arriba de 128 meq/L por medio de restricción de líquidos. La demeclociclina puede ser un complemento útil si no es suficiente la sola restricción de líquidos. Los antagonistas del receptor de vasopresina, como el tolvaptano, se han utilizado en el tratamiento de SIADH. Sin embargo, existen limitaciones significativas para el uso de tolvaptano, lo que incluye lesión hepática y corrección excesivamente rápida de la hiponatremia, que podría ocasionar daño neurológico irreversible. El costo de tolvaptano podría ser prohibitivo (hasta 300 dólares por comprimido en algunas regiones). Como aspecto destacable, en individuos con ANP ectópico puede empeorar la hiponatremia si no aumenta de manera simultánea el consumo de sodio. Sobre tal base, si la hiponatremia no mejora o si empeora después de tres a cuatro días de restricción adecuada de líquidos, habrá que medir las concentraciones plasmáticas de ANP para identificar el síndrome causante. La secreción ectópica de ACTH por parte de SCLC y carcinoides pulmonares suele originar más perturbaciones de electrolitos, en particular hipopotasemia, y no los cambios de la complexión corporal que surgen en el síndrome de Cushing, proveniente de un adenoma hipofisario. La administración de fármacos habituales como la metirapona y el ketoconazol no es lo suficientemente eficaz por las concentraciones extraordinariamente elevadas de cortisol. La estrategia más eficaz para tratar el síndrome de Cushing es la erradicación eficaz de SCLC oculto. En casos extremos cabe pensar en la extirpación de ambas suprarrenales. Los síndromes esqueléticos y del tejido conjuntivo incluyen hipocratismo digital en 30% de los casos (por lo regular NSCLC), y osteoartropatía primaria hipertrófica, en 1 a 10% de los casos (por lo regular adenocarcinomas). Los pacientes pueden presentar periostitis, que causa dolor espontáneo y a la palpación, e hinchazón de los huesos afectados, y positividad en una gammagrafía ósea. Solamente en 1% de los pacientes surgen síndromes neurológicos-miopáticos, pero son impresionantes, e incluyen el síndrome miasténico de Eaton-Lambert y la ceguera retiniana con SCLC, en tanto que en todos los tipos de cáncer pulmonar se identifican neuropatías periféricas, degeneración cerebelosa subaguda, degeneración cortical y polimiositis. Muchos de los cuadros patológicos anteriores se originan por respuestas autoinmunitarias como el desarrollo de anticuerpos contra conductos de sodio regulados por voltaje, en el síndrome de Eaton-Lambert. El cuadro inicial en los pacientes de este tipo incluye debilidad de músculos proximales, por lo común en las extremidades pélvicas, a veces disfunción del sistema autónomo y en raras ocasiones síntomas de pares craneales o afectación de los músculos bulbares o de la respiración. A menudo se observa hiporreflexia tendinosa profunda. A diferencia de los sujetos con miastenia grave, con los esfuerzos seriados mejora la potencia muscular. Algunos individuos que reaccionan a los antineoplásicos mostrarán resolución de las anormalidades neurológicas. De este modo, la quimioterapia constituye el tratamiento inicial de primera línea. La encefalomielitis paraneoplásica y neuropatías sensitivas, degeneración cerebelosa, encefalitis límbica y encefalitis del tronco encefálico se desarrollan en el SCLC, junto con diversos anticuerpos antineuronales como anti-Hu, anti-CRMP5 y ANNA-3. La degeneración cerebelosa paraneoplásica también puede relacionarse con autoanticuerpos anti-Hu, anti-Yo o de conductos de sodio tipo P/Q. En 1 a 8% de los pacientes se presentan trastornos de la coagulación, trombosis u otros cuadros hematológicos y comprenden tromboflebitis venosa migratoria (síndrome de Trousseau), endocarditis trombótica no bacteriana (caquéctica) con émbolos arteriales, y coagulación intravascular diseminada con hemorragia, anemia, granulocitosis y leucoeritroblastosis. Los cuadros trombóticos que complican el cáncer por lo común conllevan un mal pronóstico. Pocas veces surgen manifestaciones cutáneas como la dermatomiositis y la acantosis nigricans (1%) porque son las manifestaciones del síndrome nefrótico y de la glomerulonefritis en riñones (≤1%). 512 PARTE 7 Oncología y hematología pecha de enfermedad metastásica, se prefiere la biopsia del sitio más distante para la confirmación histológica. Dado el gran énfasis puesto en las pruebas moleculares para pacientes con NSCLC, se prefiere la biopsia por sacabocado con el fin de asegurar que se cuente con tejido para análisis. El tejido tumoral puede obtenerse a través de técnicas de mínima penetración corporal, como la biopsia bronquial o transbronquial durante la broncoscopia de fibra óptica, por aspiración con aguja fina o biopsia percutánea utilizando guía por métodos de imagen o por biopsia guiada por ecografía endobronquial (EBUS). Dependiendo de la ubicación, pueden obtenerse muestras de ganglios linfáticos por biopsia guiada por ecografía endoscópica (EUS, endoscopic ultrasound-guided biopsy) transesofágica, EBUS o biopsia a ciegas. En pacientes con enfermedad clínicamente palpable, como metástasis a ganglios linfáticos o piel, puede obtenerse una biopsia. En pacientes en quienes se sospecha la presencia de metástasis se puede confirmar el diagnóstico por medio de la obtención percutánea de material proveniente de la tumoración de tejido blando, para biopsia; de lesiones líticas óseas, de lesiones de médula ósea, pleura o hígado o un bloque adecuado de células obtenido de un derrame neoplásico. En pacientes con sospecha de este último tipo de derrame, si la toracocentesis inicial es negativa, se recomienda repetirla. La mayor parte de los derrames pleurales se origina por cánceres en particular si son exudativos o sanguinolentos, pero algunos pueden ser paraneumónicos. En ausencia de enfermedad a distancia habrá que pensar en un posible tratamiento curativo. El índice de confirmación diagnóstica de cualquier biopsia depende de algunos factores como la localización (acceso fácil) del tumor; tamaño y tipo de la masa tumoral y aspectos técnicos del método diagnóstico, por ejemplo la experiencia del broncoscopista y del patólogo. En términos generales, por medio de examen broncoscópico se pueden diagnosticar con mayor facilidad las lesiones centrales como los carcinomas epidermoides, los microcíticos o las lesiones endobronquiales como los tumores carcinoides, en tanto que es mejor utilizar FNA transtorácico en el caso de lesiones periféricas como los adenocarcinomas y los carcinomas macrocíticos. La exactitud diagnóstica de SCLC en comparación con NSCLC en casi todas las muestras es excelente, aunque disminuye en los subtipos de NSCLC. Las muestras broncoscópicas incluyen cepillado bronquial, lavado bronquial, lavado broncoalveolar, aspiración transbronquial con aguja fina (FNA) y biopsia por sacabocado. Para una clasificación histológica más precisa, análisis de mutaciones o con fines de investigación, deben realizarse esfuerzos razonables por obtener más tejido del que puede obtenerse con una muestra citológica habitual obtenida por FNA (p. ej., biopsia por sacabocado). La sensibilidad general para los métodos broncoscópicos combinados es cercana a 80% y junto con la biopsia de tejido se incrementan los resultados a 85 a 90%. Al igual que las muestras de biopsia transbronquial por sacabocado, se prefieren las muestras de biopsia transtorácicas por sacabocado. La sensibilidad es más elevada para lesiones más grandes y para tumores periféricos. En términos generales, las muestras de biopsia por sacabocado, ya sean transbronquiales, transtorácicas o guiadas por ecografía endoscópica, son superiores a otros tipos de muestras. Ello se debe más bien al porcentaje mayor de células tumorales, con menos factores de confusión como serían la inflamación que disimula la lesión real y células no neoplásicas reactivas. El estudio citológico de esputo es una técnica económica y que no implica penetración corporal, pero tiene un menor índice de confirmación diagnóstica que otros tipos de muestras, ante la deficiente conservación de las células y más variabilidad para obtener una muestra de buena calidad. El índice diagnóstico de los estudios citológicos de esputo alcanza su máximo en neoplasias de mayor volumen y de situación central como los carcinomas epidermoides y los carcinomas microcíticos. La especificidad de la citología de esputo, en promedio, se acerca a 100%, aunque su sensibilidad por lo regular es <70%. La precisión de los datos de la citología de esputo mejora con un mayor número de muestras analizadas. En consecuencia, se recomienda analizar como mínimo tres muestras de esputo. ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER DE PULMÓN La estadificación del cáncer mencionado incluye dos partes: en primer lugar, identificación del sitio del tumor y posibles sitios de metástasis (estadificación anatómica), y en segundo lugar, valoración de la capacidad del enfermo para soportar varios tratamientos antineoplásicos (estadificación fisiológica). En todos los individuos con cáncer de pulmón se hará anamnesis y exploración física completas, y valoración de otros problemas médicos, e identificación del estado funcional y del antecedente de pérdida de peso. La línea divisoria más notable es la trazada entre los pacientes que son candidatos para resección quirúrgica y los que son inoperables pero que se beneficiarán con quimioterapia, radioterapia o ambos métodos. La estadificación que toma en consideración la posibilidad de que el paciente soporte la resección quirúrgica se aplica principalmente a NSCLC. ESTADIFICACIÓN ANATÓMICA DE INDIVIDUOS CON CÁNCER DE PULMÓN La estadificación precisa de sujetos con NSCLC es esencial para seleccionar el tratamiento apropiado para personas con neoplasias extirpables y ahorrar métodos quirúrgicos innecesarios en pacientes con enfermedad TRATAMIENTO DEL CÁNCER PULMONAR NO MICROCÍTICO Anamnesis y exploración física completa Valoración del estado funcional y la pérdida de peso Biometría hemática completa con recuento plaquetario Medición de electrolitos, glucosa y calcio en suero; práctica de pruebas de función renal y hepática PET para valorar el mediastino y detectar metástasis MRI del cerebro, si está indicada clínicamente En estudios imagenológicos se detectó una sola lesión sospechosa No existen signos, síntomas ni imágenes que sugieran metástasis. El paciente no tiene contraindicaciones para la cirugía ni la radioterapia, en combinación con la quimioterapia Pruebas de función pulmonar y mediciones de gases en sangre arterial Valoración cardiopulmonar de esfuerzo si los resultados del estado funcional o los datos de las pruebas de función pulmonar son limítrofes Estudios de coagulación Biopsia de la lesión En estudios imagenológicos se detectaron múltiples lesiones Consultar la fig. 107-6 Presencia de metástasis Referir al cirujano para valoración del mediastino y posible resección No hay metástasis Ganglios en estadios N2 o N3 Ganglios en estadio N0 o N1 Estadio IA Cirugía solamente Estadio IB Cirugía solamente si es <4 cm Cirugía si es >4 cm seguida de quimioterapia adyuvante Estadio II o III Cirugía seguida de quimioterapia adyuvante No se practica cirugía Tratamiento combinado con quimiorradiación FIGURA 1073. Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento del cáncer pulmonar no microcítico. MRI, imagen por resonancia magnética; PET, tomografía por emisión de positrones. sección quirúrgica con fines curativos. Además, la estadificación de la invasión mediastínica y los estudios de imagen extratorácica (MRI/CT de cráneo y PET o CT de abdomen más gammagrafía ósea) también se recomiendan para pacientes con SCLC en etapa I si se contempla la resección quirúrgica con fines curativos. Algunas guías de práctica clínica también recomiendan el uso de PET para la estadificación de pacientes con SCLC que podrían ser elegibles para radioterapia torácica o quimioterapia. Rara vez se practican biopsias y aspiración de médula ósea por la pequeña incidencia de metástasis aisladas en esa zona de los huesos. Se puede obtener la confirmación de que existen enfermedad metastásica, nódulos pulmonares ipsolaterales o contralaterales o metástasis extramediastínicas, con las mismas modalidades recomendadas en párrafos anteriores, para enfermos de NSCLC. Si el paciente tiene signos o síntomas de compresión medular (dolor, debilidad, parálisis, retención de orina) habrá que practicar CT o MRI de la columna y métodos citológicos de líquido cefalorraquídeo. Si en los estudios imagenológicos se detectan metástasis habrá que consultar a un neurocirujano para que señale si es posible la resección quirúrgica paliativa, a un radiólogo-oncólogo, para que indique la utilidad de la radioterapia paliativa en el sitio de compresión, o recurrir a ambos especialistas. Si en cualquier momento surgen signos o síntomas de leptomeningitis en el sujeto con cáncer de pulmón, se practicará MRI del cerebro y médula espinal, así como punción raquídea para detectar células cancerosas; si estas últimas no aparecen en el líquido cefalorraquídeo, habrá que pensar en repetir tal estudio. No existe un tratamiento aprobado para tratar la enfermedad leptomeníngea. SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN PARA EL CÁNCER PULMONAR MICROCÍTICO En pacientes con SCLC se recomienda en la actualidad utilizar la clasificación del sistema del Veterans Administration y la séptima edición del American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer (TNM) para clasificar etapa del tumor. El sistema de la Veterans Administration es diferente al sistema de estadificación en dos etapas para pacientes con enfermedad limitada o extensa. Los pacientes con enfermedad en etapa limitada (LD) tienen cáncer confinado al hemitórax ipsolateral y pueden abarcarse con un campo de radiación tolerable. De ese modo, pueden ser parte de la enfermedad en ese estadio, los ganglios supraclavicula- Neoplasias del pulmón SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER NO MICROCÍTICO El TNM International Staging System aporta información pronóstica útil y se utiliza para definir los estadios en que están los pacientes con NSCLC. Se combinan las variables T (tamaño del tumor), N (afectación de ganglios regionales) y M (presencia o ausencia de metástasis a distancia, para formar grupos de estadificación (cuadros 107-6 y 107-7). La edición previa del sistema de estadificación TNM para el cáncer pulmonar se desarrolló a partir de bases de datos relativamente pequeñas de pacientes de una sola institución. La séptima edición del sistema de estadificación TNM, publicado en el año 2010, se desarrolló al usar una base de datos más robusta con más de 100 000 pacientes con cáncer pulmonar tratados en varios países entre 1990 y el año 2000. Se utilizaron los datos de 67 725 pacientes con NSCLC para revalorar las cifras pronosticadas de los descriptores TNM (cuadro 107-8). La principal diferenciación entre la sexta y séptima ediciones del sistema internacional de estadificación TNM se encuentra en la clasificación T: los tumores T1 se dividieron en tumores ≤2 cm de tamaño, porque se encontró que estos pacientes tienen mejor pronóstico en comparación con los pacientes con tumores >2 cm pero ≤3 cm. Los tumores T2 se dividieron en aquellos con >3 cm pero ≤5 cm y aquellos >5 cm pero ≤7 cm. Los tumores con más de 7 cm se consideraron como tumores T3. Los tumores T3 también incluyen tumores con invasión de estructuras locales como la pared torácica y diafragma, y con nódulos adicionales en el mismo lóbulo. Los tumores T4 incluyeron tumores de cualquier tamaño con invasión hacia el mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea o esófago o bien, múltiples nódulos en el pulmón ipsolateral. No se realizaron cambios en la clasificación actual de afección de ganglios linfáticos (N). Los pacientes con metástasis pueden clasificarse como M1a (derrame pleural o pericárdico malignos, nódulos pleurales o nódulos en el pulmón contralateral) o M1b (metástasis distantes; p. ej., metástasis a hueso, hígado, glándula suprarrenal o encéfalo). Con base en estos datos, casi una tercera parte de los pacientes tiene enfermedad localizada que puede tratarse con intención curativa (cirugía o radioterapia), una tercera parte tiene enfermedad local o regional que podría ser o no susceptible de intento curativo y una tercera parte tiene enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. 513 CAPÍTULO 107 avanzada (fig. 107-3). A toda persona con NSCLC se le realiza estudios radiográficos que incluyen CT, tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) o de preferencia CT-PET. Con PET se intenta identificar sitios de cáncer con base en el metabolismo de la glucosa, al medir la captación de 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG). Las células en fase de división rápida y posiblemente las de los tumores de pulmón captarán de forma preferente 18F-FDG y tendrán un aspecto de “zonas calientes”. Hasta la fecha, PET se ha utilizado más bien para la estadificación y la detección de metástasis de cánceres pulmonares y para la identificación de nódulos >15 mm de diámetro. La combinación de 18F-FDG y PET-CT mejora la precisión de la estadificación en casos de NSCLC en comparación con la correlación visual de PET y CT, o de uno u otro estudios solos. Se ha demostrado que la combinación de CT-PET es mejor para identificar ganglios mediastínicos patológicamente agrandados y metástasis extratorácicas. El valor estandarizado de captación (SUV, standardized uptake value) >2.5 en la PET debe despertar una fuerte sospecha de cáncer. Los resultados negativos falsos se observan en la diabetes, en lesiones <8 mm, en tumores de crecimiento lento (p. ej., tumores carcinoides o adenocarcinomas bien diferenciados). Los resultados positivos falsos surgen en caso de infecciones y enfermedades granulomatosas (p. ej. tuberculosis). Por todo lo expuesto, nunca se utilizará la PET sola para diagnosticar cáncer pulmonar, afectación mediastínica o metástasis. Para la confirmación se necesita biopsia tisular. En el caso de metástasis cerebrales, el método más eficaz es la imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) y puede ser también útil en circunstancias escogidas como tumores en el surco superior para descartar afectación del plexo braquial, pero, en términos generales, no tiene gran utilidad en la estadificación de NSCLC. En personas con NSCLC existen grandes contraindicaciones para la posible resección curativa e incluyen metástasis extratorácicas; síndrome de vena cava superior; parálisis de cuerdas vocales y en muchos casos del nervio frénico; derrame neoplásico; taponamiento cardiaco; tumor a una distancia no mayor de 2 cm de la carina (que podría curarse con quimiorradioterapia); metástasis en el pulmón contrario; metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares; metástasis a ganglios mediastínicos contralaterales (que podrían curarse con quimiorradioterapia), y afectación de la arteria pulmonar. En situaciones en las cuales se establecería una diferencia en el tratamiento, los datos gammagráficos anormales necesitan confirmación histológica del cáncer, de tal forma que no se priva a los pacientes de someterse a una operación que pudiera ser curativa. El mejor elemento de predicción de enfermedad metastática sigue siendo la anamnesis y la exploración física cuidadosa. Si los signos, los síntomas o los datos de la exploración física sugieren la presencia de cáncer, habrá que emprender estudios de imágenes seriados, y comenzar con el más apropiado. Si son negativos los datos de la valoración clínica, no serán necesarios los estudios más allá de CT-PET y se considerará como completa la búsqueda de metástasis. Un aspecto más controvertido es la forma en que el médico debe valorar a los pacientes que tienen enfermedad en estadio III corroborada. En ellos existe la mayor posibilidad de observarse metástasis ocultas asintomáticas, y por esa razón, las guías actuales recomiendan una valoración de imágenes más extensa que incluya imágenes cerebrales con CT o MRI. Después de descartar la existencia de metástasis a distancia habrá que valorar el estado de ganglios linfáticos con una combinación de estudios radiográficos, técnicas con penetración corporal mínima, o ambos como las mencionadas en párrafos anteriores, a las que se podrán agregar o no técnicas de penetración corporal como la mediastinoscopia, la mediastinotomía, la toracoscopia y la toracotomía. Se sabe que 25 a 50% de los pacientes con NSCLC diagnosticado tendrá metástasis en ganglios mediastínicos al momento del diagnóstico. Se recomienda obtención de muestras de dichos ganglios en todos los individuos con linfadenomegalia detectada por CT o PET y en pacientes con grandes neoplasias, o tumores que ocupan el tercio interno del pulmón. Es importante la magnitud de la afectación de ganglios mediastínicos para seleccionar la estrategia terapéutica más apropiada: resección quirúrgica seguida de quimioterapia adyuvante en combinación con la sola quimiorradioterapia combinada (véase adelante). Se cuenta ya con una nomenclatura estándar para señalar el sitio de los ganglios afectados en caso de cáncer de pulmón (fig. 107-4). En pacientes con SCLC, las recomendaciones actuales de estadificación incluyen CT de tórax y abdomen (por la elevada frecuencia de afección hepática y suprarrenal), MRI del encéfalo (positiva en 10% de los pacientes asintomáticos) y gammagrafía ósea si los síntomas o signos sugieren afección de estas áreas (fig. 107-5). Aunque se cuenta con menos datos del uso de CT-PET en SCLC, las guías de práctica clínica más recientes publicadas por el American College of Chest Physicians recomendaron el estudio PET en pacientes con SCLC en etapa clínica I cuando se considere la re- 514 Ganglios mediastínicos superiores Tronco braquiocefálico. 1 Mediastino superior 2R 2 Paratraqueal superior 3 Prevascular y retrotraqueal Ao 4R V. ácigos 4 Paratraqueal inferior (incluye ganglios ácigos) 4L 10R PA N2 = una sola línea, ipsolateral N3 = una sola línea, contralateral o supraclavicular 7 11R Ganglios aórticos 11L 10L 8 5 Subaórticos (ventana A-P) 9 12, 13, 14R 12, 13, 14L 6 Paraaórticos (aorta ascendente o diafragma) Inf. pulm. ligt. Ganglios mediastínicos inferiores PARTE 7 7 Subcarinianos 3 Ligamento arterioso Oncología y hematología A. pulmonar izquierda 6 N. frénico 8 Paraesofágicos (por debajo de la carina) 9 Ligamento pulmonar Ganglios N1 10 Hiliares Ao 5 PA 11 Interlobulares 12 Lobares 13 Segmentarios 14 Subsegmentarios FIGURA 1074. Estaciones de ganglios linfáticos en la estadificación del cáncer pulmonar no microcítico. El mapa de ganglios linfáticos de la International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) incluye el agrupamiento propuesto de estaciones de ganglios linfáticos en “zonas” con fines de análisis pronóstico. a., arteria; Ao, aorta; inf. pulm. ligt., ligamento pulmonar inferior; n., nervio; PA, arteria pulmonar; v, vena. res contralaterales, el ataque recurrente del nervio laríngeo y la obstrucción de vena cava superior. Los individuos con enfermedad en estadio extenso (ED, extensive-stage disease) tienen franca enfermedad metastásica según los datos imagenológicos o de la exploración física. Se considera que el cáncer pertenece a este estadio si ocasiona taponamiento cardiaco, derrame neoplásico y afectación del parénquima de ambos pulmones, porque es imposible abarcar de manera segura o eficaz los órganos afectados dentro de un solo acceso de radioterapia. Se hace el diagnóstico de enfermedad extensa, en la primera visita, en 60 a 70% de los pacientes. Se prefiere el sistema de estadificación TNM en los pacientes poco comunes con SCLC que se presentan con lo que parece ser enfermedad en etapa clínica I (véase antes). ESTADIFICACIÓN FISIOLÓGICA Los individuos con cáncer de pulmón suelen tener otros cuadros patológicos vinculados con el tabaquismo, que incluyen enfermedades cardiovasculares y EPOC. Para mejorar su estado preoperatorio habrá que eliminar problemas corregibles (como anemia, trastornos de electrolitos y líquidos, infecciones, cardiopatías y arritmias); emprender fisioterapia apropiada de tórax y alentar a los pacientes a que dejen su hábito de fumar. No siempre es posible anticipar si se necesitará una lobectomía o una neumonectomía, hasta el momento de la intervención quirúrgica, razón por la cual una estrategia conservadora sería limitar la resección quirúrgica a pacientes que pueden tolerar una neumonectomía. Los individuos con FEV1 (volumen espiratorio forzado en un segundo) >2 L o >80% de la cifra anticipada, pueden tolerar dicha extirpación y los que tienen FEV1 >1.5 L cuentan con un reserva adecuada para que se les practique lobectomía. En quienes tienen función pulmonar limítrofe pero que tienen un tumor extirpable, se pueden realizar pruebas de esfuerzo cardiopulmonar como parte de la valoración fisiológica; tal estrategia permite conocer el consumo máximo de oxígeno (Vo2máx), y si es <15 mL/ (kg . min) anticipa un riesgo mayor de que surjan complicaciones posoperatorias. Si parece que los enfermos no tolerarán una lobectomía o una neumonectomía, a partir de los datos funcionales de pulmón, podrían ser elegibles para resecciones más limitadas como sería la extirpación cuneiforme o segmentaria anatómica, aunque los métodos en cuestión se acompañan de cifras significativamente mayores de recidiva local y una tendencia a acortar en forma general la supervivencia. Es importante valorar al enfermo para conocer los riesgos cardiovasculares que presenta y para ello usar las guías del American College of Cardiology y de la American Hearth Association. Haber tenido un infarto del miocardio en los últimos 90 días constituye una contraindicación para realizar cirugía torácica, porque 20% de los pacientes morirá por un nuevo infarto. El 515 TRATAMIENTO DEL CÁNCER PULMONAR MICROCÍTICO Anamnesis y exploración física completa Cuantificación del estado funcional y del adelgazamiento Biometría hemática completa con recuento de plaquetas Medición de electrolitos, glucosa y calcio en suero; pruebas de función renal y hepática CT de tórax, abdomen y pelvis en busca de metástasis MRI de cerebro. Gammagrama óseo si está indicado clínicamente No se detectan signos, síntomas o imágenes que sugieran metástasis El paciente no tiene contraindicación alguna para ser sometido a quimioterapia y radioterapia combinadas El paciente tiene contraindicaciones para someterse a la combinación de quimioterapia y radioterapia Lesiones múltiples detectadas en estudios imagenológicos Biopsia de la lesión No hay metástasis Hay metástasis Quimioterapia sola, con radioterapia o sin ella para paliar síntomas Tratamiento secuencial con quimioterapia y radioterapia Nota: sea cual sea el estadio de la enfermedad, hay que pensar en la práctica de radiación craneal profiláctica una vez completado el tratamiento en sujetos con una respuesta satisfactoria al manejo inicial infarto en los últimos seis meses constituye una contraindicación relativa; otras contraindicaciones mayores incluyen arritmias incontrolables, FEV1 <1 L; retención de CO2 (Pco2 en reposo >45 mmHg), DLCO <40% e hipertensión pulmonar grave. TRATAMIENTO CÁNCER PULMONAR NO MICROCÍTICO El tratamiento integral de los enfermos de NSCLC se incluye en la figura 107-3. CARCINOMA OCULTO Y CARCINOMA EN ESTADIO Los pacientes con atipias graves en el estudio citológico de esputo están expuestos a un mayor peligro de presentar cáncer de pulmón, que quienes no tienen dicha atipia. En la situación rara en que se identifican en el esputo o en la muestra de lavado bronquial células cancerosas pero la imagen de tórax parece ser normal (estadio tumoral TX), es importante localizar la lesión. Más de 90% de los tumores se pueden localizar por la exploración meticulosa del árbol bronquial con un fibrobroncoscopio, bajo anestesia general y con una colección de material de diferentes cepillados y fragmentos de biopsia. La resección quirúrgica después de la localización por broncoscopia mejora la supervivencia, en comparación con la situación en que no se da tratamiento. Conviene la vigilancia minuciosa de los pacientes en cuestión, dada la elevada incidencia de segundos cánceres pulmonares primarios (5% por paciente por año). NÓDULO PULMONAR SOLITARIO Y OPACIDADES EN “VIDRIO ESMERILADO” Se define al nódulo pulmonar solitario como una zona radiodensa rodeada totalmente de parénquima pulmonar normal aereado, con bordes circunscritos de cualquier tamaño, y por lo común con 1 a 6 cm de diámetro máximo. La estrategia diagnóstica y terapéutica del paciente con un nódulo pulmonar solitario se basa en la estimación de la probabilidad de cáncer, determinada según los antecedentes de tabaquismo, la edad del enfermo y las características en el estudio imagenológico (cuadro 107-9). Es conveniente contar con las radiografías de tórax y las CT practicadas en fechas anteriores, con fines comparativos. PET puede ser útil si la lesión es >7 a 8 mm de diámetro. Si no se advierte tal signo, los investigadores de la Clínica Mayo señalaron que entre los elementos de predicción independientes de cáncer estuvieron algunas características clínicas como edad, estado de tabaquismo y diagnóstico anterior de cáncer, y tres características radiológicas como el diámetro del nódulo, presencia de espículas y su localización en el lóbulo superior. En la actualidad, se piensa que sólo dos criterios radiográficos permiten anticipar la naturaleza benigna de un nódulo pulmonar solitario: el hecho de que no prolifere o crezca en un periodo >2 años y otros perfiles peculiares de calcificación. Sin embargo, la sola calcificación no descarta que se trate de un cáncer; perfiles que sugieren fuertemente una lesión benigna son un nido central denso, múltiples focos puntiformes y calcificaciones en “ojo de buey” (granuloma) y “tazón de palomitas de maíz” (hamartoma). En contraste, si la lesión es relativamente grande, no tiene una calcificación o es asimétrica, hay síntomas de tórax, atelectasia, y neumonitis; si la lesión ha crecido o proliferado en comparación con las imágenes de antiguas radiografías o tomografías computarizadas o si los datos de PET son positivos, todo ello sugerirá un cuadro canceroso y están justificados más intentos de definir un diagnóstico histopatológico. En la figura 107-6 se incluye un algoritmo para la valoración de las lesiones comentadas. Desde que se cuenta con CT de identificación, se han observado GGO pequeños, particularmente por el hecho de que la mayor sensibilidad de la CT permite identificar lesiones más pequeñas. Muchas de estas lesiones en “vidrio esmerilado”, cuando se someten a biopsia, corresponden a hiperplasia adenomatosa atípica (AAH, atypical adenomatous hyperplasia), adenocarcinoma in situ (AIS, adenocarcinoma in situ) o adenocarcinoma mínimamente invasor (MIA, minimally invasive adenocarcinoma). La AAH por lo general es un nódulo <5 mm y mínimamente difuso, también conocido como tumoración no sólida o imagen en vidrio esmerilado (es decir, atenuación difusa ligeramente incrementada, sin componente sólido y con conservación de los bordes bronquial y vascular). En la CT con cortes delgados, la AIS por lo general es un nódulo no sólido que tiende a ser ligeramente más opaco que la AAH. La MIA es principalmente sólida, por lo general con un Neoplasias del pulmón FIGURA 1075. Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento del cáncer pulmonar microcítico. CT, tomografía computarizada; MRI, imagen por resonancia magnética. CAPÍTULO 107 Combinación de tratamientos a base de platino y etopósido y radioterapia Lesión única detectada en estudios de imagen (para la estadificación clínica de SCLC en etapa I, véase "Estadificación anatómica de pacientes con cáncer pulmonar") 516 CUADRO 1076 Séptima edición de los sistemas de estadificación TNM para el cáncer pulmonar no microcítico CUADRO 1078 Supervivencia a cinco años por etapa y clasificación TNM de los cánceres pulmonares no microcíticos (séptima edición) Sistema de estadificación TNM para cáncer pulmonar (7a. edición) PARTE 7 Tumor primario (T) T1 Tumor con diámetro ≤3 cm, rodeado del pulmón o de pleura visceral, sin invasión en sentido más proximal que el bronquio lobar T1a Tumor con diámetro ≤2 cm T1b Tumor >2 cm pero con diámetro ≤3 cm T2 Tumor >3 cm pero ≤7 cm, o tumor con cualquiera de las características siguientes: Afecta el bronquio principal, ≤2 cm en sentido distal a la carina Invade la pleura viscera Se acompaña de atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar, pero que no abarca todo el pulmón T2a Tumor >3 cm pero con diámetro ≤5 cm T2b Tumor >5 cm pero con diámetro ≤7 cm T3 Tumor >7 cm o cualquiera de las siguientes características: Invasión directa de cualquiera de las siguientes estructuras: pared torácica, diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, pericardio parietal, bronquio principal a menos de 2 cm de la carina (sin afección de la carina) Atelectasias o neumonitis obstructiva de la totalidad del pulmón Nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo T4 Tumor de cualquier tamaño que invade el mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpos vertebrales, carina o nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsolateral diferente Oncología y hematología Ganglios linfáticos regionales (N) N0 N1 N2 N3 Sin metástasis a ganglios linfáticos regionales Metástasis en los ganglios linfáticos ipsolaterales peribronquiales o ipsolaterales al nivel del hilio y nódulos intrapulmonares, lo que incluye afección por extensión directa Metástasis en ganglios mediastínicos, subcarínicos o en ambos sitios, del mismo lado Metástasis en ganglios contralaterales, mediastínicos, hiliares contralaterales, escalénicos o supraclaviculares del mismo lado o del lado contrario Metástasis a distancia (M) M0 M1 M1a M1b No hay metástasis a distancia Metástasis a distancia Nódulos tumorales separados en un lóbulo contralateral Tumor con nódulos pleurales o derrames malignos pleural o pericárdico Metástasis a distancia en órganos extratorácicos Abreviatura: TNM, tumor, ganglios linfáticos, metástasis. Fuente: Con autorización de P Goldstraw et al.: J Thorac Oncol 2:706, 2007. CUADRO 1077 Séptima edición de los sistemas de estadificación TNM para el cáncer pulmonar no microcítico Estadio Séptima edición de TNM IA IB IIA T1a-T1bN0M0 T2aN0M0 T1a-T2aN1M0 T2bN0M0 T2bN1M0 T3N0M0 T1a-T3N2M0 T3N1M0 T4N0-1M0 T4N2M0 T1a-T4N3M0 Cualquier T, cualquier N más M1a o M1b IIB IIIA IIIB IV Supervivencia a cinco años (%) 73% 58% 46% 36% 24% 9% 13% Abreviatura: TNM, tumor, ganglios linfáticos, metástasis. componente sólido pequeño central (<5 mm). Sin embargo, existe superposición entre las características de imagen de las lesiones preinvasora y mínimamente invasoras en el espectro del adenocarcinoma pulmonar. Los adenocarcinomas lepídicos por lo general son sólidos, pero podrían ser no sólidos. De la misma forma, los adenocarcinomas invasores pequeños pueden ser sólidos, pero también pueden mostrar un componente no sólido pequeño. TRATAMIENTO DE NSCLC EN ETAPAS I Y II Resección quirúrgica de NSCLC en etapas I y II El tratamiento de elección para pacientes con NSCLC en etapas I y II es la resección quirúrgica, realizada de manera ideal por un cirujano de tórax con experiencia, en un paciente que sea capaz de tolerar el procedimiento. Las tasas de mortalidad quirúrgica para pacientes sometidos a resección por cirujanos torácicos o cardiotorácicos son más bajas en comparación a cuando el procedimiento se realiza por cirujanos generales. Además, las tasas de supervivencia son más elevadas en pacientes sometidos a resección en instalaciones con alto volumen quirúrgico, en comparación con hospitales que realizan menos de 70 procedimientos por año, e incluso en instituciones de alto volumen que dan servicio a población de edad más avanzada y de nivel socioeconómico más bajo. La mejoría en la supervivencia es más evidente en el periodo posoperatorio inmediato. La extensión de la resección es motivo de juicio quirúrgico con base en los datos de la exploración. En pacientes con NSCLC en etapa IA, la lobectomía es superior que la resección en cuña con respecto a las tasas de recurrencia local. También existe una tendencia a la mejoría en la supervivencia general. En pacientes con enfermedades asociadas, compromiso de la reserva pulmonar y lesiones periféricas pequeñas, una opción quirúrgica razonable podría ser la resección limitada, la resección en cuña y la segmentectomía (posiblemente con cirugía toracoscópica asistida con video). La neumonectomía se reserva para pacientes con tumores centrales y debe realizarse sólo en pacientes con excelente reserva pulmonar. Las tasas de supervivencia a cinco Estadificación por grupos Etapa IA Etapa IB Etapa IIA Etapa IIB Etapa IIIA Etapa IIIB Etapa IV T1a-T1b T2a T1a,T1b,T2a T2b T2b T3 T1a,T1b,T2a,T2b T3 T4 T4 Cualquier T Cualquier T N0 N0 N1 N0 N1 N0 N2 N1,N2 N0,N1 N2 N3 Cualquier N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1a o M1b Abreviatura: TNM, tumor, ganglios linfáticos, metástasis. Fuente: Con autorizacion de P Goldstraw et al.: J Thorac Oncol 2:706, 2007. CUADRO 1079 Cuantificación del riesgo de cáncer en pacientes con nódulos pulmonares solitarios Riesgo Variable Bajo Diámetro (cm) Edad en años Tabaquismo <1.5 1.5-2.2 <45 45-60 Nunca fumó Fumador actual (<20 cigarrillos/ día) Abandono Abandono <7 ≥7 años años antes Lisos Festoneados Abandono del tabaquismo Características de los bordes de los nódulos Intermedio Alto ≥2.3 >60 Fumador actual (>20 cigarrillos/día) Nunca dejó de fumar Corona radiada o con espículas Fuente: Con autorización de D Ost et al.: N Engl J Med 348:2535, 2003. 517 SPN detectado en CXR SPN sólido Se obtienen radiografías antiguas. Para la estabilidad en ≥2 años o si existe patrón benigno de calcificación Paso 1 No Paso 2 Sí No se sugiere estudio diagnóstico adicional Paso 5 CT con cortes delgados a través del nódulo SPN sólido Diámetro ≤8 mm Diámetro >8 mm Vigilancia de acuerdo a las Fleischner Society Guidelines* Valoración de la probabilidad antes de las pruebas para cáncer pulmonar Paso 6 Paso 7 Paso 9 Paso 8 Muy baja, <5% Intermedia, 5 a 60% Elevada, >60% PET o PET-CT Obtener tejido para diagnóstico (TTNA, TBBx, resección quirúrgica)*** SPN subsólido Paso 4 Paso 3 Continuar con la figura 107-6B Continuar con la figura 107-6C CT de tórax seriada** A Negativo Positivo * Fleischner society guidelines; modificadas de: H. MacMahon, et al.: Radiology 2005; 237;395-400 Paso 5 Paso 6 GGN puro con tamaño ≤5 mm No es necesaria vigilancia adicional GGN puro con tamaño >5 mm *La frecuencia y duración de las CT de vigilancia no se han establecido de manera definitiva. CT de vigilancia con cortes delgados en meses. Si el nódulo permanece sin cambios y tiene componentes sólidos, con tamaño >8 mm, considerar petición CT. Las recomendaciones adicionales pueden incluir resección quirúrgica, biopsia de nódulo o CT seriadas. Si hay cambios en el tamaño o características del nódulo, debe considerarse fuertemente la resección quirúrgica C Pacientes de alto riesgo (c): Pacientes de bajo riesgo (b) Vigilancia a 12 meses; si no hay cambios, no se requiere vigilancia adicional >4-6 mm No es necesaria la vigilancia (d) Vigilancia con CT en seis a 12 meses; después cada 18 a 24 meses y no hay cambios >6-8 mm CT de vigilancia a los 12 meses; CT de vigilancia a los tres a seis si no hay cambios, no se meses; después cada nueve a requiere vigilancia adicional 12 meses y a los 24 meses si no hay cambios CT de vigilancia a los tres, Igual que en el paciente nueve y 24 meses; CT con bajo riesgo dinámica con medio >8 mm a) b) c) d) Promedio de los diámetros accesibles más grande y más pequeño del nódulo Sin antecedente de tabaquismo y en ausencia de otros factores de riesgo Tabaquismo previo o actual u otros factores de riesgo El riesgo de cáncer (<0.1%) es sustancialmente inferior que en fumadores asintomáticos ** Guías de la ACCP (véase MK Gould et al.: Chest 2007;132(suppl 3):108s-130S. *** Considerarse las preferencias del paciente, la gravedad de las enfermedades asociadas y la experiencia específica del centro hospitalario con el diagnóstico histológico. B FIGURA 1076. A. Algoritmo para la valoración de un nódulo pulmonar solitario (SPN). B. Algoritmo para la valoración de SPN sólido. C. Algoritmo para la valoración de SPN semisólido. CT, tomografía computarizada; CXR, radiografía de tórax; GGN, nódulo con imagen en vidrio despulido; PET, tomografía por emisión de positrones; TTBx, biopsia transbronquial; TTNA, biopsia transtorácica con aguja. (Adaptado de VK Patel et al.: Chest 143:840, 2013.) años son de 60 a 80% para pacientes con NSCLC en etapa I, y de 40 a 50% para pacientes con NSCLC en etapa II. La estadificación histopatológica precisa requiere un muestreo adecuado de ganglios linfáticos segmentarios, hiliares y mediastínicos. De manera ideal, esto incluye la disección de ganglios linfáticos mediastínicos. En el lado derecho debe realizarse disección de las estaciones 2R, 4R, 7, 8R y 9R, mientras que en el lado izquierdo debe realizarse disección de las estaciones 5, 6, 7, 8L y 9L. Por lo general, se realiza resección de los ganglios linfáticos hiliares, los cuales se envían para revisión histopatológica, aunque es útil la disección específica y etiquetado de los ganglios linfáticos de nivel 10, cuando sea posible. En el lado izquierdo, puede haber dificultad para la visualización de los ganglios linfáticos del nivel 2 y en ocasiones del 4. Aunque el beneficio terapéutico de la disección de ganglios linfáticos en comparación con la obtención de muestras es motivo de controversia, un análisis acumulativo de tres estudios clínicos que incluyó a pacientes con NSCLC en etapas I a IIIA demostraron una mejor supervivencia cuatro años en pacientes sometidos a resección y a disección completa de ganglios linfáticos mediastínicos en comparación con la obtención de muestras de ganglios linfáticos. Además, la linfadenectomía mediastínica completa añade poca morbilidad a la resección pulmonar por cáncer pulmonar cuando se realiza por un cirujano de tórax con experiencia. Radioterapia en NSCLC en etapas I y II A la fecha no se ha detectado utilidad de la radioterapia posoperatoria para pacientes después de resección de NSCLC en etapas I o II. Sin embargo, los pacientes con enfermedad en etapas I y II que rechazan la cirugía o que no son elegibles para la misma deben ser considerados para radioterapia con fines curativos. La radioterapia corporal estereotáctica (SBRT, stereotactic body radiation therapy) es una técnica relativamente nueva utilizada para el tratamiento de pacientes con nódulos pulmonares aislados (≤5 cm) que no son elegibles para resección quirúrgica o bien, que la rechazan. El tratamiento por lo general se administra en tres a cinco fracciones a lo largo de una a dos semanas. En estudios sin grupo testigo, las tasas de control de la enfermedad fueron superiores a 90% y se han reportado tasas de supervivencia a cinco años superiores a 60% cuando se realiza SBRT. En comparación, las tasas de supervivencia por lo general varían de 13 a 39% en pacientes con NSCLC en etapa I o II tratada con radioterapia estándar de haz externo. La crioablación es otra técnica que en ocasiones se utiliza para el tratamiento de tumores aislados, pequeños (≤3 cm). Sin embargo, existen pocos datos sobre los resultados a largo plazo con esta técnica. Quimioterapia en NSCLC en etapas I y II Aunque un metaanálisis de estudios clínicos de quimioterapia adyuvante con cisplatino en pacientes con NSCLC en etapas I a IIIA sometidos a resección (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation [LACE]) demostró la mejoría de 5.4% en la supervivencia a cinco años para la quimioterapia adyuvante en comparación con la cirugía sola, el beneficio pareció limitarse a los pacientes con enfermedad en etapa II o III (cuadro 107-10). Por el contrario, la supervivencia en realidad empeoró en pacientes con enfermedad en etapa IA con la aplicación de tratamiento adyuvante. En la enfermedad en etapa IB se observó una mejoría leve en la supervivencia, de importancia clínica cuestionable. La quimioterapia adyuvante fue también nociva para pacientes con mal estado general (estado de desempeño de la Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] = 2). Estos datos sugieren que la Neoplasias del pulmón Vigilancia con CT de cortes delgados en tres meses. Si el nódulo permanece sin cambios, considerar CT de dosis baja anual.* Si existe también el tamaño o características del nódulo, debe considerarse fuertemente la resección quirúrgica Componente con partes sólidas Pacientes de bajo riesgo (b) CAPÍTULO 107 Tamaño del nódulo (a) ≤4 mm SPN sólido 518 CUADRO 10710 Estudios de quimioterapia adyuvante en el cáncer pulmonar no microcítico Estudio Estadio Tratamiento IALT I-III BR10 IB-II ANITA IB-IIIA ALPI I-III BLT I-III CALGB IB Cisplatino Control Cisplatino + vinorelbina Control Cisplatino + vinorelbina Control MVP Control Basado en cisplatino Control Carboplatino + paclitaxel Número de pacientes 932 835 242 240 407 433 548 540 192 189 173 171 Supervivencia a cinco años (%) p 44.5 40.4 69 54 60 58 50 45 60 58 59 57 <0.03 0.03 0.017 0.49 0.90 0.10 Abreviaturas: ALPI, Adjuvant Lung Cancer Project Italy; ANITA, Adjuvant Navelbine International Trialist Association; BLT, Big Lung Trial; CALBG, Cancer and Lung Cancer Group B; IALT, International Adjuvant Lung Cancer Trial; MVP, mitomicina, vindesina y cisplatino. PARTE 7 Oncología y hematología quimioterapia adyuvante se aplica mejor en pacientes con NSCLC extirpada en etapas II o III. No existe utilidad aparente para la quimioterapia adyuvante en pacientes con NSCLC extirpado, en etapas IA o IB. Una posible excepción es la prohibición del tratamiento adyuvante en este grupo de pacientes en etapa IB con lesiones extirpadas ≥4 cm. Al igual que con cualquier recomendación terapéutica, deben tomarse en consideración los riesgos y beneficios de la quimioterapia adyuvante para cada paciente individual. Si se toma la decisión de proceder con la quimioterapia adyuvante, en términos generales el tratamiento debe iniciarse seis a 12 semanas después de la intervención quirúrgica, y asumir que el paciente se haya recuperado por completo; debe administrarse por no más de cuatro ciclos. Aunque la quimioterapia con cisplatino es el régimen terapéutico preferido, puede sustituirse el cisplatino con carboplatino en pacientes que tienen poca probabilidad de tolerar el cisplatino por razones como reducción de la función renal, presencia de neuropatía o disminución de la audición. Ningún régimen quimioterapéutico específico se considera óptimo en esta situación, aunque más a menudo se utiliza platino más vinorelbina. La quimioterapia neoadyuvante, que consiste en la aplicación de quimioterapia antes de la resección quirúrgica, ha sido recomendada por algunos expertos con base en la suposición de que tal método podría eliminar de manera eficaz micrometástasis ocultas en comparación con la quimioterapia posoperatoria. Además, parece que la quimioterapia preoperatoria podría hacer que una lesión inoperable fuera susceptible de resección. Sin embargo, con la excepción de los tumores en el surco superior, no está bien definida la utilidad de la quimioterapia neoadyuvante en la enfermedad en etapas I a III. Sin embargo, un metaanálisis de 15 estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo que incluyó a más de 2 300 pacientes con NSCLC en etapas I a III sugirió que podría haber un pequeño beneficio en la supervivencia a cinco años (cercana a 5%) que es virtualmente idéntica a los beneficios en la supervivencia logrados con la quimioterapia posoperatoria. En consecuencia, el tratamiento neoadyuvante podría ser de utilidad en casos selectos (véase más adelante). La decisión de utilizar quimioterapia neoadyuvante siempre debe tomarse junto con un cirujano experto. Cabe hacer notar que todos los pacientes con NSCLC sometidos a resección tienen elevado riesgo de recidiva, con ocurrencia de la mayor parte de los casos en 18 a 24 meses después de la intervención quirúrgica, o bien, pueden desarrollar un segundo cáncer pulmonar primario. Por tanto, es razonable vigilar a estos pacientes con estudios de imagen periódicos. Dados los resultados de NLST, la CT realizada de manera periódica parece ser la modalidad de detección más apropiada. Con base en el tiempo necesario para el desarrollo de recurrencias, algunas guías recomiendan la realización de CT de tórax con medio de contraste cada seis meses durante los primeros tres años después de la intervención quirúrgica, seguida por CT anual de tórax sin medio de contraste en lo sucesivo. TRATAMIENTO DE NSCLC EN ETAPA III El tratamiento de los pacientes con NSCLC en etapa III por lo general requiere un tratamiento combinado. Los pacientes con enfermedad en etapa IIIA a menudo se estratificaron como enfermedad de ganglios linfáticos mediastínicos “voluminosa” o “no voluminosa” (N2). Aunque la definición de la enfermedad N2 “voluminosa” varía en la literatura médica, los criterios habituales incluyen el tamaño del ganglio linfático dominante (>2 a 3 cm en el diámetro más corto medido por CT), agrupación de múltiples ganglios linfáticos pequeños, evidencia de afección ganglionar extracapsular o afección de más de dos estaciones de ganglios linfáticos. La diferenciación entre enfermedad en etapa IIIA no voluminosa y voluminosa se utiliza principalmente para elegir individuos con potencial para resección quirúrgica directa o resección después de tratamiento neoadyuvante. Muchos aspectos del tratamiento de pacientes con NSCLC en etapa III aún son motivo de controversia y no se ha definido con claridad la estrategia terapéutica óptima. Además, aunque existen muchas opciones terapéuticas potenciales, ninguna se acompaña de una elevada probabilidad de curación. Además, como la enfermedad en etapa III es muy heterogénea, no se recomienda ningún método terapéutico aislado para todos los pacientes. Los factores fundamentales para iniciar las opciones terapéuticas incluyen la combinación particular de descriptores de tumor (T) y de ganglios linfáticos (N) de la enfermedad y la incapacidad para lograr una resección quirúrgica completa, según esté indicada, y de acuerdo con la condición física general del paciente y sus preferencias. Por ejemplo, en pacientes cuidadosamente seleccionados con enfermedad limitada en etapa IIIA, en quienes los ganglios linfáticos mediastínicos afectados pueden extirparse por completo, podría estar indicada la cirugía inicial seguida de quimioterapia posoperatoria (con o sin radioterapia). Por el contrario, para pacientes con afección clínicamente evidente de ganglios linfáticos voluminosos, el método terapéutico habitual es la quimiorradioterapia simultánea. No obstante, en algunos casos este último grupo de pacientes puede ser elegible para cirugía seguida de quimiorradioterapia. Ausencia de enfermedad de ganglios linfáticos mediastínicos o enfermedad no voluminosa (N2, N3) Para el subgrupo de pacientes en etapa IIIA que inicialmente se consideraban con enfermedad en etapa I o II (p. ej., afectación patológica de los ganglios linfáticos mediastínicos [N2] o sin detección de la enfermedad en el preoperatorio), la resección quirúrgica a menudo es el tratamiento de elección. Esto se continúa con quimioterapia adyuvante en pacientes con afección microscópica de ganglios linfáticos en una pieza quirúrgica obtenida por resección. La radioterapia posoperatoria (PORT) también puede ser de utilidad para pacientes con bordes quirúrgicos cercanos o positivos. Los pacientes con tumores que afectan la pared torácica o la porción proximal de las vías respiratorias a 2 cm de la carina con afección de los ganglios linfáticos hiliares (pero sin enfermedad N2) se clasifican como enfermedad T3N1 en etapa IIIA. Se trata mejor con resección quirúrgica, si ésta es factible desde el punto de vista técnico, seguida de quimioterapia adyuvante si la resección fue completa. Los pacientes con tumores de más de 7 cm de tamaño se clasifican como tumores T3 y se considera que el tumor se encuentra en etapa IIIA si se ha diseminado a los ganglios linfáticos con enfermedad N1. El tratamiento inicial apropiado para estos pacientes incluye la resección quirúrgica, cuando sea factible, en el supuesto caso que la estadificación mediastínica sea negativa, seguida de quimioterapia adyuvante para aquellos casos en que se logró la resección completa del tumor. Los pacientes con enfermedad T3N0 o T3N1 o con presencia de nódulo satélite en el mismo lóbulo estadificación que los pacientes con NSCLC en etapas II y III. La quimioterapia neoadyuvante con quimiorradioterapia combinada seguida de cirugía se reserva para aquellos sin afección N2. Este método proporciona excelentes resultados para la supervivencia (>50% de supervivencia a cinco años en pacientes con resección R0). Los pacientes con enfermedad N2 tienen menos probabilidad de beneficiarse de la cirugía y pueden tratarse con quimiorradioterapia sola. Los pacientes que se presentan con enfermedad metastásica pueden recibir tratamiento con radioterapia (con o sin quimioterapia) para la paliación de los síntomas. Neoplasias del pulmón TRATAMIENTO DE NSCLC METASTÁSICA Casi 40% de los pacientes con NSCLC se presentan con enfermedad avanzada, en etapa IV, al momento del diagnóstico. Estos pacientes tienen una mala supervivencia (cuatro a seis meses) y supervivencia a un año de 10% cuando se trata con el mejor tratamiento de sostén solamente. Además, un número significativo de pacientes que se presentaron por primera vez en etapas iniciales de NSCLC presentarán recidivas con enfermedad distante. Los pacientes que tienen enfermedad recurrente tienen mejor pronóstico que aquellos que se presentan con enfermedad metastásica al momento del diagnóstico. El tratamiento médico estándar, el uso juicioso de analgésicos y el uso apropiado de la radioterapia y quimioterapia forman la base del tratamiento. La quimioterapia disminuye los síntomas, mejora la calidad de vida y la supervivencia en pacientes con NSCLC en etapa IV, en particular en pacientes con buen estado general. Además, el análisis económico encontró que la quimioterapia es rentable para los NSCLC en etapa IV. No obstante, el uso de quimioterapia para NSCLC requiere experiencia clínica y juicio cuidadoso para equilibrar los beneficios potenciales y los efectos tóxicos. Cabe hacer notar que la aplicación oportuna de tratamiento paliativo en combinación con quimioterapia se asocia con mejoría en la supervivencia y mejor calidad de vida. Quimioterapia de primera línea para NSCLC metastásica o recurrente Un metaanálisis de referencia publicado en 1995 proporcionó las primeras indicaciones significativas de que la quimioterapia podría mejorar la supervivencia en NSCLC metastásica a diferencia del tratamiento de sostén solo. Sin embargo, los beneficios en la supervivencia parecen limitarse a los regímenes de quimioterapia con cisplatino (tasa de riesgo 0.73; reducción de 27% en el riesgo de muerte; mejoría de 10% en la supervivencia a un año). Se presentaron los datos de dos decenios de investigación clínica dirigida a la detección del régimen de quimioterapia óptima para NSCLC avanzado. Sin embargo, para la mayor parte, estos esfuerzos demostraron no tener éxito porque una mayoría abrumadora de estudios clínicos con asignación al azar mostraron que no existía mejoría importante en la supervivencia de un régimen en comparación con otro (cuadro 107-11). Por otra parte, se observaron a menudo diferencias en la supervivencia sin progresión de la enfermedad, costos, efectos secundarios y esquemas. Estos estudios de primera línea fueron más tarde ampliados a pacientes de edad avanzada, cuando se encontró que la quimioterapia doble mejoraba la supervivencia general en comparación con la administración de un solo fármaco en personas de edad avanzada en buen estado general (p. ej., pacientes de edad avanzada sin enfermedades asociadas de importancia) y en pacientes con calificación de estado general de la ECOG de 2. Un tema continuo de debate en el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado es la duración apropiada de la quimioterapia con platino. Varios estudios clínicos grandes de fase III con asignación al azar fallaron en demostrar un beneficio significativo para el incremento en la duración de la quimioterapia doble con platino después de cuatro a seis ciclos. De hecho, la duración más prolongada de la quimioterapia se ha asociado con incremento de los efectos tóxicos y alteración de la calidad de vida. Por tanto, no se recomienda un tratamiento prolongado de primera línea (más de cuatro a seis ciclos) con regímenes con platino. El tratamiento de mantenimiento después del tratamiento inicial con platino se revisa más adelante. Aunque durante algún tiempo se consideró a la histología específica del tumor como irrelevante para elegir la opción terapéutica en NSCLC, con la identificación reciente de qué quimioterapéuticos selectos producen resultados bastante diferentes en adenocarcinomas en comparación con los carcinomas epidermoides, se ha vuelto esencial la determinación del tipo histológico. En específico, en un estudio clínico importante de fase III con asignación al azar, los pacientes con NSCLC no epidermoide tuvieron mejor supervivencia cuando recibían tratamiento con cisplatino y pemetrexed en comparación con el tratamiento con cisplatino y gemcitabina. Por el contrario, los pacientes con 519 CAPÍTULO 107 que el tumor primario son elegibles para cirugía, al igual que los pacientes con nódulos ipsolaterales en otro lóbulo y con ganglios linfáticos mediastínicos negativos (IIIA, T4N0 o T4N1). Aunque los datos con respecto a la quimioterapia adyuvante en estos últimos grupos de pacientes son limitados, a menudo se recomienda su empleo. En la séptima edición del sistema TNM, los pacientes con enfermedad T4N0-N1 se reclasificaron como tumores en etapa IIIA. Estos pacientes pueden tener afección de la carina, vena cava superior o cuerpos vertebrales y aun así ser elegibles para resección quirúrgica en circunstancias selectas. Las decisiones para continuar con la resección programada deben realizarse en combinación con un cirujano de tórax experto, a menudo junto con un cirujano cardiovascular y con un cirujano ortopedista, dependiendo de la ubicación del tumor. Sin embargo, si es inevitable una resección incompleta o si hay evidencia de afección N2 (etapa IIIB), la cirugía para enfermedad T4 está contraindicada. La mayor parte de las lesiones T4 se trata mejor con quimiorradioterapia. La utilidad de PORT en pacientes con NSCLC con enfermedad en etapa III extirpada por completo es motivo de controversia. En gran medida, el uso de PORT depende de la presencia o ausencia de afección N2 y en menor grado, del criterio del médico tratante. Al usar la base de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), un metaanálisis reciente de PORT identificó un incremento significativo en la supervivencia en pacientes con enfermedad N2, pero no en pacientes con enfermedad N0 o N1. Un análisis inicial realizado por el PORT Meta-analysis Trialist Group que usó una base de datos anterior produjo resultados similares. Enfermedad conocida de ganglios linfáticos mediastínicos (N2, N3) Cuando se documenta afección anatomopatológica de los ganglios linfáticos mediastínicos en el preoperatorio, se recomienda un tratamiento combinado, y asumir que el paciente es elegible para un intento de tratamiento curativo. Estos pacientes tienen alto riesgo de recurrencia local y distante si se tratan solamente con resección. Para pacientes con enfermedad en etapa III que no son elegibles para resección quirúrgica inicial, se utiliza más a menudo la quimiorradioterapia simultánea como tratamiento inicial. La quimiorradioterapia simultánea ha mostrado producir mejores resultados en la supervivencia en comparación con la quimiorradioterapia secuencial; sin embargo, también se asocia con mayor toxicidad para el hospedador (lo que incluye fatiga, esofagitis y neutropenia). Por tanto, para pacientes con buen estado general, se prefiere la quimiorradioterapia simultánea como modalidad terapéutica, mientras que la quimiorradioterapia secuencial puede ser más apropiada para pacientes con estado general que no es tan bueno. Para pacientes que no son elegibles para tratamiento combinado, por lo general con mal estado general o enfermedades asociadas que hacen inapropiado el uso de quimioterapia, la radioterapia sola proporciona un pequeño beneficio en la supervivencia además de paliación de los síntomas. Para pacientes con enfermedad N2 potencialmente susceptible de resección, permanece incierto si la cirugía después de la quimiorradioterapia neoadyuvante mejora la supervivencia. En un estudio clínico con asignación al azar patrocinado por los NCI se comparó la quimiorradioterapia simultánea sola con quimiorradioterapia simultánea seguida de un intento de resección quirúrgica; en dicho estudio no se observó beneficio clínico en el grupo que recibió el tratamiento con las tres modalidades en comparación con el tratamiento con dos modalidades. De hecho, los pacientes sometidos a neumonectomía tuvieron peores resultados en la supervivencia. Por el contrario, aquellos tratados con lobectomía parecieron tener mejor supervivencia con base en un análisis retrospectivo de subgrupos. Así, en pacientes por lo demás sanos, cuidadosamente selectos con afección no voluminosa de los ganglios linfáticos mediastínicos, la cirugía puede ser una opción razonable si el tumor primario puede ser extirpado por completo con lobectomía. Éste no es el caso si se requiere neumonectomía para lograr la resección completa. Tumores del surco superior (tumores de Pancoast) Los tumores del surco superior representan un subgrupo diferente de enfermedad en etapa III. Estos tumores se originan en el vértice del pulmón y pueden invadir la segunda y tercera costillas y el plexo braquial, vasos subclavios, ganglio estrellado y cuerpos vertebrales adyacentes. También puede asociarse con síndrome de Pancoast, el cual se caracteriza por dolor que se origina en el hombro o pared torácica o bien, que se irradia al cuello. El dolor característicamente se irradia a la superficie cubital de la mano. También puede presentarse síndrome de Horner (enoftalmos, ptosis, miosis y anhidrosis) por invasión de la cadena simpática paravertebral. Los pacientes con estos tumores deben someterse a los mismos procedimientos de 520 CUADRO 10711 Estudios de quimioterapia de primera línea para combatir metástasis de cáncer pulmonar no microcítico Estudio Régimen PARTE 7 ECOG1594 Cisplatino + paclitaxel Cisplatino + gemcitabina Cisplatino + docetaxel Carboplatino + paclitaxel TAX-326 Cisplatino + docetaxel Cisplatino + vinorelbina Carboplatino + docetaxel EORTC Cisplatino + paclitaxel Cisplatino + gemcitabina Paclitaxel + gemcitabina ILCP Cisplatino + gemcitabina Carboplatino + paclitaxel Cisplatino + vinorelbina SWOG Cisplatino + vinorelbina Carboplatino + paclitaxel FACS Cisplatino + irinotecán Carboplatino + paclitaxel Cisplatino + gemcitabina Cisplatino + vinorelbina Scagliotti Cisplatino + gemcitabina Cisplatino + pemetrexed iPASSa Carboplatino + paclitaxel Gefitinib Número de pacientes RR (%) Mediana de supervivencia en meses 288 288 289 290 406 394 404 159 160 161 205 204 203 202 206 145 145 146 145 863 862 608 609 21 22 17 17 32 25 24 32 37 28 30 32 30 28 25 31 32 30 33 28 31 32 43% 7.8 8.1 7.4 8.1 11.3 10.1 9.4 8.1 8.9 6.7 9.8 9.9 9.5 8.0 8.0 13.9 12.3 14.0 11.4 10.3 10.3 17.3 18.6 Oncología y hematología a Incorporó pacientes escogidos: con 18 años de edad o más; con cáncer pulmonar no micro- cítico confirmado en estadios IIIB o IV desde el punto de vista citológico o histológico con signos histológicos de adenocarcinoma (que incluyó el carcinoma broncoalveolar), no fumadores (definidos como sujetos que durante su vida fumaron menos de 100 cigarrillos) o ex fumadores moderados (que abandonaron el hábito cuando menos 15 años antes y que habían fumado un total de <10 cajetillas-año) y que en el pasado no se habían sometido a quimioterapia ni terapias biológicas o inmunológicas. Abreviaturas: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; ILCP, Italian Lung Cancer Project; SWOG, South-Western Oncology Group; FACS, Follow-up After Colorectal Surgery; iPASS, Iressa Pan-Asian Study. carcinoma epidermoide tuvieron mejor supervivencia cuando recibieron tratamiento con cisplatino y gemcitabina. Así, parece que la diferencia de la supervivencia está relacionada con la expresión diferencial de la sintasa de timidilato (TS), uno de los objetivos farmacológicos del pemetrexed, entre diversos tipos tumorales. Los cánceres epidermoides tienen una expresión más elevada de TS en comparación con los adenocarcinomas, lo que explica su baja respuesta al pemetrexed. Por el contrario, la actividad de la gemcitabina no se ve impactada por las concentraciones de TS. Se ha demostrado que bevacizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGF-R, mejora la tasa de respuesta, la supervivencia sin progresión de la enfermedad y la supervivencia general en pacientes con enfermedad avanzada cuando se combina con quimioterapia (véase adelante). Sin embargo, no puede administrarse bevacizumab a pacientes con NSCLC de la variante epidermoide por su tendencia a experimentar efectos hemorrágicos graves. Inhibidores de la angiogénesis El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGF-R que fue el primer antiangiógeno aprobado para el tratamiento de pacientes con NSCLC avanzado en Estados Unidos. Este fármaco actúa principalmente al antagonizar el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, los cuales son necesarios para la viabilidad tumoral. Dos estudios clínicos de fase III con asignación al azar de quimioterapia con o sin bevacizumab han producido resultados contradictorios. El primer estudio clínico, realizado en Estados Unidos, comparó el carboplatino más paclitaxel con o sin bevacizumab en pacientes con NSCLC no epidermoide avanzado y reportó una mejoría significativa en la tasa de respuesta, supervivencia sin progresión de la enfermedad y supervivencia general de pacientes tratados con quimioterapia más bevacizumab en comparación con quimioterapia sola. Los pacientes tratados con bevacizumab tuvieron una incidencia significativamente más elevada de efectos tóxicos. El segundo estudio clínico, que se realizó en Europa, comparó el tratamiento con cisplatino/ gemcitabina con o sin bevacizumab en pacientes con NSCLC no epi- dermoide avanzado o recurrente y reportaron mejoría significativa en la supervivencia sin progresión de la enfermedad, pero sin mejoría en la supervivencia general en los pacientes tratados con bevacizumab. Un estudio clínico de fase III con asignación al azar comparó el tratamiento con carboplatino/pemetrexed y bevacizumab con carboplatino/paclitaxel y bevacizumab como tratamiento de primera línea en pacientes con NSCLC no epidermoide recurrente o avanzado y no reportó diferencias significativas en la supervivencia sin progresión de la enfermedad o en la supervivencia general entre los grupos de tratamiento. Por tanto, los tratamientos con carboplatino/paclitaxel y bevacizumab o carboplatino/pemetrexed y bevacizumab son regímenes apropiados para el tratamiento de primera línea de pacientes con NSCLC no epidermoide en etapa IV. Existen varias moléculas pequeñas inhibidoras de VEGF-R; sin embargo, estos TK de VEGF-R no han demostrado ser eficaces en el tratamiento del NSCLC. Tratamiento de mantenimiento para el NSCLC metastásico La quimioterapia de mantenimiento en pacientes sin progresión de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable) es tema de controversia en el tratamiento del NSCLC. Desde el punto de vista conceptual, hay dos tipos de estrategias de mantenimiento: 1) cambiar el tratamiento de mantenimiento, donde los pacientes reciben cuatro a seis ciclos de quimioterapia con platino y se cambian a un régimen completamente diferente, y 2) tratamiento de mantenimiento continuo, en el cual el paciente recibe cuatro a seis ciclos de quimioterapia con platino y después se interrumpe el fármaco con platino pero se continúa con un tratamiento con los fármacos (cuadro 107-12). En dos estudios se investigó la quimioterapia de sostén con un solo fármaco (docetaxel o pemetrexed) en individuos sin progresión de neoplasia, después de tratamiento con quimioterapia de primera línea basada en platino. En los dos estudios, los individuos fueron asignados al azar para recibir un solo fármaco inmediatamente, en comparación con la observación y mejorías notificadas en la supervivencia sin progresión y supervivencia total. En los dos estudios, una fracción importante de pacientes en el componente de observación no recibió tratamiento con el fármaco en estudio al progresar la enfermedad; 37% de los sujetos del estudio nunca recibió docetaxel en el estudio con este fármaco y 81% de los pacientes nunca recibió pemetrexed en el estudio de pemetrexed. En el estudio del uso de docetaxel como fármaco de mantenimiento en comparación con la observación, la supervivencia fue idéntica en el grupo tratado, en el subgrupo de enfermos que recibieron docetaxel al mostrar progresión, lo cual denotó que constituye un fármaco activo contra NSCLC. Tales datos no se obtuvieron en el estudio con pemetrexed. Dos estudios clínicos adicionales valoraron cambios de tratamiento de mantenimiento con erlotinib después de quimioterapia con platino en pacientes con NSCLC avanza- CUADRO 10712 Estudios clínicos de tratamiento de sostén Supervivencia Grupo CT Número de pacientes OS (meses) PFS (meses) 153 156 444 222 472 297 384 384 437 447 12.3 9.7 13.4 10.6 13.9 11.0 15.9 13.9 12.3 11.1 5.7 2.7 4.3 2.6 4.1 2.8 4.8 3.8 2.9 2.6 444 434 351 345 347 12.3 10.3 13.4 13.6 13.1 6.2 4.5 6.5 6.7 6.1 8.6 6.9 Cambio del tratamiento Fidias Ciuleanu Paramount ATLAS SATURN Docetaxel inmediato Docetaxel tardío Pemetrexed BSC Pemetrexed BSC Bev + erlotinib Bev + placebo Erlotinib Placebo Continuación del tratamiento ECOG4599 Bev 15 mg/kg BSC AVAiL Bev 15 mg/kg Bev 7.5 mg/kg Placebo POINTBREAK Pemetrexed + Bev 15 mg/kg Bev 15 mg/kg Abreviaturas: Bev, bevacizumab; BSC, el mejor tratamiento de sostén; CT, quimioterapia; OS, supervivencia general; PFS, supervivencia sin progresión. Estudio Tratamiento Número de pacientes IPASS CbP Gefitinib CG Erlotinib CG Erlotinib CG Gefitinib CD Gefitinib CP Afatinib EURTAC OPTIMAL NEJOO2 WJTOG3405 LUX LUNG 3 129 132 87 86 72 82 114 114 89 88 115 230 ORR (%) PFS (meses) 47 71 15 58 36 83 31 74 31 62 23 56 6.3 9.3 5.2 9.7 4.6 13.1 5.4 10.8 6.3 9.2 6.9 11.1 Abreviaturas: CbP, carboplatino y paclitaxel; CD, cisplatino y docetaxel; CG, cisplatino y gemcitabina; CP, cisplatino y paclitaxel; ORR, tasa de respuesta global; PFS, supervivencia sin progresión de la enfermedad. Quimioterapia de segunda línea y tratamientos ulteriores Casi nunca se recomendaba el tratamiento de segunda línea para el NSCLC avanzado, hasta el estudio pionero realizado en el año 2000 que demostró que el docetaxel mejoraba la supervivencia en comparación con el tratamiento de sostén solo. Conforme mejoran los regímenes de quimioterapia de primera línea, un número sustancial de pacientes conservará un buen estado general y aceptará tratamiento adicional cuando se desarrolle enfermedad recurrente. A la fecha la FDA ha aprobado varios fármacos para tratamiento de segunda línea en NSCLC, lo que incluye docetaxel, pemetrexed, erlotinib (aprobado para tratamiento de segunda línea sin importar el genotipo tumoral) y crizotinib (sólo para pacientes con cáncer pulmonar con mutaciones ALK). La mayor parte de los beneficios de la supervivencia para cualquiera de estos fármacos se ha observado en pacientes que conservan un buen estado general. Inmunoterapia Por más de 30 años, la investigación de vacunas de inmunoterapia para cáncer pulmonar ha proporcionado pocos beneficios significativos. Sin embargo, en fecha reciente esta percepción cambió con base en los resultados preliminares de estudios que utilizaron anticuerpos monoclonales activadores de la inmunidad antitumoral a través del antagonismo de puntos de verificación inmunitarios. Por ejemplo, ipilimumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) y se estudió en combinación con paclitaxel más carboplatino en pacientes con SCLC y NSCLC. Parecen existir ventajas pequeñas, pero no significativas desde el punto de vista estadístico en la combinación con ipilimumab cuando se inicia después de varios ciclos de quimioterapia. Se está realizando un estudio clínico de fase III con asignación al azar en pacientes con SCLC para validar estos datos. Los anticuerpos contra el receptor 1 de muerte celular programada de linfocitos T (PD-1) nivolumab y pembrolizumab han demostrado producir respuestas en el cáncer pulmonar, adenocarcinoma renal y melanoma. Muchas de estas respuestas han sido de larga duración (>1 año). Los anticuerpos monoclonales contra el ligando PD-1 (anti-PDL-1), los cuales son expresados por las células tumorales, también han mostrado producir respuestas en pacientes con melanoma y cáncer pulmonar. Estudios preliminares de melanoma sugieren que la combinación de ipilimumab y nivolumab pudieran producir tasas de respuesta más elevadas en comparación con un fármaco solo. Una estrategia similar se ha investigado en pacientes con SCLC. Se están realizando estudios adicionales de estos fármacos en NSCLC y SCLC en combinación con quimioterapia y fármacos dirigidos, aprobados con anterioridad. Tratamiento de sostén Ninguna revisión sobre estrategias terapéuticas para pacientes con cáncer pulmonar avanzado puede estar completa sin mencionar el tratamiento de sostén. De manera simultánea con los avances en la quimioterapia y el tratamiento dirigido surgió de un estudio que demostró que la integración oportuna de tratamiento paliativo con las estrategias terapéuticas estándar mejora la calidad de vida 521 Neoplasias del pulmón CUADRO 10713 Resultados de estudios clínicos de fase tres que compararon la quimioterapia con tratamiento de primera línea con TKI EGFR de pacientes con mutaciones positivas para EGFR asocian (pero no de manera exclusiva) con individuos jóvenes, no fumadores o que fuman poco (<10 cajetillas por año) y tipo histológico de adenocarcinoma. Los reordenamientos ALK inicialmente se describieron en el cáncer pulmonar en el año 2007 y para el año 2011 recibió la aprobación por la FDA el primer inhibidor de ALK, crizotinib, para pacientes con tumores pulmonares que portan lo reordenamientos ALK. Además de las mutaciones EGFR y ALK, se han descubierto otras mutaciones con frecuencias variables en NSCLC, lo que incluye KRAS, BRAF, PIK3CA, NRAS, AKT1, MET, MEK1 (MAP2K1), ROS1 y RET. Las mutaciones de GTPasa de KRAS se encuentran en casi 20% de los adenocarcinomas pulmonares. Sin embargo, a la fecha no se cuenta con inhibidores de moléculas pequeñas dirigidas específicamente a KRAS mutante. Cada una de las otras mutaciones activadoras ocurre en menos de 1 a 3% de los adenocarcinomas pulmonares. La mayor parte de las mutaciones estimulantes son mutuamente excluyentes y se están realizando estudios clínicos en busca de inhibidores específicos. Por ejemplo, vemurafenib es un inhibidor de BRAF y cabozantinib es un inhibidor de RET que ha demostrado eficacia en pacientes con cáncer pulmonar que portan la mutación BRAF con los genes de fusión RET, respectivamente. La mayor parte de estas mutaciones están presentes en adenocarcinomas; sin embargo, están surgiendo mutaciones que pueden estar relacionadas con futuros objetivos terapéuticos en los carcinomas epidermoides. Además, se están realizando esfuerzos de investigación activos dirigidos a definir mutaciones novedosas a las que pueden dirigirse los tratamientos en los cánceres pulmonares, así como a definir mecanismos de resistencia adquirida a los inhibidores de moléculas pequeñas utilizados en el tratamiento de pacientes con NSCLC. CAPÍTULO 107 do y reportaron mejoría en la supervivencia sin progresión de la enfermedad y en la supervivencia general en el grupo de tratamiento con erlotinib. A la fecha, el tratamiento de sostén, pemetrexed o erlotinib después de quimioterapia con platino en pacientes con NSCLC avanzado, ha sido aprobado por la FDA en Estados Unidos. Sin embargo, el tratamiento de mantenimiento no está exento de efectos tóxicos y debe considerarse en cada paciente de forma individual. Tratamientos dirigidos para NSCLC con cohortes moleculares selectas Conforme la eficacia de las quimioterapias citotóxicas tradicionales ha alcanzado la meseta en el tratamiento del NSCLC, surgió la necesidad crítica de definir estrategias terapéuticas novedosas. Estas estrategias se han basado en gran parte en la identificación de mutaciones somáticas estimuladoras del tumor. Estas mutaciones estimuladoras ocurren en genes que codifican proteínas codificadoras que, cuando presentan modificaciones aberrantes, estimulan al inicio mantenimiento de las células tumorales. Estas mutaciones pueden servir como los puntos débiles de los tumores, si sus productos génicos pueden ser elegidos con fines terapéuticos con inhibidores de moléculas pequeñas. Por ejemplo, se han detectado mutaciones EGFR en 10 a 15% de pacientes estadounidenses diagnosticados con NSCLC. Las mutaciones EGFR se asocian con individuos jóvenes, que fuman poco o que no fuman (<10 paquetes por año) y tipo histológico de adenocarcinoma. Casi 90% de estas mutaciones son de lesiones del exón 19 o mutaciones puntuales del exón 21 L858R en el dominio de EGFR TK, lo que ocasiona hiperactivación de la actividad de cinasa EGFR y señalización ulterior. Los tumores pulmonares que portan mutaciones activadoras en el dominio de cinasa de EGFR muestran elevada sensibilidad a moléculas pequeñas TKI de EGFR. Erlotinib y afatinib son moléculas pequeñas TKI aprobadas por la FDA que inhiben a EGFR. Fuera de Estados Unidos, también está disponible el gefitinib. Varios estudios clínicos internacionales grandes de fase III han demostrado mejores tasas de respuesta, supervivencia sin progresión de la enfermedad y mejor supervivencia general en pacientes con NSCLC positivos para mutación de EGFR tratados con TKI para EGFR en comparación con los regímenes de quimioterapia estándar de primera línea (cuadro 107-13). Aunque las tasas de respuesta con tratamiento TKI para EGFR son claramente superiores en pacientes con tumores pulmonares que portan las mutaciones del dominio de cinasa de EGFR, el erlotinib, un TKI de EGFR también ha sido aprobado por la FDA como tratamiento de segunda y tercera línea en pacientes con NSCLC avanzado sin importar el genotipo del tumor. La razón para esta discrepancia aparente es que el erlotinib fue valorado inicialmente para el cáncer pulmonar antes de que se descubrieran las mutaciones activadoras de EGFR. De hecho, las mutaciones de EGFR se identificaron inicialmente en el cáncer pulmonar al estudiar los tumores de pacientes que tuvieron respuestas espectaculares a este fármaco. Con el rápido avance de los descubrimientos científicos, se han identificado mutaciones estimulantes adicionales en el cáncer pulmonar y con tratamientos dirigidos a éstas, con resultados clínicos impresionantes. Por ejemplo, el gen de cinasa de linfoma anaplásico (ALK, anaplastic lymphoma kinase), relacionado con reordenamientos cromosómicos en el cromosoma 2, se ha encontrado en 3 a 7% de los NSCLC. El resultado de estos reordenamientos es la inactivación del dominio ALK de TK. Similar a EGFR, los reordenamientos ALK típicamente se 522 y el estado de ánimo del paciente con cáncer pulmonar avanzado. El control energético del dolor y de los síntomas es un componente importante para el tratamiento óptimo de estos pacientes. TRATAMIENTO CÁNCER PULMONAR MICROCÍTICO CIRUGÍA PARA EL CÁNCER MICROCÍTICO LIMITADO El SCLC es una enfermedad muy agresiva caracterizada por su rápido tiempo de duplicación, alta fracción de crecimiento y desarrollo inicial de enfermedad diseminada, así como respuesta espectacular a la quimioterapia de primera línea y radioterapia. En general, no se recomienda la resección quirúrgica sistemática para estos pacientes porque incluso los pacientes con LD-SCLC pueden tener micrometástasis ocultas. Sin embargo, las guías de práctica clínica más recientes publicadas por el American College of Chest Physician recomiendan la resección quirúrgica sobre el tratamiento no quirúrgico en pacientes con SCLC con enfermedad en etapa clínica I después de una valoración amplia en busca de metástasis distantes y estadificación de invasión del mediastino (grado 2C). Después de la resección, estos pacientes deben recibir quimioterapia con platino (grado 1C). Si se establece el diagnóstico histológico de SCLC en la revisión de las muestras quirúrgicas extirpadas, tales pacientes también deben recibir quimioterapia estándar para SCLC. PARTE 7 Oncología y hematología QUIMIOTERAPIA La quimioterapia prolonga de manera significativa la supervivencia de pacientes con SCLC. Por casi tres decenios, la base del tratamiento ha sido la quimioterapia por cuatro a seis ciclos con platino, ya sea con cisplatino o carboplatino más etopósido o irinotecán; éste es el tratamiento recomendado sobre otros regímenes de quimioterapia sin importar la etapa inicial. La ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina (régimen CAV) puede ser una alternativa para pacientes incapaces de tolerar los regímenes con platino. Pese a las tasas de respuesta a los tratamientos de primera línea de hasta 80%, la mediana de supervivencia varía de 12 a 20 meses para pacientes con LD y de siete a 11 meses para pacientes con ED. Sin importar la extensión de la enfermedad, la mayor parte de los pacientes presentan recidivas y desarrollan enfermedad resistente a la quimioterapia. Sólo 6 a 12% de los pacientes con LD-SCLC y 2% de los pacientes con ED-SCLC viven después de cinco años. El pronóstico es especialmente malo para pacientes con recaída en los tres meses siguientes al tratamiento; se dice que estos pacientes presentan enfermedad resistente a la quimioterapia. Se dice que los pacientes tienen enfermedad sensible si presentan recaída después de más de tres meses del tratamiento inicial y parece que tienen algún Progresión Durante el tratamiento de primera línea “Tumor resistente” Considerar la radioterapia paliativa o la inclusión en estudios clínicos <90 días después de la conclusión del tratamiento de primera línea >90 días después de la conclusión del tratamiento de primera línea “Tumor resistente” “Tumor sensible” Topotecán o CAV o inclusión en estudios clínicos Nuevo tratamiento con quimioterapia de primera línea FIGURA 1077. Tratamiento del cáncer pulmonar microcítico (SCLC) recurrente. CAV, ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina. (Adaptado con autorización de JP van Meerbeeck et al.: Lancet 378:1741, 2011.) beneficio en la supervivencia general. Se cree que estos pacientes tienen mayor beneficio potencial para la quimioterapia de segunda línea (fig. 107-7). El topotecán tiene actividad leve y puede administrarse por vía intravenosa u oral. En un estudio clínico con asignación al azar, 141 pacientes que no eran elegibles para quimioterapia IV fueron asignados al azar para recibir topotecán oral o el mejor tratamiento de sostén disponible. Aunque la tasa de respuestas al topotecán oral fue de sólo 7%, la supervivencia general fue significativamente mejor en los pacientes que recibieron quimioterapia (mediana de supervivencia, 26 semanas en comparación con 14 semanas; p = 0.01). Además, los pacientes que recibieron topotecán tuvieron una reducción más lenta de la calidad de vida que aquellos que no recibieron quimioterapia. Otros fármacos con bajos niveles de actividad en situaciones de segunda línea incluyen irinotecán, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina, etopósido oral y gemcitabina. Es evidente que se necesita con desesperación tratamientos novedosos para esta enfermedad sumamente común. RADIOTERAPIA TORÁCICA La radioterapia torácica (TRT, thoracic radiation therapy) es un componente estándar de tratamiento de inducción para lograr un buen estado general y para pacientes con SCLC en etapa limitada. Los metaanálisis indican que la quimioterapia combinada con radiación torácica mejora la supervivencia a tres años en casi 5%, en comparación con la quimioterapia sola. Sin embargo, la tasa de supervivencia a cinco años permanece desalentadoramente baja, cercana a 10 a 15%. Más a menudo, la TRT se combina con quimioterapia con cisplatino y etopósido por su mejor perfil de toxicidad en comparación con los regímenes de quimioterapia que contienen las antraciclinas. Como se observa en el NSCLC localmente avanzado, la quimiorradioterapia simultánea es más eficaz que la quimiorradioterapia secuencial, pero se asocia con toxicidad más significativa hematológica y por esofagitis. De manera ideal, debe administrarse TRT en los primeros dos ciclos de quimioterapia, porque su aplicación más tardía parece tener una eficacia ligeramente inferior. Si a causa del estado general del paciente o por problemas de disponibilidad, este régimen no puede ofrecerse, la TRT debe administrarse después de la quimioterapia de inducción. Con respecto al fraccionamiento de la TRT, la radioterapia fraccionada en dos dosis diarias de 1.5 Gy ha mostrado mejorar la supervivencia en pacientes con LDSCLC, pero se asocia con altas tasas de esofagitis grado 3 y toxicidad pulmonar. Aunque es factible suministrar radioterapia una vez al día con dosis de hasta 70 Gy de manera simultánea con quimioterapia con platino, no existen datos que apoyen la equivalencia de este método, en comparación con la radioterapia dos veces al día con 45 Gy. Por tanto, el régimen estándar actual, que consiste en la administración de dosis de 45 Gy en fracciones de 1.5 Gy dos veces al día por 30 días, se está comparando con regímenes de dosis más elevadas en dos estudios clínicos de fase III, uno en Estados Unidos y otro en Europa. Los pacientes deben elegirse cuidadosamente para quimiorradioterapia simultánea con base en su buen estado general y reserva pulmonar adecuada. La utilidad de la radioterapia en el ED-SCLC se limita en gran medida a la paliación de síntomas relacionados con el tumor, como dolor óseo y obstrucción bronquial. RADIACIÓN CRANEAL PROFILÁCTICA La radiación craneal profiláctica (PCI, prophylactic cranial irradiation) debe considerarse en todo paciente con LD-SCLC o ED-SCLC que responda bien al tratamiento inicial. Un metaanálisis que incluyó siete estudios clínicos y 987 pacientes con LD-SCLC que lograron remisión completa después de quimioterapia inicial presentaron una mejoría de 5.4% en la supervivencia general para pacientes tratados con PCI. En pacientes con ED-SCLC que respondieron a la quimioterapia de primera línea, un estudio clínico prospectivo, con asignación al azar de fase III demostró que la PCI reduce el desarrollo de metástasis cerebrales sintomáticas y prolonga la supervivencia general y sin enfermedad en comparación con los individuos que no recibieron radioterapia. Los efectos tóxicos a largo plazo incluyen un déficit cognitivo, reportado después de PCI pero que es difícil de diferenciar de los efectos de la quimioterapia o del envejecimiento normal. RESUMEN El tratamiento de NSCLC ha sufrido cambios importantes en el decenio pasado. En menor grado, lo mismo es cierto para SCLC. Para pacientes con enfermedad en etapas iniciales, los avances en la radioterapia y en los procedimientos quirúrgicos, así como los nuevos tratamientos sistémicos, 523 Biopsia por sacabocado de la enfermedad en el sitio más distante Obtención de tejido Carcinoma epidermoide Adenocarcinoma Determinar el tipo histológico EGFRmut Opciones terapéuticas Erlotinib o afatinib ALK (+) Crizotinib No hay mutaciones o hay mutaciones para las cuales no hay un tratamiento aprobado por la FDA Quimioterapia con platino con o sin bevacizumab Cisplatino por carboplatino + gemcitabina, docetaxel, paclitaxel o nab-paclitaxel Quimioterapia con platino FIGURA 1078. Tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC) en etapa IV. EGFRmut, mutación EGFR; FDA, Food and Drug Administration. 108 Cáncer de mama Marc E. Lippman El cáncer de mama es una proliferación maligna de las células epiteliales que revisten los conductos o lobulillos de la mama. En Estados Unidos, en el año 2014, se detectaron cerca de 180 000 casos de cáncer de mama invasivo y se informaron 40 000 muertes por tal causa. Asimismo, se diagnosticará cáncer de mama en alrededor de 2 000 varones. Las neoplasias epiteliales de la mama constituyen la causa más frecuente de tumor maligno en la mujer (con excepción del cáncer de piel) y representan cerca de 33% de los tumores malignos en este grupo de población. Gracias al refinamiento de la detección y al tratamiento más oportuno, la mortalidad por cáncer de mama ha comenzado a disminuir sustancialmente en Estados Unidos. En el presente capítulo no se considerarán los cánceres raros de la mama, como sarcomas y linfomas, pero se abordarán los cánceres epiteliales. CONSIDERACIONES GENÉTICAS El cáncer de mama es una enfermedad clonal; una célula individual transformada (el producto de una serie de mutaciones somáticas [adquiridas] o de línea germinal) acaba por alcanzar la capacidad para expresar su potencial maligno completo. En consecuencia, el cáncer de mama puede existir por un periodo largo como enfermedad no invasora o una enfermedad invasora pero no metastásica. Estos hechos tienen repercusiones clínicas muy importantes. Sólo 10% de los casos de cáncer de mama en el ser humano guardan relación directa con mutaciones de la línea germinal. Existen varios genes que participan en los casos familiares. El síndrome de Li-Fraumeni se caracteriza por mutaciones hereditarias en el gen supresor de tumores p53, con aumento en la incidencia de cáncer de mama, osteosarcomas y otros tumores malignos. Sobre el cáncer mamario también se ha informado de mutaciones hereditarias en el gen PTEN. Se ha identificado otro gen supresor de tumores, BRCA1, en el locus cromosómico 17q21; este gen codifica una proteína de dedo de cinc y el producto proteínico funciona como factor de transcripción y participa en la reparación de los genes. Las mujeres que heredan un alelo mutado de este gen a partir de cualquiera de sus progenitores tienen un riesgo aproximado de 60 a 80% de padecer cáncer de mama a lo largo de su vida, así como un riesgo aproximado de 33% de presentar cáncer de ovario. El riesgo es mayor en mujeres nacidas después de 1940, lo cual probablemente se debe a los efectos favorecedores que tienen los factores hormonales. Los varones que portan un alelo mutante del gen tienen mayor frecuencia de cáncer prostático y de mama. Un cuarto gen, denominado BRCA2, ubicado en el cromosoma 13q12, también se vincula con una alta frecuencia de cáncer de mama en varones y mujeres. Las mutaciones de la línea germinal en BRCA1 y BRCA2 pueden detectarse con facilidad; las pacientes con estas mutaciones deben recibir asesoramiento genético. Todas las mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama deben remitirse a programas de detección sistemática genética siempre que sea posible, en particular las mujeres de origen asquenazí que poseen una probabilidad muy alta de una mutación BRCA1 específica (deleción de adenina y guanina en la posición 185). Más importante todavía que la participación de estos genes en las formas hereditarias de cáncer de mama es su implicación en el cáncer de mama esporádico. Cerca de 40% de los cánceres de mama en el ser humano presentan una mutación de p53 como defecto adquirido. Ocurren mutaciones adquiridas en PTEN en casi 10% de los casos. No se ha informado mutación de BRCA1 en el cáncer de mama primario. No obstante, en algunos cánceres de mama esporádicos se presenta una menor expresión del mRNA del BRCA1 (posible vía de la metilación del gen), así como una alteración en la localización intracelular de la proteína BRCA1. Por otro lado, en casos esporádicos de cáncer de mama parecen haberse perdido otros tipos de actividad supresora de tumores, como se pone de manifiesto por la pérdida de heterocigosidad de BRCA1 y BRCA2. Por último, un oncogén dominante está implicado en 25% de los casos de cáncer de mama en el ser humano. El producto de este gen, un miembro de la superfamilia de receptores del factor de crecimiento epidérmico denominado erbB2 (HER/2 neu), se hiperexpresa en estos cánceres de mama por am- Cáncer de mama han mejorado en gran medida el pronóstico de ambas enfermedades. Para pacientes con enfermedad avanzada, el principal progreso es la comprensión de la genética tumoral, lo que ha llevado al desarrollo de inhibidores dirigidos con base específicamente en el perfil molecular del tumor. Además, el incremento en la comprensión de cómo activar el sistema inmunitario para estimular la inmunidad antitumoral está mostrando ser una estrategia terapéutica promisoria para algunos pacientes con cáncer pulmonar avanzado. En la figura 107-8 se propone un algoritmo para el tratamiento de pacientes con NSCLC en etapa IV. Sin embargo, la realidad es que la mayor parte de los pacientes sometidos a tratamiento dirigido o quimioterapia finalmente desarrollarán resistencia, lo que proporciona fuertes motivaciones para la investigación y para la inclusión de pacientes en estudios clínicos en esta área que evoluciona con rapidez. CAPÍTULO 108 Determinar el estado molecular Carcinoma neuroendocrino macrocítico 524 plificación génica; esta sobreexpresión contribuye a la transformación del epitelio mamario de la mujer y es el “blanco” al que se dirige la terapia sistémica eficaz coadyuvante y el ataque metastásico. Se han identificado una serie de mutaciones “estimuladoras” en el cáncer mamario esporádico por medio de consorcios de secuenciación mayor. Por desgracia, la mayor parte ocurre en no más de 5% de los casos y por lo general no se cuenta con fármacos eficaces dirigidos a ellos, de forma que la “medicina personalizada” es por ahora más un sueño que una realidad. EPIDEMIOLOGÍA PARTE 7 Oncología y hematología El cáncer de mama es una enfermedad hormonodependiente. Las mujeres sin ovarios funcionales, que nunca recibieron tratamiento restitutivo de estrógeno no padecen cáncer de mama. La proporción mujeres:varones de esta enfermedad es cercana a 150:1. En la mayor parte de los tumores epiteliales malignos, cuando se hace una gráfica logarítmica de la incidencia con respecto a la edad, aparece una línea recta de incremento con cada año de vida transcurrido. Una gráfica similar realizada para el cáncer de mama muestra el mismo incremento en línea recta, pero la pendiente disminuye al iniciar la etapa de la menopausia. Las tres fechas en la vida de la mujer que ejercen un impacto importante sobre la incidencia del cáncer de mama son la edad de la menarquia, la edad del primer embarazo a término y la edad de la menopausia. Las mujeres que presentan la menarquia a los 16 años de edad tienen sólo 50 a 60% de riesgo de sufrir cáncer de mama a lo largo de la vida con respecto a las mujeres cuya menarquia se presenta a los 12 años de edad; el riesgo menor persiste toda la vida. De forma similar, la menopausia 10 años antes de su mediana de edad (52 años), sea de forma natural o inducida de manera quirúrgica, disminuye cerca de 35% el riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida. Las mujeres que tienen el primer embarazo a término a los 18 años de edad presentan un riesgo de cáncer de mama de 30 a 40% respecto al de las nulíparas. Por tanto, la duración de la vida menstrual (en especial de la fracción anterior a la primera gestación a término) es un componente sustancial del riesgo total de cáncer de mama. Estos tres factores (menarquia, edad del primer embarazo a término y menopausia) llegan a determinar 70 a 80% de la variabilidad de la frecuencia del cáncer de mama que se observa en países diferentes. La duración de la lactancia materna se correlaciona con reducción sustancial del riesgo, con independencia de la paridad y de la edad a la que ocurrió el primer embarazo de término. La variación internacional de la incidencia ha suministrado algunos de los datos más importantes respecto a la carcinogénesis hormonal. Una mujer que vive en Norteamérica hasta los 80 años de edad tiene una posibilidad entre nueve de padecer cáncer de mama invasivo. Las mujeres asiáticas tienen un riesgo de cáncer de mama equivalente a la quinta a décima partes del de las norteamericanas y europeas occidentales. Las mujeres asiáticas tienen concentraciones sustancialmente más bajas de estrógenos y de progesterona. Estas diferencias no se pueden explicar por un fundamento genético, debido a que las mujeres asiáticas que viven en un entorno occidental tienen unas concentraciones de hormonas esteroideas sexuales y un riesgo idéntico al de las mujeres occidentales. Tales mujeres inmigrantes, y más notablemente sus hijas, también difieren en gran medida en talla y peso respecto a las mujeres asiáticas que viven en Asia; la talla y el peso son reguladores críticos de la edad de la menarquia y ejercen efectos sustanciales sobre las concentraciones plasmáticas de estrógenos. La participación de la alimentación en la etiología del cáncer de mama es objeto de controversia. Aunque existen vínculos que relacionan el consumo calórico total y el contenido de grasa de la dieta con el riesgo de cáncer de mama, no se ha demostrado la participación precisa que tenga la grasa de la alimentación. El mayor consumo calórico contribuye de múltiples formas al riesgo de cáncer de mama: menarquia a una edad más temprana, menopausia a una edad más tardía y mayores concentraciones de estrógeno en la posmenopausia, que refleja mayores actividades de aromatasa en los tejidos adiposos. Por otra parte, la obesidad central es un factor de riesgo para la ocurrencia y recurrencia del cáncer mamario. El consumo moderado de alcohol también incrementa el riesgo por un mecanismo desconocido. El consumo de complementos de ácido fólico parece modificar el riesgo en mujeres que consumen alcohol, pero no tiene efectos protectores adicionales en mujeres que no beben. Las recomendaciones que favorecen la abstinencia del alcohol deben sopesarse contra las presiones sociales y los posibles efectos cardioprotectores del consumo moderado de alcohol. El uso crónico de dosis bajas de ácido acetilsalicílico se asocia con disminución de la incidencia de cáncer de mama. La depresión también se asocia con ocurrencia y recurrencia de cáncer mamario. Comprender la participación potencial de las hormonas exógenas en el cáncer de mama es de extraordinaria importancia, porque millones de muje- res estadounidenses usan de manera regular anticonceptivos orales y tratamiento de sustitución hormonal en el periodo posmenopáusico. El metaanálisis con más credibilidad de uso de anticonceptivos orales sugiere que estos fármacos causan un pequeño incremento en el riesgo de cáncer mamario. Por el contrario, los anticonceptivos orales ofrecen un efecto protector sustancial contra varios tumores epiteliales ováricos y cánceres endometriales. El tratamiento de sustitución hormonal (HRT, hormone replacement therapy) tiene un efecto poderoso en el riesgo de cáncer de mama. Los datos del estudio clínico Women’s Health Initiative (WHI) demostraron que la administración de estrógenos equinos conjugados más progestágenos incrementa el riesgo de cáncer mamario y los eventos cardiovasculares secundarios, pero disminuye el riesgo de fracturas óseas y de cáncer colorrectal. En comparación, existen más eventos negativos con HRT; en un periodo de seis a siete años, el HRT casi duplicó el riesgo de cáncer mamario. Un estudio clínico paralelo al WHI que incluyó a más de 12 000 mujeres valoró la administración de estrógenos conjugados solos (tratamiento de sustitución de estrógenos en mujeres sometidas a histerectomía) y no se demostró un incremento significativo en la incidencia de cáncer de mama. Así, existen serias preocupaciones sobre el uso a largo plazo de HRT en términos de enfermedades cardiovasculares y cáncer mamario. El estudio clínico WHI valoró el uso de estrógenos equinos conjugados solos y demostró pocos efectos secundarios en mujeres <70 años de edad; sin embargo, no se cuenta con datos comparables de seguridad para otras formas más potentes de tratamiento de sustitución de estrógenos y no deben utilizarse de manera sistemática como sustitutos. El HRT en mujeres a quienes se había diagnosticado cáncer mamario incrementa los índices de recidiva. La rápida disminución en el número de mujeres que recibe remplazo hormonal ha generado una reducción similar en la frecuencia de cáncer mamario. Aparte de otros factores, la radiación puede ser un factor de riesgo en las mujeres jóvenes. Las mujeres que se han expuesto antes de los 30 años a radiación en forma de múltiples radioscopias (200 a 300 cGy) o a tratamiento por la enfermedad de Hodgkin (>3 600 cGy) tienen un incremento sustancial del riesgo de cáncer de mama, mientras que la exposición a la radiación después de los 30 años de edad parece tener un efecto cancerígeno mínimo sobre la mama. VALORACIÓN DE LOS NÓDULOS DE MAMA EN VARONES Y MUJERES Debido a que la mama es un órgano en el que con frecuencia se desarrollan tumores malignos en la mujer, su valoración constituye una parte esencial de la exploración física. Por desgracia, los internistas no suelen explorar las mamas en el varón y, en las mujeres, consideran apropiado que esta valoración la realicen los ginecólogos. Debido a la vinculación entre detección precoz y buenos resultados, es importante que el médico detecte las alteraciones mamarias en la fase más inmediata posible para iniciar un estudio diagnóstico definitivo en ese momento. Se debe enseñar a las mujeres a realizar la autoexploración de las mamas (BSE, breastself-examination). Aunque el cáncer de mama es infrecuente en el varón, las lesiones unilaterales deben estudiarse de la misma manera que en las mujeres, y tomar en cuenta que la ginecomastia en el varón puede iniciarse en ocasiones como una lesión unilateral y que suele ser asimétrica. Casi todos los cánceres de mama se diagnostican a través de la biopsia de un nódulo detectado en la mamografía o mediante palpación. Se han desarrollado algoritmos para aumentar la probabilidad del diagnóstico del cáncer de mama y de esa manera reducir la frecuencia de biopsias innecesarias (fig. 108-1). TUMORACIÓN MAMARIA PALPABLE Se debe recomendar de modo encarecido a las mujeres que se hagan un examen de mama cada mes. Si bien un estudio potencialmente defectuoso efectuado en China sugirió que la BSE no modifica la supervivencia, por simples razones de seguridad es recomendable realizar el procedimiento. En el peor de los casos, tal práctica incrementa la posibilidad de detectar una masa de menor diámetro, en un momento en que puede tratarse con alguna cirugía más limitada. La exploración de las mamas por parte del médico se debe realizar con luz adecuada para poder observar la presencia de retracción y de otros cambios cutáneos. Es necesaria la inspección del pezón y la areola y debe intentarse provocar la secreción a través del pezón. Se deben explorar todos los grupos ganglionares linfáticos regionales, realizando la medición de cualquier lesión observada. La exploración física sola no descarta la presencia de cáncer. Es muy probable que las lesiones con ciertas características sean cancerosas (si son duras, irregulares, con muescas, fijas o sin dolor). La negatividad de la mamografía en presencia de una masa persistente en la mama no descarta la posibilidad de cáncer. Las lesiones palpables necesitan otros métodos diagnósticos, incluida la biopsia. ALGORITMO PARA LA PALPACIÓN MAMARIA ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DEL QUISTE DE MAMA Paciente posmenopáusica (con tumoración dominante) Paciente premenopáusica Aspiración del quiste Líquido no hemático “Engrosamiento” de la tumoración cuestionable Masa residual Desaparece la tumoración Reacumulación del líquido Masa dominante Sí Mamografía y biopsia Sí Repetir la aspiración Aspiración Sí No Quiste (fig. 108-3) Nódulo sólido Persiste la masa Mamografía Sospechosa “Benigna” Biopsia Control mediante “diagnóstico triple” o biopsia ALGORITMO DIAGNÓSTICO Masa dominante Sospechoso No sospechoso Mamografía Mamografía Sospechoso No sospechoso Sospechoso Aspiración con aguja fina No Líquido reacumulado FIGURA 1083. Tratamiento del quiste de mama. ción benigna, mamografía negativa y negatividad en la aspiración con aguja fina), la paciente y el médico deben tener en cuenta el riesgo aproximado de 1% de resultados negativos falsos. En tercer lugar, diversas técnicas tradicionales como la resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging), la ecografía y las técnicas de imagen sestamibi no permiten excluir la necesidad de la biopsia, aunque en ocasiones pueden motivarla. MAMOGRAFÍA PATOLÓGICA La mamografía de detección sistemática no se debe confundir con la mamografía diagnóstica, que se realiza tras la detección de una anomalía palpable. La mamografía diagnóstica tiene como objetivo la valoración del resto de la mama antes de que se realice la biopsia y en ocasiones forma parte de la estrategia de la triple prueba para excluir una biopsia inmediata. Las alteraciones sutiles que se detectan al principio en la mamografía de detección sistemática deben valorarse con cuidado mediante compresión o proyecciones amplificadas. Estas alteraciones son los grupos de microcalcificaciones, las zonas de densidad aumentada (en particular si tienen una pauta espiculada) y las zonas de distorsión de la arquitectura de reciente aparición o de agrandamiento progresivo. En algunas lesiones no palpables la ecografía puede ser útil para identificar los quistes o guiar la biopsia. Cuando no existe una lesión palpable y los estudios mamográficos detallados son inequívocamente benignos, se debe realizar un seguimiento sistemático apropiado para la edad de la paciente. Sobra decir que en presencia de un tumor mamario una mamografía negativa no descarta la posibilidad de cáncer. Cuando en una lesión mamográfica no palpable existe un bajo índice de sospecha, es razonable realizar el seguimiento mediante mamografía a los tres a seis meses. El estudio diagnóstico de las lesiones indeterminadas y sospechosas ha aumentado en complejidad tras la aparición de la biopsia estereotáxica. Morrow et al. han sugerido que estos procedimientos están indicados en las lesiones que requieren biopsia pero que quizá son benignas, es decir, en los casos en los que el procedimiento probablemente va a eliminar la necesidad de cirugía adicional. Cuando es probable que la lesión sea maligna, se debe realizar biopsia escisional, con técnica de localización con arpón. Otros autores han propuesto una aplicación más frecuente de la biopsia escisional estereotáxica en las lesiones no palpables, al tener en cuenta aspectos económicos y un diagnóstico que permita una planificación terapéutica más rápida. Sin embargo, el diagnóstico de lesión maligna en una biopsia estereotáxica no elimina la necesidad de un procedimiento quirúrgico definitivo, particularmente si se va a intentar la conservación de la mama. Por ejemplo, tras una biopsia de mama con localización mediante arpón (es decir, una escisión local) después de un diagnóstico de malignidad en la biopsia estereotáxica, todavía puede requerirse la rescisión para que los bordes quirúrgicos de la pieza no estén infiltrados por el tumor. Hasta cierto punto, estas cuestiones se deciden según la pauta de remisión de las pacientes y la disponibilidad de los recursos para la realización de biopsias estereotáxicas. En la figura 108-4 se reseña un criterio razonable para atender el problema. No sospechoso Considerar observación FIGURA 1082. Técnica del “diagnóstico triple”. TUMORACIONES MAMARIAS EN MUJERES EMBARAZADAS O LACTANTES Durante el embarazo, las mamas crecen por efecto de los estrógenos, la progesterona, la prolactina y el lactógeno placentario humano. La lactancia es suprimida por la progesterona, que bloquea los efectos de la prolactina. Tras el parto, la lactancia se estimula por la disminución de las Cáncer de mama En las mujeres premenopáusicas, las lesiones de carácter equívoco o que no levantan sospecha en la exploración física deben estudiarse de nuevo a las dos a cuatro semanas, durante la fase folicular del ciclo menstrual. El mejor momento para la exploración de las mamas es entre los días cinco y siete del ciclo. La detección de una tumoración dominante en una mujer posmenopáusica o de una dominante que persiste a lo largo del ciclo menstrual en una mujer premenopáusica, obliga a la aspiración con aguja fina de la misma, o bien, a la remisión de la paciente al oncólogo. En los casos en que se aspira fluido no hemático y que, por tanto, la lesión se considera curada, el diagnóstico (quiste) y el tratamiento se llevan a cabo de manera simultánea. Las lesiones sólidas persistentes, recurrentes, complejas o correspondientes a quistes con contenido hemático requieren estudio mediante mamografía y biopsia, aunque en las pacientes seleccionadas se puede aplicar la técnica del diagnóstico triple (palpación, mamografía, aspiración) para evitar la biopsia (figs. 108-1, 108-2 y 108-3). Para diferenciar los quistes de las lesiones sólidas se puede realizar ecografía en vez de aspiración con aguja fina. La ecografía no permite detectar todas las masas sólidas; por tanto, una tumoración palpable que no se ve en la ecografía debe considerarse presumiblemente sólida. Es esencial considerar varios puntos al poner en práctica estos algoritmos de tratamiento. En primer lugar, el análisis del factor de riesgo no es parte de la estructura de decisiones. No hay una gama de factores de riesgo cuya presencia o ausencia pueda utilizarse para descartar la biopsia. En segundo lugar, la aspiración con aguja fina sólo se debe llevar a cabo en centros hospitalarios en los que se haya demostrado experiencia en la obtención y el análisis de estas muestras. Aunque la probabilidad de cáncer es baja cuando se obtiene una “negatividad triple” (tumoración de palpa- Pruebas de detección sistemática convencionales (la mamografía se recomienda si la paciente tiene más de 35 años y no se ha realizado ninguna otra durante el año anterior) CAPÍTULO 108 FIGURA 1081. Método de diagnóstico en casos de tumoración mamaria palpable. Biopsia Líquido hemático No Volver a realizar la exploración durante la fase folicular del ciclo menstrual Pruebas de detección sistemática habituales 525 526 ALGORITMO PARA LA MAMOGRAFÍA Alteración mamográfica Estudios adicionales como amplificación de zonas concretas, proyecciones oblicuas, aspiración y ecografía, según se requiera Valoración de los riesgos Normal Seguimiento convencional Probablemente normal, riesgo de cáncer <3% Seguimiento cada tres a seis meses Probablemente benigna, riesgo 3-20% Sospechosa Biopsia estereotáctica o quirúrgica Biopsia quirúrgica FIGURA 1084. Consideraciones respecto a las alteraciones detectadas en la mamografía. PARTE 7 Oncología y hematología concentraciones de progesterona, que hace que los efectos de la prolactina no se contrarresten. La aparición de una tumoración o tumefacción dominante durante el embarazo o la lactancia nunca debe atribuirse a cambios hormonales. Una masa dominante debe tratarse con la misma acuciosidad en una embarazada que en otra mujer. El cáncer de mama afecta a una de cada 3 000 a 4 000 embarazadas. Estadio por estadio, el cáncer de mama en este periodo es diferente del que se observa en mujeres premenopáusicas no grávidas. Sin embargo, las embarazadas a menudo tienen enfermedad más avanzada, en virtud de que no se dio importancia a la tumoración mamaria o a causa de estimulación hormonal endógena. Los tumores mamarios persistentes en mujeres gestantes o lactantes no pueden atribuirse a cambios benignos a partir de los signos físicos; en estos casos se necesita la valoración diagnóstica inmediata. TUMORACIONES MAMARIAS BENIGNAS Aproximadamente sólo una de cada cinco a 10 biopsias de mama lleva al diagnóstico de cáncer, aunque la tasa de positividad de las biopsias presenta variaciones en los distintos países y ambientes clínicos. (Dichas variaciones pueden relacionarse con la interpretación y la disponibilidad de la mamografía.) La inmensa mayoría de las tumoraciones mamarias benignas se debe a enfermedad “fibroquística”, un término descriptivo de la presencia de pequeños quistes repletos de líquido con hiperplasia epitelial y del tejido fibroso de grado leve. No obstante, el término enfermedad fibroquística es un diagnóstico histológico y no clínico y en las mujeres en las que se ha realizado biopsia con resultados de benignidad existe un riesgo mayor de cáncer de mama que en las mujeres que nunca se han sometido a biopsia. El subgrupo de mujeres con hiperplasia ductal o lobulillar (cerca de 30% de las pacientes), en particular el pequeño porcentaje (3%) con hiperplasia atípica, presenta un riesgo cuatro veces mayor de cáncer de mama que las mujeres en las que no se realiza biopsia y este aumento del riesgo es de nueve veces en las mujeres de esta categoría que además tienen algún familiar en primer grado con cáncer de mama. Por tanto, es necesario un seguimiento cuidadoso de estas pacientes. Por el contrario, las pacientes en quienes el diagnóstico de la biopsia es de benignidad y sin hiperplasia atípica, el riesgo es escaso y pueden controlarse mediante un seguimiento estándar. PRUEBAS DE DETECCIÓN SISTEMÁTICA El cáncer de mama es exclusivo dentro del grupo de tumores epiteliales del adulto debido a que se ha demostrado que las pruebas para su detección sistemática (en forma de mamografías anuales) mejoran la supervivencia. Los metaanálisis en que se ha estudiado la evolución de todos los ensayos clínicos con asignación al azar en los que se ha utilizado mamografía, demuestran de manera concluyente una reducción de 25 a 30% de mortalidad debido a un cáncer de mama cuando se realizan mamografías de detección sistemática anuales después de los 50 años de edad; los datos obtenidos en las mujeres con una edad comprendida entre 40 y 50 años son casi tan buenos como los anteriores. No obstante, puesto que la frecuencia es mucho menor en mujeres jóvenes, hay más resultados positivos falsos. Si bien persiste la controversia en torno a la valoración mamográfica con fines de detección, la preponderancia de los datos apoya firmemente los beneficios positivos de la mamografía de detección. Nuevos análisis de estudios aleatorizados anteriores han sugerido que la detección puede no funcionar. Si bien no es posible corregir los defectos en algunos estu- dios, la mayoría de los expertos, incluidos los grupos de la American Society of Clinical Oncology y la American Cancer Society (ACS), siguen considerando que los estudios de detección confieren un beneficio sustancial. Por otra parte, el gran descenso de la mortalidad del cáncer de mama observado en el último decenio es poco probable que deba atribuirse únicamente a los adelantos en el tratamiento. Parece prudente recomendar la mamografía anual en las mujeres después de los 40 años de edad. Aunque en ningún ensayo clínico con asignación al azar sobre la autoexploración de la mama (BSE) se ha demostrado una mejoría en la supervivencia, su mayor efecto beneficioso parece ser la identificación de los tumores que se prestan a un tratamiento local conservador. Los adelantos en la tecnología mamográfica, como la mamografía digital, la utilización sistemática de proyecciones con amplificación y una mayor experiencia en la interpretación mamográfica en combinación con las nuevas técnicas diagnósticas (resonancia magnética, espectroscopia con resonancia magnética, tomografía con emisión de positrones, etc.) pueden hacer que sea posible identificar el cáncer de mama con mayor fiabilidad y precocidad. No está indicada la detección por cualquier técnica diferente a la mamografía. Sin embargo, el ACS sugiere que las mujeres jóvenes portadoras de BRCA1 y BRCA2, las mujeres no estudiadas con familiares de primer grado, mujeres con antecedente de radioterapia en el tórax entre los 10 y 30 años de edad, mujeres con riesgo de por vida de cáncer mamario de 20% al menos y mujeres con antecedentes de síndromes de Li-Fraumeni, Cowden o Bannayan-Riley-Ruvalcaba podrían beneficiarse de la detección con MRI, en que la mayor sensibilidad puede sopesarse con la pérdida de especificidad. ESTADIFICACIÓN La estadificación precisa en mujeres con cáncer de mama tiene gran importancia. Además de permitir el pronóstico preciso, en muchos casos las decisiones terapéuticas se basan en gran medida en la clasificación TNM (tumor primario, ganglios [nodes] regionales y metástasis) (cuadro 108-1). Es importante tener cautela en la comparación con series históricas, porque en los últimos 20 años las técnicas de estadificación han cambiado varias veces. La estadificación actual es compleja y genera cambios notables en el pronóstico de acuerdo con las fases o estadios, en comparación con los sistemas previos en este campo. TRATAMIENTO CÁNCER DE MAMA Uno de los aspectos más excitantes de la biología del cáncer mamario es su subdivisión reciente en cuando menos cinco subtipos con base en el perfil de expresión genética. 1. Luminal A: los tumores luminales expresan citoqueratininas 8 y 18, poseen la mayor expresión de receptores estrogénicos, tienden a ser de bajo grado y son los que con mayor probabilidad responderán al tratamiento endocrino, con un pronóstico favorable. Su respuesta a la quimioterapia es menor. 2. Luminal B: las células del tumor también se originan en el epitelio luminal, pero con una expresión genética distinta de la luminal A. Su pronóstico es un poco más sombrío. 3. Similar a una mama sana: estos tumores tienen un perfil de expresión genética que recuerda al del epitelio mamario “sano”. Su pronóstico es similar al del grupo luminal B. Este subtipo es un tanto controversial y puede representar contaminación de la muestra por epitelio mamario normal. 4. HER2 amplificado: estos tumores tienen amplificación del gen HER2 en el cromosoma 17q y con frecuencia muestran amplificación y expresión excesiva de otros genes adyacentes a HER2. Desde el punto de vista histórico, el pronóstico clínico de tales tumores era malo. Sin embargo, con el advenimiento del trastuzumab y de otros tratamientos dirigidos, los resultados clínicos de pacientes positivos para HER2 han mejorado de manera notable. 5. Basal: estos tumores sin receptores estrogénicos/progestágenos y sin HER2 (llamados triples negativos) se caracterizan por la presencia de indicadores de células basales/mioepiteliales. Tienden a ser de alto grado y expresan citoqueratinas 5/6 y 17 además de vimentina, p63, CD10, actina α de músculo liso y receptor de factor del crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor). Las pacientes con mutaciones de BRCA también pertenecen a este subtipo molecular. Poseen además características de células germinativas. CÁNCER PRIMARIO Los tratamientos conservadores de la mama que incluyen la eliminación del tumor primario por alguna forma de mastectomía parcial con 527 CUADRO 1081 Estadificación del cáncer de mama Tumor primario (T) Estadio IIB Estadio IIIA Estadio IIIB Estadio IIIC Estadio IV a El TIS T1 T0 T1 T2 T2 T3 T0 T1 T2 T3 T4 Cualquier etapa de T Cualquier etapa de T N0 N0 N1 N1 N0 N1 N0 N2 N2 N2 N1, N2 N0, N1, N2 N3 Cualquier etapa de N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 concepto “clínicamente manifiesto” se define como la detección por imágenes (se excluye la linfogammagrafía) o por exploración clínica. Abreviaturas: IHC, inmunohistoquímica; RT-PCR, reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa. Fuente: Con autorización de American Joint Committee on Cancer (AJCC), Chicago, Illinois. La fuente original del material fue el AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. New York, Springer, 2010; www.springeronline.com radiación del órgano o sin ella, generan índices de supervivencia del mismo nivel (o quizá mejores) que los obtenidos después de métodos quirúrgicos extensos, como mastectomía o mastectomía radical modificada, con radiación ulterior o sin ella. La radiación de la mama después de la mastectomía parcial reduce en gran medida el riesgo de recurrencia en la mama. Aunque la conservación de este órgano supone una posibilidad de recidiva local, la supervivencia a 10 años continúa siendo tan buena como la obtenida después de la cirugía más radical. De forma análoga, la radioterapia posquirúrgica de los ganglios linfáticos posterior a la mastectomía también mejora la supervivencia. Debido a que la radioterapia puede disminuir la tasa de recidiva local o regional en mujeres con tumores primarios de alto riesgo (es decir, de tamaño T2, con bordes quirúrgicos positivos, ganglios positivos), puede considerarse su utilización después de la mastectomía. En la actualidad, cerca de la tercera parte de las pacientes estadounidenses se someten a mastectomía parcial. Sin embargo, la cirugía conservadora de la mama no es adecuada para todas las pacientes. Por ejemplo, en tumores >5 cm (o menores si la mama es pequeña), en el caso de tumores que afectan al complejo pezón-areola, en tumores con enfermedad intraductal extensa que afecta a múltiples cuadrantes de la mama, en mujeres con antecedentes de enfermedades de tejido conjuntivo y en mujeres que no tienen la motivación de conservar la mama o con dificultades de acceso a la radioterapia. Sin embargo, estos grupos probablemente no constituyan más de 33% de los casos que se tratan con mastectomía. Por consiguiente, un gran número de mujeres se someterá a mastectomía, aun cuando se podría evitar decididamente este procedimiento y esto quizá se haría si se les asesorara de forma apropiada. La biopsia de ganglio linfático centinela (SLNB, sentinel lymph node biopsy) por lo general es el estándar de referencia para mujeres con cáncer mamario localizado axilar clínicamente negativo. Si la SLNB es negativa, no se requiere cirugía axilar más extensa, con lo cual se evita Cáncer de mama Estadio 0 Estadio I Estadio IIA CAPÍTULO 108 T0 No hay signos de tumor primario TIS Carcinoma in situ T1 Tumor ≤2 cm T1a Tumor >0.1 cm, pero ≤0.5 cm T1b Tumor >0.5, pero ≤1 cm T1c Tumor >1 cm, pero ≤2 cm T2 Tumor >2 cm, pero ≤5 cm T3 Tumor >5 cm T4 Extensión a la pared del tórax, inflamación, lesiones satélite, úlceras Ganglios linfáticos regionales (N) PN0(i–) En el estudio histológico no hay metástasis en ganglios linfáticos regionales; negatividad de IHC PN0(i+) En el estudio histológico no hay metástasis en ganglios linfáticos regionales; positividad de IHC; ningún grupo de IHC es mayor de 0.2 mm PN0(mol–) En la imagen histológica no hay metástasis de ganglios regionales; signos moleculares negativos (RT-PCR) PN0(mol+) En el estudio histológico no hay metástasis en ganglios regionales; signos moleculares positivos (RT-PCR) PN1 Metástasis en uno a tres ganglios axilares o en los ganglios de la cadena mamaria interna con ataque microscópico detectado en la disección del ganglio centinela, pero no manifiesto clínicamente PN1mi Micrometástasis (>0.2 mm; ninguno >2 mm) PN1a Metástasis en uno a tres ganglios linfáticos axilares PN1b Metástasis en ganglios mamarios internos, con enfermedad microscópica detectada por disección del ganglio centinela pero no manifiesta clínicamentea PN1c Metástasis en uno a tres ganglios axilares y en ganglios mamarios internos, con enfermedad microscópica detectada por disección del ganglio centinela, pero no manifiesta clínicamentea (si se acompaña de un número mayor de tres ganglios axilares positivos se clasifica a los ganglios mamarios internos como pN3b, y así refleja un mayor volumen tumoral) pN2 Metástasis en cuatro a nueve ganglios axilares o clínicamente manifiesta en ganglios mamarios internos en ausencia de metástasis en ganglios axilares pN3 Metástasis en 10 o más ganglios axilares o en ganglios infraclaviculares o en ganglios mamarios internos ipsolaterales clínicamente manifiestosa en presencia de uno o más ganglios axilares positivos o en más de tres ganglios axilares con metástasis microscópica clínicamente negativa en ganglios mamarios internos o en ganglios subcarinales ipsolaterales Metástasis a distancia (M) M0 No hay metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia (incluye propagación a ganglios supraclaviculares ipsolaterales) Agrupamiento por estadios 528 PARTE 7 Oncología y hematología en gran medida el riesgo de linfedema después de disecciones axilares más extensas. En presencia de afección mínima de un ganglio linfático centinela, no se requiere cirugía axilar adicional. Un componente intraductal extenso es un factor pronóstico de recurrencia en la mama, de forma que existen muchas variables clínicas. En la afección de ganglios linfáticos axilares y de los conductos linfáticos o vasculares por tumor metastásico en la mama se incrementa el riesgo de recidivas en la mama, pero no es contraindicación para el tratamiento mamario conservador. Cuando estas pacientes se excluyen y cuando se logra la mastectomía parcial con bordes tumorales negativos, la conservación mamaria se acompaña de una tasa de recurrencia en la mama de 5% o menor. La supervivencia de las pacientes que sufren recidiva en la mama es algo peor que las que no presentan esta complicación. Por tanto, la recidiva en la mama es una variable pronóstica negativa respecto a la supervivencia a largo plazo. Sin embargo, la recidiva en la mama no es la causa de la metástasis a distancia. Si la recidiva en la mama causara la enfermedad metastásica, las mujeres tratadas con mastectomía parcial, que sufren una tasa más alta de recidivas en la mama, deberían tener una supervivencia menor que las tratadas con mastectomía y no es así. La mayoría de las pacientes debe consultar a un oncólogo radioterapeuta antes de tomar la decisión respecto al tratamiento local. Sin embargo, ha ganado una amplia aceptación un método de consulta multidisciplinaria, en el cual el cirujano, el oncólogo radioterapeuta, el oncólogo médico y otros profesionales colaboran en la valoración y desarrollan un plan terapéutico, de manera que en general las pacientes lo consideran muy provechoso. Tratamiento coadyuvante El empleo de un tratamiento sistémico después de tratamiento local del cáncer de mama, mejora la supervivencia. Más de 33% de las mujeres, que de otra manera morirían de cáncer mamario metastásico, se mantienen libres de enfermedad cuando se tratan con el régimen sistémico apropiado. Esta información ha sido cada vez más asombrosa gracias al seguimiento más prolongado y los regímenes más efectivos. VARIABLES PRONÓSTICAS Las más importantes de éstas, derivan de la estadificación del tumor. El tamaño de éste y las características de los ganglios linfáticos axilares ofrecen una información razonablemente precisa de la probabilidad de recidiva tumoral. En el cuadro 108-2 se muestra la relación entre el estadio anatomopatológico y la supervivencia a los cinco años. En la mayoría de las mujeres, sólo estos datos definen fácilmente la necesidad de un tratamiento complementario. En ausencia de metástasis ganglionares, la afección de microvasos (sean sanguíneos o linfáticos) en los tumores se considera como casi equivalente a la afección ganglionar linfática. La máxima controversia se refiere a las mujeres de pronóstico intermedio. Rara vez se justifica la quimioterapia coadyuvante en la mayoría de las mujeres con tumores <1 cm de tamaño cuyos ganglios linfáticos axilares son negativos. Los tumores positivos a HER2 son una posible excepción. La detección de las células de cáncer mamario en la circulación o en la médula ósea se acompaña de un mayor índice de recidivas. El progreso más notable en ese terreno es el uso de conjuntos de expresión génica para analizar las pautas de la expresión de los genes tumorales. Algunos especialistas han definido de manera independiente grupos de genes que permiten anticipar con exactitud la supervivencia sin enfermedad y la de tipo global, mejor que cualquier otra variable pronóstica aislada, incluido un tipo de análisis de 21 genes. También son útiles diversas herramientas para valorar el riesgo, como Adjuvant! Online (www.adjuvantonline.com). Estas herramientas son muy recomendables en circunstancias ambiguas. CUADRO 1082 Supervivencia a cinco años en cáncer de mama, según estadio Estadio Supervivencia a los cinco años (porcentaje de pacientes) 0 I IIA IIB IIIA IIIB IV 99 92 82 65 47 44 14 Fuente: Modificado del National Cancer Institute-Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). El estado referente a receptores de estrógeno y progesterona es de importancia para el pronóstico. Los tumores que carecen de alguno de estos receptores, o de ambos, tienen mayor probabilidad de recurrencia que los tumores que los tienen. Varias medidas de la tasa de crecimiento del tumor se correlacionan con recidivas más prontas. El análisis de fase S, que utiliza la citometría de flujo, es el método de medición más preciso. También son útiles las valoraciones indirectas de la fase S, en las que se utilizan antígenos relacionados con el ciclo celular, como PCNA (Ki67). Los tumores con una elevada proporción de células en fase S (mayor de la mediana) conllevan un peligro más grande de recidiva; en estos casos la quimioterapia es la que genera mayor beneficio en la supervivencia. La valoración del contenido de DNA en la forma de haploidía es de valor modesto y los tumores no diploides tienen un pronóstico peor. La clasificación histológica también se ha utilizado para establecer el pronóstico. Los tumores con un grado nuclear deficiente tienen un mayor riesgo de recurrencia que aquellos con un grado nuclear satisfactorio. Medidas semicuantitativas como la calificación de Elston mejoran la reproducibilidad de este parámetro. De igual manera, son útiles los cambios moleculares en el tumor. Los tumores que sobreexpresan erbB2 (HER-2/neu) o que tienen un gen p53 mutado conllevan un peor pronóstico. Se ha puesto particular interés en la sobreexpresión de erbB2, medida por inmunohistoquímica o fluorescencia por hibridación in situ. Los tumores que sobreexpresan erbB2 tienen más probabilidades de responder a tratamientos con doxorrubicina; la sobreexpresión de erbB2 también predice aquellos tumores que no responderán a anticuerpos dirigidos contra HER2/neu (trastuzumab) e inhibidores de la cinasa HER2/neu. Otras variables que se han utilizado para valorar el pronóstico incluyen las proteínas relacionadas con invasividad, como la colagenasa de tipo IV, la catepsina D, el activador de plasminógeno, el receptor al activador de plasminógeno y el gen supresor de metástasis nm23. Ninguno de éstos se ha aceptado ampliamente como variable de importancia para el pronóstico en la toma de decisiones terapéuticas. Un problema inherente a la interpretación de estas variables para el pronóstico es que la mayor parte de ellas no se han analizado en un estudio en que se utilice una cohorte importante de pacientes. TRATAMIENTOS COADYUVANTES El tratamiento coadyuvante se refiere al empleo de modalidades de tratamiento sistémico en pacientes cuya enfermedad conocida ha recibido tratamiento local pero que tienen riesgo de recidivas. La selección de la quimioterapia u hormonoterapia complementaria adecuada es objeto de una intensa controversia en algunas situaciones. Los metaanálisis han ayudado a definir los límites generales del tratamiento, pero no permiten elegir la terapéutica óptima o seleccionar aquellas particulares para ciertos subgrupos de pacientes. En el cuadro 108-3 se ofrece un resumen general de las recomendaciones. En general, las pacientes premenopáusicas en quienes está indicada alguna forma de tratamiento general deberían recibir quimioterapia con múltiples fármacos. El tratamiento antihormonal mejora la supervivencia de pacientes premenopáusicas con receptores positivos para estrógenos y debe iniciarse una vez que se ha completado la quimioterapia. La castración profiláctica, quirúrgica o inducida con fármacos puede asociarse con beneficios sustanciales en la supervivencia (principalmente de pacientes positivas para receptores de estrógenos), pero no se utiliza de manera amplia en Estados Unidos. Los datos respecto a las mujeres posmenopáusicas son también controvertidos. El impacto de la quimioterapia complementaria es cuantitativamente menos claro que en las mujeres premenopáusicas, en particular en casos positivos a receptores de estrógenos, aunque se ha demostrado cierta ventaja en la supervivencia. La primera decisión a tomar es la de si se debe administrar quimioterapia o tratamiento endocrino. Si bien el tratamiento endocrino complementario (inhibidores de la aromatasa y tamoxifeno) mejora la supervivencia, sea cual sea la situación ganglionar axilar, la mejoría es discreta en aquellas pacientes en las cuales están afectados muchos ganglios linfáticos. Por esta razón, lo habitual es administrar quimioterapia a las mujeres posmenopáusicas sin contraindicaciones médicas y con más de un ganglio linfático positivo; es frecuente administrar hormonoterapia después de la quimioterapia. En mujeres posmenopáusicas en las cuales está justificado el tratamiento general, pero cuyo pronóstico es más favorable (casi siempre con base en análisis como la metodología de análisis de 21 genes), se puede utilizar la hormonoterapia como monoterapia. Estudios clínicos grandes han mostrado la superioridad de los inhibidores de la aromatasa sobre el tamoxifeno solo en el tratamiento adyu- 529 CUADRO 1083 Estrategias sugeridas para el uso de tratamiento adyuvante Grupo de edad Estado de ganglios linfáticosa Receptores endocrinos (ER) Tumor Premenopáusicas Positivo Cualquiera Premenopáusicas Negativo Cualquiera Posmenopáusicas Positivo Negativo Posmenopáusicas Positivo Positivo Posmenopáusicas Negativo Positivo Posmenopáusicas Negativo Negativo a Como Recomendación Cualquiera Quimioterapia múltiple + tamoxifeno si hay positividad de ER + trastuzumab en tumores con positividad de HER-2/neu >2 cm o 1-2 cm con Quimioterapia múltiple + tamoxifeno si hay positividad de ER + trasotras variables de mal pronóstico tuzumab en tumores con positividad de HER-2/neu. Considerar la realización de pruebas genómicas u otras pruebas similares Cualquiera Quimioterapia múltiple + trastuzumab en tumores con positividad de HER-2/neu Cualquiera Inhibidores de aromatasa y uso de tamoxifeno con quimioterápicos o sin ellos + trastuzumab en tumores con positividad de HER-2/neu >2 cm o 1-2 cm con otras varia- Inhibidores de aromatasa y uso de tamoxifeno + trastuzumab en bles de mal pronóstico tumores con positividad de HER-2/neu >2 cm o 1-2 cm con otras variables de mal pronóstico Considerar quimioterapia múltiple + trastuzumab en tumores con positividad de HER-2/neu lo demuestra el estudio histopatológico. TRATAMIENTO GENERAL DE ENFERMEDAD METASTÁSICA Casi un tercio de las pacientes tratadas por cáncer de mama aparentemente circunscrito presentan metástasis. Si bien algunas de ellas pueden salvarse por combinaciones de tratamiento general y local, la mayoría termina por sucumbir a la enfermedad metastásica. La supervivencia promedio de las pacientes con diagnóstico de cáncer metastásico es menor de tres años. Las metástasis a tejidos blandos, huesos y órganos sólidos (pulmón e hígado) son responsables cada una de ellas de 33% de las recidivas iniciales. Sin embargo, al momento de la muerte la mayoría de las pacientes presentan afección ósea. Las recidivas pueden presentarse en cualquier momento después del tratamiento primario. Un hecho cruel sobre las recurrencias del cáncer mamario es que al menos 50% de las mismas ocurre más de cinco años después del tratamiento inicial. Hoy en día es claro que diversos factores del hospedador pueden influir en las tasas de recurrencia, lo que incluye depresión y obesidad central; estas enfermedades deben tratarse de manera tan enérgica como sea posible. Como el diagnóstico de enfermedad metastásica altera el pronóstico del paciente de manera muy drástica, rara vez debe realizarse sin biopsia de confirmación. Todo oncólogo ha valorado a pacientes con tuberculosis, cálculos biliares, sarcoidosis u otras enfermedades no malignas que se diagnostican de manera errónea y que se tratan como si fueran cáncer mamario metastásico o incluso un segundo cáncer, por ejemplo mieloma múltiple, el cual se trata como cáncer mamario recurrente. Éste es un error con resultado catastrófico, por lo que se justifica la biopsia para casi toda paciente al momento de la sospecha inicial de enfermedad metastásica. Además, existen cambios bien documentados del estado de receptores hormonales que pueden ocurrir y alterar de manera sustancial las decisiones terapéuticas. La elección terapéutica óptima requiere la consideración de las necesidades de tratamiento local, de la situación médica global de la paciente y del estado de los receptores hormonales del tumor, así como el juicio clínico. Debido a que el tratamiento de la enfermedad general es paliativo, es necesario ponderar la toxicidad potencial de las terapéuticas y las tasas de respuesta. Un cierto número de variables influyen en la respuesta al tratamiento general. Por ejemplo, la presencia de receptores de estrógenos y de progesterona son indicaciones de mucho peso en favor de utilizar un tratamiento endocrino. Por otra parte, es poco pro- Cáncer de mama de HER-2/neu en su cáncer mamario. Una reacción secundaria, inmediata y a largo plazo es la cardiotoxicidad y se han intentado aprovechar tratamientos que contengan productos no antraciclinas. En un contexto complementario, el tratamiento con trasplante de células madre en dosis muy altas no ha sido mejor que la terapia con dosis estándar y no debe utilizarse de forma sistemática. Diversos métodos interesantes están a punto de adoptarse, por lo que es importante seguir con detalle la bibliografía. Los inhibidores de la cinasa de tirosina, como lapatinib y otros anticuerpos dirigidos contra HER2, como pertuzumab, son muy promisorios. Por último, como se describirá en la sección siguiente, existe una clase nueva de fármacos cuyo destinatario es la reparación del DNA (llamados inhibidores de la poli-ADP ribosa polimerasa [PARP]) que probablemente tendrán consecuencias en los cánceres mamarios por mutaciones de BRCA1 o 2 o que comparten defectos similares en la reparación del DNA como parte de su causa. CAPÍTULO 108 vante, aunque el tamoxifeno parece ser equivalente en mujeres con obesidad y, por tanto, presumiblemente con niveles más elevados de estrógenos. Por desgracia, es poco claro el plan óptimo. El tamoxifeno administrado por cinco años, seguidos de un inhibidor de la aromatasa (la estrategia inversa) o incluso el cambio a un inhibidor de la aromatasa después de dos a tres años de tamoxifeno ha demostrado ser mejor que la administración de tamoxifeno solo. La continuación del tamoxifeno por 10 años se acompaña de beneficios adicionales y es una decisión razonable para mujeres con pronóstico menos favorable. Lamentablemente, múltiples estudios han revelado apego subóptimo a los tratamientos endocrinos adyuvantes a largo plazo y deben realizarse todos los esfuerzos para favorecer su uso continuo. En la actualidad ninguna información válida permite la selección entre los tres inhibidores de aromatasa clínicamente aprobados. Es importante administrar simultáneamente bisfosfonatos; sin embargo, todavía no se sabe si su aplicación profiláctica prolonga la supervivencia además de reducir las recurrencias en el hueso. La mayor parte de las comparaciones entre los tratamientos de quimioterapia complementaria muestran escasas diferencias entre ellas. Sin embargo, los protocolos que contienen doxorrubicina y “sensibilidad posológica” parecen presentar ligeras ventajas. Una modalidad (denominada también quimioterapia neocomplementaria) implica administrar el tratamiento complementario antes de la cirugía así como la radioterapia. Debido a que la tasa de respuesta objetiva de las pacientes con cáncer de mama al tratamiento general en esta situación supera 75%, muchas pacientes son “rebajadas de estadio”, por lo cual pueden convertirse en candidatas al tratamiento conservador de la mama. Sin embargo, la supervivencia general no ha mejorado con este método en comparación con la administración posoperatoria de los mismos fármacos. No se espera que las pacientes que lograron remisión histopatológica completa después de la quimioterapia neoadyuvante tengan mejoría sustancial en la supervivencia. El tratamiento neoadyuvante también proporciona una oportunidad maravillosa para la valoración de nuevos fármacos. Por ejemplo, un segundo anticuerpo dirigido contra HER2, el pertuzumab, ha mostrado proporcionar beneficios adicionales cuando se combina con trastuzumab en el tratamiento neoadyuvante. Otros tratamientos complementarios en investigación comprenden los elaborados a base de taxanos como el paclitaxel y el docetaxel, y otros modelos cinéticos y biológicos. En ellos se utilizan de forma separada dosis altas de medicamentos únicos en tratamientos cíclicos con una intensividad relativa de dosis. Las mujeres con ataque ganglionar tratadas con una combinación de doxorrubicina-ciclofosfamida durante cuatro ciclos, seguida por otros cuatro ciclos de un taxano, muestran mejoría sustancial en su supervivencia en comparación con aquellas que reciben sólo la doxorrubicina-ciclofosfamida, particularmente en aquellas con tumores sin receptores de estrógeno. Además, la administración de las mismas combinaciones de fármacos a las mismas dosis pero a intervalos más frecuentes (cada dos semanas con apoyo de citocinas en comparación con las tres semanas estándares) es más eficaz. En 25% de mujeres cuyos tumores hiperexpresaron HER-2/neu, la adición de trastuzumab junto con un taxano durante un año después de haber concluido la quimioterapia, logró mejoría significativa en la supervivencia. Será importante una vigilancia más larga, pero en la actualidad es el método habitual para muchas mujeres que tienen positividad 530 PARTE 7 Oncología y hematología bable que las pacientes con un intervalo sin enfermedad de corta duración, con enfermedad visceral de rápido avance, con linfangitis pulmonar o con enfermedad intracraneal respondan al tratamiento endocrino. En muchos casos se puede reservar el tratamiento general mientras la paciente recibe un tratamiento local apropiado. No está de más insistir en la eficacia de la radioterapia y ocasionalmente de la cirugía para aliviar los síntomas de las metástasis, sobre todo cuando están implicadas localizaciones óseas. Muchas pacientes con enfermedad ósea exclusiva o dominante tienen una evolución relativamente indolente. En tales circunstancias, la quimioterapia general tiene un efecto discreto, mientras que la radioterapia puede ser eficaz durante periodos prolongados. Otros tratamientos generales, como el estroncio-89 con bisfosfonatos o sin ellos, pueden aportar beneficios paliativos sin inducir una respuesta objetiva. La mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica y ciertamente todos los que presentan afección ósea deben recibir bisfosfonatos de manera simultánea. Dado que el objetivo del tratamiento es mantener el bienestar durante el mayor tiempo posible, se debe hacer hincapié en evitar las complicaciones más peligrosas de la enfermedad metastásica, entre las cuales figura la fractura patológica del esqueleto axial y la compresión medular. El desarrollo de un dolor de espalda nuevo en los pacientes con cáncer debe explorarse de forma detallada y urgente; esperar al desarrollo de síntomas neurológicos puede resultar catastrófico. También la afección metastásica de los órganos endocrinos puede provocar una profunda disfunción, como insuficiencia suprarrenal e hipopituitarismo. De forma similar, la obstrucción del árbol biliar u otra afección de la función de un órgano se puede aliviar mejor con tratamiento local que con una modalidad general. Muchas pacientes reciben tratamiento tóxico inapropiado durante los últimos días de su vida. A menudo los oncólogos no están dispuestos a mantener las muy necesarias pero difíciles conversaciones con pacientes en etapa terminal; muy a menudo, los pacientes y sus familiares pueden presionar a los médicos para que se inicien tratamientos de poca utilidad en cuanto a supervivencia. Proporcionar cuidados paliativos y la valoración realista de las expectativas terapéuticas son aspectos que deben revisarse con el paciente y sus familiares. Los autores recomiendan considerar la valoración de cuidados paliativos para pacientes que reciben al menos dos líneas de tratamiento para enfermedad metastásica. Tratamiento endocrino El tejido mamario normal es dependiente de estrógenos. El cáncer mamario primario metastásico conserva este fenotipo. Los mejores métodos para conocer si un cáncer mamario es dependiente de hormonas son a través de los análisis de concentraciones de receptores para estrógenos y progesterona en el tumor. Los tumores que son positivos para receptores de estrógenos y negativos para receptores de progesterona tienen una tasa de respuesta ~30%. Los tumores que son positivos para ambos tipos de tumores tienen una tasa de respuesta ~70%. Si están ausentes ambos tipos de receptores, la tasa objetiva de respuesta es <5%. El análisis de receptores proporciona información sobre el orden correcto de los tratamientos endocrinos, a diferencia de la quimioterapia. Por su falta de toxicidad y porque algunas pacientes cuyos análisis de receptores son negativos y responden al tratamiento endocrino, debe intentarse este tipo de tratamiento en prácticamente toda paciente con cáncer mamario metastásico. En el cuadro 108-4 se resumen los posibles tratamientos endocrinos. La elección del tratamiento endocrino suele depender del perfil de toxicidad y de su disponibilidad. En la mayoría de las pacientes posmenopáusicas, el tratamiento endocrino inicial debe consistir en un inhibidor de la aromatasa, más que en tamoxifeno. Para el subgrupo de mujeres posmenopáusicas con receptores de estrógenos positivos, pero también positivas para HER2/ neu, las tasas de respuesta a los inhibidores de la aromatasa son más elevadas de forma sustancial comparadas con el tamoxifeno. Los inhibidores de la aromatasa no se utilizan en mujeres premenopáusicas porque el hipotálamo puede responder a la privación de estrógenos mediante la producción de gonadotropinas que favorecen la síntesis de estrógenos. También son eficaces los nuevos antiestrógenos “puros” que se encuentran exentos de efectos agonistas. Se han informado casos de tumores que disminuyeron su volumen en respuesta a la interrupción del tamoxifeno (al igual que a la falta de dosis farmacológicas de estrógenos). Una serie de estudios con inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno y fulvestrant mostraron que la adición de everolimús al tratamiento hormonal puede ocasionar beneficios significativos después de la progresión con un solo fármaco endocrino. Se está analizando al everolimús (un inhibidor de mTOR) junto con fármacos endocrinos como tratamiento de primera línea y adyuvante. La formación de estrógenos endógenos puede bloquearse por análogos de la hormona libe- CUADRO 1084 Endocrinoterapia contra cáncer de mama Terapia Comentarios Castración Quirúrgica Agonistas de LHRH Para premenopáusicas Antiestrógenos Útiles en premenopáusicas y posmenopáusicasa Respuestas en pacientes resistentes a tamoxifeno y a inhibidores de aromatasaa Suprarrenalectomía, quirúrgica Rara vez se utiliza como terapia de segunda línea Inhibidores de aromatasa Poca toxicidad; en la actualidad son productos de primera línea contra enfermedad metastásicaa Progestágenos en altas dosis Por lo común constituye un producto de cuarta línea después de los inhibidores de aromatasa, tamoxifeno y fulvestrant Hipofisectomía Rara vez se utiliza Andrógenos o estrógenos adi- Posibles terapias de cuarta línea, potencialtivos mente tóxicos Tamoxifeno Antiestrógenos “puros” a Considérese repetir el tratamiento con everolimús en combinación cuando exista progresión de la enfermedad. Abreviatura: LHRH, hormona liberadora de hormona luteinizante (luteinizing hormone-releasing hormone). radora de hormona luteinizante en mujeres premenopáusicas. También pueden ensayarse tratamientos endocrinos aditivos, como el de progestágenos, estrógenos y andrógenos en las pacientes que responden al tratamiento endocrino inicial; se desconoce el mecanismo de acción de estas formas terapéuticas. Sin embargo, las pacientes que responden a un primer tratamiento endocrino tienen al menos una probabilidad de 50% de responder a un segundo tratamiento de ese tipo. No es infrecuente que las pacientes respondan a dos o tres tratamientos endocrinos secuenciales; sin embargo, los tratamientos endocrinos combinados no parecen ser superiores a los fármacos en monoterapia, y las combinaciones de quimioterapia y tratamiento endocrino no son útiles. La mediana de supervivencia de las pacientes con enfermedad metastásica es cercana a dos años, aunque muchas de ellas, en especial las personas de edad avanzada o con enfermedad hormonodependiente, responden al tratamiento endocrino durante tres a cinco años o más. Quimioterapia A diferencia de otros tumores malignos de origen epitelial, el cáncer de mama responde a varios fármacos quimioterapéuticos como antraciclinas, alquilantes, taxanos y antimetabolitos. Se han encontrado múltiples combinaciones de estos medicamentos que mejoran hasta cierto punto las tasas de respuesta, pero han ejercido un escaso impacto sobre la duración de la respuesta o la supervivencia. La elección entre las combinaciones depende con frecuencia de si se administró quimioterapia complementaria y, en caso afirmativo, de qué tipo. Aunque las pacientes tratadas con los protocolos complementarios con ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo (protocolos CMF) pueden responder más tarde a la misma combinación en un contexto de enfermedad metastásica, la mayoría de los oncólogos utilizan fármacos a los cuales las pacientes no se han expuesto anteriormente. Una vez que las pacientes progresan después de un tratamiento con varios fármacos, lo más frecuente es continuar el tratamiento con monoterapia. Dada la importante toxicidad de gran parte de los fármacos, el uso de un único medicamento minimiza este efecto y evita a la paciente la exposición a fármacos que tendrían escaso valor. No se ha demostrado que sea útil algún método para escoger los fármacos más eficaces para una mujer en particular. La mayoría de los oncólogos utilizan una antraciclina o paclitaxel tras el fracaso del tratamiento inicial. Sin embargo, la elección debe equilibrarse respecto a las necesidades individuales. Los datos de un estudio con asignación al azar han sugerido que el docetaxel pudiera ser superior al paclitaxel. Es promisoria una presentación de nanopartículas de este último fármaco. El uso de un anticuerpo humanizado frente a erbB2 (trastuzumab [Herceptin]) combinado con paclitaxel puede mejorar la tasa de respuesta y la supervivencia en las mujeres cuyos tumores metastásicos expresan cantidades excesivas de erbB2. Un novedoso conjugado de anticuerpos (ADC), que une trastuzumab con un fármaco citotóxico, se aprobó para el tratamiento de cáncer mamario positivo para HER2. La magnitud de la prolongación de la supervivencia es poca en pacientes con enfermedad metastásica. De la misma forma, el uso de bevacizu- mab ha mejorado la tasa de respuestas y la duración de la respuesta al paclitaxel. También se ha observado respuesta objetiva en pacientes tratadas previamente con gemcitabina, alcaloides de la vinca, capecitabina, vinorelbina y etoposido oral, así como una nueva clase de fármacos, las epotilonas. Existen pocos estudios clínicos comparativos de un fármaco frente a otro en la enfermedad metastásica. Es un hecho triste que las elecciones a menudo respondan a estrategias enérgicas de comercialización de nuevos fármacos muy costosos que no han demostrado ser superiores a otros fármacos genéricos. Los fármacos con platino se han utilizado más a menudo en situaciones de enfermedad avanzada y como tratamiento adyuvante para algunos cánceres mamarios, en particular para aquellos con subtipo “triple negativo”. QUIMIOTERAPIA DE ALTAS DOSIS, LO QUE INCLUYE TRASPLANTE AUTÓLOGO DE MÉDULA ÓSEA Este trasplante combinado con altas dosis de un solo fármaco puede producir respuestas objetivas incluso en pacientes con tratamiento previo intensivo. Sin embargo, rara vez tales respuestas son duraderas y no altera la evolución clínica de la mayor parte de los pacientes con enfermedad metastásica avanzada. CÁNCER DE MAMA NO INVASIVO El cáncer de mama se desarrolla como una serie de cambios moleculares en las células epiteliales, que ocasiona una conducta cada vez más maligna. El incremento en el uso de la mamografía ha llevado a diagnósticos más frecuentes de cáncer de mama no invasivo. Estas lesiones se incluyen en dos grupos: carcinoma ductal in situ (DCIS, ductal carcinoma in situ) y carcinoma lobulillar in situ (neoplasia lobulillar). El tratamiento de ambos es motivo de controversia. Carcinoma ductal in situ La proliferación de células epiteliales mamarias en los conductos se conoce como DCIS. La hiperplasia típica puede ser difícil de diferenciar de la DCIS. Al menos una tercera parte de pacientes con DCIS no tratado desarrollará cáncer mamario invasor en los cinco años siguientes. Sin embargo, muchas decisiones de DCIS de baja malignidad no parecen progresar a lo largo de los años; por tanto, muchas pacientes reciben tratamiento excesivo. Por desgracia, no existen métodos fiables para diferenciar a las pacientes que requieren tratamiento de aquellas que pueden someterse con seguridad a observación. Por varios años, el tratamiento estándar para esta enfermedad fue la mastectomía. Sin embargo, el tratamiento de esta enfermedad con mastectomía parcial y radioterapia permite supervivencias tan buenas como las del cáncer de mama tratado mediante mastectomía. En un estudio clínico con asignación al azar, la combinación de cirugía amplia más irradiación en el DCIS produjo una disminución sustancial de la tasa de recidiva local cuando se comparó con la extirpación amplia con bordes quirúrgicos negativos. Hasta la fecha, la supervivencia es idéntica en las dos ramas del ensayo. Desgraciadamente, en ningún estudio se ha comparado ninguno de estos dos procedimientos con la mastectomía. La adición de tamoxifeno a cualquiera de las formas de tratamiento quirúrgico o radioterapéutico del DCIS mejora los resultados. No se dispone de datos acerca de los inhibidores de aromatasa en esta situación. Varias características pronósticas pueden ayudar a identificar a las pacientes con alto riesgo de recidiva local tras la mastectomía parcial sola o con radioterapia. Entre ellas se cuentan la enfermedad extensa, <40 años, características citológicas como la presencia de necrosis, un alto grado nuclear y el subtipo de comedocarcinoma con sobreexpresión de erbB2. Algunos datos sugieren que una extirpación adecuada, asegurándose con todo cuidado de que los bordes no presentan infiltración tumoral en el estudio anatomopatológico, conlleva una baja tasa de recidiva. Cuando esta intervención se combina con radioterapia, la recidiva (que suele producirse en el mismo cuadrante) se observa con una frecuencia de 10% o menos. Dado que 50% de estas recidivas son invasivas, cerca de 5% evolucionarán a cáncer de mama invasivo. En estas pacientes es de esperar una mortalidad cercana a 1%, cifra que se aproxima a la del DCIS tratado mediante mastectomía. Aunque no se ha demostrado formalmente la validez de este razonamiento, en la actualidad parece prudente recomendar que aquellas pacientes que se deciden por la preservación de la mama y en las cuales el DCIS parece estar razonablemente localizado, se traten mediante la cirugía adecuada, con una valoración anatomopatológica meticulosa, seguida de irradiación de la mama y tamoxifeno. En las pacientes con DCIS localizado no es necesaria la disección de los ganglios linfáticos axilares. La decisión del tratamiento es más controvertida cuando existe algún grado de infiltración. Por la probabilidad significativa de afección de los ganglios linfáticos axilares (10 a 15%) incluso cuando la lesión primaria muestra sólo invasión microscópica, es prudente realizar biopsia de al menos un ganglio linfático centinela para toda paciente con algún grado de invasión. El tratamiento adicional depende de la presencia de diseminación de la enfermedad a los ganglios linfáticos. Neoplasia lobulillar La proliferación de células malignas en los lobulillos se conoce como neoplasia lobulillar. Casi 30% de las pacientes sometidas a escisión local adecuada de la lesión desarrollan cáncer de mama (por lo general carcinoma ductal invasivo) en los siguientes 15 a 20 años. Los cánceres ipsolaterales y contralaterales tienen la misma frecuencia. Por tanto, la neoplasia lobulillar puede ser una lesión premaligna que sugiere un riesgo elevado de cáncer mamario subsiguiente, más que una forma de cáncer por sí misma y el tratamiento enérgico local parece ser Cáncer de mama PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA Las mujeres con un cáncer mamario se encuentran en riesgo de desarrollar cáncer en la mama contralateral a una tasa cercana a 0.5% por año. Cuando se les administra tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa como tratamiento equivalente, se reduce la tasa de desarrollo de cáncer en la mama contralateral. En otros tejidos del cuerpo, el tamoxifeno posee efectos análogos a los estrógenos, que son potencialmente beneficiosos. Entre ellos figuran la preservación de la densidad mineral ósea y el descenso del colesterol a largo plazo. Sin embargo, el tamoxifeno posee efectos en el útero análogos a los de los estrógenos, lo cual incrementa el riesgo de cáncer uterino (incidencia de 0.75% tras el tratamiento con tamoxifeno durante cinco años). Dicho fármaco también aumenta el riesgo de cataratas. En el Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) se ha observado una reducción mayor de 49% en la incidencia de cáncer de mama en las mujeres con un riesgo de por lo menos 1.66% y que tomaron tamoxifeno durante cinco años. El raloxifeno ha dado lugar a cifras similares en la prevención del cáncer de mama, pero puede producir efectos diferentes sobre el hueso y el corazón. Ambos fármacos están siendo comparados en un ensayo clínico de prevención prospectivo con asignación al azar (el ensayo clínico STAR). Estos fármacos son similares para evitar el cáncer de mama, y el raloxifeno presenta menos problemas tromboembólicos y cánceres de endometrio; sin embargo, este último fármaco no disminuye la frecuencia de cánceres no invasores con la misma eficacia que el tamoxifeno y por ello no se ha podido afirmar su superioridad. En fecha reciente se demostró que el modulador selectivo de los receptores a estrógenos (SERM, selective estrogen receptor modulator), lasofoxifeno, reduce los episodios cardiovasculares además del cáncer mamario y las fracturas, por lo que es recomendable seguir los estudios de este fármaco. También es importante recordar que la prevención del cáncer mamario contralateral en las mujeres con diagnóstico de cáncer constituye un sustitutivo razonable de la prevención del cáncer mamario, puesto que en dicho caso se trata de un segundo cán- 531 CAPÍTULO 108 CÁNCER MAMARIO EN ETAPA III Entre 10 y 25% de los pacientes acuden al momento del diagnóstico con enfermedad localmente avanzada o cáncer mamario en etapa III. Muchos de estos cánceres son técnicamente operables, mientras que otros, en particular los cánceres con afección de la pared torácica, cánceres mamarios inflamatorios o cánceres con grandes acumulaciones de ganglios linfáticos axilares no pueden tratarse con cirugía de manera inicial. Aunque no existen estudios clínicos con asignación al azar que hayan demostrado beneficios en la supervivencia para los tratamientos neoadyuvantes en comparación con el tratamiento adyuvante, este método ha ganado gran aceptación. Más de 90% de las pacientes con cáncer mamario avanzado muestran una respuesta parcial o mejor a los tratamientos quimioterapéuticos con múltiples fármacos que incluyen una antraciclina. La administración inicial de este tratamiento reduce la enfermedad voluminosa y con frecuencia hace a la paciente apta para cirugía de rescate, para radioterapia o ambas. Estas pacientes deben tratarse en clínicas con múltiples modalidades terapéuticas para coordinar la cirugía, radioterapia y quimioterapia general. Tales métodos producen supervivencia sin enfermedad a largo plazo en casi 30 a 50% de las pacientes. El tratamiento neoadyuvante también representa un tiempo ideal para valorar la eficacia de tratamientos novedosos, porque los efectos sobre el tumor pueden valorarse de manera directa. cer primario, no de una recurrencia. A este respecto, los inhibidores de la aromatasa son mucho más efectivos que el tamoxifeno; sin embargo, no han sido aprobados para la prevención primaria del cáncer mamario. Es incomprensible que los fármacos con el perfil de seguridad del raloxifeno, que reduce 50% el cáncer mamario además de evitar las fracturas osteoporóticas, todavía se receten tan poco. Estos fármacos deben ofrecerse más a menudo a las mujeres de lo que en realidad se hace. 532 poco razonable. La mayor parte de las pacientes deben recibir tratamiento con un SERM o un inhibidor de la aromatasa (para mujeres posmenopáusicas) por cinco años y vigilarse una vez por año con mamografía y cada seis meses con exploración física. El análisis molecular adicional de estas lesiones puede diferenciar a las pacientes con riesgo de avance, que requieren tratamiento adicional de aquellas en las que es apropiado un simple seguimiento. PARTE 7 Oncología y hematología CÁNCER DE MAMA EN EL VARÓN La frecuencia relativa de cáncer de mama en los varones respecto de las mujeres es de 1:150; en 2006, 1 720 varones presentaron cáncer de mama. Se presenta en forma de un nódulo unilateral en la mama y es frecuente que no se diagnostique pronto. Dada la menor cantidad de tejidos blandos y la naturaleza inesperada del problema, son algo más comunes las presentaciones localmente avanzadas. Cuando se compara el cáncer de mama del varón y el de la mujer según la edad y el estadio, el pronóstico global es idéntico. Aunque la ginecomastia puede ser al principio unilateral o asimétrica, cualquier tumoración unilateral en un varón de más de 40 años es objeto de un estudio cuidadoso que incluye la biopsia. Por otra parte, el desarrollo mamario bilateral y simétrico rara vez representa un cáncer de mama y casi invariablemente es consecuencia de una enfermedad endocrina o de un efecto farmacológico. Sin embargo, es necesario tener presente que el riesgo de cáncer es mucho más alto en los varones con ginecomastia; en tales pacientes, una asimetría macroscópica de las mamas debe suscitar la sospecha de cáncer. El cáncer de mama del varón se trata más adecuadamente mediante mastectomía y disección de ganglios linfáticos axilares o SLNB. Los pacientes con enfermedad localmente avanzada también deben recibir radioterapia. Cerca de 90% de los cánceres de mama del varón son portadores de receptores de estrógenos y cerca de 60% de los casos con metástasis responden a tratamiento endocrino. No existen estudios clínicos con asignación al azar que analicen el tratamiento complementario en el cáncer de mama del varón. Dos experiencias históricas sugieren que la enfermedad responde bien al tratamiento complementario general y, si no está contraindicado farmacológicamente, se deberían aplicar en los varones los mismos criterios de tratamiento complementario que en las mujeres. Las zonas de recidiva y el espectro de respuesta a los fármacos quimioterapéuticos son prácticamente idénticos en el cáncer de mama en ambos sexos. VIGILANCIA DE LAS PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA Pese a la existencia de técnicas de imágenes costosas y refinadas, y de una amplia gama de marcadores tumorales séricos, en ningún estudio se ha demostrado que la supervivencia esté influida por el diagnóstico precoz de la recidiva. Las guías básicas del seguimiento se resumen en el cuadro 108-5. Pese al apremio de los pacientes y sus familiares, no se recomienda llevar a cabo de forma sistemática tomografías computarizadas u otros estudios de imagen. CUADRO 1085 Guías básicas para la vigilancia del cáncer de mama Prueba 109 Cánceres del tubo digestivo alto Robert J. Mayer Los cánceres del tubo digestivo alto incluyen aquellos que se originan en el esófago, estómago e intestino delgado. CÁNCER ESOFÁGICO INCIDENCIA Y ETIOLOGÍA El cáncer esofágico es cada vez más común; su naturaleza es en extremo letal. En el 2014 se diagnosticó en 18 170 estadounidenses y ocasionó 15 450 muertes. Casi todos los cánceres esofágicos son carcinomas epidermoides, adenocarcinomas; los dos subtipos histológicos tienen presentación clínica similar, pero diferentes factores causales. En todo el mundo, el carcinoma epidermoide es el tipo más común, con una incidencia que tiene notable asociación con su ubicación geográfica. Ocurre en las regiones que se extienden desde la costa del sur del mar Caspio en el extremo oriental, hasta el norte de China en el este, abarcando regiones de Irán, Asia central, Afganistán, Siberia y Mongolia. Se ha observado incremento en el riesgo familiar en regiones con elevada incidencia, aunque no se han definido asociaciones genéticas. La incidencia elevada en determinadas regiones también está presente en ubicaciones dispares como Finlandia, Islandia, Curazao, sureste de África y noroeste de Francia. En Norteamérica y en Europa occidental la enfermedad es más común en individuos de raza negra que en caucásicos y más en varones que en mujeres; se presenta más a menudo después de los 50 años de edad y parece estar relacionada con un nivel socioeconómico bajo. Tales cánceres por lo general se originan de las porciones cervical y torácica del esófago. Se han implicado factores causales diversos en el desarrollo de carcinomas epidermoides del esófago (cuadro 109-1). En Estados Unidos, las causas de tales cánceres tienen relación primaria con el consumo excesivo de alcohol, con el tabaquismo o ambos. El riesgo relativo aumenta con la cantidad de cigarrillos o de alcohol consumidos y estos factores actúan de manera sinérgica. Al parecer, el consumo de whisky provoca una frecuencia más alta que el de vino o cerveza. El carcinoma epidermoide de esófago se ha relacionado también con la ingestión de nitritos, los opiáceos fumados, las toxinas de ciertos hongos en verduras y hortalizas en conserva, así como con la lesión de la mucosa producida por agresiones de naturaleza física como el contacto prolongado con té muy caliente, la ingestión de lejía, las estenosis inducidas por radiación y la acalasia crónica. La presencia de un anillo esofágico, aunada a glositis y ferropenia (es decir, el síndrome de Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly) y a hiperqueratosis congénita con callosidad de las palmas y plantas (es decir, queratosis palmoplantar) se Frecuencia Recomendado Anamnesis; provocación de síntomas; exploración física Cada 3-6 meses durante 3 años; cada 6-12 meses durante 2 años; después, anualmente Autoexploración de la mama Mensualmente Mamografía Anualmente Exploración pélvica Una vez por año (en particular para pacientes con SERM) Instrucción de la paciente acerca Progresivamente de los síntomas de recidiva Coordinación de la asistencia Progresivamente No recomendado Biometría hemática completa Bioquímica sérica Radiografías de tórax Gammagrafía ósea Ecografía hepática Tomografía computarizada torácica, abdominal o pélvica Marcador tumoral CA 15-3, CA 27-29 CEA Abreviaturas: CEA, antígeno carcinoembrionario; SERM, modulador selectivo de los receptores a estrógenos. Fuente: Recommended Breast Cancer Surveillance Guidelines, ASCO Education Book, Fall, 1997. CUADRO 1091 Algunos factores etiológicos relacionados con el cáncer epidermoide de esófago Consumo excesivo de alcohol Tabaquismo Otros cancerígenos consumidos Nitratos (convertidos en nitritos) Opiáceos fumados Toxinas micóticas en verduras y hortalizas en conserva Lesión de la mucosa por factores físicos Té caliente Ingestión de lejía Estenosis por radiación Acalasia crónica Predisposición del hospedador Membrana esofágica con glositis y ferropenia (es decir, Plummer-Vinson o Paterson-Kelly) Hiperqueratosis congénita y callosidad de palmas y plantas (es decir, queratosis palmoplantar) ¿Deficiencia alimenticia de molibdeno, cinc, vitamina A? CUADRO 1092 Algunos factores etiológicos relacionados con el adenocarcinoma de esófago Reflujo gastroesofágico crónico Obesidad Esófago de Barrett Sexo masculino Tabaquismo DIAGNÓSTICO Los intentos de detección endoscópica y citológica para carcinoma en pacientes con esófago de Barrett, pese a que son eficaces como mecanismo de detección de displasia de alta malignidad, no han demostrado reducir la probabilidad de muerte por adenocarcinoma esofágico. Debe realizarse esofagoscopia en todo paciente en quien se sospeche una anomalía esofágica, para visualizar e identificar un tumor y también para obtener confirmación histopatológica del diagnóstico. Como la población de personas en riesgo de carcinoma epidermoide de esófago (fumadores y alcohólicos) también tiene altas tasas de cáncer de pulmón y cabeza y cuello, debe llevarse a cabo inspección endoscópica de la laringe, tráquea y bronquios. CÁNCER ESOFÁGICO El pronóstico para pacientes con carcinoma esofágico es malo. Casi 10% de los pacientes sobreviven cinco años después del diagnóstico; así, el tratamiento es sintomático. La resección quirúrgica de todo tumor macroscópico (resección total) sólo es factible en 45% de los casos y a menudo se encuentran células tumorales residuales en los bordes quirúrgicos. Tales esofagectomías se han relacionado con tasas de mortalidad posoperatoria cercanas de 5% por fístulas anastomóticas, abscesos subdiafragmáticos y complicaciones cardiopulmonares. Aunque continúa el debate respecto a los beneficios comparativos de las resecciones transtorácicas frente a las del tipo transhiatal, en la actualidad los cirujanos torácicos expertos favorecen la esofagectomía por cirugía transtorácica de mínima invasión. Se han examinado las resecciones endoscópicas de las células cancerosas epidermoides superficiales o adenocarcinomas, pero se ha demostrado que son similares en cuanto a la probabilidad de supervivencia en comparación con procedimientos quirúrgicos convencionales. De la misma forma, se desconoce la utilidad de la extirpación quirúrgica endoscópica de las lesiones displásicas en una región del esófago de Barrett para reducir la mortalidad subsiguiente por carcinoma esofágico. Algunos expertos han recomendado la cirugía de fundoplicatura (es decir, la eliminación de la unión gastroesofágica) como mecanismo para la prevención de cáncer en pacientes con esófago de Barrett; no se cuenta con datos disponibles para valorar por completo los riesgos y los beneficios de este procedimiento con penetración corporal. Casi 20% de los pacientes que sobreviven a la resección quirúrgica total viven por cinco años. La valoración de los quimioterapéuticos en pacientes con carcinoma esofágico se ha dificultado por la ambigüedad en la definición de “respuesta” y por la condición física debilitada de muchos individuos que reciben tratamiento, en particular aquellos con carcinomas epidermoides. No obstante, se han reportado reducciones significativas en el tamaño de tumoraciones mensurables en 15 a 25% de los pacientes que reciben tratamiento con un solo fármaco y en 30 a 60% de los pacientes tratados con combinaciones farmacológicas que incluyen cisplatino. En un pequeño subgrupo de pacientes cuyos tumores expresan de manera excesiva el gen HER2/neu, la adición de trastuzumab, un anticuerpo monoclonal, parece incrementar la probabilidad de beneficio, en particular en pacientes con lesiones gastroesofágicas. El uso de bevacizumab, un fármaco antiangiogénico, parece ser de utilidad limitada en casos de cáncer esofágico. La quimioterapia en combinación con radioterapia como tratamiento inicial, ya sea solo o seguido de un intento de resección quirúrgica, parece ser beneficiosa. Cuando se administra junto con la radioterapia, la quimioterapia produce mejores resultados en la supervivencia que la radioterapia sola. El uso de quimioterapia preoperatoria y radioterapia seguida de resección esofágica parece prolongar la supervivencia en comparación con la cirugía sola, de acuerdo con varios estudios clínicos con asignación al azar y metaanálisis; algunos reportes sugieren que no se obtienen beneficios adicionales cuando se añade la cirugía si se logró una reducción significativa del tamaño del tumor por la combinación con quimiorradioterapia. Para pacientes con cánceres incurables, no susceptibles de resección quirúrgica con cáncer esofágico, los principales problemas consisten en disfagia, desnutrición y tratamiento de las fístulas traqueoesofágicas. Los métodos de tratamiento paliativo incluyen dilatación endoscópica repetida, colocación quirúrgica de gastrostomía o yeyunostomía para hidratación y alimentación, colocación endoscópica de una endoprótesis metálica expansible y radioterapia. Cánceres del tubo digestivo alto MANIFESTACIONES CLÍNICAS Cerca de 5% de las neoplasias malignas de esófago se desarrollan en el tercio superior (esófago cervical), 20% en el tercio medio y 75% en el tercio distal. Los carcinomas epidermoides y adenocarcinomas de esófago no se pueden distinguir en las radiografías o estudios endoscópicos. Los síntomas iniciales en la inmensa mayoría de los pacientes son disfagia progresiva y pérdida de peso de corta duración. Al principio, la disfagia es para alimentos sólidos y avanza de manera gradual hasta incluir semisólidos y líquidos. Una vez que se desarrollan estos síntomas, la enfermedad suele ser incurable puesto que los problemas de la deglución surgen cuando el cáncer ha infiltrado >60% de la circunferencia esofágica. La disfagia se acompaña de dolor durante la deglución (odinofagia), dolor irradiado al pecho o la espalda, regurgitación o vómito y neumonía por aspiración. La enfermedad se disemina sobre todo hacia los ganglios linfáticos vecinos y supraclaviculares, así como al hígado, pulmones, pleura y hueso. Pueden desarrollarse fístulas traqueoesofágicas, sobre todo en pacientes con tumores de las porciones superior y media del esófago. Al igual que con otros carcinomas epidermoides, puede ocurrir hipercalcemia en ausencia de metástasis óseas, tal vez a partir del péptido relacionado con la hormona paratiroidea de las células tumorales (cap. 121). TRATAMIENTO 533 CAPÍTULO 109 ha relacionado con cáncer esofágico epidermoide, al igual que la deficiencia alimenticia de molibdeno, cinc y vitamina A. Los individuos con cáncer de cabeza y cuello tienen mayor riesgo de padecer cáncer esofágico epidermoide. Por razones que no han sido aclaradas, la frecuencia del carcinoma epidermoide de esófago ha disminuido en las poblaciones estadounidenses de razas negra y caucásica durante los últimos 40 años, mientras que la frecuencia de adenocarcinoma ha aumentado siete tantos, sobre todo en varones caucásicos (proporción varón-mujer 6:1). Mientras que los carcinomas epidermoides representaban la mayor parte de cánceres esofágicos en Estados Unidos hace 40 a 50 años, hoy en día más de 75% de los tumores esofágicos son adenocarcinomas con incremento continuo de la incidencia de este subtipo histológico. La comprensión de las causas para este incremento es motivo de investigación. Varias asociaciones etiológicas fuertes se han observado para el desarrollo del adenocarcinoma esofágico (cuadro 109-2). Tales tumores se originan del esófago distal en asociación con reflujo gástrico crónico, a menudo en presencia de esófago de Barrett (sustitución del epitelio escamoso normal en la porción distal del esófago por mucosa columnar), lo que ocurre más a menudo en individuos obesos. Los adenocarcinomas se originan en el epitelio cilíndrico clásico en el esófago distal. Incluso antes de que se detecte una neoplasia franca, se encuentra aneuploidia y mutaciones p53 en el epitelio displásico. Estos adenocarcinomas tienen comportamiento clínico similar al adenocarcinoma gástrico, aunque no tienen relación con infecciones por Helicobacter pylori. Casi 15% de los adenocarcinomas esofágicos expresan de manera excesiva el gen HER2/neu. También es obligada la exploración detallada del fondo del estómago (por retroflexión del endoscopio). La extensión de la diseminación tumoral al mediastino y ganglios linfáticos paraaórticos debe valorarse por tomografía computarizada (CT, computed tomography) de tórax y abdomen, y por ecografía endoscópica. La tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) proporciona una valoración útil de la presencia de enfermedad metastásica distante, lo que ofrece información precisa con respecto a la diseminación a ganglios linfáticos mediastínicos, lo cual puede ser de utilidad para definir el campo de radioterapia. Las imágenes obtenidas con PET, cuando se realizan de manera secuencial parecen proporcionar un método para marcar la valoración inicial y la respuesta a la quimioterapia preoperatoria. 534 TUMORES GÁSTRICOS ADENOCARCINOMA GÁSTRICO Incidencia y epidemiología Por razones poco claras, la incidencia y las tasas de mortalidad por cáncer gástrico han disminuido en Estados Unidos durante los últimos 80 años, aunque la enfermedad permanece como la segunda causa de muerte relacionada con cáncer en el mundo. La tasa de mortalidad por cáncer gástrico en Estados Unidos ha disminuido en varones de 28 a 5.8 por 100 000 personas, mientras que en las mujeres disminuyó de 27 a 2.8 por 100 000 personas. No obstante, en el año 2014 se diagnosticaron 22 220 nuevos casos de cáncer gástrico en Estados Unidos y 10 990 estadounidenses fallecieron por la enfermedad. Aunque la incidencia de cáncer gástrico ha disminuido en todo el mundo, permanece muy elevada en regiones geográficas tan dispares como Japón, China, Chile e Irlanda. El riesgo de padecer cáncer gástrico es mayor en los niveles socioeconómicos inferiores. Los emigrantes de países con una frecuencia elevada a una región con una frecuencia menor conservan su predisposición a padecer cáncer gástrico, mientras que el riesgo de sus descendientes se aproxima más al del país de inmigración. Estos datos sugieren que el cáncer gástrico está ligado al contacto con algún factor ambiental durante las primeras etapas de la vida y los factores más probables son los cancerígenos de los alimentos. PARTE 7 Oncología y hematología Anatomía patológica Cerca de 85% de las neoplasias malignas gástricas corresponde a adenocarcinomas, mientras que 15% restante lo componen linfomas y tumores de células del estroma gastrointestinal (GIST, gastrointestinal stromal tumors) y leiomiosarcomas. Los adenocarcinomas gástricos se subdividen en dos grupos: un tipo difuso en el cual no existe cohesión celular, de manera que las células aisladas infiltran y aumentan el espesor de la pared gástrica sin formar un tumor bien delimitado, y un tipo intestinal, que se caracteriza por la presencia de células neoplásicas cohesivas que forman estructuras tubulares similares a glándulas. Los carcinomas difusos son más frecuentes en los pacientes más jóvenes, se forman por todo el estómago, incluido el cardias, provocan pérdida de la elasticidad de la pared gástrica (la denominada linitis plástica o aspecto de “bota de cuero”) y tienen un pronóstico más sombrío. Las neoplasias malignas difusas tienen una adhesión intercelular deficiente, sobre todo por la falta de expresión de E-caderina. Las lesiones de tipo intestinal suelen ser ulceradas, son más frecuentes en el antro y la curvatura menor del estómago y a menudo preceden a cambios precancerosos prolongados, a menudo iniciados por Helicobacter pylori. Aunque la frecuencia del carcinoma difuso es similar en numerosas poblaciones, la variedad intestinal tiende a predominar en las regiones geográficas de alto riesgo mencionadas antes y es menos probable en las zonas en las que está disminuyendo la frecuencia de cáncer gástrico. Por tanto, en el origen de estos dos subtipos participan uno o varios factores causales diferentes. En Estados Unidos, ~30% de las neoplasias malignas gástricas se origina en la porción distal del estómago. Cerca de 20% de estos tumores surge en la parte media del estómago, mientras que casi 40% se origina en el tercio proximal. El restante 10% abarca al estómago completo. Etiología Al parecer el riesgo aumenta con el consumo prolongado y abundante de nitratos en los alimentos desecados, ahumados y salados. Se CUADRO 1093 Bacterias convertidoras de nitratos como factor en la génesis del carcinoma gástricoa Fuentes exógenas de bacterias convertidoras de nitratos: Alimentos contaminados por bacterias (más frecuentes en las clases socioeconómicas inferiores, que tienen una frecuencia mayor de la enfermedad; disminuye con la mejor conservación y refrigeración de los alimentos) Infección por Helicobacter pylori Factores endógenos que favorecen el crecimiento intragástrico de las bacterias convertidoras de nitratos Disminución de la acidez gástrica Cirugía gástrica previa (antrectomía) (periodo de latencia de 15-20 años) Gastritis atrófica y anemia perniciosa ¿Exposición prolongada a antagonistas de los receptores H2 de la histamina? a Hipótesis: los nitratos de la dieta son convertidos en nitritos cancerígenos por las bacterias. cree que las bacterias convierten a los nitratos en nitritos cancerígenos (cuadro 109-3). Algunas de estas bacterias proceden de una fuente exógena por el consumo de alimentos parcialmente descompuestos, lo que sucede a menudo entre las clases de nivel socioeconómico más bajo de todo el mundo. Las bacterias como H. pylori pueden contribuir a este efecto al causar gastritis atrófica inflamatoria crónica, pérdida de la acidez gástrica y al favorecer la proliferación bacteriana en el estómago. Aunque el riesgo de desarrollar cáncer gástrico parece ser seis veces más elevado en personas infectadas por H. pylori, aún se desconoce si la erradicación de la bacteria después de que ha ocurrido la infección en realidad reduce este riesgo. Puede ocurrir pérdida de la acidez cuando las células productoras de ácido del antro gástrico son eliminadas por medios quirúrgicos para controlar la enfermedad ulcerosa péptica benigna o cuando en personas de edad avanzada ocurre aclorhidria, gastritis atrófica e incluso anemia perniciosa. Varios estudios endoscópicos gástricos en pacientes con gastritis atrófica han documentado la sustitución de la mucosa gástrica habitual por células de tipo intestinal. Este proceso de metaplasia intestinal puede ocasionar atipia celular y finalmente neoplasias. Como la disminución de la incidencia de cáncer gástrico en Estados Unidos refleja principalmente una reducción en las lesiones distales, ulcerosas de tipo intestinal, es concebible que la mejor conservación de los alimentos y la disponibilidad de refrigeración para todas las clases socioeconómicas haya disminuido la ingestión dietética de bacterias exógenas. H. pylori no se ha relacionado con una forma difusa, más proximal de carcinoma gástrico o con cánceres que se originen en la unión gastroesofágica o en la porción distal del esófago. Casi 10 a 15% de los adenocarcinomas que se desarrollan en la región proximal del estómago, en la unión gastroesofágica y la porción distal del esófago expresan de manera excesiva el gen HER2/neu; los individuos cuyos tumores muestran esta expresión excesiva se benefician del tratamiento dirigido a dicha anomalía (p. ej., trastuzumab). El cáncer gástrico se ha vinculado con otros factores causales. Algunas neoplasias gástricas malignas al parecer son resultado de úlceras gástricas y pólipos adenomatosos, pero la información sobre la relación causa-efecto no es convincente. Es probable que la dificultad de distinguir en términos clínicos entre las úlceras gástricas benignas y los carcinomas ulcerados pequeños explique este supuesto vínculo. La presencia de una hipertrofia extrema de los pliegues gástricos (es decir, la enfermedad de Ménétrier), que da la impresión de lesiones polipoides, se ha relacionado con una frecuencia atípica de transformación maligna; sin embargo, esta hipertrofia no representa la presencia de verdaderos pólipos adenomatosos. Las personas con grupo sanguíneo A tienen una frecuencia mayor de cáncer gástrico que las personas con el grupo sanguíneo O; esta observación quizá se debe a diferencias en la secreción de la mucosa, que altera la protección de la misma contra los factores cancerígenos. También se ha relacionado una mutación de línea germinal en el gen de la E-caderina (CDH1), heredada por medio de un patrón autosómico dominante y que codifica una proteína de adhesión celular, con la mayor frecuencia de cáncer gástrico oculto en portadores asintomáticos jóvenes. Las úlceras duodenales no se relacionan con el cáncer gástrico. Manifestaciones clínicas Las neoplasias malignas gástricas, cuando son superficiales y curables por medio de cirugía, no suelen causar síntomas. Cuando el tumor crece, algunos pacientes se quejan de dolor gradual en la parte superior del abdomen cuya intensidad varía desde una sensación vaga de plenitud posprandial hasta un dolor intenso persistente. Con frecuencia se acompaña de anorexia o náusea leve, aunque no constituye un síntoma habitual. Otros pacientes manifiestan pérdida de peso y en los tumores del píloro predominan la náusea y el vómito; las lesiones del cardias provocan disfagia como síntoma principal. El cáncer incipiente no origina signos en la exploración física y la presencia de un tumor palpable en el abdomen indica en general un crecimiento prolongado y extensión regional. Los carcinomas gástricos se diseminan hacia los tejidos perigástricos por extensión directa a través de la pared gástrica y en ocasiones se adhieren a los órganos vecinos como páncreas, colon o hígado. La enfermedad se disemina también por el sistema linfático o por siembra de las superficies peritoneales. Son frecuentes las metástasis intraabdominales y en los ganglios supraclaviculares, al igual que los nódulos metastásicos en el ovario (tumor de Krukenberg), la región periumbilical (“nódulo de la hermana Mary Joseph”) o el fondo de saco peritoneal (cresta de Blumer, palpable por medio de tacto rectal o vaginal); en ocasiones también se desarrolla ascitis maligna. El hígado es el lugar más frecuente de diseminación hematógena del tumor. La presencia de anemia ferropénica en los varones y de sangre oculta en heces en ambos sexos obliga a buscar una lesión oculta en el tubo digestivo. Esta valoración minuciosa adquiere especial importancia en los pacientes con gastritis atrófica o anemia perniciosa. Otros datos clínicos poco frecuentes vinculados a los adenocarcinomas gástricos son la tromboflebitis migratoria, la anemia hemolítica microangiopática y la acantosis pigmentaria (nigricans). Diagnóstico Se ha sustituido el uso de estudios radiográficos con doble medio de contraste por la esofagogastroscopia y CT para la valoración de pacientes con síntomas epigástricos. Las úlceras gástricas identificadas durante el procedimiento endoscópico pueden tener aspecto benigno, pero se necesita la biopsia a fin de descartar malignidad. Resulta crucial identificar las úlceras gástricas malignas antes de que infiltren los tejidos circundantes, puesto que el índice de curación de las lesiones incipientes limitadas a la mucosa o submucosa es >80%. Dado que es difícil distinguir en términos clínicos o endoscópicos entre los carcinomas gástricos y los linfomas gástricos, se debe tomar una biopsia endoscópica a la mayor profundidad posible, puesto que los tumores linfoides se ubican en la submucosa. En el cuadro 109-4 se muestra la estadificación del carcinoma gástrico. CUADRO 1094 Sistema de estadificación del carcinoma gástrico Número de casos, % Supervivencia a los cinco años, % TNM Características 0 TisN0M0 Ganglios negativos; limitado a la mucosa 1 90 IA T1N0M0 Ganglios negativos; invasión de la lámina propia o la submucosa 7 59 IB T2N0M0 T1N1M0 Ganglios negativos; invasión de la muscular propia 10 44 II T1N2M0 T2N1M0 Ganglios positivos; 17 invasión que rebasa la mucosa pero por dentro de la pared 29 o bien T3N0M0 ganglios negativos; extensión a través de la pared IIIA T2N2M0 T3N1-2M0 Ganglios positivos; invasión de la muscular propia o a través de la pared 21 15 IIIB T4N0-1M0 Ganglios negativos; adhesión a los tejidos vecinos 14 9 IIIC T4N2-3M0 >3 ganglios positivos; invasión de la serosa o estructuras circundantes T3N3M0 7 o más ganglios positivos; penetra la pared sin invadir la serosa ni las estructuras adyacentes T4N2M0 Ganglios positivos: 30 adhesión al tejido circundante 3 IV o bien T1-4N0-2-M1 Metástasis a distancia Abreviaturas: ACS, American Cancer Society; TNM, tumor, ganglios, metástasis. La resección quirúrgica completa del tumor, con extirpación de los ganglios linfáticos vecinos, ofrece la única posibilidad de curación. Sin embargo, esto sólo es posible en menos de 33% de los casos. En general, el tratamiento más apropiado en los pacientes con carcinomas distales es una gastrectomía subtotal, mientras que en los tumores más proximales es necesario realizar una gastrectomía total o casi total. La disección ganglionar en estos procedimientos aumenta el riesgo de padecer complicaciones sin proporcionar una mejora significativa en la supervivencia. El pronóstico después de la resección quirúrgica completa depende del grado de infiltración del tumor en la pared gástrica, la extensión hacia los ganglios linfáticos regionales, la invasión vascular y el contenido anómalo de DNA (es decir, aneuploidia), características que se observan en la inmensa mayoría de los pacientes estadounidenses. Como consecuencia, en 25 a 30% de los individuos que se someten a la resección completa de un cáncer gástrico la probabilidad de supervivencia a los cinco años es de alrededor de 20% para los tumores distales y <10% para los tumores proximales; las recidivas continúan por lo menos durante ocho años tras la cirugía. Sin embargo, en ausencia de ascitis o de metástasis hepáticas o peritoneales extensas, se debe intentar la resección quirúrgica de la lesión primaria, incluso en los pacientes que se consideran incurables por medios quirúrgicos, puesto que el mejor tratamiento paliativo es reducir el volumen del tumor para aumentar la probabilidad de obtener beneficios con la quimioterapia, la radioterapia o ambas. En regiones de alta incidencia, como Japón y Corea, donde el uso de programas de detección endoscópica ha identificado pacientes con tumores superficiales, ha ganado aceptación el uso de la gastrectomía laparoscópica. En Estados Unidos y en Europa occidental el uso de estos métodos quirúrgicos con mínima penetración corporal son aún motivo de investigación. El adenocarcinoma gástrico es relativamente radiorresistente y para contener de manera adecuada al tumor primario se necesitan dosis de irradiación externa que superan la tolerancia de las estructuras circundantes, como la mucosa intestinal y la médula espinal. Por tanto, la aplicación principal de la radioterapia en los pacientes con cáncer gástrico se limita a disminuir el dolor. La radioterapia aislada tras la resección completa no prolonga la supervivencia. En el caso de un tumor limitado al epigastrio que no se puede resecar por medio de cirugía, los pacientes que reciben 3 500 a 4 000 cGy no viven más tiempo que otros enfermos similares no irradiados; sin embargo, la supervivencia se prolonga un poco cuando se administra 5-fluorouracilo (5-FU) más leucovorina en combinación con la radioterapia (sobrevida a tres años de 50% contra 41% para el tratamiento solo). En esta situación clínica es posible que el 5-FU actúe como radiosensibilizador. Las combinaciones de fármacos citotóxicos para los pacientes con carcinoma gástrico avanzado se asocian a respuestas parciales en 30 a 50% de los casos; al parecer ofrece beneficios significativos en aquellas personas que responden al tratamiento. Tales combinaciones farmacológicas por lo general incluyen cisplatino en combinación con epirrubicina o docetaxel y 5-FU en goteo intravenoso o capecitabina o bien, irinotecán. A pesar de las tasas de respuesta alentadoras, las remisiones completas son poco frecuentes, las respuestas parciales son transitorias y el impacto global del uso de múltiples fármacos en la terapia de supervivencia ha sido limitado; la mediana de supervivencia para los pacientes tratados de esta manera es <12 meses. Como con el adenocarcinoma esofágico, la adición de bevacizumab a la quimioterapia en el cáncer gástrico parece proporcionar un beneficio limitado. Sin embargo, son alentadores los resultados preliminares al usar otros compuestos antiangiogénicos, como el ramucirumab, en el tratamiento del cáncer gástrico. La quimioterapia adyuvante aislada después de la resección completa de un cáncer gástrico prolonga muy poco la supervivencia. Sin embargo, la quimioterapia posquirúrgica combinada con radioterapia (tratamiento perioperatorio), así como quimioterapia posoperatoria combinada con radioterapia reduce la tasa de recidiva y una supervivencia más prolongada. LINFOMA GÁSTRICO PRIMARIO El linfoma primario de estómago es relativamente poco frecuente y compone <15% de todos los tumores gástricos malignos y cerca de 2% de todos los linfomas. Sin embargo, el estómago es la ubicación extraganglionar más común de los linfomas y la frecuencia del linfoma gástrico se ha incrementado en el transcurso de los últimos 35 años. En la clínica es difícil 535 Cánceres del tubo digestivo alto Estadio ADENOCARCINOMA GÁSTRICO CAPÍTULO 109 Datos de la American Cancer Society en Estados Unidos TRATAMIENTO 536 PARTE 7 distinguir entre este trastorno y el adenocarcinoma gástrico; ambos tumores se detectan con mayor frecuencia durante el sexto decenio de la vida; se acompañan de dolor epigástrico, saciedad precoz y fatiga generalizada, y en las radiografías de aspecto endoscópico con medio de contraste caracterizadas por la presencia de úlceras con un patrón deshilachado y engrosado. El diagnóstico de linfoma gástrico se establece a veces por medio del cepillado citológico de la mucosa gástrica, pero por lo general se necesita una biopsia obtenida por gastroscopia o laparotomía. El hecho de que la biopsia gastroscópica no permita detectar un linfoma en un caso determinado no se debe considerar concluyente, puesto que las biopsias superficiales en ocasiones pasan por alto el infiltrado linfoide más profundo. La anatomía patológica macroscópica del linfoma gástrico puede simular también la del adenocarcinoma y consta de una lesión ulcerada y voluminosa situada en el cuerpo o antro, o bien de una transformación difusa que se disemina por toda la submucosa gástrica y se extiende incluso hasta el duodeno. Desde el punto de vista microscópico, la mayor parte de los tumores linfoides gástricos corresponden a linfomas de estirpe celular B. Desde el punto de vista histológico, estos tumores son linfomas superficiales bien diferenciados (de tejido linfoide asociado a las mucosas [MALT, mucosa-associated lymphoid tissue]) y linfomas muy malignos de células grandes. A semejanza del adenocarcinoma gástrico, la infección por H. pylori aumenta el riesgo de padecer linfoma gástrico en términos generales y de linfoma MALT en particular. Los linfomas de células grandes de estómago por lo general se diseminan a los ganglios linfáticos regionales (a menudo al anillo de Waldeyer) y después pueden diseminarse. TRATAMIENTO LINFOMA GÁSTRICO PRIMARIO Oncología y hematología El linfoma gástrico primario es una enfermedad mucho más fácil de tratar que el adenocarcinoma gástrico, lo que subraya la necesidad de establecer muy bien el diagnóstico. El tratamiento antibiótico para erradicar la infección por H. pylori ha dado lugar a una regresión cercana al 75% de los linfomas MALT y se debe tener en mente como posibilidad antes de la cirugía, radioterapia o quimioterapia en los pacientes con este tipo de tumor. La falta de respuesta a este tratamiento antibiótico se ha vinculado con una anomalía cromosómica específica, es decir, t(11;18). Los pacientes que responden se deben someter a un seguimiento endoscópico periódico puesto que aún no se sabe si la clona neoplásica se elimina o tan sólo se suprime. La gastrectomía subtotal, por lo general complementada con quimioterapia combinada, ha permitido lograr tasas de supervivencia a cinco años de 40 a 60% en pacientes con linfomas de alta malignidad pero circunscritos. La necesidad de realizar una cirugía mayor tampoco es clara, sobre todo en individuos con signos radiográficos preoperatorios de metástasis ganglionares, en quienes la quimioterapia por sí sola (CHOP [ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona] más rituximab) constituye un tratamiento eficaz. No se ha definido la utilidad de la radioterapia, puesto que casi todas las recurrencias se desarrollan en sitios distantes. SARCOMA GÁSTRICO NO LINFOIDE Los leiomiosarcomas y GIST representan entre 1 y 3% de las neoplasias gástricas. Se ubican sobre todo en las paredes anterior y posterior del fondo gástrico y a menudo se ulceran y sangran. Incluso las lesiones de aspecto histológico benigno pueden comportarse de forma maligna. Los leiomiosarcomas rara vez invaden las vísceras adyacentes y no envían metástasis hacia los ganglios linfáticos, pero pueden diseminarse al hígado y los pulmones. El tratamiento más adecuado es la resección quirúrgica. La poliquimioterapia debe reservarse para los pacientes con enfermedad metastásica. Todos estos tumores se deben analizar para investigar si existe una mutación en el receptor de la tirosina cinasa c-kit. Los GIST no mejoran con la quimioterapia habitual; en promedio, la mitad de los pacientes exhibe una respuesta objetiva y una supervivencia prolongada cuando reciben mesilato de imatinib (400 a 800 mg diarios por vía oral), que es un inhibidor selectivo de la tirosina cinasa c-kit. Muchos individuos con GIST, cuyos tumores son resistentes a la acción del imatinib, mejoran con sunitinib o regorafenib, otro inhibidor de la tirosina cinasa c-kit. TUMORES DEL INTESTINO DELGADO Los tumores de intestino delgado comprenden <3% de las neoplasias gastrointestinales. Por su rareza y poca accesibilidad, a menudo se retrasa el diagnóstico correcto. Los síntomas abdominales suelen ser inespecíficos y mal definidos y los estudios radiográficos convencionales del tubo digestivo alto y bajo a menudo tienen aspecto normal. Debe considerarse el diagnóstico de tumores de intestino delgado en el diagnóstico diferencial en las siguientes situaciones: 1) episodios recurrentes e inexplicados de dolor abdominal cólico; 2) periodos intermitentes de obstrucción intestinal, en especial en ausencia de enfermedad intestinal inflamatoria (IBD) o de cirugía previa; 3) intususcepción en el adulto, y 4) evidencia de hemorragia renal crónica en presencia de exploración endoscópica y convencional negativa. Debe considerarse la valoración cuidadosa con bario del intestino delgado en tales circunstancias; el diagnóstico de precisión puede mejorar mediante la administración de bario a través de una sonda nasogástrica colocada en el duodeno (enteroclisis). Otro método consiste en realizar procedimientos endoscópicos con cápsula. TUMORES BENIGNOS En general, es difícil establecer la histología de los tumores benignos del intestino delgado a partir de los datos clínicos y radiográficos. La sintomatología de estos tumores es inespecífica y las manifestaciones más frecuentes son dolor, obstrucción y hemorragia. Estos tumores suelen descubrirse durante el quinto o sexto decenio de la vida y son más frecuentes en el tercio distal del intestino delgado. Los tumores benignos más frecuentes son adenomas, leiomiomas, lipomas y angiomas. Adenomas Comprenden a los tumores de células de los islotes y de las glándulas de Brunner, además de los adenomas polipoides. Los adenomas de células de los islotes se ubican en ocasiones fuera del páncreas; los síndromes asociados se describen en el capítulo 113. Los adenomas de las glándulas de Brunner no son neoplasias verdaderas sino una hipertrofia o una hiperplasia de las glándulas de la submucosa duodenal. Se presentan como pequeños nódulos en la mucosa del duodeno que secretan un moco alcalino y viscoso. Por lo general, constituyen un signo radiográfico casual, sin un cuadro clínico específico. Adenomas polipoides Cerca de 25% de los tumores benignos del intestino delgado corresponde a adenomas polipoides (cuadro 110-2). Se manifiestan en forma de pólipos únicos o, con menos frecuencia, como adenomas vellosos papilares. Como ocurre en el colon, la variedad sésil o papilar del tumor se acompaña en ocasiones de un carcinoma. Algunos pacientes con síndrome de Gardner presentan adenomas premalignos en el intestino delgado, por lo general en el duodeno. En el síndrome de Peutz-Jeghers puede haber múltiples tumores polipoides en todo el intestino delgado (a veces, también, en el estómago, colon y recto). Los pólipos suelen ser hamartomas (pólipos juveniles) con un potencial mínimo de sufrir degeneración maligna. Este trastorno, de herencia autosómica dominante, se caracteriza también por depósitos mucocutáneos de melanina, así como por tumores de ovario, mama, páncreas y endometrio. Leiomiomas Estas neoplasias se originan en el músculo liso intestinal, suelen ser intramurales y afectan a la mucosa situada por encima de ellos. Si la mucosa se ulcera se puede producir una hemorragia de tubo digestivo de gravedad variable. Es frecuente el dolor abdominal intermitente de tipo cólico. Lipomas La ubicación más frecuente de estos tumores es el tercio distal del íleon y la válvula ileocecal. Tienen un aspecto radiotransparente característico y suelen ser intramurales y asintomáticos, aunque a veces producen hemorragias. Angiomas Aunque no son verdaderas neoplasias, estas lesiones tienen importancia porque son una causa frecuente de hemorragia intestinal. Pueden adoptar la forma de telangiectasias o de hemangiomas. Se forman múltiples telangiectasias intestinales en un proceso no hereditario limitado al tubo digestivo o bien formando parte del síndrome hereditario de Osler-Rendu-Weber. Los tumores vasculares se manifiestan también como hemangiomas aislados, sobre todo en el yeyuno. La angiografía, en particular durante el episodio hemorrágico, es la técnica diagnóstica más adecuada para valorar estas lesiones. TUMORES MALIGNOS Aunque poco frecuentes, los tumores malignos del intestino delgado se desarrollan en pacientes con enteritis regional de larga evolución y celiaquía, así como en los enfermos de sida. Los tumores malignos del intestino delgado se acompañan a menudo de fiebre, pérdida de peso, anorexia, hemorragia y un tumor palpable en el abdomen. Después de los carcinomas ampollares (muchos de los cuales se originan en los conductos pancreáti- cos o biliares), los más frecuentes son los adenocarcinomas, linfomas, tumores carcinoides y leiomiosarcomas. ADENOCARCINOMAS Las neoplasias malignas primarias más frecuentes del intestino delgado son los adenocarcinomas, que representan cerca de 50% de todos los tumores malignos. Dichos tumores se desarrollan sobre todo en el tercio distal del duodeno y el tercio proximal del yeyuno, donde tienden a producir úlceras y provocar hemorragia y obstrucción. En los pacientes con enteritis regional de larga evolución se confunden con una úlcera duodenal crónica o con enfermedad de Crohn en la radiografía. La mejor forma de realizar el diagnóstico es por endoscopia y biopsia bajo visión directa. La resección quirúrgica es el tratamiento de elección, con la sugerencia de quimioterapia adyuvante posoperatoria, opciones que generalmente se siguen después del tratamiento del cáncer de colon. 537 TUMORES CARCINOIDES Los tumores carcinoides son de los tumores epiteliales más frecuentes del intestino delgado. Se originan en las células argentafines de las criptas de Lieberkühn y se ubican desde el tercio distal del duodeno hasta el colon ascendente, zonas que se derivan desde el punto de vista embrionario del intestino medio. Más de 50% de los tumores carcinoides del intestino se ubican en el íleon distal y la mayor parte se concentra cerca de la válvula ileocecal. Gran parte de los tumores carcinoides del intestino son asintomáticos y con un escaso potencial de malignización, pero pueden infiltrar y enviar metástasis con lo que provoca un síndrome carcinoide (cap. 113). LEIOMIOSARCOMA Los leiomiosarcomas son tumores grandes, a menudo de más de 5 cm de diámetro, que se pueden palpar en la exploración abdominal. Con frecuencia causan hemorragia, obstrucción o perforación. Estos tumores se deben analizar para detectar la expresión del receptor a c-kit mutante (y definir GIST) y, en presencia de metástasis, justificar el tratamiento con mesilato de imatinib o, en caso de resistencia a este fármaco, de sunitinib o regorafenib. Robert J. Mayer Los cánceres de tubo digestivo bajo incluyen tumores malignos de colon, recto y ano. CÁNCER COLORRECTAL FRECUENCIA Después del cáncer pulmonar, el cáncer de colon es la segunda causa de muerte por cáncer en Estados Unidos; en 2014 hubo 136 830 casos nuevos y 50 310 decesos se debieron a cáncer colorrectal. La frecuencia ha disminuido de forma considerable en los últimos 25 años, quizá gracias al mejoramiento de las pruebas de detección. Asimismo, la mortalidad en Estados Unidos se redujo 25%, en gran parte porque los tratamientos son mejores y la detección es más oportuna. PÓLIPOS Y PATOGENIA MOLECULAR La mayor parte de los cánceres colorrectales, sin importar su origen, se derivan de pólipos adenomatosos. Un pólipo es una protuberancia visible bajo el microscopio en la superficie de la mucosa, que se clasifica desde el punto de vista anatomopatológico en hamartoma no neoplásico (p. ej., pólipo juvenil), proliferación hiperplásica de la mucosa (pólipo hiperplásico) o pólipo adenomatoso. Sólo los adenomas son claramente precancerosos y sólo una pequeña proporción de pólipos adenomatosos evoluciona a cáncer. Es posible identificar pólipos adenomatosos en el colon de casi 30% de los adultos y 50% de los ancianos; sin embargo, menos de 1% de estas proliferaciones se torna cancerosa. Gran parte de los pólipos son asintomáticos y permanecen sin detectarse en la clínica. En menos de 5% de los pacientes con estas lesiones existe sangre oculta en heces. Se han observado varios cambios moleculares en los pólipos adenomatosos y cánceres colorrectales que parecen reflejar un proceso de múltiples pasos en la evolución de la mucosa colónica normal a un carcinoma invasor que pone en riesgo la vida. Estos cambios en el desarrollo hacia la carcinogénesis comprenden, pero no se limitan, a mutaciones puntuales en el protooncogén K-ras; hipometilación del DNA, que provoca la activación de genes; pérdida de DNA (pérdida de alelos) en el lugar de un gen supresor de tumores (el gen de la poliposis adenomatosa de colon [APC, adenomatous polyposis coli]) en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21); Cánceres de tubo digestivo bajo 110 Cánceres de tubo digestivo bajo CAPÍTULO 110 LINFOMAS Los linfomas del intestino delgado pueden ser primarios o secundarios. El diagnóstico de linfoma intestinal primario, cuando no hay adenopatías, hepatoesplenomegalia palpables ni signos de linfoma en la radiografía de tórax, CT, frotis de sangre periférica o aspirado y biopsia de médula ósea, necesita confirmación histológica. En general se acompaña de síntomas referidos al intestino delgado y suelen acompañarse de una lesión anatómica perceptible. El linfoma secundario del intestino delgado supone la afectación de este órgano por una neoplasia linfoide que se extiende desde los ganglios linfáticos retroperitoneales o mesentéricos afectados (cap. 134). El linfoma intestinal primario representa cerca de 20% de los tumores malignos del intestino delgado. Casi todos estos tumores son linfomas no Hodgkin; suelen ser difusos, de células grandes y de origen en linfocitos T. El linfoma de intestino afecta al íleon con mayor frecuencia que al yeyuno, localización a su vez más frecuente que la duodenal; esta distribución de frecuencias guarda relación con zonas anatómicas. El riesgo de linfoma de intestino delgado es mayor en los pacientes con antecedente de haber padecido alguna enfermedad con malabsorción (p. ej., celiaquía), enteritis regional y en aquellos con función inmunitaria reducida por algún síndrome de inmunodeficiencia congénita, trasplante previo de órganos, enfermedad autoinmunitaria o sida. El desarrollo de una tumoración nodular o circunscrita que reduce la luz intestinal provoca dolor periumbilical (que aumenta con los alimentos), pérdida de peso, vómito y a veces obstrucción intestinal. El diagnóstico de linfoma de intestino delgado se puede sospechar cuando en las radiografías con contraste hay signos de infiltración y engrosamiento de los pliegues de la mucosa, nódulos mucosos, zonas con úlceras irregulares o estasis del medio de contraste. El diagnóstico se confirma con una exploración quirúrgica y la extirpación de los segmentos afectados. En algunos casos el linfoma intestinal se diagnostica por medio de una biopsia transoral de la mucosa intestinal pero, puesto que la enfermedad afecta sobre todo a la lámina propia, por lo general se necesita una biopsia quirúrgica de espesor completo de la pared intestinal. La extirpación del tumor constituye el tratamiento inicial. Tras la extirpación total, algunos pacientes reciben radioterapia posoperatoria, pero la mayoría de los especialistas prefiere administrar un tratamiento general con quimioterapia combinada durante un tiempo breve (tres ciclos). La extirpación completa del tumor no suele ser posible, ya que en el momento del diagnóstico a menudo existe diseminación intraabdominal extensa y algunas veces el tumor es multicéntrico. La probabilidad de una remisión sostenida o curación es de cerca de 75% en los pacientes con una neoplasia circunscrita, pero de alrededor de 25% en los pacientes con linfoma irresecable. En los pacientes con un tumor no extirpado, la quimioterapia puede provocar una perforación intestinal. Una variedad de linfoma de intestino delgado, que afecta de forma difusa a todo el intestino, se describió por primera vez en judíos orientales y árabes y se denomina enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (IPSID, immunoproliferative small intestinal disease), linfoma mediterráneo o enfermedad de las cadenas pesadas α. Es un tumor de linfocitos B. Suele manifestarse por diarrea crónica y esteatorrea con vómito y dolor abdominal de tipo cólico; algunas veces se acompaña de acropaquia. Una característica curiosa en muchos pacientes con IPSID es la presencia en la sangre y en las secreciones intestinales de una IgA anormal que contiene una cadena α acortada y sin cadenas ligeras. Se cree que las cadenas α anómalas son resultado de las células plasmáticas que infiltran el intestino delgado. Estos pacientes evolucionan alternando periodos de exacerbaciones con remisiones; por lo general mueren por desnutrición progresiva y consunción o por un linfoma de gran malignidad. La administración de antibióticos orales como tetraciclinas es útil en las fases incipientes de la enfermedad, lo que sugiere un posible origen infeccioso. También se ha utilizado quimioterapia combinada en los estadios más avanzados de la enfermedad con resultados variables. Los resultados son mejores cuando se combinan antibióticos y quimioterapia. 538 PARTE 7 Oncología y hematología pérdida de alelos en el lugar del gen supresor de tumores ubicado en el cromosoma 18q (el gen de la delección del cáncer colorrectal [DCD, deleted in colorectal cancer]), y pérdida de alelos en el cromosoma 17p, asociado con mutaciones en el gen supresor de tumores p53 (fig. 101e-2). Así, el patrón proliferativo alterado de la mucosa del colon, que la convierte en un pólipo y después en carcinoma, quizá supone la activación de un oncogén por mutación, seguida y aunada a la pérdida de genes que por lo general suprimen la génesis tumoral. No se sabe si las aberraciones genéticas ocurren siempre en un orden definido. No obstante, según este modelo, se cree que las neoplasias se desarrollan sólo en aquellos pólipos que poseen estas mutaciones (o todas). En términos clínicos, la probabilidad de que un pólipo adenomatoso degenere en cáncer depende del aspecto macroscópico de la lesión, sus características histológicas y su tamaño. Los pólipos adenomatosos pueden ser pediculados (con tallo) o sésiles (de base plana). Los cánceres invasores son más frecuentes en los pólipos sésiles. Desde el punto de vista histológico, los pólipos adenomatosos pueden ser tubulares, vellosos (es decir, papilares) o tubulovellosos. Los adenomas vellosos, en su mayoría sésiles, se malignizan con una frecuencia tres veces mayor que los adenomas tubulares. La probabilidad de que una lesión polipoide en el intestino grueso degenere en un cáncer guarda relación con el tamaño del pólipo; es insignificante (<2%) en las lesiones menores de 1.5 cm, intermedia (2 a 10%) en las lesiones de 1.5 a 2.5 cm y alta (10%) en lesiones >2.5 cm. Tras la detección de un pólipo adenomatoso es importante analizar el intestino grueso completo por medio de endoscopia, ya que en 33% de los casos existen otras lesiones. La colonoscopia se repite de forma periódica, a pesar de no haber demostrado malignidad previa, puesto que estos pacientes tienen una probabilidad de 30 a 50% de formar otro adenoma y su riesgo de padecer un cáncer colorrectal es superior a la media. Se cree que los pólipos adenomatosos tardan más de cinco años en crecer lo suficiente como para manifestar expresión clínica; no es necesario repetir las colonoscopias con una frecuencia superior a los tres años. ETIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO En el cuadro 110-1 se enumeran los factores de riesgo del cáncer colorrectal. Alimentación La causa de gran parte de los cánceres de intestino grueso parece relacionarse con factores ambientales. Es más frecuente en las personas de clase social alta que viven en zonas urbanas. Existe una relación directa entre la mortalidad por cáncer colorrectal y el consumo per cápita de calorías, proteínas de la carne, grasa y aceite del alimento, así como con la hipercolesterolemia y la mortalidad por coronariopatía. Gran parte de las variaciones geográficas relacionadas con la frecuencia no parecen relacionarse con las diferencias genéticas, puesto que en los grupos de emigrantes la frecuencia de cáncer de intestino grueso tiende a ser similar a la de los habitantes de países que los acogen. Además, los grupos como los mormones o adventistas del séptimo día, cuyo estilo de vida y hábitos alimenticios difieren de los de la población general, tienen una frecuencia y mortalidad por cáncer colorrectal significativamente menor de lo esperado, mientras que en Japón la frecuencia de cáncer colorrectal ha aumentado debido a que este país ha adoptado una dieta más “occidental”. Se han propuesto por lo menos tres hipótesis para explicar esta relación, ninguna de las cuales es por completo satisfactoria. CUADRO 1101 Factores de riesgo del cáncer colorrectal Alimentación: grasa animal Síndromes hereditarios Poliposis del colon Poliposis relacionada con MYH Síndrome sin poliposis (síndrome de Lynch) Enfermedad intestinal inflamatoria Bacteriemia por Streptococcus bovis ¿Tabaquismo? GRASAS ANIMALES Una hipótesis es que el consumo de grasas animales origina una mayor proporción de anaerobios en la microflora intestinal, lo que provoca la transformación de los ácidos biliares normales en cancerígenos. Esta hipótesis interesante se apoya en varias investigaciones sobre el aumento en la cantidad de anaerobios fecales en las heces de los pacientes con cáncer colorrectal. La alimentación con alto contenido de grasa animal (pero no vegetal) se acompaña de hipercolesterolemia y aumenta el riesgo de padecer adenomas y carcinomas colorrectales. RESISTENCIA A LA INSULINA La mayor cantidad de calorías que caracteriza a la alimentación occidental, combinada con la inactividad física, se ha vinculado con una mayor prevalencia de obesidad. Las personas obesas desarrollan resistencia a la insulina, que se incrementa de forma gradual en la sangre y origina una mayor concentración de factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I, insulin-like growth factor type I). Este factor de crecimiento al parecer estimula la proliferación de la mucosa intestinal. FIBRA Al contrario de lo que se pensaba, los resultados de numerosos estudios con asignación al azar y estudios comparativos con testigos no han logrado demostrar la utilidad de la fibra alimenticia o de la alimentación con abundantes frutas y verduras para evitar las recurrencias del adenoma colorrectal o el desarrollo de un cáncer colorrectal. Sin embargo, la mayor parte de las pruebas epidemiológicas implican a la alimentación como el factor causal más importante del cáncer colorrectal, en particular la alimentación con abundantes calorías y grasa animal. FACTORES Y SÍNDROMES HEREDITARIOS Hasta 25% de los pacientes con cáncer colorrectal tiene algún antecedente familiar de esta enfermedad, lo que sugiere una predisposición genética. Estos cánceres hereditarios del intestino grueso pueden dividirse en dos grupos principales: los síndromes de poliposis, bien estudiados pero poco frecuentes, y los síndromes sin poliposis, más frecuentes y cada vez mejor conocidos (cuadro 110-2). Poliposis del colon La poliposis del colon (poliposis familiar del colon) es una enfermedad poco frecuente que se caracteriza por la presencia de miles de pólipos adenomatosos en todo el intestino grueso. Se transmite de forma autosómica dominante; se cree que los pocos pacientes que carecen de antecedentes familiares han contraído la enfermedad por mutaciones espontáneas. Los estudios moleculares han relacionado la poliposis del colon con una pérdida en el brazo largo del cromosoma 5 (que comprende CUADRO 1102 Síndromes hereditarios de poliposis intestinal (herencia autosómica dominante) Síndrome Distribución de los pólipos Variedad histológica Potencial maligno Poliposis adenomatosa familiar Síndrome de Gardner Intestino grueso Intestinos delgado y grueso Adenoma Adenoma Frecuente Frecuente Síndrome de Turcot Poliposis relacionada con MYH Síndrome sin poliposis (síndrome de Lynch) Intestino grueso Intestino grueso Intestino grueso (a menudo proximal) Adenoma Adenoma Adenoma Frecuente Frecuente Frecuente Síndrome de Peutz-Jeghers Intestinos delgado y grueso, estómago Intestinos grueso y delgado, estómago Hamartoma Raro Hamartoma, rara vez degenera en adenoma Raro Poliposis juvenil Lesiones concomitantes Ninguna Osteomas, fibromas, lipomas, quistes epidermoides, cáncer de la ampolla, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina Tumores encefálicos Ninguna Tumores endometriales y ováricos (más a menudo), gástricos, genitourinarios, pancreáticos, cáncer biliar (menos frecuentes) Pigmentación mucocutánea; tumores del ovario, mama, páncreas y endometrio Diversas anomalías congénitas Cáncer de colon hereditario sin poliposis El cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC, hereditary nonpolyposis colon cancer), también conocido como síndrome de Lynch, es otro rasgo autosómico dominante. Se caracteriza por la presencia de tres o más familiares con cáncer colorrectal documentado con estudio histopatológico, uno de los cuales es un familiar de primer grado de los otros dos, uno o más casos de cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años de edad en la familia y cáncer colorrectal que afecta al menos dos generaciones. A diferencia de la poliposis de colon, el HNPCC se asocia con una frecuencia inusualmente elevada de cáncer originado en la porción proximal del colon. La mediana de edad para el desarrollo de carcinomas es <50 años, 10 a 15 años antes que la mediana de edad para la población general. Pese a tener un aspecto histológico mucinoso menos diferenciado, los tumores de la porción proximal del colon que caracterizan al HNPCC tienen mejor pronóstico que los tumores esporádicos de pacientes de edad similar. Las familias con HNPCC a menudo incluyen individuos con múltiples cánceres primarios; la relación de cáncer colorrectal con carcinoma ovárico o endometrial es especialmente fuerte en mujeres y también se ha informado de incremento de los tumores gástricos, de intestino delgado, genitourinario, pancreaticobiliar y sebáceo. Se recomienda que los miembros de estas familias se sometan a una colonoscopia anual o cada dos años a partir de los 25 años de edad; las mujeres potencialmente afectadas deben someterse a una ecografía de pelvis y biopsia endometrial periódicas. No obstante, esta estrategia de detección todavía no ha sido validada. El HNPCC se acompaña de ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA (Cap. 351) El cáncer de intestino grueso es más frecuente en los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria (IBD, inflammatory bowel disease) de larga evolución. Las neoplasias parecen ser más frecuentes en los pacientes con colitis ulcerosa que en los que padecen colitis granulomatosa (p. ej., Crohn), pero esta impresión puede deberse en parte a que a veces es difícil diferenciar ambas enfermedades. El riesgo de que un paciente con enfermedad intestinal inflamatoria padezca cáncer colorrectal es relativamente pequeño durante los 10 primeros años de la enfermedad, pero después parece aumentar a razón de casi 0.5 a 1% por año. El cáncer se presenta en 8 a 30% de los pacientes después de transcurridos 25 años. El riesgo es mayor en los pacientes más jóvenes con pancolitis. Las estrategias de vigilancia del cáncer en los individuos con IBD son poco satisfactorias. Los síntomas como diarrea sanguinolenta, dolor abdominal tipo cólico y obstrucción, que indican la presencia de un tumor, son similares a las manifestaciones que origina la reactivación de la enfermedad de fondo. En las personas con antecedente de enfermedad intestinal inflamatoria de 15 o más años de evolución que continúan con exacerbaciones, la extirpación quirúrgica del colon puede reducir de forma considerable el riesgo de padecer cáncer, además de eliminar el órgano efector de la enfermedad crónica de fondo. No se conoce la utilidad de las técnicas de vigilancia como la colonoscopia con cepillado y biopsia de la mucosa en los pacientes menos sintomáticos con IBD crónica. La falta de uniformidad en los criterios anatomopatológicos que caracterizan a la displasia y la falta de información que demuestre que esta vigilancia reduce el desarrollo de neoplasias malignas letales han puesto en duda el valor de esta práctica costosa. OTRAS SITUACIONES DE ALTO RIESGO Bacteriemia por Streptococcus bovis Por razones desconocidas, las personas que padecen de endocarditis o septicemia a causa de esta bacteria fecal parecen tener una frecuencia alta de tumores colorrectales ocultos y, tal vez, también de tumores del tercio proximal del aparato digestivo. Al parecer conviene realizar algún tipo de detección sistemática por medio de endoscopia o radiografía. Consumo de tabaco El tabaquismo se relaciona con el desarrollo de adenomas colorrectales, sobre todo en quienes han fumado durante más de 35 años. No se ha propuesto alguna explicación biológica al respecto. PREVENCIÓN PRIMARIA Se han estudiado como posibles inhibidores del cáncer de colon varias sustancias orales tanto naturales como sintéticas. Los más eficaces de estos quimioprotectores son el ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos, ya que se piensa que suprimen la proliferación celular al inhibir la síntesis de prostaglandinas. El consumo regular de ácido acetilsalicílico reduce el riesgo de padecer adenomas y carcinomas del colon, así como de muerte por cáncer del intestino grueso; se cree que también disminuye la probabilidad de que se presenten nuevos adenomas precancerosos después de haber tratado un carcinoma del colon. Este efecto del ácido acetilsalicílico sobre el cáncer de colon al parecer se acentúa con la duración y la dosis del fármaco. En estudios comparativos con testigos se ha observado que los complementos orales de ácido fólico y calcio reducen el riesgo de padecer pólipos adenomatosos y cáncer colorrectal. Las vitaminas antioxidantes como el ácido ascórbico, los tocoferoles y el caroteno β no reducen la frecuencia de adenomas ulteriores en los sujetos a quienes se extirpó un adenoma de colon. El tratamiento de sustitución de estrógenos se ha vinculado con una reducción del riesgo de cáncer colorrectal en las mujeres, tal vez por su efecto sobre la síntesis y composición de los ácidos biliares o por un decremento en la síntesis de IGF-I. 539 Cánceres de tubo digestivo bajo Poliposis relacionada con MYH La poliposis relacionada con MYH (MAP, MYH-associated polyposis) es un síndrome autosómico recesivo poco común causado por mutación bialélica en el gen MUT4H. Este trastorno hereditario puede tener presentación clínica variable, y simular la poliposis de colon o el cáncer colorrectal que ocurre en individuos más jóvenes sin poliposis. Las guías para la detección y colectomía para este síndrome son menos claras que para la poliposis de colon, pero por lo general se recomienda la colonoscopia bienal a partir de los 25 a 30 años de edad. mutaciones en la línea germinativa de varios genes, principalmente hMSH2 en el cromosoma 2 y hMLH1 en el cromosoma 3. Estas mutaciones originan errores en la multiplicación del DNA y se piensa que provocan inestabilidad del DNA por reparación defectuosa del mismo con errores de emparejamiento, lo que se traduce en un crecimiento celular anormal y el desarrollo de tumores. El estudio de las células tumorales por análisis molecular del DNA o tinción inmunohistoquímica de tejido fijado en parafina para detectar “inestabilidad de microsatélites” (cambios en la secuencia que reflejan reparaciones de los errores de pareamiento) en los pacientes con cáncer colorrectal y antecedentes familiares de esta neoplasia o de cáncer endometrial facilita la identificación de los probados con cáncer de colon hereditario sin poliposis. CAPÍTULO 110 al gen APC) tanto en las células neoplásicas (mutación somática) como en las células sanas (mutación de la línea germinativa). Se ha propuesto que la pérdida de este material genético (es decir, la pérdida alélica) es la causa de la ausencia de genes supresores de tumores cuyos productos proteínicos inhibirían normalmente el crecimiento neoplásico. La presencia de tumores de los tejidos blandos y tumores óseos, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, desmoides mesentéricos y cánceres ampollares vinculados a los pólipos del colon caracterizan a una subclase de poliposis del colon denominada síndrome de Gardner, mientras que el desarrollo de tumores malignos del sistema nervioso central (SNC) que acompañan a los pólipos del colon define al síndrome de Turcot. En todos estos trastornos, los pólipos del colon rara vez se presentan antes de la pubertad, pero suelen manifestarse alrededor de los 25 años de edad. Si la poliposis no se elimina por medio de cirugía, se desarrollará un cáncer colorrectal en casi todos los pacientes antes de los 40 años de edad. La poliposis de colon se origina de un defecto en la mucosa del colon que origina un patrón de proliferación anormal y deterioro de los mecanismos reparadores del DNA. Una vez que se detectan los pólipos múltiples que constituyen la poliposis de colon, los pacientes deben someterse a una colectomía total. El tratamiento médico con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), como el sulindaco e inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, como el celecoxib, pueden disminuir el número y tamaño de los pólipos en pacientes con poliposis de colon; sin embargo, este efecto sobre los pólipos es sólo transitorio y el uso de NSAID no ha demostrado reducir el riesgo de cáncer. La colectomía continúa siendo el tratamiento primario y mecanismo principal de prevención. La descendencia de pacientes con poliposis de colon, que a menudo se encuentra en la etapa prepuberal cuando se establece el diagnóstico al padre, tiene un riesgo de 50% de desarrollar este trastorno precanceroso, por lo que debe someterse a exámenes con sigmoidoscopia flexible cada año hasta los 35 años de edad. La proctosigmoidoscopia es un procedimiento de detección suficiente porque los pólipos tienden a distribuirse de manera uniforme del ciego al ano, lo que hace que técnicas más costosas y con mayor penetración, como la colonoscopia o el enema de bario, sean innecesarias. Las pruebas para sangre oculta en heces son procedimientos de detección inadecuados. Si se ha identificado una mutación APC de la línea germinativa en un miembro de la familia afectado, un método alternativo para la identificación de portadores es la realización de pruebas de DNA en células mononucleares de sangre periférica en busca de la presencia de mutación APC específica. La detección de tales mutaciones de la línea germinativa puede ocasionar un diagnóstico definitivo antes del desarrollo de pólipos. 540 PARTE 7 Oncología y hematología DETECCIÓN SISTEMÁTICA La justificación de los programas de detección de cáncer colorrectal es que la eliminación de los pólipos adenomatosos tiene un efecto preventivo del cáncer colorrectal y que la detección oportuna de cánceres localizados, superficiales en individuos asintomáticos, incrementa la tasa de curación quirúrgica. Tales programas de detección tienen importancia particular para individuos con antecedentes familiares de la enfermedad en familiares de primer grado. El riesgo relativo de desarrollar cáncer colorrectal se incrementa a 1.75 en tales individuos y puede ser incluso más elevado si el familiar desarrolló la enfermedad antes de los 60 años de edad. El uso previo de proctosigmoidoscopia como herramienta de detección se basó en la observación de que 60% de las lesiones en etapas iniciales se ubicaban en la región rectosigmoidea. Por razones desconocidas, la proporción de cánceres de colon que se originan en el recto ha disminuido durante los últimos decenios, con un incremento correspondiente en la proporción de cánceres en el colon descendente proximal. Como tal, la posibilidad de que la proctosigmoidoscopia detecte un número suficiente de neoplasias ocultas hace que se cuestione la rentabilidad del procedimiento. Las estrategias de detección para el cáncer colorrectal que se han examinado durante los últimos decenios se enumeran en el cuadro 110-3. Muchos programas dirigidos a la detección oportuna de cánceres colorrectales se han centrado en la exploración rectal y en la detección de sangre oculta en heces (prueba de guayaco en heces). El tacto rectal debe ser parte de cualquier exploración física sistemática en adultos mayores de 40 años de edad, lo que sirve como prueba de detección para cáncer prostático en varones, es componente de la exploración pélvica en mujeres y es un procedimiento poco costoso para la detección de tumores colorrectales cuya utilidad para la modalidad de detección general de cáncer colorrectal se ha visto limitada. El desarrollo de pruebas de sangre oculta en heces ha facilitado en gran medida la detección. Por desgracia, aunque se realice de manera óptima, la prueba de sangre oculta en heces tiene limitaciones importantes como técnica de detección. Casi 50% de los pacientes con cánceres colorrectales documentados tiene una prueba negativa de sangre oculta en heces, compatible con un patrón de hemorragia intermitente de estos tumores. Cuando se han estudiado grupos con asignación al azar de personas asintomáticas, en 2 a 4% de los casos se encuentran resultados positivos en la prueba de sangre oculta en heces. Los cánceres colorrectales se han encontrado en <10% de estos casos con “pruebas positivas”, con pólipos benignos detectados en 20 a 30% adicional. Así, no se han encontrado neoplasias colorrectales en la mayor parte de individuos asintomáticos con sangre oculta en heces. No obstante, se han encontrado personas que tienen resultados positivos en la prueba de sangre oculta en heces realizada de manera sistemática y que han sido sometidos a valoración médica adicional, incluida sigmoidoscopia, colonoscopia o ambas (procedimientos que son incómodos y costosos, pero que se asocian con un riesgo pequeño de complicaciones significativas). El costo adicional de estos estudios se justificaría si se encontrara que un pequeño número de pacientes tiene una neoplasia oculta por lo que la detección de sangre oculta en heces debería mostrar una mejoría en el pronóstico y prolongación de la supervivencia. Estudios clínicos prospectivos con asignación al azar han mostrado una reducción estadísticamente significativa en la tasa de mortalidad por cáncer colorrectal para individuos sometidos a prueba anual de detección de sangre oculta en heces. Sin embargo, este beneficio surge sólo después de más de 13 años de vigilancia y es extremadamente costoso, porque todas las pruebas positivas (la mayor parte de las cuales son resultados positivos falsos) se estudiaron con colonoscopia. Además, estos estudios colonoscópicos proporcionan la posibilidad de prevención del cáncer a través de la eliminación de pólipos adenomatosos potencialmente precancerosos, por- CUADRO 1103 Estrategias de detección para el cáncer colorrectal Tacto rectal Pruebas en heces • Sangre oculta • DNA fecal Estudios de imagen • Enema de bario • Virtual (colonografía por tomografía computarizada) Endoscopia • Sigmoidoscopia flexible • Colonoscopia que el desarrollo de cáncer se redujo en 20% en el grupo sometido a detección anual. Con la apreciación de que el proceso carcinógeno ocasiona la progresión de una mucosa intestinal normal a un pólipo adenomatoso y después a cáncer, lo que es consecuencia de un grupo de cambios moleculares, investigadores han examinado el DNA fecal en busca de mutaciones relacionadas con tales cambios moleculares como evidencia de un proceso oculto de lesiones precancerosas o como cánceres reales. Tal estrategia se estudió en más de 4 000 individuos asintomáticos cuyas heces se analizaron en busca de sangre oculta en heces y de 21 posibles mutaciones en el DNA fecal; estos sujetos también se sometieron a colonoscopia. Aunque la estrategia de DNA fecal sugirió la presencia de adenomas más avanzados y cánceres que la prueba de sangre oculta en heces, la sensibilidad general al usar colonoscopia como estándar fue inferior a 50%, lo que disminuyó el entusiasmo para continuar con la estrategia de detección de DNA fecal. Se ha valorado el uso de estudios de imagen para la detección de cánceres colorrectales. El enema con doble contraste de aire y bario se ha utilizado para identificar fuentes de sangre oculta en heces antes del advenimiento de la endoscopia de fibra óptica; la naturaleza incómoda del procedimiento y los inconvenientes para el paciente han limitado su uso amplio. La introducción de la tomografía computarizada (CT, computed tomography) llevó al desarrollo de la colonografía virtual (por CT) como una alternativa al uso creciente de técnicas de detección por endoscopia. La colonografía virtual se ha propuesto como equivalente en cuanto a sensibilidad a la colonoscopia y se encuentra disponible de forma más amplia porque no requiere el mismo grado de experiencia del operador que la endoscopia de fibra óptica. Sin embargo, la colonografía virtual requiere la misma preparación con catárticos, lo que ha limitado la aceptación amplia de la colonoscopia endoscópica, ya que es diagnóstica pero no terapéutica (es decir, los pacientes con lesiones sospechosas deben someterse a un procedimiento endoscópico subsiguiente para polipectomía o biopsia) y en el caso de médicos radiólogos generales, parece ser menos sensible como técnica de detección cuando se compara con los procedimientos endoscópicos. Con la apreciación de lo inadecuado de las pruebas de sangre oculta en heces como único método, han cambiado las preocupaciones con respecto a la realización de estudios de imagen y a la adopción amplia de estudios endoscópicos para la atención médica en la comunidad y las estrategias de detección en individuos asintomáticos. A la fecha, la American Cancer Society y la National Comprehensive Cancer Network han sugerido que se realice cada año la prueba de sangre oculta en heces acompañada de sigmoidoscopia flexible cada cinco años o colonoscopia cada 10 años a partir de los 50 años de edad en individuos asintomáticos sin antecedentes personales o familiares de pólipos o cáncer colorrectal. Las recomendaciones para la inclusión de sigmoidoscopia flexible se apoyan fuertemente en los resultados de publicaciones recientes de 13 estudios clínicos con asignación al azar realizados en Estados Unidos, Reino Unido e Italia que incluyeron a más de 350 000 individuos, los cuales demostraron de manera consistente que los exámenes sigmoidoscópicos periódicos (incluso estudios aislados) después de más de una década de seguimiento en promedio, tuvieron una reducción aproximada de 21% en el desarrollo de cáncer colorrectal y reducción de más de 25% en la mortalidad por enfermedades malignas. Menos de 20% de los participantes de estos estudios se sometieron a colonoscopia subsiguiente. A diferencia de la preparación con catártico necesaria antes de los procedimientos de colonoscopia, el procedimiento que sólo se realiza por especialistas muy capacitados, la sigmoidoscopia flexible requiere sólo un enema como preparación y puede realizarse con precisión por médicos no especialistas o por personal sanitario capacitado. Los estudios de detección con asignación al azar que utilizaron sigmoidoscopia flexible estimaron que para evitar una muerte por cáncer colorrectal era necesario estudiar a 650 individuos; esto contrasta con los datos para la mamografía, en la cual el número de mujeres estudiadas para la prevención de una muerte por cáncer mamario es de 2 500, lo que refuerza la eficacia de la vigilancia endoscópica para la detección de cáncer colorrectal. Presumiblemente, el beneficio de la detección por sigmoidoscopia es consecuencia de la identificación y eliminación de pólipos adenomatosos; es intrigante que este beneficio se haya logrado al usar técnicas que dejan la mitad proximal del colon sin estudiar. Queda pendiente valorar si la colonoscopia de vigilancia, que ha ganado aceptación en Estados Unidos para la detección de cáncer colorrectal, demostrará ser más eficaz que la sigmoidoscopia flexible. En la actualidad, los estudios clínicos con asignación al azar que se están realizando en Europa analizan este aspecto. Aunque en la sigmoidoscopia flexible sólo se observa la mitad distal del colon, lo que lleva a la suposición de que la colonoscopia representa un método más informativo, se ha informado que la colonoscopia es menos precisa para la detección de cáncer proximal más que del colon distal, quizá por las consideraciones técnicas pero también por la posibilidad de una mayor frecuencia de pólipos “planos” en el colon derecho, lo que hace más difícil su identificación. A la fecha, la colonoscopia realizada cada 10 años se ofreció como alternativa a la prueba de sangre oculta en heces con sigmoidoscopia flexible periódica (cada cinco años). Se ha demostrado que la colonoscopia es superior al enema con doble contraste de aire y bario, pero también tiene mayor sensibilidad para la detección de adenomas vellosos y displásicos o bien, para cánceres en comparación con la estrategia de pruebas de sangre oculta en heces y sigmoidoscopia flexible. Aún debe determinarse si la colonoscopia realizada cada 10 años a partir de los 50 años es médicamente superior y equivalente desde el punto de vista económico a la sigmoidoscopia flexible. mejoría parece ser una estadificación transoperatoria y anatomopatológica más minuciosa. En especial, una atención rigurosa a los detalles anatomopatológicos ha revelado que el pronóstico después de la cirugía de un cáncer colorrectal se relaciona no sólo con la presencia o ausencia de metástasis ganglionares regionales. El pronóstico es más preciso según el número de ganglios linfáticos dañados (de uno a tres ganglios linfáticos [“N1”] frente a cuatro o más [“N2”]). Según expertos, es necesario obtener muestras de 12 ganglios linfáticos, como mínimo, para definir con precisión el estadio de la neoplasia. Otros factores de mal pronóstico después de FIGURA 1102. Adenocarcinoma anular constrictivo del colon descendente. Este aspecto radiográfico recibe el nombre de lesión “en corazón de manzana” y siempre resulta muy sospechoso de neoplasia. Cánceres de tubo digestivo bajo Estadificación, factores de pronóstico y patrones de diseminación El pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal depende del grado de penetración del tumor en la pared intestinal y de la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos regionales y a distancia. Estas variables se incluyen en la clasificación por estadios propuesta por Dukes y se ha aplicado al método clasificatorio TNM, donde T significa el grado de penetración del tumor, N la presencia o ausencia de cáncer en los ganglios (nodes) linfáticos y M la presencia o ausencia de metástasis a distancia (fig. 110-3). Las lesiones superficiales que no penetran en la capa submucosa (T1) o muscular (T2) se clasifican dentro del estadio I (T1-2N0M0); los tumores que han penetrado más profundamente sin diseminación hacia los ganglios linfáticos se clasifican dentro del estadio II (T3-4N0M0); la extensión hacia los ganglios linfáticos regionales define al estadio III (TXN1-2M0), y la diseminación metastásica hacia otros órganos como el hígado, pulmón o hueso significa estadio IV (TXNXM1). A no ser que existan signos evidentes de enfermedad metastásica, resulta imposible clasificar con exactitud el estadio de la enfermedad antes de la intervención quirúrgica y el análisis anatomopatológico de la pieza quirúrgica. No está claro si la detección de metástasis ganglionares por medio de técnicas especiales de inmunohistoquímica o técnicas moleculares tiene el mismo significado para el pronóstico que la detección de estas metástasis por medio de microscopia óptica convencional. La mayor parte de las recidivas tras la intervención quirúrgica de un cáncer de colon ocurre durante los primeros cuatro años después de la cirugía, lo que permite fijar el límite de cinco años como indicador fiable de curación. La probabilidad de supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal a los cinco años es directamente proporcional al estadio (fig. 110-3). Esta probabilidad ha mejorado en las últimas décadas si se comparan estadios quirúrgicos similares. La explicación más verosímil de esta FIGURA 1101. Enema con doble contraste de aire y bario que muestra un tumor sésil en el ciego de un paciente con anemia ferropénica y sangre oculta en heces positiva. En la cirugía resultó ser un adenocarcinoma en estadio II. CAPÍTULO 110 MANIFESTACIONES CLÍNICAS Síntomas Los síntomas varían con la ubicación anatómica del tumor. Puesto que el contenido intestinal es relativamente líquido cuando atraviesa la válvula ileocecal y pasa al colon derecho, las neoplasias de ciego y colon ascendente pueden llegar a ser bastante grandes, lo que causa una estenosis importante de la luz intestinal, sin provocar síntomas obstructivos o alteraciones importantes de los hábitos intestinales. Las lesiones del colon derecho suelen ulcerarse y provocar una hemorragia crónica e insidiosa sin modificar el aspecto de las heces. Por tanto, los pacientes con tumores del colon ascendente en general manifiestan fatiga, palpitaciones e incluso angina de pecho y se les descubre una anemia microcítica e hipocrómica que indica deficiencia de hierro. Sin embargo, puesto que el cáncer puede sangrar de forma intermitente, una prueba realizada al azar para detectar sangre oculta en heces puede ser negativa. En consecuencia, la presencia inexplicada de anemia ferropénica en cualquier adulto (con la posible excepción de una mujer multípara premenopáusica) obliga a realizar un estudio endoscópico y radiográfico minucioso que permita observar todo el intestino grueso (fig. 110-1). Las heces se concentran a medida que atraviesan el colon transverso y los tumores que se forman a este nivel tienden a impedir su avance, lo que origina dolor abdominal tipo cólico, algunas veces obstrucción e incluso perforación intestinal. Las radiografías de abdomen suelen revelar lesiones anulares constrictivas (en “corazón de manzana” o en “servilletero”) (fig. 110-2). Las neoplasias situadas en el rectosigmoides se acompañan con frecuencia de hematoquezia, tenesmo y reducción del diámetro de las heces; la anemia es poco frecuente. En ocasiones estos síntomas despiertan tanto en el paciente como en el médico la sospecha de hemorroides, pero el desarrollo de rectorragia o de alteraciones en el hábito intestinal obliga a realizar de inmediato un tacto rectal y una proctosigmoidoscopia. 541 542 Estadificación del cáncer colorrectal I Estadio Extensión del tumor Supervivencia a cinco años T2 T3 Por arriba de la submucosa No atraviesa la capa muscular Atraviesa la capa muscular >95% >90% 70-85% Colon Estadio en la primera consulta Rectal III II T1 N1 IV N2 M Metástasis hacia Metástasis Metástasis 1-3 ganglios hacia ≥4 ganglios a distancia linfáticos linfáticos 50-70% 25-60% <5% 23% 31% 26% 20% 34% 25% 26% 15% Mucosa Mucosa muscular Submucosa Muscular propia Serosa PARTE 7 Grasa Ganglios linfáticos FIGURA 1103. Estadificación y pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal. Oncología y hematología una intervención quirúrgica total incluyen penetración del tumor a través de la pared intestinal y hasta la grasa pericólica, escasa diferenciación histológica, perforación o adhesión del tumor a órganos adyacentes (que aumenta el riesgo de una recidiva en la zona anatómica adyacente) e invasión venosa (cuadro 110-4). Independientemente del estadio clínico patológico, el incremento preoperatorio de la concentración de antígeno carcinoembrionario (CEA, carcino embryonic antigen) en el plasma sugiere que se producirá una recidiva. La presencia de aneuploidía y deleciones cromosómicas específicas, como la mutación en las células tumorales del gen b-raf, parece predecir un mayor riesgo de diseminación metastásica. Por otra parte, la detección de inestabilidad de microsatélites en el tejido tumoral se ha vinculado con una evolución más favorable. Al contrario de lo que ocurre en la mayor parte de las otras neoplasias malignas, el pronóstico de los pacientes con cáncer colorrectal no depende del tamaño de la lesión primaria si se hacen los ajustes correspondientes según la lesión ganglionar y la diferenciación histológica. Las neoplasias malignas de colon suelen diseminarse hacia los ganglios linfáticos regionales o el hígado a través de la circulación venosa porta. La víscera que recibe metástasis con más frecuencia es el hígado; es el sitio inicial de metástasis de 33% de los cánceres colorrectales recidivantes y posee metástasis en más de 66% de los pacientes que mueren. En general, el cáncer colorrectal rara vez envía metástasis hacia los pulmones, ganglios linfáticos supraclaviculares, hueso o cerebro sin antes haberlo hecho al hígado. Una excepción importante a esta regla es la que se observa en los CUADRO 1104 Parámetros de pronóstico malo después de la resección quirúrgica total del cáncer colorrectal Diseminación del tumor a los ganglios linfáticos regionales Número de ganglios linfáticos regionales afectados Tumor que atraviesa la pared intestinal Escasa diferenciación histológica Perforación Adhesión del tumor a los órganos vecinos Invasión venosa Elevación preoperatoria de CEA (>5 ng/mL) Aneuploidía Supresión cromosómica específica (p. ej., mutación en el gen b-raf) Abreviatura: CEA, antígeno carcinoembrionario. pacientes con tumores primarios en el tercio distal del recto, desde donde las células tumorales se diseminan a través de los plexos venosos paravertebrales y evitan el sistema venoso porta para alcanzar de esta manera los pulmones o ganglios linfáticos supraclaviculares sin necesidad de invadir el hígado. La mediana de la supervivencia después de identificar metástasis a distancia varía de seis a nueve meses (hepatomegalia, química sanguínea anormal) y de 24 a 30 meses (nódulo hepático pequeño identificado en un principio por aumento de la concentración de CEA y CT posterior), pero el tratamiento eficaz por vía general mejora el pronóstico. El esfuerzo por utilizar los perfiles de expresión génica para identificar a los pacientes con riesgo de padecer recidivas o a los que se beneficiarán con el tratamiento complementario aún no ha generado resultados que cambien las prácticas. A pesar de que cada vez hay más literatura médica en la que se analiza una serie de factores para el pronóstico, el estadio patológico en el momento del diagnóstico sigue siendo el mejor factor pronóstico a largo plazo. Los pacientes con invasión linfovascular y una concentración preoperatoria alta de CEA tienen más probabilidades de que su evolución clínica sea más agresiva. TRATAMIENTO CÁNCER COLORRECTAL La extirpación total del tumor es el tratamiento óptimo cuando se detecta una lesión maligna en el intestino grueso. La valoración en busca de enfermedad metastásica incluye exploración física meticulosa, valoración bioquímica de las pruebas de función hepática, medición de las concentraciones plasmáticas de CEA y CT de tórax, abdomen y pelvis, la cual debe realizarse antes de la intervención quirúrgica. Cuando sea posible, debe realizarse colonoscopia de la totalidad del colon para identificar neoplasias sincrónicas, pólipos o ambos. La detección de metástasis no debe impedir la cirugía en pacientes con síntomas relacionados con el tumor, como hemorragia gastrointestinal u obstrucción, pero a menudo es indicación para el uso de procedimientos quirúrgicos menos radicales. La necesidad de cirugía tumoral primaria en individuos asintomáticos con enfermedad metastásica es motivo de controversia. Al momento de la laparotomía debe explorarse la totalidad de la cavidad peritoneal, con inspección meticulosa del hígado, pelvis y hemidiafragma y palpación cuidadosa de la totalidad del colon. Después de la recuperación de una cirugía completa, los pacientes deben observarse cuidadosamente por cinco años con revisión física semestral y mediciones bioquímicas en sangre. Si no se hizo una colonoscopia completa antes de la cirugía se debe realizar en los primeros meses del posoperatorio. Algunos especialistas recomiendan medir la concentración plasmática de CEA cada tres meses por la sensibilidad CÁNCER ANAL Los cánceres del ano representan de 1 a 2% de los tumores malignos del colon. La mayor parte de estas lesiones se originan en el conducto anal, que se define como la zona anatómica comprendida entre el anillo anorrectal y la región situada a la mitad entre la línea pectínea (o dentada) y el borde anal. Los carcinomas que se originan en la zona proximal a la línea pectínea (p. ej., en la zona de transición entre la mucosa glandular del recto y el epitelio pavimentoso del tercio distal del ano) se denominan tumores cloacógenos, cuboides o basaloides; cerca de un tercio de los tumores del ano tiene este patrón histológico. Los tumores malignos que se originan en la zona distal a la línea pectínea son, en términos histológicos, tumores epidermoides, se ulceran con más frecuencia y constituyen ~55% de las neoplasias malignas del ano. El pronóstico de los pacientes con tu- 543 Cánceres de tubo digestivo bajo Los anticuerpos monoclonales también son eficaces en pacientes con cáncer colorrectal avanzado. Cetuximab y panitumumab se dirigen contra los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una glucoproteína de membrana que participa en las vías de señalización y que afecta el crecimiento y proliferación de las células tumorales. Tanto cetuximab como panitumumab, cuando se administran solos, han demostrado ser beneficiosos para una pequeña proporción de pacientes con tratamiento previo y cetuximab parece tener sinergia terapéutica con ciertos quimioterapéuticos como irinotecán, incluso en pacientes con resistencia previa a este fármaco; esto sugiere que el cetuximab puede corregir la resistencia celular a la quimioterapia citotóxica. Los anticuerpos no son eficaces en casi 40% del subgrupo de tumores colónicos que contienen K-ras mutado. El uso de cetuximab y panitumumab puede ocasionar un exantema similar al del acné, en el cual el desarrollo de gravedad del exantema se correlaciona con la probabilidad de la eficacia antitumoral. Los inhibidores de la tirosina cinasa de EGFR, como erlotinib o sunitinib no parecen ser eficaces en el cáncer colorrectal. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) y parece actuar como fármaco antiangiógeno. La adición de bevacizumab a combinaciones que contengan irinotecán y FOLFOX al inicio pareció mejorar de manera significativa los resultados observados con la quimioterapia sola, pero estudios subsiguientes han sugerido un menor grado de beneficio. El empleo de este anticuerpo monoclonal puede ocasionar hipertensión, proteinuria y mayor riesgo de padecer episodios tromboembólicos. Los pacientes con una metástasis hepática única, sin signos clínicos o radiográficos de daño tumoral adicional, son elegibles para someterse a una hepatectomía parcial puesto que, cuando se realiza por cirujanos expertos en los pacientes seleccionados, el índice de supervivencia a los cinco años con esta técnica es de 25 a 30 por ciento. La administración de 5-FU y LV durante seis meses tras la cirugía del tumor en los pacientes con cáncer en estadio III reduce 40% el índice de recidiva y aumenta 30% la supervivencia. La posibilidad de recidivas es menor al combinar oxaliplatino con 5-FU y LV (como en el régimen FOLFOX); como dato inesperado, la adición de irinotecán a 5-FU y LV, así como de bevacizumab o cetuximab al FOLFOX no mejoraron los resultados. Al parecer, los individuos con tumores en estadio II no se benefician con el tratamiento complementario, que por lo general se utiliza de forma exclusiva en los pacientes con características biológicas (p. ej., tumores perforados, lesiones de T4, invasión linfovascular), por lo que su riesgo de padecer recurrencias es mayor. La adición de oxaliplatino al tratamiento adyuvante para pacientes mayores de 70 años de edad y aquellos con enfermedad en etapa II no parece proporcionar beneficios terapéuticos. En el cáncer rectal, la administración de tratamiento preoperatorio o posoperatorio combinados (5-FU más radioterapia) reduce el riesgo de recurrencia e incrementa la posibilidad de curación para pacientes con tumores en etapas II y III con mejor tolerancia del tratamiento preoperatorio. El 5-FU actúa como radiosensibilizador cuando se administra en conjunto con la radioterapia. El tratamiento adyuvante para la prolongación de la vida se utiliza sólo en 50% de los pacientes mayores de 65 años de edad. Este sesgo de edad es desafortunado, porque los beneficios y probablemente la tolerancia del tratamiento adyuvante en pacientes mayores de 65 años de edad parece similar a la observada en individuos más jóvenes. CAPÍTULO 110 de esta prueba como indicador de recidiva tumoral indetectable por otros procedimientos. Asimismo, está indicado vigilar después el intestino grueso por medio de endoscopia o radiografía, quizá cada tres años, puesto que los pacientes que se han curado de un cáncer colorrectal tienen de 3 a 5% de probabilidades de presentar otro cáncer de intestino y un riesgo de padecer pólipos adenomatosos >15%. Las recidivas en la anastomosis (en la “línea de sutura”) son poco frecuentes en los pacientes operados por cáncer colorrectal con márgenes de intervención quirúrgica apropiados y sin tumor. La utilidad de realizar CT periódicas del abdomen en busca de los primeros signos de recidiva del tumor (lapso en el que a menudo no hay síntomas) es un terreno incierto y algunos expertos recomiendan practicar el estudio cada año durante los primeros tres años después de la cirugía. Se recomienda aplicar radioterapia de pelvis a los pacientes con cáncer de recto puesto que la probabilidad de recidivas regionales es de 20 a 25% tras la cirugía completa de tumores en estadio II o III, sobre todo si la serosa estaba afectada. Este alto porcentaje de recidiva local se atribuye a que la extensión de la cirugía está limitada por la anatomía de la pelvis y a causa de que en la pared lateral de ésta, inmediatamente a un lado del recto, existe una rica red linfática que facilita la diseminación inicial de las células malignas hacia tejidos que no son accesibles a la cirugía. La disección cortante en lugar de roma en los cánceres rectales (extirpación mesorrectal total) al parecer reduce cerca de 10% la posibilidad de recurrencia del cáncer local. La radioterapia, antes o después del tratamiento quirúrgico, reduce la probabilidad de recidivas en la pelvis pero no parece prolongar la supervivencia. La radioterapia combinada con quimioterapia con 5-fluorouracilo (5-FU) antes de la intervención quirúrgica reduce las tasas de recurrencia local y mejora la supervivencia general. La radioterapia preoperatoria está indicada en los pacientes con un cáncer grande de recto que no se puede extirpar, puesto que este tipo de lesión anatómica fija puede reducirse lo suficiente de tamaño como para permitir su intervención quirúrgica ulterior. La radioterapia no es eficaz como tratamiento primario del cáncer de colon. El tratamiento por vía general en los sujetos con cáncer colorrectal se ha tornado más eficaz. El 5-fluorouracilo sigue siendo la base de la quimioterapia en estos casos. En sólo 15 a 20% de los pacientes se obtiene una respuesta parcial. Si bien en los pacientes con metástasis hepáticas la probabilidad de obtener una respuesta del tumor a la quimioterapia es algo mayor cuando se administra de forma directa en la arteria hepática que por una vena periférica, el tratamiento intraarterial es costoso y tóxico y no parece aumentar la supervivencia. La administración simultánea de ácido folínico (llamado también leucovorín) mejora la eficacia del 5-FU en los pacientes con cáncer colorrectal avanzado, al parecer porque mejora la unión del 5-FU a su enzima efectora, la timidilatosintasa. La probabilidad de obtener una respuesta parcial combinando 5-FU con ácido folínico se triplica, aunque el efecto sobre la supervivencia es limitado y no se ha establecido una dosis óptima. En general, el 5-FU se administra por vía intravenosa, pero también se puede administrar por vía oral en forma de capecitabina con una eficacia en apariencia similar. El irinotecán (CPT-11) es un inhibidor de la topoisomerasa 1 que prolonga la supervivencia más que los cuidados generales en los pacientes cuya enfermedad ha avanzado mientras reciben 5-FU. Por otra parte, la adición de irinotecán y leucovorín (LV) (p. ej., FOLFIRI) al 5-FU mejora los índices de respuesta y prolonga la supervivencia de los pacientes con enfermedad metastásica. El régimen FOLFIRI consta de irinotecán, 180 mg/m2 en solución a lo largo de 90 min el primer día; LV, 400 mg/m2 en solución a lo largo de 2 h durante la administración de irinotecán, seguido inmediatamente después de una carga de 5-FU, 400 mg/m2 y una solución continua durante 46 h con 2.4 a 3 g/m2 cada dos semanas. El principal efecto secundario del irinotecán es la diarrea. El oxaliplatino, análogo del platino, también mejora el índice de respuesta cuando se añade a 5-FU y LV (FOLFOX) como tratamiento inicial en los pacientes con enfermedad metastásica. El régimen FOLFOX comprende goteo intravenoso de LV durante 2 h (400 mg/m2 al día), seguido de goteo rápido (bolo) de 5-FU (400 mg/m2 al día) y goteo lento durante 22 h (1 200 mg/m2) cada dos semanas, combinado con oxaliplatino, 85 mg/m2 en goteo durante 2 h el primer día. El oxaliplatino a menudo causa neuropatía sensitiva dependiente de la dosis que, a menudo, pero no siempre, se resuelve después de la interrupción del tratamiento. Los esquemas FOLFIRI y FOLFOX tienen eficacia similar. En la enfermedad metastásica, estos regímenes pueden producir una mediana de supervivencia de dos años. 544 PARTE 7 mores del ano basaloides o epidermoides es el mismo, si se ajusta según el tamaño del tumor y la presencia o ausencia de extensión ganglionar. El cáncer anal está ligado al virus de papiloma humano, que es el mismo microorganismo causal del cáncer del cuello uterino. Este virus se transmite por vía sexual. La infección origina verrugas anales (condiloma acuminado) que degeneran en neoplasia intraepitelial anal y carcinoma epidermoide. El riesgo de padecer cáncer anal es mayor entre varones homosexuales, al parecer a causa del coito anal. La probabilidad de padecer cáncer anal también es mayor en varones y mujeres con sida; se cree que a causa de su inmunodeficiencia son más vulnerables a la infección por papilomavirus. La vacunación contra el virus del papiloma humano puede reducir el riesgo de cáncer anal. Los cánceres anales ocurren más a menudo en personas de edad madura y son más frecuentes en mujeres que en varones. Al momento del diagnóstico, los pacientes pueden experimentar hemorragia, dolor, sensación de tumoración perianal y prurito. La cirugía radical (cirugía abdominoperineal con obtención de muestras de ganglios linfáticos y colostomía permanente) fue durante algún tiempo el tratamiento preferido para este tipo de tumor. La tasa de supervivencia a cinco años después de tales procedimientos era de 55 a 70% en ausencia de diseminación a ganglios linfáticos regionales y <20% si había afección ganglionar. Un método alternativo terapéutico fue la combinación de radioterapia de haz externo con quimioterapia (5-FU más mitomicina C) lo que ocasionó desaparición demostrada por biopsia de la totalidad del tumor en más de 80% de los pacientes cuya lesión inicial medía <3 cm. Se desarrollaron recurrencias tumorales en <10% de estos pacientes, lo que significa que casi 70% de los pacientes con cánceres anales podían curarse con tratamiento no quirúrgico y sin la necesidad de colostomía. La cirugía radical se debe reservar para la minoría de pacientes en los que queda tumor residual después de un tratamiento inicial con radioterapia combinada con quimioterapia. Oncología y hematología 111 Tumores de hígado y vías biliares Brian I. Carr CARCINOMA HEPATOCELULAR FRECUENCIA El carcinoma hepatocelular (HCC, hepatocellular carcinoma) es uno de los cánceres más frecuentes a nivel mundial. Su frecuencia global anual es de un millón de casos y la proporción entre varones y mujeres es de aproximadamente 4:1 (1:1 sin cirrosis a 9:1 en muchos países de elevada incidencia). El índice de frecuencia es igual al índice de mortalidad. En Estados Unidos se identificaron 22 000 casos nuevos anuales y 18 000 muertes. El índice de defunción masculina en los países donde la frecuencia es reducida como Estados Unidos es de 1.9 casos por 100 000 personas al año; en las regiones de frecuencia intermedia como Austria y Sudáfrica el índice anual de muerte varía de 5.1 a 20.0 por 100 000, y en las zonas de frecuencia elevada como Oriente (China y Corea) el índice de defunciones alcanza de 23.1 a 150 casos por 100 000 personas al año (cuadro 111-1). La frecuencia del HCC en Estados Unidos es de aproximadamente tres casos por 100 000 personas, con notables variaciones por género (sexo), etnia y ubicación geográfica. Estas cifras aumentan con rapidez y quizá sean menores que las reales. Sólo en Estados Unidos aproximadamente cuatro millones de personas son portadoras crónicas del virus de hepatitis C (HCV, hepatitis C virus). Alrededor de 10% de ellas, o 400 0000, manifiestan cirrosis. Cada año, cerca de 5% o 20 000, manifiestan HCC. A lo anterior se suman otros dos factores predisponentes: infección por virus de hepatitis B (HBV, hepatitis B virus) y alcoholismo crónico; 60 000 casos nuevos de HCC por año no resulta una cifra imposible. Probablemente los avances futuros en cuanto a la supervivencia del HCC dependerán de estrategias de vacunación contra HBV y HCV y del diagnóstico más precoz por medio de estudios de detección de individuos con riesgo de padecer carcinoma hepatocelular. Tendencias actuales La epidemia estadounidense de virus de hepatitis C provocó que aumentara el carcinoma hepatocelular en la mayor parte de los estados y cada vez se reconoce más como causa la hepatopatía por obesidad (esteatohepatitis no alcohólica [NASH, non alcoholic steatohepatitis]). CUADRO 1111 Tasas de frecuencia ajustadas a edades en caso de carcinoma hepatocelular Pacientes por 100 000 personas por año País Varones Argentina Brasil, Recife Brasil, São Paulo Mozambique Sudáfrica, Ciudad del Cabo: negros Sudáfrica, Ciudad del Cabo: blancos Senegal Nigeria Gambia Birmania Japón Corea China, Shanghai India, Bombay India, Madras Gran Bretaña Francia Italia, Varese Noruega España, Navarra 6.0 9.2 3.8 112.9 26.3 1.2 Mujeres 2.5 8.3 2.6 30.8 8.4 0.6 25.6 15.4 33.1 25.5 7.2 13.8 34.4 4.9 2.1 1.6 6.9 7.1 1.8 7.9 9.0 3.2 12.6 8.8 2.2 3.2 11.6 2.5 0.7 0.8 1.2 2.7 1.1 4.7 EPIDEMIOLOGÍA Existen dos tipos generales de estudios epidemiológicos del carcinoma hepatocelular: los que se basan en las frecuencias en el país (cuadro 111-1) y las de los migrantes. En algunas zonas de China y países de África subsahariana se identifican puntos endémicos activos, vinculados con una frecuencia elevada de portadores endémicos de hepatitis B y contaminación por micotoxinas de los alimentos (aflotoxina B1), granos almacenados, agua potable y tierra. Los factores ambientales son importantes; por ejemplo, esta enfermedad es más frecuente entre los japoneses que habitan en su propio país que los que viven en Hawái, y a su vez éstos tienen una frecuencia mayor que quienes viven en California. FACTORES CAUSALES Carcinógenos químicos Los factores causales del carcinoma hepatocelular se han estudiado en dos líneas generales. En primer lugar, las sustancias identificadas como carcinógenos en animales de experimentación (principalmente roedores) y que supuestamente se encuentran en el ambiente del ser humano (cuadro 111-2). En segundo lugar, la relación entre carcinoma hepatocelular y otras circunstancias clínicas. Quizá el carcinógeno químico natural más potente, ampliamente distribuido y mejor estudiado es un producto del hongo Aspergillus llamado aflatoxina B1. El hongo y la aflatoxina se detectan en los granos almacenados en sitios cálidos y húmedos donde se guardan cacahuates y arroz sin refrigeración. La contaminación de los alimentos con aflatoxina es directamente proporcional al índice de frecuencia en África y en cierta medida en China. En áreas endémicas de China incluso los animales de granja, como los patos, padecen HCC. Los carcinógenos más potentes al parecer son los productos naturales de plantas, hongos y bacterias, como los matorrales que contienen alcaloides de pirrolizidina, ácido tánico y safrol. Otras sustancias carcinógenas en roedores son algunos contaminantes como los plaguicidas e insecticidas. Hepatitis Los estudios clínicos tanto comparativos como de cohortes demuestran que existe un vínculo entre los índices de portadores crónicos de hepatitis B y la mayor frecuencia de HCC. En varones mensajeros portadores taiwaneses, con antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HbsAg, hepatitis B surface antigen), el riesgo de manifestar HCC fue 98 veces mayor que en los individuos sin este antígeno. La frecuencia de HCC en los nativos de Alaska aumenta extraordinariamente a causa de una elevada prevalencia de infección por HBV. El HCC en los individuos con infección por HBV puede ser resultado de varios ciclos de CUADRO 1112 Factores de riesgo de carcinoma hepatocelular Comunes Inusuales Cirrosis de cualquier causa Hepatitis B o C crónica Consumo de etanol por tiempo prolongado NASH/NAFL Ataque por aflatoxina B1 u otras micotoxinas Cirrosis primaria de vías biliares Hemocromatosis Deficiencia de antitripsina α1 Glucogenosis Citrulinemia Porfiria cutánea tardía Tirosinemia hereditaria Enfermedad de Wilson Abreviaturas: NAFL, hígado graso no alcohólico; NASH, esteatohepatitis no alcohólica. Tendencias actuales Muchos pacientes tienen causas numerosas y se están empezando a explorar las interacciones de HBV, HCV, el alcohol y el tabaquismo con las aflatoxinas. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Síntomas Los síntomas en los sujetos con HCC comprenden dolor abdominal, pérdida de peso, debilidad, sensación de saciedad y distensión abdominal, ictericia y náusea (cuadro 111-3). Los signos y síntomas iniciales difieren en cierta medida de las zonas con frecuencia elevada y reducida de esta enfermedad. En las zonas de alto riesgo, particularmente entre los individuos de raza negra de Sudáfrica, el síntoma más frecuente es el dolor abdominal. Por el contrario, sólo 40 a 50% de los pacientes chinos y japoneses manifiesta inicialmente dolor abdominal. La distensión del abdomen es consecuencia de la ascitis causada por alguna hepatopatía crónica primaria o por la expansión rápida del tumor. En ocasiones, la persona muere por la necrosis central o la hemorragia aguda en la cavidad peritoneal. En los países que cuentan con un programa de vigilancia activa, el HCC tiende a identificarse en etapas más tempranas, cuando los síntomas quizá se originen de forma exclusiva por la enfermedad primaria. La ictericia por lo regular se presenta por obstrucción de los conductos intrahepáticos a causa de la hepatopatía prima- Cuadro asintomático Dolor abdominal Otros (identificados en la investigación de anemia y otras enfermedades) Exploración física habitual y aumento de LFT Pérdida de peso Inapetencia Debilidad/malestar general Ictericia CT sistemático para detección de cirrosis conocida Síntomas de cirrosis (edema maleolar, distensión e incremento de la circunferencia abdominales, prurito, hemorragia de vías GI) Diarrea Rotura del tumor Número de pacientes (%) 129 (24) 219 (40) 64 (12) 129 (24) 112 (20) 59 (11) 83 (15) 30 (5) 92 (17) 98 (18) 7 (1) 1 Características del paciente Media de edad (años) Proporción varones:mujeres Etnias Caucásicos Personas del Oriente Cercano Asiáticos Estadounidenses de raza negra Cirrosis Ausencia de cirrosis 56 ± 13 3:1 72% 10% 13% 5% 81% 19% Características del tumor Número de tumores en hígado 1 2 3 o más Invasión de vena porta Unilobular Bilobular 20% 25% 65% 75% 25% 75% Abreviaturas: CT, tomografía computarizada; LFT, pruebas de función hepática (liver function tests); GI, vías gastrointestinales. ria. La hematemesis es resultado de varices esofágicas, a su vez secundarias a la hipertensión porta de fondo. En 3 a 12% de los enfermos se desarrolla dolor óseo, pero en las necropsias sólo se identifican metástasis óseas en ~20% de los pacientes. Sin embargo, 25% de los pacientes puede permanecer asintomático. Signos físicos La hepatomegalia es el signo físico más frecuente y se observa en 50 a 90% de los pacientes. En 6 a 25% se identifican soplos abdominales y ascitis en 30 a 60%. Esta última debe estudiarse por métodos citológicos. La esplenomegalia es quizá resultado de la hipertensión porta. Es frecuente observar pérdida de peso y consunción muscular, en particular con tumores de crecimiento rápido o por su gran volumen. En 10 a 50% de los enfermos se detecta fiebre de causa desconocida. Asimismo, en algunos casos se observan signos de hepatopatía crónica como ictericia, dilatación de las venas del abdomen, eritema palmar, ginecomastia, atrofia testicular y edema periférico. Otras veces se presenta síndrome de Budd-Chiari por la invasión de HCC, con ascitis a tensión y hepatomegalia dolorosa al tacto (cap. 365). Síndromes paraneoplásicos Muchos síndromes de este tipo en el HCC son anormalidades bioquímicas sin consecuencias clínicas; éstas incluyen hipoglucemia (causada también por la insuficiencia hepática terminal), eritrocitosis, hipercalcemia, hipercolesterolemia, disfibrinogenemia, síndrome carcinoide, elevación de la globulina enlazadora de tiroxina, cambios en las características sexuales secundarias (ginecomastia, atrofia testicular y pubertad precoz) y porfiria cutánea tardía. En el HCC de evolución rápida, como parte de la enfermedad terminal se detecta hipoglucemia leve e incluso profunda, aunque se desconoce la causa. En 3 a 12% de Tumores de hígado y vías biliares Otras causas Desde hace tiempo se sabe que existe una relación de 75 a 85% entre el HCC y la cirrosis primaria de fondo, principalmente con cirrosis macronodular en el sudeste asiático, pero también con la micronodular (por alcohol) en Europa y Estados Unidos (cap. 365). No se sabe si la propia cirrosis es un factor predisponente para HCC o si las causas primarias de la cirrosis en realidad constituyen los factores carcinógenos. Sin embargo, cerca de 20% de los estadounidenses con HCC carece de cirrosis primaria. Algunas enfermedades primarias se acompañan de un mayor riesgo de padecer HCC por cirrosis (cuadro 111-2), como hepatitis, alcoholismo, hepatitis crónica activa autoinmunitaria, cirrosis criptógena y NASH. Un vínculo menos frecuente se observa con la cirrosis biliar primaria y algunas enfermedades metabólicas como la hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de antitripsina α1, tirosinemia, porfiria cutánea tardía, glucogenogénesis (glucogenogenia) de tipos 1 y 3, citrulinemia y oroticaciduria. No se ha identificado el origen del HCC en 20% de los pacientes sin cirrosis y tampoco se ha definido la evolución natural de carcinoma hepatocelular. Síntoma CAPÍTULO 111 destrucción hepática y posteriormente proliferación; no necesariamente proviene de la cirrosis franca. Según expertos, el incremento en la frecuencia de HCC entre los japoneses en los últimos 30 años se explica por la hepatitis C. En Asia se está llevado a cabo un gran estudio por intervención auspiciado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) aplicando la vacuna de HBV a los neonatos. El HCC en los africanos de raza negra no guarda relación alguna con la cirrosis grave, pero es una enfermedad indiferenciada y muy agresiva. A pesar de la uniformidad en las cifras de portadores de HBV en la tribu Bantú del sur de África, se advierte una diferencia de nueve tantos en la frecuencia de HCC entre los mozambiquenses que habitan en las costas y en tierra firme. Estas diferencias se han atribuido a la exposición adicional a la aflatoxina B1 en los alimentos y otras micotoxinas carcinógenas. El intervalo típico entre una transfusión con HCV y el desarrollo ulterior de HCC es de aproximadamente 30 años. Los sujetos con HCC por HCV tienden a padecer con más frecuencia cirrosis en etapa avanzada, pero en el HCC por HBV sólo la mitad de los pacientes padece cirrosis y el resto sufre de hepatitis crónica activa (cap. 362). 545 CUADRO 1113 Carcinoma hepatocelular: cuadro inicial n = 547 546 los pacientes se identifica eritrocitosis y en 10 a 40%, hipercolesterolemia. Un alto porcentaje de pacientes presenta trombocitopenia relacionada con fibrosis o leucopenia, que es consecuencia de la hipertensión portal y no por infiltración cancerosa de la médula ósea, como ocurre en otros tipos de tumores. Además, los HCC grandes tienen niveles normales o elevados de plaquetas (trombocitosis) como en los cánceres de ovario y otros del tipo gastrointestinal, probablemente relacionado con el incremento de las concentraciones de interleucina 6 (IL-6). PARTE 7 Oncología y hematología ESTADIFICACIÓN Se ha descrito un sistema clínico de estadificación múltiple para HCC. Un sistema utilizado ampliamente es el de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) de tumor, ganglios, metástasis (TNM, tumor, nodes, metastases). Sin embargo, el sistema del Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) ha ganado aceptación porque toma en consideración la cirrosis, con base en el sistema original de Okuda (cuadro 111-4). Los pacientes con enfermedad en etapa III del sistema de Okuda tienen un mal pronóstico porque no pueden curarse por resección y el estado del hígado por lo general impide la quimioterapia. Se han propuesto otros sistemas de estadificación y se necesita un consenso. Dichos sistemas se basan en la combinación de factores pronósticos de daño hepático con la agresividad del tumor y se incluyen los sistemas de Barcelona Clinic Liver Cancer de España (fig. 111-1), lo que requiere validación externa e incorpora las estimaciones basales de supervivencia; el Chinese University Prognostic Index (CUPI), el Japan Integrated Staging Score (JIS) y el sistema SLiDe, que toma en consideración la etapa, el daño hepático y la desgammacarboxiprotrombina. CLIP y BCLC parecen ser más populares en Occidente, mientras que en Japón se prefiere JIS. Cada sistema tiene sus partidarios. La neoplasia con mejor pronóstico es el tumor solitario en etapa I que mide <2 cm de diámetro sin invasión de vasos sanguíneos. Algunos signos de mal pronóstico son ascitis, ictericia, invasión vascular y elevación de la fetoproteína α (AFP). La invasión vascular, en particular, ejerce efectos profundos en el pronóstico y puede ser microscópica o macroscópica (visible en la tomografía computarizada [CT, computed tomography]). Muchos tu- CUADRO 1114 Sistemas CLIP y Okuda de estadificación del carcinoma hepatocelular Clasificación CLIP Puntos Variables 0 1 2 i. Número de tumores Uno solo Múltiple – Sustitución del parénquima por <50 <50 >50 tumor (%) ii. Escala de Child-Pugh A B C iii. Nivel de fetoproteína α (ng/mL) <400 ≥400 – iv. Trombosis de vena porta (CT) No Sí – Estadios CLIP (índice = suma de puntos): 0, 0 puntos; 1, 1 punto; 2, 2 puntos; 3, 3 puntos. Clasificación de Okuda Tamaño del tumora ≥50% (+) <50 (−) Ascitis + (+) − (−) Bilirrubina (mg/100 mL) Albúmina (g/L) ≤3 (+) >3 (−) ≥3 (+) <3 (−) Estadios de Okuda: estadio 1, todas (–); estadio 2, 1 o 2 (+); estadio 3, 3 o 4 (+). a Extensión del hígado ocupada por tumor. Abreviatura: CLIP, Cancer of the Liver Italian Program. mores grandes exhiben invasión vascular microscópica, de manera que sólo es posible estadificarlo con precisión después de la extirpación quirúrgica. La neoplasia en etapa III comprende una mezcla de tumores con y sin metástasis en los ganglios linfáticos. Los sujetos en estadio III con metástasis ganglionar tienen un pronóstico sombrío y muy pocos viven un año o más. El pronóstico del estadio IV es sombrío incluso después de la resección o el trasplante, por lo que la supervivencia a un año es poco frecuente. HCC Etapa A-C PST 0-2, Child-Pugh A-B Etapa 0 PST 0, Child-Pugh A Etapa muy inicial (0) Carcinoma único <2 cm, in situ Etapa inicial (A) Nódulo único o tres nódulos <3 cm, PST 0 Normal Resección Etapa avanzada (C) Invasión portal, N1, M1, PST 1-2 PST Etapa terminal (D) Tres nódulos ≤3 cm Lesión única Presión portal/bilirrubinas Etapa intermedia (B) Multinodular, PST 0 Etapa D PST >2, Child-Pugh C Incremento Enfermedades asociadas No Trasplante hepático (CLT/LDLT) Tratamiento curativo (30%) Supervivencia a 5 años: 40 a 70% Sí PEI/RF TACE Sorafenib Ensayos clínicos comparativos con asignación al azar (50%) Tratamiento sintomático (20%) Supervivencia <3 tres meses FIGURA 1111. Sistema de estadificación del Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) y programa de tratamiento. Pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) en etapa inicial (etapa 0) son elegibles para resección. Los pacientes con HCC en etapas iniciales (etapa A) son elegibles para tratamiento radical (resección, trasplante hepático o extirpación quirúrgica local con inyección percutánea de etanol [PEI] o radiofrecuencia [RF]). Los pacientes con HCC intermedia (etapa B) se benefician de la quimioembolización arterial a través de catéter (TACE). Los pacientes con el HCC avanzado, definidos por la presencia de invasión vascular macroscópica, diseminación extrahepática o síntomas relacionados con cáncer (estadio 1 o 2 del Eastern Cooperative Oncology Group) (etapa C) se benefician de la administración de sorafenib. Los pacientes con enfermedad en etapa terminal (etapa D) reciben tratamiento sintomático. La estrategia terapéutica varía de una etapa a otra con base en la falla terapéutica o contraindicaciones para la realización de procedimientos. CLT, trasplante hepático cadavérico; LDLT, trasplante hepático de donante vivo; PST, prueba del estado del desempeño físico. (Modificado de JM Llover et al.: JNCI 100:698, 2008). Tendencias actuales La estadificación requiere de consenso. Muy pronto la proteómica desmentirá estos sistemas. ESTUDIO DEL PACIENTE Carcinoma hepatocelular ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA La anamnesis es importante para valorar los supuestos factores predisponentes, incluidos el antecedente de hepatitis o ictericia, transfusiones de sangre o consumo de drogas intravenosas. Se debe buscar algún antecedente familiar de HCC o hepatitis y la anamnesis social detallada debe incluir una descripción laboral completa en relación con la exposición industrial a posibles carcinógenos, así como el consumo de hormonas anticonceptivas. En la exploración física habrá que incluir la valoración de estigmas de hepatopatía primaria como ictericia, ascitis, edema periférico, telangiectasia aracniforme, eritema palmar y pérdida de peso. En el abdomen se valora el tamaño del hígado y se busca la presencia de masas, ascitis, nódulos hepáticos, dolor a la palpación y esplenomegalia. También es importante una valoración de la capacidad funcional clínica (completa) y de la esfera psicosocial. ESTUDIOS RADIOLÓGICOS La ecografía hepática es una excelente herramienta de detección. Las dos anomalías vasculares características son hipervascularidad de la masa tumoral (neovascularización o vasos arteriales que irrigan de manera anormal al tumor) y trombosis por invasión tumoral de vena porta por lo demás normal. Para determinar con precisión el tamaño del tumor y la extensión y presencia de invasión de la vena porta, debe realizarse una tomografía computarizada helicoidal/trifásica de abdomen y pelvis, con técnicas de administración rápida de medio de contraste, con el fin de detectar lesiones vasculares típicas de HCC. La invasión a la vena porta por lo general se detecta como una obstrucción y la expansión de un vaso sanguíneo. Se utiliza CT para descartar enfermedad metastásica. Las imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) proporcionan información detallada, en especial con la disponibilidad de nuevos medios de contraste. El DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO La prueba histológica de la presencia de HCC se logra al obtener un fragmento de biopsia del centro del tumor bajo guía ecográfica y muestras aleatorias del resto del hígado. El peligro de hemorragia es mayor que en otros cánceres porque: 1) los tumores son hipervasculares y 2) los enfermos suelen tener trombocitopenia y factores de la coagulación reducidos. Este peligro se agrava en presencia de ascitis. La siembra del tumor en el trayecto de la punción es una complicación poco común. La aspiración con aguja fina puede ofrecer material suficiente para establecer el diagnóstico de cáncer, pero se prefiere una biopsia con aguja cortante. Es importante explorar la arquitectura hística para diferenciar entre HCC y adenocarcinoma metastásico; cabe recurrir a las técnicas laparoscópicas de acceso. Ante la sospecha de invasión de la vena porta se puede obtener material con aguja cortante para biopsia de dicha vena. Si arroja resultados positivos se le considera como criterio de exclusión para trasplante por HCC. Tendencias actuales La inmunohistoquímica se ha vuelto de gran importancia. Los subgrupos pronósticos se han definido con base en las proteínas de la vía de señalización de crecimiento y estrategias de genotipificación, lo que incluye calificación de cinco perfiles genéticos de importancia pronóstica. Además, el perfil molecular del hígado subyacente ha proporcionado evidencias de un “efecto de campo” de la cirrosis en la generación de HCC nuevos o recurrentes después de la resección primaria. Además, las características de las células progenitoras de HCC han sido identificadas e incluyen la expresión de EpCAM, CD44 y CD90, la cual forma la base de las estrategias terapéuticas dirigidas a las células madre. DETECCIÓN EN POBLACIONES DE ALTO RIESGO Existen dos objetivos para la detección, tanto en pacientes con incremento en el riesgo para desarrollar HCC, como en aquellos con cirrosis. El primer objetivo es detectar tumores pequeños que podrían curarse de forma potencial por medio de extirpación quirúrgica. El segundo objetivo es incrementar la supervivencia en comparación con pacientes que no se diagnosticaron por mecanismos de detección. La evidencia de Taiwán ha demostrado mejoría en la supervivencia para poblaciones sometidas a detección y que son positivas para HBV; otros datos muestran su eficacia para el diagnóstico de HCV. Estudios prospectivos de poblaciones de alto riesgo han demostrado que la ecografía fue más sensible que el incremento de AFP solo, aunque la mayor parte de los médicos solicitan ambas Tumores de hígado y vías biliares Tendencias actuales Se han valorado nuevos biomarcadores, en especial con perfil genómico de suero y tejidos. Los nuevos biomarcadores plasmáticos incluyen glipicano-3, osteopontina, factor de crecimiento similar a insulina 1 y factor de crecimiento del endotelio vascular. Sin embargo, aún se encuentran en proceso de validación. Además, la disponibilidad comercial de equipos para las células tumorales circulantes aisladas permiten la obtención de perfiles moleculares de HCC sin la necesidad de obtener biopsia de tejidos. Tendencias actuales La base de las técnicas de imágenes más modernas como ecografía con medio de contraste (CEUS, constrast-enhanced ultrasound) y MRI dinámica es la vascularidad anormal del tumor, que es resultado de los tratamientos moleculares. 547 CAPÍTULO 111 MÉTODOS SEROLÓGICOS La AFP es un marcador tumoral sérico de HCC; sin embargo, se eleva únicamente en 50% de los pacientes estadounidenses. Se cree que el análisis de la fracción reactiva a la aglutinina de la AFP de lenteja (AFP-L3) es más específico. El otro análisis utilizado es el de la desgammacarboxiprotrombina (DCP), proteína inducida por la ausencia de vitamina K (PIVKA-2). Esta proteína se eleva hasta en 80% de los pacientes con HCC, pero también lo hace en los individuos con deficiencia de vitamina K; siempre se eleva después de utilizar warfarina. En ocasiones pronostica invasión de la vena porta. Tanto AFP-L3 como DCP han sido aprobados por la FDA. Se han diseñado muchos otros estudios, como el del glipicano 3, pero ninguno es más sensible y específico. En el individuo cuyo cuadro inicial es un tumor hepático o alguna indicación de descompensación hepática reciente, es necesario medir la concentración de antígeno carcinoembrionario (CEA, carcino embryonic antigen), vitamina B12, AFP, ferritina, PIVKA-2 y anticuerpo antimitocondrial. Asimismo se realizan las pruebas corrientes de función hepática que comprenden tiempo de protrombina (PT, prothrombin time), tiempo de tromboplastina parcial (PTT, partial thromboplastin time), albúmina, transaminasas, glutamiltranspeptidasa gamma y fosfatasa alcalina. La glutamiltranspeptidasa gamma y la fosfatasa alcalina pueden ser de particular importancia en 50% de los pacientes con HCC que tienen bajas concentraciones de AFP. La reducción en el recuento plaquetario y el de leucocitos puede reflejar hipertensión portal e hiperesplenismo asociado. Deben realizarse mediciones serológicas contra la hepatitis A, B y C. Si hay un resultado positivo en el estudio serológico de HBV o HCV, es necesaria la medición cuantitativa de DNA de HBV o RNA de HCV. etiodiol es una emulsión oleosa adicionada con etiodiol que permanece retenida por los tumores hepáticos y que pueden suministrarse a través de inyección en la arteria hepática (5 a 15 mL) para obtener imágenes por CT una semana más tarde. Para tumores pequeños, la inyección de etiodiol es muy útil antes de la realización de biopsias, porque la presencia de medio de contraste en la muestra de tejidos constituye la prueba de que la biopsia se obtuvo de la tumoración sospechosa. Una comparación prospectiva de CT trifásica, MRI con gadolinio, ecografía y tomografía por emisión de positrones con [18]F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET, F-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography) mostró resultados similares para CT, MRI y ecografía; los estudios PET resultaron positivos en sólo un subgrupo de pacientes con HCC. La CT abdominal en comparación con la MRI/CT utiliza un estudio que se realiza durante una sola inspiración, es menos compleja y menos dependiente de la cooperación del paciente. La MRI requiere una exploración más prolongada y el líquido de ascitis puede ocasionar artefactos, pero la MRI es mejor para diferenciar nódulos displásicos o en regeneración de HCC. Se han desarrollado criterios de imagen para HCC que no requieren demostración con biopsia, ya que tienen especificidad de >90%. Los criterios incluyen nódulos >1 cm con aumento de tamaño arterial y eliminación de medio de contraste a través de la vena porta y, para tumores pequeños, tasas de crecimiento especificadas en dos estudios realizados con intervalo de seis meses (Organ Procurement and Transplant Network). Sin embargo, el estudio histopatológico del órgano extirpado después de trasplante hepático por HCC ha demostrado que casi 20% de los pacientes diagnosticados sin biopsia en realidad no tenían un tumor. 548 pruebas a intervalos de seis meses para portadores de HBV y HCV, en especial en presencia de cirrosis o de empeoramiento de las pruebas de función hepática. Sin embargo, en un estudio italiano de pacientes con cirrosis se identificó que la incidencia anual de HCC fue de 3%, pero no se demostró incremento en la tasa de detección de tumores potencialmente curables mediante la detección intensiva. Las estrategias de prevención, incluida la vacunación universal contra hepatitis, tienen más probabilidad de ser eficaces que los esfuerzos de detección. Pese a la ausencia de guías formales, la mayor parte de los médicos obtienen estudios de AFP y ecografía cada seis meses (de bajo costo y disponibles en cualquier lugar, incluso en países pobres) o CT (más sensible, en especial en pacientes con sobrepeso, pero más costoso) cuando se vigila pacientes con alto riesgo (portadores de HBV, cirrosis por HCV, antecedentes familiares de HCC). Tendencias actuales El análisis de rentabilidad no es aún convincente, incluso aunque la detección pareciera adecuada. Sin embargo, los estudios de áreas con elevadas tasas de portadores de HBV han mostrado beneficios en la supervivencia para la detección como consecuencia de un diagnóstico en etapas más precoces. Es poco probable que se realice un estudio clínico definitivo, por las dificultades para obtener consentimiento informado para pacientes que aún no han sido sometidos a detección. La medición de glutamiltranspeptidasa gamma parece ser útil para la detección de tumores pequeños. PARTE 7 Oncología y hematología PREVENCIÓN Las estrategias de prevención sólo pueden planificarse cuando se conocen las causas del cáncer o existe una sospecha grande. Esto es cierto para unos cuantos cánceres en seres humanos, con las excepciones significativas del tabaquismo y cáncer pulmonar, virus del papiloma humano y cáncer del cuello uterino y cirrosis por cualquier causa, o contaminación dietética por aflatoxina B1 para HCC. La aflatoxina B1 es uno de los carcinógenos químicos más potentes conocidos y es producto del hongo Aspergillus que crece en los cacahuates y arroz cuando se almacena en climas calientes y húmedos. La estrategia obvia es refrigerar estos alimentos cuando se almacenan y realizar programas de vigilancia para detectar aumento de las concentraciones de aflatoxina B1, lo cual ocurre en Estados Unidos pero no suele llevarse a cabo en Asia. El virus de la hepatitis B por lo general se transmite de la madre al feto en Asia (excepto en Japón) y los programas de vacunación neonatal contra HBV han ocasionado una reducción notable en adolescentes con esta infección viral y, por tanto, en las tasas esperadas de HCC. Hay millones de portadores de HBV y HCV (cuatro millones con HCV en Estados Unidos) que ya están infectados. La quimioprevención con análogos nucleósidos (entecavir) para HCC mediada por HBV en Ja- pón ocasionó una reducción de cinco veces en la incidencia de HCV a lo largo de cinco años en pacientes cirróticos, pero no en pacientes con HBV sin cirrosis. En el futuro, tratamientos más potentes y eficaces harán posible la prevención de HCC por HCV. TRATAMIENTO CARCINOMA HEPATOCELULAR Muchos pacientes con HCC padecen dos enfermedades, cirrosis y HCC, y cada una es causa independiente de muerte. La presencia de cirrosis por lo general limita la extirpación quirúrgica, tratamientos quirúrgicos y la quimioterapia. De este modo, la valoración del paciente y los planes terapéuticos deben tomar en consideración la gravedad de la hepatopatía no cancerosa. Las posibilidades terapéuticas ante un HCC pueden ser complejas (fig. 111-2, cuadros 111-5 y 111-6). La evolución natural del HCC es muy variable. El individuo que al atenderse por primera vez muestra tumor avanzado (invasión vascular, síntomas, propagación extrahepática) tiene una mediana de supervivencia aproximada de cuatro meses, con tratamiento o sin él. Los resultados terapéuticos, según las publicaciones, son difíciles de interpretar. La supervivencia no siempre refleja la eficacia terapéutica por los efectos secundarios que la hepatopatía primaria tiene en la longevidad. En el tratamiento integral de los pacientes con HCC es muy importante contar con personal multidisciplinario, lo cual incluye a un hepatólogo, un radiólogo intervencionista, un oncólogo quirúrgico, un cirujano especializado en resecciones, un cirujano especializado en trasplantes y un oncólogo médico. ESTADIOS I Y II DE TNM EN HCC Para los tumores en etapas iniciales existen varios métodos con los que se obtienen buenos resultados como extirpación quirúrgica, la ablación local (térmica o con radiofrecuencia [RFA]), la extirpación quirúrgica por microondas (MWA, microwave ablation) y las inyecciones locales (cuadro 111-6). La mayoría de los individuos con HCC tienen algún defecto de campo en el hígado cirrótico, por lo que tienen riesgo de formar múltiples tumores primarios en esta glándula. Muchos sujetos padecen una hepatopatía primaria grave y quizá no toleran la pérdida importante de parénquima hepático en la cirugía; algunos son candidatos para recibir un trasplante ortotópico de hígado (OLTX, orthotopic liver transplant). La popularidad de los trasplantes de un pariente vivo se ha incrementado puesto que evita la necesidad de esperar en una lista. Un principio importante en el tratamiento de HCC en etapas iniciales, sin trasplante hepático, consiste en utilizar tratamientos con conservación de hígado y centrarse en el tratamiento del tumor y de la cirrosis. Diagnóstico de HCC Paciente elegible para extirpación quirúrgica Resección/RFA No cirrótico Cirrosis A de Child Lesión única Sin metástasis Donante vivo Trasplante Donante satisfactorio Criterios de UNOS Paciente elegible para trasplante Valoración de trasplante Una lesión <5 cm Tres lesiones, todas de ellas de menos de 3 cm Child A/B/C; AFP <1 000 ng/mL Sin invasión vascular macroscópica Lista de espera de donante cadavérico Sí Tratamiento neoadyuvante en el periodo de espera RFA/TACE/itrio-90 Trasplante No candidato para cirugía Valoración médica Factores concomitantes Cuatro lesiones Invasión vascular macroscópica LN (+) o metástasis PEI/RFA/MWA Lesión única <5 cm Child A/B TACE/itrio-90/pruebas clínicas con nuevos fármacos Multifocal >5 cm. Child A/B Sorafenib/tratamiento paliativo Tratamientos hormonales Child C Bilirrubina ≥2 Metástasis Progresión tumoral Sorafenib/estudios clínicos con nuevos fármacos FIGURA 1112. Algoritmo para el tratamiento del carcinoma hepatocelular. El objetivo de la valoración clínica inicial es estudiar la extensión del tumor y las deficiencias hepáticas funcionales causadas por la cirrosis. Se clasifica a los pacientes como operable, inoperable o candidato a un trasplante. AFP, fetoproteína α; LN, ganglio linfático; MWA, extirpación quirúrgica con microondas; OLTX, trasplante hepático ortotópico; PEI, inyección percutánea de etanol; RFA, extirpación quirúrgica con radiofrecuencia; TACE, quimioembolización arterial a través de catéter; UNOS, United Network for Organ Sharing. Child A/B/C hace referencia a la clasificación de Child-Pugh de insuficiencia hepática. CUADRO 1115 Opciones terapéuticas para el carcinoma hepatocelular Cirugía Resección Trasplante hepático Ablación circunscrita Ablación con radiofrecuencia (RFA) Extirpación quirúrgica con microondas (MWA) Criocirugía Inyección percutánea de etanol (PEI) Tratamientos regionales: a través de un catéter en la arteria hepática Quimioterapia transarterial Embolización transarterial Quimioembolización transarterial Cuentas eluyentes de fármacos por vía transarterial Radioterapia transarterial: Microesferas de itrio-90 131I-etiodol Radiación con haz de protones Radioterapia conformacional de haz externo y radioterapia de intensidad modulada Tratamientos paliativos Inyección local Numerosas sustancias se han utilizado para inyectarlas dentro del tumor, principalmente etanol (PEI). El HCC relativamente blando dentro del entorno duro del hígado cirrótico permite inyectar grandes volúmenes del etanol en el interior del tumor sin que difunda al parénquima hepático o se derrame fuera del hígado. El PEI destruye directamente las células cancerosas, pero no es selectivo y destruye también las células sanas vecinas. No obstante, por lo general se necesitan varias inyecciones (tres en promedio), a diferencia de una sola inyección en el caso de la RFA. El tamaño máximo de tumor que puede tratarse de manera fidedigna es de 3 cm, incluso con múltiples inyecciones. TENDENCIAS ACTUALES La resección y la RFA producen resultados similares. Sin embargo, se ha establecido una diferenciación entre las causas y las estrategias de prevención necesarias para evitar las recurrencias tempranas o tardías después de la resección. La recurrencia temprana se ha relacionado con factores de invasión tumoral, en especial la invasión microvascular por el tumor con incremento de las transaminasas, mientras que las recurrencias tardías se relacionan con cirrosis y factores del virus de la hepatitis y, por tanto, con el desarrollo de nuevos tumores. Véase la sección de tratamientos adyuvantes antivirales, más adelante. Trasplante ortotópico de hígado (OLTX) Una opción viable para los tumores en etapas I y II en el caso de cirrosis es la OLTX, con métodos de supervivencia que no aplican para los casos con cáncer. El OLTX para pacientes con lesión única ≤5 cm o tres o menos nódulos, cada uno ≤3 cm (criterios de Milán) resultaron en una supervivencia óptima sin tumor (≥70% a cinco años). Para el HCC avanzado, el OLTX se ha abandonado por las altas tasas de recurrencia tumoral. Las escalas de prioridad para OLTX previamente ocasionaron que los pacientes con HCC tuvieran periodos de espera muy CUADRO 1116 Datos de algunos estudios clínicos con asignación al azar que utilizaron quimioembolización largos antes del procedimiento, lo que ocaa través de la arteria hepática (TACE) contra el carcinoma hepatocelular sionó que algunos tumores estuvieran demasiado avanzados durante el periodo de Efecto en la Autor Año Fármacos 1 Fármacos 2 supervivencia espera para el hígado de donante. Se han utilizado diversos tratamientos como “meKawaii 1992 Doxorrubicina + Embo Embo No dida terapéutica transitoria” en espera del Chang 1994 Cisplatino + Embo Embo No OLTX, lo que incluye RFA, TACE y radioemHatanaka 1995 Cisplatino, doxorrubicina + Embo Iguales + lipiodol No bolización de la arteria hepática con itrio-90. Uchino 1993 Cisplatino, doxorrubicina + FU oral Iguales + tamoxifeno No Estos tratamientos previos al trasplante permiten que los pacientes permanezcan Lin 1988 Embo Embo + FU IV No por más tiempo en lista de espera, lo que Yoshikawa 1994 Epirrubicina + etiodol Epirrubicina No proporciona mayor oportunidad para reciPelletier 1990 Doxorrubicina + Gelfoam Ninguno No bir el trasplante, porque pueden estabilizar Trinchet 1995 Cisplatin + Gelfoam Ninguno No el tumor y evitar el crecimiento a lo largo de Bruix 1998 Cisplatino + Gelfoam Ninguno No meses hasta que se encuentra disponible el hígado de donante. Sin embargo, lo que Pelletier 1998 Cisplatino + etiodol Ninguno No permanece en duda es si esto se traduce en Trinchet 1995 Cisplatino + Gelfoam Ninguno No mayor supervivencia después del trasLo 2002 Cisplatino + etiodol Ninguno Sí plante. Además, no se sabe si los pacientes Llovet 2002 Doxorrubicina + etiodol Ninguno Sí que han recibido tratamiento preoperatorio para sus tumores sigan el mismo patrón Abreviaturas: Embo, embolización; FU, 5-fluorouracilo. Tumores de hígado y vías biliares Extirpación quirúrgica El riesgo de la hepatectomía mayor es elevado (tasa de mortalidad de 5 a 10%) por la hepatopatía subyacente y la posibilidad de insuficiencia hepática, pero es aceptable en casos particulares y depende en gran medida de la experiencia quirúrgica. El riesgo es bajo en centros donde se realiza el procedimiento en mayor proporción. En ocasiones se realiza la oclusión preoperatoria de la vena porta para atrofiar el lóbulo con HCC y provocar hipertrofia compensadora del hígado sano, lo que permite una extirpación quirúrgica más segura. La ecografía transoperatoria es útil para planificar la vía quirúrgica de acceso. La ecografía permite observar la proximidad de las estructuras vasculares principales con las que se pueden encontrar durante la disección. En los cirróticos, cualquier cirugía mayor del hígado puede causar insuficiencia hepática. La clasificación de Child-Pugh de insuficiencia hepática es un elemento fiable para pronosticar la posible tolerancia a la cirugía hepática y la extirpación quirúrgica se reserva para los pacientes en la escala A de Child. Los pacientes en las escalas B y C con estadios I y II de HCC deben enviarse para la práctica de OLTX si así conviene, y también los individuos con ascitis o el antecedente reciente de varices hemorrágicas. Aunque la extirpación quirúrgica abierta es la técnica más fiable, a veces se obtienen mayores beneficios con la estrategia laparoscópica para la extirpación, por em- Estrategias de extirpación quirúrgica local La ablación con radiofrecuencia (RFA, radio frequency ablation) utiliza calor para eliminar los tumores. El tamaño máximo de la sonda permite obtener una zona de necrosis de 7 cm, que es suficiente para un tumor de 3 a 4 cm. El calor destruye células dentro de la zona de necrosis. El tratamiento de tumores situados cerca de las principales tríadas porta puede lesionar los conductos biliares y obstruirlos, por lo que son muy escasos los tumores anatómicamente adecuados para usar esta técnica. La RFA se realiza por vía percutánea o laparoscópica bajo guía tomográfica o ecográfica. 549 CAPÍTULO 111 Tratamientos sistémicos Tratamientos dirigidos de forma molecular (sorafenib, etc.) Quimioterapia Inmunoterapia Hormonoterapia + regulación del crecimiento pleo de extirpación por radiofrecuencia, MWA o la inyección percutánea de etanol (PEI, percutaneous etanol injection). No se han hecho comparaciones adecuadas de las técnicas mencionadas y la selección del tratamiento suele basarse en la habilidad del médico. Sin embargo, se ha demostrado que la RFA es superior a la PEI en cuanto a la inducción de necrosis para tumores <3 cm de diámetro y parece ser equivalente a la resección abierta; por tanto, es el tratamiento de primera elección para estos tumores. Conforme los tumores adquieren tamaños superiores a 3 cm, en especial ≥5 cm, la eficacia de la necrosis inducida por RFA disminuye. La combinación de quimioembolización arterial a través de catéter (TACE, transarterial chemoembolization) con RFA ha demostrado mejor los resultados que TACE sola en estudios clínicos prospectivos, con asignación al azar. Aunque la invasión vascular es un factor pronóstico negativo preeminente, la invasión microvascular en tumores pequeños parece no ser un factor negativo. 550 de recurrencia esperado para sus tumores al momento del trasplante (es decir, tratamiento ablativo local posterior) o si siguen la evolución de sus parámetros tumorales presentes antes de dicho tratamiento. La United Network for Organ Sharing (UNOS) señaló un sistema para calificar la prioridad de los receptores de OLTX que incluye puntos adicionales para pacientes con HCC. El éxito de los programas de trasplante de hígado de donante vivo relacionado ha ocasionado que los pacientes reciban trasplante antes para HCC y a menudo con tumores mínimos. PARTE 7 TENDENCIAS ACTUALES La ampliación de los criterios para HCC más grandes de lo señalado en los criterios de Milán (una lesión <5 cm o tres lesiones, cada una <3 cm), como los criterios de la University of California, San Francisco (UCSF) (lesiones únicas ≤6.5 cm o dos lesiones ≤4.5 cm con un diámetro total ≤8 cm; tasas de supervivencia a uno y cinco años de 90 y 75%, respectivamente) se aceptan cada vez más por diversas áreas de UNOS para OLTX con supervivencia satisfactoria comparable a largo plazo con los resultados de los criterios de Milán. Además, la estadificación a la baja de los HCC demasiado grandes para tratamiento con base en los criterios de Milán (TACE) se reconocen cada vez más como un tratamiento aceptable antes de OLTX con resultados equivalentes para pacientes que se encontraban originalmente en los criterios de Milán. Los pacientes que satisfacían los criterios, con concentraciones de AFP >1 000 ng/mL tienen tasas de recurrencia después de OLTX excepcionalmente elevadas. También, el uso de OLTX de “rescate” después de HCC recurrente posterior a la resección ha producido resultados contradictorios. La escasez de órganos combinada con los avances en la seguridad de la resección ha resultado en el incremento del uso de la resección para pacientes con buena función hepática. Oncología y hematología Tratamiento adyuvante La utilidad de la quimioterapia adyuvante para pacientes después de resección o de OLTX es confusa. Se han estudiado métodos adyuvantes y neoadyuvantes, pero no se han encontrado ventajas claras en cuanto a la supervivencia general o supervivencia sin enfermedad. Sin embargo, un metaanálisis de varios estudios clínicos reveló mejoría significativa en la supervivencia general y sin enfermedad. Aunque los análisis de quimioterapia sistémica adyuvante posoperatoria demostraron que no existían ventajas en la supervivencia general o sin enfermedad, estudios aislados de TACE y tratamiento neoadyuvante con 131I-etiodiol han mostrado incremento en la supervivencia después de la resección. El tratamiento antiviral, en lugar del tratamiento antineoplásico, ha tenido éxito para reducir las recurrencias tumorales después de resección en casos de tratamiento adyuvante posterior a la resección. Los análogos nucleósidos en HCC por HBV y el peginterferón más ribavirina para HCC por HCV han mostrado ser eficaces para reducir las tasas de recurrencia. TENDENCIAS ACTUALES Se está realizando un estudio clínico grande de tratamiento adyuvante que examina la resección y trasplante, con y sin sorafenib (véase más adelante). El éxito de los tratamientos antivirales para reducir las recurrencias de HCC después de resección es parte de un enfoque amplio sobre el microambiente tumoral (estroma, vasos sanguíneos, células inflamatorias y citocinas) como mediadores de la progresión de HCC y como objetivo para nuevos tratamientos. ESTADIOS III Y IV DE TNM EN HCC En el caso de las neoplasias en etapa III son muy pocas las opciones quirúrgicas que involucren estructuras vasculares mayores. En los individuos sin cirrosis se puede llevar a cabo una hepatectomía mayor, aunque el pronóstico es poco satisfactorio. La extirpación quirúrgica es posible en los individuos con cirrosis en etapa A de Child, pero la lobulectomía (lobectomía) se acompaña de complicaciones graves y muerte, y el pronóstico a largo plazo es malo. Sin embargo, un pequeño porcentaje de pacientes presenta una supervivencia mucho mayor a largo plazo, por lo que se justifica el intento de extirpación cuando sea posible. La naturaleza avanzada de estos tumores después de la extirpación incluso satisfactoria, provoca recidivas inmediatas. Los pacientes con estas características no son candidatos para trasplante por la elevada frecuencia de recidivas, salvo que con el tratamiento neoadyuvante se logre reducir el estadio del tumor. La reducción del volumen del tumor primario permite llevar a cabo una cirugía menos cruenta y el hecho de aplazar la cirugía facilita la manifestación de la enfermedad extrahepática en los estudios de imágenes, y se evita la necesidad de un OLTX inútil. El pronóstico de las neoplasias en etapa IV es sombrío y no se recomienda tratamiento quirúrgico alguno. Quimioterapia por vía general Se han realizado numerosos estudios clínicos comparativos y no comparativos con diversos medicamentos importantes utilizados en la quimioterapia antineoplásica. Ningún medicamento solo o combinado y administrado por vía general obtiene un índice reproducible de respuesta de 25% o tiene algún efecto sobre la supervivencia. Quimioterapia regional A diferencia de los resultados infructuosos de la quimioterapia por vía general, varios fármacos administrados a través de la arteria hepática son activos contra el HCC circunscrito al hígado (cuadro 111-6). Dos estudios comparativos con asignación al azar encontraron una prolongación de la supervivencia con la TACE en un subgrupo selecto de pacientes. En uno se utilizó doxorrubicina y en el otro cisplatino. A pesar de que se ha demostrado una mayor extracción hepática de los fármacos (relación con muy pocos fármacos), algunos como el cisplatino, la doxorrubicina, la mitomicina C y, posiblemente, la neocarzinostatina originan respuestas objetivas sustanciales si se administran de forma regional. Existe muy poca información sobre la administración de medicamentos en solución continua dentro de la arteria hepática contra el HCC, no obstante varios estudios piloto con cisplatino han generado respuestas alentadoras. Los resultados publicados no han estratificado las respuestas o la supervivencia con base en la estadificación TNM, por lo que es difícil conocer el pronóstico a largo plazo en relación con la extensión tumoral. Asimismo, muchos de los estudios sobre quimioterapia regional en la arteria hepática han utilizado algún embolizante como etiodol, partículas de esponja de gelatina, almidón o microesferas. Dos productos están elaborados a base de microesferas de diámetro definido: Embospheres y Contour SE; las partículas miden de 40 a 120, 100 a 300, 300 a 500 y 500 a 1 000 μm de diámetro. No se ha definido el diámetro óptimo de las partículas para la TACE. Hasta la fecha, al parecer los índices de respuesta objetiva son mayores con la administración arterial de fármacos y con algún tipo de oclusión de la arteria hepática que con cualquier otra variante de quimioterapia por vía general. La distribución extendida de la embolización combinada con quimioterapia se ha complicado por sus efectos secundarios; éstos, frecuentes aunque transitorios, incluyen fiebre, dolor abdominal y anorexia (en >60% de los enfermos). Además, >20% de los pacientes la ascitis empeora o las transaminasas se elevan. Se han publicado algunos casos de espasmo de arteria cística y de colecistitis. Sin embargo, también se han obtenido índices mayores de respuesta. Los efectos secundarios de la embolización en el hígado disminuyen al usar microesferas de almidón degradables y los índices de respuesta son de 50 a 60%. En dos estudios con asignación al azar de TACE frente a placebo se encontraron ventajas respecto de la supervivencia con el tratamiento (cuadro 111-6). No se sabe si los criterios oncológicos formales de la respuesta en la tomografía computarizada son adecuados para HCC. Quizá la hipovascularidad en la tomografía sin cambios en el tamaño constituye un índice de la pérdida de viabilidad y, por tanto, de la respuesta al TACE. Un inconveniente para demostrar una supervivencia más prolongada en los individuos que mejoran con la TACE es que muchos enfermos mueren por la cirrosis primaria y no por la neoplasia. No obstante, dos estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo, uno usó doxorrubicina y el otro cisplatino, mostraron ventajas en la supervivencia para TACE en comparación con el placebo (cuadro 1116). Sin embargo, la mejoría en la calidad de vida es un objetivo legítimo del tratamiento regional. Se ha mencionado que las cuentas impregnadas con fármacos con doxorrubicina (DEB-TACE) producen supervivencia equivalente con menos toxicidad, pero esta estrategia no ha sido valorada en estudios clínicos con asignación al azar. Inhibidores de la cinasa Se ha observado ventaja en la supervivencia con el inhibidor de cinasa múltiple de administración oral, sorafenib en comparación con placebo en dos estudios clínicos con asignación al azar. Se dirige a la vía mitógena Raf de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor) de la vía de vasculogénesis endotelial. Sin embargo, las respuestas tumorales fueron imperceptibles y la supervivencia en el grupo de tratamiento en individuos asiáticos fue inferior que el grupo con placebo en un estudio clínico occidental (cuadro 111-7). El sorafenib tiene toxicidad considerable y los pacientes a menudo requieren “día de reposo de los fármacos”, reducciones de la dosis e interrupción del tratamiento. Los efectos tóxicos más comunes incluyen fatiga, hipertensión, diarrea, mucositis y cambios cutáneos como síndrome de mano-pie doloroso, pérdida de cabello y prurito, cada uno con una frecuencia de 20 a 40% de los pacientes. Se han probado varios fármacos nuevos “similares” dirigidos a la angiogénesis pero han demostrado ser inferiores o más tóxicos. Éstos incluyen sunitinib, brivanib, linifanib, everolimús y bevacizumab (cuadro 111-8). La idea de angiogénesis sola como objetivo terapéutico mayor para HCC necesita reconsiderarse. CUADRO 1117 Tratamientos dirigidos en HCC: estudios clínicos Fase III Objetivos Supervivencia (meses) Sorafenib frente a placebo Sorafenib frente a placebo (asiáticos) Raf, VEGFR, PDGFR Raf, VEGFR, PDGFR 10.7 frente a 7.9 6.5 frente a 4.2 Abreviaturas: PDGFR, receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas; Raf, fibrosarcoma de crecimiento acelerado; VEGFR, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. Sunitinib Brivanib Linifanib Everolimús Erlotinib ThermaDox Virus oncolítico JX-594 Bevacizumab Bevacizumab más erlotinib frente a sorafenib Sorafenib más erlotinib frente a sorafenib Inhibidores Receptor de EGF Erlotinib Gefitinib Cetuximab Panitumumab Tivantinib (ARQ197) EMD1204831 Cabozantinib Bevacizumab Regorafenib Brivanib Cediranib Sunitinib AEW54 R1507 (MAb) Linsitinib (OSI-906) Brivanib Mapatumumab Sorafenib Dovitinib Linifanib IMC-A12 B11B022 Cixutumumab Bortezomib cMET Receptor de VEGF Receptor de FGF1 TRAIL-R1 (proapoptosis) Receptor de PDGF Receptor de IGF-I Ubiquitina-proteasoma Abreviaturas: EGF, factor de crecimiento epidérmico; FGF1, factor de crecimiento de los fibroblastos-1; IGF-I, factor similar a insulina 1; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular. al azar. Lo mismo es cierto para la aplicación intraarterial de itrio-90 más sorafenib como tratamiento para HCC, durante el periodo de espera para trasplante hepático. SIGNIFICANCIA Y VALORACIÓN DE LA RESPUESTA A TRATAMIENTOS NO QUIRÚRGICOS El crecimiento o diseminación tumorales se considera un signo de mal pronóstico y es evidencia de fracaso del tratamiento. En cambio, se considera que los pacientes que reciben quimioterapia tienen respuesta si presentaron reducción en el tamaño del tumor. La falta de respuesta o de disminución de tamaño indica fracaso terapéutico. Tres consideraciones en el tratamiento de HCC han cambiado por completo en vista de las preocupaciones por la falta de reducción de tamaño del tumor después del tratamiento. Primero, la correlación entre la respuesta a la quimioterapia y la supervivencia es mala para varios tumores; en algunos tumores, como el cáncer ovárico y el cáncer pulmonar microcítico, una reducción sustancial del tumor con la quimioterapia es seguida de crecimiento rápido del tumor. En segundo lugar, el Sorafenib HCC Assesment Randomized Protocol (SHARP) de fase III que comparó sorafenib con placebo para HCC no CUADRO 11110 Algunos tratamientos médicos novedosos para el carcinoma hepatocelular Antagonistas de los receptores de EGF: erlotinib, gefitinib, lapatinib, cetuximab, brivanib Antagonistas de cinasas múltiples: sorafenib, sunitinib Antagonistas de VEGF: bevacizumab Antagonistas de VEGFR: ABT-869 (linifanib) Antagonistas de mTOR: sirolimús, temsirolimús, everolimús Inhibidores de proteasomas: bortezomib Vitamina K 131I-Etiodol (lipiodol) 131I-Ferritina Microesferas de itrio-90 166Ho, 188Re Radioterapia conformacional tridimensional Radioterapia con altas dosis de rayos de protones Radiocirugía Nuevos objetivos: inhibidores de la cinasa dependientes de ciclina (Cdk), caspasas de inducción TRAIL y células madre Abreviaturas: EGF, factor de crecimiento epidérmico; mTOR, blanco de la rapamicina en los mamíferos; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; VEGFR, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. Tumores de hígado y vías biliares CUADRO 1118 Tratamientos dirigidos promisorios que han fallado en estudios clínicos Objetivos 551 CAPÍTULO 111 Nuevos tratamientos Aunque se ha reportado prolongación de la supervivencia en estudios clínicos de fase II al usar nuevos fármacos, como bevacizumab más erlotinib, los datos obtenidos de estudios clínicos de fase III fueron desalentadores. Se han utilizado varias formas de radioterapia en el tratamiento de HCC, incluida la radiación de haz externo y radioterapia conformacional. La hepatitis por radiación permanece como un problema que limita la dosis. El itrio-90, un emisor β, unido a microesferas de cristal o resina inyectadas en la arteria hepática principal, se ha valorado en estudios clínicos de fase II de HCC y ha tenido un control alentador del tumor y efectos en la supervivencia con mínima toxicidad. Aún deben completarse los estudios clínicos con asignación al azar de fase III que compararon TACE. El principal atractivo del tratamiento con itrio-90 es su seguridad en la presencia de trombosis de las ramas principales de la vena porta, casos en los que el TACE es peligroso o está contraindicado. Además, la radiación de haz externo se ha reportado como segura y útil en el control de la invasión de las ramas principales de la vena porta o de la vena hepática (trombosis) por tumores. Los estudios clínicos han sido pequeños. En estudios clínicos se ha valorado el uso de vitamina K con dosis elevadas por su acción inhibidora sobre HCC. Esta idea se basa en las características del defecto bioquímico en HCC de elevación de las concentraciones plasmáticas de protrombina inmadura (DCP o PIVKA-2) por un defecto en la actividad de la carboxilasa de protrombina, una enzima dependiente de vitamina K. Dos estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo de vitamina K realizados en Japón demostraron disminución del desarrollo de tumores, pero no tuvo éxito un estudio importante de fase III dirigido a la limitación de la recurrencia después de la resección. TENDENCIAS ACTUALES Se han valorado varios inhibidores nuevos de cinasas para HCC (cuadros 111-9 y 111-10). Esto incluye productos biológicos, como inhibidores de la cinasa de Raf y del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y fármacos que se dirigen a varias etapas de la vía de crecimiento celular. Las esperanzas actuales se dirigen particularmente a inhibidores de la vía Met, como tivantinib y varios antagonistas del receptor IGF. El itrio-90 parece promisorio y no tiene los efectos tóxicos que acompañan a la quimioterapia. Es particularmente atractivo porque, a diferencia de TACE, parece seguro en presencia de trombosis de la vena porta, una característica patognomónica de agresividad de HCC. El cuello de botella de los donantes de hígado para OLTX se está ensanchando con el incremento de donantes vivos, asimismo los criterios de OLTX para HCC más grandes se están expandiendo. Se ha fomentado la participación de pacientes en estudios clínicos de nuevos tratamientos (www.clinicaltrials.gov). El principal esfuerzo es la valoración de la combinación de los compuestos enumerados en los cuadros 111-7 a 111-9 que se dirigen a diferentes vías, así como a combinaciones de muchos de estos tratamientos dirigidos, en particular sorafenib, con TACE o radioembolización con itrio-90. La combinación de TACE con sorafenib parece ser segura en estudios clínicos de fase II con datos promisorios en cuanto supervivencia, pero aún están en progreso los estudios clínicos con asignación CUADRO 1119 Nuevos fármacos dirigidos y sus objetivos farmacológicos en estudios clínicos actuales 552 susceptible de resección, demostró que puede incrementarse de manera significativa la supervivencia en el grupo con tratamiento con sólo 2% de los pacientes con respuesta tumoral, pero en 70% de los pacientes ocurrió estabilización de la enfermedad. Esta observación llevó a reconsiderar la utilidad de la respuesta y la importancia de estabilizar la enfermedad. Tercero, el HCC por lo general es un tumor muy vascularizado y la vascularidad se considera una medición de viabilidad tumoral. En consecuencia, se modificó el estudio clínico Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) a mRECIST, que requiere la medición de la vascularización/tumor viable durante la CT o MRI. Se define a la respuesta parcial como una reducción de 30% en la suma de los diámetros de tumores viables (con la administración de medio de contraste arterial). La necesidad de semicuantificación de la vascularidad tumoral en los estudios ha ocasionado la introducción de imágenes por MRI con reforzamiento de difusión. Los medios de contraste específicos para tejidos, como el ácido gadoxético y la modificación a marcadores de imagen funcionales y genéticos han cambiado los métodos de estudio. Además, la respuesta de la AFP plasmática puede ser un marcador biológico de respuesta radiológica. PARTE 7 Oncología y hematología RESUMEN DE TRATAMIENTO La supervivencia a largo plazo se asocia con resección, extirpación quirúrgica o trasplante, todos los cuales producen una supervivencia >70% a cinco años. El trasplante hepático es el único tratamiento para los tumores y para la hepatopatía subyacente de manera simultánea, y puede ser el avance más importante en el tratamiento de HCC en 50 años. Por desgracia, sólo beneficia a pacientes con tumores de tamaño limitado sin invasión macrovascular de la vena porta. Los pacientes asintomáticos sin tratamiento con tumores nodulares múltiples sin invasión vascular o diseminación extrahepática tienen una mediana de supervivencia de casi 16 meses. La quimioembolización (TACE) mejora la mediana de supervivencia a 19 a 20 meses y se considera el tratamiento de referencia para estos pacientes, los cuales representan la mayor parte de pacientes con HCC, aunque el tratamiento con itrio-90 puede proporcionar resultados similares con menos efectos tóxicos. Los pacientes con enfermedad en etapa avanzada, invasión vascular o enfermedades metastásicas tienen una mediana de supervivencia de casi seis meses. Entre este grupo, los resultados pueden variar con base en la hepatopatía subyacente. Éste es el grupo al cual se dirigen los inhibidores de la cinasa. RESUMEN CUADRO 1115 Cuadros clínicos más frecuentes 1. Paciente con antecedente de hepatitis, ictericia o cirrosis, con anormalidades en ecografía, CT, elevación de AFP o DCP (PIVKA-2). 2. Paciente con resultados anormales en alguna prueba de la función hepática como parte de un examen habitual. 3. Estudios radiográficos previos al trasplante de hígado a causa de cirrosis. 4. Síntomas de HCC, incluidos caquexia, dolor abdominal o fiebre. Anamnesis y exploración física 1. Ictericia clínica, astenia, prurito (marcas de rascado), temblor o desorientación. 2. Hepatomegalia, esplenomegalia, ascitis, edema periférico, signos cutáneos de insuficiencia hepática. Valoración clínica 1. Procedimientos hematológicos: biometría hemática completa (esplenomegalia); pruebas de la función hepática; concentración de amonia (co, electrólitos, fetoproteína α y DCP (PIVKA-2), Ca2+ y Mg2+; serología para detectar hepatitis B y C (cantidad de DNA de HBV y RNA de HCV si cualquiera de los dos es positiva); neurotensina (específica de HCC fibrolaminar). 2. CT con técnica helicoidal dinámica trifásica (espiral) del hígado (si sus resultados son inciertos, realizar una MRI); CT de tórax; endoscopia del aparato digestivo alto y bajo (en busca de varices, hemorragia y úlceras), y CT cerebral (sólo si hay síntomas). 3. Biopsia con aguja cortante: del tumor y además del tejido hepático circundante. Tratamientos (cuadros 111-5 y 111-6) 1. HCC <2 cm: extirpación quirúrgica con RFA, PEI o extirpación. 2. HCC >2 cm sin invasión vascular: extirpación hepática, RFA u OLTX. 3. Múltiples tumores unilobulares o tumor con invasión vascular: TACE o sorafenib. 4. Tumores en ambos lóbulos sin invasión vascular: TACE con OLTX para los tumores con alguna respuesta. 5. HCC extrahepática o elevación de la bilirrubina: sorafenib o bevacizumab más erlotinib (los estudios sobre combinación de fármacos se hallan en curso). OTROS TUMORES PRIMARIOS DE HÍGADO HCC FIBROLAMINAR FLHCC Esta variedad de HCC es muy rara y posee características biológicas diferentes del HCC del adulto. En esta variedad al parecer no participan algunos de los factores causales de HCC. Es típicamente una enfermedad de adultos jóvenes, a menudo adolescentes y principalmente mujeres. No se acompaña de AFP, pero se eleva la concentración sérica de neurotensina, las pruebas de la función hepática son normales y no existe cirrosis. Su imagen radiográfica es similar a la del HCC, pero es menos frecuente la invasión de la vena porta que es característica de la variedad del adulto. Suele ser multifocal, por lo cual no es extirpable y a menudo envía metástasis, especialmente a los pulmones y ganglios linfáticos locales-regionales; la supervivencia tiende a ser mucho mejor que en el HCC del adulto. Los tumores extirpables tienen una supervivencia quinquenal de 50% o más. El cuadro inicial es de hepatomegalia extrema o un cuadro inexplicable de pérdida de peso, fiebre y pruebas de la función hepática anormales en los estudios sistemáticos. Estos tumores enormes sugieren un crecimiento lento. La mejor opción terapéutica es la extirpación quirúrgica, incluso en el caso de metástasis, puesto que los tumores de este tipo tienen una respuesta menor a la quimioterapia que el HCC del adulto. Se han publicado algunas series de OLTX contra carcinoma hepatocelular fibrolaminar (FL-HCC, fibrolamellar HCC), pero estos pacientes mueren por recidivas tumorales entre dos y cinco años después frente a los pacientes con HCC del adulto que recibieron OLTX. Se han publicado algunas respuestas aisladas a la combinación de gemcitabina y cisplatino-TACE. Hemangioendotelioma epitelioide (EHE, epithelioid hemangioendothelioma) Éste un tumor vascular raro del adulto, suele ser multifocal y tiene una supervivencia prolongada, incluso en presencia de metástasis; es frecuente en pulmón. Por lo regular, no existe cirrosis primaria. Desde el punto de vista histológico, su malignidad se ubica en una zona limítrofe; expresa el antígeno del factor VIII, lo cual confirma su origen endotelial. El OLTX prolonga la supervivencia en algunos casos. Colangiocarcinoma (CCC) El CCC típico se refiere a un adenocarcinoma productor de mucina (diferente del HCC) que se origina en la vía biliar con características de diferenciación de colangiocito. Se agrupan con base en su origen anatómico como intrahepático (IHC), perihiliar (central, casi 75% de los CCC) y periférico (o distal, casi 30% de los CCC). Los IHC son el segundo tipo de tumor hepático más común. El IHC es el segundo tumor primario del hígado más común. Dependiendo del sitio de origen, tienen diferentes características y requieren diferentes tratamientos. Se originan a partir de tejido cirrótico con menor frecuencia que los HCC, pero pueden complicarse con cirrosis biliar primaria. Sin embargo, la cirrosis y la cirrosis biliar primaria y HCV predisponen a IHC. Los tumores nodulares que se originan en la bifurcación de la vía biliar común se conocen como tumores de Klatskin y a menudo se asocian con colapso de la vesícula biliar, un dato que obliga a la visualización de la totalidad de la vía biliar. El método para el tratamiento de los CCC periféricos y centrales es bastante diferente. La incidencia se ha incrementado. Aunque la mayor parte de los CCC no tienen una causa evidente (se desconoce la causa), se han identificado varios factores predisponentes; éstos incluyen colangitis esclerosante primaria (10 a 20% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria [PSC]), una enfermedad autoinmunitaria y fasciola hepática en asiáticos, en especial Opisthorchis viverrini y Clonorchis sinensis. Al parecer, el CCC también se vincula con cualquier causa de inflamación y lesión crónicas de las vías biliares, con hepatopatía alcohólica, coledocolitiasis, quistes de colédoco (10%) y enfermedad de Caroli (una rara forma hereditaria de ectasia del conducto biliar). El cuadro inicial típico del CCC comprende ictericia indolora, que a menudo se acompaña de prurito o pérdida de peso. El diagnóstico se establece con una biopsia percutánea en el caso de lesiones periféricas del hígado o, con mayor frecuencia, por medio de una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP, endoscopic retrograde cholangiopancreatography) bajo visión directa en el caso de lesiones centrales. Estos tumores tienen una tinción positiva para citoqueratinas 7, 8 y 19, y negativa para citoqueratina 20. Sin embargo, los métodos histológicos no permiten distinguir entre CCC y metástasis de neoplasias primarias de colon o páncreas. Los marcadores tumorales en suero al parecer son inespecíficos, pero casi siempre se eleva la concentración de CEA, CA 19-9 y CA-125 en los sujetos con CCC y son útiles para valorar de forma seriada la respuesta al tratamiento. La valoración radio- gráfica inicial comprende una ecografía, que es útil para visualizar la dilatación de los conductos biliares, una MRI o colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP, magnetic resonance cholangiopancreatography) o CT helicoidal. En esta fase se necesita una ERCP cruenta para definir la vía biliar y obtener un fragmento para biopsia y también se requiere con fin terapéutico para descomprimir la vía biliar obstruida al colocar una endoprótesis interna. En caso de no obtener resultados se deberá realizar un drenaje biliar percutáneo para que la bilis fluya hacia un depósito externo. Los tumores centrales suelen invadir el hilio hepático y es frecuente que la neoplasia abarque los ganglios linfáticos locales-regionales. La incidencia se ha incrementado en decenios recientes; pocos pacientes sobreviven cinco años. El tratamiento habitual es quirúrgico, pero la quimioterapia sistémica combinada puede ser eficaz. Después de completar la intervención quirúrgica por IHC, la supervivencia a cinco años es de 25 a 30%. La combinación con radioterapia y trasplante hepático ha producido una tasa de supervivencia sin recurrencia a cinco años de 65 por ciento. TRATAMIENTO COLANGIOCARCINOMA METÁSTASIS TUMORALES HEPÁTICAS Provienen principalmente de tumores primarios de colon, páncreas y mama, aunque pueden originarse en cualquier otro órgano. Los melanomas oculares envían fácilmente metástasis al hígado. La presencia de metástasis hepáticas tiene un pronóstico sombrío; con anterioridad, las originadas de neoplasias colorrectales y mamarias se sometían a quimioterapia en solución continua en la arteria hepática. Sin embargo, el uso de este método terapéutico ha disminuido por contar con fármacos sistémicos más eficaces contra estos cánceres, en particular la adición de oxaliplatino a los esquemas contra el cáncer colorrectal. En un gran estudio con asignación al azar en que se comparó la quimioterapia por vía general y la infusión con administración por vía general contra metástasis hepáticas de un cáncer colorrectal, los pacientes que recibieron la segunda modalidad no obtuvieron una supervivencia más prolongada principalmente por la propagación del tumor a sitios extrahepáticos. En Estados Unidos se ha aprobado el uso de esferas de resina con itrio-90 para tratar las metástasis colorrectales en hígado. En muchos centros está en fase de valoración la utilidad de tal modalidad, sola o combinada con quimioterapia. También se utilizan como métodos paliativos la quimioembolización, PEI o extirpación quirúrgica con radiofrecuencia. TUMORES BENIGNOS DE HÍGADO Se conocen tres tumores benignos frecuentes que predominan en mujeres: hemangioma, adenoma e hiperplasia nodular focal (FNH, focal nodular hyperplasia). La FNH es benigna y por lo general no necesita tratamiento alguno. Los hemangiomas son las neoplasias más comunes y son totalmente benignas. Tampoco necesitan tratamiento a menos que su expansión ocasione síntomas. Algunos adenomas se desarrollan después del consumo de hormonas anticonceptivas; duelen, sangran o se rompen, por lo que causan problemas agudos. Su interés principal para el médico es su potencial tan reducido de malignización y el riesgo de 30% de hemorragia. Por dichas razones se han hecho esfuerzos notables para diferenciar las tres entidades con base en su imagen radiográfica. Una vez que se identifica un tumor en el hígado los pacientes deben interrumpir el consumo de esteroi- Tumores de hígado y vías biliares CARCINOMA DE LA AMPOLLA DE VATER Se desarrolla en un tramo de 2 cm desde el extremo distal del colédoco y es casi siempre un adenocarcinoma (90%). En la mitad de los casos se acompaña de invasión de los ganglios linfáticos locales-regionales y el hígado es el sitio más frecuente de metástasis. La manifestación inicial más frecuente es la ictericia, aunque muchos pacientes también manifiestan prurito, pérdida de peso y dolor epigástrico. Dentro de la valoración inicial es importante realizar una ecografía abdominal para identificar la invasión de los vasos, la dilatación de los conductos biliares y las lesiones hepáticas; después se llevan a cabo una CT o MRI y especialmente una MRCP. El tratamiento más eficaz es la extirpación por medio de pancreaticoduodenectomía con conservación del píloro, técnica agresiva que permite obtener cifras de supervivencia mejores que la extirpación local. La supervivencia a cinco años es de ~25% en los pacientes quirúrgicos con invasión de ganglios y de ~50% en ausencia de lesiones ganglionares. A diferencia del CCC, en ~80% de los pacientes se considera extirpable cuando se establece el diagnóstico. Se ha demostrado que la quimioterapia o la radioterapia coadyuvante carecen de utilidad para prolongar la supervivencia. La quimioterapia está en fase experimental en casos de metástasis tumorales. 553 CAPÍTULO 111 El CCC hiliar es extirpable en ~30% de los pacientes y la cirugía incluye la resección de los conductos biliares y una linfadenectomía para el pronóstico. La supervivencia es de alrededor de 24 meses y el tumor recidiva por lo general en el lecho quirúrgico, pero en ~30% de los casos envía metástasis hacia los pulmones e hígado. El CCC distal invade los conductos mayores y su tratamiento por lo general se realiza con la resección de los conductos extrahepáticos, a menudo con pancreaticoduodenectomía. La supervivencia es similar. Ante los índices de recidivas locales-regionales o la presencia de células neoplásicas en los bordes quirúrgicos, muchos pacientes reciben en el posoperatorio radioterapia coadyuvante. No se ha valorado su efecto en la supervivencia. Se han obtenido resultados prometedores con la braquirradioterapia intraluminal. Sin embargo, en un estudio se prolongó la supervivencia con la terapia fotodinámica; con esta técnica se inyecta por vía IV un porfímero sódico y después se aplica la fotoactivación intraluminal con láser rojo. También se ha valorado la OLTX en el tratamiento del CCC no extirpable, pero la supervivencia quinquenal era ~20%, de manera que se desvaneció el entusiasmo por ella. Sin embargo, se han obtenido cifras mayores de supervivencia con radioterapia coadyuvante, con fármacos sensibilizantes si se utiliza un OLTX, y en la actualidad lo utiliza UNOS para el CCC perihiliar que mide menos de 3 cm y sin metástasis intrahepáticas o extrahepáticas. Un estudio de recolección de datos en 12 unidades médicas que incluyó 287 pacientes con CCC perihiliar confirmó el beneficio de este método en un subgrupo de pacientes, con tasas de supervivencia a cinco años de 53%, pero con abandono de 10% de los pacientes antes del trasplante. Los pacientes se sometieron a radioterapia externa neoadyuvante con un tratamiento radiosensibilizante. Los pacientes con tumores >3 cm tuvieron una supervivencia significativamente más corta. Se han valorado múltiples fármacos quimioterapéuticos en cuanto a su actividad y supervivencia en CCC no susceptible de resección. La mayor parte de ellos se han encontrado inactivos. Sin embargo, la gemcitabina administrada por vía sistémica y a través de la arteria hepática ha demostrado resultados promisorios. La combinación de cisplatino más gemcitabina ha producido mejorías en la supervivencia en comparación con la gemcitabina sola en 410 pacientes en un estudio clínico de fase III con asignación al azar y grupo testigo para pacientes con CCC localmente avanzado o metastásico y hoy en día se considera el tratamiento de referencia para CCC no susceptible de resección. La mediana para la supervivencia general en el grupo testigo combinado fue de 11.7 meses en comparación con 8.1 meses para la gemcitabina sola. Se observó respuesta clínica significativa principalmente en pacientes con IHC y cáncer de vesícula biliar. Sin embargo, ni la cirugía para enfermedad con ganglios linfáticos positivos ni la quimioterapia regional en pacientes quirúrgicos ha mostrado ventajas en la supervivencia. Varias series de casos han demostrado la seguridad y algunas respuestas para la quimioterapia en la arteria hepática con gemcitabina, cuentas con dilución de fármacos y microesferas marcadas con itrio-90, pero no se cuenta con estudios clínicos convincentes. Se están llevando a cabo estudios clínicos con tratamientos dirigidos. Bevacizumab más erlotinib producen una tasa de 10% de respuesta parcial con una mediana de supervivencia de 9.9 meses. Un estudio clínico con sorafenib produjo una mediana de supervivencia de 4.4 meses, pero 50% de los pacientes han recibido quimioterapia previa. Los pacientes con tumores no susceptibles de resección deben tratarse en estudios clínicos. CÁNCER VESICULAR El cáncer de la vesícula biliar (GB, gallbladder cancer) tiene un pronóstico aún peor que el del CCC y la supervivencia típica es de seis meses o menos. Es más frecuente en mujeres que en varones (4:1), lo que difiere de lo observado en el HCC o CCC; el cáncer vesicular es más frecuente que el CCC. Muchos pacientes tienen el antecedente de cálculos biliares, pero muy pocos pacientes con cálculos terminan por mostrar cáncer de la vesícula (en promedio 0.2%). El cuadro inicial es semejante al del CCC y se le diagnostica de manera inesperada durante una cirugía por cálculos o colecistitis. El cuadro inicial típicamente es el de una colecistitis crónica, dolor crónico en el cuadrante superior derecho y pérdida de peso. Algunos marcadores séricos inespecíficos pero útiles son CEA y CA 19-9. La CT o MRCP exhibe al tumor en la vesícula. El elemento fundamental del tratamiento es la cirugía que consta de una colecistectomía simple o radical en los casos que se encuentran en etapa I o II, de manera respectiva. La supervivencia a cinco años es cercana a 100% en las neoplasias de etapa I y disminuye hasta 60 a 90% en los de etapa II. El cáncer más avanzado tiene una supervivencia más corta y en muchos casos no es extirpable. No se ha demostrado que la radioterapia coadyuvante en la invasión de los ganglios locales prolongue la supervivencia. Igual que en el CCC, la quimioterapia carece de utilidad en el cáncer avanzado o metastásico de la vesícula biliar. 554 des sexuales puesto que en ocasiones el tumor se reduce únicamente con esta medida. Los adenomas a menudo son grandes y varían de 8 a 15 cm de diámetro. Por su tamaño y potencial maligno pequeño, aunque definido, y posibilidad de hemorragia, por lo regular se extirpan. El procedimiento diagnóstico más útil para diferenciación es CT trifásica realizada con HCC en un protocolo de embolada rápida en un estudio en fase arterial, junto con otro tardío de fase venosa. Los adenomas por lo general no provienen de cirrosis, aunque éstos y los HCC están muy vascularizados en la fase arterial de CT y pueden mostrar hemorragia (40% de los adenomas). A pesar de ello, los adenomas muestran contornos lisos y perfectamente definidos y es homogénea su capacidad de contraste, especialmente en fase venosa porta, como técnica tardía, cuando ya no hay mayor contraste o intensificación de los HCC. En la FNH se observa una cicatriz central característica, y es hipovascular en la fase arterial e hipervascular en las imágenes de fase tardía de CT. La MRI genera imágenes más sensibles porque muestra la cicatriz central característica de hiperplasia nodular focal. 112 Cáncer pancreático Elizabeth Smyth, David Cunningham PARTE 7 Oncología y hematología El cáncer pancreático ocupa el cuarto lugar en frecuencia como causa de muerte en Estados Unidos; su presencia conlleva mal pronóstico. Las neoplasias endocrinas que afectan al páncreas se exponen en el capítulo 113. La mayor parte de los casos la constituyen los adenocarcinomas ductales infiltrantes, tema de este capítulo, que surgen con mayor frecuencia en la cabeza del páncreas. Al momento del diagnóstico, 85 a 90% de los pacientes tienen enfermedad inoperable o metastásica, situación reflejada en la tasa de supervivencia a cinco años (6% para todos los estadios combinados). Cuando se detecta el tumor en una etapa inicial y se logra la ablación quirúrgica completa, la cifra de supervivencia a los cinco años puede llegar a 24 por ciento. EPIDEMIOLOGÍA Representa 3% de todos los cánceres de diagnóstico reciente en Estados Unidos. El grupo de edad más afectado con mayor frecuencia es el de 65 a 84 años en ambos géneros. Se calcula que en 2013 se diagnosticó esta neoplasia en 45 220 pacientes y fue la causa de muerte de 38 460 personas de ese grupo. A pesar de que la cifra de supervivencia casi se ha duplicado en los últimos 35 años, la supervivencia continúa baja a nivel mundial. CONSIDERACIONES GLOBALES En el mundo se estima que 278 684 casos de cáncer pancreático ocurren cada año (ocupa el decimotercer lugar en frecuencia a nivel mundial), e incluso 60% de los casos se diagnostican en países más desarrollados. Ocupa el octavo lugar en frecuencia como causa de muerte en varones y el noveno lugar en las mujeres. Su incidencia alcanza el máximo en Estados Unidos y en el este de Europa, y el mínimo en zonas de África y la zona meridional de Asia Central. Sin embargo, en los países mencionados, factores como la mayor frecuencia de obesidad, diabetes y tabaquismo, además del mayor acceso a la práctica de radiología diagnóstica en países en desarrollo, se han reflejado en un aumento de la cifra de detección. En tal situación, habrá que considerar las consecuencias económicas de la adopción de los paradigmas terapéuticos actuales, en el contexto de restricción de recursos. La prevención primaria, como la restricción del tabaquismo y medidas para evitar la obesidad, pueden ser más rentables que mejorar el tratamiento de la enfermedad preexistente. FACTORES DE RIESGO Es posible que el tabaquismo sea la causa de 20 a 25% de todos los cánceres pancreáticos; es el factor ambiental de riesgo más frecuente para desarrollar la enfermedad. Otro factor de riesgo posible es la diabetes de tipo 1 o 2 de larga duración; no obstante, la diabetes puede coexistir con el cáncer pancreático, lo que hace confusa la interpretación. Otros factores de riesgo incluyen obesidad, pancreatitis crónica y grupo sanguíneo ABO. El consumo de bebidas alcohólicas al parecer no constituye un factor de riesgo, salvo que sea en exceso y origine pancreatitis crónica. CONSIDERACIONES GENÉTICAS Y MOLECULARES El cáncer pancreático se acompaña de diversos signos moleculares característicos y definidos. Los cuatro genes que muestran más a menudo mutación o inactivación de este tipo de cáncer son KRAS (predominantemente el codón 12, en 60 a 75% de dichos cánceres); los genes oncosupresores p16 (que muestran deleción en 95% de los tumores); p53 (gen inactivado o mutado en 50 a 70% de los tumores), y SMAD4 (que muestra deleción en 55% de las neoplasias). La neoplasia intraepitelial de la lesión pancreática precursora (PanIN, pancreatic intraepithelial neoplasia) presenta estas anormalidades genéticas al intensificarse la neoplasia de forma progresiva; las mutaciones iniciales de KRAS son seguidas por la pérdida de p16, y por último surgen las alteraciones de p53 y de SMADA4. La inactivación de este último gen se acompaña de un perfil de enfermedad metastásica generalizada en la fase avanzada de la neoformación, y supervivencia más corta en sujetos a quienes se realizó intervención quirúrgica del adenocarcinoma pancreático. Es posible que incluso 16% de los cánceres pancreáticos tengan un origen hereditario. Las mutaciones de la línea germinal de los genes que se analizan, se acompañan de un riesgo significativamente mayor para cáncer pancreático y otras neoplasias: 1) gen STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers) que conlleva un riesgo permanente 132 veces mayor de cáncer pancreático, en comparación con el riesgo correspondiente a la población general; 2) BRCA2 (mayor riesgo de que se desarrollen cánceres de mama, ovarios y páncreas); 3) p16/CDKN2A (melanoma familiar atípico de múltiples molas), con un mayor riesgo de melanoma y de cáncer pancreático; 4) PALB2, con un mayor riesgo de cáncer de mama y de páncreas; 5) hMLH1 y MSH2 (síndrome de Lynch) con un mayor riesgo de cáncer de colon y de páncreas), y 6) ATM (ataxia-telangiectasia), con un mayor riesgo de cáncer de mama, linfoma y cáncer de páncreas. La pancreatitis familiar y un mayor riesgo de cáncer pancreático se vinculan con mutaciones del gen PRSS1 (proteasa de serina 1). Sin embargo, en la mayor parte de los síndromes pancreáticos familiares no hay explicación del mecanismo genético fundamental. El número absoluto de familiares de primer grado afectados guarda relación con un mayor riesgo de cáncer; habrá que considerar con cáncer pancreático familiar a toda persona que tenga cuando menos dos familiares de primer grado con neoplasia de ese tipo hasta que se corrobore lo contrario. El estroma desmoplásico que rodea al adenocarcinoma pancreático funciona como una barrera mecánica que impide el paso de quimioterapéuticos y secreta compuestos esenciales para la progresión del tumor y las metástasis. Los mediadores fundamentales de estas funciones incluyen la célula estrellada pancreática activada y la glucoproteína ácida secretada con abundante cisteína (SPARC, secreted protein acidic and rich in cysteine), que se expresa en 80% de los adenocarcinomas ductales pancreáticos. De manera más frecuente, adquiere mayor importancia la exploración con ese medio extracelular en el tratamiento de la enfermedad avanzada. DETECCIÓN SISTEMÁTICA Y LESIONES PRECURSORAS No se recomienda la práctica indiscriminada de detección sistemática porque la incidencia de cáncer pancreático es baja en la población general (riesgo permanente de 1.3%); los supuestos marcadores tumorales, como el antígeno carbohidrato 19-9 (CA19-9) y el antígeno carcinoembrionario (CEA, carcinoembryonic antigen), no poseen sensibilidad suficiente, y la tomografía computarizada (CT, computed tomography) no tiene resolución adecuada para detectar displasia pancreática. La ecografía endoscópica (EUS, endoscopic ultrasound) es una técnica de detección más promisoria y los intentos preclínicos se orientan a identificar biomarcadores que detecten el cáncer pancreático en fase inicial. Las recomendaciones por consenso de las prácticas, basadas en gran medida en opiniones de expertos, han seleccionado un límite que exceda de cinco tantos el riesgo de presentar cáncer pancreático para identificar a los individuos que pudieran beneficiarse de las técnicas de detección sistemática; el estudio incluye personas con dos o más familiares de primer grado con cáncer pancreático, pacientes del síndrome de Peutz-Jeghers y BRCA2, p16, y portadores de mutaciones del cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC, hereditary nonpolyposis colorectal cancer), que tengan uno o más familiares de primer grado afectados. PanIN abarca un espectro de lesiones precursoras no invasoras neoplásicas pequeñas (<5 mm) del epitelio ductal pancreático, que muestran displasia leve, moderada o intensa del epitelio pancreático mencionado (PanIN 1-3, de manera respectiva); sin embargo, no todas las lesiones PanIN progresan a la forma francamente invasora. Los tumores pancreáticos quísticos, como las neoplasias papilares mucinosas intracanaliculares (IPMN, intraductal mucinous papilary neoplasms) y las neoplasias quísticas mucinosas (MCN, mucinous cystic neoplasms) se detectan con frecuencia cada vez mayor por medio de radiología y a menudo son asintomáticos. Las IPMN del conducto de Wirsung muestran mayor propensión a afectar a personas ancianas y tiene una capacidad cancerígena mayor que las IPMN ductales ramificadas (cáncer invasor en 45%, en comparación con 18% de las lesiones extirpadas, respectivamente). A diferencia de éstas, las MCN son lesiones solitarias de la porción distal del páncreas, que no se comunican con el sistema de conductos. Las MCN se distribuyen casi exclusivamente en mujeres (95%). La cifra de cáncer invasor en piezas de MCN extirpadas es menor (<18%), y la frecuencia más alta se observa en caso de grandes tumores o la presencia de nódulos. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Presentación inicial Con frecuencia se observa ictericia obstructiva cuando el cáncer está en la cabeza del páncreas; puede acompañarse de otras manifestaciones, como molestias abdominales, prurito, letargo y pérdida de peso. Signos iniciales menos frecuentes incluyen dolor epigástrico, dorsalgia, diabetes mellitus de reciente diagnóstico y pancreatitis aguda, por los efectos compresivos en el conducto de Wirsung. Otras manifestaciones de la enfermedad son náusea y vómito, causados por obstrucción gastroduodenal. Signos físicos El cuadro inicial puede comprender ictericia y caquexia con signos físicos de rascado. De los pacientes con cánceres operables, se puede palpar la vesícula biliar en 25% (signo de Courvoisier). Entre los signos físicos vinculados con la presencia de metástasis a distancia están hepatomegalia, ascitis, linfadenopatía supraclavicular izquierda (ganglio de Virchow) y nódulos periumbilicales (nódulos de la hermana Mary Joseph). Diagnóstico histológico y citológico No siempre se necesita la confirmación preoperatoria del carácter canceroso de una masa en pacientes con imágenes radiológicas relacionadas con cáncer pancreático operable. No obstante, si surge alguna duda, la técnica más indicada es la aspiración con aguja fina guiada por EUS para usarla en pacientes que necesitan quimioterapia antineoplásica de inducción prequirúrgica. Su exactitud es ~90%, y conlleva menor riesgo de diseminación intraperitoneal, en comparación con la vía percutánea. La biopsia percutánea de material de un tumor pancreático primario o de metástasis en el hígado se acepta únicamente en personas con masas inoperables o enfermedad metastásica. El ERCP es un método para obtener material por medio de cepillado ductal, pero su sensibilidad para el diagnóstico varía de 35 a 70 por ciento. Marcadores séricos El nivel del antígeno CA19-9 oncodependiente aumenta 70 a 80% en los pacientes con carcinoma pancreático, pero no se recomienda su uso sistemático como prueba diagnóstica o de detección, porque su sensibilidad y su especificidad no son adecuadas para el diagnóstico exacto. Los niveles preoperatorios de CA19-9 guardan relación con el estadio del tumor, y por ello el nivel posquirúrgico de dicho antígeno posee utilidad diagnóstica. Lo anterior constituye un indicador de la recidiva asintomática en personas a las que se extirpó por completo el tumor y se le usa como un biomarcador de respuesta en pacientes con enfermedad avanzada sometidos a quimioterapia. Diversos estudios han definido que el nivel alto de CA19-9 antes del tratamiento constituye un factor pronóstico independiente. ESTADIFICACIÓN La estadificación del cáncer pancreático (TNM, tumor, nodes, metastases [tumor, ganglios, metástasis]) del American Joint Committee on Cancer (AJCC) toma en consideración el sitio y el tamaño del tumor, la afectación de ganglios linfáticos y la presencia de metástasis a distancia. Dicha información se combina para asignar un estadio (fig. 112-3). Desde un punto de vista práctico, se agrupa a los pacientes con base en premisas, por ejemplo, si el cáncer puede tratarse con intervención quirúrgica, es avanzado de manera local (no extirpable, pero sin propagación a distancia) o metastásico. TRATAMIENTO CÁNCER PANCREÁTICO ENFERMEDAD EXTIRPABLE Al momento del diagnóstico, casi 10% de los pacientes que acuden por primera vez a solicitar atención médica tiene enfermedad localizada sin metástasis, que puede someterse a intervención quirúrgica. En promedio, en 30% de tales enfermos se practica ablación R1 (con enfermedad residual microscópica), después de la cirugía. Las personas a quienes se practica ablación R0 (sin tumor residual microscópico o macroscópico) sometidas a quimioterapia antineoplásica posquirúrgica tienen las mayores posibilidades de curación, con una mediana de supervivencia estimada de 20 a 23 meses y una supervivencia a cinco años de ~20%. Los resultados son más satisfactorios en personas con tumores pequeños (<3 cm), diferenciados y sin afectación de ganglios linfáticos (negatividad de ganglios linfáticos). Los pacientes deben someterse a intervención quirúrgica en centros especializados en pancreatología que tengan cifras bajas de morbilidad y mortalidad posoperatorias. El procedimiento quirúrgico estándar en enfermos con tumores de la cabeza o el gancho es una pancreaticoduodenectomía con conservación del píloro (técnica de Whipple modificada). El procedimiento de elección en el caso de tumores de la Cáncer pancreático FIGURA 1121. Tomografía computarizada coronal que muestra cáncer pancreático y dilatación de los conductos intrahepático y de Wirsung (flechas). FIGURA 1122. Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica con el material de contraste en el conducto de Wirsung dilatado (flechas). CAPÍTULO 112 DIAGNÓSTICO Estudios de imagen Si el paciente presenta signos clínicos que sugieren cáncer pancreático, se practican estudios de imagen para confirmar tal posibilidad y definir si la masa es de tipo inflamatorio o de naturaleza cancerosa. Con estudios de esa naturaleza, otros objetivos por alcanzar son la estadificación local y a distancia del tumor, y con los datos obtenidos, valorar la posibilidad de extirpación y la obtención de información pronóstica. El estudio de imagen más indicado es CT espiral con medio de contraste y doble fase (fig. 112-1). Con tal estudio, se logra la visualización adecuada de las vísceras, vasos y ganglios linfáticos; a partir de los datos recabados se valora la posibilidad de practicar intervención quirúrgica del tumor. Con CT se puede identificar de forma certera si hay infiltración intestinal y metástasis en hígado y pulmones. No es mejor la resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) que la CT para cuantificar con antelación la posibilidad de extirpación, pero en casos particulares se logra beneficio con la MRI para esclarecer la naturaleza de lesiones hepáticas pequeñas e indeterminadas, y detectar la causa de la dilatación de las vías biliares cuando no se identifican masas inequívocas en CT. La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (ERCP, endoscopic retrograde cholangiography) es útil para identificar lesiones pancreáticas pequeñas, detectar la presencia de estenosis u obstrucción del conducto de Wirsung o biliar y facilitar la colocación de endoprótesis; sin embargo, se acompaña del riesgo de inducir pancreatitis (fig. 112-2). La colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP, magnetic resonance cholangiopancreatography) es un método no penetrante que permite conocer con precisión el nivel y el grado de dilatación de los conductos biliares y pancreáticos. La EUS es muy sensible para detectar lesiones <3 cm de diámetro (es más sensible que la CT en el caso de lesiones de <2 cm), y tiene la misma utilidad como instrumento para la estadificación local y la valoración de la invasión vascular y afectación de ganglios linfáticos. Antes de realizar una intervención quirúrgica o quimiorradioterapia radical (CRT, chemoradiotherapy) se considerará la posibilidad de practicar tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa (FDG-PET, fluorodeoxiglucose positron emisión tomography), porque es mejor que los estudios de imagen habituales para detectar metástasis a distancia. 555 556 Estadio AJCC Estadio TNM Extensión del tumor T1/N0 Limitado a ≤2 cm de páncreas Vía biliar T1 Supervivencia a cinco años Estadio en la visita inicial (14% desconocido) 20% 7% 8% 26% 2% 53% I Páncreas T2 T2/N0 Limitado a >2 cm de páncreas T3 o N1 Metástasis que rebasan el páncreas o los ganglios linfáticos regionales Duodeno II PARTE 7 Ganglios linfáticos Vía biliar Hígado Arteria Tronco celiaco mesentérica superior III T4 cualquier categoría de N Afecta el tronco celiaco o la arteria mesentérica superior IV M1 Metástasis a distancia Oncología y hematología Aorta Vesícula Páncreas Duodeno FIGURA 1123. Estadificación del cáncer pancreático y supervivencia basada en ella. AJCC, American Joint Committe on Cancer. (Ilustración cortesía de Stephen Millward.) cabeza y el cuello del páncreas es la pancrectomía distal, que incluye de manera sistemática esplenectomía. El tratamiento posoperatorio mejora los resultados finales a largo plazo en el grupo de pacientes antes mencionado. La quimioterapia posoperatoria que incluye seis ciclos de gemcitabina es práctica habitual a nivel mundial, y se basa en datos obtenidos de tres investigaciones comparativas con asignación al azar (cuadro 112-1). En el estudio de la Charité Onkologie (CONKO 001) se observó que el uso de gemci- CUADRO 1121 Estudios de fase III de quimioterapia posquirúrgica en el cáncer pancreático extirpado Supervivencia Estudio Componente comparativo ESPAC-1, Neoptolemos et al., N Eng J Quimioterapia (ácido folínico + 5-FU en Med 350:1200, 2004 bolo) frente a ninguna quimioterapia CONKO 001, Oettle et al., JAMA 297: 267, Gemcitabina frente a observación 2007 ESPAC-3 Neoptolemos et al., JAMA 5-FU/LV frente a gemcitabina 304:1073, 2010 Núm. de pacientes 289 368 1 088 PFS/DFS (meses) Mediana de supervivencia (meses) PFS 15.3 frente a 9.4 20.1 frente a 15.5 (HR 0.71; CI de (p = 0.02) 95%, 0.55-0.92; p = 0.009) Mediana de DFS 13.4 frente 22.1 frente a 20.2 (p = 0.06) a 6.9 (p <0.001) 23 frente a 23.6 (HR 0.94; CI de 95%, 0.81-1.08; p = 0.39) Abreviaturas: CI, intervalo de confianza; CONKO, Charité Onkologie; DFS, intervalo sin enfermedad; ESPAC, European Study Group for Pancreatic Cancer; 5-FU, 5-fluorouracilo; HR, tasas de riesgo; LV, leucovorina; PFS, supervivencia sin progresión de la enfermedad. CUADRO 1122 Estudios selectos de fase III que valoran los tratamientos de quimioterapia en el cáncer pancreático avanzado 557 Supervivencia Estudio Componente comparativo Moore et al., J Clin Oncol 26:1960, 2007 Cunningham et al., J Clin Oncol 27:5513, 2009 Von Hoff et al., N Engl J Med 369:1691, 2013 Conroy et al., N Engl J Med 364:1817, 2011 Gemcitabina frente a gemcitabina + erlotinib Gemcitabina frente a gemcitabina + capecitabina (GEM-CAP) Gemcitabina frente a gemcitabina + nab-paclitaxel Gemcitabina frente a FOLFIRINOX Núm. de pacientes 569 533 861 342 ENFERMEDAD METASTÁSICA Casi 60% de las personas con cáncer pancreático se presentan a consulta por primera vez cuando ya tienen metástasis. Por lo general, los pacientes con deficiencia de su estado funcional general no se benefician de la quimioterapia. La gemcitabina constituyó el fármaco estándar que gene- 113 Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas Robert T. Jensen CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS DEL TUBO DIGESTIVO Los tumores neuroendocrinos del tubo digestivo son neoplasias provenientes del sistema neuroendocrino difuso del tubo mencionado; dicho sistema está integrado por células productoras de aminas y de ácidos con diferentes perfiles hormonales según el sitio de origen. Desde el punto de vista histórico, los tumores se dividen en los neuroendocrinos del tubo digestivo (GINET, gastrointestinal neuroendocrine tumors) (llamados a menudo tumores carcinoides) y tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET, pancreatic neuroendocrine tumors), aunque nuevas clasificaciones patológicas plantean que habría que clasificar a todos como GI-NET. Este último término se propuso para sustituir al antiguo carcinoide; no obstante, el término carcinoide se utiliza ampliamente y muchos lectores no están familiarizados con tal cambio. 3.55 frente a 3.75 (HR 0.77; 95% CI 0.64-0.92; p = 0.004) 3.8 frente a 5.3 (HR 0.78; CI de 95%, 0.66-0.93; p = 0.004) 3.7 frente a 5.5 (HR 0.69; CI de 95%, 0.58-0.82; p <0.001) 3.3 frente a 6.4 (HR 0.47; CI de 95%, 0.37-0.59; p <0.001) 5.91 frente a 6.24 (HR 0.82; CI de 95%, 0.69-0.99; p = 0.038) 6.2 frente a 7.1 (HR 0.86; CI de 95%, 0.72-1.02; p = 0.8) 6.7 frente a 8.5 (HR 0.72; CI de 95%, 0.62-0.83; p <0.001) 6.8 frente a 11.1 (HR 0.57; CI de 95%, 0.45-0.73; p <0.001) ró una mediana de supervivencia de seis meses y una cifra de supervivencia anual de 20% solamente. La adición de nab-paclitaxel (una presentación de nanopartículas ligadas a albúmina de paclitaxel) a la gemcitabina produjo una prolongación significativa en la supervivencia anual, en comparación con la gemcitabina sola (35 frente a 22%; p <0.001). Se ha combinado la capecitabina, una fluoropirimidina oral con la gemcitabina (GEM-CAP) en un estudio de fase III y se observó mejoría en la cifra de respuesta y supervivencia sin progresión de la enfermedad, en comparación con la monoterapia a base de gemcitabina, pero no hubo beneficio en la supervivencia de forma global. Sin embargo, la adición de los datos de los dos otros estudios comparativos con asignación al azar, al último estudio mencionado, ocasionó una ventaja en la supervivencia con el uso de GEM-CAP. La adición de erlotinib, una molécula pequeña del inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico, generó un beneficio estadísticamente significativo pero apenas suficiente en la clínica, cuando tal adición a la gemcitabina se hizo en la fase avanzada de la enfermedad. Un estudio de fase III circunscrito a pacientes con estado funcional satisfactorio con metástasis de cáncer pancreático señaló prolongación de la supervivencia con la combinación 5-FU/FA, irinotecán y oxaliplatino (FOLFIRINOX), en comparación con la gemcitabina, pero con mayores efectos tóxicos (cuadro 112-2). TENDENCIAS FUTURAS La detección oportuna y el tratamiento futuro del cáncer pancreático se basan en conocimientos más amplios de las vías moleculares que intervienen en la génesis de la enfermedad. Lo anterior culminará en el descubrimiento de fármacos nuevos y la identificación de grupos de pacientes que posiblemente obtendrán mayor beneficio del tratamiento personalizado. Agradecimiento Los autores agradecen a la Dra. Irene Chong las contribuciones que hizo en la elaboración de este capítulo de la 18a. edición de esta obra. En concordancia con ese concepto, en este capítulo se utilizará el término GI-NET (carcinoides). Dichas neoplasias originalmente se clasificaron como APUDomas (por amine precursor uptake and decarboxylation, en inglés [captación y descarboxilación de precursores de aminas]), y comprendían feocromocitomas, melanomas y carcinomas de la médula tiroidea, porque comparten algunas características citoquímicas y también patológicas, biológicas y moleculares (cuadro 113-1). En un principio se propuso que los APUDomas tenían un origen embrionario similar al de las células de la cresta neural, pero actualmente se sabe que las células secretoras de péptidos no tienen origen neuroectodérmico. A pesar de ello, es útil el concepto de APUDomas, porque tales tumores tienen semejanzas importantes y también algunas diferencias (cuadro 113-1). En esta sección se revisan los puntos de semejanza entre los tumores neuroendocrinos pancreáticos y los del tubo digestivo (carcinoides) y se indican por separado los aspectos en que privan diferencias importantes. CLASIFICACIÓN/ASPECTOS PATOLÓGICOS Y BIOLÓGICOS DE LOS TUMORES NEUROENDOCRINOS Los tumores de esta categoría, en términos generales, se componen de láminas muy uniformes (monótonas) de células redondas pequeñas con nú- Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas ENFERMEDAD LOCAL AVANZADA INOPERABLE En promedio, 30% de los pacientes se atiende por primera vez cuando tiene un carcinoma pancreático avanzado de forma local, no extirpable, pero sin metástasis. La mediana de supervivencia es de nueve meses con gemcitabina. A los pacientes que reaccionan a la quimioterapia, en quienes la enfermedad se estabiliza durante tres a seis meses con gemcitabina, se les propone la práctica de radioterapia de consolidación. Sin embargo, el LAP-07, un estudio comparativo grande con asignación al azar en fase III no demostró mejoría alguna en la supervivencia de pacientes tratados con CRT después de cuatro meses de control de la enfermedad, fase en que recibieron gemcitabina sola o en combinación con erlotinib. Mediana de supervivencia (meses) CAPÍTULO 113 tabina después de ablación completa retrasó de manera significativa la recidiva de la enfermedad, en comparación con la cirugía sola. La investigación del European Study Group for Pancreatic Cancer 3 (ESPAC-3) analizó el beneficio de usar 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/FA) en el posoperatorio, en comparación con la gemcitabina; no se detectó diferencia alguna en la supervivencia entre los dos grupos. Sin embargo, el perfil de efectos tóxicos de la gemcitabina en el posoperatorio fue mejor que el de 5-FU/FA, al mostrar una menor frecuencia de estomatitis y diarrea. En Europa, la radioterapia en el posoperatorio no se usa de forma frecuente, con base en los resultados negativos del estudio ESPAC-1. En Estados Unidos se prefiere 5-FU posquirúrgico, con base en CRT con gemcitabina, antes y después de la radioterapia, como lo planteó la investigación 97-04 del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG). Esta estrategia puede brindar su mayor beneficio en personas con tumores abultados que involucran la cabeza del páncreas. PFS (meses) 558 CUADRO 1131 Características generales de los tumores neuroendocrinos de tubo digestivo (GI-NET [carcinoides] y tumores neuroendocrinos pancreáticos [pNET]) PARTE 7 Oncología y hematología A. Comparten marcadores generales de células neuroendocrinas (identificación que se utiliza en el diagnóstico) 1. Las cromograninas (A, B, C) son proteínas monoméricas solubles ácidas que se presentan en grandes gránulos secretores. La más usada es la cromogranina A. 2. La enolasa neuronoespecífica (NSE) es el dímero γ-γ de la enzima enolasa y es un marcador citosólico de diferenciación neuroendocrina 3. La sinaptofisina es una glucoproteína integral de membrana con peso molecular de 38 000 que se desarrolla en vesículas pequeñas de neuronas y tumores neuroendocrinos B. Semejanzas patológicas 1. Todos son APUDomas en que se presenta la captación y descarboxilación de precursores amínicos (amine precursor uptake and decarboxylation) 2. En el aspecto ultraestructural muestran gránulos secretores centrales densos (>80 nm) 3. En su estructura histológica, su aspecto suele ser semejante, con escasas mitosis y núcleos uniformes 4. Frecuentemente sintetizan múltiples péptidos/aminas que se detectan por medio de métodos inmunocitoquímicos, pero a veces no se secretan 5. Es imposible anticipar por medio de estudios inmunocitoquímicos la presencia o la ausencia de un síndrome clínico o un tipo del mismo 6. Las clasificaciones histológicas (gradación, clasificación TNM) poseen importancia pronóstica. Solamente la invasión o las metástasis son los elementos que confirman el carácter maligno de la neoplasia C. Semejanzas en el comportamiento biológico 1. Son masas de crecimiento generalmente lento, aunque algunas son muy malignas 2. Casi todos son tumores diferenciados con índices proliferativos bajos 3. Secretan péptidos/aminas biológicamente activas que originan síntomas clínicos 4. En términos generales tienen gran densidad de receptores de somatostatina utilizados para localización y tratamiento 5. Casi todos secretan cromogranina A (>70%) utilizada a menudo como marcador tumoral D. Semejanzas/diferencias en anormalidades moleculares 1. Semejanzas a. Poco comunes: mutaciones en oncogenes comunes (ras, jun, fos, etcétera) b. Poco comunes: mutaciones en genes oncosupresores comunes (p53, retinoblastoma) c. Alteraciones en el locus de MEN 1 (11q13) (frecuentemente NET de intestino anterior y con menor frecuencia, los de intestino medio/posterior) y p16INK4A (9p21) aparecen en una proporción de casos (10-45%) d. La metilación de diversos genes se presenta en 40-87% (familia del dominioras vinculado con I, p14, p16, O6-metilguanina, metil transferasa, receptor β de ácido retinoico) 2. Diferencias a. pNET: pérdida de 1p (21%), 3p (8-41%), 11q (21-62%), 6q (18-68%), Y (45%). Ganancias de 17q (10-55%), 7q (16-68%), 4q (33%), 18 (hasta 45%) b. GI-NET (carcinoides): pérdida de 18q (38-88%), >18 p (33-43%), >9p, 16q21 (21-23%). Ganancias en 17q, 19p (57%), 4q (33%), 14q (20%), 5 (hasta 36%) c. pNET: mutaciones en ATRX/DAXX en 43%; mutaciones en MEN 1 en 44%; mutaciones en mTOR (14%); poco común en GI-NET de intestino medio (0-2%) Abreviaturas: ATRX, proteína del retraso psíquico vinculada con α-talasemia X; DAXX, proteína vinculada con el dominio de la apoptosis; MEN 1, neoplasia endocrina múltiple de tipo 1; TNM, tumor, ganglios y metástasis. cleos uniformes y pocas mitosis. Se les ha identificado tentativamente con base en sus características histológicas comunes; sin embargo, en la actualidad se diferencia a tales tumores por sus propiedades de tinción histológica, porque comparten proteínas celulares. Desde el punto de vista histórico, se utilizó la tinción argéntica y tales neoplasias se clasificaron por presentar una reacción argentafínica, si captaban o reducían la plata, o por ser argirófilas, si no reducían ese metal. En la actualidad, se utiliza la localización inmunocitoquímica de cromograninas (A, B y C), enolasa específica de neuronas y sinaptofisina, todos ellos marcadores celulares neuroendocrinos (cuadro 113-1). El marcador más usado es la cromogranina A. Desde la perspectiva ultraestructural, los tumores de esta categoría poseen gránulos neurosecretores electronicodensos y a menudo contienen pequeñas vesículas transparentes que corresponden a las vesículas sinápticas de las neuronas. Los NET sintetizan innumerables péptidos, factores de crecimiento y aminas bioactivas que pueden secretarse de manera ectópica y con ello originar un síndrome clínico específico (cuadro 113-2). Para el diagnóstico de un síndrome específico se necesita la presencia de los signos clínicos de la enfermedad (cuadro 113-2) y no se puede confirmar solamente con los resultados de estudios imunocitoquímicos. Con base en los estudios recién señalados, tampoco se puede anticipar la presencia o ausencia de un síndrome clínico específico (cuadro 113-1); además, los patólogos tampoco pueden diferenciar entre NET benignos y malignos, salvo que existan metástasis o invasión neoplásica. Los GI-NET (carcinoides) a menudo se clasifican con arreglo a la zona anatómica de origen (por ejemplo, intestino anterior, medio o posterior), porque los tumores con áreas similares de origen comparten manifestaciones funcionales y productos histoquímicos y secretores (cuadro 113-3). Los tumores del intestino anterior por lo común tienen poco contenido de serotonina (5-HT, 5-hidroxytriptamine), no son argentafines (argentafino-negativos), pero sí argirófilos; en ocasiones secretan hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone) o 5-hidroxitriptófano (5-HTP, 5-hidroxytryptophan) y causan un síndrome carcinoideo atípico (fig. 113-1); frecuentemente son multihormonales y pueden enviar metástasis a huesos. Pocas veces ocasionan un síndrome clínico, causado por los productos secretados. Los carcinoides del intestino medio son argentafines (argentafino-positivos), poseen un gran contenido de serotonina, muy a menudo causan el típico síndrome carcinoideo cuando envían metásta- sis (cuadro 113-3, fig. 113-1), y liberan serotonina y taquicininas (sustancia P, neuropéptido K, sustancia K); rara vez secretan 5-HTP o ACTH y con menor frecuencia envían metástasis a huesos. Los carcinoides del intestino posterior (recto, colon transverso y descendente) no son argentafines (argentafino-negativos), a menudo son argirófilos, rara vez contienen serotonina o casi no causan el síndrome carcinoideo (fig. 113-1, cuadro 113-3); rara vez secretan 5-HTP o ACTH, contienen innumerables péptidos y pueden enviar metástasis a huesos. Los pNET se clasifican en nueve síndromes funcionales específicos perfectamente definidos (cuadro 113-2); seis síndromes funcionales adicionales y específicos muy raros (se han descrito menos de cinco casos); cinco posibles síndromes funcionales específicos (tumores neuroendocrinos pancreáticos que secretan calcitonina, neurotensina, polipéptido pancreático y ghrelina) (cuadro 113-2) y pNET no funcionales. Han sido descritos sólo en contadas ocasiones, y no se incluyen en el cuadro 113-2 otros síndromes hormonales funcionales causados por neoplasias extrapancreáticas (por lo común intraabdominales); incluyen la secreción por parte de tumores intestinales y ováricos, del péptido tirosina tirosina (PYY, peptide tyrosine tyrosine) que altera la motilidad y causa estreñimiento, y tumores ováricos que secretan renina o aldosterona y que perturban la presión arterial, o la somatostatina que ocasiona diabetes o hipoglucemia reactiva. Cada uno de los síndromes funcionales señalados en el cuadro 113-2 se acompaña de síntomas que provienen de la hormona específica liberada. A diferencia de ello, los tumores neuroendocrinos pancreáticos no funcionales no liberan productos que causarían un síndrome clínico específico. El calificativo “no funcional” es equívoco en sentido estricto, porque tales neoplasias a menudo secretan de forma ectópica diversos péptidos (polipéptido pancreático [PP], cromogranina A, ghrelina, neurotensina, subunidades α de gonadotropina coriónica humana y enolasa específica de neuronas); sin embargo, no causan un síndrome clínico específico. Los síntomas causados por los pNET no funcionales provienen totalmente del tumor intrínseco. Este tipo de neoplasias a menudo secretan de forma ectópica PP (60 a 85%); neurotensina (30 a 67%); calcitonina (30 a 42%), y en menor grado ghrelina (5 a 65%). Unos cuantos estudios han planteado que su secreción originaría un síndrome funcional específico, pero muchas investigaciones refuerzan la conclusión de que su secreción ectópica no se vincula con síndrome específico alguno y por ello se les incluye en el 559 CUADRO 1132 Síndromes de tumores neuroendocrinos de tubo digestivo Nombre Péptidos biológicamente activos secretados Incidencia (casos nuevos/ 106 de población/años) Sitio del tumor I. Síndromes funcionales específicos corroborados A. Síndrome carcinoideo por GI-NET Síndrome carcinoideo Serotonina, posi0.5-2 blemente taquicininas, motilina, prostaglandinas B. Síndromes funcionales pNET definidos perfectamente Síndrome de Gastrina 0.5-15 Zollinger-Ellison Tumores malignos (%) Tumor vinculado con MEN 1,% Síntomas/signos principales Intestino medio (75-87%) Intestino anterior (2 a 33%) Intestino posterior (1-8%) Se desconoce (2-15%) 95-100% Rara Diarrea (32-84%) Hiperemia (63-75%) Dolor (10-34%) Asma (4-18%) Cardiopatías (11-41%) Duodeno (70%) Páncreas (25%) Otros sitios (5%) Páncreas (>99%) 60-90 20-25 <10 4-5 Dolor (79-100%) Diarrea (30-75%) Síntomas de esófago (31-56%) Síntomas hipoglucemiantes (100%) Diarrea (90-100%) Hipopotasemia (80-100%) Deshidratación (83%) 1-2 VIPoma (síndrome de Verner-Morrison, cólera pancreático, WDHA) Glucagonoma Péptido intestinal vasoactivo 0.05-0.2 Páncreas (90%, adultos) Otros (10%, neural, suprarrenal, periganglionar) 40-70 6 Glucagón 0.01-0.1 Páncreas (100%) 50-80 1-20 Somatostatinoma Somatostatina Rara <70 45 GRFoma Se desconoce >60 ACTHoma Hormona liberadora de hormona de crecimiento ACTH pNET que ocasiona síndrome carcinoideo Serotonina Taquicinina Rara (43 casos) Páncreas (55%) Duodeno/yeyuno (44%) Páncreas (30%) Pulmón (54%) Yeyuno (7%) Otros (13%) Páncreas (4-16% de todos los síndromes de Cushing ectópicos) Páncreas (<1% de todos los carcinoides) pNET que causó hipercalcemia PTHrP Otros desconocidos II. Síndromes funcionales específicos raros pNET con secreción de Renina renina pNET que secreta Hormona hormona luteiniluteinizante zante pNET que secreta Eritropoyetina eritropoyetina pNET que secreta IGF-II Factor de crecimiento similar a la insulina II pNET que secreta Péptido similar al GLP-1 glucagón 1 pNET que secreta Enteroglucagón enteroglucagón Rara 16 Erupción (67-90) Intolerancia a la glucosa (38-87%) Adelgazamiento (66-96%) Diabetes mellitus (63-90%) Colelitiasis (65-90%) Diarrea (35-90%) Acromegalia (100%) >95 Rara Síndrome de Cushing (100%) 60-88 Rara Igual que el síndrome carcinoideo señalado en líneas superiores Dolor abdominal por metástasis en hígado Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas Insulina CAPÍTULO 113 Insulinoma Raros Páncreas (causa rara de hipercalcemia) 84 Rara Rara Páncreas Se desconoce No Hipertensión Rara Páncreas Se desconoce No Rara Páncreas 100 No Anovulación, virilización (mujeres); menor apetito sexual (varones) Policitemia Raro Páncreas Se desconoce No Hipoglucemia Raro Páncreas Se desconoce No Hipoglucemia, diabetes Rara Páncreas, intestino delgado Desconocido Raro Hipertrofia de intestino delgado, estasis intestinal, absorción deficiente >80 16 Diarrea (50%) Se desconoce No >60 18-44 Perturbaciones de la motilidad, síntomas vasculares Diarrea acuosa Se desconoce No Efectos en el apetito y peso corporal >60 18-44 Pérdida de peso (30-90%) Masa en abdomen (10-30%) Dolor (30-95%) III. Síndromes de pNET funcionales posiblemente específicos pNET que secreta Calcitonina Rara Páncreas (causa rara de calcitonina hipercalcitoninemia) pNET que secreta Neurotensina Rara Páncreas (100%) neurotensina pNET que secreta Polipéptido 1-2 Páncreas polipéptido pancreático pancreático (PPomas) pNET que secreta Ghrelina Rara Páncreas ghrelina IV. pNET como síndrome no funcional PPomas/ Ninguna 1-2 Páncreas (100%) no funcionala Abreviaturas: ACTH, hormona adrenocorticotrópica; GRFoma, tumor endocrino pancreático que secreta factor liberador de hormona de crecimiento; IGF-II, factor de crecimiento similar a la insulina II; MEN, neoplasia endocrina múltiple; pNET, tumor neuroendocrino pancreático; PPoma, tumor secretor de polipéptido pancreático; PTHrP, péptido vinculado con hormona paratiroidea; VIPoma, tumor que secreta péptido intestinal vasoactivo; WDHA, síndrome de diarrea acuosa, hipopotasemia y aclorhidria. a Los tumores secretores de polipéptido pancreático (PPomas) se incluyen en dos sitios, porque casi todas las autoridades en la materia los clasifican sin vínculo con algún síndrome hormonal específico (no funcionales); sin embargo, se han publicado casos raros de diarrea acuosa que al parecer proviene de PPomas. 560 CUADRO 1133 Sitios del GI-NET (carcinoide), frecuencia de metástasis y vínculo con el síndrome carcinoideo PARTE 7 Intestino anterior Esófago Estómago Duodeno Páncreas Vesícula biliar Bronquio, pulmón, tráquea Intestino medio Yeyuno Íleon Divertículo de Meckel Apéndice Colon Hígado Ovarios Testículos Intestino posterior Recto Sitio (% del total) Incidencia de metástasis Incidencia del síndrome carcinoideo <0.1 4.6 2.0 0.7 0.3 27.9 — 10 — 71.9 17.8 5.7 — 9.5 3.4 20 5 13 1.8 14.9 0.5 4.8 8.6 0.4 1.0 <0.1 — 38.8 51 32. 2 32 — 9 9 13 <1 5 — 50 50 13.6 3.9 — {58.4 Abreviatura: GI-NET, tumor neuroendocrino de tubo digestivo. Fuente: Los datos de los sitios se obtuvieron de PAN-SEER [1973-1999]; la incidencia de metástasis se obtuvo de datos de SEER (1992-1999) publicado por: Incidence of cancer 97:934, 2003. La cifra de incidencia del síndrome carcinoideo se obtuvo de 4 349 casos estudiados de 1950-1971, publicados por ID Godwin: Cancer 36:560, 1975. Oncología y hematología Célula del tumor carcinoide Triptófano Triptófano hidroxilasa 5-hidroxitriptófano (5-HTP) Descarboxilasa del L-aminoácido aromá tico Serotonina (5-HT) 5-HT almacenados en gránulos secretores Secreció n Plaquetas 5-HT en sangre Monoaminooxidasa Captación y almacenamiento de 5-HT Aldehí do deshidrogenasa Ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) 5-HIAA filtrado por los riñones Excreció n 5-HIAA en orina Típico Riñones 5-HT filtrado por riñones Excreció n Nivel normal o un poco mayor de 5-HT en la orina 5-HTP Típico Atípico FIGURA 1131. Síntesis, secreción y metabolismo de la serotonina (5-HT) en pacientes con síndromes carcinoideos típicos y atípicos. 5-HIAA, ácido 5-hidroxiindolacético. cuadro 113-2 como posibles síndromes clínicos. Ante el hecho de que una gran proporción de pNET no funcionales (60 a 90%) secretan PP, suele denominárseles PPomas (cuadro 113-2). Los GI-NET (carcinoides) se presentan prácticamente en cualquier tejido del GI (cuadro 113-3); sin embargo, en la actualidad muchos (70%) se originan en tres sitios individualmente: bronquios, yeyunoíleon o colon/recto. En el pasado, los GI-NET más a menudo eran señalados en el apéndice (es decir, 40%); sin embargo, en la actualidad los sitios en que se desarrollan con mayor frecuencia son los bronquios/pulmones, el recto y el intestino delgado. De forma global, el GI es el órgano en que se desarrollan con mayor frecuencia estas neoplasias y es asiento de 64% de ellas; le siguen en frecuencia las vías respiratorias, con 28%. La raza y el género modifican la frecuencia y también la distribución de los GI-NET (carcinoides). Los estadounidenses de raza negra tienen una mayor incidencia de estas neoplasias. La raza adquiere importancia particular en el caso de los carcinoides rectales, pues se les identifica en 41% de los asiáticos/habitantes de islas del Pacífico con NET, en comparación con 32% de nativos indios estadounidenses/habitantes de Alaska; 26% de estadounidenses de raza negra y 12% de norteamericanos caucásicos. Las mujeres muestran una menor incidencia de carcinoides de intestino delgado y pancreático. En sentido estricto, el término tumor neuroendocrino o endocrino pancreático, a pesar de usarse ampliamente, incluso en este texto, es equívoco, porque las neoplasias de esta categoría se desarrollan casi exclusivamente en el páncreas (insulinomas, glucagonomas, pNET no funcionales y pNET que ocasionan hipercalcemia), en sitios pancreáticos y extrapancreáticos (gastrónomas, VIPomas [péptido intestinal vasoactivo]; somatostatinomas, GRFomas [factor liberador de hormona de crecimiento]). Los pNET también se han denominado como insulinomas; sin embargo, es mejor no utilizar dicho término porque no se sabe si provienen de los islotes y muchos se presentan a veces en sitios extrapancreáticos. La clasificación de tumores neuroendocrinos GI, de los que se presentan en los segmentos anterior, medio y posterior de dicho órgano, se utiliza ampliamente y suele ser útil porque los NET dentro de tales áreas poseen muchas semejanzas, pero también muestran notables diferencias en particular en su comportamiento biológico, y tal denominación no ha sido útil para fines pronósticos. Se han establecido clasificaciones más generales que permiten comparar los NET con características similares en sitios diferentes; muestran valor pronóstico probado y se usan de forma amplia. La Organización Mundial de la Salud (OMS), la European Neuroendocrine Tumor Society (ENTS) y el American Joint Commite on Cancer/International Union Against Cancer (AJCC/UICC) han creado nuevos sistemas de clasificación para los GI-NET (carcinoides) y los pNET. Se han detectado algunas diferencias entre los sistemas de clasificación distintos comentados, pero cada uno usa información similar, y en la actualidad se recomienda incluir los datos básicos en que se fundamenta la clasificación en todas las notificaciones corrientes de histopatología. Los sistemas clasificatorios anteriores dividen a los NET de todos los sitios en los que están diferenciados (grado pequeño [G1] o intermedio [G2]), y los indiferenciados (gradación alta [G3], divididos en carcinoma microcelular o carcinoma neuroendocrino macrocelular). En estos sistemas de clasificación, tanto los pNET como los GI-NET (carcinoides) se denominan tumores neuroendocrinos, y el antiguo término de carcinoide equivale a los tumores neuroendocrinos diferenciados del GI. Los sistemas de clasificación mencionados se basan no sólo en la diferenciación de los NET, sino también en un sistema de gradación que valora los índices proliferativos (Ki-67 y el recuento mitótico). Se considera que los NET tienen baja gradación (ENETS G1) si su Ki-67 es <3% y el recuento mitótico es de <2 mitosis/campo de gran amplificación (HPF, high power field); de grado intermedio (ENETS G2) si su Ki-67 es de 3 a 20% y el recuento mitótico es de 2 a 20 mitosis/HPF, y de alta gradación (ENETS G3) si su K-67 >20% y el recuento mitótico es de >20% y el recuento mitótico es de >20 mitosis/HPF. Además del sistema de gradación se ha propuesto una clasificación TNM que se basa en el nivel de invasión tumoral, tamaño de la neoplasia y extensión de la misma (consúltese el cuadro 113-4 para un ejemplo de pNET y GI-NET [carcinoides] del apéndice). Ante la utilidad pronostica probada de tal clasificación y los sistemas de gradación, así como del hecho de que los NET con diferente clasificación/gradación reaccionan de manera distinta a los tratamientos, los sistemas son esenciales en la actualidad para tratar todos los NET. Además de estos sistemas de clasificación/gradación, se han identificado otros factores que aportan información importante para el pronóstico y que orientan en el tratamiento (cuadro 113-5). La incidencia exacta de los GI-NET (carcinoides) o de los pNET varía con el hecho de si se considera solamente los que causan síntomas o la to- CUADRO 1134 Comparación de los criterios para definir la categoría tumoral en las clasificaciones de ENETS y la séptima edición de AJCC de TNM de los NET pancreáticos y apendiculares TNM ENETS pNET T1 TNM AJCC/UICC Circunscrito al páncreas, <2 cm Circunscrito al páncreas, 2-4 cm Circunscrito al páncreas, >4 cm o invasión del duodeno o el colédoco Abreviaturas: AJCC, American Joint Committee on Cancer; NET, tumor neuroendocrino; pNET, tumor neuroendocrino pancreático; TNM, tumor, ganglios, metástasis; UICC, International Union Against Cancer. Fuente: Modificado de DS Klimstra Semin Oncol 40:23, 2013 y G Kloppel et al.: Virchow Arch 456:595, 2010. I. GI-NET (carcinoides) y pNET Cuadro inicial (p <0.05) Presencia de metástasis en el hígado (p <0.001) Extensión de las metástasis en el hígado (p <0.001) Presencia de metástasis en ganglios linfáticos (p <0.001) Desarrollo de metástasis en huesos o extrahepáticas (p <0.01) Profundidad de la invasión (p <0.001) Rapidez de la proliferación tumoral Mayores niveles séricos de fosfatasa alcalina (p = 0.003) Sitio del tumor primario (p <0.001) Sitio del tumor primario (p <0.005) Mayor nivel sérico de cromogranina A (p <0.01) Presencia de una o más celdas tumorales circulantes (p <0.001) Diversas características histológicas Diferenciación del tumor (p <0.001) Índices altos de proliferación (índice Ki-67 alto, expresión de PCNA) Recuento mitótico alto (p <0.001) Presencia de necrosis Presencia de citoqueratina 19 (p <0.02) Invasión vascular o perineural Densidad de vasos (baja densidad de vasos finos; mayor densidad de linfáticos) Mayor expresión de CD10 metaloproteinasa (en concordancia con todas las gradaciones de NET) Datos de la citometría de flujo (como aneuploidía) Expresión alta de VGEF (solamente en NET de gradación baja o diferenciado) Clasificaciones de OMS, ENETS, AJCC/VICC Presencia de pNET y no de GI-NET acompañados de mal pronóstico (p = 0.0001) Senectud (p <0.01) II. GI-NET (carcinoides) Sitio del tumor primario: apéndice <pulmón, recto <intestino delgado, <páncreas Presencia del síndrome carcinoide Resultados de estudios de laboratorio (niveles de 5-HIAA en orina [p <0.01], neuropéptido plasmático K [p <0.05], cromogranina A en suero A [p <0.01]) Presencia de un segundo cáncer Género masculino (p <0.001) Datos moleculares (expresión de TGF-α [p <0.05], cromosoma 16q-LOH o ganancia del cromosoma 4p [p <0.05]) Clasificación de OMS, ENETS, AJCC/UICC y de gradación Datos moleculares (ganancia en el cromosoma 14, pérdida de 3p13 [calcinoide ileal], mayor número de Hoxc6) III. pNET Sitio del tumor primario: duodenal (gastrinoma) mejor que pancreático Oncogén Ha-ras o sobreexpresión de p53 Género femenino Ausencia del síndrome MEN 1 Presencia de tumor no funcional (en algunos estudios, no todos) Clasificación OMS, ENETS, AJCC/UICC y de gradación Diversos signos histológicos: positividad IHC de c-KIT; expresión pequeña de ciclina B1 (p <0.01); pérdida de PTEN o de esclerosis tuberosa-2 IHC; expresión del factor-13 de crecimiento de fibroblastos Datos de estudios de laboratorio (mayor nivel de cromogranina A en algunos estudios; gastrinomas, mayor nivel de gastrina) Datos moleculares (incremento de la expresión de HR2/neu [p = 0.032]; cromosoma 1q, 3p, 3q o 6Q LOH [p = 0.0004]; expresión excesiva del receptor EGF [p = 0.034]; ganancia de los cromosomas 7q, 17q, 17p, 20q; alteraciones en el gen VHL (deleción, metilación); presencia de polimorfismo mononucleótido FGFR4-G388R. Abreviaturas: 5-HIAA, ácido 5-hidroxiindolacético; AJCC, American Joint Comité on Cancer; EGF, factor de crecimiento epidérmico; FGFR, receptor del factor de crecimiento de fibroblastos; GI-NET, tumor neuroendocrino del tubo digestivo; IHC, inmunohistoquímica; Ki-67, antígeno nuclear propio de la proliferación reconocido por el anticuerpo monoclonal Ki-67; LOH, pérdida de la heterocigosidad; MEN, neoplasia endocrina múltiple; NET, tumores neuroendocrinos; PCNA, antígeno nuclear de células en proliferación; bNET, tumor neuroendocrino pancreático; PTEN homólogo de fosfatasa y tensina eliminado del cromosoma 10; TGF-alfa, factor alfa transformante de crecimiento; TNM, tumor, ganglio, metástasis; UICC, International Union Against Cancer; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; OMS, Organización Mundial de la Salud. Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas talidad de las neoplasias. La incidencia de carcinoides clínicamente importantes es de siete a 13 casos/millón de personas por año, en tanto que se notifican cualquiera de los carcinoides malignos, en la necropsia, en 21 a 84 casos/millón de personas por año. La incidencia de GI-NET (carcinoides) va de 25 a 50 casos por millón en Estados Unidos, lo cual hace que sean menos frecuentes que los adenocarcinomas del GI. Sin embargo, en los últimos 30 años su incidencia ha aumentado seis veces. En un análisis de 35 825, GI-NET (carcinoides) (2004) de la base de datos del U.S. Surveillance Epidemiology, and End Results (SEER), su incidencia fue de 5.25/ 100 000 casos por año, y la prevalencia durante 29 años fue de 35/100 000. Los pNET clínicamente significativos tienen una prevalencia de 10 casos/ millón de personas, y en esta categoría los insulinomas, los carcinomas y los pNET no funcionales presentaron una incidencia de 0.5 a 2 casos/millón de personas por año (cuadro 113-2). Los pNET comprenden 1 a 10% de todas las neoplasias que surgen en el páncreas y 1.3% de aquellas que forman parte de las bases de datos SEER, que consisten predominantemente en tumores malignos. Los VIPomas tienen una frecuencia dos a ocho veces menor; los glucagonomas se desarrollan con una frecuencia 17 a 30 veces menor y los somatostatinomas son los menos frecuentes. En estudios de necropsia, 0.5 a 1.5% de todos los casos presentaron un tumor neuroendocrino pancreático; sin embargo, en menos de uno de cada 1 000 casos constituyó, en opinión de los expertos, un tumor funcional. Los GI-NET (carcinoides) y los pNET suelen mostrar comportamiento maligno (cuadros 113-2 y 113-3). En el caso de los segundos, excepto los insulinomas, de los que <10% son malignos, 50 a 100% en series diferentes lo son. En el caso de los GI-NET (carcinoides), el porcentaje que muestra comportamiento maligno varía con los sitios en que están (cuadro 113-3). En lo que respecta a los tres sitios en que se desarrollan con mayor frecuencia, la incidencia de metástasis varía mucho desde el yeyunoíleon (58%), los pulmones/bronquios (6%) y el recto (4%) (cuadro 113-3). En el caso de los GI-NET (carcinoides) y los pNET, diversos factores adquieren importancia en el pronóstico (cuadro 113-5) como elementos que rigen la supervivencia y el carácter maligno del tumor. Los individuos con pNET (se excluyen los insulinomas) por lo común tienen un pronóstico más insatisfactorio que los sujetos con GI-NET (carcinoides). La presencia de metástasis en el hígado constituye el factor pronóstico aislado de mayor importancia en los análisis únicos y multivariados, en lo que se refiere a los GI-NET (carcinoides) y los pNET. Asume importancia particular en el desarrollo y evolución de las metástasis en el hígado, el tamaño y volumen del tumor primario. Por ejemplo, en el caso de los carcinoides de intestino delgado que son la causa más común del síndrome carcinoideo por metástasis en el hígado (cuadro 113-2) se presentan dichas masas distantes en 15 561 CAPÍTULO 113 Circunscrito al páncreas, <2 cm T2 Circunscrito al páncreas 2 cm T3 Propagación peripancreática, pero sin invasión de grandes vasos (tronco celiaco, arteria mesentérica superior) T4 Invasión de órganos vecinos o Invasión de grandes vasos grandes vasos NET apendiculares T1 ≤1 cm; invasión de la capa T1a, ≤1 cm; T1b, >1 a 2 cm muscular T2 Invasión de subserosa/meso- >2-4 cm o invasión del ciego apéndice ≤2 cm y <3 mm T3 Invasión de subserosa/meso- >4 cm o invasión del íleon apéndice >2 cm o >3 mm T4 Invasión del peritoneo/otros Invasión del peritoneo/otros órganos órganos CUADRO 1135 Factores pronósticos de los tumores neuroendocrinos 562 PARTE 7 Oncología y hematología a 25% de los casos si el tumor tiene <1 cm de diámetro; 58 a 80% si tiene 1 a 2 cm de diámetro y >75% si el diámetro es >2 cm. Se han reunido datos similares en el caso de los gastrinomas y otros pNET: el tamaño del tumor primario es un elemento de anticipación independiente, del desarrollo y evolución de metástasis en el hígado. Factores de importancia en el pronóstico para presentar enfermedad metastásica incluyen (cuadro 113-5): la presencia de metástasis en ganglios linfáticos o en órganos fuera del hígado; la profundidad de la invasión; la rapidez de la proliferación; algunos signos histológicos (diferenciación, índices mitóticos, índices de crecimiento, densidad vascular, factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF, vascular endotelial growth factor] y expresión de la metaloproteinasa CD10); necrosis, presencia de citoqueratina; mayores niveles séricos de fosfatasa alcalina; senectud; presencia de células tumorales circulantes, resultados de la citometría de flujo y también la presencia de aneuploidía. En el caso de personas con GI-NET (carcinoides), entre los elementos adicionales de vínculo con un pronóstico peor están el desarrollo del síndrome carcinoideo (en particular la cardiopatía carcinoidea); género masculino, la presencia del tumor sintomático o los incrementos mayores del número de marcadores tumorales (ácido 5-hidroxiindolacético [5-HIAA, 5-hydroxyindolacetic acid); neuropéptido K, cromogranina A y la presencia de diversos signos moleculares. En el caso de pNET o los gastrinomas, el pronóstico peor corresponde a factores como el género femenino, la sobreexpresión del oncogén Ha-ras o el gen P53, la ausencia de la neoplasia de tipo I endocrina múltiple (MEN 1, multiple endocrine neoplasia); mayores niveles de diversos marcadores tumorales (como cromogranina A, gastrina) y la presencia de diversos signos histológicos (de inmunohistoquímica para c-KIT; nivel bajo de ciclina B1; pérdida de PTEN/TSC-2; expresión del factor 13 de crecimiento fibroblástico), y diversos signos moleculares (cuadro 113-5). Los sistemas de clasificación TNM y el de gradación (G1-G3) asumen importante valor pronóstico. Algunas enfermedades causadas por trastornos genéticos diversos se acompañan de una mayor incidencia de NET (cuadro 113-6); cada una de ellas proviene de la falta de un posible gen oncosupresor. La más importante es MEN 1, trastorno dominante autosómico que proviene de un defecto en el gen del exón 10 en 11q13, que codifica una proteína nuclear de 610 aminoácidos, la menina (cap. 408). Los pacientes con MEN 1 terminan por mostrar hiperparatiroidismo por hiperplasia de paratiroides en 95 a 100% de los casos; tumores neuroendocrinos pancreáticos en 80 a 100%, adenomas hipofisarios en 54 a 80%, adenomas suprarrenales en 27 a 36%, carcinoides bronquiales en 8%, carcinoides tímicos en 8%, carcinoides gástricos en 13 a 30% de pacientes de síndrome de Zollinger-Ellison, tumores cutáneos (angiofibromas [88%], colagenomas [72%]), tumores del sistema nervioso central (SNC) (meningiomas [<8%]) y tumores de músculos de fibra lisa (leiomiomas, leiomiosarcomas [1 a 7%]). De los pacientes CUADRO 1136 Síndromes genéticos que se acompañan de una mayor incidencia de tumores neuroendocrinos (NET) (GI-NET [carcinoides]) o PNET) Síndrome Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1) Enfermedad de Von Hippel-Lindau Enfermedad de Von Recklinghausen (neurofibromatosis 1 [NF-1]) Esclerosis tuberosa Sitio de la mutación y del producto génicos Identificación/ frecuencia de NET 11q13 (codifica la 80-100% desarrollan pNET menina, proteína de (microscópica); 20-80% (clí610 aminoácidos) nico) (no funcional >gastrinomas, >insulinomas) GI-NET (carcinoides): gástricos (13-30%), bronquiales/tímicos (8%) 3q25 (codifica una 12-17% desarrollan pNET (casi proteína de 213 siempre no funcionales) aminoácidos) 17q11.2 (codifica la 0-10% desarrolló pNET princineurofibromina, palmente somatostatinoproteína de 2 485 mas duodenales (por lo aminoácidos) común no funcionales) Rara vez insulinoma, gastrinoma 9q34 (TSCI) (codifica la Pocas veces desarrollan pNET hamartina, proteína (no funcionales y funcionade 1 164 aminoáciles [insulinoma, dos); 16p13 (TSC2) gastrinoma]) (codifica la tuberina, proteína de 1 807 aminoácidos) Abreviaturas: GI, gastrointestinales; pNET, tumores neuroendocrinos pancreáticos. con MEN 1, 80 a 100% terminan por mostrar pNET no funcionales (casi todos son microscópicos y 0 a 13% son grandes/sintomáticos) y los mismos tumores de ese tipo pero funcionales se observan en 20 a 80% en series diferentes, y se advierte una media de 54% que surge en el síndrome de Zollinger-Ellison, 18% en insulinomas, 3% en glucagonomas, 3% en VIPomas y <1% de GRFomas o somatostatinomas. MEN 1 se presenta en 20 a 25% de todas la personas con el síndrome de Zollinger-Ellison, en 4% de pacientes de insulinomas, y en un pequeño porcentaje (<5%) de personas con otros pNET. Tres facomatosis asociadas con los NET son la enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL, Von Hippel-Lindau), la enfermedad de Von Recklinghausen (neurofibromatosis de tipo 1 [NF-1, neurofibromatosis type 1]) y la esclerosis tuberosa (enfermedad de Bourneville (cuadro 113-6). VHL es un trastorno dominante autosómico causado por defectos en el cromosoma 3p25 que codifica una proteína de 213 aminoácidos que interactúa con la familia de proteínas de la elongina, como regulador de la transcripción (caps. 118, 339, 407 y 408). Además de los hemangioblastomas cerebelosos, cánceres renales y feocromocitomas, 10 a 17% terminan por mostrar un tumor neuroendocrino pancreático. Muchos no son funcionales, aunque se han publicado casos de insulinomas y de VIPomas. Las personas con NF-1 (enfermedad de Von Recklinghausen) muestran defectos del gen del cromosoma 17q11.2 que codifica una proteína de 2 845 aminoácidos, la neurofibromina, que actúa en las células normales como supresora de la cascada de señales ras (cap. 118). Incluso 10% de tales pacientes terminan por mostrar un GI-NET (carcinoide), de manera característica en la región periampular (54%). Muchos se clasifican como somastostatinomas, porque contienen somatostatina inmunocitoquímica; sin embargo, pocas veces secretan dicha sustancia y en contadas ocasiones originan un síndrome de somatostatinoma clínico. En raras ocasiones NF-1 ha aparecido junto con insulinomas y síndrome de Zollinger-Ellison. NF-1 abarca 48% de todos los somatostatinomas duodenales y 23% de los GI-NET (carcinoides) ampollares. La tuberosis esclerosa se origina por mutaciones que alteran la hamartina, proteína de 1 164 aminoácidos (TSC1) y la tuberina, proteína de 1 807 aminoácidos (TSC2) (cap. 118). La hamartina y la tuberina interactúan en una vía vinculada con las fosfaditilinositol 3-cinasas, y las casadas de señalización del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR, mammalian target of rapamycin). Se han señalado en tales pacientes algunos casos que incluyen insulinomas y gastrinomas (pNET) no funcionales y bifuncionales (cuadro 113-6). La enfermedad de Mahvash se acompaña del desarrollo y evolución de hiperplasia de células α, hiperglucagonemia y el desarrollo de NF pNET por la mutación homocigota P86S del receptor de glucagón humano. En los pNET y los GI-NET (carcinoides) no se identifican mutaciones en oncogenes comunes (ras, myc, fos, src, jun) o en genes oncosupresores frecuentes (p53, gen de susceptibilidad al retinoblastoma) (cuadro 113-1). Sin embargo, en pNET diferenciados se identifican amplificaciones génicas frecuentes (70%) en MDM2, MDM4 y WIPI, que inactivan la vía de p53; la vía del retinoblastoma se altera en la mayor parte de los casos de los pNET. Además de tales genes, entre las alteraciones adicionales que pueden ser importantes en su patogénesis están los cambios en el gen MEN1, el gen oncosupresor P16/MTS1 y el gen DPC4/Smad4; amplificación del protooncogén HER-2/neu; alteraciones en los factores de transcripción (Hoxc6 [carcinoides de GI]); factores de crecimiento y sus receptores; metilación de diversos genes que probablemente culminan en su inactivación y deleciones de genes oncosupresores desconocidos, así como ganancias en otros genes no conocidos (cuadro 113-1). La actividad antitumoral clínica del everolimús, inhibidor de mTOR y el sunitinib, inhibidor de la tirosina cinasa (PDGFR, VEGFR1, VEGFR2, c-KIT, FLT-3) confirman la importancia de la vía mTOR-AKT y los receptores de la tirosina cinasa para mediar la proliferación de los NET (en particular pNET). La importancia de la vía de mTOR en la proliferación de los pNET se refuerza aún más por el signo de polimorfismo de un solo nucleótido (FGFR4-G388R, en el receptor 4 del factor de crecimiento fibroblástico) que afecta la selectividad respecto al inhibidor de mTOR y puede generar un riesgo significativamente grande de etapa avanzada de pNET y metástasis de hígado (cuadro 113-5). Se ha demostrado por medio de hibridación genómica comparativa, estudios de tipificación de alelos de todo el genoma y análisis de polimorfismos de un solo nucléotido también de todo el genoma, que las pérdidas y ganancias cromosómicas son frecuentes en los pNET y los GI-NET (carcinoides), pero difieren entre estos dos tumores neuroendocrinos y conllevan alguna importancia pronóstica (cuadro 113-5). Es probable que las mutaciones en el gen MEN1 sean particularmente importantes. La pérdida de la heterocigocidad en el locus de MEN 1 en el cromosoma 11q13 se identifica en 93% de los pNET esporádicos (es decir, en pacientes sin MEN 1) y en 26 a 75% de los GI-NET (carcinoides) esporádicos. Según informes, surgen mutaciones en el gen MEN1 en 31 a 34% de los gastrinomas esporádicos. El esclarecimiento de secuencias exómicas de los pNET esporádicos identificó que el gen alterado con mayor frecuencia fue MEN1, observado en 44% de los pacientes, seguido en frecuencia por mutaciones en 43% de pacientes en genes que codificaban dos subunidades del complejo de transcripción/remodelación de cromatina que consistía en DAXX (proteína vinculada con el dominio de la apoptosis) y ATRX (talasemia alfa, retraso mental en el X) y en 15% de los pacientes en la vía mTOR. La presencia de diversas alteraciones moleculares en pNET o GINET (carcinoide) guarda relación con la proliferación y el tamaño del tumor y la extensión de la enfermedad o el carácter invasor y puede tener importancia en el pronóstico (cuadro 113-5). GINET CARCINOIDES Y SÍNDROME CARCINOIDEO Porcentaje (límites) Síntomas/signos Diarrea Hiperemia Dolor Asma/sibilancias Pelagra Ninguno Presencia de cardiopatía carcinoidea Aspectos demográficos Varones Edad Media Límites Sitio del tumor Intestino anterior Intestino medio Intestino posterior Desconocido En el cuadro inicial Durante la enfermedad 32-93% 23-100% 10% 4-14% 0-7% 12% 11-40% 68-100% 45-96% 34% 3-18% 0-5% 22% 14-41% 46-59% 46-61% 57 años 25-79 años 59.2 años 18-91 años 5-14% 57-87% 1-7% 2-21% 0-33% 60-100% 0-8% 0-26% que tienen >2 cm sí las envían. Los carcinoides de intestino delgado son la causa más común (60 a 87%) del síndrome carcinoideo y sus características se exponen en una sección ulterior de este capítulo (cuadro 113-7). Los factores pronósticos importantes se incluyen en el cuadro 113-5 y asumen trascendencia particular la extensión del tumor, índice de proliferación según la gradación y estadio (cuadro 113-4). La supervivencia global quinquenal es de 55 a 75%; sin embargo, varía grandemente con la extensión de la enfermedad y es de 65 a 90% en el caso de afección localizada; de 66 a 72% si la afectación es regional, y 36 a 43% si hay enfermedad a distancia. NET (carcinoides) rectales Los NET rectales (carcinoides) abarcan 27% de todos los GI-NET (carcinoides) y 16% de todos los NET y su frecuencia va en aumento. En Estados Unidos, los datos de SEER, en la actualidad, indican una incidencia de 0.86%/100 000 personas al año (incluso 0.2/100 000 personas al año en 1973) y constituyen 1 a 2% de todos los tumores rectales. Se les detecta aproximadamente con una frecuencia de un caso por cada 1 500/ 2 500 proctoscopias/colonoscopias, o 0.05 a 0.07% de personas que se someten a dichos métodos. Prácticamente todos se desarrollan en un tramo de 4 a 13 cm por arriba de la línea dentada. Casi todos son pequeños y 66 a 80% tienen <1 cm de diámetro y rara vez presentan metástasis (5%). Las masas que tienen de 1 a 2 cm envían metástasis en 5 a 30% de los casos y las que tienen >2 cm, situación poco común, no lo hacen en >70%. Muchos invaden solamente la submucosa (75%), en tanto que 2.1% se circunscriben a la mucosa; 10% a la capa muscular, y 5% a estructuras vecinas. En su estructura histológica se advierten que muchos son diferenciados (98%) con 72% en los grados ENET/OMS G1, y 28%, grado G2 (cuadro 113-4). La supervivencia global es de 88%; sin embargo, depende extraordinariamente de la etapa, y la supervivencia quinquenal es de 91% en el caso de enfermedad localizada; 36 a 49% si la enfermedad es regional, y 20 a 32% en el caso de enfermedad a distancia. Los factores de riesgo se incluyen en el cuadro 113-5 y comprenden en particular tamaño del tumor, profundidad de la invasión, presencia de metástasis, diferenciación y clasificación, y relación reciente de TNM. NET (carcinoides) bronquiales Éstos comprenden 25 a 33% de todos los NET bien diferenciados y 90% de todos los indiferenciados, posiblemente por un vínculo importante con el tabaquismo. Su incidencia varía de 0.2 a 2 /100 000 personas por año en Estados Unidos y países europeos y es una cifra que aumenta a razón de 6% por año. Son un poco más frecuentes en mujeres y en caucásicos en comparación con los individuos con ascendencia hispánica/asiática/africana y se presentan más a menudo en el sexto decenio de la vida, en tanto que la edad de presentación inicial de los carcinoides típicos es menor (45 años), en comparación con los carcinoides atípicos (55 años). Se han propuesto diferentes clasificaciones de GI-NET (carcinoides bronquiales). En algunas investigaciones se clasifican en cuatro categorías: carcinoide típico, llamado también tumor carcinoide bronquial (carcinoma de células de Kulchitsky I [KCC-1, Kulchistsky cell carcinoma]); carcinoide atípico (llamado también carcinoma neuroendocrino diferenciado [KCII]); carcinoma neuroendocrino microcítico intermedio, y neurocarcinoma microcítico (KC-III). Otra clasificación planteada incluye tres categorías de NET pulmonares: benigno o maligno de baja gradación (carcinoma típico); maligno de baja gradación (carcinoide atípico), y maligno de alta gradación Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas NET CARCINOIDES DE INTESTINO DELGADO Los NET (carcinoides) del intestino delgado (SI, small intestine) tienen una incidencia publicada de 0.67 casos/100 000 personas en Estados Unidos; 0.32 individuos/100 000 en Inglaterra y 1.12 personas/100 000 sujetos en Suiza, y comprenden >50% de todos los tumores de intestino delgado. Se advierte un predominio en varones (1.5:1) y la raza modifica la frecuencia, pues se observa que es menor en asiáticos y es mayor en estadounidenses de raza negra. La media de edad cuando el sujeto acude por primera vez al médico es de 52 a 63 años, con límites amplios (uno a 93 años). Los carcinoides SI de tipo familiar existen, pero son muy raros. Suelen ser múltiples; 9 a 18% se localizan en el yeyuno; 70 a 80% en el íleon, y 70% en un tramo de 6 cm de la válvula ileocecal. Se sabe que 40% tienen <1 cm de diámetro; 32%, 1 a 2 cm, y 29% >2 cm. De manera característica son masas diferenciadas; sin embargo, por lo común son invasores y 1.2% de ellos tienen localización intramucosa; 27% penetran la submucosa, y 20% invaden la capa muscular. Las metástasis se desarrollan con una media de 47 a 58% (límites, 20 a 100%). Las metástasis en hígado se identifican en 38% de los casos; a ganglios linfáticos, en 37%, y a zonas más distantes en 20 a 25% de los casos. De manera característica, ocasionan una notable reacción fibrótica que a veces culmina en obstrucción intestinal. El tamaño del tumor es una variable importante en la frecuencia de metástasis. Sin embargo, incluso los carcinoides pequeños del intestino delgado <1 cm envían metástasis en 15 a 25% de los casos, en tanto que tal proporción aumenta a 58 a 100% en el caso de tumores de 1 a 2 cm de diámetro. Los carcinoides también se localizan en el duodeno, y 31% de ellos envían metástasis. Los tumores duodenales <1 cm prácticamente no envían células cancerosas, en tanto que 33% de los 563 CAPÍTULO 113 CARACTERÍSTICAS DE LOS GINET CARCINOIDES MÁS COMUNES NET apendiculares (carcinoides) Los NET apendiculares (carcinoides) se detectan en una de cada 200 a 300 apendicectomías, por lo común en el extremo del apéndice; tienen una incidencia de 0.15 casos/100 000 personas por año; comprenden 2 a 5% de todos los GI-NET (carcinoides) y componen 32 a 80% de todos los tumores apendiculares. Muchos (es decir >90%) tienen <1 cm de diámetro sin metástasis, según estudios anteriores, pero en fecha más reciente se identificaron metástasis en 2 a 35% de los casos (cuadro 1133). En los datos de SEER de 1 570 carcinoides apendiculares, 62% estuvieron localizados; 27% mostraron metástasis regionales y 8% enviaron metástasis a distancia. El riesgo de metástasis aumenta con el tamaño de la neoplasia; las que tienen <1 cm muestran 0 a <10% de riesgo de metástasis y las que rebasan >2 cm tienen un riesgo de 25 a 44%. Además del tamaño del tumor, otros factores importantes en el pronóstico en cuanto a metástasis incluyen el sitio basal, la invasión del mesoapéndice, la indiferenciación de la neoplasia, el estado avanzado en la clasificación OMS/ENETS, la senectud, y la presencia de células neoplásicas en los bordes de la ablación. La supervivencia quinquenal es de 88 a 100% en personas con enfermedad localizada; 78 a 100% en individuos con afectación regional y 12 a 28% en caso de individuos con metástasis a distancia. En pacientes cuyas neoplasias tienen <1 cm de diámetro, la supervivencia quinquenal es de 95 a 100%, en tanto es de 29% si los tumores tienen >2 cm de diámetro. Muchas de las masas son tumores diferenciados del GI (87%) (cuadro 113-4) y el resto básicamente son tumores G2 diferenciados (13%). Pocas veces se observan tumores G3 indiferenciados (<1%). El porcentaje de ellos en el número total de carcinoides disminuyó de 43.9% (1950 a 1969), a 2.4% (1992-1999). Los NET (carcinoides) de células calciformes del apéndice GC (GC, goblet cell) del tipo endocrino pancreático (carcinoides/carcinomas) comprenden un raro subtipo (<5%) que son los carcinomas adeno-neuroendocrinos mixtos. Son malignos, y según los expertos, constituyen una entidad propia; frecuentemente el sujeto acude por primera vez con enfermedad avanzada y se recomienda tratar dicha neoplasia como adenocarcinomas y no como tumores carcinoides. CUADRO 1137 Características clínicas en pacientes con el síndrome carcinoideo 564 (carcinoma indiferenciado macrocítico o microcítico). La clasificación de la OMS comprende cuatro categorías generales: carcinoide típico, carcinoide atípico, carcinoma neuroendocrino macrocítico y carcinoma microcítico. La proporción de carcinoides típicos/atípicos es de 8 a 10:1, en la cual los carcinoides típicos abarcan 1 a 2% de los tumores pulmonares; atípicos, 0.1 a 0.2%; tumores neuroendocrinos macrocíticos, 0.3%, y cáncer pulmonar microcítico, 9.8% de todos los tumores pulmonares. Las categorías anteriores de NET pulmonares conllevan pronósticos diferentes que varían desde excelente en el caso del carcinoide típico, hasta insatisfactorio en el de los carcinomas neuroendocrinos microcíticos. El desarrollo de carcinoides pulmonares macrocíticos y microcíticos, excluidos los carcinoides pulmonares típicos o atípicos, depende del consumo de tabaco. En la supervivencia quinquenal, la clasificación del tumor influye extraordinariamente; la supervivencia es de 92 a 100% en el caso de pacientes con un carcinoide típico; 61 a 88% si es carcinoide atípico; 13 a 57% en el caso del tumor neuroendocrino macrocítico, y 5% en el caso del cáncer pulmonar microcítico. PARTE 7 Oncología y hematología NET gástricos (carcinoides) Éstos comprenden tres de cada 1 000 neoplasias gástricas y 1.3 a 2% de todos los carcinoides y su frecuencia relativa ha aumentado tres o cuatro veces en los últimos cinco decenios (2.2% de 1950 a 9.6% en 2000-2007, datos de SEER). Hoy día no se sabe si tal incremento proviene de una detección mayor, con el uso cada vez más difundido de endoscopia de la zona superior del GI, o se trata de un incremento real en la incidencia. Los NET gástricos (carcinoides) se clasifican en tres categorías, situación que tiene consecuencias importantes en la patogénesis, el pronóstico y el tratamiento. Cada masa proviene de células gástricas similares a las enterocromafines (ECL, enterochromaffin-like), uno de los seis tipos de células neuroendocrinas del estómago, en la mucosa gástrica. Dos subtipos están vinculados con estados hipergastrinémicos, sea la gastritis atrófica crónica (tipo I) (80% de todos los NET gástricos [carcinoides]), o el síndrome de Zollinger-Ellison, que casi siempre constituye parte del síndrome MEN 1 (tipo II) (6% de todos los casos). Estos tumores por lo común siguen una evolución benigna; el tipo I pocas veces (<10%) envía metástasis, en tanto que los tumores de tipo II son un poco más malignos y 10 a 30% presentan metástasis. Por lo común, son múltiples, pequeños e infiltran únicamente la submucosa. El tercer subtipo de NET gástricos (carcinoides) (tipo III) (esporádico) se presenta sin hipergastrinemia (14 a 25% de todos los carcinoides gástricos) y tiene una evolución más maligna, y 54 a 66% de los casos envía metástasis. Los carcinoides esporádicos por lo común son tumores grandes y aislados; 50% tienen estructura histológica atípica y pueden ser una causa del síndrome carcinoideo. La supervivencia quinquenal es de 99 a 100% en personas con el tipo I; 60 a 90% en las que tienen el tipo II, y de 50% en pacientes con NET gástricos de tipo III (carcinoides). CUADRO INICIAL DE LOS NET CARCINOIDES NET (carcinoide) de tubo digestivo/pulmones sin el síndrome carcinoideo La edad de los pacientes al momento del diagnóstico varía de 10 a 93 años, con una media de 63 años para neoplasias del intestino delgado y 66 años para el recto. El cuadro inicial es heterogéneo y depende del sitio de origen y la magnitud de la propagación maligna. En el apéndice, los NET (carcinoides) se identifican accidentalmente durante intervenciones quirúrgicas de apendicitis sospechada. Los NET (carcinoides) del SI en el yeyuno íleon tienen como manifestación inicial dolor abdominal periódico (51%), obstrucción intestinal con íleon adinámico/invaginación (31%); tumor abdominal (17%) o hemorragia de tubo digestivo (11%). Ante la imprecisión de los síntomas, el diagnóstico por lo común se retrasa unos dos años desde el comienzo del cuadro clínico, con límites incluso de 20 años. Los NET (carcinoides) duodenales, gástricos o rectales se identifican más a menudo casualmente en la endoscopia. Las manifestaciones más comunes de los carcinoides rectales son melena/hemorragia (39%), estreñimiento (17%) y diarrea (12%). Los NET bronquiales (carcinoides) se detectan a menudo en la forma de una lesión en una radiografía de tórax y 31% de los pacientes están asintomáticos. El cuadro inicial de los NET en el timo (carcinoides) es de una masa en el mediastino anterior, y se identifican en la radiografía o la tomografía computarizada (CT, computed tomography) de tórax. La manifestación inicial de los NET de ovario y testículo (carcinomas) es la de masas que se identifican en la exploración física o por ecografía. Las metástasis de NET (carcinoides) en el hígado asumen la forma inicial de hepatomegalia en una persona con manifestaciones mínimas y cuyos resultados de las pruebas de función hepática casi son normales. GINET CARCINOIDES CON SÍNTOMAS DE ORDEN GENERAL CAUSADOS POR PRODUCTOS SECRETADOS Los NET (carcinoides) de tubo digestivo/pulmón en el estudio inmunocitoquímico contienen innumerables péptidos del tubo digestivo: gastrina, insu- lina, somatostatina, motilina, neurotensina, taquicinina (sustancias K y P, neuropéptido K); glucagón, péptido liberador de gastrina, péptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal peptide); PP, ghrelina, otros péptidos biológicamente activos (ACTH, calcitonina, hormona de crecimiento), prostaglandinas y aminas bioactivas (serotonina). Dichas sustancias pueden liberarse en cantidades suficientes para ocasionar síntomas. En los estudios de individuos con GI-NET (carcinoides) en 43% de ellos se identificaron mayores niveles séricos de PP, motilina en 14%, gastrina en 15% y VIP en 6%. Los NET (carcinoides) del intestino anterior muestran mayor propensión a generar diversos péptidos del tubo digestivo, en comparación con los NET (carcinoides) del intestino medio. Se observa con frecuencia cada vez mayor la producción de ACTH ectópica que origina síndrome de Cushing en el caso de los carcinoides de intestino anterior (predominantemente vías respiratorias), y en algunas series ha sido la causa más común del síndrome de ACTH ectópico, y comprende 64% de todos los casos. En los NET (carcinomas) de intestino anterior surge acromegalia por la liberación del factor liberador de hormona de crecimiento, tal como ocurre en el síndrome de somatostatinoma, pero rara vez se desarrolla con los NET (carcinoides) duodenales. El síndrome sistémico más frecuente en el caso de los GI-NET (carcinoides) es el síndrome carcinoideo, que se expone en detalle en la sección siguiente. SÍNDROME CARCINOIDEO Cuadro clínico Las manifestaciones cardinales iniciales según diversas series, y también durante la evolución de la enfermedad se incluyen en el cuadro 113-7. La hiperemia y la diarrea son dos de las manifestaciones más comunes y se presentan con una media de 69 a 70% de los pacientes, inicialmente, que llega incluso a 78% durante la evolución del trastorno. La hiperemia característica aparece repentinamente; es un eritema rojo oscuro o violáceo de la mitad superior del cuerpo en particular, el cuello y la cara, que a menudo se acompaña de una sensación de calor, prurito, epífora, diarrea o edema de la cara. Las hiperemias pueden desencadenarse por estrés, alcohol, ejercicio, algunos alimentos como quesos, o fármacos como las catecolaminas, la pentagastrina y los inhibidores de la recaptación de serotonina. Los episodios de hiperemia pueden ser cortos y durar 2 a 5 min, en particular en los comienzos, o persistir horas, en particular en etapas tardías de la evolución. La hiperemia por lo común surge en el caso de NET (carcinoides) metastásicos del intestino medio, aunque también puede desarrollarse con los NET (carcinoides) del intestino anterior. En el caso de los NET (carcinoides) bronquiales, las hiperemias a menudo duran horas o días, tienen color rojizo y se acompañan de sialorrea, epífora, diaforesis, diarrea e hipotensión. La hiperemia que se presenta con los NET (carcinoides) gástricos también tiene color rojizo, pero su distribución es irregular en la cara y el cuello, aunque también se observa la hiperemia clásica propia de NET (carcinoides) del intestino medio en el caso de los NET (carcinoides) gástricos. Pueden desencadenarse por los alimentos y algunas se acompañan de prurito. La diarrea por lo común acompaña a la hiperemia (85% de los casos) y usualmente se describe como acuosa; 60% de los pacientes expulsan <1 L de diarrea/día. En 67% el signo inicial es la esteatorrea, y en 46% es >15 g de grasa/día (cifra normal <7 g). Con la diarrea puede presentarse dolor abdominal, o éste ser independiente en 10 a 34% de los casos. Las manifestaciones cardiacas se desarrollan inicialmente en 11 a 40% de los pacientes con síndrome carcinoideo (media, 26%) y en 14 a 41% (media, 30%) en algún momento de la evolución del trastorno. La cardiopatía proviene de la formación de placas fibróticas (compuestas de células de músculo de fibra lisa, miofibroblastos y tejido elástico) que abarca el endocardio, más bien en la mitad derecha, aunque las lesiones de la mitad izquierda también surgen en ocasiones en particular si persiste el agujero oval. Los depósitos fibrosos densos surgen más a menudo en la cara ventricular de la válvula tricuspídea y con menor frecuencia en las valvas cúspides de la válvula pulmonar. Todo lo anterior origina constricción de las válvulas, y la estenosis pulmonar suele ser predominante, en tanto que la válvula tricuspídea queda abierta, pero fija, con lo cual predomina el reflujo. De forma global, en personas con cardiopatía carcinoidea, 90 a 100% tienen insuficiencia tricuspídea; 43 a 59% estenosis de la misma válvula; 50 a 81%, insuficiencia de la pulmonar; 25 a 59% tienen estenosis de la pulmonar y 11% (0 a 25%), lesiones de la mitad izquierda del corazón. Incluso 80% de los pacientes con lesiones del corazón terminan por mostrar insuficiencia cardiaca. Las lesiones en la mitad izquierda son mucho menos extensas, se identifican en 30% de los casos en la necropsia y más a menudo afectan la válvula mitral. Hasta 80% de los pacientes con lesiones del corazón presentan signos de insuficiencia cardiaca. En el momento del diagnóstico en varias series, 27 a 43% de los pacientes pertenecieron a la clase I, 30 a 40% a la clase II, 13 a 31% a la clase III y 3 a 12% a la clase IV de la clasificación de la New York Heart Association. En la actualidad, la cardiopatía carcinoidea está disminuyendo su frecuencia e intensidad, con un desarrollo medio en 20% de los pacientes, y afecta incluso 3 a 4%, según algunos señalamientos. No hay certeza de que tal disminución provenga del empleo amplio de análogos de somatostatina, que controla la liberación de fármacos bioactivos que al parecer intervienen como mediadores de la cardiopatía. Otras manifestaciones clínicas incluyen sibilancias o síntomas asmatiformes (8 a 18%); lesiones cutáneas pelagriformes (2 a 25%) y deficiencia de la función cognitiva. Se han notificado diversos problemas extracardiacos, incluida fibrosis retroperitoneal con obstrucción uretral, enfermedad de Peyronie en el pene, fibrosis intraabdominal y oclusión de las arterias o venas mesentéricas. 565 CAPÍTULO 113 Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas Aspectos patobiológicos El síndrome carcinoideo se presentó en 8% de 8 876 pacientes con GI-NET (carcinoide), con una cifra de 1.7 a 18.4% en diferentes investigaciones. Surgió solamente cuando alcanzaron la circulación sistémica productos secretados por el tumor, en concentraciones suficientes. En 91 a 100% de los casos tal situación acaeció después de que se desarrolló metástasis a distancia en el hígado. En contadas ocasiones, los GI-NET (carcinoides) primarios con metástasis ganglionares e invasión retroperitoneal extensa, los pNET (carcinoides) con ataque de ganglios linfáticos retroperitoneales o los carcinoides NET de pulmones u ovario con acceso directo a la circulación general, ocasionan el síndrome carcinoideo sin enviar metástasis al hígado. Todos los GI-NET (carcinoides) no tienen la misma propensión a enviar metástasis y ocasionar el síndrome carcinoideo (cuadro 113-3). Los NET (carcinoides) de intestino medio comprenden 57 a 67% de los casos de síndrome carcinoideo, los NET (carcinoides) de intestino anterior, 0 a 33%, los de intestino posterior 0 a 8%; del sitio primario se desconoció en 2 a 26% de los casos (cuadros 113-3 y 113-7). Uno de los principales productos secretorios de los GI-NET (carcinoides) que intervienen en el síndrome carcinoideo es la serotonina (5-HT) (fig. 113-1), sintetizada a partir del triptófano. Incluso la mitad del triptófano de los alimentos se utiliza en esta vía sintética por parte de células tumorales, situación que ocasiona aporte inadecuado para su conversión en niacina; en consecuencia, algunos pacientes (2.5%) terminan por presentar lesiones pelagroides. La serotonina ejerce innumerables efectos biológicos que incluyen la estimulación de la secreción intestinal con inhibición de la absorción, intensificación de la motilidad intestinal y estimulación de la fibrogénesis. En diversos estudios, 56 a 88% de todos los GI-NET (carcinoides) se acompañaron de la producción excesiva de serotonina; sin embargo, 12 a 26% de los pacientes no tuvieron el síndrome carcinoideo. En una investigación, aumentó el nivel de serotonina plaquetaria en 96% de personas con NET (carcinoides) del intestino medio; se incrementó tal cantidad en 43% con tumores del intestino anterior y no hubo incremento alguno (0%) en caso de tumores en intestino posterior. En 90 y 100% de personas con el síndrome carcinoideo hubo datos de la producción excesiva de serotonina. Según se piensa, esta sustancia es la que origina predominantemente la diarrea. Los individuos con el síndrome carcinoideo muestran mayor motilidad del colon, con acortamiento del tiempo de tránsito y probablemente alteraciones de la secreción/absorción, compatibles con las acciones corroboradas de la serotonina en el intestino o mediadas predominantemente por 5-HT3 y en menor magnitud los receptores de 5-HT4. Los antagonistas del receptor de serotonina (en particular los de 5-HT3) alivian la diarrea en muchos enfermos, aunque no todos. Según señalamientos, un inhibidor de la triptófano 5-hidroxilasa, LX-1031 que inhibe la síntesis de serotonina en tejidos periféricos, origina una disminución de 44% en la frecuencia de defecaciones y mejoría de 20% en la formación de heces en personas con el síndrome carcinoideo. Estudios adicionales sugieren que las taquicininas pueden ser mediadores importantes de la diarrea en algunos pacientes. En una investigación, los niveles plasmáticos de taquicinina guardaron relación con los síntomas de la diarrea. Al parecer, no intervino la serotonina en la hiperemia, porque los antagonistas del receptor de dicha sustancia no corrigieron la intensificación del flujo sanguíneo. En personas con carcinoides gástricos se piensa que la hiperemia característica pruriginosa irregular y enrojecida depende de la liberación de histamina, porque los antagonistas de los receptores de H1 y H2 la impiden. Innumerables investigaciones han indicado que las taquicininas (sustancia P, neuropéptido K) se almacenan en GI-NET (carcinoides) y se liberan durante la crisis de hiperemia. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que el octreótido alivia la hiperemia inducida por la pentagastrina en esos pacientes, sin alterar el incremento estimulado en el nivel de sustancia P plasmática, lo cual sugiere que pudieran participar en la hiperemia otros mediadores. Se ha señalado una relación entre los niveles de taquicinina plasmática (pero no los de la sustancia P) y la hiperemia. La liberación de prostaglandina puede intervenir como mediadora de la diarrea o la hiperemia, pero existen datos desiguales. La histamina y la serotonina pudieran originar las sibilancias, así como las reacciones fibróticas que afectan el corazón, ocasionar enfermedad de Peyronie y fibrosis intraabdominal. No se conoce el mecanismo exacto de la cardiopatía, aunque un número cada vez mayor de pruebas refuerzan la participación fundamental de la serotonina. Las personas con dicha afectación tienen mayores niveles plasmáticos de neurocinina A, sustancia P, péptido natriurético auricular plasmático (ANP, atrial natriuretic peptide); propéptido natriurético encefálico; cromogranina A y activina A, y también mayor excreción de 5-HIAA por orina. La valvulopatía cardiaca ocasionada por la dexfenfluramina, un anorexígeno, es idéntica desde el punto de vista histológico a la observada a la enfermedad carcinoidea. Aún más, los agonistas del receptor de dopamina, que poseen cornezuelo utilizados contra la enfermedad de Parkinson (pergolida, cabergolina) ocasionan valvulopatía cardiaca muy similar a la observada en el síndrome carcinoideo. Además, en estudios en animales se desarrollan placas/fibrosis valvulares después de la administración prolongada de serotonina y también en animales con deficiencia del gen del transportador de 5-HIAA, lo cual culmina en la incapacidad de inactivar la serotonina. Los metabolitos de la fenfluramina, así como los agonistas del receptor de dopamina, muestran gran afinidad por los receptores subtipo 5-HT2B del receptor de serotonina cuya activación, según se sabe, origina mitogénesis de fibroblastos. Los subtipos del 5-HT1B,1D,2A y 2B del receptor de serotonina, normalmente se expresan en las células intersticiales de las válvulas cardiacas humanas. Se sabe que surgen en dichas válvulas niveles grandes de los receptores de 5-HT2B y aparecen en los fibroblastos y miocardiocitos. Los estudios de las células intersticiales cultivadas obtenidas de válvulas del corazón humano han demostrado que tales fármacos valvulopáticos inducen la mitogénesis al activar los receptores de 5-HT2B y estimular la mayor cantidad de factor β transformante de crecimiento y biosíntesis de colágena. Las observaciones refuerzan la conclusión de que la producción excesiva de serotonina por los GI-NET (carcinoide) es importante para mediar los cambios valvulares tal vez al activar los receptores de 5-HT2B en el endocardio. Elementos predictivos importantes de evolución de la cardiopatía son la magnitud de la producción excesiva de la serotonina y la farmacoterapia previa; los pacientes con niveles plasmáticos altos de ANP muestran el peor pronóstico. Los niveles del factor de crecimiento tisular de tejido conjuntivo en plasma aumentan en muchos trastornos fibróticos; el aumento de los niveles también se observa en individuos con cardiopatías de origen carcinoideo y guarda relación con la presencia de disfunción ventricular derecha y la magnitud del reflujo valvular en pacientes con GI-NET (carcinoides). Los pacientes pueden mostrar un síndrome carcinoideo típico o en contadas ocasiones, atípico (fig. 113-1). En individuos con la forma típica que de manera característica se origina por NET (carcinoide) del intestino medio, la conversión de triptófano en 5-HTP es la etapa cineticolimitante (fig. 113-1). Una vez formada 5-HTP se transforma rápidamente en 5-HT y se almacena en los gránulos secretores del tumor o en plaquetas. Queda en el plasma una cantidad pequeña que se transforma en 5-HIAA que surge en grandes cantidades en la orina. Los pacientes con tales características tienen un fondo común de serotonina más amplio; mayor cantidad de esta sustancia en sangre y plaquetas, e incremento de 5-HIAA en la orina. Algunos GI-NET (carcinoides) originan un síndrome carcinoideo atípico que al parecer depende de la deficiencia en la dopa descarboxilasa; de este modo, es imposible la transformación de 5-HTP en 5-HT (serotonina) y 5-HTP se secreta en el torrente sanguíneo (fig. 113-1). En dichos pacientes, los niveles de serotonina en plasma son normales, pero los presentes en la orina pueden aumentar, porque parte de 5-HTP es transformada en 5-HT en los riñones. De manera característica, aumentan las cantidades de 5-HTP y 5-HT en orina, pero los niveles de 5-HIAA en orina muestran incremento mínimo solamente. Es muy probable que los carcinoides de intestino anterior ocasionen un síndrome carcinoideo atípico. Sin embargo, también causan un síndrome típico de ese tipo. Una de las complicaciones letales más inmediatas del síndrome carcinoideo es el desarrollo de una crisis carcinoidea; tal situación es más frecuente en personas que tienen síntomas intensos o incremento extraordinario de los niveles de 5-HIAA en orina (por ejemplo >200 mg/día). La crisis puede surgir de manera espontánea; sin embargo, suele desencadenarse por procedimientos como anestesia, farmacoterapia, cirugía, obtención de materiales de biopsia, endoscopia o estudios radiológicos en el momento de obtener material de biopsia, embolización de arteria hepática y cateterismo de vasos. También puede provocarse por estrés o métodos como la palpación leve y repetida del tumor durante la exploración física. La persona termina por mostrar hiperemia intensa, diarrea, dolor abdominal, anormalidades cardiacas que incluyen taquicardia con hipertensión o hipotensión, y confusión o estupor. Si no se trata de manera adecuada, puede iniciarse una etapa terminal. 566 PARTE 7 Oncología y hematología DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME CARCINOIDEO GINET CARCINOIDES El diagnóstico del síndrome carcinoideo se basa en la medición de la serotonina en orina o en plasma, o de sus metabolitos en la orina. La cuantificación de 5-HIAA se utiliza más a menudo. Pueden surgir incrementos positivos falsos si la persona consume alimentos con abundante serotonina como bananas, piñas, nueces, pacanas, aguacates, nueces de nogal, o toma algunos fármacos (jarabe contra la tos con guayafenesina, acetaminofeno o salicilatos, inhibidores de la recaptación de serotonina o l-dopa). Los límites normales para la excreción diaria de 5-HIAA por orina son 2 a 8 mg/día. En un estudio se observó producción excesiva de serotonina en 92% de pacientes con síndrome carcinoideo, y en otra investigación, la medición de 5-HIAA tuvo sensibilidad de 73% y especificidad de 100% para la detección de dicho síndrome. La producción excesiva de serotonina no equivale a la presencia del síndrome carcinoideo clínico, porque 12 a 26% de quienes tienen tal exceso no muestran manifestaciones clínicas de tal entidad. Casi todos los médicos utilizan únicamente la tasa de excreción de 5-HIAA por orina; sin embargo, si es posible saber los niveles de serotonina plasmática y plaquetaria pueden aportar datos adicionales. Los niveles de serotonina plaquetaria son más sensibles que los de 5-HIAA en orina, pero no siempre se puede disponer de ellos. Se observó que una sola cuantificación plasmática de 5-HIAA guardaba correlación con las cifras de orina de 24 h, y planteó la posibilidad de que podría sustituir a la acumulación corriente de orina, por mayor comodidad y también evitar la reunión incompleta o inadecuada. Debido a que los pacientes con NET (carcinoides) del intestino anterior pueden producir un síndrome carcinoideo atípico habrá que medir otros metabolitos del triptófano en ese líquido como 5-HTP y 5-HT (fig. 113-1) si dicho síndrome se sospecha y hay incremento mínimo o cifras normales de 5-HIAA de orina. La hiperemia se desarrolla en otras enfermedades, incluida la mastocitosis sistémica, leucemia mieloide crónica con mayor liberación de histamina, menopausia, reacciones al alcohol o glutamatos, y efectos secundarios de la cloropropamida, antagonistas de los conductos de calcio y ácido nicotínico. Ninguno de los cuadros anteriores incrementa el nivel de 5-HIAA en orina. La presencia del tumor carcinoide puede sugerirse por el síndrome carcinoideo, por síntomas abdominales recidivantes en una persona de aspecto sano, por la identificación de hepatomegalia o metástasis en el hígado, que casi no genera síntomas. Hay que pensar en la posibilidad de NET de íleon (carcinoides) que abarcan 25% de todas las neoplasias de este tipo clínicamente detectadas en personas con obstrucción intestinal, dolor abdominal, hiperemia o diarrea. En 56 a 100% de los pacientes con GI-NET (carcinoides) aumentan los niveles séricos de cromogranina A y dicho nivel guarda relación con el volumen tumoral. Los niveles de dicha sustancia no son específicos de la presencia de GI-NET (carcinoides), porque también aumentan en personas con pNET y otros NET. Aún más, surge un problema importante por la administración de fármacos potentes contra la secreción de ácido gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y fármacos similares), porque casi invariablemente incrementan los niveles de cromogranina A plasmática. Dicha elevación se desarrolla de forma rápida (tres a cinco días) con el empleo ininterrumpido, y los mayores niveles se traslapan con los observados en muchas personas con NET. Los niveles plasmáticos de la enolasa neuronoespecífica también se utilizan como marcadores de los GI-NET (carcinoides), pero son menos sensibles que los de cromogranina A, pues aumentan solamente en 17 a 47% de los pacientes. Se ha planteado el uso de nuevos marcadores, incluidos pancreastatina (producto de degradación de la cromogranina A) y activina A. La primera no se modifica por los inhibidores de la bomba de protones; sin embargo, no se han definido su sensibilidad ni su especificidad. Se ha señalado que los incrementos de activina plasmática guardan relación con la presencia de cardiopatías, con una sensibilidad de 87% y especificidad de 57 por ciento. con fármacos antidiarreicos, como loperamida y difenoxilato. Si la persona muestra síntomas persistentes, los fármacos de elección son los antagonistas del receptor de serotonina o los análogos de somatostatina (fig. 113-2). Existen 14 subclases de receptores de serotonina y no se cuenta con antagonistas de muchos de ellos. Los antagonistas de receptores de 5-HT1 y HT2, como metisergida, ciproheptadina y quetanserina, se han utilizado para erradicar la diarrea, pero por lo común no aplacan la hiperemia. El empleo de metisergida es poco frecuente porque ocasiona o intensifica la fibrosis retroperitoneal. La quetanserina aplaca la diarrea de 30 a 100% de los pacientes. Los antagonistas del receptor 5-HT3 (ondansetrón, tropisetrón, alosetrón) detienen la diarrea y la náusea incluso en 100% de los pacientes, y a veces mejoran la hiperemia. Con una combinación de antagonistas de los receptores histamínicos H1 y H2 (como difenhidramina, cimetidina y ranitidina) es posible erradicar la hiperemia en individuos con carcinoides del intestino anterior. El producto telotristat etiprato, inhibidor de la triptófano 5-hidroxilasa, aminoró 44% la frecuencia de defecaciones y mejoró 20% la consistencia de las heces. En la actualidad, los fármacos más usados para controlar los síntomas de personas con síndrome carcinoideo (fig. 113-2) son los análogos sintéticos de la somatostatina (octreótido, lanreótido); son eficaces para aplacar los síntomas y aminorar los niveles urinarios de 5-HIAA en personas con el síndrome. Las presentaciones de octreótido-LAR y ALA GLY CYS LYS ASN PHE Somatostatina nativa SÍNDROME CARCINOIDEO Y TUMORES NEUROENDOCRINOS NO METASTÁSICOS DEL TUBO DIGESTIVO CARCINOIDES SÍNDROME CARCINODEO El tratamiento en estos casos incluye evitar situaciones que desencadenarían la hiperemia; los complementos alimentarios que incluyen nicotinamida, el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con diuréticos y el de las sibilancias con broncodilatadores orales, y el control de la diarrea TRP S LYS CYS SER THR PHE THR D- βNAL CYS TYR Lanreótido S DTRP S LYS THR CYS VAL DPHE CYS PHE Octreótido S DTRP S LYS THR CYS THR -ol HOOC-CH2 111 In CH2-COOH N–(CH2)2–N–(CH2)2–N HOOC-CH2 CH2-COOH CH2-CO In-[DPTA-D-Phe1, Tyr3]-octreótido = In-pentetreótido; Octreoscan-111 111 111 DPHE CYS TYR S DTRP S LYS THR CYS THR -ol HOOC 90 Y-[DOTA0-D-Phe1, Tyr3]-octreótido NH O N N N N 90 Y HOOC 177 0 1 Lu-[DOTA -D-Phe , 177 Lu Tyr3]-octreotato HOOC DPHE CYS TYR S DTRP S LYS THR CYS THR COOH -ol HOOC TRATAMIENTO PHE S NH O N N N N COOH DPHE CYS TYR S DTRP S LYS THR CYS THR FIGURA 1132. Estructura de la somatostatina y análogos sintéticos usados para indicaciones diagnósticas o terapéuticas. de la arteria hepática suele tener graves efectos adversos que incluyen náusea, vómito, dolor y fiebre. En dos investigaciones, 5 a 7% de los pacientes fallecieron por complicaciones de la oclusión de dicha arteria. Se han usado otros fármacos con buenos resultados en grupos pequeños de pacientes para controlar los síntomas del síndrome carcinoideo. La paraclorofenilalanina inhibe la triptófano hidroxilasa y con ello la conversión de triptófano en 5-HP. Sin embargo, sus efectos secundarios graves, incluidas las perturbaciones psiquiátricas, no permiten usarla por tiempo prolongado, a causa de intolerancia. La α metildopa inhibe la conversión de 5-HTP en 5-HT, pero sus efectos son solamente parciales. El tratamiento con radiorreceptores de péptidos (que usan radioterapia con análogos de somatostatina marcados con radionúclidos), el empleo de microesferas con radionúclidos y otros métodos para tratar las metástasis avanzadas, pueden facilitar el control del síndrome carcinoideo y se señalan en una sección ulterior sobre el tratamiento de la enfermedad en fase avanzada. TUMORES NEUROENDOCRINOS PANCREÁTICOS Los pNET funcionales por lo común se manifiestan inicialmente por síntomas que provienen de un estado con exceso de hormonas (cuadro 1132). Solamente en etapa tardía de la enfermedad, el tumor en sí mismo origina manifestaciones notables como dolor abdominal. A diferencia de ello, todos los síntomas causados por pNET no funcionales provienen del propio tumor. El resultado global de tal situación es que algunos pNET funcionales pueden manifestarse inicialmente sin síntomas graves con una masa primaria pequeña o no detectable, en tanto que las neoplasias no funcionales se manifiestan en etapa tardía de la enfermedad, con grandes tumores que a menudo son metastásicos. El retraso medio entre el comienzo de los síntomas ininterrumpidos y el diagnóstico de un síndrome funcional de pNET es de cuatro a siete años. Por esa razón, es frecuente que no se haga el diagnóstico durante largos periodos. Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas GINET CARCINOIDES NO METASTÁSICOS La cirugía es el único recurso que puede curar. En casi todos los casos de GI-NET (carcinoides) la probabilidad de metástasis aumenta conforme lo hace el tamaño de la neoplasia, razón por la cual también tal situación influye en la magnitud de la ablación quirúrgica. En el caso de los NET (carcinoides) apendiculares <1 cm, la apendicectomía simple curó el cuadro en 103 pacientes, vigilados durante 35 años. En el caso de los NET (carcinoides) rectales <1 cm, la ablación local logró la cura. Con los NET (carcinoides) de SI <1 cm, no hay concordancia total; dado que 15 a 69% de ellos presentaron metástasis en diferentes estudios, algunos autores recomiendan una ablación amplia en bloque del mesenterio vecino con ganglios linfáticos. Si el tumor es >2 cm en caso de NET (carcinoides) del recto, apéndice o intestino delgado, hay que practicar una intervención quirúrgica oncológica completa; esto incluye la hemicolectomía derecha contra NET (carcinoides) apendiculares, ablación abdominoperineal o ablación anterior baja en el caso de NET (carcinoides) rectales, y ablación en bloque de ganglios linfáticos vecinos en el caso de NET (carcinoides) de intestino delgado. En los NET (carcinoides) apendiculares de 1 a 2 cm de diámetro, algunos autores plantean la posibilidad de una apendicectomía sencilla, en tanto que otros se inclinan por una hemicolectomía derecha formal. En el caso de NET (carcinoides) rectales de 1 a 2 cm se recomienda la extirpación amplia, local de todas las capas del intestino. En el caso de los NET (carcinoides) gástricos de tipo I o II, que por lo común tienen <1 cm, se recomienda la extracción a través de endoscopio. En los carcinoides gástricos de tipo I o II, si la neoplasia tiene >2 cm o si hay invasión local, algunos autores recomiendan la gastrectomía local, en tanto que otros proponen la antrectomía en los casos de tipo I para reducir la hipergastrinemia, lo cual ha permitido la regresión de los carcinoides en diversos estudios. Respecto a los NET (carcinoides) gástricos de tipo I y II de 1 a 2 cm, no hay concordancia, pues algunos recomiendan el tratamiento endoscópico seguido de administración de somatostatina por tiempo prolongado y vigilancia cuidadosa, en tanto que otros sugieren el tratamiento quirúrgico. En lo que se refiere a los NET (carcinoides) gástricos de tipo III >2 cm, se recomienda la extirpación y la eliminación de los ganglios linfáticos regionales. Muchos de los tumores <1 cm se tratan por endoscopia. La eliminación de metástasis aisladas o limitadas al hígado puede ser beneficiosa y el tema se expone en una sección ulterior sobre el tratamiento de la enfermedad avanzada. 567 CAPÍTULO 113 lanreótido-SR/autogel (presentación de liberación sostenida que permite aplicar inyecciones mensuales) suprimen los síntomas en 74 y 68% de los pacientes, cada uno, con el síndrome carcinoideo y generan una respuesta bioquímica en 51 y 64% de los casos, de manera respectiva. Las personas con síntomas leves o moderados se tratan en el comienzo con 100 μg de octreótido por vía SC cada 8 h para comenzar después el uso de formas de depósito de acción prolongada, cada mes (octreótido-LAR o lanreótido-autogel). Después de una mediana de cuatro meses se observa pérdida del control en 40% de los pacientes y es posible que sea necesario aumentar la dosis por aplicación en depósito, y también complementarla con octreótido SC, presentación de acción más corta. El pasireótido (SOM230) es un análogo de somatostatina con mayor selectividad (receptores somatostatínicos de gran actividad [sst1, sst2, sst3, sst5]) que el octreótido/lanreótido (sst2, sst3). En un estudio de clase II de pacientes con el síndrome carcinoideo resistente con el pasireótido se logró controlar los síntomas en 27% de los enfermos. La cardiopatía de origen carcinoideo se acompaña de una disminución en la media de supervivencia (3.8 años), y por tal razón, es necesario identificarla y valorar cuidadosamente a todos los pacientes del síndrome carcinoideo. La ecocardiografia transtorácica sigue siendo el factor clave para corroborar el diagnóstico de cardiopatía por carcinoides y valorar la extensión y el tipo de anormalidades cardiacas. El tratamiento con diuréticos y análogos somatostatínicos aminorará los efectos hemodinámicos negativos y la insuficiencia cardiaca secundaria. No hay certeza de si la administración de estos fármacos por tiempo prolongado frenará la evolución de la cardiopatía por carcinoides. Puede ser necesaria la valvuloplastia por globo en el caso de estenosis valvular o cirugía de válvulas cardiacas. En sujetos con crisis carcinoides, los análogos de somatostatina son eficaces para tratar el problema y evitar su génesis durante fenómenos desencadenantes identificados como cirugía, anestesia, farmacoterapia y estrés. Se recomienda utilizar el octreótido en dosis de 150 a 250 μg SC cada 6 a 8 h, 24 a 48 h antes de la anestesia y seguir durante todo el método operatorio. En la actualidad se cuenta con preparados de liberación sostenida del octreótido (octreótido-LAR [liberación de acción prolongada], en dosis de 10, 20 y 30 mg) y lanreótido (lanreótido-PR [liberación prolongada, lanreótido-autogel], en dosis de 60, 90 y 120 mg) y se usan ampliamente porque facilitan en grado sumo el tratamiento por tiempo prolongado. Con octreótido-LAR (30 mg/mes) se alcanza un nivel plasmático ≥1 ng/mL durante 25 días, y para lograr tal situación se necesitarían tres a seis inyecciones al día de un preparado que no fuera de liberación sostenida. Se puede aplicar de cuatro a seis semanas el lanreótido-autogel. En la mitad de los pacientes, aproximadamente, surgen efectos secundarios a corto plazo. Los más frecuentes son dolor en el sitio de la inyección y aquellos vinculados con el tubo digestivo (59% de molestias; 15% de náusea y diarrea). Por lo común duran poco y no interrumpen el tratamiento. Entre las reacciones secundarias importantes a largo plazo están la formación de cálculos vesiculares, la esteatorrea y el deterioro de la tolerancia a la glucosa. En un estudio, la incidencia global de cálculos vesiculares/sedimento biliar fue de 52%, y 7% de los pacientes mostraron un cuadro sintomático que obligó a tratamiento quirúrgico. Según señalamientos, el interferón α es eficaz para controlar los síntomas del síndrome carcinoideo, solo o en combinación con embolización de arteria hepática. Cuando se utiliza tal producto solo la cifra de respuesta clínica es de 30 a 70% y si se utilizan ambos recursos, la diarrea se evitó durante un año en 43% de los sujetos y se logró controlar la hiperemia en 86% de los casos. Prácticamente en todos los pacientes se presentaron efectos secundarios, y el más frecuente fue un síndrome similar a la gripe (80 a 100%), seguido en frecuencia por la anorexia y la fatiga, a pesar de que estos últimos trastornos a menudo mejoraron con la continuación del tratamiento. Otros efectos secundarios más graves incluyen manifestaciones tóxicas en médula ósea, hepatotoxicidad, trastornos autoinmunitarios en raras ocasiones, efectos colaterales del SNC (depresión, trastornos psíquicos y problemas visuales). La embolización de arteria hepática, sola o con quimioterapia (quimioembolización) se ha usado para suprimir los síntomas del síndrome carcinoideo. La embolización sola, según señalamientos, controla los síntomas incluso en 76% de los pacientes, y la combinación de quimioembolización (5-fluorouracilo, doxirrubicina, cisplatino y mitomicina) reprime los síntomas en 60 a 75% de los pacientes. La embolización 568 TRATAMIENTO TUMORES NEUROENDOCRINOS PANCREÁTICOS PUNTOS GENERALES El tratamiento de los pNET exige recurrir a dos estrategias distintas. En primer lugar, el tratamiento debe orientarse a un estado de exceso hormonal como la hipersecreción de ácido gástrico en los gastrinomas o la hipoglucemia en los insulinomas. La secreción hormonal ectópica por lo común origina los síntomas iniciales y puede generar complicaciones mortales. En segundo lugar, en el caso de todos los tumores, salvo los insulinomas, >50% son malignos (cuadro 113-2); por esa razón, el tratamiento debe orientarse también contra la propia neoplasia. En muchos pacientes, los tumores de esta categoría no se curan con cirugía porque la enfermedad está en fase avanzada para el momento del diagnóstico, por lo que es imposible la ablación quirúrgica con fin curativo, que abordaría ambos aspectos del tratamiento. PARTE 7 Oncología y hematología GASTRINOMA SÍNDROME DE ZOLLINGERELLISON El gastrinoma es un tumor neuroendocrino pancreático (NET) que secreta gastrina; la hipergastrinemia resultante origina hipersecreción de ácido gástrico (síndrome de Zollinger-Ellison [ZES, Zollinger-Ellison syndrome). La hipergastrinemia crónica causa hipersecreción extraordinaria de ácido gástrico y proliferación de la mucosa gástrica con un número mayor de células parietales y células similares a las enterocromafines (ECL, enterochromaffin-like cells). De forma característica, la hipersecreción de ácido gástrico origina úlcera péptica (PUD, peptid ulcer disease) a menudo resistente e intensa, así como diarrea. El cuadro inicial más común incluye dolor abdominal (70 a 100%), diarrea (37 a 73%) y enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD, gastroesophageal reflux disease) (30 a 35%); 10 a 20% de los pacientes tienen diarrea solamente. Las úlceras pépticas pueden presentarse en sitios pocos comunes, pero casi todos los enfermos de manera típica las tienen en el duodeno. Observaciones importantes que también sugieren tal diagnóstico incluyen PUD con diarrea; PUD en un sitio poco común o con múltiples úlceras; PUD resistente al tratamiento o persistente; PUD acompañada de pliegues gástricos sobresalientes; PUD con manifestaciones que sugieren MEN 1 (endocrinopatía, antecedente familiar de úlcera o endocrinopatía, nefrolitiasis), y PUD sin la presencia de Helicobacter pylori. Esta bacteria se presenta en >90% de úlceras pépticas idiopáticas, pero está presente en <50% de individuos con gastrinomas. La diarrea crónica no explicada también debe sugerir la posibilidad de ZES. Se sabe que 20 a 25% de los pacientes de ZES tienen MEN 1 (MEN1/ZES), y en casi todos los casos surge hiperparatiroidismo antes de que lo haga ZES. Los pacientes con tales características se tratan de manera diferente de los que no tienen MEN 1 (ZES esporádico); por esa razón, hay que investigar y buscar MEN 1 en toda persona con ZES por datos del antecedente familiar, y al medir el calcio plasmático ionizado y los niveles de prolactina y de hormonas plasmáticas (hormona paratiroidea u hormona del crecimiento). Muchos de los gastrinomas (50 a 90%) en casos esporádicos de ZES se presentan en el duodeno; le siguen en frecuencia los del páncreas (10 a 40%) y otros sitios intraabdominales (mesenterio, ganglios linfáticos, vías biliares, hígado, estómago, ovarios). En contadas ocasiones, el tumor puede afectar sitios extraabdominales (corazón, cáncer de pulmón). En MEN 1/ZES los gastrinomas por lo común están en el duodeno (70 a 90%), y le sigue en frecuencia el páncreas (10 a 30%) y casi siempre son múltiples. Se sabe que 60 a 90% de los gastrinomas son malignos (cuadro 113-2) y las metástasis se propagan por los ganglios linfáticos del hígado. En 12 a 30% de los sujetos con metástasis del hígado hay metástasis distantes en huesos. Diagnóstico Para el diagnóstico de ZES se necesita demostrar hipergastrinemia inapropiada en el ayuno, por lo común al detectar hipergastrinemia que se presenta con una secreción ácida basal (BAO, basal acid output) mayor (hiperclorhidria). Más de 98% de los pacientes con ZES tienen hipergastrinemia en el ayuno, aunque en 40 a 60% de ellos el nivel puede aumentar menos de 10 veces. Por esa razón, si se sospecha la presencia de la enfermedad, la primera prueba que se realiza es la medición de gastrina con el sujeto en ayunas. Es importante recordar que los fármacos que suprimen el ácido gástrico, como los inhibidores de bombas de protones (PPI, proton pump inhibitors) (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, rabeprazol), pueden controlar la secreción de ácido en grado suficiente para causar hipergastrinemia; la acción de dichos fármacos es prolongada y por ello hay que disminuir poco a poco sus dosis o interrumpirla frecuentemente durante una semana antes de hacer la cuantificación de la gastrina. La interrupción del uso de los PPI debe realizarse con gran cautela porque pueden surgir rápidamente complicaciones de PUD en algunos pacientes y tal situación obligará a consultar con unidades de gastroenterología que tengan experiencia en esta área. El empleo amplio de los PPI puede desorientar el diagnóstico de ZES al plantear un diagnóstico positivo falso al causar hipergastrinemia en una persona tratada por PUD idiopático (sin ZES) y originar un diagnóstico erróneo, porque con las dosis corrientes usadas para tratar pacientes con PUD idiopático, los PPI detienen los síntomas en casi todos los pacientes de ZES y disimulan el diagnóstico. Si se sospecha la presencia de ZES y aumenta el nivel de gastrina, es importante demostrar que aumentó cuando pH estomacal es ≤2.0, porque la hipergastrinemia fisiológica por aclorhidria (gastritis atrófica, anemia perniciosa) es una de las causas más comunes de hipergastrinemia. Prácticamente todos los pacientes de ZES tienen pH ≤2 en el ayuno cuando no consumen fármacos antisecretores. Si el nivel de gastrina en el ayuno es >1 000 pg/mL (aumento de 10 veces) y el pH ≤2.0, observado en 40 a 60% de los pacientes de ZES, se corrobora el diagnóstico de ZES después de analizar la anamnesis y descartar la posibilidad del síndrome de retención antral. En personas con hipergastrinemia y gastrina en el ayuno <1 000 pg/mL (incremento <10 veces) y pH gástrico ≤2.0, pueden disimular ZES otras entidades, como las infecciones por H. pylori, la hiperplasia/hiperfunción de células G antrales, la obstrucción del orificio pilórico y en raras ocasiones insuficiencia renal. Para corroborar el diagnóstico en dicho grupo hay que cuantificar la BAO y realizar una prueba de estimulación con secretina. En individuos con ZES sin intervención quirúrgica gástrica acidopénica, por lo común la BAO (>90%) está elevada (es decir >15 meq/h). La prueba de estimulación con secretina suele ser positiva y en ella el criterio de un incremento >120 pg/mL respecto a la cifra basal muestra sensibilidad (94%) y especificidad (100%) máximas. Por desgracia, el diagnóstico de ZES se ha tornado cada vez más difícil, situación que depende no sólo del uso amplio de los PPI (con resultados positivos falsos que también disimulan el cuadro inicial de ZES), sino también a estudios recientes que demuestran la poca fiabilidad de muchos de los estuches comerciales de medición de gastrina utilizados por un gran número de laboratorios para medir dicha hormona en el suero de sujetos en ayunas. En un estudio, siete de los 12 estuches comerciales estudiados para medir gastrina valoraron de forma inexacta la verdadera concentración sérica de dicha sustancia, más bien porque los anticuerpos utilizados tuvieron una inespecificidad inapropiada respecto a diversas formas circulantes de la hormona y no se validaron adecuadamente. Con los estuches comerciales en cuestión se produjeron estimaciones excesivas o deficientes de los niveles de gastrina en el suero de sujetos en ayunas. Para eludir tal problema es necesario utilizar uno de los cinco estuches identificados o, como otra posibilidad, referir al paciente a un centro con experiencia en el diagnóstico de la especialidad, y de no ser posible, entrar en contacto con dicha institución y utilizar la técnica para medir gastrina que se recomiende. Es esencial la cuantificación precisa de tal hormona para la medición exacta del nivel de gastrina sérica del sujeto en ayunas, y también para valorar los niveles de dicha hormona durante el método de estimulación de secretina; sería imposible confirmar el diagnóstico de ZES sin su práctica. TRATAMIENTO SÍNDROME DE ZOLLINGERELLISON La hipersecreción de ácido gástrico en personas con ZES se puede corregir prácticamente en todos los casos por el uso de antisecretores gástricos orales. La categoría de tales fármacos, por su acción de larga duración y su potencia que permite administrarlos uno o dos veces al día (inhibidores de H+, K+-ATPasa) hace que sean los productos más indicados. Los antagonistas del receptor H2 histamínicos también son eficaces, aunque se necesitan dosis más frecuentes (cada 4 a 8 h) y grandes. En sujetos con MEN 1/ZES e hiperparatiroidismo, la corrección de esta última entidad mejora la sensibilidad a los antisecretores gástricos y aminora la secreción ácida basal. Se ha corroborado la inocuidad y eficacia de la administración de PPI por tiempo prolongado (>15 años) sin la presentación de taquifilaxia. A pesar de que los individuos con ZES, en particular los que tienen MEN 1/ZES, a menudo terminan por mostrar NET (carcinoides) gástricos, no hay datos que sugieran que el empleo de los PPI por tiempo prolongado agraven dicho riesgo en ellos. Con la utilización de dichos fármacos por tiempo prolongado en el caso de pacientes de ZES puede surgir hipovitaminosis B12, razón por la cual hay que medir los niveles de dicha sustancia durante el lapso de vigilancia. Estudios epidemiológicos sugieren que el consumo de PPI por tiempo prolongado puede acompañarse de una mayor incidencia de fracturas de huesos; sin embargo, en la actualidad no se sabe de notificaciones de ese tipo en pacientes con ZES. Dada la mayor capacidad de corregir la hipersecreción ácida, más de 50% de los pacientes que no se curan (>60%) fallecerán por causas propias del tumor. En el cuadro inicial, son esenciales los estudios cuida- dosos de imagen para localizar la extensión del tumor y escoger el tratamiento apropiado. El cuadro inicial en 33% de los pacientes es el de metástasis en el hígado, y en <15% de tales enfermos el trastorno está circunscrito, de tal forma que es factible la ablación quirúrgica. Es posible ésta a corto plazo en 60% de todos los pacientes sin MEN 1/ZES o metástasis en el hígado (40% de todos los pacientes) y en 30% de los enfermos a largo plazo. En individuos con MEN 1/ZES es rara la cura quirúrgica por tiempo prolongado porque los tumores son múltiples y a menudo enviaron metástasis a ganglios linfáticos. Los estudios quirúrgicos demuestran que la ablación del gastrinoma llevada a buen término, además de disminuir las posibilidades de que surjan metástasis en el hígado, también prolonga la supervivencia vinculada con la enfermedad. Por tal razón, es necesario que un cirujano experto en el tratamiento de estas enfermedades emprenda la cirugía en todos los pacientes de gastrinoma sin MEN 1/ZES o algún cuadro médico que acorte la esperanza de vida. TRATAMIENTO 569 INSULINOMAS GLUCAGONOMAS El glucagonoma es el NET del páncreas que secreta cantidades excesivas de glucagón, que origina un síndrome peculiar caracterizado por dermatitis, intolerancia a la glucosa o diabetes y pérdida de peso. Las neoplasias de este tipo se presentan principalmente entre los 45 y 70 años de vida. El tumor se anticipa clínicamente por signos como la dermatitis característica (eritema necrolítico migratorio) (67 a 90%), acompañado de intolerancia a la glucosa (40 a 90%); pérdida de peso (66 a 96%); anemia (33 a 85%); diarrea (15 a 29%), y tromboembolia (11 a 24%). La erupción característica por lo común comienza en la forma de un eritema anular en zonas intertriginosas y periorificiales, en particular en la ingle o el glúteo. Más tarde se muestra elevación y se forman ampollas, y cuando éstas se rompen aparecen zonas erosionadas. Las lesiones aparecen y desaparecen. El desarrollo de una erupción semejante en personas que reciben glucagón sugiere que la erupción es el efecto directo de la hiperglucagonemia. Un dato característico es la hipoaminoacidemia, observada en 26 a 100% de los pacientes. En términos generales, los glucagonomas son tumores grandes para la fecha del diagnóstico (5 a 10 cm). Se sabe que 50 a 80% se desarrollan en la cola del páncreas. De 50 a 82% presentan en la fase inicial signos de metástasis, por lo común en el hígado. Rara vez los glucagonomas son extrapancreáticos y por lo común aislados. Se han descrito dos entidades nuevas que también originan hiperglucagonemia y remedan a los glucagonomas. La enfermedad de Mahvah depende de la mutación de P86S homocigota del receptor de glucagón humano. Se acompaña del desarrollo de hiperplasia de célula α, hiperglu- Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas Sólo 5 a 15% de los insulinomas son malignos; por esa razón, después de estudios adecuados de imagen (véase adelante) habrá que realizar intervención quirúrgica. En estudios diferentes, 75 a 100% de los pacientes se curan con la cirugía. Antes de la cirugía habrá que corregir la hipoglucemia por medio de raciones pequeñas y frecuentes de alimentos y el uso de diazóxido (150 a 800 mg/día). Este último es una benzotiadiazida cuyo efecto hiperglucemiante se atribuye a la inhibición de la liberación de insulina. Sus reacciones secundarias incluyen la retención de sodio y síntomas de tubo digestivo, como náusea. Se sabe que 50 a 60% de los pacientes reaccionan a tal fármaco. Otros productos eficaces en algunos pacientes para corregir la hipoglucemia incluyen el verapamilo y el difenilhidantoinato. Los análogos de somatostatina de acción prolongada, como el octreótido y el lanreótido, muestran eficacia de inmediato (aguda) en 40% de los pacientes. Sin embargo, hay que tener gran cuidado con el uso del octreótido porque inhibe la secreción de la hormona de crecimiento y altera las secreciones de glucagón en plasma; por esas razones, en algunos pacientes la hipoglucemia empeora. En el caso de 5 a 15% de pacientes de insulinomas malignos, los fármacos mencionados o análogos de somatostatina se utilizan en la fase inicial. En un pequeño número de individuos con insulinomas, algunos con tumores malignos, según señalamientos, se revierte la hipoglucemia con los inhibidores de la mTOR (everolimús, rapamicina); en caso de no ser eficaces, se han utilizado diversos tratamientos antineoplásicos como embolización de arteria hepática, quimioembolización, quimioterapia y radioterapia con receptor de péptido (véase adelante). Los insulinomas, por lo común benignos (>90%) y localizados dentro del páncreas, se extirpan cada vez más por la vía laparoscópica, con cifras menores de morbilidad; para usar tal estrategia se necesita que el insulinoma esté localizado en los estudios de imagen en el preoperatorio. CAPÍTULO 113 INSULINOMA El insulinoma es un NET del páncreas, que, en opinión de los expertos, proviene de las células β que secretan de manera ectópica insulina, todo lo cual origina hipoglucemia. El promedio de edad para desarrollarla es de 40 a 50 años. Las manifestaciones clínicas más comunes son consecuencia del efecto de la hipoglucemia en el SNC (síntomas neuroglucémicos), e incluyen confusión, cefalea, desorientación, dificultades en la visión, comportamiento irracional e incluso coma. Asimismo, muchos de los pacientes muestran síntomas por el exceso de catecolamina liberada como consecuencia de la hipoglucemia, incluida epífora, temblor y palpitaciones. De manera característica, los ataques en cuestión acompañan al ayuno. Los insulinomas por lo común son pequeños (>90% tienen <2 cm) y por lo regular no son múltiples (90%); sólo 5 a 15% son malignos y casi invariablemente afectan sólo el páncreas, y se presentan con una distribución en la cabeza, el cuerpo y la cola de dicha glándula por igual. Es importante que el clínico sospeche la presencia de insulinomas en todos los individuos con hipoglucemia, en particular si hay el antecedente que sugiere que los ataques fueron desencadenados por el ayuno o existe antecedente familiar de MEN 1. La insulina se sintetiza en la forma de proinsulina, que consiste en una cadena α de 21 aminoácidos y otra cadena β de 30 aminoácidos conectados por un péptido conector de 33 aminoácidos (péptido C). En los insulinomas, además de los mayores niveles de insulina plasmática, se presentan incrementos de proinsulina en plasma y también aumento de los niveles del péptido C. Diagnóstico Para el diagnóstico de insulinoma se necesita demostrar el incremento del nivel plasmático de insulina en el momento de la hipoglucemia. Diversas entidades de otro tipo pueden ocasionar hipoglucemia en el ayuno, como sería el empleo inadvertido o subrepticio de insulina o de hipoglucemiantes orales, hepatopatías graves, alcoholismo, deficiencias nutricionales y otros tumores extrapancreáticos. Además, la hipoglucemia posprandial se origina por diversas situaciones que generan confusión en el diagnóstico de insulinoma. De particular importancia en esos casos es la frecuencia cada vez mayor de hipoglucemia por cirugía de derivación gástrica para tratar obesidad, que se realiza ampliamente en nuestros días. Se ha descrito una nueva entidad, la insulomatosis, que origina hipoglucemia y que remeda a los insulinomas; afecta a 10% de pacientes con hipoglucemia hiperinsulinémica persistente y se caracteriza por el desarrollo de múltiples macroadenomas y microadenomas que expresan insulina; por el momento no se sabe la forma de diferenciar tal entidad en el preoperatorio, del insulinoma. El procedimiento más fiable para el diagnóstico de insulinoma es el ayuno incluso por 72 h y mediciones de la glucosa, péptido C, proinsulina e insulina en suero cada 4 a 8 h. Si en algún momento la persona muestra síntomas o los niveles de glucosa siempre están por debajo de 2.2 mmol/L (40 mg/100 mL) habrá que terminar la prueba y obtener nuevas muestras de los estudios anteriores antes de administrar glucosa. Se sabe que 70 a 80% de los pacientes terminarán por mostrar hipoglucemia en las primeras 24 h, y 98% a las 48 h. En personas sanas no obesas, los niveles de insulina sérica deben disminuir a <43 pmol/L (<6 μU/mL) cuando la glucosa sanguínea disminuye a <2.2 mmol/L (<40 mg/100 mL) y la proporción de insulina/glucosa es de <0.3 (en mg/100 mL). Además de mostrar un nivel de insulina >6 μU/mL cuando la glucemia es <40 mg/100 mL, algunos investigadores también exigen que haya un aumento de los niveles de péptido C y proinsulina sérica, una proporción de insulina/glucosa >0.3 y disminución del nivel plasmático de β-hidroxibutirato para el diagnóstico de insulinomas. Es difícil diferenciar de estos últimos situaciones del uso subrepticio de insulina o de fármacos hipoglucemiantes. El diagnóstico genuino requiere de la combinación de mediciones de los niveles de proin- sulina (normales en usuarios de insulina/fármacos hipoglucemiantes exógenos); niveles de péptidos C (pequeños en los usuarios de insulina exógena); anticuerpos contra insulina (positivos en usuarios de insulina exógena) y medición de los niveles de sulfonilurea en suero o plasma. El diagnóstico de insulinoma ha sido complicado por la introducción de técnicas específicas de insulina que no interactúan tampoco con proinsulina, al igual que muchos de los antiguos radioinmunoanálisis (RIA, radioinmunoassay), consecuencia que genera niveles de insulina plasmática menores. El uso cada vez mayor de estas técnicas específicas de medición de insulina ha hecho que un número cada vez mayor de personas con insulinomas muestren cifras menores de insulina plasmática (<6 μU/mL), que los niveles planteados como los característicos de insulinomas, por técnicas de RIA. En dichos pacientes es particularmente útil, para corroborar el diagnóstico preciso, cuantificar la proinsulina y los niveles de C péptido en los momentos de la hipoglucemia. Es sensible y específico un mayor nivel de proinsulina cuando el nivel de glucosa en el ayuno es <45 mg/100 mL. 570 cagonemia y la presentación de pNET no funcionales. Otra enfermedad denominada adenomatosis de células de glucagón remeda clínicamente el síndrome de glucagonoma y se caracteriza por la presencia de islotes hiperplásicos que muestran reacción positiva a las tinciones de glucagón, en vez de un glucagonoma aislado. Diagnóstico El diagnóstico se confirma al demostrar incremento del nivel de glucagón en plasma. De manera característica, los niveles de tal sustancia exceden los 1 000 pg/mL (cifra normal <150 pg/mL) en 90% de los casos; en 7% las cifras se sitúan entre 500 y 1 000 pg/mL y 3% corresponden a < 500 pg/mL. En el último decenio se ha observado una tendencia a menores niveles en el diagnóstico. Se considera como un nivel diagnóstico de glucagonoma la concentración plasmática de >1 000 pg de glucagón/ mL. Otras enfermedades que incrementan los niveles de glucagón en plasma son cirrosis, cetoacidosis diabética, enfermedad celiaca, insuficiencia renal y hepática, pancreatitis aguda, hipercorticismo, estrés intenso y ayuno prolongado o hiperglucagonemia familiar, así como la administración de danazol. Con la excepción de cirrosis, las entidades anteriores no incrementan el glucagón plasmático >500 pg/mL. El eritema migratorio necrolítico no es un cuadro patognomónico que indique glucagonoma, y se presenta en trastornos mieloproliferativos, hepatitis B infecciosa, desnutrición, síndrome de intestino corto, enteropatías inflamatorias, deficiencia de cinc y trastornos de absorción deficiente. PARTE 7 TRATAMIENTO GLUCAGONOMAS Oncología y hematología En 50 a 80% de los pacientes existen ya metástasis en el hígado, de tal forma que es imposible una ablación quirúrgica con fin curativo. Puede ser beneficiosa la citorreducción quirúrgica en personas con enfermedad avanzada u otros tratamientos antitumorales. Los análogos somatostatínicos de acción prolongada como el octreótido y el lanreótido mejoran la erupción cutánea en 75% de los pacientes y también pueden ser beneficiosos en manifestaciones como pérdida de peso, dolor y diarrea, pero por lo común no mejoran la intolerancia a la glucosa. SÍNDROME DE SOMATOSTATINOMA El síndrome de somatostatinoma proviene de NET que secreta cantidades excesivas de somatostatina, que origina un síndrome peculiar caracterizado por diabetes mellitus, enfermedades de vesícula biliar, diarrea y esteatorrea. En las publicaciones no se hace una diferenciación general entre un tumor que contenga inmunorreactividad similar a la somatostatina (somastotatinoma) y que produzca (11 a 45%) o no produzca (55 a 90%) un síndrome clínico (síndrome de somastotatinoma) por la secreción de somatostatina. En una revisión de 173 casos de somatostatinoma, sólo 11% ocasionaron dicho síndrome. La media de edad es de 51 años. Las neoplasias de este tipo se desarrollan predominantemente en el páncreas y en el intestino delgado, y cada una difiere en la frecuencia de los síntomas y la presentación del síndrome de somatostatinoma. Cada uno de los síntomas usuales es más frecuente en los somatostatinomas pancreáticos que en los intestinales: diabetes mellitus (95 frente a 21%), enfermedad de vesícula biliar (94 frente a 43%); diarrea (92 frente a 38%); esteatorrea (83 frente a 12%); hipoclorhidria (86 frente a 12%), y pérdida de peso (90 frente a 69%). El síndrome de somatostatinoma se presenta en 30 a 90% de los somatostatinomas pancreáticos y 0 a 5% de los de intestino delgado. En algunas series, 43% de todos los NET duodenales contuvieron somatostatina; sin embargo, rara vez surgió el síndrome de somatostatinoma manifiesto (<2%). Los somatostatinomas se desarrollan en el páncreas en 56 a 74% de los casos y el sitio primario en que asienta es la cabeza de la glándula. Los tumores por lo común son solitarios (90%) y grandes (media de 4.5 cm de tamaño). Es frecuente que haya metástasis al hígado, que se presenta en 69 a 84% de los pacientes. Los somatostatinomas son raros en individuos con MEN 1 y se desarrollan solamente en 0.65% de ellos. La somatostatina es un tetradecapéptido distribuido ampliamente en SNC y el tubo digestivo, órganos en que funciona como neurotransmisor o tiene acciones paracrina y autocrina. Es un inhibidor potente de muchos fenómenos, que incluyen la liberación de casi todas las hormonas, la secreción de ácido, la secreción de intestinos y páncreas, y la absorción intestinal. Muchas de las manifestaciones clínicas dependen de tales acciones inhibidoras. Diagnóstico En casi todos los casos se detectan los somatostatinomas de manera accidental en el momento de la colecistectomía o durante la endoscopia. El clínico en particular debe sospechar cuando detecte cuerpos de psammoma en un tumor duodenal. Éstos contienen somatostatina y se vinculan cada vez más con enfermedad de Von Recklinghausen (NF-1) (cuadro 113-6). Muchos de estos tumores (>98%) no originan el síndrome de somatostatinoma. El diagnóstico de esta última entidad exige demostrar el incremento de los niveles plasmáticos de somatostatina. TRATAMIENTO SOMATOSTATINOMAS Para el momento en que el paciente acude al médico, los tumores pancreáticos a menudo ya enviaron metástasis (70 a 92%), en tanto que sólo 30 a 69% de los somatostatinomas de intestino delgado presentan tal fenómeno. La cirugía es el tratamiento más indicado para pacientes sin metástasis extensas en el hígado. Las manifestaciones en sujetos con el síndrome de somatostatinoma también mejoran con la administración de octreótido. VIPOMAS Los VIPomas son NET que secretan cantidades excesivas del péptido intestinal vasoactivo (VIP, vasoactive intestinal peptide) que origina un síndrome peculiar caracterizado por diarrea en gran volumen, hipopotasemia y deshidratación. El síndrome en cuestión también se ha llamado de Verner-Morrison, cólera pancreática y síndrome de diarrea líquida, hipopotasemia y aclorhidria (WDHA, watery diarrhea with hipokalemia and achlorhydria) que se presenta en algunos pacientes. La media de edad de personas con el síndrome es de 49 años; sin embargo, ataca a veces a niños y en estos casos se origina principalmente por un ganglioneuroma o un ganglioneuroblastoma. Las manifestaciones principales incluyen diarrea en gran volumen (100%) lo suficientemente intensa para ocasionar hipopotasemia (80 a 100%), deshidratación (83%); hipoclorhidria (54 a 76%) e hiperemia (20%). La diarrea tiene naturaleza secretora, persiste durante el ayuno y casi siempre rebasa 1 L/día y en 70% es mayor de 3 L/día. En diversos estudios, en el comienzo la diarrea fue intermitente incluso en la mitad de los pacientes. Muchos pacientes no tienen esteatorrea acompañante (16%) y el mayor volumen de heces proviene de la mayor excreción de sodio y potasio, los que, junto con los aniones, explican la osmolalidad de los excrementos. Los pacientes a menudo tienen hiperglucemia (25 a 50%) e hipercalcemia (25 a 50%). El VIP es un péptido de 28 aminoácidos que constituye un neurotransmisor importante y aparece muy ampliamente en SNC y tubo digestivo. Sus acciones identificadas incluyen estimulación de la secreción de cloruro por el intestino delgado y también efectos en la contractilidad de músculos de fibra lisa, inhibición de la secreción de ácido y efectos vasodilatadores, los cuales explican casi todas las características del síndrome clínico. En los adultos, 80 a 90% de los VIPomas se localizan en el páncreas; el resto incluye feocromocitomas con secreción de VIP, carcinoides intestinales y, en contadas ocasiones, ganglioneuromas. Los tumores en cuestión por lo común son solitarios, 50 a 75% se sitúan en la cola del páncreas y para la fecha del diagnóstico, 37 a 68% han enviado metástasis al hígado. En niños <10 años de edad, el síndrome por lo común depende de ganglioneuromas o ganglioblastomas y con menor frecuencia es maligno (10%). Diagnóstico Para el diagnóstico se necesita demostrar aumento del nivel plasmático de VIP y la presencia de diarrea en gran volumen. Se ha planteado que el volumen <700 mL de heces/día descarta el diagnóstico de VIPomas. Si el paciente ayuna se podrá excluir otras enfermedades que causan diarrea intensa, porque durante el ayuno no persiste la diarrea en gran volumen. Otros trastornos que causan diarrea secretora en gran volumen incluyen gastrinomas, abuso de laxantes por tiempo prolongado, síndrome carcinoide, mastocitosis sistémica, en contadas ocasiones cáncer de médula tiroidea, diarrea por diabetes, esprue y sida. Entre las entidades mencionadas solamente los VIPomas originan un incremento extraordinario de VIP plasmático. El consumo subrepticio de laxantes/diuréticos por tiempo prolongado es particularmente difícil de detectar sobre bases clínicas; por tal motivo, hay que realizar métodos de detección sistemática en busca de laxantes entre las personas con diarrea crónica inexplicada; con ello se identificará a muchos de los que abusan de los laxantes, aunque no a todos. Los mayores niveles plasmáticos de VIP no deben constituir la única base del diagnóstico de VIPomas, porque se desarrollan en algunos estados diarreicos, incluidos la enteropatía inflamatoria, el estado después de ablación de intestino delgado y la enteritis posradiación. Aún más, la nesidioblastosis remeda los VIPomas al aumentar los niveles plasmáticos de VIP, causar diarrea e incluso generar un sitio positivo falso en la región pancreática en el gammagrama con receptores de somatostatina. TRATAMIENTO VIPOMAS La medida inicial más importante en tales pacientes es corregir la deshidratación, la hipopotasemia y las pérdidas de electrólitos, y para ello habrá que recurrir a la sustitución de soluciones y electrolitos. En estos casos se necesitan a veces 5 L de soluciones/día e incluso >350 meq de potasio/día. Se sabe que 37 a 68% de los adultos con VIPomas tienen metástasis en el hígado para la fecha en que acuden al médico, razón por la cual es imposible curar por medios quirúrgicos a un número significativo de pacientes. En estos últimos, los fármacos de elección son los análogos somatostatínicos de acción prolongada, como el octreótido y el lanreótido. Con octreótidos/lanreótidos se controla la diarrea a corto y largo plazos en 75 a 100% de pacientes. En personas que no reaccionan, ha sido útil la combinación de glucocorticoides y octreótidos/lanreótidos. Otros fármacos que, según algunos señalamientos, son útiles en grupos pequeños de pacientes incluyen prednisona (60 a 100 mg/día), clonidina, indometacina, fenotiazinas, loperamida, lidamidina, litio, propranolol y metoclopramida. Puede ser útil el tratamiento de la enfermedad avanzada con métodos como cirugía citorreductora, embolización, quimioembolización, quimioterapia, radioterapia, ablación por radiofrecuencia y radioterapia con receptor de péptido (véase adelante). TUMORES NEUROENDOCRINOS PANCREÁTICOS NO FUNCIONALES NFpNET La supervivencia global en personas con NF-pNET esporádico es de 30 a 63% a los cinco años, con una mediana de supervivencia de seis años. Por desgracia, se puede pensar en la ablación quirúrgica curativa sólo en una minoría de estos pacientes, porque para el momento en que solicitan atención médica, 64 a 92% de ellos tienen ya enfermedad metastásica difusa. Es necesario orientar el tratamiento contra el tumor en sí mismo, y para ello utilizar modalidades expuestas en apartados siguientes para casos de enfermedad avanzada. El tratamiento de NF-pNET en los pa- OTROS SÍNDROMES RAROS DE TUMORES NEUROENDOCRINOS PANCREÁTICOS El síndrome de Cushing (ACTHoma) causado por pNET se observa en 4 a 16% de todos los casos de síndrome de Cushing ectópico. Se presenta en 5% de los casos de gastrinomas esporádicos, casi invariablemente con metástasis en el hígado, y es un factor de mal pronóstico independiente. La hipercalcemia paraneoplásica por pNET que libera el péptido relacionado con hormona paratiroidea (PTHrP, parathyroid hormone-related peptide), que es el material similar a PTH, o un factor desconocido, son señalados en contadas ocasiones. Las neoplasias por lo común son grandes y por lo regular existen ya metástasis en el hígado. Muchos casos (88%) al parecer provienen de la liberación de PTHrP. Los pNET causan a veces el síndrome carcinoide. Se han descrito diversos síndromes muy raros de pNET que comprenden unos cuantos casos (<5), e incluyen pNET productor de renina en un sujeto cuyo cuadro inicial fue de hipertensión, pNET que secretó hormona luteinizante y originó masculinización o disminución del apetito sexual; pNET que secretó eritropoyetina y originó policitemia; pNET que secretó IGF-II y causó hipoglucemia, y pNET que secretó enteroglucagón y que ocasionó hipertrofia de intestino delgado, estasis de colon/ intestino delgado y absorción deficiente (cuadro 113-2). Se ha propuesto la existencia de otros pNET funcionales posibles, pero casi todos los investigadores los clasifican como pNET no claros o no funcionales, porque en cada caso se ha descrito la situación en innumerables pacientes con incrementos similares de las hormonas plasmáticas que no ocasionaron síntomas. Incluyen pNET secretores de calcitonina, neurotensina (neurotensinoma), PP (PPomas) y ghrelina (cuadro 113-2). LOCALIZACIÓN DEL TUMOR La localización del tumor primario y el conocimiento de la extensión de la enfermedad son elementos necesarios para el tratamiento apropiado de todos los GI-NET (carcinoides) y los pNET. En caso de no practicarse estudios de localización apropiados, será imposible saber si la persona es elegible para ablación quirúrgica (curativa o citorreductora) o necesita tratamiento antineoplásico para saber si el paciente mejora con los trata- Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas TRATAMIENTO GRFOMAS Los GRFomas son tumores neuroendocrinos que secretan cantidades excesivas del factor liberador de la hormona de crecimiento (GRF, growth hormone-releasing factor) que ocasiona acromegalia. El GRF es un péptido de 44 aminoácidos y 25 a 44% de pNET muestran inmunorreactividad hacia dicho factor de liberación, a pesar de que se secreta pocas veces. Los GRFomas son tumores pulmonares en 47 a 54% de los casos; pNET en 29 a 30% y carcinoides de intestino delgado en 8 a 10%; incluso 12% se desarrollan en otros sitios. Los pacientes tienen una media de edad de 38 años y los síntomas por lo común se originan por acromegalia o el propio tumor. La acromegalia causada por GRFomas es prácticamente idéntica a la clásica. Los tumores pancreáticos por lo común son grandes (>6 cm) y en 39% de los casos hay ya metástasis en el hígado; es importante sospechar su presencia en cualquier paciente de acromegalia; de un tumor abdominal en un sujeto con MEN 1 con acromegalia, o en el enfermo sin adenoma hipofisario con acromegalia o vinculado con hiperprolactinemia que se observa en 70% de los GRFomas. Estas neoplasias constituyen una causa poco común de acromegalia. Ellas se desarrollan en <1% de los pacientes de MEN 1. El diagnóstico se confirma al realizar cuantificaciones plasmáticas en busca de GRF y hormona del crecimiento. Casi todos los GRFomas tienen un nivel plasmático de GRF >300 pg/mL (normal <5 pg/mL en varones y <10 pg/mL en mujeres). Las personas con GRFomas tienen mayores niveles plasmáticos de un tipo de factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) semejante al observado en la acromegalia clásica. La cirugía es el tratamiento más indicado en caso de no haber metástasis difusa. Los productos farmacológicos más indicados son los análogos de acción prolongada de somatostatina, como octreótido y lanreótido, y 75 a 100% de los pacientes reaccionan a ellos. 571 CAPÍTULO 113 TUMORES NEUROENDOCRINOS PANCREÁTICOS NO FUNCIONALES NFpNET Los NF-pNET son tumores neuroendocrinos que se originan en el páncreas y no secretan productos, o en caso de generarlos, no ocasionan un síndrome clínico específico. Sus manifestaciones son producidas totalmente por el tumor intrínseco. NF-pNET secretan cromogranina A (90 a 100%), cromogranina B (90 a 100%), α-HCG (gonadotropina coriónica humana) (40%), enolasa neuroespecífica (31%) y β-HCG (20%), y ante el hecho de que 40 a 90% secretan PP a menudo se les denomina PPomas. Los síntomas provienen de la masa tumoral y por ello los individuos con NF-pNET por lo común acuden por primera vez a solicitar atención médica en fecha tardía de su enfermedad, con tumores en fase invasora y metástasis de hígado (64 a 92%) y la neoplasia por lo común es grande (72%, >5 cm). Las neoplasias con estas características por lo común son solitarias, excepto en personas con MEN 1, situación en la cual son múltiples. Se presentan predominantemente en la cabeza del páncreas. A pesar de que tales masas no ocasionan un síndrome funcional, los estudios inmunocitoquímicos indican que sintetizan innumerables péptidos y es imposible diferenciarlos por medio de tales técnicas, de pNET funcionales. En los varones, 80 a 100% de los pacientes tienen NF-pNET microscópicos, pero adquieren gran tamaño o generan síntomas sólo en un pequeño número de casos (0 a 13%). En VHL, 12 a 17% terminan por mostrar NF-pNET y en 4% su diámetro es ≥3 cm. Las manifestaciones más frecuentes incluyen dolor abdominal (30 a 80%), ictericia (20 a 35%) y pérdida de peso, fatiga o hemorragia; 10 a 35% se detectan de manera accidental. El lapso promedio desde el comienzo de los síntomas hasta la fecha del diagnóstico es de cinco años. Diagnóstico El diagnóstico se establece por confirmación histológica en una persona sin síntomas clínicos o con mayores niveles plasmáticos de hormonas de uno de los síndromes definidos. La principal dificultad en el diagnóstico es diferenciar un NF-pNET de otro tumor pancreático no endocrino que es más frecuente, y también diferenciarlo de pNET funcional. A pesar de que los niveles de cromogranina A aumentan prácticamente en todos los pacientes, es una sustancia que no es específica de dicha enfermedad, porque también se detecta en pNET funcionales, en GI-NET (carcinoides), y en otros trastornos neuroendocrinos. Los incrementos plasmáticos de PP sugieren decididamente la presencia de la enfermedad en una persona con una masa pancreática, porque suele ser normal en individuos con adenocarcinomas del páncreas. Los mayores niveles plasmáticos de PP no constituyen un signo diagnóstico del tumor, porque tal sustancia aumenta en otros cuadros como insuficiencia renal crónica, senectud, entidades inflamatorias, abuso de alcohol, pancreatitis, hipoglucemia, la fase posterior al consumo de alimentos y diabetes. La positividad de un estudio del receptor de somatostatina (gammagrama) en una persona con una masa pancreática, debe sugerir la presencia de pNET/NF-pNET más que un tumor no endocrino. cientes de MEN 1 o aquellos con VHL es punto de controversia. Muchas autoridades recomiendan ablación quirúrgica de cualquier tumor que tenga >2 a 3 cm de diámetro; no obstante, no existe consenso en cuanto a neoplasias de menor tamaño en estos trastornos hereditarios, y muchos recomiendan la vigilancia cuidadosa de estos pacientes. El tratamiento de NF-pNET asintomáticos y esporádicos pequeños (≤2 cm) también es punto de controversia. Muchas de estas lesiones tienen gradación pequeña o intermedia y <7% son malignas. Algunos investigadores recomiendan una estrategia no quirúrgica, con vigilancia cuidadosa regular, en tanto que otros recomiendan un procedimiento operatorio con consideración especial para la estrategia quirúrgica laparoscópica. 572 PARTE 7 Oncología y hematología mientos antitumorales o se clasifica/estadifica apropiadamente la enfermedad del paciente para valorar el pronóstico. En ambos tipos de NET se utilizan innumerables métodos de localización tumoral que incluyen estudios de imagen transversal (CT, resonancia magnética [MRI]; ecografía transabdominal); angiografía selectiva, gammagrafía de receptores de somatostatina (SRS, somatostatin receptor scintigraphy) y tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography). En el caso de pNET también hay señalamientos de utilidad de la ecografía endoscópica (EUS, endoscopic ultrasound) y la localización funcional por medición de los gradientes funcionales en sangre venosa. Los carcinoides bronquiales por lo común se detectan por medio de radiografías corrientes de tórax y se valoran por medio de CT. Los carcinoides de recto, duodeno, colon y estómago por lo común se detectan por endoscopia de intestino delgado. Ante su práctica muy amplia, por lo común se utilizan inicialmente CT y MRI para identificar el sitio de NET primarios y la extensión de la enfermedad. Los NET son tumores hipervasculares y en el caso de MRI y CT es esencial el uso de medio de contraste para obtener sensibilidad máxima y se recomienda utilizar, en términos generales, el rastreo de triple fase. La capacidad del estudio transversal de imagen, y en menor magnitud, SRS para detectar NET, está en función del tamaño de la neoplasia. En el caso de CT y MRI, <10% de los tumores <1 cm de diámetro se detectan; se identifican 30 a 40% de los tumores de 1 a 3 cm, y >50% de los tumores >3 cm también se detectan. Muchos GI-NET (carcinoides) primarios son pequeños, como los insulinomas y los gastrinomas duodenales, y a menudo no se descubren por estudios de imagen transversales, en tanto que otros muchos pNET aparecen en fase tardía de la enfermedad y son grandes (>4 cm). La angiografía selectiva es más sensible y localiza 60 a 90% de todos los NET; sin embargo, se usa pocas veces. Para la detección de metástasis en hígado, CT y MRI son más sensibles que la ecografía, y con mejorías recientes, 5 a 25% de las personas con metástasis en hígado no se identificarán por CT, MRI o ambas técnicas. Los pNET y también los GI-NET (carcinoides) a menudo (>80%) expresan de manera excesiva receptores somatostatínicos de alta afinidad en los tumores primarios y las metástasis. De los cinco tipos de receptores de esa índole (sst1-5), el octreótido marcado con radionúclidos se une con gran avidez a sst2 y sst5; muestra menor afinidad por sst3 y su afinidad es mínima respecto a sst1 y sst4. Se sabe que de 80 a 100% de los GI-NET (carcinoides) y los pNET poseen sst2 y otros más tienen los otros cuatro subtipos de sst. Cabe utilizar la interacción con dichos receptores para tratar los tumores mencionados y también para localizar NET, por el empleo de análogos somatostatínicos marcados con radionúclidos (SRS). En Estados Unidos por lo común se utiliza el octreótido [111In-DTPA-D-Phe1] , en la detección con cámara de rayos gamma por el empleo de tomografía computarizada con emisión monofotónica. Innumerables estudios, realizados más bien en Europa y que utilizan análogos de somatostatina marcados con 68 galio y detección por PET muestran sensibilidad todavía mayor en comparación con SRS con análogos somatostatínicos marcados con 111In. En muy diversos centros han comenzado a utilizar esta técnica, aunque no se ha aprobado en Estados Unidos. SRS, por su sensibilidad y facultad de localizar el tumor en todo el cuerpo, constituye la modalidad de imagen más indicada inicialmente para localizar el tumor primario y las metástasis de NET. SRS localiza el tumor en 73 a 95% de individuos con GI-NET (carcinoides) y en 56 a 100% de pacientes de pNET, excepto insulinomas. Estos últimos por lo común son pequeños y es poca la cantidad de receptores sst que tienen, con lo cual se torna positivo SRS solamente en 12 a 50% de personas con insulinomas. Por medio de SRS se identifica a >90 a 95% de pacientes con metástasis en el hígado provenientes de NET. La figura 113-3 es un ejemplo de la mayor sensibilidad de SRS en una persona con un tumor GI-NET (carcinoide). La CT indicó una sola metástasis en el hígado, en tanto que por medio SRS se demostró la presencia de tres de ellas en esa glándula, en múltiples sitios. En ocasiones surgen respuestas positivas falsas con SRS (12% en un estudio), porque otros muchos tejidos normales y también enfermedades tienen grandes cantidades de receptores sst, e incluyen granulomas (sarcoideos, tuberculosos, y otros), tiroidopatías (bocio, tiroiditis) y linfocitos activados (linfomas, infecciones de heridas). Si se identifican metástasis en el hígado por medio de SRS, para planear el tratamiento apropiado, se recomienda el uso de CT o MRI (con medio de contraste) para cuantificar el tamaño y conocer el sitio exacto de las metástasis, porque SRS no aporta datos del tamaño del tumor. En el caso de pNET de páncreas, la EUS es muy sensible y con ella se localizan 77 a 100% de los insulinomas que se desarrollan casi exclusivamente dentro del páncreas. La EUS es menos sensible para detectar tumores extrapancreáticos; se ha utilizado con frecuencia cada vez mayor en pacientes de MEN 1 y en menor extensión en casos de VHL para detectar pNET pequeños no identificados con otras modalidades o para la valoración seriada de pNET para conocer los cambios de tamaño o la proliferación rápida en per- Tomografía computarizada R L Tumor SRS R L Tumor Tumor Riñones FIGURA 1133. Capacidad de la tomografía computarizada (CT) (imagen superior) o la gammagrafía de receptores de somatostatina (SRS) (imagen inferior) para localizar el carcinoide metastásico en el hígado. sonas en quienes se difiere la cirugía. También se utiliza frecuentemente EUS con valoración citológica para diferenciar un carcinoide NF-pNET, de un adenocarcinoma pancreático u otros tumores pancreáticos no endocrinos. En varias ocasiones, el paciente se presenta con metástasis en el hígado, por un NET y es elusivo el sitio primario. Un número cada vez mayor de carcinoides ocultos de intestino delgado de tipo NET se detectan por enteroscopia con doble globo o endoscopia por cápsula. Los insulinomas a menudo expresan de manera excesiva péptido similar al glucagón 1 (GLP-1, glucagon-like peptide 1); se han obtenido análogos de GLP-1 marcados con radionúclidos para detectar insulinomas ocultos no localizados con otras modalidades de imagen. En la actualidad pocas veces se usa con los gastrinomas (después de inyección de secretina endoarterial) la localización funcional por medición de gradientes hormonales, pero aún se emplea en pacientes con insulinomas en quienes son negativos los datos de otros estudios de imágenes (que valoran las concentraciones de insulina en vena hepática después de inyecciones de calcio endoarteriales). La localización funcional que mide gradientes hormonales en los insulinomas o gradientes de gastrina en los gastrinomas constituye un método sensible y asume positividad en 80 a 100% de los pacientes. El método de calcio intraarterial también permite diferenciar el origen de la hipoglucemia y señala si proviene de un insulinoma o de nesidioblastosis; esta última entidad ha asumido importancia cada vez mayor, porque es más común observar hipoglucemia después de cirugía de derivación gástrica contra la obesidad, y depende principalmente de nesidioblastosis, aunque en ocasiones se origina por un insulinoma. PET y el empleo de escáneres híbridos como CT y SRS pueden poseer mayor sensibilidad. El rastreo con PET18F-fluoro-dopa en pacientes de carcinoides o con 11C-5-HTP en personas con pNET o GI-NET (carcinoides) posee mayor sensibilidad que los estudios de imagen transversales y puede utilizarse posiblemente con mayor frecuencia en el futuro. El rastreo con PET en busca de GI-NET no se ha aprobado todavía en Estados Unidos. TRATAMIENTO ENFERMEDAD AVANZADA ENFERMEDAD METASTÁSICA DIFUSA El factor pronóstico más importante para la supervivencia es la presencia de metástasis en el hígado (fig. 113-4). En el caso de personas con carcinoides del intestino anterior sin metástasis en dicha glándula la pNET D. NET apendiculares (carcinoides) 1 100 Estadio III 0.5 0.25 Estadio IV Supervivencia (%) Estadio II 0.75 80 Estadio 3-4 60 40 20 - 0 Clasificación de pT según ENETS pT1-2 frente a pT3-4; p = 0.0004 - 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 Meses B. Estadio según UICC/AJCC/OMS 2010 200 300 Meses Estadio III .5 .25 Estadio IV 0 80 60 CAPÍTULO 113 Estadio II .75 100 E. NET apendiculares (carcinoides) Estadio 1-2 100 Estadio I 1 0 Supervivencia (%) 0 Probabilidad de supervivencia Estadio 1-2 Estadio I Estadio 3-4 40 Clasificación de PT de OMS/AJCC pT1-2 frente a pT3-4; p < 0.0001 20 0 100 200 300 Meses F. NET de intestino medio (carcinoides) C. Gradación según ENET/OMS 1 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 Meses 100 G1 0.75 G2 0.5 0.25 G3 0 80 G1 60 40 G2 20 G3 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 Meses 0 50 100 150 200 Duración de la vigilancia 250 FIGURA 1134. Supervivencia de pacientes (gráficos de Kaplan-Meier) de pacientes de tumores neuroendocrinos pancreáticos (pNET; n = 1 072) (A-C), o tumores neuroendocrinos del tubo digestivo) (GI-NET; carcinoides) (apéndice, n = 138; intestino medio, n = 238) (D-F), estratificados con base en la clasificación y los sistemas de gradación propuestos recientemente. (Los gráficos A-C se elaboraron a partir de datos de G Rindi et al. J Natl Cancer Inst: 104:764,2012 ; los gráficos D y E se elaboraron con base en los datos de M Volante et al.: Am J Surg Pathol 37:606, 2013; el gráfico F se elaboró a base de datos de MS Khan: Br J Cancer 108:1838,2013.) supervivencia quinquenal en un estudio fue de 95% y de haber metástasis a distancia fue sólo de 20% (fig. 113-4). En el caso de los gastrinomas, la supervivencia quinquenal sin metástasis en el hígado es de 98%, y si las hay en forma limitada a un solo lóbulo hepático, de 78%; si se identifican metástasis difusas, la supervivencia es de 16% (fig. 1134). En un gran estudio de 156 pacientes (67 pNET y el resto carcinoides), la cifra de supervivencia quinquenal global fue de 77% y si no había metástasis en el hígado, de 96%, 73% en caso de haber metástasis y 50% con enfermedad a distancia. Otro factor pronóstico de suma importancia es saber si NET es una neoplasia diferenciada (G1/G2) o indiferenciada (<1% de todas las NET) (G3). La supervivencia quinquenal en el caso de NET diferenciadas es de 50 a 80%, pero si las neoplasias de ese tipo son indiferenciadas la supervivencia en ese lapso es sólo de 0 a 15 por ciento. Por todo lo expuesto, un problema de gran importancia es tratar la enfermedad metastásica avanzada. Según señalamientos, son eficaces diversas modalidades que incluyen la cirugía citorreductora (ablación quirúrgica o con radiofrecuencia [RFA, radiofrequency ablation]); la quimioterapia, los análogos de somatostatina, interferón α, la embolización hepática sola o con antineoplásicos (quimioembolización); la terapia con blancos moleculares, la radioterapia con cuentas/microesferas marcadas con radioisótopos, el tratamiento con radiorreceptores de péptidos (PRRT, peptide radioreceptor therapy) y el trasplante de hígado. TRATAMIENTOS ANTITUMORALES ESPECÍFICOS Se considera la posibilidad de realizar cirugía citorreductora, en caso de que las metástasis sean visibles o cuando menos 90% sea extirpable, según criterios idóneos; sin embargo, por desgracia, tal situación es posible sólo en 9 a 22% de pacientes atendidos por primera vez y que tienen metástasis hepáticas limitadas. Ningún estudio con asignación al azar ha probado que tal medida prolonga la vida, pero los resultados de diversas investigaciones sugieren que puede prolongar la supervivencia; por esa razón, se recomienda su realización, en la medida de lo posible. Se aplica RFA a las metástasis de NET en hígado si su número es limitado (por lo común <5), y su tamaño también lo es (por lo común Tumores endocrinos del tubo digestivo y páncreas 0 Supervivencia (%) Probabilidad de supervivencia A. Estadio según ENETS Supervivencia (%) 573 Carcinoides GI-NET 574 PARTE 7 Oncología y hematología <3.5 cm de diámetro). Se utiliza al momento de la cirugía (de tipo general o por laparoscopia), o por medio de orientación radiológica. Las cifras de respuestas son >80% y duran incluso tres años; el índice de morbilidad es bajo y dicho procedimiento puede ser particularmente útil en personas con pNET funcionales difíciles de controlar con medidas médicas. No se ha confirmado la utilidad de RFA en una investigación comparativa, pero las guías de las European and North American Neuroendocrine Tumor Society (ENETS, NANETS) plantean que constituye un tratamiento antineoplásico eficaz en el caso de síndromes funcionales resistentes y para tratamiento paliativo. La quimioterapia tiene utilidad diversa en el tratamiento de pacientes de pNET y GI-NET (carcinoides). Tal modalidad sigue siendo utilizada ampliamente en el tratamiento de personas con pNET avanzados con resultados moderados (índices de respuesta de 20 a 70%); sin embargo, en términos generales, han sido desalentadores sus resultados en individuos con metástasis de GI-NET (carcinoides), y los índices de respuesta son de 0 a 30% en combinaciones de dos a tres fármacos; por tal razón, pocas veces se le utiliza en los pacientes de esa categoría. Un elemento diferencial importante en personas con pNET es saber si el tumor es diferenciado (G1/G2) o indiferenciado (G3). El enfoque quimioterapéutico es diferente en cada uno de los dos grupos mencionados. El régimen actual más indicado con pNET diferenciado es la combinación de estreptozotocina y doxorrubicina con 5-fluorouracilo o sin él. La estreptozotocina es una nitrosurea de glucosamina que originalmente poseyó efectos citotóxicos en los islotes pancreáticos, y más adelante en estudios con doxorrubicina con 5-fluorouracilo o sin él generó respuestas de 20 a 45% en pNE avanzados. El fármaco en cuestión ocasiona morbilidad considerable y 70 a 100% de los pacientes terminan por mostrar reacciones secundarias (las más notables son la náusea y el vómito en 60 a 100% de los enfermos o leucopenia/trombocitopenia) y 15 a 40% de los pacientes presentan algún grado de disfunción renal (proteinuria en 40 a 50% y menor depuración de creatinina). La combinación de temozolomida (TMZ, temozolomide) con capecitabina genera respuestas parciales que llegan a 70% en sujetos con pNET avanzados, y una supervivencia bienal de 92%. El uso de TMZ u otro fármaco alquilante en pNET avanzados ha recibido el apoyo de estudios que indican niveles bajos de la enzima de reparación de DNA O6-metilguanina de DNA metiltransferasa en pNET, pero no en los GI-NET (carcinoides), lo cual incrementa la sensibilidad de pNET a la temozolomida. En el caso de NET indiferenciados (G3) se recomienda la quimioterapia con un régimen a base de cisplatino, junto con etopósido u otros fármacos (vincristina, paclitaxel), con cifras de respuesta de 40 a 70%; sin embargo, las respuestas por lo común son cortas (<12 meses). El régimen antineoplásico mencionado se acompaña de graves manifestaciones de toxicidad que incluyen las que se desarrollan en tubo digestivo (náusea, vómito), mielosupresión y efectos tóxicos en riñones. Además de la eficacia para controlar el estado hormonal funcional, los análogos de somatostatina de acción prolongada como el octreótido y el lanreótido se utilizan con frecuencia cada vez mayor por sus efectos antiproliferativos. Los análogos comentados rara vez disminuyen el tamaño del tumor (por ejemplo, 0 a 17%), pero dichos fármacos poseen efectos tumoristáticos, e interrumpen la proliferación adicional en 26 a 95% de pacientes con NET. En una investigación doble ciego con asignación al azar en individuos con metástasis de carcinoides del intestino medio (estudio PROMID) el octreótido-LAR demostró prolongación notable del lapso hasta la evolución (14.3 meses en comparación con seis meses, p = 0.000072), mejoría que se observó en pacientes con afectación limitada en el hígado. La investigación no valoró si el tratamiento en cuestión prolongaba la supervivencia. Un estudio doble ciego en fase III con asignación al azar en que el grupo control recibió placebo, en personas con metástasis de pNET inoperables (45%), o GI-NET (carcinoides) (55%) (estudio CLARINET), demostró que la administración mensual de lanreótido-autogel disminuyó 53% la evolución de la neoplasia o incidencia de muerte. Los análogos de somatostatina inducen apoptosis en los GI-NET (carcinoides), lo cual probablemente contribuya a sus efectos tumoristáticos. La administración de dichos análogos suele tolerarse satisfactoriamente, y muchos de los efectos secundarios son leves y pocas veces obligan a interrumpir el uso de los fármacos. Entre los posibles efectos colaterales a largo plazo están diabetes/intolerancia a la glucosa, esteatorrea y la presentación de sedimentos/cálculos vesiculares (10 a 80%), aunque solamente 1% de los pacientes terminan por mostrar vesiculopatía sintomática. Ante los datos obtenidos de los estudios de fase III en cuestión, en términos generales, se recomienda el uso de los análogos de somatostatina como fármacos de primera línea para pacientes con metástasis de NET diferenciados. El interferón α, de manera similar a lo observado con análogos de somatostatina, es eficaz para controlar los síntomas de excesos hormonales, que surgen con NET, y tiene efectos antiproliferativos en ese tipo de tumores que predominantemente originan estabilización de la enfermedad (30 a 80%), con disminución del tamaño del tumor en <15% de los pacientes. El interferón inhibe la síntesis de DNA, bloquea la evolución del ciclo celular en la fase G1, inhibe la síntesis de proteínas y la angiogénesis, e induce la apoptosis. La administración de dicha sustancia origina efectos secundarios en la mayor parte de los enfermos y los más frecuentes son un síndrome similar a gripe (80 a 100%), anorexia con pérdida de peso y fatiga. Si se continúa el tratamiento, suele disminuir la intensidad de los efectos secundarios comentados; además, el paciente termina por adaptarse a los síntomas. Entre las reacciones colaterales más graves están hepatotoxicidad (31%), hiperlipidemia (31%), efectos tóxicos en médula ósea, tiroidopatías (19%) y en contadas ocasiones efectos secundarios del SNC (depresión, trastornos psíquicos/visuales). Las guías de ENETS de 2012 concluyeron que en individuos con NET diferenciados con evolución lenta cabe considerar la administración de interferón α si no se identifica receptor de somatostatina en el tumor o si es ineficaz la administración de la somatostatina. La radioterapia interna selectiva con empleo de itrio-90 (90Y) en microesferas de vidrio o resina es una estrategia relativamente nueva que se ha valorado en personas con metástasis no extirpables de NET en hígado y se han tratado unos 500 pacientes de NET. Para el tratamiento se necesita la valoración cuidadosa en busca de cortocircuitos vasculares antes de emprenderlo, y se realiza un angiograma previo al tratamiento para valorar la colocación del catéter, y por lo común se reserva para sujetos sin metástasis extrahepáticas y con reserva hepática adecuada. Se utilizan uno de dos tipos de microesferas de 90Y: ambos dispositivos tienen 20 a 60 μm y 50 Bq/esfera o microesferas de vidrio con un diámetro de 20 a 30 μm y 2 500 Bq/esfera. Las microesferas de 90Y se depositan en el hígado por inyección endoarterial desde catéteres percutáneos. En cuatro estudios de pacientes con metástasis de NET el índice de respuesta varió de 50 a 61% (parcial o completa); se produjo estabilización de la neoplasia en 22 a 41%; en 60 a 100% se obtuvo mejoría sintomática y la supervivencia global varió de 25 a 70 meses. Entre las reacciones secundarias estuvieron síndromes después de la embolización (dolor, fiebre, náusea, vómito [frecuentes]), por lo común leves, aunque a veces hubo síntomas de grado II (43%), o grado III (1%), también hay hepatopatía radioinducida (<1%), y neumonitis posradiación (<1%). Las contraindicaciones para utilizar el método anterior incluyen cortocircuitos o derivación excesiva al tubo digestivo o los pulmones, imposibilidad de aislar el árbol arterial del hígado y reserva inadecuada de dicha glándula. Ante los pocos datos disponibles en las guías de ENETS de 2012 se considera todavía en fase experimental el tratamiento con SIRT. El tratamiento médico con blancos moleculares, con el inhibidor de mTOR (everolimús) o un inhibidor de tirosina cinasa (sunitinib) se ha aprobado en Estados Unidos y Europa para tratar sujetos con metástasis de pNET no extirpables, y cada uno ha recibido el apoyo de los datos de una investigación de fase III doblemente anónima, prospectiva, en que el grupo control recibió placebo. mTOR es una serina-treonina cinasa que desempeña una función importante en la proliferación, el crecimiento celular y la apoptosis en células normales y en las neoplásicas. La activación de la cascada de mTOR es importante para mediar el crecimiento celular de NET, particularmente en el caso de pNET. Diversos inhibidores de mTOR han producido actividad antitumoral promisoria en NET, entre ellos están el everolimús y el temesirolimús; el primero se utilizó en una investigación de fase III (RADIANT-3) en que participaron 410 pacientes con pNET progresiva y avanzada. Con el everolimús se produjo mejoría significativa en la supervivencia sin progresión (11 meses en comparación con 4.6 meses; p <0.001) y aumentó en un factor de 3.7 la proporción de pacientes sin evolución del tumor, a los 18 meses (37% en comparación con 9%). La administración de everolimús se acompañó de efectos secundarios frecuentemente, y ocasionó un incremento del doble en la frecuencia de ellos, y los más comunes mostraron grado I o II. Los efectos colaterales de grados III y IV que incluyen los hematológicos, de tubo digestivo (diarrea), estomatitis o hipoglucemia, se observaron en 3 a 7% de los pacientes. Casi todos los efectos secundarios de grados III y IV se suprimieron por medio de disminución de la dosis o interrupción del uso del fármaco. Las guías de ENETS de 2012 concluyeron que hay que pensar en el uso del 114 Carcinomas de vejiga y de células renales 575 Howard I. Scher, Jonathan E. Rosenberg, Robert J. Motzer CÁNCER DE VEJIGA Las vías urinarias abarcan la pelvis renal, los uréteres, la vejiga y los dos tercios proximales de la uretra; están revestidas por el epitelio de células de transición. En cualquier sitio de su trayecto pueden surgir neoplasias malignas, y 90% de éstas se presentan en la vejiga; 8% en la pelvis renal, y el 2% restante en el uréter o la uretra. El cáncer de vejiga ocupa el cuarto lugar entre las neoplasias malignas que afectan a varones, y el decimotercero en las mujeres; en Estados Unidos se calculó que en el año 2013 hubo 72 570 casos nuevos y 15 210 fallecimientos. La proporción aproximada de incidencia de mortalidad de un 5:1 refleja que las variantes superficiales menos letales son más frecuentes que las otras más letales, invasoras y metastásicas. La incidencia es tres veces mayor en varones que en mujeres, y el doble en sujetos caucásicos que en los de raza negra, con una mediana de edad para la fecha del diagnóstico de 65 años. Una vez diagnosticados, los tumores uroteliales muestran policronotropismo, que es la tendencia a reaparecer con el paso del tiempo y en nuevos sitios en las vías uroteliales. Dada la existencia del epitelio urotelial en las vías mencionadas, se necesita la vigilancia ininterrumpida de las mismas. CUADRO HISTOPATOLÓGICO Los subtipos clínicos se dividen en tres categorías, según su cuadro inicial: 75% son superficiales, 20% invaden la capa muscular y 5% ya hicieron metástasis. La estadificación de la neoplasia dentro de la vejiga se basa en las características de proliferación y profundidad de la invasión. El sistema revisado de estadificación que abarca tumor, ganglios, metástasis (TNM, tumor, nodes, metastases) se ilustra en la figura 114-1. Cerca de la mitad de los tumores invasores en el comienzo asumieron la forma de lesiones superficiales que evolucionaron. Las neoplasias también se identifican por gradación. Rara vez los tumores de gradación baja (muy diferenciados) evolucionan a un estadio más alto, en tanto que sí lo hacen los de gradación alta. En Estados Unidos más de 95% de los tumores uroteliales nace de células de transición. El cáncer epidermoide puro con queratinización constituye 3% de ese grupo, los adenocarcinomas 2% y los tumores microcíticos (con síndromes paraneoplásicos) abarcan <1%. Los adenocarcinomas surgen predominantemente en el uraco, estructura residual en la cúpula de la vejiga, o en los tejidos periuretrales. Los paragangliomas, los linfomas y los melanomas son raros. De los tumores de células de transición, algunos de los más frecuentes son las lesiones papilares de baja malignidad, que proliferan sobre un pedículo central; dichos tumores son muy friables, tienden a sangrar y conllevan un enorme riesgo de reaparecer, pero rara vez evolucionan y llegan hasta la variedad invasora más letal. Por el contrario, el carcinoma in situ (CIS) es un tumor de alta malignidad considerado como precursor de un cuadro más letal de la capa muscular. PATOGENIA La naturaleza multicéntrica de la enfermedad y la gran frecuencia con que recidiva sugieren un efecto de campo en el urotelio, que origina una predisposición al desarrollo de cáncer. Los datos de análisis genéticos moleculares sugieren que las lesiones superficiales e invasoras se originan por medio de diferentes vías moleculares. Las neoplasias papilares no invasoras de baja gradación constituyen la activación de la vía de transducción de la señal de tirosina cinasa-Ras del receptor y las elevadas frecuencias de receptor 3 del factor de crecimiento fibroblástico y la mutación de la sub- Carcinomas de vejiga y de células renales EPIDEMIOLOGÍA Se considera que fumar cigarrillos contribuye a la mitad de las neoplasias malignas uroteliales diagnosticadas en los varones y hasta al 40% de ellas en las mujeres. El riesgo de que se desarrolle una neoplasia maligna urotelial en los varones fumadores es dos a cuatro veces mayor que en los no fumadores y persiste durante 10 años o más después que el sujeto dejó de fumar. Otras sustancias asociadas son los colorantes de anilina, la fenacetina y clornafazina, así como la radiación con haz externo. La exposición prolongada a la ciclofosfamida puede agravar el peligro, en tanto que al parecer tienen efecto protector los complementos de vitamina A. El contacto con Schistosoma haematobium, parásito presente en innumerables países en desarrollo, origina un incremento de la frecuencia de carcinoma vesical, tanto epidermoide como de transición. CAPÍTULO 114 everolimús (una estrategia similar a la del sunitinib) (véase adelante), como fármaco de primera línea en casos escogidos de pNET diferenciados en que no pueden extirparse. Los NET, a semejanza de otras células normales y las neoplásicas, a menudo muestran múltiples tipos de 20 receptores diferentes de tirosina cinasa (TK, tirosine kinase) que se identificaron y median la acción de diferentes factores de crecimiento. Innumerables estudios demuestran que los receptores de TK en tejidos normales y en los neoplásicos y también en NET, asumen importancia especial para mediar el crecimiento celular, la angiogénesis, la diferenciación y la apoptosis. Diversos inhibidores de TK poseen actividad antiproliferativa en NET, pero solamente con el sunitinib se ha realizado una investigación de fase III comparativa. El fármaco mencionado es un inhibidor activo de pequeñas moléculas de receptores TK, que es oral (PDGFR, VEGFR-1, VEGFR-2, c-KIT, FLT-3). En un estudio de fase III en que 171 pacientes de pNET no extirpables, progresivos con metástasis se trataron con 37.5 mg de sunitinib/día o placebo, la administración del fármaco activo originó una duplicación de la supervivencia sin progresión (11.4 meses en comparación con 4.5 meses; p <0.001); un incremento en la cifra de respuesta objetiva del tumor (9% en comparación con 0%; p = 0 .007) y prolongación de la supervivencia global. La administración del sunitinib se acompañó de un incremento triple global en la frecuencia de efectos secundarios, aunque casi todos fueron de grados I o II. Los efectos de grados III o IV más frecuentes fueron neutropenia (12%) e hipertensión (9.6%), que se suprimieron con la disminución de la dosis o interrupción temporal del uso del fármaco. No existe consenso en cuanto al orden del uso de sunitinib o everolimús en personas con pNET progresivo, diferenciado y avanzado. PRRT contra NET comprende la administración de análogos de somatostatina marcados con radionúclidos. Los buenos resultados de este método se basan en el dato de que los receptores de somatostatina (sst) están expresados de manera excesiva o ectópicamente en 60 a 100% de todos los casos de NET, lo cual permite dirigir de forma unívoca la acción en los ligandos citotóxicos del receptor de somatostatina marcados con radionúclidos. Se utilizan tres radionúclidos diferentes. Están en fase de estudio clínico dosis elevadas de octreótido [111In-DTPA-D-Phe1] que emite rayos gamma, conversión interna y electrones de Auger; 90itrio que emite partículas β de alta energía acopladas con un grupo quelante DOTA unido al octreótido o octreotato y análogos acoplados al 177lutecio que emite los dos tipos de rayos. En la actualidad, los más usados son los análogos acoplados al 177lutecio. Los compuestos marcados con 111indio, 90itrio y 177lutecio estabilizan el tumor en 41 a 81%, 44 a 88% y 23 a 40% de los casos, respectivamente, con disminución en el tamaño de la neoplasia en 8 a 30%, 6 a 37% y 38%, respectivamente, de los pacientes con metástasis de NET avanzado. En un gran estudio en que participaron 504 pacientes con NET malignos, con los análogos marcados con 177lutecio se logró disminuir >50% el tamaño del tumor en 30% de los pacientes (2%, completo) y estabilizar la neoplasia en 51% de los pacientes. No se definió el efecto que tuvo en la supervivencia. En la actualidad, PRRT no se ha aprobado para utilizar en Estados Unidos ni en Europa, pero ante los resultados promisorios mencionados, está en fase de realización un gran estudio de fase III en ambos sitios. En la actualidad, ENETS 2012, NANETS 2010, Nordic 2010 y las guías de la European Society for Medical Oncology (ESMO) incluyen a PRRT como un tratamiento experimental o en investigación. Se ha abandonado el trasplante de hígado para tratar muchas de las metástasis tumorales en esa glándula. Sin embargo, sigue siendo válida su práctica en el caso de metástasis de NET. De 213 pacientes europeos con NET (50% NET funcional) se hizo el trasplante de dicha glándula de 1982 a 2009 y la supervivencia quinquenal global fue de 52% y sin enfermedad de 30%. En diversos estudios, la mortalidad posoperatoria fue de 10 a 14%. Los resultados anteriores son similares a los obtenidos por la United Network for Organ Sharing en Estados Unidos, donde se realizó trasplante de hígado a 150 pacientes con NET, y la supervivencia quinquenal fue de 49%. En varios estudios, los factores pronósticos importantes de malos resultados incluyeron una ablación mayor, realizada como método adicional para el momento del trasplante del hígado; indiferenciación; hepatomegalia; tener >45 años; NET primario en el duodeno o en el páncreas; la presencia de metástasis extrahepáticas o afectación intensa del hígado (>50%); índice de proliferación Ki-67 >10%, y tinción anormal de E-caderina. Las guías de ENETS de 2012 concluyen que hay que considerar al trasplante de hígado como un recurso paliativo, con la cura como una excepción, y recomiendan reservarlo para personas con trastornos hormonales mortales que no ceden con otros tratamientos o para pacientes escogidos con un tumor no funcional y metástasis difusas en el hígado que no ceden con otros tratamientos. 576 unidad α de fosfoinositida-3 cinasa. Por el contrario, CIS y los tumores invasores muestran una frecuencia mayor de alteraciones en los genes TP53 y RB. Dentro de todos los estadios clínicos, incluidos Tis, T1 y T2 o lesiones de más alta gradación, las neoplasias con alteraciones en p53, p21, RB o en los tres sitios muestran una mayor probabilidad de recidiva, metástasis y muerte por la enfermedad. PARTE 7 Oncología y hematología PRESENTACIÓN INICIAL, DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN En 80 a 90% de los pacientes ocurre hematuria, que suele denotar la presencia de tumores exofíticos. La vejiga es el órgano del que proviene más a menudo la hematuria macroscópica (40%), pero una causa más frecuente es la cistitis benigna (22%) que el cáncer vesical (15%) (cap. 61). La hematuria microscópica más a menudo proviene de la próstata (25%) y la producen sólo 2% de las neoplasias malignas de vejiga. Una vez corroborada la presencia de hematuria, se recomienda, si no se identifica otro origen, el estudio citológico de vías urinarias, visualización de las vías uroteliales por CT o una urografía por MRI o un pielograma por vía intravenosa, y la cistoscopia. La aplicación de métodos de detección sistemática en busca de hematuria en personas asintomáticas mejora la fiabilidad del diagnóstico y su detección oportuna, pero según se sabe, no prolonga la vida. Después de la hematuria, el siguiente signo inicial es la irritación, que pudiera reflejar la presencia de la enfermedad preinvasora. La obstrucción de los uréteres puede ocasionar dolor del flanco. Rara vez las manifestaciones de metástasis constituyen el primer signo inicial. La valoración endoscópica comprende el examen del paciente anestesiado para saber si existe una tumoración palpable. Se introduce un endoscopio flexible en la vejiga y se realiza la maniobra de barbotaje para estudio citológico. La observación directa consiste en la localización del sitio, el tamaño y el número de lesiones, así como una descripción de las características de proliferación (neoplasia sólida frente a papilar). Es importante extirpar todos los tumores visibles y obtener una muestra del músculo por debajo del tumor para valorar la profundidad de la invasión. Se realiza una biopsia al azar de zonas de aspecto normal para asegurar que no existe un CIS. Se consigna por escrito el hecho de que se haya extirpado de manera completa o incompleta la tumoración anormal. Es importante, si el estu- dio citológico confirma la presencia de neoplasia y no se advierte a simple vista o con el endoscopio enfermedad en la vejiga, el cateterismo o sondeo selectivo y visualización de la zona superior de las vías urinarias. Se usan métodos como la ecografía, la CT, las imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) o ambos, para confirmar si el tumor se extendió hasta la grasa perivesical (T3) y comprobar la propagación a ganglios. Por medio de CT del tórax y el abdomen, MRI o gammagramas con radionúclidos del esqueleto se podrán identificar metástasis a distancia. TRATAMIENTO CÁNCER VESICAL El tratamiento dependerá del hecho que el tumor haya invadido músculos y de que se haya propagado a los ganglios linfáticos regionales y sitios más lejanos. La probabilidad de proliferación aumenta conforme lo hace el estadio T. ENFERMEDAD SUPERFICIAL Como mínimo, el tratamiento de un tumor superficial consiste en su ablación endoscópica completa, con tratamiento intravesical o sin él; la decisión de hacer este último método depende del subtipo histológico, del número de lesiones, la profundidad de la invasión, la presencia o ausencia de CIS y los antecedentes. Hasta en 50% de los casos surgen recidivas, y de ellas 5 a 20% de los casos evoluciona a un estadio más avanzado. En términos generales, las lesiones papilares solitarias se tratan con la sola cirugía transuretral, en tanto que se hace el mismo método seguido de tratamiento intravesical en el caso de CIS y enfermedad recurrente. Los tratamientos intravesicales se utilizan en dos contextos generales: como complemento de la ablación endoscópica completa para evitar recidivas o para eliminar la neoplasia que no se pudo controlar con la sola ablación endoscópica. Se recomiendan los tratamientos intravesicales para individuos con CIS difuso, enfermedad recidivante, cuando la neoplasia ha afectado >40% de la superficie vesical, o en enfermedad en estadio T1. El tratamiento intravesical habitual que se basa en comparaciones realizadas al azar es la aplicación del bacilo de Calmette-Guérin (BCG, bacillus Calmette-Guérin) en seis instilaciones semanales, seguidas de su administración cada mes en la fase de mantenimiento o durante un año o más. Otros fármacos con actividad en este sentido son mitomicina C, interferón (IFN) y gemcitabina. Entre los efectos secundarios de estos tratamientos están disuria, polaquiuria y según el fármaco administrado, mielosupresión o dermatitis por contacto. En raras ocasiones la aplicación intravesical de BCG produce un cuadro generalizado asociado a infecciones granulomatosas en sitios múltiples que obligan a la administración de tratamiento antituberculínico. Después de la ablación endoscópica se vigila a los pacientes a intervalos de 90 días en busca de recidivas, en el primer año. Pueden desarrollarse recidivas en cualquier sitio de las vías uroteliales, incluidos la pelvis renal, los uréteres o la uretra. La enfermedad persistente en la vejiga y los tumores de aparición reciente se tratan con un segundo ciclo de BCG o quimioterapia intravesical con valrubicina o gemcitabina. En algunos casos se recomienda la cistectomía. De modo típico, las neoplasias de los uréteres o la pelvis renal se tratan con ablación durante la exploración retrógrada o en algunos casos por instilación a través de la pelvis renal. Los tumores de la uretra prostática exigen a veces la práctica de cistoprostatectomía si es imposible extirpar del todo la neoplasia maligna. FIGURA 1141. Estadificación de neoplasias vesicales. TNM, tumor, ganglios, metástasis. ENFERMEDAD INVASORA En caso de que la neoplasia haya invadido el músculo subyacente es posible dividir el tratamiento en supresión del tumor primario y quimioterapia sistémica para combatir las micrometástasis. La cistectomía radical es el tratamiento estándar en Estados Unidos, aunque en casos particulares se usa una estrategia con conservación de la vejiga; dicho tratamiento incluye la ablación endoscópica completa, la cistectomía parcial, o una combinación de ablación, quimioterapia sistémica y radioterapia con haz externo. En algunos países, esta última técnica se considera la norma. En Estados Unidos, su uso se centra en los enfermos que al parecer no son elegibles para la cistectomía, en otros más con enfermedad local no extirpable o como parte de una técnica experimental con conservación de la vejiga. CUADRO 1141 Supervivencia después de la intervención quirúrgica en el cáncer vesical Estadio patológico Supervivencia a cinco años, % Supervivencia a 10 años, % T2,N0 T3a,N0 T3b,N0 T4,N0 Cualquier T,N1 89 78 62 50 35 87 76 61 45 34 QUIMIOTERAPIA Diversos antineoplásicos poseen actividad si se usan solos; entre los más activos están cisplatino, paclitaxel y gemcitabina. El tratamiento habitual comprende combinaciones de dos, tres o cuatro fármacos. Se han señalado tasas de respuesta global >50% con combinaciones como metotrexato, vinblastina, doxorrubucina y cisplatino (M-VAC); gemcitabina y cisplatino (GC); o gemcitabina, paclitaxel y cisplatino (GPC). En algún momento se consideró como tratamiento estándar la combinación de M-VAC, pero reacciones secundarias como neutropenia y fiebre, mucositis, disminución de las funciones renal y auditiva y neuropatía periférica, hicieron que se buscaran otros esquemas terapéuticos. En la actualidad se utiliza más a menudo GC que M-VAC, con base en los resultados de un estudio comparativo entre uno y otro esquemas, en que GC originó menor frecuencia de neutropenia y fiebre y menos mucositis con tasas de respuesta similares y mediana de supervivencia global. Sin embargo, con este último fueron más frecuentes la anemia y la trombocitopenia, pero GPC no fue más eficaz que GC. Se ha valorado la quimioterapia con los esquemas de su uso antes y después de la cirugía. En un estudio con asignación al azar los pacientes recibieron tres ciclos de M-VAC seguidos de cistectomía y tuvieron una mediana (6.2 años) y un índice de supervivencia quinquenal (57%) mejores que la cistectomía sola (mediana de supervivencia 3.8 años; supervivencia a cinco años, 42%). Se obtuvieron resultados similares en un estudio internacional de tres ciclos de cisplatino, metotrexato y vinblastina (CMV) para practicar después cistectomía radical o radioterapia. La decisión de aplicar tratamientos complementarios después de la cistectomía se basa en el riesgo de recidiva de la neoplasia después de la intervención quirúrgica. Los estudios de quimioterapia complementaria no tienen suficiente fuerza, y muchos se dieron por terminados sin resultados. Los datos de un estudio con potencia insuficiente que utilizó el régimen GPC sugirieron que el tratamiento complementario mejoró la supervivencia, aunque muchos pacientes nunca recibieron quimioterapia contra las metástasis. Otro estudio con potencia insuficiente no mostró un beneficio de la quimioterapia a base de GC. Por esas razones, se prefiere la quimioterapia preoperatoria en situaciones médicamente adecuadas. Las indicaciones para la quimioterapia complementaria en pacientes que no recibieron el tratamiento preoperatorio incluyen afectación de ganglios, extensión tumoral extravesical o invasión vascular en la pieza extirpada. El tratamiento del cáncer vesical se resume en el cuadro 114-2. CARCINOMA DE LA PELVIS RENAL Y DEL URÉTER En Estados Unidos cada año se identifican unos 5 000 casos de cáncer de la pelvis renal y del uréter; casi todos son carcinomas de células transicionales similares a las del cáncer de vejiga en sus características biológicas y aspecto. Este tumor se ha vinculado con el abuso de fenacetina por tiempo prolongado y el consumo de ácido aristolóquico en preparados fitoterápicos chinos; CUADRO 1142 Tratamiento del cáncer vesical Naturaleza de la lesión Tratamiento Enfermedad superficial Extirpación por endoscopia, en general junto con tratamiento intravesical Cistectomía ± quimioterapia sistémica (antes o después de la cirugía) Enfermedad invasora Enfermedad metastásica Quimioterapia curativa o paliativa (basada en factores pronósticos) ± cirugía 577 Carcinomas de vejiga y de células renales METÁSTASIS El objetivo principal del tratamiento de las metástasis es lograr la remisión completa con la sola quimioterapia o con una combinación de quimioterapia, después de la cual se hará extirpación quirúrgica del tejido residual. Deberá definirse si el objetivo es la cura o la paliación con base en la probabilidad de alcanzar una respuesta completa de la quimioterapia, y para ello se utilizarán factores pronósticos como el Karnosfsky Performance Status (KPS) (<80%), y con base en las características de propagación, ganglionares o viscerales (hígado, pulmones o huesos). En el caso de no haber ningún factor de riesgo, o si hay uno o dos de ellos, la probabilidad de remisión completa es de 38, 25 y 5%, y la mediana de supervivencia, 33, 13.4 y 9.3 meses, de manera respectiva. Las personas con un KPS bajo o con afectación de vísceras o metástasis en huesos rara vez alcanzan una supervivencia a largo plazo. Los efectos tóxicos también varían con el riesgo, y los índices de mortalidad vinculados con el tratamiento alcanzan del 3 al 4% si se utilizan algunas combinaciones en este grupo de pacientes con riesgo elevado de morir. Para casi todos los pacientes, el tratamiento es paliativo, orientado a retrasar o aliviar los síntomas por el cáncer, porque pocos individuos presentan remisiones completas y duraderas. CAPÍTULO 114 Entre las indicaciones para realizar cistectomía están los tumores que invaden músculo en que es imposible la ablación segmentaria; las neoplasias de baja malignidad en que no convienen medidas conservadoras (a causa de las recidivas multicéntricas y frecuentes, resistentes a las instilaciones intravesicales); tumores T1 de gradación alta, especialmente si están vinculados con CIS, y síntomas vesicales (p. ej., polaquiuria o hemorragia) que deterioran la calidad de la vida. La cistectomía radical es una cirugía de gran magnitud que obliga a valoración y tratamiento apropiados antes de realizarla. Comprende la extirpación de la vejiga y ganglios pélvicos, así como la creación de un conducto con depósito para la orina que fluye. En caso de ganglios linfáticos anormales a simple vista, se hace corte por congelación en ellos para valorarlos y, si se confirma la presencia de metástasis, se interrumpe el método. En varones, la cistectomía radical comprende la extracción de la próstata, de las vesículas seminales y la porción proximal de la uretra. La impotencia es inevitable, salvo que se conserven los nervios encargados de la función eréctil. En las mujeres, la técnica consiste en la extracción de la vejiga, la uretra, el útero, las trompas de Falopio, los ovarios, la pared anterior de la vagina y las fascias correspondientes. Para la derivación urinaria se utilizan a menudo varias opciones. Los conductos ileales llevan la orina directamente del uréter a la pared abdominal. En algunos pacientes se elabora un reservorio cutáneo continente elaborado de asas intestinales destubularizadas o una neovejiga ortotópica. En promedio, en 25% de los varones se elabora una neovejiga que permite continencia de 85 a 90% durante el día. Los reservorios cutáneos se drenan por cateterismo intermitente. Entre las contraindicaciones para la elaboración de una neovejiga están la insuficiencia renal, la incapacidad del sujeto para sondearse por sí mismo, CIS o un tumor exofítico de la uretra. El CIS difuso en la vejiga es una contraindicación relativa por el riesgo de recidiva uretral. La colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn coexistentes pueden impedir que se usen asas intestinales extirpadas. Cabe pensar en una cistectomía parcial si la enfermedad está circunscrita a la cúpula vesical, si se puede lograr un borde indemne de >2 cm, no hay otros sitios con CIS y la capacidad de la vejiga es adecuada después de ablación; tal situación se observa en 5 a 10% de los pacientes. Los carcinomas del uréter o la pelvis renal se tratan por medio de nefroureterectomía con un manguito de tejido vesical para eliminar el tumor. Es posible anticipar la posibilidad de recurrencia después de la cirugía, y para ello utilizar factores como estadio patológico, la presencia o ausencia de invasión linfática o vascular y la propagación ganglionar. Entre las neoplasias malignas que muestran recidiva, ésta se presenta dentro de una mediana de 12 meses. Los desenlaces a largo plazo varían con el estadio histopatológico y la estructura histológica (cuadro 114-1). Otro factor pronóstico es el número de ganglios linfáticos extirpados, tengan o no metástasis tumorales. Con la quimioterapia se prolonga la supervivencia de individuos con enfermedad invasora, pero sólo cuando se combina con el tratamiento definitivo de la vejiga por medio de cistectomía radical o radioterapia. La quimioterapia prequirúrgica (o neoadyuvante) ha sido el esquema explorado con mayor detenimiento e incrementa la cifra de curación 5 a 15%, en tanto que la quimioterapia complementaria no ha generado beneficios definitivamente probados. Para la mayoría, la sola quimioterapia no es adecuada para erradicar la enfermedad. Se ha incrementado el uso de la quimioterapia prequirúrgica aunque sigue siendo infrautilizada. Estudios experimentales valoran las estrategias de conservación de la vejiga al combinar la quimioterapia y la radioterapia en individuos en quienes se extirpó su tumor por vía endoscópica. 578 dicho ácido al parecer guarda un vínculo con la nefropatía de los Balcanes, una nefritis intersticial crónica endémica en Bulgaria, Grecia, Bosnia-Herzegovina y Rumania. Además, el carcinoma urotelial de la zona superior de las vías urinarias se asocia con cáncer colorrectal hereditario sin poliposis. La manifestación más frecuente es la hematuria macroscópica indolora, y el trastorno por lo común se detecta en algún pielograma intravenoso al investigar hematuria. Las características de propagación son similares a las del cáncer de vejiga. En la enfermedad de baja malignidad localizada en la pelvis renal y los uréteres, con la nefroureterectomía (que incluye la ablación de la zona distal del uréter con un segmento de la vejiga) se obtiene una supervivencia a cinco años de 80 a 90%. Las neoplasias mal diferenciadas en términos histológicos o más invasoras muestran mayor posibilidad de reaparecer de forma local y, también, de presentar metástasis. Esta última complicación se trata con la quimioterapia contra el cáncer vesical y sus resultados son similares a los obtenidos con las metástasis de dicho tipo de cáncer. CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES Comprenden 90 a 95% de las neoplasias malignas que se originan en el riñón. Entre sus características notables están su resistencia a fármacos citotóxicos, poca mejoría con modificadores de la respuesta biológica como la interleucina (IL)2, actividad potente contra fármacos con acción dirigida contra la angiogénesis y una evolución clínica variable en los pacientes con metástasis, e incluso informes ocasionales de regresión espontánea. PARTE 7 Oncología y hematología EPIDEMIOLOGÍA En Estados Unidos va en aumento la incidencia de carcinoma de células renales y cada año se producen en promedio 65 000 casos que culminan en 13 700 fallecimientos. La razón entre varones y mujeres es de 2:1. La incidencia de la neoplasia alcanza su máximo entre los 50 y 70 años, aunque puede afectar a personas de cualquier edad. Muchos factores ambientales han sido objeto de estudio como posibles causas contribuyentes y el vínculo de mayor peso se orienta al tabaquismo. El riesgo también aumenta en individuos con enfermedad quística adquirida de los riñones, propia de la nefropatía terminal, y en personas con esclerosis tuberosa. Muchos casos son esporádicos, aunque se han señalado formas familiares. Una de ellas se relaciona con el síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL), que es un trastorno dominante autosómico. Estudios genéticos han identificado el gen de VHL en el brazo corto del cromosoma 3. Cerca de 35% de personas con este síndrome terminarán por mostrar carcinoma de células claras renales. Otras neoplasias a veces vinculadas son el hemangioma retiniano, el hemangioblastoma de la médula espinal y el cerebelo, el feocromocitoma, tumores y quistes neuroendocrinos, y quistes del epidídimo y el ligamento ancho de las mujeres. HISTOPATOLOGÍA Y GENÉTICA La llamada neoplasia de células renales constituye un grupo heterogéneo de tumores con características histopatológicas, genéticas y clínicas diferentes y peculiares, que van desde benignas hasta en extremo malignas (cuadro 114-3). Su clasificación se basa en sus características morfológicas e histológicas. Entre las categorías están el carcinoma de células claras (60% de los casos), tumores papilares (5 a 15%), tumores cromófobos (5 a 10%), oncocitomas (5 a 10%) y tumores de conductos colectores o de Bellini (<1%). Los tumores papilares tienden a ser bilaterales y multifocales. Los cromófobos muestran una evolución más gradual y se considera que los oncocitomas son benignos. A diferencia de ello, los carcinomas del conducto de Bellini, que en opinión de expertos surgen de los conductos colectores dentro de la médula renal, son muy raros, pero muy malignos. En >80% de los pacientes que termina por mostrar metástasis se identifican tumores de células claras y constituyen el esquema histopatológico CUADRO 1143 Clasificación de neoplasias epiteliales nacidas de los riñones Tipo de carcinoma Células claras Papilar Características de proliferación Célula de origen Acinar o Túbulo proximal sarcomatoide Papilar o sarco- Túbulo proximal matoide Cromófobo Sólido, tubular o Túbulo distal/ sarcomatoide conducto colector cortical Oncocítico Nidos tumorales Conducto colector cortical Conducto Papilar o sarco- Conducto colector colector matoide medular Aspectos citogenéticos 3p-, 5q+, 14q- predominante; dichos tumores nacen de las células epiteliales de los túbulos proximales y en ellos se identifican deleciones del cromosoma 3p. Las deleciones de 3p21-26 (sitio en el cual se localiza al gen de VHL en las cartografías) se identifican en individuos con tumores de origen familiar y también esporádico. El gen VHL codifica la proteína supresora de tumor que participa en la regulación de la transcripción del factor endotelial vascular de crecimiento (VEGF, vascular endotelial growth factor), del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, platelet-derived growth factor) y otras proteínas inducidas por la hipoxia. La inactivación del gen VHL origina expresión excesiva de estos agonistas de los receptores de VEGF y PDGF que inducen la angiogénesis y la proliferación de la neoplasia. Los fármacos que inhiben la actividad y el factor de crecimiento proangiógeno poseen efectos antineoplásicos. Se ha corroborado una extraordinaria variabilidad genética de tumores en enfermos individuales. Las neoplasias tienen un claro origen clonal y a menudo contienen mutaciones de VHL en común, pero segmentos diferentes del tumor primario y sitios metastásicos distintos pueden mostrar gran variación en las lesiones genéticas que contienen. La heterogeneidad tumoral mencionada puede ser la base de que surja resistencia al tratamiento. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los signos y síntomas iniciales son hematuria, dolor abdominal y una tumoración en el flanco o en el abdomen. Otros síntomas incluyen fiebre, pérdida de peso, anemia y un varicocele. Muy a menudo la neoplasia se detecta como un dato casual en alguna radiografía. El uso generalizado de estudios de imágenes seccionales (CT, ecografía, MRI) contribuye a su detección más oportuna, en especial tumoraciones renales detectadas de forma casual en estudios para identificar otros cuadros clínicos. El número cada vez mayor de tumores en estadio bajo descubiertos de esa manera ha contribuido a la prolongación de la supervivencia a cinco años en pacientes de carcinoma de células renales y un mayor empleo de cirugía con conservación de nefronas (nefrectomía parcial). Las neoplasias malignas mencionadas han sido vinculadas con muy diversos síndromes paraneoplásicos, como eritrocitosis, hipercalcemia, disfunción hepática no metastásica (síndrome de Stauffer) y disfibrinogenemia adquirida. El cuadro inicial incluye eritrocitosis sólo en cerca de 3% de los enfermos, y es más frecuente la anemia, signo de enfermedad avanzada. Los estudios de valoración habituales de pacientes en quienes se sospecha tumores de células renales son la CT del abdomen y la pelvis, la radiografía de tórax, el análisis de orina y el estudio citológico de orina. Si se sospechan metástasis con base en los signos de la radiografía de tórax, está justificada la práctica de CT de tórax. La MRI ayuda a valorar la vena cava inferior en caso de sospecha de afectación o invasión por un trombo. En la práctica clínica hay que considerar como cancerosas todas las tumoraciones sólidas de riñones, hasta que se corrobore lo contrario; es indispensable un diagnóstico definitivo. Si no se detectan metástasis, está indicada la cirugía incluso si hay invasión de la vena renal. El diagnóstico diferencial de una tumoración renal incluye quistes, neoplasias benignas (adenoma, angiomiolipoma, oncocitoma), lesiones inflamatorias (pielonefritis o abscesos) y otras neoplasias malignas primarias o metastáticas. Otras de las neoplasias que pueden afectar los riñones comprenden el carcinoma de células de transición de la pelvis renal, el sarcoma, el linfoma y el tumor de Wilms, y todas ellas son causas menos frecuentes de tumoraciones en riñones que el cáncer de células renales. ESTADIFICACIÓN Y PRONÓSTICO La estadificación se basa en el sistema de American Joint Committee on Cancer (AJCC) (fig. 114-2). Los tumores en estadio I tienen <7 cm en su diámetro máximo y están circunscritos a los riñones; los tumores en estadio II tienen dicha dimensión o más y también se limitan a los riñones; los de estadio III se extienden por la cápsula renal pero no rebasan la fascia de Gerota (o renal) (IIIa) o afectan un solo ganglio del hilio (N1), y la neoplasia en estadio IV incluye los tumores que han invadido órganos vecinos (pero no la glándula suprarrenal) o que afectan múltiples ganglios linfáticos o presentan metástasis a distancia. Las cifras de supervivencia a cinco años varían con cada estadio: >90% para el estadio I; 85% para el estadio II; 60% para el estadio III, y 10% para el estadio IV. +7, +17, -Y Pérdida completa del brazo (1, 2, 6, 10, 13, 17 y 21) Indeterminada Indeterminado TRATAMIENTO CARCINOMA DE CÉLULAS RENALES NEOPLASIAS LOCALIZADAS El tratamiento estándar de los tumores en estadio I o II y algunos casos de la enfermedad en estadio III es la nefrectomía parcial o radical. Esta última abarca la extirpación en bloque de la fascia de Gerota y su con- T1 T2 TNM Afectación Extensión de la enfermedad T0 No hay afectación del primario T1 T1a Limitado al riñón T1b ≤7 cm ≤4 cm ≥4 cm T2 T2a T2b >7 cm >7 cm a ≤10 cm >10 cm Limitado al riñón T3 T3b T3c Penetra en venas principales o en tejidos periféricos Penetra en la vena renal o en la grasa del seno renal Penetra en la vena cava Penetra en la vena cava T4 Invade más allá de la fascia de Gerota I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 III T1 o T2 T3 N1 N0 o N1 M0 M0 IV T3a T3 T4 579 Estadio anatómico/grupos pronóstico Cualquier grado de N M0 T4 Cualquier grado de T Cualquier grado de N M1 No traspasa la fascia de Gerota No traspasa la fascia de Gerota Por debajo del diafragma Por arriba del diafragma Afecta extensiones contiguas y también la glándula suprarrenal del mismo lado Regional NX No se valoraron ganglios linfáticos regionales N0 No hay afectación de ganglios linfáticos N1 Afectación de ganglios linfáticos regionales Metástasis a distancia M0 M1 Mo hay metástasis a distancia Metástasis a distancia ENFERMEDAD AVANZADA La cirugía tiene escasa utilidad en individuos con metástasis. A veces se observa supervivencia a largo plazo en enfermos en quien reaparece la neoplasia de la nefrectomía en un sitio solitario que puede extirparse. Una indicación de la nefrectomía con presencia de metástasis en la revisión inicial es aliviar el dolor o la hemorragia de un tumor primario. También la nefrectomía citorreductora antes del tratamiento sistémico prolonga la supervivencia en individuos muy bien escogidos que tienen tumores en estadio IV. Las metástasis del carcinoma de células renales son muy resistentes a la quimioterapia. La administración de citocinas, como IL-II o IFN-α, genera regresión en 10 a 20% de los pacientes. Con la primera se obtiene una remisión completa y duradera en una fracción pequeña de pacientes. En términos generales, en casi todos los enfermos se considera insatisfactoria la administración de dichas sustancias. La situación cambió de manera impresionante cuando los resultados de dos estudios con asignación al azar y hechos a gran escala definieron la utilidad del tratamiento antiangiógeno en la enfermedad en cuestión, como habían anticipado los estudios genéticos. Las dos investigaciones valoraron por separado dos antiangiógenos orales, el sorafenib y el sunitinib, que inhibieron las señales de tirosina cinasa a través de los receptores de VEGF y PDGF. Los dos fueron eficaces como fármacos de segunda línea después de que hubo evolución de la neoplasia durante el tratamiento con citocinas y al final las autoridades normativas los aprobaron para tratar el carcinoma avanzado de células renales. En un estudio con asignación al azar hecho en fase III, que comparó el sunitinib y el IFN α, se advirtió superioridad con el primero con un aceptable perfil de inocuidad. Los datos de la investigación hicieron que se cambiaran los tratamientos habituales de primera línea y en vez de IFN se usara sunitinib; este último fármaco se administró por vía oral en una dosis de 50 mg/día durante cuatro semanas de cada seis. Nuevos fármacos de la misma clase son el pazopanib y el axitinib; el primero ha sido comparado con el sunitinib en una investigación de fase III de primera línea con asignación al azar. Su eficacia fue similar y se observaron fatiga y efectos tóxicos cutáneos menores, con lo cual fueron mejores los índices de calidad de vida con el pazopanib comparado con el sunitinib. El temsirolimús y el everolimús, inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR), presentan actividad en personas con tumores de mal pronóstico no tratados, y en neoplasias resistentes a sunitinib y sorafenib. Los pacientes se benefician del uso seriado de axitinib y everolimús después de la evolución hasta llegar al tratamiento de primera línea con sunitinib o pazopanib. El pronóstico del carcinoma metastásico de células renales es variable. En un análisis, factores de mal pronóstico fueron el hecho de que no se hubiera realizado nefrectomía, un KPS <80, hipoglobinemia, hipocalcemia a pesar de corrección y nivel anormal de lactato deshidrogenasa. Los individuos que no tuvieron factor de peligro o que tuvieron uno, dos, tres o más, tuvieron una mediana de supervivencia de 24, 12 y cinco meses, respectivamente. Las neoplasias pueden seguir una evolución clínica impredecible y muy tardía, y es mejor corroborar su evolución antes de pensar en el tratamiento de tipo sistémico. 115 Enfermedades benignas y malignas de la próstata Howard I. Scher, James A. Eastham Los cambios benignos y malignos en la próstata se incrementan con la edad. Las autopsias de varones en la octava década de la vida muestran cambios hiperplásicos en más de 90% y cambios malignos en más de 70% de los individuos. La prevalencia elevada de estas enfermedades entre personas de edad avanzada, quienes a menudo tienen diferentes causas de morbilidad y mortalidad, obligan a un diagnóstico y tratamiento adaptados al riesgo. Esto puede lograrse al considerar estas enfermedades como una serie de estados. Cada estado representa un punto de referencia clínico diferente para el cual pueden recomendarse los tratamientos con base en los síntomas actuales, el riesgo de desarrollar síntomas o muerte por la enfermedad en relación con la muerte por otras causas en un intervalo dado. Para los trastornos proliferativos benignos, los síntomas de polaquiuria, infección y posible obstrucción deben sopesarse contra los efectos secundarios y complicaciones de las intervenciones médicas o quirúrgicas. Para los cánceres de próstata, el riesgo de desarrollar la enfermedad, síntomas o muerte por el cáncer deben compararse contra las morbilidades de los tratamientos recomendados y las enfermedades preexistentes. ANATOMÍA La próstata se ubica en la pelvis y está rodeada por el recto, vejiga, complejos venosos periprostático y dorsal y haces neurovasculares que participan Enfermedades benignas y malignas de la próstata tenido, que incluye el riñón, la glándula suprarrenal ipsolateral en algunos casos, y ganglios linfáticos hiliares cercanos. No hay consenso sobre la utilidad de la lifadenectomía regional. El hecho de que el tumor se haya extendido al interior de las venas renal o cava inferior (enfermedad en estadio III) no impide la ablación mencionada, incluso si se necesita circulación extracorpórea. Si se extirpa el tumor, en la mitad de los pacientes se prolongará la supervivencia. En pacientes que tienen un solo riñón, y según el tamaño y el sitio en que está la lesión, se pueden intentar métodos de conservación de nefronas, por cirugía abierta o de tipo laparoscópico. La estrategia conservadora recién mencionada también se utiliza en individuos con tumores bilaterales. Las técnicas de nefrectomía parcial se aplican de forma programada para extirpar tumoraciones pequeñas en personas que tienen un riñón normal en el otro lado. El tratamiento complementario después de tal cirugía no mejora los resultados, ni siquiera en casos con mal pronóstico. CAPÍTULO 115 FIGURA 1142. Estadificación del carcinoma de células renales. Sistema TNM, tumor, ganglios, metástasis. 580 en la función eréctil, así como el esfínter urinario que participa en el control pasivo de la micción. La próstata está compuesta por glándulas tuboalveolares ramificadas dispuestas en lóbulos rodeadas por estroma fibromuscular. La unidad acinar incluye un compartimiento epitelial constituido por células epiteliales, basales y neuroendocrinas y separadas por una membrana basal, así como por un compartimiento del estroma que incluye fibroblastos y células de músculo liso. El antígeno prostático específico (PSA, prostate-specific antigen) y la fosfatasa ácida prostática (PAP, prostatic acid phosphatase) se producen en las células epiteliales. Las células epiteliales y del estroma expresan receptores de andrógenos (AR, androgen receptors) y dependen de los andrógenos para su crecimiento. La testosterona, el principal andrógeno circulante, es convertido por acción de la enzima 5α-reductasa a dihidrotestosterona en la glándula. La porción periuretral de la glándula se incrementa de tamaño durante la pubertad y después de los 55 años de edad por el crecimiento de células no malignas en la zona de transición de la próstata que rodean a la uretra. La mayor parte de los cánceres se desarrolla en la zona periférica y los cánceres en esta ubicación pueden palparse durante el tacto rectal. CÁNCER PROSTÁTICO PARTE 7 En Estados Unidos, en el año 2013 se diagnosticaron casi 238 590 casos de cáncer próstata y 29 720 varones fallecieron por ello. El número absoluto de muertes por cáncer de próstata ha disminuido en los últimos cinco años, lo que se ha atribuido al uso amplio de las estrategias de detección con PSA. Sin embargo, los beneficios de la detección en la supervivencia son poco claros. La paradoja del tratamiento es que aunque uno de cada seis varones finalmente serán diagnosticados con enfermedad, ésta permanece como la segunda causa de muerte por cáncer en varones, y sólo un varón de cada 30 con cáncer prostático fallece por dicho trastorno. Oncología y hematología EPIDEMIOLOGÍA Los estudios epidemiológicos muestran que el riesgo de ser diagnosticado con cáncer prostático se incrementa por un factor de dos si un familiar de primer grado se vio afectado y por cuatro si dos o más han sido afectados. Los cálculos actuales son que casi 40% de los cánceres prostáticos de inicio reciente y 5 a 10% de todos los cánceres prostáticos son hereditarios. El cáncer de próstata afecta de manera diferente a los grupos étnicos. Los varones de edad comparable de raza negra tienen una incidencia más elevada de cáncer prostático y tumores más grandes y características histológicas más preocupantes que los varones caucásicos. Las variantes génicas polimórficas de los AR, el citocromo P450 C17 y el tipo II de la reductasa 5α de esteroides (SRD5A2) se han implicado en las variaciones en la incidencia. La prevalencia de cánceres detectados en la autopsia es similar en todo el mundo, mientras que la incidencia de la enfermedad clínica varía. Así, los factores ambientales y dietéticos pueden participar en el crecimiento y progresión del cáncer prostático. El consumo de dietas ricas en grasa, como ácido linoleico α o los hidrocarburos aromáticos poliquísticos que se forman cuando se cocinan las carnes rojas, parecen incrementar el riesgo. Similar al cáncer mamario en mujeres asiáticas, el riesgo de cáncer prostático en varones asiáticos se incrementa cuando se desplazan a países occidentales. Los factores protectores incluyen el consumo del isoflavonoide genisteína (que inhibe la 5α-reductasa) que se encuentra en muchas leguminosas, vegetales crucíferos que contienen el isotiocianato sulforafeno, retinoides como el licopeno que se encuentra en tomates e inhibidores de la biosíntesis de colesterol (p. ej., fármacos estatínicos). El desarrollo de cáncer de próstata es un proceso de múltiples pasos. Un cambio temprano es la hipermetilación del gen promotor GSTP1, que ocasionan pérdida de la función de un gen que destoxifica carcinógenos. El encontrar que muchos cánceres de próstata se desarrollan adyacentes a una lesión denominada atrofia inflamatoria proliferativa (PIA, proliferative inflammatory atrophy) sugiere la participación de la inflamación. PREVENCIÓN A la fecha, la U. S. Food and Drug Administration (FDA) no ha aprobado complementos dietéticos o fármacos para la prevención del cáncer prostático y las guías clínicas importantes no recomiendan ninguno. Aunque las estatinas tienen algún efecto protector, los riesgos potenciales sobrepasan los beneficios dado el pequeño número de varones que fallece por cáncer prostático. Los resultados de varios estudios clínicos grandes, doble ciego, con asignación al azar sobre quimioprevención han establecido que los inhibidores de la 5α reductasa (5ARI) probablemente sean el tratamiento con mayor probabilidad de reducir el riesgo futuro de cáncer prostático. El estudio clínico Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), en el cual varones mayores de 55 años de edad recibieron placebo o el 5ARI finasterida, que inhibe la isoforma tipo 1, demostraron una reducción de 25% (intervalo de confianza de 95%, 19 a 31%) en el periodo de prevalencia de cáncer prostático en todos los grupos de edad a favor de la finasterida (18.4%) en comparación con el placebo (24.4%). En el estudio clínico Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Events (REDUCE) se observó una reducción similar de 23% en un periodo de cuatro años en la prevalencia en favor de la dutasterida (p = 0.001). La dutasterida inhibe las isoformas tipo 1 y tipo 2 de 5ARI. Mientras que ambos estudios cumplieron con sus puntos de valoración, hubo preocupación de que la mayor parte de los cánceres que se evitaron fueran de bajo riesgo y de que hubiera un ligero incremento en la tasa de cánceres de importancia clínica (aquellos con calificación de Gleason más elevada) en el grupo que recibió tratamiento. Ninguno de los dos fármacos se ha aprobado por la FDA para la prevención del cáncer prostático. En comparación, el estudio clínico Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), que incluyó varones estadounidenses de raza negra ≥50 años y otros con edad ≥55 años, demostró que no existió diferencia en la incidencia de cáncer en pacientes que recibieron vitamina E (4.6%) o selenio (4.9%) solo o en combinación (4.6%) en comparación con el placebo (4.4%). En el Physicians Health Study II se demostró una falta similar de beneficios para la vitamina E, vitamina C y selenio. MODELO DE ESTADOS CLÍNICOS La evolución del cáncer de próstata (desde la aparición de una lesión paraneoplásica e invasora localizada en la próstata hasta la lesión metastásica que produce síntomas y por último, la muerte) puede abarcar décadas. Para facilitar el tratamiento de la enfermedad, los riesgos inherentes se consideran en el contexto de una serie de estados clínicos (fig. 115-1). Los estados se definen desde el punto de vista operacional con base en si se establece o no el diagnóstico de cáncer y, para los pacientes con diagnóstico, si hay o no metástasis detectables en los estudios de imagen y en las concentraciones medidas de testosterona en sangre. Con este método, un individuo se ubica en un estado y permanece en éste hasta que ocurre progresión. En cada valoración, la decisión de ofrecer tratamiento y una forma específica de tratamiento se basa en los riesgos impuestos por el cáncer con respecto a las causas de mortalidad que pueden estar presentes en el individuo. Mientras más avanzada es la enfermedad, más grande es la necesidad de tratamiento. Para los individuos con diagnóstico de cáncer, la decisión de someterse a pruebas para detectar cáncer se basa en la esperanza de vida estimada del individuo y, por separado, en la probabilidad de que exista un cáncer de importancia clínica. Para aquellos con diagnóstico de cáncer prostático, el modelo de estados clínicos toma en consideración la probabilidad de desarrollar síntomas o de fallecer por cáncer prostático. Así, un paciente con cáncer prostático localizado que se extirpó por medios quirúrgicos permanece en un estado de enfermedad localizada en tanto que las concentraciones de PSA permanezcan indetectables. El tiempo que permanece el individuo en un estado se vuelve una medida de eficacia de la intervención, aunque el efecto podría no ser valorable por años. Como muchos de los varones con cáncer activo no tienen riesgo para metástasis, síntomas o muerte, el modelo de estados clínicos permite la diferenciación entre la curación (la eliminación de todas las células cancerosas, el objetivo terapéutico primario cuando se trata la mayor parte de los cánceres) y el control del cáncer, en donde la evolución de la enfermedad se altera y los síntomas se controlan hasta que el paciente fallece por otras causas. Éstos pueden ser equivalentes terapéuticamente desde el punto de vista del paciente si éste no ha experimentado síntomas de la enfermedad o necesidad del tratamiento para controlarlos. Incluso cuando hay recurrencia documentada, no siempre es necesario el tratamiento inmediato. Al momento del diagnóstico, la necesidad de la intervención se basa en el ritmo en que se desarrolla la enfermedad en el individuo, con respecto a la relación de riesgo-beneficio del tratamiento que se está considerando. DETECCIÓN Y DIAGNÓSTICO Exploración física La necesidad de establecer el diagnóstico de cáncer prostático se basa en los síntomas, en un tacto rectal anormal o de manera más típica, en el cambio o elevación de las concentraciones de PSA. Los antecedentes urológicos deben dirigirse a los síntomas de obstrucción vesical, continencia, potencia o cambios en el patrón de micción. El tacto rectal toma en consideración el tamaño de la próstata y su consistencia y las anomalías en la glándula o más allá de ésta. Muchos cánceres ocurren en la zona periférica y pueden palparse en el tacto rectal. Los carcinomas característicamente son duros, nodulares e irregulares, mientras que la induración también puede deberse a hipertrofia prostática benigna (BPH) o cálculos. En términos generales, 20 a 25% de los varones con tacto rectal anormal tienen cáncer. Sin diagnóstico de cáncer Enfermedad clínicamente localizada Elevación de PSA: no visible Metástasis: sin castración Elevación de PSA: no visible Metástasis: castración Metástasis clínicas: sin castración 581 Metástasis clínicas: castración de primera línea Metástasis clínicas: castración de segunda línea Metástasis clínicas: castración de tercera línea Metástasis detectables La muerte por cáncer excede a la muerte por otras causas DETECCIÓN TEMPRANA Y DETECCIÓN CON PSA La prueba de PSA fue aprobada por la FDA en 1994 para la detección temprana de cáncer prostático y el uso amplio de esta prueba para desempeñar una función importante en la proporción de varones diagnosticados con cánceres en etapas iniciales: más de 70 a 80% de los nuevos cánceres diagnosticados están clínicamente confinados al órgano. La concentración de PSA en sangre está fuertemente relacionada con el riesgo de resultados del cáncer de próstata. Una medición de PSA a los 60 años de edad se asocia (área bajo la curva [AUC] de 0.90) con riesgo de por vida de muerte por cáncer de próstata. La mayor parte de los cánceres de próstata (90%) ocurren en varones con concentraciones de PSA en el cuartil superior (>2 ng/mL), aunque sólo una pequeña proporción de pacientes con PSA >2 ng/mL desarrollará cáncer prostático letal. Pese a esto y a las reducciones en la tasa de mortalidad reportadas en grandes estudios clínicos de detección de cáncer de próstata con asignación al azar, el uso sistemático de la prueba es motivo de controversia. La U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) revisó la evidencia para la detección de cáncer de próstata y estableció recomendaciones claras contra la detección. Al otorgar un grado “D” en las recomendaciones de esta revisión, la USPSTF concluyó que “había una certeza moderada o elevada de que este servicio no produciría beneficios netos o bien, que los daños sobrepasaban a los beneficios”. Aún es tema de debate si los riesgos de la detección, o el diagnóstico y tratamiento excesivos, están justificados por los beneficios en términos de reducción de la mortalidad de cáncer de próstata. En respuesta a la USPSTF, la American Urological Association (AUA) actualizaron sus declaraciones de consenso con respecto a la detección de cáncer de próstata. Concluyeron que la calidad de la evidencia para los beneficios de la detección era moderada y que la evidencia de lesión fue elevada para varones de 55 a 69 años de edad. Para varones fuera de este intervalo de edad se carece de evidencia de supuestos beneficios, pero permanecían los riesgos de la detección, lo que incluía el diagnóstico y tratamiento excesivos. La AUA recomendó que se considere la toma de decisiones compartidas para la detección con PSA en varones de 55 a 69 años, un grupo de edad para los cuales el beneficio puede sobrepasar los riesgos. Fuera de este intervalo de edad, no se recomienda la detección sistemática con PSA, con base en la evidencia disponible. La guía completa se encuentra disponible en la dirección electrónica www.AUAnet.org/ education/guidelines/prostate-cancer-detection.cfm. Los criterios con PSA utilizados para recomendar la biopsia prostática diagnóstica han evolucionado con el paso del tiempo. Sin embargo, con base en los puntos de referencia utilizados a menudo para la biopsia prostática (PSA total ≥4 ng/mL), la mayor parte de los varones con elevación de PSA no tienen evidencia histológica de cáncer de próstata al momento de la biopsia. Además, muchos varones con concentraciones de PSA por debajo de ese nivel de referencia poseen células cancerosas en la próstata. La información del estudio PCPT demostró que no existe una cifra de PSA por debajo de la cual el riesgo de cáncer de próstata sea de cero. Así, las concentraciones de PSA establecen la probabilidad de que un varón presente cáncer si se somete a biopsia prostática. El objetivo es incrementar la sensibilidad de la prueba para varones más jóvenes con mayor probabilidad de fallecer por esta enfermedad y para reducir la frecuencia de detección de cánceres de potencial maligno bajo en varones de edad avanzada que probablemente fallecerán por otras causas. Los pacientes con prostatitis sintomática deben recibir un ciclo de antibióticos antes de la biopsia. Sin embargo, se desalienta fuertemente el uso sistemático de antibióticos en varones asintomáticos con aumento de las concentraciones de PSA. Biopsia prostática El diagnóstico de cáncer se establece por biopsia con aguja guiada por imágenes. La visualización directa por ecografía transrectal (TRUS) o por resonancia magnética nuclear (MRI) asegura que se obtengan muestras de todas las áreas de la glándula. Los esquemas actualizados recomiendan un patrón ampliado de 12 biopsias que incluya muestras de la zona periférica así como del nódulo palpable o bien, obtención de muestras de lesiones sospechosas en el estudio de imagen. A los varones con PSA anormal y biopsia negativa se les debe recomendar que se sometan a biopsia de repetición. ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO DE LA BIOPSIA Cada biopsia por sacabocado se examina en busca de cáncer y la cantidad de cáncer se cuantifica con base en la longitud del cáncer en el centro de la glándula y el porcentaje del centro de la glándula afectado. De los cánceres identificados, >95% son adenocarcinomas; el resto son células tumorales epidermoides o transicionales o, rara vez, carcinosarcomas. Las metástasis a la próstata son poco comunes, pero en algunos casos los cánceres de colon o los tumores de células transicionales de la vejiga invaden la glándula por extensión directa. Enfermedades benignas y malignas de la próstata Antígeno prostático específico El antígeno prostático específico (peptidasa 3 relacionada con calicreína; KLK3) es una proteasa de serina relacionada con la calicreína que causa licuefacción del coágulo seminal. Se produce en las células epiteliales malignas y no malignas y, como tal, es específico de la próstata, no específico del cáncer prostático. Las concentraciones séricas también pueden incrementarse en casos de prostatitis y BPH. Las concentraciones séricas no se ven afectadas de manera significativa por el tacto rectal, pero la realización de biopsia prostática puede incrementar las concentraciones de PSA hasta en 10 veces por ocho a 10 semanas. El PSA circulante en la sangre es inactivo y forma principalmente un complejo con el inhibidor de la proteasa α1-antiquimotripsina y en la forma de PSA libre (no unido a proteínas). La formación de complejos entre PSA, α2 macroglobulinemia u otros inhibidores de la proteasa es menos significativo. El PSA libre se elimina con rapidez de la sangre por filtración glomerular con una vida media estimada de 12 a 18 h. La eliminación de PSA unido a α1 antiquimotripsina es lenta (vida media estimada de una a dos semanas) porque es demasiado grande para eliminarse a través de los riñones. Luego de seis semanas de haber extirpado la próstata, las concentraciones deben ser indetectables. La tinción inmunohistoquímica para PSA puede utilizarse para establecer el diagnóstico de cáncer prostático. CAPÍTULO 115 FIGURA 1151. Estados clínicos del cáncer de próstata. PSA, antígeno prostático específico. 582 CUADRO 1151 Clasificación TNM Sistema de estadificación TNM para el cáncer de próstataa PARTE 7 Tx No puede valorarse tumor primario T0 Sin evidencia de tumor primario Enfermedad localizada T1 Tumor no aparente en la clínica, no es palpable ni visible en los estudios de imagen T1a Tumor incidental detectado en estudio histológico en ≤5% del tejido extirpado; no palpable T1b Tumor incidental detectado en estudio histológico en >5% del tejido extirpado T1c Tumor identificado en biopsia con aguja (p. ej., por elevación de PSA) T2 Tumor confinado a la próstatab T2a El tumor afecta la mitad de uno de los lóbulos o menos T2b El tumor afecta más de la mitad de un lóbulo, pero no ambos lóbulos T2c El tumor afecta ambos lóbulos Extensión local T3 El tumor se extiende través de la cápsula prostáticac T3a Extensión extracapsular (unilateral o bilateral) T3b El tumor invade las vesículas seminales T4 El tumor se encuentra fijo o invade estructuras adyacentes diferentes a las vesículas seminales, como el esfínter externo, recto, vejiga, músculos elevadores, pared pélvica o combinaciones de éstas Enfermedad metastásica N1 Ganglios linfáticos regionales positivos M1 Metástasis distantes a Oncología y hematología Revisado de SB Edge et al. (eds): AJCC Cancer Staging Manual, 7th ed. New York, Springer, 2010. b El tumor que se encuentra en uno o en ambos lóbulos en la biopsia con aguja, pero que no es palpable ni visible de manera fiable en estudios de imagen se clasifica como T1c. c Invasión hacia el ápice de la próstata o al interior de la cápsula prostática (pero no más allá) no se clasifica como T3, sino como T2. Abreviaturas: PSA, antígeno prostático específico; TNM, tumor, ganglios linfáticos, metástasis. Cuando el cáncer de próstata se diagnostica, se asigna una medición de la agresividad histológica utilizando el sistema de gradación de Gleason, en el cual el patrón histológico glandular dominante y secundario se califican del 1 (bien diferenciados) a 5 (indiferenciados) y se suman para dar una calificación total de 2 a 10 para cada tumor. El área menos diferenciada del tumor (es decir, el área con la mayor calificación histológica) a menudo determina la conducta biológica. También se registra la presencia o ausencia de invasión perineural y diseminación extracapsular. Estadificación del cáncer prostático El sistema de estadificación del tumor, ganglios linfáticos y metástasis (TNM) incluye categorías para los cánceres identificados sólo con base en un PSA anormal (T1c) de aquellos con una lesión palpable, pero limitada a la glándula (T2) y aquellos que se extienden fuera de la glándula (T3 y T4) (cuadro 115-1, fig. 115-2). El tacto rectal sólo es inexacto para determinar la extensión de la enfermedad en la glándula, la presencia o ausencia de invasión capsular, la afección de las vesículas seminales y la extensión de la enfermedad a los ganglios linfáticos. Como el tacto rectal es inadecuado para la estadificación, el sistema de estadificación TNM se modificó para incluir los resultados de los estudios de A B imagen. Por desgracia, ninguna prueba aislada ha demostrado indicar con precisión la etapa con la presencia de enfermedad confinada al órgano, la afección de las vesículas seminales o la diseminación a ganglios linfáticos. La TRUS es una técnica de imagen que se utiliza a menudo para valorar el tumor primario, pero su principal uso es para dirigir las biopsias de próstata, no para la estadificación. Ningún dato en la TRUS indica de manera consistente cáncer con certeza. La CT carece de sensibilidad y especificidad para detectar extensión extraprostática y es inferior a la MRI para la visualización de ganglios linfáticos. En términos generales, la MRI realizada con espiral endorrectal es superior a la CT para detectar cáncer en la próstata y para valorar la extensión local de la enfermedad. La MRI con ponderación T1 produce una señal intensa en la grasa periprostática, plexo venoso periprostático, tejidos perivesiculares, ganglios linfáticos y médula ósea. La MRI con ponderación T2 demuestra la estructura interna de la próstata y vesículas seminales. La mayor parte de los cánceres tiene señal baja, mientras que la zona periférica normal tiene señal elevada, aunque la técnica carece de sensibilidad y especificidad. La MRI también es útil para la planificación de la cirugía y de la radioterapia. La gammagrafía ósea se utiliza para valorar la diseminación a sitios óseos. La prueba es sensible pero relativamente inespecífica porque las áreas de incremento de la captación no siempre están relacionadas con enfermedad metastásica. Las fracturas en consolidación, artritis, enfermedad de Paget y otras enfermedades también causan captación anormal. La gammagrafía ósea positiva verdadera es poco común con cifras de PSA <10 ng/mL, a menos que el tumor sea de alta malignidad. TRATAMIENTO CÁNCER DE PRÓSTATA POR ESTADO CLÍNICO CÁNCER DE PRÓSTATA CLÍNICAMENTE LOCALIZADO Son aquellos que parecen no acompañarse de metástasis después de que se han realizado los estudios de estadificación. Los pacientes con enfermedad clínicamente localizada se tratan con prostatectomía radical, radioterapia o vigilancia activa. La elección del tratamiento requiere la consideración de varios factores: la presencia de síntomas, la probabilidad de que un tumor no tratado afecte de manera adversa la calidad o duración de la supervivencia y, por tanto, se requiera tratamiento y la probabilidad de que el tumor pueda ser curado con una sola modalidad terapéutica dirigida a la próstata o que podría requerir tratamiento local y sistémico para lograr la curación. Los datos de las publicaciones médicas no proporcionan evidencia clara en cuanto a la superioridad de cualquiera de estos tratamientos con respecto al otro. La comparación de resultados de diversas formas de tratamiento es limitada por la falta de estudios clínicos prospectivos, sesgos de envío y por la experiencia de los equipos tratantes, así como las diferencias en los puntos de valoración y definiciones de control del cáncer. A menudo se utiliza la supervivencia sin recaídas por PSA porque un efecto en la progresión de las metástasis o en la supervivencia podría no ser aparente por años. Después de la cirugía radical para eliminar todo el tejido prostático, la PSA podría volverse indetectable en sangre en seis semanas. Si la PSA permanece o se torna detectable después de la prostatectomía radical, debe considerarse que el paciente tiene enfermedad persistente. Por el contrario, después de la radioterapia la PSA no se torna indetectable porque los elementos no malignos residuales de la glándula continúan produ- C D FIGURA 1152. Etapas T del cáncer de próstata. A. T1, tumor no aparente en la clínica, no es palpable ni visible en los estudios de imagen; B. T2, tumor confinado a la próstata; C. T3, el tumor se extiende a través de la cápsula prostática y puede invadir las vesículas seminales; D. T4, el tumor se encuentra fijo o invade estructuras adyacentes. Alrededor de 81% de los pacientes se presenta con enfermedad local (T1 y T2), lo cual se asocia con tasas de supervivencia a cinco años de 100%. Otro 12% de los pacientes tiene enfermedad regional (T3 y T4a sin metástasis), lo que también se asocia con tasas de supervivencia a cinco años de 100%. Alrededor de 4% de los pacientes acuden con enfermedad distante (T4 con metástasis), lo que se asocia con supervivencia a cinco años de 28% (3% de los pacientes permanecen sin gradación, lo que se asocia con tasas de supervivencia a cinco años de 73%). (Datos de AJCC, http://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Figura © 2014 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; con autorización.) 583 Enfermedades benignas y malignas de la próstata utilizando diversas definiciones. Los resultados de varios estudios clínicos grandes que estudiaron el agotamiento de andrógenos por tres u ocho meses antes de la cirugía demostraron que las concentraciones de PSA sólo disminuyeron en 96%, el volumen prostático disminuyó en 34% y la tasa de bordes quirúrgicos positivos disminuyó de 41 a 17%. Por desgracia, las hormonas no produjeron mejoría en la supervivencia sin recaída de PSA. Así, no se recomienda el tratamiento hormonal neoadyuvante. Los factores relacionados con la continencia después de prostatectomía radical incluyen edad avanzada y longitud de la uretra, lo que afecta la capacidad de conservar la uretra más allá del vértice en el esfínter distal. La habilidad y experiencia del cirujano también son factores importantes. La recuperación de la función eréctil se asocia con individuos más jóvenes, calidad de las erecciones antes de la operación y la ausencia de daño a los haces neurovasculares. En términos generales, se inicia la recuperación de la función eréctil casi seis meses después de la operación si se conservan ambos haces neurovasculares. La potencia se reduce a la mitad si se sacrificó al menos un haz neurovascular. En términos generales, con la disponibilidad de fármacos como los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5), las inserciones intrauretrales de alprostadil y las inyecciones intracavernosas de vasodilatadores, muchos pacientes recuperan una función sexual satisfactoria. Radioterapia La radioterapia se administra con haz externo, por fuentes radiactivas implantadas en la glándula o por la combinación de las dos técnicas. RADIOTERAPIA DE HAZ EXTERNO La radioterapia de haz externo contemporánea requiere un tratamiento conformacional tridimensional para maximizar la dosis a la próstata y reducir la exposición al tejido normal circundante. La radioterapia de intensidad modulada (IMRT, intensity-modulated radiation therapy) permite aplicar la dosis y el suministro de dosis más elevadas a la próstata y la disminución adicional en la exposición del tejido sano en comparación con el tratamiento conformacional tridimensional solo. Tales avances han permitido la administración segura de dosis >80 Gy y han ocasionado tasas más elevadas de control local y menos efectos secundarios. El control del cáncer después de la radioterapia se ha definido por varios criterios, lo que incluye una reducción en PSA <0.5 o 1 ng/mL, concentraciones de PSA “que no se incrementan” y biopsia de próstata negativa dos años después de completar el tratamiento. La definición estándar actual de falla bioquímica (definición de Phoenix) es el incremento en el PSA ≥2 ng/mL más elevado que la concentración más baja de PSA lograda. La fecha del fracaso es al momento de realizar la prueba y no de manera retrospectiva. La dosis de radiación es crítica para la erradicación del cáncer prostático. En un estudio representativo se logró un nadir de PSA <1.0 ng/mL en 90% de los pacientes que recibían 75.6 u 81.0 Gy en comparación con 76 y 56% de aquellos que recibieron 70.2 y 64.8 Gy, respectivamente. Las tasas de biopsia positivas a 2.5 años fueron de 4% para aquellos tratados con 81 Gy en comparación con 27 y 36% para aquellos que recibieron 75.6 y 70.2 Gy, respectivamente. En términos generales, la radioterapia se asoció con mayor frecuencia de complicaciones intestinales (sobre todo diarrea y proctitis) en comparación con la cirugía. La frecuencia tiene relación directa con el volumen de la pared rectal anterior que recibió la dosis total de tratamiento. En una serie, las toxicidades rectales o urinarias de grado 3 se observaron en 2.1% de los pacientes que recibieron una mediana de dosis de 75.6 Gy, mientras que las estenosis uretrales grado 3 que requirieron dilatación ocurrieron en 1% de los casos, todos los cuales fueron sometidos a extirpación transuretral de próstata (TURP, transurethral resection of the prostate). Los datos acumulados muestran que en la frecuencia de los efectos tóxicos grados 3 y 4 fue de 6.9 y 3.5%, respectivamente, para pacientes que recibieron >70 Gy. La frecuencia de disfunción eréctil está relacionada con la edad del paciente, la calidad de las erecciones antes del tratamiento, la dosis administrada y el tiempo de valoración. La disfunción eréctil después de la radiación se relacionó con alteración de la irrigación y no por lesión de las fibras nerviosas. El tratamiento hormonal neoadyuvante antes de la radioterapia tuvo por objeto disminuir el tamaño de la próstata y, en consecuencia, reducir la exposición de los tejidos normales a la dosis total de radiación, lo que incrementa las tasas de control local y disminuye la tasa de fallas sistémica. La monoterapia a corto plazo puede reducir los efectos tóxicos y mejorar las tasas de control local, pero se necesita tratamiento a largo plazo (dos a tres años) para prolongar el tiempo de falla de PSA y reducir el riesgo de enfermedad metastásica en varones con cáncer de alto riesgo. El impacto en la supervivencia ha sido menos claro. CAPÍTULO 115 ciendo PSA incluso si todas las células cancerosas han sido eliminadas. De la misma forma, el control del cáncer no está bien definido para pacientes tratados con vigilancia activa, porque las concentraciones de PSA continuarán elevándose en ausencia de tratamiento. Otros resultados son el tiempo objetivo para la progresión (local o sistémica), supervivencia específica para cáncer y supervivencia general; sin embargo, estos resultados pueden tomar años para su valoración. Mientras más avanzada se encuentra la enfermedad, menor es la probabilidad de control local y más elevada es la probabilidad de recaída sistémica. Más importante es que en las categorías T1, T2 y T3 de la enfermedad son cánceres con diversos pronósticos. Algunos tumores T3 son curables con tratamiento dirigido sólo a la próstata y algunas lesiones T1 tienen probabilidad alta de recaída sistémica, que requiere de tratamiento local y sistémico para lograr la curación. En particular, para los cánceres T1c la etapa sola es inadecuada para pronosticar los resultados y elegir el tratamiento; deben tomarse en consideración otros factores. Nomogramas Para valorar mejor el riesgo y guiar la selección del tratamiento, muchos grupos han desarrollado modelos pronósticos o nomogramas que utilizan la combinación de la etapa T clínica inicial, la calificación de Gleason de la biopsia y la concentración inicial de PSA. Algunos utilizan puntos de referencia aislados (PSA <10 o ≥10 ng/mL; calificación de Gleason ≤6, 7 o ≥8); otros emplean nomogramas que utilizan PSA y la calificación de Gleason como variables continuas. Se han reportado más de 100 nomogramas que pronostican la probabilidad de que haya cáncer prostático de importancia clínica, la extensión de la enfermedad (confinada al órgano en comparación a no confinada al órgano, ganglios negativos o positivos) o la probabilidad de éxito del tratamiento para regímenes locales específicos utilizando variables previas al tratamiento. Existe controversia considerable sobre qué constituye el “alto riesgo” con base en la probabilidad esperada de éxito o de fracaso. En tales situaciones, los nomogramas y modelos de predicción tienen limitaciones. Es motivo de controversia exactamente cuál es la probabilidad de éxito o fracaso que puede llevar a un médico a recomendar y a un paciente a buscar métodos alternativos. Como un ejemplo, podría ser apropiado recomendar la cirugía radical para pacientes jóvenes con baja probabilidad de curación. Los nomogramas se han refinado de manera continua para incorporar parámetros clínicos adicionales, determinantes biológicos y un año de tratamiento, lo cual puede afectar los resultados, lo que hace de la toma de decisiones terapéuticas un proceso dinámico. Eventos adversos relacionados con el tratamiento La frecuencia de eventos adversos varía con la modalidad terapéutica y la experiencia del equipo tratante. Por ejemplo, después de prostatectomía radical las tasas de incontinencia varían de 2 a 47% y las tasas de impotencia de 25 a 89%. Parte de la variabilidad se relaciona con la forma en que se definen las complicaciones y si el paciente o el médico reportan el evento. El tiempo de valoración también es importante. Después de la cirugía, la impotencia es inmediata pero puede corregirse con el paso del tiempo, mientras que con la radioterapia la impotencia no ocurre de inmediato, pero se desarrolla con el paso del tiempo. De mayor preocupación para los pacientes son los efectos sobre la continencia, potencia sexual y función intestinal. Prostatectomía radical El objetivo de la prostatectomía radical es extirpar el cáncer por completo con bordes quirúrgicos limpios, para conservar la continencia al tiempo que se conserva el esfínter externo y se preserva la potencia al respetar los nervios autónomos en los haces neurovasculares. El procedimiento se recomienda para pacientes con esperanza de vida de 10 años o más y se realiza a través de un acceso retropúbico o perineal o a través de un acceso laparoscópico a mano o con cirugía de mínima invasión asistida con robot quirúrgico. Pueden predecirse los resultados utilizando nomogramas posoperatorios que consideran factores previos al tratamiento y los datos patológicos al momento de la intervención quirúrgica. La falla del PSA suele definirse como una concentración superior a 0.1 o 0.2 ng/mL. Se carece de criterios específicos para guiar la selección de un método sobre otro. La cirugía de mínima invasión a menudo ofrece la ventaja de menor estancia hospitalaria y reducción de la hemorragia. Las tasas de control de cáncer, recuperación de la continencia y recuperación de la función eréctil son comparables entre los procedimientos abiertos o con cirugía de mínima invasión. El cirujano individual, más que el acceso quirúrgico utilizado, es más importante para determinar los resultados después de la intervención quirúrgica. En un intento por mejorar los resultados de la cirugía para pacientes con alto riesgo se ha explorado el tratamiento hormonal neoadyuvante, 584 PARTE 7 Oncología y hematología BRAQUITERAPIA La braquiterapia es la implantación directa de fuentes radiactivas (semillas) en la próstata. Se basa en el principio de que el depósito de energía de radiación en los tejidos disminuye en función del cuadrado de la distancia a partir de la fuente (cap. 103e). El objetivo es suministrar radiación intensiva a la próstata, reduciendo la exposición a los tejidos circundantes. La técnica estándar actual logra una distribución de la dosis más homogénea al colocar implantes de acuerdo a una plantilla individualizada con base en la valoración por estudios de imagen del cáncer y dosimetría optimizada por computadora. La implantación se realiza por vía transperineal como un procedimiento ambulatorio con estudios de imagen en tiempo real. La mejoría en las técnicas de braquiterapia han ocasionado menos complicaciones y una reducción notable en las tasas de falla local. En una serie de 197 pacientes vigilados por una mediana de tres años, la supervivencia sin recaída por PSA actuarial a cinco años para pacientes con concentraciones de PSA previas al tratamiento de 0-4, 4-10 y >10 ng/mL fueron de 98, 90 y 89%, respectivamente. En reportes separados de 201 pacientes sometidos a biopsias después del tratamiento, 80% fueron negativas, 17% fueron indeterminadas y 3% fueron positivas. El resultado no cambió con la vigilancia a largo plazo. No obstante, muchos médicos consideran que la implantación debe reservarse para pacientes con características de pronóstico bueno o intermedio. La braquiterapia es bien tolerada, aunque la mayor parte de los pacientes experimentan polaquiuria y urgencia que puede persistir por varios meses. Se ha observado incontinencia en 2 a 4% de los casos. Se han observado tasas más elevadas de complicaciones en pacientes sometidos a TURP previo, mientras que aquellos con síntomas obstructivos al inicio se encuentran en mayor riesgo de retención y síntomas miccionales persistentes. Se ha reportado proctitis en <2% de los pacientes. Vigilancia activa Aunque el cáncer de próstata es la forma más común de cáncer que afecta a varones en Estados Unidos, los pacientes se están diagnosticando en etapas más tempranas y más a menudo se presentan con enfermedad en etapas iniciales. La vigilancia activa, descrita con anterioridad como espera expectante o tratamiento diferido es la política de vigilar la enfermedad a intervalos fijos con tacto rectal, mediciones de PSA y biopsias prostáticas de repetición, según está indicado, hasta que los cambios histopatológicos o serológicos se correlacionen con progresión de la enfermedad que es indicación para tratamiento con fines curativos. Se ha evolucionado de estudios que valoran a varones predominantemente de edad avanzada con tumores bien diferenciados, que no demostraron progresión clínica significativa por periodos prolongados, la identificación del contraste en la incidencia de mortalidad específica por la enfermedad, la alta prevalencia de cánceres en autopsias y los esfuerzos para reducir el tratamiento excesivo. Un estudio reciente de detección calculó que entre 50 a 100 varones con enfermedad de bajo riesgo necesitarían tratamiento para la prevención de una muerte específica por cáncer prostático. Los argumentos contra la vigilancia activa son los resultados de un estudio clínico sueco con asignación al azar de prostatectomía radical en comparación con vigilancia activa. Con una mediana de vigilancia de 6.2 años, los varones tratados con cirugía radical tuvieron menor riesgo de muerte por cáncer de próstata con respecto a los pacientes con vigilancia activa (4.6% en comparación con 8.9%) y menor riesgo de progresión metastásica (razón de riesgo, 0.63). La selección de casos es fundamental y un área de intenso estudio es la determinación de parámetros clínicos que pronostiquen la agresividad del cáncer y que puedan utilizarse en varones selectos. En una serie de prostatectomías, se calculó que 10 a 15% de los individuos tratados tenían enfermedad “insignificante”. Un grupo de criterios incluyó a varones con tumores clínicos T1c con calificación de Gleason de 6 o menos en la biopsia prostática, lo que incluyó tres o menos muestras, cada una de las cuales tenía una afectación <50% por el tumor y densidad de peso menor de 0.15. Las preocupaciones sobre la vigilancia activa incluyen la capacidad limitada para predecir los resultados histopatológicos con biopsia con aguja, incluso cuando se obtienen múltiples muestras por sacabocado, la identificación de enfermedad de múltiples focos y la posibilidad de pasar por alto oportunidades para curar la enfermedad. Los nomogramas para ayudar en la predicción sobre los pacientes que pueden tratarse con seguridad con vigilancia activa aún deben refinarse y conforme mejore su precisión pronóstica, sería de anticiparse que más pacientes serán elegibles. ELEVACIÓN DE PSA DESPUÉS DEL TRATAMIENTO LOCAL DEFINITIVO Este término se aplica a un grupo de pacientes en los que la única manifestación de la enfermedad es el incremento en las concentraciones de PSA después de la cirugía, de la radioterapia o de ambas. Por definición, no existe evidencia de enfermedad en los estudios de imagen. Para estos pacientes, el aspecto central es conocer si el incremento en la PSA es consecuencia de enfermedad persistente en el sitio primario, enfermedad sistémica o ambas. En teoría, la enfermedad en el sitio primario puede ser curable con tratamiento local adicional. La decisión de recomendar la radioterapia después de la prostatectomía se guía por los resultados histopatológicos al momento de la intervención quirúrgica, porque los estudios de imagen como la CT y gammagrafía ósea por lo general no dan información. Algunos recomiendan la tomografía por emisión de positrones (PET) con colina-11, pero la disponibilidad en Estados Unidos es limitada. Otros recomiendan que se obtenga una biopsia de la anastomosis ureterovesical antes de considerar la radioterapia, mientras que otros ofrecen tratamiento empírico con base en los factores de riesgo. Los factores que parecen la respuesta para la radioterapia de rescate son bordes quirúrgicos positivos, calificación de Gleason baja en la muestra de prostatectomía radical, intervalo prolongado de la cirugía a la falla con PSA, tiempo lento de duplicación de las concentraciones de PSA, ausencia de enfermedad en los ganglios linfáticos y bajas concentraciones de PSA (<0.5 a 1 ng/ mL) al momento del tratamiento con radiación. La radioterapia por lo general no se recomienda si hubo elevación persistente de PSA después de la cirugía, lo que suele indicar que la enfermedad se ha diseminado fuera del área del lecho prostático y que es poco probable que se controle con la radioterapia. Al igual que para otros estados patológicos, existen nomogramas para predecir la probabilidad de éxito. Para pacientes con incremento de PSA después de la radioterapia, el tratamiento local de rescate puede considerarse si la enfermedad era “curable” al momento del diagnóstico, si se ha documentado enfermedad persistente por biopsia de la próstata y si no se observa enfermedad metastásica en los estudios de imagen. Por desgracia, la selección de casos se define mal y la mayor parte de las series y la morbilidad es significativa. Las opciones incluyen prostatectomía radical de rescate, quimioterapia de rescate, radioterapia de rescate y electroporación irreversible de rescate. El incremento en las concentraciones de PSA después de cirugía o radioterapia puede indicar enfermedad subclínica o micrometastásica con o sin recurrencia local. En tales casos, la necesidad de tratamiento depende, en parte, de la probabilidad estimada de que el paciente desarrolle enfermedad metastásica clínicamente detectable y en qué marco de tiempo. No siempre se requiere el tratamiento inmediato, lo que se ha demostrado en una serie de pacientes que desarrollaron recurrencia bioquímica después de prostatectomía radical que no recibieron tratamiento sistémico hasta que se documentó enfermedad metastásica. En términos generales, la mediana de tiempo para la progresión metastásica con estudios de imagen fue de ocho años y 63% de los pacientes con incremento de las concentraciones de PSA permanecieron sin metástasis a los cinco años. Los factores relacionados con la progresión incluyeron calificación de Gleason de la muestra de prostatectomía radical, tiempo de recurrencia y tiempo para la duplicación de las concentraciones de PSA. Para aquellos con calificación de Gleason ≥8, la probabilidad de progresión metastásica fue de 37, 51 y 71% a tres, cinco y siete años, respectivamente. Si el tiempo de recurrencia fue <2 años y el tiempo de duplicación de la PSA fue prolongado (>10 meses), la proporción con enfermedad metastásica a los mismos intervalos fueron de 23, 32 y 53% en comparación con 47, 69 y 79% si el tiempo de duplicación era corto (<10 meses). Los tiempos de duplicación de PSA también son pronósticos para la supervivencia. En una serie, todos los pacientes que fallecieron por la enfermedad tuvieron tiempos de duplicación de PSA de tres meses o menos. La mayor parte de los médicos recomienda el tratamiento si el tiempo de duplicación de PSA es de 12 meses o menos. Una dificultad para predecir el riesgo de diseminación metastásica, de aparición de síntomas o muerte por enfermedad en el estado de incremento de PSA es que la mayor parte de los pacientes recibe alguna forma de tratamiento antes de desarrollar metástasis. No obstante, continúan refinándose los modelos de predicción. ENFERMEDAD METASTÁSICA: SIN CASTRACIÓN El estado de cáncer prostático metastásico sin castración incluye a varones con metástasis visibles en estudios de imagen y concentraciones de testosterona que no corresponden a un estado de castración (>150 ng/100 mL). Los pacientes pueden ser de reciente diagnóstico o pueden tener recurrencia después de tratamiento para enfermedad localizada. Los síntomas de enfermedad metastásica incluyen dolor por diseminación ósea, aunque muchos pacientes cursan asintomáticos pese a 585 Hipotálamo CRH GnRH Hipófisis Agonistas de GnRH Antagonistas de GnRH Estrógenos Prednisona LH ACTH Testículos Glándulas suprarrenales Inhibidores de CYP 17 abiraterona Androstenediona DHEA DHEA-S Testosterona Dutasterida Célula prostática Antiandrógenos de la siguiente generación enzalutamida AR AR DHT AR X Núcleo de la célula prostática AR DHT AR X ARE DNA FIGURA 1153. Sitios de acción de los diferentes tratamientos hormonales. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; AR, receptor de andrógenos; ARE, elementos de respuesta a los andrógenos; CRH, hormona liberadora de corticotropina; DHEA, dehidroepiandrosterona; DHEA-S, sulfato de dehidroepiandrosterona; DHT, dihidrotestosterona; GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas; LH, hormona luteinizante. El antagonismo combinado de andrógenos, la administración de un antiandrógeno más un análogo de GnRH o la orquiectomía quirúrgica y el antagonismo triple con andrógenos, lo que incluye la adición de 5ARI, no han mostrado ser superiores a las monoterapias con reducción de andrógenos y ya no se recomiendan. En la práctica, la mayor parte de los pacientes tratados con agonistas de GnRH reciben un antiandrógeno en las primeras dos a cuatro semanas de tratamiento para proteger contra exacerbaciones de la enfermedad. Enfermedades benignas y malignas de la próstata Próstata DHT CAPÍTULO 115 diseminación extensa. Menos a menudo los síntomas se correlacionan con compromiso de la médula ósea (mieloptisis), compresión de la médula espinal o coagulopatía. El tratamiento estándar es disminuir o agotar los andrógenos por medios quirúrgicos o médicos o bien, por antagonismo androgénico, en el cual los antiandrógenos se unen a los receptores de andrógenos. Más de 90% de las hormonas masculinas se producen en los testículos; menos de 10% se sintetizan en las glándulas suprarrenales. La orquiectomía quirúrgica es el método terapéutico ideal, pero rara vez se utiliza por la disponibilidad de tratamientos médicos eficaces y por el uso más amplio de hormonas en forma intermitente para pacientes que reciben tratamiento por periodos definidos, seguido de interrupción intencional del tratamiento (lo que se revisa más adelante) (fig. 115-3). Fármacos que reducen las concentraciones de testosterona Los tratamientos médicos que reducen las concentraciones de testosterona incluyen agonistas/antagonistas de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), inhibidores de 17,20-liasa, inhibidores de CYP17, estrógenos y progestágenos. De éstos, los análogos de GnRH como el acetato de leuprolida y el acetato de goserelina inicialmente producen incremento en las concentraciones de hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante, seguido de regulación descendente de los receptores en la hipófisis, lo que actúa como castración química. Se han aprobado con base en comparaciones con asignación al azar que muestran un mejor perfil de seguridad (en específico, disminución de los efectos tóxicos cardiovasculares) con respecto al dietilestilbestrol (DES), con potencia equivalente. El incremento inicial en la testosterona puede ocasionar una exacerbación clínica de la enfermedad. Como tal, estos fármacos tienen contraindicación relativa en varones con síntomas obstructivos significativos, dolor relacionado con el cáncer o compromiso de la médula espinal. Los antagonistas de GnRH como degarelix logran concentraciones de castración de testosterona en 48 h sin un incremento inicial en las concentraciones séricas de testosterona y no causan exacerbación de la enfermedad. Los estrógenos, como el DES, se utilizan con poca frecuencia por el riesgo de complicaciones vasculares como retención de líquidos, flebitis, eventos embólicos y apoplejía. Los fármacos progestacionales solos son menos eficaces. Los fármacos que reducen las concentraciones de testosterona se asocian con síndrome de agotamiento de andrógenos, lo que incluye bochornos, debilidad, fatiga, pérdida de la libido, impotencia, sarcopenia, anemia, cambios en la personalidad y depresión. También pueden ocurrir cambios en los lípidos, obesidad y resistencia a la insulina, junto con incremento en el riesgo de diabetes y enfermedades cardiovasculares, que se comportan como síndrome metabólico. Además, tal vez ocurra disminución de la densidad ósea que empeora con el paso del tiempo y que causa incremento en el riesgo de fracturas clínicas. Éste es un motivo particular de preocupación, que a menudo pasa inadvertido en varones con osteopenia preexistente, secundaria a hipogonadismo o uso de glucocorticoides o alcohol. El riesgo inicial de fractura puede valorarse utilizando la Fracture Risk Assessment Scale (FRAX), y para reducir el riesgo de fracturas se debe recomendar a los pacientes que consuman complementos de calcio y vitamina D, junto con bisfosfonatos o inhibidores del ligando RANK, denosumab. Antiandrógenos Los antiandrógenos no esteroideos de primera generación, como la flutamida, bicalutamida y nilutamida antagonizan la unión del ligando a los receptores de andrógenos y se aprobaron inicialmente para bloquear las exacerbaciones de la enfermedad que pueden ocurrir con el incremento de las concentraciones séricas de testosterona relacionados con el tratamiento con agonistas de GnRH. Cuando los antiandrógenos se administran solos, las concentraciones de testosterona típicamente se incrementan por arriba de la cifra basal, pero en comparación con los tratamientos que reducen las concentraciones de testosterona, causan menos bochornos, tienen menor efecto en la libido, producen menos desgaste muscular y menos cambios en la personalidad, así como menor pérdida ósea. La ginecomastia permanece como un problema significativo, que puede aliviarse en parte con la administración de tamoxifeno. Los reportes de la mayor parte de los estudios clínicos con asignación al azar sugieren que los resultados específicos para el cáncer son inferiores cuando se utilizan antiandrógenos solos. La bicalutamida, incluso en dosis de 150 mg (tres veces la dosis recomendada), se asoció con menor tiempo de progresión y supervivencia inferior en comparación con la castración quirúrgica para pacientes con enfermedad metastásica establecida. No obstante, muchos varones pueden aceptar el cambio de un resultado potencialmente inferior en el tratamiento del cáncer por una mejor calidad de vida. 586 PARTE 7 Oncología y hematología Tratamiento intermitente de privación de andrógenos El uso de hormonas de manera intermitente fue inicialmente propuesto como una forma para prevenir la selección de células que son resistentes a la supresión de andrógenos y con el fin de reducir los efectos secundarios. La hipótesis es que al permitir que se incrementen las concentraciones de testosterona endógena, las células que sobreviven a la supresión de andrógenos inducirán una vía de diferenciación normal. Se ha postulado que al permitir la supervivencia de las células para que proliferen en presencia de andrógenos, la sensibilidad a la reducción subsiguiente de andrógenos se conserva y se reduce la posibilidad de desarrollar un estado de resistencia a la castración. Aplicado a la clínica, la reducción de andrógenos se continúa por dos a seis meses después del punto de respuesta máximo. Una vez que se interrumpa el tratamiento, se incrementan las concentraciones de testosterona endógena y disminuyen los síntomas relacionados con el tratamiento hormonal. También se inicia el incremento de las concentraciones de PSA y en algún nivel se reinicia el tratamiento. Con este método se han documentado múltiples sitios de recreación y proliferación en pacientes individuales. Se desconoce si este método intermitente incrementa, disminuye o no cambia la duración general de la sensibilidad al agotamiento de andrógenos. El método es seguro, pero se necesitan datos a largo plazo para valorar la evolución en varones con bajas concentraciones de PSA. Un estudio clínico con asignación al azar mostró un tiempo de supervivencia similar entre pacientes tratados en forma continua en comparación con el satélite intermitente, con un riesgo ligeramente más elevado de mortalidad específica por cáncer de próstata en el grupo que recibió tratamiento intermitente y mayor mortalidad cardiovascular en pacientes con tratamiento continuo. El tratamiento intermitente se tolera mejor. Resultados del agotamiento de andrógenos Los efectos contra el cáncer prostático de diversas estrategias de agotamiento/bloqueo de andrógenos son similares y los resultados son predecibles: una respuesta inicial, después un periodo de estabilidad en el cual las células tumorales permanecen inactivas y no proliferan, seguida de un periodo variable con incremento del PSA, nuevo crecimiento tumoral como una lesión resistente a la castración que para la mayor parte de los varones es invariablemente letal. El tratamiento de privación de andrógenos no es curativo porque las células que sobreviven a la castración estaban presentes cuando se diagnosticó por primera vez la enfermedad. Consideradas por manifestación de la enfermedad, las concentraciones de PSA regresan a lo normal en 60 a 70% de los casos y las lesiones mensurables presentan regresión en casi 50%; ocurren mejorías en la gammagrafía ósea en 25% de los sucesos, pero la mayor parte de los casos permanece estable. La duración de la respuesta y la supervivencia es inversamente proporcional a la extensión de la enfermedad al momento en que se inicia por primera vez la privación de andrógenos, mientras que el grado de reducción de PSA a los seis meses ha demostrado ser de utilidad pronostica. En un estudio clínico grande, el nadir de PSA demostró ser de utilidad predictiva. Una pregunta activa es saber si las hormonas deben administrarse como adyuvantes después de la cirugía o radioterapia del tumor primario o si deben documentarse el tiempo de espera hasta la recurrencia de PSA, enfermedad metastásica o de síntomas. Los estudios clínicos que apoyen el tratamiento temprano a menudo han tenido bajo poder con respecto a los beneficios reportados o bien, se han criticado por su metodología. Un estudio clínico demostró beneficios en la supervivencia para pacientes tratados con radioterapia y tres años de privación de andrógenos, con respecto a los que recibieron sólo radiación, el cual fue criticado por los malos resultados del grupo testigo. Otro mostró beneficios en la supervivencia para pacientes con ganglios linfáticos positivos que fueron asignados al azar para recibir castración médica o quirúrgica inmediata en comparación con la observación (p = 0.02), pero dicho estudio fue criticado porque los intervalos de confianza en las distribuciones de supervivencia a cinco y ocho años para los dos grupos presentaron superposición. Un estudio clínico grande con asignación al azar comparó el tratamiento hormonal temprano o tardío (orquiectomía o análogos de GnRH) en pacientes con enfermedad metastásica localmente avanzada o asintomática, el cual demostró que los pacientes tratados en etapas tempranas tenían menos probabilidad de progresar de la enfermedad M0 a M1, de desarrollar dolor y de fallecer por cáncer de próstata. Este estudio clínico fue criticado porque el tratamiento se “retrasó demasiado” en el grupo de tratamiento tardío. Cabe hacer notar que las guías de práctica clínica de la American Society of Clinical Oncology recomendaron diferir el tratamiento hasta que la enfermedad presente recurrencia y el pronóstico haya sido revalorado. Tales guías no apoyan el tratamiento inmediato. ENFERMEDAD METASTÁSICA: CASTRACIÓN El cáncer prostático resistente a la castración (CRCP, castration-resistant prostate cancer) se define como la enfermedad que progresa pese a la supresión de andrógenos con tratamientos médicos o quirúrgicos cuando las concentraciones medidas de testosterona son de 50 ng/mL o menos. El incremento en el PSA indica señalización continua a través del eje de señalización de los receptores de andrógenos, ocasionando una serie de cambios oncógenos que incluyen la expresión excesiva de enzimas biosintéticas de andrógenos, lo cual puede llevar a incremento de los andrógenos intratumorales y expresión excesiva del receptor mismo, lo que permite que ocurra la señalización incluso en situaciones de bajas concentraciones de andrógenos. La mayor parte de los casos de CRCP son “no resistentes a las hormonas” y se considera que podrían no ser seguros ni eficaces para el tratamiento del paciente. El CRCP puede manifestarse en muchas formas. Para algunos ocurre un incremento en las concentraciones de PSA sin cambio en las radiografías y sin nuevos síntomas. En otros casos hay un incremento en las concentraciones de PSA y progresión en el hueso con o sin síntomas de la enfermedad. Otros más muestran enfermedad de tejidos blandos con o sin metástasis óseas y otros tienen diseminación visceral. Para los pacientes individuales es esencial asegurar primero que se documente el estado de castración. Los pacientes que reciben antiandrógenos solos, cuyas concentraciones séricas de testosterona se encuentran elevadas, deben ser tratados en primer lugar con análogos de GnRH u orquiectomía y deben observarse para valorar la respuesta. A los pacientes con antiandrógenos en combinación con un análogo de GnRH se les debe suspender los antiandrógenos, porque casi 20% responden a la interrupción selectiva del antiandrógeno. Quimioterapia y nuevos fármacos Durante el 2009, el docetaxel fue el único tratamiento sistémico que demostró ser útil para prolongar la vida. Como fármaco único produce disminución de la concentración de PSA en 50% de los pacientes, regresión de la enfermedad mensurable en 25% y mejoría del dolor preexistente y prevención del dolor a futuro relacionado con cáncer. Desde entonces, seis fármacos con diversos mecanismos de acción se han dirigido al tumor mismo o a otros aspectos del proceso metastásico y han demostrado prolongar la vida, por lo que fueron aprobados por la FDA. El primero fue el sipuleucel-T, el primer método biológico que demostró prolongar la vida en la cual las células presentadoras de antígeno se activaron ex vivo, se expusieron al antígeno y se administraron de nuevo. El segundo fue el cabazitaxel, un taxano sin resistencia cruzada que demostró ser superior a la mitoxantrona después de la administración de docetaxel. Esto se continuó con el inhibidor de CYP17, acetato de abiraterona, que reduce las concentraciones de andrógenos en el tumor, glándulas suprarrenales y testículos y un antiandrógeno de la siguiente generación, enzalutamida, que no sólo tiene una mayor afinidad para unirse a los receptores de nitrógeno en comparación con los compuestos de primera generación, sino que inhibe la ubicación nuclear y la unión del DNA del complejo de receptor. Tanto el acetato de abiraterona como la enzalutamida fueron aprobados por primera vez para la quimioterapia en pacientes tratados después de la quimioterapia con base en un estudio clínico de fase III con grupo testigo que recibió placebo, una indicación adicional de que estos tumores no son uniformemente resistentes al tratamiento hormonal. La indicación para el acetato de abiraterona más tarde se amplió a la etapa previa a la quimioterapia, con base en un segundo estudio clínico que utilizó como punto de valoración primario la supervivencia sin progresión de la enfermedad demostrado por estudios radiográficos y la supervivencia general. Se observaron resultados similares con la enzalutamida, para la cual también se anticipaba la ampliación de las indicaciones. Se ha demostrado que la alfaradina (cloruro de radio-223), un radioisótopo que se fija al hueso y emite rayos alfa, prolonga la vida en pacientes con síntomas relacionados con enfermedad ósea. La alfaradina ocasiona un microambiente óseo como objetivo terapéutico independiente de los efectos directos en el tumor mismo, pero no produce reducciones de la concentración de PSA según se observó en un estudio clínico. Es notable que además de los beneficios en la supervivencia, el fármaco también disminuye el desarrollo de eventos esqueléticos significativos. Otros fármacos dirigidos al hueso, como los bisfosfonatos y el inhibidor del ligando RANK, denosumab, protegen contra la pérdida de hueso relacionada con el agotamiento de andrógenos y también reducen los eventos esqueléticos al dirigirse a los osteoclastos. En un estudio clínico, denosumab demostró ser superior al ácido zoledrónico con respecto a los eventos relacionados con el esqueleto, pero se observó una frecuencia ligeramente más elevada de osteonecrosis de la mandíbula. ENFERMEDAD BENIGNA TRATAMIENTO HIPERTROFIA PROSTÁTICA BENIGNA Los síntomas por lo general se miden utilizando un índice reproducible, validado, que fue diseñado para determinar la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. El AUA Symptom Index (AUASI), también se adoptó como el International Prostate Symptom Score (IPSS) (cuadro 115-2). La realización de AUASI seriados es de particular utilidad en la vigilancia de pacientes que se tratan con diversas formas de trata- CUADRO 1152 Índice de síntomas de AUA Calificación de los síntomas de AUA (circule un número en cada línea) Preguntas a responder En el último mes, ¿qué tan a menudo ha tenido la sensación de no vaciar su vejiga por completo después de que ha terminado de orinar? En el último mes, ¿qué tan a menudo ha tenido que orinar nuevamente en <2 h después de haber terminado la micción? En el último mes, ¿qué tan a menudo ha observado que se detiene la micción y se reinicia varias veces cuando está intentando orinar? En el último mes, ¿qué tan a menudo ha tenido problemas para posponer la micción? En el último mes, ¿qué tan a menudo el chorro de la orina ha sido débil? En el último mes, ¿qué tan a menudo ha tenido que hacer el esfuerzo a iniciar la micción? En el último mes, ¿cuántas veces se levanta por la noche a orinar desde el momento en que va a la cama por la noche hasta que se despierta en la mañana siguiente? Suma de los siete números circulados (calificación de los síntomas de AUA): ___ Abreviatura: AUA, American Urological Association. Fuente: MJ Barry et al.: J Urol 148:1549, 1992, con autorización. Nunca ocurre Ocurre menos Ocurre menos Ocurre casi Ocurre más Ocurre de una vez de de la mitad de la mitad de de la mitad casi de las veces siempre las ocasiones las veces cada cinco 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 (Nunca) (1 vez) (2 veces) (3 veces) (4 veces) (5 veces) 587 Enfermedades benignas y malignas de la próstata HIPERTROFIA PROSTÁTICA BENIGNA La hipertrofia prostática benigna (BPH) es un proceso patológico que contribuye al desarrollo de síntomas de vías urinarias bajas en varones. Tales síntomas se originan de la disfunción de las vías urinarias bajas y se subdividen en síntomas obstructivos (titubeo urinario, esfuerzo, chorro de orina débil, lateroterminal, micción prolongada, vaciamiento incompleto) e irritativos (polaquiuria, urgencia, nicturia, la incontinencia de urgencia, micción de volúmenes pequeños). Los síntomas de vías urinarias bajas y otras secuelas de la BPH no se deben sólo al efecto de masa, sino que es probable que sean una combinación de disfunción del músculo detrusor relacionado con la edad y aumento de volumen de la glándula prostática. miento. Los pacientes asintomáticos no requieren tratamiento sin importar el tamaño de la glándula, mientras que aquellos con incapacidad para la micción, hematuria macroscópica, infecciones recurrentes o cálculos vesicales podrían requerir cirugía. En pacientes con síntomas, la uroflujometría puede identificar a enfermos con tasas de flujo normal que con poca probabilidad obtendrán beneficios del tratamiento; la ecografía vesical puede identificar aquellos casos con orina residual posmiccional que podrían requerir intervención. Los estudios de presión/ flujo (urodinámicos) detectan la disfunción vesical primaria. Se recomienda la cistoscopia si se documenta hematuria y para valorar el cuello vesical antes de la intervención quirúrgica. Se recomiendan los estudios de imagen de las vías urinarias superiores para pacientes con hematuria, antecedentes de cálculos o problemas previos en las vías urinarias. El alivio de los síntomas es la razón más común para buscar tratamiento para pacientes con BPH, y el objetivo del tratamiento suele ser el alivio de los síntomas. Los antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa tratan los aspectos dinámicos de la BPH al reducir el tono simpático del cuello vesical, con lo que se reduce la resistencia y se mejora el flujo urinario. Se utilizan 5ARI para el tratamiento de los aspectos estáticos de la BPH al reducir el volumen de la próstata y al poseer un efecto similar, aunque con efecto tardío. También han demostrado ser beneficiosos en la prevención de progresión de BPH, medida por el volumen prostático, el riesgo de desarrollar retención aguda de orina y el riesgo de tener cirugía relacionada con BPH. El uso de antagonistas de receptores adrenérgicos alfa y 5ARI en tratamiento combinado tiene por objeto proporcionar alivio sintomático al tiempo que se evita la progresión de BPH. Otra clase de fármacos que ha mostrado mejorar los síntomas de vías urinarias bajas secundarios a BPH son los inhibidores de PDE5, utilizados actualmente en el tratamiento de la disfunción eréctil. Los tres inhibidores de PDE5 disponibles en Estados Unidos, sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo parecen ser eficaces en el tratamiento de los síntomas secundarios a BPH. El uso de inhibidores de PDE5 es motivo de controversia; sin embargo, los inhibidores de la fosfodiesterasa de acción corta, como el sildenafilo, necesitan dosificarse por separado de los bloqueadores alfa como la tamsulosina, por la posibilidad de efectos hipertensores. Se han utilizado nuevas clases de fármacos para el tratamiento de síntomas secundarios a BPH. Los síntomas por BPH a menudo se presentan en forma simultánea con síntomas por hiperactividad vesical y los fármacos más comunes para el tratamiento de síntomas de hiperactividad vesical son los anticolinérgicos. Esto ha llevado a múltiples estudios que valoran la eficacia de los anticolinérgicos para el tratamiento de los síntomas de vías urinarias bajas, secundarios a BPH. El tratamiento quirúrgico se considera como tratamiento de segunda línea y suele reservarse para pacientes después de ciclos de tratamiento médico. El objetivo del tratamiento quirúrgico es reducir el tamaño de la próstata y disminuir de manera eficaz la resistencia al flujo de orina. Los métodos quirúrgicos incluyen TURP, incisión transuretral o ablación de la glándula por acceso retropúbico, suprapúbico o perineal. También se utiliza la prostatectomía transuretral con láser guiada por ecografía (TULIP), endoprótesis e hipertermia. CAPÍTULO 115 En la práctica clínica, la mayor parte de los varones busca evitar la quimioterapia y en primer lugar se ofrece tratamiento con un agente biológico, con un fármaco hormonal nuevo aprobado para dicha indicación o una combinación de ambos. Es crucial para el tratamiento definir los objetivos terapéuticos antes del inicio del tratamiento, porque hay estándares definidos para la atención de diferentes manifestaciones de la enfermedad. Por ejemplo, el sipuleucel-T no está indicado para pacientes con síntomas o con enfermedad visceral, porque los efectos en la enfermedad ocurren de manera tardía; la alfaradina no está indicada para pacientes con la enfermedad que predomina en tejidos blandos o que tienen enfermedad ósea que no produce síntomas. Tratamiento del dolor El tratamiento del dolor secundario a enfermedad ósea metastásica es una parte importante de la atención. La paliación óptima requiere la valoración de los síntomas, si éstos son ocasionados por metástasis que podrían afectar la médula espinal, cola de caballo o la base del cráneo o bien, si ya están afectando dichas estructuras, lo cual podría tratarse mejor con radiación de haz externo, ya que son sitios de producción de dolor. Los síntomas neurológicos requieren valoración urgente porque la pérdida de la función puede ser permanente si no se atiende con rapidez. Como la enfermedad a menudo es difusa, con frecuencia la paliación en un sitio se continúa con la aparición de síntomas en un sitio separado que no ha recibido radiación. En tales casos, los radioisótopos que se fijan al hueso, como la alfaradina o como el 153Sm-EDTMP (Quadramet) pueden considerarse además del acetato de abiraterona, docetaxel y mitoxantrona, cada uno de los cuales ha recibido aprobación formal para la paliación del dolor por metástasis de cáncer prostático. 588 116 Cáncer testicular Robert J. Motzer, Darren R. Feldman, George J. Bosl Los tumores primarios de células germinales (GCT, germ cell tumors) del testículo se deben a la transformación maligna de las células germinales primordiales y constituyen 95% de todas las neoplasias testiculares. Ocasionalmente, los GCT se originan fuera de las gónadas; por ejemplo, en el mediastino, el retroperitoneo y, muy rara vez, en la hipófisis. Esta entidad se caracteriza por afectar a personas muy jóvenes, por la capacidad totipotencial para diferenciarse que tienen las células tumorales y por sus posibilidades de curación; alrededor de 95% de los pacientes recién diagnosticados puede curarse. La experiencia adquirida en el tratamiento de los GCT se ha traducido en un mejor pronóstico. PARTE 7 INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA En Estados Unidos, la incidencia anual de GCT testicular actualmente es de unos 8 000 casos, y como resultado se producen casi 400 muertes. Se observa con mayor frecuencia entre los 20 y 40 años de edad. El desarrollo de una tumoración testicular en un varón ≥50 años debe considerarse linfoma mientras no se demuestre lo contrario. El GCT es por lo menos cuatro o cinco veces más frecuente en los varones estadounidenses de raza negra y se ha observado una incidencia mayor en los países escandinavos y en Nueva Zelanda que en Estados Unidos. Oncología y hematología ETIOLOGÍA Y GENÉTICA La criptorquidia se asocia a un riesgo siete veces mayor de padecer un GCT. Los testículos criptorquídicos situados en el abdomen presentan mayor riesgo que los testículos inguinales. La orquidopexia debe realizarse antes de la pubertad, siempre que sea posible. La orquidopexia precoz disminuye el riesgo de GCT y aumenta la probabilidad de salvar el testículo. Cuando resulta imposible descender un testículo criptorquídico al escroto, se le debe extirpar. En cerca de 2% de los varones con GCT en un testículo se presenta un nuevo tumor primario en el otro testículo. Los síndromes de feminización testicular elevan el riesgo de desarrollo de GCT; el síndrome de Klinefelter se vincula con GCT del mediastino. Un isocromosoma del brazo corto del cromosoma 12 [i(12p)] es patognomónico del GCT. En casi todos los GCT existe un número excesivo de copias de 12p, bien en forma de i(12p), bien como un aumento de 12p en cromosomas con bandas aberrantes, pero aún no se han definido el gen o genes en 12p que participan en la patogénesis. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Una tumoración testicular indolora es un signo patognomónico de neoplasia testicular. Es más frecuente que los pacientes consulten por molestias o inflamación testicular compatibles con epididimitis u orquitis, o ambos factores. En esas circunstancias, es razonable intentar un ciclo terapéutico con antibióticos. Pero si los síntomas perduran o sigue existiendo alguna anomalía residual, está indicado efectuar un examen ecográfico testicular. La ecografía testicular está indicada siempre que se piensa en una neoplasia maligna del testículo y en casos de tumoración testicular persistente o dolorosa. Si se detecta una tumoración testicular debe realizarse una orquiectomía inguinal radical. Como el testículo se origina en la cresta gonadal de la cavidad peritoneal, sus vasos sanguíneos y su drenaje linfático proceden del abdomen y descienden junto con el testículo hasta el escroto. Se utiliza un acceso quirúrgico abdominal para no dejar brechas en las barreras anatómicas por donde las células tumorales se puedan diseminar. Las metástasis retroperitoneales producen con frecuencia dolores de espalda que deben distinguirse del dolor ocasionado por procesos musculoesqueléticos. Es rara la disnea secundaria a metástasis pulmonares. Los pacientes con concentración sérica alta de gonadotropina coriónica humana (hCG, human chorionic gonadotropin) solicitan en ocasiones valoración por ginecomastia. Cuando el diagnóstico se retrasa, el proceso alcanza un estadio más avanzado y es posible entonces que disminuya la supervivencia. La estadificación de los GCT comprende la medición de la concentración sérica de fetoproteína alfa (AFP, alpha fetoprotein), hCG y deshidrogenasa láctica (LDH, lactate dehydrogenase). Después de la orquiectomía deben realizarse una tomografía computarizada (CT, computed tomography) y una radiografía de tórax del abdomen y la pelvis. El estadio I se caracteriza porque el proceso tumoral se circunscribe al testículo, al epidídimo o al cordón espermático. En el estadio II, el tumor ha alcanzado los ganglios linfáticos retroperitoneales (regionales). En el estadio III se ha rebasado el retroperitoneo y hay afección de los ganglios o las vísceras supradiafragmá- ticas. La estadificación puede ser “clínica” (basada únicamente en la exploración física, la medición de los marcadores sanguíneos y las radiografías) o “anatomopatológica”, apoyada en algún procedimiento quirúrgico. Los ganglios linfáticos regionales que drenan el testículo se encuentran en el retroperitoneo y los vasos sanguíneos proceden de los grandes vasos (para el testículo derecho) o de los vasos renales (para el testículo izquierdo). Por esto, los ganglios linfáticos que se afectan en primer lugar cuando se desarrolla un tumor testicular del lado derecho son los ganglios intercavoaórticos situados inmediatamente por debajo de los vasos renales. En el caso de un tumor testicular izquierdo, los primeros ganglios linfáticos afectados están por fuera de la aorta (paraaórticos) y por debajo de los vasos renales izquierdos. En ambos casos, la diseminación tumoral hacia otros ganglios se dirige hacia abajo y hacia el lado opuesto y, con menos frecuencia, por encima del hilio renal. La participación ganglionar puede extenderse en dirección cefálica hacia los ganglios retrocrurales, mediastínicos posteriores y supraclaviculares. El tratamiento depende de la histología (seminomas o tumores no seminomatosos) y del estadio clínico del tumor (cuadro 116-1). ANATOMÍA PATOLÓGICA Los GCT pueden ser seminomatosos o tumores no seminomatosos. Estos últimos son los más frecuentes en el tercer decenio de la vida y pueden mostrar todo el espectro de la diferenciación celular embrionaria y del adulto. Este proceso comprende cuatro tipos histológicos: carcinoma embrionario, teratoma, coriocarcinoma y tumor del seno endodérmico (tumor del saco vitelino). El coriocarcinoma, formado por citotrofoblastos y sincitiotrofoblastos, corresponde a una diferenciación trofoblástica maligna y se acompaña constantemente de secreción de hCG. El tumor del seno endodérmico es la contrapartida maligna del saco vitelino fetal y conlleva secreción de AFP. El carcinoma embrionario puro puede secretar AFP, hCG, o ambas sustancias; este comportamiento es una prueba bioquímica de la diferenciación. El teratoma está formado por células de tipo somático procedentes de dos o más capas germinales (ectodermo, mesodermo o endodermo). Cada una de estas variedades histológicas puede presentarse de forma aislada o combinada con las otras. Los GCT no seminomatosos tienen tendencia a dar metástasis precozmente en ciertas localizaciones, como los ganglios retroperitoneales y el parénquima pulmonar. Sesenta por ciento de los pacientes acude al médico con tumores circunscritos al testículo (estadio I), 20% con metástasis retroperitoneales (estadio II) y 20% restante presenta ya metástasis extensas en los ganglios linfáticos o las vísceras situadas por arriba del diafragma (estadio III). El seminoma constituye aproximadamente 50% de todos los GCT, la mediana de la edad afectada es el cuarto decenio y, en general, tiene una evolución clínica más insidiosa. Ochenta por ciento de los pacientes solicita valoración durante el estadio I del proceso, aproximadamente 10% lo hace en el estadio II y 10% en el estadio III; son raras las metástasis pulmonares o en otras vísceras. Cuando el tumor contiene elementos seminomatosos y no seminomatosos, el tratamiento debe dirigirse contra el componente no seminomatoso, que es el más agresivo. MARCADORES TUMORALES Para tratar a los pacientes con GCT resulta esencial una vigilancia cuidadosa de los marcadores tumorales séricos AFP y hCG, dada su importancia para el diagnóstico, como indicadores pronósticos, para controlar la respuesta al tratamiento y para detectar con anticipación una recidiva. Alrededor de 70% de los pacientes con un GCT no seminomatoso diseminado tiene concentraciones séricas altas de AFP, de hCG, o de ambos marcadores. Si bien la concentración de hCG puede estar alta en los pacientes con seminomas y con tumores no seminomatosos, la AFP aumenta sólo en los pacientes con tumores no seminomatosos. El dato de una concentración elevada de AFP en un paciente con un tumor exclusivamente seminomatoso indica que existe un componente no seminomatoso oculto y que el paciente debe tratarse de acuerdo con las normas del GCT no seminomatoso. Las concentraciones de lactato deshidrogenasa (LDH, lactate dehydrogenase) no son tan específicas como la AFP o la hCG, pero los de LDH están elevados en 50 a 60% de los casos de tumores no seminomatosos metastásicos y hasta en 80% de los casos de seminomas avanzados. Antes y después de la orquiectomía deben medirse los niveles de AFP, hCG y LDH. Las concentraciones altas de AFP y hCG descienden de acuerdo con una cinética de primer grado; la semivida de la hCG es de 24 a 36 h y la de la AFP de cinco a siete días. Estos dos marcadores deben analizarse de manera seriada durante y después del tratamiento. Si se observa que cualesquiera de estos marcadores o los dos vuelven a elevarse o no descienden de acuerdo con la semivida prevista, hay que pensar en la persistencia o en la recidiva del tumor. Testículo Túnica vaginal Túnica albugínea pT4 El tumor invade el escroto, con o sin invasión vascular/linfática con o sin invasión vascular/linfática pT3 El tumor invade el cordón espermático compromiso de la túnica vaginal Tumor limitado al testículo y epidídimo con invasión vascular/linfática; el tumor se extiende pT2 a través de la túnica albugínea con pT1 Tumor limitado al testículo y epidídimo, sin invasión vascular o linfática; el tumor puede invadir la túnica albugínea, pero no la túnica vaginal Extensión de la enfermedad Quimioterapia Ganglios retroperitoneales 2-5 cm Ganglios retroperitoneales > 5 cm IIB IIC III RT Quimioterapia, a menudo seguida por RPLND Quimioterapia, a menudo seguida por RPLND RPNLD + quimioterapia complementaria o quimioterapia seguida por RPLND RPLND o quimioterapia Quimioterapia, a Los sitios frecuentes incluyen ganglios menudo seguida linfáticos a distancia (o fuera del Quimioterapia por cirugía abdomen), pulmón, hígado, hueso (biopsia o resección) y cerebro Metástasis a distancia RT o quimioterapia Ganglios retroperitoneales < 2 cm IIA Observación, quimioterapia o RT IB Observación Observación, quimioterapia o RT Sólo testículo, con invasión vascular/linfática (T2) o extensión a través de la túnica albugínea (T2) o compromiso del cordón espermático (T3) o escroto (T4) No seminoma Opción terapéutica Seminoma Sólo testículo, sin invasión vascular/linfática (T1) Extensión de la enfermedad IA Etapa CAPÍTULO 116 Cáncer testicular FIGURA 1161. Estadificación y tratamiento de tumores de células germinales. RPLND, disección de ganglios linfáticos retroperitoneales; RT, radioterapia. Epidídimo Cuerpo Cabeza Cola Conducto deferente Cordón espermático Etapa 589 590 TRATAMIENTO CÁNCER TESTICULAR PARTE 7 Oncología y hematología TUMOR NO SEMINOMATOSO EN ESTADIO I Se asigna al estadio clínico I al individuo cuyas radiografías y exploración física no demuestran indicios del tumor y las concentraciones de AFP y hCG son normales o están normalizándose de acuerdo con su semivida. Se sabe que 20 a 50% de los pacientes de ese tipo tendrá metástasis en ganglios linfáticos retroperitoneales (estadio patológico II), pero se logrará la curación en más de 95% de los casos. Según el riesgo de recidiva, que depende de la imagen patológica (véase adelante), la vigilancia y la disección de ganglios linfáticos retroperitoneales (RPLND, retroperitoneal lymph node dissection) con conservación de nervios y quimioterapia complementaria (uno a dos ciclos de bleomicina, etopósido y cisplatino [BEP]) pudieran ser las decisiones adecuadas, siempre que exista la posibilidad de contar con cirujanos con experiencia en esta área y se tomen en consideración las preferencias del paciente y el médico. Si el tumor primario no muestra signos de invasión linfática o vascular y se circunscribe a los testículos (T1, estadio clínico IA), el riesgo de recidiva será sólo de 10 a 20%. Más de 80% de los varones con neoplasia distinta del seminoma en estadio clínico IA se cura con orquiectomía sola y no se obtiene una ventaja en la supervivencia con el uso de RPLND (o quimioterapia complementaria), por lo que la vigilancia es el tratamiento de elección preferido, pues con ella se evita el tratamiento excesivo, con la posibilidad de efectos tóxicos agudos y a largo plazo (véase adelante). Para la vigilancia se necesita el seguimiento cuidadoso de los pacientes con base en radiografías periódicas de tórax, exploración física, práctica de CT del abdomen y cuantificaciones de marcadores tumorales séricos. La mediana hasta la recidiva es de unos siete meses y son raras las recidivas tardías (>2 años). En personas que no se apegan al tratamiento cabe considerar la posibilidad de RPLND o BEP complementario. Si se corrobora la invasión linfática o vascular o si la primera se extiende a través de la túnica, el cordón espermático o el escroto (T2 a T4, estadio clínico IB), el riesgo de recidiva será de ~50%, y cabe considerar el uso de RPLND y quimioterapia complementarias. Las cifras de recidiva disminuyen a 3 a 5% después de uno o dos ciclos de BEP complementario. Con las tres estrategias (vigilancia, RPLND y BEP complementario) se debe lograr curación en >95% de pacientes con enfermedad en estadio clínico IB. La RPLND es la intervención convencional para extirpar los ganglios linfáticos regionales del testículo (ganglios retroperitoneales); se extirpan los ganglios linfáticos que drenan el sitio primario y los grupos ganglionares adyacentes a la zona primaria. La RPLND convencional (bilateral modificada) elimina todo el tejido que contiene ganglios situados por debajo de la bifurcación de los grandes vasos, incluidos los ganglios iliacos ipsolaterales. La principal consecuencia a largo plazo de esta intervención es la eyaculación retrógrada y la esterilidad. La RPLND con conservación de nervios permite que subsista la eyaculación anterógrada en ~90% de los pacientes. Los varones con enfermedad de estadio patológico I se someten a observación; solamente <10% de quienes presentan recidiva necesitará tratamiento adicional. Si se advierte que hay afectación de ganglios en RPLND, se decidirá si se recurre a la quimioterapia complementaria con base en la extensión de la enfermedad retroperitoneal (consúltese más adelante “Neoplasia no seminomatosa en estadio II”). En consecuencia, dado que menos de 20% de los pacientes necesita quimioterapia, de las tres estrategias, al escoger RPLND se obtiene el número mínimo de pacientes en riesgo de presentar los efectos tóxicos tardíos de la quimioterapia. NEOPLASIA NO SEMINOMATOSA EN ESTADIO II Los pacientes con adenopatía retroperitoneal ipsolateral limitada, ganglios ≤2 cm en su diámetro máximo y niveles normales de AFP y hCG, pueden tratarse con RPLND bilateral modificada con conservación de nervios o quimioterapia. La tasa de recidiva local después de RPLND bien ejecutada es muy baja. Según la extensión de la enfermedad, entre las opciones para el tratamiento posoperatorio están la vigilancia o dos ciclos de quimioterapia complementaria. La vigilancia es el método preferido en varones cuyas metástasis extirpadas tienen poco volumen (ganglios con metástasis de 2 cm de diámetro o menos y menos de seis ganglios afectados), porque en ellos la probabilidad de recidiva es de 33% o menos. En el caso de sujetos con recidiva está indicada la quimioterapia dirigida al riesgo (véase más adelante en la sección de GCT avanzado). Se observa recidiva en ≥50% de varones con metástasis de gran volumen (más de seis ganglios afectados o cualquier ganglio infiltrado que tenga >2 cm de diámetro máximo o extensión tumoral extraganglionar), lo que lleva a considerar la aplicación de dos ciclos de quimioterapia complementaria porque ésta brinda la cura en ≥98% de los casos. Son eficaces y tolerados los tratamientos que incluyen etopósido más cisplatino con bleomicina o sin ella, administrados a intervalos de tres semanas. Los mayores niveles de AFP o hCG denotan la presencia de metástasis fuera del retroperitoneo; en tal situación se utiliza quimioterapia con dosis totales (no complementaria). La quimioterapia primaria también es útil en pacientes con ganglios retroperitoneales mayores (>2 cm) o bilaterales (véase más adelante la sección sobre GCT avanzado). SEMINOMAS EN ESTADIOS I Y II La orquiectomía inguinal seguida de radioterapia retroperitoneal o la vigilancia del tratamiento en la recidiva curan a casi 100% de los pacientes con seminoma en estadio I. Antes, la radiación era la base del tratamiento, pero la relación publicada entre la radiación y neoplasias malignas secundarias y la ausencia de una ventaja en la supervivencia con la radioterapia en comparación con la vigilancia condujo a muchos a favorecer esta última en pacientes colaboradores. En promedio, se observa recidiva en 15% de los pacientes que suelen tratarse con quimioterapia. El seguimiento prolongado es esencial, ya que cerca de 30% de las recidivas ocurre después de dos años y 5% luego de cinco años. También se ha investigado una dosis única de carboplatino como alternativa a la radioterapia; el resultado fue similar, pero no hay datos de inocuidad a largo plazo; el retroperitoneo se mantuvo como el sitio de recidiva más frecuente. Por lo general, la afección retroperitoneal no voluminosa (estadios IIA y IIB) se trata también con radioterapia. El porcentaje de pacientes que consigue una supervivencia sin recidiva con tumoraciones retroperitoneales <3 cm de diámetro se acerca a 90%. Se prefiere a la quimioterapia como medida inicial en todos los pacientes en estadio IIC y en algunos en el estado IIB, debido a las mayores cifras de recidiva después de radiación cuando la enfermedad es más voluminosa. Se ha considerado a la quimioterapia también como alternativa, en vez de la radiación en el caso del seminoma en estadio IIA y pequeño en estadio IIB con cifras menores de recidiva, en comparación con los grupos testigo históricos. Los resultados anteriores, en combinación con los de estudios que demuestran un incremento de tres veces en la incidencia de cánceres secundarios y enfermedades cardiovasculares en personas que reciben radiación y quimioterapia (los pacientes con recidiva después de la radiación pertenecen a esta categoría), han hecho que algunos expertos prefieran la quimioterapia en todos los seminomas en estadio II. QUIMIOTERAPIA CONTRA GCT AVANZADO Independientemente de la histología, los individuos con GCT en etapas IIC y III y casi todos los que están en el estadio IIB se tratan con quimioterapia. Los esquemas de combinación consistentes en cisplatino, 100 mg/m2, con etopósido, 500 mg/m2 por ciclo, curan a 70 a 80% de estos enfermos, con adición o no de bleomicina, según la estratificación de riesgos (véase más adelante). En cerca de 60% de los pacientes la quimioterapia sola produce respuesta completa (desaparición total de todas las manifestaciones clínicas del tumor en la exploración física y radiográfica, además de concentraciones séricas normales de AFP y hCG durante un mes o más); y otra fracción de 10 a 20% quedará sin enfermedad con la ablación quirúrgica de tumoraciones residuales que contengan GCT viable. Las dosis menores de cisplatino originan índices inferiores de supervivencia. Los efectos tóxicos de cuatro ciclos de BEP pueden ser considerables. La mayoría de los pacientes presenta náusea, vómito y caída del cabello, aunque los dos primeros síntomas se corrigen de forma notable con los antieméticos modernos. A menudo hay mielodepresión y en cerca de 5% de los casos la bleomicina causa toxicidad pulmonar. En 1 a 3% de los pacientes sobreviene la muerte como consecuencia de neutropenia con septicemia inducidas por el tratamiento o por insuficiencia respiratoria provocada por la bleomicina. Rara vez está indicado reducir las dosis a causa de la mielodepresión. Los efectos tóxicos permanentes a largo plazo consisten en nefrotoxicidad (disminución de la filtración glomerular y pérdida continua de magnesio), ototoxicidad y neuropatía periférica y esterilidad. Cuando se administra bleomicina en bolos semanales se desarrolla el fenómeno de Raynaud en 5 a 10% de los pacientes tratados. Con menos frecuencia se han descrito otros signos de lesión de los pequeños vasos, como isquemia cerebral transitoria e infarto del miocardio. QUIMIOTERAPIA DIRIGIDA AL RIESGO Dado que no todos los pacientes se curan y el tratamiento puede causar efectos tóxicos importantes, los pacientes se clasifican en grupos de “bajo riesgo”, “riesgo intermedio” y de “alto riesgo”, según las características clínicas previas al tratamiento establecidas por el International CUADRO 1161 Clasificación de los pacientes en grupos de riesgo del International Germ Cell Consensus Classification Group (IGCCCG) para los tumores de células germinales avanzados Grupo de riesgo Bajo Tumor no seminomatoso Seminoma Cualquier localización primaria Sin metástasis viscerales no pulmonares Cualquier nivel de LDH y de hCG Cualquier localización primaria Con metástasis viscerales no pulmonares Cualquier nivel de LDH y de hCG Ningún paciente se clasifica en este grupo Abreviaturas: AFP, alfa fetoproteína; hCG, gonadotropina coriónica humana; LDH, lactato deshidrogenasa. Fuente: Tomado del International Germ Cell Consensus Classification Group. CIRUGÍA DESPUÉS DE QUIMIOTERAPIA Finalizada la quimioterapia, la resección de las metástasis residuales es una parte esencial del tratamiento. Si la histología inicial indica un tumor no seminomatoso y las cifras de los marcadores se han normalizado, todos los tumores residuales deben extirparse. En general, las tumoraciones retroperitoneales residuales exigen una RPLND bilateral modificada. Con menos frecuencia se necesita una toracotomía (unilateral o bilateral) y la disección del cuello para tratar la invasión residual del parénquima pulmonar o de los ganglios mediastínicos o cervicales. Puede encontrarse tumor viable (seminoma, carcinoma embrionario, tumor del saco vitelino o coriocarcinoma), teratomas maduros o restos necróticos y fibrosis en casi 15, 40 y 45% de las muestras extirpadas, respectivamente. La frecuencia de teratoma u otro proceso tumoral viable es máxima en los tumores mediastínicos residuales. Si hay restos necróticos o teratoma maduro no se necesita más quimioterapia. Si hay tumor viable pero se ha extirpado por completo, se necesitan dos ciclos más de quimioterapia. Cuando la histología inicial indica seminoma puro, es raro que exista un teratoma maduro y el dato más frecuente es un residuo necrótico. GCT EXTRAGONADALES El pronóstico y tratamiento de los pacientes con GCT extragonadales depende de la histología del tumor y de su localización primaria. Todos los individuos diagnosticados con un GCT extragonadal deben someterse a una ecografía testicular. Casi todos los pacientes con un seminoma retroperitoneal o mediastínico consiguen una respuesta completa duradera con BEP o con EP. Las manifestaciones clínicas de los pacientes con un GCT no seminomatoso primario retroperitoneal son similares a las de aquellos con un tumor de origen primario testicular y en un estudio cuidadoso se encontrarán signos de un GCT testicular primario en casi dos tercios de los casos. En cambio, el GCT no seminomatoso primario mediastínico tiene mal pronóstico, ya que el tratamiento convencional (cuatro ciclos de BEP) no cura a más de 33% de los pacientes. Se considera que los pacientes con un tumor no seminomatoso del mediastino recién diagnosticado tienen un proceso de alto riesgo y se les debe tener en cuenta para su inclusión en estudios clínicos con tratamientos de prueba que posiblemente sean más eficaces. Además, el tumor no seminomatoso del mediastino se vincula con procesos hematológicos como leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico y trombocitosis esencial, que no tienen relación con la quimioterapia previa. Estos trastornos hematológicos son muy resistentes al tratamiento. Los tumores no seminomatosos de cualquier localización primaria pueden transformarse en otros tumores malignos de distinta etiología, como el rabdomiosarcoma embrionario o el adenocarcinoma; a esto se le denomina transformación maligna. Se ha identificado un isocromosoma i(12p) en las células transformadas, lo que indica el origen clonal de los GCT. Se ha descrito un grupo de pacientes que padece tumores mal diferenciados de histogénesis desconocida, que afectan a la línea media y no se vinculan con secreción de AFP ni de hCG; una minoría de ellos (10 a 20%) se curó con la quimioterapia convencional con cisplatino. Un i(12p) se encuentra en cerca de 25% de esos tumores (la fracción que responde al cisplatino), lo que confirma su procedencia de las células germinales primitivas. Este dato sirve también para pronosticar la respuesta a la quimioterapia con cisplatino y el logro de una supervivencia prolongada. Este grupo de tumores es heterogéneo; también se encuentran tumores neuroepiteliales y linfomas. Cáncer testicular Germ Cell Cancer Concensus Group (cuadro 116-1). En los pacientes de bajo riesgo se pretende obtener la máxima eficacia con los menores efectos tóxicos posibles. En pacientes de riesgos intermedio y alto, la finalidad es lograr un tratamiento más eficaz con efectos tóxicos tolerables. Las cifras limítrofes de los marcadores se incorporaron en la clasificación revisada de la estadificación de GCT con el sistema tumor, ganglios, metástasis (TNM, tumor, nodes, metastases). Por consiguiente, los grupos de la estadificación TNM se basan actualmente en las características anatómicas (sitio y extensión de la enfermedad) y biológicas (concentraciones de marcadores e histología). El seminoma conlleva riesgo bajo o intermedio, según muestre o no metástasis viscerales extrapulmonares. En el caso del seminoma, no existe la categoría de “riesgo alto”. Los niveles de marcadores no se incorporan para definir el riesgo correspondiente al seminoma. Los tumores no seminomatosos tienen categorías de riesgo bajo, intermedio y alto, según el sitio del tumor primario, la presencia o ausencia de metástasis a vísceras extrapulmonares y las concentraciones de los marcadores. En los pacientes con GCT de bajo riesgo tratados con cuatro ciclos de EP o tres ciclos de BEP, se consigue una respuesta completa y duradera en cerca de 90% de los pacientes, con efectos tóxicos agudos y crónicos de mínima intensidad, y una cifra pequeña de recidivas. No hay toxicidad pulmonar si no se emplea bleomicina y es rara cuando el tratamiento no supera las nueve semanas; la mielodepresión con neutropenia febril es menos frecuente y la mortalidad debida al tratamiento es insignificante. Hasta 75% de los pacientes de riesgo intermedio y 50% de riesgo alto logran remisión completa y duradera con cuatro ciclos de BEP; no se ha encontrado ningún tratamiento que mejore estos resultados. QUIMIOTERAPIA DE SALVAMENTO De las personas con GCT avanzado, 20 a 30% no obtiene una respuesta completa y duradera con los quimioterapéuticos de primera línea. En promedio, 25% de los pacientes curará con una combinación de vinblastina, ifosfamida y cisplatino (VeIP) como tratamiento de segunda línea. Hay mayor probabilidad de obtener una respuesta completa y duradera si el paciente tiene un tumor testicular primario y muestra recidiva después de remisión completa con quimioterapia de primera línea que contenga cisplatino. En tal situación, la sustitución de paclitaxel por vinblastina (TIP) se acompañó de una remisión duradera en ~66% de los pacientes. Al contrario, en el caso de individuos con una neoplasia mediastínica primaria diferente del seminoma o sin una respuesta completa con quimioterapia de primera línea, rara vez se obtiene beneficio con el tratamiento de “salvamento” a base de dosis corrientes de VeIP. Los pacientes de esta última categoría suelen tratarse con quimioterapia en altas dosis, ablación quirúrgica, o ambos métodos. Con la quimioterapia en dosis intensivas, integrada por dosis altas de carboplatino más etopósido, con un tratamiento de apoyo de células madre obtenidas de la sangre periférica, se consigue una respuesta completa en 25 a 40% de los pacientes en quienes ha fracasado la quimioterapia de rescate con ifosfamida. Cerca de la mitad de las respuestas completas es duradera. El tratamiento con dosis altas es la norma de atención para esta población de pacientes y se sugirió como tratamiento de elección para todos los individuos con tumores recidivantes o resistentes. El paclitaxel es activo cuando se añade a programas de combinación en dosis altas. En algunos sujetos con recidiva es posible aun la cura. 591 CAPÍTULO 116 Localización primaria gonadal o retroperitoneal Sin metástasis viscerales no pulmonares AFP <1 000 ng/mL β-hCG <5 000 mUI/mL LDH <1.5 × límite normal superior (ULN) Intermedio Localización primaria gonadal o retroperitoneal Sin metástasis viscerales no pulmonares AFP 1 000-10 000 ng/mL β-hCG 5 000-50 000 mUI/mL LDH 1.5-10 × ULN Alto Localización primaria mediastínica Con metástasis viscerales no pulmonares AFP ≥10 000 ng/mL β-hCG >50 000 mUI/mL LDH >10 × ULN Para tratar el proceso retroperitoneal residual, la RPLND completa plantea dificultades técnicas debido a la extensa fibrosis causada por la quimioterapia. Se recomienda la observación si no existen anormalidades en la CT. Los datos positivos en una tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) guardan relación con seminoma viable en los residuos y obligan a la extirpación quirúrgica o a la toma de material de biopsia. 592 FECUNDIDAD La esterilidad es una secuela importante del tratamiento de los GCT. Además, previamente suele haber esterilidad o ésta puede ser defectuosa. Al momento del diagnóstico existe azoospermia u oligospermia en por lo menos 50% de los pacientes con GCT testiculares. Hay trastornos de la eyaculación vinculados a la RPLND y la quimioterapia con cisplatino puede lesionar las células germinales. Las técnicas dirigidas a conservar los nervios simpáticos retroperitoneales han logrado que la eyaculación retrógrada sea menos probable en los pacientes elegibles para esta intervención. Algunos recuperan la espermatogénesis que se pierde con la quimioterapia. No obstante, como existe un riesgo relevante de deterioro de la capacidad reproductiva, se aconseja a todos los pacientes realizar análisis de espermatozoides y mantenerlos en crioconservación en un banco de semen antes del tratamiento. PARTE 7 117 Tumores ginecológicos Michael V. Seiden CÁNCER OVÁRICO Oncología y hematología INCIDENCIA Y PATOLOGÍA El cáncer que se origina en el ovario o cerca de él es en realidad un conjunto de diversas neoplasias. Este grupo oncológico se conoce a menudo como “cáncer ovárico”, el tumor ginecológico más letal en Estados Unidos y en otros países que realizan de forma sistemática la detección en mujeres por neoplasias cervicouterinas. Se calcula que en el año 2014 hubo 21 980 casos de cáncer ovárico con 14 270 defunciones en Estados Unidos. El ovario es un órgano dinámico y complejo y entre los 11 y 50 años produce la maduración folicular relacionada con la maduración del óvulo, la ovulación y la producción de hormonas esteroideas sexuales de manera cíclica. Estas funciones biológicas complejas están coordinadas a través de diversas células en el ovario, cada una de las cuales posee potencial neoplásico. Con mucho, las neoplasias ováricas más frecuentes y letales se originan del epitelio ovárico o, de manera alternativa, del epitelio especializado cercano de la trompa de Falopio, cuerpo uterino o cuello uterino. Los tumores epiteliales pueden ser benignos (50%), malignos (33%) o de malignidad limítrofe (16%). La edad influye en el riesgo de malignidad; los tumores en mujeres jóvenes tienen mayor probabilidad de ser benignos. Los tumores de epitelio ovárico más comunes son los serosos (50%); los mucinosos (25%), endometrioides (15%), de células claras (5%) y de histología transicional o tumor de Brenner (1%) representan proporciones menores de tumores de epitelio ovárico. En contraste, las tumoraciones del estroma surgen de las células productoras de hormonas esteroideas y también tienen diferentes fenotipos y presentaciones clínicas muy dependientes del tipo y cantidad de producción hormonal. Las malformaciones que surgen de las células germinales tienen biología y evolución muy similares respecto de los tumores testiculares en varones (cap. 116). Las neoplasias también pueden dar metástasis al ovario desde un tumor primario en mama, colon, apéndice, estómago y páncreas. Las masas ováricas bilaterales por cánceres gastrointestinales metastásicos secretores de mucina se denominan tumores de Krukenberg. CÁNCER OVÁRICO DE ORIGEN EPITELIAL Epidemiología y patogenia Una mujer tiene en toda su vida un riesgo aproximado de 1 en 72 (1.6%) de padecer cáncer de ovario, y la mayoría de las afectadas desarrolla tumores epiteliales. Cada una de las variantes histológicas de los tumores epiteliales es diferente, con características moleculares singulares. Como grupo de cánceres, los tumores epiteliales del ovario poseen una incidencia máxima en mujeres en el séptimo decenio de la vida, aunque las presentaciones pueden variar entre los extremos de la vida adulta, con casos informados en mujeres desde la tercera hasta la décima décadas de la vida. Cada subtipo histológico de cáncer ovárico tiene tal vez sus propios factores de riesgo relacionados. El cáncer seroso, el tipo de cáncer ovárico epitelial más común, se observa con mayor frecuencia en mujeres nulíparas que tienen antecedentes de uso de aplicación de talco en el perineo; otros factores de riesgo incluyen obesidad y tal vez tratamiento de sustitución hormonal. Los factores protectores comprenden el consumo de anticonceptivos orales, multiparidad y alimentación al seno materno. Estos factores protectores parecen trabajar mediante la supresión de la ovulación y quizá mediante la reducción concomitante de la ovulación vinculada con la inflamación del epitelio ovárico o, de manera alternativa, con el epitelio seroso ubicado en las fimbrias de las trompas de Falopio. Otros factores protectores, como la ligadura de las trompas de Falopio, parecen proteger el epitelio ovárico (o quizá a la porción distal de la trompa de Falopio) de carcinógenos que migran de la vagina a las trompas de Falopio y epitelio superficial del ovario. Los tumores mucinosos son más frecuentes en mujeres con antecedente de tabaquismo, mientras que los tumores endometriales y de células claras son más comunes en personas con antecedente de endometriosis. Evidencia considerable sugiere que las células precursoras para el carcinoma seroso del ovario pueden en realidad originarse de las fimbrias de las trompas de Falopio, con propagación o metástasis a la superficie del ovárico o por captura de células preneoplásicas o neoplásicas que se desprenden de las células ováricas hacia el folículo ovárico en involución cerca de la ovulación. Los análisis histológico y molecular cuidadosos del epitelio de la trompa de Falopio han demostrado anomalías moleculares e histológicas, conocidas como lesiones de carcinoma intraepitelial tubular seroso (STIC) en una gran proporción de mujeres sometidas a salpingoovariectomía para reducción de riesgo en el contexto de mutaciones de la línea germinativa de alto riesgo en BRCA1 y BRCA2, así como una proporción discreta de mujeres con cáncer ovárico en ausencia de tales mutaciones. Factores de riesgo genético Varios síndromes genéticos incrementan en grado sustancial el riesgo de que una persona desarrolle cáncer de ovario. Alrededor de 10% de las mujeres con cáncer de ovario tiene una mutación somática en uno de los dos genes de reparación de DNA: BRCA1 (cromosoma 17q12-21) o BRCA2 (cromosoma 13q12-13). Quienes heredaron una sola copia de un alelo mutante muestran una incidencia muy alta de cáncer de mama y ovario. La mayoría de estas mujeres posee antecedentes familiares notables por sus casos múltiples de cáncer de mama, ovario o ambos, si bien la herencia a través de los familiares varones puede encubrir este genotipo por varias generaciones. El tumor más común en estas pacientes es el carcinoma de mama, a pesar de que las mujeres portadoras de mutaciones de BRCA1 en la línea germinal tienen un marcado aumento del riesgo de desarrollar tumores ováricos entre los 40 y 59 años, con un riesgo de 30 a 50% de desarrollar cáncer de ovario durante su vida. Las mujeres portadoras de una mutación BRCA2 poseen una penetrancia menor de cáncer de ovario con una probabilidad de 20 a 40% de desarrollarlo, cuyo inicio ocurre casi siempre entre los 50 o 69 años. Las mujeres con una mutación en BRCA2 también tienen un riesgo ligeramente aumentado de padecer cáncer pancreático. De la misma forma, las personas con mutaciones en los genes de DNA de reparación de los errores de emparejamiento relacionadas con el síndrome de Lynch tipo 2 (MSH2, MLH1, MLH6, PMS1, PMS2) pueden tener riesgo de cáncer ovárico hasta de 1% por año en personas en la quinta y sexta décadas de la vida. Por último, un pequeño grupo de mujeres con cáncer ovárico familiar puede tener mutaciones en otros genes relacionados con BRCA, como RAD51, CHK2 y otros. Los estudios de detección en esta población seleccionada sugieren que las técnicas actuales de detección, incluidas las valoraciones seriales con el marcador tumoral CA-125 y ecografía, son insuficientes para identificar la enfermedad en estadio inicial y curable, de tal manera que es aconsejable la extirpación profiláctica de los ovarios y trompas de Falopio en las pacientes con estas mutaciones en la línea germinal, por lo regular después de completar su reproducción y antes de los 35 a 40 años. La ovariectomía profiláctica temprana también protege a estas mujeres de cáncer de mama subsecuente, con una reducción aproximada de 50% en el riesgo de padecer esta enfermedad. Presentación Las neoplasias de ovario tienden a ser indoloras, a menos que haya torsión. En consecuencia, los síntomas se relacionan con la compresión de órganos locales o son efecto de enfermedad metastásica. Las mujeres con tumores localizados en el ovario muestran un incremento de la incidencia de síntomas, incluidos molestias pélvicas, hinchazón y quizá cambios en el esquema típico de micciones y defecaciones. Por desgracia, a menudo la mujer o el equipo médico soslayan estos síntomas. Se cree que los tumores de alto grado metastatizan pronto en el proceso neoplásico. A diferencia de otras neoplasias epiteliales, estas tumoraciones tienden a exfoliarse en toda la cavidad peritoneal y, por tanto, se presentan con los síntomas vinculados con tumores intraperitoneales diseminados. Los síntomas de presentación más comunes incluyen un periodo de varios meses de 593 CUADRO 1171 Estadios y supervivencia en tumores ginecológicos Estadio Ovárico Supervivencia a 5 años, % Endometrial Supervivencia a 5 años, % Cuello uterino 0 I II — Confinado al ovario 90-95 Confinado a la pelvis 70-80 — Confinado al cuerpo Incluye cuerpo y cuello uterino III Diseminación intraabdominal 20-50 IV Diseminación extraabdominal 1-5 Se extiende por fuera del útero pero no 52 de la pelvis verdadera o a ganglios linfáticos Se extiende fuera de la pelvis verdadera 17 o incluye vejiga o recto TRATAMIENTO CÁNCER OVÁRICO En mujeres que se presentan con una masa ovárica localizada, la principal maniobra diagnóstica y terapéutica consiste en determinar si el tumor es benigno o maligno y, en el segundo caso, si surge del ovario o es una proyección metastásica. La metástasis en el ovario puede proceder de tumores primarios en el colon, apéndice, estómago (tumores de Krukenberg) y mama. De forma característica, las mujeres se someten a una salpingooforectomía unilateral y si el procedimiento 100 85 65 Invade la mucosa de la vejiga o recto, o se extiende más allá de la pelvis verdadera 7 35 patológico revela un tumor maligno primario de ovario, entonces están indicados histerectomía, eliminación de la trompa y ovario restantes, epiplectomía y muestreo de nódulos pélvicos con biopsias aleatorias de la cavidad peritoneal. Este extenso procedimiento quirúrgico se realiza porque cerca de 30% de los tumores que en la exploración visual parecen confinados al ovario, ya se ha diseminado a la cavidad peritoneal, linfonódulos circundantes o ambos. Si hay evidencia de enfermedad intraabdominal, se hace un intento exhaustivo de máxima citorreducción del tumor, aun si esto incluye resección parcial de intestino, esplenectomía y en ciertos casos cirugía abdominal superior más extensa. La capacidad para reducir el cáncer ovárico metastásico a la mínima enfermedad visible se vincula con un mejor pronóstico, comparado con mujeres en quienes se deja enfermedad visible. Las pacientes sin enfermedad residual evidente después de la resección tienen una supervivencia mediana de 39 meses, comparada con 17 meses de quienes conservan un tumor macroscópico. Después de reducir los tumores por medios quirúrgicos, las mujeres reciben tratamiento con compuestos de platino, casi siempre combinados con un taxano. No hay consenso acerca de si este tratamiento debe administrarse en forma intravenosa o si parte debe aplicarse de modo directo a la cavidad peritoneal a través de un catéter. Tres estudios aleatorios han demostrado mejoría de la supervivencia con el tratamiento intraperitoneal, pero este enfoque aún no tiene aceptación amplia debido a retos técnicos vinculados con esta vía de administración y su mayor toxicidad. En mujeres con enfermedad intraabdominal voluminosa, un método alternativo consiste en tratar con platino y un taxano por varios ciclos antes de intentar la citorreducción (tratamiento neoadyuvante). Los procedimientos quirúrgicos subsiguientes son más eficaces porque dejan a la paciente sin residuos tumorales macroscópicos y parecen acompañarse de menor morbilidad. Dos estudios han demostrado que el método neoadyuvante se acompaña de supervivencia general que es comparable con el método habitual de la cirugía primaria seguida de quimioterapia. Con la citorreducción óptima y la quimioterapia con platino (por lo general carboplatino en dosis de área bajo la curva [AUC] de 6 más paclitaxel, 175 mg/m2 en goteo continuo por 3 h en ciclos de 21 días), 70% de las mujeres que presentaban tumores en etapa avanzada presentó respuesta y 40 a 50% remisión completa con normalización de las concentraciones de CA-125, la tomografía computarizada (CT) y la exploración física. Por desgracia, sólo una pequeña proporción de mujeres con respuesta a este tratamiento permanecerá en remisión. La enfermedad presenta recurrencia en uno a cuatro años tras completar el tratamiento primario en 75% de las mujeres que responden por completo. Muchas veces se incrementan las concentraciones de CA125 como primer signo de recaída; sin embargo, los datos no son precisos para indicar si las intervenciones tempranas en mujeres con recaídas influyen en la supervivencia. La enfermedad recurrente se trata de manera eficaz con diversos antineoplásicos pero no es curable. Al final, todas las pacientes con enfermedad recurrente desarrollan enfermedad resistente a la quimioterapia cuando aparece ascitis resistente al tratamiento, mala motilidad intestinal y obstrucción o pseudoobstrucción por asas intestinales sin peristalsis infiltradas por el tumor. La resección limitada para aliviar la obstrucción intestinal, la radioterapia localizada para resolver la presión o el dolor por tumoraciones o la quimioterapia paliativa pueden ser de utilidad. Los fármacos con tasas de respuesta >15% incluyen gemcitabina, topotecán, doxorrubicina Tumores ginecológicos Detección El cáncer ovárico es el quinto más letal en mujeres en Estados Unidos. Es curable en etapas iniciales, pero rara vez en etapas avanzadas; por tanto, el desarrollo de medidas eficaces de detección tiene gran interés. Además, el cáncer ovárico puede reconocerse con diversas técnicas de imagen, sobre todo ecografía transvaginal. Los tumores en etapas tempranas producen a menudo proteínas que pueden cuantificarse en sangre, como CA-125 y HE-4. No obstante, la incidencia de cáncer ovárico en la población femenina de edad madura es baja, con alrededor de 1 en 2 000 mujeres en la sexta y séptima décadas de la vida como portadoras de una tumoración asintomática no identificada. En consecuencia, las técnicas eficaces de detección deben ser sensibles, pero muy específicas para reducir el número de resultados positivos falsos. Incluso las pruebas de detección con especificidad de 98% y sensibilidad de 50% pueden tener un valor predictivo positivo cercano a 1%. Un estudio clínico grande con asignación al azar de detección activa, en comparación con la atención médica habitual, demostró que los programas de detección con seis mediciones anuales de CA-125 y cuatro ecografías transvaginales anuales en población de mujeres de 55 a 74 años de edad no fue eficaz para reducir las muertes por cáncer ovárico y se acompañó de morbilidad significativa en el grupo sometido a detección, por complicaciones relacionadas con las pruebas diagnósticas en el grupo sometido a detección. Aunque se hallan en curso estudios para valorar la utilidad de las medidas alternativas, la detección actual de mujeres con riesgo normal no se recomienda fuera de estudios clínicos. Carcinoma in situ Confinado al útero Invade más allá del útero pero no la pared pélvica Se extiende a la pared pélvica o tercio inferior de la vagina o hidronefrosis CAPÍTULO 117 quejas progresivas que incluyen por lo general alguna combinación de ardor estomacal, náusea, saciedad temprana, indigestión, estreñimiento y dolor abdominal. Los signos incluyen un aumento rápido de la circunferencia abdominal debido a la acumulación de ascitis que alerta a la paciente y al médico acerca de que los síntomas gastrointestinales concurrentes tal vez estén vinculados con una afección grave. La valoración radiológica demuestra una masa anexial compleja y ascitis. El estudio de laboratorio revela una marcada elevación del CA-125 y la producción de una mucina (Muc 16) relacionada con cáncer ovárico, pero inespecífica. Se reconoce la diseminación hematógena y linfática aunque no son la presentación regular. Los cánceres de ovario se dividen en cuatro estadios: I, confinado al ovario; II, confinado a la pelvis; III, confinado a la cavidad peritoneal (cuadro 117-1). Estos tres estadios se subdividen y su presentación más común es el estadio IIIC, definido por tumores con enfermedad intraperitoneal con gran masa tumoral. Cerca de 60% de las mujeres se presenta con enfermedad en estadio IIIC. El estadio IV incluye a personas con metástasis parenquimatosas (hígado, pulmón, bazo) o, de manera alternativa, enfermedad pleural o de pared abdominal. Cuarenta por ciento que no se presenta con enfermedad en estadio IIIC se distribuye más o menos entre los otros estadios, aunque las neoplasias mucinosas y de células claras están sobreexpresadas en los cánceres de estadio I. 89 73 Supervivencia a 5 años, % 594 liposómica, pemetrexed y bevacizumab. Casi 10% de los cánceres ováricos es positivo a HER2/neu y el trastuzumab puede inducir respuestas en este subgrupo de pacientes. La supervivencia a cinco años se correlaciona con la etapa de la enfermedad: etapa I, 85 a 90%; etapa II, 70 a 80%; etapa III, 20 a 50%, y etapa IV, 1 a 5% (cuadro 117-1). Los tumores serosos de baja malignidad son diferentes desde el punto de vista molecular de los tumores serosos de alta malignidad y, en términos generales, responden mal a la quimioterapia. Se hallan en curso pruebas con tratamientos dirigidos a inhibir la acción de las cinasas RAS y BRAF. Las pacientes con tumores de bajo potencial maligno se tratan con cirugía; la quimioterapia y la radioterapia no mejoran la supervivencia. PARTE 7 Oncología y hematología TUMORES DEL CORDÓN OVÁRICO Y EL ESTROMA Epidemiología, presentación y síndromes de predisposición Alrededor de 7% de las neoplasias ováricas corresponde a tumores del estroma o el cordón ovárico, con casi 1 800 casos previstos cada año en Estados Unidos. Los tumores del estroma o el cordón sexual son más comunes en mujeres de 50 a 69 años, pero los tumores se pueden presentar en los extremos de la vida, incluida la población pediátrica. Estas malformaciones surgen a partir de componentes mesenquimatosos del ovario e incluyen células productoras de esteroides y fibroblastos. Todos estos tumores son, en esencia, de bajo potencial maligno y se presentan como masas sólidas unilaterales. Son comunes tres presentaciones clínicas: la detección de una masa abdominal, dolor abdominal por torsión ovárica, hemorragia intratumoral o rompimiento, o signos y síntomas por la producción hormonal de estos tumores. Las neoplasias más comunes productoras de hormonas incluyen tecomas, tumor de células de la granulosa o tumores de la granulosa juvenil en niñas. Estos tumores productores de estrógenos se presentan a menudo con dolor en mamas, así como pseudopubertad isosexual precoz en niñas, menometrorragia, oligomenorrea o amenorrea en mujeres premenopáusicas, o bien como sangrado posmenopáusico en mujeres mayores. En algunas personas, las tumoraciones secundarias vinculadas con estrógenos, como el cáncer de endometrio o mama, pueden presentarse como malformaciones sincrónicas. Asimismo, el cáncer endometrial puede servir como tumor de presentación, tras del cual una valoración subsecuente identifica una neoplasia ovárica sólida unilateral que demuestra ser un tumor oculto de células de la granulosa. Los tumores de células de Sertoli-Leydig se presentan muchas veces con hirsutismo, virilización y en ocasiones síndrome de Cushing debido a la producción incrementada de testosterona, androstenediona u otros 17-cetoesteroides. Los tumores hormonalmente inertes incluyen al fibroma expresado como una masa solitaria, a menudo en relación con ascitis y rara vez hidrotórax, también conocido como síndrome de Meigs. Un subgrupo de estos tumores se presenta en individuos con diversos trastornos hereditarios que los predisponen a neoplasias mesenquimatosas. Las relaciones incluyen tumores juveniles de células de la granulosa y quizá tumores de células de Sertoli-Leydig con enfermedad de Ollier (encondromatosis múltiple) o síndrome de Maffucci, tumores del cordón ovárico con túbulos anulares con síndrome de Peutz-Jeghers, y fibromas con enfermedad de Gorlin. En esencia, en todos los tumores de la granulosa, y en una pequeña proporción de los tumores de células de la granulosa juvenil y tecomas, se han definido mutaciones puntuales somáticas en el gen FOXL2 en C134W generados por sustitución de cisteína con una guanina en la posición 402. Casi 30% de los tumores de Sertoli-Leydig porta mutaciones en el gen DICER, que procesa RNA en el dominio RNAIIIb. vido años, o incluso un decenio, después de la resección de la enfermedad recurrente. Además, las grandes metástasis peritoneales también tienen proclividad a la hemorragia, algunas veces con complicaciones catastróficas. La quimioterapia es efectiva en ocasiones y las mujeres tienden a recibir regímenes diseñados para tratar tumores epiteliales o de células germinales. El bevacizumab tiene cierta actividad en estudios clínicos, pero no se ha aprobado para esta indicación específica. Estas neoplasias producen a menudo cifras elevadas de sustancia inhibidora de Müller (MIS), inhibina, y en el caso de tumores de células de Sertoli-Leydig, fetoproteína α (AFP). Estas proteínas son detectables en el suero y pueden usarse como marcadores tumorales para vigilar la enfermedad recurrente en mujeres, ya que su aumento y disminución sérica tienden a reflejar la masa cambiante del tumor sistémico. TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES DEL OVARIO Al igual que en sus contrapartes en el testículo, también existen tumores de células germinales ováricos. Estas células totipotentes contienen la programación para diferenciarse en todos los tipos celulares y por tanto los tumores de células germinales incluyen diversos tumores atípicos histológicos, incluidos teratomas benignos y varios tumores malignos, como los teratomas inmaduros, disgerminomas, tumores del saco amniótico y coriocarcinomas. El teratoma benigno (o quiste dermoide) es la neoplasia de células germinales más común del ovario y muchas veces se presenta en mujeres jóvenes. Estos tumores incluyen una mezcla compleja de tejidos diferenciados, entre ellos tejidos de las tres capas germinales. En mujeres mayores estas tumoraciones diferenciadas pueden desarrollar transformación maligna, las más de las veces carcinoma epidermoide. Los tumores malignos de células germinales incluyen a los disgerminomas, tumores del saco vitelino, teratomas inmaduros, así como al carcinoma embrionario y coriocarcinomas. No hay anomalías genéticas conocidas que unifiquen a estos tumores. Un subgrupo de disgerminomas alberga mutaciones en los oncogenes c-Kit (como en los tumores del estroma gastrointestinal [GIST]), mientras que un subgrupo de tumores de células germinales tiene alteraciones del isocromosoma 12, como en las neoplasias testiculares. Además, un subgrupo de disgerminomas se vincula con ovarios disgénicos. Es importante la identificación de un disgerminoma que surge en gónadas genotípicas XY porque subraya la necesidad de identificar y extirpar la gónada contralateral por el riesgo de gonadoblastoma. Presentación Los tumores de células germinales pueden presentarse en cualquier edad, pero el pico de edad de presentación en mujeres tiende a ser su adolescencia tardía o inicio de la tercera década. De manera característica, estos tumores se convierten en grandes masas ováricas, que al final se presentan como masas palpables en el abdomen bajo o pelvis. Al igual que los tumores de los cordones sexuales, la torsión o hemorragia se puede presentar de urgencia como dolor abdominal agudo. Algunos de estos tumores producen cantidades elevadas de gonadotropina coriónica humana (hGC) que puede producir pubertad isosexual precoz cuando los tumores se presentan en niñas. A diferencia del tumor del epitelio ovárico, estas malformaciones tienen una proclividad más alta a la metástasis hematógena o linfonodular. Al igual que los tumores testiculares, algunas de estas tumoraciones tienden a producir AFP (tumores del saco vitelino) o hCG (carcinomas embrionarios, coriocarcinomas y algunos disgerminomas), que son marcadores tumorales confiables. TRATAMIENTO TRATAMIENTO TUMORES DE CORDONES SEXUALES El pilar del tratamiento para los tumores de cordones sexuales es la resección quirúrgica. La mayoría de las mujeres se presenta con tumores confinados al ovario. Para el pequeño subgrupo de pacientes que se presentan con enfermedad metastásica o pruebas de recurrencia tumoral después de la resección primaria, la supervivencia es aún larga, a menudo >10 años. Como estos tumores son de crecimiento lento y relativamente resistentes a quimioterapia, las mujeres con enfermedad metastásica se someten con frecuencia a una citorreducción, ya que la enfermedad es peritoneal (como el cáncer de epitelio ovárico). Se necesita información definitiva respecto de que la citorreducción quirúrgica de la enfermedad metastásica o recurrente prolonga la supervivencia, pero muchos datos documentan los casos de mujeres que han sobrevi- TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES Los tumores de células germinales se presentan casi siempre en mujeres que aún están en edad fecunda y, dado que los tumores bilaterales son poco comunes (excepto en el disgerminoma, 10 a 15%), el tratamiento habitual es la ovariectomía unilateral o la salpingooforectomía. Como las metástasis a linfonódulos pélvicos y paraaórticos son comunes y pueden afectar las elecciones de tratamiento, estos nódulos deben explorarse de modo cuidadoso y, si están crecidos, deben resecarse cuando sea posible. Las mujeres con tumores malignos de células germinales reciben por lo regular quimioterapia con bleomicina, etopósido y cisplatino (BEP). En la mayoría de las mujeres, aun aquellas con enfermedad en estadio avanzado, se espera la curación. Es razonable realizar un seguimiento cercano sin tratamiento adyuvante con tumores en estadio I si se tiene un alto grado de confianza en que la paciente y el equipo médico están comprometidos con un seguimiento estricto y cuidadoso, ya que la quimioterapia tiene muchas probabilidades de ser curativa cuando el tumor recurre. El disgerminoma es la contraparte ovárica del seminoma testicular. La supervivencia a cinco años libre de enfermedad es de 100% en pacientes en estadio temprano y de 61% en estadio III. Aunque el tumor es muy sensible a la radiación, ésta produce infecundidad en muchas personas. La quimioterapia con BEP es tanto o más efectiva, sin causar infecundidad. El uso de BEP después de la resección incompleta se acompaña de 95% de supervivencia a dos años libre de enfermedad. Esta quimioterapia es ahora el tratamiento de elección para el disgerminoma. CÁNCER DE TROMPA DE FALOPIO CÁNCER DE CUELLO UTERINO INFECCIÓN POR HPV Y VACUNACIÓN PREVENTIVA El HPV es el principal suceso desencadenante de neoplasia en la gran mayoría de mujeres con cáncer cervical invasivo. Este virus de doble cadena de DNA infecta el epitelio cercano a la zona de transformación del cuello uterino. Se conocen más de 60 tipos de HPV y existen unos 20 tipos con capacidad para generar displasia y malignidad de alto grado. Los HPV-16 y -18 son los tipos relacionados más a menudo con displasia de alto grado y el blanco de ambas vacunas aprobadas por la FDA. Casi todos los adultos sexualmente activos están expuestos al HPV y, en la mayoría de las mujeres, la infección se cura sin intervención específica. El genoma de 8 kb del HPV codifica a siete genes tempranos, sobre todo E6 y E7, que pueden unirse a RB y p53, respectivamente. Los tipos de HPV de alto riesgo codifican moléculas E6 y E7, que son en particular efectivas para inhibir las funciones de los puntos de control del ciclo celular de estas proteínas reguladoras, lo que produce la perpetuación pero no la transformación completa del epitelio cervical. Una proporción menor de mujeres no evita la infección, con la subsecuente integración del HPV en el genoma del hospedador. En un periodo tan corto como de meses, aunque por lo regular siempre años, algunas de estas mujeres desarrollan displasia de alto grado. El tiempo desde la displasia hasta el carcinoma es variable, desde años PRESENTACIONES CLÍNICAS La mayor parte de los tumores del cuello de la matriz corresponde a carcinomas epidermoides vinculados con HPV. Los adenocarcinomas también están relacionados con HPV y se originan en forma profunda en el canal endocervical; de forma típica no se identifican en la inspección visual del cuello uterino y a menudo no se detectan en la citología vaginal. Se ha notificado una variedad de tumores más raros, incluidos tumores epiteliales atípicos, carcinoides, carcinomas microcíticos, sarcomas y linfomas. La principal función del Papanicolaou es la detección de displasia cervical preinvasiva asintomática del epitelio escamoso de recubrimiento. Los carcinomas invasivos tienen muchas veces síntomas o signos como manchado poscoital o sangrado intermenstrual o menometrorragia. También se percibe mal olor o descarga amarillenta persistente. Las presentaciones que incluyen dolor pélvico o sacro sugieren extensión lateral del tumor hacia los plexos nerviosos pélvicos por el tumor primario o bien por un nódulo y son signos de enfermedad en estadio avanzado. De forma similar, el dolor en el flanco, producido por hidronefrosis debida a compresión ureteral o trombosis venosa profunda por compresión de un vaso iliaco sugiere enfermedad nodular extensa o extensión directa del tumor primario hacia la pared pélvica. El hallazgo más común en el examen físico es un tumor visible en el cuello uterino. TRATAMIENTO CÁNCER CERVICAL Los estudios de imagen no son parte formal del estadio clínico del cáncer de cuello, pero son útiles para planear el tratamiento apropiado. La CT puede detectar hidronefrosis indicativa de enfermedad de la pared lateral pélvica, pero no es precisa para valorar otras estructuras pélvicas. La MRI es más exacta para determinar la extensión uterina y paracervical de la enfermedad hacia los tejidos blandos casi siempre rodeados por ligamentos amplios y cardinales que soportan al útero en la pelvis central. La tomografía con emisión de positrones (PET) puede ser la técnica más precisa para valorar la pelvis y, más importante aún, los sitios de enfermedad nodular (pélvico, paraaórtico, escaleno). Esta técnica parece más pronóstica y precisa que la CT, MRI o linfangiograma, sobre todo en la región paraaórtica. Tumores ginecológicos CONSIDERACIONES GLOBALES El cáncer del cuello uterino es el segundo tumor más común y mortal en mujeres en todo el mundo, quizá debido a la extendida infección con cepas del virus del papiloma humano (HPV) de alto riesgo y la utilización limitada o la escasa accesibilidad a pruebas de citología vaginal en muchos países. Se esperan cada año cerca de 500 000 casos de cáncer cervical alrededor del mundo con cerca de 240 000 muertes. La incidencia de cáncer es en particular alta en personas que viven en América Central y del Sur, el Caribe y África del sur y del este. La tasa de mortalidad es alta de forma desproporcionada en África. En 2014, 12 360 mujeres en Estados Unidos tuvieron diagnóstico de cáncer de cuello uterino y 4 020 murieron. Los países desarrollados han buscado técnicas de detección de alta tecnología para HPV, lo que incluye reacción en cadena de la polimerasa automatizada en preparaciones delgadas en células displásicas, así como material genético de HPV de alto riesgo. La inspección visual del cuello uterino cubierto con ácido acético ha demostrado la capacidad de reducir la mortalidad en el cáncer cervicouterino con aplicabilidad amplia en entornos de bajos recursos. El desarrollo de vacunas efectivas para HPV de alto riesgo hace imperativo idear medidas económica, social y logísticamente factibles para administrar y distribuir esta vacuna a las niñas, y quizá a los niños, es decir, antes de que inicien su actividad sexual. 595 CAPÍTULO 117 El desplazamiento del huevo hacia el útero ocurre a través de la trompa de Falopio, cuyos extremos distales están compuestos de fimbria que se pliega sobre la superficie ovárica y captura al huevo conforme sale de la corteza ovárica. Los tumores de la trompa de Falopio son serosos de manera típica. Antes se presuponía que estos tumores eran poco comunes, pero un estudio histológico más cuidadoso sugiere que muchos “tumores ováricos” pueden surgir en realidad de la fimbria distal de la trompa de Falopio (véase más adelante). Estas mujeres se presentan a menudo con masas anexiales y, al igual que el cáncer ovárico, los tumores se diseminan relativamente pronto en toda la cavidad peritoneal, responden a tratamiento con platino y taxano y tienen una evolución natural que es esencialmente idéntica a la del cáncer de ovario (cuadro 117-1). hasta más de un decenio y casi con seguridad requiere la adquisición de otras mutaciones genéticas mal definidas dentro del epitelio infectado y perpetuado. Los factores de riesgo para infecciones por HPV, y en particular la displasia, incluyen un gran número de parejas sexuales, primera relación sexual a edades tempranas y antecedente de enfermedades venéreas. El tabaquismo es un cofactor; las mujeres con tabaquismo intenso tienen mayor riesgo de displasia con infección por HPV. La infección por VIH, en especial cuando se relaciona con recuentos bajos de linfocitos T CD4+, se acompaña de tasas elevadas de displasia de alta malignidad y tal vez periodos de latencia más corta entre la infección y la enfermedad invasora. La administración de tratamiento antirretroviral de gran actividad reduce el riesgo de displasia grave relacionada con infección por HPV. Hasta la fecha, las vacunas aprobadas incluyen proteínas recombinantes de proteínas L1 y L2 de HPV-16 y HPV-18. La vacunación de mujeres antes del inicio de la actividad sexual reduce de manera espectacular la tasa de infección por HPV-16 y HPV-18 y la displasia subsiguiente. También es una protección parcial contra otros tipos de HPV, dado que las personas vacunadas aún se encuentran en riesgo de infecciones por HPV y requieren la detección regular con estudios de Papanicolaou. Aunque no existen datos de estudios clínicos con asignación al azar que demuestren la utilidad del estudio de Papanicolaou, la reducción notable de la incidencia de cáncer cervicouterino y muerte por esta causa en países desarrollados que emplean detección a gran escala proporciona sólida evidencia de su eficacia. Además, incluso la exploración visual del cuello uterino con la aplicación previa de ácido acético y la medida de “conservar y tratar” ha demostrado una reducción de 30% de muerte por cáncer cervicouterino. La incorporación de la prueba para HPV mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) u otras técnicas moleculares incrementa la capacidad de detección de afección cervicouterina, pero a costa de una menor sensibilidad porque identifica a muchas mujeres con infecciones transitorias que no requieren una intervención médica específica. Estadios del cáncer cervicouterino 596 Estadio Supervivencia a 5 años Estadio de presentación 0 I Extensión del tumor Confinado al cuello uterino 100% 85% Cavidad uterina Trompa de Falopio II III Enfermedad más Enfermedad en allá del cuello la pared pélvica uterino pero no o el tercio inferior llega a la pared de la vagina pélvica o al tercio inferior de la vagina 35% 65% 28% 47% 21% Fondo uterino Pared uterinal IV Invade vejiga, recto o metástasis Pared pélvica lateral 7% 4% Cuerpo IIB Orificio interno Cuello uterino IIA Orificio externo IIIB IIIA Vagina FIGURA 1171. Ilustración anatómica de los estadios del cáncer cervical definidos por localización, extensión del tumor, frecuencia de presentación y supervivencia a cinco años. PARTE 7 Oncología y hematología Los tumores cervicouterinos de estadio I están confinados al cuello uterino, mientras que los de estadio II se extienden hacia la vagina o el tejido blando paracervical (fig. 117-1). Los tumores de estadio III se propagan hacia la vagina inferior o las paredes laterales pélvicas, en tanto que los de estadio IV invaden la vejiga o el recto o se han diseminado a sitios distantes. Los tumores cervicales muy pequeños de estadio I pueden tratarse con diversos procedimientos quirúrgicos. En mujeres jóvenes que desean mantener la fecundidad, la cervicectomía radical elimina el cuello uterino con la subsiguiente anastomosis de la vagina superior hacia el cuerpo uterino. Los tumores cervicales más grandes confinados al cuello uterino pueden tratarse con resección quirúrgica, o con radioterapia en combinación con quimioterapia basada en cisplatino con una elevada probabilidad de curación. Los tumores grandes extendidos hacia la vagina o los tejidos blandos paracervicales por las paredes laterales de la pelvis se tratan con quimioterapia combinada y radioterapia. El tratamiento de la enfermedad recurrente o metastásica es poco satisfactorio por la resistencia relativa de estos tumores a la quimioterapia y por los fármacos biológicos disponibles hoy día, aunque el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe la angiogénesis relacionada con los tumores, ha demostrado actividad clínica significativa en el tratamiento de la enfermedad metastásica. CÁNCER UTERINO EPIDEMIOLOGÍA Diferentes tipos de tumores se originan en el cuerpo uterino. La mayor parte de los tumores procede del recubrimiento glandular y son adenocarcinomas endometriales. Los tumores también pueden tener su origen en el músculo liso; la mayor parte de ellos es benigna (leiomiomas uterinos) con un pequeño grupo de tumores del tipo sarcoma. El subtipo histológico endometrioide del cáncer endometrial es el cáncer ginecológico más común en Estados Unidos. En el año 2014, una cifra de 52 630 mujeres se diagnosticaron con cáncer de cuerpo uterino, con 8 590 defunciones por la enfermedad. El desarrollo de estos tumores es un proceso de múltiples etapas en los cuales los estrógenos desempeñan una función importante en la estimulación de la proliferación de las glándulas endometriales. La exposición relativa excesiva a esta clase de hormonas es un factor de riesgo para el desarrollo subsiguiente de tumores endometriales. Por el contrario, los progestágenos estimulan la maduración glandular y son protectores. Por tanto, las mujeres con exposición endógena o farmacológica elevada a los estrógenos, en especial sin oposición con progesterona, se encuentran en riesgo de cáncer endometrial. Las mujeres obesas, las tratadas con estrógenos sin oposición o las personas con tumores productores de estrógenos (como neoplasias de las células de la granulosa del ovario) se encuentran en alto riesgo de cáncer endometrial. Además, el tratamiento con tamoxifeno, que tiene efectos antiestrogénicos en los tejidos mamarios pero estrogénicos en el epitelio uterino, se vincula con mayor riesgo de cáncer endometrial. Algunos sucesos, como la pérdida del gen supresor tumoral PTEN con activación y a menudo con mutaciones adicionales en la vía PIK-3CA/AKT, sirven quizá como episodio secundario en la carcinogenia. La Cancer Genome Atlas Research Network ha demostrado que los tumores endometriales pueden dividirse en cuatro subgrupos: ultramutado, hipermutado con inestabilidad microsatélite, con bajo número de copias y el subgrupo con elevado número de copias. Estos grupos tienen evoluciones diferentes y sus tratamientos pueden al final individualizarse. Los tumores serosos del cuerpo uterino representan casi 5 a 10% de los tumores epiteliales del cuerpo uterino y poseen características moleculares diferentes que son similares en la mayor parte a las que se observan en los tumores serosos que se originan en el ovario o las trompas de Falopio. Las personas con mutación en una serie de genes de reparación de DNA incompatible relacionada con el síndrome de Lynch, también conocido como cáncer colónico no polipósico hereditario (HNPCC), se encuentran en alto riesgo de desarrollar carcinoma endometrial endometrioide. Estas mujeres tienen mutaciones en la línea germinativa en MSH2, MLH1 y, en casos infrecuentes, en PMS1 y PMS2, con inestabilidad microsatélite e hipermutación resultantes. Quienes portan estas mutaciones poseen casi siempre antecedentes familiares de cáncer y tienen un marcado incremento del riesgo de cáncer de colon y un incremento modesto del de cáncer ovárico y una cierta variedad de otras neoplasias. Las mujeres de mediana edad con HNPCC poseen un riesgo anual de 4% de cáncer de endometrio y un riesgo relativo general aproximado 200 veces mayor que el de mujeres de la misma edad sin HNPCC. PRESENTACIONES La mayoría de las mujeres con tumores del cuerpo uterino se presenta con sangrado transvaginal posmenopáusico debido al desprendimiento del revestimiento endometrial maligno. Las mujeres premenopáusicas se presentan a menudo con sangrado atípico entre ciclos menstruales normales. Por lo general, estos signos llevan a la paciente a buscar ayuda médica y, en consecuencia, la mayoría se presenta con enfermedad en estadio temprano, cuando el tumor está confinado al cuerpo uterino. El diagnóstico se establece con biopsia endometrial. Los tumores epiteliales pueden diseminarse a los linfonódulos pélvicos o paraaórticos. Las metástasis pulmonares pueden aparecer más tarde en la evolución natural de la enfermedad, pero son muy raras en la presentación inicial. Los tumores serosos tienden a trazar pautas de diseminación mucho más reminiscentes del cáncer de ovario, dado que muchas pacientes presentan enfermedad peritoneal diseminada y algunas veces ascitis. Algunas mujeres con sarcomas uterinos se presentan con dolor pélvico. Las metástasis nodulares son poco comunes con los sarcomas, que a su vez tienen más probabilidad de aparecer con enfermedad intraabdominal o metástasis pulmonares. TRATAMIENTO CÁNCER UTERINO TUMORES TROFOBLÁSTICOS GESTACIONALES TRATAMIENTO FACTORES DE RIESGO Los tumores trofoblásticos son efecto del crecimiento o persistencia del tejido placentario. Surgen con mayor regularidad en el útero, pero también pueden originarse en otros sitios como las trompas de Falopio debido a un embarazo ectópico. Los factores de riesgo incluyen factores dietéticos y ambientales mal definidos, así como concepciones en los extremos de la vida reproductiva, con una incidencia en particular elevada en mujeres menores de 16 y mayores de 50 años. En pacientes mayores, la incidencia del embarazo molar puede ser de hasta 1 en 3, quizá debido al mayor riesgo de fecundación anormal de huevos envejecidos. La mayoría de las neoplasias trofoblásticas se vincula con molas completas, tumores diploides con todo el material genético del donante paterno (la denominada disomía uniparental). Se cree que esto ocurre cuando un solo espermatozoide fecunda un huevo enucleado que de modo subsecuente duplica el DNA paterno. La proliferación trofoblástica ocurre con estroma velloso exuberante. Si el pseudoembarazo se extiende más allá de la duodécima semana, se acumula líquido de forma progresiva dentro del estroma y produce “cambios hidrópicos”. No hay desarrollo fetal en las molas completas. Las molas parciales surgen de la fecundación de un huevo con dos espermatozoides; por tanto, dos tercios del material genético son paternos en estas tumoraciones triploides. Los cambios hidrópicos son menos notorios y el desarrollo fetal puede ocurrir a menudo durante el final del pri- ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA INVASIVA El control de hCG persistente o elevada después de la evacuación de un producto de concepción molar es la quimioterapia, a pesar de que la cirugía puede tener una participación importante para una enfermedad que está aislada de modo persistente en el útero (sobre todo si ha satisfecho su reproducción) o para controlar la hemorragia. Para mujeres que desean mantener la fecundidad o con enfermedad metastásica, el tratamiento preferido es la quimioterapia. Esta última se guía por la cifra de hCG, que desciende a valores indetectables con un tratamiento efectivo. El tratamiento de fármaco único con metotrexato o dactinomicina cura al 90% de las mujeres con enfermedad de bajo riesgo. Las pacientes con enfermedad de alto riesgo (cifras elevadas de hCG, presentación mayor de cuatro meses de embarazo, metástasis en hígado o cerebro, falla del tratamiento con metotrexato) se tratan casi siempre con quimioterapia multifármaco (p. ej., etopósido, metotrexato y dactinomicina que se alternan con ciclofosfamida y vincristina [EMA-CO]), que de manera característica es curativa incluso en mujeres con enfermedad metastásica extensa. Cisplatino, bleomicina y etopósido o vincristina también son combinaciones activas. La supervivencia con enfermedad de alto riesgo excede 80%. Las mujeres curadas pueden embarazarse otra vez sin evidencia de incremento de las complicaciones maternas o fetales. Tumores ginecológicos CONSIDERACIONES GLOBALES Las enfermedades trofoblásticas gestacionales representan un espectro neoplásico, desde la mola hidatiforme benigna hasta el coriocarcinoma debido a la enfermedad trofoblástica persistente relacionada más a menudo con embarazo molar pero identificada de forma ocasional después de la gestación normal. Las presentaciones más comunes de tumores trofoblásticos son los embarazos molares parciales y completos. Éstos representan 1 en 1 500 concepciones en países occidentales desarrollados. La incidencia tiene una amplia variación mundial, con áreas en el sureste de Asia con una incidencia mucho mayor de embarazos molares. Las regiones con tasas elevadas de embarazos molares se vinculan muchas veces con dietas bajas en caroteno y grasas animales. PRESENTACIÓN DE LA ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA INVASIVA La presentación clínica del embarazo molar ha cambiado en los países desarrollados debido a la detección temprana de embarazo con pruebas comerciales de embarazo y el uso muy temprano del Doppler y la ecografía para valorar al feto y la cavidad uterina en busca de evidencia de un feto viable. En consecuencia, en estos países, en la mayoría de las mujeres que se presentan con enfermedad trofoblástica, se detectan en fase temprana sus molas y tienen los síntomas de embarazo temprano, incluidos náusea, amenorrea y dolor mamario. Con la valoración uterina de las molas parciales y totales tempranas, la mayoría de las mujeres experimenta remisión espontánea de su enfermedad, según se detecta por valores de hCG seriados. Estas mujeres no requieren quimioterapia. Las personas con elevación persistente de hCG o hCG posevacuación tienen enfermedad trofoblástica gestacional persistente o creciente activa y requieren tratamiento. Casi todas las series sugieren que entre 15 y 25% de las mujeres tiene pruebas de enfermedad trofoblástica gestacional persistente después de la evacuación molar. En pacientes que carecen del acceso a cuidados prenatales, los síntomas de presentación pueden amenazar la vida, incluido el desarrollo de preeclampsia o aun eclampsia. También es posible el hipertiroidismo. La evacuación de grandes molas puede acompañarse de complicaciones que amenazan la vida, entre ellas perforación uterina, pérdida de volumen, insuficiencia cardiaca de alto gasto y síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS). Para mujeres con pruebas de elevación de hCG o confirmación radiológica de enfermedad metastásica o regional persistente, el pronóstico puede determinarse a través de diversos algoritmos de puntuación que identifican a las mujeres con riesgo bajo, intermedio y elevado y que requieren quimioterapia de múltiples fármacos. En general, las mujeres con una enfermedad metastásica amplia no pulmonar, hCG muy elevada y antecedente de un embarazo a término normal se consideran de alto riesgo y requieren casi siempre múltiples fármacos para curarse. 597 CAPÍTULO 117 Casi todas las personas con cáncer endometrial tienen enfermedad localizada en el útero (75% con estadio I, cuadro 117-1), y el tratamiento definitivo incluye de forma característica histerectomía con resección de ovarios y trompas de Falopio. La extirpación de los linfonódulos no mejora el resultado pero provee información para el pronóstico. La participación nodular define la enfermedad de estadio III, presente en 13% de las pacientes. El grado del tumor y la profundidad de invasión son dos variables de pronóstico clave en tumores de fase temprana y se observan por lo regular en mujeres con tumores de bajo grado, de mínima invasividad, o ambos, después del tratamiento quirúrgico definitivo. Las pacientes con tumores de alto grado o tumores muy invasores (estadio IB, 13%) están en mayor riesgo de recurrencia pélvica o de la cúpula vaginal, el cual se previene con braquiterapia de la bóveda vaginal. Las personas con metástasis regionales o enfermedad metastásica (3% de las pacientes) con tumores de bajo grado pueden tratarse con progesterona. Las neoplasias poco diferenciadas son resistentes a la manipulación hormonal y, por tanto, se tratan con quimioterapia. La participación de la quimioterapia como adyuvante se halla bajo investigación actual. La quimioterapia para enfermedad metastásica se administra como intento paliativo. Se encuentran en estudio los fármacos enfocados en inhibir la señalización de la vía AKT-mTOR. La supervivencia a cinco años es de 89% para la enfermedad de estadio I, 73% para el estadio II, 52% para el III y 17% para el IV (cuadro 117-1). mer trimestre o al principio del segundo, en cuyo caso el aborto espontáneo es común. Los hallazgos de laboratorio incluyen un valor excesivamente alto de hCG y AFP elevada. El riesgo de enfermedad trofoblástica gestacional persistente después de una mola parcial se aproxima a 5%. Las molas completas y parciales pueden ser invasoras o no invasoras. La invasión al miometrio ocurre en no más de una en seis molas completas y en una porción menor de molas parciales. 598 118 Tumores primarios y metastásicos del sistema nervioso Lisa M. DeAngelis, Patrick Y. Wen Cada año en Estados Unidos se diagnostican tumores primarios de cerebro en unas 52 000 personas. Al menos la mitad de ellos son malignos y causa de una elevada mortalidad. Los tumores gliales comprenden aproximadamente 30% de todos los tumores primarios del cerebro y 80% de ellos son malignos. Los meningiomas abarcan 35% del total, los schwannomas vestibulares 10% y los linfomas del SNC 2% en promedio. Las metástasis en el cerebro muestran una frecuencia tres veces mayor que la de todos los tumores primarios cerebrales combinados, y en Estados Unidos se diagnostican en aproximadamente 150 000 personas cada año. En 3 a 5% de individuos con cáncer sistémico aparecen metástasis en las leptomeninges y el espacio epidural de la médula espinal, y también constituyen una causa importante de discapacidad neurológica en dicha población. PARTE 7 ESTUDIO DEL PACIENTE Tumores primarios y metastásicos del sistema nervioso Oncología y hematología MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los tumores cerebrales de cualquier tipo muestran una variedad de síntomas y signos que se agrupan en dos categorías: generales y focales; los pacientes muestran a menudo una combinación de ambas (cuadro 118-1). Algunos síntomas generales o inespecíficos son cefalea con o sin náusea o vómito, trastornos cognitivos, cambios de personalidad y alteraciones de la marcha. Los síntomas generalizados surgen cuando el tumor en crecimiento paulatino y el edema circundante elevan la presión intracraneana o comprimen directamente la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR), lo cual provoca hidrocefalia. La cefalea típica asociada con un tumor cerebral es más intensa en la mañana y mejora durante el día, pero este tipo específico se observa en la minoría de los pacientes. El dolor mencionado suele ser holocefálico, pero puede estar sólo en el lado del tumor. En ocasiones las cefaleas tienen características de una migraña típica, con dolor pulsátil unilateral y un escotoma visual. Entre los cambios de la personalidad pueden estar la apatía y retraimiento de situaciones sociales, lo cual aparenta depresión. Entre las manifestaciones focales o de lateralización están la hemiparesia, la afasia o un defecto campimétrico visual. Los síntomas de lateralización típicamente son subagudos y progresivos. El defecto campimétrico a menudo no lo percibe el paciente, y su presencia tal vez sea detectada sólo después de causar un episodio lesivo, como un accidente automovilístico, porque la persona no percibió el otro vehículo al quedar dentro del campo ciego de su visión. Las dificultades del lenguaje pueden ser tomadas erróneamente por confusión. Las convulsiones constituyen manifestaciones iniciales frecuentes de los tumores encefálicos y se producen en aproximadamente 25% de personas con metástasis cerebrales o gliomas malignos, pero pueden ser el síntoma inicial incluso en 90% de personas con gliomas de baja estadificación. Todas las convulsiones generalizadas que surgen por un tumor cerebral comienzan de manera focal, se manifiesten o no clínicamente. CUADRO 1181 Síntomas y signos iniciales de los tumores cerebrales Glioma de alta malignidad (%) Generalizados Deficiencia de la función cognitiva Hemiparesia Cefalea Lateralizados Convulsiones Afasia Déficit campimétrico visual Glioma de baja malignidad (%) MeninMetástasis gioma (%) (%) 50 10 30 60 40 50 10 40 36 37 60 50 20 20 — 70+ <5 — 17 — — 18 18 7 PROCEDIMIENTOS NEUROLÓGICOS A TRAVÉS DE IMÁGENES Las imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) craneales constituyen el método diagnóstico preferido en todo sujeto en quien se sospecha la presencia de un tumor cerebral, y debe realizarse con gadolinio como medio de contraste. La CT debe reservarse para pacientes en los que no se puede realizar MRI (como quienes tienen un marcapasos). Los tumores encefálicos malignos, primarios o metastásicos, resaltan típicamente con gadolinio y tienen zonas centrales de necrosis; la sustancia blanca vecina está rodeada, de manera característica, por edema. Es muy común que la imagen de los gliomas de baja malignidad no sea intensificada con gadolinio; se detecta mejor con la resonancia magnética en imagen sagital en secuencia de inversión-recuperación con atenuación de líquidos (FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery). Los meningiomas tienen una imagen característica en la MRI porque nacen de la duramadre y tienen una cola en dicha capa, donde comprimen pero no invaden el cerebro. Las metástasis o los linfomas durales tienen una imagen similar. Los cambios en los estudios de imagen son característicos de muchos tumores primarios y metastásicos y a veces bastan para establecer el diagnóstico cuando su ubicación impide la resolución quirúrgica (p. ej., glioma del tallo cerebral). La MRI funcional es útil en la programación operatoria para diferenciar entre corteza del lenguaje, motora y sensitiva relacionada con el habla y escritura. La tomografía de emisión positrónica (positron emission tomography, PET) es útil para valorar la actividad metabólica bajo lesiones identificadas mediante MRI; la perfusión por MR y la espectroscopia aportan información sobre la corriente sanguínea o la composición del tejido. Por medio de las técnicas anteriores es posible diferenciar la progresión tumoral desde el tejido necrótico, como consecuencia del tratamiento con radiación y quimioterapia, o identificar focos de tumor de alta estadificación en un glioma cuyo aspecto por lo demás sea de baja malignidad. Los estudios a través de neuroimagen son los únicos métodos necesarios para diagnosticar un tumor cerebral. Los datos de investigaciones de laboratorio rara vez son útiles, aunque los individuos con enfermedad metastásica pueden tener una mayor concentración del marcador tumoral en el suero, que refleje la presencia de metástasis cerebrales (p. ej., gonadotropina coriónica humana β [human chorionic gonadotropin, β-hCG] en el cáncer testicular). Rara vez están indicadas las otras técnicas o son útiles como el angiograma cerebral, el electroencefalograma (EEG) o la punción lumbar. TRATAMIENTO TUMORES CEREBRALES El tratamiento de cáncer intracraneal obliga a recurrir a los tratamientos sintomático y definitivo. El segundo tipo se basa en el tumor específico e incluye cirugía, radioterapia (radiotherapy, RT) y quimioterapia. Sin embargo, el tratamiento sintomático es válido para todos los tumores encefálicos de cualquier tipo. Casi todo tumor de alta malignidad se acompaña de edema vecino intenso, que contribuye a la discapacidad neurológica y a la hipertensión intracraneal. Los glucocorticoides son muy eficaces para aplacar el edema perilesional y mejorar la función neurológica, a menudo en término de horas de su administración. La dexametasona es el fármaco en esta categoría más indicado, porque su actividad mineralocorticoide es relativamente escasa. Las dosis iniciales típicamente son 12 a 16 mg/día en fracciones ingeridas o por vía IV (ambas son equivalentes). Los glucocorticoides mejoran rápidamente los síntomas y los signos, pero su empleo por largo tiempo causa efectos tóxicos notables que incluyen insomnio, incremento ponderal, diabetes mellitus, miopatía por corticosteroides, cambios de personalidad; en consecuencia, es necesario disminuir poco a poco sus dosis, conforme se realiza el tratamiento definitivo y mejora el estado del enfermo. Los individuos con tumores cerebrales cuyo cuadro inicial es de convulsiones, necesitan anticonvulsivos. No son útiles dichos fármacos como profilácticos en individuos que no hayan convulsionado. Los fármacos más indicados son aquellos que no inducen la actividad del sistema de enzimas microsómicas del hígado; comprenden levetiracetam, topiramato, lamotrigina, ácido valproico o lacosamida (cap. 445). Otros, como la fenilhidantoína y la carbamazepina, se utilizan con menor frecuencia porque son inductores enzimáticos potentes e interfieren en el metabolismo de glucocorticoides y en el de antineoplásicos necesarios para tratar el cáncer generalizado primario o el tumor cerebral primario. En 20 a 30% de sujetos con gliomas de alta gradación y metástasis cerebrales se observa enfermedad tromboembólica venosa. Por tanto, es necesario administrar anticoagulantes profilácticos en los pacientes hospitalizados y los no ambulatorios. Las personas que muestran trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, deben recibir dosis terapéuticas de anticoagulantes en forma inocua y sin agravar el riesgo de hemorragia al interior del tumor. Los filtros de vena cava inferior se reservan para individuos con contraindicaciones absolutas a los anticoagulantes como la craneotomía reciente. TUMORES CEREBRALES PRIMARIOS TUMORES “MALIGNOS” INTRÍNSECOS ASTROCITOMAS Éstos son tumores infiltrantes supuestamente originados en células de la glía. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica a los astrocitomas en cuatro grados de pronóstico con base en sus características histológicas: grado I (astrocitoma pilocítico, astrocitoma subependimario de células gigantes); grado II (astrocitoma difuso); grado III (astrocitoma anaplásico), y grado IV (glioblastoma). Los grados I y II se consideran astrocitomas de baja malignidad y los grados III y IV se consideran astrocitomas de alta malignidad. ASTROCITOMAS GRADO I El astrocitoma pilocítico (grado I de la OMS) es el tumor más frecuente en la infancia. Por lo general se ubica en el cerebelo, pero aparece en cualquier sitio del neuroeje, incluidos los nérvios ópticos Síndrome Herencia Gen/proteína Tumores acompañantes Síndrome de Cowden AD Mutaciones de PETN (ch10p23) Gangliocitoma cerebeloso displásico (enfermedad de LhermitteDuclos), meningioma, astrocitoma De mama, endometrio, cáncer de tiroides y triquilemomas Schwannomatosis familiar Esporádica Hereditaria Mutaciones en INI1/SNF5 (ch22q11) Schwannomas, gliomas Síndrome de Gardner AD Mutaciones en APC (ch5q21) Meduloblastoma, glioblastoma, craneofaringioma Poliposis familiar, osteomas múltiples, de piel y partes blandas Síndrome de Gorlin (síndrome de nevo AD de células basales) Mutaciones en el gen PTCH-1 (ch9q22.3) Meduloblastomas Carcinoma de células basales Síndrome de Li-Fraumeni AD Mutaciones en p53 (ch17p13.1) Gliomas, meduloblastomas Sarcomas, cáncer mamario, leucemia y otras neoplasias Neoplasia endocrina múltiple 1 (síndrome de Werner) AD Mutaciones en el gen de la meninaa (ch11q13) Adenoma hipofisario, schwannomas malignos Tumores paratiroideos y de células insulares del páncreas Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) AD Mutaciones en NF1/neurofibromina (ch17q12-22) Schwannomas, astrocitomas, gliomas del nervio óptico, meningiomas Neurofibromas, neurofibrosarcomas y otros cuadros Mutaciones en NF2/merlina (ch22q12) Schwannomas vestibulares bilaterales, astrocitomas, meningiomas múltiples, ependimomas a Esclerosis tuberosa (TSC) (enfermedad de Bourneville) AD Mutaciones en TSC1/TSC2 (ch9q34/16) Astrocitoma subependimario de células gigantes, ependimomas, glioma, ganglioneuroma, hamartoma Síndrome de Turcot AD AR Mutaciones en APCb (ch5) hMLH1 (ch3p21) Gliomas, meduloblastomas Pólipos adenomatosos del colon, adenocarcinoma Von Hippel-Lindau (VHL) AD Mutaciones del gen VHL (ch3p25) Hemangioblastomas Angiomas retinianos, carcinoma de células renales, feocromocitoma, tumores y quistes pancreáticos, tumores del saco endolinfático del oído medio El gen de la menina es un gen que se considera supresor de tumor, localizado en el cromosoma humano 11q13. “Menina” se forma de la expresión inglesa multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). (N. del E.) b Varias mutaciones en el gen de reparación con apareamiento incorrecto del DNA pueden propiciar un fenotipo clínico similar conocido también como síndrome de Turcot, en el cual se advierte una predisposición al cáncer no polipótico del colon y a tumores cerebrales. Abreviaturas: AD, dominante autosómico; APC, poliposis adenomatosa de colon; AR, recesivo autosómico; ch, cromosoma; PTEN, homólogo de fosfatasa y tensina; TSC, complejo de esclerosis tuberosa. Tumores primarios y metastásicos del sistema nervioso Astrocitomas de baja malignidad Estos tumores son más frecuentes en niños y adultos jóvenes. CUADRO 1182 Síndromes genéticos que se vinculan con los tumores cerebrales primarios Neurofibromatosis tipo 2 (NF2) 599 CAPÍTULO 118 PATOGENIA En lo que toca a la mayor parte de los tumores primarios del cerebro, no se ha identificado una causa básica. Los únicos factores corroborados de riesgo son la exposición a radiación ionizante (meningiomas, gliomas y schwannomas) y la inmunodepresión (linfoma primario del SNC). No se han comprobado los vínculos con la exposición a campos electromagnéticos como los generados por teléfonos celulares, o factores como lesión craneoencefálica, alimentos que contienen compuestos N-nitroso (alquilarilos: nitrosamidas y nitrosaminas) o factores ocupacionales de riesgo. Un reducido número de enfermos tiene antecedente familiar de tumores encefálicos. Algunos de los casos familiares están vinculados con síndromes genéticos (cuadro 118-2). Como se observa con otras neoplasias, los tumores encefálicos surgen como consecuencia de un fenómeno multifásico, impulsado por la presencia seriada de alteraciones genéticas; estas últimas incluyen pérdida de los genes oncosupresores (p. ej., p53 y homólogo de fosfatasa y tensina en el cromosoma 10 (PTEN, phosphatase and tensin homolog)] y amplificación y sobreexpresión de protooncogenes como el receptor del factor epidérmico de crecimiento (EGFR, epidermal growth factor receptor) y de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR, platelet derived growth factor receptor). La acumulación de dichas anormalidades genéticas resulta en falta de control de la proliferación celular y, con ello, formación del tumor. Se han hecho progresos importantes en los conocimientos de la patogenia molecular de algunos tipos de tumores cerebrales, como glioblastomas y meduloblastomas. Los glioblastomas que son idénticos desde el punto de vista morfológico se dividen en cuatro subtipos con base en su perfil molecular: 1) clásico, caracterizado por activación excesiva de la vía de la EGFR; 2) proneural, caracterizado por la sobreexpresión de PDGFRA, mutaciones de los genes de isocitrato deshidrogenasa (IDH) 1 y 2 y expresión de marcadores nerviosos; 3) mesenquimatosos, definidos por la expresión de los marcadores mesenquimatosos y ausencia de NF1, y 4) nerviosos, caracterizados por la actividad excesiva de EGFR y la expresión de marcadores nerviosos. La importancia de estos subtipos desde el punto de vista clínico aún está bajo estudio. El meduloblastoma es otro tumor cerebral primario que ha sido analizado con detalle y también se identifican cuatro subtipos moleculares: 1) el subtipo Wnt se caracteriza por una mutación en la catenina β y tiene un pronóstico excelente; 2) el subtipo SHH tiene mutaciones en PTCH1, SMO, GLI2 o SUFU y su pronóstico es intermedio; 3) el grupo 3 tiene una expresión elevada de MYC y conlleva el peor pronóstico, y 4) el grupo 4 se caracteriza por el isocromosoma 17q. Se están diseñando tratamientos dirigidos para algunos subtipos de meduloblastomas, especialmente para el grupo SHH. 600 PARTE 7 FIGURA 1181. MRI sagital en secuencia de inversión-recuperación atenuada de líquidos (FLAIR) de un astrocitoma frontal izquierdo de grado bajo. La lesión no mostró el mayor contraste. Oncología y hematología y el tallo cerebral. Adquiere aspecto de varias lesiones quísticas donde destaca un nódulo mural. Son lesiones bien definidas y potencialmente curables si se extirpan por completo. Los astrocitomas subependimarios de células gigantes se ubican casi siempre en la pared ventricular de los pacientes con esclerosis tuberosa. No siempre es necesaria la cirugía puesto que a veces responden a los inhibidores de la diana de rapamicina de células de mamífero (mTOR). ASTROCITOMAS GRADO II Son tumores infiltrantes que se acompañan de convulsiones en adultos jóvenes. Su aspecto es el de un tumor no contrastado con señal T2/FLAIR contrastada (fig. 118-1). Siempre que sea posible, estos pacientes se deben someter a una resección quirúrgica amplia, pero rara vez es posible extraer todo el tumor por su naturaleza invasora. La RT es útil, pero no existen diferencias en la supervivencia si la RT se administra en el posoperatorio o se difiere hasta que el tumor avanza. Cada vez existen más indicios de que la quimioterapia, por ejemplo temozolomida, alquilante de administración por vía oral, es útil en algunos pacientes. El tumor se transforma en un astrocitoma maligno en la mayor parte de los casos, con una supervivencia variable que tiene un promedio de cinco años. Astrocitoma de alta malignidad ASTROCITOMA DE GRADO III ANAPLÁSICO Las neoplasias de este tipo comprenden 15 a 20% de los astrocitomas de alta malignidad. Suelen aparecer en el cuarto y quinto decenios de la vida en la forma de tumores con contraste variable en los estudios radiográficos. El tratamiento es el mismo que el del glioblastoma y consiste en la extirpación quirúrgica máxima y segura, seguida de radioterapia complementada con temozolomida, o con radioterapia y temozolomida sola igualmente como auxiliar. ASTROCITOMA DE GRADO IV GLIOBLASTOMA Los glioblastomas comprenden la mayor parte de los astrocitomas de alta malignidad; constituyen las neoplasias malignas primarias más comunes del cerebro; en Estados Unidos cada año se diagnostican más de 10 000 casos. El cuadro inicial suele manifestarse en el sexto y décimo decenios de la vida, con la aparición de cefaleas, convulsiones y déficit neurológicos focales. La imagen del astrocitoma es de una masa con contraste anular, necrosis central y edema periférico (fig. 1182). Son tumores muy infiltrantes y las zonas de intensificación de la señal T2/FLAIR que rodea la masa tumoral principal contiene células neoplásicas invasoras. El tratamiento comprende la ablación quirúrgica máxima, a la que seguirá radioterapia con haz externo de campo parcial (6 000 cGy en 30 fracciones de 200 cGy), acompañada de temozolomida y, seis a 12 meses después, temozolomida complementaria. Con este régimen la mediana de sobrevida aumenta a 14.6 meses en comparación con 12 meses mediante la radioterapia sola, y la sobrevida bienal se prolonga a 27% en comparación con 10% con la radioterapia sola. Los pacientes cuyo tumor contiene la enzima reparadora de DNA metiltransferasa de DNA con metilguanina O6 FIGURA 1182. MRI en T1 después de aplicación de gadolinio en que se advierte un gran glioblastoma quístico en la zona frontal izquierda. (O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT) son relativamente resistentes a la temozolomida y su pronóstico es peor en comparación con el de pacientes con tumores que contienen concentraciones pequeñas de MGMT como resultado de la anulación de su gen por la hipermetilación del promotor. El implante de polímeros biodegradables que contienen el antineoplásico carmustina en el lecho tumoral después de extirpar la neoplasia también produce una pequeña mejoría de la supervivencia. A pesar del tratamiento óptimo, invariablemente reaparecen los glioblastomas. Entre las opciones terapéuticas contra la enfermedad recurrente pueden estar una nueva operación, obleas de carmustina y otros regímenes antineoplásicos. La radiación repetida rara vez es útil. El bevacizumab, anticuerpo monoclonal contra el factor endotelial vascular de crecimiento humanizado (VEGF, vascular endothelial growth factor), muestra actividad en el glioblastoma recurrente, prolonga la supervivencia sin progresión y aplaca el edema peritumoral, con disminución del uso de glucocorticoides (fig. 118-3). Las decisiones terapéuticas en el caso de un glioblastoma recurrente deberán hacerse sobre bases individuales y tomarán en consideración factores como el tratamiento previo, el tiempo que medió hasta la recurrencia, el estado funcional y la calidad de vida. En la medida de lo posible, habrá que estimular la participación de sujetos con enfermedad recurrente en estudios clínicos. Los nuevos tratamientos que incluyen valoración de sujetos con glioblastoma incluyen fármacos moleculares específicos y particulares orientados contra el receptor de las tirosincinasas y las vías de transducción de señales; fármacos antiangiógenos, en particular los orientados contra los receptores VEGF; antineoplásicos que cruzan la barrera hematoencefálica con mayor eficacia que los fármacos disponibles; genoterapia; inmunoterapia, e infusión de fármacos marcados con radionúclidos y toxinas dirigidas al tumor y tejido cerebral vecino por medio de la distribución intensificada por convección. Los factores pronósticos adversos más importantes en sujetos con astrocitomas de alto grado son senectud, signos histológicos de glioblastoma y deficiente estado funcional en la escala de Karnofsky, así como un tumor no extirpable. Los pacientes cuyo tumor contiene promotor MGMT no metilado que resulta en la presencia de enzima reparadora en las células tumorales y resistencia a la temozolomida también tienen mal pronóstico. Gliomatosis cerebral En algunos casos raros el paciente acude con un tumor altamente infiltrante y no contrastado de grado histológico variable que abarca más de dos lóbulos del cerebro. Estos tumores a veces son insidiosos al principio, pero finalmente se comportan en forma agresiva con un desenlace sombrío. El tratamiento comprende RT y quimioterapia con temozolomida. OLIGODENDROGLIOMA Los oligodendrogliomas corresponden aproximadamente a 15 a 20% de los gliomas. La OMS los clasifica en oligodendrogliomas bien diferenciados (grado II) o anaplásicos (AO) (grado III). Los tumores con componentes oligodendrogliares poseen características patológicas distintivas EPENDIMOMAS Los ependimomas son tumores que se derivan de las células ependimarias que revisten la superficie ventricular. Corresponden aproximadamente a 5% de los tumores pediátricos y a menudo se originan a partir de la pared del cuarto ventrículo en la fosa posterior. Los adultos también padecen ependimomas intracraneales, pero son más frecuentes en la columna vertebral, especialmente en el filum terminal de la médula espinal, donde su histología es mixopapilar. Los ependimomas que se extirpan en su totalidad son potencialmente curables. Los ependimomas que se extirpan parcialmente recurren y necesitan radioterapia. El ependimoma anaplásico es menos frecuente pero más agresivo y su tratamiento consta de resección y RT; la quimioterapia es poco efectiva. Los subependimomas son lesiones benignas de crecimiento lento que se originan en la pared de los ventrículos y no siempre necesitan tratamiento. A como un espacio perinuclear (que le confiere el aspecto de huevo estrellado) y un patrón reticular en el crecimiento de los vasos sanguíneos. Algunos tumores tienen los dos componentes, de oligodendroglia y astrocítico. Tales tumores mixtos u oligoastrocitomas (OA) también se clasifican en OA diferenciados (grado II) u oligoastrocitomas anaplásicos (AOA) (grado III). En términos generales, los oligodendrogliomas de grado II y los OA reaccionan mejor al tratamiento y tienen un pronóstico más satisfactorio que los tumores astrocíticos puros. Su cuadro inicial es similar al del astrocitoma de grado II en adultos jóvenes. No se advierte contraste de los tumores con medios radiográficos y suelen mostrar calcificación parcial. Deben ser tratados con cirugía y, si es necesario, con radioterapia y quimioterapia. Los sujetos con oligodendroglioma tienen una mediana de supervivencia mayor de 10 años. Los oligodendrogliomas anaplásicos y las AOA aparecen en el cuarto y quinto decenios en la forma de tumores con contraste variable. Reaccionan en mayor grado al tratamiento que los astrocitomas de grado III. En 61 a 89% de individuos con AO y en 14 a 20% de quienes tienen AOA, hay coeliminación de los cromosomas 1p y 19q, mediados por una transposición no equilibrada de 19p a 1q. Los tumores con coeliminación de 1p y 19q son particularmente sensibles a antineoplásicos como procarbazina, lomustina (ciclohexilcloroetilnitrosourea (CCNU, cyclohexylchloroethylnitrosourea)] y vincristina (PCV) o temozolomida, así como radioterapia. La supervivencia promedio de los pacientes con AO o AOA es de tres a seis años, pero los pacientes con tumores cosuprimidos tienen una supervivencia promedio de 10 a 14 años si reciben tratamiento con RT y quimioterapia. TRATAMIENTO LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL El PCNSL es más sensible a los glucocorticoides, la quimioterapia y la RT que otros tumores primarios de cerebro. Con estos tratamientos es posible obtener una respuesta completa y duradera con supervivencia prolongada. La dosis elevada de metotrexato, antagonista del folato que interrumpe la síntesis de DNA, tiene una respuesta de 35 a 80% y una supervivencia promedio hasta de 50 meses. La combinación de metotrexato con otros fármacos como citarabina aumenta la respuesta a 70 a 100%. La adición de RT de cerebro completo a la quimioterapia a base de Tumores primarios y metastásicos del sistema nervioso FIGURA 1183. MRI de T1 después de aplicación de gadolinio que muestra un glioblastoma recurrente antes (A) y después (B) de administrar bevacizumab. Se observa una disminución de contraste y el efecto de masa. LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL El linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL, primary central nervous system lymphoma) es un raro linfoma no-Hodgkin que comprende menos de 3% de los tumores encefálicos primarios. Por razones no dilucidadas, su incidencia va en aumento, particularmente en sujetos con buen funcionamiento inmunitario. El PCNSL en sujetos con suficiencia inmunitaria por lo común consiste en linfomas difusos de células B grandes. También aparece en individuos inmunodeficientes, por lo común los infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o entre quienes han recibido algún órgano en trasplante y que están sometidos a tratamiento inmunodepresor. En inmunodeficientes, de manera típica, comprende macrocitos con características inmunoblásticas y más malignas. Los pacientes de esta categoría por lo común tienen inmunodepresión grave y el número de linfocitos CD4 en ellos es menor de 50 células/mL. El virus de Epstein-Barr (EBV, EpsteinBarr virus) suele participar de manera importante en la patogenia de PCNSL vinculado con VIH. Los pacientes inmunocompetentes con PCNSL son de edad más avanzada (promedio 60 años) que los pacientes con PCNSL por el VIH (promedio 31 años). Por lo general el PCNSL se manifiesta como tumor acompañado de síntomas neuropsiquiátricos, síntomas de hipertensión intracraneal, signos de lateralización o convulsiones. En la MRI con medio de contraste el PCNSL tiene aspecto de tumor denso (fig. 118-4). Los pacientes inmunocompetentes tienen lesiones solitarias con mayor frecuencia que los inmunodeprimidos. A menudo se dañan los ganglios basales, el cuerpo calloso o la región periventricular. Si bien las características de los estudios de imagen suelen ser típicas, a veces es difícil distinguir al PCNSL de un glioma maligno, infección o desmielinización. Para el diagnóstico histológico es necesario realizar una biopsia estereotáctica. Siempre que sea posible los glucocorticoides se deben diferir hasta después de obtener la biopsia debido a que tienen efecto citolítico sobre las células del linfoma, lo que puede propiciar tejido sin diagnóstico. Además, se debe realizar una prueba de sida valorando la magnitud de la enfermedad por medio de una PET o CT de cuerpo completo, MRI de columna vertebral, análisis del LCR y examen ocular con lámpara de hendidura. Ocasionalmente se obtiene también una biopsia de médula ósea y una ecografía testicular. CAPÍTULO 118 B OTROS GLIOMAS MENOS FRECUENTES En adultos jóvenes se observan a veces gangliogliomas y xantoastrocitomas pleomórficos. Evolucionan como variantes más inofensivas de gliomas de grado II y el tratamiento es similar. Los gliomas del tallo encefálico aparecen en niños o en adultos jóvenes. A pesar de utilizar la radioterapia y la quimioterapia, el pronóstico es malo y la mediana de supervivencia es de sólo un año. Los gliosarcomas contienen componentes astrocíticos y también sarcomatosos; su tratamiento es similar al de los glioblastomas. 601 con una mayor incidencia de meduloblastomas. En el cuadro histológico, la imagen de los meduloblastomas es de neoplasias fuertemente celulares con abundantes núcleos redondos de color oscuro en la tinción y formación de rosetas (de Homer-Wright). El cuadro inicial incluye cefalea, ataxia y signos de afectación del tronco encefálico. En la resonancia magnética su aspecto es el de tumores con contraste denso en la fosa posterior, que a veces se acompañan de hidrocefalia. Es frecuente que haya siembra del LCR. El tratamiento comprende la ablación quirúrgica máxima, la radiación de cráneo y columna y la quimioterapia con fármacos como cisplatino, lomustina, ciclofosfamida y vincristina. En promedio, 70% de los pacientes viven largo tiempo, pero por lo común a costa de deficiencias graves de las funciones neurocognitivas. Un objetivo importante de la investigación actual es mejorar la supervivencia y al mismo tiempo llevar al mínimo las complicaciones a largo plazo. 602 PARTE 7 FIGURA 1184. MRI en T1 después de aplicación de gadolinio en que se identifica un gran linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) bifrontal. Dos de las características del linfoma son su localización periventricular y un perfil de contraste difuso. TUMORES DE LA REGIÓN PINEAL Un número grande de tumores nacen en la región de la glándula pineal; el cuadro clínico inicial incluye típicamente cefalea, síntomas visuales e hidrocefalia. Las personas pueden tener el síndrome de Parinaud que se caracteriza por deficiencia en la mirada hacia arriba y en la acomodación visual. Algunos tumores como los pineocitomas y los teratomas benignos se tratan simplemente con extirpación quirúrgica. Los germinomas mejoran con la radiación, en tanto que los pineoblastomas y los tumores malignos de células germinales necesitan radiación craneoespinal y quimioterapia. TUMORES “BENIGNOS” EXTRÍNSECOS Oncología y hematología metotrexato prolonga la supervivencia sin que avance el cáncer, pero no la supervivencia global. Además, la RT se acompaña de efectos neurotóxicos tardíos, especialmente en pacientes mayores de 60 años. Por consiguiente, a menudo se omite la RT de dosis completa, pero la RT de dosis reducida es útil en ciertos casos. El anticuerpo monoclonal anti-CD20, rituximab, tiene actividad en el PCNSL y frecuentemente se incorpora al régimen de quimioterapia. Para algunos pacientes, las dosis elevadas de quimioterapia con rescate a base de citoblastos autólogos ofrece la mejor posibilidad para prevenir las recaídas. Al menos la mitad de los enfermos finalmente presentará recidivas de la enfermedad. Las opciones terapéuticas incluyen radioterapia en aquellos que no la han recibido, repetir la administración de metotrexato y otros fármacos como temozolomida, rituximab, procarbazina, topotecán y pemetrexed. La quimioterapia en altas dosis con rescate a base de células madre autólogas puede utilizarse en individuos escogidos con enfermedad recurrente. PCNSL EN INMUNODEFICIENTES El PCNSL en sujetos inmunodeficientes suele producir múltiples lesiones anulares de mayor contraste difíciles de diferenciar de las metástasis y de infecciones como la toxoplasmosis. El diagnóstico suele corroborarse por examen del LCR mediante citología y de DNA del EBV en líquido cefalorraquídeo, técnica serológica para identificar toxoplasmosis en él, PET de cerebro para detectar hipermetabolismo de las lesiones, compatible con tumor y no con infección y, si es necesario, biopsia cerebral. Desde que se cuenta con antirretrovirales altamente activos ha disminuido la incidencia de PCNSL por VIH. Los pacientes con tales características pueden ser tratados con radioterapia encefálica integral, metotrexato en dosis altas y comenzar la administración de antirretrovirales altamente activos. En quienes reciben órganos en transplante los resultados pueden mejorar si se disminuye la magnitud de la inmunodepresión. MEDULOBLASTOMAS Los meduloblastomas constituyen los tumores malignos cerebrales más frecuentes de niños y comprenden, en promedio, 20% de todos los tumores primarios del SNC en dicha población. Nacen de células progenitoras granulosas o de progenitoras multipotentes de la zona ventricular. En promedio, 5% de los niños tienen trastornos hereditarios, mutaciones de la línea germinal de genes que predisponen a la aparición del meduloblastoma. El síndrome de Gorlin, que es el más frecuente en estos trastornos hereditarios, depende de mutación en el gen PTCH-1 (patched-1) componente clave de la vía de señalización de SHH (véase antes en este capítulo “Tumores cerebrales primarios”). El síndrome de Turcot, causado por mutaciones del gen de la poliposis adenomatosa de colon (APC, adenomatous polyposis coli) y de la poliposis adenomatosa familiar, ha sido vinculado MENINGIOMAS Los meningiomas se diagnostican cada vez con mayor frecuencia, en la medida en que un número cada vez más grande de personas son sometidas a procedimientos de neuroimagen por diversas indicaciones. En la actualidad por lo común constituyen el tumor encefálico más frecuente que comprende, en promedio, 32% del total de neoplasias. Su incidencia aumenta con la edad. Tienden a ser más frecuentes en mujeres y en sujetos con neurofibromatosis de tipo 2. Aparecen más a menudo en individuos con el antecedente de radiación craneal. Los meningiomas nacen en la duramadre y están compuestos de células meningoteliales neoplásicas (capuchón aracnoideo); están situados más a menudo en las convexidades cerebrales, en particular junto al seno longitudinal, aunque también pueden aparecer en la base del cráneo y en la cara dorsal de la médula espinal. Según la OMS se les clasifica en tres grados histológicos de malignidad cada vez mayor: grado I (benignos); grado II (atípicos), y grado III (malignos). Muchos de los meningiomas son identificados de manera casual después de procedimientos neuroimagenológicos practicados por motivos diferentes. El cuadro inicial también puede ser de cefaleas, convulsiones o déficit neurológicos focales. En los estudios imagenológicos pueden tener una imagen característica que suele ser la de una neoplasia extraaxial con gran contraste y parcialmente calcificada, que nace de la duramadre (fig. 118-5). En ocasiones tienen una cola dural que consiste en una zona engrosada de la duramadre con mayor contraste que se extiende a manera de cola desde la masa. La entidad principal por incluir en el diagnóstico diferencial de meningioma es la de metástasis en duramadre. Si el meningioma es pequeño y asintomático, no se necesita intervención alguna y es posible vigilar a la lesión por medio de estudios de MRI seriados. Las lesiones sintomáticas de mayor tamaño deben ser extirpadas quirúrgicamente y, si se logra su eliminación total, el paciente queda curado. En el caso de resección incompleta el tumor tiende a reaparecer, aunque el índice de recurrencia puede ser muy pequeño en el caso de los tumores de grado I. Las neoplasias que no pueden ser extirpadas o que lo son sólo parcialmente, llegan a beneficiar con radioterapia de haz externo o radiocirugía esterotáctica (stereotactic radiosurgery, SRS). Los tratamientos en cuestión pueden ser útiles en sujetos cuyo tumor ha reaparecido después de la cirugía. No hay certeza de la utilidad de la hormonoterapia ni de la quimioterapia. Entre los tumores más raros que se asemejan a los meningiomas están los hemangiopericitomas y los tumores fibrosos solitarios. El tratamiento incluye cirugía y radioterapia, pero tienen una mayor propensión a reaparecer localmente o, a través de metástasis, de manera generalizada. SCHWANNOMAS En términos generales, son masas benignas que nacen de las células de Schwann de las raíces de nervios raquídeos y pares craneales. Los más comunes, denominados schwannomas vestibulares o neuromas acústicos, TUMORES HIPOFISARIOS CAP. 401e Las neoplasias de esta categoría comprenden, en promedio, 9% de los tumores encefálicos primarios. Se dividen en funcionales y no funcionales. Los funcionales suelen ser microadenomas (diámetro <1 cm), que secretan hormonas y producen síndromes endocrinos específicos (como la acromegalia en el caso de tumores que secretan hormona de crecimiento; síndrome de Cushing en el caso de tumores secretores de corticotropina, y galactorrea, amenorrea e infecundidad en los tumores que secretan prolactina). Los no funcionales tienden a ser macroadenomas (>1 cm) que generan síntomas por su efecto compresivo, son causa de cefaleas, deficiencias visuales (como la hemianopsia bitemporal) e hipopituitarismo. Los tumores secretores de prolactina reaccionan satisfactoriamente a los agonistas dopamínicos como la bromocriptina y la cabergolina. Otros tumores hipofisarios por lo común obligan a practicar cirugía y a veces radioterapia o radiocirugía y hormonoterapia. FIGURA 1185. MRI en T1 después de aplicación de gadolinio; se observan meningiomas múltiples en la hoz y la corteza parietal izquierda. OTROS TUMORES BENIGNOS Tumores neuroepiteliales disembrioplásicos (DNT) Los DNT (dysembryoplastic neuroepithelial tumors) o disembriomas neuroepiteliales son benignos y supratentoriales, situados más bien en los lóbulos temporales. Aparecen de modo típico en niños y adultos jóvenes con antecedentes viejos de convulsiones; con la ablación quirúrgica se logra la curación. Quistes dermoides A semejanza de los quistes epidermoides, los dermoides nacen de células epiteliales retenidas durante el cierre del tubo neural. Comprenden estructuras epidérmicas y dérmicas como folículos pilosos, glándulas sudoríparas y sebáceas. A diferencia de los quistes epidermoides, los tumores de esta categoría por lo común están situados en la línea media. Aparecen más a menudo en la fosa posterior, en particular en el vermis, el cuarto ventrículo y la cisterna suprasillar. En la imagen radiográfica se asemejan a los lipomas y tienen hiperintensidad en T1 y señal variable en T2. Los quistes dermoides sintomáticos pueden ser tratados por cirugía. Quistes coloides Los quistes mencionados suelen surgir en la porción anterior del tercer ventrículo y su cuadro inicial incluye cefaleas, hidrocefalia, y en situaciones muy raras, muerte súbita. La cura puede lograrse con ablación quirúrgica o se puede aliviar la hidrocefalia obstructiva mediante una ventriculostomía del tercer ventrículo. SINDROMES NEUROCUTÁNEOS FACOMATOSIS Diversos trastornos genéticos se caracterizan por lesiones cutáneas y un mayor peligro de tumores cerebrales. Muchos de ellos tienen un mecanismo de herencia dominante autosómico, con penetrancia variable. FIGURA 1186. MRI después de aplicación de gadolinio en que se detecta un schwannoma vestibular derecho. Se observa que el tumor abarca el conducto auditivo interno. NEUROFIBROMATOSIS DE TIPO 1 NF1 ENFERMEDAD DE VON RECKLINGHAUSEN La NF1 es un trastorno dominante autosómico cuya incidencia es de un caso en 2 600 a 3 000 personas. Aproximadamente 50% de los casos es de tipo familiar; el resto es secundario a mutaciones nuevas en individuos sin padres enfermos. El gen NF1 en el cromosoma 17q11.2 codifica una proteína, la neurofibromina, que es una proteína activadora de trifosfatasa de guanosina (guanosine triphosphatase, GTPasa) (GTPase-activating protein, GAP) que modula el envío de señales por la vía del protooncogén de sarcoma murino ras. Las mutaciones del gen NF1 causan tumores del sistema nervioso muy diversos, como neurofibromas, neurofibromas plexiformes, Tumores primarios y metastásicos del sistema nervioso Quistes epidermoides Los quistes están hechos de epitelio plano poliestratificado (escamoso) que rodea al quiste lleno de queratina. Por lo regular aparecen en el ángulo pontocerebeloso y las regiones intrasillar y suprasillar. El cuadro inicial puede comprender cefaleas, anormalidades de pares craneales, convulsiones o hidrocefalia. Los estudios imagenológicos señalan lesiones extraaxiales con características similares al LCR, pero con difusión restringida. El tratamiento entraña la ablación quirúrgica. CAPÍTULO 118 nacen de la porción vestibular del octavo par craneal y comprenden, en promedio, 9% de los tumores cerebrales primarios. Los sujetos con neurofibromatosis de tipo 2 tienen una mayor incidencia de schwannomas vestibulares que a menudo son bilaterales. Los schwannomas que nacen de otros pares craneales como el del trigémino (V par craneal) lo hacen con frecuencia mucho menor. La neurofibromatosis de tipo 1 se acompaña de una mayor incidencia de schwannomas de raíces de nervios raquídeos. Los schwannomas vestibulares pueden identificarse en forma casual en estudios de neuroimagen o manifestarse por hipoacusia unilateral progresiva, mareo, acúfenos o, con menor frecuencia, manifestaciones que son consecuencia de la compresión del tronco encefálico y del cerebelo. En las imágenes de resonancia magnética su aspecto es el de lesiones con contraste denso que ensanchan el conducto auditivo interno y a menudo se extienden al ángulo pontocerebeloso (fig. 118-6). La entidad por incluir en el diagnóstico diferencial es el meningioma. En el caso de MRI seriadas se observan lesiones pequeñísimas, asintomáticas. Las lesiones de mayor tamaño deben tratarse con cirugía o radiocirugía estereotáctica. El tratamiento óptimo dependerá del tamaño del tumor, los síntomas y la preferencia del enfermo. En pacientes con schwannomas vestibulares pequeños y audición relativamente intacta la intervención operatoria temprana mejora la posibilidad de conservar dicha función. CRANEOFARINGIOMAS Las neoplasias de esta categoría son raras, por lo común suprasillares, con calcificación parcial, sólidas o benignas quísticas sólidas mixtas que nacen de restos de la bolsa de Rathke. Muestran una distribución bimodal y afectan predominantemente niños, pero también lo hacen en adultos entre los 55 y 65 años. El cuadro inicial incluye cefaleas, deficiencias visuales y retraso del crecimiento en niños e hipopituitarismo en adultos. El tratamiento comprende cirugía, radioterapia o una combinación de ambas técnicas. 603 604 gliomas del nervio óptico, astrocitomas y meningiomas. Además de los neurofibromas, que se manifiestan en la forma de tumores cutáneos múltiples, blandos y de consistencia de caucho, otras manifestaciones cutáneas de NF1 comprenden las manchas de café con leche y pecas axilares. La NF1 también se acompaña de hamartomas del iris llamados nódulos de Lisch, feocromocitomas, pseudoartrosis de la tibia, escoliosis, epilepsia y retraso mental. rales como los carcinomas de ovario y esófago, rara vez envían metástasis al cerebro; los prostáticos y mamarios también propenden a enviar metástasis a la duramadre y se asemejan al meningioma. Las metástasis leptomeníngeas son frecuentes y provienen de cánceres de la sangre, mamas y pulmones. La compresión de médula espinal se observa más bien en personas con cáncer de próstata o de mama, tumores con una gran propensión a enviar células cancerosas al esqueleto axial. NEUROFIBROMATOSIS DE TIPO 2 NF2 La NF2 es menos frecuente que la NF1 y su incidencia es de un caso por 25 000 a 40 000. Es un trastorno dominante autosómico con penetrancia completa. Tal como ocurre con NF1, en promedio la mitad de los casos surgen de mutaciones nuevas. El gen NF2 en 22q codifica una proteína citoesquelética llamada merlina (moesina, ezrina, proteína similar a radixina) que actúa como oncosupresora. La NF2 se caracteriza por schwannomas vestibulares bilaterales en más de 90% de los pacientes; meningiomas múltiples, y ependimomas y astrocitomas espinales. El tratamiento de dichas neoplasias bilaterales puede ser difícil porque se intenta conservar la audición el mayor lapso posible. Algunos de estos pacientes tienen también schwannomatosis difusa que daña los pares craneales, nervios espinales o periféricos; catarata subcapsular posterior, y hamartomas retinianos. DIAGNÓSTICO DE LAS METÁSTASIS Las metástasis en el cerebro se visualizan mejor por medio de MRI, y en ella por lo común tienen la imagen de lesiones perfectamente delineadas (fig. 118-7). El grado de edema perilesional es muy variable y las grandes lesiones causan edema mínimo y a veces, las muy pequeñas, edema extenso. La zona de contraste puede ser anular o difusa. En ocasiones, las metástasis intracraneales sangran; a pesar de que el melanoma y los cánceres de tiroides y riñones tienen la máxima propensión a sangrar, la causa más común de metástasis hemorrágicas es el cáncer pulmonar, porque comprende la mayor parte de las metástasis cerebrales. La apariencia radiográfica de las metástasis del cerebro son inespecíficas y aparecen lesiones de PARTE 7 Oncología y hematología ESCLEROSIS TUBEROSA ENFERMEDAD DE BOURNEVILLE Se trata de una enfermedad autosómica dominante con una frecuencia aproximada de uno en 5 000 a 10 000 nacidos vivos. Es secundaria a mutaciones en el gen TSC1, que se encuentra en el cromosoma 9q34 y codifica una proteína llamada hamartina, o el gen TSC2, que se encuentra en el cromosoma 16p13.3 y codifica la proteína tuberina. La hamartina forma un complejo con la tuberina, que inhibe las señales celulares a través de mTOR y actúa como regulador negativo del ciclo celular. Los pacientes con esclerosis tuberosa manifiestan convulsiones, retraso mental, adenoma sebáceo (angiofibromas faciales), parches de piel áspera, máculas hipomelanóticas, fibromas periungueales, angiomiolipomas renales y rabdomiomas cardiacos. También manifiestan con mayor frecuencia nódulos subependimarios, tubérculos corticales y astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA, subependymal giant-cell astrocytomas). Casi siempre necesitan aniconvulsivos. Los SEGA no siempre requieren de acciones terapéuticas, pero el tratamiento más efectivo son los inhibidores de mTOR sirolimús o everolimús, que por lo general disminuyen las convulsiones además del tamaño del SEGA. METÁSTASIS TUMORALES EN EL CEREBRO Las metástasis cerebrales provienen de diseminación hematógena y a menudo tienen como punto de origen alguna neoplasia primaria de pulmones o forman parte de las metástasis de dicho órgano. Casi todas ellas terminan en la unión entre las sustancias gris y blanca en la distribución en parteaguas del cerebro, en que se alojan las células tumorales intravasculares en las arteriolas terminales. La distribución de metástasis en el cerebro se acerca a la proporción del flujo sanguíneo, de tal forma que, en promedio, 85% de todas ellas son supratentoriales y 15% aparecen en la fosa posterior. Las neoplasias de las que provienen más a menudo las metástasis cerebrales son los carcinomas de pulmones y de mama; el melanoma tiene la máxima propensión a enviar metástasis al cerebro y se le detecta en 80% de los pacientes en la necropsia (cuadro 118-3). Otros tipos tumo- A CUADRO 1183 Frecuencia de metástasis en el sistema nervioso por tumores primarios frecuentes Pulmón Mama Melanoma Próstata Tubo digestivo Renal Linfoma Sarcoma Otras Cerebro (%) LM (%) ESCC (%) 41 19 10 1 7 3 <1 7 11 17 57 12 1 — 2 10 1 — 15 22 4 10 5 7 10 9 18 Abreviaturas: ESCC, compresión de médula espinal epidural; LM, metástasis leptomeníngeas. B FIGURA 1187. MRI en T1 después de aplicación de gadolinio; se identifican múltiples metástasis cerebrales de un cáncer pulmonar que no corresponde al tipo microcítico; abarca la zona frontal derecha (A) y el hemisferio cerebeloso derecho (B). Se destaca el perfil de contraste difuso y la ausencia de necrosis central. aspecto similar en casos de infección, que incluyen abscesos cerebrales, así como, en el caso de lesiones desmielinizantes, sarcoidosis, necrosis por radiación en un sujeto tratado previamente o un tumor cerebral primario, que puede ser un segundo cáncer en alguien con una neoplasia sistémica. Sin embargo, rara vez se necesita la biopsia para el diagnóstico en casi todos los enfermos, porque suele bastar la sola imagenología en la situación clínica apropiada. Es una medida proba en la mayoría de sujetos con metástasis cerebrales porque tienen un cáncer sistémico identificado. Sin embargo, en alrededor de 10% del grupo de pacientes un cáncer de ese tipo puede manifestarse al comienzo por metástasis cerebrales, y si no se cuenta con un sitio accesible para obtener una muestra de biopsia, habrá que extirpar la lesión cerebral con fines diagnósticos. TRATAMIENTO METÁSTASIS TUMORALES EN EL CEREBRO CIRUGÍA Los datos de estudios comparativos con asignación al azar han demostrado que la extirpación operatoria de una sola metástasis cerebral seguida de WBRT es mejor que esta última técnica sola. También es útil extirpar dos lesiones o una sola masa sintomática, en particular si comprime el sistema ventricular; tal técnica es particularmente provechosa en individuos que tienen lesiones altamente radiorresistentes como el carcinoma de células renales. La extirpación quirúrgica permite la mejoría sintomática rápida y prolonga la supervivencia. La WBRT aplicada después de la eliminación completa de una metástasis cerebral mejora el control de la enfermedad, pero no la supervivencia. QUIMIOTERAPIA La técnica en cuestión rara vez es útil contra las metástasis cerebrales. Las metástasis de algunos tipos tumorales altamente quimiosensibles como los tumores de células germinales o el cáncer pulmonar microcítico pueden mejorar con regímenes de antineoplásicos seleccionados con arreglo al cáncer primario. Con frecuencia cada vez mayor surgen datos que demuestran la reactividad de metástasis cerebrales a los antineoplásicos, incluido el tratamiento orientado a pequeñas moléculas cuando la lesión posee el blanco; ello ha sido ilustrado mejor en individuos con cáncer pulmonar que poseen mutaciones de EGFR que lo sensibilizan a inhibidores de dichos receptores. Los antiangiógenos como el bevacizumab también pueden ser eficaces en el tratamiento de metástasis en el SNC. METÁSTASIS LEPTOMENÍNGEAS Las metástasis con tales características también se identifican como meningitis carcinomatosa, carcinomatosis meníngea o, en el caso de tumores específicos, meningitis leucémica o linfomatosa. Entre los cánceres de la DIAGNÓSTICO BASADO EN DATOS DE ESTUDIOS DE LABORATORIO Y DE IMAGEN El diagnóstico de las metástasis leptomeníngeas puede ser particularmente difícil, dado que es elusiva la identificación de células tumorales en el compartimiento subaracnoideo. La MR puede aportar datos definitivos en individuos si se detectan nódulos tumorales claros adheridos a la cola de caballo o la médula espinal, pares craneales con mayor contraste o contraste subaracnoideo en los procedimientos imagenológicos del cerebro (fig. 118-8). Los datos imagenológicos confirman el diagnóstico en aproximadamente 75% de los pacientes y más a menudo son positivos en quienes tienen tumores sólidos. Demostrar las células tumorales en el LCR es un paso definitivo y suele considerarse como la norma en estos casos. Sin embargo, la citología del LCR muestra positividad solamente en la mitad de los pacientes en la primera punción lumbar y no detecta 10% de los casos después de tres muestras del LCR. El examen citológico del líquido en cuestión aporta más a menudo datos útiles en cánceres de la sangre. Entre las anormalidades acompañantes de LCR están la mayor concentración proteínica y un incremento del número de leucocitos. La hipoglucorraquia se advierte en menos de 25% de pacientes, pero es útil si está presente. La identificación de los marcadores tumorales o la confirmación molecular de la proliferación clonal con técnicas como la citometría de flujo dentro del LCR también son definitivas cuando están presentes. Los marcadores tumorales suelen ser específicos de tumores sólidos y los marcadores cromosómicos o moleculares son muy útiles en individuos con cánceres en la sangre. Las técnicas más novedosas, como la captura de células raras, facilitan la identificación de células tumorales en el LCR. TRATAMIENTO METÁSTASIS LEPTOMENÍNGEAS El tratamiento de las metástasis leptomeníngeas es paliativo porque no existen medios curativos contra ellas. Con RT de las zonas afectadas sintomáticamente, como la base del cráneo en el caso de una neuropatía de pares craneales, es posible aplacar el dolor y a veces mejorar la función. La RT integral del neuroeje conlleva efectos tóxicos extensos con mielosupresión e irritación del tubo digestivo, y su eficacia es limitada. Puede ser útil la quimioterapia sistémica con fármacos que penetren la barrera entre sangre y líquido cefalorraquídeo. Como otra posibilidad, es eficaz la quimioterapia intratecal, en particular en cánceres de la sangre; la terapia se aplica óptimamente a través de una cánula intraventricular (depósito de Ommaya) y no por punción lumbar. Son pocos los fármacos que se pueden administrar de manera inocua en el espacio subaracnoideo y poseen un espectro escaso de actividad antitumoral, algo que tal vez explique la respuesta insatisfactoria a la técnica. Además, la disminución de la dinámica del LCR puede disminuir el aporte intratecal del fármaco. La cirugía tiene escasa utilidad en el tratamiento de las metástasis leptomeníngeas, pero la colocación de una derivación ventriculoperitoneal puede aliviar la hipertensión intracraneal. A pesar de ello, disminuye el aporte de antineoplásicos al interior del LCR. Tumores primarios y metastásicos del sistema nervioso RADIOTERAPIA El tratamiento corriente de las metástasis cerebrales es la radioterapia integral del cerebro (WBRT, whole-brain radiotherapy) y por lo común se aplica una dosis total de 3 000 cGy en 10 fracciones; con ellas se obtiene paliación rápida y, en promedio, 80% de los pacientes mejora con la combinación de dicho método y glucocorticoides. Sin embargo, no es un recurso curativo. La mediana de supervivencia es de cuatro a seis meses solamente. En fecha reciente, con la SRS, por medio de técnicas diversas que incluyen el bisturí gamma, el acelerador lineal, el haz de protones y el ciberbisturí, se pueden aplicar dosis muy focalizadas de RT, por lo común en una sola fracción. Con SRS se esterilizan eficazmente las lesiones visibles y se logra el control local del trastorno en 80 a 90% de los pacientes. Además, existen algunos pacientes que han sido curados claramente de su metástasis cerebral por medio de SRS, en tanto que ello es netamente raro con WBRT. A pesar de lo mencionado, la SRS se utiliza solamente en lesiones de 3 cm o menos de diámetro y debe circunscribirse a individuos que tienen una a tres metástasis solamente. La adición de WBRT a SRS mejora el control de la enfermedad en el sistema nervioso, pero no la supervivencia. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las metástasis leptomeníngeas se caracterizan en clínica por síntomas y signos en múltiples niveles del neuroeje. Pueden identificarse combinaciones de radiculopatías lumbares y cervicales, neuropatías de pares craneales, convulsiones, confusión y encefalopatía por hidrocefalia o hipertensión intracraneal. Los déficits focales como las hemiparesias o la afasia rara vez provienen de metástasis leptomeníngeas, salvo que exista una infiltración cerebral directa y más a menudo coexisten con lesiones cerebrales. El dolor de comienzo reciente en una extremidad en personas con cáncer de mama, pulmonar o melanoma debe hacer que el clínico piense inmediatamente en una propagación leptomeníngea. 605 CAPÍTULO 118 TRATAMIENTO DEFINITIVO El número y el sitio de las metástasis en el cerebro son los elementos que rigen las opciones terapéuticas. También, otros de los determinantes importantes son el estado global del enfermo y el control actual o posible de la enfermedad de índole general. Las metástasis cerebrales suelen ser únicas aproximadamente en la mitad de los enfermos, y múltiples en la otra mitad. sangre, la leucemia aguda es la que envía metástasis con mayor frecuencia al espacio subaracnoideo; en los linfomas, la variedad difusa maligna envía células cancerosas también frecuentemente al espacio subaracnoideo. Entre los tumores sólidos, los carcinomas de mama y pulmón y el melanoma muy a menudo se propagan en la forma mencionada. Las células neoplásicas llegan al espacio subaracnoideo a través de la circulación arterial o a veces a través del flujo retrógrado en sistemas venosos que propagan las metástasis en la columna vertebral o el cráneo. Además, pueden surgir metástasis leptomeníngeas como consecuencia directa de metástasis cerebrales previas y surgen en casi 40% del grupo de individuos a quienes les fue extirpada una metástasis del cerebelo. 606 A PARTE 7 FIGURA 1189. MRI en T1 después de aplicar gadolinio; se identifica un tumor epidural circunferencial alrededor de la zona torácica de la médula espinal por cáncer de esófago. rece en la mitad de los enfermos, lo mismo que la disfunción sensitiva. En el momento del diagnóstico aparecen problemas esfinterianos en 25% de los sujetos. Oncología y hematología DIAGNÓSTICO El diagnóstico se confirma por imagenología; en particular la resonancia magnética de toda la columna constituye el mejor método (fig. 118-9). No se necesita material de contraste para identificar lesiones medulares o epidurales. Toda persona cancerosa que presenta dorsalgia intensa debe ser sometida a MRI. En radiografías simples, gammagramas de hueso o incluso en la CT se pueden identificar metástasis de huesos, pero sólo por medio de MRI se puede delinear con certeza el tumor epidural. En caso de ser imposible la práctica de dichas técnicas, se procederá a la mielografía por CT para definir el espacio epidural. Entre las entidades por incluir en el diagnóstico diferencial del tumor epidural están el absceso epidural, los hematomas agudos o crónicos y, en contadas ocasiones, la hematopoyesis extramedular. B FIGURA 1188. Imágenes T1 de MRI después de aplicación de gadolinio; se identifican metástasis leptomeníngeas extensas provenientes de cáncer mamario. Pueden observarse nódulos en la superficie dorsal de la médula espinal (A) y la cola de caballo (B). METÁSTASIS EPIDURALES Las metástasis epidurales se observan de 3 a 5% de individuos con un cáncer de tipo general y causan deterioro neurológico al comprimir la médula espinal o la cola de caballo. Los cánceres más comunes que envían metástasis al espacio epidural son aquellos que se propagan al hueso, como el de mama y próstata. Los linfomas causan asimismo afectación y compresión ósea, pero también invaden los agujeros intervertebrales y comprimen la médula espinal sin destruir el hueso. En orden de frecuencia, el segmento torácico de la columna es el más afectado y le siguen la zona lumbar y la columna cervical. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La dorsalgia es la manifestación inicial más común de las metástasis epidurales en prácticamente todos los enfermos y puede anteceder a la aparición de signos neurológicos en un lapso de semanas o meses. El dolor suele ser exacerbado con el decúbito dorsal y, a diferencia de ello, el dolor artrítico suele ser aliviado por tal posición. La debilidad de miembros pélvicos apa- TRATAMIENTO METÁSTASIS EPIDURALES La presencia de metástasis epidurales obliga a emprender inmediatamente tratamiento. Los datos de un estudio comparativo con asignación al azar demostraron superioridad de la ablación quirúrgica seguida de RT, en comparación con esta última sola. Sin embargo, es necesario que los pacientes toleren la cirugía, y el método operatorio más indicado es la extirpación completa de la masa, que de manera típica está por delante del conducto raquídeo, lo cual obliga a una vía de acceso extenso y la ablación amplia. Por lo demás, la radioterapia es el tratamiento básico y cabe utilizarla en sujetos con tumores radiosensibles como linfomas y en personas que no soportan la cirugía. La quimioterapia rara vez se utiliza contra metástasis epidurales, salvo que la persona tenga un déficit neurológico mínimo o nulo, y un tumor altamente quimiosensible como el linfoma o el germinoma. Los pacientes por lo regular evolucionan bien si son tratados antes de que surja un déficit neurológico profundo. La recuperación después de paraparesia es mejor después de cirugía que con RT sola, pero la sobrevida suele ser breve, por las metástasis tumorales diseminadas. EFECTOS TÓXICOS DEL TRATAMIENTO EN EL SISTEMA NERVIOSO EFECTOS TÓXICOS DE LA RADIOTERAPIA La radioterapia causa diversos efectos tóxicos en el SNC, que suelen ser descritos a partir de su nexo cronológico con la práctica de RT; por ejem- plo, pueden ser agudos (en término de días de realizada la RT), tardíos tempranos (meses) o tardíos netos (años). En términos generales, los síndromes agudos y tardíos tempranos muestran resolución y no causan déficits persistentes, en tanto que los efectos tardíos netos suelen ser permanentes y a veces progresivos. Efectos tóxicos agudos Los efectos tóxicos agudos en el cerebro por lo común aparecen durante la radioterapia a dicho órgano. La técnica puede causar una transgresión pasajera de la barrera hematoencefálica, con lo cual se intensifica el edema y también la tensión intracraneal, situación que por lo regular se manifiesta en la forma de cefalea, letargia, náusea y vómito, y es posible evitarla y combatirla con la administración de glucocorticoides. No surgen efectos tóxicos agudos de RT que abarquen la médula espinal. Metotrexato (vías IV, IT en dosis altas) Convulsiones Metotrexato Etopósido (dosis altas) Cisplatino Cisplatino Vincristina Vincristina Asparaginasa Asparaginasa Procarbazina Mostaza de nitrógeno 5-Fluorouracilo (±levamisol) Carmustina Citarabina (dosis altas) Dacarbazina (endoarterial o dosis altas) Nitrosoureas (dosis altas o vía arterial) Ifosfamida Etopósido (dosis altas) Bevacizumab (PRES) Encefalopatía crónica (demencia) Metotrexato Busulfán (dosis altas) Mielopatía (fármacos intratecales) Metotrexato Citarabina Tiotepa Neuropatía periférica Carmustina Alcaloides de la vinca Citarabina Cisplatino Fludarabina Procarbazina Deficiencia visual Etopósido Tamoxifeno Tenipósido Nitrato de galio Citarabina Cisplatino Taxanos Fludarabina Suramina Disfunción/ataxia Bortezomib 5-Fluorouracilo (±levamisol) Citarabina Procarbazina Abreviaturas: IT, intratecal; IV, intravenosa; PRES, síndrome de encefalopatía posterior reversible. El sistema nervioso periférico suele ser relativamente resistente a los efectos tóxicos de la RT. La técnica rara vez afecta los nervios periféricos, pero los plexos son más vulnerables. La plexopatía aparece más a menudo en la distribución braquial que en la lumbosacra. Es importante diferenciarla de la progresión tumoral en el plexo que suele detectarse con el estudio por CT/MR en el área o PET en que se demuestra un tumor que infiltra la región. Desde el punto de vista clínico, la progresión tumoral suele ser dolorosa, en tanto que no lo es la plexopatía inducida por radiación. Esta última más a menudo se acompaña de linfedema de la extremidad afectada. En ambos casos hay pérdida sensitiva y debilidad. EFECTOS TÓXICOS DE LA QUIMIOTERAPIA La frecuencia de neurotoxicidad ocupa el segundo lugar después de la de mielosupresión como el efecto tóxico que limita las dosis usadas de los antineoplásicos (cuadro 118-4). La quimioterapia causa neuropatía periférica por parte de diversos fármacos de uso común; el tipo de padecimiento difiere con el fármaco. La vincristina causa parestesias, pero poca deficiencia sensitiva y se acompaña de disfunción motora y del sistema autónomo (a menudo íleo adinámico) y en raras ocasiones deterioro de algún par craneal. El cisplatino causa pérdida sensitiva de fibras gruesas, con lo cual aparece ataxia sensitiva, pero poca pérdida sensitiva cutánea y no hay debilidad. Los taxanos también causan una neuropatía predominantemente sensitiva. Fármacos como el bortezomib y la talidomida también causan neuropatía. La encefalopatía y las convulsiones son efectos tóxicos frecuentes de los antineoplásicos. La ifosfamida causa encefalopatía grave que desaparece al interrumpir el uso del fármaco y con el empleo del azul de metileno en sujetos con afectación intensa. La fludarabina también causa una encefalopatía global grave que puede ser permanente. El bevacizumab y otros anti-VEGF causan un síndrome de encefalopatía reversible posterior. El cisplatino causa hipoacusia y con mayor frecuencia disfunción vestibular. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4, como ipilimumab, causa hipofisitis autoinmunitaria. Tumores primarios y metastásicos del sistema nervioso Toxicidad tardía neta Los efectos tóxicos tardíos son los más graves porque suelen ser irreversibles y causan graves déficits neurológicos. En el cerebro, los efectos tóxicos de este tipo asumen varias formas y de ellas la más frecuente comprende la necrosis posradiación y la leucoencefalopatía. La necrosis posradiación comprende la presencia de una masa focal de tejido necrótico que muestra mayor contraste en la CT/MRI y que puede acompañarse de edema intenso; su imagen puede ser idéntica a la pseudoprogresión, pero aparece meses o años después de RT y siempre genera síntomas. Las manifestaciones clínicas incluyen convulsiones y signos de lateralización atribuibles al sitio en que está la masa necrótica. La necrosis es causada por el efecto de RT en los vasos cerebrales, y como elemento resultante, la necrosis fibrinoide y la oclusión de los mismos. En la imagen radiográfica puede asemejarse a un tumor, pero a diferencia de este último, es típicamente hipometabólico en PET y muestra menor riego en las secuencias de perfusión en la MR. Obliga a extirpar la masa para hacer el diagnóstico, lo que a la vez constituye el tratamiento, salvo que se pueda tratar con glucocorticoides. Hay informes aislados de mejoría con oxígeno hiperbárico o anticoagulantes, pero es cuestionable la utilidad de tales estrategias. La leucoencefalopatía se advierte más a menudo después de WBRT, a diferencia de RT focal. En las secuencias de MR en T2 o FLAIR se advierte intensificación difusa de señales en toda la sustancia blanca hemisférica, a menudo en ambos lados y simétrica. Tiende a presentar un predominio periventricular que se vincula a veces con atrofia y ventriculomegalia. En la esfera clínica los pacientes terminan por mostrar deficiencia cognitiva, trastornos locomotores y más adelante incontinencia urinaria, todos los cuales evolucionan con el paso del tiempo. Los síntomas en cuestión remedan los de una hidrocefalia normotensa, y la colocación de una derivación ventriculoperitoneal mejora la función en algunos pacientes, pero no revierte del todo los déficits. La senectud es un factor de riesgo de leucoencefalopatía, pero no de necrosis o radiación. Esta última al parecer depende de una predisposición todavía no identificada. Otros efectos neurotóxicos tardíos comprenden la disfunción endocrina, si en la RT se incluyó a la hipófisis o al hipotálamo. Muchos años después de aplicar RT puede surgir una neoplasia inducida por radiación, que corresponde a un tumor previo de SNC o un cáncer de cabeza y cuello; para el diagnóstico preciso se necesita ablación quirúrgica o biopsia. Además la RT acelera la aterosclerosis, lo cual puede causar apoplejía por vasculopatía intracraneal o una placa carotídea por radiación del cuello. Encefalopatía aguda (delirio) 607 CAPÍTULO 118 Efectos tóxicos tempranos Los efectos tóxicos tardíos tempranos por lo común se manifiestan semanas a meses después de terminar la radiación craneal y es posible que provengan de desmielinización focal. Pueden ser asintomáticos o asumir la forma de empeoramiento o reaparición de un déficit neurológico preexistente. En ocasiones en la MRI/CT se identifica una lesión contrastante que puede imitar el tumor por el cual se recurrió a la radioterapia. En el caso de sujetos con un glioma maligno, la situación anterior ha sido descrita como “pseudoprogresión” porque se confunde con la reaparición del tumor en MRI, pero en realidad representa la inflamación y los restos necróticos generados por el tratamiento eficaz; el cuadro se observa con frecuencia mayor cuando se realiza simultáneamente quimioterapia, en particular con temozolomida o con RT. La pseudoprogresión muestra resolución intrínseca o, si es muy manifiesta, a veces obliga a la ablación. Una forma rara de efectos tóxicos tempranos es el síndrome de somnolencia que afecta predominantemente a niños y se caracteriza por letargo excesivo. En la médula espinal, la toxicidad tardía temprana de RT se manifiesta por el síndrome de Lhermitte, con parestesias de las extremidades o en la columna cuando la persona flexiona el cuello. A pesar de que es un cuadro amedrentador, es benigno, muestra resolución espontánea y no conlleva problemas más graves. CUADRO 1184 Signos neurológicos en pacientes con cáncer 608 119e Sarcomas de los tejidos blandos y el hueso Shreyaskumar R. Patel, Robert S. Benjamin Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e Los sarcomas son neoplasias mesenquimatosas malignas poco frecuentes (menos de 1% de todas las neoplasias malignas) que se originan en el hueso y en los tejidos blandos. La mayor parte de estas neoplasias son de origen mesodérmico, aunque algunas proceden del neuroectodermo y su biología es distinta a la de las neoplasias malignas habituales de origen epitelial. Los sarcomas afectan a todos los grupos de edad: 15% se observan en niños menores de 15 años y 40% aparecen pasados los 55 años. Los sarcomas son uno de los tumores sólidos más comunes en la infancia y constituyen la quinta causa más frecuente de muerte por cáncer en niños. Los sarcomas pueden dividirse en dos grupos: los de origen óseo y los que se derivan de los tejidos blandos. 121 Síndromes paraneoplásicos: endocrinológicos y hematológicos J. Larry Jameson, Dan L. Longo PARTE 7 Las células neoplásicas generan diversos péptidos que estimulan respuestas hormonales, hematológicas, dermatológicas o neurológicas. El término síndromes paraneoplásicos alude a los trastornos que acompañan a los tumores benignos o malignos, pero que no están directamente relacionados con los efectos de masa o con la invasión. Los tumores de origen endocrino, como el cáncer pulmonar microcítico (SCLC, small-cell lung carcinoma) y los carcinoides producen hormonas peptídicas muy diversas y son causa frecuente de síndromes paraneoplásicos. Sin embargo, casi todas estas neoplasias malignas son capaces de producir hormonas o inducir citocinas y respuestas inmunitarias. Los resultados de estudios cuidadosos de prevalencia de síndromes paraneoplásicos indican que son más frecuentes de lo que se pensaba. Dentro del contexto de un cáncer y su tratamiento, a veces los médicos no conceden suficiente importancia a los signos, los síntomas y las alteraciones metabólicas que caracterizan a las enfermedades paraneoplásicas. En consecuencia, cualquier manifestación clínica atípica en un paciente canceroso debe obligar a pensar en un síndrome paraneoplásico. Aquí se consideran los síndromes endocrinológicos y hematológicos más frecuentes que aparecen a causa de la neoplasia primaria. SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS ENDOCRINOS Oncología y hematología 120e Carcinoma primario de origen desconocido Gauri R. Varadhachary, James L. Abbruzzese Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e El carcinoma primario de origen desconocido (CUP, carcinoma of unknown primary) es un cáncer demostrado mediante biopsia cuyo sitio de origen no se logra identificar después de una búsqueda intensiva. El CUP es una de las 10 neoplasias malignas diagnosticadas con mayor frecuencia y constituye casi 3 a 5% de todos los casos de cáncer. La mayoría de los investigadores limita el CUP a los cánceres epiteliales y no consideran los linfomas, los melanomas metastásicos y los sarcomas metastásicos en virtud de que estas neoplasias malignas tienen tratamientos específicos con base en su etapa y características histológicas que sirven de guía para el tratamiento. El surgimiento de técnicas sofisticadas de imágenes, pruebas consistentes de inmunohistoquímica (IHC, immunohystochemistry) y de herramientas genómicas y proteómicas ha puesto en duda la designación “desconocido”. Además, los tratamientos efectivos dirigidos de varios cánceres han cambiado el paradigma de empirismo a la consideración de una estrategia personalizada para el tratamiento del CUP. Aún no se sabe la razón por la que los tumores se presentan como un CUP. Una hipótesis es que el tumor primario experimenta regresión después de la siembra de las metástasis o se mantiene tan pequeño que no se detecta. Es posible que un carcinoma primario de origen desconocido quede comprendido en la gama continua de presentaciones de cáncer en las que el tumor primario se ha contenido o eliminado gracias a las defensas naturales del organismo. Un CUP puede representar un fenómeno maligno específico que cause incremento en la diseminación metastásica o en la supervivencia en relación con el tumor primario. Aún no se establece si las metástasis de un CUP en realidad definen un clon que es genética y fenotípicamente singular para este diagnóstico. Etiología Las hormonas pueden ser sintetizadas en zonas eutópicas o ectópicas. El término eutópico significa la expresión de una hormona en su tejido de origen normal, en tanto que el vocablo ectópico se refiere a la producción de hormonas de un tejido atípico. Por ejemplo, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic hormone) es expresada eutópicamente por las células corticotropas de la adenohipófisis, pero lo es en forma ectópica en el SCLC. Tejidos muy diversos pueden producir muchas hormonas en cantidades pequeñas, además del mecanismo endocrino clásico. Por eso, la expresión ectópica suele ser una modificación cuantitativa y no un cambio absoluto en la expresión por los tejidos. A pesar de todo, se ha arraigado firmemente el término expresión ectópica, que denota la fisiología anormal asociada a la producción hormonal de las células neoplásicas. Además de las concentraciones altas de las hormonas, la expresión ectópica se caracteriza, en general, porque su producción está mal regulada (p. ej., mal control de retroalimentación) y se altera el procesamiento de péptidos (como resultado, surgen grandes precursores no procesados). Se han sugerido mecanismos moleculares de muy diversos tipos como causa de la producción de hormonas ectópicas, aunque ese fenómeno no se conoce del todo. En casos raros, las predisposiciones genéticas explican la expresión hormonal aberrante. Por ejemplo, la traslocación del gen de la hormona paratiroidea (PTH, parathyroid hormone) originó concentraciones altas de expresión de dicha hormona en tejidos distintos de la glándula paratiroidea porque la redisposición genética coloca al gen de PTH bajo el control de elementos reguladores atípicos. Un fenómeno similar ha sido perfectamente documentado en muchas formas de leucemia y linfoma en que las reordenaciones genéticas somáticas brindan una ventaja de crecimiento y alteran a menudo la diferenciación y la función celulares (cap. 134). Si bien las reordenaciones genéticas pueden originar casos aislados de producción hormonal ectópica, dicho mecanismo es muy poco frecuente, dado que muchos tumores conllevan producción excesiva de una gran variedad de péptidos. La desdiferenciación celular probablemente subyace a la mayor parte de los casos de producción ectópica de hormonas. Muchos cánceres están mal diferenciados y algunos productos tumorales, como la gonadotropina coriónica humana (hCG, human chorionic gonadotropin), la proteína vinculada con hormona paratiroidea (PTHrP, parathyroid hormone-related protein) y la fetoproteína α, son característicos de la expresión génica en las primeras etapas del desarrollo. Por lo contrario, la propensión que tienen algunos cánceres a producir hormonas particulares (p. ej., los carcinomas epidermoides producen PTHrP) sugiere que la desdiferenciación es parcial o que hay desrepresión de algunas vías selectivas. Es probable que estos perfiles de expresión reflejen modificaciones epigenéticas que alteran la represión transcripcional, la expresión de microRNA y otras vías que rigen la diferenciación celular. En el SCLC se ha logrado definir la vía de diferenciación. El fenotipo neuroendocrino es dictado en parte por el hASH-1 (human achaete-scute homologue-1) del factor humano de transcripción hélice básica-hélice en rizo 609 CUADRO 1211 Síndromes paraneoplásicos por producción ectópica de hormonas Síndrome paraneoplásico tumora Hormona ectópica Tipos comunes de Proteína vinculada con hormona paratiroidea (PTHrP) Epidermoide (de cabeza y cuello, pulmones o piel), de mamas, aparato genitourinario y digestivo Linfomas Pulmonar, ovárico Renal, pulmonar Pulmonar (epidermoide, microcítico), gastrointestinal, genitourinario, ovárico Frecuente Hipercalcemia del cáncer 1,25-dihidroxivitamina D Hormona paratiroidea (PTH) (rara) Prostaglandina E2 (PGE2) (rara) Vasopresina Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) Síndrome de Cushing Hormona adrenocorticotrópica (ACTH) Hormona liberadora de corticotropina (CRH) (rara) Expresión ectópica del péptido inhibidor gástrico, hormona luteinizante/gonadotropina coriónica humana y otros receptores acoplados a proteína G (raros) Pulmonar (microcíticos, carcinoide bronquial, adenocarcinoma, epidermoide), de timo, insulinomas y carcinoma de médula tiroidea Insulinomas, carcinoide, de pulmones y próstata Hiperplasia suprarrenal macronodular Formas poco comunes Hipoglucemia que no depende Factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-II) de células de islotes Insulina (rara) hCGb Cervicouterino (carcinoma microcítico) Testículos (embrionario, seminoma), germinomas, coriocarcinoma, pulmonar, hígado, insulinoma Pulmonar, colon, mamas, carcinoma de médula tiroidea Diarrea o hipermotilidad intesti- Calcitoninac nal Péptido intestinal vasoactivo Páncreas, feocromocitoma, esófago Síndromes raros Fosfatonina [factor 23 de crecimiento fibroblástico (FGF23)] Hemangiopericitomas, osteoblastomas, fibromas, sarcomas, tumores de células gigantes, próstata, pulmón Acromegalia Hipertiroidismo Hormona liberadora de hormona de crecimiento Hormona de crecimiento Hormona estimulante de tiroides Insulinomas, carcinoides bronquiales y de otro tipo Pulmonar, insulinoma Mola hidatiforme, tumores embrionarios, struma ovarii (bocio ovárico) Hipertensión Renina Tumores yuxtaglomerulares, de riñones, pulmones, páncreas y ovario a Se incluyen sólo los tipos de tumores más comunes. En el caso de muchos de los síndromes hormonales ectópicos se ha publicado una lista extensa de neoplasias que producen una o más hormonas. b hCG producida eutópicamente por tumores trofoblásticos. Algunas neoplasias secretan cantidades desproporcionadas de subunidades α o β de hCG. Las concentraciones altas de hCG rara vez causan hipertiroidismo, porque se ligan débilmente al receptor de hormona estimulante de tiroides. c La calcitonina es producida en forma eutópica por el carcinoma de médula tiroidea y se utiliza como marcador tumoral. (bHLH, basic-helix-loop-helix), expresado en cantidades anormalmente altas en el SCLC que muestra la producción ectópica de ACTH. La actividad de hASH-1 es inhibida por el intensificador “piloso” de las proteínas split-1 (HES- 1, hairy enhancer of split-1) y la llamada Notch, capaces también de inducir la detención del crecimiento. Por tanto, la expresión anormal de estos factores de desarrollo transcripcionales parece constituir un vínculo entre la proliferación y la diferenciación celulares. La producción de hormonas ectópicas sería un simple epifenómeno que aparece con el cáncer, si en ocasiones no originara manifestaciones clínicas. La producción excesiva y no regulada de hormonas como la ACTH, la PTHrP o la vasopresina puede originar morbilidad importante y con ello complicar el tratamiento oncológico. Además, las endocrinopatías paraneoplásicas son a veces la manifestación clínica inicial de un cáncer oculto y podrían constituir el elemento que obligue a buscarlo. Se han descrito muy diversos síndromes endocrinos paraneoplásicos, en los que la producción excesiva de hormonas se relaciona con tipos específicos de tumores. Sin embargo, de este gran grupo emergen algunos síndromes recurrentes (cuadro 121-1). Los síndromes endocrinos paraneoplásicos más comunes son la hipercalcemia por producción excesiva de PTHrP y otros factores, la hiponatremia por exceso de vasopresina y el síndrome de Cushing por la ACTH ectópica. HIPERCALCEMIA CAUSADA POR PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE PTHRP (cap. 424) Etiología La hipercalcemia humoral de los cánceres (HHM, humoral hypercalcemia of malignancy) se observa hasta en 20% de los pacientes cancerosos; es más frecuente en neoplasias de pulmones, cabeza y cuello, piel, esófago, mamas y vías genitourinarias, y en el mieloma múltiple y los linfomas. La HHM tiene varias causas humorales, pero con mayor frecuencia depende de la producción excesiva de PTHrP. Además de actuar como un factor humoral circulante, muchas metástasis en huesos (cáncer de mama, mieloma múltiple) producen PTHrP, lo cual origina osteólisis local e hipercalcemia. La PTHrP también afecta el inicio y progresión de tumores al actuar por las vías de supervivencia y de quimiocinas. La PTHrP guarda relación estructural con la PTH y se fija a su receptor, lo cual explica las manifestaciones bioquímicas similares de HHM y el hiperparatiroidismo. La PTHrP tiene una participación decisiva en el desarrollo del esqueleto y regula la proliferación y la diferenciación celulares en otros tejidos como piel, médula ósea, mamas y folículos pilosos. No se conoce en detalle el mecanismo de la inducción de PTHrP en las neoplasias malignas, pero los tejidos cancerosos más frecuentemente vinculados a HHM producen por lo regular PTHrP durante el desarrollo o la renovación celular. La expresión de PTHrP se estimula por la vía de Hedgehog (puerco espín) y de los factores de transcripción Gli que se activan en muchos cánceres. El factor transformador del crecimiento β (TGF-β), que es producido por muchos tumores, también estimula a PTHrP, en parte al activar la vía Gli. Las mutaciones de algunos oncogenes, como Ras, también activan la expresión de (PTHrP). En el linfoma de linfocitos T del adulto la proteína Tax transactivante producida por el virus linfotrópico de linfocitos T humanos de tipo 1 (HTLV-1, human T-cell lymphotropic virus-1) estimula la actividad del promotor de PTHrP. Se advierte una mayor facilidad de que las metástasis en huesos produzcan PTHrP en otros tejidos, lo cual sugiere que el hueso sintetiza factores que intensifican la producción de esa proteína o que las metástasis que la producen muestran una ventaja selectiva de crecimiento en los huesos. La PTHrP activa las vías de supervivencia AKT y el receptor de quimiocinas CXCR4. Por eso, la producción de PTHrP puede estimularse con las mutaciones en los oncogenes, la alteración de la expresión de factores de transcripción viral o celular y factores de crecimiento locales. Además de su importancia en HHM, la vía de PTHrP también ofrece un posible objetivo de intervenciones terapéuticas para impedir el crecimiento del cáncer. Síndromes paraneoplásicos: endocrinológicos y hematológicos Osteomalacia oncógena CAPÍTULO 121 Feminización del varón Tumores mesenquimatosos, sarcomas, tumores de suprarrenales, hígado, tubo digestivo, riñones y próstata 610 PARTE 7 Otra causa relativamente frecuente de HHM es la producción excesiva de 1,25-dihidroxivitamina D. A semejanza de los trastornos granulomatosos que conllevan hipercalcemia, los linfomas producen una enzima que transforma la 25 hidroxivitamina D en su forma más activa, 1,25 dihidroxivitamina D, lo cual intensifica la absorción de calcio de las vías gastrointestinales. Otras causas de HHM son la producción tumoral de citocinas osteolíticas y mediadores de inflamación. Manifestaciones clínicas La presentación típica de HHM consiste en el diagnóstico previo de cáncer, que en los estudios habituales de laboratorio concurre con hipercalcemia. Con menor frecuencia, este aumento del calcio es el primer signo de la neoplasia. En particular cuando sobreviene un aumento extraordinario de las concentraciones de calcio [>3.5 mmol/L (>14 mg/100 mL)] el paciente puede mostrar fatiga, cambios del estado mental, deshidratación o síntomas de nefrolitiasis. Diagnóstico Entre las manifestaciones que inclinan la balanza hacia la HHM, a diferencia del hiperparatiroidismo primario, están un cáncer diagnosticado, hipercalcemia de comienzo reciente y concentraciones muy altas de calcio en suero. A semejanza del hiperparatiroidismo, la hipercalcemia causada por PTHrP conlleva hipercalciuria e hipofosfatemia. En general, los pacientes con HHM tienen alcalosis metabólica más que acidosis hiperclorémica, como se observa en el hiperparatiroidismo. Las mediciones de PTH permiten descartar hiperparatiroidismo primario; en el caso de HHM debe quedar suprimido el nivel de PTH. El aumento del nivel de PTHrP confirma el diagnóstico y se observa en alrededor de 80% de sujetos hipercalciémicos con cáncer. En los casos de linfoma pueden aumentar los valores de 1,25-dihidroxivitamina D. TRATAMIENTO HIPERCALCEMIA HUMORAL POR CÁNCER Oncología y hematología Se inicia con la eliminación del calcio excesivo de la dieta, los fármacos o las soluciones intravenosas. La rehidratación con solución salina (por lo general 200 a 500 mL/h) se utiliza para diluir el calcio sérico y favorecer la calciuresis; debe tenerse precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca, hepática o renal. La diuresis forzada con furosemida (20 a 80 mg IV en dosis crecientes) u otros diuréticos de asa pueden incrementar la excreción de calcio, pero es de relativa poca utilidad excepto en hipercalcemia que ponga en riesgo la vida. Cuando se utilizan, los diuréticos de asa deben administrarse sólo después de la rehidratación adecuada y con la vigilancia cuidadosa del equilibrio hídrico. Se administra fósforo oral (p. ej., 250 mg de Neutra-Phos tres a cuatro veces por día) hasta que las concentraciones séricas de fósforo sean >1.0 mmol/L (>3 mg/100 mL). Los bisfosfonatos como el pamidronato (30 a 90 mg IV), el zolendronato (4 a 8 mg IV) o el etidronato (7.5 mg/kg por día por vía oral durante tres a siete días consecutivos) reducen las concentraciones séricas de calcio en uno a dos días y suprimen la liberación de calcio durante varias semanas. Las infusiones intravenosas de bisfosfonato pueden repetirse o se utilizan bisfosfonatos por vía oral para el tratamiento prolongado. La diálisis se considera en la hipercalcemia grave cuando no es posible la hidratación con solución salina y el tratamiento con bisfosfonato o el inicio de su acción es muy lento. Los fármacos utilizados en etapas anteriores como la calcitonina y la mitramicina son poco útiles ahora que se cuenta con los bisfosfonatos. Se debe pensar en la administración de calcitonina (2 a 8 U/kg por vía SC c/6 a 12 h) si se necesita la corrección rápida de hipercalcemia grave. La que surge con linfomas como mieloma múltiple o leucemia puede mejorar con los glucocorticoides (p. ej., 40 a 100 mg de prednisona VO en cuatro fracciones). VASOPRESINA ECTÓPICA: SIADH DE ORIGEN CANCEROSO (Véase también el cap. 63) Etiología La vasopresina es una hormona antidiurética producida normalmente por la neurohipófisis. Su producción ectópica en los tumores es causa frecuente del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH, syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone) que se observa en cerca de 50% de los sujetos con SCLC. El SIADH también puede deberse a varias enfermedades no neoplásicas, como traumatismos del sistema nervioso central (SNC), infecciones y fármacos (cap. 404). Las respuestas compensadoras a SIADH, como la disminución de la sed, pueden mitigar el desarrollo de hiponatremia. Sin embargo, con la producción prolongada de vasopresina excesiva puede haber reajustes en el osmostato que controla la sed y la secreción hipotalámica de vasopresina. Además, el consumo de agua libre, ya sea por vía oral o intravenosa, puede agravar con rapidez la hiponatremia por la disminución de la diuresis renal. Las causas más frecuentes de la producción de vasopresina ectópica son las neoplasias con características neuroendocrinas, como el SCLC y los carcinoides, pero también aparecen otras formas de cáncer pulmonar y en lesiones del sistema nervioso central (SNC), cánceres de cabeza y cuello, de aparato genitourinario y digestivo y de ovarios. Se desconoce el mecanismo de activación del gen de vasopresina en tales tumores, pero suele abarcar la expresión concomitante del gen vecino (que codifica la oxitocina), lo que sugiere la desrepresión de este locus. Manifestaciones clínicas Muchos de los sujetos con secreción de vasopresina ectópica se encuentran asintomáticos y se les identifica por la presencia de hiponatremia en los estudios bioquímicos habituales. Los síntomas son debilidad, letargo, náusea, confusión, depresión del estado mental y convulsiones. La intensidad de los síntomas refleja la rapidez del comienzo y también la gravedad de la hiponatremia. En muchos casos, esta última surge en forma lenta, pero puede exacerbarse con la administración de soluciones IV o de fármacos nuevos. Diagnóstico Las manifestaciones diagnósticas de la producción de vasopresina ectópica son iguales a las de otras causas de SIADH (caps. 63 y 404). La hiponatremia y la menor osmolalidad sérica aparecen dentro del marco de osmolalidad inapropiadamente normal o alta en orina. Salvo que también haya depleción volumétrica, la excreción urinaria de sodio es normal o aumenta. Hay que descartar otras causas de hiponatremia, como insuficiencia renal, suprarrenal o tiroidea. También deben tenerse en mente, como causas posibles de hiponatremia, factores fisiológicos de estimulación de vasopresina (lesiones del SNC, neumopatías y náusea), mecanismos de la circulación de tipo adaptativo (hipotensión, insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática), así como fármacos, incluidos muchos quimioterapéuticos. En general no se necesita medir la vasopresina para corroborar el diagnóstico. TRATAMIENTO VASOPRESINA ECTÓPICA: SIADH DE ORIGEN CANCEROSO La mayoría de los pacientes con producción ectópica de vasopresina presenta hiponatremia al cabo de varias semanas o meses. El trastorno debe corregirse en forma gradual a menos que se altere el estado mental o se corra el riesgo de convulsiones. El tratamiento del cáncer subyacente reduce la producción ectópica de vasopresina, pero esta respuesta es lenta, o nunca ocurre. La restricción de líquido a un volumen menor que el del gasto urinario, más las pérdidas insensibles, suelen bastar para corregir en forma parcial la hiponatremia. Sin embargo, es necesaria la vigilancia estricta de la cantidad y los tipos de líquido que se consumen o se administran por vía IV para que la restricción de líquido resulte eficaz. Las tabletas de sal o la solución salina no son de utilidad a menos que también exista hipovolemia. Se puede administrar demeclociclina (150 a 300 mg por VO tres a cuatro veces por día) para inhibir la acción de la vasopresina en el túbulo distal renal, pero su inicio de acción es relativamente lento (una a dos semanas). El conivaptan, un antagonista no peptídico del receptor V2, se puede administrar por VO (20 a 120 mg c/12 h) o IV (10 a 40 mg) y es muy eficaz cuando se emplea en combinación con la restricción de líquido en la hiponatremia euvolémica. El tolvaptano (15 mg por VO al día) es otro antagonista de la vasopresina. La dosis puede incrementarse a 30 a 60 mg/día según la respuesta. La hiponatremia grave (Na <115 meq/L) o los cambios en el estado mental pueden obligar a la administración de solución salina normal o hipertónica (3%) en goteo IV, junto con furosemida, para estimular la eliminación de agua libre. La corrección de sodio debe ser lenta (0.5 a 1 meq/L/h), para evitar los desplazamientos rápidos de líquidos y la aparición posible de mielinólisis protuberancial central. SÍNDROME DE CUSHING CAUSADO POR LA PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE ACTH (Véase también el cap. 406) Etiología La producción ectópica de ACTH es la causa de 10 a 20% de los casos de síndrome de Cushing. Este síndrome es en particular frecuente con tumores neuroendocrinos. El SCLC es, con mucho, la causa más común de la producción ectópica de ACTH, seguido en frecuencia por el carcinoma bronquial y del timo, los insulinomas, otros carcinoides y los feocromocitomas. La producción de ACTH ectópica se debe a una mayor expresión del gen de la proopiomelanocortina (POMC) que codifica ACTH, junto con la hormona estimulante de melanocitos (MSH, melanocyte-stimulating hormone), la lipotropina β y otros péptidos. En muchos tumores abunda la expresión del gen de POMC, pero es aberrante, por posibles lesiones carcinoides, ya que permiten realizar una biopsia e identificar la producción de la hormona con tinciones especiales. Si se cuenta con ella, la tomografía por emisión de positrones o la gammagrafía con octreótido ayudan a identificar algunas fuentes de producción de ACTH. TRATAMIENTO 611 SÍNDROME DE CUSHING CAUSADO POR PRODUCCIÓN ECTÓPICA DE ACTH HIPOGLUCEMIA ONCOINDUCIDA POR PRODUCCIÓN EXCESIVA DE IGFII (Véase también el cap. 420) Se afirma que los tumores del mesénquima, los hemangiopericitomas, las neoplasias hepatocelulares, los carcinomas suprarrenales y otros tumores grandes producen cantidades excesivas del precursor del factor de crecimiento similar a la insulina tipo II (IGF-II, insulin-like growth factor type II), que se fija débilmente a los receptores de insulina y con firmeza a los de IGF-I, lo cual origina acciones similares a la insulina. El gen de IGF-II está en el locus del cromosoma 11p15, normalmente sellado (es decir, su expresión depende sólo de un alelo parental). Ocurre expresión bialélica del gen IGF-II en un subgrupo de tumores, lo que sugiere pérdida de la metilación y del sellado como mecanismo de la inducción génica. Además de la mayor producción de IGF-II, su biodisponibilidad aumenta con alteraciones complejas de las proteínas fijadoras circulantes. El incremento de IGF-II inhibe la hormona de crecimiento (GH, growth hormone) y la insulina, con lo cual disminuye la concentración de proteína 3 fijadora de IGF (IGF binding protein-3, IGFBP-3), IGF-I y la subunidad lábil a ácido (ALS, acid-labile subunit). La disminución de la concentración de ALS e IGFBP-3, que secuestran normalmente al IGFII, produce su desplazamiento hasta un pequeño complejo circulante que tiene mayor acceso a tejidos en donde actúa la insulina. Por eso, quizá no aumenten mucho los valores de IGF-II a pesar de causar hipoglucemia. Además de la hipoglucemia mediada por IGF-II, los tumores pueden ocupar tanto el hígado que disminuya la gluconeogénesis. En muchos casos, el tumor que origina hipoglucemia es evidente clínicamente (en general, >10 cm de tamaño), y la hipoglucemia surge con el ayuno. El diagnóstico se confirma cuando se documenta la disminución de la glucosa sérica y la inhibición de los valores de insulina, con los síntomas de hipoglucemia. Las concentraciones séricas de IGF-II tal vez no aumenten (las mediciones de IGF-II quizá no detecten a los precursores de IGF-II). La mayor expresión del mRNA de IGF-II se observa en casi todos estos tumores. Es necesario eliminar todos los fármacos que originen hipoglucemia. Cuando es posible, el tratamiento del cáncer primario disminuye la predisposición a la hipoglucemia. A menudo es necesario el consumo frecuente de alimento y la administración IV de glucosa, en particular du- Síndromes paraneoplásicos: endocrinológicos y hematológicos La morbilidad del síndrome de ACTH ectópica puede ser importante. Algunos pacientes experimentan depresión o cambios de personalidad por las concentraciones excesivas de cortisol. Las alteraciones metabólicas, como diabetes mellitus e hipopotasemia, pueden empeorar la fatiga. La mala cicatrización de las heridas y la predisposición a la infección pueden complicar el tratamiento quirúrgico de los tumores, y las infecciones oportunistas causadas por microorganismos como Pneumocystis carinii y micosis a menudo son la causa de muerte en pacientes con producción ectópica de ACTH. Es probable que estas personas tengan más riesgo de tromboembolia venosa, lo que refleja la combinación de neoplasia maligna y alteración de los perfiles de factores de coagulación. Según el pronóstico y los planes terapéuticos para el cáncer subyacente, a menudo están indicadas medidas para reducir las concentraciones de cortisol. El tratamiento del cáncer subyacente puede reducir las concentraciones de ACTH, pero rara vez es suficiente para disminuir las concentraciones de cortisol a cifras normales. La suprarrenalectomía no es práctica en casi ningún caso, pero debe considerarse durante la cirugía para el cáncer o cuando el tumor subyacente no puede resecarse y el pronóstico es por lo demás favorable (p. ej., tumor carcinoide). Una de las estrategias más prácticas para tratar el hipercortisolismo que surge con la producción ectópica de ACTH es la administración de fármacos como ketoconazol (300 a 600 mg por VO dos veces al día), metirapona (250 a 500 mg por VO c/6 h), mitotano (3 a 6 g por VO en cuatro dosis, que se disminuirán hasta conservar la producción baja de cortisol) o de otros fármacos que bloquean la síntesis o la acción de los corticosteroides. Es importante sustituir los glucocorticoides para evitar la insuficiencia suprarrenal (cap. 406). Por desgracia, al final muchos pacientes progresan pese al bloqueo médico. CAPÍTULO 121 acción de un promotor interno, en sentido proximal al tercer exón que codifica la ACTH. Sin embargo, dado que este producto carece de la secuencia de señales necesaria para la preparación de proteínas, no se secreta. Hay un aumento de la producción de ACTH en vez de la expresión de POMC menos abundante, pero no regulada, del mismo sitio promotor utilizado en la hipófisis. Sin embargo, dado que los tumores no poseen muchas de las enzimas necesarias para procesar el polipéptido de POMC, es liberado por lo regular en fragmentos grandes y múltiples biológicamente inactivos, junto con cantidades más o menos pequeñas de ACTH activa, totalmente procesada. En raras ocasiones, los insulinomas, el SCLC, el cáncer de la médula de la tiroides, los carcinoides o el cáncer prostático producen hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropin-releasing hormone). La concentración de esta hormona, si es muy alta, puede originar hiperplasia corticotrópica hipofisaria y síndrome de Cushing. Las neoplasias que originan CRH a veces también producen ACTH, lo cual plantea la posibilidad de un mecanismo paracrino en la producción de ACTH. Un mecanismo diferente del síndrome de Cushing independiente de ACTH comprende la expresión ectópica de diversos receptores acoplados a la proteína G en los nódulos suprarrenales. La expresión ectópica del receptor de péptido inhibidor gástrico (GIP, gastric inhibitory peptide) es el ejemplo mejor definido de este mecanismo. En tal caso, el consumo de alimentos indujo la secreción de GIP, lo que estimuló en forma inapropiada el crecimiento de las suprarrenales y la producción de glucocorticoides. Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de la hipercortisolemia se detectan sólo en una proporción pequeña de pacientes con producción ectópica de ACTH. Los individuos con síndrome de secreción ectópica de ACTH por lo general muestran un aumento de peso menos importante y una redistribución centrípeta de la grasa, probablemente porque la exposición al exceso de glucocorticoides es relativamente breve y porque la caquexia disminuye la propensión al aumento de peso y al depósito de grasa. El síndrome de secreción ectópica de ACTH conlleva manifestaciones clínicas que lo distinguen de otras causas del síndrome de Cushing (p. ej., adenomas hipofisarios, adenomas suprarrenales, exceso de glucocorticoide de origen yatrógeno). Entre las manifestaciones metabólicas del síndrome de secreción ectópica de ACTH predomina la retención de líquido y la hipertensión, hipopotasemia, alcalosis metabólica, intolerancia a la glucosa y, a menudo, psicosis por esteroides. La concentración muy alta de ACTH suele originar hiperpigmentación y también aumenta la actividad de la hormona estimulante de melanotropos (MSH, melanotrope-stimulating hormone), derivada del péptido precursor de POMC. Las concentraciones altas de glucocorticoides en sujetos con producción ectópica de ACTH pueden originar mucha fragilidad de la piel y aparición fácil de equimosis. Además, la concentración alta de cortisol suele rebasar el nivel de la enzima renal de tipo II 11β hidroxiesteroides deshidrogenasa, que normalmente inactiva el cortisol e impide que se fije a los receptores de mineralocorticoides renales. En consecuencia, además del exceso de producción de mineralocorticoides por estimulación de la glándula suprarrenal por ACTH, la concentración alta de cortisol ejerce su actividad en los receptores de mineralocorticoides y ello origina hipopotasemia grave. Diagnóstico No es difícil el diagnóstico del síndrome de ACTH ectópico si se ha diagnosticado algún cáncer. Las concentraciones urinarias de cortisol libre fluctúan, pero en general exceden de dos a cuatro tantos la cifra normal, y el nivel de ACTH plasmático suele ser >22 pmol/L (>100 pg/ mL). La reducción de ACTH descarta este diagnóstico e indica que el síndrome de Cushing proviene de un factor independiente de ACTH (p. ej., glucocorticoides suprarrenales o exógenos). A diferencia del origen hipofisario de la ACTH, casi todas las fuentes ectópicas de ACTH no reaccionan a la reducción con glucocorticoides. En consecuencia, una dosis alta de dexametasona (8 mg por VO) disminuye la concentración de cortisol sérico de las 8:00 a.m. (disminución de 50% respecto del nivel basal) en prácticamente 80% de los adenomas hipofisarios productores de ACTH, pero no inhibe la ACTH ectópica en cerca de 90% de los casos. Los carcinoides bronquiales y de otro tipo son excepciones corroboradas a estas guías generales, porque estas fuentes ectópicas pueden mostrar regulación por retroalimentación indistinguible de la de los adenomas hipofisarios, incluida la supresión con dosis altas de dexametasona y la reactividad de ACTH al bloqueo suprarrenal con metirapona. Si es necesario se debe recurrir al cateterismo para obtener sangre del seno petroso y valorar al sujeto con síndrome de Cushing que depende de ACTH, si no se define el origen de ACTH. Después de estimulación con CRH, el cociente de ACTH de 3:1 entre sangre del seno petroso y sangre periférica indica claramente que la hipófisis es el origen de ACTH. Los estudios de imagen (tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear) también ayudan a valorar 612 rante el sueño o el ayuno, para evitar la hipoglucemia. El glucagón, GH y glucocorticoides se han utilizado para favorecer la producción de glucosa. GONADOTROPINA CORIÓNICA HUMANA La hCG (human chorionic gonadotropin) está compuesta de subunidades α y β y puede sintetizarse en forma de hormona intacta, que es biológicamente activa, o en la forma de subunidades aisladas, que son biológicamente inertes. La producción ectópica de hCG intacta es más frecuente en tumores embrionarios testiculares y de células germinativas, germinomas extragonadales, cáncer de pulmón, hepatoma e insulinomas. La producción eutópica de hCG se produce en casos de neoplasias trofoblásticas. La producción de la subunidad α de hCG es en particular frecuente en el cáncer de pulmón y el insulinoma. En los varones, la concentración alta de hCG estimula la esteroidogénesis y la actividad de aromatasa en las células de Leydig testiculares, con lo cual aumenta la producción de estrógenos y surge ginecomastia. La pubertad precoz en niños o la ginecomastia en varones obliga a medir hCG y considerar la posibilidad de un tumor testicular u otra causa de producción de hCG ectópica. Casi todas las mujeres son asintomáticas. La hCG se mide fácilmente. El tratamiento se dirige al cáncer primario. PARTE 7 Oncología y hematología OSTEOMALACIA ONCÓGENA La osteomalacia hipofosfatémica oncógena, también denominada osteomalacia inducida por tumor (TIO, tumor-induced osteomalacia), se caracteriza por una reducción importante de la concentración sérica de fósforo y la eliminación renal de fosfato, lo cual origina debilidad muscular, ostalgia y osteomalacia. Las concentraciones séricas de calcio y hormona paratiroidea (PTH) son normales y las de 1,25-dihidroxivitamina D son bajas. Esta enfermedad suele ser causada por tumores mesenquimatosos benignos, como hemangiopericitomas, fibromas o tumores de células gigantes, a menudo en las extremidades esqueléticas o la cabeza. También se ha observado en sarcomas y en sujetos con cánceres de próstata o pulmón. La resección del tumor revierte el trastorno y confirma su origen humoral. El factor fosfatúrico circulante recibe el nombre de fosfatonina, factor que inhibe la resorción de fosfato en los túbulos renales y la conversión renal de 25-hidroxivitamina D en 1,25-dihidroxivitamina D. Se ha identificado a la fosfatonina como el factor 23 de crecimiento de fibroblastos (FGF23, fibroblast growth factor 23). Las concentraciones del FGF23 aumentan sólo en algunos pacientes con osteomalacia osteógena. El FGF23 forma un complejo ternario con la proteína klotho y con los receptores renales de FGF para reducir la reabsorción renal de fosfato. El tratamiento consiste en la extirpación del tumor en la medida de lo posible y complementos de fosfato y vitamina D. La administración de octreótido disminuye la pérdida de fosfato en algunos sujetos con tumores que expresan el receptor de subtipo 2 de somatostatina. A veces es útil la gammagrafía con octreótido para detectar dichos tumores. SÍNDROMES HEMATOLÓGICOS El aumento de las concentraciones de granulocitos, plaquetas y eosinófilos que se observa en la mayoría de los pacientes con procesos mieloproliferativos es consecuencia de la proliferación de los elementos mieloides por la enfermedad subyacente más que por un síndrome paraneoplásico. Los síndromes paraneoplásicos hematológicos en casos de tumores sólidos no están tan bien descritos como los síndromes endocrinos, porque en la mayor parte de estos tumores no se ha identificado hormona ectópica o citocinas causales (cuadro 121-2). La gravedad de los síndromes paraneoplásicos es paralela a la evolución del cáncer. ERITROCITOSIS La mayor parte de las eritrocitosis paraneoplásicas se deben a la producción ectópica de eritropoyetina por las células cancerosas. Esa eritropoyetina ectópica estimula la producción de eritrocitos en la médula ósea y hace que el hematocrito aumente. Hay otras linfocinas y hormonas elaboradas por las células cancerosas que pueden estimular la liberación de eritropoyetina, pero no se ha probado que produzcan eritrocitosis. En la mayoría de los pacientes con eritrocitosis aumenta el hematócrito (>52% en varones y >48% en mujeres), lo que se descubre en la biometría hemática sistemática. Cerca de 3% de los individuos con carcinoma de células renales padece eritrocitosis, 10% de los afectados con hepatomas y 15% de los casos de hemangioblastomas cerebelosos. En la mayor parte de los casos, la eritrocitosis es asintomática. En caso de eritrocitosis por cáncer de células renales, hepatoma o un cáncer del sistema nervioso central, debe medirse la masa eritrocítica. Si CUADRO 1212 Síndromes hematológicos paraneoplásicos Síndrome Proteínas Eritrocitosis Eritropoyetina Granulocitosis Trombocitosis Eosinofilia Tromboflebitis Neoplasias malignas habitualmente asociadas al síndrome Cáncer renal, hepatocarcinoma, hemangioblastomas cerebelosos G-CSF, GM-CSF, IL-6 Cáncer de pulmón, cáncer digestivo, cáncer de ovario, cáncer genitourinario, enfermedad de Hodgkin IL-6 Cáncer de pulmón, cáncer digestivo, cáncer de mama, cáncer de ovario, linfomas IL-5 Linfomas leucemias, cáncer de pulmón Desconocidas Cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer gastrointestinal, cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de ovario, cáncer de próstata, linfomas Nota: G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos; IL, interleucina. ésta es alta, debe medirse la concentración sérica de eritropoyetina. Los pacientes con estos tipos de cáncer, concentraciones altas de eritropoyetina y ninguna otra explicación de la eritrocitosis (p. ej., una hemoglobinopatía que aumente la afinidad por el O2, cap. 77) padecen un síndrome paraneoplásico. TRATAMIENTO ERITROCITOSIS Si se logra extirpar el cáncer, la eritrocitosis desaparece. Si el tumor no puede resecarse ni tratarse de manera eficaz con la radiación o la quimioterapia, las flebotomías pueden controlar los síntomas de la eritrocitosis. GRANULOCITOSIS Cerca de 30% de los pacientes con tumores sólidos tiene granulocitosis (recuento >8 000 células/μL). En alrededor de 50% de individuos con granulocitosis y cáncer, la granulocitosis tiene una causa no paraneoplásica identificable (infección, necrosis tumoral, administración de glucocorticoides, etc.). Los demás pacientes tienen proteínas en suero y orina que estimulan la proliferación de las células hematopoyéticas. Se ha comprobado que algunos tumores y algunas líneas celulares tumorales de los pacientes con cáncer de pulmón, ovario y vejiga producen el factor estimulante de las colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor), el factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF, granulocyte-macrophage colony stimulating factor) o la interleucina 6 (IL-6). Sin embargo, en la mayoría de los pacientes no se conoce la causa de la granulocitosis. Casi ningún paciente con granulocitosis presenta síntomas y la fórmula leucocitaria no indica desviación hacia las formas inmaduras de los neutrófilos. Presentan granulocitosis 40% de los individuos con cáncer pulmonar y digestivo, 20% de las mujeres con cáncer de mama, 30% de las personas con tumores cerebrales y cáncer de ovario, 20% con enfermedad de Hodgkin y 10% de los pacientes con carcinoma renal. Es más frecuente observar granulocitosis en fases avanzadas del proceso tumoral que en las fases tempranas. La granulocitosis paraneoplásica no necesita tratamiento, ya que se normaliza cuando se trata el cáncer subyacente. TROMBOCITOSIS En 35% de los pacientes con trombocitosis (recuento de plaquetas >400 000 células/μL) se ha diagnosticado cáncer como proceso fundamental. La IL-6, una molécula presuntamente causante de la trombocitosis paraneoplásica, estimula la formación de plaquetas tanto in vitro como in vivo. Algunos individuos con cáncer y trombocitosis tienen concentraciones plasmáticas altas de IL-6. Otra posible molécula causal es la trombopoyetina, una hormona peptídica que estimula la proliferación de los megacariocitos y la formación de plaquetas. En la mayor parte de los casos no se ha podido encontrar la causa de la trombocitosis. Las personas con trombocitosis casi siempre son asintomáticas. No hay una relación clara entre la trombocitosis y la trombosis en pacientes con cáncer. Se encuentra trombocitosis en 40% de los pacientes con cáncer pulmonar y digestivo, en 20% de los cánceres de mama, endometrio y ovario, y en 10% de los pacientes con linfomas. Es más probable que los enfermos con trombocitosis tengan una enfermedad avanzada y su pronóstico es peor que el de los que no la presentan. En el cáncer ovárico se ha demostrado que IL-6 favorece directamente el crecimiento tumoral. En la trombocitosis paraneoplásica no se necesita más tratamiento que el del tumor subyacente. TRATAMIENTO EOSINOFILIA TROMBOFLEBITIS La trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar son las enfermedades trombóticas más frecuentes en pacientes con cáncer. La tromboflebitis migratoria o recurrente puede ser la manifestación inicial de cáncer. Cerca de 15% de los individuos que padecen trombosis venosa profunda o embolia pulmonar tienen un diagnóstico de cáncer (cap. 142). La coexistencia de trombosis venosa periférica con carcinoma visceral, en particular cáncer pancreático, se denomina síndrome de Trousseau. TRATAMIENTO TROMBOFLEBITIS Los pacientes con cáncer diagnosticado y trombosis venosa profunda o embolia pulmonar deben tratarse en un principio con heparina IV no fraccionada o heparina de bajo peso molecular por al menos cinco días, y se debe iniciar warfarina en uno o dos días. La dosis de warfarina se debe ajustar de modo que el Índice internacional normalizado (INR, International Normalized Ratio) sea de 2-3. Cuando la trombosis venosa es proximal y hay una contraindicación relativa para la heparina (metástasis cerebrales o derrame pericárdico), está indicado colocar un filtro en la vena cava inferior (filtro de Greenfield) para evitar la embolia pulmonar. Se administra warfarina tres a seis meses. Otro método consiste en usar heparina de bajo peso molecular seis meses. Los individuos con cáncer que se someten a una intervención quirúrgica mayor son elegibles para el empleo profiláctico de heparina o de medias/ pantalones neumáticos. En las pacientes con cáncer de mama con tratamiento de quimioterapia y en los individuos con catéteres permanentes también se valora el tratamiento profiláctico. Las guías recomiendan que los pacientes con cáncer hospitalizados y quienes reciben análogos de talidomida reciban profilaxia con heparina de bajo peso molecular o con ácido acetilsalicílico en dosis bajas. La profilaxia sistemática durante la quimioterapia es motivo de controversia y no la recomienda la American Society of Clinical Oncology. Patogenia Los individuos con cáncer están predispuestos a tromboembolia porque a menudo se encuentran inmovilizados por el reposo en cama y los tumores pueden obstruir o hacer más lento el flujo de sangre. La trombosis venosa profunda posoperatoria es dos veces más frecuente en pacientes con cáncer sometidos a cirugía. Los catéteres IV crónicos también predisponen a la coagulación. Además, puede favorecerse la coagulación con la secreción de procoagulantes o citocinas de las células tumorales o de células inflamatorias asociadas, o bien, por adhesión o agregación plaquetarias. No se han identificado las moléculas específicas que favorecen la tromboembolia. Los antineoplásicos, en particular aquellos relacionados con lesión endotelial, pueden inducir trombosis venosa. El riesgo anual de trombosis venosa en individuos con cáncer que reciben quimioterapia es cercano al 11%, seis veces más que en la población general. Los regímenes con bleomicina, l-asparaginasa, análogos de la talidomida o cisplatino y las dosis altas de busulfán y carmustina se relacionan con aumento del riesgo. Además del cáncer y su tratamiento como causa de trombosis secundaria, las enfermedades trombofílicas primarias también se relacionan con cáncer. Por ejemplo, el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos se acompaña de una amplia variedad de manifestaciones patológicas (cap. 379). Alrededor de 20% de los pacientes con este síndrome tiene neoplasias malignas. De 35 a 45% de los enfermos con cáncer y anticuerpos antifosfolípido presenta trombosis. Los síndromes paraneoplásicos cutáneos se exponen en el capítulo 72. Los síndromes neurológicos paraneoplásicos se describen en el capítulo 122. Manifestaciones clínicas Los pacientes con cáncer que presentan trombosis venosa profunda suelen tener dolor o edema en la pierna, y la exploración física revela dolor a la palpación, hipertermia e hiperemia local. Cuando Reconocimiento Los autores desean agradecer las aportaciones de Bruce E. Johnson a la versión previa de este capítulo. Síndromes paraneoplásicos: endocrinológicos y hematológicos El tratamiento definitivo es el de la neoplasia subyacente: los tumores deben extirparse o tratarse con radiación o quimioterapia. Los síntomas de la mayoría de los pacientes con disnea por eosinofilia desaparecen con glucocorticoides orales o inhalados. Hay antagonistas de IL-5, pero no se han estudiado en esta situación clínica. Diagnóstico En los individuos con cáncer, el diagnóstico de trombosis venosa profunda se establece con una pletismografía de impedancia o ecografía con compresión de las venas de ambas piernas. Los pacientes con un segmento venoso no compresible tienen trombosis venosa profunda. Si la ecografía con compresión es normal y la sospecha clínica de trombosis venosa profunda es alta, se debe realizar una venografía en busca de defectos de llenado intraluminal. El aumento del dímero-d no predice tanto la trombosis venosa profunda en los pacientes con cáncer como en quienes no lo padecen; los aumentos que se observan en personas >65 años de edad sin evidencia concomitante de trombosis tal vez se deban al incremento del depósito de trombina y al recambio por el envejecimiento. Cuando hay signos y síntomas que sugieren embolia pulmonar, debe valorarse al paciente con radiografía de tórax, electrocardiograma, gasometría arterial y gammagrafía de ventilación-perfusión. Los individuos con defectos de perfusión segmentarios desproporcionados tienen embolia pulmonar. Si los datos de esa gammagrafía son ambiguos, se debe valorar una posible trombosis venosa profunda de las piernas, como se señaló antes. Si se detecta trombosis venosa profunda se necesitarán anticoagulantes. Si no se detecta, debe considerarse la angiografía pulmonar. Las personas sin diagnóstico de cáncer y con un primer acceso de tromboflebitis o de embolia pulmonar no necesitan más pruebas en busca de un cáncer que una anamnesis y una exploración física cuidadosas. Como hay muchos posibles orígenes del tumor, las pruebas diagnósticas en pacientes asintomáticos son poco rentables. Sin embargo, cuando el trombo es resistente al tratamiento habitual, se encuentra en un lugar insólito o existe tromboflebitis migratoria o recurrente, sí está justificado tratar de encontrar algún cáncer subyacente. 613 CAPÍTULO 121 EOSINOFILIA Hay eosinofilia en cerca de 1% de los pacientes con cáncer. Los tumores y las líneas de linfocitos tumorales de los individuos que padecen linfomas o leucemias pueden producir IL-5, que estimula la proliferación de los eosinófilos. La activación de la transcripción de IL-5 en los linfomas y las leucemias puede implicar una traslocación del brazo largo del cromosoma 5, donde están mapeados los genes de la IL-5 y otras citocinas. Normalmente, los pacientes con eosinofilia no presentan síntomas. Se encuentra eosinofilia en 10% de las personas con linfomas, 3% de los pacientes con cáncer de pulmón y ocasionalmente en cáncer cervicouterino, digestivo, renal y de mama. Los pacientes con concentraciones muy altas de eosinófilos (>5 000 cél/μL) pueden tener disnea y sibilancias, y es posible que la radiografía de tórax revele la existencia de infiltrados pulmonares difusos originados por infiltración y activación eosinofílica en los pulmones. sobreviene la embolia pulmonar aparecen disnea, dolor torácico y síncope, y en la exploración física se aprecian taquicardia, cianosis e hipotensión. Alrededor de 5% de los pacientes sin antecedentes de cáncer que padecen trombosis venosa profunda o embolia pulmonar se diagnostica de cáncer en el plazo de un año. Las neoplasias malignas que más se vinculan con episodios de enfermedad tromboembólica son las de pulmón, páncreas, tubo digestivo, mama, ovario y aparato genitourinario, linfomas y tumores cerebrales. Los pacientes con cáncer que se someten a intervenciones quirúrgicas con anestesia general tienen un riesgo de trombosis venosa profunda de 20 a 30 por ciento. 614 122 CUADRO 1222 Anticuerpos contra antígenos intracelulares, y síndromes y neoplasias malignas asociados Síndromes neurológicos paraneoplásicos y encefalitis autoinmunitarias Anticuerpo Anti-Hu (ANNA1) Josep Dalmau, Myrna R. Rosenfeld Anti-Yo (PCA1) Anti-Ri (ANNA2) Los trastornos neurológicos paraneoplásicos (PND, paraneoplastic neurologic disorders) son síndromes vinculados con cánceres que pueden afectar cualquier parte del sistema nervioso (cuadro 122-1). Constituyen efectos remotos de la neoplasia, causados por mecanismos diferentes de las metástasis o por cualesquiera de las complicaciones del cáncer como coagulopatías, apoplejía, cuadros metabólicos y nutricionales, infecciones y reacciones adversas al tratamiento antineoplásico. En 60% de los afectados, los síntomas neurológicos surgen antes de que se diagnostique el cáncer. En forma global, los PND clínicamente incapacitantes se observan en 0.5 a 1% de todos los pacientes con cáncer, pero pueden aparecer en 2 a 3% de quienes tienen un neuroblastoma o un cáncer pulmonar microcítico (SCLC, small-cell lung cancer) y en 30 a 50% de las personas con timoma o mieloma esclerótico. Anti-Tr Anti-CRMP5 (CV2) Anti-proteínas Ma Anti-anfifisina Recoverina, anticuerpos contra células bipolares, otrosa PATOGENIA PARTE 7 Oncología y hematología Casi todos los PND son mediados por respuestas inmunitarias desencadenadas por la expresión tumoral de proteínas neuronales (antígenos onconeuronales). En los PND del sistema nervioso central (SNC) se han identificado una diversidad de respuestas inmunitarias vinculadas con anticuerpos (cuadro 122-2). Estos últimos reaccionan con la neoplasia y su detección en el suero o el líquido cefalorraquídeo (LCR) permite pronosticar la presencia de cáncer. Cuando los antígenos son intracelulares, muchos síndromes se asocian a infiltrados extensos de linfocitos T CD4+ y CD8+, activación de la microglía, gliosis y pérdida neuronal variable. Los linfocitos T infiltrantes suelen estar en contacto cercano con neuronas que terminarán por degenerar, lo cual sugiere una participación patogénica primaria. La citotoxicidad mediada por los linfocitos T podría contribuir de manera directa a la apoptosis mencionada. De todo lo expuesto se deduce que los mecanismos inmunitarios humoral y celular son importantes en la patogenia de muchos PND. Es posible que esta inmunopatogenia compleja explique la resistencia de muchos de estos trastornos al tratamiento. A diferencia de las enfermedades asociadas a respuestas inmunitarias contra antígenos intracelulares, las que son producidas por anticuerpos contra antígenos expresados en la superficie de las neuronas del SNC o en las sinapsis neuromusculares responden mejor a la inmunoterapia (cuadro 122-3, fig. 122-1). Estas enfermedades se acompañan o no de cáncer y se observan tanto en niños como en adultos jóvenes; además cada vez existe más evidencia demostrando que son gobernadas por anticuerpos. Es probable que otros PND sean mediados por mecanismos inmunitarios, aunque se desconocen sus antígenos; comprenden varios síndromes de neuropatías y miopatías inflamatorias. Además, muchos individuos con síndromes de PND típicos no muestran anticuerpos en el suero. Anti-GAD Síndromes clásicos: por lo general acompañan a un cáncer Síndromes no clásicos: no siempre acompañan a un cáncer Encefalomielitis Encefalitis límbica Degeneración cerebelosa (adultos) Opsoclono-mioclono Neuropatía sensitiva subaguda Paresia digestiva o pseudoobstrucción Dermatomiositis (adultos) Síndrome miasténico de LambertEaton Retinopatía relacionada con cáncer o melanoma Encefalitis del tronco del encéfalo Síndrome de la persona rígida Mielopatía necrosante Enfermedades de la neurona motora Síndrome de Guillain-Barré Neuropatías sensitivomotoras mixtas subagudas y crónicas Neuropatías por discrasias de células plasmáticas y linfoma Vasculitis nerviosa Neuropatía autonómica pura Miopatía necrosante aguda Polimiositis Vasculitis muscular Neuropatía óptica BDUMP Abreviaturas: BDUMP, proliferación uveal melanocítica bilateral y difusa (bilateral diffuse uveal melanocytic proliferation). Neoplasias malignas asociadas Encefalomielitis, neuronopatía sensitiva subaguda Degeneración del cerebelo Degeneración del cerebelo, opsoclono, encefalitis del tronco encefálico Degeneración del cerebelo Encefalomielitis, corea, neuritis óptica, uveítis, neuropatía periférica Encefalitis límbica, hipotalámica, tronco del encéfalo Síndrome de hombre rígido, encefalomielitis Retinopatía relacionada con cáncer (CAR) Retinopatía relacionada con melanoma (MAR) Síndrome de la persona rígida, síndrome cerebeloso, encefalitis límbica SCLC De ovario y mama De mama, ginecológica, SCLC Linfoma de Hodgkin SCLC, timoma, otras Testicular (Ma2), otras (Ma) De mama, SCLC SCLC (CAR), melanoma (MAR) Pocas veces se relaciona con tumores (timoma) a Se han identificado diversos antígenos destinatarios. Abreviaturas: CRMP (collapsing response-mediator protein), proteína mediadora de la respuesta colapsante; SCLC (small cell lung cancer), cáncer pulmonar microcítico. CUADRO 1223 Anticuerpos contra antígenos expresados en la superficie celular o en la sinapsis, síndromes y tumores afines Anticuerpo Síndrome neurológico Tipo de tumor afín Anti-AChR (músculo)a Anti-AChR (neuronal)a Anti-VGCCb Anti-NMDARa Miastenia grave Timoma Ganglionopatía autónoma SCLC Anti-LGI1c Encefalitis límbica, hiponatremia, convulsiones tónicas o distónicas faciobraquiales Síndrome de Morvan, neuromiotonía Encefalitis límbica, convulsiones Encefalitis con convulsiones y estado epiléptico; menos frecuente opsoclono y síndrome de la persona rígida Encefalitis límbica con recaídas Encefalomielitis con rigidez, síndrome de la persona rígida Agitación, mioclono, temblor, convulsiones, hiperekplexia, encefalomielitis con rigidez Anti-Caspr2c Anti-GABAB Rd CUADRO 1221 Síndromes paraneoplásicos del sistema nervioso Síndromes neurológicos asociados Anti-GABAA Rd Anti-AMPARd Receptor de glicinad Anti-DPPXd LEMS, degeneración cerebelosa SCLC Encefalitis anti-NMDAR Teratoma en mujeres jóvenes (los niños y hombres rara vez tienen tumores) Rara vez timoma Timoma, cáncer de próstata SCLC, neuroendocrino Rara vez timoma SCLC, timoma, mama Rara vez, timoma, cáncer de pulmón Sin cáncer, pero frecuentemente diarrea o caquexia sugestiva de paraneoplasia a Se ha demostrado el efecto patógeno directo de estos anticuerpos. b Los anticuerpor anti-VGCC son patógenos para LEMS. c Antiguamente llamados anticuerpos anti-canales de potasio regulados por voltaje (VGKC), actualmente bajo el término proteínas del complejo VGKC. Es importante señalar que la importancia de los anticuerpos contra las proteínas del complejo VGKC fuera de LGI1 y Caspr2 se desconoce (los antígenos se desconocen y la respuesta a la inmunoterapia es variable). d Fuerte sospecha que estos anticuerpos son patógenos. Abreviaturas: AChR, receptor de acetilcolina; AMPAR, receptor de α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-ácido propiónico; Caspr2, similar a proteína 2 vinculada a contactina; DPPX, proteína 6 similar a dipeptidil-peptidasa; GABABR, receptor B de ácido γ-aminobutírico; GAD, descarboxilasa de ácido glutámico; LEMS, síndrome miasténico de Lambert-Eaton; LGI1, rica en leucina desactivada por glioma 1; NMDAR, receptor de N-metil-D-aspartato; SCLC, cáncer pulmonar microcítico; VGCC canal del calcio regulado por voltaje. 615 A CAPÍTULO 122 C D E FIGURA 1221. Anticuerpos anti-subunidad GluN1 del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) en una paciente con encefalitis por anticuerpos antirreceptores de NMDA y teratoma ovárico. (A) Corte coronal de un cerebro de rata inmunomarcado (fluorescencia verde) con anticuerpos de la propia paciente. La reactividad predomina en el hipocampo, en el que abundan receptores de NMDA. (B) Esta imagen muestra la reactividad de los anticuerpos con cultivos en neuronas de hipocampo de rata; el inmunomarcado verde intenso es secundario a los anticuerpos contra la subunidad GluN1 de los receptores de NMDA. (C-E) Imágenes de células HEK (línea de células renales humanas) transfectadas para expresar a los receptores NMDA, mostrando reactividad con los anticuerpos de la paciente (C) y con un anticuerpo monoclonal comercial anti-receptores de NMDA (E); la reactividad de los anticuerpos de la paciente marca únicamente a las células que expresan receptores de NMDA (D). (Tomado de J Dalmau et al.: Lancet Neurol 7:1091, 2008; con autorización.) En lo que toca a otros PND, no se conoce en absoluto su causa; incluyen, entre otros, algunas neuropatías que surgen en las fases terminales del cáncer y otras vinculadas con discrasias de célula plasmática o linfomas sin manifestaciones de infiltrados inflamatorios ni depósitos de inmunoglobulinas, crioglobulinas o amiloide. ESTUDIO DEL PACIENTE Trastornos neurológicos paraneoplásicos Tres conceptos principales son importantes para el diagnóstico y tratamiento de los PND. En primer lugar, con frecuencia los síntomas aparecen antes de encontrar un tumor. En segundo lugar, el síndrome neurológico avanza con rapidez y causa deficiencias pronunciadas en un periodo corto, y en tercer lugar, se ha demostrado que la contención inmediata del tumor mejora el resultado neurológico. Por tanto, el interés principal del médico sería identificar de inmediato un trastorno como paraneoplásico para detectar y combatir el tumor. PND DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y DE LOS GANGLIOS DE LAS RAÍCES DORSALES Cuando los síntomas afectan el encéfalo, la médula espinal o los ganglios de las raíces dorsales, la sospecha de PND suele basarse en una combinación de datos clínicos, radiológicos y en el LCR. La presencia de anticuerpos antineuronales (cuadros 122-2 y 122-3) ayuda al diagnóstico, pero sólo 60 a 70% de los PND del sistema nervioso central (SNC) y menos de 20% de los del sistema nervioso periférico exhiben anticuerpos antineuronales o de la unión neuromuscular que se pueden utilizar como herramienta diagnóstica. La MRI y el análisis de LCR son importantes para descartar diversas complicaciones neurológicas por la diseminación directa del cáncer, especialmente metástasis y trastorno leptomeníngeo. En la mayor parte de los PND, los resultados de la resonancia magnética son inespecíficos. La encefalitis límbica paraneoplásica por lo general exhibe anormalidades características en la MRI en los lóbulos temporales mesiales (véase más adelante), pero estos hallazgos también se observan en otras enfermedades (p. ej., encefalitis límbica autoinmunitaria no paraneoplásica y encefalitis por herpesvirus humano tipo 6 [HHV-6]) (fig. 122-2). Las características del LCR de los pacientes con PND del SNC o los ganglios de las raíces dorsales son pleocitosis leve a moderada (<200 mononucleares, principalmente linfocitos), proteínas elevadas y presencia variable de bandas oligoclonales. No existen pruebas electrofisiológicas específicas que permitan diagnosticar PND. Además, a menudo es difícil obtener una biopsia del tejido enfermo y aunque es útil para descartar otras enfermedades (p. ej., metástasis), los hallazgos patológicos no son específicos de PND. PND DE NERVIOS Y MÚSCULOS Si los síntomas se localizan en nervios periféricos, unión neuromuscular o músculo, suele establecerse el diagnóstico de un PND específico sobre bases clínicas, electrofisiológicas y patológicas. Los datos de la anamnesis, los síntomas (como anorexia y pérdida de peso) y el tipo de síndrome son los elementos que rigen la selección de estudios de diagnóstico y los esfuerzos necesarios para demostrar la presencia de una Síndromes neurológicos paraneoplásicos y encefalitis autoinmunitarias B SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS ESPECÍFICOS 616 PARTE 7 FIGURA 1222. Secuencia de MRI de recuperación de inversión atenuada por líquido de un paciente con encefalitis límbica y anticuerpos contra LGL1. Obsérvese la hiperintensidad anormal que afecta las porciones internas de los lóbulos temporales. Oncología y hematología neoplasia. Por ejemplo, el vínculo frecuente entre el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS, Lambert-Eaton myasthenic syndrome) y el cáncer pulmonar microcítico (SCLC) debe conducir a la práctica de una tomografía computarizada (CT, computed tomography) de tórax y de abdomen o a una tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) corporal total y, si sus resultados son negativos, se repetirán las pruebas de manera periódica en busca del tumor durante tres años, como mínimo, después del diagnóstico neurológico. Por el contrario, el vínculo poco frecuente de la polimiositis con el cáncer pone en tela de juicio la necesidad de repetir las exploraciones en tal situación. Hay que pensar en la práctica de estudios de inmunofijación en suero y orina en personas con neuropatía periférica de causa desconocida; la detección de una gammapatía monoclonal sugiere la necesidad de practicar más estudios para identificar un cáncer de linfocitos B o células plasmáticas. En las neuropatías paraneoplásicas, los anticuerpos antineuronales que son útiles para el diagnóstico son sólo los anti-CV2/CRMP5 y los anti-Hu. En lo que se refiere a todos los tipos de PND, si no se detectan anticuerpos antineuronales, el diagnóstico dependerá de la demostración del cáncer y de la exclusión de otros trastornos neurológicos vinculados con él o independientes. Las PET combinadas con CT suelen identificar tumores que no se habían detectado con otros métodos. La ecografía y CT o MRI del abdomen y pelvis revela en ocasiones bultos que no se pueden detectar por medio de PET en los tumores de células germinativas de los testículos y teratomas de ovario. A B ENCEFALOMIELITIS PARANEOPLÁSICA Y ENCEFALITIS FOCAL El término encefalomielitis describe un cuadro inflamatorio con ataque multifocal del sistema nervioso que comprende encéfalo, tronco del encéfalo, cerebelo y médula espinal. Suele acompañarse de disfunción de ganglios de las raíces dorsales y del sistema autónomo. En lo que toca a un paciente en particular, el cuadro clínico depende de la zona o zonas predominantemente afectadas, pero la arquitectura histopatológica casi siempre denota anomalías que rebasan las regiones sintomáticas. Varios síndromes clinicopatológicos pueden surgir a veces solos o en combinación: 1) encefalitis cortical, cuyo cuadro inicial puede ser el de una “epilepsia parcial continua”; 2) encefalitis límbica, que se caracteriza por confusión, depresión, agitación, ansiedad, déficit intenso de la memoria a corto plazo, crisis parciales complejas y algunas veces demencia (en la MRI, casi siempre se advierten anomalías unilaterales o bilaterales en la mitad interna del lóbulo temporal que se identifican mejor en las secuencias T2 y secuencias en recuperación de inversión con atenuación de fluidos); 3) encefalitis del tronco del encéfalo que origina trastornos de los movimientos oculares (nistagmo, opsoclono, paresia supranuclear o nuclear), paresias de pares craneales, disartria, disfagia y disfunción central del sistema autónomo; 4) marcha cerebelosa y ataxia de extremidades; 5) mielitis, que puede originar síntomas de motoneurona superior o inferior, mioclono, rigidez muscular y espasmos, y 6) disfunción del sistema autónomo, por la afectación del neuroeje en múltiples niveles, incluidos hipotálamo, tronco del encéfalo y nervios del sistema autónomo (véase Neuropatías periféricas paraneoplásicas, más adelante). Causas frecuentes de fallecimiento en individuos con encefalomielitis son arritmias cardiacas, hipotensión postural o hipoventilación central. La encefalomielitis paraneoplásica y la encefalitis focal por lo común acompañan al SCLC, pero su presencia también se ha señalado con otras muchas neoplasias malignas. Los sujetos con SCLC y estos síndromes suelen tener anticuerpos contra Hu en el suero y en el LCR. Los anticuerpos contra CRMP5 por lo regular aparecen con menor frecuencia; algunos de estos pacientes presentarán al final corea, uveítis o neuritis óptica. Los anticuerpos contra proteínas Ma se asocian a encefalitis límbica, hipotalámica y del tronco del encéfalo y en ocasiones a síntomas cerebelosos (fig. 122-3); algunos pacientes padecen hipersomnia, cataplejía e hipocinesia grave. Las anomalías de MRI son frecuentes e incluyen las descritas en la encefalitis límbica y la afectación variable del hipotálamo, de los ganglios basales o de la porción superior del tronco del encéfalo. Las asociaciones oncológicas de estos anticuerpos se muestran en el cuadro 122-2. TRATAMIENTO ENCEFALITIS FOCAL Y ENCEFALOMIELITIS La mayor parte de los tipos de encefalitis y encefalomielitis paraneoplásicas responden mal al tratamiento. En ocasiones puede ocurrir estabilización de los síntomas o mejoría neurológica parcial, en particular si hay respuesta satisfactoria al tratamiento del tumor. No existen estudios comparativos del tratamiento, pero muchos expertos recomiendan empezar con glucocorticoides. En ausencia de respuesta durante varios días, es posible ascender a inmunoglobulina intravenosa (IVIg) o plasmaféresis y entonces a inmunosupresión con rituximab o ci- C FIGURA 1223. MRI y tumor de un paciente con encefalitis asociada con anticuerpos contra Ma2. En A y B las secuencias de atenuación de fluidos en recuperación de inversión muestran hiperintensidad anormal en las porciones internas de los lóbulos temporales, hipotálamo y porción superior del tronco del encéfalo. La imagen C corresponde a un corte de la orquiectomía del paciente que se incubó con marcadores específicos (Oct4) de un tumor de células germinativas. Las células positivas (pardas) corresponden a una neoplasia intratubular de células germinativas. clofosfamida. Cerca de 30% de los pacientes con encefalitis asociada a anticuerpos anti-Ma2 responde al tratamiento del tumor (por lo general se trata de una neoplasia de células germinativas de testículos) e inmunoterapia. B FIGURA 1224. Hallazgos patológicos en la encefalitis por anticuerpos antirreceptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). Infiltrados de células plasmáticas (células color café; teñidas para CD138) en las meninges y cerebro de un paciente (A); el recuadro es la amplificación de algunas células plasmáticas. (B) Neuronas y procesos neuronales en el teratoma de un paciente (células color café; teñidas con MAP2); estas neuronas expresan receptores NMDA (que no se muestran). (Tomado de E Martínez-Hernández et al.: Neurology 77:589, 2011, con autorización.) Síndromes neurológicos paraneoplásicos y encefalitis autoinmunitarias A DEGENERACIÓN CEREBELOSA PARANEOPLÁSICA Este trastorno suele ser antecedido de un pródromo que incluye a veces mareo, oscilopsia, visión borrosa o doble, náusea y vómito. Días o semanas después aparecen disartria, ataxia de la marcha y de las extremidades y disfagia variable. En la exploración física, en general se detecta nistagmo descendente y, en raras ocasiones, opsoclono. En ocasiones se observan, 617 CAPÍTULO 122 ENCEFALITIS CON ANTICUERPOS CONTRA LA SUPERFICIE CELULAR O PROTEÍNAS SINÁPTICAS CUADRO 1223 Estas enfermedades son importantes por tres razones: 1) se acompañan o no de un tumor, 2) algunos síndromes predominan en adultos jóvenes y niños y 3) no obstante la gravedad de los síntomas los pacientes casi siempre responden al tratamiento del tumor, cuando se encuentra, y a inmunoterapia (p. ej., glucocorticoides, IVIg, plasmaféresis, rituximab o ciclofosfamida). La encefalitis por anticuerpos antirreceptores de N-metil-d-aspartato (NMDA) (fig. 122-1) predomina en mujeres jóvenes y niños pero también se observa en hombres y ancianos de ambos sexos. En esta enfermedad, los síntomas avanzan de manera característica: empieza con un periodo prodrómico similar a una virosis, seguido varios días después por síntomas psiquiátricos pronunciados, déficit de la memoria, convulsiones, estado alerta atenuado, movimientos anormales (disquinesias bucofaciales, de extremidades y tronco, posturas distónicas), inestabilidad autónoma e hipoventilación frecuente. En 4% de los pacientes se observan episodios monosintomáticos, como psicosis pura. Entre 12 y 24% de los pacientes sufre recaídas clínicas (12% durante los primeros dos años después del cuadro inicial). La mayoría exhibe síntesis intratecal de anticuerpos, probablemente por las células plasmáticas que infiltran el cerebro y las meninges (fig. 122-4A). Este síndrome con frecuencia se confunde con una encefalitis vírica o idiopática, síndrome neuroléptico maligno o encefalitis letárgica y muchos pacientes al principio son evaluados por un psiquiatra por sospecha de psicosis aguda. La detección de un teratoma concomitante depende de la edad y el género: 46% de las mujeres de 12 años o más tiene teratomas ováricos unilaterales o bilaterales, mientras que menos de 7% de las niñas menores de 12 años exhibe un teratoma (fig. 122-4B). En los hombres rara vez se detecta un tumor. Los pacientes mayores de 45 años suelen ser hombres; cerca de 20% de éstos padece tumores (p. ej., cáncer de mama, ovario o pulmón). La encefalitis por anticuerpos 1 ricos en leucina desactivados por glioma (LGI1) predomina en mayores de 50 años (65% hombres) y con frecuencia se acompaña de déficit de la memoria y convulsiones (encefalopatía límbica) además de hiponatremia y disfunción del sueño. En unos pocos pacientes la encefalitis es precedida o se acompaña de movimientos semejantes a mioclonías llamados crisis distónicas o tónicas fasciobraquiales. En menos de 10% de los pacientes se observa un timoma. La encefalitis por anticuerpos antiproteína 2 asociada a contactina (Caspr2) es más frecuente en pacientes mayores de 50 años y se acompaña de síndrome de Morvan (encefalitis, insomnio, confusión, alucinaciones, disfunción autónoma y neuromiotonía) y, con menos frecuencia, de encefali- tis límbica, neuromiotonía y dolor neuropático. Entre 30 y 40% de los pacientes presenta un timoma. La encefalitis por anticuerpos antirreceptores de ácido γ-aminobutírico tipo B (GABAB) casi siempre se acompaña de encefalitis límbica y convulsiones. En algunos casos raros el paciente padece síntomas cerebelosos y opsoclono. En 50% de los pacientes se observa SCLC o un tumor neuroendocrino de pulmón. Los pacientes pueden tener anticuerpos adicionales anti-descarboxilasa de ácido glutámico (GAD), cuya importancia se desconoce. En estos individuos a menudo se detectan otros anticuerpos contra proteínas no neuronales, así como en los pacientes con anticuerpos antirreceptores de α-amino-3-hidroxi-5-metilsoxasol-4-ácido propiónico (AMPA), lo que indica una tendencia hacia la autoinmunidad. La encefalitis por anticuerpos antirreceptores de GABAA se observa en niños y adultos. Cuando la concentración de anticuerpos en suero y LCR es elevada, esta enfermedad se acompaña de convulsiones severas y estado epiléptico que con frecuencia obliga a inducir un coma farmacológico. La concentración sérica de anticuerpos es reducida en otras enfermedades autoinmunitarias y el espectro de síntomas es más amplio, incluidas encefalitis, convulsiones, opsoclono o síndrome de la persona rígida. En la mayoría de los pacientes no existe un tumor de fondo, pero algunos poseen un timoma. La encefalitis por anticuerpos antirreceptores de AMPA se observa en mujeres de edad media que manifiestan disfunción límbica aguda o, con menos frecuencia, síntomas psiquiátricos prominentes; en 70% de estas pacientes se detecta un tumor de fondo en pulmón, mama o timo. Puede haber recaídas neurológicas, que también responden a la inmunoterapia y no necesariamente están ligadas a un tumor recurrente. La encefalitis por anticuerpos antirreceptores de glicina (GlyR) se ha descrito en adultos con encefalomielitis progresiva, rigidez y mioclono (PERM) y un espectro sintomático de persona rígida (con o sin anticuerpos anti-GAD). Esta enfermedad por lo general es independiente de un tumor, pero en algunos pacientes se observa cáncer pulmonar, timoma o linfoma de Hodgkin. La encefalitis por anticuerpos antiproteína 6 similar a dipeptidil-peptidasa (o DPPX) provoca síntomas de hiperexcitación del SNC como agitación, alucinaciones, delirio paranoide, temblor, mioclono, nistagmo, convulsiones y en ocasiones hiperekplexia. En algunos pacientes se observa encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclono. La diarrea, otros síntomas digestivos y el adelgazamiento pronunciado a menudo sugieren la presencia de un tumor de fondo, pero no se ha identificado ninguno. Este trastorno responde a la inmunoterapia. también, signos de disfunción, del tronco del encéfalo, extensión del dedo gordo o una neuropatía leve. En el comienzo de la evolución, los datos de la resonancia magnética suelen resultar normales. Más adelante, se observa atrofia del cerebelo. El trastorno es consecuencia de la degeneración extensa de las células de Purkinje, con afectación variable de otras neuronas de la corteza cerebelosa, núcleos profundos del cerebelo y haces espinocerebelosos. Los tumores que con mayor frecuencia originan tal degeneración paraneoplásica son el SCLC, el cáncer de mama y ovario, y el linfoma de Hodgkin. Los dos tipos de anticuerpos paraneoplásicos que en forma típica aparecen en caso de degeneración cerebelosa notable o pura son los anti-Yo en mujeres con cáncer de mama y del aparato reproductor y anti-Tr en individuos con linfoma de Hodgkin. En algunos pacientes con SCLC y disfunción cerebelosa surgen anticuerpos contra los conductos del calcio de tipo P/Q regulados por voltaje (VGCC, voltage-gated calcium channels); sólo algunos de los enfermos terminan por mostrar LEMS. Prácticamente cualquier tipo de PND del SNC vinculado a anticuerpos conlleva un grado variable de disfunción cerebelosa (cuadro 122-2). En varias publicaciones de casos aislados se ha descrito que los síntomas neurológicos mejoran con la extracción del tumor o con plasmaféresis, IVIg, ciclofosfamida, rituximab o glucocorticoides. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con degeneración cerebelosa paraneoplásica no mejora con tratamiento. SÍNDROME PARANEOPLÁSICO DE LA PERSONA RÍGIDA Este trastorno se caracteriza por rigidez muscular progresiva, rigidez y espasmos dolorosos desencadenados por estímulos auditivos, sensitivos o emocionales. La rigidez abarca principalmente a la porción inferior del tronco y las piernas, pero puede afectar a las extremidades superiores y el cuello. En ocasiones sólo afecta una extremidad (síndrome de la extremidad rígida). Los síntomas mejoran con el sueño y los anestésicos generales. Los estudios electrofisiológicos exhiben actividad continua de la unidad motora. Los anticuerpos asociados se dirigen contra las proteínas (GAD, anfifisina) que participan en la función de las sinapsis inhibidoras utilizando ácido γ-aminobutírico (GABA) o glicina como neurotransmisores. La presencia de anticuerpos anti-anfifisina por lo general indica que el síndrome paraneoplásico está causado por el SCLC y cáncer de mama. Por el contrario, se observan anticuerpos anti-GAD en algunos pacientes con cáncer, pero son mucho más frecuentes en las enfermedades no paraneoplásicas. En algunos pacientes con síndrome de la persona rígida aparecen anticuerpos anti-GlyR, que también se detectan en pacientes con PERM. El tratamiento óptimo del síndrome de la persona rígida obliga a combatir el tumor primario, a administrar glucocorticoides y al uso sintomático de fármacos que mejoren la transmisión GABAérgica (diazepam, baclofeno, valproato sódico, tiagabina y vigabatrina). El concentrado inmunoglobulínico (IVIg) y la plasmaféresis son efectivos en forma transitoria en algunos pacientes. PARTE 7 SÍNDROME PARANEOPLÁSICO DE OPSOCLONOMIOCLONO El opsoclono es un trastorno del movimiento extraocular que se caracteriza por sacudidas caóticas involuntarias, que se producen en todas las direcciones de la mirada; suele acompañarse de mioclono y ataxia. La presencia de opsoclono-mioclono puede relacionarse con un cáncer o ser idiopática. Cuando la causa es paraneoplásica, los tumores que la originan por lo común son los de pulmones y mamas en los adultos, el neuroblastoma en los niños y teratoma ovárico en mujeres jóvenes y adolescentes. No se ha definido el sustrato anatomopatológico del opsoclono-mioclono, pero hay estudios que sugieren que tiene que ver con la desinhibición del núcleo fastigial del cerebelo. La mayoría de las personas no tiene anticuerpos contra neuronas detectables. Un subgrupo pequeño de individuos con ataxia, opsoclono y otros trastornos de los movimientos oculares terminan por desarrollar anticuerpos anti-Ri; en casos raros también se identifican rigidez muscular, espasmos laríngeos, disfunción del sistema autónomo y demencia. Los tumores que con mayor frecuencia ocasionan el cuadro en los síndromes relacionados con anticuerpos anti-Ri es el cáncer de mama y de ovario. Si el tratamiento de la neoplasia no es satisfactorio, el síndrome en los adultos suele evolucionar hasta la aparición de encefalopatía, coma y muerte. Además del tratamiento del tumor, los síntomas pueden mejorar con inmunoterapia (glucocorticoides, plasmaféresis, o IVIg). Por lo menos 50% de los niños con opsoclono-mioclono tiene un neuroblastoma subyacente. Síntomas frecuentes son hipotonía, ataxia, cambios conductuales e irritabilidad. Los síntomas neurológicos mejoran con el tratamiento del tumor y la administración de glucocorticoides, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), plasmaféresis, IVIg y rituximab. Muchos pacientes sufren retraso psicomotor y conductual, así como problemas del sueño. NEURONOPATÍA SENSITIVA PARANEOPLÁSICA O GANGLIONOPATÍA DE LA RAÍZ DORSAL Este síndrome se caracteriza por deficiencias sensitivas que pueden ser simétricas o asimétricas, disestesias dolorosas, dolor radicular e hiporreflexia o arreflexia. Pueden ser afectadas todas las modalidades de la sensibilidad y cualquier zona del cuerpo, incluidas la cara y el tronco. Los sentidos especializados, como el gusto y el oído, también pueden resultar lesionados. Los estudios electrofisiológicos señalan disminución o ausencia de los potenciales de nervios sensoriales, aunque las velocidades de conducción motora son normales o casi normales. Los síntomas son consecuencia de un trastorno inflamatorio, tal vez mediado por mecanismos inmunitarios que afectan a los ganglios de las raíces dorsales, lo que origina pérdida neuronal, y degeneración secundaria de los cordones posteriores de la médula espinal. Las raíces de nervios dorsales y con menor frecuencia las raíces nerviosas anteriores y los nervios periféricos también pueden estar afectados. Esta enfermedad a menudo precede o se asocia a la encefalomielitis y a la disfunción autónoma y se acompaña de las mismas características inmunológicas y oncológicas, es decir, anticuerpos anti-Hu y SCLC. Como ocurre en la encefalomielitis que conlleva anticuerpos anti-Hu, la estrategia terapéutica se orienta al tratamiento antineoplásico inmediato. Los glucocorticoides a veces producen estabilización clínica o mejoría. No se han corroborado los beneficios de la IVIg y la plasmaféresis. Oncología y hematología 618 SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS DE LA MÉDULA ESPINAL El número de informes de síndromes de este tipo, como la neuronopatía motora subaguda y la mielopatía necrosante aguda, ha descendido en años recientes. Esto podría representar una disminución verdadera de su incidencia porque las intervenciones oncológicas son mejores y rápidas o quizá se deba a la identificación de causas no paraneoplásicas. Algunos pacientes con cáncer terminan por mostrar disfunción de la motoneurona superior, inferior o ambas, que se asemeja a la esclerosis lateral amiotrófica. No es claro si los trastornos en cuestión tienen una causa paraneoplásica o sólo coinciden con la presencia de cáncer. Se han publicado algunos casos de pacientes con disfunción de motoneurona que mostraron mejoría neurológica después del tratamiento antineoplásico. Habrá que emprender la búsqueda de un linfoma en los individuos con un síndrome de motoneurona en quienes se identifique una proteína monoclonal en el suero o el LCR. La mielitis paraneoplásica puede surgir al principio con síntomas de las motoneuronas superior o inferior, mioclono segmentario y rigidez y puede ser la primera manifestación de encefalomielitis. La neuromielitis óptica (NMO) con anticuerpos anti-acuaporina 4 rara vez constituye una manifestación paraneoplásica de un cáncer. NEUROPATÍAS PERIFÉRICAS PARANEOPLÁSICAS Estos trastornos pueden surgir en cualquier momento de la evolución de una enfermedad neoplásica. Las neuropatías que aparecen en las etapas finales del cáncer o del linfoma por lo común causan déficits sensitivo-motores leves o moderados por degeneración axónica de origen desconocido. Las neuropatías mencionadas suelen ser disimuladas por los efectos neurotóxicos concomitantes de la quimioterapia y otros tratamientos antineoplásicos. En cambio, las neuropatías que aparecen en las etapas iniciales del cáncer suelen presentar una evolución rápida, a veces con un ciclo de recidivas y remisiones, y manifestaciones de infiltrados inflamatorios, así como pérdida axónica o desmielinización. Si predominan los signos de desmielinización (caps. 459 y 460) podrán mejorar con IVIg o glucocorticoides. A veces se detectan anticuerpos anti CRMP5; la aparición de anticuerpos anti-Hu sugiere una ganglionitis simultánea de las raíces dorsales. En ocasiones se han señalado, en personas con linfoma, el síndrome de Guillain-Barré y la plexitis braquial, pero no hay pruebas contundentes de un vínculo paraneoplásico (cap. 460). Las gammapatías monoclonales malignas comprenden: 1) mieloma múltiple y mieloma esclerótico, que conlleva la presencia de proteínas monoclonales IgG o IgA, y 2) macroglobulinemia de Waldenström, linfomas de células B y leucemia linfocítica crónica de células B, vinculados a proteínas monoclonales de tipo IgM. Los trastornos mencionados pueden originar neuropatía por diversos mecanismos, como compresión de raíces y plexos por metástasis en cuerpos vertebrales y pelvis; depósitos de amiloide en nervios periféricos, y mecanismos paraneoplásicos. La variedad paraneoplásica posee diversas características propias. Cerca de 50% de personas con MIASTENIA GRAVE Esta enfermedad se aborda en el capítulo 461. POLIMIOSITISDERMATOMIOSITIS La polimiositis y la dermatomiositis se exponen en detalle en el capítulo 388. MIOPATÍA NECROSANTE AGUDA Las personas con este síndrome manifiestan mialgias y debilidad de evolución rápida que abarca las extremidades y los músculos faríngeos y de la respiración, lo que suele culminar en la muerte. Se incrementan las con- SÍNDROMES VISUALES PARANEOPLÁSICOS Este grupo de trastornos afecta la retina y, con menor frecuencia, la úvea y los nervios ópticos. Se utiliza el término retinopatía vinculada con cáncer para describir la disfunción paraneoplásica de conos y bastones que se caracteriza por fotosensibilidad, pérdida progresiva de la vista y de la percepción del color, escotomas centrales o anulares, nictalopía y disminución de las respuestas fotópica y escotópica en el electrorretinograma (ERG). El tumor que con mayor frecuencia ocasiona el síndrome es el carcinoma pulmonar microcítico. La retinopatía en casos de melanoma afecta a personas con melanoma cutáneo metastásico. El enfermo presenta un cuadro de comienzo agudo que incluye nictalopía y fotopsias resplandecientes, con destellos repetitivos o pulsátiles, que suele evolucionar hasta la pérdida de la vista. En el ERG se advierte disminución de la amplitud de la onda b con onda a normal en la adaptación a la oscuridad. La neuritis óptica y la uveítis paraneoplásicas son poco frecuentes y aparecen junto con la encefalomielitis. Algunos sujetos con uveítis paraneoplásica tienen anticuerpos contra CRMP5. En algunas retinopatías paraneoplásicas aparecen anticuerpos séricos que reaccionan de manera específica con el subgrupo de células retinianas que mostrarán degeneración, lo que apoya la presencia de una patogenia mediada por mecanismos inmunitarios (cuadro 122-2). Estas retinopatías por lo común no mejoran con el tratamiento, aunque se ha informado de respuestas a glucocorticoides, plasmaféresis e IVIg. 619 Timoma SÍNDROME MIASTÉNICO DE LAMBERTEATON El LEMS se expone en el capítulo 461. centraciones de enzimas musculares en suero y la biopsia de músculo indica necrosis extensa con mínima o nula inflamación y, a veces, depósitos del complemento. El trastorno surge como manifestación paraneoplásica de neoplasias malignas de diverso tipo, como el SCLC y las de vías gastrointestinales, mamas, riñones y próstata, entre otras. Muy pocas veces el trastorno se controla con glucocorticoides o con el tratamiento dirigido al tumor primario. CAPÍTULO 123e mieloma esclerótico termina por mostrar una neuropatía sensitivo-motora en que predominan los déficits motores y que se asemeja a una neuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (cap. 460); algunos pacientes presentan elementos del síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y cambios en la piel [skin]). El tratamiento del plasmacitoma o de las lesiones escleróticas suele mejorar la neuropatía. Por el contrario, la neuropatía sensitivomotora o sensitiva vinculada con el mieloma múltiple es más rebelde al tratamiento. Se sabe que del 5 al 10% de sujetos con macroglobulinemia de Waldenström padece más adelante una neuropatía sensitivomotora simétrica distal en que predomina el daño de las fibras sensoriales grandes. Los pacientes en cuestión pueden tener en el suero anticuerpos IgM contra la glucoproteína vinculada a la mielina y diversos gangliósidos (cap. 460). Además de combatir la macroglobulinemia de Waldenström, otros tratamientos pueden mejorar la neuropatía, como son plasmaféresis, IVIg, clorambucilo, ciclofosfamida, fludarabina o rituximab. La vasculitis de nervios y músculos origina una neuropatía sensitivomotora distal, simétrica o asimétrica y dolorosa, con debilidad proximal variable. Afecta de manera predominante a ancianos varones y conlleva un aumento de la velocidad de eritrosedimentación y una mayor concentración de proteínas en el LCR. Los tumores primarios que suelen ocasionarla son SCLC y linfomas. Los glucocorticoides y la ciclofosfamida suelen mejorar las manifestaciones neurológicas. La hiperexcitabilidad de nervios periféricos (neuromiotonía o síndrome de Isaacs) se caracteriza por una actividad espontánea y continua de fibras musculares que surge de los nervios periféricos. Las manifestaciones clínicas consisten en calambres, contracciones musculares (fasciculaciones o mioquimia), rigidez, retraso de la relajación muscular (pseudomiotonía) y espasmos carpianos o pédicos espontáneos o provocados. Los músculos afectados pueden estar hipertróficos y algunos pacientes terminan por mostrar parestesias e hiperhidrosis. A veces se observan disfunciones del SNC como cambios del ánimo, trastornos del sueño, alucinaciones, pueden ocurrir síntomas relacionados con el sistema autónomo. En el electromiograma (EMG) se identifican fibrilaciones, fasciculaciones o descargas de una, dos, tres o más unidades (mioquímicas) que tienen una frecuencia alta dentro de cada andanada. Algunos pacientes exhiben anticuerpos anti-Caspr2 en el contexto del síndrome de Morvan, pero en la mayor parte de los casos de neuromiotonía aislada no existen anticuerpos. El trastorno a menudo afecta a individuos sin cáncer; cuando es paraneoplásico, los tumores más frecuentes en estos casos son los timomas benignos y malignos y el SCLC. El difenilhidantoinato, la carbamazepina y la plasmaféresis mejoran los síntomas. La neuropatía paraneoplásica del sistema autónomo puede ocurrir como componente de otros trastornos, como el LEMS y la encefalomielitis. Rara vez aparece como una neuropatía pura o predominante del sistema autónomo con disfunción adrenérgica o colinérgica en los niveles preganglionar o posganglionar. Los afectados pueden sufrir complicaciones a veces letales, como paresia gastrointestinal con pseudoobstrucción, disritmias cardiacas e hipotensión postural. Otras manifestaciones clínicas son respuestas pupilares anormales, xerostomía, anhidrosis, disfunción eréctil y dificultad para controlar los esfínteres. Esta enfermedad ha surgido junto con algunos tumores como el SCLC, el cáncer de páncreas o testículos, neoplasias carcinoides y linfomas. Los síntomas del sistema autónomo pueden ser la manifestación inicial de la encefalomielitis, razón por la cual hay que emprender estudios para identificar anticuerpos séricos anti-Hu y anti CRMP5. Los anticuerpos contra los receptores de acetilcolina ganglionar (tipo alfa 3) neuronal constituyen la causa de la ganglionopatía autónoma autoinmunitaria, enfermedad que a menudo aparece sin relación alguna con el cáncer (cap. 454). 123e Timoma Dan L. Longo Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e El timo deriva de la tercera y la cuarta bolsas faríngeas y está ubicado en el mediastino anterior. El timo se compone de células epiteliales y del estroma derivadas de la bolsa faríngea y de precursores linfoides que provienen de las células mesodérmicas. Es el sitio al que emigran los precursores de la médula ósea encargados de diferenciarse en linfocitos T para terminar su diferenciación. Al igual que muchos órganos, el timo está organizado en regiones funcionales, en este caso, la corteza y la médula. La corteza del timo contiene ~85% de las células linfoides y la médula posee ~15%. Parece que los progenitores primitivos de la médula ósea entran en el timo por la unión corticomedular y emigran primero por la corteza hacia la periferia de la glándula y luego hacia la médula a medida que maduran. Los timocitos medulares tienen un fenotipo que no puede distinguirse con facilidad de los linfocitos T maduros de la sangre periférica y de los ganglios linfáticos. Varias cosas pueden alterarse en el timo, pero las anomalías tímicas son muy poco frecuentes. Si este órgano no se desarrolla de manera adecuada, surgen graves deficiencias en la generación de linfocitos T y se observa una inmunodeficiencia grave (p. ej., síndrome de DiGeorge, cap. 374). Si una célula linfoide se vuelve neoplásica dentro del timo, la enfermedad que aparece es un linfoma. Casi todos los tumores linfoides que se forman en el timo derivan de los linfocitos T precursores y el tumor es un linfoma linfoblástico de linfocitos T precursores (cap. 134). En el timo hay raros linfocitos B y cuando se tornan neoplásicos, el tumor es un linfoma de linfocitos B mediastínico (tímico) (cap. 134). La enfermedad de Hodgkin, en particular el subtipo esclerosante nodular, suele afectar el mediastino anterior. Se han señalado linfomas de la zona marginal (MALT, marginal zone lymphomas) extraganglionares que afectan el timo en el marco del síndrome de Sjögren u otros trastornos autoinmunitarios y las células del linfoma expresan IgA en vez de IgM en su superficie. La enfermedad de Castleman también afecta el timo. En ocasiones, en el timo pueden originarse tumores de células madre y tumores carcinoides. Si las células epiteliales del timo se vuelven neoplásicas, el tumor que se forma es un timoma. 620 124e Neoplasia durante el embarazo Michael F. Greene, Dan L. Longo común es el daño irreparable al DNA. La cirugía puede ocasionar disfunción, incluyendo asas intestinales ciegas con problemas de absorción y pérdida de la función de los órganos o regiones corporales extirpadas. La radioterapia puede afectar la función de los órganos, por ejemplo, la pérdida de la potencia sexual en pacientes con cáncer de próstata, fibrosis Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e CUADRO 1251 Efectos tardíos del tratamiento de cáncer PARTE 7 El cáncer complica casi uno de cada 1 000 embarazos. De todos los cánceres que ocurren en mujeres, menos de 1% complica embarazos. Los cuatro cánceres que con mayor frecuencia dificultan el embarazo son el cáncer cervicouterino, cáncer mamario, melanoma y linfomas (en particular el linfoma de Hodgkin). Sin embargo, hay informes sobre cualquier forma de cáncer en embarazadas. Además de los cánceres que se presentan en otros órganos de la madre, pueden desarrollarse tumores trofoblásticos gestacionales a partir de la placenta. El problema del cáncer en una embarazada es complejo. Es preciso tomar en cuenta 1) la posible influencia del embarazo en la historia natural del tumor; 2) los efectos de las complicaciones del tumor maligno en la madre y el feto (p. ej., anorexia, náusea, vómito, desnutrición); 3) los efectos potenciales de los procedimientos diagnósticos y de estadificación, y 4) los efectos potenciales del tratamiento oncológico en la madre y el feto en desarrollo. Por lo general, el tratamiento que optimiza la fisiología materna también es el mejor para el feto. Sin embargo, a veces surge un dilema porque lo mejor para la madre puede ser nocivo para el feto y lo que es mejor para el feto puede comprometer el pronóstico final de la madre. La mejor forma de abordar el tratamiento de una embarazada con cáncer es preguntar “¿qué se haría por esta mujer en esta situación clínica si no estuviera embarazada? Ahora, ¿cuál de esos planes, si acaso, debe modificarse debido al embarazo?” Oncología y hematología 125 Consecuencias tardías del cáncer y su tratamiento Carl E. Freter, Dan L. Longo Más de 10 millones de estadounidenses han sobrevivido al cáncer; la mayoría de ellos aún tiene algún signo o marca de la neoplasia, su tratamiento o de ambos elementos y una gran proporción presentará las consecuencias tardías que incluyen problemas médicos, disfunción psicosocial, dificultades económicas, trastorno sexual y discriminación en el empleo y la adquisición de seguros. Muchos de estos problemas guardan relación directa con el tratamiento del cáncer (oncoterapia). Al vivir cada vez más tiempo los pacientes con muchos tipos de cánceres, se han identificado con frecuencia cada vez mayor los estragos biológicos que imponen los tratamientos muy imperfectos, en cuanto a las tasas de morbilidad y mortalidad. El aspecto humano de las consecuencias del tratamiento la enfrentan los oncólogos que tratan a estos pacientes cada día. Aunque se ha aprendido mucho de los niños supervivientes a largo plazo de leucemias, linfoma de Hodgkin y de pacientes con cáncer testicular, como ejemplo, continúa aprendiéndose más conforme los pacientes sobreviven más a causa de los nuevos tratamientos. La quimioterapia con nuevos fármacos “dirigidos” tienen sus efectos tóxicos singulares a largo plazo, de los cuales aún es necesario aprender. Las clínicas para atención de los sobrevivientes de cáncer cada vez proporcionan más información al vigilar a los pacientes a largo plazo en cuanto a los efectos tóxicos del tratamiento del cáncer. La velocidad en el desarrollo de tratamientos que disminuyen las consecuencias relacionadas con el tratamiento ha sido lenta, en parte por la aversión comprensible de modificar los regímenes que funcionan y en parte por la falta de nuevos fármacos eficaces, menos tóxicos, con menos efectos secundarios, para sustituir los fármacos con efectos tóxicos ya conocidos. El tipo de daño por el tratamiento del cáncer varía. A menudo, la vía final Método quirúrgico Efecto Amputación Pérdida funcional Disección de ganglio linfático Peligro de linfedema Creación de un orificio artificial (ostomía) Efecto psicosocial Esplenectomía Peligro de infecciones generalizadas Adherencias Peligro de obstrucciones Anastomosis intestinales Síndromes de malabsorción Radioterapia Efecto Órgano Hueso Interrupción prematura del crecimiento, osteonecrosis Partes blandas Atrofia, fibrosis Cerebro Déficits neuropsiquiátricos, disfunción cognitiva Tiroides Hipotiroidismo, enfermedad de Graves, cáncer Glándulas salivales Xerostomía, caries, disgeusia Ojos Cataratas Corazón Pericarditis, miocarditis, arteriopatía coronaria Pulmones Fibrosis pulmonar Riñones Disminución de la función, hipertensión Hígado Disminución de la función Intestino Malabsorción, estenosis Gónadas Infecundidad, menopausia prematura Cualquier órgano Segundo cáncer Quimioterapia Órgano Efecto Fármaco Hueso Glucocorticoides Osteoporosis, necrosis avascular Cerebro Metotrexato, citarabina Déficits neuropsiquiátricos, y otros ¿deterioro cognitivo? Nervios periféricos Vincristina, platino, taxanos Neuropatía, hipoacusia Ojos Glucocorticoides Cataratas Corazón Antracliclinas, trastuzu- Miocardiopatía mab Pulmón Bleomicina Fibrosis pulmonar Metotrexato Hipersensibilidad pulmonar Riñones Compuestos de platino y otros fármacos Disminución de la función, hipomagnesemia Hígado Diversos fármacos Alteraciones de la función Gónadas Agentes alquilantes y otros más Infecundidad, menopausia prematura Médula ósea Varios Aplasia, mielodisplasia, leucemia secundaria pulmonar y afecciones neurocognitivas y puede actuar como carcinógeno directo. La quimioterapia del cáncer puede ser un carcinógeno directo y tiene un efecto variable sobre otros efectos tóxicos que se revisan más adelante en este capítulo. En el cuadro 125-1 se enumeran los efectos tardíos del tratamiento del cáncer. El primer objetivo del tratamiento es erradicar o controlar el cáncer. Las consecuencias finales del tratamiento son, de hecho, testimonio del creciente éxito de este tipo de medidas terapéuticas. La aparición súbita de aquéllas subraya la necesidad de crear más tratamientos eficaces que generen cada vez menor morbilidad y mortalidad a largo plazo. Al mismo tiempo, es necesario un sentido de perspectiva y riesgo relativo; el miedo a las complicaciones a largo plazo no debe impedir la aplicación del tratamiento eficaz contra el cáncer (en especial el curativo). DISFUNCIÓN DEL APARATO CARDIOVASCULAR ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR INDUCIDA POR ANTINEOPLÁSICOS Y RADIACIÓN El tratamiento de las enfermedades cardiovasculares causadas por antineoplásicos y radiación esencialmente es igual que el subsiguiente a trastornos no relacionados con la oncoterapia. El primer paso es interrumpir el agente patógeno. Para combatir los síntomas agudos, son útiles la administración de diuréticos, la restricción de líquidos y sodio y el uso de antiarrítmicos. La disminución de la poscarga con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, angiotensin-converting enzyme) o, en algunos casos, los antagonistas adrenérgicos β) (carvedilol), a menudo ofrecen beneficios notables y también son útiles los digitálicos. Una disciplina híbrida, la “cardiooncología” se ha desarrollado en clínicas para vigilar a los pacientes tratados con quimioterapia en busca de cardiotoxicidad. Los objetivos son proporcionar intervenciones tempranas utilizando técnicas más sensibles y tratar la cardiotoxicidad antes de que se torne sintomática y mediante el uso de estudios clínicos para identificar estrategias de cardioprotección. DISFUNCIÓN PULMONAR ANTINEOPLÁSICOS La bleomicina produce radicales libres de oxígeno activados y causa neumonitis relacionada con aspecto radiográfico de vidrio despulido, con distribución difusa en ambos campos pulmonares, a menudo peor en los lóbulos inferiores. Un signo temprano puede ser la tos seca con o sin fiebre. Este efecto tóxico depende de la dosis y a su vez ésta lo limita. Un índice sensible de efectos tóxicos en la recuperación es la capacidad de difusión pulmonar por dióxido de carbono (DLCO, difusión capacity of the lungs for carbon dioxide) y por lo común se obtiene una medición inicial para comparaciones futuras, antes de administrar bleomicina. Entre los factores de riesgo aditivos y sinérgicos están la edad avanzada, neumopatía previa, uso concomitante de otros antineoplásicos, radiación del pulmón y concentraciones altas de oxígeno inspirado. Otros antineoplásicos que tienen como característica notable sus efectos tóxicos en pulmones incluyen mitomicina, nitrosoureas, doxorrubicina con radiación y gemcitabina combinada con docetaxel, metotrexato y fludarabina aplicados cada semana. En receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas, se utilizan a menudo agentes alquilantes, ciclofosfamida y fosfamida así como melfalán en dosis altas, a menudo con radiación corporal total. Este tratamiento puede ocasionar fibrosis pulmonar notable, enfermedad venooclusiva pulmonar o ambas. RADIOTERAPIA Los factores de riesgo de la neumonitis por radiación comprenden edad avanzada, estado funcional deficiente, disminución preexistente de la función pulmonar, cantidad de tejido radiado y dosis. Según expertos, los “límites” de dosis son 5 a 20 Gy. En este sentido, aparecen de manera característica hipoxemia y disnea de esfuerzo. Un signo físico acompañante corresponde a “estertores sibilantes” finos de tono alto como si se rasparan superficies de “Velcro” y también otras manifestaciones frecuentes son fiebre, tos y dolor pleurítico. La DLCO es el índice más sensible que señala la deficiencia funcional pulmonar; los infiltrados en “vidrio esmerilado” suelen corresponder con los bordes relativamente nítidos del volumen radiado, si bien la neumonitis puede evolucionar y rebasar el campo de radiación y, a veces, abarcar el pulmón contralateral que no fue radiado. Consecuencias tardías del cáncer y su tratamiento RADIOTERAPIA La radioterapia que incluya al corazón ocasiona fibrosis intersticial del miocardio, pericarditis aguda y crónica, valvulopatías y arteriopatía coro- TRATAMIENTO 621 CAPÍTULO 125 ANTINEOPLÁSICOS Los efectos tóxicos cardiovasculares de los antineoplásicos incluyen arritmias, isquemia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, congestive heart failure), cardiopatías pericárdicas y vasculopatías periféricas. Es difícil diferenciar tales efectos cardiotóxicos de aquellos de la enfermedad que no guardan relación alguna con la oncoterapia, lo cual impone graves problemas para identificar las implicaciones causales claras de los antineoplásicos. Las complicaciones cardiovasculares que surgen en una situación clínica inesperada en individuos con tratamiento antineoplásico suelen ser importantes como para despertar sospechas. La toxicidad miocárdica dependiente de la dosis causada por las antraciclinas, con pérdida característica de miofibrillas, es un dato patológico patognomónico en la biopsia de endomiocardio. La cardiotoxicidad de dicho antineoplásico se produce por un mecanismo de daño por parte de radicales libres. Los complejos de Fe3+-doxorrubicina dañan el DNA, las membranas nucleares y citoplásmicas y las mitocondrias. En promedio, 5% de los pacientes que reciben >450 a 550 mg/m2 de doxorrubicina termina por manifestar CHF. La cardiotoxicidad en relación con la dosis de antraciclina no sigue una tendencia “escalonada”; en lugar de esto, constituye una función continua y algunos pacientes muestran la CHF, con dosis sustancialmente menores. La edad avanzada, otras cardiopatías simultáneas, hipertensión, diabetes y radioterapia torácica son factores que favorecen la CHF por antraciclinas. El riesgo de insuficiencia cardiaca parece ser sustancialmente inferior cuando se administra doxorrubicina en goteo continuo. La CHF relacionada con antraciclinas es difícil de corregir y tiene una mortalidad de hasta 50%, lo que hace crucial la prevención. Algunas antraciclinas como la mitoxantrona se asocian con menor cardiotoxicidad y los regímenes de administración en goteo continuo y la doxorrubicina liposómica se asocian con menos efectos tóxicos. El dexrazoxano es un quelante de hierro intracelular que puede limitar la toxicidad de las antraciclinas, pero su uso se ha visto limitado por preocupaciones de que este fármaco podría limitar la eficacia de la quimioterapia. La vigilancia de los pacientes en busca de efectos tóxicos cardiacos por lo general involucra pruebas de fracción de expulsión de sangre acumulada en el corazón mediante estudio MUGA (imágenes obtenidas a través de múltiples accesos, multigated acquisition scan) o ecografía cardiaca. En fecha reciente, se ha utilizado MRI nuclear cardiaca, pero no es un método de uso amplio o estándar. Las pruebas se realizan más a menudo con dosis acumuladas más elevadas, con factores de riesgo adicionales y para casos de CHF de aparición reciente o en caso de aparición de otros síntomas de disfunción cardiaca. Después de las antraciclinas, el trastuzumab es el fármaco cardiotóxico más utilizado. A menudo se utiliza trastuzumab como auxiliar en el tratamiento del cáncer mamario, en ocasiones en combinación con antraciclinas, lo cual se cree que puede ocasionar efectos tóxicos sinérgicos. A diferencia de las antraciclinas, la cardiotoxicidad no tiene relación con la dosis, suele ser reversible y no se acompaña de cambios histopatológicos por las antraciclinas en las miofibrillas cardiacas y tiene mecanismos bioquímicos diferentes para inhibir los mecanismos de reparación cardiaca intrínseca. La búsqueda de efectos tóxicos se hace después de tres o cuatro dosis y se utilizan métodos funcionales del corazón descritos en párrafos previos, en el caso de las antraciclinas. Otros fármacos cardiotóxicos incluyen lapatinib, mostazas de fosforamida (ciclofosfamida), ifosfamida, interleucina, imatinib y sunitinib. naria aterosclerótica prematura acelerada. Las dosis de radiación repetidas o grandes (>6 000 cGy) conllevan mayor riesgo así como la cardiotoxicidad concomitante o distante del uso de antineoplásicos cardiotóxicos. Los síntomas de pericarditis aguda, que alcanzan su punto máximo después de nueve meses de tratamiento, incluyen disnea, dolor torácico y fiebre. La pericarditis constrictiva crónica puede surgir cinco a 10 años después de la radioterapia. Las valvulopatías cardiacas comprenden insuficiencia de la válvula aórtica por fibrosis y disfunción de músculos papilares, por lo cual surge insuficiencia mitral. La radiación en “manto” genera un riesgo tres veces mayor de infarto del miocardio letal, con aceleración de la arteriopatía coronaria. La radiación de carótidas también agrava el peligro de apoplejía embólica. 622 TRATAMIENTO DISFUNCIÓN PULMONAR La neumonitis por antineoplásicos y la inducida por radiación casi siempre mejoran con corticosteroides, salvo en el caso de las nitrosoureas. A menudo se utiliza prednisona a razón de 1 mg/kg para controlar los síntomas agudos y la disfunción pulmonar, dosis que por lo común se disminuye de manera progresiva. El tratamiento prolongado con glucocorticoides requiere de protección del tubo digestivo, con el uso de inhibidores de la bomba de protones, corrección de la hiperglucemia, tratamiento intensivo de infecciones y medidas para evitar o tratar la osteoporosis originada por los corticosteroides. En el tratamiento de la neumonitis, quizá desempeñen una función importante los antibióticos, los broncodilatadores, el oxígeno (sólo en dosis necesarias) y los diuréticos; asimismo, se debe referir al enfermo a un neumólogo de manera sistemática. Se ha estudiado la amifostina como radioprotector pulmonar, con resultados no concluyentes y su uso se acompaña de exantemas frecuentes, fatiga y náusea, razón por la cual no se le considera un fármaco “estándar” por el momento. Se piensa que el factor transformador del crecimiento β (TGF-β, transforming growth factor β) es un producto que induce de modo notable la fibrosis por radiación y constituye una sustancia terapéutica para crear tratamientos contra él. DISFUNCIÓN NEUROLÓGICA PARTE 7 Oncología y hematología ANTINEOPLÁSICOS La incidencia e intensidad de la disfunción neurológica generada por antineoplásicos y radiación ha aumentado como consecuencia de las mejores medidas de apoyo, lo cual ha permitido el uso de regímenes más “intensivos” y los enfermos viven más tiempo después de tener la neoplasia y así surge la posibilidad de que aparezcan efectos tóxicos tardíos. Se ha dicho que intervienen los efectos directos del antineoplásico en la mielina, la célula de neuroglía y las neuronas, y como mecanismo se ha planteado que surgen alteraciones en el citoesqueleto celular, el transporte axónico y el metabolismo de las células. Los alcaloides de la vinca causan una neuropatía característica en “media y guante”, en la cual hay insensibilidad y hormigueo que culminan en pérdida de la función motora, todo ello proveniente de dosis grandes de estas sustancias. La polineuropatía sensitiva motora distal afecta de modo predominante reflejos tendinosos profundos y al inicio se pierde la sensación de dolor y temperatura, a lo cual siguen las pérdidas propioceptiva y vibratoria; para detectar dichas pérdidas se necesita que algún oncólogo experto lleve a cabo anamnesis y exploración física cuidadosas a fin de decidir si se necesita interrumpir el uso de antineoplásicos por sus efectos tóxicos. Si tales efectos son leves, a menudo ceden en forma lenta y por completo. Los alcaloides de la vinca se acompañan a veces de claudicación de los músculos maseteros, neuropatía del sistema autónomo, íleo, parálisis de pares craneales y, en casos graves, encefalopatía, convulsiones y coma. El uso del cisplatino ocasiona neuropatía sensitiva motora e hipoacusia, en especial con dosis >400 mg/m2, lo cual obliga a practicar audiometría en individuos con hipoacusia preexistente. En tales casos se cambia a carboplatino porque éste tiene menor efecto en la función auditiva. Muchos fármacos que actúan en cinasas de las células tumorales y los derivados del 5-fluorouracilo producen disestesias y dolor de manos y pies conocido como síndrome de mano-pie o eritrodisestesia palmar-plantar. Los síntomas por lo general ceden cuando se interrumpe el fármaco. La disfunción neurocognitiva está bien descrita en niños que han sobrevivido al tratamiento de leucemia linfoblástica aguda (ALL), lo que incluye metotrexato intratecal o arabinósido de citosina en combinación con radiación craneal profiláctica. El metotrexato solo quizás ocasione leucoencefalopatía aguda que se caracteriza por somnolencia y confusión, que suelen ser reversibles. Los efectos tóxicos agudos dependen de la dosis, sobre todo si es >3 g/m2; las personas de menor edad están expuestas a un riesgo mayor. La toxicidad subaguda por dicho antineoplásico surge semanas después del tratamiento y suele disminuirse con el tratamiento con glucocorticoides. Los efectos tóxicos crónicos de dicho antineoplásico (leucoencefalopatía) aparecen meses o años después del tratamiento y se caracterizan clínicamente por pérdida progresiva de la función cognitiva y signos neurológicos focales; estos últimos son irreversibles, los induce la radioterapia sincrónica o metácrona y son más intensos cuanto menor edad tenga el paciente. El deterioro neurocognitivo después de la sola quimioterapia aparece sobre todo en mujeres con cáncer de mama que reciben dicho tratamiento después de la intervención quirúrgica y tal deterioro se ha denominado “encefalopatía por quimioterapia”. Entre las manifestaciones clínicas que ocasiona están deficiencia de la memoria, el aprendizaje, la atención y la rapidez de “procesamiento” de información. No existe una explicación clara para su causa y no existe un tratamiento claramente eficaz. Es justificable que esta afección llame más la atención y hace clara la necesidad de realizar estudios para desarrollar tratamiento o profilaxia eficaz. Muchos pacientes con cáncer experimentan preocupaciones debilitantes o intrusivas sobre la recurrencia del cáncer después de un tratamiento exitoso. Además, tales pacientes pueden experimentar dificultades laborales, de seguro, estrés, afectación de las relaciones personales, problemas económicos y sexuales. Es necesario que los oncólogos interroguen y atiendan estos problemas de manera explícita y que proporcionen asesoría apropiada al paciente o bien, que le recomienden sistemas de apoyo. La ideación suicida y el suicidio se han incrementado en incidencia en los sobrevivientes del cáncer. RADIOTERAPIA La toxicidad aguda del sistema nervioso central (SNC) por radiación ocurre en semanas; se caracteriza por náusea, somnolencia, hipersomnia y ataxia, y más a menudo se asocia con recuperación. La toxicidad temprana-tardía aparece semanas a tres meses después del tratamiento, se acompaña de síntomas similares a los de la toxicidad aguda y se vincula en su fisiopatología con la desmielinización reversible. La lesión crónica y tardía por radiación aparece nueve meses a 10 años después de la radioterapia. Un signo patológico frecuente es la necrosis focal y pueden ser útiles los glucocorticoides. La lesión difusa ulterior a la radiación se acompaña de disfunción neurológica global y cambios difusos en la sustancia blanca que se detectan en CT o MRI. En lo que se refiere a la estructura histopatológica, los cambios de vasos finos son notables. Los glucocorticoides pueden ser útiles para mejorar los síntomas, pero no modifican la evolución del trastorno. La forma más grave de daño por radiación es la encefalopatía necrosante y casi siempre se vincula con la quimioterapia y el uso particular del metotrexato. La radiación craneal también puede ocasionar muy diversas anomalías endocrinas con trastornos graves de la función del eje hipófisis-hipotálamo. El médico debe sospechar decididamente la presencia del problema para su identificación y tratamiento. La lesión de la médula espinal por radiación (mielopatía) depende netamente de la dosis y pocas veces ocurre con la radioterapia moderna. Seis a 12 semanas después del tratamiento se observa una modalidad temprana y que desaparece por sí sola en la que surgen sensaciones “eléctricas” en la columna vertebral con la flexión del cuello (signo de Lhermite) y casi siempre muestra involución con el paso de las semanas. Los efectos tóxicos de los nervios periféricos son poco comunes y ello se debe a su resistencia relativa a la radiación. DISFUNCIÓN HEPÁTICA ANTINEOPLÁSICOS Rara vez los regímenes antineoplásicos corrientes dañan el hígado por largo tiempo. Puede surgir enfermedad venooclusiva de dicha glándula por el empleo del metotrexato a largo plazo o la sola quimioterapia con grandes dosis o junto con radioterapia (como serían los regímenes para preparar al paciente para el trasplante de médula ósea). Tal complicación potencialmente letal se manifiesta por los signos clásicos de ascitis anictérica, incremento de la concentración de fosfatasa alcalina y hepatoesplenomegalia. En la imagen histopatológica se advierte congestión venosa, proliferación de células epiteliales y atrofia de hepatocitos que evoluciona y llega a la fibrosis evidente. Se necesita la vigilancia frecuente por medio de pruebas de función hepática durante cualquier tipo de quimioterapia, para evitar efectos tóxicos idiosincrásicos imprevistos. Ciertos fármacos nucleósidos se han asociado con disfunción hepática; sin embargo, esta complicación es poco común en oncología. RADIOTERAPIA El daño que causa la radiación hepática depende de la dosis usada, el volumen que abarca, las fracciones, alguna hepatopatía preexistente y la quimioterapia sincrónica o metacrónica. En general, las dosis de radiación al hígado >1 500 cGy pueden causar disfunción de dicha glándula, que se expresa por una curva de dosis-lesión muy inclinada. La hepatopatía generada por radiación (RILD, radiation-induced liver disease) es muy semejante a la enfermedad venooclusiva hepática. DISFUNCIONES RENAL Y DE LA VEJIGA URINARIA El cisplatino disminuye de manera reversible la función renal, pero también causa efectos tóxicos irreversibles graves en presencia de alguna nefropatía y puede agravar los daños ulteriores a riñones. La ciclofosfamida y la ifosfamida, por ser profármacos activados en el hígado, originan sustancias de desdoblamiento (acroleína) que pueden causar cistitis hemorrágica, complicación susceptible de impedir con el mercaptoetanosulfonato (MESNA, mercaptoethane sulfonate), captador de radicales libres, necesario para la administración de ifosfamidas. La cistitis hemorrágica causada por los dos fármacos puede predisponer a los enfermos a la aparición ulterior de cáncer de vejiga. DISFUNCIONES ENDOCRINA Y DEL APARATO REPRODUCTOR COMPLICACIONES OCULARES Los glucocorticoides, según la duración del tratamiento y las dosis usadas, pueden causar cataratas; éstas también pueden generarse por uso de radioterapia y, en ocasiones, de tamoxifeno. La radiación de las órbitas puede ocasionar ceguera. COMPLICACIONES BUCALES La radioterapia ocasiona boca seca (xerostomía) con un incremento concomitante en la frecuencia de caries y deficiencias de la dentición. Puede haber supresión del sentido del gusto y del apetito. Los bisfosfonatos tal vez ocasionen osteonecrosis del maxilar inferior. FENÓMENO DE RAYNAUD Se sabe que incluso 40% de las personas tratadas con bleomicina quizá presente el fenómeno de Raynaud, por un mecanismo desconocido. ANTINEOPLÁSICOS La quimioterapia guarda un vínculo significativo con dos tipos de segundos cánceres letales: leucemia aguda y síndromes mielodisplásicos. Se han descrito dos tipos de leucemia. En sujetos tratados con fármacos alquilantes, la leucemia mieloide aguda al parecer depende de los cromosomas 5 o 7. El riesgo permanente es de 1 a 5% y aumenta con la radioterapia y también con el envejecimiento. La incidencia de tales leucemias alcanza su punto máximo a los cuatro a seis años y el riesgo vuelve a las cifras basales a los 10 años. El otro tipo de leucemia mieloide aguda guarda relación con el uso de inhibidores de la topoisomerasa y depende de traslocaciones del cromosoma 10q23, tiene una incidencia <1% y por lo regular aparece 1.5 a tres años después del tratamiento. Los dos tipos de leucemia aguda son resistentes al tratamiento y conllevan una tasa alta de mortalidad. La aparición de los síndromes mielodisplásicos aumenta después de la quimioterapia; dichos síndromes suelen acompañarse de evolución leucémica con mal pronóstico. RADIOTERAPIA Los sujetos que reciben radiación muestran un riesgo mayor y permanente de generar un segundo cáncer, que es de 1 a 2% por año en el segundo decenio después del tratamiento, pero después de 25 años aumenta a un valor >25%. Las neoplasias en cuestión incluyen cánceres tiroideos y mamarios, sarcomas y los del SNC, que tienden a ser fuertemente malignos y conllevan un mal pronóstico. Un ejemplo del segundo cáncer inducido por radiación y que depende del órgano, la edad y el género es el de mama, en el cual el riesgo es pequeño con la aplicación de radiación antes de los 30 años de edad, pero aquél aumenta en promedio 20 veces en relación con la cifra basal en mujeres mayores de esa edad. La paciente de 25 años de edad que recibió radiación en “manto” por linfoma de Hodgkin, tiene un riesgo actuarial de 29% de presentar cáncer de mama a los 55 años de vida. TRATAMIENTO HORMONAL El tratamiento del cáncer de mama con tamoxifeno durante cinco años o más conlleva un riesgo de 1 a 2% de originar cáncer endometrial. Las visitas de vigilancia suelen ser eficaces para detectar los cánceres de ese tipo desde fase temprana. El riesgo de muerte por cáncer endometrial inducido por tamoxifeno es bajo en comparación con el beneficio de dicho fármaco como tratamiento complementario después de intervención quirúrgica de cáncer de mama. TRATAMIENTO INMUNODEPRESOR Este tipo de tratamiento, como el que se usa en el alotrasplante de médula ósea, en particular con depleción de linfocitos T y con globulina antitimocítica Consecuencias tardías del cáncer y su tratamiento RADIOTERAPIA Los testículos y los ovarios de prepúberes son menos sensibles a la lesión por radiación; la espermatogénesis se afecta por dosis pequeñas de ella y la azoospermia completa se manifiesta con dosis de 600 a 700 cGy. A diferencia de esto, con menos de 2 000 cGy ocurre disfunción de células de Leydig; por esa causa, la función endocrina llega a niveles mínimos con dosis de radiación mucho mayores, en comparación con la espermatogénesis. Hay disfunción eréctil en 80% de los varones tratados mediante radiación con haz externo contra cáncer de próstata; para revertirla a veces es útil el sildenafilo. El daño de la función ovárica con la radiación depende de la edad y aparece con dosis de 150 a 500 cGy. La inducción prematura de la menopausia tiene graves secuelas médicas y psicológicas. A menudo, está contraindicado el tratamiento con reposición hormonal, como ocurre con el cáncer de mama que tiene receptores de estrógeno (positivo). Hay que prestar atención a la conservación de la masa ósea, con complementos de calcio y vitamina d y la ingestión de bisfosfonatos; además, debe vigilarse la masa ósea con mediciones de la densidad ósea. La paroxetina, la clonidina, la pregabalina y otros fármacos pueden ser útiles para controlar los síntomas de los bochornos. Las personas que por largo tiempo viven después de cánceres de la infancia (p. ej., leucemia linfocítica aguda), que fueron objeto de radiación del cráneo, pueden mostrar alteraciones en las funciones biológicas de la leptina y deficiencia de la hormona del crecimiento, lo cual ocasiona obesidad y disminución de la fuerza, la tolerancia al ejercicio y la densidad ósea. La radioterapia en el cuello, como en casos de linfoma de Hodgkin, puede culminar en hipotiroidismo, enfermedad de Graves, tiroiditis y cánceres de tiroides. La hormona estimulante del tiroides (TSH) se vigila de manera sistemática en todo paciente a fin de evitar el hipotiroidismo y para suprimir las concentraciones persistentemente elevadas de TSH, que pueden causar o estimular cáncer tiroideo. 623 CAPÍTULO 125 ANTINEOPLÁSICOS Los agentes alquilantes ocasionan las tasas más altas de esterilidad en varones y mujeres; ésas dependen de manera directa de la edad, la dosis y la duración del tratamiento. Un elemento determinante de los resultados en la fecundidad es la edad a la cual se inicia el tratamiento y la máxima tolerancia se observa en prepúberes. La insuficiencia ovárica depende de la edad y las mujeres que reanudan su menstruación después del tratamiento están expuestas a mayor riesgo de sufrir menopausia prematura. Los varones casi siempre muestran azoospermia reversible durante la quimioterapia con alquilantes de menor intensidad y la infecundidad a largo plazo depende de dosis totales de ciclofosfamida >9 g/m2 y con tratamiento de alta intensidad, como se utiliza en el trasplante de células madre hematopoyéticas. Es importante orientar a los varones que se someterán a quimioterapia y que pueden quedar infértiles, a que acudan a los bancos de esperma. Los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, gonadotropin-releasing hormone) están en fase experimental para conservar la función ovárica. En parejas infértiles a causa de los antineoplásicos, quizá sean útiles las técnicas de reproducción asistida. SEGUNDOS CÁNCERES El segundo cáncer en un paciente curado de un tumor primario constituye una causa importante de muerte y es necesario vigilar ulteriormente a los cancerosos tratados, con el propósito de detectar la aparición de cualquier neoplasia. La inducción del segundo cáncer depende de la interrelación compleja de diversos factores, como edad, género, exposiciones ambientales, susceptibilidad genética y la propia oncoterapia. En diversas situaciones, los mismos factores que culminaron en la aparición del cáncer primario agravan el riesgo de que surja un nuevo cáncer. Los individuos con cáncer pulmonar están expuestos a mayor riesgo de padecer neoplasias esofágicas, de cabeza y cuello, y viceversa, porque comparten factores de riesgo, como sería el abuso de bebidas alcohólicas y tabaco. Por tal razón, en esos pacientes aumenta el peligro de presentar un segundo cáncer primario de cabeza y cuello, de esófago o de pulmón. Las mujeres con cáncer de mama están expuestas a mayor peligro de generar la neoplasia en la mama contraria. Los sujetos con linfoma de Hodgkin están en riesgo de manifestar linfomas no-Hodgkin. Ejemplos específicos de nuevos tipos de cáncer con base genética son los síndromes de Li-Fraumeni, Lynch, Cowden y Gardner. La propia oncoterapia al parecer no es la que causa el riesgo del segundo cáncer. La reparación deficiente de DNA incrementa en grado extraordinario la posibilidad de generar tumores por agentes que dañan el DNA, como ocurre en la ataxia-telangiectasia. Como dato importante, el riesgo de un segundo cáncer vinculado con el tratamiento, como mínimo, es aditivo y suele ser sinérgico con la acción de la quimioterapia combinada y la radioterapia; como consecuencia, en el caso de los tratamientos combinados es importante definir la necesidad de cada modalidad en el programa terapéutico. Todos los pacientes de ese grupo necesitan vigilancia especial o, en algunos casos, intervención quirúrgica profiláctica como parte del tratamiento y la vigilancia ulterior apropiada. 624 CUADRO 1252 Efectos a largo plazo del tratamiento del cáncer según el tipo de tumor Tipo de cáncer Cánceres en niños Efectos tardíos PARTE 7 Oncología y hematología La mayoría de ellos tiene, como mínimo, un efecto tardío; en 30% surgen problemas moderados a graves Aparato cardiovascular: radiación, antraciclinas Pulmones: radiación Anomalías óseas: radiación Trastornos psicológicos, cognitivos y sexuales Segundo cáncer como causa importante de muerte Linfoma de Hodgkin Disfunción tiroidea, radiación Arteriopatía coronaria prematura: radiación Disfunción gonadal: quimioterapia Septicemia después de esplenectomía Mielodisplasia Leucemia mieloide aguda Linfomas no-Hodgkin Cáncer de mama, de pulmón y melanoma Problemas de fatiga, neurológicos y sexuales Neuropatía periférica Linfoma no-Hodgkin Mielodisplasia Leucemia aguda Cáncer de vejiga urinaria Neuropatía periférica Leucemia aguda Segundo cáncer: hematológico o tumores sólidos Disfunción neuropsiquiátrica Crecimiento subnormal Anomalías tiroideas Infecundidad Trasplante de células Infecundidad madre de médula ósea Enfermedad de injerto contra hospedador (alotrasplante) Disfunción psicosocial Cáncer de cabeza Deficiencia de la dentición, boca seca, nutrición y cuello inadecuada: radiación Cáncer de mama Tamoxifeno: cáncer de endometrio, coágulos sanguíneos Inhibidores de la aromatasa: osteoporosis, artritis Miocardiopatía: antraciclina ± radiación, trastuzumab Leucemia aguda Síntomas de deficiencia hormonal: bochornos, sequedad vaginal, dispareunia Disfunción psicosocial “Encefalopatía de la quimioterapia” Cáncer testicular Fenómeno de Raynaud Disfunción renal Disfunción pulmonar Eyaculación retrógrada: intervención quirúrgica Disfunción sexual en 15% de los pacientes Cáncer de colon El principal peligro es la aparición de un segundo cáncer en ese órgano Calidad de vida alta en los sobrevivientes Cáncer de próstata Impotencia Incontinencia urinaria (0-15%) Prostatitis crónica, prostatitis/cistitis: radiación u otros medios, agrava el peligro de que aparezca un trastorno linfoproliferativo de linfocitos B vinculado con el virus de Epstein-Barr. La incidencia 10 años después de la depleción mencionada es de 9 a 12%. La interrupción del tratamiento inmunodepresor, de ser posible, casi siempre permite la regresión completa de la enfermedad. RECOMENDACIONES PARA LA VIGILANCIA ULTERIOR Es importante vigilar por tiempo indefinido a todo paciente que tuvo cáncer, situación que más a menudo corresponde a los oncólogos, pero los cambios demográficos sugieren que deben recibir preparación los médicos familiares o de atención primaria, para vigilar a los cancerosos tratados y que están en fase de remisión. Los enfermos de ese tipo deben instruirse para detectar signos y síntomas de recurrencia y los posibles efectos secundarios propios del tratamiento. El dolor localizado o una anomalía palpable en un campo radiado deben ser razón suficiente para una valoración radiográfica inmediata. Los métodos de detección, en caso de contar con ellos y ser validados, se utilizan de forma sistemática y constante; por ejemplo, la mamografía y el frotis de Papanicolaou, en particular en personas que reciben radiación de órganos específicos. En un lapso que no exceda de 10 años de haber aplicado la radioterapia de mama se comienza la práctica anual de mamografía. Las personas en quienes la radiación abarcó tejido tiroideo deben ser sometidas a pruebas tiroideas regulares y medición de TSH. En pacientes que recibieron agentes alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa, se realiza biometría hemática completa cada seis a 12 meses; asimismo, habrá que valorar citopenias, presencia de células anormales en extensiones periféricas o macrocitosis mediante la práctica de biopsia y aspiración de médula ósea y, si se consideran apropiados, estudios citogenéticos, citometría de flujo o hibridación in situ con fluorescencia (FISH, fluorescence in situ hybridization). Conforme la población con cáncer sobrevive más y aumenta en número, los supervivientes del cáncer se han vuelto sujetos cada vez más reconocidos y el Institute of Medicine and National Research Council publicó una monografía titulada From Cancer Patients to Cancer Survivors: Lost in Transition, que propone un plan que informa a los médicos que proporcionan atención a los supervivientes de cáncer en el que deben reunir información completa sobre los detalles de los tratamientos previos, complicaciones del mismo, signos y síntomas de los efectos tardíos y que proporciona estrategias de detección recomendadas y procedimientos de vigilancia para los pacientes. En el cuadro 125-2 se enumeran los efectos a largo plazo del tratamiento, por tipo de cáncer. PANORAMA Sin duda, los problemas en el futuro incluyen combinar quimioterapia, agentes bioespecíficos, tratamientos biológicos, radiación e intervención quirúrgica para generar mejores resultados y con menor toxicidad, incluidos los efectos tardíos de la oncoterapia. Lo anterior se plantea sin problemas, pero su realización no es tan fácil. A medida que el tratamiento se torna más eficaz en nuevas poblaciones de pacientes (p. ej., con cánceres de ovario, vejiga, ano y laringe), cabe esperar la identificación de nuevas poblaciones expuestas al peligro de mostrar efectos tardíos. Es importante vigilar con gran cuidado a dichas poblaciones para así identificar y tratar los efectos. Los sobrevivientes de cáncer constituyen un recurso poco utilizado en estudios profilácticos. Quienes viven después de haber tenido cáncer en la infancia en particular, muestran múltiples deficiencias crónicas de la salud. La incidencia de esas consecuencias terapéuticas tardías al parecer no sigue una evolución estable con el envejecimiento, lo cual destaca la necesidad impostergable de aplicar vigilancia minuciosa y tratamientos que generen menos consecuencias tardías. 625 SECCIÓN 2 126 TRASTORNOS HEMATOPOYÉTICOS Ferropenia y otras anemias hipoproliferativas Dep ó del sitos RE John W. Adamson METABOLISMO DEL HIERRO CICLO DEL HIERRO EN LOS SERES HUMANOS En la figura 126-1 se esbozan las principales vías de intercambio interno del hierro en los seres humanos. Este metal, absorbido del alimento o liberado desde los depósitos, circula en el plasma unido a la transferrina, la proteína transportadora de hierro. La transferrina es una glucoproteína bilobulada con dos lugares de unión para el hierro. La transferrina que transporta el hierro se presenta en dos formas: monoférrica (un átomo de hierro) y diférrica (dos átomos de hierro). El recambio (tiempo de semieliminación) del hierro ligado a la transferrina es muy rápido, por lo común de 60 a 90 min. Dado que la gran mayoría del hierro que transporta la transferrina se entrega a la médula eritroide, lo que más afecta el tiempo de depuración del hierro unido a la transferrina de la circulación son las concentraciones plasmáticas de hierro y la actividad de la médula eritroide. Cuando la eritropoyesis está muy estimulada se incrementa el conjunto de células eritroides que necesitan hierro y disminuye el tiempo de depura- CUADRO 1261 Distribución del hierro corporal Cantidad de hierro, mg Hemoglobina Mioglobina/enzimas Hierro de la transferrina Depósitos de hierro Varón adulto (80 kg) Mujer adulta (60 kg) 2 500 500 3 600-1 000 1 700 300 3 0-300 Cél u del las RE Hierro de la transferrina Intestino Intercambio extravascular Parénquima (hepático) FIGURA 1261. Intercambio interno de hierro. En condiciones normales, 80% del hierro que pasa a través de la transferrina es reciclado a partir de eritrocitos envejecidos. Se necesita una absorción de hierro de la alimentación de 1 mg/día en el varón y de 1.4 mg/día en la mujer, para mantener la homeostasia. Mientras la saturación de la transferrina se mantiene entre 20 y 60% y no aumenta la eritropoyesis, no es necesario utilizar los depósitos de hierro. Sin embargo, en caso de hemorragia, falta de hierro en la alimentación o absorción deficiente del mismo se pueden movilizar hasta 40 mg/día del hierro de los depósitos. RE, reticuloendotelial. ción de éste de la circulación. El tiempo de semieliminación del hierro en presencia de ferropenia es muy breve, 10 a 15 min. Con la supresión de la médula eritroide la concentración plasmática de hierro suele aumentar, y el tiempo de semieliminación se prolonga hasta varias horas. En condiciones normales, el hierro unido a la transferrina cambia más de seis a ocho veces por día. Con una concentración plasmática de hierro normal, de 80 a 100 μg/100 mL, la cantidad que pasa por las reservas de transferrina es de 20 a 24 mg/día. El complejo hierro-transferrina circula en el plasma hasta que la transferrina portadora de hierro interacciona con receptores de transferrina específicos situados en la superficie de las células eritroides de la médula. La transferrina diférrica tiene la máxima afinidad por los receptores de transferrina; la afinidad de la apotransferrina (transferrina que no transporta hierro) es muy baja. Aunque se encuentran receptores de transferrina sobre las células de muchos tejidos del cuerpo (y todas las células en algún momento de su desarrollo exhiben receptores de transferrina) la célula que más receptores posee (300 000 a 400 000/célula) es el eritroblasto en desarrollo. Cuando se realiza la interacción de la transferrina portadora de hierro con su receptor, el complejo se interioriza a través de las fositas revestidas de clatrina y se transporta a un endosoma ácido, en cuyo interior, con pH bajo, se libera el hierro. Éste queda a disposición para la síntesis de hemo, en tanto el complejo transferrina-receptor se recicla hacia la superficie de la célula, donde la inmensa mayoría de la transferrina se vuelve a liberar hacia la circulación y el receptor de transferrina se ancla de nuevo a la membrana celular. En este momento, puede pasar a la circulación un poco de la proteína del receptor de transferrina y se mide en la forma de proteína soluble del receptor de transferrina. En el interior de la célula eritroide, el hierro que excede la cantidad necesaria para la síntesis de hemoglobina se une a una proteína de almacenamiento, la apoferritina, para formar ferritina. Este mecanismo de intercambio de hierro también tiene lugar en otras células del cuerpo que expresan receptores de transferrina, sobre todo en las células parenquimatosas hepáticas, en donde el hierro se puede incorporar a las enzimas que contienen hemo o almacenarse. El hierro incorporado a la hemoglobina entra después en la circulación cuando los nuevos eritrocitos se liberan de la médula ósea. Este hierro forma parte, entonces, de la masa eritrocítica y no vuelve a estar disponible para su reutilización hasta que muere el eritrocito. Ferropenia y otras anemias hipoproliferativas El hierro es un elemento crucial en la función de todas las células, aunque las necesidades de cada tejido varían durante el desarrollo. Al mismo tiempo, el organismo tiene que defenderse a sí mismo del hierro libre que es muy tóxico, ya que participa en reacciones químicas que generan radicales libres como el O2 o el OH−. En consecuencia, se han desarrollado mecanismos refinados para hacer que el hierro esté disponible para las funciones fisiológicas y manipulando al mismo tiempo este elemento de forma que se evite su toxicidad. La principal función del hierro en los mamíferos es el transporte de O2 como parte de la hemoglobina. El O2 también se une a la mioglobina en el músculo. El hierro es, asimismo, un elemento esencial de las enzimas que contienen hierro, entre las cuales se encuentra el sistema de los citocromos mitocondriales. El cuadro 126-1 muestra la distribución del hierro en el organismo. Sin él, las células pierden su capacidad de transporte electrónico y su metabolismo energético; en las células eritroides está perturbada la síntesis de hemoglobina, con las consecuencias de anemia y disminución del aporte de O2 a los tejidos. Eritrocitos circulantes CAPÍTULO 126 Las anemias que se asocian con eritrocitos normocíticos y normocrómicos y una respuesta de reticulocitos muy baja (índice reticulocítico <2.0 a 2.5) son las anemias hipoproliferativas. Esta categoría comprende la ferropenia temprana (antes de que se produzcan eritrocitos hipocrómicos microcíticos), la inflamación aguda y crónica (que comprende muchos tumores malignos), la insuficiencia renal, los estados hipometabólicos como la desnutrición proteínica y las deficiencias endocrinas y las anemias por lesión medular. Las enfermedades por lesión de la médula ósea se tratan en el capítulo 130. Las anemias hipoproliferativas son las anemias más comunes y en la clínica, y la ferropriva es el tipo más común, seguida de la anemia por inflamación. Esta anemia, como la ferropenia, guarda relación en parte con un metabolismo anómalo del hierro. Las anemias que acompañan a la insuficiencia renal, la inflamación, el cáncer y los estados hipometabólicos se caracterizan por una respuesta subóptima de la eritropoyetina a la anemia. dula Mé oide r i er t 626 PARTE 7 Oncología y hematología En una persona normal, el promedio de vida del eritrocito es de 120 días. Por tanto, se recambia cada día entre 0.8 y 1% de los eritrocitos. Al final de su vida, el eritrocito es reconocido como envejecido por las células del sistema retículo endotelial (RE), que lo fagocitan. Una vez en el interior de la célula del RE, la hemoglobina del eritrocito ingerido se degrada, la globina y otras proteínas pasan a integrar las reservas de aminoácidos, y el hierro se devuelve a la superficie de la célula del RE, donde se presenta a la transferrina circulante. Es este reciclado eficaz y de gran conservación del hierro procedente de los eritrocitos viejos el que mantiene el equilibrio de la eritropoyesis (e incluso la eritropoyesis un poco acelerada). Como cada mililitro de sangre contiene 1 mg de hierro elemental, la cantidad necesaria para sustituir los eritrocitos perdidos por envejecimiento es >20 mg/día (con una masa eritrocítica de 2 L en el adulto). Cualquier cantidad de hierro adicional necesaria para la producción de eritrocitos procede de la dieta. En condiciones normales, un varón adulto debe absorber por lo menos 1 mg de hierro elemental diario para satisfacer sus necesidades, mientras las mujeres en edad de procreación necesitan 1.4 mg/día. Sin embargo, para lograr una respuesta proliferativa eritroide máxima a la anemia es preciso disponer de hierro adicional. Cuando la eritropoyesis está muy estimulada, las demandas de hierro pueden llegar a aumentar de seis a ocho veces. Con las anemias hemolíticas extravasculares aumenta la tasa de destrucción de los eritrocitos, pero el hierro recuperado de ellos se reutiliza de forma eficaz para la síntesis de hemoglobina. En cambio, cuando hay anemia por hemorragia, la producción de eritrocitos está limitada por la cantidad de hierro que puede movilizarse de los depósitos. Lo habitual es que la tasa de movilización en estas circunstancias no mantenga una producción de eritrocitos >2.5 veces la normal. Si el aporte de hierro a la médula estimulada es inferior al óptimo, se reduce la respuesta proliferativa medular y se trastorna la síntesis normal de hemoglobina. El resultado es una médula hipoproliferativa acompañada de anemia microcítica e hipocrómica. Si bien la hemorragia o la hemólisis genera una demanda de hierro que se debe suministrar a la médula ósea, otras situaciones, como la inflamación, interfieren en la liberación del hierro de los depósitos y pueden provocar un descenso rápido del hierro sérico (véase más adelante en este capítulo). BALANCE DEL HIERRO NUTRICIONAL El balance de hierro del organismo está muy bien controlado y diseñado para conservar el hierro con vistas a su reutilización. No hay una vía excretora del hierro y los únicos mecanismos de pérdida de hierro del cuerpo son la hemorragia (de tubo digestivo, menstruación u otras formas de hemorragia) y la descamación de las células epidérmicas de la piel, el intestino y el aparato genitourinario. En condiciones normales, la única vía por la que accede hierro al organismo es la absorción a partir de los alimentos o del hierro medicinal tomado por vía oral. El hierro puede entrar también en el organismo por transfusiones de eritrocitos o inyecciones de complejos de hierro. El margen entre el hierro disponible para la absorción y las necesidades de hierro de los lactantes en crecimiento y las mujeres es estrecho; ello explica la alta prevalencia de ferropenia en el mundo, que en la actualidad se estima en 500 millones de personas. La cantidad de hierro que debe consumirse de los alimentos para reponer las pérdidas es de cerca de 10% del contenido de dicho mineral en el cuerpo por año en varones y 15% en mujeres en edad de procreación. El contenido de hierro alimentario se encuentra muy relacionado con el aporte calórico total (alrededor de 6 mg de hierro elemental por cada 1 000 calorías). La biodisponibilidad del hierro varía según la naturaleza del alimento y es el hierro en forma de hemo (p. ej., de la carne roja) el que se absorbe con mayor facilidad. En Estados Unidos la ingestión media de hierro en un varón adulto es de 15 mg/día, con una absorción de 6%; en la mujer promedio, la ingestión diaria es de 11 mg/día, con 12% de absorción. Una persona con ferropenia puede aumentar la absorción de hierro hasta 20% del hierro presente en una dieta que contenga carne, pero con una dieta vegetariana sólo podría incrementarlo en 5 a 10%. El resultado es que casi 33% de la población femenina de Estados Unidos carece prácticamente de reservas de hierro. Los vegetarianos tienen una desventaja adicional porque algunos alimentos que contienen fitatos y fosfatos reducen en cerca de 50% la absorción de hierro. Cuando se administran sales de hierro ionizables junto con los alimentos, se reduce la cantidad de hierro absorbido. Cuando se compara el porcentaje de hierro absorbido de cada alimento con el porcentaje de una cantidad equivalente de sal ferrosa, el hierro de las verduras tiene una disponibilidad de la vigésima parte, el hierro de los huevos de una octava parte, el del hígado de la mitad y el hierro del hemo entre la mitad y dos terceras partes. Los lactantes, los niños y los adolescentes pueden ser incapaces de mantener un balance de hierro normal por las demandas del crecimiento y el menor aporte alimentario. Durante los dos últimos trimestres del embarazo las necesidades diarias de hierro aumentan a 5 o 6 mg; en los países desarrollados, por lo general se prescriben complementos de hierro a las embarazadas. La absorción de hierro se produce en gran medida en el intestino delgado proximal y es un proceso que se regula con sumo cuidado. Para su absorción, el hierro debe captarse por las células de la luz intestinal. Este proceso se facilita por el contenido ácido del estómago, que mantiene el hierro en solución. En el borde en cepillo de la célula absortiva, el hierro férrico se convierte en la forma ferrosa por una ferrirreductasa. El transporte a través de la membrana lo realiza el transportador de metales divalentes 1 ([divalent metal transporter, DMT-1], conocido también como proteína 2 de los macrófagos asociada a la resistencia natural [Nramp 2] o DCT-1). El DMT-1 es un transportador general de cationes. Dentro de la célula intestinal el hierro puede almacenarse en forma de ferritina o transportarse a través de la célula para ser liberado en la superficie basolateral a la transferrina plasmática, a través del exportador de hierro presente en la membrana, ferroportina. La función de esta última es regulada por mecanismos negativos por la hepcidina, que es la principal hormona reguladora de hierro. En el proceso de liberación el hierro interactúa con otra ferroxidasa, la hefestina que lo oxida hasta la forma férrica para unirse a la transferrina. La hefestina es semejante a la ceruloplasmina, que es la proteína transportadora de cobre. La absorción de hierro recibe la influencia de diversas situaciones fisiológicas. Por ejemplo, la hiperplasia eritroide estimula la absorción del mineral incluso si las reservas del mismo son normales o mayores y las concentraciones de hepcidina no alcanzan los niveles apropiados. Por eso, los individuos con anemias asociadas a eritropoyesis muy ineficaz, absorben cantidades excesivas del hierro de los alimentos. Se desconoce el mecanismo molecular que explica dicha relación. Con el paso del tiempo la situación anterior puede culminar en sobrecarga del mineral y daño hístico. En la ferropenia, los niveles de hepcidina son bajos y el hierro se absorbe con mayor eficacia de los alimentos. Sucede lo contrario en estados de sobrecarga secundaria de hierro. La persona normal puede reducir la absorción de hierro en situaciones de aporte excesivo o cuando recibe fármacos con hierro; sin embargo, a la vez que desciende el porcentaje de hierro absorbido, se incrementa la cantidad absoluta. Esto explica los cuadros de intoxicación aguda por hierro que se observan en ocasiones cuando los niños ingieren una gran cantidad de comprimidos de hierro. En estas circunstancias, la cantidad de hierro absorbido supera la capacidad de unión de la transferrina del plasma, lo que deja hierro libre que lesiona órganos cruciales como las células miocárdicas. ANEMIA FERROPÉNICA La deficiencia de hierro (ferropenia) es una de las formas más prevalentes de desnutrición. En forma global, la mitad de los casos de anemia se atribuye a deficiencia de hierro y causa cerca de 841 000 fallecimientos cada año a nivel mundial. África y partes de Asia contribuyen con 71% de la mortalidad global. Estados Unidos representa 1.4% a tal cifra y a la morbilidad vinculada con la ferropenia. ETAPAS DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO La evolución de esta deficiencia se divide en tres fases (fig. 126-2). La primera es de balance negativo de hierro en el cual las necesidades (o pérdidas) del mineral rebasan la capacidad del organismo para absorber hierro de los alimentos; es consecuencia de diversos mecanismos fisiológicos que incluyen hemorragia, embarazo (la necesidad de hierro para producir eritrocitos fetales rebasa la capacidad de la madre para suministrarlo), los lapsos de crecimiento rápido repentino de la adolescencia o la ingestión insuficiente en los alimentos. La pérdida hemática >10 a 20 mL de eritrocitos al día excede la cantidad de hierro que absorbe el intestino en una dieta normal. En este caso, la ferropenia debe ser compensada por la movilización de hierro desde sitios del retículo endoplásmico donde se almacena. En ese lapso disminuyen las reservas del mineral, lo cual se refleja en el nivel de ferritina sérica o en la aparición de hierro “teñible” en extendidos de médula ósea obtenida por aspiración. Mientras existan depósitos de hierro y puedan movilizarse, el hierro sérico, la capacidad total de fijación de hierro (TIBC, total iron binding capacity) y la concentración de protoporfirina eritrocítica se mantienen dentro de los límites normales. En esta etapa, la morfología y los índices eritrocíticos son normales. Cuando se agotan los depósitos de hierro, el hierro sérico empieza a descender. La TIBC aumenta de manera gradual, al igual que las concen- 1-3+ 0-1+ 0 0 50-200 <20 <15 <15 >360 >380 >400 Depósitos de hierro Hierro de los eritrocitos Hierro depositado en la médula ósea Ferritina sérica (μg/L) TIBC (μg/100 mL) 300-360 Eritropoyesis con déficit Anemia de hierro ferropénica 50-150 NL <50 <30 Saturación (%) 30-50 NL <20 <10 Sideroblastos en médula (%) 40-60 NL <10 <10 RBC Protoporfirina eritrocítica (μg/100 mL) 30-50 NL >100 >200 NL NL NL Microcytic Microcítico/ hipocrómico hypochromic Morfología de los eritrocitos traciones de protoporfirina eritrocítica. Por definición, no existen depósitos de hierro cuando la concentración sérica de ferritina es <15 μg/L. Mientras el hierro sérico permanezca dentro de los límites normales, la síntesis de hemoglobina no se afecta, a pesar de la reducción de los depósitos de hierro. Una vez que la saturación de la transferrina desciende a 15 a 20%, se altera la síntesis de hemoglobina. Se trata de un periodo de eritropoyesis ferropénica. El examen cuidadoso del frotis de sangre periférica revela que aparecen por primera vez células microcíticas y, si la tecnología del laboratorio lo permite, se observan en la circulación reticulocitos hipocrómicos. La hemoglobina y el hematocrito empiezan a disminuir en forma gradual, lo que refleja la anemia ferropénica. En este momento la saturación de la transferrina es de 10 a 15 por ciento. Cuando hay anemia moderada (hemoglobina 10 a 13 g/100 mL), la médula ósea permanece hipoproliferativa. En casos de anemia grave (hemoglobina 7 a 8 g/100 mL) se agravan más la hipocromía y la microcitosis, y en el frotis sanguíneo se observan células blanco y eritrocitos en forma anormal (de puro o de lápiz [poiquilocitos]), y la médula eritroide es cada vez más ineficaz. En consecuencia, con una anemia ferropénica grave prolongada, en lugar de hipoproliferación en la médula ósea ocurre hiperplasia eritroide. ETIOLOGÍA DE LA FERROPENIA Las situaciones que aumentan la demanda de hierro, incrementan su pérdida o disminuyen su ingestión, absorción o utilización pueden producir ferropenia (cuadro 126-2). MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA FERROPENIA Ciertas situaciones clínicas aumentan la probabilidad de ferropenia. El embarazo, la adolescencia, los periodos de crecimiento rápido y los antecedentes de hemorragia intermitente de cualquier tipo deben alertar al médico respecto de una posible ferropenia. Una regla fundamental es que la aparición de ferropenia en un varón adulto indica una hemorragia de tubo digestivo mientras no se demuestre lo contrario. Los signos relacionados con la ferropenia dependen de la gravedad y cronicidad de la anemia, aparte de los signos habituales de la anemia (fatiga, palidez, disminución de la capacidad de ejercicio). La queilosis (fisuras en las comisuras de los labios) y la coiloniquia (uñas en cuchara) son signos de ferropenia hística avanzada. El diagnóstico de la ferropenia se suele basar en los datos de laboratorio. ESTUDIOS DE LABORATORIO DEL HIERRO Hierro sérico y capacidad total de fijación de hierro El hierro sérico (sideremia) representa la cantidad de hierro circulante unido a la transferrina. La TIBC es una medida indirecta de la transferrina circulante. Los límites normales del hierro sérico oscilan entre 50 y 150 μg/100 ml; la TIBC normal es de 300 a 360 μg/100 mL. La saturación de la transferrina, que en condiciones normales es de 25 a 50%, se obtiene mediante la siguiente fórmula: sideremia × 100 ÷ TIBC. Los estados de ferropenia se vinculan con valores de saturación <20 por ciento. El hierro sérico sufre variaciones diurnas. El porcentaje de saturación de transferrina >50% indica que se está suministrando a los tejidos no eritroides una cantidad desproporcionada del hierro unido a la transferrina. Si esta situación se prolonga puede producirse una sobrecarga de hierro en los tejidos. Ferritina sérica El hierro libre es tóxico para las células, y el organismo ha establecido un elaborado conjunto de mecanismos de protección para ligar el hierro en diversos compartimientos hísticos. En el interior de las células, el hierro se almacena formando complejos con proteínas en forma de ferritina o hemosiderina. La apoferritina se une al hierro ferroso libre y lo almacena en estado férrico. Conforme se acumula ferritina en el seno de las células del sistema RE, se forman agregados de proteína en forma de hemosiderina. El hierro de la ferritina o de la hemosiderina puede extraerse para su liberación por las células RE, si bien la hemosiderina no está tan disponible. En condiciones de estado de equilibrio, las concentraciones séricas de ferritina guardan relación con los depósitos totales de hierro corporales; por tanto, la concentración sérica de ferritina es la prueba de laboratorio más cómoda para estimar los depósitos de hierro. El valor normal de la ferritina varía con la edad y el género de la persona (fig. 126-3). >200 100 Varones normales 75 Mujeres normales 50 25 Ferropenia 12 Agotamiento de los depósitos 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Edad, años FIGURA 1263. Concentraciones de ferritina sérica en función del género y la edad. El agotamiento de los depósitos de hierro y la ferropenia conllevan un descenso de la concentración sérica hasta <20 μg/L. (De RS Hillman et al.: Hematology in Clinical Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hill, 2011, con autorización.) Ferropenia y otras anemias hipoproliferativas FIGURA 1262. Estudios de laboratorio en la evolución de la ferropenia. Las mediciones de los depósitos de hierro de la médula, la ferritina sérica y la capacidad total de fijación de hierro (TIBC) son sensibles al agotamiento temprano de los depósitos del mismo. La eritropoyesis ferropénica se detecta por otras anomalías del hierro sérico (SI, serum iron), del porcentaje de saturación de la transferrina, del patrón de los sideroblastos de la médula y de la concentración de protoporfirina eritrocítica. Los pacientes con anemia ferropénica presentan todas las mismas anomalías más una anemia microcítica e hipocrómica. (De RS Hillman, CA Finch: The Red Cell Manual, 7th ed. Philadelphia, F. A. Davis and Co., 1996, con autorización.) Aumento de la demanda de hierro Crecimiento rápido en la infancia o la adolescencia Embarazo Tratamiento con eritropoyetina Aumento de las pérdidas de hierro Hemorragia crónica Menstruación Hemorragia aguda Donación de sangre Sangría como tratamiento de la policitemia verdadera Disminución de la ingestión o la absorción del hierro Alimentación deficiente Malabsorción por patología (esprue, enfermedad de Crohn) Malabsorción por cirugía (posgastrectomía y otro tipo de cirugía bariátrica) Inflamación aguda o crónica CAPÍTULO 126 SI (μg/100 mL 627 CUADRO 1262 Causas de ferropenia Ferritina sérica, μg/L Normal Balance negativo de hierro 628 CUADRO 1263 Parámetros de los depósitos de hierro Depósitos de hierro Tinción del hierro medular (0-4+) Ferritina sérica, μg/L 0 1-300 mg 300-800 mg 800-1 000 mg 1-2 g Sobrecarga de hierro <15 15-30 30-60 60-150 >150 >500-1 000 0 Indicios a 1+ 2+ 3+ 4+ — PARTE 7 Oncología y hematología En varones adultos las concentraciones séricas de ferritina son alrededor de 100 μg/L, mientras que en las mujeres adultas son de casi 30 μg/L. A medida que se agotan los depósitos de hierro, la ferritina sérica desciende a <15 μg/L. Tales concentraciones son diagnósticas de ausencia de depósitos de hierro corporal. Valoración de los depósitos de hierro de la médula ósea Aunque las reservas de hierro del RE pueden calcularse por la tinción de hierro del aspirado o biopsia de la médula ósea, la medición de la ferritina sérica ha sustituido en gran medida estos procedimientos para la determinación de las reservas de hierro (cuadro 126-3). La concentración sérica de ferritina es un indicador más eficaz de la sobrecarga de hierro que la tinción de la médula ósea para el mismo. Sin embargo, aparte del hierro de los depósitos, la tinción de la médula ósea proporciona información sobre el suministro real de hierro a los eritroblastos en desarrollo. En condiciones normales, cuando el frotis de médula ósea se tiñe para detección de hierro, entre 20 y 40% de los eritroblastos en desarrollo, denominados sideroblastos, presenta granos de ferritina visibles en su citoplasma. Esto significa que el hierro es más del necesario para la síntesis de hemoglobina. En los estados en los que está bloqueada la liberación del hierro de los depósitos, se detecta el hierro en el RE, pero los sideroblastos serán escasos o faltarán por completo. En los síndromes mielodisplásicos existe una disfunción mitocondrial y la acumulación de hierro en las mitocondrias se presenta en forma de collar en torno al núcleo del eritroblasto. Estas células se denominan sideroblastos en anillo. Concentración de protoporfirina eritrocítica La protoporfirina es un intermediario en la vía de síntesis del hemo. En situaciones en las que aumenta la síntesis del hemo se acumula protoporfirina en el eritrocito, lo cual puede ser un reflejo de un suministro deficiente de hierro a los precursores eritroides para mantener la síntesis de hemoglobina. Los valores normales son <30 μg/100 mL de eritrocitos. En la ferropenia se observan valores superiores a 100 μg/100 mL. Las causas más frecuentes de aumento de la protoporfirina eritrocítica son la ferropenia absoluta o relativa y la intoxicación por plomo. Concentraciones séricas de la proteína receptora de transferrina Como las células eritroides son las que más receptores de transferrina poseen en su superficie de entre todas las células del organismo y dado que se libera la proteína receptora de la transferrina (TRP, transferrin receptor protein) de las células a la circulación, las concentraciones séricas de la TRP reflejan la masa eritroide medular total. Otra situación en la que se incrementan las concentraciones de TRP es la ferropenia absoluta. Los valores normales determinados mediante inmunoanálisis son de 4 a 9 μg/L. Esta prueba de laboratorio se encuentra cada vez más disponible y, junto con la ferritina sérica, se utiliza para distinguir entre la deficiencia de hierro y la anemia de la inflamación crónica (véase más adelante). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En el diagnóstico diferencial de una anemia microcítica hipocrómica sólo es necesario considerar tres trastornos aparte de la ferropenia (cuadro 126-4). El primero son los defectos hereditarios de la síntesis de las cade- nas de globina: las talasemias. Se diferencian con facilidad de la ferropenia por las concentraciones séricas de hierro, porque en las talasemias es característico que los valores de sideremia y saturación de transferrina sean por lo menos normales, si no altos. Además, la amplitud de la distribución del volumen eritrocítico (RDW, red blood cell distribution width) es normal en la talasemia y elevada en la ferropenia. La segunda enfermedad es la anemia de la inflamación (AI, también conocida como anemia de las enfermedades crónicas) con un suministro inadecuado de hierro a la médula ósea. La diferencia entre la anemia ferropriva verdadera y AI se encuentra entre los problemas diagnósticos encontrados a menudo por los médicos (véase más adelante). Las concentraciones de hierro suelen esclarecer el diagnóstico diferencial, porque la ferritina es normal o alta y el porcentaje de saturación de transferrina y la TIBC suelen ser inferiores a lo normal. Por último, los síndromes mielodisplásicos son el tercer trastorno. Algunos pacientes con mielodisplasia padecen una alteración de la síntesis de hemoglobina con disfunción mitocondrial que tiene como consecuencia una interferencia en la incorporación del hierro al hemo. También en este caso los valores de hierro revelan la presencia de depósitos normales y un suministro más que suficiente a la médula, a pesar de la microcitosis y la hipocromía. TRATAMIENTO ANEMIA FERROPÉNICA La gravedad y la causa de la anemia ferropénica definen la estrategia de tratamiento. Como ejemplo, los ancianos sintomáticos con ferropenia intensa e inestabilidad cardiovascular necesitan transfusiones de eritrocitos. Las personas jóvenes con anemia compensada pueden tratarse de forma más conservadora con sustitución de hierro. La cuestión más importante en este último caso es la identificación precisa de la causa de la ferropenia. En la mayor parte de los casos de ferropenia (embarazadas, niños y adolescentes en crecimiento, pacientes con episodios infrecuentes de hemorragia y quienes tienen una ingestión alimentaria deficiente de hierro) basta el tratamiento con hierro oral. En los pacientes con hemorragias de causa poco común o malabsorción son prioritarias las pruebas diagnósticas específicas y el tratamiento apropiado. Una vez realizado el diagnóstico de anemia ferropénica y su causa, hay tres modalidades terapéuticas fundamentales. TRANSFUSIÓN DE ERITROCITOS La transfusión de eritrocitos se reserva para las personas con anemia sintomática, inestabilidad cardiovascular, pérdida de sangre continua y excesiva, cualquiera que sea su origen, y aquellos que necesitan una cirugía inmediata. El tratamiento de estos pacientes está menos relacionado con la ferropenia que con las consecuencias de la anemia grave. Las transfusiones no sólo corrigen la anemia de forma aguda, sino que los eritrocitos transfundidos proporcionan una fuente de hierro para su reutilización, asumiendo que no se pierden por una hemorragia continua. La transfusión estabiliza al paciente mientras se revisan las otras opciones. TRATAMIENTO CON HIERRO ORAL En un paciente asintomático con anemia ferropénica establecida, suele ser suficiente el tratamiento con hierro por vía oral. Se cuenta con múltiples preparados, que van desde sales de hierro simples hasta compuestos complejos de hierro diseñados para su liberación sostenida a lo largo de todo el intestino delgado (cuadro 126-5). Aunque los diversos preparados contienen cantidades distintas de hierro, en general se absorben bien y son eficaces en el tratamiento. Algunos contienen otros compuestos orientados a favorecer la absorción del hierro, como el ácido cítrico. No está claro que los beneficios de estos compuestos CUADRO 1264 Diagnóstico de la anemia microcítica Pruebas Ferropenia Inflamación Talasemia Anemia sideroblástica Frotis Sideremia (μg/100 mL) TIBC (μg/100 mL) Saturación (%) Ferritina (μg/L) Clase de hemoglobina Micro/hipo <30 >360 <10 <15 Normal Normal micro/hipo <50 <300 10-20 30-200 Normal Micro/hipo con dianocitos Normal a alta Normal 30-80 50-300 Anormal con talasemia β; puede ser normal con talasemia α Variable Normal a alta Normal 30-80 50-300 Normal Abreviatura: TIBC, capacidad total de fijación de hierro. CUADRO 1265 Preparados orales de hierro Nombre genérico Sulfato ferroso De liberación prolongada Fumarato ferroso Gluconato ferroso Hierro-polisacáridos Comprimido (contenido Jarabe (contenido en en hierro), mg hierro), mg en 5 ml 325 (65) 195 (39) 525 (105) 325 (107) 195 (64) 325 (39) 150 (150) 50 (50) 300 (60) 90 (18) 100 (33) 300 (35) 100 (100) Peso corporal (kg) × 2.3 × (15 − hemoglobina del paciente, g/100 mL) + 500 o 1 000 mg (para los depósitos). Al administrar por vía intravenosa el hierro dextrano, debe vigilarse la aparición de reacciones anafilactoides; éstas casi nunca ocurren con los nuevos preparados. Los factores que se han relacionado con una reacción de tipo anafiláctico grave son los antecedentes de alergias múltiples o una reacción alérgica previa al dextrano (en el caso del hierro dextrano). Varios días después de la infusión de una dosis alta de hierro aparecen los síntomas generalizados como artralgias, erupción cutánea y febrícula. Éstos pueden estar relacionados con la dosis, pero no impiden el uso posterior del hierro parenteral en el paciente. Hasta la fecha, los pacientes con sensibilidad al hierro dextrano han podido tratarse sin peligro con otros preparados de hierro parenteral. Si se va a administrar una dosis alta de hierro dextrano (>100 mg), el preparado debe diluirse en glucosa al 5% en agua o solución salina a 0.9%. La solución de hierro se puede administrar en el transcurso de 60 a 90 min (en el caso de las dosis altas) o a una velocidad de infusión que resulte cómoda para la enfermera o el médico que la realiza. Aunque se recomienda una dosis de prueba (25 mg) de hierro parenteral, en realidad la infusión lenta de una dosis mayor de solución de hierro parenteral proporciona el mismo tipo de señal de alarma temprana que una dosis de prueba independiente. Si al principio de la infusión de hierro aparecen dolor precordial, sibilancias, disminución de la presión arterial u otras manifestaciones generales, la infusión de hierro, sea con una solución de dosis alta o con una dosis de prueba, debe suspenderse de inmediato. OTRAS ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS Además de la anemia ferropénica ligera o moderada, las anemias hipoproliferativas se pueden dividir en cuatro categorías: 1) inflamación crónica; 2) nefropatía; 3) deficiencias endocrinas y nutricionales (estados hipometabólicos), y 4) lesión medular (cap. 130). Con la inflamación crónica, la nefropatía o el hipometabolismo, la producción de eritropoyetina endógena es deficiente para el grado de anemia observado. En el caso de la anemia de la inflamación crónica (anemia de los procesos crónicos), la médula eritroide responde además de forma deficiente a la estimulación, en parte a causa de defectos de la reutilización del hierro. Dada la falta de estimulación adecuada por la eritropoyetina, el examen del frotis de sangre periférica sólo muestra algún reticulocito policromatófilo (de desplazamiento). En casos de ferropenia o de lesión de la médula ósea es frecuente observar elevaciones adecuadas de las concentraciones de eritropoyetina endógena, y en el frotis de sangre periférica aparecen reticulocitos de desplazamiento. ANEMIA DE LA INFLAMACIÓN O INFECCIÓN AGUDA Y CRÓNICA AI La anemia de la inflamación (que comprende inflamación, infección, lesión hística y trastornos vinculados a la liberación de citocinas proinflamatorias [p. ej., cáncer]) es una de las formas más frecuentes de anemia que se encuentran en la clínica y tal vez la más importante en el diagnóstico diferencial de la ferropenia, porque muchas de las características de la anemia obedecen a un suministro deficiente de hierro a la médula, a pesar de la presencia de depósitos de hierro normales o aumentados. Esto se refleja en un hierro sérico bajo, una saturación de transferrina de 15 a 20% y una ferritina sérica normal o aumentada. Las concentraciones séricas de ferritina suelen ser la característica diferencial más importante entre la anemia ferropénica verdadera y la eritropoyesis ferropénica vinculada a la inflamación. Es frecuente que las concentraciones de ferritina se incrementen en tres veces por encima de las basales en presencia de inflamación. Todos estos cambios se deben a los efectos de las citocinas inflamatorias y la hepcidina, la hormona esencial para la regulación del hierro, a distintos niveles de la eritropoyesis (fig. 126-4). Ferropenia y otras anemias hipoproliferativas TRATAMIENTO PARENTERAL CON HIERRO Se administra hierro por vía intravenosa a los pacientes que no lo toleran por vía oral, cuyas necesidades son relativamente agudas o que necesitan hierro en forma continua, en general por una hemorragia de tubo digestivo persistente. El uso de hierro por vía parenteral se ha incrementado mucho en los últimos años, porque se ha reconocido que la eritropoyetina recombinante induce una gran demanda de hierro, la cual a menudo no es posible satisfacer mediante la liberación fisiológica de hierro de origen reticuloendotelial. Ha sido motivo de preocupación la seguridad del hierro parenteral y en particular de hierro dextrano. La tasa de reacciones adversas graves al hierro dextrano intravenoso es de 0.7%. Por fortuna, en Estados Unidos se cuenta con complejos de hierro novedosos, como el ferumoxitol, gluconato férrico sódico, sacarosa de hierro y carboximaltosa férrica, que tienen una tasa mucho más baja de efectos secundarios. El ferumoxitol suministra 510 mg de hierro por inyección, el gluconato férrico 125 mg por inyección, la carboximaltosa 629 CAPÍTULO 126 justifiquen su costo. Por lo general, se administran hasta 200 mg de hierro elemental al día, normalmente como tres o cuatro comprimidos (cada uno con un contenido de 50 a 65 mg de hierro elemental) administrados en el transcurso del día. Lo más conveniente es tomar los preparados de hierro en ayuno, porque los alimentos pueden inhibir su absorción. Algunos pacientes con patología gástrica o cirugía gástrica previa necesitan un tratamiento especial con soluciones de hierro, porque la capacidad de retención del estómago puede estar reducida. La capacidad de retención es necesaria para disolver la cubierta del comprimido de hierro antes de la liberación de éste. Una dosis de 200 mg de hierro elemental por día debe dar lugar a la absorción de hasta 50 mg de hierro/día. Esto sostiene una producción de eritrocitos el doble o el triple de la normal en una persona cuya médula funciona bien y con un estímulo apropiado de eritropoyetina. Sin embargo, a medida que aumenta la concentración de hemoglobina disminuye la estimulación por la eritropoyetina y también la cantidad absorbida de hierro. El objetivo del tratamiento en personas con una anemia ferropénica no es sólo resolver la anemia, sino proporcionar depósitos de por lo menos 0.5 a 1 g de hierro. Para lograrlo es necesario mantener el tratamiento por un periodo de seis a 12 meses después de corregir la anemia. De las complicaciones del tratamiento con hierro administrado por vía oral las más frecuentes son las molestias digestivas, que se observan en 15 a 20% de los pacientes. En estos casos, es frecuente que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos o el estreñimiento provoquen el incumplimiento del tratamiento. Si bien es útil administrar dosis bajas de hierro o preparados de liberación sostenida, en cierto número de enfermos los efectos digestivos secundarios son un obstáculo importante para un tratamiento eficaz. La respuesta al tratamiento con hierro varía según el estímulo de la eritropoyetina y la tasa de absorción. El recuento reticulocítico debe incrementarse en cuatro a siete días luego del inicio del tratamiento y alcanza un máximo a la semana y media. La ausencia de respuesta puede deberse a una mala absorción, al incumplimiento terapéutico (frecuente) o a un diagnóstico confuso. Un método clínico útil para conocer la capacidad de absorción de hierro es la prueba de tolerancia de hierro. Se suministran al paciente (con el estómago vacío) dos comprimidos de hierro y se mide en forma seriada el hierro sérico en las 2 h siguientes. La absorción normal hace que el nivel de hierro sérico aumente a 100 μg/100 mL, como mínimo. Si persiste la ferropenia a pesar del tratamiento adecuado, es necesario cambiar a la administración parenteral del hierro. férrica 750 mg por inyección y la sacarosa de hierro 200 mg por inyección. Hay dos maneras de emplear el hierro parenteral: una consiste en administrar la dosis total de hierro necesaria para corregir el déficit de hemoglobina y proporcionar al paciente depósitos de por lo menos 500 mg; la segunda es repetir dosis pequeñas de hierro parenteral por un periodo prolongado. Esta última opción es frecuente en los centros de diálisis, en los que no es raro que se administren 100 mg de hierro elemental a la semana por 10 semanas para aumentar la respuesta eritropoyética al tratamiento con eritropoyetina recombinante. La cantidad de hierro que necesita un paciente se calcula con la siguiente fórmula: Neoplasias Infecciones bacterianas 630 TNF Interferón β Médula BFU/CFU-E EPO + Hierro RBC Interferón γ IL-1 Artritis reumatoide FIGURA 1264. Supresión de la eritropoyesis por parte de las citocinas inflamatorias. Por medio de la liberación del TNF y del IFN-γ, las neoplasias y las infecciones bacterianas suprimen la producción de eritropoyetina (EPO), la liberación del hierro procedente de las reservas retículo endoteliales y la proliferación de los eritroblastos [unidades formadoras de colonias eritroaceleradoras y unidades formadoras de colonias eritroides (BFU/CFU-E, burst forming units and erythroid colony forming units)]. Los mediadores en individuos con vasculitis y artritis reumatoide son IL-1 e IFN-γ. Las flechas rojas indican los sitios donde se ejercen los efectos inhibidores de la citocina inflamatoria. RBC, eritrocitos. de anemia guarda relación con la fase de la nefropatía crónica. Los eritrocitos suelen ser normocíticos y normocrómicos. La concentración de reticulocitos es baja. La anemia se debe sobre todo a la incapacidad de producir cantidades suficientes de eritropoyetina y a un acortamiento de la supervivencia de los eritrocitos. En ciertas formas de insuficiencia renal aguda, la correlación entre la anemia y la función renal es más débil. Los pacientes con el síndrome hemolítico-urémico aumentan la eritropoyesis por reacción a la hemólisis, a pesar de una insuficiencia renal que hace necesaria la diálisis. La poliquistosis renal también tiene un grado menor de deficiencia de eritropoyetina en relación con el nivel de insuficiencia renal. Por el contrario, los diabéticos tienen un déficit de eritropoyetina más intenso con respecto al nivel de insuficiencia renal. La valoración del hierro proporciona información que permite distinguir la anemia de la nefropatía crónica de otras formas de anemia hipoproliferativa (cuadro 126-6) y orientar el tratamiento. Los pacientes con anemia de origen renal suelen tener concentraciones séricas normales de hierro, TIBC y ferritina. Sin embargo, aquellos sometidos a hemodiálisis crónica pueden presentar una ferropenia a causa de la pérdida de sangre por el procedimiento de diálisis. En estos pacientes es necesario sustituir el hierro para lograr una respuesta adecuada al tratamiento con eritropoyetina (véase más adelante). PARTE 7 ANEMIA EN LOS ESTADOS HIPOMETABÓLICOS Los pacientes en inanición, en especial de proteínas y quienes sufren diversos trastornos endocrinos que disminuyen el índice metabólico, pueden presentar anemia hipoproliferativa leve a moderada. La liberación de eritropoyetina por el riñón es sensible a las necesidades de O2, no sólo a la concentración de O2. Por tanto, en situaciones patológicas (como el hipotiroidismo y el ayuno) la producción de eritropoyetina se desencadena a niveles más bajos de presión de O2, donde la actividad metabólica y la demanda de O2 disminuyen. Oncología y hematología La interleucina 1 (IL-1) disminuye en forma directa la producción de eritropoyetina en respuesta a la anemia. La IL-1, mediante la liberación de interferón γ (IFN-γ) por células accesorias, suprime la respuesta de la médula eritroide a la eritropoyetina, un efecto que se puede vencer con la administración de más eritropoyetina in vitro e in vivo. Además, el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), al actuar por medio de la li- Deficiencias endocrinas La diferencia de la concentración de hemoglobina beración de IFN-γ por parte de células del estroma de médula ósea, supri- entre los varones y las mujeres tiene relación con los efectos de los andrógeme también la respuesta a la eritropoyetina. La hepcidina, producida en el nos y los estrógenos sobre la eritropoyesis. La testosterona y los esteroides hígado, se incrementa en la inflamación a través de una vía mediada por anabolizantes aumentan la eritropoyesis; la castración y la administración IL-6 y actúa para suprimir la absorción y liberación de hierro de los sitios de estrógenos a los varones disminuye la eritropoyesis. Los hipotiroideos y de almacenamiento. quienes sufren un déficit de hormonas hipofisarias pueden presentar tamEl resultado global es la anemia hipoproliferativa crónica con cambios bién anemia leve. La patogenia puede complicarse por otras deficiencias clásicos en el metabolismo del hierro. La anemia se agrava todavía más por nutricionales ya que la absorción de hierro y de ácido fólico también puede el acortamiento leve o moderado de la supervivencia de los eritrocitos. estar afectada por estos trastornos. La anemia suele revertirse con la correcEn la inflamación crónica, la enfermedad subyacente es la que determina ción del déficit hormonal. la gravedad y las características de la anemia. Por ejemplo, muchos enfermos La anemia puede ser más grave en la enfermedad de Addison, según el de cáncer padecen anemia, que suele ser normocítica y normocrómica. En nivel de la disfunción tiroidea y andrógena; sin embargo, la anemia llega a cambio, los pacientes con artritis reumatoide activa de larga evolución o con ser encubierta por la disminución del volumen plasmático. Una vez que se infecciones crónicas, como la tuberculosis, presentan anemia microcítica e administra cortisol y se sustituye el volumen en estos pacientes, la concenhipocrómica. En ambos casos la médula ósea es hipoproliferativa, pero las tración de hemoglobina puede disminuir con rapidez. La anemia moderadiferencias en los índices eritrocíticos son el reflejo de las existentes en la da que aparece como complicación del hiperparatiroidismo suele deberse disponibilidad de hierro para la síntesis de hemoglobina. En ocasiones los a una menor producción renal de eritropoyetina a causa de los efectos retrastornos que se vinculan con inflamación crónica conllevan también he- nales de la hipercalcemia o por un trastorno de la proliferación de los promorragias crónicas. En tales circunstancias puede necesitarse una tinción genitores eritroides. para hierro del aspirado de la médula ósea a fin de excluir una ferropenia absoluta. Sin embargo, la administración de hierro en estos casos corregirá Inanición proteínica La disminución del aporte de proteínas en los alimenel componente de ferropenia de la anemia, sin modificar el componente in- tos puede ocasionar anemia hipoproliferativa leve a moderada; la prevalencia de esta forma de anemia llega a ser alta en los ancianos. Puede ser más flamatorio. La anemia vinculada a la inflamación o la infección aguda suele ser leve, grave en los pacientes en quienes la desnutrición es mayor. En el marasmo, pero con el tiempo se hace más pronunciada. La infección aguda produce un en donde los pacientes tienen carencias tanto de proteínas como de calodescenso de la concentración de hemoglobina de 2 o 3 g/100 mL en uno o rías, la liberación de eritropoyetina se altera en proporción a la reducción dos días; esto suele estar relacionado en gran parte con la hemólisis de los del índice metabólico; sin embargo, el grado de anemia puede verse encueritrocitos próximos al final de su ciclo de vida natural. La fiebre y las citoci- bierto por la disminución del volumen y se hace evidente con la realimennas liberadas ejercen una presión selectiva contra aquellas células que tienen más limitada su capacidad de CUADRO 1266 Diagnóstico de las anemias hipoproliferativas mantener la membrana eritrocítica. En la mayoría de las Pruebas Ferropenia Inflamación Nefropatía Estados hipometabólicos personas esta anemia leve se tolera razonablemente bien, Anemia Leve a grave Leve Leve a grave Leve y si existen síntomas, se deben a la enfermedad subyacente. De forma ocasional, en los pacientes con cardiopaMCV (fl) 60-90 80-90 90 90 tía preexistente, la anemia moderada (hemoglobina 10 a Morfología Normo-microcítica Normocítica Normocítica Normocítica 11 g/100 mL) puede acompañarse de angina, intoleranSI (μg/dL) <30 <50 Normal Normal cia al ejercicio y disnea. En el cuadro 126-6 se presenta el TIBC (μg/100 mL) >360 <300 Normal Normal perfil eritropoyético que diferencia la anemia de la inflaSaturación (%) <10 10-20 Normal Normal mación de las otras causas de anemias hipoproliferativas. ANEMIA DE NEFROPATÍA CRÓNICA La nefropatía crónica progresiva suele acompañarse de anemia hipoproliferativa moderada a grave; el grado Ferritina sérica (μg/L) <15 Depósitos de hierro 0 30-200 2-4+ 115-150 1-4+ Normal Normal Abreviaturas: MCV, volumen corpuscular medio (mean corpuscular volume); TIBC, capacidad total de fijación de hierro. tación. Las carencias de otros nutrientes (hierro, folato) pueden complicar el cuadro clínico, pero no ser evidentes en el momento del diagnóstico. Las variaciones de los índices eritrocíticos con la realimentación deben propiciar un estudio de la situación del hierro, el folato y la vitamina B12. Anemia en las hepatopatías En los pacientes con hepatopatía crónica de casi cualquier origen puede aparecer una anemia hipoproliferativa leve. El frotis de sangre periférica puede mostrar equinocitos y estomatocitos por la acumulación de un exceso de colesterol en la membrana, a causa de la carencia de la lecitina colesterol aciltransferasa. La supervivencia de los eritrocitos se abrevia y la producción de eritropoyetina no basta para compensarla. En la hepatopatía alcohólica pueden complicar el tratamiento otras deficiencias nutricionales. La deficiencia de folato por un aporte insuficiente en la alimentación y la ferropenia por hemorragia y un consumo alimentario insuficiente pueden modificar los índices eritrocíticos. TRATAMIENTO ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS ERITROPOYETINA EPO La eritropoyetina tiene una utilidad particular en las anemias con concentraciones de eritropoyetina endógena inadecuadamente bajas, como en la nefropatía crónica o AI. Se debe estudiar el estado del hierro y completarlo, con el fin de lograr un efecto óptimo de la eritropoyetina. En los pacientes con nefropatía crónica la dosis habitual de EPO es de 50 a 150 U/kg tres veces a la semana por vía intravenosa (IV). Si las concentraciones de hierro son adecuadas se suelen alcanzar niveles de hemoglobina de 10 a 12 g/100 mL en cuatro a seis semanas; 90% de estos pacientes responde al tratamiento. Una vez que se ha logrado el objetivo de la hemoglobina se puede disminuir la dosis de eritropoyetina. La caída de la concentración de hemoglobina en el transcurso de un tratamiento con eritropoyetina suele indicar la presencia de una infección o del agotamiento del hierro. La toxicidad del aluminio y el hiperparatiroidismo pueden modificar también la respuesta a la eritropoyetina. Cuando existe una infección intercurrente es preferible interrumpir el tratamiento con eritropoyetina y corregir la anemia con transfusiones hasta que la infección se trate en forma adecuada. La dosis de EPO necesaria para corregir la anemia inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer es más elevada, hasta de 300 Ug/kg tres veces por semana y sólo en 66% de los pacientes se observa respuesta. Por la evidencia de que existe incremento en el riesgo de complicaciones tromboembólicas y progresión tumoral con la administración de EPO, deben sopesarse cuidadosamente los riesgos y beneficios de utilizar EPO en tales pacientes y debe planificarse la concentración ideal de hemoglobina para evitar transfusiones. Los preparados de EPO de acción prolongada disminuyen la frecuencia con que deben aplicarse inyecciones. La darbepoyetina α, una EPO con modificación molecular y carbohidratos adicionales, muestra una semivida en la circulación tres a cuatro veces mayor que la EPO humana recombinada, lo que permite administrarla cada semana o cada 15 días. La hemoglobina es vital para el aporte normal de oxígeno a los tejidos; también está presente en los eritrocitos en concentraciones tan altas que pueden modificar su forma, capacidad de deformarse y su viscosidad. Las hemoglobinopatías son trastornos que afectan la estructura, la función o la producción de hemoglobina. Suelen ser hereditarias y su gravedad va desde constituir un dato anormal en una prueba de laboratorio en una persona asintomática, hasta causar muerte fetal intrauterina. Las distintas formas en que se presentan incluyen anemia hemolítica, eritrocitosis, cianosis o estigmas vasooclusivos. PROPIEDADES DE LAS HEMOGLOBINAS HUMANAS ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA Durante la vida embrionaria, fetal y adulta se producen diferentes hemoglobinas (fig. 127-1). Cada una consta de un tetrámero de cadenas polipeptídicas de globina: un par de cadenas similares a α de 141 aminoácidos de longitud y un par de cadenas similares a β de 146 aminoácidos. La principal hemoglobina del adulto, HbA, tiene la estructura α2β2. La hemoglobina fetal HbF (α2γ2) predomina durante la mayor parte del embarazo, y la HbA2 (α2δ2) es una hemoglobina menor del adulto. No es necesario considerar aquí las hemoglobinas embrionarias. Cada cadena de globina envuelve entre sus pliegues un solo anillo hemo, que consiste en un anillo de protoporfirina IX que forma un complejo con un único átomo de hierro en estado ferroso (Fe2+). Cada fracción hemo puede unir una única molécula de oxígeno, de modo que cada molécula de hemoglobina puede transportar hasta cuatro moléculas de oxígeno. Las secuencias de aminoácidos de las diferentes globinas son muy semejantes entre sí. Cada una tiene una estructura secundaria muy helicoidal. Sus estructuras terciarias globulares motivan que las superficies externas tengan abundantes aminoácidos polares (hidrófilos) que facilitan la solubilidad y que el interior esté revestido de grupos no polares, que forman una “bolsa” hidrófoba en la que se inserta el hemo. La estructura tetramérica cuaternaria de la hemoglobina contiene dos dímeros αβ. Múltiples interacciones estrechas (es decir, contactos α1β1) mantienen juntas las cadenas α y β. El tetrámero completo se conserva unido por interfases (es decir, contactos α1β2) entre la cadena similar a α de un dímero y la cadena distinta de α, del otro dímero. El tetrámero de hemoglobina es muy soluble, pero las cadenas individuales de globina son insolubles. La globina no combinada se precipita y forma inclusiones que dañan a la célula y pueden desencadenar apoptosis. La síntesis normal de cadenas de globina está equilibrada, de forma tal que cada nueva cadena α o diferente a α sintetizada, encontrará una pareja a la que unirse para formar la hemoglobina. Las propiedades principales que se alteran en las hemoglobinopatías son la solubilidad y la unión reversible del oxígeno. Ambas dependen sobre todo de los aminoácidos hidrófilos de la superficie, de los aminoácidos hidrófobos que revisten la bolsa de hemo, de una histidina clave en la hélice F y de los aminoácidos que forman las superficies de contacto α1β1 y α1β2. Las mutaciones en estas regiones estratégicas tienden a ser las que modifican la afinidad o solubilidad del oxígeno. Cromosomas 0 Kilobases 50 Ψζ Ψα α2 α1 ζ 16 3' ε Gγ Aγ Ψβ δ β 3' 11 Cadenas polipeptídicas γ α2γ2 Hemoglobinas F α α2δ2 A2 δ β α2β2 A FIGURA 1271. Genes de la globina. Los genes tipo α (α, ξ) están codificados en el cromosoma 16; los genes de tipo β (β, γ, δ, ε) están codificados en el cromosoma 11. Los genes ζ y ε codifican globinas embrionarias. Hemoglobinopatías TRANSFUSIONES Los umbrales de transfusión se deben establecer con base en los síntomas del paciente. En general, los individuos sin enfermedades cardiovasculares o pulmonares graves pueden tolerar concentraciones de hemoglobina >8 g/100 mL y no necesitan intervención hasta que la hemoglobina disminuye por debajo de esa concentración. Algunos pacientes en situación fisiológica más delicada necesitan que se mantenga su concentración de hemoglobina >11 g/100 mL. Una unidad típica de concentrado de eritrocitos aumenta la concentración de hemoglobina 1 g/100 mL. Las transfusiones conllevan ciertos riesgos infecciosos (cap. 138e) y las transfusiones crónicas pueden producir sobrecarga de hierro. Como dato importante, el empleo generoso de sangre se ha vinculado con aumento de la morbilidad y la mortalidad, en particular en unidades de cuidados intensivos. Por tal razón, si no se confirma hipoxia hística, es preferible seguir una estrategia conservadora en el empleo de paquetes eritrocíticos. Edward J. Benz, Jr. CAPÍTULO 127 Muchos pacientes con anemias hipoproliferativas recuperan la concentración normal de hemoglobina cuando se trata de manera adecuada la enfermedad subyacente. En aquellos casos en los que no es posible hacerlo, como sucede en los pacientes con insuficiencia renal terminal, cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, es indispensable administrar tratamiento para la anemia sintomática. Las dos formas más importantes de tratamiento son las transfusiones y la eritropoyetina. 127 631 Hemoglobinopatías PARTE 7 Oncología y hematología FUNCIÓN DE LA HEMOGLOBINA Para apoyar el transporte de oxígeno, la hemoglobina debe unirse con eficacia al O2 con las presiones parciales de oxígeno (Pao2) que se encuentran en el alvéolo, conservarlo durante la circulación y liberarlo en los tejidos al nivel de los lechos capilares hísticos. La captación y liberación de oxígeno en un espectro relativamente estrecho de presiones de ese gas depende de una propiedad inherente de la disposición tetramérica de las subunidades de hemo y de globina en el seno de la molécula de hemoglobina, que se denomina cooperatividad o interacción hemo-hemo. Con presiones de oxígeno bajas, el tetrámero de hemoglobina está por completo desoxigenado (fig. 127-2). El oxígeno empieza a unirse con lentitud a medida que aumenta la presión de O2. Sin embargo, apenas se une al tetrámero un poco del gas, tiene lugar un rápido enderezamiento de la pendiente de la curva. Por consiguiente, las moléculas de hemoglobina que han unido parte del oxígeno aumentan su afinidad por el mismo, y así incrementa su capacidad de combinarse con más gas. Esta curva de equilibrio del oxígeno en forma de S (sigmoide) (fig. 127-2), a lo largo de la cual se pueden producir grandes cargas y descargas de ese gas en un espectro estrecho de presiones, tiene más utilidad fisiológica que la curva hiperbólica de alta afinidad de los monómeros individuales. La afinidad por el oxígeno se modula por diversos factores. El efecto de Bohr es la capacidad de la hemoglobina para descargar más oxígeno a los tejidos a un pH bajo. Se debe a la acción estabilizadora de los protones sobre la desoxihemoglobina, la cual fija protones con más facilidad con la oxihemoglobina porque ésta es más débil (fig. 127-2). Por consiguiente, la hemoglobina tiene menos afinidad por el oxígeno a un pH bajo. La principal molécula pequeña que modifica la afinidad por el oxígeno en los seres humanos es el 2,3-difosfoglicerato (2,3-BPG, 2,3-bisphosphoglycerate, antes denominado 2,3-DPG), que reduce la afinidad por el oxígeno cuando se une a la hemoglobina. La HbA tiene una afinidad razonablemente alta por el 2,3-BPG. La hemoglobina se fija también en forma reversible al ácido nítrico; esta interacción modifica el tono vascular, pero su importancia clínica aún no se comprende por completo. El transporte adecuado de oxígeno depende de la estructura tetramérica de las proteínas, de la disposición apropiada de los aminoácidos hidrofílicos e hidrofóbicos y de las interacciones con protones de 2,3-BPG. DESARROLLO DE LA BIOLOGÍA DE LAS HEMOGLOBINAS HUMANAS Los eritrocitos aparecen unas seis semanas después de la concepción y contienen las hemoglobinas embrionarias Hb Portland (ζ2γ2), Hb Gower I (ζ2ε2) y Hb Gower II (α2ε2). Entre las semanas 10 y 11 predomina la hemoglobina fetal (HbF; α2γ2). El cambio a la síntesis casi exclusiva de hemoglobina de adulto (HbA; α2β2) se produce a las 38 semanas (fig. 127-1). Por tanto, los fetos y recién nacidos necesitan globina α pero no globina β para pH Porcentaje de saturación de hemoglobina 632 100 2,3-BPG T° una gestación normal. Uno de los avances principales en la comprensión de la transición de HbF a HbA es la posibilidad de demostrar que el factor de transcripción BclIIa tiene una importancia fundamental en su regulación. Durante la vida posnatal se produce una pequeña cantidad de HbF. Unos cuantos clones de eritrocitos llamados células F son descendencia de un pequeño conjunto de precursores eritroides inmaduros (BFU-e) que conservan la capacidad para producir HbF. Las presiones intensas a las que es sometida la serie eritroide, como las anemias hemolíticas pronunciadas, el trasplante de médula ósea o la quimioterapia contra el cáncer causa el reclutamiento de más BFU-e potentes. Por eso, en algunos pacientes con drepanocitosis o talasemia la concentración de HbF tiende a aumentar. Es probable que este fenómeno explique el potencial de la hidroxiurea para incrementar la HbF en los adultos. Asimismo, ciertos fármacos como el butirato y los inhibidores de la histona desacetilasa también activan en forma parcial los genes de la globina fetal después del nacimiento. GENÉTICA Y BIOSÍNTESIS DE LA HEMOGLOBINA HUMANA Las hemoglobinas humanas están codificadas en dos complejos de genes con un vínculo muy cercano; los genes de globina similar a α están agrupados en el cromosoma 16, y los genes similares a β en el cromosoma 11 (fig. 127-1). El complejo similar a α consiste en dos genes de globina α y una sola copia del gen ζ. El cúmulo distinto de α consiste en un único gen épsilon (ε), los genes de globina fetal Gγ y Aγ, y los genes adultos δ y β. Cada gen está flanqueado por importantes secuencias reguladoras. Inmediatamente en dirección 5´ están los elementos promotores típicos necesarios para el ensamblado del complejo inductor de la transcripción. Las secuencias de la región colindante 5´ de los genes γ y β parecen ser cruciales para la regulación correcta de estos genes en el desarrollo, mientras que los elementos que funcionan como facilitadores y silenciadores clásicos están situados en las regiones colindantes 3´. Los elementos de la región de control del locus (LCR, locus control region) localizados lejos en dirección 5´ parecen controlar el nivel global de expresión de cada complejo. Estos elementos logran sus efectos reguladores porque interactúan con factores de transcripción transactivos. Algunos de estos factores están en todas partes (p. ej., Sp1 y YY1), mientras que otros están más o menos restringidos a las células eritroides o hematopoyéticas (p. ej., GATA-1, NFE-2 y EKLF). El LCR que controla el complejo del gen de globina α es modulado por una proteína similar a SWI/SNF llamada ATRX; ésta, al parecer, influye en la remodelación de cromatina y en la metilación de DNA. El cuadro compuesto de talasemia α, retraso mental y mielodisplasia observado en algunas familias parece depender de mutaciones en la vía controlada por ATRX. Esta vía metabólica también modula genes expresados de manera específica durante la eritropoyesis, como los que codifican la síntesis de las Menor Oxihemoglobina suministro de O2 Puentes salinos Oxígeno 75 pH 50 2,3-BPG T°° P 50 Mayor suministro de O2 Hemo 2,3-BPG α β α β β α β α 25 Desoxihemoglobina 0 Oxihemoglobina 0 25 50 75 Desoxihemoglobina 100 PO2 hístico (mmHg) FIGURA 1272. Curva de disociación oxígeno-hemoglobina. El tetrámero hemoglobínico puede unir cuatro átomos de oxígeno en los puntos de las moléculas del hemo en los que se encuentra el hierro. Cuando se une el oxígeno se liberan el 2,3-BPG y el CO2. Los puentes salinos se rompen y cada molécula de globina cambia su conformación para facilitar la unión del oxígeno. La liberación del oxígeno a los tejidos es el proceso inverso: se forman puentes salinos y se unen al 2,3-BPG y al CO2. La desoxihemoglobina no liga bien el oxígeno hasta que el eritrocito recupera un pH más alto, ya que el pH es el modulador más importante de la afinidad por el O2 (efecto Bohr). Cuando en los tejidos se producen ácidos, la curva de disociación se desvía hacia la derecha, y se facilita así la cesión de oxígeno y la unión del CO2. La alcalosis tiene el efecto opuesto y disminuye el suministro de oxígeno a los tejidos. enzimas para la biosíntesis del hemo. La diferenciación normal de los eritrocitos necesita la expresión coordinada de los genes de la globina con los genes que intervienen en el metabolismo del hemo y del hierro. Los precursores del eritrocito contienen la proteína estabilizadora de la hemoglobina α (AHSP, α-hemoglobin stabilizing protein), que intensifica el plegamiento y la solubilidad de la globina α, que por lo demás se desnaturaliza con facilidad, lo que causa precipitados insolubles. Tales precipitados son importantes en los síndromes de talasemia y en determinados trastornos que cursan con hemoglobina inestable. La variación polimórfica en la cantidad o en la capacidad funcional de la AHSP explica en parte las variaciones clínicas observadas en los pacientes que heredan mutaciones idénticas de talasemia. CLASIFICACIÓN DE LAS HEMOGLOBINOPATÍAS CUADRO 1271 Clasificación de las hemoglobinopatías DETECCIÓN Y DESCRIPCIÓN DE LAS HEMOGLOBINOPATÍAS MÉTODOS GENERALES I. Hemoglobinopatías estructurales: hemoglobinas con alteraciones de la secuencia de aminoácidos que causan alteraciones de la función o de las propiedades físicas o químicas A. Polimerización anómala de la hemoglobina: HbS, drepanogénesis de la hemoglobina B. Alteración de la afinidad por el oxígeno 1. Alta afinidad: policitemia 2. Baja afinidad: cianosis, pseudoanemia C. Hemoglobinas que se oxidan con facilidad 1. Hemoglobinas inestables: anemia hemolítica, ictericia 2. Hemoglobinas M: metahemoglobinemia, cianosis II. Talasemias: biosíntesis deficiente de las cadenas de globina A. Talasemias α B. Talasemias β C. Talasemias δβ, γδβ, αβ III. Variantes de la hemoglobina talasémicas: Hb con estructura anormal vinculada con la herencia de un fenotipo talasémico A. HbE B. Hemoglobina CS (HbCS) C. Hemoglobina Lepore IV. Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal, persistencia en adultos de concentraciones altas de HbF V. Hemoglobinopatías adquiridas A. Metahemoglobina por exposición a tóxicos B. Sulfohemoglobina por exposición a tóxicos C. Carboxihemoglobina D. HbH en eritroleucemia E. HbF alta en estados de estrés eritroide y displasia de la médula ósea La electroforesis se utiliza de manera amplia para analizar la hemoglobina. La electroforesis a un pH de 8.6 en membranas de acetato de celulosa es muy sencilla, económica y confiable como estudio inicial de detección; en gel agar a un pH de 6.1 con citrato como amortiguador se utiliza a menudo como método complementario porque cada técnica permite detectar distintas variedades. Algunas de las variedades más importantes no son detectables en la electroforesis. Estas hemoglobinas mutantes por lo general pueden identificarse con técnicas más especializadas, como la espectroscopia de masa, que ha sustituido con rapidez a la electroforesis para el análisis inicial. A menudo es deseable obtener el perfil de la hemoglobina. La HbA2 a menudo se incrementa en el rasgo de talasemia β, pero en la ferropenia disminuye. La HbF se incrementa en la persistencia hereditaria de hemoglobina fetal, algunas talasemias β y durante ciertos periodos de tensión de la serie eritroide o displasia medular. También es necesario medir cada hemoglobina para clasificar el rasgo drepanocítico, los síndromes de talasemia drepanocítica o la enfermedad por células germinativas hematopoyéticas (HbSC) y para vigilar el avance de la exsanguinotransfusión para reducir el porcentaje de HbS circulante. En la mayor parte de los laboratorios éstas se miden sólo cuando se solicita en forma específica. En varios laboratorios de referencia se realiza una caracterización completa, incluida la secuenciación de los aminoácidos o la clonación y la secuenciación génicas. Como algunas variantes pueden migrar con la HbA o la HbS (hemoglobina falciforme), la valoración electroforética debe considerarse siempre incompleta a menos que se realicen también pruebas funcionales en busca de mutación falciforme de la hemoglobina, solubilidad de ella o afinidad por el oxígeno, según esté indicado por el cuadro clínico inicial. La mejor estrategia para saber si hay mutación falciforme consiste en medir el grado en que la hemoglobina se vuelve insoluble, o en forma de gel, cuando se desoxigena (es decir, prueba de solubilidad de “falciformación”). Las hemoglobinas inestables se detectan por su precipitación en isopropanol o Hemoglobinopatías HERENCIA Y ONTOGENIA Las hemoglobinopatías son rasgos autosómicos codominantes, es decir, los heterocigotos compuestos que heredan un alelo mutante anormal diferente de cada progenitor presentan características combinadas. Por ejemplo, los pacientes que heredan drepanocitosis talasémica β presentan rasgos de talasemia β y de drepanocitosis. La cadena α está presente en HbA, HbA2 y HbF; por tanto, las mutaciones de la cadena α causan anomalías en las tres. Las hemoglobinopatías de la globina α son sintomáticas en la vida uterina y después del nacimiento, porque es necesario el funcionamiento normal del gen de la globina α durante toda la gestación y en la vida adulta. En cambio, los lactantes con hemoglobinopatías de la globina α son asintomáticos hasta los tres a nueve meses de edad, cuando la HbA sustituyó en forma amplia a la hemoglobina F. Por tanto, la prevención o reversión parcial de esta sustitución debe ser un tratamiento eficaz de las hemoglobinopatías de cadena β. 633 CAPÍTULO 127 Hay cinco clases principales (cuadro 127-1). Las hemoglobinopatías estructurales se producen cuando las mutaciones modifican la secuencia de aminoácidos de una cadena de globina y alteran así las propiedades fisiológicas de las variantes de hemoglobina y provocan las manifestaciones clínicas características. Las variantes de hemoglobina de mayor importancia clínica se polimerizan de forma anormal, como sucede en la drepanocitosis o muestran solubilidad o afinidad alterada por el oxígeno. Los síndromes talasémicos surgen a partir de mutaciones que afectan la producción o la traducción del mRNA de la globina, lo que lleva a una biosíntesis deficiente de la cadena de globina. Las alteraciones clínicas son atribuibles al suministro insuficiente de hemoglobina y al desequilibrio en la producción de las distintas cadenas, lo que origina la destrucción prematura de eritroblastos y eritrocitos. Las variantes de hemoglobina talasémicas combinan las características de la talasemia (p. ej., la biosíntesis anormal de globina) y de las hemoglobinopatías estructurales (p. ej., una secuencia de aminoácidos anormal). La persistencia hereditaria de hemoglobina fetal (HPFH, hereditary persistence of fetal hemoglobin) se caracteriza por la síntesis de grandes cantidades de hemoglobina fetal en la vida adulta. Las hemoglobinopatías adquiridas consisten en modificaciones de la molécula de hemoglobina por medio de toxinas (p. ej., methemoglobinemia adquirida) y anomalías clonales en la síntesis de hemoglobina (es decir, concentración alta de HbF en preleucemia y talasemia α en las enfermedades mieloproliferativas). EPIDEMIOLOGÍA Las hemoglobinopatías son muy frecuentes en las zonas geográficas en las que el paludismo es endémico. Se supone que este grupo de hemoglobinopatías refleja una ventaja selectiva de supervivencia para los eritrocitos anómalos, que al parecer ofrecen un entorno menos hospitalario para albergar a las fases intraeritrocíticas del ciclo vital del parásito. Los niños muy pequeños con talasemia α son más susceptibles a la infección por Plasmodium vivax, un parásito no letal. Entonces, es posible que la talasemia favorezca una protección natural contra la infección por P. falciparum, de mortalidad mayor. Las talasemias son los trastornos genéticos más frecuentes en el mundo, y afectan a casi 200 millones de personas. Alrededor de 15% de los estadounidenses de raza negra es portador asintomático de una talasemia α; el rasgo talasémico α (menor) se detecta en 3% de tales individuos y en 1 a 15% de los de ascendencia mediterránea. La incidencia de talasemia β es de 10 a 15% en las personas de origen mediterráneo y del sudeste asiático, y de 0.8% en los afroamericanos. El número de casos graves de talasemia en Estados Unidos es de casi 1 000. La drepanocitosis es la hemoglobinopatía estructural más común; su forma heterocigota afecta a casi 8% de los afroamericanos y la forma homocigota a uno de cada 400. Entre 2 y 3% de los estadounidenses de raza negra es portador de un alelo de hemoglobina C. 634 PO2 arterial Oxi-Hbs (soluble) PO2 capilar venosa desoxi-Hbs (polimerizada) Alteraciones de la membrana Entrada de Ca2+, escape de K Drepanocito rígido, viscoso Oclusión de las vénulas y los capilares Acortamiento de la supervivencia de los eritrocitos (anemia hemolítica) Microinfarto Dolor hístico isquémico Disfunción orgánica isquémica Autoinfarto esplénico Anemia, ictericia, colelitiasis, úlceras de las piernas FIGURA 1273. Fisiopatología de la crisis drepanocítica. PARTE 7 Oncología y hematología después de calentar a 50°C. Las variantes de alta afinidad y de baja afinidad por el O2 se detectan cuantificando P50, la presión parcial de O2 a la que la muestra de hemoglobina se satura a 50% con dicho gas. En casi todos los laboratorios clínicos se suelen practicar como técnicas de urgencia, las mediciones directas de los porcentajes de carboxihemoglobina y metahemoglobina, empleando métodos espectrofotométricos. La valoración con pruebas de laboratorio es un complemento y no el elemento diagnóstico primario. El diagnóstico se define mejor si se identifican datos característicos de la anamnesis, signos físicos, morfología en el frotis de sangre periférica y anomalías en la biometría hemática completa (p. ej., microcitosis importante con anemia mínima, en el rasgo talasémico). HEMOGLOBINAS CON ESTRUCTURAS ANORMALES embargo, la evolución natural y los estudios de fármacos sugieren que un aumento del hematocrito con inhibición de la reticulocitosis por retroacción, puede resultar beneficioso, incluso a pesar del incremento de la viscosidad sanguínea. La participación de los reticulocitos adherentes en la vasooclusión puede ser la explicación de estos efectos paradójicos. La granulocitosis es común. El recuento leucocítico puede fluctuar de forma sustancial e impredecible durante las crisis dolorosas, las infecciones o las enfermedades intercurrentes, o entre los intervalos entre ellas. La vasooclusión causa manifestaciones diversas; los episodios intermitentes en las estructuras conjuntivas y locomotoras producen isquemia dolorosa que se manifiesta en forma de dolor espontáneo y a la palpación aguda, fiebre, taquicardia y ansiedad. Estos episodios recurrentes, denominados crisis dolorosas, son la manifestación clínica más común; su frecuencia y gravedad son muy variables. El dolor puede aparecer en casi cualquier lugar del cuerpo y durar pocas horas a dos semanas. Las crisis repetidas que obligan a la hospitalización (>3 por año) guardan relación con una menor supervivencia en la vida adulta, lo que sugiere que estos episodios conllevan acumulación de daños en los órganos afectados en forma crónica. Entre los factores que las producen se cuentan la infección, la fiebre, el ejercicio excesivo, la ansiedad, las variaciones repentinas de la temperatura, la hipoxia o los medios de contraste hipertónicos. Los microinfartos repetidos destruyen tejidos que tienen lechos microvasculares con tendencia a formar drepanocitos. Por eso, es frecuente que el bazo se infarte en los primeros 18 a 36 meses de vida, lo que causa susceptibilidad a las infecciones, en particular a las neumocócicas. La obstrucción venosa aguda del bazo (crisis de secuestro esplénico), un hecho poco frecuente en la niñez temprana, puede requerir de transfusión, esplenectomía o ambas, de forma urgente, para evitar el atrapamiento de todo el gasto arterial en el bazo obstruido. La oclusión de los vasos de la retina puede ocasionar hemorragia, neovascularización y, al final, desprendimientos. De forma invariable, la necrosis papilar renal produce isostenuria. En adultos, la necrosis renal más extensa culmina en insuficiencia renal, una causa tardía frecuente de muerte. La isquemia ósea y articular puede causar necrosis aséptica (en especial de la cabeza del fémur o del húmero), artropatía crónica e inusitada propensión a la osteomielitis, que puede deberse a microorganismos como Salmonella, que rara vez se identifican en otros contextos. El síndrome de mano-pie se debe a infartos dolorosos de los dedos y dactilitis. La apoplejía es en especial frecuente en los niños, un pequeño grupo de los cuales sufre episodios repetidos; es menos común en adultos y suele ser hemorrágica. Una complicación muy dolorosa en los varones es el priapismo, debido al infarto del drenaje venoso peniano y la consecuencia frecuente es la impotencia permanente. Es probable que las úlceras crónicas de las extremidades inferiores surjan por isquemia e infección sobreañadida de la circulación distal. El síndrome torácico agudo es una manifestación peculiar que se caracteriza por dolor precordial, taquipnea, fiebre, tos y desaturación arterial de oxígeno. Puede simular cuadros como neumonía, embolia pulmonar, infarto y embolia de la médula ósea, isquemia miocárdica o un infarto pulmonar in situ. Se piensa que el síndrome torácico agudo refleja drepanogénesis en el propio pulmón, lo que produce dolor y disfunción pulmonar transitorios. Puede resultar difícil o imposible diferenciar el síndrome torácico agudo, de otras entidades. Los trastornos subyacentes o concomitantes más frecuentes con este síndrome son el infarto pulmonar y la neumonía. Los episodios repetidos de dolor precordial agudo guardan relación con una menor supervivencia. En la fase aguda, la disminución de la saturación arterial de oxígeno es en especial ominosa, porque estimula la drepa- SÍNDROMES DREPANOCÍTICOS Los síndromes drepanocíticos son causados por una mutación del gen de la globina β que sustituye por valina el sexto aminoácido, el ácido glutámico. La HbS (α2β26 Glu→Val) se polimeriza de forma reversible cuando se desoxigena para formar una red gelatinosa de polímeros fibrosos que incrementa la rigidez de la membrana del eritrocito, aumenta la viscosidad y produce deshidratación por escape de potasio y entrada de calcio (fig. 127-3). Estos cambios producen también la forma de hoz característica. Los drepanocitos pierden la flexibilidad necesaria para atravesar los capilares finos. Poseen membranas “pegajosas” que se adhieren de manera anormal al endotelio de las vénulas pequeñas. Estas anomalías provocan episodios impredecibles de vasooclusión microvascular y destrucción prematura de los eritrocitos (anemia hemolítica). La hemólisis ocurre porque el bazo destruye los eritrocitos anormales. Las células rígidas y adherentes obstruyen también los capilares y las vénulas pequeñas y con ello desencadenan isquemia hística, dolor agudo y lesión gradual de los órganos terminales. Este componente venooclusivo suele dominar la evolución clínica. Entre las manifestaciones más importantes están los accesos de dolor isquémico (es decir, crisis dolorosas) y la disfunción isquémica o infarto franco del bazo, sistema nervioso central, huesos, articulaciones, hígado, riñones y pulmones CUADRO 1272 Manifestaciones clínicas de las hemoglobinopatías drepanocíticas (fig. 127-3). Concentración de Volumen Algunos síndromes drepanocíticos se hemoglobina, g/L corpuscular producen por la herencia de HbS de un medio, fl (g/100 mL) Trastorno Manifestaciones clínicas progenitor y de otra hemoglobinopatía, Rasgo drepanocíNinguna; hematuria indolora infreNormal Normal como la talasemia β o HbC (α2β26 Glu→Lys) tico cuente del otro. La drepanocitosis, que es la enferDrepanocitosis Crisis vasooclusivas con infartos del 70-100 (7-10) 80-100 medad prototípica, es el estado homocigobazo, encéfalo, médula, riñón, pulto respecto de HbS (cuadro 127-2). Manifestaciones clínicas de la drepanocitosis La mayoría de los pacientes con síndromes drepanocíticos padece anemia hemolítica, con valores del hematocrito de 15 a 30% y reticulocitosis importante. Se pensó alguna vez que la anemia ejercía efectos protectores contra la vasooclusión, al disminuir la viscosidad sanguínea. Sin Talasemia S/β˚ Talasemia S/β+ Hemoglobina SC món; necrosis óseas asépticas; litiasis biliar; priapismo; úlceras de las piernas Crisis vasooclusivas; necrosis óseas asépticas Crisis y necrosis asépticas raras Crisis y necrosis asépticas raras; hematuria indolora 70-100 (7-10) 60-80 100-140 (10-14) 100-140 (10-14) 70-80 80-100 Electroforesis de las hemoglobinas HbS/A: 40/60 HbS/A: 100/0 HbF: 2-25% HbS/A: 100/0 HbF: 1-10% HbS/A: 60/40 HbS/A: 50/0 HbC: 50% Diagnóstico Se sospecha la existencia de síndromes drepanocíticos con base en la anemia hemolítica característica, morfología de los eritrocitos (fig. 127-4) y episodios intermitentes de dolor isquémico. El diagnóstico se confirma por medio de la electroforesis de hemoglobina, espectroscopia de masa y las pruebas de drepanogénesis descritas. Es importante la definición detallada del perfil exacto de la hemoglobina del paciente, porque la talasemia drepanocítica y la enfermedad por hemoglobina SC tienen pronóstico y características clínicas diferentes. El diagnóstico suele corroborarse en la niñez, pero de forma ocasional algunos pacientes, en particular los que presentan estados heterocigotos compuestos, no tienen síntomas hasta el inicio de la pubertad, el embarazo o la edad adulta temprana. Es importante la obtención del genotipo de los miembros de la familia y las posibles parejas progenitoras, para el asesoramiento genético. Los detalles de los antecedentes de la niñez ayudan a confirmar el pronóstico y a seleccionar a los individuos aptos para los tratamientos experimentales o intensivos. Los factores con mayor morbilidad y mortalidad son: más de tres crisis por año que obligan a la hospitalización, neutrofilia crónica, antecedentes de secuestro esplénico o síndrome de mano-pie y segundos episodios de síndrome torácico agudo. Los pacientes con antecedente de apoplejía tienen mayor riesgo de sufrir episodios repetidos y necesitan exsanguinotransfusiones parciales, así como vigilancia estrecha con mediciones del flujo carotídeo con Doppler. Los pacientes con crisis graves o repetidas del síndrome torácico agudo necesitan apoyo de por FIGURA 1274. Drepanocitosis. Los eritrocitos elongados y semilunares que se identifican en este frotis representan células circulantes, con la deformación drepanocítica irreversible. También se observan células blanco y eritrocitos nucleados. vida mediante transfusiones y, de ser posible, se utilizan exsanguinotransfusiones parciales. TRATAMIENTO SÍNDROMES DREPANOCÍTICOS En los pacientes con tales síndromes los cuidados deben ser ininterrumpidos. La identificación de los síntomas es el mejor elemento para evitar las visitas al servicio de urgencias, la hospitalización y la habituación a los analgésicos narcóticos. Otras medidas preventivas son la exploración repetida con lámpara de hendidura para vigilar la aparición de retinopatía; la profilaxia antibiótica para pacientes sin bazo durante las manipulaciones dentales u otros procedimientos con penetración corporal; la hidratación intensiva por vía oral antes o durante los periodos de ejercicio extremo, la exposición al calor o al frío, la tensión emocional o la infección. Las vacunas con neumococos y Haemophilus influenzae son menos eficaces en individuos a los que se ha extirpado el bazo; por tal razón, hay que aplicarlas en fecha temprana de la vida a pacientes con drepanocitosis. El tratamiento de una crisis dolorosa aguda consiste en hidratación vigorosa, valoración minuciosa en busca de las causas primarias (como la infección) y la analgesia intensiva inmediata, la analgesia regulada por el paciente (PCA, patient-controlled analgesia) o ambas técnicas. Para controlar el dolor intenso se administra morfina (0.1 a 0.15 mg/kg cada 3 a 4 h). El dolor óseo puede mejorar también con ketorolaco (30 a 60 mg como dosis inicial y continuar con 15 a 30 mg cada 6 a 8 h). La inhalación de óxido nitroso puede proporcionar analgesia a corto plazo, pero hay que tener cuidado de evitar la hipoxia y la depresión respiratoria. El óxido nitroso también incrementa la afinidad por el O2 y aminora el aporte de éste a los tejidos. Debe ser utilizado sólo por expertos. Muchas crisis pueden tratarse en el domicilio con hidratación y analgesia, ambas por vía oral. Recurrir al servicio de urgencias se debe reservar para los síntomas muy intensos y para casos en los que se sospechan otros cuadros como infecciones. El oxígeno por vía nasal se utiliza según se considere apropiado para conservar la saturación arterial. Una gran parte de las crisis muestra resolución en uno y siete días. La transfusión de sangre se reserva para los casos extremos; la transfusión no acorta la crisis. No hay ningún estudio definitivo para diagnosticar una crisis dolorosa aguda. Para un tratamiento apropiado es fundamental una estrategia que reconozca que la mayoría de los pacientes que describe los síntomas de una crisis realmente la tienen o padecen otro problema médico de importancia. Es indispensable la valoración diagnóstica diligente en busca de causas subyacentes, aunque pocas veces se les identifique. En los adultos se sospecha necrosis aséptica o artropatía drepanocítica, sobre todo si el dolor y la inmovilidad se repiten o se vuelven crónicos en una única localización. Los antiinflamatorios no esteroideos suelen ser eficaces en la artropatía drepanocítica. El síndrome torácico agudo es una urgencia médica que debe tratarse en una unidad de cuidados intensivos. Se vigila con cuidado la hidratación para no desencadenar edema pulmonar, y la oxigenoterapia debe ser en especial enérgica para proteger la saturación arterial. La valoración diagnóstica en busca de neumonía o embolia pulmonar debe ser meticulosa, porque puede presentarse con síntomas atípicos. Es crucial la práctica de transfusiones a fin de mantener el hematocrito >30 y de la exsanguinotransfusión de urgencia si la saturación arterial Hemoglobinopatías Manifestaciones clínicas del rasgo drepanocítico Este rasgo suele ser asintomático. La anemia y las crisis dolorosas son muy raras. Un síntoma poco común, pero muy característico, es la hematuria asintomática, que a menudo se observa en varones adolescentes y que probablemente se debe a la necrosis papilar. La isostenuria es una manifestación más común del mismo trastorno. Se ha descrito el esfacelo de las papilas con obstrucción ureteral, al igual que casos aislados de drepanogénesis masiva o muerte repentina a causa de la exposición a grandes altitudes o grados extremos de ejercicio y deshidratación. Se recomienda evitar la deshidratación o el ejercicio físico extremo. 635 CAPÍTULO 127 nogénesis masiva. Los episodios repetidos de crisis pulmonares crónicas, agudas o subagudas causan hipertensión y corazón pulmonares, una causa cada vez más frecuente de muerte a medida que los pacientes sobreviven más. Hay mucha controversia en relación con la posible participación de la HbS plasmática en el NO2 antioxidante, lo que aumenta el tono vascular pulmonar. Los estudios clínicos del sildenafilo para restablecer la concentración de NO2 fueron interrumpidos por sus efectos secundarios. El daño subagudo o crónico al SNC en ausencia de apoplejía evidente es un fenómeno común y angustiante que inicia en la infancia temprana. Las técnicas modernas de imagen funcional han señalado la disfunción circulatoria, tal vez por vasculopatía drepanocítica en el SNC y tales cambios tienen correlación con las anomalías cognitivas y conductuales en niños y adultos jóvenes. Es importante ser consciente de estos cambios sutiles, porque pueden complicar el tratamiento clínico o interpretarse de manera equivocada como “pacientes con conductas difíciles”. Los síndromes drepanocíticos generan interés por su heterogeneidad clínica. Algunos pacientes permanecen prácticamente asintomáticos hasta la edad adulta o incluso durante toda ella, mientras que otros sufren desde la niñez temprana crisis repetidas que obligan a la hospitalización. Los individuos con talasemia drepanocítica y drepanocitosis-HbE tienden a mostrar síntomas similares, un poco más leves, quizá por el efecto de mejoría que tiene la producción de otras hemoglobinas en el interior del eritrocito. La enfermedad por hemoglobina SC, una de las variantes más frecuentes de drepanocitosis, a menudo se caracteriza por menor intensidad de anemia hemolítica y mayor propensión a desarrollar retinopatía y necrosis aséptica de los huesos. Sin embargo, en la mayor parte de los aspectos las manifestaciones clínicas son similares a las de la drepanocitosis. Algunas variantes raras de la hemoglobina empeoran la drepanogénesis. La variabilidad clínica en los pacientes que heredan la misma mutación patógena (hemoglobina drepanocítica) ha convertido la drepanocitosis en el centro de los esfuerzos para identificar polimorfismos genéticos modificadores en otros genes que pudieran explicar la heterogeneidad. La complejidad de los datos obtenidos hasta el momento disminuye la expectativa de que el análisis amplio del genoma revele perfiles individualizados que permitan predecir la evolución clínica de un paciente. No obstante, de estos análisis de genes modificadores han surgido una serie de pautas interesantes. Por ejemplo, los genes que afectan la respuesta inflamatoria o la expresión de las citocinas al parecer son modificadores potenciales. Es posible que los genes que afectan la regulación transcripcional de linfocitos tengan una función. 636 PARTE 7 Oncología y hematología disminuye a <90%. Conforme los pacientes con síndromes drepanocíticos viven cada vez más y llegan al quinto y sexto decenios de vida, la insuficiencia renal terminal y la hipertensión pulmonar se están convirtiendo en las causas destacadas de morbilidad, en la fase terminal. En los últimos años se puede deteriorar la función cardiaca por una miocardiopatía drepanocítica o una coronariopatía prematura. Algunos pacientes con drepanocitosis han recibido trasplantes renales, pero a menudo experimentan aumento de la frecuencia y gravedad de las crisis, tal vez por la mayor frecuencia de infecciones a causa de la inmunodepresión. El avance más importante en el tratamiento de la drepanocitosis ha sido la introducción de la hidroxiurea como piedra angular del tratamiento de los pacientes con síntomas graves. La hidroxiurea (10 a 30 mg/kg/día) aumenta el nivel de la hemoglobina fetal y puede ejercer efectos beneficiosos en la hidratación de los eritrocitos, la adhesión a la pared vascular y la supresión del número de granulocitos y reticulocitos; de hecho, la dosis se ajusta para mantener un recuento leucocítico de entre 5 000 y 8 000/μL. Los leucocitos y los reticulocitos pueden desempeñar una función importante en la patogenia de las crisis drepanocíticas y su supresión puede constituir un beneficio sustancial del tratamiento con hidroxiurea. Se debe considerar el uso de hidroxiurea en pacientes que experimentan episodios repetidos de síndrome torácico agudo o más de tres crisis al año que causen hospitalización. Está en estudio la utilidad de este fármaco para reducir la incidencia de otras complicaciones (p. ej., priapismo, retinopatía), así como sus efectos secundarios a largo plazo. Sin embargo, a la fecha se ha documentado el riesgo de discrasia mínima de médula ósea. La hidroxiurea ofrece beneficios amplios a la mayor parte de los pacientes cuya enfermedad es lo suficientemente grave para afectar su estado funcional y puede mejorar la supervivencia. Las concentraciones de HbF se incrementan en la mayor parte de los pacientes en unos cuantos meses. La 5-azacitidina fue el primer fármaco antitumoral que demostró incrementar las concentraciones de HbF. Nunca alcanzó un uso amplio por preocupaciones con respecto a la toxicidad y carcinogénesis. Sin embargo, las dosis bajas del fármaco relacionado 5-desoxiazacitidina (decitabina) pueden elevar las concentraciones de HbF con perfil de toxicidad más aceptable. El trasplante de médula ósea puede proporcionar curación definitiva pero se sabe que es eficaz y seguro sólo en niños. Los estudios clínicos sobre regímenes de acondicionamiento de mieloablación parcial (“minitrasplante”) probablemente apoyen el uso más amplio de esta modalidad en pacientes de edad avanzada. Las características pronósticas que justifican el trasplante de médula ósea son la presencia de crisis repetidas en etapas tempranas de la vida, un recuento elevado de neutrófilos o desarrollo de síndrome de mano-pie. La ecografía Doppler es útil para identificar a niños en riesgo de apoplejía. La exsanguineotransfusión profiláctica parece reducir de manera sustancial el riesgo de apoplejía en esta población. Los niños que sufren apoplejía deben mantenerse al menos tres a cinco años en programas intensivos de exsanguineotransfusión, ya que es muy elevado el riesgo de un segundo cuadro de apoplejía. La genoterapia para la drepanocitosis es tema de estudio intenso pero a la fecha no existen medidas seguras. El desarrollo de nuevos métodos de corrección genética directa in situ (p. ej., técnicas de nucleasas de dedo de cinc o CRISPR (repeticiones palindrómicas cortas en grupos con intervalos regulares) pueden encontrar un uso clínico apropiado en estos pacientes. También se están revisando métodos experimentales para disminuir las concentraciones de HbF al interferir con Bcl11a. HEMOGLOBINAS INESTABLES Las sustituciones de aminoácidos que reducen la solubilidad o aumentan la predisposición a la oxidación producen hemoglobinas “inestables” que se precipitan y forman cuerpos de inclusión que resultan lesivos para la membrana del eritrocito. Las mutaciones representativas son las que interfieren en los puntos de contacto entre las subunidades α y β [p. ej., Hb Philly (β35Tyr→Phe)], alteran los segmentos helicoidales [p. ej., Hb Génova (β28Leu→Pro) o alteran las interacciones de las bolsas hidrófobas de las subunidades de globina con el hemo [p. ej., Hb Koln (β98Val→Met)] (cuadro 127-3). Las inclusiones, llamadas cuerpos de Heinz, se detectan con colorantes supravitales como violeta de genciana. La eliminación de estas inclusiones por el bazo da lugar a células “picoteadas”, rígidas, de supervivencia corta, lo que produce anemia hemolítica de gravedad variable y que a veces requiere transfusiones por largo tiempo como tratamiento de apoyo. Para corregir la anemia a veces se necesita la esplenectomía. Estigmas frecuen- CUADRO 1273 Algunas hemoglobinas anormales con alteraciones de la síntesis o la función Denominación Mutación S (drepanocítica) β6Glu→Val C β6Glu→Lys Población Africana Africana E β26Glu→Lys Köln β98Val→Met Yakima Kansas M. Iwata β99Asp→His Esporádica β102Asn→Lys Esporádica β87His→Tyr Esporádica a Véanse Sudeste asiático Esporádica Principales consecuencias clínicasa Anemia, infartos isquémicos Anemia leve; interacción con HbS Anemia microcítica, esplenomegalia, fenotipo talasémico Anemia hemolítica, cuerpos de Heinz tras la esplenectomía Policitemia Anemia leve Metahemoglobinemia detalles en el texto. tes son las úlceras en las piernas y la vesiculopatía prematura, esta última consecuencia del alto recambio de la bilirrubina. Las hemoglobinas inestables aparecen de forma esporádica, a menudo por mutaciones nuevas espontáneas. Los heterocigotos a menudo son sintomáticos porque se pueden producir cantidades importantes de cuerpos de Heinz, aun cuando la variante inestable comprende una parte de la hemoglobina total. Las hemoglobinas inestables sintomáticas tienden a ser variantes de la globina β, porque las mutaciones esporádicas que afectan sólo a una de las cuatro globinas α generan sólo 20 a 30% de la hemoglobina anormal. HEMOGLOBINAS CON ALTERACIÓN DE LA AFINIDAD AL OXÍGENO Las hemoglobinas de alta afinidad [p. ej., Hb Yakima (β99Asp→His)] se unen al oxígeno con mayor facilidad, pero liberan menos O2 a los tejidos, con los niveles normales de Po2 de los capilares (fig. 127-2). Ello conlleva una leve hipoxia hística, que estimula la eritropoyesis y la eritrocitosis (cuadro 127-3). En casos extremos puede aumentar el valor hematocrito hasta 60 a 65%, con lo que aumenta la viscosidad sanguínea y aparecen síntomas típicos (cefalea, somnolencia o mareo). En algunas ocasiones se necesita la flebotomía. Las mutaciones típicas alteran las interacciones dentro de la bolsa del hemo, trastornan el efecto Bohr o el lugar de unión salino. Las mutaciones que disminuyen la interacción de la HbA con el 2,3-BPG pueden aumentar la afinidad por el O2 porque la unión con el 2,3-BPG disminuye la afinidad por el oxígeno. Las hemoglobinas de baja afinidad [p. ej., Hb Kansas (β102Asn→Lys)] se unen a suficiente oxígeno en los pulmones, a pesar de su baja afinidad por ese gas, hasta lograr una saturación casi completa. Con las presiones de oxígeno que se encuentran en los capilares, se liberan cantidades suficientes de oxígeno como para mantener la homeostasia con un valor hematocrito bajo (fig. 127-2) (pseudoanemia). La desaturación capilar de la hemoglobina puede bastar para producir cianosis visible. A pesar de estos datos, los pacientes no suelen necesitar tratamiento específico. METAHEMOGLOBINEMIAS La metahemoglobina se genera por la oxidación de las fracciones hemo al estado férrico, lo que origina un color azulado-pardo, lodoso, similar a la cianosis. La metahemoglobina tiene una afinidad tan alta por el oxígeno que prácticamente no libera nada a los tejidos. Las concentraciones >50 a 60% suelen ser letales. La metahemoglobinemia congénita es consecuencia de mutaciones de la globina que estabilizan el hierro en estado férrico [HbM Iwata (α87His→Tyr), cuadro 127-3], o por mutaciones que merman las enzimas que reducen la metahemoglobina a hemoglobina (p. ej., metahemoglobina reductasa, NADP diaforasa). La metahemoglobinemia adquirida es producida por toxinas que oxidan el hierro hemo, principalmente el nitrato y los compuestos que contienen nitritos, como los fármacos que se utilizan en cardiología y anestesiología. DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON HEMOGLOBINAS INESTABLES, HEMOGLOBINAS DE ALTA AFINIDAD Y METAHEMOGLOBINEMIA Se debe sospechar la presencia de las variantes inestables de hemoglobina en los pacientes con anemia hemolítica no inmunitaria, ictericia, esplenomegalia o trastornos prematuros de las vías biliares. La hemólisis grave suele presentarse por primera vez durante la lactancia en forma de ictericia o anemia neonatal. Los casos más leves pueden aparecer por vez primera en el adulto con anemia o sólo como reticulocitosis no explicada, FIGURA 1275. Talasemia β intermedia. Se identifican eritrocitos microcíticos e hipocrómicos que se asemejan a los eritrocitos observados en la anemia ferropénica grave. También se aprecian muchos eritrocitos elípticos y dacriocitos. MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LOS SÍNDROMES TALASÉMICOS β Las mutaciones que produce la talasemia pueden afectar a cualquier paso en la vía de la expresión de los genes de globina: transcripción, procesamiento del precursor del mRNA, traducción y metabolismo posterior a la traducción de la cadena polipeptídica de globina β. Las formas más comunes surgen de las mutaciones que alteran el corte y empalme del mRNA precursor o terminan de forma prematura la traducción del RNA mensajero. La hipocromía y la microcitosis caracterizan a todas las formas de talasemia β, ante la menor cantidad de tetrámeros de hemoglobina (fig. 127-5). En los heterocigotos (rasgo de talasemia β) es la única anomalía que se detecta. La anemia es mínima. En estados homocigotos más graves, la acumulación de globinas α y β no equilibrada hace que se acumulen cadenas α impares muy insolubles. Estas cadenas forman cuerpos de inclusión tóxicos que destruirán los eritroblastos en desarrollo en la médula. Sobreviven pocos de los proeritroblastos que comienzan su maduración eritroide. Los eritrocitos que sobreviven contienen cuerpos de inclusión que se detectan en el bazo, lo que acorta su vida y genera anemia hemolítica pronunciada. La anemia grave resultante estimula la liberación de eritropoyetina y la hiperplasia diploide compensatoria, pero la respuesta de la médula es saboteada por la eritropoyesis ineficaz. La anemia persiste. La hiperplasia eritroide puede tornarse profusa y producir masas de tejido eritropoyético extramedular en el hígado y el bazo. La expansión masiva de la médula ósea altera el crecimiento y el desarrollo. Los niños presentan la facies característica de “ardilla” por hiperplasia de la médula ósea maxilar y abombamiento frontal. Puede ocurrir pérdida de peso y fractura patológica de los huesos largos y las vértebras por invasión cortical de elementos eritroides y un retraso del crecimiento importante. La anemia hemolítica origina hepatoesplenomegalia, úlceras en las piernas, cálculos biliares e insuficiencia cardiaca de gasto alto. El consumo de los recursos calóricos para apoyar a la eritropoyesis lleva a la inanición, propensión a las infecciones, disfunción endocrina y, en los casos más graves, a la muerte en el transcurso del primer decenio de vida. Las transfusiones de eritrocitos hechas por largo tiempo mejoran el suministro de oxígeno, suprimen la eritropoyesis ineficaz y prolongan la vida, pero los efectos secundarios inevitables, en especial la sobrecarga de hierro, suelen ser letales hacia los 30 años de edad. La gravedad es muy variable. Son factores moduladores conocidos los que disminuyen el número (carga) de inclusiones de globina α impar. Los alelos que ocasionan defectos más leves de la síntesis y la herencia simultánea de un rasgo de talasemia α reducen la gravedad clínica y con ello disminuyen la acumulación del exceso de globina β. En las talasemias β la HbF persiste en grados diversos. Los genes de la globina β pueden remplazar a las cadenas β, lo que genera más hemoglobina y disminuye la carga de inclusiones de globina α. Para reflejar esta heterogeneidad clínica se emplean los términos de talasemia β mayor y talasemia β intermedia. Los pacientes con talasemia β mayor necesitan apoyo transfusional intensivo para vivir. Los afectados por talasemia β intermedia tienen un fenotipo más leve y pueden sobrevivir sin transfusión. Los términos talasemia β menor y rasgo talasémico β describen los heterocigotos asintomáticos de talasemia β. SÍNDROMES TALASÉMICOS Las cuatro talasemias α clásicas, más frecuentes en asiáticos, son el rasgo 2 talasémico α, donde existe deleción de uno de los cuatro loci de la globina Hemoglobinopatías SÍNDROMES TALASÉMICOS Los síndromes talasémicos son trastornos hereditarios de la biosíntesis de las globinas α o β. La disponibilidad reducida de globina disminuye la producción de tetrámeros de hemoglobina, lo que da lugar a hipocromía y microcitosis. Se produce una acumulación desequilibrada de subunidad α o β porque la síntesis de las globinas no afectadas continúa a velocidad normal. La acumulación desequilibrada de cadenas domina el fenotipo clínico. La gravedad clínica varía mucho de acuerdo con el grado de trastorno de la síntesis de la globina afectada, de la síntesis alterada de otras cadenas de globina y de la herencia simultánea de otros alelos anormales de globina. 637 CAPÍTULO 127 hepatoesplenomegalia, trastornos prematuros de las vías biliares o úlceras en las piernas. Como la mutación espontánea es frecuente, no siempre hay antecedentes familiares de anemia. El frotis de sangre periférica a menudo muestra anisocitosis, abundantes células con inclusiones puntiformes y formas irregulares (es decir, poiquilocitosis). Las dos mejores pruebas para diagnosticar hemoglobinas inestables son la preparación de los cuerpos de Heinz y la prueba del isopropanol o de la estabilidad térmica. Muchas variantes inestables de la Hb no se detectan en la electroforesis, pero los resultados normales no descartan el diagnóstico. La espectroscopia de masa o el análisis génico directo proporcionan el diagnóstico definitivo. Algunos pacientes muy afectados necesitan el apoyo de transfusiones durante los primeros tres años de edad, porque la esplenectomía antes de esta edad conlleva un déficit inmunitario mucho mayor. La esplenectomía suele ser eficaz después, pero algunos pacientes necesitan transfusiones de por vida. Después de la esplenectomía, muchos pacientes sufren colelitiasis y úlceras de las extremidades inferiores, hipercoagulación y tendencia a padecer infecciones graves. Es importante evitar o diferir la esplenectomía, a menos que constituya la única opción. La precipitación de hemoglobinas inestables se agrava con la tensión oxidativa, por ejemplo, infecciones y antipalúdicos, que se deben evitar siempre que sea posible. En los pacientes con eritrocitosis se sospecha la presencia de las variantes de hemoglobina de alta afinidad por el O2. La mejor prueba de confirmación es la cuantificación de la P50. Las hemoglobinas de alta afinidad por el O2 causan una desviación importante hacia la izquierda (es decir, un valor numérico más bajo de la P50); también hay situaciones desorientadoras, por ejemplo, el fumar tabaco o la exposición a monóxido de carbono, que puede disminuir la P50. Los pacientes con hemoglobina de alta afinidad a menudo están asintomáticos; el rubor o la plétora pueden ser los signos reveladores. Cuando el hematocrito es cercano a 60% puede haber síntomas de hiperviscosidad y flujo lento (cefalea, letargo, mareo, etc.). El cuadro anterior mejora con la práctica prudente de sangrías. La eritrocitosis representa un intento apropiado de compensar el menor suministro de oxígeno por la variante anormal. Las sangrías excesivas pueden estimular el incremento de la eritropoyesis o empeorar los síntomas y anular este mecanismo de compensación. El principio que guíe la decisión de practicar la flebotomía debe ser mejorar el transporte de oxígeno por la reducción de la viscosidad y el aumento del flujo y no por la restauración del valor hematocrito normal. La deficiencia leve de hierro inducida por la flebotomía puede favorecer el control. Se debe considerar la existencia de hemoglobinas de baja afinidad en pacientes con cianosis o hematocrito bajo, en los que no se observa otra causa después de una valoración meticulosa. La prueba de la P50 confirma el diagnóstico. Las intervenciones de preferencia son asesorar y tranquilizar al paciente. En los individuos con síntomas de hipoxia y aspecto cianótico, pero con Pao2 suficientemente alta como para que la hemoglobina esté saturada por completo de oxígeno, se debe sospechar metahemoglobinemia. No siempre se identifica el antecedente de ingestión de nitrito u otro oxidante; es posible que algunos pacientes no se hayan percatado de algunas exposiciones, y en otros casos puede tratarse de intentos de suicidio. El aspecto “sucio” de la sangre recién extraída puede ser un indicio decisivo. La prueba diagnóstica más adecuada es la medición del contenido de metahemoglobina, que suele realizarse como recurso de urgencia. La metahemoglobinemia con frecuencia causa síntomas de isquemia cerebral si la metahemoglobina está en concentraciones >15%; las concentraciones >60% suelen ser letales. La inyección intravenosa de 1 mg de azul de metileno/kg de peso es un tratamiento de urgencia eficaz. En los casos más leves y en el seguimiento de los graves es posible el tratamiento por vía oral con azul de metileno (60 mg tres o cuatro veces al día) o ácido ascórbico (300 a 600 mg/día). 638 PARTE 7 Oncología y hematología lógica temprana en busca de intolerancia a la glucosa, disfunción tiroidea y retraso pubeVolumen Concentración de ral o de los caracteres sexuales secundarios. corpuscular hemoglobina, g/L Hemoglobina Hemoglobina Los pacientes con talasemia β intermedia medio, fl (g/100 mL) Proceso A (%) H (β4) (%) presentan estigmas semejantes, pero pueden Normal 97 0 150 (15) 90 sobrevivir sin hipertransfusiones de largo plazo. El tratamiento es en especial probleTalasemia asintomática: −α/αα 98-100 0 150 (15) 90 mático porque varios factores pueden agraRasgo talasémico: 85-95 Inclusiones 120-130 (12-13) 70-80 var la anemia, entre ellos las infecciones, el infrecuentes en −α/−α-tal-2 homocigota αa inicio de la pubertad y la presencia de esplelos eritrocitos nomegalia e hiperesplenismo. Algunos pao cientes se benefician en última instancia de la a −/αα-tal-1 heterocigota α esplenectomía. La eritrona aumentada puede Enfermedad de la hemoglobina H: 70-95 5-30 60-100 (6-10) 60-70 producir absorción excesiva del hierro de ali−/-α-tal-1/α-tal-2 heterocigota α mentos y hemosiderosis, aun sin transfusión. Algunos pacientes finalmente se vuelven deHidropesía fetal: 0 5-10b Muerte intrauterina −/−tal-1 homocigota α o en el parto pendientes de la transfusión. La talasemia beta menor (rasgo talasémia Si los dos alelos α están en un cromosoma que ha sufrido deleción, el locus se llama α-tal-1; cuando la deleción afecta a un solo co) por lo general se manifiesta como microalelo α, el locus se llama α-tal-2. b De la hemoglobina es hemoglobina Barts (tetrámeros de cadenas γ). citosis e hipocromía graves en las células afectadas, pero con anemia leve. El volumen corpuscular medio que rara vez se encuentra es >75 fl; la concentración de α; el rasgo de 1 talasemia α, en el que hay pérdidas en dos loci; la enfermedad por HbH, donde tres loci presentan deleción, y la hidropesía fetal con hemoglobina rara vez es <30 a 33%. El análisis de hemoglobina clásicaHb Bart, en la que la pérdida afecta a los cuatro loci (cuadro 127-4). Tam- mente revela elevación de HbA2, elevación de HbF o ambas. Es esencial la asesoría genética y la educación del paciente. Los pacientes con rasgo talabién existen formas de talasemia α sin pérdida. El rasgo de 2 talasemia α es un estado asintomático de portador silen- sémico beta deben recibir información de que esa enfermedad se parece a cioso. El rasgo de 1 talasemia α es similar a la talasemia β. Los descendien- la anemia ferropriva y que puede ser diagnosticada de manera inapropiates doble heterocigotos para la 1 talasemia α y la 2 talasemia α presentan da. Se evita el uso empírico de hierro, ya que durante el embarazo o la un fenotipo más grave, que se denomina enfermedad por HbH. El carácter hemorragia crónica puede desarrollarse anemia ferropriva que requiera heterocigoto para una deleción que elimina los dos genes del mismo cro- tratamiento de sustitución. Las personas con rasgo talasémico α suelen tener hipocromía leve y mimosoma (deleción cis) es frecuente en personas asiáticas y mediterráneas, crocitosis, habitualmente sin anemia. Las concentraciones de HbA2 y HbF al igual que la homocigosidad para la 2 talasemia α (deleción trans). Amson normales. Las personas afectadas sólo necesitan asesoría genética. La bas producen hipocromía y microcitosis asintomáticas. En la enfermedad por HbH, la producción de HbA es sólo entre 25 a enfermedad por HbH es similar a la talasemia β intermedia, con la compli30% mayor que la normal. Los fetos acumulan algunas cadenas γ impares cación añadida de que la molécula de HbH se comporta como una hemo(Hb Barts; tetrámeros de cadena γ). En los adultos, las cadenas β sin pare- globina moderadamente inestable. A los sujetos con enfermedad por HbH ja se acumulan y son lo bastante solubles como para formar tetrámeros β4, se les debe realizar esplenectomía, si surgen anemia excesiva o la necesidad denominados HbH. La HbH forma pocas inclusiones en los eritroblastos, de transfusiones. Se evitan los fármacos oxidantes. En los pacientes más pero no se precipita en los eritrocitos circulantes. Los sujetos con la enfer- afectados puede producirse la muerte por sobrecarga de hierro. medad por HbH padecen una talasemia intermedia caracterizada por anemia hemolítica de intensidad moderada, pero eritropoyesis ineficaz más PREVENCIÓN leve. Es común la supervivencia hasta la etapa media de la edad adulta, sin En la actualidad, muchos laboratorios realizan el diagnóstico prenatal de transfusiones. los síndromes talasémicos. El diagnóstico por medio del análisis del DNA El estado homocigoto respecto de la deleción cis de la 1 talasemia α se basa en la amplificación del DNA fetal mediante la reacción en cadena (hidropesía fetal) origina ausencia total de síntesis de globina α. Después de la polimerasa, obtenido por medio de amniocentesis o biopsia de las del periodo embrionario no se produce hemoglobina útil en términos fi- vellosidades coriónicas seguidas de hibridización con sondas de oligonusiológicos. El exceso de globina γ forma tetrámeros denominados Hb Bart cleótidos específicos para determinado alelo o secuencia directa de DNA. (γ4) de una gran afinidad por el oxígeno; casi no suministra O2 a los tejidos fetales y por tanto produce asfixia, edema hístico (hidropesía fetal), insufi- VARIANTES TALASÉMICAS ESTRUCTURALES ciencia cardiaca congestiva y muerte intrauterina. El rasgo 2 talasémico α es frecuente (15 a 20%) en las personas de ascendencia africana. Sin em- Las variantes talasémicas estructurales se caracterizan por una síntesis debargo, es muy rara la deleción cis de 1 talasemia α. Por tanto, la 2 talasemia fectuosa y una estructura anormal. α y la forma trans de la 1 talasemia α son muy frecuentes, pero la enfermeHEMOGLOBINA LEPORE dad por HbH y la hidropesía fetal no se detectan casi nunca. Desde hace algún tiempo se sabe que algunos sujetos con mielodispla- La Hb Lepore [α2(δβ)2] se origina por un entrecruzamiento y recombinasia o eritroleucemia producen clonas eritrocíticas que contienen HbH. Al ción desiguales que fusionan el extremo proximal del gen δ con el extremo parecer el fenómeno se debe a mutaciones en la vía de ATRX que afectan distal del gen β. Es frecuente en la cuenca del Mediterráneo. El cromosoel LCR del complejo génico de globina α. ma resultante contiene sólo el gen δβ fusionado. La globina lepore (δβ) se sintetiza de manera escasa porque el gen fusionado está bajo el control del promotor débil de la globina δ. Los alelos de Hb Lepore tienen un fenotipo DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS TALASEMIAS El diagnóstico de talasemia β mayor es fácil durante la niñez, por la pre- similar a la talasemia β, excepto por la presencia añadida de 2 a 20% de Hb sencia de anemia profunda acompañada de los signos característicos de Lepore. Los heterocigotos compuestos de Hb Lepore y un alelo clásico de eritropoyesis ineficaz masiva: hepatoesplenomegalia, microcitosis profun- talasemia β también pueden sufrir talasemia grave. da, una imagen característica del frotis de sangre (fig. 127-5) y mayores concentraciones de HbF, HbA2, o ambas. Muchos pacientes necesitan hi- HEMOGLOBINA E pertransfusión por largo tiempo para mantener un hematocrito de por lo La HbE (es decir, α2β226Glu→Lys) es en extremo frecuente en Cammenos 27 a 30%, de modo que se suprima la eritropoyesis. Se precisa esboya, Tailandia y Vietnam. El gen ha aumentado su prevalencia plenectomía cuando las necesidades anuales de transfusión (volumen de en Estados Unidos a causa de la migración de personas de origen eritrocitos/kg de peso corporal/año) aumentan >50%. Pueden resultar asiático, en especial en California, donde la HbE es la variante que se deútiles los complementos de ácido fólico. Se recomienda la vacunación con- tecta con mayor frecuencia. La HbE es un poco inestable, pero no lo sufitra neumococo, en previsión de una posible esplenectomía, al igual que la ciente como para acortar de manera significativa la vida de los eritrocitos. vigilancia rigurosa en busca de infecciones, úlceras en las piernas y trastor- Los heterocigotos son similares a los que tienen un rasgo talasémico β. Los nos de las vías biliares. Muchos pacientes presentan deficiencias endocrinas homocigotos presentan anomalías un poco más intensas, pero son asintoa causa de la sobrecarga de hierro. Es necesaria una valoración endocrino- máticos. Los heterocigotos compuestos de HbE y un gen de talasemia β CUADRO 1274 LAS TALASEMIAS α pueden tener talasemia β intermedia o talasemia β mayor, lo que depende de la gravedad del gen talasémico heredado en forma simultánea. El alelo βe contiene sólo un cambio de base, en el codón 26, que produce la sustitución del aminoácido. Sin embargo, esta mutación activa un lugar críptico de corte y empalme del RNA, con lo que se genera un mRNA de globina con estructura anómala que no es posible traducir a partir de más o menos 50% de la molécula inicial de pre-mRNA. La proporción restante de 40 a 50%, que se corta y empalma de manera normal, genera un mRNA funcional que se traduce en globina βe porque el mRNA maduro es portador del cambio de base que modifica el codón 26. El asesoramiento genético de los individuos con posible HbE se debe centrar en la interacción de la HbE con la talasemia β y no en la homocigosidad HbE, trastorno asociado a microcitosis asintomática, hipocromía y una concentración de hemoglobina que rara vez es <100 g/L (<10 g/100 mL). PERSISTENCIA HEREDITARIA DE LA HEMOGLOBINA FETAL La HPFH se caracteriza por la síntesis ininterrumpida de concentraciones altas de HbF en la edad adulta. No son detectables efectos nocivos, incluso cuando toda la hemoglobina producida es HbF. Estos casos excepcionales demuestran, de forma convincente, que la prevención o la reversión del cambio de la hemoglobina fetal a la adulta constituirían un tratamiento eficaz de la drepanocitosis y la talasemia β. HEMOSIDEROSIS TRANSFUSIONAL Las transfusiones de sangre practicadas por largo tiempo pueden causar infecciones hematógenas, aloinmunización, reacciones febriles y sobrecarga letal de hierro (cap. 138e). Una unidad de concentrado de eritrocitos contiene de 250 a 300 mg de hierro (1 mg/mL). El hierro asimilado por una sola transfusión de dos unidades de concentrado de eritrocitos equivale a la ingestión de hierro de uno a dos años. El hierro se acumula en las personas que reciben transfusiones por mucho tiempo porque no existe ningún mecanismo que aumente su eliminación; la eritrona aumentada causa sobrecarga muy rápida de hierro, porque la eritropoyesis acelerada estimula la absorción excesiva de hierro de los alimentos. No se deben administrar complementos de vitamina C porque generan radicales libres en estados de exceso de hierro. Los pacientes que reciben >100 U de concentrado de eritrocitos suelen presentar hemosiderosis. La concentración de ferritina aumenta y va seguida de disfunción endocrina temprana (intolerancia a la glucosa y retraso de la pubertad), cirrosis y miocardiopatía. La biopsia hepática pone de manifiesto la presencia de hierro parenquimatoso y también reticuloendotelial. El aparato de interferencia cuántica superconductor (SQUID, superconducting quantum-interference device) es exacto para medir el hierro hepático, pero no se cuenta con él en muchos lugares. Los efectos tóxicos en corazón suelen ser graduales. La aparición temprana de pericarditis va seguida de arritmias e insuficiencia contráctil (falla de bomba). El inicio de la insuficiencia es un signo ominoso, porque suele ser presagio de muerte antes de un año (cap. 248). La decisión de iniciar el apoyo transfusional a largo plazo debe obligar al médico a emprender la administración de fármacos que quelan hierro. La desferoxamina se usa por vía parenteral. Por su cinética de unión al hierro se necesita una infusión lenta y duradera a través de una bomba medidora. La presencia constante del fármaco mejora la eficacia quelante y protege a los tejidos de las liberaciones ocasionales de la fracción más tóxica del hierro, el hierro de bajo peso molecular, que CRISIS APLÁSICAS E HIPOPLÁSICAS EN PACIENTES CON HEMOGLOBINOPATÍAS Los pacientes con anemia hemolítica algunas veces experimentan un descenso alarmante del valor hematocrito durante las enfermedades agudas, e inmediatamente después de éstas. Durante las enfermedades inflamatorias agudas en casi todas las personas se produce supresión de la médula ósea. En individuos que tienen una vida breve de los eritrocitos, la supresión también afecta en grado mucho mayor el recuento de tales células. Estas crisis hipoplásicas suelen ser transitorias y ceden por sí solas antes de ser necesaria alguna intervención. La crisis aplásica alude al cese profundo de la actividad eritroide en los pacientes con anemia hemolítica crónica. Se acompaña de disminución rápida del hematocrito. Los episodios suelen mostrar resolución espontánea. Las crisis aplásicas se deben a la infección por una cepa concreta de parvovirus B19A. Los niños infectados por este virus suelen presentar inmunidad permanente. No es frecuente que las crisis aplásicas recurran y muy pocas veces se observan en los adultos. Para el tratamiento es indispensable vigilar de manera rigurosa el hematocrito y el recuento de reticulocitos. Si la anemia se torna sintomática, se inician las transfusiones como tratamiento de apoyo. Una gran parte de las crisis se resuelve de forma espontánea en una o dos semanas. Hemoglobinopatías TRATAMIENTO TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA, TRATAMIENTO GÉNICO Y MANIPULACIÓN DE HbF El trasplante de médula ósea proporciona células madre capaces de expresar la hemoglobina normal; se ha empleado en un gran número de pacientes con talasemia β y en una cifra menor de individuos con drepanocitosis. Al principio en la evolución de la enfermedad, antes de que se produzca daño de los órganos, el trasplante es curativo en 80 a 90% de los casos. En los centros con mucha experiencia, la mortalidad relacionada con el tratamiento es <10%. Con el tratamiento habitual es posible la supervivencia hasta la edad adulta, por lo que es mejor tomar la decisión de trasplantar en consulta con centros especializados. La genoterapia de la talasemia y de la drepanocitosis ha sido un objetivo difícil, pero los avances en la investigación experimental ha elevado las expectativas. Los síntomas de las hemoglobinopatías por una cadena β anormal mejoran cuando se restablece la síntesis de abundante hemoglobina fetal. Los citotóxicos como hidroxiurea y citarabina estimulan la síntesis de abundante HbF, quizá porque inducen la proliferación de la población de células progenitoras productoras de HbF (es decir, progenitoras de células F). Por desgracia, este esquema aún no tiene efecto en la talasemia β. Los butiratos estimulan la producción de HbF, pero sólo de manera transitoria. Se ha observado que la administración pulsada o intermitente mantiene la inducción de HbF en la mayoría de los pacientes con drepanocitosis. No se sabe si los butiratos tendrán un efecto similar en los individuos con talasemia β. 639 CAPÍTULO 127 HEMOGLOBINOPATÍAS ADQUIRIDAS Las dos hemoglobinopatías adquiridas más importantes son la intoxicación por monóxido de carbono y la metahemoglobinemia (véase antes). El monóxido de carbono tiene mayor afinidad por la hemoglobina que el oxígeno; puede sustituir a este último y disminuir su aporte. El incremento constante de la concentración de carboxihemoglobina hasta 10 a 15%, como sucede en los fumadores, puede causar policitemia secundaria. La carboxihemoglobina tiene un color rojo cereza y disimula la cianosis que normalmente acompaña al suministro deficiente de O2 a los tejidos. También se han descrito anomalías en la biosíntesis de la hemoglobina en las discrasias sanguíneas. En algunos pacientes con mielodisplasia, eritroleucemia o trastornos mieloproliferativos también se observa HbF alta o una variedad leve de enfermedad por HbH. Estas anomalías no son lo suficientemente graves como para alterar la evolución de la enfermedad de fondo. tal vez no sea secuestrado por las proteínas protectoras. La desferoxamina es relativamente atóxica. De forma ocasional aparecen cataratas, hipoacusia y reacciones de irritación cutánea locales, en especial urticaria. Dichas reacciones suelen tratarse con antihistamínicos. Se puede lograr un balance negativo de hierro, incluso cuando las necesidades de transfusión sean altas, pero esto por sí solo no evita la morbilidad ni la mortalidad a largo plazo de los pacientes que reciben transfusiones durante un tiempo prolongado. Se produce un deterioro irreversible de los órganos con niveles relativamente moderados de sobrecarga de hierro, aun cuando no aparezcan síntomas durante muchos años. Para obtener una ventaja clara en cuanto a la supervivencia en casos de talasemia β mayor, el tratamiento quelante debe empezar antes de los cinco a ocho años de edad. El deferasirox es un quelante que se administra por vía oral. La administración de una sola dosis diaria de 20 a 30 mg/kg de deferasirox redujo la concentración hepática de hierro en la misma proporción que la desferoxamina en adultos que recibieron una transfusión por tiempo prolongado y en pacientes pediátricos. El deferasirox produce algunos aumentos de las enzimas hepáticas e incrementos leves pero persistentes de la creatinina sérica, sin consecuencias clínicas evidentes. Otros efectos tóxicos son similares a los de la deferoxamina. Su perfil de toxicidad es aceptable, si bien todavía se están valorando los efectos a largo plazo. 640 128 Anemias megaloblásticas A. Victor Hoffbrand Las anemias megaloblásticas constituyen un grupo de trastornos caracterizados por aspectos morfológicos propios de los eritrocitos que se encuentran en fase de desarrollo en la médula ósea. La médula suele ser hipercelular y la anemia se basa en una eritropoyesis ineficaz. La causa a menudo es una deficiencia de cobalamina (vitamina B12) o folato, pero en ocasiones es producida por anomalías genéticas o adquiridas que alteran el metabolismo de estas vitaminas o por defectos en la síntesis de DNA que son independientes de la cobalamina o el folato (cuadro 128-1). A continuación se describe la absorción y el metabolismo de la cobalamina y el folato y luego se indican los fundamentos bioquímicos, las manifestaciones clínicas y los resultados de los análisis, las causas y el tratamiento de la anemia megaloblástica. COBALAMINA PARTE 7 Hay diversas formas químicas de cobalamina (vitamina B12), pero todas poseen un átomo de cobalto en el centro de un anillo de corrina. En la naturaleza, la vitamina se encuentra sobre todo en la forma de 2-desoxiadenosil (ado), situado en las mitocondrias. Es el cofactor para la enzima metilmalonil-CoA mutasa. La otra cobalamina natural importante es la metilcobalamina, que es la forma localizada en el plasma humano y el citoplasma celular. Es el cofactor para la metionina sintasa. También existen cantidades menores de hidroxocobalamina, que es en lo que se convierten con rapidez la metilcobalamina y adocobalamina al exponerse a la luz solar. Oncología y hematología FUENTES ALIMENTICIAS Y NECESIDADES La cobalamina se sintetiza sólo por microorganismos. Los rumiantes obtienen la cobalamina del intestino anterior, pero la única fuente para el ser humano son los alimentos de origen animal como carne, pescado y productos lácteos. Las verduras, frutas y otros alimentos que no son de origen animal carecen de cobalamina, a menos que estén contaminados con bacterias. La alimentación occidental regular proporciona entre 5 y 30 μg diarios de cobalamina. La eliminación diaria de esta vitamina en los adultos (sobre todo en la orina y las heces) fluctúa entre 1 y 3 μg (cerca de 0.1% de las reservas del organismo) y, dado que el organismo no tiene la capacidad para degradar cobalamina, las necesidades diarias también son de alrededor de 1 a 3 μg. Las reservas corporales son del orden de 2 a 3 mg, suficientes para tres a cuatro años si se interrumpe por completo el aporte. ABSORCIÓN Hay dos mecanismos para la absorción de cobalamina. Uno es pasivo, que ocurre por igual a través de las mucosas bucal, duodenal e ileal; es rápido pero en extremo ineficaz y permite absorber <1% de una dosis oral. El mecanismo fisiológico habitual es activo; se lleva a cabo a través del íleon, es eficaz para dosis orales pequeñas (de algunos microgramos) de cobalamina y está mediado por el factor intrínseco (IF, intrinsic factor) gástrico. La cobalamina de los alimentos se libera de complejos proteínicos por enzimas dispuestas en el estómago, duodeno y yeyuno; se combinan de manera rápida con una glucoproteína salival que pertenece a la familia de las proteínas de unión a cobalamina que se conocen como haptocorrinas (HC). En el intestino la haptocorrina es digerida por la tripsina pancreática y la cobalamina es transferida al factor intrínseco. CUADRO 1281 Causas de anemia megaloblástica Deficiencia de cobalamina o anomalías en el metabolismo de la cobalamina (cuadros 128-3 y 128-4) Deficiencia de folato o anomalías en el metabolismo del folato (cuadro 128-5) Tratamiento con fármacos antifolato (p. ej., metotrexato) Independiente de la deficiencia de cobalamina o de folato y de la resistencia al tratamiento con cobalamina y folato: Algunos casos de leucemia mieloide aguda, mielodisplasia Tratamiento con fármacos que interfieren en la síntesis de DNA [p. ej., arabinósido de citosina, hidroxiurea, 6-mercaptopurina, azidotimidina (AZT)] Aciduria orótica (responde a la uridina) Con respuesta a la tiamina El IF (gen en el cromosoma 11q13 que codifica nueve exones) se produce en las células parietales gástricas del fondo y cuerpo gástricos y su secreción es paralela a la del ácido clorhídrico. En condiciones normales la producción de IF es abundante. El complejo IF-cobalamina pasa al íleon, donde el IF se adhiere a un receptor específico (cubilina) ubicado en la membrana de la microvellosidad de los enterocitos. La cubilina también existe en el saco vitelino y el epitelio de los túbulos proximales de los riñones. Al parecer transita por medio de la AMN (amnionless), proteína del receptor endocítico que dirige la ubicación y endocitosis de la cubilina con su ligando complejo IF cobalamina. El complejo cobalamina-IF penetra en la célula ileal donde se destruye el IF. Después de un retraso de unas 6 h, la cobalamina aparece en la sangre de la vena porta unida a la transcobalamina (TC) II. Todos los días entran a la bilis entre 0.5 y 5.0 μg de cobalamina. Su molécula se une al IF y normalmente una parte importante de la cobalamina biliar se reabsorbe al mismo tiempo que la porción derivada de las células intestinales esfaceladas. Gracias a la gran cantidad de cobalamina que viaja en la circulación enterohepática, su deficiencia aparece con más rapidez en las personas con una absorción deficiente de cobalamina que en los vegetarianos, en quienes la reabsorción biliar del compuesto se encuentra intacta. TRANSPORTE El plasma humano contiene dos proteínas principales que transportan cobalamina; ambas se unen a esta vitamina molécula a molécula. Existe una haptocorrina conocida como TC I que guarda una relación cercana con otras haptocorrinas de unión a cobalamina que se encuentran en la leche, el jugo gástrico, la bilis, la saliva y otros líquidos. El gen TCNL se ubica en el cromosoma 11q11-q12.3. La única diferencia entre estas haptocorrinas es la fracción de carbohidrato de la molécula. La TC I se deriva principalmente de gránulos específicos en los neutrófilos. En general, 66% se encuentra saturado con cobalamina, que se une con fuerza. La TC I no estimula la penetración de cobalamina en los tejidos. Los receptores de glucoproteínas en las células hepáticas ayudan a extraer TC I del plasma y el TC I es muy importante en el transporte de los análogos de cobalamina (a los que fija con mayor eficacia que el IF) hacia el hígado para su excreción hepática en la bilis. La otra proteína importante para transportar cobalamina en el plasma es TC II. Su gen se ubica en el cromosoma 22q11-q13.1. Al igual que el IF y la haptocorrina, posee nueve exones. Es probable que las tres proteínas tengan un origen ancestral común. La TC II es sintetizada por el hígado y otros tejidos, en especial macrófagos, íleon y endotelio vascular. Lo normal es que transporte sólo 20 a 60 ng de cobalamina/L de plasma y la libere con facilidad hacia la médula, placenta y otros tejidos, donde penetra por medio de endocitosis mediada por receptores en la que participan el receptor de TC II y la megalina (codificada por el gen LRP-2). El complejo TC II-cobalamina es fagocitado por endocitosis a través de grietas revestidas con clatrina; el complejo se degrada, pero es probable que el receptor sea reciclado hacia la membrana celular como sucede con la transferrina. La cobalamina “libre” se exporta a través de un transportador de fármacos tipo casete de unión a ATP llamado también proteína 1 de resistencia a múltiples fármacos. FOLATO FOLATO ALIMENTARIO El ácido fólico (pteroilglutámico) es una sustancia amarilla, cristalina e hidrosoluble. Es el compuesto original de una gran familia de compuestos naturales de folato que difieren de éste en tres aspectos: 1) son parcial o completamente reducidos a derivados de dihidrofolato o tetrahidrofolato (THF); 2) por lo general contienen una sola unidad de carbono (cuadro 128-2), y 3) de 70 a 90% de los folatos naturales corresponde a poliglutamatos de folato. La mayor parte de los alimentos contienen algo de folato. Sin embargo, los que contienen mayores concentraciones son el hígado, la levadura, la espinaca, otros vegetales verdes y los granos (>100 μg/100 g). El contenido total de folato de la alimentación occidental promedio es de unos 250 μg/ día, pero la cantidad varía con el tipo de alimento que se consume y el método de cocción. El folato se destruye con facilidad por el calentamiento, en especial con agua abundante. El folato total del organismo en el adulto es de alrededor de 10 mg y el hígado es el órgano que contiene la reserva más abundante. Las necesidades diarias de folato en el adulto son de cerca de 100 μg, de manera que las reservas bastan sólo para tres o cuatro meses en los adultos sanos antes de que ocurra una deficiencia rápida y grave. ABSORCIÓN Los folatos se absorben con rapidez en la porción superior del intestino delgado. La absorción de poliglutamatos de folato es menos eficaz que la de monoglutamatos; en promedio se absorbe cerca de 50% del folato de CUADRO 1282 Reacciones bioquímicas de las coenzimas del folato Reacción Activación de formato Síntesis de purinas Formación de ribonucleótidos de glicinamida Unidad de carbono simple transferida Importancia THF −CHO Generación de 10-formil-THF 5,10-metileno-THF −CHO Formación de purinas necesarias para la síntesis de DNA y RNA, pero las reacciones probablemente no limitan la velocidad de la reacción −CH3 Limitación de la velocidad para la síntesis de DNA Oxida THF a DHF Cierta degradación del folato en el enlace C-9-N-10 THF =CH2 5-metil(M)THF −CH3 Ingreso de unidades de carbono simples en el conjunto activo Desmetilación de 5-MTHF a THF; también necesita cobalamina, dinucleótido de flavina y adenina, ATP y adenosilmetionina Formilación de ribonucleótido de 10-formil(CHO)THF carboxamida de aminoimidazol (AICAR) Síntesis de pirimidinas Metilación de monofosfato de 5,10-metileno-THF desoxiuridina (dUMP) a monofosfato de timidina (dTMP) Interconversión de aminoácido Interconversión de serina-glicina Homocisteína a metionina Ácido forminoglutámico a ácido THF glutámico en el catabolismo de la histidina −HN−CH= los alimentos. Los poliglutamatos son hidrolizados hasta formar derivados de monoglutamato, ya sea en la luz intestinal o en la mucosa. Todos los folatos de los alimentos son convertidos en 5-metilTHF (5-MTHF) en la mucosa del intestino delgado antes de entrar en el plasma de la circulación portal. Los monoglutamatos son transportados activamente a través del enterocito por un transportador de folato acoplado a protones (PCFT, SCL46A1), situado en el borde apical en cepillo, y con mayor actividad a pH de 5.5, que es aproximadamente el mismo que se encuentra en la luz duodenoyeyunal. Las mutaciones genéticas de dicha proteína son la causa de la absorción deficiente hereditaria de folato (véase adelante). Las dosis >400 μg de ácido pteriloglutámico se absorben casi sin cambios y se convierten en folato natural en el hígado. Las dosis menores se convierten en 5-MTHF durante su absorción intestinal. Todos los días entran a la bilis alrededor de 60 a 90 μg de folato, que se excretan hacia el intestino delgado. La eliminación de este folato, junto con el de las células intestinales esfaceladas, acelera la rapidez con la cual sobreviene deficiencia de folato en los trastornos que se acompañan de una absorción deficiente. TRANSPORTE El folato se transporta en el plasma; alrededor de un tercio se une con debilidad a la albúmina y dos tercios se encuentran libres. En los líquidos corporales (plasma, líquido cefalorraquídeo, leche, bilis) casi todo el folato consta de 5-MTHF en forma de monoglutamato. Intervienen tres tipos de proteínas fijadoras de folato. El elemento principal de transporte del folato plasmático (5-MRHF) a las células es el transportador de folato reducido (RFC, SLC19A1). Dos receptores de folato, FR2 y FR3, dentro de la membrana celular, fijados por el elemento de anclaje glucosil fosfatidilinositol, desplazan el folato al interior de la célula por medio de endocitosis mediada por los receptores. La tercera proteína, PCFT, transporta el folato en un entorno con pH bajo desde la vesícula al citoplasma celular. El transportador de folato reducido también media la captación de metotrexato por las células. FUNCIONES BIOQUÍMICAS Los folatos (como los derivados intracelulares de poliglutamato) actúan como coenzimas en la transferencia de unidades de un solo carbono (fig. 128-1 y cuadro 128-2). Dos de estas reacciones intervienen en la síntesis de purina y una en la síntesis de pirimidina necesaria para la replicación de DNA y RNA. El folato también es una coenzima que interviene en la síntesis de metionina, en la cual también participa la metilcobalamina y en la El rasgo común de todas las anemias megaloblásticas es un defecto en la síntesis de DNA que altera con rapidez a las células que se encuentran dividiéndose en la médula ósea. Todos los trastornos que provocan cambios megaloblásticos tienen en común una disparidad en la velocidad con que se sintetiza o dispone de los cuatro precursores inmediatos del DNA: desoxirribonucléotidos trifosfatos (dNTP)-dA (adenina) TP y dG(guanina)TP (purinas), dT(timina)TP y dC(citosina)TP (pirimidinas). En las deficiencias de folato o de cobalamina es imposible convertir monofosfato de desoxiuridina (dUMP, deoxyuridine monophosphate) en monofosfato de desoxitimidina (dTMP, deoxythymidine monophosphate), que es el precursor de la dTTP (fig. 128-1). Esto se debe a que se necesita folato como la coenzima 5,10-metileno-THF poliglutamato para la conversión de dUMP en dTMP; en la deficiencia de cobalamina o de folato se dispone de poco 5,10-metileno-THF. Otra teoría que explica la anemia megaloblástica en la deficiencia de cobalamina o de folato es la incorporación errónea de uracilo en el DNA por la acumulación de trifosfato de desoxiuridina (dUTP, deoxyuridine triphosphate) en la horquilla de replicación de DNA a consecuencia del bloqueo en la conversión de dUMP en monofosfato de desoxitimidina. RELACIONES COBALAMINAFOLATO El folato es necesario para muchas reacciones que ocurren en los tejidos de los mamíferos. Sólo se conocen dos reacciones en el organismo que necesitan cobalamina. La isomerización de metilmalonil CoA, que requiere docobalamina, y la metilación de homocisteína en metionina, que necesita tanto metilcobalamina como 5-MTHF (fig. 128-1). Esta reacción es el primer paso en la vía por medio de la cual el 5-MTHF, que entra en la médula ósea y en otras células del plasma, es convertido en todas las coenzimas intracelulares de folato. Las coenzimas son poliglutamadas (el mayor tamaño ayuda a su retención intracelular), pero la enzima poliglutamato de folato sintasa sólo puede utilizar THF, no MTHF, como sustrato. En la deficiencia de cobalamina, el MTHF se acumula en el plasma, en tanto que las concentraciones intracelulares de folato descienden por la incapacidad para formar THF, el sustrato sobre el cual se forman los poliglutamatos de folato. A esto se le ha denominado inanición de THF o trampa de metilfolato. Esta teoría explica las anomalías en el metabolismo del folato que ocurren durante la deficiencia de cobalamina [folato sérico elevado, folato celular reducido, excreción del precursor de purina ribonucleótido de carboxamida de aminoimidazol (AICAR, aminoimidazole carboxamide ribonucleotide); cuadro 128-2] y también por qué la anemia por deficiencia de cobalamina responde a las dosis altas de ácido fólico. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Muchos pacientes asintomáticos se detectan al encontrar un volumen corpuscular medio (MCV, mean corpuscular volume) elevado en la biometría Anemias megaloblásticas Abreviaturas: DHF, dihidrofolato; THF, tetrahidrofolato; ATP, trifosfato de adenosina. BASES BIOQUÍMICAS DE LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 641 CAPÍTULO 128 Tipo de coenzima del folato implicada que se regenera THF. El THF es el aceptor de unidades simples de carbono que acaban de entrar al conjunto activo a través de la conversión de serina en glicina. La metionina, otro producto de la reacción con la metionina sintasa, es el precursor de la S adenosilmetionina (SAM), el donante general de metilo que interviene en más de 100 reacciones de la metiltransferasa (fig. 128-1). Durante la síntesis de timidilato, el 5,10metileno-THF es oxidado para formar DHF (dihidrofolato). La enzima dihidrofolato reductasa convierte a éste en THF. Los fármacos metotrexato, pirimetamina (principalmente en las bacterias) y trimetoprim, inhiben la DHF reductasa de manera que impiden la formación de coenzimas de THF activas a partir del DHF. Una pequeña fracción de la coenzima de folato no se recicla durante la síntesis de timidilato sino más bien se degrada en el enlace C9-N10. 642 Producto metilado Sustrato Metiltransferasas (p. ej., lípidos metilados, proteína básica de la mielina, DOPA, DNA) GSH Piruvato S-adenosilmetionina (SAM) S-adenosilhomocisteína (SAH) Cisteína CICLO DE METILACIÓN Cistationina Cistationina sintetasa vitamina B6 ATP Homocisteína Metionina Poliglutamato sintetasa + glutamatos Metionina sintetasa metilcobalamina Tetrahidrofolato 5-metil tetrahidrofolato Célula Glicina PARTE 7 5, 10-metilentetrahidrofolato reductasa 5, 10-metilentetrahidrofolato Oncología y hematología 5-metil tetrahidrofolato (monoglutamato) Plasma Monofosfato de desoxiuridina Ácido fólico DHF reductasa Serina Purinas Formato Dihidrofolato 10-formil tetrahidrofolato CICLO DEL DNA (MULTIPLICACIÓN CELULAR) Monofosfato de desoxitimidina Ácido fólico FIGURA 1281. Importancia de los folatos en la síntesis del DNA y en la formación de S-adenosilmetionina (SAM), que interviene en múltiples reacciones de metilación. DHF, dihidrofolato; GSH, glutatión. [Reimpreso de Hoff brand AV et al. (eds). Postgraduate Haematology, 5th ed, Blackwell Publishing, Oxford, UK 2005; con autorización.] hemática sistemática. Las principales manifestaciones clínicas en los casos más graves son las de la anemia. La anorexia suele ser notable y puede haber pérdida de peso, diarrea o estreñimiento. La deficiencia de folato o cobalamina se acompaña de glositis, queilosis comisural, febrícula en los pacientes con anemia más pronunciada, ictericia (a expensas de la bilirrubina no conjugada) e hiperpigmentación reversible de la piel con melanina. La trombocitopenia puede causar equimosis que se agrava por deficiencia de vitamina C o el consumo de alcohol en los pacientes desnutridos. La anemia y el recuento leucocítico bajo predisponen a las infecciones, en particular de los aparatos respiratorio y urinario. La deficiencia de cobalamina se vincula con alteraciones de la función bactericida de los fagocitos. EFECTOS GENERALES DE LAS DEFICIENCIAS DE COBALAMINA Y FOLATO EN LOS TEJIDOS Superficies epiteliales Después de la médula, los tejidos que se dañan con mayor frecuencia son las superficies epiteliales de la boca, estómago, intestino delgado y aparatos respiratorio, urinario y genital femenino. Las células muestran macrocitosis, con un incremento del número de células multinucleadas y moribundas. Las deficiencias ocasionan anomalías en el frotis del cuello uterino. Complicaciones durante el embarazo También se dañan las gónadas y es común la infecundidad tanto en varones como en mujeres con deficiencia de folato o cobalamina. La deficiencia de folato en la madre es una causa de premadurez y la deficiencia de folato y cobalamina causa abortos recidivantes y defectos del tubo neural, según se describe más adelante en este capítulo. Defectos del tubo neural La administración de complementos de ácido fólico al momento de la concepción y en las primeras 12 semanas del embarazo reduce casi 70% la frecuencia de defectos en el tubo neural (NTD, neural tube defects) (anencefalia, mielomeningocele, encefalocele y espina bífida) en el feto. La mayor parte de este efecto protector se obtiene con 0.4 mg/día de ácido fólico desde el momento de la fecundación. La frecuencia de labio y paladar hendidos también disminuye con la administración profiláctica de ácido fólico. No hay una relación simple y clara entre la cantidad de folato en la madre y estas anomalías fetales, pero en general cuanto más bajo es el folato materno mayor es el riesgo para el feto. Los NTD también son causados por los fármacos antifolato y los anticonvulsivos. Por otro lado, se ha postulado una anomalía metabólica subyacente del folato en la madre. Se identificó una anomalía: la actividad reducida de la enzima 5,10-metileno-THF reductasa (MTHFR) (fig. 128-1) a causa de un polimorfismo C677T común en el gen MTHFR. En un estudio se observó que la prevalencia de este polimorfismo es mayor en los padres de fetos con NTD y en los fetos mismos: la homocigosidad para la mutación TT se observó en 13%, frente a 5% de los sujetos testigo. El polimorfismo codifica una variedad termolábil de MTHFR. En los homocigotos, la concentración media sérica y eritrocítica de folato es menor que en los testigos y la concentración sérica de homocisteína es bastante más alta. Los análisis en busca de mutaciones en otras enzimas que podrían asociarse a defectos del tubo neural, por ejemplo, metionina sintetasa y serina-glicina hidroximetilasa, han sido negativos. Las concentraciones séricas de vitamina B12 son bajas en madres de niños con NTD, en comparación con las testigos. Además, los polimorfismos del receptor TC II de la madre se acompañan de un mayor riesgo de nacimiento de productos con NTD. A pesar de ello, ningún estudio ha demostrado que el refuerzo de la dieta con vitamina B12 disminuya la incidencia de tales anomalías. Manifestaciones neurológicas La deficiencia de cobalamina causa neuropatía periférica bilateral o degeneración (desmielinización) de las vías piramidales y posteriores de la médula espinal y, con menos frecuencia, atrofia óptica o síntomas cerebrales. El paciente, por lo general varones, manifiesta parestesias, debilidad muscular o dificultad para caminar y algunas veces demencia, trastornos psicóticos o visión defectuosa. La deficiencia prolongada de cobalamina en la alimentación durante la infancia entorpece el desarrollo del encéfalo y provoca deficiencia intelectual. Se cree que la deficiencia de folato ocasiona una neuropatía orgánica, pero no se ha comprobado, aunque el metotrexato inyectado en el LCR daña el encéfalo o la médula espinal. Un problema clínico importante es el paciente no anémico con anomalías neurológicas o psiquiátricas y una concentración sérica de cobalamina reducida o en límites normales. En ellos se debe establecer si la deficiencia de cobalamina es significativa, por ejemplo con un frotis de sangre, un análisis para medir la gastrina sérica y anticuerpos contra IF o células parietales, además de medir el ácido metilmalónico (MMA, methylmalonic acid) sérico cuando es posible. En general, se intenta el tratamiento con cobalamina al menos por tres meses para determinar si los síntomas mejoran. SANGRE PERIFÉRICA La característica principal es la presencia de macrocitos ovalados, en general con anisocitosis considerable y poiquilocitosis (fig. 128-2A). El MCV por lo general es >100 fl, a menos que exista alguna causa de microcitosis (p. ej., deficiencia de hierro o rasgo talasémico). Algunos neutrófilos son hipersegmentados (más de cinco lóbulos nucleares). En ocasiones hay leucopenia por reducción de los granulocitos y linfocitos, si bien suele ser >1.5 × 109/L; el recuento de plaquetas es moderadamente reducido, raras veces <40 × 109/L. La gravedad de todos estos cambios es paralela al grado de la anemia. En el paciente sin anemia, el único signo del trastorno de fondo es la presencia de algunos macrocitos y neutrófilos hipersegmentados en la sangre periférica. MÉDULA ÓSEA En el paciente con anemia grave, la médula es hipercelular con acumulación de células primitivas a causa de la muerte selectiva por apoptosis de las formas más maduras. El núcleo del eritroblasto conserva su aspecto primitivo pese a la maduración y hemoglobinización del citoplasma. Las células son más grandes que los normoblastos y en ocasiones aparece un mayor número de células con núcleos lobulados excéntricos o fragmentos nucleares (fig. 128-2B). Son característicos los metamielocitos gigantes y de formas anormales y los megacariocitos hiperpoliploides gigantes. En casos graves, la acumulación de células primitivas puede remedar la leucemia mieloide aguda, en tanto que en sujetos menos anémicos puede ser difícil reconocer los cambios de la médula ósea. Se han utilizado los términos intermedio, leve e incipiente. El término megaloblastoide no significa levemente megaloblástico. Se utiliza para describir a las células con núcleos de aspecto inmaduro y hemoglobinización defectuosa que por lo general se observan en la mielodisplasia. CROMOSOMAS Las células de la médula ósea, los linfocitos transformados y otras células del organismo que se encuentran en proceso de proliferación, exhiben diversos cambios como roturas fortuitas, contracción reducida, diseminación del centrómero y constricciones cromosómicas secundarias excesivas y satélites prominentes. Los antimetabolitos (p. ej., arabinósido de citosina, hidroxiurea y metotrexato), que interfieren en la multiplicación del DNA o el metabolismo del folato y que también causan aspectos megaloblásticos, causan alteraciones similares. HEMATOPOYESIS INEFICAZ Se acompaña de acumulación de bilirrubina no conjugada en el plasma por la muerte de los eritrocitos nucleados en la médula (eritropoyesis ineficaz). Otros datos son incremento del urobilinógeno urinario, haptoglobinas reducidas y hemosiderina urinaria positiva, así como aumento de la concentración de lactato deshidrogenasa. El resultado débilmente positivo en la prueba de antiglobulina directa a causa del complemento puede llevar a un diagnóstico falso de anemia hemolítica autoinmunitaria. Anemias megaloblásticas Neoplasias malignas En algunos estudios se ha observado que el ácido fólico profiláctico durante el embarazo reduce la frecuencia ulterior de leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) durante la infancia. También se ha observado una relación negativa significativa con el polimorfismo MTHFR C677T y las leucemias con traslocaciones de leucemia de líneas celulares mixtas, pero una relación positiva con hiperdiploidía en lactantes con ALL o leucemia mieloide aguda o con ALL infantil. Otro polimorfismo en el gen MTHFR, A1298C, está muy vinculado con la leucemia hiperdiploide. También se han observado diversas asociaciones tanto positivas como negativas entre polimorfismos de las enzimas dependientes de folato y la incidencia de leucemia linfoblástica aguda del adulto. Se cree que el polimorfismo C677T induce el incremento de las reservas de timidina y una síntesis de DNA de “mejor calidad” al desviar los grupos con carbono 1 hacia la síntesis de timidina y purina. Este fenómeno explica la relación que se ha observado con un menor riesgo de padecer cáncer colorrectal. La mayor parte de los estudios indica que el ácido fólico profiláctico también protege contra los adenomas de colon. Otros tumores, como linfomas foliculares, cáncer de mama y cáncer gástrico, se han asociado a polimorfismos de folato o a las concentraciones de éste. En el metaanálisis de 50 000 personas a las que se administró ácido fólico o placebo en investigaciones de prevención cardiovascular o de adenoma de colon, se detectó que el uso de dicho ácido como complemento no aumentó ni disminuyó la incidencia de cáncer topoespecífico en los primeros cinco años de tratamiento. Ante el hecho de que el ácido fólico podría servir de “elemento nutricio” de tumores, tal vez será mejor no usarlo en personas con tumores establecidos, salvo que exista anemia megaloblástica grave por deficiencia de folato. DATOS HEMATOLÓGICOS 643 CAPÍTULO 128 Enfermedades cardiovasculares Los niños con homocistinuria pronunciada (concentración sanguínea ≥100 μmol/L) por deficiencia de una de tres enzimas, metionina sintetasa, MTHFR o cistationina sintetasa (fig. 128-1) sufren vasculopatías, es decir, cardiopatía isquémica, enfermedad vascular cerebral o embolias pulmonares durante la adolescencia o al inicio de la vida adulta. Se ha observado que la concentración sérica menos elevada de homocisteína y folato, así como las mutaciones hereditarias homocigotas de MTHFR se acompañan de enfermedad vascular cerebral, vasculopatía periférica y cardiopatía coronaria con trombosis venosa profunda. Pese a esto, investigaciones prospectivas con asignación al azar de disminución de los niveles de homocisteína con complementos de ácido fólico, y vitaminas B12 y B6, en comparación con placebo en un lapso de cinco años en personas con vasculopatías o diabetes, no mostraron disminución en la frecuencia del infarto del miocardio (letal o no letal) como primer cuadro grave, ni los complementos mencionados disminuyeron el riesgo de recidiva de la enfermedad cardiovascular después del infarto agudo. Los metaanálisis indicaron una disminución de 18% en la frecuencia de apoplejías, pero no una prevención significativa en el número de muertes por todas las causas. Según señalamientos, las trombosis venosas han ocurrido con mayor frecuencia en sujetos con deficiencia de vitamina B12 que en testigos, situación que se atribuyó a los mayores niveles de homocisteína plasmática en casos de deficiencia de vitamina B12. La base bioquímica de la neuropatía por cobalamina aún se desconoce. Su presencia en ausencia de aciduria metilmalónica en la deficiencia de TC II sugiere que la neuropatía es secundaria al defecto en la conversión de homocisteína en metionina. Se ha sugerido la acumulación de S-adenosilhomocisteína en el encéfalo, lo que inhibe las reacciones de transmetilación. En trastornos psiquiátricos a menudo se observa deficiencia de folato y cobalamina. Éstos, al igual que la neuropatía, se atribuyen a la síntesis deficiente de SAM, necesaria para la metilación de las aminas biogénicas (p. ej., dopamina) y para la de las proteínas, fosfolípidos y neurotransmisores en el encéfalo (fig. 128-1). Se ha informado de relaciones de las concentraciones séricas más bajas de folato o cobalamina y las concentraciones más altas de homocisteína con el deterioro cognitivo y la demencia de la enfermedad de Alzheimer. A pesar de lo mencionado, un metaanálisis de estudios con asignación al azar y grupo testigo con placebo, con el uso de vitamina B para disminuir el nivel de homocisteína en personas con deficiencia cognitiva o sin ella, indicó que el complemento a base de vitaminas B12 y B6 y ácido fólico, solos o en combinación, no mejoró la función cognitiva. Se desconoce si la administración prolongada de tales vitaminas disminuye el riesgo de demencia en etapa ulterior de la vida. 644 PARTE 7 FIGURA 1282. A. Sangre periférica en la anemia megaloblástica grave. B. Médula ósea en la anemia megaloblástica grave. [Reimpreso con autorización de Hoffbrand AV et al. (eds). Postgraduate Haematology. 5th ed, Blackwell Publishing, Oxford, UK 2005.] CAUSAS DE DEFICIENCIA DE COBALAMINA Oncología y hematología La deficiencia de cobalamina suele deberse a la absorción deficiente. La única otra causa es el aporte insuficiente en la alimentación. APORTE INSUFICIENTE EN LA ALIMENTACIÓN Adultos La deficiencia alimenticia de cobalamina es característica de los vegetarianos que evitan el consumo de carne, pescado, huevos, quesos y otros productos animales. El grupo más grande del mundo es el de los naturales de la India y quizá muchos millones de ellos corren el riesgo de sufrir deficiencia de cobalamina de origen alimenticio. Hasta en 50% de los vegetarianos adultos y jóvenes de la India seleccionados al azar se observa una concentración sérica reducida de cobalamina, pero la deficiencia no suele degenerar en anemia megaloblástica gracias a que la alimentación de la mayoría de los vegetarianos no carece por completo de cobalamina y a que la circulación enterohepática de cobalamina se encuentra intacta. También existe deficiencia alimenticia de la misma en individuos que no son vegetarianos pero que se alimentan de manera inadecuada a causa de la pobreza o algún trastorno psiquiátrico. Lactantes Se ha descrito deficiencia de cobalamina en lactantes nacidos de madres con carencia grave de cobalamina. Ellos manifiestan anemia megaloblástica alrededor de los tres a seis meses de edad porque nacen con una reserva reducida de cobalamina y son alimentados con leche materna que contiene poca cobalamina. También se ha demostrado en estos lactantes retraso del crecimiento, alteraciones del desarrollo psicomotor y otras secuelas neurológicas. CUADRO 1283 Causas de deficiencias de cobalamina tan graves que producen anemia megaloblástica Nutricionales Vegetarianos Absorción deficiente Causas gástricas Anemia perniciosa Agenesia congénita de factor intrínseco o alteración funcional Gastrectomía total o parcial Síndrome de asa intestinal con estancamiento: diverticulosis yeyunal, fístula ileocólica, asa ciega anatómica, estenosis intestinal, etc. Resección ileal y enfermedad de Crohn Absorción deficiente selectiva con proteinuria Esprue tropical Deficiencia de transcobalamina II Infección por tenia del pescado Causas intestinales CUADRO 1284 Los trastornos siguientes se acompañan de absorción deficiente de cobalamina que no suele ser lo suficientemente grave como para causar anemia megaloblástica Causas gástricas Gastritis atrófica simple (absorción deficiente de cobalamina de los alimentos) CAUSAS GÁSTRICAS DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA Véanse los cuadros 128-3 y 128-4. Síndrome de Zollinger-Ellison Anemia perniciosa Se define como la ausencia de factor intrínseco a consecuencia de atrofia gástrica. Es una enfermedad común en originarios del norte de Europa, pero ocurre en todos los países y grupos étnicos. La incidencia general es de casi 120 por 100 000 habitantes en el Reino Unido. La proporción de la incidencia entre varones y mujeres caucásicos es de ~1:1.6, y la edad máxima de inicio es de 60 años; sólo 10% de los pacientes tiene <40 años de edad. Sin embargo, en algunos grupos étnicos, en especial los de raza negra y latinoamericanos, la edad de inicio es menor. La enfermedad es más frecuente en familiares cercanos y personas con otras alteraciones autoinmunitarias de órganos específicos, por ejemplo, enfermedades de la tiroides, vitíligo, hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison. También se vincula con la hipogammaglobulinemia, el encanecimiento prematuro, los ojos azules y el grupo sanguíneo A. En algunas series se ha observado cierta relación con el antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) 3 y con HLA-B8, -B12 y -BW15 en Uso de inhibidores de la bomba de protones Derivación gástrica quirúrgica Causas intestinales Enteropatía por gluten Pancreatitis grave Infección por VIH Radioterapia Enfermedad de injerto contra hospedador Deficiencia de cobalamina, folato, proteína, ¿riboflavina?, ¿ácido nicotínico? Tratamiento con colchicina, paraaminosalicilato, neomicina, cloruro de potasio de liberación lenta, anticonvulsivos, metformina, fenformina, fármacos citotóxicos Alcohol pacientes con alguna endocrinopatía. En las mujeres, la esperanza de vida es normal una vez que comienzan el tratamiento con regularidad; en los varones es un poco menor por la mayor frecuencia de carcinoma gástrico. La secreción gástrica de ácido clorhídrico, pepsina y factor intrínseco disminuye en forma considerable. La concentración sérica de gastrina se incrementa y la de pepsinógeno I disminuye. Biopsia gástrica Se recomienda una sola exploración endoscópica si se diagnostica PA. La biopsia suele mostrar atrofia de todas las capas del cuerpo y el fondo del estómago, con pérdida de los elementos glandulares, ausencia de células parietales y principales y sustitución por células de la mucosa, un infiltrado de células inflamatorias mixtas y en ocasiones metaplasia intestinal. El infiltrado de plasmacitos y linfocitos contiene un exceso de linfocitos CD4. Éstos se dirigen contra la bomba de H/K-APTasa gástrica. La mucosa del antro se conserva bien. La anemia perniciosa rara vez se acompaña de infección por Helicobacter pylori, pero se dice que la gastritis atrófica incipiente se asocia a gastritis por H. pylori y se manifiesta en los jóvenes en forma de anemia ferropénica, pero en los ancianos como anemia perniciosa. También se dice que H. pylori induce una reacción autoinmunitaria contra las células parietales, donde la infección por H. pylori es sustituida de manera gradual, en algunas personas, por un proceso autoinmunitario. DEFICIENCIA CONGÉNITA DE FACTOR INTRÍNSECO O ANOMALÍAS FUNCIONALES El niño enfermo por lo general manifiesta anemia megaloblástica durante el primer año de vida; algunos despliegan su cuadro clínico hasta el segundo decenio de la vida. El niño carece de factor intrínseco demostrable, pero tanto su mucosa gástrica como su secreción de ácido son normales. La herencia es autosómica recesiva. No se observan anticuerpos contra células parietales ni factor intrínseco. Se han descrito variantes en las que el niño nace con factor intrínseco que se detecta por métodos inmunológicos, pero es inestable o inactivo en términos funcionales, incapaz de unir cobalamina o de facilitar su captación por medio de los receptores ileales. GASTRECTOMÍA Después de la gastrectomía total es inevitable la deficiencia de cobalamina, por lo que después de la cirugía se instituye de inmediato el tratamiento profiláctico con esta vitamina. Asimismo, entre 10 y 15% de los pacientes sometidos a una gastrectomía parcial manifiesta también desarrollan esta deficiencia. La frecuencia exacta y el momento de inicio dependen básica- ABSORCIÓN DEFICIENTE DE LA COBALAMINA ALIMENTICIA Se cree que la causa de este trastorno es la falta de liberación de cobalamina de las proteínas de unión en los alimentos, lo que es más frecuente en los ancianos. Se acompaña de una concentración sérica reducida de cobalamina, con o sin aumento de la concentración sérica de MMA y homocisteína. La absorción de cobalamina es típicamente normal, según la cobalamina cristalina, pero exhibe una absorción deficiente cuando se utiliza un análisis modificado con la cobalamina unida al alimento. Todavía no se sabe con qué frecuencia degenera en deficiencia grave de cobalamina ni las razones por las que lo hace. CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIÓN DEFICIENTE DE COBALAMINA Síndrome del asa intestinal con estancamiento La absorción deficiente de cobalamina acompaña a diversas lesiones intestinales en las que los microorganismos fecales colonizan la parte superior del intestino delgado. Esto ocurre en pacientes con diverticulosis yeyunal, enteroanastomosis, estenosis, fístula intestinal o con un asa intestinal anatómica por enfermedad de Crohn, tuberculosis o una cirugía. Resección ileal La resección ≥1.2 m de íleon terminal suele ocasionar absorción deficiente de cobalamina. En algunos pacientes sometidos a una resección ileal, sobre todo en caso de insuficiencia de la válvula ileocecal, las bacterias del colon contribuyen aún más a la instauración de la deficiencia de cobalamina. Absorción deficiente selectiva de cobalamina con proteinuria (síndrome de Imerslund: síndrome de Imerslund-Gräsbeck; absorción deficiente congénita de cobalamina; anemia megaloblástica autosómica recesiva, MGA1) Esta enfermedad autosómica recesiva es la causa más frecuente de anemia megaloblástica consecutiva a deficiencia de cobalamina en la lactancia en los países occidentales. Se han publicado más de 200 casos, con grupos familiares en Finlandia, Noruega, Medio Oriente y el norte de África. Los pacientes secretan cantidades normales de factor intrínseco y ácido gástrico, pero no pueden absorber cobalamina. En Finlandia se ha observado deficiencia de la síntesis, la transformación o el enlace de la cubilina al ligando a consecuencia de las mutaciones hereditarias. En Noruega se ha publicado una mutación del gen para AMN. Las demás pruebas de la absorción intestinal son normales. Más de 90% de los pacientes exhiben proteinuria inespecífica, pero el funcionamiento renal por lo demás es normal y la biopsia renal no ha demostrado defectos renales uniformes. Algunos pacientes padecen aminoaciduria y anomalías renales congénitas, como duplicación de la pelvis renal. Esprue tropical Casi todos los pacientes con esprue tropical agudo y subagudo sufren absorción deficiente de cobalamina; ésta persiste como la principal alteración en la variedad crónica de la enfermedad, en la que el enfermo manifiesta anemia megaloblástica o neuropatía a consecuencia de la deficiencia de cobalamina. La absorción de cobalamina por lo general mejora tras la antibioticoterapia y, en las primeras etapas, con tratamiento a base de ácido fólico. Infestación por la tenia del pescado La tenia del pescado (Diphyllobo-thrium latum) habita en el intestino delgado del ser humano y acumula cobalamina proveniente de los alimentos, lo que impide su absorción. Los pacientes adquieren el parásito al comer pescado crudo o parcialmente cocido. La infestación es común alrededor de los lagos de Escandinavia, Alemania, Japón, Norteamérica y Rusia. Sólo las personas con una infestación grave padecen anemia megaloblástica o neuropatía por cobalamina. Enteropatía por gluten Alrededor de 30% de los pacientes que no reciben tratamiento sufren absorción deficiente de cobalamina (al parecer, aquellos en quienes la enfermedad se extiende hasta el íleon). La deficiencia de cobalamina no suele ser grave y se corrige con una alimentación sin gluten. Pancreatitis crónica grave En este trastorno se considera que la falta de tripsina obstaculiza la disponibilidad de la cobalamina adherida al fijador gástrico que no es factor intrínseco (R) para su absorción. Se ha propuesto que en la pancreatitis la concentración de los iones de calcio del íleon desciende por debajo del nivel necesario para mantener normal la absorción de cobalamina. Infección por VIH En los pacientes con VIH la concentración sérica de cobalamina tiende a descender y es subnormal en 10 a 35% de los indivi- Anemias megaloblásticas ANEMIA PERNICIOSA JUVENIL Suele ocurrir en niños de mayor edad y simula una anemia perniciosa de los adultos. Se acompaña de atrofia gástrica, aclorhidria y anticuerpos contra factor intrínseco en el suero, aunque no suelen aparecer anticuerpos contra células parietales. Alrededor de la mitad de estos pacientes padece alguna endocrinopatía concomitante como tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Addison o hipoparatiroidismo; en algunos se acompaña de candidosis mucocutánea. 645 CAPÍTULO 128 Anticuerpos séricos El suero de los pacientes con anemia perniciosa contiene dos tipos de inmunoglobulina G contra el factor intrínseco. Un anticuerpo, el “bloqueador” o tipo I, impide la combinación de factor intrínseco con cobalamina, en tanto que el anticuerpo “de unión” o tipo II impide la unión del factor intrínseco con la mucosa ileal. El tipo I aparece en 55% de los pacientes, en tanto que el tipo II lo hace en 35%. Los anticuerpos contra factor intrínseco cruzan la placenta y ocasionan deficiencia transitoria del factor intrínseco en el recién nacido. Los pacientes con anemia perniciosa también muestran inmunidad celular contra el factor intrínseco. En raras ocasiones se ha detectado anticuerpo tipo I en el suero de los pacientes sin anemia perniciosa pero con tirotoxicosis, mixedema, enfermedad de Hashimoto o diabetes mellitus y en los familiares de los pacientes con anemia perniciosa. Asimismo, se ha detectado anticuerpo contra factor intrínseco en el jugo gástrico de cerca de 80% de los individuos con anemia perniciosa. Estos anticuerpos gástricos reducen la absorción de la cobalamina de los alimentos al combinarse con pequeñas cantidades del factor intrínseco restante. El anticuerpo contra las células parietales aparece en casi 90% de los pacientes adultos con anemia perniciosa, pero a menudo se detecta en otros individuos. De esta manera, aparece hasta en 16% de las mujeres mayores de 60 años de edad seleccionadas al azar. El anticuerpo contra células parietales se dirige contra las subunidades α y β de la bomba gástrica de protones (H+,K+-ATPasa [adenosina trifosfatasa, adenosine triphosphatase]). mente de la magnitud de la resección y de los depósitos previos de cobalamina en el organismo. 646 duos con sida. En algunos enfermos con concentraciones séricas subnormales de cobalamina se ha demostrado absorción deficiente de cobalamina que no se corrige con factor intrínseco. Rara vez la deficiencia de cobalamina es tan grave como para causar anemia megaloblástica o neuropatía. Alimenticiasa Síndrome de Zollinger-Ellison En el síndrome de Zollinger-Ellison se ha observado absorción deficiente de cobalamina. Se cree que no se libera cobalamina de la proteína fijadora de R a consecuencia de la inactivación de la tripsina pancreática por la gran acidez y por la interferencia con la unión de la cobalamina al factor intrínseco. Absorción deficiente CUADRO 1285 Causas de deficiencia de folato Sobre todo en: ancianos, lactantes, indigentes, alcoholismo, inválidos crónicos y personas con trastornos psiquiátricos; en ocasiones acompaña al escorbuto o kwashiorkor Causas principales de deficiencia Esprue tropical, enteropatía por gluten en niños y adultos y acompañada de dermatitis herpetiforme, absorción deficiente específica de folato, megaloblastosis intestinal por deficiencia grave de cobalamina o de folato Radioterapia Tanto la radiación de cuerpo completo como la radioterapia circunscrita al íleon (p. ej., como complicación de la radioterapia pélvica por un carcinoma uterino) puede causar absorción deficiente de cobalamina. Causas menores de deficiencia Resección yeyunal considerable, enfermedad de Crohn, gastrectomía parcial, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad de Whipple, esclerodermia, amiloide, enteropatía diabética, infección bacteriana generalizada, linfoma y salazopirina Enfermedad de injerto contra hospedador Predomina en el intestino delgado. La absorción deficiente de cobalamina por una flora intestinal anormal o por una lesión de la mucosa ileal es bastante frecuente. Fármacos En el cuadro 105-4 se enumeran los fármacos que causan absorción deficiente de cobalamina, según algunas publicaciones; aunque la anemia megaloblástica por estos fármacos es poco frecuente. Aprovechamiento o pérdida excesivos Fisiológica Embarazo y lactancia, premadurez Patológica PARTE 7 Oncología y hematología ANOMALÍAS EN EL METABOLISMO DE LA COBALAMINA Deficiencia o anomalía congénita de la transcobalamina II Los lactantes con deficiencia de TC II por lo general manifiestan anemia megaloblástica a las pocas semanas de nacimiento. La concentración sérica de cobalamina y folato es normal, pero la anemia responde a las inyecciones masivas (p. ej., 1 mg tres veces por semana) de cobalamina. En ocasiones la proteína existe pero es funcionalmente inerte. Las anomalías genéticas identificadas comprenden mutaciones de un sitio de empalme intraexónico desconocido, deleción considerable, deleción de un solo nucleótido, mutación finalizadora y un defecto en la edición del RNA. En todos los casos la absorción de cobalamina es deficiente y por lo general las inmunoglobulinas séricas son reducidas. Si no se instaura un tratamiento adecuado con cobalamina o ácido fólico, el paciente puede sufrir una lesión neurológica. Acidemia y aciduria metilmalónica congénita Los lactantes con esta anomalía están enfermos desde el nacimiento y manifiestan vómito, retraso del crecimiento, acidosis metabólica grave, cetosis y retraso mental. La anemia, cuando existe, es normocítica y normoblástica. La causa de esta enfermedad es un defecto funcional de la metilmalonil CoA mutasa mitocondrial o de su cofactor adocobalamina. Las mutaciones de la metilmalonil CoA mutasa no responden al tratamiento o lo hacen en forma parcial a la administración de cobalamina. Una parte de los lactantes que no sintetizan adocobalamina responde a las dosis altas de cobalamina. Algunos niños padecen aciduria metilmalónica y homocistinuria combinada por la formación defectuosa de las dos coenzimas de la cobalamina. Esto suele ocurrir durante el primer año de vida y se caracteriza por dificultad para alimentarse, retraso del desarrollo, microcefalia, convulsiones, hipotonía y anemia megaloblástica. Anomalías adquiridas del metabolismo de la cobalamina: inhalación de óxido nitroso El N2O oxida en forma irreversible a la metilcobalamina para convertirla en un precursor inactivo, lo que desactiva a la metionina sintasa. Se ha observado anemia megaloblástica en los pacientes sometidos a anestesia prolongada con N2O (p. ej., en las unidades de cuidados intensivos). También se ha descrito una neuropatía que simula la neuropatía por cobalamina en los dentistas y anestesiólogos que tienen contacto repetido con el N2O. Cuando el N2O no desactiva a la adocobalamina no ocurre aciduria metilmalónica. CAUSAS DE DEFICIENCIA DE FOLATO Enfermedades hematológicas: anemias hemolíticas crónicas, drepanocitosis, talasemia mayor, mielofibrosis Neoplasias malignas: carcinoma, linfoma, leucemia, mieloma Enfermedades inflamatorias: tuberculosis, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis exfoliativa, paludismo Enfermedades metabólicas: homocistinuria Eliminación urinaria excesiva: insuficiencia cardiaca congestiva, hepatopatía activa Hemodiálisis, diálisis peritoneal Fármacos anti-folatob Anticonvulsivos (difenilhidantoinato, primidona, barbitúricos), sulfasalazina Nitrofurantoína, tetraciclinas, antifímicos (menos documentados) Causas mixtas Hepatopatías, alcoholismo, unidades de cuidados intensivos a En los pacientes con causas distintas de las que se mencionan bajo el apartado de “Alimenticias”, a menudo el aporte alimenticio es insuficiente. b Los fármacos que inhiben la dihidrofolato reductasa se describen en el texto. lo mismo que en lactantes con infecciones repetidas o que son alimentados sólo con leche de cabra, la cual contiene poco folato. ABSORCIÓN DEFICIENTE Tanto el esprue tropical como la enteropatía por gluten se acompañan de absorción deficiente del folato alimenticio. En el síndrome congénito infrecuente de absorción deficiente selectiva de folato por la mutación del transportador de folato acoplado a proteínas (PCFT, protein coupled folate transporter) existe un defecto en el transporte de folato hacia el LCR y estos pacientes tienen anemia megaloblástica que responde a dosis fisiológicas de ácido fólico por vía parenteral pero no por vía oral. También ocurren retraso mental, convulsiones y otras anomalías del SNC. Después de la resección yeyunal o la gastrectomía parcial, en la enfermedad de Crohn y en infecciones generales, la absorción de folato es un poco deficiente y, cuando es grave, por lo general se debe a una nutrición incompleta. Se ha descrito absorción deficiente en los pacientes que reciben salazopirina, colestiramina y triamtereno. (Cuadro 128-5) NUTRICIONAL La deficiencia alimenticia de folato es muy común. De hecho, en la mayoría de los pacientes con tal deficiencia existe un elemento nutricional. La alimentación de algunas personas contiene cantidades insuficientes de folato (cuadro 128-5). En Estados Unidos y otros países donde los alimentos se fortifican con ácido fólico, la prevalencia de la deficiencia de folato ha descendido en forma considerable y en la actualidad está limitada a grupos de riesgo elevado con mayores necesidades del mismo. La deficiencia nutricional de folato ocurre en el síndrome de Kwashiorkor y el escorbuto, APROVECHAMIENTO O PÉRDIDA EXCESIVOS Embarazo Las necesidades de folato aumentan de 200 a 300 μg hasta cerca de 400 μg/día durante el embarazo normal, en parte por la transferencia de la vitamina al feto, pero sobre todo por el incremento en el catabolismo de folato a causa del desdoblamiento de coenzimas de folato en los tejidos que proliferan con rapidez. La anemia megaloblástica por esta deficiencia se evita con el tratamiento profiláctico con ácido fólico. Antes de la profilaxia con ácido fólico ocurría en 0.5% de los embarazos en el Reino Unido y otros países occidentales, pero la frecuencia es mucho más alta en aquellos con deficiencias nutricionales. Premadurez El recién nacido, ya sea de término o prematuro, posee una mayor concentración sérica y eritrocítica de folato que el adulto. Sin embargo, se calcula que la demanda de folato en el recién nacido es hasta 10 veces mayor que la del adulto con base en el peso, y la concentración de folato en los neonatos desciende con rapidez a los valores mínimos alrededor de las seis semanas de edad. Estos descensos son más pronunciados y tienden a alcanzar niveles más subnormales en los prematuros, algunos de los cuales manifiestan anemia megaloblástica que responde al ácido fólico más o menos a las cuatro o seis semanas de edad. Esto ocurre sobre todo en los lactantes más pequeños (<1 500 g de peso al nacer) y en aquellos que tienen dificultades para alimentarse o infecciones o que se han sometido a múltiples exsanguinotransfusiones. En estos lactantes se administra ácido fólico en forma profiláctica. Trastornos hematológicos La deficiencia de folato a menudo acompaña a la anemia hemolítica crónica, sobre todo a la drepanocitosis, la anemia hemolítica autoinmunitaria y la esferocitosis congénita. En éstas y en otras enfermedades que se acompañan de un mayor recambio celular (p. ej., mielofibrosis, neoplasias malignas) la deficiencia de folato es consecuencia de una reutilización insuficiente después de realizar sus funciones como coenzima. Diálisis prolongada Puesto que el folato se une en forma débil a las proteínas plasmáticas, se elimina con facilidad del plasma por medio de diálisis. En pacientes con anorexia, vómito, infecciones o hemólisis, las reservas de folato tienden a agotarse. En la actualidad se administra profilaxia sistemática con folato. Insuficiencia cardiaca congestiva y hepatopatías Algunos de estos pacientes eliminan un exceso de folato >100 μg/día por vía urinaria. Al parecer la causa es la liberación de folato por los hepatocitos lesionados. FÁRMACOS ANTIFOLATO Muchos de los epilépticos que reciben un tratamiento prolongado con difenilhidantoinato o primidona, con o sin barbitúricos, tienen concentración sérica y eritrocítica reducida de folato. No se ha esclarecido el mecanismo exacto. El alcohol también es un antagonista del folato, ya que los pacientes que consumen bebidas alcohólicas padecen anemia megaloblástica que responde a las cantidades normales de folato de la alimentación o a dosis fisiológicas de ácido fólico pero sólo cuando se retira el alcohol. La macrocitosis eritrocítica guarda una relación directa con el consumo prolongado de alcohol aun cuando las concentraciones de folato sean normales. El aporte insuficiente de folato es el principal factor causal de la deficiencia en los alcohólicos activos. En algunos países la cerveza contiene una cantidad relativamente considerable de folato, esto depende de la técnica para su elaboración. Los fármacos que inhiben la DHF reductasa son metotrexato, pirimetamina y trimetoprim. El metotrexato tiene la acción más potente contra la enzima humana, en tanto que el trimetoprim es muy activo contra la enzima bacteriana y es probable que cause anemia megaloblástica cuando se administra con sulfametoxazol en pacientes con deficiencia preexistente de folato o cobalamina. La actividad de la pirimetamina es intermedia. El antídoto para estos fármacos es el ácido folínico (5-formil-THF). ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN EL METABOLISMO DEL FOLATO Algunos lactantes con defectos congénitos en las enzimas del folato (p. ej., ciclohidrolasa o metionina sintasa) padecen anemia megaloblástica. DIAGNÓSTICO DE LAS DEFICIENCIAS DE COBALAMINA Y FOLATO En general, el diagnóstico de la deficiencia de cobalamina o folato se establece al identificar las anomalías correspondientes en la sangre periférica y al analizar la concentración sanguínea de las vitaminas. Estudios para detectar la causa de la deficiencia de cobalamina Solamente los vegetarianos estrictos o las personas que reciben una dieta totalmente inadecuada terminarán por presentar hipovitaminosis B12 por consumo inadecuado. Antes se utilizaban en forma generalizada los estudios de absorción de cobalamina, pero la dificultad para obtener cobalamina radiactiva y asegurar que las preparaciones de IF carecieran de virus, ocasionó que estas pruebas sean obsoletas. Los estudios para diagnosticar anemia perniciosa comprenden gastrina sérica, que se incrementa, y pepsinógeno I sérico, que disminuye (90 a 92%), aunque también sucede en otras enfermedades. Asimismo, se utilizan los análisis de IF y anticuerpos contra células parietales, así como pruebas para diagnosticar cada enfermedad intestinal. DEFICIENCIA DE FOLATO Folato sérico Se mide con la técnica de ELISA. En la mayor parte de los laboratorios, la cifra normal es de 11 nmol/L (2.0 μg/L) a cerca de 82 nmol/L (15 μg/L). La concentración sérica es baja en todos los pacientes con deficiencia de folato. También refleja la alimentación reciente. Por tal razón el folato sérico puede encontrarse reducido antes de que aparezcan los datos hematológicos o bioquímicos de deficiencia; éste se incrementa en la deficiencia grave de cobalamina por el bloqueo en la conversión de Anemias megaloblásticas Homocistinuria Es un defecto metabólico raro en la conversión de homocisteína en cistationina. La deficiencia de folato que la acompaña en la mayoría de estos pacientes es causada por el aprovechamiento excesivo por una mayor conversión compensadora de homocisteína en metionina. Metilmalonato y homocisteína en suero En los pacientes con una deficiencia de cobalamina tal que provoca anemia o neuropatía, la concentración sérica de MMA es alta. Se han ideado métodos sensibles para medir el MMA y la homocisteína en suero y se han recomendado para el diagnóstico de la deficiencia de cobalamina en las primeras etapas, aun cuando no existan anomalías hematológicas o concentraciones subnormales de cobalamina en suero. Sin embargo, las concentraciones séricas de MMA fluctúan en los pacientes con insuficiencia renal. El MMA y la homocisteína se incrementan un poco hasta en 30% de los voluntarios al parecer sanos, con una concentración sérica hasta de 258 pmol/L (350 ng/L) y una concentración sérica de folato normal; asimismo, 15% de los ancianos muestra este tipo de elevación, incluso con concentraciones de cobalamina >258 pmol/L (>350 ng/L). Estos datos cuestionan los valores exactos del umbral de la concentración normal de MMA y homocisteína. Tampoco se ha esclarecido si tales concentraciones un poco altas tienen consecuencias clínicas. La homocisteína sérica se incrementa tanto en la deficiencia de cobalamina como en la de folato en las primeras etapas, pero también aumenta en otros trastornos como nefropatía crónica, alcoholismo, tabaquismo, deficiencia de piridoxina, hipotiroidismo, y con el tratamiento con esteroides, ciclosporina y otros fármacos. La concentración también es un poco más elevada en el suero que en el plasma, en los varones que en las premenopáusicas, en las mujeres que reciben tratamiento de sustitución hormonal o en quienes utilizan anticonceptivos orales, lo mismo que en ancianos y pacientes con diversas metabolopatías congénitas que afectan a las enzimas en las vías de transulfuración en el metabolismo de homocisteína. Por consiguiente, la concentración de homocisteína no se utiliza para diagnosticar deficiencia de cobalamina o de folato. 647 CAPÍTULO 128 Trastornos inflamatorios Las enfermedades inflamatorias crónicas, como tuberculosis, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, dermatitis exfoliativa, endocarditis bacteriana e infecciones bacterianas crónicas, ocasionan deficiencia al reducir el apetito e incrementar la demanda de folato. Las infecciones generalizadas también provocan absorción deficiente de folato. La deficiencia grave se limita prácticamente a los pacientes con una infección más activa y la alimentación más deficiente. DEFICIENCIA DE COBALAMINA Cobalamina sérica Se mide por medio de un enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay). La concentración sérica normal fluctúa desde 118 y 148 pmol/L (160 a 200 ng/L) hasta cerca de 738 pmol/L (1 000 ng/L). En los pacientes con anemia megaloblástica por deficiencia de cobalamina, la concentración suele ser <74 pmol/L (100 ng/L). En general, cuanto más grave es la deficiencia, más reducida es la concentración sérica de cobalamina. En pacientes con lesión medular por deficiencia, la concentración es muy reducida incluso en ausencia de anemia. Los valores de 74 a 148 pmol/L (100 y 200 ng/L) se consideran en el límite de la normalidad. Estas cifras aparecen por ejemplo durante el embarazo en pacientes con anemia megaloblástica por deficiencia de folato. También pueden deberse a mutaciones heterocigotas, homocigotas o heterocigotas compuestas del gen TCN1 que codifica la haptocorrina (transcobalamina I). No hay anomalías clínicas ni reumatológicas. La concentración sérica de cobalamina permite descartar de un modo confiable, rentable y conveniente la deficiencia de cobalamina en la gran mayoría de los pacientes con sospecha de este problema. Sin embargo, surgieron problemas con los productos comerciales de cuantificación de CBLA que incluían factor intrínseco en personas con PA con anticuerpos contra dicho factor en el suero; ellos pueden ocasionar niveles séricos de vitamina B12 normales falsos incluso en 50% de los casos estudiados. Si las indicaciones clínicas de PA son de gran peso, las cifras séricas normales de vitamina B12 no descartan el diagnóstico. En PA aumentan los niveles séricos de MMA (véase adelante). 648 MTHF a THF en el interior de las células; asimismo, se han publicado concentraciones altas en el síndrome de asa intestinal con estancamiento a causa de la absorción del folato sintetizado por las bacterias. Folato eritrocítico El análisis del folato eritrocítico es un estudio valioso para medir las reservas de folato en el organismo. Varía menos que el análisis del suero con la alimentación reciente y los rastros de hemólisis. En los adultos sanos, la concentración fluctúa entre 880 y 3 520 μmol/L (160 a 640 μg/L) de eritrocitos. En los pacientes con anemia megaloblástica por deficiencia de folato la concentración es subnormal, pero también lo es en casi dos tercios de los pacientes con deficiencia pronunciada de cobalamina. Pueden observarse resultados falsos normales cuando el enfermo con deficiencia de folato ha recibido una transfusión sanguínea reciente o padece reticulocitosis. Pruebas para detectar causas de la deficiencia de folato Los antecedentes alimentarios personales son importantes. Se realizan estudios para identificar anticuerpos contra transglutaminasa y confirmar o descartar enfermedad celiaca. Si los resultados son positivos se debe realizar biopsia duodenal. Hay que descartar algún problema primario oculto que incremente la degradación del folato. TRATAMIENTO DEFICIENCIA DE FOLATO Y COBALAMINA PARTE 7 Oncología y hematología Por lo general es posible identificar cuál deficiencia vitamínica es la que causa la anemia, folato o cobalamina, y administrar sólo la vitamina apropiada. Aunque, en los pacientes que ingresan en estado grave, puede ser necesario administrar dosis altas de ambas vitaminas una vez que se obtienen muestras de sangre para medir la cantidad de cobalamina y folato y una vez que se ha realizado una biopsia de médula ósea (si se consideró necesaria). La transfusión por lo general es innecesaria e inconveniente. Cuando es indispensable se administran uno o dos paquetes eritrocíticos, lentamente, con el tratamiento habitual de la insuficiencia cardiaca en caso necesario. Se recomienda la administración de complementos de potasio para evitar el riesgo de hipopotasemia, pero en realidad no es necesario. Una a dos semanas después de iniciar el tratamiento puede ocurrir aumento de las plaquetas. Cuando éstas se elevan >800 × 109/L, se administra tratamiento antiplaquetario, como ácido acetilsalicílico. DEFICIENCIA DE COBALAMINA Los pacientes que han sufrido deficiencia de cobalamina por lo general deben recibir tratamiento durante el resto de la vida por medio de inyecciones. En el Reino Unido se utiliza la hidroxicobalamina; en Estados Unidos se utiliza la cianocobalamina. En algunos casos es posible corregir en forma permanente la causa de fondo, por ejemplo, tenia del pescado, esprue tropical o asa intestinal con estancamiento que puede resolverse por medios quirúrgicos. Las indicaciones para iniciar el tratamiento con cobalamina comprenden una anemia megaloblástica demostrada u otras anomalías hematológicas, así como neuropatía secundaria a la deficiencia. Los pacientes con una concentración sérica de cobalamina en el límite de la normalidad sin anomalías hematológicas ni de otro tipo se vigilan para cerciorarse que la deficiencia no avance (véase más adelante). Cuando se ha demostrado absorción deficiente de cobalamina o incremento del MMA sérico, los pacientes deben recibir tratamiento de mantenimiento. La cobalamina se administra en forma sistemática a todo paciente sometido a una gastrectomía total o resección ileal. Los individuos sometidos a una reducción gástrica por obesidad o que reciben tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de protones se vigilan y, si es necesario, se les administra cobalamina. En el cuerpo, los depósitos casi siempre se sustituyen con seis inyecciones intramusculares de 1 000 μg de hidroxicobalamina a intervalos de tres a siete días. En los pacientes con neuropatía por cobalamina las dosis son más frecuentes, pero no se ha demostrado mejoría de la respuesta. Las reacciones alérgicas son poco comunes, pero puede ser necesario desensibilizar o administrar antihistamínicos o glucocorticoides. Para el tratamiento de mantenimiento, basta con 1 000 μg de hidroxicobalamina por vía intramuscular cada tres meses. La retención de cianocobalamina es menor, por lo que se administran dosis mayores y más frecuentes, por ejemplo, 1 000 μg intramusculares cada mes, para el tratamiento de sostén. Una pequeña fracción de cobalamina se absorbe en forma pasiva a través de las mucosas, incluso cuando falla por completo la absorción fisiológica dependiente del IF, por lo que en la anemia perniciosa se utilizan dosis altas orales de cianocobalamina (1 000 a 2 000 μg) como sustitución y mantenimiento de cobalamina, por ejemplo, en la absor- ción deficiente alimenticia de cobalamina. También se propuso el tratamiento sublingual cuando las inyecciones son difíciles por tendencia hemorrágica y en los individuos que no toleran el tratamiento oral. Cuando se utiliza la vía oral, es importante vigilar el cumplimiento, sobre todo en los ancianos y olvidadizos. El autor prefiere el tratamiento parenteral como estrategia inicial, en particular en casos de anemia grave o si existe neuropatía, y en la fase de mantenimiento. Para el tratamiento de los pacientes con una concentración sérica subnormal de vitamina B12, MCV normal y sin hipersegmentación de neutrófilos, los resultados negativos de la prueba de anticuerpos contra IF en ausencia de una prueba de absorción de vitamina B12 plantea algunos problemas. Algunos casos (quizá 15%) son secundarios a deficiencia de TC I (HC). El análisis de homocisteína o MMA ayuda en ciertos casos, pero en ausencia de estas pruebas y una función digestiva normal se debe repetir el estudio de vitamina B12 sérica entre seis y 12 meses después para decidir si es necesario el tratamiento con cobalamina. Las inyecciones de vitamina B12 se utilizan contra enfermedades muy diversas, a menudo neurológicas, a pesar de que los niveles séricos de ésta y de ácido fólico sean normales, y lo sea también biometría hemática, y en ausencia de estudios comparativos doble ciego y con asignación al azar. Las entidades diversas incluyen esclerosis múltiple y síndrome de fatiga crónica/encefalomielitis miálgica (ME, myalgic encephalomyelitis). Es probable que cualquier beneficio que surja dependa de un efecto placebo, de la inyección indolora de una solución rosa. En la ME, la ingestión de vitamina B12, a pesar de aportar cantidades igualmente grandes de la vitamina, no ha brindado beneficios, y ello refuerza la opinión de que el efecto de las inyecciones es sólo de tipo placebo. DEFICIENCIA DE FOLATO Una dosis diaria de 5 a 15 mg de ácido fólico por vía oral es satisfactoria, puesto que se absorbe suficiente folato incluso en los pacientes con muy mala absorción. La duración del tratamiento depende de la enfermedad de fondo; éste se acostumbra por cuatro meses, cuando ya se han eliminado los eritrocitos con deficiencia de folato y han sido sustituidos por poblaciones nuevas con abundante folato. Antes de administrar grandes dosis de ácido fólico es necesario excluir la posibilidad de deficiencia de cobalamina y, si la hay, corregirla; de lo contrario el paciente manifestará neuropatía por cobalamina pese a que la anemia por deficiencia de cobalamina responda al tratamiento con folato. Sin embargo, los estudios en Estados Unidos sugieren que la proporción de individuos con concentraciones séricas bajas de cobalamina sin anemia no aumenta desde que los alimentos han sido enriquecidos con ácido fólico, pero no se sabe si se ha producido algún cambio en la incidencia de neuropatía por cobalamina. Cuando la causa subyacente de la deficiencia de ácido fólico no se puede corregir y es probable que recurra, por ejemplo, en caso de diálisis crónica o anemias hemolíticas, es necesario administrar tratamiento prolongado con ácido fólico. Lo mismo sucede en la enteropatía por gluten que no responde a la eliminación de éste de la alimentación. En los casos de deficiencia de folato leve pero crónica, es preferible motivar al paciente para mejorar el consumo de éste en la alimentación después de corregir la deficiencia con un régimen corto de ácido fólico. En cualquier paciente que recibe tratamiento prolongado con ácido fólico es importante medir la concentración sérica de cobalamina a intervalos regulares (p. ej., una vez al año) para excluir la posibilidad de una deficiencia simultánea de cobalamina. Ácido folínico (5-formil-THF) Ésta es una forma estable de folato completamente reducido. Se administra por vía oral o parenteral para superar los efectos secundarios del metotrexato o de otros inhibidores de la dihidrofolato reductasa. ÁCIDO FÓLICO PROFILÁCTICO La profilaxia con éste se utiliza en pacientes sometidos a diálisis por largo tiempo y casos de alimentación parenteral; también se usa para disminuir los niveles de homocisteína y evitar enfermedades cardiovasculares y de la función cognitiva en los ancianos, pero no existen datos firmes que demuestren beneficio alguno. Embarazo En más de 70 países (ninguno en Europa) se fortalecen alimentos con ácido fólico (en granos o en la harina) para disminuir el riesgo de defectos del tubo neural (NTD). A pesar de ello, se necesita administrar 400 μg diariamente como complemento antes y durante el embarazo para evitar la anemia megaloblástica y disminuir la frecuen- cia de NTD incluso en países en que se fortalece la dieta. En Chile, los niveles de fortificación aportan 400 μg diariamente, en promedio, pero en muchos países se acerca a 200 μg, de modo que aún se necesita recurrir al ácido fólico en la etapa periconceptiva. Investigaciones en los comienzos del embarazo indican que la mujer no cumple con la recomendación de ingerir ácido fólico como complemento, y ello destaca el beneficio de la fortificación de alimentos. El complemento de dicho ácido disminuye la incidencia de defectos congénitos en hijos de madres diabéticas. Si la mujer procreó ya un feto con NTD se recomienda que reciba 5 mg cuando planee embarazarse y lo siga recibiendo durante todo el siguiente embarazo. ANEMIA MEGALOBLÁSTICA INDEPENDIENTE DE LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA O DE FOLATO O DE ALTERACIONES EN SU METABOLISMO 129 Anemias hemolíticas y anemia consecutiva a hemorragia aguda Hereditarias Hemoglobinopatías Enfermedades enzimáticas Defectos de membrana y citoesqueleto Adquiridas Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) Factores extracorpusculares Síndrome hemolítico urémico familiar (atípico) Destrucción mecánica (microangiopática) Sustancias tóxicas Fármacos Infecciosos Autoinmunitarios a Las causas hereditarias guardan relación con defectos intracorpusculares porque estos defectos se deben a mutaciones genéticas. La única excepción es la PNH, ya que el defecto es secundario a una mutación somática adquirida. De la misma forma, las causas adquiridas guardan relación con factores extracorpusculares porque la mayor parte de estos factores es de naturaleza exógena. La única excepción es el síndrome hemolítico urémico familiar (HUS), a menudo conocido como HUS atípico, ya que la anomalía hereditaria permite una activación excesiva del complemento, con episodios en los que se forman complejos de ataque de la membrana que destruyen los eritrocitos sanos. como ocurre en las anemias hemolíticas. Por tanto, los aspectos clínicos y la fisiopatología de la anemia en estos dos grupos de pacientes son muy distintos y serán revisados por separado. ANEMIAS HEMOLÍTICAS Con respecto a su causa primaria, las anemias que se deben a un incremento de la destrucción de eritrocitos, conocidas como anemias hemolíticas (HA, hemolytic anemias) pueden ser hereditarias o adquiridas: en términos médicos, pueden ser más agudas o más crónicas, leves o muy graves y el sitio de la hemólisis puede ser sobre todo intravascular o extravascular. Respecto a los mecanismos, las anemias hemolíticas pueden ser secundarias a causas intracorpusculares o extracorpusculares (cuadro 129-1). Antes de describir cada anemia hemolítica es conveniente describir lo que tienen en común. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DE LABORATORIO GENERALES La presentación clínica de un paciente con anemia está sujeta en gran medida y en primer lugar a las características de su inicio, si es brusco o gradual y la anemia hemolítica no es una excepción. Un paciente con una anemia hemolítica autoinmunitaria o con favismo puede ser una urgencia médica, en tanto que un enfermo con una esferocitosis hereditaria leve o con crioaglutininemia puede diagnosticarse después de años. Esto se debe en gran medida a la notable capacidad del organismo de adaptarse a la anemia cuando es de evolución lenta (cap. 77). Lo que distingue a la anemia hemolítica de otras anemias es que el paciente tiene signos y síntomas que se originan en forma directa por la hemólisis (cuadro 129-2). A nivel clínico, el principal signo es ictericia; además, el paciente puede referir pigmentación de la orina. En muchos casos de anemia hemolítica, el bazo aumenta de tamaño porque es el sitio preferencial de la hemólisis; algunas veces también hay hepatomegalia. En todas las formas congénitas graves de anemia hemolítica se advierten cambios esqueléticos a consecuencia de la hiperactividad de la médula ósea (aunque nunca son tan graves como la talasemia). Lucio Luzzatto DEFINICIONES El tiempo limitado que viven los eritrocitos es una de sus características distintivas. De ahí que una clasificación lógica y tradicional de las anemias comprende tres grupos: disminución de la producción de eritrocitos, aumento de la destrucción de los mismos y hemorragia aguda. La disminución de la producción se revisa en los capítulos 126, 128 y 130; en este capítulo se describen el aumento de la destrucción y la hemorragia aguda. Todos los pacientes con anemia por destrucción excesiva o hemorragia aguda tienen dos elementos importantes en común: la anemia es resultado del consumo excesivo de eritrocitos procedentes de la sangre periférica, mientras que el suministro de células de la médula ósea es normal (de hecho, suele aumentar). Por otra parte, los dos grupos mencionados difieren en que la pérdida física de los eritrocitos de la corriente sanguínea, o del propio cuerpo, como ocurre en la hemorragia aguda, es fundamentalmente diferente de la destrucción de dichas células dentro del cuerpo, CUADRO 1292 Signos comunes en casi todos los pacientes de trastornos hemolíticos Examen general Otros datos físicos Concentración de hemoglobina MCV, MCH Reticulocitos Bilirrubina LDH Haptoglobina Ictericia, palidez Puede haber esplenomegalia y abombamiento del cráneo en los casos congénitos graves De normal a gravemente reducida Por lo general aumentados Aumentados Aumentada (sobre todo la no conjugada) Aumentada (hasta 10 veces lo normal con hemólisis intravascular) Reducida o ausente (cuando la hemólisis es en parte intravascular) Abreviaturas: LDH, lactato deshidrogenasa; MCH, hemoglobina corpuscular media; MCV, volumen corpuscular medio. Anemias hemolíticas y anemia consecutiva a hemorragia aguda Este tipo de anemia aparece con muchos fármacos antimetabólicos (p. ej., hidroxiurea, arabinósido de citosina, 6-mercaptopurina) que inhiben la replicación del DNA. Los antivirales análogos de nucleósidos que se utilizan en el tratamiento de la infección por VIH también ocasionan macrocitosis y cambios megaloblásticos en la médula ósea. En la enfermedad rara denominada aciduria orótica, existe un defecto de dos enzimas consecutivas en la síntesis de las purinas. Esta enfermedad responde al tratamiento con uridina, la cual se desvía del bloqueo. En la anemia megaloblástica con respuesta a la tiamina existe un defecto genético en el gen para el transporte de tiamina de gran afinidad (SLC19A2). Esto produce un defecto en la síntesis de ribosa del RNA por las alteraciones en la actividad de la transcetolasa, enzima del ciclo de las pentosas que depende de la tiamina, lo cual provoca una disminución en la producción de ácido nucleico. Algunas veces se acompaña de diabetes mellitus, hipoacusia y la presencia de numerosos sideroblastos anulares en la médula. Aún no se establece la causa de los cambios megaloblásticos en la médula ósea en algunos pacientes con leucemia mieloide aguda y mielodisplasia. Defectos intracorpusculares 649 CAPÍTULO 129 Lactancia e infancia La frecuencia de deficiencia de folato es tan alta en los prematuros más pequeños durante las primeras seis semanas de vida que se debe administrar ácido fólico en forma sistemática (p. ej., 1 mg/día) a quienes pesan <1 500 g al nacer y a los prematuros de mayor peso que necesitan exsanguinotransfusiones o que manifiestan dificultades para la alimentación, infecciones o vómito y diarrea. Hoy día, la Organización Mundial de la Salud recomienda complementar en forma sistemática con hierro y ácido fólico la alimentación de los niños en los países donde la deficiencia de hierro es común y es alta la mortalidad infantil, en gran parte por infecciones. Sin embargo, algunos estudios sugieren que donde las tasas de paludismo son elevadas, este método puede aumentar la frecuencia de enfermedades graves y defunción. Incluso en las regiones donde el paludismo es poco frecuente no se han observado beneficios en cuanto a la supervivencia. CUADRO 1291 Clasificación de las anemias hemolíticasa 650 Los datos de laboratorio en la anemia hemolítica están relacionados con la hemólisis en sí y con la respuesta eritropoyética de la médula ósea. La hemólisis por lo general causa aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina no conjugada y de la aspartato aminotransferasa (AST); el urobilinógeno aumenta tanto en orina como en heces fecales. Cuando la hemólisis es intravascular en su mayor parte, el signo principal es hemoglobinuria (a menudo acompañada de hemosiderinuria); hay aumento sérico de hemoglobina y lactato deshidrogenasa (LDH) y disminuye la haptoglobina. Por el contrario, la concentración de bilirrubina es normal o un poco alta. El signo principal de la respuesta eritropoyética de la médula ósea es la reticulocitosis (es una prueba que muy a menudo se olvida durante los estudios diagnósticos iniciales del paciente con anemia). En general, el incremento se refleja tanto en el porcentaje de reticulocitos (que es el parámetro citado con mayor frecuencia) y el recuento absoluto de reticulocitos (que es el parámetro más definitivo). La reticulocitosis se acompaña de incremento del volumen corpuscular medio (MCV, mean corpuscular volume) en la biometría hemática. En el frotis sanguíneo se refleja por la presencia de macrocitos; también aparece policromasia y algunas veces eritrocitos nucleados. Casi nunca es necesario aspirar médula ósea durante los estudios diagnósticos pero, si se necesita, muestra hiperplasia eritroide. En la práctica, una vez que se sospecha anemia hemolítica se deben realizar pruebas específicas para establecer el diagnóstico definitivo del tipo específico de anemia hemolítica. PARTE 7 Oncología y hematología FISIOPATOLOGÍA GENERAL El eritrocito maduro es el producto de una vía de desarrollo que lleva a un extremo el fenómeno de la diferenciación. Una serie de fenómenos ordenados produce cambios sincrónicos mediante los cuales la acumulación gradual de una enorme cantidad de hemoglobina en el citoplasma (hasta una concentración final de 340 g/L, es decir, unos 5 mM) se acompaña de la pérdida gradual de organelos celulares y de las capacidades de biosíntesis. Al final, la célula eritroide experimenta un proceso que tiene las características de la apoptosis, lo que incluye picnosis nuclear y una verdadera pérdida del núcleo. Sin embargo, el resultado final es más altruista que suicida; el cuerpo citoplásmico, en vez de desintegrarse ahora puede aportar oxígeno a toda la célula en el organismo humano durante los 120 días restantes de la “vida” del eritrocito. Como resultado de este proceso singular de diferenciación y maduración, el metabolismo intermedio disminuye de manera drástica en los eritrocitos maduros (fig. 129-1); por ejemplo, la fosforilación oxidativa mediada por citocromos se pierde junto con las mitocondrias (mediante un proceso de autofagia fisiológica); por tanto, no existe respaldo de la glucólisis anaerobia para la producción de trifosfato de adenosina (ATP). Asimismo, se pierde la capacidad de sintetizar proteína con la pérdida de los ribosomas. Esto hace que el aparato metabólico limitado de la célula quede en riesgo ya que si se deteriora algún componente proteínico, no puede ser remplazado como en gran parte de las demás células y, de hecho, la actividad de la mayor parte de las enzimas disminuye de manera gradual conforme envejecen los eritrocitos. Al mismo tiempo, en el largo periodo que están en la circulación, inevitablemente algunos componentes eritrocíticos acumulan daños; en los eritrocitos viejos las moléculas de proteína de banda 3 de la membrana (véase más adelante y la fig. 129-1) al poseer hemicromos fijados en sus dominios intracelulares, tienden a agruparse. En ese momento se unen a anticuerpos IgG antibanda 3 (presentes en muchas personas) y fragmentos del complemento C3; de ese modo, se opsonizan y al final son eliminados por fagocitosis en el sistema reticuloendotelial. Otra consecuencia de la simplicidad relativa de los eritrocitos es que tienen una serie muy limitada de formas de manifestar sufrimiento ante la adversidad: en esencia, todo tipo de insuficiencia metabólica tarde o temprano lleva a lesiones estructurales de la membrana o a la incapacidad de la bomba de cationes. En cualquier caso se reduce el tiempo que vive el eritrocito, que es la definición de un trastorno hemolítico. Si la velocidad de hemólisis sobrepasa la capacidad de la médula ósea para producir más eritrocitos, el trastorno hemolítico se manifiesta como anemia hemolítica (HA, haemolytic anemia). Así, los procesos fisiopatológicos esenciales que son comunes de todas las HA incluyen un mayor recambio eritrocítico y en muchas de ellas, depende, cuando menos en parte, de aceleración del proceso de envejecimiento que ya se describió. La norma de referencia para demostrar que está reducido el tiempo de vida de los eritrocitos (en comparación con el valor normal de unos 120 días) es un estudio de la supervivencia del eritrocito, que puede realizarse mediante la marcación de los eritrocitos con 51Cr y cuantificación de la radiactividad residual a varios días o semanas; sin Vía de Embden-Meyerhof glucosa ATP Vía del monofosfato de hexosa Glutatión GSH reductasa GSSG hexocinasa ADP glucosa-6-fosfato NADP+ G6PD NADPH 6-fosfogluconato glucosa fosfato isomerasa fructosa-6-fosfato ATP fosfofructocinasa ADP fructosa-1,6-difosfato aldolasa gliceraldehído-3-fosfato HbFe2+ NAD+ HbFe3+ NADH 1,3 difosfoglicerato gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa 2,3 difosfoglicerato mutasa ADP fosfoglicerato 2,3 difosfoglicerato cinasa ATP 2,3-difosfoglicerato fosfatasa 3-fosfoglicerato 3-fosfoglicerato mutasa 2-fosfoglicerato enolasa fosfoenolpiruvato ADP piruvato cinasa ATP piruvato NADH NAD+ lactato deshidrogenasa lactato FIGURA 1291. Metabolismo del eritrocito. La vía de Embden-Meyerhof (glucólisis) genera ATP para energía y mantenimiento de la membrana. La generación de NADPH mantiene la hemoglobina en un estado reducido. La vía metabólica del monofosfato de hexosa genera NADPH que se utiliza para reducir glutatión, el cual protege al eritrocito del estrés oxidativo. La regulación de las concentraciones de 2,3-difosfoglicerato es un factor decisivo que determina la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. Los estados de deficiencia enzimática en orden de prevalencia: glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) >piruvato cinasa >glucosa-6-fosfato isomerasa >deficiencias raras de otras enzimas en la vía metabólica. Las deficiencias enzimáticas más frecuentes se encierran en un círculo. embargo, hoy en día este estudio típico se encuentra disponible en muy pocos centros y raras veces es necesario. Si el episodio hemolítico es transitorio, no genera consecuencias a largo plazo con excepción de una mayor necesidad de factores eritropoyéticos, en especial ácido fólico. Sin embargo, cuando la hemólisis es recurrente o persistente, la mayor producción de bilirrubinas favorece la formación de cálculos biliares. Cuando una proporción considerable de la hemólisis se lleva a cabo en el bazo, como suele suceder, la esplenomegalia puede ser una manifestación cada vez más frecuente y en ocasiones surge hiperesplenismo con neutropenia o trombocitopenia resultantes. El aumento del recambio eritrocítico también tiene consecuencias metabólicas. En los sujetos normales, el hierro de los eritrocitos agotados es reciclado con gran eficiencia por el organismo; sin embargo, con la hemólisis intravascular crónica la hemoglobinuria persistente ocasiona pérdida considerable de hierro, al grado de ser necesario el remplazo. Cuando ocurre hemólisis extravascular crónica, es más frecuente el problema opuesto, es decir, la sobrecarga de hierro, sobre todo si el paciente necesita transfusiones sanguíneas frecuentes. La sobrecarga crónica de hierro ocasiona hemocromatosis secundaria; esto resulta en lesión, sobre todo en el hígado, lo que tarde o temprano ocasiona cirrosis, y en corazón, que al final produce insuficiencia cardiaca. Hemólisis compensada frente a anemia hemolítica La destrucción de los eritrocitos es un estímulo potente para la eritropoyesis, que es regulada por la eritropoyetina (EPO) que produce el riñón. Este mecanismo es tan eficaz que en muchos casos el aumento de la producción de eritrocitos por la médula ósea puede equilibrar por completo una mayor destrucción de eritrocitos. En estas circunstancias, se dice que la hemólisis está compensada. La fisiopatología de la hemólisis compensada es similar a la descrita, excepto que no hay anemia. Esta noción es importante para el diagnóstico, porque un paciente con un trastorno hemolítico, incluso uno hereditario, puede no presentar anemia; también es importante para el tratamiento, puesto que la hemólisis compensada se puede “descompensar” (es decir, la anemia aparece de manera repentina) en determinadas circunstancias, por ejemplo, embarazo, deficiencia de folato o insuficiencia renal, que interfieren en la producción satisfactoria de EPO. Otra característica general de las anemias hemolíticas crónicas es la que se observa cuando se acompaña de otras enfermedades (p. ej., una infección aguda), que deprimen la eritropoyesis. Cuando esto sucede, en vista de que se incrementa el recambio eritrocítico, sin duda el efecto es mucho más acentuado que en una persona sin hemólisis. El ejemplo más notorio es la infección por el parvovirus B19, que causa disminución repentina de la hemoglobina; este fenómeno se denomina en ocasiones crisis aplásica. Cuadro clínico y diagnóstico La gravedad de la esferocitosis hereditaria varía mucho. Los casos graves pueden presentarse en la lactancia con anemia grave, en tanto que los casos leves pueden presentarse en adultos jóvenes o incluso a edad más avanzada. Los signos clínicos principales son ictericia, esplenomegalia y a menudo cálculos biliares; de hecho, el hallazgo de cálculos biliares en una persona joven es lo que propicia los estudios diagnósticos. Las manifestaciones clínicas variables observadas en los pacientes con HS se deben, en parte, a las diferentes lesiones moleculares subyacentes CD55 RhAG CD59 – AChE Rh GPC Banda 3 Banda 3 CD47 4.2 Ankirina GPA Espectrina β Aducina p55 Espectrina α Dematina 4.1R Tropomiosina Sitio de autoasociación α β Protofilamento de actina Tropomodulina FIGURA 1292. Membrana eritrocítica. En la figura se puede advertir dentro de la bicapa de lípidos algunas proteínas de la membrana, de las cuales la más abundante es la banda 3 (intercambiador 1 aniónico [AE1]); los dímeros de α-β espectrina que se asocian para formar gran parte del citoesqueleto y algunas proteínas (como la ankirina) que conecta la membrana con el citoesqueleto. Además, como ejemplos de proteínas fijadas al glucosilfosfatidilinositol (GPI), es posible identificar acetilcolinesterasa (AChE) y las dos proteínas reguladoras del complemento CD59 y CD55. Las formas (no reales) de las fracciones proteínicas de las proteínas vinculadas con GPI intentan indicar que pueden ser muy diferentes mutuamente y, que a diferencia de otras proteínas de membrana que señalamos, toda la cadena polipeptídica es extracelular. Las líneas ramificadas simbolizan las fracciones de carbohidratos dentro de las proteínas. No se presentan a escala igual las moléculas. En el texto se pueden detectar más explicaciones. (Reproducido de N Young et al.: Clinical Hematology. Copyright Elsevier 2006; reproducida con autorización.) Anemias hemolíticas y anemia consecutiva a hemorragia aguda Anemias hemolíticas causadas por anomalías del complejo membrana-citoesqueleto La estructura detallada de la membrana eritrocítica es compleja, pero su diseño básico es relativamente simple (fig. 129-2). La doble capa de lípidos, que incorpora fosfolípidos y colesterol, está conectada por una serie de proteínas que tienen dominios transmembrana hidrófobos embebidos en la membrana; una gran parte de estas proteínas tiene dominios hidrófilos que se extienden tanto hacia el exterior (extracelulares) como al interior de las células (citoplásmicos). Otras proteínas están unidas a la membrana a través de glucosilfosfatidilinositol (GPI, glycosylphosphatidylinositol) como medio de fijación; poseen un dominio extracelular que incluye conductos iónicos, receptores para componentes del complemento y receptores de otros ligandos. Las más abundantes de estas proteínas son las glucoforinas y la llamada banda 3, un transportador de aniones. Los dominios extracelulares de muchas de estas proteínas están muy glucosilados y transportan determinantes antigénicos que corresponden a grupos sanguíneos. Por debajo de la membrana y en sentido tangencial a la misma se encuentra una red de otras proteínas que constituyen el citoesqueleto. La principal proteína citoesquelética es la espectrina, la unidad básica de la cual es un ESFEROCITOSIS HEREDITARIA HS Se trata de un tipo relativamente frecuente de HA determinado por un mecanismo genético con una frecuencia calculada de un caso en al menos 5 000 habitantes. Se atribuye su identificación a Minkowksy y Chauffard, quienes a finales del siglo xix señalaron los casos de familias que poseían innumerables esferocitos en sangre periférica (fig. 129-4A). Los estudios in vitro revelaron que los eritrocitos eran anormalmente susceptibles a la lisis en medios hipotónicos; de hecho, la existencia de una fragilidad osmótica se convirtió en la principal prueba diagnóstica de la esferocitosis hereditaria. En la actualidad se sabe que esta enfermedad, definida de esta manera, es genéticamente heterogénea, es decir, puede originarse por diversas mutaciones en uno de varios genes (cuadro 129-3). Si bien el patrón habitual de herencia de la esferocitosis hereditaria es autosómico dominante (y los pacientes son heterocigotos), algunas variantes graves son más bien autosómicas recesivas (el paciente es homocigoto). 651 CAPÍTULO 129 ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITARIAS El eritrocito posee tres componentes esenciales: 1) la hemoglobina; 2) el complejo de membrana-citoesqueleto, y 3) la maquinaria metabólica necesaria para que desempeñen sus funciones seriadas los dos elementos recién mencionados. En el capítulo 127 se describen las enfermedades causadas por anomalías de la hemoglobina o hemoglobinopatías. Aquí se revisan las anomalías de los otros dos componentes. dímero de espectrina α y espectrina β. La membrana se une en forma física con el citoesqueleto a través de un tercer grupo de proteínas (en especial la anquirina y las llamadas bandas 4.1 y 4.2), que hacen que ambas estructuras estén conectadas de una manera muy cercana. El complejo membrana-citoesqueleto está tan integrado que no es de sorprender que cualquier anomalía de alguno de sus componentes produzca alteraciones y ocasione deficiencias estructurales que finalmente den por resultado hemólisis. Tales anomalías casi siempre son mutaciones hereditarias y, por tanto, las enfermedades de dicho complejo corresponden a la categoría de las anemias hemolíticas hereditarias. Antes de la lisis de los eritrocitos, éstos a menudo muestran cambios morfológicos más o menos específicos que alteran la forma de disco bicóncavo normal. En consecuencia, la mayor parte de las enfermedades en este grupo se han conocido por más de un siglo como esferocitosis hereditaria (HS, hereditary spherocytosis) y eliptocitosis hereditaria (HE, hereditary elliptocytosis). En los últimos 20 años se han dilucidado sus bases moleculares; se ha sabido que ambos cuadros surgen de mutaciones en varios genes con traslape considerable (fig. 129-3). 652 FIGURA 1293. Trastornos hereditarios: esferocitosis (HS), eliptocitosis (HE) y estomatocitosis (HSt), tres formas morfológicamente diferentes de la anemia hemolítica congénita. Se ha podido saber que cada una surge de mutación de uno de varios genes, y que mutaciones diferentes del mismo gen originarán una u otra forma. (Consúltese el cuadro 129-3.) PARTE 7 Oncología y hematología (cuadro 129-3). No sólo participan mutaciones de diversos genes, sino que mutaciones individuales del mismo gen también pueden originar manifestaciones clínicas muy distintas. En los casos más leves, la hemólisis suele ser compensada (véase antes), lo que ocasiona variaciones en el tiempo, incluso en el mismo paciente, puesto que las enfermedades concomitantes (p. ej., infecciones) causan descompensación. La anemia casi siempre es normocítica con la morfología característica que confiere su nombre a esta enfermedad. El incremento de la concentración de hemoglobina corpuscular media (MCHC, mean corpuscular hemoglobin concentration) en una biometría hemática debe despertar la sospecha de que existe HS, porque esta última prácticamente es el único trastorno con dicha anomalía. Se ha podido advertir desde hace tiempo que el bazo desempeña una función especial en HS y se vale de un mecanismo doble. Por una parte, a semejanza de otras muchas HA, el propio bazo es el sitio principal de destrucción; por otra parte, el tránsito a través de la circulación esplénica vuelve a los eritrocitos defectuosos más esferocíticos y, en consecuencia, acelera su muerte a pesar de la que puede ocurrir en cualquier otro sitio. En caso de existir el antecedente familiar, por lo común es fácil el diagnóstico con base en las características de la HA y la típica morfología eritrocítica. Sin embargo, es posible que no exista tal antecedente, cuando menos por dos razones. La primera, es que el paciente puede tener una mutación de novo; es decir, aquella que ha ocurrido en la célula germinativa de uno de los progenitores o en el comienzo después de que se formó el cigoto. En segundo lugar, el individuo puede tener una forma recesiva de HS (cuadro 129-3). En esos casos se necesitan estudios más extensos de laboratorio que incluyan la valoración de la fragilidad osmótica, prueba de lisis con glicerol ácido, prueba de fijación con eosina-5′-maleimida (EMA, eosin-5′-maleimide) y la electroforesis en gel de SDS de proteínas de membrana; los estudios anteriores por lo común se realizan en laboratorios con experiencia especial en ese terreno. En ocasiones se logra el diagnóstico definitivo sólo por medio de estudios moleculares que demuestran mutación en uno de los genes que rigen la aparición de HS (cuadro 129-3). TRATAMIENTO A B ESFEROCITOSIS HEREDITARIA Hoy día, no se cuenta con un tratamiento causal contra HS; no se ha detectado el mecanismo preciso para corregir el defecto básico en la estructura de la membrana/citoesqueleto. Ante la participación especial del bazo en HS (véase antes), desde hace mucho se pensaba que una medida terapéutica casi obligatoria era la esplenectomía. Dicha operación puede tener consecuencias graves, razón por la cual se han planteado recomendaciones más claras con base en la gravedad de la enfermedad (y en ella se observó en la medida de lo posible, lo relativo a los resultados de la esplenectomía en parientes del enfermo de HS), como se revisa adelante. En casos leves, es mejor no realizar esplenectomía. En casos moderados se difiere la práctica de ésta hasta la pubertad, o en casos graves hasta que la persona tenga cuatro a seis años de vida. Es indispensable la vacunación antineumocócica antes de la es- C FIGURA 1294. Frotis sanguíneo periférico de pacientes con anomalías en la membrana y el citoesqueleto. A. Esferocitosis hereditaria. B. Eliptocitosis hereditaria, heterocigoto. C. Eliptocitosis, con mutación de ambos alelos del gen para la espectrina α. plenectomía, en tanto que la profilaxia con penicilina después de realizada ha generado controversias. Junto con la esplenectomía, no debe considerarse como un procedimiento obligado la colecistectomía; es necesario realizarla en particular por la técnica laparoscópica sólo si está indicada sobre bases clínicas. CUADRO 1293 Enfermedades hereditarias de la membrana y el citoesqueleto del eritrocito Gen Ubicación cromosómica SPTA1 1q22-q23 SPTB 14q23-q24.1 Proteína producida Enfermedad(es) con determinadas mutaciones (herencia) Comentarios Espectrina alfa HS (recesiva) Rara HE (dominante) Las mutaciones de este gen contribuyen a cerca de 65% de los casos de HE. Las formas más graves pueden deberse a la presentación concomitante de un alelo mutante por lo demás inerte HS (dominante) Rara HE (dominante) Las mutaciones de este gen contribuyen a cerca de 30% de los casos de HE, incluidas algunas formas graves HS (dominante) Contribuye a la mayor parte de los casos de HS Espectrina β ANK1 8p11.2 Ankirina SLC4A1 17q21 Banda 3, también conocida HS (dominante) como AE (conducto aniónico) o AE1 Las mutaciones de este gen contribuyen a cerca de 25% de los casos de HS Ovalocitosis del sureste asiático (dominante) Mutación polimorfa (deleción de 9 aminoácidos); clínicamente asintomática; protección contra Plasmodium falciparum Estomatocitosis Ciertas mutaciones específicas no codificantes modifican la función de las proteínas de un intercambiador aniónico a conductancia catiónica 1p33-p34.2 Banda 4.1 HE (dominante) Las mutaciones de este gen contribuyen a cerca del 5% de los casos de HE, sobre todo con morfología prominente pero sin hemólisis en heterocigotos; hemólisis grave en homocigotos EPB42 15q15-q21 Banda 4.2 HS (recesiva) Las mutaciones de este gen contribuyen a cerca de 3% de los casos RHAG 6p21.1-p11 Antígeno Rhesus Anemia hemolítica no esferocítica crónica (recesiva) Muy raro; se asocia a pérdida total de todos los antígenos de Rh Una mutación específica causa estomatocitosis con hidratación excesiva PIEZO1 16q23-q24 PIEZO1 Estomatocitosis hereditaria por deshidratación (dominante) Conocido también como xerocitosis con pseudohiperpotasemia. El paciente puede ser tratado inicialmente por edema perinatal. PIEZO1 es un conducto de cationes mecanosensible Alteración del transporte de cationes Son padecimientos excepcionales con herencia autosómica dominante que se caracterizan por incremento del sodio intracelular en los eritrocitos con reducción concomitante del potasio; en la práctica, algunas veces se descubren de manera accidental al observar aumento de las concentraciones séricas de K+ (pseudohiperpotasemia). En algunas familias esta anomalía se asocia a un aumento del agua y como resultado los eritrocitos se sobrehidratan (disminución de la MCHC) y en el frotis sanguíneo la palidez central redonda es sustituida por una palidez central lineal, lo que confiere a esta enfermedad el nombre de estomatocitosis (fig. 129-3). En otras familias los eritrocitos se encuentran, por el contrario, deshidratados (MCHC elevada) y su rigidez ulterior confiere a esta enfermedad el nombre de xerocitosis. Cabría suponer que en tales trastornos el defecto primario residiría en un transportador catiónico; de hecho, la xerocitosis es consecuencia de mutaciones en PIEZO1. En otros pacientes con estomatocitosis aparecen mutaciones en otros genes también vinculados con el transporte de solutos (cuadro 129-3), incluidos SLC4A1 (que codifica la banda 3); el gen Rhesus RHAG y el gen SLC2A1 transportador de glucosa, que causa una forma especial llamada criohidrocitosis. La hemólisis varía de un cuadro relativamente leve a otro muy grave. En términos prácticos, es importante saber que la esplenectomía está contraindicada, porque en la mayor parte de los casos va seguida de complicaciones tromboembólicas graves. Anomalías enzimáticas Cuando hay un defecto importante en la membrana o en el citoesqueleto, la hemólisis es una consecuencia directa de la estructura anormal del eritrocito. En vez de ello, si una de las enzimas es defectuosa, sus consecuencias dependerán de la participación precisa de la misma en el aparato metabólico del eritrocito, el cual, en la primera aproximación desempeña dos funciones importantes: 1) suministrar energía en la forma de ATP y 2) evitar el daño oxidativo a la hemoglobina y otras proteínas al aportar suficiente potencial reductor; para lo anterior la molécula básica es NADPH. ANOMALÍAS EN LA VÍA GLUCOLÍTICA Como los eritrocitos durante la evolución de su diferenciación han sacrificado no sólo su núcleo y sus ribosomas sino también sus mitocondrias, dependen en forma exclusiva de la porción anaerobia de la vía glucolítica para producir energía en forma de ATP. La mayor parte del ATP que necesita el eritrocito es para el transporte de cationes contra un gradiente de concentración a través de la membrana. Si esto fracasa, por un defecto de alguna de las enzimas de la vía glucolítica (cuadro 129-4), el resultado será una enfermedad hemolítica. Deficiencia de piruvato cinasa Las anomalías en la vía glucolítica son todas hereditarias y raras. Entre ellas, la deficiencia de piruvato cinasa (PK, pyruvate kinase) es la menos rara y tiene una prevalencia estimada de 1:10 000. Sin embargo, en fecha muy reciente, en algunas poblaciones africanas se identificó una mutación polimorfa PK (E277K) con frecuencias heterocigotas de 1 a 7%, lo cual sugirió que pudiera tratarse de otro polimorfismo vinculado con el paludismo. El cuadro clínico de la deficiencia homocigota de PK (o bialélica compuesta) es el de una HA que a menudo se presenta en el recién nacido con ictericia neonatal; la ictericia persiste y suele asociarse a una reticulocitosis muy elevada. La anemia es de gravedad variable; a veces es tan grave que son indispensables transfusiones sanguíneas con regularidad; en ocasiones es leve y consiste en un trastorno hemolítico casi compensado. Como resultado, el diagnóstico puede retrasarse y en algunos casos se establece en adultos jóvenes, por ejemplo, en una mujer durante su primer embarazo, cuando la anemia puede agravarse. El retraso en el diagnóstico también puede agravarse por el hecho de que la anemia es extraordinariamente bien tolerada, porque el bloqueo metabólico en la última etapa de la glucólisis hace que aumente la cantidad de difosfoglicerato (o DPG; bisphosphoglycerate, fig. 129-1), un efector importante de la curva de disociación de hemoglobina/oxígeno; de ese modo, aumenta el aporte de oxígeno a los tejidos, lo cual constituye una situación altamente compensadora. Anemias hemolíticas y anemia consecutiva a hemorragia aguda Abreviaturas: HE, eliptocitosis hereditaria; HS, esferocitosis hereditaria. CAPÍTULO 129 EPB41 ELIPTOCITOSIS HEREDITARIA HE, HEREDITARY ELLIPTOCYTOSIS La HE es cuando menos tan heterogénea como la HS, ambas en términos genéticos (cuadro 1293, fig. 129-3) y clínicos. De nuevo, la enfermedad recibe su nombre por la forma de los eritrocitos (fig. 129-4B), pero no hay una correlación directa entre la morfología eliptocítica y la gravedad clínica. De hecho, algunos casos leves e incluso asintomáticos muestran casi 100% de eliptocitos, mientras que en casos graves predominan toda clase de poiquilocitos anómalos. Las manifestaciones clínicas y el tratamiento recomendado son similares a los descritos para la HS. Si bien el bazo no siempre interviene de manera tan específica como en la HS, en los casos graves es favorable la esplenectomía. La prevalencia de HE sintomática es similar a la de la HS. Sin embargo, una deleción intraestructural de nueve aminoácidos en el gen SLC4A1 que codifica la banda 3 y que causa la llamada ovalocitosis del sudeste asiático tiene una frecuencia incluso de 7% en algunas poblaciones, tal vez como consecuencia de la mutación “selectiva” del paludismo; es un cuadro asintomático en heterocigotos y probablemente letal en homocigotos. 653 654 CUADRO 1294 Anomalías de enzimas eritrocíticas que producen hemólisis Prevalencia de la deficiencia de la enzima (orden) Manifestaciones clínicas extraeritrocíticas Enzima (acrónimo) Ubicación cromosómica Hexocinasa (HK) 10q22 Muy rara Glucosa-6 fosfatoisomerasa (G6PI) 19q31.1 Rara (4)a NM, SNC Fosfofructocinasa (PFK) 12q13 Muy rara Miopatía Aldolasa 16q22-24 Muy rara Triosa fosfato isomerasa (TPI) 12p13 Muy rara Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPD) 12p13.31-p13.1 Muy rara Comentarios Vía glucolítica Otras isoenzimas conocidas SNC (grave), NM Miopatía Difosfoglicerato mutasa (DPGM) 7q31-q34 Muy rara Fosfoglicerato cinasa (PGK) Xq13 Muy rara Eritrocitosis más que hemólisis Piruvato cinasa (PK) 1q21 Rara (2)a Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) Xq28 Común (1)a Muy raras veces granulocitos Glutatión sintasa β 20q11.2 Muy rara SNC Glutamilcisteína sintasa 6p12 Muy rara SNC Citocromo b5 reductasa 22q13.31-qter Rara SNC SNC SNC, NM Pueden beneficiarse con la esplenectomía Pueden beneficiarse con la esplenectomía Redox En casi todos los casos sólo AHA por factores exógenos desencadenantes PARTE 7 Metahemoglobinemia más que hemólisis Metabolismo de nucleótido Adenilato cinasa (AK) 9q34.1 Muy rara Pirimidina 5’ nucleotidasa (P5N) 3q11-q12 Rara (3)a Puede beneficiarse de esplenectomía a Oncología y hematología Los números del (1) a (4) indican el lugar que ocupan estas enzimopatías en términos de frecuencia. Abreviaturas: AHA, anemia hemolítica adquirida; SNC sistema nervioso central; NM, neuromuscular. TRATAMIENTO DEFICIENCIA DE PIRUVATO CINASA El tratamiento de la deficiencia de piruvato cinasa es en su mayor parte de sostén. En vista del notable incremento en el recambio eritrocítico, se deben administrar en forma constante complementos orales de ácido fólico. Se utilizan transfusiones sanguíneas cuando es necesario y es posible que tenga que añadirse quelación de hierro cuando las necesidades transfusionales son tan considerables que producen una sobrecarga de hierro. En estos pacientes que tienen una enfermedad más grave, puede resultar conveniente la esplenectomía. Hay un solo caso publicado en el que se logró curar la deficiencia de piruvato cinasa con un trasplante de médula ósea proveniente de un hermano con antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen) idéntico y con piruvato cinasa normal. Al parecer, ésta constituye una opción viable en los casos graves siempre y cuando haya un hermano donante. En ratones se han logrado buenos resultados del rescate de la deficiencia hereditaria de PK a través de la transferencia del gen PK humano mediado por lentivirus. El diagnóstico prenatal se ha realizado en una mujer que había procreado un hijo afectado. Otras anomalías en las enzimas glucolíticas Todos estos defectos son raros o muy raros (cuadro 129-4) y todos producen anemia hemolítica de gravedad variable. No es extraño que la sintomatología se encubra como una ictericia neonatal grave, la cual exige exsanguinotransfusión; cuando la anemia es menos grave puede presentarse en una etapa ulterior o incluso mantenerse asintomática o detectarse en forma incidental cuando se realiza una biometría hemática por razones no relacionadas. Suele haber esplenomegalia. Cuando ocurren otras manifestaciones generales, afectan al SNC, algunas veces con retraso mental grave (sobre todo en el caso de deficiencia de la triosa fosfato isomerasa), o al sistema neuromuscular, o ambos. Lo anterior no debe sorprender si consideramos que constituyen genes de “acción interna”. Por lo común no es difícil el diagnóstico de la anemia hemolítica, gracias a la tríada de anemia normomacrocítica, reticulocitosis e hiperbilirrubinemia. En el diagnóstico diferencial de cualquier anemia hemolítica crónica Coombs-negativa hay que considerar las enzimopatías. A diferencia de trastornos de la membrana, en que los eritrocitos presentan las características anormalidades morfológicas, en muchos casos de enzimopatías glucolíticas, un dato característico es que no surgen tales anormalidades. El diagnóstico definitivo se establece cuando se demuestra la deficiencia de una enzima por medio de análisis cuantitativos, que sólo se llevan a cabo en determinados laboratorios especializados. Cuando se sabe que hay una anomalía molecular en la familia, se realiza de manera directa una prueba de DNA, con lo que se evita la necesidad de realizar exámenes enzimáticos. Por supuesto, llegará el momento en que el paciente acudirá al médico con su secuencia de exoma y el médico deberá concentrarse en cuáles genes buscará en dicho archivo. Los principios del tratamiento de tales problemas son similares a los de la deficiencia de PK. En un caso de deficiencia de fosfoglicerato cinasa, será posible controlar las manifestaciones hematológicas por medio del trasplante alógeno de médula ósea (BMT; bone marrow transplantation), pero no se corregirá el daño neurológico. ANOMALÍAS DEL METABOLISMO DE OXIDACIÓNREDUCCIÓN Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) La glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, glucosa-6 phosphate dehydrogenase) es una enzima de mantenimiento fundamental para el metabolismo de oxidación-reducción en las células aerobias (fig. 129-1). En los eritrocitos su función es aún más importante, puesto que constituye la única fuente de NADPH que defiende en forma directa a estas células a través del glutatión (GSH) contra la lesión oxidativa (fig. 129-5). La deficiencia de G6PD es uno de los principales ejemplos de HA por interacción entre una causa intracorpuscular y G6P NADP GSH H2O2 6PG NADPH GSSG H2O G6PD Glutatión reductasa Glutatión peroxidasa Catalasa Sustancias oxidativas Hb(Fe2+) MetHb(Fe3+) FIGURA 1295. Esquema del metabolismo redox en el eritrocito. G6P, glucosa 6-fosfato (glucose 6-phosphate); 6PG, 6-fosfogluconato (6-phosphogluconate); G6PD, glucosa 6-fosfato deshidrogenasa; GSH, glutatión reducido; GSSG, glutatión oxidizado; Hb, hemoglobina; MetHb, metahemoglobina; NADP, fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina; NADPH, fosfato de dinucleótido de nicotinamida adenina reducido. otra extracorpuscular, porque en la mayor parte de los casos la hemólisis es desencadenada por un elemento exógeno. Si bien se observa que en los individuos con deficiencia de G6PD disminuye la actividad de esta enzima en casi todos los tejidos, este fenómeno es menos pronunciado que en los eritrocitos y al parecer no tiene trascendencia en la expresión clínica. FIGURA 1296. Epidemiología de la deficiencia de G6PD en todo el mundo. Los diferentes sombreados indican niveles progresivamente más altos de prevalencia, hasta cerca de 20%; los símbolos de diferente color señalan variantes genéticas individuales de G6PD y cada una tiene una mutación diferente. [Reproducido de L Luzzatto et al. en C Scriver et al. (eds): The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease; 8th edition. New York, McGraw-Hill, 2001.] Anemias hemolíticas y anemia consecutiva a hemorragia aguda Epidemiología La deficiencia de G6PD está distribuida en forma extensa en regiones tropicales y subtropicales del mundo (África, sur de Europa, Medio Oriente, sureste de Asia y Oceanía) (fig. 129-6) y donde sea que las personas de estas regiones hayan emigrado; un cálculo conservador es que por lo menos 400 millones de personas tienen un gen para la deficiencia de G6PD. En varias de estas zonas, la frecuencia de un gen de deficiencia de G6PD puede alcanzar hasta 20% o más. Sería muy extraordinario que un rasgo que produce alteraciones patológicas importantes se difundiera de manera amplia y alcanzara una frecuencia alta en muchas poblaciones sin conferir alguna ventaja biológica. De hecho, la G6PD es uno de los ejemplos mejor descritos de polimorfismos genéticos en la especie humana. Los estudios clínicos y los experimentos in vitro apoyan fuertemente la percepción de que la deficiencia de Manifestaciones clínicas La mayoría de las personas con deficiencia de G6PD se mantienen clínicamente asintomáticas durante toda su vida. Sin embargo, todas ellas tienen un mayor riesgo de presentar ictericia neonatal (NNJ, neonatal jaundice) y el riesgo de sufrir anemia hemolítica aguda cuando se les administran diversas sustancias oxidativas. La NNJ relacionada con deficiencia de G6PD raras veces se presenta al nacimiento; la incidencia máxima de instauración clínica es entre los días dos y tres, y en la mayor parte de los casos la anemia no es grave. En algunos lactantes con deficiencia de G6PD la ictericia neonatal es pronunciada, en especial cuando se acompaña de premadurez, infección o factores ambientales (como el uso de bolitas de naftaleno-alcanfor en la ropa y ropa de cama del bebé) y el riesgo de ictericia neonatal también aumenta cuando existe con una mutación monoalélica o bialélica en el gen de la uridiltransferasa (UGT1A1); estas mismas mutaciones se acompañan de síndrome de Gilbert. Si el tratamiento es incorrecto, la ictericia neonatal que acompaña a la deficiencia de G6PD genera kernícterus y daño neurológico permanente. La anemia hemolítica aguda es resultado de tres tipos de factores desencadenantes: 1) habas, 2) infecciones y 3) fármacos (cuadro 129-5). Lo habitual es que la crisis hemolítica comience con malestar general, debilidad y dolor abdominal o lumbar. Después de varias horas hasta dos o tres días, el paciente manifiesta ictericia y a menudo coloración oscura de la orina por hemoglobinuria. El principio en ocasiones es muy repentino, sobre todo en los casos de favismo infantil. La anemia es de moderada a exagerada, por lo general es normocítica y normocrómica y es secundaria en parte a hemólisis intravascular; por tanto se acompaña de hemoglobinemia, hemoglobinuria, LDH alta y haptoglobina plasmática reducida o ausente. El frotis sanguíneo muestra anisocitosis, policromasia y esferocitos típicos o anemias hemolíticas. La característica más frecuente es la presencia de poiquilocitos aberrantes con eritrocitos que parecen tener una distribución irregular de la hemoglobina (“hemifantasmas”) y eritrocitos que parecen tener partes mordidas (células mordidas o células vacuoladas) (fig. 129-7). Un método clásico rara vez practicado hoy día es la tinción supravital con violeta de metilo, la que, si se realiza en forma pronta, denotará la presencia de cuerpos de Heinz (que consisten en precipitados de hemoglobina desnaturalizada y hemicromos), considerados como un signo del daño oxidativo de los eritrocitos (también se observa en el caso de hemoglobinas inestables). La LDH se incrementa al igual que la bilirrubina no conjugada, lo que indica que también hay hemólisis extravascular. La amenaza más grave de la anemia hemolítica aguda en los adultos es la aparición de insuficiencia renal aguda (extraordinariamente rara en los 655 CAPÍTULO 129 CONSIDERACIONES GENÉTICAS El gen de G6PD está ligado al cromosoma X y esto tiene importantes consecuencias. En primer lugar, dado que los varones sólo tienen un gen para G6PD (es decir, son hemicigotos para este gen), deben ser normales o tener deficiencia de G6PD. En cambio, las mujeres, que tienen dos genes para G6PD, pueden ser normales, presentar deficiencia (homocigotas) o encontrarse en un estado intermedio (heterocigotas). Como resultado del fenómeno de la desactivación del cromosoma X, las mujeres heterocigotas presentan mosaicismo genético, con proporciones muy variables de células normales y deficientes en G6PD y un grado igualmente variable de expresión clínica; algunas mujeres heterocigotas pueden ser afectadas igual que los varones hemicigotos. La forma enzimáticamente activa de G6PD es un dímero o un tetrámero de una sola subunidad de proteína de 514 aminoácidos. Se ha observado que los sujetos con deficiencia de G6PD invariablemente tienen mutaciones en la región de codificación del gen para G6PD (fig. 129-5). Casi todas las 180 diferentes mutaciones conocidas son mutaciones puntuales de aminoácidos, que comprenden sustituciones de un solo aminoácido en la proteína de G6PD. En la mayor parte de los casos, estas mutaciones provocan deficiencia de G6PD al reducir la estabilidad in vivo de la proteína; por tanto, se acelera en gran medida el deterioro fisiológico en la actividad de G6PD que tiene lugar mientras envejecen los eritrocitos. En algunos casos la sustitución de aminoácidos repercute también en la función catalítica de la enzima. Entre estas mutaciones, un grupo definido es el que causa anemia hemolítica no esferocítica crónica (CNSHA, chronic nonspherocytic hemolytic anemia; véase “Manifestaciones clínicas” más adelante). Este fenotipo clínico mucho más grave se puede atribuir en algunos casos a cambios cualitativos adversos (p. ej., una menor afinidad por el sustrato, glucosa-6-fosfato) o tan sólo al hecho de que la deficiencia enzimática es más exagerada porque la inestabilidad de las enzimas es más pronunciada. Por ejemplo, un grupo de mutaciones localizadas dentro o cerca de la interfaz del dímero, evidentemente comprometen en forma grave la formación de éste. G6PD ha sido elegida por el parásito del paludismo, Plasmodium falciparum en virtud de que confiere una resistencia relativa contra esta infección, que es muy letal. Diversas variantes de G6PD subyacen a la deficiencia de G6PD en diferentes partes del mundo. Algunas de las variantes más generalizadas son G6PD mediterránea en las orillas del mar Mediterráneo, en el Medio Oriente y en la India; G6PD A en África y en el sur de Europa; G6PD Vianchan y G6PD Mahidol en el sureste de Asia; G6PD Cantón en China, y G6PD Unión en todo el mundo. La heterogeneidad de las variantes polimórficas de G6PD es prueba de su origen independiente y apoya la noción de que han sido seleccionadas por una sustancia ambiental común, en congruencia con el concepto de la evolución convergente (fig. 129-6). 656 CUADRO 1295 Fármacos que conllevan riesgo de hemólisis clínica en personas con deficiencia de G6PD Antipalúdicos Riesgo definido Posible riesgo Riesgo dudoso Primaquina Cloroquina Quinina Sulfametoxazol Sulfasalazina Sulfisoxazol Otros Sulfadimidina Sulfadiazina Trimetoprim con sulfametoxazol Ciprofloxacina Cloranfenicol Ácido nalidíxico Norfloxacina Ácido p-aminosalicílico Dapsona/clorproguanila Sulfonamidas/sulfonas Dapsona Antibacterianas/antibióticos Nitrofurantoína Niridazol Antipiréticos/analgésicos Acetinilida Ácido acetilsalicílico en dosis altas (>3 g/día) Fenazopiridina Ácido acetilsalicílico <3 g/día Paracetamol Fenacetina Otros Naftaleno Análogos de la vitamina K Doxorrubicina Azul de metileno Ácido ascórbico >1 g Probenecid Rasburicasa PARTE 7 a Comercializado como Lapdap del 2003 a 2008. Oncología y hematología niños). Una vez que se supera la amenaza de la anemia aguda y cuando no hay trastornos concomitantes, la recuperación completa después de la anemia hemolítica aguda asociada a la deficiencia de G6PD es la regla. La primaquina (PQ; primaquine) permitió el descubrimiento de la deficiencia de G6PD, pero más adelante el fármaco no tuvo mucha notoriedad porque no fue necesario para tratar el paludismo letal por P. falciparum. En la actualidad se ha reavivado el interés por la PQ porque constituye el único fármaco eficaz para eliminar los gametocitos de P. falciparum (de este modo se evita la transmisión ulterior) y para eliminar los hipnozoítos de Plasmodium vivax (y con ello se evita la recidiva endógena). En países que intentan eliminar el paludismo, hay reclamos para la administración masiva de PQ, situación que debe acompañarse con la práctica de métodos para valorar G6PD. En el otro extremo del espectro histórico, la adición final a la lista de posibles fármacos hemolíticos (cuadro 129-5) está la rasburicasa; una vez más, es indispensable la detección de deficiencia de G6PD antes de administrar dicho fármaco, porque se han señalado casos letales en neonatos con daño renal y en adultos con el síndrome de lisis tumoral. Una pequeña minoría de los sujetos con deficiencia de G6PD tiene CNSHA de gravedad variable. El paciente casi siempre es varón, por lo general con antecedente de ictericia neonatal, que puede presentar anemia, ictericia inexplicable o a causa de cálculos biliares a una edad más avanzada. Puede haber esplenomegalia. La gravedad de la anemia fluctúa desde indeterminada hasta dependiente de la transfusión. La anemia suele ser normocítica o macrocítica, con reticulocitosis. Hay un aumento de la bilirrubina y de la LDH. Aunque la hemólisis, por definición, es crónica en estos pacientes, también son vulnerables a la lesión oxidativa aguda y, por tanto, las mismas sustancias que pueden ocasionar anemia hemolítica aguda en las personas con el tipo ordinario de deficiencia de G6PD producirán exacerbaciones graves en individuos con la variante grave de la deficiencia de G6PD. En algunos casos de CNSHA, la deficiencia de G6PD es tan grave en los granulocitos que limita la tasa de su estallido oxidativo, con el consecutivo aumento en la susceptibilidad a las infecciones bacterianas. Diagnóstico de laboratorio La sospecha de deficiencia de G6PD se confirma con métodos semicuantitativos conocidos como estudios de detección sistemática, que son apropiados para aplicarse en la población y que permiten clasificar de manera correcta a los varones, en estado de equilibrio, como normales para G6PD o con deficiencia de G6PD. Sin embargo, en la práctica, suele necesitarse un estudio diagnóstico cuando el paciente ha tenido un ataque hemolítico; esto implica que se han destruido en forma selectiva los eritrocitos más viejos y más deficientes en G6PD y que los eritrocitos jóvenes, al tener una mayor actividad de G6PD, se están liberando a la circulación sanguínea. En estas circunstancias, sólo un estudio cuantitativo permite dar un resultado definitivo. En los varones, esta prueba permitirá identificar hemicigotos normales y hemicigotos con deficiencia de G6PD; entre las mujeres se pasará por alto a algunas heterocigotas, pero se identificará a las que tienen más riesgo de hemólisis. Por supuesto, la deficiencia de G6PD también se diagnostica con pruebas de DNA. TRATAMIENTO FIGURA 1297. Frotis de sangre periférica de un niño con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que presentó hemólisis. Se advierte que los eritrocitos tienen formas anómalas y parece que tienen “mordeduras”. (Con autorización de MA Lichtman et al.: Lichtman’s Atlas of Hematology http://www.access medicine.com. Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc.) DEFICIENCIA DE G6PD La anemia hemolítica aguda en la deficiencia de G6PD en gran parte es prevenible si se evita la exposición a factores desencadenantes en sujetos detectados con anterioridad. Desde luego, la aplicabilidad y la rentabilidad de la detección sistemática dependen de la prevalencia de deficiencia de G6PD en cada comunidad. En los individuos con deficiencia de G6PD, el favismo se previene si se evita el consumo de habas. La hemólisis farmacológica se previene mediante la realización de pruebas para detectar deficiencia de G6PD antes de prescribir medicamentos. En la mayor parte de los casos es posible utilizar otro fármaco. Ante un caso de anemia hemolítica aguda y una vez que se diagnostica su causa, no suele ser necesario administrar tratamiento específico, pero algunas anemias pronunciadas constituyen urgencias médicas, sobre todo en los niños, y es indispensable emprender acciones inmediatas, incluidas transfusiones sanguíneas. Éste fue el caso con la combinación de fármacos antipalúdicos que contienen dapsona (llamado Lapdap, introducido en el año 2003) que causó episodios hemolíticos agudos graves en niños con paludismo en varios países de África; des- pués de unos años se retiró del mercado. En caso de insuficiencia renal aguda se realiza hemodiálisis, pero en ausencia de nefropatía previa el paciente casi siempre se recupera. El tratamiento de la ictericia neonatal que acompaña a la deficiencia de G6PD es el mismo que el de la ictericia neonatal por cualquier otra causa. En los casos de CNSHA, si la anemia no es grave, basta con los complementos de ácido fólico administrados en forma periódica y la vigilancia hematológica con regularidad. Es importante evitar la exposición a fármacos potencialmente hemolíticos y está indicada la transfusión sanguínea cuando ocurren exacerbaciones, sobre todo en forma concomitante a infecciones intercurrentes. En ocasiones se necesitan transfusiones sanguíneas periódicas y se instaura la quelación de hierro apropiada en estos casos. A diferencia de la esferocitosis hereditaria, no hay datos de destrucción selectiva de eritrocitos en el bazo; sin embargo, en la práctica la esplenectomía ha resultado beneficiosa en los casos graves. Síndrome hemolítico urémico familiar (atípico) El término de síndrome hemolítico urémico familiar (atípico) se utiliza para referirse a un grupo de enfermedades infrecuentes, sobre todo en niños, que se caracterizan por anemia hemolítica microangiopática con eritrocitos fragmentados en el frotis de sangre periférica, trombocitopenia (casi siempre leve) e insuficiencia renal aguda. (La palabra atípica forma parte de la frase porque el síndrome hemolítico urémico típico es el que es producido por la infección con Escherichia coli productora de toxina Shiga.) Hace poco se descubrió la base genética del HUS (aHUS). Al estudiar a más de 100 familias se observó que los miembros que padecían HUS tenían mutaciones en varios ANEMIA HEMOLÍTICA ADQUIRIDA Destrucción mecánica de los eritrocitos Los eritrocitos se caracterizan por su capacidad plástica extraordinaria, es decir, su facultad de deformación que les permite transcurrir a través de capilares más angostos que ellos mismos, miles de veces en su vida; cuando menos hay dos situaciones en que se rompen como consecuencia de la fuerza tangencial y tal vez del desgaste; el resultado es la hemólisis intravascular que culmina en hemoglobinuria (cuadro 129-6). Una situación es aguda y provocada, la hemoglobinuria de la marcha. No se conoce la razón por la que un corredor de maratón padece esta complicación en una ocasión y en otra no lo hace (quizá debe cambiar su calzado). Existe otro síndrome similar que aparece después de bailar descalzo durante un tiempo prolongado o tocar frenéticamente los bongós. La otra situación es yatrógena y crónica (se le denomina anemia hemolítica microangiopática). Se observa en pacientes con prótesis valvulares cardiacas, en especial en caso de insuficiencia previa a la cirugía. Si la hemólisis ulterior al traumatismo mecánico de los eritrocitos es leve y el suministro de hierro es suficiente, la anemia se compensa en gran parte. CUADRO 1296 Enfermedades/situaciones clínicas con hemólisis predominantemente intravascular Procedimiento diagnóstico apropiado Inicio/evolución Principal mecanismo Transfusión de sangre incompatible Súbito Casi siempre incompatibilidad ABO Se repite el estudio de compatibilidad cruzada Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) Crónica con exacerbaciones agudas Destrucción de eritrocitos negativos para CD59, mediada por complemento (C) Citometría de flujo para desExacerbaciones por la activación del cubrir una población eritrocomplemento a través de cualcítica negativa para CD59 quier vía Criohemoglobinuria paroxística Aguda Lisis inmunitaria de eritrocitos normales Prueba de anticuerpo de Donath-Landsteiner A menudo desencadenada por la infección vírica Septicemia Muy aguda Exotoxinas producidas por Clostridium perfringens Hemocultivos Otros microorganismos pueden ser la causa Microangiopática Aguda o crónica Fragmentación eritrocítica Morfología eritrocítica en el frotis sanguíneo Diferentes causas que fluctúan desde la lesión endotelial hasta el hemangioma y la válvula cardiaca protésica con filtración Hemoglobinuria por marcha Súbito Destrucción mecánica Obtención de antecedentes específicos Favismo Agudo Destrucción de fracción más antigua de eritrocitos deficientes en G6PD Análisis de G6PD Abreviatura: G6PD, glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Comentarios Desencadenada por la ingestión de un plato grande de habas, pero el factor desencadenante puede ser alguna infección o algún fármaco Anemias hemolíticas y anemia consecutiva a hemorragia aguda DEFICIENCIA DE PIRIMIDINA 5’NUCLEOTIDASA P5N La P5N es una enzima fundamental para el catabolismo de los nucleótidos que se forman por la degradación de ácidos nucleicos durante las últimas fases de la maduración de las células eritroides. Se desconoce la manera exacta cómo esta deficiencia provoca anemia hemolítica, pero una de sus características más distintivas es la anomalía morfológica de los eritrocitos conocida como punteado basófilo. Este fenómeno es raro, pero ocupa quizá el tercer lugar en frecuencia entre los defectos enzimáticos de los eritrocitos (después de la deficiencia de G6PD y PK). La anemia perdura durante toda la vida, su gravedad es variable y algunas veces responde a la esplenectomía. 657 CAPÍTULO 129 Otras anormalidades en el sistema redox Como se mencionó, la GSH es importante en la defensa frente a la tensión oxidativa. Los defectos hereditarios en el metabolismo de la GSH son muy raros, pero cualquiera da origen a anemia hemolítica crónica (cuadro 129-4). Una anemia hemolítica grave rara y peculiar, que por lo general cede en forma espontánea y que ocurre en el primer mes de vida, denominada poiquilocitosis infantil, se asocia a deficiencia de glutatión peroxidasa (GSHPx) debido no a una anomalía hereditaria sino a una deficiencia nutricional transitoria de selenio, un elemento esencial para la actividad de la glutatión peroxidasa. genes que codifican proteínas reguladoras del complemento: factor H del complemento (CFH), CD46 o proteína cofactor de membrana (MCP), factor I del complemento (CFI), componente C3 del complemento, factor B del complemento (CFB) y trombomodulina. Por tanto, mientras que las demás anemias hemolíticas hereditarias son causadas por anomalías intrínsecas de los eritrocitos, en este grupo la hemólisis es resultado de un defecto hereditario extrínseco a los eritrocitos (cuadro 129-1). La regulación de la secuencia del complemento se repite en forma considerable, por lo que en un estado estable es posible tolerar cualquiera de las anomalías antes descritas. No obstante, cuando una infección simultánea o algún otro factor desencadenante activa el complemento a través de la vía alterna, la deficiencia de alguno de los reguladores del complemento se vuelve trascendental. Las células endoteliales se lesionan, sobre todo en el riñón y al mismo tiempo y en parte como resultado de este fenómeno, se produce una hemólisis rápida [de ahí que el HUS por toxina Shiga (cap. 149) se considere como fenocopia del aHUS]. El HUS atípico es una enfermedad grave con una letalidad que alcanza 15% durante la fase aguda y de hasta 50% en los casos que degeneran en nefropatía terminal. En ocasiones, los pacientes con aHUS presenta remisión espontánea, pero dado que tiene su origen en una anormalidad hereditaria, no cabe la sorpresa de que ante la exposición renovada a un elemento desencadenante tienda a reaparecer el síndrome; cuando así acaece, el pronóstico siempre es grave. El tratamiento corriente ha sido el intercambio plasmático, que aportará el complemento regulador, en deficiencia. El eculizumab, inhibidor anti-C5 del complemento (véase adelante), según algunos estudios, mejoró enormemente el cuadro microangiopático con mejoría en el número de plaquetas y en la función renal y con ello eliminó la necesidad de plasmaféresis. Queda por corroborar la forma en que la administración de dicho fármaco tendrá que continuarse en pacientes individuales o si influirá en el dilema controvertido del trasplante de riñones (e hígado). 658 Cuando la anemia es más pronunciada, muchas veces es necesario operar de nuevo para corregir la insuficiencia. Infecciones Con mucho, la causa infecciosa más frecuente de anemia hemolítica en zonas endémicas es el paludismo (cap. 248). En otras partes del mundo es probable que la causa más frecuente sea Escherichia coli 0157:H7 productora de toxina Shiga, que en la actualidad se reconoce como la principal causa del HUS, más en niños que en adultos (cap. 149). La hemólisis intravascular grave producida por una toxina con actividad de lecitinasa, tiene lugar con la septicemia por Clostridium perfringens, sobre todo después de una herida abierta, aborto séptico o como un accidente catastrófico por la administración de una unidad de sangre contaminada. En contadas ocasiones o quizá nunca en los niños, se observa HA junto con infecciones o endocarditis por diversos microorganismos. Además, las infecciones por bacterias y virus ocasionan HA por un mecanismo indirecto (consúltese la sección anterior sobre deficiencia de G6PD y el cuadro 129-6). PARTE 7 Anemias hemolíticas inmunitarias Las anemias de esta categoría surgen gracias a dos mecanismos distintos: 1) surgen autoanticuerpos verdaderos dirigidos contra el antígeno eritrocítico, es decir, una molécula presente en la superficie de dichas células; 2) cuando un anticuerpo dirigido contra una molécula particular (como un fármaco) reacciona con ella, quedan atrapados los eritrocitos en la reacción y, con ello, son dañados o destruidos. Los anticuerpos afectados difieren en sus temperaturas de reactividad óptima y por ello se les clasifica en las antiguas categorías de “crioanticuerpos” y “termoanticuerpos” (cuadro 129-7). Las HA mediadas por autoanticuerpos pueden surgir en forma aislada (situación en la cual se le denomina idiopáticas), o como parte de un trastorno autoinmunitario sistémico como el lupus eritematoso sistémico. En este apartado nos ocuparemos de los cuadros clínicos más característicos. Oncología y hematología ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA AIHA Una vez que el eritrocito queda cubierto por un autoanticuerpo (consúltese el paso 1 en párrafos anteriores) quedará destruido por uno o más mecanismos. En casi todos los casos, la porción Fc del anticuerpo será reconocida por el receptor Fc de los macrófagos, lo cual inducirá la eritrofagocitosis. Por ello, se producirá la destrucción eritrocítica siempre que abunden los macrófagos, por ejem- CUADRO 1297 Clasificación de anemias hemolíticas hereditarias adquiridas plo, en el bazo, el hígado o la médula ósea, situación llamada hemólisis extravascular (fig. 129-8). Gracias a la anatomía especial del bazo, éste es particularmente eficaz para atrapar eritrocitos revestidos de anticuerpos y a menudo constituye el sitio predominante de destrucción eritrocítica (hemocatéresis). En determinadas circunstancias la naturaleza del anticuerpo (casi siempre IgM) es tal que el complejo antígeno-anticuerpo en la superficie de los eritrocitos activa al complemento (C). En consecuencia, se forma gran cantidad de complejo de ataque de membrana y los eritrocitos se destruyen directamente; esto se conoce como hemólisis intravascular. Manifestaciones clínicas AIHA es un cuadro grave y sin tratamiento apropiado, genera una mortalidad aproximadamente de 10%. El comienzo de la AIHA a menudo es repentino y manifiesto. La concentración de hemoglobina desciende en un lapso de varios días hasta 4 g/100 mL; la eliminación masiva de eritrocitos provoca ictericia y algunas veces se acompaña de esplenomegalia. Ante esta tríada, se sospecha fuertemente de AIHA. Cuando la hemólisis es (en parte) intravascular, el signo característico es la hemoglobinuria, que el paciente refiere o el médico debe averiguar. La prueba diagnóstica para AIHA es el análisis de la antiglobulina, creado en 1945 por R. R. A. Coombs y conocido desde entonces por su nombre. La ventaja de esta prueba es que detecta en forma directa al mediador patogénico de la enfermedad, es decir, la presencia del anticuerpo en los propios eritrocitos. Cuando la prueba es positiva, confirma el diagnóstico y cuando es negativa el diagnóstico es poco probable. Sin embargo, la sensibilidad de la prueba de Coombs varía con la técnica utilizada y en los casos dudosos vale la pena repetir el análisis en un laboratorio especializado; el término AIHA con prueba de Coombs negativa es el último recurso. En algunos casos el autoanticuerpo tiene una identidad definida: puede ser específico para un antígeno que pertenezca al sistema Rhesus (a menudo es anti-e). En muchos casos se le considera “inespecífico” porque reacciona con casi todos los tipos de eritrocitos. Al aparecer AIHA en una persona que desde antes sabía que tenía lupus sistémico o leucemia linfocítica crónica, por ejemplo (cuadro 129-7), tal situación tendrá el nombre de complicación; por lo contrario, si AIHA se presenta aisladamente, podría ser un dato de que existe un cuadro de fondo que es importante identificar. En ambos casos, no hay certeza de lo que ocasiona AIHA tal como ocurre con otros trastornos autoinmunitarios. En algunos casos, durante la primera presentación o después, la AIHA se asocia a trombocitopenia autoinmunitaria (síndrome de Evans). Tipo de anticuerpo Entorno clínico Primaria Secundaria a infección viral Variante criohemolítica predominantemente IgM, con temperatura óptima de 4-30°C CAD EBV CMV Otras Secundaria desInfección por Mycoplasma, pués de otras hemoglobinuria crióinfecciones gena paroxística Secundaria CAD en: después de otras Enfermedad de enfermedades o Waldenström acompañando a Linfoma ellas Consecuencia de fármacos: anemia hemolítica inmunitaria farmacoinducida Termohemolítica predominantemente IgG, con temperatura óptima de 37°C; o mixta AIHA (idiopática) VIH Vacunas virales AIHA en: SLE CLL Otros cánceres Trastornos inflamatorios crónicos (como IBD) Después de HSCT alógena Pequeña proporción Mayoría: en la actualidad, (p. ej., con la lenalidomuchos de los fármacos mida) causales comunes son cefotetán, ceftriaxona, piperacilina Formas farmacodependientes: los anticuerpos destruyen eritrocitos solamente cuando está presente el fármaco (p. ej., en contadas ocasiones, la penicilina) Forma farmacoindependiente: los anticuerpos destruyen los eritrocitos incluso en ausencia del fármaco (como en caso de la metildopa) Abreviaturas: AIHA, anemia hemolítica autoinmunitaria; CAD, enfermedad por crioaglutininas; CLL, leucemia linfocítica crónica; CMV, citomegalovirus; EBV, virus de Epstein-Barr; VIH, virus de inmunodeficiencia humana; HSCT, trasplante de hemoblastos; IBD, enfermedad intestinal inflamatoria; SLE, lupus eritematoso sistémico. TRATAMIENTO ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA La AIHA aguda grave es una urgencia médica. El tratamiento inmediato casi siempre incluye transfusión de eritrocitos. Esto plantea un problema especial debido a que si el anticuerpo que interviene es “inespecífico”, todas las unidades de sangre que se sometan a pruebas de compatibilidad cruzada serán incompatibles. En estos casos, a menudo es correcto, paradójicamente, aplicar transfusión de sangre incompatible y la justificación es que los eritrocitos administrados por transfusión serán destruidos igual que los propios eritrocitos del paciente y, mientras tanto, el paciente se mantiene vivo. La situación mencionada obliga a establecer una relación cercana y comprensión entre la unidad médica que trata al paciente y el laboratorio de serología/transfusiones de sangre. En la medida en que la anemia no causa inmediatamente la muerte, habrá que diferir la transfusión de sangre (porque los problemas de compatibilidad pueden agravarse con cada unidad de sangre transfundida), e iniciar inmediatamente el tratamiento médico a base de prednisona (1 mg/kg de peso al día), con el cual se logrará una remisión rápidamente cuando menos en la mitad de los pacientes. Se consideró al rituximab (anti-CD20) como tratamiento de segunda línea, pero cada vez es más probable que una dosis relativamente pequeña (100 mg/semana × 4) de dicho fármaco, junto con prednisona, terminen por constituir un tratamiento normativo de primera línea. Es muy alentador que con tal estrategia al parecer disminuya la cifra de recidivas, situación común en AIHA. En el caso de personas que muestran recidiva o que son rebeldes al tratamiento médico habrá que considerar la extirpación del bazo, la cual, a pesar de que no cura la enfermedad, puede producir beneficio significativo al eliminar el sitio principal de hemólisis y con ello mejorar la anemia, disminuir la necesidad de otros tratamientos o ambos fines (p. ej., la dosis de prednisona). Desde la introducción del rituximab se han tornado agentes de segunda o tercera línea fármacos como azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina y concentrado inmunoglobulínico intravenoso. En casos rebeldes y graves muy raros habrá que pensar en el trasplante de eritroblastos autólogos o alógenos. 659 FIGURA 1298. Mecanismo de destrucción inmunitaria de los eritrocitos mediada por anticuerpos. ADCC, citotoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpos. (Tomado de N Young et al.: Clinical Hematology, Philadelphia, Elsevier, 2006; con autorización.) CAD no es fácil. La transfusión sanguínea no es muy eficaz porque los eritrocitos de donante son I-positivos y se eliminarán con rapidez. El tratamiento inmunodepresor/citotóxico con azatioprina o ciclofosfamida reduce la concentración de anticuerpos, pero su eficacia clínica es limitada y, en vista de la naturaleza crónica de esta enfermedad, los efectos secundarios llegan a ser inaceptables. A diferencia de la AIHA, la prednisona y la esplenectomía no surten efecto. Con la plasmaféresis se eliminarán anticuerpos y en teoría es una estrategia racional, pero es una técnica laboriosa y debe realizarse a intervalos frecuentes para que se obtengan beneficios. El tratamiento de CAD ha cambiado significativamente con el advenimiento del rituximab; su utilidad en CAD no es tan grande como en el caso de AIHA, pero reaccionan a él 60% de los pacientes y las remisiones pueden durar más con la combinación de rituximab-fludarabina. Ante la evolución clínica larga de CAD queda por corroborar el calendario o periodicidad con que deben administrarse tales agentes. CRIOAGLUTININEMIA Este término se utiliza para una forma de AIHA crónica que suele afectar a los ancianos y que tiene características clínicas y patológicas especiales. En primer lugar, el término crio alude al hecho de que el autoanticuerpo que interviene reacciona mal o no reacciona siquiera con los eritrocitos a temperaturas de 37°C, pero su reacción es intensa a temperaturas más bajas. En consecuencia, la hemólisis es más notable cuanto más se exponga el cuerpo al frío. El anticuerpo suele ser una IgM, por lo general tiene una especificidad anti-I (el antígeno I se presenta en los eritrocitos de casi todas las personas) y puede tener un título muy elevado (se ha observado 1:100 000 o más). En segundo lugar, el anticuerpo es producido por un clon expandido de linfocitos B y a veces su concentración plasmática es tan alta que se manifiesta como una espiga en la electroforesis de proteínas plasmáticas, es decir, como una gammapatía monoclonal. En tercer lugar, puesto que el anticuerpo es IgM, la crioaglutininemia (CAD, cold agglutinin disease) guarda relación con la macroglobulinemia de Waldenström ([WM, Waldenström macroglobulinemia]; cap. 136), aunque en gran parte de los casos no se presentan las demás manifestaciones clínicas de esta enfermedad. Por consiguiente, la CAD debe considerarse como una forma de WM, es decir, un linfoma de linfocitos B maduros de baja malignidad que se manifiesta en una etapa anterior debido a que las propiedades biológicas singulares de la IgM que produce originan el cuadro clínico de la HA crónica. En las formas leves de CAD, el evitar la exposición al frío puede ser todo lo que se necesite para que el paciente tenga una calidad de vida razonablemente cómoda, pero en las formas más graves el tratamiento de la Agentes tóxicos y fármacos Diversas sustancias químicas con capacidad oxidativa, medicinales o no, originan hemólisis incluso en personas que no muestran deficiencia de G6PD (véase párrafos anteriores). Entre los ejemplos están el oxígeno hiperbárico (o el oxígeno al 100%), nitratos, cloratos, azul de metileno, dapsona, cisplatino e innumerables compuestos aromáticos (cíclicos). Otras sustancias químicas pueden ser hemolíticas a través de mecanismos no oxidativos desconocidos en gran medida y entre los ejemplos están arsano, estibano, cobre y plomo. La HA causada por saturnismo se caracteriza por moteado basófilo; de hecho es una fenocopia la que se observa en la deficiencia de P5N (consúltese párrafos anteriores), lo cual sugiere que es mediada, cuando menos en parte, por la inhibición de la enzima por acción del plomo. En los casos anteriores la hemólisis al parecer es mediada por una acción química directa en los eritrocitos; sin embargo, los medicamentos que ocasionan hemólisis lo hacen a través de otros dos mecanismos, como mínimo. 1) Un fármaco puede comportarse como hapteno e inducir la producción de anticuerpos; en casos poco comunes ocurre con la penicilina. Con la exposición ulterior quedan atrapados los eritrocitos como “espectadores inocentes”, en la reacción entre la penicilina y los anticuerpos antipenicilina. La hemólisis cederá tan pronto se interrumpa la administración del antibiótico. 2) Un fármaco puede desencadenar tal vez a través de la “simulación”, la producción de un anticuerpo contra un antígeno eritrocítico. El ejemplo mejor conocido es el de la metildopa, antihipertensor que no se usa ya, el que, en una pequeña fracción de pacientes, estimulaba la producción del anticuerpo Rhesus anti-e. En sujetos con el antígeno comentado, el Anemias hemolíticas y anemia consecutiva a hemorragia aguda CRIOHEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA La criohemoglobinuria paroxística (PCH, paroxysmal cold hemoglobinuria) es una forma bastante rara de AIHA que se presenta sobre todo en los niños, en general desencadenada por una infección viral, que casi siempre cede en forma espontánea y se caracteriza por la implicación del llamado anticuerpo de Donath-Landsteiner. Este anticuerpo in vitro tiene características serológicas singulares: tiene especificidad anti-P y se une a los eritrocitos sólo a una baja temperatura (la óptima es de 4°C), pero cuando la temperatura se eleva a 37°C ocurre hemólisis en presencia de complemento. En consecuencia, in vivo ocurre una hemólisis intravascular que produce hemoglobinuria. En términos clínicos, el diagnóstico diferencial debe incluir otras causas de hemoglobinuria (cuadro 129-6), pero la presencia del anticuerpo Donath-Landsteiner demostrará PCH. Se necesita tratamiento de apoyo activo, en especial transfusión sanguínea, para controlar la anemia; después, la recuperación es la regla. CAPÍTULO 129 (ADCC) 660 anti-e es un autoanticuerpo verdadero que en esa situación origina HA autoinmunitaria (véase más adelante). Por lo común la situación anterior cede poco a poco una vez que se interrumpe el uso de metildopa. La hemólisis intravascular grave es causada por el veneno de algunas serpientes (cobras y víboras) y HA también puede aparecer después de picaduras de arañas. PARTE 7 Hemoglobinuria paroxística nocturna Se trata de una anemia hemolítica crónica adquirida caracterizada por hemólisis intravascular persistente sujeta a exacerbaciones recurrentes. Además de hemólisis, a menudo se acompaña de pancitopenia y clara tendencia hacia la formación de trombosis venosas. Esta tríada convierte a la hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) en un trastorno clínico singular; sin embargo, cuando no se manifiestan estas tres características al inicio del cuadro clínico, el diagnóstico suele retrasarse, aunque casi siempre se establece mediante los estudios de laboratorio apropiados (véase más adelante en este capítulo). La PNH tiene más o menos la misma frecuencia en varones que en mujeres y se encuentra en todas las poblaciones del mundo, pero es una enfermedad rara; su prevalencia es de cinco casos por millón de habitantes (puede ser un poco menos rara en el sureste asiático y en el Lejano Oriente). No hay datos de susceptibilidad hereditaria. Nunca se ha comunicado la PNH como una enfermedad congénita, pero puede presentarse en niños pequeños o en personas que se encuentran en su séptimo decenio de vida, aunque la mayoría de los pacientes son adultos jóvenes. Oncología y hematología MANIFESTACIONES CLÍNICAS El paciente puede buscar atención médica porque por la mañana ha expulsado “sangre en vez de orina” (fig. 129-9). Este episodio perturbador o temible se considera el cuadro clásico, pero muy a menudo este síntoma pasa desapercibido o se oculta. De hecho, muy a menudo el problema es el diagnóstico diferencial de la anemia, ya sea sintomática o descubierta en forma accidental. Algunas veces, la anemia se acompaña desde el principio de neutropenia, trombocitopenia o ambas, lo que indica la presencia de insuficiencia medular (véase más adelante). Otros enfermos manifiestan crisis recurrentes de dolor abdominal intenso, lo que dificulta el establecimiento de un diagnóstico específico y al final se descubre que es secundario a trombosis. Cuando la trombosis afecta las venas hepáticas puede ocasionar hepatomegalia aguda y ascitis, es decir, un síndrome clásico de Budd-Chiari, el cual, cuando no se acompaña de una hepatopatía, hará pensar en la posibilidad de una hemoglobinuria paroxística nocturna. La evolución natural de la PNH puede prolongarse por décadas. Sin tratamiento, la mediana de supervivencia es de unos ocho a 10 años; la causa más común de defunción es la trombosis venosa seguida de infección secundaria a neutropenia grave y hemorragia consecutiva a trombocitopenia grave. Raras veces (cerca de 1 a 2% de los casos), la PNH termina en una leucemia mieloide aguda. Por otra parte, está bien documentada la recuperación espontánea completa después de la PNH, aunque raras veces ocurre. ESTUDIOS DE LABORATORIO Y DIAGNÓSTICO El dato más constante en el análisis sanguíneo es la anemia, que puede fluctuar de leve o moderada a muy grave. La anemia suele ser normomacrocítica, con morfología eritrocítica FIGURA 1299. Muestras consecutivas de orina de un paciente con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH). Es probable que la variación en la gravedad de la hemoglobinuria a las pocas horas sea específica de este trastorno. normal y sin mayores datos; si el MCV está elevado, suele deberse en gran medida a la reticulocitosis, que puede ser muy intensa (hasta 20% o hasta 400 000/μL). La anemia puede volverse microcítica si se le permite al paciente caer en ferropenia como resultado de la hematuria crónica (hemoglobinuria). La bilirrubina no conjugada está leve o moderadamente alta, la LDH casi siempre está muy elevada (son comunes valores del orden de millares) y la haptoglobina no suele ser detectable. Todos estos datos permiten el diagnóstico de HA. La hemoglobinuria muchas veces se observa en una muestra aleatoria de orina; de lo contrario, vale la pena obtener varias muestras de orina porque la hemoglobinuria cambia de forma sorprendente de un día a otro, incluso de una hora a otra. Por lo general la médula ósea es celular, con hiperplasia eritroide pronunciada o masiva, a menudo con características diseritropoyéticas leves o moderadas (esto no justifica confundir PNH con síndrome mielodisplásico). En alguna etapa de la enfermedad, la médula puede volverse hipocelular o incluso definitivamente aplásica (véase más adelante). El diagnóstico definitivo de PNH debe basarse en la demostración de una proporción sustancial de los eritrocitos del paciente con una mayor susceptibilidad al complemento (C), por la deficiencia de proteínas en su superficie (en particular CD59 y CD55) que en condiciones normales protegen a los eritrocitos del complemento activado. La prueba de hemólisis con sacarosa no es fiable y la prueba del suero acidificado (Ham) se lleva a cabo en pocos laboratorios. La norma de referencia en la actualidad es la citometría de flujo, que puede realizarse en granulocitos lo mismo que en eritrocitos. Una distribución bimodal de las células, con una población definida que es negativa para CD59 y CD55, es diagnóstica de PNH. En general, esta población representa por lo menos 5% del total en el caso de los eritrocitos y un mínimo de 20% del total en lo referente a los granulocitos. FISIOPATOLOGÍA La hemólisis en la PNH se debe a una anomalía intrínseca del eritrocito, que lo vuelve muy sensible al complemento activado, sea activado por medio de la vía alternativa o a través de una reacción antígeno-anticuerpo. El mecanismo anterior interviene sobre todo en la hemólisis intravascular en la PNH. Este último mecanismo explica por qué la hemólisis puede exacerbarse bastante durante el curso de una infección viral o bacteriana. La hipersusceptibilidad al complemento se debe a la deficiencia de varias proteínas de membrana protectoras (fig. 129-10), de las cuales CD59 es la más importante ya que dificulta la inserción de polímeros de C9 en la membrana. El fundamento molecular de la deficiencia de estas proteínas se ha atribuido no a un defecto en alguno de los genes respectivos, sino más bien a la escasez de una molécula de glucolípido singular, glucosilfosfatidilinositol (GPI) (fig. 129-2), la cual, a través de un enlace peptídico fija estas proteínas a la membrana superficial de las células. La escasez de GPI se debe, a su vez, a una mutación en un gen ligado al cromosoma X, el denominado PIG-A, que se necesita en un paso inicial en la biosíntesis de GPI. Casi en todos los pacientes la mutación de PIG-A es diferente. Esto no es sorprendente porque estas mutaciones no son hereditarias: por el contrario, cada una tiene lugar en una célula madre hematopoyética (es decir, son mutaciones somáticas). Como resultado, la médula del paciente es un mosaico de células mutantes y no mutantes y la sangre periférica siempre contiene células tanto de PNH como normales (no de PNH). Una de las complicaciones de la PNH que pone en peligro la vida en forma más inmediata es la trombosis, pero su patogenia aún se desconoce. Quizá la deficiencia de CD59 en la plaqueta de la PNH ocasiona la activación incorrecta de las plaquetas; sin embargo, puede haber otros mecanismos. INSUFICIENCIA DE MÉDULA ÓSEA Y RELACIÓN ENTRE PNH Y ANEMIA APLÁSICA No es raro que los pacientes con PNH establecida tengan antecedente de anemia aplásica demostrada. Por otro lado, algunos individuos con PNH exhiben menos hemólisis y más pancitopenia y al final el cuadro se diagnostica como anemia aplásica. Puesto que es probable que esta última sea una enfermedad autoinmunitaria específica de ciertos órganos, donde los linfocitos T dañan a las células madre hematopoyéticas, quizá sucede lo mismo con la PNH, con la salvedad específica de que la lesión pasa por alto a las células madre de PNH. Las mutaciones PIG-A se demuestran en personas normales y hay datos obtenidos de modelos murinos de que las células madre de PNH no se expanden cuando el resto de la médula ósea es normal. De ese modo, es posible visualizar PNH como un fenómeno que posee siempre dos componentes: ineficacia de la hematopoyesis normal y expansión masiva de una clona de PNH. Los hallazgos en favor de tal idea incluyen desviaciones del repertorio de leucocitos T y la demostración de linfocitos T reactivos a GPI en individuos con PNH. A 661 Normal, estado estable convert C3 C3b + convert C3 Vía de lectina C5 convertasa a as Asa de amplificación CD59 C5 a as convert a as C3 Vía clásica MAC C3b C3 Vía alterna Activación espontánea de C3 C5b CD59 C3 CD55 C6 C7 C8 C9 CD55 CD55 Eritrocitos normales B Un eritrocito normal (CD55+, CD59+) puede resistir el peligro de la activación del complemento CD55 Eritrocitos normales íntegros (CD55+/CD59+) PNH, estado estable C5 convertasa C3b + Asa de amplificación C5 a as convert a as convert convert C3 Vía de lectina C3 C3 a as C5b C6 C7 C8 C9 C3 C3 Hemólisis intravascular mediada por MAC PNH, con eculizumab C5 convertasa C3b + C5 5 a as convert a as convert convert C3 C3 Vía de lectina a as Eculizumab Ecu Con el C5 bloqueado, el eritrocito de PNH se encuentra protegido de la hemólisis intravascular, pero una vez que es opsonizado por C3 se convierte en presa para los macrófagos MAC C3b C6 C7 C8 C9 C3 Vía clásica Activación espontánea de C3 C3 Vía alterna C5b Asa de amplificación Macrófagos RES (hígado, bazo) C3 C3 Opsonización de C3 FIGURA 12910. Cascada del complemento y destino de los eritrocitos. A. Los eritrocitos sanos se encuentran protegidos contra la activación del complemento y la hemólisis posterior por CD55 y CD59. Estas dos proteínas, por estar vinculadas a GPI, faltan en la superficie de los eritrocitos de la PNH a consecuencia de una mutación somática del gen PGI-A ligado a X que codifica una proteína indispensable para uno de los primeros pasos de la biosíntesis de la molécula de GPI. B. En un estado estable, los eritrocitos de la PNH sufren activación espontánea del complemento, con hemólisis intravascular posterior por la formación de complejos de ataque a la membrana (MAC, membrana attack complex); cuando se activa más complemento por la vía clásica, se exacerba la hemólisis. C. Al administrar eculizumab, los eritrocitos de la PNH se protegen de la hemólisis gracias a que se inhibe la fragmentación de C5; sin embargo, la activación del complemento en dirección 5’ provoca opsonización de C3 y quizá hemólisis extracapsular. GPI, glucosilfosfatidilinositol; PNH, hemoglobinuria paroxística nocturna. (Tomado de Luzzatto et al.: Haematologica 95:523, 2010.) TRATAMIENTO HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA A diferencia de otras anemias hemolíticas adquiridas, la PNH puede ser un trastorno de toda la vida; antes el tratamiento era sólo paliativo y consistía en transfusiones de eritrocitos1 filtrados siempre que se nece- 1 Ahora que se utilizan de manera sistemática los filtros con excelente depuración de leuco- citos, ya no se considera necesario sino más bien un desperdicio, el lavado tradicional de eritrocitos, que tenía por objetivo evitar reacciones leucocíticas que desencadenaran hemólisis. sitaba, lo que, para algunos pacientes era muy frecuente. Los complementos de ácido fólico (cuando menos 3 mg/día) son indispensables y es importante medir en forma periódica el hierro sérico y administrar complementos del mismo cuando se necesitan. No está indicada la administración a largo plazo de los glucocorticoides, porque no hay pruebas de que ejerzan efecto alguno en la hemólisis crónica; de hecho, están contraindicados, porque son importantes sus reacciones adversas y pueden ser peligrosas. Un progreso grande en el tratamiento de PNH ha sido la obtención del eculizumab, anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la fracción C5 del complemento cerca del sitio después de ser separado, y que induce a la porción final de la cascada del complemento, que culminará con la formación de un complejo de ataque a la membrana (MAC; membrane attack complex). En Anemias hemolíticas y anemia consecutiva a hemorragia aguda C El complemento activado tarde o temprano causa lisis del eritrocito anormal (negativo para CD55, CD59) (célula de PNH) (hemólisis intravascular) MAC C3b CAPÍTULO 129 Vía clásica Activación espontánea de C3 C3 Vía alterna 662 PARTE 7 Oncología y hematología un estudio clínico internacional, con asignación al azar, con grupo testigo que recibió placebo y que incluyó a 87 pacientes (hasta la fecha el único estudio terapéutico comparativo en PNH), que fueron seleccionados por el hecho de que tenían hemólisis intensa que los tornaron dependientes de transfusiones, el eculizumab resultó eficaz y se aprobó su uso general en 2007. Dicho anticuerpo, al anular la hemólisis intravascular que depende de complemento, mejoró enormemente la calidad de vida de pacientes de PNH. Cabría esperar que también se evitara la necesidad de transfusiones de sangre; de hecho es lo que ocurre en casi la mitad de los pacientes y en muchos de ellos se advirtió aumento de las concentraciones de hemoglobina. Sin embargo, en los pacientes restantes la anemia sigue siendo lo suficientemente grave como para obligar a transfusiones de sangre. Una razón de lo anterior sería que una vez que queda bloqueada la porción distal del complemento no se destruyen los eritrocitos por acción de MAC, que terminan por ser opsonizados por otro componente del complemento (C3) y experimentan hemólisis extravascular (fig. 129-10). La magnitud en que el fenómeno anterior acaece depende en parte del polimorfismo genético del receptor del complemento CR1. Con base en su semivida, el eculizumab se administra por vía intravenosa cada 14 días. El único tipo de tratamiento que cura en forma definitiva la PNH es el alotrasplante de médula ósea. Si se tiene un hermano con HLA idéntico, se debe ofrecer esta modalidad terapéutica a cualquier paciente joven con PNH grave; es probable que el eculizumab haya reducido en forma considerable la cantidad de individuos que reciben trasplante de médula ósea (BMT). En el caso de pacientes del síndrome PNH-AA, pudiera estar indicado el tratamiento inmunodepresor a base de globulina antitimocítica y ciclosporina A, en particular para aliviar la trombocitopenia grave, la neutropenia o ambas, en individuos en que las dos constituían los principales problemas; por supuesto, el tratamiento anterior ejerció escaso o nulo efecto en la hemólisis. Todo paciente que tuvo trombosis venosa o muestra un estado trombófilo de origen genético, además de PNH, debe recibir regularmente anticoagulantes con fines profilácticos. Ante el caso de las complicaciones trombóticas que no muestran resolución, en tales circunstancias pudiera convenir la administración de trombolíticos, con el activador del plasminógeno hístico. ANEMIA POR HEMORRAGIA AGUDA La hemorragia provoca anemia por dos mecanismos principales: 1) por la pérdida inmediata de eritrocitos y 2) por agotamiento de los depósitos de hierro cuando la hemorragia es prolongada, lo que termina por generar ferropenia. La anemia ferropénica se describe en el capítulo 126. Aquí se describirá el primer tipo, es decir, la anemia poshemorrágica después de una hemorragia aguda. Puede ser externa (como sucede después de un traumatismo o hemorragia obstétrica) o interna (p. ej., por hemorragia de tubo digestivo, rotura de bazo, embarazo ectópico roto, hemorragia subaracnoidea). En cualquiera de estos casos, es decir, después de una hemorragia repentina abundante, hay tres etapas clínicas/fisiopatológicas. 1) En primer lugar, la característica predominante es la hipovolemia, que constituye un peligro en especial para los órganos con irrigación abundante, como encéfalo y riñones; por consiguiente, los peligros principales son síncope e insuficiencia renal aguda. Es importante advertir que durante esta etapa la biometría hemática no muestra anemia porque la concentración de hemoglobina no se modifica. 2) Como respuesta de urgencia, los barorreceptores y receptores de estiramiento causan la liberación de vasopresina y otros péptidos y el líquido se desplaza del compartimiento extravascular al intravascular, lo que genera hemodilución; por eso, la hipovolemia se convierte de manera gradual en anemia. El grado de anemia refleja la magnitud de la hemorragia: si tres días después la hemoglobina es de unos 7 g/100 mL, significa que se ha perdido cerca de 50% de la sangre total. 3) Siempre y cuando la hemorragia se detenga, la respuesta de la médula ósea mejora en forma gradual la anemia. El diagnóstico de anemia poshemorrágica aguda (APHA, acute posthemorrhagic anemia) suele ser sencillo; sin embargo, algunos episodios de hemorragia interna, como después de un traumatismo u otra lesión, no se manifiestan de inmediato, ni siquiera los abundantes. Cuando se observa un descenso repentino de la hemoglobina, sin importar los antecedentes que ofrezca el paciente, se debe sospechar APHA: la información complementaria se obtendrá con las preguntas correctas y los estudios correspondientes (p. ej., una ecografía o endoscopia). TRATAMIENTO ANEMIA POR HEMORRAGIA AGUDA Respecto del tratamiento, el método que debe seguirse consta de dos partes. 1) En muchos casos es necesario sustituir de inmediato la sangre perdida. A diferencia de muchas anemias crónicas, en las que la prioridad es encontrar y corregir la causa de la anemia y no siempre es necesario administrar una transfusión porque el organismo se adapta a la anemia, con la anemia aguda sucede lo contrario; es decir, puesto que el cuerpo no se adapta a la anemia, la prioridad es administrar una transfusión. 2) Mientras se resuelve la urgencia, es fundamental detener la hemorragia y eliminar su origen. Un tipo especial de APHA, la hemorragia que surge durante una cirugía e inmediatamente después, puede ser muy abundante (p. ej., hasta 2 L en el caso de una prostatectomía radical). Sin duda, con la cirugía programada puede disponerse de sangre almacenada del paciente (por medio de una donación autóloga preoperatoria) y en cualquier caso se vigila la hemorragia en forma escrupulosa. El hecho de que dicha pérdida sanguínea es yatrógena, es el elemento que rige intentos más decididos para optimizar el tratamiento. Un objetivo muy anhelado de la medicina de urgencias ha sido durante mucho tiempo el contar con un sustituto de la sangre del que pudiera disponerse en todo el mundo, adecuado para cualquier receptor, fácil de almacenar y transportar, inocuo y tan eficaz como la sangre misma. Se han investigado dos vías principales: 1) las sustancias químicas sintéticas a base de fluorocarburo que fijan oxígeno en forma reversible y 2) las hemoglobinas modificadas en forma artificial, conocidas como transportadores de oxígeno basados en hemoglobina (HBOC, hemoglobin-based oxygen carriers). Si bien hay numerosos informes anecdóticos sobre la aplicación de ambos métodos en seres humanos y aunque los HBOC ya llegaron a la etapa de los estudios clínicos de fases 2 y 3, todavía no hay un “sustituto de la sangre” que se haya convertido en el tratamiento de referencia. 130 Síndromes por falla de la médula ósea, incluidas anemia aplásica y mielodisplasia Neal S. Young Las anemias hipoproliferativas son normocrómicas, normocíticas o macrocíticas y se caracterizan por un recuento bajo de reticulocitos. La anemia por proliferación reducida también es una manifestación prominente de enfermedades hematológicas descritas como estados de falla de la médula ósea; incluyen anemia aplásica, síndrome mielodisplásico (MDS, myelodysplasic syndrome), aplasia eritrocítica pura (PRCA, pure red cell aplasia) y mieloftisis. A menudo, la anemia no es un hallazgo solitario en estos trastornos, ni siquiera el principal. En la falla medular es más frecuente la pancitopenia: anemia, leucopenia y trombocitopenia. Los recuentos bajos de células sanguíneas en la falla medular se deben a la hematopoyesis deficiente, a diferencia del descenso de la cantidad de células sanguíneas secundario a destrucción periférica de eritrocitos (anemias hemolíticas), plaquetas (púrpura trombocitopénica idiopática [ITP, idiopathic thrombocytopenic purpura] o por esplenomegalia) y granulocitos (como en las leucopenias inmunitarias). El daño y disfunción de la médula ósea también pueden ser efecto de infección, inflamación o cáncer. Los síndromes por falla hematopoyética se clasifican de acuerdo con los rasgos morfológicos dominantes en la médula ósea (cuadro 130-1). Aunque la distinción práctica entre estos síndromes es casi siempre clara, algunos procesos están tan relacionados que el diagnóstico es complejo. Es posible que los pacientes parezcan tener dos o tres enfermedades relacionadas al mismo tiempo o que un diagnóstico evolucione a otro. Muchos de estos síndromes comparten un mecanismo inmunitario de destrucción medular y algún elemento de inestabilidad genómica que produce una tasa más alta de transformación maligna. CUADRO 1301 Diagnóstico diferencial de la pancitopenia CUADRO 1302 Clasificación de la anemia aplásica y citopenias individuales Pancitopenia con médula ósea hipocelular Adquiridas Anemia aplásica adquirida Anemia aplásica constitucional (anemia de Fanconi, disqueratosis congénita) Mielodisplasia grave Leucemia aleucémica rara Alguna leucemia linfoide aguda Algunos linfomas de la médula ósea Anemia aplásica Pancitopenia con médula ósea celular Fiebre Q Enfermedad del legionario Anorexia nerviosa, inanición Micobacterias ANEMIA APLÁSICA DEFINICIÓN La anemia aplásica es la pancitopenia con reducción del número de células en la médula ósea. La anemia aplásica adquirida se distingue de la yatrógena, la hipocelularidad medular después de quimioterapia citotóxica intensiva para cáncer. Este trastorno puede también ser constitucional: la anemia de Fanconi y la disqueratosis congénita, aunque a menudo se relacionan con anomalías físicas típicas y el desarrollo de pancitopenia a edad temprana, también pueden manifestarse como falla medular en adultos de apariencia normal. La anemia aplásica adquirida tiene con frecuencia manifestaciones estereotípicas, con descenso súbito de recuentos celulares sanguíneos en un adulto antes sano; la hepatitis seronegativa o un curso de tratamiento médico farmacológico pueden anteceder a su inicio. En estos casos, el diagnóstico no es complicado. Algunas veces, la depresión de la biometría hemática es moderada o incompleta, y causa alguna combinación de anemia, leucopenia y trombocitopenia. La anemia aplásica se relaciona con hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH, cap. 129) y con MDS; en algunos casos es imposible hacer una distinción clara entre estos trastornos. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de la anemia aplásica adquirida en Europa e Israel es de dos casos por millón de personas cada año. En Tailandia y China, las tasas establecidas son de cinco a siete por millón. En general, afecta por igual a varones y mujeres, pero la distribución por edad es bifásica, con un punto máximo principal en la adolescencia y principios de la tercera década, y un segundo incremento en ancianos. ETIOLOGÍA Los orígenes de la anemia aplásica se han inferido de varias relaciones clínicas recurrentes (cuadro 130-2). Por desgracia, estas relaciones no son confiables en un paciente individual y es posible que no sean etiológicas. Además, aunque la mayoría de los casos de anemia aplásica es idiopática, es poco lo que distingue a estos casos (aparte de la anamnesis) de aquellos con una etiología probable, como la exposición a un fármaco. Secundaria Radiación Fármacos y químicos Efectos regulares Reacciones idiosincrásicas Virus Virus de Epstein-Barr (mononucleosis infecciosa) Hepatitis (no A, no B, no C) Parvovirus B19 (crisis aplásica transitoria, PRCA) VIH-1 (sida) Enfermedades inmunitarias Fascitis eosinofílica Hiperinmunoglobulinemia Linfocitosis granular grande (LGL) Timoma/carcinoma tímico Enfermedad de injerto contra hospedador en inmunodeficiencia Hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) Embarazo Idiopático Citopenias Anemia de Fanconi Disqueratosis congénita Síndrome de Shwachman-Diamond Disgenesia reticular Trombocitopenia amegacariocítica Anemias aplásicas familiares Preleucemia (monosomía 7, etc.) PRCA (cuadro 130-4) PRCA congénita (anemia de DiamondBlackfan) Neutropenia/agranulocitosis Idiopática Fármacos, toxinas LGL Aplasia pura de leucocitos (+/– timoma) Trombocitopenia Fármacos, toxinas Amegacariocítica idiopática Síndrome no hematológico (de Down, Dubowitz, Seckel) Síndrome de Kostmann Síndrome de Shwachman-Diamond Disgenesia reticular Trombocitopenia amegacariocítica Trombocitopenia con ausencia de radios Abreviatura: PRCA, aplasia eritrocítica pura. Radiación La aplasia medular es una secuela aguda sustancial de la radiación. La radiación daña al DNA; los tejidos dependientes de la mitosis activa son los más susceptibles. Los accidentes nucleares afectan no sólo a los trabajadores de plantas energéticas, sino también a los empleados de hospitales, laboratorios e industrias (esterilización de alimentos, radiografía metálica, etc.), además de personas inocentes expuestas a fuentes robadas, mal situadas o mal usadas. Si bien puede calcularse la dosis aproximada de radiación con base en el ritmo y grado de descenso de las cifras de células sanguíneas, la dosimetría mediante reconstrucción de la exposición ayuda a determinar el pronóstico del paciente y proteger al personal médico del contacto con tejido y excreciones radiactivas. El MDS y la leucemia son efectos tardíos de la radiación, pero es probable que no lo sea la anemia aplásica. Productos químicos El benceno es una causa notoria de falla medular: los datos epidemiológicos, clínicos y de laboratorio vinculan al benceno con la anemia aplásica, leucemia aguda y alteraciones sanguíneas y medulares. En cuanto a la leucemia, la incidencia se relaciona con la exposición acumulativa, aunque también es importante la susceptibilidad, dado que sólo unos cuantos trabajadores desarrollan mielotoxicidad en caso de gran exposición. Los antecedentes laborales son importantes, sobre todo en industrias en las que se usa benceno para un fin secundario, casi siempre como solvente. Las enfermedades sanguíneas relacionadas con el benceno han disminuido con la regulación de la exposición industrial. Aunque en general este compuesto ya no está disponible como solvente doméstico, es posible la exposición a sus metabolitos en la dieta normal y el ambiente. La relación entre la falla medular y otros compuestos está mucho menos sustentada. Síndromes por falla de la médula ósea, incluidas anemia aplásica y mielodisplasia Es importante que los médicos internista y general reconozcan los síndromes de falla medular, dado que su pronóstico puede ser malo sin tratamiento; muchas veces se dispone de un tratamiento viable, pero su elección y administración es lo bastante complicada para requerir la atención de un hematólogo u oncólogo. Heredadas CAPÍTULO 130 Enfermedades primarias de la Secundaria a enfermedades sistémicas médula ósea Lupus eritematoso sistémico Mielodisplasia Hiperesplenismo Hemoglobinuria paroxística Deficiencia de B12, folato Infección abrumadora nocturna Mielofibrosis Alcohol Alguna leucemia aleucémica Brucelosis Mieloftisis Sarcoidosis Linfoma de médula ósea Tuberculosis Leucemia de células vellosas Leishmaniosis Médula ósea hipocelular ± citopenia 663 664 CUADRO 1303 Algunos fármacos y productos químicos relacionados con anemia aplásica PARTE 7 Oncología y hematología Compuestos que regularmente producen depresión medular como efecto tóxico mayor en las dosis usuales o con exposición normal: Fármacos citotóxicos usados en la quimioterapia para cáncer: compuestos alquilantes, antimetabolitos, antimitóticos, algunos antibióticos Compuestos que a menudo, pero no siempre, producen aplasia medular: Benceno Compuestos relacionados con anemia aplásica, pero con probabilidad relativamente baja: Cloranfenicol Insecticidas Compuestos antiprotozoarios: quinacrina y cloroquina, mepacrina Antiinflamatorios no esteroideos (incluidos fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, sulindaco, ácido acetilsalicílico) Anticonvulsivos (hidantoínas, carbamazepina, fenacemida, felbamato) Metales pesados (oro, arsénico, bismuto, mercurio) Sulfonamidas: algunos antibióticos, fármacos antitiroideos (metimazol, metiltiouracilo, propiltiouracilo), fármacos antidiabéticos (tolbutamida, clorpropamida), inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida y metazolamida) Antihistamínicos (cimetidina, clorfeniramina) D-Penicilamina Estrógenos (en embarazo y en dosis altas en animales) Compuestos con relación más tenue con la anemia aplásica: Otros antibióticos (estreptomicina, tetraciclina, meticilina, mebendazol, trimetoprim/sulfametoxazol, flucitosina) Sedantes y tranquilizantes (clorpromazina, proclorperazina, piperacetazina, clordiazepóxido, meprobamato, metiprilón) Alopurinol Metildopa Quinidina Litio Guanidina Perclorato de potasio Tiocianato Carbimazol Nota: Los términos en cursivas tienen una relación consistente con la anemia aplásica. Fármacos (cuadro 130-3) El principal efecto tóxico de muchos fármacos antineoplásicos es la supresión medular; los efectos dependen de la dosis y ocurren en todos los sujetos. En contraste, las reacciones idiosincrásicas a un grupo amplio y diverso de fármacos puede causar anemia aplásica sin una relación dosis-respuesta clara. Estas relaciones dependían en gran medida de los informes de casos acumulados, hasta que un extenso estudio internacional realizado en la década de 1980 en Europa cuantificó las relaciones farmacológicas, en particular con analgésicos no esteroideos, sulfonamidas, fármacos antitiroideos, algunos psicotrópicos, penicilamina, alopurinol y oro. La relación no equivale a una causa: es posible que se utilizara un fármaco para tratar los primeros síntomas de la falla medular (antibióticos para fiebre o la enfermedad viral precedente), o que se indujera el primer síntoma de una enfermedad preexistente (petequias por antiinflamatorios no esteroideos administrados al paciente trombocitopénico). En el contexto del uso total de fármacos, si bien las reacciones idiosincrásicas son fenómenos raros, pueden tener un efecto devastador. El riesgo calculado casi siempre es menor cuando se determina en estudios poblacionales. Además, el bajo riesgo absoluto también se torna más evidente: incluso un aumento de 10 o 20 veces del riesgo de una enfermedad rara se traduce en apenas unos cuantos casos de anemia aplásica inducida por fármacos entre cientos de miles de personas expuestas. Infecciones La hepatitis es la infección precedente más frecuente y la falla medular posterior a hepatitis representa cerca de 5% de las causas en la mayor parte de las series. Por lo general, los pacientes son varones jóvenes que se recuperaron de un episodio de inflamación hepática uno o dos meses antes; la pancitopenia subsiguiente es muy grave. La hepatitis es seronegativa (no A, no B, no C) y quizá se deba a un agente infeccioso aún no descubierto. La insuficiencia hepática fulminante en la infancia tam- bién es consecutiva a la hepatitis seronegativa, y la falla medular alcanza una tasa elevada en estos pacientes. Raras veces, la anemia aplásica sigue a la mononucleosis infecciosa. El parvovirus B19, causa de la crisis aplásica transitoria en las anemias hemolíticas y de algunas PRCA (véase más adelante), no provoca casi nunca falla generalizada de la médula ósea. El descenso ligero de los recuentos celulares es frecuente durante muchas infecciones virales y bacterianas, pero se resuelve con la infección. Enfermedades inmunitarias La aplasia es una consecuencia importante y la causa inevitable de muerte en la enfermedad de injerto contra hospedador (GVHD, graft-versus-host disease) relacionada con transfusión que ocurre después de la infusión de productos sanguíneos no radiados a un individuo inmunodeprimido. La anemia aplásica tiene una marcada relación con el raro síndrome vascular de la colágena fascitis eosinofílica, caracterizada por la induración dolorosa de tejidos subcutáneos (cap. 382). En ocasiones, la anemia aplásica se relaciona con el timoma y la hipoinmunoglobulinemia. La pancitopenia con hipoplasia medular también puede ocurrir en el lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus). Embarazo Aunque es muy raro, la anemia aplásica aparece y recurre durante el embarazo; se resuelve con el parto o el aborto, inducido o espontáneo. Hemoglobinuria paroxística nocturna Se requiere una mutación adquirida en el gen PIG-A en una célula hematopoyética para que se desarrolle PNH, pero es probable que las mutaciones en PIG-A ocurran más a menudo en personas normales. Si la célula primordial mutante PIG-A prolifera, el resultado es un clon de progenie deficiente en proteínas superficiales de membrana celular vinculadas con glucosilfosfatidilinositol (cap. 129). Los clones pequeños de células deficientes pueden detectarse mediante citometría de flujo sensible en la mitad o más de los pacientes con anemia aplásica al momento de la presentación. Los estudios funcionales de la médula ósea de pacientes con PNH, incluidos los que tienen predominio de manifestaciones hemolíticas, muestran evidencia de hematopoyesis defectuosa. Los pacientes con diagnóstico clínico inicial de PNH, en particular los jóvenes, pueden desarrollar más tarde aplasia medular franca y pancitopenia; los enfermos con diagnóstico inicial de anemia aplásica pueden sufrir PNH hemolítica años después de la recuperación de las cifras de células sanguíneas. Trastornos constitucionales La anemia de Fanconi, un trastorno autosómico recesivo, se manifiesta en la forma de anomalías del desarrollo congénitas, pancitopenia progresiva y un mayor riesgo de neoplasias malignas. En la anemia de Fanconi, los cromosomas tienen una susceptibilidad peculiar a los agentes que forman enlaces cruzados en el DNA, la base para una prueba diagnóstica. Los pacientes con anemia de Fanconi casi siempre tienen talla baja, manchas café con leche y anomalías en los pulgares, radios y aparato genitourinario. Se han definido al menos 16 defectos genéticos diferentes (todos con un gen identificado, salvo uno); el tipo más frecuente, la anemia de Fanconi A, se debe a una mutación en FANCA. La mayoría de los productos génicos de la anemia de Fanconi forma un complejo proteínico que activa a FANCD2 mediante monoubicuitinación y participa en la respuesta celular al daño en el DNA, en especial a los enlaces cruzados entre las cadenas. La disqueratosis congénita se caracteriza por la tríada de leucoplasia en membranas mucosas, uñas distróficas, hiperpigmentación reticular, además del desarrollo de anemia aplásica en la infancia. La disqueratosis se debe a mutaciones en genes del complejo para reparación del telómero, que actúa para mantener la longitud del telómero en las células que se replican: la variedad ligada al cromosoma X se debe a mutaciones en el gen DKC1 (disquerina); el tipo autosómico dominante más inusual es efecto de la mutación en TERC, que codifica una plantilla de RNA, y TERT, que codifica la telomerasa, una transcriptasa reversa catalítica. También existen mutaciones en TNF2, un componente del complejo de la shelterina, una proteína que se une con el DNA telomérico. El síndrome de Schwachman-Diamond se manifiesta a edad temprana con neutropenia, insuficiencia pancreática y malabsorción; la mayoría de los pacientes tiene mutaciones heterocigóticas compuestas en SBDS que pueden afectar la biogénesis ribosómica (como en la anemia de Diamond-Blackfan; véase más adelante) y la función del estroma medular. Aunque estos síndromes constitucionales se presentan algunas veces en adultos, las mutaciones genéticas también son factores de riesgo para la falla de la médula ósea. En las telomeropatías reconocidas en fecha reciente, las mutaciones en TERT y TERC tienen efectos sutiles en la función hematopoyética. Las manifestaciones típicas incluyen no sólo anemia aplásica grave, sino también moderada, que puede ser crónica y no progresiva, así como anemia macrocítica o trombocitopenia. Casi nunca existen alteraciones físicas, aunque el encanecimiento temprano es un indicio diagnóstico. El interrogatorio cuidadoso sobre los antecedentes familiares puede revelar fibrosis pulmonar y cirrosis hepática. El compromiso específico de la médula ósea, hígado y pulmonar es muy variable, como lo es la penetrancia del fenotipo clínico, en las familias y entre linajes. La penetrancia variable significa que las mutaciones en TERT y TERC representan factores de riesgo para la falla medular, ya que los miembros de una familia con las mismas mutaciones pueden tener función hematológica normal o sólo alteraciones leves, pero con evidencia más sutil de insuficiencia hematopoyética (compensada). 665 A C CAPÍTULO 130 Síndromes por falla de la médula ósea, incluidas anemia aplásica y mielodisplasia FISIOPATOLOGÍA La falla de la médula ósea se debe al daño grave al compartimiento de células hematopoyéticas. En la anemia aplásica resulta evidente el remplazo de la médula ósea por grasa en la muestra de biopsia (fig. 130-1) y en la resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) de la columna vertebral. Las células que portan el antígeno CD34, marcador de las células hematopoyéticas tempranas, están muy disminuidas y en los estudios funcionales se advierte la ausencia de células progenitoras comprometidas y primitivas. B D Las pruebas in vitro sugieren que la reserva de células madre se reduce a ≤1% de lo normal en la FIGURA 1301. Médula ósea normal y aplásica. A, biopsia de médula ósea normal. B, frotis de aspirado enfermedad grave al momento de la presentamedular normal. La médula normal tiene 30 a 70% de células y muestra una mezcla heterogénea de células ción. mieloides, eritroides y linfoides. C, biopsia en anemia aplásica. D, frotis medular en la anemia aplásica. La Existe un defecto intrínseco en las células mamédula muestra remplazo de tejido hematopoyético por grasa y sólo se observan células estromales y linfoideas residuales. dre en las anemias aplásicas constitucionales: las células de los pacientes con anemia de Fanconi tienen daño cromosómico y sufren muerte con la exposición a ciertos agentes químicos. Los telómeros son cortos en algunos pacientes con anemia aplásica por mutacio- ye con el tratamiento inmunosupresor exitoso; participan las citocinas nes heterocigóticas en genes del complejo reparador del telómero. Los tipo 1, y el interferón γ (IFN-γ) induce la expresión de Fas en las células telómeros también pueden acortarse por mecanismos fisiológicos en la CD34, lo que produce la muerte celular apoptósica. No se comprenden falla medular adquirida por las demandas de la replicación sobre una re- bien los fenómenos inmunitarios tempranos en la anemia aplásica, pero una respuesta oligoclonal de las células T implica un estímulo antigénico. serva limitada de células madre. La rareza de la anemia aplásica, a pesar de las exposiciones frecuentes (fárLesión por fármacos Las lesiones físicas o químicas masivas, como las macos, hepatitis seronegativa), sugiere que las características de la resdosis altas de radiación y los compuestos químicos tóxicos, producen puesta inmunitaria determinadas por factores genéticos pueden convertir daño extrínseco a la médula ósea. En el caso de la reacción idiosincrásica una respuesta fisiológica normal en un proceso autoinmunitario anormal más frecuente a las dosis bajas de fármacos, se ha sugerido que un meca- que incluye polimorfismos en antígenos de histocompatibilidad, genes de nismo probable es el metabolismo farmacológico alterado. Las vías meta- citocinas y genes que regulan la polarización y la función efectora de las bólicas de muchos fármacos y compuestos químicos, sobre todo si son células T. polares y poco hidrosolubles, incluyen degradación enzimática hasta compuestos electrófilos muy reactivos; estos intermediarios son tóxicos por su propensión a unirse con macromoléculas celulares. Por ejemplo, las hidro- MANIFESTACIONES CLÍNICAS quinonas derivadas y las quinolonas inducen lesión tisular inducida por Antecedentes La anemia aplásica puede aparecer de manera súbita o insibenceno. La generación excesiva de intermediarios tóxicos o la incapaci- diosa. La hemorragia es el síntoma temprano más frecuente; existen prodad para eliminar dichos intermediarios pueden tener origen genético y clividad a la equimosis días o semanas antes, rezumamiento de las encías, sólo son evidentes ante la exposición a un fármaco específico; en la com- epistaxis, sangrado menstrual abundante y en ocasiones petequias. En la plejidad y especificidad de las vías intervienen múltiples loci de susceptibi- trombocitopenia es inusual la hemorragia masiva, pero el sangrado leve en lidad, lo que puede explicar la rareza de las reacciones idiosincrásicas a los el sistema nervioso central pueden provocar hemorragia intracraneal o fármacos. retiniana catastrófica. También son frecuentes los síntomas de anemia, entre ellos laxitud, debilidad, disnea y una sensación de golpeteo en los Lesión mediada por mecanismos inmunitarios La recuperación de la función oídos. La infección es inusual como primera manifestación en la anemia medular en algunos pacientes preparados para trasplante de médula ósea aplásica (a diferencia de la agranulocitosis, en la que la faringitis, la infeccon globulina antilinfocítica sugirió en un principio que la anemia aplásición anorrectal o la septicemia franca ocurren pronto). Una característica ca podría tener mediación de mecanismos inmunitarios. De acuerdo con notoria de la anemia aplásica es la limitación de los síntomas al sistema esta hipótesis, era frecuente la falla del trasplante medular simple de un hematológico; a menudo, los pacientes no sienten molestia alguna a pesar gemelo singénico sin quimioterapia citotóxica de acondicionamiento, lo del descenso drástico de las cifras de la biometría hemática. El malestar que también es un argumento contra la simple ausencia de células madre general y la pérdida ponderal deben señalar otras causas de pancitopenia. como causa y en favor de la presencia de un factor en el hospedador que Con frecuencia se necesita la anamnesis repetida para identificar el uso produce la falla medular. Los datos de laboratorio apoyan una participaprevio de fármacos, exposición a químicos y enfermedades virales prececión importante del sistema inmunitario en la anemia aplásica. La sangre dentes. Un antecedente familiar de enfermedades hematológicas o trastory las células medulares de los pacientes pueden suprimir el crecimiento nos sanguíneos; fibrosis pulmonar o hepática, o encanecimiento temprano de células progenitoras hematopoyéticas normales, y la eliminación de las indica una telomeropatía. células T de la médula ósea con anemia aplásica mejora la formación de colonias in vitro. Se observa un aumento del número de clones de células Exploración física Son típicas las petequias y equimosis y puede haber T citotóxicas en pacientes con anemia aplásica, que casi siempre disminu- hemorragias retinianas. Muchas veces pueden posponerse los estudios 666 pélvico y rectal, pero cuando se realicen exigen mucho cuidado para evitar cualquier traumatismo; a menudo se encuentran hemorragia por el orificio cervical y sangre en las heces. Es frecuente la palidez de piel y mucosas, salvo en los casos más agudos o en los que ya se realizó una transfusión. Es inusual la infección como forma de presentación, pero puede ocurrir si el paciente ha mostrado síntomas durante varias semanas. La linfadenopatía y la esplenomegalia son muy atípicas en la anemia aplásica. Las manchas café con leche y la talla baja sugieren anemia de Fanconi; las uñas peculiares y la leucoplasia indican disqueratosis congénita; el encanecimiento temprano (¡y el uso de tintes para ocultarlo!) sugieren un defecto de la telomerasa. ESTUDIOS DE LABORATORIO Sanguíneas El frotis muestra eritrocitos grandes y escasez de plaquetas y granulocitos. A menudo aumenta el volumen globular medio (MCV, mean corpuscular volume). Los reticulocitos están disminuidos o ausentes y la cifra de linfocitos puede ser normal o baja. La presencia de formas mieloides inmaduras sugiere leucemia o MDS; los eritrocitos nucleados indican fibrosis medular o invasión tumoral; las plaquetas anormales son indicativas de destrucción periférica o MDS. PARTE 7 Oncología y hematología Médula ósea La médula ósea casi siempre es fácil de aspirar, pero en el frotis se ve diluida; al extraer la muestra de biopsia adiposa se observa pálida; por otra parte, una “aspiración seca” indica fibrosis o mieloftisis. En la aplasia grave, el frotis de la muestra aspirada muestra sólo eritrocitos, linfocitos residuales y células estromales; la biopsia (que debe tener >1 cm de longitud) es mejor que la determinación de celularidad y al microscopio muestra sobre todo grasa y las células hematopoyéticas ocupan <25% del espacio medular; en los casos más graves, la biopsia revela sólo grasa. La correlación entre la celularidad medular y la gravedad de la enfermedad es imperfecta, en parte porque existe un descenso fisiológico de la cantidad de células en la médula con el envejecimiento. Además, algunos pacientes con enfermedad moderada, según la biometría hemática, tienen muestras de biopsia de la cresta iliaca vacías, mientras que en los casos graves puede haber “puntos activos” de hematopoyesis. Si la muestra de la cresta iliaca es inadecuada, también pueden obtenerse células por aspiración del esternón. Las células hematopoyéticas residuales deben tener morfología normal, salvo por una ligera eritropoyesis megaloblástica; los megacariocitos siempre están más disminuidos, las más de las veces ausentes. Los granulomas pueden indicar una causa infecciosa para la falla medular. Estudios auxiliares Deben realizarse estudios de rotura cromosómica en sangre periférica con diepoxibutano o mitomicina C en niños y adultos jóvenes para descartar la anemia de Fanconi. La longitud muy corta de los telómeros (prueba comercial disponible) es muy indicativa de una mutación en la telomerasa o la shelterina, la cual puede determinarse mediante estudios familiares y secuenciación de nucleótidos. Los análisis cromosómicos de las células medulares a menudo son reveladores en el MDS y en la anemia aplásica típica deben ser negativos. La citometría de flujo es una prueba diagnóstica sensitiva para PNH. Las pruebas serológicas pueden mostrar evidencia de infección viral, por ejemplo por los virus de Epstein-Barr o VIH. La anemia aplásica posterior a hepatitis es seronegativa. El tamaño del bazo debe determinarse mediante tomografía computarizada (CT, computed tomography) o ecografía, si la exploración física del abdomen es insatisfactoria. En ocasiones, la MRI ayuda a valorar el contenido de grasa en las vértebras para distinguir la aplasia del MDS. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la anemia aplásica casi siempre es sencillo y se basa en la combinación de pancitopenia y médula ósea adiposa. La anemia aplásica es una enfermedad de jóvenes y debe ser el principal diagnóstico a considerar en el adolescente o adulto joven con pancitopenia. Cuando ésta es secundaria, el diagnóstico primario casi siempre es evidente en el interrogatorio o la exploración física: bazo masivo de la cirrosis alcohólica; antecedente de cáncer metastásico o SLE; tuberculosis miliar en la radiografía torácica (cuadro 130-1). Puede haber dificultades diagnósticas en las formas atípicas de presentación y entre las enfermedades hematológicas relacionadas. Aunque la pancitopenia es lo habitual, algunos sujetos con hipocelularidad medular sólo muestran descenso en uno o dos de los tres linajes sanguíneos, con progresión posterior a la pancitopenia. La morfología de médula ósea en la anemia aplásica constitucional es indistinguible del aspirado en la enfer- medad adquirida. El diagnóstico lo sugieren los antecedentes familiares, biometrías sanguíneas anormales desde la infancia o la presencia de alteraciones físicas relacionadas. La anemia aplásica puede ser difícil de distinguir de la variedad hipocelular del MDS: los elementos que favorecen el diagnóstico de MDS incluyen los trastornos morfológicos, en particular de los megacariocitos y las células precursoras mieloides, y las anomalías citogenéticas típicas (véase más adelante). PRONÓSTICO La evolución natural de la anemia aplásica grave es el deterioro rápido y la muerte. Por lo regular, la administración de transfusiones eritrocíticas primero, y de plaquetas más tarde, junto con antibióticos efectivos, proporcionaba cierto beneficio, pero pocos pacientes tienen recuperación espontánea. El principal determinante pronóstico es la biometría hemática. La enfermedad grave se define por la presencia de dos de tres parámetros: recuento absoluto de neutrófilos <500/μL, recuento plaquetario <20 000/μL y recuento corregido de reticulocitos <1% (o cifra absoluta de reticulocitos <60 000/μL). En la era de los tratamientos inmunosupresores efectivos, las cifras absolutas de reticulocitos (>25 000/μL) y linfocitos (>1 000/μL) pueden ser mejores factores predictivos de la respuesta terapéutica y del resultado de largo plazo. TRATAMIENTO ANEMIA APLÁSICA La anemia aplásica adquirida grave puede curarse con el remplazo de las células hematopoyéticas ausentes (y el sistema inmunitario) mediante el trasplante de células madre, o puede aminorarse con la supresión del sistema inmunitario para posibilitar la recuperación de la función residual medular. Los glucocorticoides carecen de valor como tratamiento primario. Deben eliminarse las exposiciones a fármacos o químicos sospechosos; sin embargo, la recuperación espontánea del descenso grave de los recuentos celulares es rara y no se recomienda esperar para iniciar el tratamiento, a menos que el decremento sea menor. TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS Es el mejor tratamiento para el paciente joven con un hermano donante del todo histocompatible (cap. 139e). Debe solicitarse la tipificación del antígeno leucocítico humano (HLA, human leucocyte antigen) en cuanto se confirme el diagnóstico de anemia aplásica en un niño o adulto joven. En los prospectos para trasplante debe evitarse la transfusión sanguínea de familiares para prevenir la sensibilización a los antígenos de histocompatibilidad, pero es probable que el uso de productos sanguíneos limitados no afecte demasiado el resultado. Con el trasplante alogénico de hermanos compatibles, las tasas de supervivencia entre los niños se aproximan al 90%. La morbilidad y mortalidad son mayores en los adultos por el riesgo más alto de GVHD crónica e infecciones graves. La mayoría de los pacientes carece de un hermano donante adecuado. En ocasiones puede encontrarse a un familiar con compatibilidad fenotípica absoluta y también es útil. Es mucho mayor la disponibilidad de otros donantes, ya sean voluntarios no relacionados, pero compatibles, o familiares cercanos, pero sin compatibilidad absoluta. La concordancia de alta resolución con el HLA, los regímenes de acondicionamiento más efectivos y la profilaxis de la GVHD han mejorado las tasas de supervivencia en pacientes a los que se realiza trasplante de un donante alternativo; en algunas series los resultados se aproximan a los de hermanos donantes convencionales. Los pacientes tienen riesgo de complicaciones tardías, en particular una tasa más alta de cáncer si se aplica radiación como parte del acondicionamiento. INMUNODEPRESIÓN El régimen estándar de globulina antitimocito (ATG, antithymocyte globulin) combinada con ciclosporina logra la recuperación hematológica (independencia de transfusión y un recuento leucocítico suficiente para evitar la infección) en 60 a 70% de los pacientes. Los niños tienen una evolución favorable, pero los adultos sufren a menudo complicaciones por la morbilidad concomitante. Una respuesta hematológica sólida temprana se relaciona con la supervivencia de largo plazo. Por lo general, la mejoría de la cifra de granulocitos se observa luego de dos meses de tratamiento. La mayoría de los pacientes recuperados conserva cierta depresión en la biometría hemática, el MCV se mantiene elevado y la celularidad de la médula ósea se normaliza con mucha lentitud, si acaso. Es frecuente la recaída (pancitopenia recurrente), ATENCIÓN DE APOYO Es necesaria la atención médica meticulosa para que el paciente sobreviva y se beneficie del tratamiento definitivo, o bien para que en caso de falla terapéutica pueda mantener una existencia razonable con la pancitopenia. Lo primero y más importante, debe tratarse de manera APLASIA ERITROCÍTICA PURA Existen otras formas más restringidas de falla medular en las que sólo se afecta un tipo de células circulantes y la médula ósea muestra la ausencia o disminución correspondiente en la cantidad de células precursora específicas: la anemia no regenerativa como en la PRCA (véase más adelante), la trombocitopenia con amegacariocitosis (cap. 140) y la neutropenia sin células mieloides medulares en la agranulocitosis (cap. 80). En general, y en contraste con la anemia aplásica y MDS, los linajes no afectados se ven cuantitativa y cualitativamente normales. La agranulocitosis, el más frecuente de estos síndromes, casi siempre es una complicación del uso de fármacos (con compuestos similares a los relacionados con la anemia aplásica), ya sea por un mecanismo de toxicidad química directa o por destrucción inmunitaria. La agranulocitosis tiene una incidencia similar a la de la anemia aplásica, pero es muy frecuente en ancianos y mujeres. El síndrome debe resolverse cuando se suspende la exposición, aunque la neutropenia se acompaña de mortalidad significativa en los ancianos y que a menudo no se encontraban sanos antes. Tanto la aplasia pura de leucocitos (agranulocitosis sin exposición farmacológica) como la trombocitopenia amegacariocítica son en extremo raras y, como la PRCA, parecen ser resultado de anticuerpos destructores o linfocitos y pueden responder al tratamiento inmunosupresor. En todos los síndromes con falla de un solo linaje celular es inusual la progresión a la pancitopenia o la leucemia. 667 Síndromes por falla de la médula ósea, incluidas anemia aplásica y mielodisplasia OTROS TRATAMIENTOS La eficacia de los andrógenos no se ha verificado en estudios controlados, pero algunos pacientes responden e incluso muestran dependencia hematológica del tratamiento continuo. Las hormonas sexuales incrementan la actividad del gen de la telomerasa in vitro, lo cual quizá sea también el mecanismo de acción por el que mejoran la función medular. Es adecuada una prueba terapéutica de tres a cuatro meses en pacientes con enfermedad moderada, sobre todo si hay un defecto telomérico, y para aquellos con pancitopenia grave en los que falla la inmunodepresión. Los factores de crecimiento hematopoyéticos (HGF, hematopoietic growth factors), como la eritropoyetina y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor), no son un tratamiento definitivo para la anemia aplásica grave, y ni siquiera es clara su función como adjunto de la inmunodepresión. En protocolos de investigación, los compuestos miméticos de trombopoyetina han tenido actividad sorprendente en pacientes con anemia aplásica resistente, con patrones de recuperación celular sanguínea indicativos de que actúan como estimulantes de células madre. intensiva la infección en presencia de neutropenia grave mediante la institución temprana de antibióticos de amplio espectro parenterales, casi siempre ceftazidima o una combinación de aminoglucósido, cefalosporina y una penicilina semisintética. El tratamiento es empírico y no debe esperar los resultados del cultivo, aunque es preciso buscar focos infecciosos específicos como abscesos bucofaríngeos o anorrectales, neumonía, sinusitis y tiflitis (colitis necrosante) mediante la exploración física y estudios radiográficos. Cuando hay catéteres plásticos permanentes contaminados debe agregarse vancomicina. La fiebre persistente o recurrente implica una enfermedad micótica: son frecuentes Candida y Aspergillus, sobre todo después de varios cursos de antibacterianos. Una explicación sustancial para el mejor pronóstico en la anemia aplásica es el desarrollo de mejores antimicóticos cuando se sospecha alguna infección. Las transfusiones de granulocitos con sangre periférica movilizada con G-CSF pueden ser efectivas como tratamiento de las infecciones abrumadoras o resistentes. El lavado manual, el mejor método individual para prevenir la diseminación de infecciones, todavía es una práctica negligente. Los antibióticos no absorbibles para descontaminación intestinal son poco tolerables y carecen de valor comprobado. El aislamiento inverso total no reduce la mortalidad por infecciones. La transfusión puede mantener las cifras de plaquetas y eritrocitos. La aloinmunización siempre había limitado la utilidad de las transfusiones plaquetarias y ahora se ha reducido al mínimo con varias medidas, como el uso de un solo donante para atenuar la exposición y métodos físicos o químicos para disminuir los leucocitos en el producto; las plaquetas con HLA compatible son a menudo efectivas en pacientes resistentes a los productos de donantes aleatorios. No se ha demostrado que los inhibidores de la fibrinólisis, como el ácido aminocaproico, reduzcan el rezumamiento mucoso; el uso de dosis bajas de glucocorticoides para inducir la “estabilidad vascular” no está comprobado y no se recomienda. Aún no queda claro si es mejor usar las transfusiones plaquetarias en forma profiláctica o sólo cuando sean necesarias. Cualquier régimen profiláctico racional requiere transfusiones una o dos veces por semana para mantener un recuento plaquetario >10 000/μL (el rezumamiento intestinal aumenta de manera súbita con cifras <5 000/μL). La menstruación debe suprimirse con estrógenos orales o antagonistas de la hormona estimulante del folículo/hormona luteinizante (FSH/LH) por vía nasal. El ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos inhiben la función plaquetaria y deben evitarse. Deben transfundirse eritrocitos para mantener un grado de actividad normal, casi siempre con un valor de hemoglobina de 70 g/L (90 g/L si hay enfermedad cardiaca o pulmonar subyacente); un régimen de dos unidades cada dos semanas repone las pérdidas normales en un paciente sin médula ósea funcional. En la anemia crónica deben agregarse los compuestos quelantes del hierro deferoxamina y deferasirox después de unas 50 transfusiones para evitar la hemocromatosis secundaria. CAPÍTULO 130 muchas veces después de la suspensión de la ciclosporina; casi todos los pacientes responden al reinicio de los inmunosupresores, pero algunos sujetos con respuesta se vuelven dependientes de la administración continua de ciclosporina. Cerca de 15% de los individuos tratados desarrolla MDS, con anomalías medulares morfológicas o citogenética típicas y, aunque no siempre, por lo general recurre la pancitopenia y algunos desarrollan leucemia. Por lo regular puede establecerse el diagnóstico de laboratorio de PNH mediante citometría de flujo al momento de la identificación de la anemia aplásica; es probable que las personas que se recuperan tengan hemólisis franca si el clon de PNH se expande. Cuando hay un cambio desfavorable en los recuentos celulares, es preciso realizar estudios de médula ósea. Se administra ATG equina en infusiones intravenosas durante cuatro días. La ATG se une con las células en sangre periférica; por tanto, es posible que las cifras de granulocitos disminuyan más durante el tratamiento activo. A menudo se desarrolla enfermedad del suero, un trastorno semejante a la gripe con una dermatosis característica y artralgia, alrededor de 10 días después de iniciar el tratamiento. Se administra metilprednisolona con ATG para atenuar las consecuencias inmunitarias de la infusión de proteína heteróloga. La administración excesiva o prolongada de glucocorticoide se relaciona con necrosis articular avascular. La ciclosporina se administra por vía oral en dosis inicial alta, con ajuste ulterior acorde con la concentración sanguínea medida cada dos semanas; la concentración debe fluctuar entre 150 y 200 ng/mL. Los efectos colaterales más importantes son nefrotoxicidad, hipertensión, convulsiones e infecciones oportunistas, en particular Pneumocystis jiroveci (se recomienda el tratamiento profiláctico con pentamidina inhalada mensual). La mayoría de los pacientes con anemia aplásica carece de un donante de médula adecuado y el tratamiento de elección es la inmunodepresión. La supervivencia general es equivalente al trasplante e inmunodepresión. Sin embargo, el trasplante exitoso cura la falla medular, en tanto los pacientes que recuperan las cifras celulares sanguíneas adecuadas con la inmunodepresión conservan el riesgo de recaída y evolución maligna. Debido a los excelentes resultados en niños y adultos jóvenes, el trasplante alogénico debe efectuarse si se cuenta con un hermano donante adecuado. La edad más avanzada y la gravedad de la neutropenia son los principales factores a considerar para decidir entre el trasplante y la inmunodepresión en adultos con un familiar donante compatible: los pacientes de mayor edad evolucionan mejor con ATG y ciclosporina, en tanto que es preferible el trasplante si la granulocitopenia es profunda. Los resultados después del trasplante y la inmunodepresión han mejorado con el tiempo. Algunos informes señalan que las dosis altas de ciclosporina, sin rescate con células madre, producen una recuperación hematológica prolongada, sin recidiva ni evolución a MDS, pero este tratamiento puede ocasionar neutropenia grave letal sostenida y la respuesta es con frecuencia tardía. 668 CUADRO 1304 Clasificación de la aplasia eritrocítica pura Autolimitada Eritroblastopenia transitoria de la infancia Crisis hemolítica aplásica transitoria (infección aguda por parvovirus B19) Aplasia eritrocítica fetal Hidropesía fetal no inmunitaria (infección intrauterina por parvovirus B19) Aplasia eritrocítica pura hereditaria Aplasia eritrocítica pura congénita (anemia de Diamond-Blackfan) Aplasia eritrocítica pura adquirida Cáncer Timoma Neoplasias malignas linfoideas (y más rara vez otras enfermedades hematológicas) Paraneoplásica a tumores sólidos Trastornos del tejido conjuntivo con trastornos inmunitarios Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide Insuficiencia glandular endocrina múltiple Virus PARTE 7 Parvovirus B19 persistente, hepatitis, virus de leucemia de linfocitos T adultos, virus de Epstein-Barr linfocitos citotóxicos está limitada por el locus de histocompatibilidad o es específica de células infectadas por el virus I de leucemia/linfoma de células T, así como la actividad de linfocitos citolíticos naturales inhibidores de la eritropoyesis. INFECCIÓN PERSISTENTE POR PARVOVIRUS B19 La infección crónica por parvovirus es una causa relevante y tratable de PRCA. Este virus frecuente provoca un exantema benigno de la infancia (quinta enfermedad) y un síndrome de poliartralgia y artritis en adultos. En pacientes con hemólisis subyacente (o cualquier trastorno que aumente la demanda de producción de eritrocitos), la infección por parvovirus puede producir una crisis aplásica transitoria y una agravación súbita, aunque transitoria, de la anemia debido a la eritropoyesis fallida. En personas normales, la infección aguda se resuelve con la síntesis de anticuerpos que neutralizan el virus pero, en presencia de inmunodeficiencia congénita, adquirida o yatrógena, persiste la infección viral. La médula ósea muestra aplasia eritrocítica y presencia de pronormoblastos gigantes (fig. 130-2), que es el signo citopático de la infección por parvovirus B19. El tropismo viral por las células progenitoras eritroides humanas se debe al uso de antígeno P eritrocítico como receptor celular para ingresar. La citotoxicidad directa del virus ocasiona anemia si las demandas de producción eritrocítica son altas; en individuos normales saludables, la cesación temporal de la producción eritrocítica no es evidente en la clínica, y los síntomas cutáneos y articulares están mediados por depósito de complejos inmunitarios. Embarazo TRATAMIENTO Fármacos En particular fenitoína, azatioprina, cloranfenicol, procainamida, isoniazida Anticuerpos contra eritropoyetina Oncología y hematología Idiopática APLASIA ERITROCÍTICA PURA El interrogatorio, la exploración física y las pruebas de laboratorio habituales pueden descubrir alguna enfermedad subyacente o la exposición a un fármaco. Debe buscarse un timoma en imágenes radiográficas; está indicada la extirpación del tumor, pero la anemia no siempre mejora con esto. Para el diagnóstico de la infección por parvovirus es preciso detectar secuencias de DNA viral en la sangre (a menudo están DEFINICIÓN Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La PRCA se caracteriza por anemia, reticulocitopenia y disminución marcada o ausencia de células precursoras eritroides en la médula ósea. La clasificación de la PRCA se muestra en el cuadro 130-4. En los adultos, la PRCA es adquirida. Existe un síndrome idéntico constitucional: la anemia de Diamond-Blackfan o PRCA congénita que se diagnostica al nacer o en la infancia temprana y a menudo responde a los glucocorticoides; la causa son las mutaciones en los genes de la proteína ribosómica. Existe falla eritrocítica temporal en la crisis aplásica transitoria de las anemias hemolíticas secundarias a infección aguda por parvovirus (cap. 221) y la eritroblastopenia transitoria de la infancia, que ocurre en niños normales. RELACIONES CLÍNICAS Y ETIOLOGÍA La PRCA tiene relaciones importantes con enfermedades del sistema inmunitario. En una pequeña minoría de casos existe un timoma. Es más frecuente que la aplasia eritrocítica sea la manifestación principal de la linfocitosis granular grande o complicación de la leucemia linfocítica crónica. Algunos pacientes tienen hipogammaglobulinemia. Rara vez (en comparación con la agranulocitosis), la PRCA puede ser resultado de una reacción farmacológica idiosincrática. En ocasiones, la administración subcutánea de eritropoyetina (EPO) produce PRCA por mediación de anticuerpos neutralizantes. Como la anemia aplásica, la PRCA se debe a varios mecanismos. Con frecuencia existen anticuerpos contra precursores eritrocíticos en la sangre, pero es probable que la inhibición de las células T sea el mecanismo inmunitario más frecuente. En algunos casos individuales muy bien estudiados ya se demostró que la actividad de los A B C D FIGURA 1302. Células patognomónicas en los síndromes de falla medular. A, pronormoblasto gigante, el efecto citopático de la infección por parvovirus B19 de las células progenitoras eritroides. B, megacariocito uninuclear y precursores eritroides microblásticos típicos del síndrome de 5q-mielodisplasia. C, sideroblasto anular que muestra gránulos de hierro perinucleares. D, células tumorales presentes en una preparación por contacto con la biopsia medular de un paciente con carcinoma metastásico. ausentes los anticuerpos IgG e IgM). La presencia de colonias eritroides se considera predictiva de respuesta al tratamiento inmunosupresor en la PRCA idiopática. La aplasia de eritrocitos posibilita la supervivencia prolongada con la mera atención de apoyo: una combinación de transfusiones de eritrocitos y quelación del hierro. En caso de infección persistente por parvovirus B19, casi todos los pacientes responden a la inmunoglobulina intravenosa (p. ej., 0.4 g/kg al día por cinco días), aunque puede anticiparse la recidiva y la necesidad del tratamiento repetido, sobre todo en pacientes con sida. La mayoría de los enfermos con PRCA idiopática tiene una respuesta favorable a la inmunodepresión. La mayoría recibe antes un curso de glucocorticoides. También son efectivas la ciclosporina, ATG, azatioprina y ciclofosfamida. MIELODISPLASIA CUADRO 1305 Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para los síndromes/neoplasias mielodisplásicos Sangre periférica: características clave Anemia resistente (RA) 10 a 20% Anemia <1% de blastocitos Displasia eritroide de un solo linaje (en ≥10% de las células) <5% blastocitos Neutropenia resistente (RN) <1% Neutropenia <1% blastocitos Displasia granulocítica de un linaje <5% blastocitos Trombocitopenia resistente (RT) <1% Trombocitopenia <1% blastocitos Displasia megacariocítica de un linaje <5% blastocitos Anemia resistente con sideroblastos anulares (RARS) 3 a 11% Anemia Sin blastocitos Displasia eritroide de un solo linaje, ≥15% de precursores eritroides son sideroblastos anulares <5% blastocitos Citopenias resistentes con displasia de linajes múltiples (RCMD) 30% Citopenia(s) <1% blastocitos Sin bastones de Auer Displasia de varios linajes ± sideroblastos anulares <5% blastocitos Sin bastones de Auer Anemia resistente con exceso de blastocitos, tipo 1 (RAEB-1) 40% Citopenia(s) <5% blastocitos Sin bastones de Auer Displasia en uno o varios linajes Citopenia(s) 5 a 19% blastocitos ± bastones de Auer Displasia en uno o varios linajes 10 a 19% blastocitos ± bastones de Auer Anemia Recuento plaquetario normal o alto <1% blastocitos Deleción cromosómica aislada 5q31 Anemia, megacariocitos hipolobulados <5% blastocitos MDS de la infancia, incluida citopenia <1% resistente de la infancia (provisional) (RCC) Pancitopenia <5% blastocitos medulares en RCC Médula casi siempre hipocelular MDS, inclasificable (MDS-U) Citopenia ≤1% blastocitos No se ajusta a otras categorías Displasia <5% blastocitos Si no hay displasia, cariotipo relacionado con MDS Médula ósea: características clave Citopenias resistentes con displasia de un linaje (RCUD): Anemia resistente con exceso de blastocitos, tipo 2 (RAEB-2) MDS relacionado con del(5q) [del(5q)] aislada Infrecuente ? Nota: Si hay 2 a 4% de blastocitos en sangre periférica, el diagnóstico es RAEB-1, incluso si hay <5% de blastocitos medulares. Si hay bastones de Auer, la OMS considera el diagnóstico de RAEB-2 si el porcentaje de blastocitos es <20% (incluso si es <1%), o leucemia mieloide aguda (AML) si hay al menos 20% de blastocitos. En todos los subtipos, los monocitos en sangre periférica son <1 × 109/L. Puede haber bicitopenia en los subtipos de RCUD, pero la pancitopenia con displasia medular en un solo linaje debe clasificarse como MDS-U. El MDS relacionado con el tratamiento (t-MDS), ya sea por compuestos alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II (t-MDS/t-AML), ahora se incluye en la clasificación de la OMS para neoplasias mieloides. La lista de este cuadro excluye las categorías con superposición de MDS/neoplasia mieloproliferativa, como la leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mielomonocítica juvenil y la entidad provisional RARS con trombocitosis. Abreviatura: MDS, síndrome mielodisplásico. Síndromes por falla de la médula ósea, incluidas anemia aplásica y mielodisplasia Porcentaje de pacientes con MDS (OMS) Nombre 669 CAPÍTULO 130 DEFINICIÓN Los síndromes mielodisplásicos (MDS) son un grupo heterogéneo de trastornos hematológicos caracterizados en general por 1) citopenias por falla medular y 2) un riesgo elevado de desarrollar leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia). La anemia, muchas veces con trombocitopenia y neutropenia, se acompaña de rasgos dismórficos (apariencia anor- mal) y ausencia de células en la médula ósea, evidencia de producción inefectiva de células sanguíneas. En pacientes con MDS de “bajo riesgo”, la falla medular domina la evolución clínica. En otros individuos existen mieloblastos al momento del diagnóstico, los cromosomas son anormales y el “riesgo alto” se debe a la progresión leucémica. El MDS puede ser letal por las complicaciones de la pancitopenia y la incurabilidad de la leucemia, pero un alto porcentaje de pacientes muere por la morbilidad concurrente, las enfermedades típicas de una población geriátrica. En 1983, el French-American-British Cooperative Group desarrolló por primera vez una nosología con utilidad clínica de estos trastornos a menudo confusos. Se definieron cinco entidades: anemia resistente (RA, refractory anemia), anemia resistente con sideroblastos anulares (RARS, refractory anemia with ringed sideroblasts), anemia resistente con exceso de blastocitos (RAEB, refractory anemia with excess blasts), anemia resistente con exceso de blastocitos en transformación (RAEB-t) y leucemia mielomonocítica crónica (CMML, chronic myelomonocytic leukemia). La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2002) reconoció que la distinción entre RAEB-t y AML es arbitraria y las agrupa juntas como leucemia aguda, y que la CMML evoluciona como una enfermedad mieloproliferativa; la clasificación de la OMS también separó las anemias resistentes con cambios dismórficos limitados al linaje eritroide de aquellas con cambios en múltiples linajes. En una revisión de 2008 se agregaron categorías específicas para displasias en un solo linaje (cuadro 130-5). 670 El diagnóstico de MDS puede ser difícil porque algunas veces es necesario distinguir las características clínicas y patológicas, y para la clasificación diagnóstica precisa se requiere a un hemopatólogo conocedor del esquema de clasificación más reciente. No obstante, es importante que el internista y el médico general estén familiarizados con el MDS para acelerar la referencia al hematólogo, ya que ahora existen muchos tratamientos nuevos para mejorar la función hematopoyética y el uso prudente de la atención de apoyo puede mejorar la calidad de vida del enfermo. EPIDEMIOLOGÍA El MDS idiopático es una enfermedad de ancianos; la edad media de inicio es >70 años. Existe un ligero predominio en varones. El MDS es una forma relativamente frecuente de falla medular, con tasas de incidencia publicadas de 35 a >100 por millón de personas de la población general, y 120 a >500 por millón en los ancianos. El MDS es raro en niños, pero puede haber leucemia monocítica. El MDS secundario o relacionado con tratamiento no está asociado con la edad. Las tasas de MDS han aumentado con el tiempo debido a que mejoró la identificación del síndrome por parte de los médicos y al envejecimiento de la población. PARTE 7 Oncología y hematología ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA El MDS se relaciona con exposiciones ambientales, por ejemplo a radiación y benceno; otros factores de riesgo publicados son inconsistentes. El MDS secundario es un efecto tóxico tardío del tratamiento oncológico, casi siempre una combinación de radiación y compuestos alquilantes radiomiméticos, como busulfán, nitrosourea o procarbazina (con un periodo de latencia de cinco a siete años), o con inhibidores de la topoisomerasa del DNA (latencia de dos años). La anemia aplásica adquirida, anemia de Fanconi y otras enfermedades con falla medular constitucional pueden evolucionar a MDS. Sin embargo, el paciente típico con MDS no tiene un antecedente de exposición ambiental sugestivo ni una enfermedad hematológica precedente. El MDS es una enfermedad de la vejez e indica daño intrínseco y ambiental acumulativo de las células medulares. El MDS es un trastorno clonal de las células madre hematopoyéticas caracterizado por proliferación y diferenciación celulares alteradas, lo que causa citopenias y riesgo de progresión a la leucemia. Se han referido inestabilidad cromosómica y genética, y es probable que ambas estén relacionadas con el envejecimiento. Existen alteraciones citogenéticas en casi la mitad de los pacientes y algunas de las mismas lesiones específicas se observan también en la leucemia franca; la aneuploidía (pérdida o ganancia de cromosomas) es más frecuente que las traslocaciones. Las pruebas más sensibles, como la hibridación genómica comparativa y las matrices de polimorfismo de nucleótidos, revelan defectos cromosómicos en un alto porcentaje de pacientes con resultado normal en la prueba citogenética convencional. La erosión acelerada de los telómeros puede desestabilizar al genoma en la falla medular y predispone a la generación de lesiones cromosómicas. Las alteraciones citogenéticas no son aleatorias (pérdida de todo o parte de los cromosomas 5, 7 y 20, trisomía 8) y pueden relacionarse con la causa (11q23 después del uso de inhibidores de la topoisomerasa II). El tipo y número de anomalías citogenéticas tienen una notoria relación con la probabilidad de transformación leucémica y supervivencia. La genómica ha dilucidado la función de las mutaciones puntuales en la fisiopatología del MDS. Se han identificado mutaciones somáticas recurrentes, adquiridas en las células medulares anormales y ausentes en la línea germinal, en casi 100 genes. Muchos de los mismos genes también tienen mutaciones en la AML sin MDS, mientras que otros son subtipos distintivos en subtipos de MDS. Un ejemplo sobresaliente de esto último es el descubrimiento de mutaciones en genes de los mecanismos de corte y empalme del RNA, en particular SF3B1, que tiene una relación marcada con la anemia sideroblástica. Algunas mutaciones se relacionan con el pronóstico: defectos en el empalmosoma con resultado favorable, y mutaciones en EZH2, TP53, RUNX1 y ASXL1 con mal pronóstico. Las mutaciones y las alteraciones citogenéticas no son independientes: las mutaciones en TP53 se relacionan con defectos citogenéticos complejos y las mutaciones en TET2 con rasgos citogenéticos normales. La correlación y exclusión en el patrón de mutaciones indican una estructura genómica funcional. El análisis de los resultados de la secuenciación profunda en pacientes con evolución del MDS a AML muestra evidencia de sucesión clonal y los clones fundadores adquieren mutaciones adicionales que posibilitan la dominancia clonal. Además, la prevalencia de células anormales en el examen morfológico subestima el compromiso medular por los clones de MDS, ya que las células de apariencia normal parecen provenir de clones anormales. Tanto las manifestaciones hematológicas iniciales como las ulteriores se deben a la acumulación de múltiples lesiones genéticas: pérdida de genes supresores tumorales, mutaciones en oncogenes activadores, vías epigenéticas que afectan el procesamiento y estado de metilación del mRNA u otras alteraciones nocivas. En algunos síndromes MDS específicos, la fisiopatología se ha vinculado con mutaciones y trastornos cromosómicos. La deleción 5q– conduce a la pérdida heterocigótica de un gen para proteína ribosómica que también es mutante en la anemia de Diamond-Blackfan, y ambos casos se caracterizan por eritropoyesis deficiente. Es probable que el MDS por trisomía 8 tenga una fisiopatología inmunitaria; estos pacientes tienen con frecuencia mejoría en las cifras celulares sanguíneas después del tratamiento inmunosupresor; existe actividad de las células T contra las células progenitoras hematopoyéticas, que el clon con anormalidad citogenética resiste. Sin embargo, aún no se comprenden del todo la función del sistema inmunitario, sus células y citocinas; el papel del nicho, microambiente e interacciones intercelulares de las células madre hematopoyéticas; el destino de las células normales en el ambiente competitivo darwiniano de la médula displásica, y la manera en que las células mutantes pueden ocasionar falla medular en el MDS en general. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La anemia predomina en la etapa temprana del trastorno. La mayoría de los pacientes sintomáticos se queja del inicio gradual de fatiga y debilidad, disnea y palidez, pero al menos la mitad permanece asintomática y el MDS se descubre sólo de manera incidental en una biometría hemática regular. El antecedente de quimioterapia o radiación es un elemento importante del interrogatorio. La fiebre y la pérdida de peso apuntan a un proceso mieloproliferativo, más que a uno mielodisplásico. El MDS en la infancia es raro y cuando se diagnostica eleva la probabilidad de alguna enfermedad genética subyacente. Los niños con síndrome de Down son susceptibles de MDS y un antecedente familiar puede indicar una forma hereditaria de anemia sideroblástica, anemia de Fanconi o una telomeropatía. Las mutaciones heredadas en GATA2, como en el síndrome MonoMAC (con mayor susceptibilidad a infecciones virales, micobacterianas y micóticas, además de cifras bajas de monocitos, linfocitos citolíticos naturales y linfocitos B), también producen MDS en pacientes jóvenes. La exploración física es notoria por los signos de anemia; cerca de 20% de los pacientes tiene esplenomegalia. Algunas lesiones cutáneas inusuales, como el síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica febril), ocurren en el MDS. No es infrecuente que haya síndromes autoinmunitarios acompañantes. En el paciente joven, las anomalías estereotípicas indican un síndrome constitucional (talla baja y pulgares anormales en la anemia de Fanconi; encanecimiento en las telomeropatías; verrugas cutáneas en la deficiencia de GATA2). PRUEBAS DE LABORATORIO Sangre En la mayor parte de los casos hay anemia, ya sea sola o como parte de la bicitopenia o pancitopenia; son más inusuales la neutropenia o trombocitopenia aisladas. La macrocitosis es frecuente y el frotis muestra rasgos dismórficos con una población distintiva de eritrocitos grandes. Las plaquetas también son grandes y carecen de gránulos; es posible que en estudios funcionales muestren alteraciones notables y es probable que los pacientes tengan síntomas hemorrágicos a pesar de cifras de plaquetas adecuadas. Los neutrófilos tienen menos gránulos de lo normal; poseen núcleos poco segmentados, anulares o con segmentación anormal; contienen cuerpos de Döhle, y es probable que su función sea deficiente. Los mieloblastos circulantes casi siempre se relacionan con la cifra de blastocitos medulares; su cantidad es importante para la clasificación y el pronóstico. Por lo general, el recuento de leucocitos totales es normal o bajo, salvo en la leucemia mielomonocítica crónica. Como la anemia aplásica, el MDS puede relacionarse con una población clonal de células PNH. Existen pruebas genéticas comerciales para los síndromes constitucionales. Médula ósea Por lo general, la médula ósea es normal o hipercelular, pero en cerca de 20% de los casos es lo bastante hipocelular para confundirse con aplasia. No hay una característica individual de la médula ósea que sea distintiva del MDS, pero muchas veces se observa lo siguiente: cambios diseritropoyéticos (en particular alteraciones nucleares) y sideroblastos anulares en el linaje eritroide; deficiencia de gránulos y segmentación en los precursores granulocíticos con aumento de los mieloblastos, y megacariocitos en número reducido o con núcleos desorganizados. Son frecuentes los núcleos megaloblásticos relacionados con hemoglobinización defectuosa en el linaje eritroide. El pronóstico mantiene una relación notoria con el porcentaje de blastocitos medulares. El análisis citogenético CUADRO 1306 International Prognostic Scoring System (IPSS) Valor de la calificación Variable pronóstica 0 0.5 Blastocitos en médula ósea (%) Cariotipoa Citopeniab (linajes afectados) <5% 5 a 10% Bueno 0o1 Intermedio 2o3 Calificaciones de grupo de riesgo Calificación Bajo Intermedio 1 Intermedio 2 Alto 0 0.5 a 1 1.5 a 2 ≥2.5 1 1.5 2 11 a 20% 21 a 30% Bajo a Bueno, normal, –Y,del(5q), del(20q); malo, complejo (≥3 anormalidades) o anomalías en el cromosoma 7; intermedio, todas las demás alteraciones. b Citopenias definidas por hemoglobina <100 g/L, recuento plaquetario <100 000/μL y recuento absoluto de neutrófilos <1 500/μL. PRONÓSTICO La mediana de supervivencia varía en gran medida, desde años para pacientes con anemia 5q– o sideroblástica hasta pocos meses en la anemia resistente con exceso de blastocitos o pancitopenia grave relacionada con monosomía 7. Un International Prognostic Scoring System (IPSS; cuadro 130-6) ayuda a hacer predicciones. Incluso el MDS “de bajo riesgo” supone morbilidad y mortalidad significativas. La mayoría de los pacientes muere como resultado de complicaciones de la pancitopenia y no por transformación leucémica; quizá la tercera parte sucumba a otras enfermedades no relacionadas con el MDS. La agravación súbita de la pancitopenia, el desarrollo de nuevas alteraciones cromosómicas en las pruebas citogenéticas en serie, el aumento del número de blastocitos y la fibrosis medular son indicadores de mal pronóstico. La perspectiva del MDS secundario a tratamiento, cualquiera que sea el tipo, es muy mala; la mayoría de los pacientes evoluciona a AML resistente en unos cuantos meses. TRATAMIENTO MIELODISPLASIA Hasta ahora, el tratamiento del MDS ha sido insatisfactorio, pero en fecha reciente se aprobaron nuevos fármacos para esta enfermedad. Varios regímenes parecen no sólo mejorar los recuentos celulares, sino retrasar el inicio de la leucemia y mejorar la supervivencia. La elección del tratamiento para un paciente individual, la administración de la terapéutica y el control de los efectos tóxicos son complicados y requieren experiencia hematológica. Sólo el trasplante de células madre hematopoyéticas ofrece una cura para el MDS. La tasa de supervivencia actual en algunas cohortes de pacientes es ~50% a tres años y mejora. Ahora, los resultados con donantes compatibles no relacionados son similares a los obtenidos con hermanos donantes, y se realizan trasplantes exitosos en pacientes ≥50 y 60 años de edad. No obstante, la morbilidad y mortalidad relacionadas con el tratamiento aumentan con la edad del receptor. Para complicar la decisión de realizar el trasplante, el paciente de alto riesgo, en el que hay una indicación obvia para el procedimiento, tiene una elevada probabilidad de malos resultados por la mortalidad relacionada con el trasplante ANEMIAS POR MIELOFTISIS La fibrosis de la médula ósea (fig. 129-2), casi siempre acompañada de un frotis sanguíneo característico llamado leucoeritroblastosis, puede manifestarse como enfermedad hematológica primaria, la mielofibrosis o metaplasia mieloide (cap. 131), o como proceso secundario llamado mieloftisis. Síndromes por falla de la médula ósea, incluidas anemia aplásica y mielodisplasia DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Las deficiencias de vitamina B12 o folato deben descartarse con las pruebas sanguíneas apropiadas; la hipovitaminosis B6 puede valorarse mediante una prueba terapéutica de piridoxina, si se observan sideroblastos anulares en la médula ósea. Puede haber displasia medular en las infecciones virales agudas, reacciones farmacológicas o toxicidad química, pero debe ser transitoria. Es más difícil hacer la distinción entre el MDS hipocelular y la aplasia, o entre la anemia resistente con exceso de blastocitos y la leucemia aguda temprana. La OMS considera que la presencia de 20% de blastocitos en la médula es un criterio para separar la AML del MDS. En individuos jóvenes deben considerarse las enfermedades genéticas predisponentes subyacentes (véase antes). 671 CAPÍTULO 130 y la hibridación con fluorescencia in situ permiten identificar las anomalías cromosómicas. o recidiva de la enfermedad, mientras que el sujeto con bajo riesgo, con mayor probabilidad de tolerar el trasplante, también puede evolucionar bien durante años con tratamientos menos intensivos. El MDS se considera muy resistente a los regímenes de quimioterapia citotóxica y, como en la AML del anciano, la toxicidad farmacológica es frecuente y a menudo letal; además, si se logran las remisiones, son breves. Se han administrado dosis bajas de fármacos citotóxicos por su potencial “diferenciador” y con base en esta experiencia han surgido compuestos nuevos basados en los análogos de la pirimidina. Estos compuestos recientes se clasifican como moduladores epigenéticos; se presupone que actúan a través de un mecanismo de desmetilación para alterar la regulación génica y permitir la maduración de las células primordiales anormales del MDS hasta células sanguíneas maduras (aunque el estado global de metilación no se relaciona con la eficacia clínica). La azacitidina y decitabina son dos modificadores epigenéticos usados a menudo en caso de falla medular. La azacitidina mejora las cuentas celulares sanguíneas y la supervivencia en el MDS, en comparación con la mejor atención de apoyo. Por lo general, este fármaco se administra por vía subcutánea, todos los días durante siete días, a intervalos de cuatro semanas, durante al menos cuatro ciclos antes de valorar la respuesta. En general, se obtienen mejorías en la biometría hemática en ~50% de los pacientes de los estudios publicados. La respuesta depende de la administración continuada del fármaco y, al final, la mayoría de los pacientes ya no responde y experimenta citopenias recurrentes o progresión a AML. La decitabina está muy relacionada con azacitidina y es más potente; 30 a 50% de los pacientes muestran respuestas en los recuentos sanguíneos, las cuales duran casi un año. Por lo general, la decitabina se administra por infusión intravenosa continua en regímenes con dosis y duraciones variables de tres a 10 días en ciclos repetidos. La principal toxicidad de azacitidina y decitabina es la mielosupresión, que agrava los recuentos celulares. Con frecuencia existen también otros síntomas relacionados con la quimioterapia para cáncer. Los compuestos desmetiladores se emplean a menudo en individuos de alto riesgo que no son prospectos para el trasplante de células primordiales. También son efectivos en el paciente con riesgo bajo, pero deben considerarse las alternativas terapéuticas. La lenalidomida, un derivado de la talidomida con un perfil de toxicidad más favorable, es muy efectiva para revertir la anemia en personas con MDS y síndrome 5q–; no sólo un porcentaje más alto de estos individuos se vuelve independiente de las transfusiones con cifras de hemoglobina normales o casi normales, sino que sus rasgos citogenéticos también se normalizan. El fármaco tiene muchas actividades biológicas y no es claro cuál es crítica para la eficacia clínica. La lenalidomida se administra por vía oral. La mayoría de los pacientes mejora tres meses después de iniciar el tratamiento. Los efectos tóxicos incluyen mielosupresión (agravación de la trombocitopenia y neutropenia, lo que exige vigilancia de la biometría hemática) y un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. La inmunodepresión, como en la anemia aplásica, también produce independencia sostenida de la transfusión y mejora la supervivencia. La ATG, la ciclosporina y el anticuerpo monoclonal anti-CD52 alemtuzumab son muy efectivos en pacientes jóvenes con MDS (<60 años) con calificaciones IPSS más favorables y que tienen el antígeno de histocompatibilidad HLA-DR15. Los HGF mejoran los recuentos celulares sanguíneos, pero son más provechosos en enfermos con la pancitopenia menos grave, como en casi todos los estados con falla medular. La EPO sola o combinada con G-CSF mejora la concentración de hemoglobina, pero sobre todo en aquellos con cifras bajas de EPO con necesidad ligera o nula de transfusiones. La supervivencia no parece mejorar con el G-CSF solo, pero puede aumentarse con eritropoyetina y alivio de la anemia. El tratamiento con G-CSF solo no mejoró la supervivencia en un estudio controlado. Los mismos principios de la atención de apoyo descritos para la anemia aplásica se aplican al MDS. A pesar de las mejorías en el tratamiento farmacológico, muchos pacientes permanecen anémicos por años. El apoyo mediante transfusión de eritrocitos debe acompañarse de quelación del hierro para prevenir la hemocromatosis secundaria. 672 PARTE 7 Oncología y hematología Esta última, o mielofibrosis secundaria, es reactiva; la fibrosis puede ser respuesta a células tumorales invasoras, casi siempre de cáncer epitelial de origen mamario, pulmonar o prostático, o de un neuroblastoma. La fibrosis medular puede ocurrir por infección micobacteriana (por Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium), hongos o VIH, así como en la sarcoidosis. El depósito intracelular de lípido en la enfermedad de Gaucher y la obliteración del espacio medular por la ausencia de remodelación osteoclástica en la osteopetrosis congénita también pueden provocar fibrosis. La mielofibrosis secundaria es una consecuencia tardía de la radioterapia o el tratamiento con fármacos radiomiméticos. Por lo general, los procesos infecciosos o malignos subyacentes son evidentes. La fibrosis medular también puede ser un elemento de diversos síndromes hematológicos, en particular la leucemia mieloide crónica, mieloma múltiple, linfomas, mieloma y leucemia de células vellosas. La fisiopatología tiene tres componentes distintivos: proliferación de fibroblastos en el espacio medular (mielofibrosis); la extensión de la hematopoyesis a los huesos largos y los sitios extramedulares, por lo regular el bazo, hígado y ganglios linfáticos (metaplasia mieloide), y eritropoyesis inefectiva. Se desconoce la causa de la fibrosis, pero lo más probable es que implique una producción mal regulada de factores de crecimiento: se han referido el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y el factor de crecimiento transformador β. La regulación anormal de otras hematopoyetinas conduciría a la localización de células productoras sanguíneas en tejidos no hematopoyéticos y desacoplamiento de los procesos normalmente equilibrados de proliferación y diferenciación de células primordiales. La mielofibrosis es notable por la pancitopenia a pesar de grandes cantidades de células progenitoras hematopoyéticas circulantes. La anemia es dominante en la mielofibrosis secundaria y casi siempre es normocítica y normocrómica. El diagnóstico se sospecha por la apariencia del frotis leucoeritroblástico característico (fig. 129-1). La morfología eritrocítica es muy anormal, con eritrocitos nucleados circulantes, dacriocito y distorsiones morfológicas. El recuento leucocítico está elevado en ocasiones, lo que puede simular una reacción leucemoide, con mielocitos, promielocitos y mieloblastos circulantes. Es posible que las plaquetas sean abundantes y a menudo son gigantes. La incapacidad para aspirar la médula ósea, la “punción seca” característica, hace posible establecer el diagnóstico presuntivo en las circunstancias apropiadas antes de descalcificar la biopsia. La evolución de la mielofibrosis secundaria depende de su causa, las más de las veces un tumor metastásico o una neoplasia maligna hematológica avanzada. Es preciso descartar las causas tratables, en particular tuberculosis y micosis. La transfusión de apoyo alivia los síntomas. 131 Policitemia vera y otras neoplasias mieloproliferativas Jerry L. Spivak La clasificación de la OMS de las neoplasias mieloproliferativas crónicas (MPN, chronic myeloproliferative neoplasms) incluye ocho enfermedades, de las que algunas son raras y están mal descritas (cuadro 131-1); no obstante, todas comparten su origen de una célula progenitora hematopoyética multipotencial, la sobreproducción de uno o más elementos formes de la sangre sin displasia significativa, la predilección por la hematopoyesis extramedular, la mielofibrosis y una tasa variable de transformación en leucemia aguda. Sin embargo, dentro de esta clasificación general existe una gran heterogeneidad de los fenotipos. Algunas enfermedades, como la leucemia mielógena crónica (CML, chronic myelogenous leukemia), la leucemia crónica neutrófila (CNL, chronic neutrophilic leukemia) y la leucemia crónica eosinófila (CEL, chronic eosinophilic leukemia), expresan sobre todo un fenotipo mieloide, en tanto que en otras, como la policitemia vera (PV, polycytemia vera), la mielofibrosis primaria (PMF, primary myelofibrosis) y la trombocitosis esencial (ET, essential thrombocytosis), predomina la hiperplasia eritroide o megacariocítica. Los últimos tres trastornos, a diferencia de los tres primeros, también parecen poder transformarse entre sí. CUADRO 1311 Clasificación de la OMS de las neoplasias mieloproliferativas crónicas Leucemia mielógena crónica, positiva a bcr-abl Leucemia neutrófila crónica Leucemia eosinófila crónica, sin otra especificación Policitemia vera Mielofibrosis primaria Trombocitosis esencial Mastocitosis Neoplasias mieloproliferativas, inclasificables Esta heterogeneidad fenotípica tiene una base genética; la CML es consecuencia de una traslocación equilibrada entre los cromosomas 9 y 22 [t(9;22)(q34;11)]; la CNL se relaciona con una traslocación t(15;19); la CEL ocurre por deleción o traslocaciones equilibradas que afectan al gen PDGFRα. Por el contrario, en mayor o menor grado, PV, PMF y ET se caracterizan por la expresión de una mutación del JAK2, V617F, que produce la activación constitutiva de esta tirosina cinasa esencial para la función de los receptores de eritropoyetina y trombopoyetina, pero no del receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos. Esta importante diferencia también se refleja en la evolución natural de CML, CNL y CEL, que se establece en años, y su tasa elevada de transformación leucémica. En cambio, la evolución natural de PV, PMF y ET se mide en decenios y es infrecuente en PV y ET la transformación leucémica aguda en ausencia de exposición a fármacos mutágenos. Por tanto, este capítulo se enfoca sólo en PV, PMF y ET, dado que su sobreposición clínica es sustancial pero su evolución clínica muestra diferencias evidentes. Otros trastornos mieloproliferativos crónicos se analizan en los capítulos 133 y 135e. POLICITEMIA VERA La PV es un trastorno clonal que afecta a una célula progenitora hematopoyética multipotencial y en el cual se acumulan eritrocitos, granulocitos y plaquetas con fenotipo normal a falta de un estímulo fisiológico reconocible. El más frecuente de los trastornos mieloproliferativos crónicos, la PV, se presenta en 2.5 de cada 100 000 personas, afecta a adultos de cualquier edad y se incrementa con la edad hasta tasas >10/100 000 personas. Hay transmisión familiar, pero es infrecuente, y los casos esporádicos predominan en mujeres. ETIOLOGÍA La etiología de la PV se desconoce. Aunque hasta en 30% de los pacientes con PV sin tratamiento se documentan anomalías cromosómicas no aleatorias, como las que afectan a la deleción 20q y las trisomías 8 y 9, no existe una alteración citogenética que se relacione de forma constante con el trastorno, a diferencia de la CML. Sin embargo, una mutación del dominio de autoinhibición de pseudocinasa de la tirosina cinasa JAK2 (que provoca la sustitución de valina por fenilalanina [V617F] y produce la activación constitutiva de la cinasa) desempeña al parecer una función central en la patogenia de la PV. La JAK2 es miembro de una familia de tirosina cinasas que carecen de receptor, con conservación evolutiva intensa, y funciona como la tirosina cinasa relacionada para los receptores de eritropoyetina y trombopoyetina. También actúa como chaperona obligada de estos receptores en el aparato de Golgi y se encarga de su expresión en la superficie celular. El cambio de conformación inducido en los receptores de la eritropoyetina y la trombopoyetina después de unirse a sus receptores específicos desencadena en sus ligandos correspondientes (eritropoyetina y trombopoyetina) la autofosforilación de la JAK2, la fosforilación del receptor y la fosforilación de las proteínas que participan en la proliferación, diferenciación y resistencia de la célula a la apoptosis. Los animales transgénicos que carecen de JAK2 mueren en la fase embrionaria por anemia profunda. Por otra parte, la activación constitutiva de JAK2 explica la hipersensibilidad a la eritropoyetina, la formación de colonias eritroides independientes de la eritropoyetina, la rápida diferenciación terminal, la intensificación de la expresión de Bcl-XL y la resistencia a la apoptosis en ausencia de eritropoyetina, que caracteriza al comportamiento in vitro de las células progenitoras eritroides de PV. DIAGNÓSTICO Cuando la PV se manifiesta por eritrocitosis combinada con leucocitosis, trombocitosis o esplenomegalia, o una combinación, el diagnóstico se torna evidente. No obstante, cuando los pacientes cursan sólo con incremento de la hemoglobina o el hematocrito, o sólo con trombocitosis, la valoración diagnóstica se complica debido a la gran cantidad de posibilidades diagnósticas (cuadro 131-2). Por otra parte, a menos que la concentración de hemoglobina sea ≥20 g/100 mL (hematocrito ≥60%), no es posible distinguir una eritrocitosis verdadera de trastornos que producen contracción del volumen plasmático. Una característica peculiar de la PV, a diferencia de las 673 Eritrocitosis relativa Hemoconcentración secundaria a deshidratación, diuréticos, consumo de etanol, andrógenos o tabaquismo Eritrocitosis absoluta Hipoxia Tumores Intoxicación por monóxido de carbono Hemoglobina con alta afinidad por el oxígeno Gran altitud Neumopatía Cortocircuitos cardiacos de derecha a izquierda o vasculares Síndrome de apnea del sueño Síndrome hepatopulmonar Hipernefroma Hepatoma Hemangioblastoma cerebeloso Mioma uterino Tumores suprarrenales Meningioma Feocromocitoma Nefropatía Estenosis de la arteria renal Glomerulonefritis esclerosante focal o membranosa Condición posterior al trasplante renal Quistes renales Síndrome de Bartter Fármacos Andrógenos Eritropoyetina recombinante Familiares (con función normal de la hemoglobina) Mutación del receptor de la eritropoyetina Mutaciones VHL (policitemia de Chuvash) Mutación 2,3-BPG Policitemia vera Abreviaturas: 2,3-BPG, 2,3-difosfoglicerato; VHL, Von Hippel-Lindau. demás causas de eritrocitosis verdadera, es que la expansión del volumen plasmático puede ocultar el incremento de la masa eritrocítica; en consecuencia, resulta obligada la cuantificación tanto de la masa eritrocítica como del volumen plasmático para determinar la presencia de eritrocitosis absoluta y diferenciarla de la relativa, que deriva de una reducción aislada del volumen plasmático (que también se conoce como eritrocitosis por estrés o espuria, o síndrome de Gaisböck). La figura 77-18 incluye un algoritmo diagnóstico para valorar la eritrocitosis sospechada. Las técnicas para identificar la mutación de JAK2 en presencia de saturación normal de oxígeno arterial es otra forma diagnóstica para identificar eritrocitosis cuando no se puede conocer la masa eritrocítica ni practicar las cuantificaciones del volumen plasmático; el valor normal de eritropoyetina sérica no descarta la presencia de PV, pero la cifra mayor de dicha hormona muestra una concordancia más directa con una causa secundaria de la eritrocitosis. Otros estudios de laboratorio que pueden facilitar el diagnóstico incluyen el recuento eritrocítico, el volumen corpuscular medio, la anchura de la distribución eritrocítica (RDW), en particular cuando el hematocrito o los valores de hemoglobina son <60% o 20 g/100 mL, respectivamente. Sólo hay tres situaciones que producen eritrocitosis microcítica: rasgo de talasemia β, eritrocitosis hipóxica y PV. En el rasgo de talasemia β, la RDW es normal, en tanto que en la eritrocitosis hipóxica y la PV suele ser más amplia a consecuencia de la deficiencia de hierro. En la actualidad, el estudio para la detección de JAK2 V617F ha desplazado a otras pruebas para establecer el diagnóstico de PV. Desde luego, en pacientes con enfermedad acidopéptica adjunta, una hemorragia del tubo digestivo oculta puede producir un cuadro de anemia hipocrómica microcítica y ocultar la presencia de PV. El aspirado y la biopsia de la médula ósea no aportan información diagnóstica específica porque ésta puede ser normal o indistinguible de la ET o la PMF. En forma similar, no hay alguna alteración citogenética específica que se relacione con la PV; la ausencia de un marcador citogenético no excluye el diagnóstico. COMPLICACIONES Muchas de las complicaciones clínicas de la PV guardan relación directa con el aumento de la viscosidad sanguínea que se vincula con el incremento de la masa eritrocítica y, de manera indirecta, con la intensificación del recambio de eritrocitos, leucocitos y plaquetas aunado al incremento secundario de la producción de ácido úrico y citocinas. Esto último parece explicar los síntomas generales, en tanto que la enfermedad ulcerosa péptica puede deberse a Helicobacter pylori; el prurito que acompaña al trastorno puede ser consecuencia de la activación de los basófilos por efecto de la mutación JAK2 V617F. La esplenomegalia súbita puede vincularse con el infarto esplénico. La mielofibrosis parece ser parte de la evolución natural de la enfermedad, pese a que es un proceso reactivo reversible que Policitemia vera y otras neoplasias mieloproliferativas MANIFESTACIONES CLÍNICAS La trombocitosis, leucocitosis o esplenomegalia aisladas pueden constituir las manifestaciones iniciales de PV, pero muy a menudo el trastorno se identifica por primera vez por la detección accidental de una mayor concentración de hemoglobina o del hematocrito. A excepción del prurito acuagénico, no hay síntomas que distingan a la PV de la eritrocitosis de otro origen. La eritrocitosis descontrolada produce hiperviscosidad, que desencadena síntomas neurológicos como vértigo, acúfenos, cefalea, trastornos visuales e isquemia cerebral transitoria (TIA, transient ischemic attacks). La hipertensión sistólica también constituye una manifestación del aumento de la masa eritrocítica. En algunos pacientes, la manifestación de presentación de la PV es la trombosis venosa o arterial. Puede distribuirse en cualquier vaso; sin embargo, los cerebrales, cardiacos y mesentéricos son los que se afectan con más frecuencia. La trombosis venosa intraabdominal es en particular común en mujeres jóvenes y puede ser catastrófica si ocurre una obstrucción súbita y completa de la vena hepática. En realidad, la PV debe sospecharse en cualquier paciente que desarrolle trombosis de la vena hepática. Son posibles isquemia digital, tendencia a la formación de equimosis, epistaxis, enfermedad acidopéptica o hemorragia del tubo digestivo a consecuencia de la estasis vascular o la trombocitosis. El eritema, ardor y dolor en extremidades definen un complejo sintomático conocido como eritromelalgia, otra complicación de la trombocitosis de la PV por efecto del aumento de la agregación plaquetaria. Dada la elevada tasa de recambio de células hematopoyéticas, el trastorno también puede complicarse por hiperuricemia con gota secundaria, cálculos de ácido úrico y síntomas ocasionados por el hipermetabolismo. CUADRO 1312 Causas de eritrocitosis CAPÍTULO 131 Es importante señalar que el gen JAK2 se localiza en el brazo corto del cromosoma 9 y que la pérdida de la heterocigosidad del 9p, por efecto de recombinación mitótica, es la anomalía citogenética más frecuente en la PV. El segmento de 9p afectado contiene el locus de JAK2; la pérdida de la heterocigosidad de esta región conduce a la homocigosidad del gen JAK2 V617F mutante. Más de 95% de los pacientes con PV expresa esta mutación, así como cerca de 50% de quienes padecen PMF y ET. El estado homocigótico para la mutación se detecta en alrededor de 30% de los pacientes con PV y en 60% de aquellos con PMF; es rara la homocigosidad en la ET. Con el transcurso del tiempo, una proporción de las personas con PV con heterocigosidad JAK2 V617F adquiere homocigosidad por recombinación mitótica, pero casi nunca después de 10 años de evolución. La mayoría de los pacientes con PV que no expresan JAK2 V617F expresa una mutación en el exón 12 de la cinasa y no son diferentes en clínica de los individuos que la expresan, ni los heterocigotos JAK2 V617F difieren de los homocigotos. Resulta interesante que la predisposición a adquirir mutaciones del JAK2 guarda al parecer relación con un haplotipo JAK2 específico, GGCC. JAK2 V617F constituye la base de muchas de las características fenotípicas y bioquímicas de la PV, como el incremento de la actividad de la fosfatasa alcalina leucocítica (LAP, leukocyte alkaline phosphatase); sin embargo, no puede explicar del todo el fenotipo completo de la PV y quizá no sea la lesión desencadenante en estas tres MPN. En primer lugar, algunos sujetos con PV y el mismo fenotipo y enfermedad clonal documentada carecen de esta mutación. En segundo lugar, los pacientes con ET y PMF poseen la misma mutación, pero tienen fenotipo clínico distinto. En tercer lugar, la PV familiar puede desarrollarse sin la mutación, incluso cuando otros miembros de la misma familia la expresan. En cuarto lugar, no todas las células del clon maligno expresan JAK2 V617F. Un quinto aspecto establece que se ha observado JAK2 V617F en pacientes con eritrocitosis idiopática de larga duración. Sexto, en algunos pacientes el JAK2 V617F se adquiere en apariencia después de otra mutación. Por último, en algunos pacientes con PV o ET positiva a JAK2 V617F puede generarse leucemia aguda a partir de una célula progenitora que no cuenta con la mutación. Sin embargo, si bien la JAK2 V617F sola podría no ser suficiente para causar la PV, resulta esencial para la transformación de la ET en PV, si bien no lo es para su transformación en PMF. 674 PARTE 7 en sí mismo no impide la hematopoyesis y carece de importancia pronóstica. Sin embargo, alrededor de 15% de los casos de mielofibrosis se acompaña de hematopoyesis extramedular considerable, hepatoesplenomegalia y anemia dependiente de transfusión, que son manifestaciones de la insuficiencia de células madre. La organomegalia puede producir malestar mecánico notorio, hipertensión porta y caquexia progresiva. A pesar de que la incidencia de leucemia aguda no linfocítica aumenta en la PV, es pequeña su incidencia en pacientes que no están expuestos a quimioterapia o radiación. Resulta importante que la quimioterapia sola, incluida la hidroxiurea, se vincule con leucemia aguda que se desarrolla a partir de células madre negativas a JAK2 V617F en algunos pacientes de PV. La eritromelalgia es un síndrome curioso de causa desconocida que acompaña a la trombocitosis, que afecta en particular a las extremidades inferiores y se manifiesta casi siempre por eritema, calor y dolor en la extremidad afectada y, en ocasiones, infarto digital. Ocurre con frecuencia variable en individuos con MPN y a menudo responde al uso de salicilatos. Algunos de los síntomas neurológicos centrales que se observan en pacientes con PV, como la migraña ocular, parecen corresponder a una variante de eritromelalgia. Si no se controla, la eritrocitosis puede desencadenar trombosis que afecte a órganos vitales como hígado, corazón, encéfalo o pulmones. Los pacientes con esplenomegalia masiva muestran tendencia peculiar a los episodios trombóticos, debido a que el aumento simultáneo del volumen plasmático oculta el grado verdadero de incremento de la masa eritrocítica si se calcula a partir de la concentración del hematocrito o la hemoglobina. Un hematocrito o una concentración de hemoglobina “normales” en un paciente con PV y esplenomegalia masiva deben considerarse indicadores de aumento de la masa eritrocítica, hasta que se compruebe lo contrario. TRATAMIENTO vestigación. La anagrelida, un inhibidor de la fosfodiesterasa, puede disminuir el recuento plaquetario y, si se tolera, es preferible a la hidroxiurea debido a que carece de toxicidad sobre la médula ósea y en realidad protege contra la trombosis venosa. Algunas veces es necesario reducir el número de plaquetas para atenuar la eritromelalgia o la migraña ocular en caso de que los salicilatos no sean eficaces, o si el número de plaquetas es grande lo suficiente para intensificar el riesgo de hemorragia, pero sólo hasta el punto en que se alivien los síntomas. Las sustancias alquilantes y el fosfato de sodio radiactivo (32P) son leucemógenos en la PV y su uso debe evitarse. Si es necesario utilizar un fármaco citotóxico, es preferible la hidroxiurea, pero este compuesto no previene la trombosis o la mielofibrosis en este trastorno por sí mismo leucemógeno, por lo que sólo debe administrarse por el periodo más breve posible. Con anterioridad se practicaba esplenectomía a personas con PV y esplenomegalia masiva que no reaccionaban a las medidas de reducción por medio de quimioterapia o interferón. Sin embargo, con la introducción del ruxolitinib, un inhibidor inespecífico de JAK2, ha sido posible en la mayor parte de personas con PV complicada por mielofibrosis y metaplasia mieloide reducir el volumen del bazo y al mismo tiempo mitigar síntomas de orden general causados por la liberación de citocinas. Este fármaco está en fase de estudio en humanos con PV que no toleran la hidroxiurea. En algunos individuos en la fase terminal de la enfermedad puede surgir hipertensión pulmonar por fibrosis o hematopoyesis extramedular. No se ha definido la utilidad del trasplante de médula alógena en PV. La mayoría de los pacientes con PV puede tener una vida prolongada sin un deterioro funcional si su masa eritrocítica se controla de manera eficaz con la simple flebotomía. La quimioterapia nunca está indicada para controlar la masa eritrocítica, a menos que no se cuente con un acceso venoso adecuado. Oncología y hematología POLICITEMIA VERA La PV es casi siempre un trastorno poco activo cuyo curso clínico toma décadas y su atención debe corresponder a ese ritmo. La trombosis debida a la eritrocitosis es la complicación más importante y resulta obligado el mantenimiento de una concentración de hemoglobina ≤140 g/L (14 g/100 mL; hematocrito <45%) en varones, y ≤120 g/L (12 g/100 mL; hematocrito <42%) en mujeres, para evitar las complicaciones trombóticas. La flebotomía sirve al inicio para reducir la hiperviscosidad al llevar la masa eritrocítica hasta límites normales, en tanto que expande de modo adicional el volumen plasmático. La flebotomía periódica consecutiva sirve para mantener la masa eritrocítica dentro de los límites normales e inducir un estado de deficiencia de hierro que impida su reexpansión acelerada. En casi todos los pacientes con PV, una vez que se alcanza un estado con deficiencia de hierro, sólo se necesitan flebotomía a intervalos de tres meses. Ni la flebotomía ni la deficiencia de hierro incrementan el recuento plaquetario que deriva de la enfermedad misma, y la trombocitosis en la PV no se correlaciona con la trombosis, a diferencia de la notoria correlación entre la eritrocitosis y la trombosis en esta enfermedad. El uso de salicilatos como tónico contra la trombosis en individuos con PV no sólo tiene potencial lesivo si la masa eritrocítica no se controla mediante flebotomía, sino que constituye un remedio de eficacia no comprobada. Los anticoagulantes sólo están indicados en presencia de un cuadro de trombosis y su vigilancia puede complicarse por el desequilibrio artificial que genera el anticoagulante del tubo de precipitado respecto del plasma, que tiene lugar cuando la sangre de estos pacientes se analiza para determinar el tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina. La hiperuricemia (<10 mg/100 mL) asintomática no necesita tratamiento, pero debe administrarse alopurinol para evitar un aumento adicional del ácido úrico si se utiliza quimioterapia para reducir la esplenomegalia o la leucocitosis, o para tratar el prurito. El prurito generalizado resistente a los antihistamínicos o antidepresivos, como la doxepina, puede constituir un problema importante en la PV; otras opciones paliativas son el interferón alfa (IFN-α), los psoralenos con luz ultravioleta tipo A (PUVA, psoralen with ultraviolet light in the range A) y la hidroxiurea. La trombocitosis asintomática no exige tratamiento, a menos que el recuento plaquetario se eleve en grado suficiente para producir una variante adquirida de la enfermedad de Von Willebrand a causa de la adsorción y la proteólisis de los multímeros de peso molecular alto del factor de Von Willebrand (vWF) a consecuencia del incremento de la masa plaquetaria. La esplenomegalia sintomática puede corregirse con IFN-α pegilado, el mismo que produce remisiones completas en pacientes con PV, y su utilidad en este trastorno se halla en fase de in- MIELOFIBROSIS PRIMARIA La PMF crónica (que también se denomina mielofibrosis idiopática, metaplasia mieloide agnogénica o mielofibrosis con metaplasia mieloide) es un trastorno por clonación de una célula progenitora hematopoyética multipotencial, que tiene origen desconocido y se caracteriza por fibrosis de la médula ósea, hematopoyesis extramedular y esplenomegalia. La PMF es el trastorno mieloproliferativo crónico menos frecuente y es difícil establecer este diagnóstico en ausencia de un marcador clonal específico debido a que la mielofibrosis y la esplenomegalia también son características de la PV y la CML. Por otra parte, la mielofibrosis y la esplenomegalia también se presentan en distintos trastornos benignos y malignos (cuadro 131-3), muchos de los cuales son sensibles a tratamientos específicos que no son eficaces en la PMF. A diferencia de otros trastornos mieloproliferativos crónicos y la denominada mielofibrosis aguda o maligna, que puede presentarse a cualquier edad, la PMF afecta en especial a varones en el sexto decenio de la vida o más. ETIOLOGÍA La etiología de la PMF se desconoce. Son comunes anomalías cromosómicas no aleatorias como 9p, 20q–, 13q–, trisomía 8 o 9, o trisomía parcial 1q, pero no se ha identificado alguna alteración citogenética específica para la enfermedad. En alrededor de 50% de los pacientes con PMF existe la mutación JAK2 V617F y las mutaciones del gen Mpl del receptor de trombopoyetina ocurren en cerca de 5%. Gran parte CUADRO 1313 Trastornos que producen mielofibrosis Malignos No malignos Leucemia aguda (linfocítica, mielógena, megacariocítica) Leucemia mielógena crónica Leucemia de células pilosas Enfermedad de Hodgkin Mielofibrosis idiopática Linfoma Mieloma múltiple Mielodisplasia Carcinoma metastásico Policitemia vera Mastocitosis sistémica Infección por VIH Hiperparatiroidismo Osteodistrofia renal Lupus eritematoso sistémico Tuberculosis Deficiencia de vitamina D Exposición al dióxido de torio Síndrome de plaquetas grises del resto muestra mutaciones en el gen de calreticulina (CALR) que alteran el segmento terminal carboxilo del producto génico. La intensidad de la mielofibrosis y el grado de hematopoyesis extramedular tampoco guardan relación. La fibrosis en este trastorno se vincula con la sobreproducción del factor β de crecimiento transformador y de inhibidores hísticos de las metaloproteinasas, en tanto la osteoesclerosis se relaciona con sobreproducción de osteoprotegerina, un inhibidor de osteoclastos. La angiogénesis medular se debe al aumento de la producción del factor vascular de crecimiento endotelial. Es importante mencionar que los fibroblastos en la PMF son de origen policlonal y no forman parte del clon neoplásico. FIGURA 1311. Dacriocitos que revelan daño de la membrana debido a su paso por el bazo; se observan junto con un eritrocito nucleado y células mieloides inmaduras que revelan hematopoyesis extramedular. Este frotis de sangre periférica puede relacionarse con la hematopoyesis extramedular de cualquier causa. La presencia de dacriocitos, eritrocitos nucleados, mielocitos y promielocitos determina la presencia de hematopoyesis extramedular, en tanto que la existencia de leucocitosis, trombocitosis con plaquetas grandes y anormales, y mielocitos circulantes sugiere la existencia de una MPN y no una variante de la mielofibrosis (cuadro 131-3). A menudo la médula ósea no puede aspirarse por el incremento de la reticulina medular, pero la biopsia revela hipercelularidad con hiperplasia de los tres linajes celulares y, en particular, aumento del número de megacariocitos, que aparecen en cúmulos y muestran núcleos displásicos grandes. A pesar de esto, no hay anomalías morfológicas características en la médula ósea que permitan distinguir la PMF de otras MPN crónicas. La esplenomegalia secundaria a la hematopoyesis extramedular puede ser masiva y tener grado suficiente para inducir hipertensión portal y formación de varices. En algunos individuos, la hematopoyesis extramedular abundante puede dominar el cuadro clínico. Una característica interesante de la PMF son las alteraciones autoinmunitarias como los complejos inmunitarios, los anticuerpos antinucleares, el factor reumatoide o los resultados positivos en la prueba de Coombs. Se desconoce si representan una reacción del hospedador ante el trastorno o participan en la patogenia. El análisis citogenético de la sangre ayuda a excluir CML y también cumple propósitos pronósticos, debido a que las anomalías complejas del cariotipo suponen un pronóstico malo en la PMF. Por razones desconocidas, el número de células CD34+ circulantes se incrementa en forma notoria en la PMF (>15 000 células/μL), en comparación con otras MPN crónicas, a menos que en ellos también se desarrolle metaplasia mieloide. Algo importante es que en casi 50% de los pacientes con PMF, al igual que en los individuos con los trastornos mieloproliferativos acompañantes PV y ET, se expresa la mutación JAK2 V617F, con frecuencia como variante homocigótica. Estos enfermos son casi siempre ancianos y tienen un hematocrito más alto que los pacientes sin mutación de JAK2 V617F, en tanto que los sujetos con PMF que expresan una mutación de MPL tienden a mostrar más anemia y recuentos leucocíticos menores. En la mayor parte de las personas con PMF y ET y sin mutaciones en JAK2 o MPL se han identificado mutaciones somáticas del exón 9 en el gen de calreticulina (CALR); su evolución clínica es al parecer más indolora que la de pacientes que expresan la mutación de JAK2 o MPL. COMPLICACIONES La supervivencia en la PMF varía con las manifestaciones clínicas específicas (cuadros 131-4 y 131-5), pero es menor que en los pacientes con PV o ET. La evolución natural de la PMF se caracteriza por insuficiencia progresiva de la médula ósea, con anemia dependiente de transfusión y organomegalia creciente por efecto de la hematopoyesis extramedular. Al igual que la CML, la PMF puede evolucionar de una fase crónica a una acelerada con síntomas generales y agravamiento de la insuficiencia medular. Cerca de 10% de los individuos experimenta transformación espontánea en una variante agresiva de leucemia aguda para la que es ineficaz el tratamiento. Entre los factores pronósticos adicionales que son importantes en la evolución de PMF figuran la presencia de alteraciones citogenéticas comple- Policitemia vera y otras neoplasias mieloproliferativas DIAGNÓSTICO Mientras que el cuadro clínico que se describe es característico de la PMF, todas las manifestaciones referidas pueden observarse también en la PV o la CML. La esplenomegalia masiva oculta con frecuencia la eritrocitosis en la PV y es muy probable que los informes de trombosis intraabdominal en enfermos con PMF correspondan en realidad a casos de PV no diagnosticada. En algunos pacientes con PMF surge eritrocitosis en la evolución de la enfermedad. Por otra parte, puesto que muchos otros trastornos tienen características que se superponen a la PMF pero responden de manera diferencial a otros tratamientos, el diagnóstico de PMF es de exclusión y es indispensable descartar los padecimientos que se listan en el cuadro 131-3. FIGURA 1312. Sección de médula ósea que muestra el espacio medular sustituido por tejido fibroso, compuesto por fibras de reticulina y colágena. Cuando la fibrosis se debe a un proceso hematológico primario, se denomina mielofibrosis. Cuando es secundaria a un tumor o un proceso granulomatoso, se denomina mieloftisis. CAPÍTULO 131 MANIFESTACIONES CLÍNICAS No hay signos o síntomas específicos en la PMF. Muchos pacientes se encuentran asintomáticos en el momento de la presentación y la enfermedad se detecta casi siempre por la identificación de esplenomegalia, resultados anormales en la biometría hemática o ambos, durante una valoración común. Sin embargo, a diferencia de las MPN relacionadas, algunos signos de presentación frecuentes son sudación nocturna, fatiga y pérdida de peso. Un frotis sanguíneo revela las características típicas de la hematopoyesis extramedular: dacriocitos, eritrocitos nucleados, mielocitos y promielocitos; también pueden observarse mieloblastos (fig. 131-1). La regla es la anemia, por lo general leve al inicio; los recuentos de leucocitos y plaquetas pueden ser normales o altos, pero también pueden estar atenuados. La hepatomegalia leve puede acompañar a la esplenomegalia, si bien es inusual en ausencia de ésta; la linfadenopatía sola debe sugerir otro diagnóstico. Las concentraciones séricas de lactato deshidrogenasa y fosfatasa alcalina pueden estar elevadas. La actividad de la LAP puede ser baja, normal o alta. Muchas veces la aspiración de la médula ósea no es posible por la mielofibrosis (fig. 131-2) y las radiografías óseas pueden revelar osteoesclerosis. La hematopoyesis extramedular excesiva puede desencadenar ascitis, hipertensión portal, pulmonar o intracraneal, obstrucción intestinal o ureteral, taponamiento pericárdico, compresión medular o nódulos cutáneos. El crecimiento esplénico puede presentarse con rapidez suficiente para inducir un infarto del órgano, que se acompaña de fiebre y dolor torácico pleurítico. Pueden presentarse hiperuricemia y gota secundaria. 675 676 CUADRO 1314 Tres sistemas cuantitativos actuales para establecer el pronóstico de pacientes con PMF Factor de riesgo IPSS (2009)a Anemia (<10 g/ 100 mL) Leucocitosis (>25 000 células/μL) Blastos en sangre periférica (≥1%) Síntomas de orden general Edad (>65 años) Cariotipo desfavorable Recuento plaquetario (<100 000 células/ μL) Dependencia de transfusiones DIPSS (2010)b DIPSS Plus (2011)c X X X X X X X X X X X X X X X X X X a PARTE 7 Oncología y hematología Blood 113:2895, 2009. b Blood 115:1703, 2010. c J Clin Oncol 29:392,2011. Nota: El Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) se ideó para determinar si los factores del riesgo del International Prognostic Scoring System (IPSS) identificados importantes para la supervivencia para la fecha del diagnóstico de mielofibrosis primaria (PMF) también podían usarse para graduar los riesgos después de su identificación en el curso de la enfermedad. Se asigna un punto a cada factor de riesgo de la cuantificación de IPSS. En el caso del DIPSS se sigue el mismo sistema, pero se asignan dos puntos a cada factor, como edad >65 años, anemia, blastos sanguíneos y síntomas generales. El sistema cuantitativo DIPSS plus representa el reconocimiento de que la adición del cariotipo no favorable, la trombocitopenia y la dependencia de transfusiones mejoraron el sistema de estratificación de riesgo DIPSS, para el cual se asignaron puntos adicionales (cuadro 131-5). Estudios recientes sugieren que el análisis mutacional de los genes ASXL1, EZH2, SRSF2 y IDH1/2 mejora aún más la estratificación de riesgo de supervivencia y transformación leucémica (Leukemia 27:1861, 2013). jas, la trombocitopenia y la anemia dependiente de transfusiones. En fecha reciente se han identificado las mutaciones en los genes ASXL1, EZH2, SRSF2 e IDH1/2 como factores de riesgo de muerte temprana o transformación en leucemia aguda, y pueden resultar ser más útiles para valorar el riesgo de PMF que cualquier sistema cuantitativo clínico. TRATAMIENTO MIELOFIBROSIS PRIMARIA No existe tratamiento específico contra PMF. Son múltiples las causas de la anemia e incluyen eritropoyesis ineficaz no compensada por la hematopoyesis extramedular esplénica; hemodilución por esplenomegalia; secuestro esplénico, pérdida hemática por trombocitopenia o hipertensión portal; deficiencia de ácido fólico; inflamación sistémica; y hemólisis autoinmunitaria. No siempre son eficaces la eritropoyetina obtenida por bioingeniería ni los andrógenos como el danazol para tratar la anemia. La eritropoyetina puede empeorar la esplenomegalia y carece de utilidad si el valor de esta hormona en suero es >125 mU/L. Dado el entorno inflamatorio que caracteriza a PMF, los corticosteroides pueden atenuar la anemia y también los síntomas de orden general, como fiebre, escalofrío, sudación nocturna, anorexia y pérdida de peso; ha resultado eficaz también la talidomida en dosis pequeñas junto con la prednisona. La trombocitopenia se debe a deficiencia de la función de la médula ósea, secuestro esplénico o destrucción autoin- CUADRO 1315 Sistemas IPSS y DIPSS de estratificación de riesgos Número de factores de riesgo a Categorías de riesgoa IPSS DIPSS DIPSS PLUS Bajo Intermedio 1 Intermedio 2 Alto 0 1 2 ≥3 0 1a2 3a4 >4 0 1 2a3 4a6 En las referencias citadas en los pies del cuadro 131-4 se incluyen las curvas de supervivencia correspondientes a cada categoría de riesgo. Abreviaturas: DIPSS, Dynamic International Prognostic Scoring System; IPSS, International Prognostic Scoring System. munitaria y puede reaccionar a dosis pequeñas de talidomida junto con prednisona. La esplenomegalia es, con mucho, el problema más abrumador y resistente de pacientes de PMF y produce dolor abdominal, hipertensión portal, saciedad rápida y caquexia, en tanto que la extirpación quirúrgica masiva del bazo se acompaña de notables complicaciones posoperatorias, entre ellas trombosis de la vena mesentérica, hemorragia, leucocitosis y trombocitosis de rebote y hematopoyesis extramedular hepática, sin que mejoren la anemia ni la trombocitopenia, si están presentes. Por razones inexplicables, la extirpación del bazo también agrava el riesgo de transformación blástica. La radiación del bazo, en el mejor de los casos, es un procedimiento paliativo temporal y se acompaña de riesgo considerable de neutropenia, infección y hemorragia quirúrgica ulterior, si se intenta la esplenectomía. Con el alopurinol se controla la hiperuricemia intensa y con radiación local se mitiga el dolor óseo. No se ha definido la utilidad del IFN-α; sus efectos secundarios son más intensos en ancianos y puede exacerbar la insuficiencia de médula ósea. El ruxolitinib, un inhibidor de JAK2, ha resultado eficaz para reducir la esplenomegalia y los síntomas de orden general en la mayoría de pacientes de PMF avanzada y al mismo tiempo prolonga la supervivencia, aunque no influye en grado significativo en la “carga” del alelo JAK2 V617F. Los principales efectos adversos son la anemia y la trombocitopenia, pero son manifestaciones que dependen de la dosis y con el transcurso del tiempo se estabiliza la anemia y puede mejorar la trombocitopenia. El trasplante de médula ósea alógena constituye el único tratamiento curativo de PMF y es necesario considerar su práctica en pacientes jóvenes; los regímenes de condicionamiento no mieloablativo pueden permitir que el trasplante de células hematopoyéticas se extienda y abarque a personas de mayor edad, pero esta medida actual se halla bajo investigación. TROMBOCITOSIS ESENCIAL La ET (también se designa como trombocitemia esencial, trombocitosis idiopática, trombocitosis primaria y trombocitemia hemorrágica) es un trastorno clonal de origen desconocido que afecta a una célula progenitora hematopoyética multipotencial y se manifiesta por una sobreproducción de plaquetas sin causa identificable. La ET es un padecimiento infrecuente y su incidencia es de una a dos personas por 100 000 habitantes, con predominio bien definido en mujeres. No se dispone de algún marcador clonal para distinguir de manera constante la ET de otras variantes no clonales reactivas y más frecuentes de trombocitosis (cuadro 131-6), lo que dificulta su diagnóstico. Alguna vez considerada enfermedad de los ancianos y causante de morbilidad significativa por hemorragia o trombosis, el uso generalizado de equipos electrónicos de recuento celular dilucidó que la ET puede presentarse a cualquier edad en el adulto, muchas veces sin síntomas o trastornos hemostásicos. Existe un predominio inexplicable en la mujer a diferencia de la PMF o las variantes reactivas de trombocitosis, en las que no existe diferencia entre sexos. Debido a que no se dispone de un marcador clonal específico, se han propuesto criterios clínicos para distinguir la ET de otras MPN crónicas, que también pueden presentarse con trombocitosis pero cuyo pronóstico y tratamiento difieren (cuadro 131-6). Estos criterios no determinan el origen clonal; por ende, en realidad sólo son útiles para identificar trastornos como CML, PV o mielodisplasia, que pueden simular una ET, y no definen la presencia de ET. Por otra parte, al igual que en el caso de la eritrocitosis “idiopática”, hay variantes benignas no clonales de CUADRO 1316 Causas de trombocitosis Inflamación hística: enfermedad de la colágena vascular, enfermedad intestinal inflamatoria Enfermedad maligna Infección Trastornos mieloproliferativos: policitemia vera, mielofibrosis primaria, trombocitosis esencial, leucemia mielógena crónica Trastornos mielodisplásicos: síndrome 5q– anemia sideroblástica idiopática resistente Condición posterior a la esplenectomía o hipoesplenismo Hemorragia Anemia ferropénica Cirugía Rebote: corrección de la deficiencia de vitamina B12 o folato, posterior al consumo excesivo de etanol Hemólisis Familiares: sobreproducción de trombopoyetina, mutaciones MPL trombocitosis (p. ej., sobreproducción hereditaria de trombopoyetina), que no se conocen en muchas ocasiones debido a que aún no existen recursos diagnósticos apropiados. Alrededor de 50% de los pacientes con ET porta la mutación JAK2 V617F, pero su ausencia no excluye el trastorno. COMPLICACIONES Es posible que en ningún otro trastorno de la medicina clínica los médicos hayan realizado intervenciones equivocadas con más frecuencia que en la trombocitosis, en particular si el recuento plaquetario es >1 × 106/μL. Por lo regular se presupone que el número elevado de plaquetas causa estasis y trombosis intravasculares; no obstante, ningún estudio clínico comparativo ha corroborado tal nexo y en personas >60 años la incidencia de trombosis no fue mayor en pacientes con trombocitosis que en testigos de igual edad; el consumo de tabaco constituye al parecer el factor de riesgo más importante para la aparición de trombosis en enfermos con ET. Por el contrario, las cifras plaquetarias muy altas se relacionan en especial con hemorragia secundaria a enfermedad de Von Willebrand adquirida. No significa esto que un recuento plaquetario elevado no pueda producir síntomas en un paciente con ET, sino más bien que la atención debe centrarse en el enfermo y no en el recuento plaquetario. Por ejemplo, algunos de los problemas neurológicos más dramáticos en la ET se relacionan con la migraña y sólo responden a la reducción del recuento plaquetario, en tanto que otros síntomas como la eritromelalgia se solucionan con rapidez con inhibidores de la ciclooxigenasa 1 de las plaquetas, como el ácido acetilsalicílico o el ibuprofeno, sin reducir el número de plaquetas. Otros más tienen manifestaciones que pueden derivar de una interacción entre el sistema vascular con aterosclerosis y el recuento plaquetario alto, o bien carecer de relación con éste. El reconocimiento de que la PV puede presentarse con la trombocitosis sola y el descubrimiento de causas de hipercoagulabilidad antes no reconocidas (cap. 142) hacen que no sea posible confiar en las publicaciones antiguas sobre las complicaciones de la trombocitosis. Policitemia vera y otras neoplasias mieloproliferativas MANIFESTACIONES CLÍNICAS En términos clínicos, la ET se identifica casi siempre de manera incidental cuando se cuantifican las plaquetas para una valoración sistemática. En ocasiones, la revisión de los registros previos de la biometría hemática revela que ya existía incremento del número de plaquetas pero se había soslayado durante años. No hay síntomas o signos específicos en la ET, pero estos pacientes pueden tener tendencias hemorrágicas y trombóticas que se manifiestan en el primer caso como facilidad para la formación de equimosis y, en el segundo, como oclusiones microvasculares, como eritromelalgia, migraña ocular o isquemias cerebrales transitorias. En la exploración física casi nunca se identifican hallazgos de importancia, excepto por la detección ocasional de esplenomegalia discreta. La esplenomegalia masiva indica la existencia de otra MPN, en particular PV, PMF o CML. La anemia es inusual, pero no lo es la leucocitosis neutrófila leve. El frotis sanguíneo es más llamativo por el número de plaquetas existentes, algunas de las cuales pueden ser muy grandes. La gran masa de plaquetas circulantes puede impedir la cuantificación exacta del potasio sérico por la liberación de este elemento desde las plaquetas en el momento de la coagulación. Este tipo de hiperpotasemia constituye un artefacto de laboratorio y no se relaciona con anomalías electrocardiográficas. De manera similar, la cuantificación del oxígeno arterial puede ser imprecisa, a menos que la sangre con trombocitemia se conserve en hielo. Los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina son normales y pueden reconocerse alteraciones de la función plaquetaria, como prolongación del tiempo de sangrado y alteración de la agregación plaquetaria. Sin embargo, a pesar de su estudio intenso, no hay una anomalía de la función plaquetaria que caracterice a la ET, y ninguna prueba de función plaquetaria predice un riesgo clínico relevante de hemorragia o trombosis. DIAGNÓSTICO La trombocitosis se detecta en una amplia variedad de trastornos clínicos (cuadro 131-6), en muchos de los cuales está aumentada la producción de citocinas. La cifra absoluta de plaquetas no es un auxiliar diagnóstico útil para distinguir entre las causas benignas y clonales de la trombocitosis. Alrededor de 50% de los pacientes con ET expresa la mutación JAK2 V617F. Cuando esta mutación está ausente, resulta obligada la valoración citogenética para determinar si la trombocitosis se debe a CML o un trastorno mielodisplásico como el síndrome 5q–. Debido a que puede existir traslocación bcr-abl en ausencia de cromosoma Ph, y dado que la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa de bcr-abl se relaciona con resultados positivos falsos, para detectar la traslocación se prefiere la prueba de hibridización in situ con fluorescencia (FISH, fluorescence in situ hybridization) en los pacientes con trombocitosis en quienes el estudio genético no detecta el cromosoma Ph. Las mutaciones de CALR aparecen en muchos enfermos que no tienen las mutaciones de JAK2, pero no se cuenta en forma amplia con instrumentos diagnósticos para detectarlas. La anemia y los sideroblastos anulares no constituyen signos de ET, pero sí son característicos de la anemia sideroblástica resistente e idiopática y en algunos de los pacientes la trombocitosis aparece junto con la expresión de JAK2 V617F. La presencia de esplenomegalia debe sugerir la existencia de otro MPN y, en esta situación, se cuantifica la masa eritrocítica porque la esplenomegalia puede ocultar la presencia de eritrocitosis. Algo importante es que una entidad que parecer ser ET evoluciona algunas veces y se transforma en PV o PMF después de varios años, lo cual revela la naturaleza real de la MPN subyacente. Existe sobreposición suficiente de la carga del alelo JAK2 V617F en los neutrófilos de la ET y la PV, de tal manera que no puede utilizarse como característica diagnóstica específica; sólo la cuantificación de la masa eritrocítica y el volumen plasmático permiten distinguir entre la PV y la ET; por consiguiente, una vez que se determinan la masa eritrocítica y el volumen plasmático, es relevante observar que 64% de los pacientes con diagnóstico de ET y positividad para JAK2 V617F cursa en realidad con PV. 677 CAPÍTULO 131 ETIOLOGÍA La megacariocitopoyesis y la producción de plaquetas dependen de la trombopoyetina y su receptor Mpl. Como en el caso de las células progenitoras eritroides y mieloides tempranas, los progenitores megacariocíticos tempranos necesitan la presencia de interleucina 3 (IL-3) y factores de células troncales para posibilitar una proliferación óptima, además de la trombopoyetina. Su desarrollo subsecuente también se favorece en presencia de la quimiocina factor 1 derivado de células del estroma (SDF-1, stromal cell-derived factor 1). No obstante, los megacariocitos necesitan trombopoyetina para madurar. Los megacariocitos son singulares entre las células progenitoras hematopoyéticas debido a que la reduplicación de su genoma es endomitótica y no mitótica. En ausencia de trombopoyetina se altera la reduplicación endomitótica de los megacariocitos y, por extensión, el desarrollo citoplásmico necesario para la producción de plaquetas. Al igual que la eritropoyetina, la trombopoyetina se produce tanto en el hígado como en los riñones, y se observa una correlación inversa entre el recuento plaquetario y la actividad plasmática trombopoyética. A diferencia de la eritropoyetina, la trombopoyetina sólo se produce de forma constitutiva y su cantidad en el plasma se controla por el tamaño del conjunto de células progenitoras. Asimismo, a diferencia de la eritropoyetina, pero a semejanza de sus equivalentes mieloides, que son los factores estimulantes de colonias de granulocitos y granulocitos-macrófagos, la trombopoyetina no intensifica tan sólo la proliferación de las células en las que actúa sino también incrementa la reactividad de su producto terminal, es decir, las plaquetas. Además de su participación en la trombopoyesis, la trombopoyetina también prolonga la supervivencia de células madre hematopoyéticas multipotenciales y su residencia en la médula ósea. La naturaleza clonal de la ET se identificó mediante el análisis de la expresión de la isoenzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en pacientes con hemicigosis de este gen, mediante análisis de polimorfismos de DNA ligados al cromosoma X en mujeres, y mediante la expresión en pacientes con anomalías citogenéticas no aleatorias, pero sí variables. Aunque la trombocitosis es una manifestación central, en la ET interviene una célula progenitora hematopoyética multipotencial, al igual que en las otras MPN crónicas. Por otra parte, se han descrito varias familias en las que la ET es hereditaria, en un caso como rasgo autosómico dominante. Además de ET, también se han observado PMF y PV en algunas familias afectadas. A semejanza de PMF, muchos de los pacientes que no poseen mutaciones de JAK2 tienen mutaciones de CALR. El aumento del recuento plaquetario puede impedir la aspiración de la médula ósea, pese a lo cual su biopsia revela a menudo hiperplasia e hipertrofia de megacariocitos, así como un incremento general de la celularidad. Si aumenta la reticulina medular, debe descartarse otro diagnóstico. La ausencia de hierro sensible de tinción exige una explicación, toda vez que la deficiencia aislada de este elemento puede inducir trombocitosis y la ausencia de hierro en la médula en presencia de hipercelularidad medular es una característica de la PV. En la ET se presentan trastornos citogenéticos no aleatorios, pero son raros, y no hay alguna alteración específica o constante notoria, ni siquiera aquellas que afectan a los cromosomas 3 y 1, en los que se localizan los genes de la trombopoyetina y de su receptor Mpl, respectivamente. 678 La ET también evoluciona y se transforma en PMF, pero no se sabe si ello constituye una característica de ET o representa PMF que aparece de modo inicial con trombocitosis aislada. TRATAMIENTO TROMBOCITOSIS ESENCIAL PARTE 7 Oncología y hematología La supervivencia de pacientes con ET no difiere de la de la población general. El incremento del recuento plaquetario en un paciente asintomático que carece de factores de riesgo cardiovasculares no necesita tratamiento. En realidad, antes de instituir cualquier tratamiento en un individuo con trombocitosis debe comprobarse que la causa de los síntomas es la trombocitosis. Cuando el recuento plaquetario es >1 × 106/ μL, se extrae de la circulación una cantidad sustancial de multímeros de peso molecular alto del factor de Von Willebrand y la masa plaquetaria aumentada los destruye, lo que genera una variante adquirida de la enfermedad de Von Willebrand. Esto puede identificarse por la disminución de la actividad del cofactor ristocetina. En esta situación, el ácido acetilsalicílico puede facilitar la hemorragia. En tales casos, la hemorragia responde casi siempre al ácido ε-aminocaproico, que puede administrarse de manera profiláctica antes y después de una cirugía programada. En el mejor de los casos, la trombocitoféresis es un remedio temporal e ineficaz que rara vez se necesita. Es importante mencionar que los pacientes con ET que reciben 32P o sustancias alquilantes se encuentran en riesgo de padecer leucemia aguda sin que exista prueba de que aporten beneficio; la combinación de cualquiera de estos dos fármacos con hidroxiurea intensifica el riesgo. Si se considera necesario reducir el número de plaquetas porque los síntomas son resistentes al solo uso de salicilatos, es posible utilizar IFN-α pegilado, anagrelida (un derivado de la quinazolina) o hidroxiurea para reducir el número de plaquetas, pero ninguno de estos fármacos posee eficacia uniforme o carece de efectos secundarios importantes. La combinación de hidroxiurea y ácido acetilsalicílico es más eficaz que la de anagrelida y ácido acetilsalicílico para la prevención de las isquemias cerebrales transitorias, aunque no es más eficaz contra otros tipos de trombosis arterial, y en realidad lo es menos para la trombosis venosa. La eficacia de la hidroxiurea para prevenir las isquemias cerebrales transitorias se debe a que es un donante de NO. La normalización del recuento plaquetario tampoco impide la trombosis arterial o la venosa. El riesgo de hemorragia de tubo digestivo también es mayor cuando se combinan ácido acetilsalicílico y anagrelida. Al tiempo que se acumula más experiencia clínica, la ET parece ser más benigna que lo que se pensaba antes. Su transformación en leucemia aguda tiene más probabilidad de ser una consecuencia del tratamiento que de la enfermedad misma. En la atención del paciente con trombocitosis, la primera obligación del médico es no infligir daño. 132 Leucemia mieloide aguda Guido Marcucci, Clara D. Bloomfield INCIDENCIA La leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia) es una enfermedad neoplásica caracterizada por la infiltración de la sangre, médula ósea y otros tejidos por la proliferación de células clonales no diferenciadas del sistema hematopoyético. Estas leucemias comprenden un espectro de neoplasias malignas que sin tratamiento varían desde letales en poco tiempo hasta el avance lento. En 2013, la cantidad calculada de casos nuevos de AML en Estados Unidos fue 14 590. La incidencia de AML es ~3.5 por 100 000 habitantes por año, y la incidencia ajustada por edad es más alta en varones que en mujeres (4.5 frente a 3.1). La incidencia de AML aumenta con la edad; es de 1.7 en personas <65 años de edad y de 15.9 en los >65 años. La mediana de edad al diagnóstico es 67 años. ETIOLOGÍA La herencia, radiación, exposiciones químicas y laborales de otro tipo, y los fármacos se han implicado en la aparición de AML. No hay evidencia directa que sugiera una etiología viral. Herencia Ciertos síndromes con aneuploidía cromosómica en las células somáticas, como la trisomía 21 del síndrome de Down, se relacionan con mayor incidencia de AML. Las enfermedades hereditarias con defectos en la reparación del DNA, como la anemia de Fanconi, síndrome de Bloom y ataxia-telangiectasia, también se asocian a AML. La neutropenia congénita (síndrome de Kostmann) es una enfermedad con mutaciones en los genes que codifican el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) y, a menudo, la elastasa neutrofílica, y puede evolucionar a AML. Las mutaciones en la línea germinal de CCAAT/proteína α de unión con intensificador (CEBPA, CCAAT/enhancer-binding protein α), el factor de transcripción relacionado con el renacuajo 1 (RUNX1, runt-related transcription factor 1) y la proteína tumoral p53 (TP53) también se relacionan con una mayor predisposición a AML en algunas series. Radiación Las dosis altas de radiación, como las que recibieron los sobrevivientes de bombas atómicas en Japón o de accidentes en reactores nucleares, aumenta el riesgo de leucemias mieloides, el cual alcanza su nivel máximo cinco a siete años después de la exposición. La radiación terapéutica parece aumentar poco el riesgo de AML, pero puede elevarlo en personas que también se exponen a compuestos alquilantes. Exposiciones químicas y de otro tipo La exposición al benceno, un solvente usado en las industrias química, del plástico, el caucho y farmacéutica, se relaciona con una mayor incidencia de AML. El tabaquismo y la exposición a productos del petróleo, pintura, líquidos para embalsamar, óxido de etileno, herbicidas y pesticidas también se han vinculado con un mayor riesgo de AML. Fármacos Los antineoplásicos son la principal causa de AML por tratamiento. Las leucemias vinculadas con compuestos alquilantes ocurren cerca de cuatro a seis años después de la exposición, y los individuos afectados tienen alteraciones en los cromosomas 5 y 7. Las leucemias relacionadas con el inhibidor de la topoisomerasa II aparecen uno a tres años después de la exposición y los individuos con el trastorno a menudo tienen alteraciones en el cromosoma 11q23. Los compuestos nuevos para el tratamiento de otras neoplasias malignas hematopoyéticas y tumores sólidos también están en investigación para confirmar si aumentan el riesgo de AML. El cloranfenicol, fenilbutazona y, con menor frecuencia, la cloroquina y metoxipsoraleno pueden causar insuficiencia medular que evoluciona a AML. CLASIFICACIÓN La clasificación actual de AML utiliza la de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (cuadro 132-1), que incluye diferentes grupos biológicos característicos con base en las manifestaciones clínicas y las anomalías citogenéticas y moleculares, además de la morfología. A diferencia del esquema francés, americano y británico (FAB, French-American-British), la clasificación de la OMS depende poco de las características citoquímicas. Una diferencia sustancial entre los sistemas de la OMS y el FAB es el límite de blastocitos para establecer el diagnóstico de AML y no de síndrome mielodisplásico (MDS, myelodisplastic syndrome); es de 20% en la clasificación de la OMS y de 30% en la FAB. Sin embargo, en la clasificación de la OMS, los reordenamientos cromosómicos específicos; o sea, t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22), t(16;16)(p13.1;q22) y t(15;17)(q22;q12), definen la AML, incluso con <20% de blastocitos. Inmunofenotipo y relevancia para la clasificación de la OMS El inmunofenotipo de las células leucémicas humanas puede estudiarse con citometría de flujo de parámetros múltiples después de etiquetar las células con anticuerpos monoclonales contra los antígenos de la superficie celular. Esto puede ser importante para separar la AML de la leucemia linfoblástica aguda (ALL, acute lymphoblastic leukemia) y para identificar algunos subtipos de AML. Por ejemplo, la AML con diferenciación mínima que se caracteriza por morfología inmadura y ausencia de reacciones citoquímicas de linajes específicos puede diagnosticarse con la demostración en la citometría de flujo de la designación de grupo (CD) de antígenos específicos mieloides 13 o 117. De igual manera, la leucemia megacarioblástica aguda a menudo puede diagnosticarse sólo por la expresión de antígenos CD41 o CD61 específicos de plaquetas. Si bien la citometría de flujo es útil, se usa de manera generalizada y, en algunos casos, es esencial para el diagnóstico de AML, sirve de apoyo sólo para definir los distintos subtipos de AML, según la clasificación de la OMS. Manifestaciones clínicas e importancia para la clasificación de la OMS La clasificación de la OMS también considera las manifestaciones clínicas para subdividir la AML. Por ejemplo, identifica la AML relacionada con trata- CUADRO 1321 CLasificación de la Organización Mundial de la Salud de la leucemia mieloide aguda (AML) y neoplasias relacionadasa AML con anomalías genéticas recurrentes AML con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1b AML con inv(16)(p13.q22) o t(16;16)(p13;q22); CBFB-MYH11b Leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q12); PML-RARAb AML con t(9;11)(p11;q23); MLLT3-MLL AML con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 AML con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 AML (megacarioblástica) con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 Entidad provisional: AML con NPM1 mutado Entidad provisional: AML con CEBPA mutado AML con cambios relacionados con mielodisplasia Neoplasias mieloides derivadas de tratamiento AML, sin más especificación Sarcoma mieloide Mielopoyesis anormal transitoria Leucemia mieloide relacionada con síndrome de Down Neoplasia de células plasmacitoides dendríticas blásticas a Tomado de SH Swerdlow et al. (eds): World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, IARC Press, 2008. b El diagnóstico es AML, sin importar la cuenta de blastocitos. miento como una entidad independiente que se desarrolla después de un régimen terapéutico previo (p. ej., compuestos alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa II, radiación ionizante). También identifica la AML con cambios relacionados con mielodisplasia con base, en parte, en el antecedente de un MDS o una neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa. Es probable que las manifestaciones clínicas contribuyan al pronóstico de la AML y, por tanto, se incluyeron en la clasificación. Hallazgos genéticos e importancia para la clasificación de la OMS La clasificación de la OMS utiliza criterios clínicos, morfológicos y citogenéticos o moleculares para identificar los subtipos de AML, y obliga al médico a tomar las medidas apropiadas para identificar de manera correcta la entidad y hacer los ajustes correspondientes en el tratamiento. En realidad, la clasificación de la OMS es la primera clasificación de la AML que incorpora información genética (cromosómica y molecular). En esta clasificación, los subtipos de AML se reconocen por la presencia o ausencia de anomalías genéticas recurrentes específicas. Por ejemplo, el diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL, acute promyelocytic leukemia) se basa en la presencia del reordenamiento citogenético t(15;17) (q22;q12) o el producto de fusión PML-RARA de la traslocación. Se mantiene una estrategia similar con respecto a la AML con factor de unión al núcleo (CBF, core binding factor) que ahora se designa con base en la presencia de t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22), o los productos de fusión respectivos RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11. La clasificación de la OMS incorpora la citogenética a la clasificación de la AML al reconocer una categoría de AML con anomalías genéticas recurrentes y una categoría con cambios relacionados con mielodisplasia (cuadro 132-1). Esta última categoría se diagnostica no sólo por cambios morfológicos, sino también en parte por algunas anomalías citogenéticas relacionadas con mielodisplasia (p. ej., cariotipos complejos y cambios desbalanceados o balanceados que afectan a los cromosomas 5, 7 y 11, entre otros). Sólo una anomalía citogenética tiene una relación invariable con características morfológicas específicas: t(15;17)(q22;q22) con APL. Otras anomalías cromosómicas se han vinculado sobre todo con un grupo FACTORES PRONÓSTICOS Está demostrado que varios factores pronostican el resultado de los pacientes con AML que reciben quimioterapia, y pueden usarse para la estratificación del riesgo y como guía terapéutica. Hoy en día, los hallazgos cromosómicos al momento del diagnóstico son los factores pronósticos independientes más importantes. Varios estudios clasificaron a los pacientes con riesgo citogenético favorable, intermedio o alto con base en la presencia de alteraciones estructurales y numéricas. Los pacientes con t(15;17) tienen muy buen pronóstico (~85% se cura) y el pronóstico es favorable para los que tienen t(8;21) e inv(16) (~55 se cura), en tanto que aquellos sin alteraciones citogenéticas tienen un riesgo intermedio (curación en ~40%). Los sujetos con cariotipo complejo, t(6;9), inv(3) o –7 tienen un pronóstico muy malo. Se ha sugerido que otro subgrupo citogenético, el de cariotipo monosómico, tiene un impacto adverso en el resultado de pacientes con AML distintos a aquellos con t(15;17), t(8;21), o con inv(16) o t(16;16). El subgrupo de cariotipo monosómico se define por la presencia de al menos dos monosomías autosómicas (pérdida de Leucemia mieloide aguda Proliferaciones mieloides relacionadas con síndrome de Down 679 CAPÍTULO 132 AML con diferenciación mínima AML sin maduración AML con maduración Leucemia mielomonocítica aguda Leucemia monoblástica y monocítica aguda Leucemia eritroide aguda Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia basofílica aguda Panmielosis aguda con mielofibrosis morfológico/inmunofenotípico que incluye inv(16)(q13.1q22) con AML y eosinófilos anormales en la médula ósea; t(8;21)(q22;q22) con bastones de Auer delgados, expresión de CD19 y aumento de eosinófilos normales, y t(9;11)(p22;q23) y otras traslocaciones que afectan 11q23, con características monocíticas. Las anomalías cromosómicas recurrentes en la AML también pueden relacionarse con manifestaciones clínicas específicas. Las que son más frecuentes en personas jóvenes son t(8;21) y t(15;17), y las más frecuentes en la vejez son del(5q) y del(7q). Los sarcomas mieloides se vinculan con t(8;21) y la coagulopatía intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation) con t(15;17). La clasificación de la OMS también incorpora anomalías moleculares mediante la identificación de genes de fusión que son productos de alteraciones citogenéticas recurrentes o que se han encontrado mutados y es probable que participen en el origen de la leucemia. Por ejemplo, t(15;17) produce el gen de fusión PML-RARA que codifica una proteína quimérica, el receptor α para ácido retinoico (Rarα) de leucemia promielocítica (Pml), que se forma por la fusión del gen del receptor α para ácido retinoico (RARA) del cromosoma 17 y el gen de la leucemia promielocítica (PML) del cromosoma 15. El gen RARA codifica un miembro de la familia de receptor hormonal de los factores de transcripción. Después de unirse con ácido retinoico, RARA puede inducir la expresión de diversos genes. La traslocación 15;17 yuxtapone PML con RARA en una configuración “cabeza a cola” que está bajo el control transcripcional de PML. Tres puntos de rotura distintos en el gen PML causan varias isoformas de la proteína de fusión. La proteína de fusión Pml-Rarα tiende a suprimir la transcripción génica y bloquea la diferenciación de las células. Las dosis farmacológicas del ligando Rarα, el ácido retinoico todo trans (tretinoína), alivia el bloqueo e induce la diferenciación de las células hematopoyéticas (véase más adelante). Otros ejemplos similares de subtipos moleculares de la enfermedad incluidos en la categoría de AML con anomalías genéticas recurrentes son los caracterizados por los genes de fusión causantes de leucemia RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, MLLT3-MLL y DEK-NUP214, resultados respectivos de t(8;21), inv(16) o t(16;16), t(9;11) y t(6:9)(p23;q34). Se agregaron dos entidades provisionales definidas por la presencia de mutaciones génicas, en lugar de anomalías cromosómicas, a la categoría de AML con anomalías genéticas recurrentes: AML con nucleofosmina mutada (fosfoproteína nucleolar B23, numatrina) (NPM1) y AML con CEBPA mutada. La AML con mutaciones en la tirosina cinasa 3 relacionada con fms (FLT3) no se considera una entidad independiente, aunque la OMS recomienda determinar la presencia de estas mutaciones en pacientes con AML de rasgos citogenéticos normales (CN-AML) porque la duplicación interna en tándem de FLT3 (ITD) relativamente frecuente tiene un significado pronóstico negativo, por lo que tiene relevancia clínica. FLT3 codifica un receptor tirosina cinasa importante para el desarrollo de las líneas celulares mieloide y linfoide. Existen mutaciones activadoras de FLT3 en ~30% de los pacientes adultos con AML causada por ITD en el dominio yuxtamembranoso o mutaciones puntuales del asa activadora de la cinasa (llamadas mutaciones del dominio tirosina cinasa). La activación anormal de la proteína codificada por FLT3 incrementa la proliferación y las señales antiapoptósicas a la célula progenitora mieloide. FLT3-ITD, la más frecuente de las mutaciones en FLT3, ocurre sobre todo en pacientes con CN-AML. La importancia de identificar FLT3-ITD al momento del diagnóstico se debe al hecho de que no sólo es un factor pronóstico útil, sino que también predice la respuesta a tratamientos específicos, como los inhibidores de la tirosina cinasa que están en investigación clínica. 680 PARTE 7 Oncología y hematología cromosomas distintos a X o Y) o una sola monosomía autosómica con otras alteraciones estructurales. Para pacientes que carecen de anomalías citogenéticas pronósticas, como las de CN-AML, se usan los genes mutados o con expresión alterada para predecir los resultados. Las mutaciones NPM1 sin presencia concurrente de mutaciones en FLT3-ITD y CEBPA, sobre todo si existen al mismo tiempo en dos alelos diferentes, pronostican un resultado favorable, en tanto que FLT3-ITD predice un mal resultado. Dada la importancia pronóstica demostrada de las mutaciones de NPM1 y CEBPA, y de FLT3-ITD, la valoración molecular de estos genes al momento del diagnóstico se incorporó en las guías para el tratamiento de AML de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y la European LeukemiaNet (ELN). También se incorporaron los mismos marcadores en las definiciones de los grupos genéticos del sistema de informe estandarizado de la ELN, que se basan en anomalías citogenéticas y moleculares, y se usan para comparar las manifestaciones clínicas y la respuesta terapéutica entre subgrupos de pacientes publicados en distintos estudios (cuadro 132-2). En fecha más reciente se demostró el impacto pronóstico de los grupos genéticos reconocidos por el sistema de informes de la ELN. Por tanto, estos grupos genéticos también pueden servir para la estratificación del riesgo y la guía terapéutica. Además de las mutaciones de NPM1 y CEBPA, y FLT3-ITD, otras alteraciones moleculares (cuadro 132-3) podrían usarse de manera habitual en el futuro para establecer el pronóstico de AML e incorporarse en la clasificación de la OMS y el sistema de informes de la ELN. Entre estos genes mutados pronósticos están los que codifican las tirosina cinasas receptoras (p. ej., el homólogo del oncogén vital de sarcoma felino 4 de Hardy-Zuckerman v-kit [KIT]), factores de transcripción (o sea, RUNX1 y tumor de Wilms 1 [WT1]) y modificadores epigenéticos (peines sexuales adicionales, como el regulador de transcripción 1 [ASXL1], DNA (citosina-5-)-metiltransferasa 3 α [DNMT3A], isocitrato deshidrogenasa 1 (NADP+), isocitrato deshidrogenasa 2 (NADP+) soluble [IDH1] y mitocondrial [IDH2], metiltransferasa 2A específica de lisina (K) [KMT2A, también llamada MLL] y tet metilcitosina dioxigenasa 2 [TET2]). Aunque las mutaciones KIT son casi exclusivas de la CBF AML y tienen un impacto adverso en el pronóstico, los marcadores restantes se informan sobre todo en la CN-AML. Según los análisis de variables múltiples, estas mutaciones génicas influyen en el resultado, de manera independiente de otros factores pronósticos. Sin embargo, para algunos de ellos el impacto pronóstico (p. ej., mutaciones TET2) o el tipo de impacto pronóstico (adverso o favorable) (p. ej., IDH1, IDH2) se ha detectado en la mayor parte de los estudios publicados, pero no en todos. Aún no se determina si hay un impacto pronóstico independiente de los genes mutados que se relacione principalmente con alteraciones citogenéticas desfavorables (p. ej., TP53) o que se encuentren con una fre- CUADRO 1322 Elaboración de informes estandarizados recomendada por European LeukemiaNet para la correlación de datos citogenéticos y genéticos moleculares en AML con información clínicaa a Grupo genético Subgrupos Favorable T(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.q22) o t(16;16)(p13;q22); CBFB-MYH11 NPM1 mutado sin FLT3-ITD (cariotipo normal) CEBPA mutado (cariotipo normal) Intermedio-I NPM1 y FLT3-ITD mutados (cariotipo normal) NPM1 y FLT3-ITD tipo nativo (cariotipo normal) NPM1 tipo nativo sin FLT3-ITD (cariotipo normal) Intermedio-II t(9;11)(p11;q23); MLLT3-MLL Anomalías citogenéticas no clasificadas como favorables ni adversas Adverso inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11)(v;q23); con MLL reordenado –5 o del(5q); –7; abn(17p); cariotipo complejo (≥3 anomalías) H Döhner et al.: Blood 115:453, 210. Abreviatura: ITD, duplicaciones internas en tándem. CUADRO 1323 Marcadores moleculares pronósticos en AML Símbolo del gen Localización del gen Impacto pronóstico Genes incluidos en la clasificación de la OMS y el sistema de elaboración de informes de ELN Mutaciones NPM1 5q35.1 Mutaciones CEBPA 19q13.1 FLT3-ITD 13q12 Genes que codifican tirosina cinasas receptoras Favorable Favorable Adverso Mutación KIT 4q12 Adverso FLT3-ITD 13q12 Adverso Genes que codifican factores de transcripción Mutaciones RUNX1 21q22.12 Adverso Mutaciones WT1 11p13 Adverso Genes que codifican los modificadores epigenéticos Mutaciones ASXL1 Mutaciones DNMT3A Mutaciones IDH (IDH1 e IDH2) MLL-PTD Mutaciones TET2 Genes mal regulados 20q11.21 2p23.3 2q34 y 15q26.1 11q23 4q24 Adverso Adverso Adverso Adverso Adverso Expresión excesiva de BAALC Expresión excesiva de ERG Expresión excesiva de MN1 Expresión excesiva de EVI1 MicroRNA mal regulados 8q22.3 21q22.3 22q12.1 3q26.2 Adverso Adverso Adverso Adverso Expresión excesiva de miR-155 21q21.3 Expresión excesiva de miR-3151 8q22.3 Expresión excesiva de miR1q32.1 y 9q33.3 181a Adverso Adverso Favorable Abreviaturas: AML, leucemia mieloide aguda; ELN, European LeukemiaNet; ITD, duplicaciones internas en tándem; PTD, duplicación parcial en tándem; TKD, dominio de tirosina cinasa; OMS, Organización Mundial de la Salud. cuencia relativa baja en pacientes con AML, como los que codifican modificadores epigenéticos (p. ej., el intensificador del complejo 2 represor con polycomb de zeste 2 [EZH2]), fosfatasas (p. ej., proteína tirosina fosfatasa no receptor tipo 11 [PTPN11]), factores de transcripción putativos (p. ej., proteína 6 del dedo PHD [PHF6]), factores de corte y empalme (p. ej., factor auxiliar 1 del RNA nuclear pequeño U2 [U2SF1]) y proteínas implicadas en la segregación cromosómica y la estabilidad del genoma (p. ej., mantenimiento estructural de cromosomas 1A [SMC1A] o mantenimiento estructural de los cromosomas 3 [SMC3]). Por último, otros genes mutados se reconocen como factores predictivos de la respuesta terapéutica a distintos compuestos, no como factores pronósticos; por ejemplo, el homólogo del oncogén viral RAS (v-ras) de neuroblastoma (NRAS) y el homólogo del oncogén viral de sarcoma de rata Kirsten (KRAS) predicen una mejor respuesta a dosis altas de citarabina en la CBF AML. Además de las mutaciones génicas, hay informes de que la pérdida de regulación de los niveles de expresión de genes codificantes y de RNA cortos no codificantes (microRNA) aportan información pronóstica (cuadro 132-3). La expresión excesiva de genes como el de leucemia cerebral y aguda citoplásmico (BAALC), el homólogo del oncogén del virus E26 de eritroblastosis aviar v-ets (aviar) (ERG), meningioma 1 (alterado en la traslocación balanceada) (MN1) y el locus del complejo MDS1 y EV11 (MECOM, también conocido como EV11) tiene valor predictivo de un mal resultado, sobre todo en CN-AML. De igual manera, la expresión mal regulada de los microRNA tiene relación con el pronóstico en la AML; los microRNA son moléculas naturales de RNA no codificante que regulan la expresión de proteínas participantes en la diferenciación hematopoyética y las vías de supervivencia mediante la degradación o inhibición de la traducción de los RNA codificantes blanco. La expresión excesiva de miR-155 y miR-3151 tiene un efecto adverso en el pronóstico de la CN-AML, en tanto que la expresión excesiva de miR-181a predice un desenlace favorable en CN-AML y en la AML con anomalías citogenéticas. Como los marcadores moleculares pronósticos en la AML no son excluyentes entre sí y a menudo existen al mismo tiempo (>80% de los pa- 681 Datos físicos A menudo hay fiebre, esplenomegalia, hepatomegalia, linfadenopatía, sensibilidad esternal y evidencia de infección y hemorragia al momento del diagnóstico. La hemorragia de tubo digestivo importante, hemorragia pulmonar o hemorragia intracraneal son más frecuentes en la APL. La hemorragia secundaria a coagulopatía puede ocurrir en la AML monocítica y con grados extremos de leucocitosis o trombocitopenia en otros subtipos morfológicos. Se detectan hemorragias retinianas en 15% de los pacientes. La infiltración de las encías, piel, tejidos blandos o meninges con blastocitos leucémicos al momento del diagnóstico es característica de los subtipos monocíticos y los que tienen anomalías cromosómicas 11q23. Signos hematológicos Por lo general hay anemia al establecer el diagnóstico y puede ser grave. La gravedad es muy variable, independiente de otros hallazgos hematológicos, esplenomegalia o la duración de los síntomas. La anemia casi siempre es normocítica normocrómica. La eritropoyesis disminuida a menudo da lugar a un recuento bajo de reticulocitos y la supervivencia eritrocítica disminuye por la destrucción acelerada. La hemorragia activa también contribuye a la anemia. La mediana del recuento leucocítico al hacer el diagnóstico es cercana a 15 000/μL. Entre 25 y 40% de los pacientes tiene recuentos <5 000/μL y 20% tiene recuentos >100 000/μL. Menos de 5% carece de células leucémicas detectables en sangre. La morfología de las células malignas varía en los distintos subgrupos. En la AML, el citoplasma a menudo contiene gránulos primarios (inespecíficos) y el núcleo muestra cromatina fina en encaje con uno o más nucléolos, característicos de las células inmaduras. Los gránulos cilíndricos anormales llamados bastones de Auer no siempre existen, pero cuando están presentes es casi seguro que esté alterado el linaje mieloide (fig. 132-1). Es probable que se detecte hipofunción neutrofílica por la fagocitosis y migración alteradas, o por la presencia de alteraciones morfológicas con lobulación anormal y granulación deficiente. Los recuentos plaquetarios son <100 000/μL al hacer el diagnóstico en ~75% de los casos, y cerca de 25% tiene cifras <25 000/μL. Puede haber anomalías morfológicas y funcionales de las plaquetas, incluidas formas anormales con granulación alterada e incapacidad de las plaquetas para agregarse o adherirse de manera normal entre sí. Valoración previa al tratamiento Una vez que se sospecha el diagnóstico de AML, debe hacerse una valoración rápida para iniciar el tratamiento apropiado. Además de aclarar el subtipo de la leucemia, las pruebas iniciales deben valorar la integridad funcional de los principales sistemas orgánicos, incluidos el cardiovascular, los pulmones, hígado y riñones (cuadro 132-4). También deben valorarse los factores que tienen importancia pronóstica, ya sea para alcanzar la CR o para predecir la duración de ésta, antes de iniciar el tratamiento; estos factores incluyen marcadores citogenéticos y moleculares (véase antes). Deben obtenerse células leucémicas de todos los pacientes para conservarlas en frío a fin de usarlas en el futuro, cuando se cuente con pruebas y tratamientos nuevos. En todos los pacientes deben buscarse infecciones. La mayoría de los enfermos tiene anemia y trombocitopenia en la valoración inicial. La sustitución de los hemoderivados pertinentes debe iniciarse pronto, en caso necesario. Como la disfunción plaquetaria cualitativa o la presencia de una infección aumentan la probabilidad de hemorragia, la evidencia de hemorragia justifica la transfusión plaquetaria inmediata, aun cuando el descenso del recuento plaquetario sea sólo moderado. Cerca de 50% de los pacientes tiene aumento leve o moderado del ácido úrico sérico en la valoración inicial. Sólo 10% tiene aumentos sustanciales, pero la precipitación renal de ácido úrico y la nefropatía resultante es una complicación grave, aunque infrecuente. El inicio de la quimioterapia puede agravar la hiperuricemia y, por lo general, el alopurinol y la hidratación se inician en cuanto se establece el diagnóstico. La rasburicasa (oxidasa úrica recombinante) también es útil para el tratamiento de la ne- Leucemia mieloide aguda CUADRO CLÍNICO Síntomas Por lo general, los pacientes con AML tienen síntomas inespecíficos que inician de manera gradual o súbita, y que son consecuencia de la anemia, leucocitosis, leucopenia, disfunción leucocítica o trombocitopenia. Casi la mitad ha tenido síntomas durante tres meses o menos antes del diagnóstico de leucemia. La mitad de los pacientes menciona la fatiga como el primer síntoma, pero la mayoría se queja de fatiga o debilidad al momento del diagnóstico. Son frecuentes la anorexia y la pérdida de peso. La fiebre, con o sin infección, es el síntoma inicial en casi 10% de los casos. Los signos de hemosta- sis anormal (hemorragia, proclividad a las equimosis) son los primeros que se observan en 5% de los pacientes. En ocasiones, el síntoma de presentación son dolor óseo, linfadenopatía, tos inespecífica, cefalea o diaforesis. Raras veces, los enfermos acuden con síntomas de sarcoma mieloide, que es un tumor consistente en blastocitos mieloides en sitios distintos a la médula ósea. Los sitios afectados con mayor frecuencia son piel, ganglios linfáticos, tubo digestivo, tejido blando y testículo. Esta forma rara de presentación, a menudo caracterizada por alteraciones cromosómicas [p. ej., monosomía 7, trisomía 8, reordenamiento MLL, inv(16), trisomía 4, t(8;21)], puede preceder o coincidir con la AML. CAPÍTULO 132 cientes tiene dos o más mutaciones génicas pronósticas), ahora se reconoce la probabilidad de que distintas combinaciones de marcadores aporten más información que cada marcador por separado. Los cambios epigenéticos (p. ej., metilación del DNA) y los microRNA a menudo participan en la regulación anormal de genes implicados en la hematopoyesis, contribuyen al origen de la leucemia y a menudo se relacionan con las mutaciones génicas pronósticas descritas antes. Estos cambios no sólo ofrecen información biológica sobre los mecanismos del origen de la leucemia, también representan información pronóstica independiente. En realidad, se anticipa que con el enorme progreso logrado en la tecnología de secuenciación de DNA y RNA, pronto se descubrirán otras alteraciones genéticas y epigenéticas que contribuirán a la clasificación, a los sistemas de elaboración de informes y a la determinación del riesgo de resultados en pacientes con AML. Además de las alteraciones citogenéticas y moleculares, hay varios factores más relacionados con el resultado en la AML. La edad al momento del diagnóstico es uno de los factores de riesgo más importantes. La edad avanzada se relaciona con un peor pronóstico, no sólo porque influye en la capacidad para sobrevivir al tratamiento de inducción por las enfermedades concomitantes, sino también porque con cada decenio de edad, un porcentaje más alto de pacientes tiene una enfermedad con mayor resistencia intrínseca. En los ancianos a menudo se observa un periodo sintomático prolongado con citopenias antes del diagnóstico o un antecedente de trastornos hematológicos, incluidas neoplasias mieloproliferativas, y es una característica clínica que se asocia a una tasa más baja de remisión completa (CR, complete remission) y menor supervivencia. La tasa de CR es menor en pacientes que tuvieron anemia, leucopenia o trombocitopenia >3 meses antes del diagnóstico de AML, en comparación con sujetos sin ese antecedente. La capacidad de respuesta a la quimioterapia disminuye con la duración de los trastornos antecedentes. La AML que aparece después del tratamiento con compuestos citotóxicos para otras neoplasias malignas casi siempre es difícil de tratar con éxito. Por último, es probable que la AML en pacientes ancianos también tenga un mal resultado por la presencia de distintas características biológicas que aumentan la malignidad de la enfermedad y reducen la probabilidad de respuesta terapéutica. Es más frecuente que las células leucémicas en ancianos expresen la bomba de salida de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1, multidrug resistance 1) que confiere resistencia a los fármacos de origen natural, como las antraciclinas que se incorporan a menudo en el tratamiento inicial. Además, es menos frecuente que los ancianos tengan anomalías citogenéticas favorables [o sea, t(8;21), inv(16) y t(16;16)] y más frecuente que tengan anomalías adversas citogenéticas (p. ej., cariotipos complejos y monosómicos) y moleculares (p. ej., ASXL1, IDH2, RUNX1, TET2). Otros factores que tienen una relación independiente con un peor resultado son un estado de desempeño bajo que influye en la capacidad para sobrevivir al tratamiento de inducción y, por tanto, en la respuesta terapéutica, y un recuento leucocítico alto inicial que en algunas series se considera como factor pronóstico adverso para alcanzar la CR. Entre los pacientes con hiperleucocitosis (>100 000/μL), la hemorragia temprana del SNC y la leucostasis pulmonar contribuyen al mal resultado del tratamiento inicial. El logro de la CR se relaciona con mejor pronóstico y supervivencia más prolongada. La CR se define después de examinar la sangre y la médula ósea. El recuento de neutrófilos sanguíneos debe ser ≥1 000/μL y la de plaquetas, ≥100 000/μL. La concentración de hemoglobina no se considera para determinar la CR. No debe haber blastocitos circulantes. Aunque pueden detectarse blastocitos raros en la sangre durante la regeneración medular, deben desaparecer en las pruebas sucesivas. La médula ósea debe contener <5% de blastocitos y no debe haber bastones de Auer, tampoco leucemia extramedular. Los pacientes que alcanzan la CR después de un ciclo de inducción tienen mayor duración de la CR que los que necesitan múltiples ciclos. 682 C B D PARTE 7 A Oncología y hematología FIGURA 1321. Morfología de células de leucemia aguda (AML). A. Población uniforme de mieloblastos primitivos con cromatina inmadura, nucléolo en algunas células y gránulos citoplásmicos primarios. B. Mieloblastos leucémicos que contienen un bastón de Auer. C. Células de leucemia promielocítica con gránulos primarios citoplásmicos prominentes. D. Tinción de peroxidasa que muestra color azul oscuro característico de la peroxidasa en los gránulos de AML. fropatía por ácido úrico y a menudo normaliza la concentración sérica de ácido úrico en cuestión de horas con una sola dosis. Las concentraciones altas de lisozima, un marcador de la diferenciación monocítica, pueden producir disfunción tubular renal, lo que agrava otros problemas renales que surgen durante las fases iniciales del tratamiento. TRATAMIENTO LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA El tratamiento del paciente con diagnóstico reciente de AML casi siempre se divide en dos fases: inducción y tratamiento posterior a la remisión (fig. 132-2). El objetivo inicial es inducir la CR. Una vez que se logra, debe aplicarse un tratamiento adicional para prolongar la supervivencia y lograr la curación. El tratamiento inductor inicial y el régimen terapéutico posterior a la remisión a menudo se eligen con base en la edad del individuo. La intensificación del tratamiento con quimioterapéuticos habituales, como citarabina y antraciclinas en los pacientes más jóvenes (<60 años) parece aumentar la tasa de curación de la AML. En los pacientes de mayor edad, el beneficio del tratamiento intensivo es motivo de controversia; se buscan estrategias nuevas para seleccionar a los pacientes que respondan al tratamiento y nuevas formas terapéuticas. QUIMIOTERAPIA DE INDUCCIÓN Los regímenes habituales para inducir la CR (en pacientes que no tienen APL) consisten en quimioterapia combinada con citarabina y una antraciclina (p. ej., daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona). La cita- rabina es un antimetabolito específico para la fase S del ciclo celular que se fosforila dentro de la célula hasta su forma trifosfato activa que interfiere en la síntesis de DNA. Las antraciclinas se intercalan en el DNA. Se cree que su principal modo de acción es la inhibición de la topoisomerasa II, lo que causa roturas en el DNA. En los adultos más jóvenes (edad <60 años) se usa citarabina en dosis estándar (100 a 200 mg/m2) en infusión IV continua durante siete días o en dosis más alta (2 g/m2) por vía IV c/12 h durante seis días. Con las dosis estándar de citarabina, el régimen de antraciclina casi siempre consiste en daunorrubicina (60 a 90 mg/m2) o idarrubicina (12 mg/m2) por vía IV los días 1, 2 y 3 (el régimen de 7 y 3). Cuando se usa daunorrubicina, pueden agregarse otros fármacos (p.ej., cladribina). También está demostrado que los regímenes basados en dosis altas de citarabina inducen tasas altas de CR. Cuando se administra en dosis altas pueden lograrse mayores concentraciones intracelulares de citarabina, lo que satura las enzimas desactivadoras de citarabina y aumenta la concentración intracelular de trifosfato de 1-β-D-arabinofuranilcitosina, el metabolito activo que se incorpora en el DNA. Por tanto, las dosis más altas de este fármaco intensifican la inhibición de la síntesis del DNA y vencen la resistencia a las dosis estándar del mismo. Con las dosis altas de citarabina casi siempre se usan 60 mg/m2 de daunorrubicina o 12 mg/m2 de idarrubicina. Por lo general, la toxicidad hematológica de los regímenes inductores basados en dosis altas de citarabina es mayor que la causada por los regímenes 7 y 3. La toxicidad de las dosis altas de citarabina también incluye alteraciones pulmonares y toxicidad cerebelosa importante y a veces irreversible. Es indispensable mantener la vigilancia estricta de todos los pacientes tratados con dosis altas de citarabina para detectar toxicidad cerebelosa. Deben realizarse pruebas cerebelosas completas CUADRO 1324 Valoración diagnóstica inicial y tratamiento de pacientes adultos con AML 683 Anamnesis Aumento de fatiga o disminución de la tolerancia al ejercicio (anemia) Hemorragia excesiva o hemorragia en sitios inusuales (DIC, trombocitopenia) Fiebres o infecciones recurrentes (neutropenia) Cefalea, cambios visuales, alteraciones neurológicas no focales (leucemia o hemorragia en el SNC) Saciedad temprana (esplenomegalia) Antecedente familiar de AML (síndromes de Fanconi, Bloom o Kostmann, o ataxia-telangiectasia) Antecedente de cáncer (exposición a alquilantes, radiación, inhibidores de la topoisomerasa II) Exposiciones laborales (radiación, benceno, productos del petróleo, pinturas, tabaquismo, pesticidas) Exploración física Estado de desempeño (factor pronóstico) Equimosis y rezumamiento de sitios IV (DIC, posible leucemia promielocítica aguda) Fiebre y taquicardia (signos de infección) Papiledema, infiltrados retinianos, alteraciones de nervios craneales (leucemia del SNC) Dentición deficiente, abscesos dentales Hipertrofia gingival (infiltración leucémica, más frecuente en leucemia monocítica) Infiltración o nódulos cutáneos (infiltración leucémica, más frecuente en leucemia monocítica) Lumbalgia, debilidad de extremidades inferiores [sarcoma granulocítico espinal, más frecuente en pacientes con t(8;21)] Pruebas de laboratorio y estudios radiográficos CBC con cuenta diferencial manual Pruebas químicas (electrolitos, creatinina, BUN, calcio, fósforo, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina, LDH, amilasa, lipasa) Pruebas de coagulación (tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, fibrinógeno, dímero D) CAPÍTULO 132 Linfadenopatía, esplenomegalia, hepatomegalia Serología viral (CMV, HSV-1, varicela-zóster) Tipificación HLA para posible HSCT alogénico Aspirado y biopsia de médula ósea (morfología, citogenética, citometría de flujo, análisis moleculares para mutaciones NPM1 y CEBPA y FLT3-ITD) Crioconservación de células leucémicas viables Función miocárdica (ecocardiograma o MUGA) Radiografía PA y lateral del tórax Colocación de dispositivo para acceso venoso central Intervenciones para pacientes específicos Valoración dental (para los que tienen dentición deficiente) Punción lumbar (para los que tienen síntomas de afectación del SNC) MRI espinal de detección (para sujetos con dolor de espalda, debilidad de extremidades inferiores, parestesias) Referencia a trabajo social para apoyo psicosocial del paciente y su familia Asesoría para todos los pacientes Ofrecer a los pacientes información sobre su enfermedad, asesoría financiera y contactos de grupos de apoyo Abreviaturas: AML, leucemia mieloide aguda; BUN, nitrógeno ureico sanguíneo; CBC, biometría hemática completa; CMV, citomegalovirus; SNC, sistema nervioso central; DIC, coagulopatía intravascular diseminada; HLA, antígeno leucocítico humano; HSCT, trasplante de células madre hematopoyéticas; HSV, virus herpes simple; IV, intravenosa; LDH, deshidrogenasa láctica; MRI, imagen por resonancia magnética; MUGA, ventriculografía isotópica; PA, posteroanterior. antes de cada dosis y de haber evidencia de toxicidad, se pospone la siguiente dosis de citarabina. Estos efectos tóxicos son más frecuentes en pacientes con nefropatía y en los mayores de 60 años. La toxicidad sustancial de las dosis altas de citarabina restringe el uso de este fármaco en los ancianos con AML. La incorporación de fármacos nuevos y dirigidos a moléculas específicas en estos regímenes está en investigación. Hay estudios en progreso con pacientes con FLT3 ITD AML. Es probable que los enfermos con CBF AML se beneficien con la combinación de gemtuzumab ozogamicina, un anticuerpo monoclonal anti-CD33 relacionado con el citotóxico caliqueamicina, con quimioterapia de inducción y consolidación. Este fármaco, aprobado al principio para ancianos con enfermedad recidivante, se retiró del mercado de Estados Unidos a solicitud de la Food and Drug Administration por las preocupaciones sobre la toxicidad del producto, que incluye mielosupresión, toxicidad de la infusión y enfermedad oclusiva venosa, además del beneficio clínico de las dosis más altas iniciales recomendadas. Sin embargo, estos resultados recientes alientan y apoyan la reincorporación de este compuesto a los recursos terapéuticos para AML. En los ancianos (≥60 años), el resultado casi siempre es malo, quizá por la tasa de mortalidad más alta relacionada con el tratamiento de inducción y la frecuencia de enfermedad resistente, sobre todo en pacientes con trastornos hematológicos previos (MDS o síndromes mieloproliferativos), que recibieron quimioterapia para otra neoplasia maligna o que tienen anomalías citogenéticas y genéticas que afectan el resultado clínico. Debe considerarse la inclusión de estas personas en estudios clínicos. Como alternativa, los pacientes ancianos también pueden tratarse con el régimen 7 y 3 con dosis estándar de citarabina e idarrubicina (12 mg/m2), daunorrubicina (45 a 90 mg/m2) o mitoxantrona (12 mg/m2). En pacientes >65 años, las dosis más altas de daunorrubicina (90 mg/m2) no son provechosas por el incremento en la toxicidad y no se recomiendan. La combinación de gemtuzumab ozogamicina con quimioterapia reduce el riesgo de recaída en pacientes de 50 a 70 años de edad con AML sin tratamiento previo. Por último, puede considerarse el tratamiento con un solo fármaco en ancianos, ya sea con clofarabina o compuestos hipometiladores (5-azacitidina o decitabina). Estos últimos se usan a menudo en enfermos que no toleran tratamientos más intensivos. Leucemia mieloide aguda Tipo y tamiz de eritrocitos 684 Diagnóstico de AML Sin tratamiento previo CMF AML: t(8;21) o inv(16) o t(16;16) Cualquier opción es aceptable Tratamiento de inducción: daunorrubicina + régimen basado en citarabina PARTE 7 Si hay CR, tratamiento de consolidación: citarabina en dosis alta Tratamiento experimental con objetivo molecular Si hay CR: tratamiento experimental con objetivo molecular Resistente o recidivante Citogenética normal de bajo riesgo (mutaciones dobles CEBPA o mutaciones NPM1 sin FLT3-ITD) Citogenética normal de alto riesgo (FLT3-ITD y/o NPM1 tipo nativo) y citogenética anormal de alto riesgo Cualquier opción es aceptable Tratamiento de salvamento Cualquier opción es aceptable Tratamiento de inducción: daunorrubicina + régimen basado en citarabina Tratamiento experimental con objetivo molecular Si hay CR, tratamiento de consolidación: citarabina en dosis alta o HSCT autólogo Si hay CR: tratamiento experimental con objetivo molecular Tratamiento de inducción: daunorrubicina + régimen basado en citarabina Si hay CR, tratamiento de consolidación: HSCT alogénico Paciente apto para HSCT alogénico y con donante adecuado Tratamiento experimental Sí: HSCT alogénico Si hay CR: tratamiento experimental No: tratamiento experimental Resistente o recidivante Oncología y hematología FIGURA 1322. Diagrama de flujo para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML) recién diagnosticada. Para todas las formas de AML, excepto la leucemia promielocítica aguda (APL), el tratamiento estándar incluye un régimen basado en una infusión de citarabina (100-200 mg/m2 al día) continua por siete días y un curso de tres días de daunorrubicina (60-90 mg/m2 al día), con o sin otros fármacos. Puede usarse idarrubicina (12-13 mg/m2 al día) en lugar de daunorrubicina (no se muestra). Los pacientes que alcanzan la remisión completa (CR) reciben tratamiento de consolidación posterior a la remisión, que incluye cursos secuenciales de citarabina en dosis altas, autotrasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT), HSCT alogénico o tratamientos nuevos basados en el riesgo anticipado de recaída (o sea, tratamiento estratificado por riesgo). Los pacientes con APL (véase tratamiento en el texto) casi siempre reciben regímenes basados en tretinoína y trióxido de arsénico, con o sin quimioterapia basada en antraciclina y quizá mantenimiento con tretinoína. CBF, factor de unión central; ITD, duplicaciones internas en tándem. Si después de un ciclo del régimen 7 y 3 como quimioterapia de inducción, se documenta la persistencia de la leucemia, el paciente casi siempre se trata de nuevo con los mismos fármacos (citarabina y la antraciclina) durante cinco y dos días, respectivamente. Sin embargo, la recomendación de los autores en estas circunstancias es considerar el cambio de tratamiento. TRATAMIENTO POSTERIOR A LA REMISIÓN La inducción de una primera CR duradera es crucial para la supervivencia sin enfermedad en la AML. Sin embargo, sin tratamiento adicional, todos los pacientes recaen. Por tanto, el tratamiento posterior a la remisión está diseñado para erradicar las células leucémicas, a fin de prevenir la recurrencia y prolongar la supervivencia. El tipo de tratamiento posterior a la remisión en la AML a menudo se basa en la edad y en el riesgo citogenético y molecular. Para los individuos más jóvenes, la mayoría de los estudios incluye quimioterapia intensiva y alotrasplante o autotrasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation). En el periodo posterior a la remisión, las dosis altas de citarabina en tres o cuatro ciclos son más efectivas que las dosis estándar del fármaco. Por ejemplo, el Cancer and Leukemia Group B (CALGB) comparó la duración de la CR en pacientes asignados al azar después de la remisión para recibir cuatro ciclos de citarabina en dosis altas (3 g/m2 c/12 h los días 1, 3 y 5), intermedias (400 mg/m2 por cinco días en infusión continua) o estándar (100 mg/m2 al día por cinco días en infusión continua). Se demostró un efecto dosis-respuesta para citarabina en pacientes con AML ≤60 años de edad. La dosis alta de citarabina produjo una prolongación significativa de la CR y aumentó el porcentaje de individuos curados con citogenética favorable [t(8;21) e inv(16)] y normal, pero no tuvo un efecto significativo en pacientes con otros cariotipos anormales. Como se explicó, las dosis altas de citarabina son más tóxicas en los pacientes geriátricos. Por tanto, en este grupo de edad, para los sujetos sin CBF AML, se ha intentado la exploración de regímenes de quimioterapia atenuada. Sin embargo, como el resultado en los pacien- tes ancianos es mala, debe considerarse mucho el HSCT alogénico, cuando sea factible. El tratamiento posterior a la remisión también es una posibilidad para introducir nuevos fármacos (cuadro 132-5). El HSCT autólogo precedido por uno o dos ciclos de citarabina en dosis altas también es una opción para el tratamiento intensivo de consolidación. En general, el HSCT autólogo se ha usado en pacientes con AML en el contexto de un estudio clínico o cuando el riesgo de quimioterapia intensiva repetitiva representa un mayor riesgo que el HSCT autólogo (p. ej., en pacientes con aloinmunización plaquetaria grave) o cuando se consideran otros factores, como la edad, enfermedades concomitantes y fecundidad. El HSCT alogénico se usa en pacientes <70 a 75 años con un donante con antígeno leucocítico humano (HLA, human leucocyte antigen) compatible y con rasgos citogenéticos de alto riesgo. Algunos enfermos de alto riesgo también se consideran para trasplante de donantes alternativos (p. ej., donante no familiares no compatibles, familiares haplo-idénticos y donante de cordón umbilical no relacionados). En individuos con CN-AML y rasgos moleculares de alto riesgo como FLT3ITD, es mejor aplicar el HSCT alogénico en el contexto de estudios clínicos porque se desconoce el impacto del tratamiento enérgico en el resultado. Para los pacientes de edad más avanzada, se explora el HSCT alogénico de intensidad baja. Los estudios que comparan la quimioterapia intensiva con el HSCT autólogo o alogénico muestran mayor duración de la remisión con el HSCT alogénico que con el HSCT autólogo o la quimioterapia sola. Sin embargo, la supervivencia general casi nunca es distinta; el mejor control de la enfermedad con el HSCT alogénico se elimina con el aumento de la toxicidad letal. En realidad, la recaída después del HSCT alogénico ocurre sólo en un pequeño porcentaje de sujetos, pero la toxicidad del tratamiento es alta; las complicaciones incluyen enfermedad oclusiva venosa, enfermedad injerto contra hospedador (GVHD, graft-versushost disease) e infecciones. El HSCT autólogo puede administrarse a pacientes jóvenes y ancianos, y emplea los mismos regímenes preparatorios. Después, los enfermos reciben sus propias células madre ob- CUADRO 1325 Algunos fármacos en estudio para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda Clase de fármacos Ejemplos de compuestos de la clase Leucemia mieloide aguda tenidas durante la remisión. La toxicidad en el HSCT autólogo es relativamente baja (tasa de mortalidad de 5%), pero la tasa de recidiva es más alta que con el HSCT alogénico por la ausencia del efecto del injerto contra la leucemia (GVL, graft-versus-leukemia) que se observa con el HSCT alogénico y la posible contaminación de las células madre autólogas con células tumorales residuales. Al final, los factores pronósticos ayudan a seleccionar el tratamiento posterior a la remisión adecuado en los pacientes con la primera CR. La estrategia de los autores consiste en HSCT alogénico en la primera CR para sujetos con rasgos citogenéticos o genotipo favorables (p. ej., los que no tienen mutaciones bialélicas CEBPA o mutaciones NPM1 sin FLT3-ITG) u otros factores de alto riesgo (p. ej., antecedente de trastorno hematológico o falta de remisión con un solo curso de inducción). Si no hay un donante con HLA adecuado, se consideran las estrategias terapéuticas experimentales. En realidad, el tratamiento posterior a la remisión también es una circunstancia que permite introducir nuevos fármacos (cuadro 132-5). Como FLT3-ITD puede suprimirse con inhibidores nuevos emergentes, siempre que sea posible los pacientes con esta anomalía molecular deben considerarse para estudios clínicos con estos compuestos. Los pacientes que tienen CBF AML favorable [o sea, t(8;21), inv(16) o t(16;16)] se tratan con dosis altas repetidas de citarabina, que produce una frecuencia alta de curación sin la morbilidad del trasplante. Entre los pacientes con AML y t(8;21) e inv(16), los que tienen mutaciones KIT, que confieren un peor pronóstico, pueden considerarse para estudios experimentales nuevos, incluidos los de inhibidores de la tirosina cinasa. Se informa que la inclusión de gemtuzumab ozogamicina en los regímenes de quimioterapia de inducción y consolidación es provechosa en este subgrupo de pacientes. Para los pacientes con CR morfológica, pueden realizarse inmunofenotipificación para detectar poblaciones diminutas de blastocitos o pruebas moleculares sensibles (p. ej., reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa [RT-PRC, reverse transcriptase polymerase chain reaction]) para detectar anomalías (p. ej., mutación NPM1, los transcriptos de CBF AML RUNX1/RUNX1T1 y CBFB/MYH11, el transcrito de APL PML/RARA) y la citogenética en metafase menos sensible o la prueba citogenética en interfase mediante hibridación con fluorescencia in situ (FISH, fluorescence in situ hybridization) para detectar altera- ATENCIÓN DE APOYO Las medidas diseñadas para apoyar a los pacientes durante varias semanas de neutropenia y trombocitopenia son determinantes para el éxito del tratamiento de la AML. Los individuos con AML deben tratarse en centros expertos en medidas de apoyo. En cuanto el paciente con diagnóstico nuevo de AML se estabilice, debe instalarse un catéter auricular derecho de luz múltiple, que se usará después para administrar fármacos intravenosos y transfusiones, así como para extraer sangre. El apoyo adecuado y rápido del banco de sangre es crucial para el tratamiento de la AML. Las transfusiones plaquetarias se administran según se necesite para mantener un recuento plaquetario ≥10 000/μL. El recuento plaquetario debe mantenerse en niveles más altos en pacientes febriles y durante los episodios de hemorragia activa por DIC. Los individuos que obtienen pequeños incrementos del recuento plaquetario después de la transfusión se benefician con la administración de plaquetas de donantes con HLA compatible. Deben hacerse transfusiones de eritrocitos para mantener la hemoglobina >80 g/L (8 g/100 mL) en ausencia de hemorragia activa, DIC o insuficiencia cardiaca congestiva, que exigen concentraciones más altas de hemoglobina. Deben usarse hemoderivados de los que se eliminan de los leucocitos por filtración para evitar o retrasar la aloinmunización, así como las reacciones febriles. Los hemoderivados siempre deben radiarse para prevenir la GVDH causada por la transfusión. Deben usarse hemoderivados negativos para citomegalovirus (CMV) en pacientes seronegativos para CMV que sean prospectos para el HSCT alogénico. Los productos sin leucocitos también son efectivos para estos pacientes si no se cuenta con hemoderivados negativos para CMV. La neutropenia (neutrófilos <500/μL o <1 000/μL con probabilidad de descenso a <500/μL en las siguientes 48 h) puede ser parte del cuadro clínico inicial o un efecto secundario de la quimioterapia en el paciente con AML. Por tanto, las complicaciones infecciosas se mantienen como la principal causa de morbilidad y muerte durante la quimioterapia de inducción y posterior a la remisión de AML. Es probable que sea provechosa la profilaxis antibacteriana (p. ej., quinolonas) y antimicóticas (p. ej., posaconazol) en ausencia de fiebre. Si el individuo es seropositivo para virus herpes simple o varicela-zóster, debe iniciarse profilaxis antiviral (p. ej., aciclovir, valaciclovir). La mayoría de los pacientes con AML experimenta fiebre, pero las infecciones se documentan sólo en la mitad de los pacientes febriles. El inicio temprano de antibacterianos de amplio espectro y antimicóticos ha reducido mucho el número de pacientes que muere por complicaciones infecciosas (cap. 104). Es preciso instituir un régimen antibiótico adecuado para bacterias gramnegativas al inicio de la fiebre en un paciente neutropénico después de la valoración clínica, que incluye exploración física completa con inspección del sitio de salida del catéter permanente y examen perirrectal, además de obtención de muestras para cultivo y radiografías centradas en documentar la causa de la fiebre. Los regímenes antibióticos específicos deben basarse en los datos de sensibilidad antibiótica obtenidos de la institución en la que se trata al paciente. Los regímenes antibióticos empíricos aceptables son monoterapia con imipenem-cilastatina, meropenem, piperacilina/tazobactam o una cefalosporina de amplio espectro con cobertura contra pseudomonas (cefepima o ceftazidima). En los casos complicados o resistentes debe considerarse la combinación de un aminoglucósido con una penicilina contra pseudomonas (p. ej., piperacilina) o un aminoglucósido combinado con una cefalosporina de amplio espectro con efecto contra pseudomonas. De ser posible, hay que evitar los aminoglucósidos en sujetos con insuficiencia renal. Debe agregarse vancomicina al régimen empírico en pacientes neutropénicos con infecciones relacionadas con el catéter; con hemocultivos positivos para 685 CAPÍTULO 132 Inhibidores de proteínas mutantes Inhibidores de tirosina cinasa Dasatinib, midostaurina, quizartinib, sorafenib Inhibidor de mutación IDH2 AG-221 Compuestos con objetivo epigenético Desmetiladores S100 (dinucleótido de decitabina), azacitidina oral Inhibidores de la histona Ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), desacetilasa MS272, LBH589 Inhibidores de la proliferación celular Inhibidores del ciclo celular Flavopiridol, CYC202 (R-roscovitina), SNS-032 Inhibidores de la farnesilo R225777, SCH66336 transferasa Inhibidores de aurora AZD1152, MLA-8237, AT9283 Inhibidores de la síntesis y degradación de proteínas Inhibidores aminopeptídicos Tosedostat Antagonistas HSP-90 17-Alilaminogeldanamicina (17-AAG), DMAG o derivados Inhibidores de la enzima acti- MLN4924 vadora de Nedd8 (NAE) Compuestos citotóxicos Análogos de nucleósidos Clofarabina, troxacitabina, elacitarabina, sapacitabina Compuestos con mecanismos inmunitarios Anticuerpos CSL362 (anti-CD123), anti-CD33 (SGN33), antiKIR Inmunomoduladores Lenalidomida, interleucina-2, dihidrocloruro de histamina ciones citogenéticas relacionadas con AML; con esto es posible valorar si hay enfermedad residual mínima (MRD, minimal residual disease) que tenga relevancia clínica en puntos temporales secuenciales durante o después del tratamiento. La detección de MRD puede ser un elemento discriminador confiable entre los pacientes que continuarán en CR y los que están destinados a la recurrencia de la enfermedad y, por tanto, necesitan una intervención terapéutica temprana antes que ocurra la recaída clínica. Aunque la valoración de MRD en la médula ósea y en sangre durante la CR es una medida habitual en la clínica para anticipar la recaída clínica e iniciar el tratamiento de salvamento oportuno de los pacientes con APL, para otros subtipos citogenéticos y moleculares de AML, ésta es un área de investigación vigente. 686 PARTE 7 Oncología y hematología bacterias grampositivas antes de la identificación final y pruebas de susceptibilidad; en caso de hipotensión o choque, o en caso de colonización confirmada con neumococos resistentes a penicilina y cefalosporina o de Staphylococcus aureus resistente a meticilina. En situaciones especiales en las que se documenta la escasa susceptibilidad a vancomicina, resistencia a la vancomicina o toxicidad por este fármaco, es necesario considerar otras opciones, como linezolida, daptomicina y quinupristina/dalfopristina. Deben considerarse la caspofungina (o una equinocandina similar), voriconazol o anfotericina B liposómicas para el tratamiento antimicótico, si la fiebre persiste cuatro a siete días después de iniciar antibioticoterapia empírica. La anfotericina B se usa desde hace mucho para el tratamiento antimicótico. Aunque las formulaciones liposómicas han mejorado el perfil de toxicidad de este fármaco, su empleo se ha limitado a situaciones con alto riesgo o confirmación de infecciones por mohos. La caspofungina está aprobada para el tratamiento antimicótico empírico. El voriconazol también tiene eficacia equivalente y menor toxicidad que la anfotericina B. Los antibacterianos y antimicóticos deben continuarse hasta que se resuelva la neutropenia, sin importar si se identificó una fuente específica de la fiebre. Los factores de crecimiento hematopoyéticos recombinantes se incorporaron en estudios clínicos de AML. Estos estudios se diseñaron para reducir la tasa de infección después de la quimioterapia. Tanto G-CSF como el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) reducen la mediana de tiempo hasta la recuperación de los neutrófilos. Sin embargo, esta velocidad acelerada de recuperación neutrofílica no suele traducirse en reducciones significativas de las tasas de infección ni en hospitalizaciones más breves. En la mayoría de los estudios con asignación al azar, ni G-CSF ni GM-CSF han podido mejorar la tasa de CR, la supervivencia sin enfermedad o supervivencia general. Aunque los blastocitos de AML tienen receptores para G-CSF y GM-CSF, la eficacia terapéutica no aumenta ni se inhibe con estos fármacos. El uso de factores de crecimiento como medida de apoyo para los pacientes con AML es motivo de controversia. Los autores están a favor de su empleo en ancianos con evolución complicada, los que reciben regímenes intensivos después de la remisión, enfermos con infecciones no controladas y los que participan en estudios clínicos. TRATAMIENTO PARA AML RESISTENTE O RECIDIVANTE Con el régimen 7 y 3, 65 a 75% de los pacientes jóvenes y 50 a 60% de los enfermos ancianos con AML primaria alcanzan la CR. Dos tercios logran la CR después de un solo curso terapéutico y un tercio necesita dos cursos. De los pacientes que no alcanzan la CR, alrededor de 50% tiene leucemia resistente a fármacos y el otro 50% no llega a la CR por complicaciones letales de aplasia medular o recuperación inadecuada de las células madre normales. En los individuos con enfermedad resistente después de la inducción, debe considerarse el tratamiento de salvamento, de preferencia en estudios clínicos, antes de recibir el HSCT alogénico casi siempre administrado a los pacientes que alcanzan un estado sin enfermedad. Como estas personas casi nunca se curan, aunque alcancen una segunda CR con la quimioterapia de salvamento, el HSCT alogénico es un paso terapéutico necesario. En enfermos que recaen después de la CR; la duración de la primera CR predice la respuesta a la quimioterapia de salvamento; los pacientes con una primera CR más prolongada (>12 meses) casi siempre tienen una recidiva de enfermedad sensible a fármacos y tienen la oportunidad de alcanzar una CR, incluso con la misma quimioterapia con la que se indujo la primera remisión. El que la CR inicial se haya logrado con uno o dos cursos de quimioterapia y el tipo de tratamiento posterior a la remisión, también predicen el logro de una segunda CR. Como sucede con las personas con enfermedad resistente, aquellos con enfermedad recidivante rara vez se curan con la quimioterapia de salvamento. Por tanto, las personas que al final obtienen una segunda CR y son elegibles para HSCT alogénico, deben someterse al trasplante. Como el logro de una segunda CR con el tratamiento de salvamento habitual es infrecuente, sobre todo en pacientes con recaída rápida después de la primera CR (<12 meses), estos sujetos y los que carecen de donantes con HLA compatible o que no son prospectos para el HSCT alogénico deben considerarse para estrategias innovadoras en estudios clínicos (cuadro 132-5). El descubrimiento de nuevas mutaciones y mecanismos de origen de la leucemia que podrían representar objetivos terapéuticos factibles ha impulsado el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Además de los inhibidores de la cinasa para AML con mutaciones en FLT3 y KIT, hay otros compuestos que se evalúan en estudios clínicos, como los que se dirigen contra la actividad anormal de las proteínas mutantes (p. ej., inhibidores de IDH2) o contra los mecanismos biológicos epigenéticos mal regulados (p. ej., inhibidores de la histona desacetilasa y DNA metiltransferasa), la proliferación celular (p. ej., inhibidores de la farnesilo transferasa), síntesis de proteínas (p. ej., inhibidores de aminopéptidos, del plegamiento de proteínas (p. ej., inhibidores de la proteína de choque de calor) y la ubiquitinación, o con mecanismos citotóxicos nuevos (p. ej., clofarabina, sapacitabina). Además, también se investigan estrategias con anticuerpos dirigidos contra los blastocitos de leucemia expresados a menudo (p. ej., CD33) o células iniciadoras de leucemia (p. ej., CD123) y agentes inmunomoduladores (p. ej., lenalidomida). Una vez que se haya demostrado la seguridad y actividad de cada uno de estos fármacos de manera individual, debe continuarse con la investigación de combinaciones con otros compuestos dirigidos a moléculas específicas y con quimioterapia. TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA La APL es un subtipo de AML curable y cerca de 85% de los enfermos logra la supervivencia prolongada con las estrategias actuales. Desde hace tiempo está demostrado que la APL responde a la citarabina y daunorrubicina, pero los pacientes tratados antes con estos fármacos solos a menudo murieron por la DIC inducida por la liberación de componentes de los gránulos de las células leucémicas afectadas por la quimioterapia. Sin embargo, el pronóstico de los pacientes con APL ha cambiado mucho de adverso a favorable con la introducción de la tretinoína, un fármaco oral que induce la diferenciación de las células leucémicas portadoras de t(15;17), en las que se destruye el gen RARA que codifica un receptor para ácido retinoico. La tretinoína disminuye la frecuencia de DIC, pero causa otra complicación llamada síndrome por diferenciación de APL. Ocurre en las primeras tres semanas del tratamiento, se caracteriza por fiebre, retención de líquido, disnea, dolor torácico, infiltrados pulmonares, derrames pleural y pericárdico, e hipoxemia. El síndrome se relaciona con la adhesión de células neoplásicas diferenciadas al endotelio vascular pulmonar. Los glucocorticoides, quimioterapia y medidas de apoyo pueden ser efectivos para el tratamiento del síndrome por diferenciación de la APL. Cuando el síndrome es grave, es necesario interrumpir la tretinoína por un tiempo (p. ej., pacientes en quienes aparece insuficiencia renal o que ameritan ingreso a la unidad de cuidados intensivos por dificultad respiratoria). La tasa de mortalidad del síndrome es cercana al 10 por ciento. La tretinoína (45 mg/m2 al día por vía oral hasta que se documente la remisión) más quimioterapia concurrente basada en una antraciclina (p. ej., idarrubicina o daunorrubicina) parece el tratamiento más efectivo para APL; produce tasas de CR de 90 a 95%. La importancia de la citarabina en el tratamiento para inducción y consolidación de APL es controvertido. Aunque no está demostrado que la adición de citarabina aumente la tasa de CR, al parecer disminuye el riesgo de recidiva. Después de alcanzar la CR, los pacientes deben recibir al menos dos ciclos de quimioterapia basada en una antraciclina. El trióxido de arsénico tiene actividad antileucémica importante y está en estudio como parte del tratamiento inicial en estudios clínicos en APL. En un estudio con asignación al azar, el trióxido de arsénico mejoró el resultado cuando se usó después de lograr la CR y antes de la consolidación con la quimioterapia basada en antraciclina. Los individuos que reciben trióxido de arsénico tienen riesgo de síndrome por diferenciación de APL, sobre todo cuando se administra durante el régimen de inducción o salvamento después de la recaída de la enfermedad. Además, el trióxido de arsénico puede prolongar el intervalo QT, lo que incrementa el riesgo de arritmias cardiacas. Debido al progreso realizado en la APL que permite tasas altas de curación, en años recientes el objetivo ha sido identificar a los pacientes con riesgo bajo de recaída (o sea, los que tienen un recuento leucocítico ≤10 000/μL), en los que se intenta disminuir la magnitud del tratamiento administrado e identificar a los que tienen mayor riesgo de recaída (o sea, aquellos con recuentos leucocíticos ≥10 000/μL), en los que pueden elaborarse nuevas estrategias para aumentar la curación. Un estudio comparó el estándar de referencia (tretinoína más quimioterapia) en la APL sin riesgo alto recién diagnosticada con una combinación de tretinoína y trióxido de arsénico, sin quimioterapia. Se demostró un resultado equivalente en los dos grupos, y es probable que el régimen sin quimioterapia se convierta en un nuevo estándar para los pacientes con APL sin riesgo alto. Hagop Kantarjian, Jorge Cortes La leucemia mieloide crónica (LDL, Chronic myeloid leukemia) es un trastorno clonal de las células madre hematopoyéticas. La enfermedad es causada por productos génicos quiméricos de BCR-ABL1, una tirosina cinasa constitutivamente activa, es consecuencia de la traslocación equilibrada recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, t(9;22) (q34;q11.2), que desde el punto de vista citogenético se detecta como cromosoma Philadelphia (Ph) (fig. 133-1). Sin tratamiento, la evolución de la CML puede ser displásica o trifásica, con una fase temprana de evolución lenta o fase crónica, seguida a menudo de una fase acelerada y una fase blástica terminal. Antes de la era de los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI, tyrosine kinase inhibitors) de BCR-ABL1 la mediana de supervivencia en CML era de tres a siete años y la tasa de supervivencia a 10 años era ≤30%. En el año 2000 se introdujo el tratamiento para CML; los TKI revolucionaron el tratamiento, la evolución y pronóstico de la CML. Hoy en día la tasa de supervivencia calculada a 10 años con mesilato de imatinib, el primer BCR-ABL1 TKI aprobado es de 85%. El trasplante de células madre (SCT, stem cell transplantation) alógenas, una terapia riesgosa pero curativa, se ofrece como tratamiento de segunda o tercera línea después del fracaso terapéutico de los TKI. INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA La CML representa 15% de todos los casos de leucemia. Hay una ligera preponderancia en varones (razón varones:mujeres, 1.6:1). La mediana de edad al momento del diagnóstico es de 55 a 65 años. Es poco común en niños; sólo 3% de los pacientes con CML tienen <20 años de edad. La incidencia de CML se aumenta con lentitud con la edad, con un incremento más notable después de los 40 a 50 años; la incidencia anual es de 1.5 casos por 100 000 individuos. En Estados Unidos, esto se traduce en 4 500 a 5 000 nuevos casos por año. La incidencia de CML no ha cambiado a lo largo de varias décadas. Por extrapolación, la incidencia anual mundial de CML es de casi 100 000 casos. Con una mediana de supervivencia a seis años antes del año 2000, la prevalencia de la enfermedad en Estados Unidos era de 20 000 a 30 000 casos. Con el tratamiento con TKI, la mortalidad anual se disminuyó de 10 a 20% hasta casi 2%. Por tanto, es de esperarse que la prevalencia de CML en Estados Unidos continúe incrementándose (casi 80 000 casos en el año 2013) y que alcance una meseta de casi 180 000 casos para el año 2030. La prevalencia mundial dependerá de la penetración del tratamiento con TKI y su efecto en la reducción de la mortalidad anual mundial. De manera ideal, con una penetración plena del tratamiento con TKI la prevalencia mundial alcanzará una meseta de 35 veces la incidencia o casi 3 millones de pacientes. FISIOPATOLOGÍA La mutación t(9;22) (q34;q11.2) está presente en más de 90% de los casos de CML clásica. Es consecuencia de la traslocación recíproca equilibrada entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22. Se presenta en células hematopoyéticas (mieloides, eritroides, megacariocitos, inmunocitos; menos a menudo en linfocitos B maduros; muy rara en linfocitos T maduros pero no en células del estroma), pero no en otras células del cuerpo humano. Como consecuencia de la traslocación, secuencias del DNA del oncogén celular ABL1 sufren traslocación al gen de la siguiente zona de conglomerados del sitio de rotura (BCR, breakpoint cluster region) en el cromosoma 22, generando un oncogén híbrido, BCR-ABL1. Este gen de fusión codifica una proteína nueva de peso molecular de 210 kDa, conocida como p210BCR-ABL1 (fig. 133-1B). Esta oncoproteína BCR-ABL1 muestra una actividad constitutiva de cinasa que ocasiona la proliferación excesiva y disminución de la apoptosis de las células de CML, impulsándolas a tener ventajas en el crecimiento en comparación con sus contrapartes normales. Con el paso del tiempo, se suprime la hematopoyesis normal pero pueden persistir células madre normales, que pueden resurgir después del tratamiento eficaz, por ejemplo con TKI. En la leucemia linfocítica aguda (ALL, acute lymphocytic leukemia) positiva para cromosoma Philadelphia en casos poco comunes de CML, el punto de rotura en BCR es más centromérico, en una región denominada región menor de BCR (mBCR). Como consecuencia, una secuencia más corta de BCR se fusiona con ABL1, con una oncoproteína BCR-ABL1 más pequeña, p190BCR-ABL1. Cuando ocurre una CML positiva para cromosoma Philadelphia, esta traslocación puede predecir peores resultados. Ocurre un tercer punto de rotura en BCR, telomérico con respecto a la región BCR, que se denomina micro-BCR (μ-BCR). Esto causa yuxtaposición de un fragmento más grande del gen BCR a ABL1 y produce una proteína más grande, p230BCR-ABL1, que se asocia con una evolución más lenta de CML. La activación constitutiva de BCR-ABL1 ocasiona autofosforilación y activación de múltiples vías que modifican la transcripción genética, la apoptosis, la organización esquelética y la degradación de las proteínas inhibidoras. Estas vías de traducción pueden afectar a RAS, las cinasas de proteína activadas por mitógeno (MAP), los productores de señales y activadores de la transcripción (STAT), la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3k), MYC y otros. Tales interacciones medían sobre todo la fosforilación a través de tirosina y requieren la unión de BCR-ABL1 a las proteínas adaptadoras como GRB-2, CRK, proteína similar a CRK (CRK-L) y proteínas que contienen homología Src (SHC). Los BCR-ABL1 TKI se unen al dominio de cinasa (KD) de BCR-ABL1, con lo que se evitan activación de la vía de transformación y se inhibe la señalización subsiguiente. Como consecuencia, se inhibe la proliferación de células CML y se induce la apoptosis, lo que lleva al surgimiento de la hematopoyesis normal. Numerosas vías de señalización se han implicado en la transformación celular mediada por BCR-ABL1. El cuadro emergente es una transformación compleja y redundante. Se añade una capa adicional de complejidad relacionada con las diferencias en la transducción de señales entre las células de CML diferenciadas y sus progenitoras tempranas. La beta-catenina, Wnt1, Foxo3a, actualmente símbolo transformador del crecimiento, interleucina-6, PP2A, SIRT1, y otras se han implicado en la supervivencia de las células madre de CML. Modelos experimentales han establecido la relación causal entre los eventos moleculares de BCR-ABL1 relacionados con el cromosoma Philadelphia y el desarrollo de CML. En modelos en animales, la expresión de BCR-ABL1 en células hematopoyéticas normales produce un trastorno similar a CML con leucemia linfoide, lo que demuestra el potencial leucemógeno de BCR-ABL1 como anomalía oncógena única. 687 Leucemia mieloide crónica 133 Leucemia mieloide crónica ETIOLOGÍA No existen asociaciones familiares en CML. El riesgo de desarrollarla no se incrementa en mellizos monocigotos o en familiares de pacientes. No se han identificado agentes causales y no existen asociaciones con exposición a benceno u otras toxinas, fertilizantes, insecticidas por virus. La CML no es una leucemia secundaria frecuente después del tratamiento para otros cánceres con fármacos alquilantes, radiación o ambos. La exposición a radiaciones ionizantes (p. ej., accidentes nucleares, tratamiento con radiación para espondilitis anquilosante o cáncer cervicouterino) ha incrementado el riesgo de CML, con cifras máximas cinco a 10 años después de la exposición y relacionado con las dosis. La mediana de tiempo para el desarrollo de CML en sobrevivientes de la bomba atómica fue de 6.3 años. Después del accidente de Chernóbil, la incidencia de CML no se incrementó, lo que sugiere que sólo dosis grandes de radiación pueden causarla. Con la protección adecuada, el riesgo de CML no se incrementa en individuos que trabajan en la industria nuclear o entre radiólogos en fechas recientes. CAPÍTULO 133 Las combinaciones de tretinoína, trióxido de arsénico, quimioterapia y gemtuzumab ozogamicina producen respuestas favorables en pacientes con APL de riesgo alto al momento del diagnóstico. La valoración de la enfermedad residual mediante amplificación con RT-PCR del producto quimérico del gen t(15;17) PML-RARA después del ciclo final de quimioterapia es un paso importante en el tratamiento de pacientes con APL. La desaparición de esta señal se relaciona con supervivencia prolongada sin enfermedad; su persistencia documentada en dos pruebas consecutivas realizadas con dos semanas de separación siempre predice la recaída. La vigilancia secuencial de RT-PCR para PML-RARA ahora se considera un estándar para la vigilancia posterior a la remisión, sobre todo en pacientes de alto riesgo. El beneficio del tratamiento de mantenimiento con tretinoína está documentado en algunos estudios, pero no en otros. Por tanto, el uso de tretinoína depende de cuál régimen se usó para la inducción y consolidación, y de la categoría de riesgo de los pacientes; los que tienen enfermedad de alto riesgo parecen beneficiarse más de la terapéutica de mantenimiento. Los sujetos con recaída molecular, citogenética o clínica deben salvarse con trióxido de arsénico, con o sin tretinoína; produce respuestas significativas hasta en 85% de los casos y puede ir seguido de HSCT autólogo o, con menor frecuencia y sobre todo si la RT-PCR resulta positiva para PML-RARA, HSCT alogénico. 688 q11.2 q34 t(9;22)(q34;q11.2) A Cromosomas 9 5' e1 22 BCR menor BCR PARTE 7 ABL e1' e2' e12 e13 BCR mayor e14 e15 e16 Micro BCR e19 5' Normal 1b Oncología y hematología Puntos de rotura 1a ABL a2 a3 3' e1a2 Traslocación (9;22) e13a2 e14a2 e19a2 a11 p190BCR-ABL1 p210BCR-ABL1 p230BCR-ABL1 B 3' FIGURA 1331. A. Anomalía citogenética de cromosoma Philadelphia (Ph). B. Puntos de rotura en el brazo largo del cromosoma 9 (locus ABL) y cromosoma 22 (región BCR) lo que ocasiona tres diferentes mensajes de oncoproteínas BCR-ABL, p210BCR-ABL1 (el mensaje más común en la leucemia mieloide crónica [CML]), p190BCR-ABL1 (que se presenta en casi 66% de los pacientes con leucemia linfocítica aguda positiva para Ph; poco común en CML) y p230BCR-ABL1 (poco común en CML y relacionada con evolución más lenta de la enfermedad) (© 2013 The University of Texas MD Anderson Cancer Center). Se desconoce la causa de la predisposición molecular de BCR-ABL1. Las técnicas moleculares que detectan BCR-ABL1 en 1 en 108 identifican esta anomalía molecular en la sangre de hasta 25% de adultos sanos, en 5% de lactantes y en 0% de muestras obtenidas del cordón umbilical. Esto sugiere que BCR-ABL1 no es suficiente para causar CML evidente en la mayoría abrumadora de individuos en quienes ocurre. Como se desarrolla CML en sólo 1.5 de cada 100 000 individuos por año, es evidente que es necesario que concurran eventos moleculares o mal reconocimiento inmunitario de las células con predisposición para causar CML. La CML se define por la presencia de la anomalía BCR-ABL1 en un paciente con neoplasia mieloproliferativa. En algunos pacientes con cuadro morfológico típico de CML, la anomalía del cromosoma Philadelphia (Ph) no es detectable por el análisis citogenético estándar, pero la hibridación con fluorescencia in situ (I) y los estudios moleculares (reacción en cadena de polimerasa [PCR]) detectan BCR-ABL1. Tales pacientes tienen una evolución similar a la CML positiva para Ph y responden al tratamiento con TKI. Muchos de los pacientes restantes tienen características clínicas o morfológicas atípicas y pertenecen a otros grupos diagnósticos, como CML atípica o leucemia mielomonocítica crónica. Estos individuos no responden al tratamiento con TKI y tienen mal pronóstico con una mediana de supervivencia de casi dos a tres años. La detección de mutaciones en el receptor del factor estimulador de las colonias de granulocitos (CSF3R) en la leucemia neutrofílica crónica en algunos casos de CML atípica y mutaciones en SETBP1 en CML atípica confirman que existen diferentes entidades. Los mecanismos relacionados con la transición de CML de la fase crónica a la fase blástica acelerada se comprende mal. A menudo se asocian con anomalías de cromosomas características como doble Ph, trisomía 8, isocromosoma 17 o deleción de 17p (pérdida de TP53), 20q– y otros. Los eventos moleculares relacionados con la transformación incluyen mutaciones en TP53, retinoblastoma 1 (RB1), factores de transcripción mieloide como Runx1 y otros reguladores del ciclo celular como p16. Muchas otras mutaciones o anomalías funcionales se han implicado en la transformación blástica, pero no ha surgido un tema unificador diferente a BCRABL1 que induzca inestabilidad genética que ocasionan la adquisición de mutaciones adicionales y que finalmente dio origen a transformación blástica. Bajo este modelo de pensamiento, un efecto crítico de los TKI es su capacidad para estabilizar el genoma de CML, lo que ocasiona una tasa mucho más reducida de transformación. En particular, las transformaciones blásticas súbitas observadas con anterioridad (p. ej., transformaciones abruptas a la fase blástica en un paciente que ya había presentado respuesta citogenética) se han vuelto poco comunes, lo que ocurre rara vez en pacientes jóvenes en los primeros uno o dos años de tratamiento con TKI (por lo general transformaciones súbitas blásticas linfoides). Las transformaciones súbitas después del tercer año de tratamiento con TKI son poco comunes en pacientes que continuaron en tratamiento con estos fármacos. Además, la experiencia inicial sugiere que la evolución de CML se ha vuelto significativamente más lenta, incluso sin respuesta citogenética, en pacientes con tratamiento con TKI en comparación con la experiencia previa con hidroxiurea/busulfán. En pacientes que desarrollan resistencia a los TKI, se han observado varios mecanismos de resistencia. El de mayor relevancia clínica es el desarrollo de mutaciones con dominios diferentes de cinasa ABL1 que evita la unión de los TKI al sitio catalítico (sitio de unión de ATP) de la cinasa. Se han descrito más de 100 mutaciones de BCR-ABL1, muchas de las cuales confieren resistencia absoluta o relativa al imatinib. Esto ha ocasionado el desarrollo de TKI de segunda generación (p. ej., dasatinib, nilotinib, bosutinib) y un TKI de tercera generación (ponatinib) con eficacia selectiva contra T315I, una mutación del residuo del controlador de cinasa que causa resistencia a todos los demás TKI. CUADRO 1331 Signos y síntomas de presentación de leucemia mieloide crónica de diagnóstico reciente, positiva para cromosoma Philadelphia, en fase crónica Parámetro Porcentaje Edad ≥60 años (mediana) Género femenino Esplenomegalia Hepatomegalia Linfadenopatía Otra enfermedad extramedular Hemoglobina <10 g/100 mL Plaquetas >450 × 109 células/L <100 × 109 células/L Leucocitos ≥50 × 109 células/L Médula ósea ≥5% de blastos ≥5% de basófilos Sangre periférica ≥3% de blastos ≥7% de basófilos Evolución clonal citogenética diferente a la de cromosoma Philadelphia Riesgo de Sokal Bajo Intermedio Alto 18 (46) 35-45 30 5 5 2 10-15 30-35 3-5 35-40 5 10-15 8-10 10 4-5 60-65 25-30 10 Exploración física La esplenomegalia es el dato más común en la exploración física, ocurre en 20 a 70% de los pacientes dependiendo de la frecuencia de las afecciones de salud. Otras manifestaciones menos comunes incluyen hepatomegalia (10 a 20%), linfadenopatía (5 a 10%) y enfermedad extramedular (lesiones cutáneas o subcutáneas). Esto último indica transformación de CML si una biopsia confirma la presencia de hojas de blastos. Otros datos en la exploración física son manifestaciones de complicaciones de la elevada carga tumoral, antes descrita (p. ej., hemorragia, trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares). Los recuentos muy elevados de basófilos pueden relacionarse con producción excesiva de histamina que ocasiona prurito, diarrea, rubor cutáneo o incluso úlceras gastrointestinales. Manifestaciones hematológicas y de médula En pacientes con CML no tratada, es común la leucocitosis, que varía de 10 a 500 × 109/L. El recuento diferencial en sangre periférica muestra desplazamiento de la hematopoyesis hacia la izquierda con predominio de neutrófilos y presencia de bandas, mielocitos, metamielocitos, promielocitos y blastos (por lo general ≤5%). Con frecuencia hay incremento de basófilos, eosinófilos o ambos. Es común la trombocitosis, pero la trombocitopenia es rara y cuando se presenta, sugiere mal pronóstico, aceleración de la enfermedad o una causa no relacionada. También está presente en casi 33% de los pacientes. Se observan oscilaciones cíclicas en los recuentos celulares en 25% de los pacientes sin tratamiento. Las anomalías bioquímicas incluyen bajas concentraciones de fosfatasa alcalina leucocítica y elevadas concentraciones de vitamina B12, ácido úrico, deshidrogenasa láctica y lisozima. La presencia de leucocitosis inexplicada y sostenida, con o sin esplenomegalia, obliga a estudio de médula ósea y análisis citogenético. La médula ósea muestra hipercelularidad con hiperplasia mieloide notable y razón de células mieloides/eritrocitos elevada de 15 a 20:1. Los blastos de la médula ósea son ≤5%; cuando son más elevados, conllevan un peor pronóstico o representan aceleración de la enfermedad (si se encuentran ≥15%). Es común el incremento de la fibrosis con reticulina (tinción argéntica de Snook), con 30 a 40% de los pacientes demostrando fibrosis con reticulina de grado 3 a 4. Esto se consideraba adverso en la era previa a los TKI. Con el tratamiento con TKI, la fibrosis con reticulina se resuelve en la mayor parte de los pacientes y no es indicador de mal pronóstico. La fibrosis por colágena (tinción de Wright-Giemsa) es rara al momento del diagnóstico. La progresión de la enfermedad con una “fase de desgaste” de mielofibrosis (mieloftisis o agotamiento de la médula ósea) era común con el tratamiento con busulfán (20 a 30%) pero es poco común con el tratamiento con TKI. Resultados citogenéticos y moleculares El diagnóstico de CML es sencillo y depende de documentar la traslocación t(9;22)(q34;q11.2), que se encuentra en 90% de los casos. Esto se conoce como anomalía de cromosoma Philadelphia (Ph) (descubierto en la ciudad de Filadelfia) y que inicialmente se identificó como acortamiento de cromosoma que más tarde se identificó como el cromosoma 22(22q–) (fig. 133-1). Algunos pacientes pueden tener traslocaciones complejas (variante de Ph) que afecta tres o más traslocaciones que incluye los cromosomas 9 y 22, y uno o más de otros cromosomas. Otros pueden tener un “Ph oculto” que afecte las traslocaciones entre el cromosoma 9 y otros cromosomas diferentes al 22. El pronóstico de estos pacientes y su respuesta al tratamiento con TKI es similar al de los pacientes con Ph. Casi 5 a 10% de los pacientes pueden tener anomalías adicionales cromosómicas en células positivas para Ph. Éstas por lo general implican trisomía 8, un doble Ph, isocromosoma 17 o deleción 17p, 20q– u otros. Esto se conoce como evolución clonal e históricamente era signo de mal pronóstico, en particular cuando había trisomía 8, doble Ph o se observaban anomalías en el cromosoma 17. Las técnicas como FISH (hibridación in situ con fluorescencia) y PCR son útiles en el diagnóstico de CML. Son métodos más sensibles para valorar la carga de CML en pacientes con tratamiento con TKI. Pueden realizarse en muestras de sangre periférica y, por tanto, son menos dolorosas y más convenientes. Al momento del diagnóstico, los pacientes con CML deben someterse a análisis físicos para cuantificar el porcentaje de células positivas para Ph, si se utiliza FISH para sustituir el análisis citogenético de médula ósea para vigilar la respuesta al tratamiento. Con FISH podría no detectarse anomalías cromosómicas adicionales (evolución clonal); por tanto, a menudo se recomienda un análisis citogenético al momento del diagnóstico. El mensaje de RNA de BCR-ABL1 suele ser una de dos variantes: Leucemia mieloide crónica Síntomas La mayor parte de los pacientes con CML (90%) se presentan con una fase crónica o de evolución lenta. Dependiendo del momento del diagnóstico, los pacientes se encuentran a menudo asintomáticos (si el diagnóstico se descubre durante una prueba de detección). Los síntomas comunes (cuando ocurren) son manifestaciones de la anemia y la esplenomegalia. Éstos pueden incluir fatiga, malestar general, pérdida de peso (si la carga de la leucemia es elevada) o saciedad precoz y dolor por tumoraciones del cuadrante superior izquierdo del abdomen (por la esplenomegalia). Manifestaciones menos comunes incluyen eventos trombóticos o vasooclusivos (por leucocitosis o trombocitosis graves). Esto incluye priapismo, complicaciones cardiovasculares, infarto miocárdico, trombosis venosa, trastornos visuales, disnea e insuficiencia pulmonar, somnolencia, pérdida de la coordinación, confusión o apoplejías. Las manifestaciones por diátesis hemorrágica incluyen hemorragias retinianas, hemorragia gastrointestinal y otras. Los pacientes que acuden con fases blásticas acelera- 689 CAPÍTULO 133 MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los signos y síntomas de presentación en CML dependen de la disponibilidad y del acceso a procedimientos de atención a la salud, lo que incluye exámenes físicos y pruebas de detección. En Estados Unidos, por el fácil acceso a los programas de detección y exámenes físicos, 50 a 60% de los pacientes se diagnostican con pruebas de sangre sistemáticas y tienen pocos síntomas al momento de la presentación, como fatiga. En regiones geográficas donde existe un acceso más limitado a los servicios de salud, los pacientes a menudo acuden con una carga muy elevada de CML lo que incluye esplenomegalia, anemia y síntomas relacionados (dolor abdominal, pérdida de peso, fatiga) así como alta frecuencia de CML de alto riesgo. En el cuadro 133-1 se muestran los datos clínicos en pacientes diagnosticados en Estados Unidos. das o progreso a éstas, tienen síntomas adicionales lo que incluye fiebre inexplicada, pérdida de peso significativa, fatiga intensa, dolor óseo y articular, eventos hemorrágicos y trombóticos e infecciones. co de la fase acelerada de nueva aparición con tratamiento con TKI ha mejorado significativamente, con una tasa de supervivencia a ocho años calculada en 75%. La mediana de supervivencia de la fase acelerada que evoluciona de la fase crónica ha mejorado desde la mediana histórica de supervivencia de 18 meses a una tasa de supervivencia calculada de cuatro años de 70% con tratamiento con TKI. Por tanto, deben revisarse los criterios para CML de fase acelerada porque la mayor parte de los casos ha perdido gran parte de su importancia para el pronóstico. La fase blástica de CML se define por la presencia de 30% o más de blastos en sangre periférica o médula ósea o bien, por la presencia de hojas de blastos en la enfermedad extramedular (por lo general piel, tejidos blandos o lesiones posflebíticas). La CML de fase blástica por lo general es de tipo mieloide (60%) pero puede manifestarse con poca frecuencia como variantes eritroide, promielocítica, monocítica o megacariocítica. La fase blástica linfoide ocurre en casi 25% de los pacientes. Los fibroblastos son positivos para la transferasa terminal de desoxinucleótidos y negativos para peroxidasa (aunque en ocasiones hay baja positividad hasta en 3 a 5% de los casos) y expresan marcadores linfoides (CD10, CD19, CD20, CD22). Sin embargo, a menudo expresan marcadores mieloides (50 a 80%), lo que ocasiona confusión diagnóstica. Esto es importante, porque a diferencia de otras fases blásticas morfológicas, la fase blástica linfoide de CML responde bien a la quimioterapia de todos los tipos (p. ej., hiper-CVAD [ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina y dexametasona]) en combinación con TKI. Oncología y hematología PRONÓSTICO Y EVOLUCIÓN DE CML Antes de la era del imatinib, la mortalidad anual en CML era de 10% en los primeros dos años y de 15 a 20% en lo sucesivo. La mediana de supervivencia en CML era de tres a siete años (con hidroxiurea-busulfán e interferón α). Sin una opción curativa de SCT alógeno, la evolución de CML era inexorable hacia la transformación a fases blásticas o aceleradas y hacia la muerte. Era impredecible la estabilidad de la enfermedad y algunos pacientes presentaban transformación súbita a fase blástica. Con el tratamiento con imatinib, la mortalidad anual en CML disminuyó a 2% en los primeros 12 años de observación. La mitad de las muertes son por factores diferentes a CML, como edad avanzada, accidentes, suicidios, otros cánceres, otras enfermedades (p. ej., infecciones, procedimientos quirúrgicos). Hoy en día la tasa de supervivencia estimada a ocho a 10 años es de 85% o de 93% si sólo se consideran las defunciones relacionadas con CML (fig. 133-2). La evolución de CML se ha vuelto bastante predecible. En los primeros dos años de tratamiento con TKI, aún se observan transformaciones súbitas con poca frecuencia (1 a 2%), por lo general con transformaciones linfoides blásticas que responden a la quimioterapia combinada con TKI seguida de SCT alógeno. Esto puede explicarse por mecanismos intrínsecos de transformación súbita que ya existen en las clonas de CML antes de iniciar el tratamiento y que no eran susceptibles de inhibición con TKI, en particular con imatinib. Los TKI de segunda generación (nilotinib, dasatinib) utiliza- Resultados en la transformación de CML La progresión de CML suele relacionarse con leucocitosis resistente al tratamiento, incremento de la anemia, fiebre y síntomas generales así como aumento de blastos y basófilos en sangre periférica o médula ósea. Los criterios para fase acelerada de CML, que históricamente se relacionan con mediana de supervivencia de <1.5 años, incluyen la presencia de 15% más de blastos en sangre periférica, 30% más de blastos en sangre periférica más promielocitos, 20% o más de basófilos en sangre periférica, citogenética de evolución clonal (presencia de anomalías cromosómicas además de Ph) y trombocitopenia <100 × 109/L (no relacionada con el tratamiento). Casi 5 a 10% de los pacientes se presenta con fase acelerada o fase blástica de nueva aparición. El pronósti- 1.0 83% 0.8 68% 0.6 0.4 0.2 Era de tratamiento con TKI TKI del año 2001 a la fecha (defunciones relacionadas Total de con CML) defunciones TKI del año 2001 445 17 a la fecha (todas las defunciones) 445 39 1996-2000 581 178 1991-1995 367 220 1983-1990 415 308 ≤1982 227 220 43% 35% 0.8 Año de envío Total Defunciones Mediana (meses) 1980-2000 398 325 28 2001-2013 258 86 88 1980-2000 196 189 5 2001-2013 175 133 7 p < 0.001 0.6 41% 0.4 p < 0.001 19% 0.2 8% p = 0.015 0.0 5% 2% 9 10 0.0 0 A Fase de CML Acelerada Acelerada Blástica Blástica 1.0 92% Probabilidad de supervivencia PARTE 7 e13a2 (antes conocida como b2a2) y e14a2 (antes denominada b3a2). Casi 2 a 5% de los pacientes puede tener otro tipo de fusión de RNA (p. ej., e1a2, e13a3 o e14a3). En estos pacientes, los cebadores habituales de PCR podrían no amplificar los transcritos de BCR-ABL1, lo que lleva a resultados falsos negativos. Por tanto, son importantes los estudios de diagnóstico molecular para documentar el tipo y presencia de transcritos de BCR-ABL1 con el fin de evitar transcritos “indetectables” en los estudios de vigilancia, dando la idea equivocada de una respuesta molecular completa. Los estudios FISH y PCR pueden ser falsos positivos en bajas concentraciones o falsos negativos, por problemas técnicos. Por tanto, un diagnóstico de CML siempre debe depender del análisis de médula ósea con la realización sistemática de estudios de citogenética. El diagnóstico de médula ósea confirma la presencia de cromosoma Ph, detecta la evolución clonal, es decir, anomalías cromosómicas en células positivas para Ph (lo que puede ser de utilidad pronóstica) y también cuantifica el porcentaje de blastos y basófilos en médula ósea. En 10% de los pacientes, dicho porcentaje puede ser significativamente más elevado en sangre periférica, lo que sugiere mal pronóstico o incluso transformación de la enfermedad. La vigilancia de pacientes con tratamiento con TKI por estudios citogenéticos, FISH y estudios moleculares se ha vuelto una práctica estándar importante para valorar la respuesta al tratamiento, hacer énfasis en el apego terapéutico, valorar posibles resistencias al tratamiento, modificación del tratamiento con TKI y para solicitar análisis de mutación. Por tanto, es importante reconocer la comparabilidad de estas medidas en la vigilancia de la respuesta al tratamiento. Una respuesta citogenética parcial se define como la presencia de 35% menos metafases positivas para Ph en el análisis citogenético habitual. Esto es equivalente a transcritos de BCR-ABL1 según la International Scale (IS) de 10% menos. Una respuesta citogenética completa se refiere a la ausencia de metafases positivas para Ph (0% de positividad para Ph). Esto es casi equivalente a transcritos de BCR-ABL1 (IS) de 1% o menos. Una respuesta molecular mayor se refiere a transcritos de BCR-ABL1 (IS) ≤0.1%, una reducción de casi 3-log en la carga de CML a partir de las cifras iniciales. La respuesta molecular completa por lo general se refiere a transcritos de BCR-ABL1 (IS) <0.0032% (indetectable por las técnicas actuales), lo que equivale a una reducción de más de 4.5-log de carga de CML a partir de las cifras iniciales. Probabilidad de supervivencia 690 1 2 3 4 5 6 7 Años 8 9 10 11 12 13 14 0 B 1 2 3 4 5 6 7 8 Años FIGURA 1332. A. Supervivencia en leucemia mieloide crónica (CML) de diagnóstico reciente en fase crónica, según la era de tratamiento (experiencia en el M.D. Anderson Cancer Center de 1965 a la fecha). La causa de defunciones no relacionadas con CML en 22 pacientes fueron otros cánceres (n = 7), complicaciones posquirúrgicas (n = 3), accidentes automovilísticos (n = 2), suicidios (n = 1), eventos neurológicos (n = 3), enfermedades cardiacas (n = 3), neumonía (n = 1) y desconocidas (n = 2). B. Supervivencia en pacientes con fase acelerada y blástica de CML, enviados al M.D. Anderson Cancer Center para la era de tratamiento, demostrando beneficios significativos en la supervivencia en la era de tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa (TKI) en CML de fase acelerada, pero pocos beneficios en CML en fase blástica. Los casos referidos incluyen transformaciones de novo y aquellas después de fase crónica. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA La introducción del tratamiento con TKI, primero en la forma de mesilato de imatinib en el año 2001, revolucionó el tratamiento y pronóstico en CML. Antes del año 2000, el tratamiento de primera línea era el SCT aló- CUADRO 1332 Opciones para tratamiento médico en leucemia mieloide crónica Fármaco Indicaciones aprobadas Esquema de dosificación Efectos tóxicos notables Mesilato de imatinib Todas las fases 400 mg/día Véase el texto Dasatinib Todas las fases Tratamiento de primera línea: 100 mg/día Tratamiento de rescate: 140 mg/día Mielosupresión; derrame pleural y pericárdico; hipertensión pulmonar Nilotinib Todas las fases, excepto como tratamiento de primera línea Diabetes; enfermedad vasooclusiva; pancreatitis Bosutinib (Bosulif ) Todas las fases, excepto como tratamiento de primera línea Todas las fases, excepto como tratamiento de primera línea Falla terapéutica a dos o más inhibidores de tirosina cinasa Tratamiento de primera línea: 300 mg c/12 h Tratamiento de rescate: 400 mg c/12 h 500 mg/día 45 mg/día (considerar dosis iniciales más bajas en el futuro, p. ej., 30 mg/día) 1.25 mg/m2 por vía subcutánea c/12 h por 14 días para la inducción; siete días de tratamiento de mantenimiento cada mes Exantema cutáneo, pancreatitis; enfermedad vasooclusiva (10 a 20%) Ponatinib Mepesuccinato de omacetaxina Diarrea Mielosupresión 691 Leucemia mieloide crónica TRATAMIENTO geno, cuando estaba disponible, por su capacidad curativa potencial. De otra manera, se ofrecía a los pacientes tratamiento con interferón α (aprobado para el tratamiento de CML en el año 1986), que proporcionaba pocos beneficios (mejoraba la supervivencia de una mediana de tres a cuatro años con tratamiento con hidroxiurea-busulfán a una mediana de seis a siete años) pero que también se acompañaba de efectos secundarios significativos. Otras alternativas incluyen hidroxiurea, busulfán y otros antineoplásicos inespecíficos. Con el tratamiento con TKI, la supervivencia calculada a 10 años con CML es de 85%. Desde el año 2001, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado seis fármacos para el tratamiento de CML. Éstos incluyen cinco TKI selectivos para BCRABL1: imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib y ponatinib. El imatinib se administra en dosis de 400 mg por VO al día, nilotinib 300 mg por VO cada 12 h (con el estómago vacío) y dasatinib 100 mg por VO cada 24 h, los cuales se han aprobado como tratamiento de primera línea para CML. Los tres fármacos también se han aprobado para el tratamiento de rescate (nilotinib 400 mg cada 12 h), además de bosutinib (500 mg por día) y ponatinib (45 mg por día). Para el tratamiento de la transformación de CML (fase acelerada y blástica) también se han aprobado imatinib, dasatinib (140 mg por día), bosutinib y ponatinib, mientras que el nilotinib sólo se aprobó para la fase crónica y acelerada. El dasatinib, nilotinib y bosutinib se conocen como TKI de segunda generación; ponatinib se conoce como TKI de tercera generación. Un sexto fármaco aprobado es la omacetaxina, un inhibidor de la síntesis de proteínas que se presume causa una inhibición más selectiva de la síntesis de las oncoproteínas BCR-ABL1. Se ha aprobado para el tratamiento de la fase crónica y acelerada de CML después del fracaso del tratamiento con dos o más TKI, en dosis de 1.25 mg/m2 por vía subcutánea cada 12 h por 14 días, como tratamiento de inducción y por siete días para consolidación-mantenimiento. El nilotinib es similar en estructura al imatinib pero es 30 veces más potente. El dasatinib y bosutinib son TKI puntuales de SRC-ABL1 (dasatinib se reporta como 300 veces más potente y bosutinib de 30 a 50 veces más potente que imatinib). El ponatinib es eficaz contra las clonas silvestres y mutantes de BCR-ABL1. Es singular porque es el único TKI de BCR-ABL1 disponible que tiene actividad contra T315I, un controlador mutante que es resistente a los otros cuatro TKI (cuadro 133-2). El imatinib, nilotinib y dasatinib son aceptables como tratamiento de primera línea en CML. Los resultados a largo plazo de imatinib son muy favorables. La vigilancia a ocho años muestra una tasa de respuesta citogenética completa acumulada (que ocurre al menos una vez) de 83%, con respuesta citogenética completa en 60 a 65% de los pacientes en un periodo de vigilancia de cinco años. La tasa de supervivencia estimada a ocho años sin eventos es de 81% y la tasa general de supervivencia es de 85%. Entre los pacientes que continúan con imatinib, la tasa anual de transformación a fase acelerada-blástica en los años cuatro a ocho es <1%. En dos estudios con asignación al azar, uno comparando nilotinib, 300 mg cada 12 h o 400 mg cada 12 h con imatinib (ENEST-nd) y otro comparando dasatinib, 100 mg cada 24 h con imatinib (DASISION), los TKI de segunda generación se asociaron con mejores resultados en los puntos de valoración estudiados, lo que incluye tasas más elevadas de respuesta citogenética completa (85 a 87% en comparación con 77 a 82%), respuestas moleculares mayores (65 a 76% en comparación con 46 a 63%) y transcritos indetectables de BCR-ABL1 (IS) 32 a 37% en comparación con 15 a 30%) y tasas más bajas de transformación a fase acelerada-blástica (2 a 4% en comparación con 6%). Sin embargo, ningún estudio mostró beneficios en la supervivencia con los TKI de segunda CAPÍTULO 133 dos como tratamiento de primera línea han reducido la incidencia de transformación en los primeros dos a tres años de 6 a 8% con imatinib hasta 2 a 4% con nilotinib o dasatinib. La transformación de la enfermedad a fase acelerada o blástica es poco común con el tratamiento continuo con TKI, calculada en <1% cada año en los años cuatro a ocho de vigilancia en los estudios originales con imatinib. Los pacientes por lo general desarrollan resistencia en forma de recaída citogenética, seguida por recaída hematológica y transformación subsiguiente más que la transformación súbita antes temida sin señales de alerta de recaída citogenética-hematológica. Antes de la era del imatinib, varios factores pronósticos predecían malos resultados en CML antes del tratamiento, y se han incorporado en modelos pronósticos y sistemas de estadificación. Éstos incluyen edad avanzada, esplenomegalia significativa, anemia, trombocitopenia o trombocitosis, porcentajes elevados de blastos y basófilos (o eosinófilos), fibrosis de la médula ósea, deleciones en el brazo largo del cromosoma 9, evolución clonal y otras. Diferentes modelos de riesgo y sistemas de estadificación, derivados de análisis de múltiples variables, se ha propuesto con el fin de definir diferentes grupos de riesgo. Con la introducción del cisplatino en el tratamiento del cáncer testicular, la introducción de TKI en el tratamiento con CML ha nulificado o reducido el impacto pronóstico de la mayor parte de estos factores pronósticos y la importancia de los modelos de CML (p. ej., Sokal, Hasford, European Treatment and Outcome Study [EUTOS]). Los factores pronósticos relacionados con el tratamiento han surgido como los factores pronósticos más importantes en la edad del tratamiento con imatinib. Lograr una respuesta citogenética completa se ha vuelto el punto de valoración terapéutico más importante y es el único punto de valoración relacionado con la mejoría en la supervivencia. Los logros de una respuesta molecular mayor que se asocian con disminución en el riesgo de eventos (recaída) y en la progresión de CML pueden predecir diferencias en la supervivencia sin eventos (dependiendo de la definición de un evento) y para pequeñas diferencias en las tasas de transformación, pero no se han asociado con prolongación de la supervivencia. En pacientes con respuesta citogenética completa, la supervivencia es similar independientemente de si se alcanzó una respuesta molecular mayor o no. Esto puede deberse a la eficacia de los tratamientos de rescate con TKI, los cuales deben implementarse ante la primera evidencia de recaída citogenética. Lograr una respuesta molecular completa (transcritos BCR-ABL1 indetectables), en particular cuando son duraderos (>2 años) pueden ofrecer la posibilidad de respuesta molecular duradera (pura molecular más que pura funcional) del contexto de estudios clínicos de investigación y puede permitir la interrupción transitoria del tratamiento en mujeres que desean embarazarse. La falta de logro de una respuesta molecular mayor o completa no debe considerarse como “fracaso terapéutico” de un tratamiento particular con TKI, o como indicación para cambiar el TKI o para considerar el SCT alógeno. Los factores pronósticos previos al tratamiento y los modelos pronósticos perdieron gran parte de la relevancia clínica para definir el pronóstico y seleccionar distintos tratamientos. Sin embargo, las respuestas terapéuticas relacionadas con TKI han obtenido más relevancia clínica y dictan la vigilancia apropiada y cuidadosa de los pacientes para optimizar su tratamiento. 692 PARTE 7 Oncología y hematología generación (mediana de tiempos de vigilancia de cuatro a cinco años). Esto puede ser porque el tratamiento de rescate con otros TKI (después de la vigilancia estrecha y cambio del tratamiento al momento de la progresión) proporcionó un tratamiento de rescate muy eficaz que equilibró los efectos negativos de la recaída. El tratamiento de rescate en la fase crónica con dasatinib, nilotinib, bosutinib y ponatinib se asoció con tasas de respuesta citogenética completa en 30 a 60% de los pacientes, lo que dependió del estado del rescate (recaída citogenética o hematológica), respuesta previa a otros TKI y las mutaciones al momento de la recaída. Las respuestas citogenéticas completas por lo general son más duraderas, en particular en ausencia de evolución clonal y mutaciones. El ponatinib es el único TKI activo en los casos de mutación T315I, con tasas de respuesta citogenética completa de 50 a 70%. La tasa de supervivencia estimada a tres a cinco años con los nuevos TKI para rescate es de 70 a 80% (en comparación con <50% antes de que estos fármacos estuvieran disponibles). Por ejemplo, con el rescate con dasatinib después de falla terapéutica con imatinib en CML de fase crónica, las tasas de respuestas moleculares mayores fueron de 40 a 43%, la supervivencia estimada a seis años fue de 74 a 83% y las tasas de supervivencia sin progresión fueron de 40 a 51%. Así, los TKI en situaciones de rescate ya habían reducido la tasa de mortalidad anual desde cifras históricas de 10 a 15% a ≤5 por ciento. El objetivo del tratamiento de CML se percibe de manera diferente en el contexto de investigación en comparación con la práctica habitual. En la práctica habitual, el objetivo es la curación funcional, que se define como la supervivencia con CML similar a la supervivencia en individuos sanos. La CML se considera una enfermedad de evolución lenta, lo cual, con el tratamiento apropiado con TKI, con apego terapéutico, vigilancia cuidadosa con los cambios tempranos a otros TKI, según esté indicado, pueden asociarse con supervivencia normal. Por tanto, en la práctica estándar los objetivos del tratamiento son lograr y mantener una respuesta citogenética completa, porque esta respuesta es el único factor relacionado con el tratamiento con prolongación de la supervivencia. La falta de logro de una respuesta molecular mayor (protección contra eventos; supervivencia sin eventos mayores) o transcritos negativos para BCR-ABL1 (ofrece el potencial de interrupción de los TKI en estudios de investigación) no debe considerarse como indicación para cambiar el tratamiento con TKI o para considerar el SCT alógeno. Una regla práctica general es continuar con el TKI particular elegido al esquema de dosificación más tolerable no relacionado con efectos secundarios de grados 3 a 4 o con efectos secundarios crónicos molestos, tanto como sea posible, hasta que ocurra recaída citogenética o bien, los efectos secundarios sean persistentes o inaceptables. Estos dos factores (recaída citogenética y efectos secundarios intolerables), juzgados por el paciente y por el médico tratante, son indicadores de “falla terapéutica” de un tratamiento particular con TKI. Por el incremento de la prevalencia de CML (costo del tratamiento con TKI) y las bajas tasas emergentes a largo plazo de efectos tóxicos significativos en los órganos, el objetivo final del tratamiento de CML en ámbitos de investigación es lograr la erradicación de la enfermedad (curación molecular) que sea prolongada y duradera con recuperación de la hematopoyesis no clonal, no neoplásica después de haber suspendido el tratamiento con TKI. El primer paso hacia este objetivo es lograr la tasa más elevada de transcritos indetectables de BCR-ABL1 que dure al menos dos años o más. Las recomendaciones proporcionadas por la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y por la European LeukemiaNet (ELN) analizan los escenarios de respuesta óptima/esperada, subóptima/alertas y falla terapéutica en diferentes puntos a lo largo del tratamiento con TKI. Por desgracia, podrían interpretarse de manera errónea en la práctica actual, porque los oncólogos a menudo reportan que sus objetivos terapéuticos son el logro de la respuesta molecular mayor y la erradicación de la enfermedad. Una proporción sustancial de oncólogos considera el cambio del tratamiento con TKI en pacientes con respuesta citogenética completa si ellos notan “pérdida de la respuesta molecular mayor” (incremento de los transcritos de BCR-ABL1 [IS] de <0.1 a >0.1%). Esta percepción puede ser resultado de la confusión con respecto a las guías de NCCN y ELN, que se han actualizado a menudo como consecuencia de la madurez de los datos y de tomar en consideración múltiples objetivos terapéuticos. Aunque tales puntos de valoración se han sugerido por estas recomendaciones como criterios posibles para el fracaso terapéutico, es importante hacer énfasis en que no existen estudios clínicos con asignación al azar que hayan demostrado los beneficios de un cambio en el tratamiento de TKI en pacientes con respuesta citogenética completa por pérdida de la respuesta molecular mayor, en comparación con el cambio al momento de la recaída citoge- nética que se haya acompañado de mejoría en la supervivencia. Esto probablemente se debe a la elevada eficacia del tratamiento de rescate con TKI al momento de la recaída citogenética. Los efectos secundarios de los TKI por lo general son leves a moderados, aunque los tratamientos a largo plazo podrían afectar la calidad de vida del paciente. Ocurren efectos secundarios graves en <5 a 10% de los pacientes. Con el tratamiento con imatinib, los efectos secundarios comunes leves a moderados incluyen retención de líquidos, aumento de peso, náusea, diarrea, lesiones cutáneas, edema periorbitario, dolor óseo o muscular, fatiga y otros (tasas de 10 a 20%). En términos generales, los TKI de segunda generación se asocian con tasas más bajas de efectos secundarios y adversos molestos. Sin embargo, el dasatinib se asocia con tasas más elevadas de mielosupresión (20 a 30%), en particular trombocitopenia y con derrames pleural (10 a 25%) o pericárdico (≤5%). El nilotinib se asocia con tasas más elevadas de hiperglucemia (10 a 20%), prurito y lesiones cutáneas, así como cefaleas; también se asocia con eventos poco comunes de pancreatitis (<5%). El bosutinib se asocia con tasas más elevadas de complicaciones gastrointestinales que ceden en forma espontánea como diarrea (50 a 70%). El ponatinib se asocia con tasas más elevadas de lesiones cutáneas (10 a 15%), pancreatitis (5%), elevaciones de amilasa/lipasa (10%) y eventos vasoespástico/vasooclusivo (10 a 20%). El nilotinib y dasatinib pueden causar prolongación del intervalo QTc en el trazo electrocardiográfico (>470 a 480 ms) y los fármacos administrados por otras enfermedades pueden tener efectos pequeños o ningún efecto en QTc. Tales efectos secundarios pueden ser dependientes de la dosis y por lo general son reversibles con la suspensión del tratamiento y con reducciones de la dosis. Esta última puede individualizarse. Sin embargo, la dosis eficaz más baja calculada para los TKI (a partir de datos de diferentes estudios y prácticas terapéuticas) es de 300 mg de imatinib por día; 200 mg de nilotinib cada 12 h; dasatinib 20 mg cada 24 h; bosutinib 300 mg cada 24 h; ponatinib 15 mg cada 24 h. Con la vigilancia a largo plazo, rara vez se observan efectos tóxicos graves pero de relevancia clínica. La disfunción renal e insuficiencia renal (elevación de creatinina a cifras >2 a 3 mg/100 mL) se observan en 2 a 3% de los pacientes y se corrigen con la interrupción de los TKI y el uso empírico de otros TKI. Se ha reportado hipertensión pulmonar con la administración de dasatinib (<1 a 2%) y debe considerarse en pacientes con disnea y radiografía torácica normal (ecocardiografía con énfasis en la medición de la presión de la arteria pulmonar). Esto puede revertirse con la interrupción del dasatinib y en ocasiones con el uso de citrato de sildenafilo. Se ha observado hipertensión sistémica más a menudo con el tratamiento con ponatinib y con otros TKI. Con nilotinib se ha observado hiperglucemia y diabetes con mayor frecuencia. Por último, se han reportado en tasas bajas pero significativas eventos vasooclusivos y vasoespástico de los vasos de pequeño y mediano calibre con nilotinib y ponatinib y deben considerarse como posiblemente relacionados con TKI y representan indicaciones para interrumpir o reducir la dosis de TKI. Tales eventos incluyen angina, arteriopatía coronaria, infarto miocárdico, enfermedad oclusiva de arterias periféricas, isquemia cerebral transitoria, apoplejías, fenómeno de Raynaud y aterosclerosis acelerada. Aunque estos eventos son poco comunes (<5%) son de importancia clínica para el pronóstico a largo plazo del paciente y ocurren en tasas significativamente más elevadas que la población general (cinco a 20 veces con mayor frecuencia). TRASPLANTE ALÓGENO DE CÉLULAS MADRE El SCT alógeno, una modalidad curativa en CML, se asocia con tasas de supervivencia a largo plazo de 40 a 60% cuando se implementa en la fase crónica. Se asocia con tasas de mortalidad temprana (a un año) de 5 a 30%. Aunque se reportaron que las tasas de supervivencia a cinco a 10 años se encontraban alrededor de 50 a 60% (y se consideraban como tasas curativas), casi 10 a 15% de los pacientes fallecían en la primera o segunda década subsiguientes por complicaciones a largo plazo del trasplante (más que por recaída de CML). Están relacionados con enfermedad crónica de injerto contra hospedador (GVHD, graftversus-host disease), disfunción de órganos, desarrollo de cánceres secundarios y de una mortalidad más elevada en comparación con la población general. Otras alteraciones significativas, que incluyen infertilidad, complicaciones crónicas mediadas por el sistema inmunitario, cataratas, necrosis de cadera y otras modalidades, afectan la calidad de vida. La cura y las tasas de mortalidad temprana en la fase crónica de CML se asocian con varios factores: edad del paciente, duración de la fase crónica, si el donante está o no relacionado, grado de compatibilidad, régimen de preparación y otros aspectos. En la fase acelerada de CUADRO 1333 Sugerencias generales con respecto al uso de inhibidores de tirosina cinasa (TKI) y trasplante alógeno de células madre (SCT) en la leucemia mieloide crónica (CML) Fase de CML Uso de TKI Consideraciones de SCT alógeno Fase blástica o acelerada Tratamiento transitorio Tan pronto como sea para lograr una carga posible (con excepmínima de CML ción de la fase acelerada de novo) Fracaso terapéutico con Ponatinib para lograr Depende de los resultados imatinib en la fase carga mínima de de los estudios de vigicrónica; mutación CML lancia a largo plazo de T315I eficacia de ponatinib Fracaso terapéutico de Tratamiento a largo Tratamiento de tercera imatinib en la fase cróplazo con inhibidores línea después de la nica; sin evolución clode la cinasa de falla terapéutica de los nal, sin mutaciones, segunda línea TKI de segunda línea buena respuesta inicial Falla terapéutica con Tratamiento transitorio Tratamiento de segunda imatinib en la fase para lograr una carga línea crónica; evolución clomínima de CML nal o mutaciones o falta de respuesta citogenética a los TKI de segunda línea Pacientes de edad avan- Tratamiento de rescate Puede evitarse el SCT zada (≥65 a 70 años) con TKI como trataalógeno en favor de después del fracaso miento a largo plazo buena calidad de vida terapéutico con imatiy supervivencia en la nib en la fase crónica fase crónica Nota: Para las mutaciones que incluyan Y253H, E255K/V o F359V/C/I: prefiérase dasatinib o bosutinib. Para las mutaciones que incluyan V299L, T315A o F317L/F/I/C: prefiérase nilotinib. 693 VIGILANCIA DEL TRATAMIENTO EN CML Lograr una respuesta citogenética completa por 12 meses de tratamiento con imatinib y su persistencia ulterior, el único factor pronóstico consistente relacionado con la supervivencia, es hoy en día el principal objetivo terapéutico en CML. La incapacidad para lograr dicha respuesta con la aparición de una recaída citogenética o hematológica se considera como fracaso terapéutico y es indicación para cambiar el tratamiento. Como el tratamiento de rescate con otros TKI restablece los buenos resultados, es importante asegurar el apego del paciente al tratamiento continuo con TKI y cambiar el tratamiento ante primer signo de recaída citogenética. Los pacientes con régimen de primera línea con imatinib deben vigilarse estrechamente hasta la documentación de respuesta citogenética completa, después de lo cual pueden ser vigilados cada seis meses con estudios de FISH y PCR en sangre periférica (para verificar la concordancia de los resultados) o más a menudo, si existen preocupaciones con respecto a cambios en los transcritos de BCR-ABL1 (p. ej., cada tres meses). La vigilancia con estudios moleculares sólo es razonable en pacientes que tienen respuestas moleculares mayores. La recaída citogenética con imatinib es indicación de fracaso terapéutico y debe cambiarse a tratamiento con TKI. El análisis mutacional en este caso ayuda en la selección del siguiente TKI e identifica mutaciones en 30 a 50% de los pacientes; en pacientes con respuesta citogenética completa (en quienes podría haber preocupación de incremento de los transcritos de BCRABL1) identifica mutaciones en ≤5% y por tanto no están indicados. Se ha identificado respuesta temprana como factor pronóstico para los resultados a largo plazo, lo que incluye lograr una respuesta citogenética parcial (transcritos de BCR-ABL1 ≤10%) a los tres a seis meses de tratamiento. La incapacidad para lograr tal respuesta con el tratamiento con imatinib se ha asociado con deterioro significativo en la supervivencia en algunos estudios (en particular cuando no estuvieron disponibles los TKI de segunda generación como tratamiento de rescate), pero no en otros (cuando ya estaban disponibles). El uso de TKI de segunda generación (nilotinib, dasatinib) como tratamiento de primera línea cambió el método de vigilancia ligeramente. Se espera que los pacientes logren respuesta citogenética completa en tres a seis meses de tratamiento. La incapacidad de responder de esta manera se asocia con deterioro en la supervivencia sin eventos, tasas de transformación y en la supervivencia. Sin embargo, la supervivencia calculada a tres a cinco años en tales pacientes aún es elevada, alrededor de 80 a 90%, lo que es mejor de lo que sería de esperarse si tales pacientes recibieran SCT alógeno para ese momento. Así, estas respuestas adversas al tratamiento se consideran como señal de alerta, pero no se sabe si cambiar a otro TKI podría mejorar los resultados a largo plazo. TRATAMIENTO DE LAS FASES BLÁSTICA Y ACELERADA Los pacientes en fases blástica o acelerada pueden recibir tratamiento con TKI, de preferencia con TKI de segunda o tercera generación (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib), solos o en combinación con quimioterapia con el fin de reducir la carga de CML, antes de realizar el SCT alógeno. Las tasas de respuesta con un solo TKI varían de 30 a 50% en la fase acelerada y de 20 a 30% en la fase blástica. La respuesta citoge- Leucemia mieloide crónica Elección y momento de SCT alógeno Antes del año 2000 se consideraba al SCT alógeno como tratamiento de primera línea para CML. La experiencia positiva y en maduración con los TKI lo ha relegado para su uso después del fracaso terapéutico con TKI de primera línea. Una cuestión importante es el momento y secuencia óptima para TKI y SCT alógeno (si el SCT alógeno debe utilizarse como tratamiento de segunda o tercera línea). En pacientes que acuden con fase blástica o que evolucionan hacia ella, la combinación de quimioterapia y TKI debe utilizarse para inducir remisión, seguida de SCT alógeno tan pronto como sea posible. Lo mismo aplica para pacientes que evolucionan de la fase crónica a la acelerada. Los pacientes con CML en fase acelerada pueden evolucionar bien con el tratamiento a largo plazo con TKI (con tasas de supervivencia calculada a ocho años de 75%); el momento oportuno para realizar SCT alógeno depende de la respuesta óptima a los TKI (logro de respuesta citogenética completa). En pacientes con recaída en fase crónica, la secuencia de tratamiento depende de varios factores: 1) edad del paciente y disponibilidad de donantes apropiados; 2) riesgo de SCT alógeno; 3) presencia o ausencia de evolución clonal y mutaciones; 4) antecedentes del paciente y enfermedades asociadas, y 5) preferencias del paciente y el médico (cuadro 133-3). Los pacientes con mutaciones T315I al momento de la recaída deben recibir ponatinib y considerarse para SCT alógeno (por la corta vigilancia con ponatinib). Los pacientes con mutaciones que involucran Y253H, E255K/V y F359V/C/I responden mejor a dasatinib o bosutinib. Los pacientes con mutaciones que involucran V299L, T315A y F317L/F/I/C responden mejor al nilotinib. Las enfermedades asociadas como diabetes, hipertensión, hipertensión pulmonar, neumopatía crónica, cardiopatías y pancreatitis pueden in- fluir la elección de un TKI en particular. Los pacientes con evolución clonal, mutaciones desfavorables o falta de respuesta citogenética mayor/completa en el primer año de tratamiento de rescate con TKI han acortado la remisión y duración y deben considerarse para SCT alógeno como más urgente en el caso de tratamiento de rescate. Los pacientes sin evolución clonal o mutaciones al momento de la recaída porque logran una respuesta citogenética completa con rescate con TKI tienen remisiones completas de larga duración y puede retrasarse la opción de SCT alógeno para un tratamiento de tercera línea. Por último, los pacientes de edad avanzada (≥65 a 70 años) y aquellos con alto riesgo de mortalidad con SCT alógeno pueden intentar la acción curativa por varios años de contraer la enfermedad en la fase crónica con o sin respuesta citogenética (cuadro 133-3). Desde el punto de vista histórico, antes de que se dispusiera de TKI, los pacientes sin respuesta citogenética con interferón α o hidroxiurea tenían tiempos de supervivencia mediana corta (dos a tres años) con expectativa de transformación rápida de la enfermedad. La mayor experiencia con TKI sugiere una evolución diferente, en la cual los pacientes pueden permanecer en fase crónica con tratamiento con TKI (combinaciones que incluyen hidroxiurea, citarabina, decitabina y otros), con o sin respuesta citogenética por varios años. En el cuadro 133-3 se resume una guía general para elegir los TKI en comparación con el SCT alógeno. CAPÍTULO 133 CML, las tasas de curación con SCT alógeno fueron de 20 a 40%, dependiendo de la definición de aceleración. Los pacientes con evolución clonal como único criterio tienen tasas de curación de hasta 40 a 50%. Los pacientes sometidos a SCT alógeno en una segunda fase crónica tienen tasas de curación de hasta 40 a 50%. Las tasas de curación con SCT alógeno en fase blástica de CML son ≤15%. Las estrategias posalógenas de SCT se están implementando en casos de recaída molecular o citogenética con la transformación/recaída hematológicas. Éstas incluyen el uso de TKI para la prevención o tratamiento de la recaída, administración de linfocitos del donante y un segundo SCT alógeno entre otras medidas. Los TKI parecen tener mayores tasas de éxito al reducir remisiones citogenéticas/moleculares en el caso de recaída citogenética o molecular después de SCT alógeno. PARTE 7 nética, en particular las respuestas citogenéticas completas, son poco comunes (10 a 30%) y transitorias en la fase blástica. Se están realizando estudios de TKI en combinación con quimioterapia; la experiencia general sugiere que dicha estrategia de combinación incrementa las tasas de respuesta y la durabilidad y mejora la supervivencia. En la fase blástica linfoide de CML, la combinación de quimioterapia anti-ALL con TKI ocasiona tasas de respuesta completa en 60 a 70% de los casos y una mediana de supervivencia de dos a tres años (en comparación con tasas de respuesta históricas de 40 a 50% y mediana de supervivencia de 12 a 18 meses). Esto permite que muchos pacientes sean sometidos a SCT alógeno en un estado de mínima carga de CML o en una fase crónica secundaria, lo que puede relacionarse con tasas más elevadas de curación. En la fase blástica no linfoide de CML, la quimioterapia contra AML combinada con TKI se acompaña de tasas de respuesta completa de 30 a 50% y mediana de supervivencia de nueve a 12 meses (en comparación con las tasas de respuesta histórica de 20 a 30% y mediana de supervivencia de tres a cinco meses). En la fase acelerada, la respuesta a un TKI es significativa en enfermedades donde se consideran criterios de fase acelerada “más blandos” (p. ej., evolución clonal sola, trombocitosis sola, esplenomegalia significativa o resistencia a la hidroxiurea pero sin datos de porcentajes elevados de basófilos con recuentos elevados de blastos). En la fase acelerada, las combinaciones por lo general incluyen TKI con quimioterapia de baja intensidad como citarabina en dosis bajas, idarrubicina en dosis bajas, decitabina, interferón α, hidroxiurea u otros. Oncología y hematología OTROS TRATAMIENTOS Y CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS ESPECIALES Interferón α Éste era el tratamiento estándar antes del año 2000. Hoy en día se considera en combinación con TKI (un método investigacional), en ocasiones después del fracaso terapéutico de CML con TKI, en ocasiones en pacientes durante el embarazo o como parte de estrategias de investigación con TKI para erradicar la enfermedad molecular residual. Antineoplásicos La hidroxiurea y el busulfá fueron comúnmente utilizados a menudo en el pasado. La hidroxiurea permanece como un fármaco seguro y eficaz (en dosis diaria de 0.5 a 10 g) para reducir la carga inicial de CML, como medida transitoria entre tratamientos definitivos o en combinación con TKI para mantener una respuesta citogenética o hematológica completas. A menudo se utiliza busulfán en regímenes de preparación para SCT alógeno. Por sus efectos secundarios (mielosupresión tardía, trastorno similar a enfermedad de Addison, fibrosis cardiaca y pulmonar, mielofibrosis) hoy en día se utiliza rara vez en el tratamiento crónico de CML. Dosis bajas de citarabina, decitabina, antraciclinas, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, tiotepa, anagrelida y otros fármacos son útiles en diferentes momentos de CML para controlar la carga de la enfermedad. Otros tratamientos En ocasiones se considera esplenectomía para aliviar los síntomas de esplenomegalia masiva, de hiperesplenismo o ambos. La radiación esplénica se utiliza rara vez por las adherencias y complicaciones que aparecen después de la radiación. Rara vez se utiliza la leucoféresis en pacientes que acuden con leucocitosis extrema y complicaciones por leucostasis. La dosis única y elevada de citarabina o dosis elevadas de hidroxiurea, junto con tratamiento del síndrome de lisis tumoral, pueden ser medidas eficaces y menos molestas. Consideraciones especiales Las mujeres con CML que se embarazan deben interrumpir de inmediato el tratamiento con TKI. Entre los 125 productos nacidos de mujeres con CML que interrumpieron el tratamiento con TKI tan pronto como se supo del embarazo, tres niños nacieron con malformaciones oculares, esqueléticas y renales, lo que sugiere teratogenicidad poco común con imatinib. Existen pocos datos o ninguno con otros TKI. El control de CML durante el embarazo puede tratarse con leucoféresis para la leucocitosis sintomática grave durante el primer trimestre del embarazo con administración de hidroxiurea subsiguiente, hasta que ocurre el parto. Existen reportes de caso de embarazos exitosos y partos de niños sanos con tratamiento con interferón α y registros de estudios en trombocitosis esencial sobre su seguridad, el interferón α puede ser antiangiógeno e incrementar el riesgo de aborto espontáneo. Los pacientes con tratamiento con TKI pueden desarrollar anomalías cromosómicas en células negativas para Ph, lo que podría involucrar la pérdida del cromosoma Y, trisomía 8, 20q–, anomalías en los cromosomas 5 o 7 y otros. La mayor parte de las anomalías cromosómicas des- aparece de manera espontánea con la vigilancia y puede indicar inestabilidad genética de las células madre hematopoyéticas que predisponen al paciente a desarrollar CML. Rara vez, las anomalías que afectan los cromosomas 5 o 7 pueden ser verdaderamente clonales y evolucionar a síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda. Parece que esto es parte de la evolución natural de pacientes en quienes se suprimió la CML y que vivió lo suficiente para desarrollar otros cánceres hematológicos. ASPECTOS GLOBALES DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA Los exámenes físicos sistemáticos y las pruebas de sangre en Estados Unidos y en otros países avanzados han llevado a la detección temprana de CML en la mayor parte de los pacientes. Casi 50 a 70% de éstos se diagnostican de manera accidental, y la CML de alto riesgo según se define por los modelos pronósticos (p. ej., grupos de riesgo de Sokal) se encuentra en sólo 10 a 20% de los pacientes. Ésta no es la misma situación en las naciones emergentes (p. ej., India, China, países africanos, Medio Oriente), donde la mayor parte de los pacientes se diagnosticaron después de la valoración por síntomas y muchos presentaron elevada carga tumoral, como esplenomegalia masiva y fases avanzadas de CML (CML de alto riesgo documentada en 30 a 50% de los casos). Por tanto, el pronóstico de tales pacientes con tratamiento con TKI puede ser peor que la experiencia publicada. En Estados Unidos, el costo elevado de los tratamientos con TKI (90 000 a 140 000 dólares anuales; pero con cifras variables más bajas en el resto del mundo) hace difícil que pueda tenerse acceso a tales tratamientos. Aunque la penetración de regímenes con TKI es más elevada en naciones donde el costo del tratamiento no es un problema (p. ej., Suecia, Unión Europea) puede ser menor en otras naciones, incluso en países avanzados como Estados Unidos, donde el pago de tales tratamientos puede ser prohibitivo en subgrupos de pacientes (quizá en 10 a 20%). Con base en las ventas mundiales de imatinib y en los suministros de fármacos sin costo con fines caritativos, se calcula que <30% de los pacientes reciben tratamiento consistente con imatinib (o con otro TKI). Aunque la supervivencia calculada a 10 años en CML es de 85% en estudios de una sola unidad hospitalaria (p. ej., M.D. Anderson Cancer Center), en estudios nacionales en países con alta disponibilidad de TKI (Suecia) (figs. 133-2 y 133-3) o en estudios patrocinados por compañías farmacéuticas (donde todos los pacientes tuvieron acceso a TKI a lo largo de su atención médica), la tasa estimada de supervivencia mundial a 10 años, incluso 12 años después de la introducción de tratamientos con TKI, probablemente sea <50%. Datos 1.0 0.8 Supervivencia general 694 0.6 0.4 0.2 Fase crónica Fase acelerada Crisis blástica 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Años después del diagnóstico Número de individuos según el riesgo CP 699 672 631 530 AP 32 22 21 18 BC 17 11 10 7 446 14 6 365 10 5 278 5 4 212 4 4 144 2 1 FIGURA 1333. Supervivencia en las fases crónica (CP), acelerada (AP) y crisis blástica (BC) de la leucemia mieloide crónica (CML) en un estudio poblacional basado en el registro nacional sueco. Los casos de las fases blástica y acelerada son presentaciones de novo. Los resultados favorables con la fase blástica de novo pueden deberse al uso de 20% o más de blastos para definir la fase blástica. (Con autorización de Dr. Martin Hoglund, Swedish CML Registry, 2013.) de Estados Unidos de la Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) reportan una tasa de supervivencia estimada a cinco años de 60% en la edad de los TKI. El elevado costo del tratamiento con TKI impone dos consideraciones adicionales. Las primeras son las vías de tratamiento y las guías en naciones donde los TKI no se encuentran disponibles para pacientes en sus sistemas de salud. En tal situación, existen tendencias para recomendar el SCT alógeno como tratamiento de primera línea (costo en una ocasión de 30 000 a 50 000 dólares estadounidenses) pese a la mortalidad y morbilidad asociadas. La segunda es la elección de tratamiento de primera línea con TKI una vez que el imatinib puede adquirirse como fármaco genérico (con lo que se esperan costos anuales mucho más bajos, cercanos a 2 000 a 10 000 dólares estadounidenses). Esto depende de los datos obtenidos de estudios clínicos con asignación al azar de TKI de segunda generación en comparación con imatinib en relación con puntos de valoración importantes, en particular la supervivencia, pero también la supervivencia sin eventos y la supervivencia sin transformación de la enfermedad. Dan L. Longo BIOLOGÍA DE LAS NEOPLASIAS LINFOIDES MALIGNAS: CONCEPTOS DE LA CLASIFICACIÓN DE LA OMS DE LAS NEOPLASIAS LINFOIDES MALIGNAS La clasificación de las neoplasias linfoides malignas sufrió cambios constantes a lo largo del siglo xx. Al principio se distinguió entre leucemias y linfomas y se elaboró una clasificación independiente de cada uno de ellos. Las leucemias se dividieron primero en agudas y crónicas según la supervivencia media. Luego fue fácil dividir las leucemias crónicas según su origen linfoide o mieloide por los rasgos morfológicos. Sin embargo, en los últimos años se ha comprobado que existen varias enfermedades dentro de lo que al principio se llamó leucemia linfoide crónica (cuadro 134-1). Las leucemias agudas solían ser procesos malignos formados por células blásticas con pocos rasgos distintivos que permitieran su identificación. Cuando se emplearon las tinciones citoquímicas, las leucemias agudas mieloides pudieron distinguirse de las leucemias agudas de células linfoides. CUADRO 1341 Procesos linfoides que pueden manifestarse como una “leucemia crónica” y confundirse con la leucemia linfática crónica clásica de linfocitos B Linfoma folicular Linfoma esplénico de la zona marginal Linfoma ganglionar de la zona marginal Linfoma de células del manto Leucemia de células pilosas Leucemia prolinfocítica (de linfocitos B o de linfocitos T) Linfoma linfoplasmocítico Síndrome de Sézary Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto de actividad latente Variedad de Alteraciones Casos (%) FAB citogenéticas ALL pre-B ALL de linfocitos T ALL de linfocitos B 75 20 5 L1, L2 L1, L2 L3 t(9;22), t(4;11), t(1;19) 14q11 o 7q34 t(8;14), t(8;22), t(2;8) Abreviatura: FAB, clasificación francoangloestadounidense. A su vez, las leucemias agudas linfoides se subdividieron con base en los rasgos precisados por el grupo francoangloestadounidense (French-American-British, FAB) (cuadro 134-2). Con esta clasificación, las neoplasias linfoides malignas de blastos uniformes pequeños (p. ej., la típica leucemia linfoblástica aguda de los niños) se denominó L1, las neoplasias linfoides de células de mayor tamaño y más variable recibieron el nombre de L2 y las neoplasias linfoides de células homogéneas de citoplasma basófilo y, a veces, con vacuolas se denominaron L3 (p. ej., las células del clásico linfoma de Burkitt). Las leucemias agudas de células linfoides se han clasificado también según las anomalías inmunitarias (es decir, de linfocitos T o B) y citogenéticas (cuadro 134-2). Las principales variedades citogenéticas son la t(9;22) (p. ej., la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo) y la t(8;14) que se encuentra en la L3 o leucemia de Burkitt. Los linfomas no Hodgkin se separaron de la enfermedad de Hodgkin cuando se descubrieron, a comienzos del siglo xx, las células de Sternberg-Reed. Esta clasificación histológica de los linfomas no Hodgkin ha sido uno de los aspectos más controvertidos en oncología. Los sistemas morfológicos imperfectos se sustituyeron por otros de tipo inmunitario también imperfectos, y la escasa reproducibilidad del diagnóstico ha entorpecido el avance. En 1999, la Organización Mundial de la Salud (OMS) creó la clasificación de neoplasias malignas linfoides por un consenso entre expertos internacionales en hematopatología y oncología clínica. La clasificación tomó en consideración la información morfológica, clínica, inmunitaria y genética e intentó clasificar los linfomas no Hodgkin y otras neoplasias linfoides malignas en entidades clinicopatológicas de importancia clínica y terapéutica. En el cuadro 134-3 se presenta esa clasificación. Esta nueva clasificación tiene trascendencia clínica y goza de un alto grado de certeza diagnóstica en comparación con las clasificaciones anteriores. Hay muchas maneras de clasificar a las neoplasias linfoides. Sin embargo, en el cuadro 134-3 se presentan en negritas las neoplasias malignas que aparecen en por lo menos 1% de los pacientes. A continuación se abordarán en mayor detalle las distintas variedades de linfomas. Los linfomas aparecen en <1% de las personas con enfermedades linfoproliferativas, tema que se expone en el capítulo 135e; los linfomas que surgen con la infección por VIH se exponen en el capítulo 226. ASPECTOS GENERALES DE LAS NEOPLASIAS LINFOIDES MALIGNAS ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA En la figura 134-1 se incluye la frecuencia relativa de diversas neoplasias linfoides malignas. La leucemia linfoide crónica (CLL, chronic lymphoid leukemia) es la forma de leucemia más prevalente en los países occidentales. Aparece ante todo en ancianos y es muy rara en los niños. En Estados Unidos se diagnosticaron 15 720 casos nuevos en 2014, pero debido a la gran supervivencia de este proceso, la prevalencia total es mucho mayor. La CLL es más frecuente en los varones que en las mujeres y se observa con mayor frecuencia en la raza blanca que en la negra; en Asia es poco frecuente. Se desconocen los factores causales de la leucemia linfoide crónica. A diferencia de la CLL, las leucemias linfoides agudas (ALL, acute lymphoid leukemias) predominan en los niños y adultos jóvenes. La L3 o leucemia de Burkitt, que aparece en los niños de los países en vías de desarrollo, parece estar vinculada a la infección por el virus de EpsteinBarr (EBV, Epstein-Barr virus) durante la infancia. Pero es mucho menos segura la explicación etiológica de otras variedades más frecuentes de la ALL. La ALL infantil aparece con mayor frecuencia en grupos de población de nivel socioeconómico alto. Los niños con trisomía 21 (síndrome de Down) están más expuestos a padecer la leucemia linfoblástica aguda infantil y la leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia). En los niños pequeños expuestos a las radiaciones de alta energía aumenta el riesgo de aparición de una leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T. También es dudosa la causa de la ALL en los adultos. Esta leucemia es poco frecuente en los adultos de mediana edad, pero su incidencia es mayor en los ancianos. Sin embargo, la AML es mucho más frecuente en ancianos. La exposición a sustancias ambientales de origen industrial y a los Neoplasias malignas de las células linfoides Son enfermedades que engloban desde los procesos de muy escasa malignidad hasta las neoplasias más invasoras del ser humano. Estos cánceres se originan en las células del sistema inmunitario que se encuentran en distintas etapas de diferenciación, lo que da lugar a una gran variedad de datos morfológicos e inmunitarios y de manifestaciones clínicas. El avance de los conocimientos sobre el sistema inmunitario normal ha permitido conocer mejor estos procesos que han sido, a veces, confusos. Algunas neoplasias malignas de las células linfoides se manifiestan siempre como una leucemia (es decir, afectan sobre todo la sangre y la médula ósea), mientras que otras se presentan siempre como linfomas (es decir, tumores sólidos del sistema inmunitario). Pero hay otras neoplasias linfoides que se presentan como leucemias unas veces y como linfomas otras. Además, la forma clínica puede cambiar durante la evolución de la enfermedad. Este cambio se observa con mayor frecuencia en pacientes que parecen tener un linfoma y que más tarde, en el curso de la enfermedad, muestran las manifestaciones de una leucemia. Variedad inmunitaria 695 CAPÍTULO 134 134 Neoplasias malignas de las células linfoides CUADRO 1342 Clasificación de la leucemia linfoide aguda (ALL) 696 CUADRO 1343 Clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides malignas De linfocitos B De linfocitos T Linfoma de Hodgkin PARTE 7 Neoplasia de precursores de los linfocitos B Neoplasia de precursores de los linfocitos T Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de linfode los linfocitos T (leucemia linfocítica citos B (leucemia linfoblástica aguda de precursores aguda de precursores de linfocitos T) de linfocitos B) incluye subtipos con anormalidades genéticas recurrentes Neoplasias de linfocitos B maduros (periféricos) Neoplasias de linfocitos T maduros (periféricos) Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma Leucemia prolinfocítica de linfocitos T linfocítico de linfocitos pequeños Leucemia prolinfocítica de linfocitos B Leucemia linfocítica de linfocitos T granulosos Linfoma linfoplamacítico (macroglobulinemia de Leucemia agresiva de linfocitos NK Waldenström) Linfoma esplénico de la zona marginal de linfocitos B Linfoma/leucemia del adulto de linfocitos T (linfocitos ± pilosos) (HTLV-I+) Linfoma de células pilosas Linfoma extraganglionar de linfocitos NK/T, de tipo nasal Mieloma/plasmocitoma (células plasmáticas) Linfoma enteropático de linfocitos T Linfoma extraganglionar de la zona marginal de Linfoma hepatoesplénico de linfocitos T γδ linfocitos T de tipo MALT Linfoma de células del manto Linfoma de linfocitos T similar a la paniculitis subcutánea Linfoma folicular Micosis fungoide o síndrome de Sézary Linfoma anaplásico de linfocitos grandes, de Linfoma ganglionar de la zona marginal de linfocitipo cutáneo primario tos B (linfocitos B ± monocitoides) Linfoma difuso de linfocitos B grandes (incluidos subtipos) Linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt Linfoma primario mediastínico de células B grandes Oncología y hematología Linfoma plasmablástico Linfoma con derrame primario Linfoma de células B grandes que aparecen en la enfermedad multicéntrica de Castleman HHV-8+ Linfoma intravascular de células B grandes Linfoma de células B grandes ALK+ linfoma de células B grandes Linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico Linfoma de Hodgkin clásico Linfoma de Hodgkin (esclerosis nodular) Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta Linfoma de Hodgkin de disminución linfocítica Linfoma periférico de linfocitos T, sin otra especificación (NOS) Linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T Linfoma anaplásico de linfocitos grandes, ALK+ Linfoma cutáneo primario de células T γδ Nota: Las neoplasias malignas señaladas en negritas aparecen cuando menos en 1% de los casos. Abreviaturas: HHV, herpesvirus humano; HTLV, virus linfotrópico de linfocitos T humanos; MALT, tejido linfoide asociado a la mucosa; NK, linfocito citolítico natural; OMS, Organización Mundial de la Salud. Fuente: Adaptado de SH Swerdlow et al. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. World Health Organization, 2008. Subtipos de linfomas no Hodgkin 31%, linfoma difuso de linfocitos B Trastornos de plasmacitos, 16% CLL 9% Enfermedad de Hodgkin 8.2% ALL 3.8% 22%, linfoma folicular Linfoma no Hodgkin 62.4% 7.6%, linfoma de MALT 7.6%, linfoma de linfocitos T maduros 6.7%, linfoma linfocítico de linfocitos pequeños 6%, linfoma de células del manto 2.4%, linfoma mediastínico de linfocitos B 2.4%, linfoma anaplásico de linfocitos grandes 2.4%, linfoma de Burkitt 1.8%, linfoma ganglionar en zona marginal 1.7%, linfoma linfoblástico de precursores T 1.2%, linfoma linfoplasmacítico 7.4%, otros FIGURA 1341. Frecuencia relativa de las neoplasias linfoides malignas. ALL, leucemia linfoide aguda; CLL, leucemia linfoide crónica; MALT, tejido linfoide asociado a la mucosa. CUADRO 1344 Agentes infecciosos que se vinculan con la aparición de neoplasias linfoides malignas Agente infeccioso Neoplasias linfoides malignas Virus de Epstein-Barr Linfoma de Burkitt Linfoma postrasplante de órganos Linfoma difuso primario del SNC de linfocitos B grandes Linfoma de Hodgkin Linfoma extraganglionar de linfocitos T/NK, de tipo nasal Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto Linfoma difuso de linfocitos B grandes Linfoma de Burkitt Linfoma linfoplasmacítico Linfoma gástrico MALT Linfoma primario con derrames Enfermedad de Castleman multicéntrica HTLV-I VIH Virus de la hepatitis C Helicobacter pylori Herpesvirus humano 8 697 Abreviaturas: SNC, sistema nervioso central; HTLV, virus linfotrópico de linfocitos T humanos; MALT, tejido linfoide asociado a las mucosas; NK, linfocito citolítico natural. INMUNOLOGÍA Todas las células linfoides proceden de un mismo progenitor hematopoyético que genera las líneas celulares linfoide, mieloide, eritroide, monocítica y megacariocítica. A través de una activación ordenada y sucesiva de varios factores de transcripción, las células evolucionan en primer lugar hacia la línea linfoide y luego producen los linfocitos B y T. Alrededor de 75% de todas las leucemias linfoides y 90% de todos los linfomas proceden de los linfocitos B. Una célula linfoide inicia su desarrollo y diferenciación en linfocito B cuando comienza a reordenar sus genes productores de inmu- CUADRO 1345 Enfermedades o exposiciones que aumentan el riesgo de aparición de linfomas malignos Inmunodeficiencias hereditarias Enfermedades autoinmunitarias Síndrome de Klinefelter Síndrome de Sjögren Síndrome de Chédiak-Higashi Esprue celiaco Síndrome de ataxia telangiectasia Artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico Síndrome de Wiskott-Aldrich Inmunodeficiencia común variable Exposición a sustancias químicas o fármacos Inmunodeficiencias adquiridas Difenilhidantoinato Inmunodepresión yatrógena Dioxinas, fenoxiherbicidas Infección por VIH-1 Radiación Hipogammaglobulinemia adquirida Quimioterapia y radioterapia anteriores Neoplasias malignas de las células linfoides cercano con la aparición de linfomas extraganglionares nasales de linfocitos T/linfocitos NK en Asia y en Sudamérica. La infección por el VIH predispone a la aparición de linfomas no Hodgkin de linfocitos B de gran malignidad. El mecanismo de esta predisposición puede consistir en una sobreexpresión de la interleucina 6 por parte de los macrófagos infectados. La infección del estómago por la bacteria Helicobacter pylori favorece el desarrollo de linfomas MALT (tejido linfoide asociado a las mucosas [mucosa-associated lymphoid tissue]) del estómago. Esta asociación se basa en el hecho de que los pacientes tratados con antibióticos para erradicar H. pylori experimentan un retroceso de su linfoma MALT. Para provocar el linfoma, la bacteria no induce la transformación maligna de los linfocitos, sino que despierta una reacción inmunitaria enérgica contra esta bacteria y esa estimulación antigénica crónica es la que da lugar a la neoplasia. Los linfomas cutáneos MALT pueden guardar relación con infecciones por especies de Borrelia, las de los ojos por Chlamydophila psittaci y las del intestino delgado por Campylobacter jejuni. La infección crónica por el virus de la hepatitis C se ha asociado a la aparición de linfomas linfoplasmacíticos. El virus herpético humano 8 se vincula con linfomas difusos primarios en las personas infectadas por el VIH y con la enfermedad de Castleman multicéntrica, una linfadenopatía difusa acompañada de ciertos síntomas generales como fiebre, malestar y pérdida de peso. Aparte de los agentes infecciosos, hay otras enfermedades o contactos que pueden predisponer al desarrollo de los linfomas (cuadro 134-5). CAPÍTULO 134 productos químicos que se emplean en la agricultura y el hábito de fumar podrían aumentar el riesgo de aparición de la ALL en la edad adulta. En 2014 en Estados Unidos se hizo el diagnóstico de ALL en 6 020 personas y de AML en 18 860 sujetos. El predominio de las pruebas sugiere que el linfoma de Hodgkin proviene de linfocitos B. Su incidencia parece ser bastante estable y en 2014 en Estados Unidos se diagnosticaron alrededor de 9 190 casos nuevos. El linfoma de Hodgkin es más frecuente en la raza blanca que en la negra y afecta más a los varones que a las mujeres. Se ha observado una distribución bimodal con respecto a la edad en el momento del diagnóstico, con un pico de incidencia máxima en el tercer decenio de la vida y otro en el noveno decenio. Parte del incremento en edades tardías se puede atribuir a la confusión en entidades que tienen un aspecto similar, como el linfoma anaplásico de células grandes y el linfoma de linfocitos B con abundantes linfocitos T. Los pacientes más jóvenes que se diagnostican en Estados Unidos padecen, sobre todo, la variedad de esclerosis nodular del linfoma de Hodgkin; en cambio, los ancianos, los pacientes infectados por el VIH y quienes residen en los países del tercer mundo suelen presentar las formas de celularidad mixta o de disminución linfocitaria del linfoma de Hodgkin. La infección por el VIH es un factor de riesgo para el desarrollo del linfoma de Hodgkin. Además, se ha sugerido un vínculo entre la infección por el EBV y el linfoma de Hodgkin. El dato de una proliferación monoclonal u oligoclonal de células infectadas por el EBV en 20 a 40% de los pacientes con linfoma de Hodgkin ha convertido a este virus en una de las posibles causas del linfoma de Hodgkin, aunque se trata de un aspecto que todavía no está probado en forma definitiva. Por razones desconocidas, la frecuencia de los linfomas no Hodgkin aumentó a una velocidad de 4% anual en Estados Unidos y de 2 a 8% anual en todo el mundo entre 1950 y finales de 1990. En los últimos años parece haber disminuido la tasa de incremento. En 2014 se diagnosticaron en ese país unos 70 800 nuevos casos de linfoma no Hodgkin y alrededor de 360 000 nuevos casos en el mundo entero. Estos linfomas son más frecuentes en los ancianos y en el sexo masculino. Los pacientes con estados de inmunodeficiencia primaria y secundaria están predispuestos a padecer linfomas no Hodgkin. Éstos son los pacientes infectados por el VIH, quienes se han sometido a un trasplante de órganos y los que padecen deficiencias inmunitarias hereditarias, síndrome seco y artritis reumatoide. Hay diferencias geográficas con respecto a la incidencia de los linfomas no Hodgkin y de la forma de expresar sus distintas variedades. Los linfomas de linfocitos T son más frecuentes en Asia que en los países occidentales, mientras que ciertas variedades de linfomas de linfocitos B, como el linfoma folicular, aparecen con mayor frecuencia en los países occidentales. Hay una variedad especial de linfoma no Hodgkin, llamada linfoma angiocéntrico de linfocitos T nasales/citolíticos naturales (NK, natural killer) que tiene una curiosa distribución geográfica, ya que es más frecuente en el sudeste asiático y en algunas partes de Latinoamérica. Otra clase de linfomas no Hodgkin que se vincula con la infección por el virus linfotrópico de linfocitos T humanos (HTLV, human T cell lymphotropic virus) 1 se observa en especial al sur de Japón y en el Caribe (cap. 225e). La aparición de los linfomas no Hodgkin se ha atribuido a varios factores ambientales, como agentes infecciosos, contacto con productos químicos y los fármacos. En varios estudios se ha demostrado que el contacto con las sustancias químicas usadas en la agricultura se vincula con una incidencia más alta de linfomas no Hodgkin. Los pacientes que han sido tratados de un linfoma de Hodgkin pueden enfermar de linfomas no Hodgkin y no está claro si esto es una consecuencia de la enfermedad de Hodgkin o de su tratamiento. Sin embargo, diversos linfomas no Hodgkin están vinculados con microorganismos infecciosos (cuadro 134-4). El HTLV-I infecta a los linfocitos T y provoca de manera directa el desarrollo del linfoma de linfocitos T del adulto (ATL, adult T cell linfoma) en un pequeño porcentaje de los pacientes infectados. El riesgo que se acumula durante toda la vida para la aparición del linfoma en un paciente infectado es de 2.5%. El virus es transmitido por los linfocitos infectados que ingieren los lactantes de sus madres infectadas, a través de la sangre o por transmisión sexual. La mediana de edad de las personas que padecen un ATL es de unos 56 años, es decir, que existe un largo periodo de latencia. El HTLV-1 también es causa de paraparesia espástica tropical, trastorno neurológico cuya frecuencia es un poco mayor que la del linfoma; tiene un lapso de latencia más breve y por lo general depende de un virus transmitido en transfusiones (cap. 225e). El EBV se ha vinculado con la aparición de linfoma de Burkitt en África central y de linfomas no Hodgkin de gran malignidad en pacientes inmunodeprimidos en países del hemisferio occidental. La mayor parte de los linfomas primarios en el sistema nervioso central (SNC) se han observado con la infección por EBV. La infección por el EBV muestra un vínculo 698 PARTE 7 Oncología y hematología Diferenciación independiente de los antígenos Diferenciación dependiente de los antígenos FIGURA 1342. Pasos de la diferenciación de los linfocitos B normales y su relación con los linfomas de linfocitos B. Los marcadores celulares que se utilizan para distinguir los estadios del desarrollo son: HLA-DR, CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD5 y CD38. La transferasa terminal (TdT) es una enzima celular. El reordenamiento del gen de las cadenas pesadas (HCR, heavy chain gene rearrangement) y el reordenamiento o la deleción de las cadenas ligeras (κR o D, λR o D) de las inmunoglobulinas se producen en las primeras fases del desarrollo de los linfocitos B. Se muestra el estadio normal aproximado de diferenciación que se asocia a un determinado linfoma. ALL, leucemia linfoide aguda; CLL, leucemia linfoide crónica; SL, linfoma linfocítico de linfocitos pequeños (small lymphocytic linfoma). noglobulinas. En la figura 134-2 se ofrece la secuencia de los cambios celulares, incluidos los del fenotipo de la superficie celular, que caracterizan la aparición de un linfocito B normal. Una célula linfoide queda comprometida a diferenciarse en linfocito T cuando emigra al timo y reordena los genes de los receptores de los antígenos propios del linfocito T. En la figura 134-3 se describe la secuencia de los fenómenos que caracterizan el desarrollo del linfocito T. Aunque las neoplasias linfoides malignas conservan con frecuencia el fenotipo de superficie celular propio de las células linfoides en determinadas etapas de su diferenciación, este dato tiene pocas consecuencias. El llamado estadio de diferenciación de un linfoma maligno no permite pronosticar su evolución natural. Por ejemplo, la leucemia linfoide más maligna en términos clínicos es la leucemia de Burkitt, cuyo fenotipo corresponde al de un linfocito B maduro centrofolicular portador de IgM. Las leucemias que llevan el fenotipo inmunitario de superficie celular correspondiente a las células más primitivas (p. ej., la ALL pre-B, CD10+) son menos invasoras y más sensibles al tratamiento curativo que las células de la leucemia de Burkitt aparentemente “más maduras”. Además, el estadio de diferenciación que al parecer ofrece la célula maligna no guarda relación con el estadio en que se produjeron las lesiones genéticas que provocaron la transformación maligna. Por ejemplo, el linfoma folicular posee el fenotipo de superficie celular propio de una célula centrofolicular, pero su traslocación cromosómica característica, la t(14;18), que consiste en la yuxtaposición de un gen bcl-2 antiapoptótico al gen de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (véase más adelante en este capítulo), debió producirse en las primeras fases de la ontogenia a causa de un error en el proceso del reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas. Se ignora por qué los pasos siguientes que causaron la transformación maligna se manifestaron en la diferenciación de una célula del centro del folículo. El principal valor que tiene la identificación del fenotipo de la superficie celular es que ayuda a establecer el diagnóstico diferencial de los tumores linfoides que tienen aspecto semejante en el examen con el microscopio óptico. Por ejemplo, la hiperplasia folicular benigna puede parecerse al linfoma folicular; sin embargo, la demostración de que todas las células son portadoras del mismo isotipo de cadenas ligeras de las inmunoglobulinas indica que se trata de una proliferación clonal y no de una respuesta policlonal a estímulos exógenos. Las neoplasias malignas de células linfoides se asocian a anomalías genéticas recurrentes. Aunque no se han identificado, se supone que cada clase de neoplasia linfoide tiene anomalías genéticas específicas. Las anomalías genéticas que se conocen pueden identificarse a distintos niveles; por ejemplo, hay cambios cromosómicos muy visibles (es decir, traslocaciones, aumentos o pérdidas de material genético); reordenamientos de ciertos genes que pueden detectarse o no por medio de estudios citogenéticos, y sobreexpresiones, subexpresiones o mutaciones de determinados oncogenes. Reviste especial importancia la alteración de la mutación o de la expresión de ciertas proteínas. En muchos linfomas hay ciertas traslocaciones cromosómicas equilibradas que afectan a los genes de los receptores de los antígenos; a los genes de las inmunoglobulinas situados en los cromosomas 2, 14 y 22 de los linfocitos B, y a los genes de los receptores de los antígenos de los linfocitos T que se encuentran en los cromosomas 7 y 14 de los linfocitos T. El reordenamiento de los segmentos cromosómicos que permite la aparición de receptores maduros de los antígenos tiene que generar un sitio vulnerable a la recombinación anómala. Los linfocitos B son todavía más sensibles a la adquisición de mutaciones cuando están madurando en los centros germinales; la formación de anticuerpos de mayor afinidad exige que las mutaciones ocurran en los genes de la región variable que están en los centros germinales. También pueden aparecer mutaciones de otros genes de las inmunoglobulinas, por ejemplo, del bcl-6. En el caso del linfoma difuso de linfocitos B grandes, la traslocación t(14;18) aparece en cerca de 30% de los pacientes y provoca la sobreexpresión del gen bcl-2 situado en el cromosoma 18. Hay otros individuos que no NEOPLASIAS MALIGNAS DE LINFOCITOS T CUADRO 1346 Traslocación citogenética y oncogenes asociados que suelen observarse en las neoplasias linfoides malignas Enfermedad Anomalía citogenética tienen esa traslocación y que sobreexpresan también la proteína BCL-2. Esta proteína participa en la inhibición de la apoptosis, es decir, en el mecanismo de la muerte celular que suelen inducir los fármacos de la quimioterapia citotóxica. Se ha observado que los pacientes cuyos tumores sobreexpresan la proteína BCL-2 sufren mayor número de recidivas y que esto no ocurre en los enfermos cuyos linfomas tienen sólo la traslocación. Por tanto, ciertos mecanismos genéticos tienen repercusiones clínicas. En el cuadro 134-6 se muestran las traslocaciones y los oncogenes asociados que mejor se han demostrado en varias clases de neoplasias linfoides malignas. En algunos casos, como en la asociación de la t(14;18) al linfoma folicular, de la t(2;5) al linfoma anaplásico de linfocitos T grandes/células nulas, de la t(8;14) al linfoma de Burkitt, y de la t(11;14) al linfoma de células del manto, la inmensa mayoría de los pacientes muestra esas alteraciones. En otros tipos de linfomas donde sólo una minoría de los enfermos padece tumores que expresan unas alteraciones genéticas específicas, esos defectos pueden tener valor pronóstico. No se conoce alguna alteración genética específica de la enfermedad de Hodgkin aparte de la aneuploidía. En la CLL típica de linfocitos B, la trisomía del 12 indica peor pronóstico. Los defectos genéticos de la ALL de adultos y niños tienen importante valor pronóstico. Los pacientes cuyos tumores muestran la t(9;22) y traslocaciones que afectan al gen MLL en el cromosoma 11q23 tienen un pronóstico mucho peor que quienes no tienen esa traslocación. Otras alteraciones genéticas que suelen aparecer en los adultos con ALL son la t(4;11) y la t(8;14). La t(4;11) se asocia a edades más jóvenes, al predominio en mujeres, a recuentos leucocíticos más altos y a la morfología L1. La t(8;14) se vincula con edades más avanzadas, al predominio en varones, a la afectación frecuente del SNC y a la morfología L3. Ambas tienen mal pronóstico. En la ALL de los niños se ha comprobado que la hiperdiploidía tiene un pronóstico favorable. El perfil génico obtenido con el empleo de tecnología de configuraciones permite la valoración simultánea de la expresión de millares de genes. Esta técnica genera la posibilidad de identificar nuevos genes de importancia patológica en linfomas; la detección de perfiles de expresión génica con importancia diagnóstica o pronóstica y la definición de nuevos objetivos terapéuticos. La identificación de perfiles de expresión génica es una tarea difícil y obliga a usar técnicas matemáticas complejas. Los resultados satisfactorios iniciales con esta técnica en los a — API2/MALT, BCL-10 BCR/ABL AF4, MLLI TEL, AML1 BCR, ABL E2A, PBX HLF, E2A HOX11L2, CTIP2 BCL-1, IgH BCL-2, IgH BCL-6 p53 C-MYC ALK, NPM PAX5, IgH En estos genes, las traslocaciones pueden estar circunscritas en muchos sitios. Abreviaturas: CLL, leucemia linfoide crónica; IgH, cadena pesada de inmunoglobulina (immunoglobulin heavy chain); MALT, tejido linfoide asociado a las mucosas. linfomas incluyeron la identificación de subtipos que no habían sido reconocidos, del linfoma difuso de linfocitos B grandes cuyos perfiles de expresión génica se asemejan a los de los linfocitos B foliculares centrales o los linfocitos B activados de sangre periférica. Los individuos con un linfoma que tiene un perfil de linfocitos B de expresión génica propia de centro germinativo tienen un pronóstico mucho mejor que aquellos cuyo linfoma sigue un perfil que se asemeja al observado en los linfocitos B activados de sangre periférica. Este mejor pronóstico no depende de otros factores de pronóstico identificados. Se ha generado información similar en el caso del linfoma folicular y el de células del manto. El objetivo aún no alcanzado sigue siendo el de obtener información con estas técnicas en un tiempo clínicamente útil. ESTUDIO DEL PACIENTE Neoplasias malignas de células linfoides Sin importar el tipo de neoplasia linfoide maligna, el estudio que debe iniciarse en el paciente comprende una anamnesis detallada y una exploración física minuciosa. Esto ayudará a confirmar el diagnóstico, a identificar aquellas manifestaciones de la enfermedad a las que hay que prestar mayor atención y a seleccionar los estudios complementarios que van a caracterizar mejor el estado del paciente para, luego, poder elegir el tratamiento idóneo. Siempre se destaca la importancia de una anamnesis y una exploración bien hechas. Los datos que se obtienen con ellas ayudan a reconsiderar el diagnóstico, a encontrar pistas sobre la causa, a precisar el estadio de la enfermedad y a lograr una compenetración entre el médico y el paciente que ayude a elaborar y a poner en marcha un plan terapéutico. La valoración de los pacientes de ALL concluye después de una biometría hemática completa, análisis bioquímicos que reflejen el estado funcional de los principales órganos, una biopsia de la médula ósea con estudios genéticos e inmunitarios y una punción lumbar. Esto último es necesario para descartar una afectación oculta del SNC. Con esto, la mayoría de los pacientes ya está en condiciones de iniciar el tratamiento. En la ALL, el pronóstico depende de las características genéticas del tumor, de la edad del paciente, del recuento de leucocitos, de la situación funcional de los principales órganos y del estado clínico general del enfermo. Neoplasias malignas de las células linfoides FIGURA 1343. Pasos de la diferenciación de los linfocitos T normales y su relación con los linfomas de linfocitos T. Los marcadores celulares que se utilizan para distinguir los estadios del desarrollo son CD1, CD2, CD3, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD38 y CD71. Los receptores de antígenos de los linfocitos T (TCR, T cell antigen receptor) se reordenan en el timo y los linfocitos T maduros emigran a los ganglios y a la sangre periférica. ALL, leucemia linfoide aguda; T-ALL, ALL de linfocitos T; T-LL; linfoma linfoblástico de linfocitos T; T CLL, leucemia linfoide crónica de linfocitos T; CTCL, linfoma cutáneo de linfocitos T (cutaneous T cell linfoma); NHL, linfoma no Hodgkin. Oncogén CAPÍTULO 134 CLL/linfoma linfocítico de linfocitos t(14;15)(q32;q13) pequeños Linfoma MALT t(11;18)(q21;q21) Leucemia linfoide aguda de precur- t(9;22)(q34;q11) o sores de los linfocitos B sus variedades t(4;11)(q21;q23) t(12;21) Leucemia linfoide aguda de células t(9;22) precursoras t(1;19) t(17;19) t(5;14) Linfoma de células del manto t(11;14)(q13;q32) Linfoma folicular t(14;18)(q32;q21) Linfoma difuso de linfocitos grandes t(3;-)(q27;-)a t(17;-)(p13;-) Linfoma de Burkitt, leucemia de t(8;-)(q24;-)a Burkitt Linfoma anaplásico de linfocitos t(2;5)(p23;q35) grandes CD30+ Linfoma linfoplasmocitoide t(9;14)(p13;q32) 699 700 PARTE 7 Oncología y hematología La valoración del paciente con una CLL comprende biometría hemática completa, análisis bioquímicos que indiquen el estado funcional de los principales órganos, electroforesis de las proteínas plasmáticas y biopsia de médula ósea. Sin embargo, algunos médicos creen que no siempre se necesita dicha biopsia para el diagnóstico. A menudo se realizan estudios de imagen del tórax y el abdomen para descubrir adenopatías patológicas. Los pacientes con CLL típica de linfocitos B pueden dividirse por el pronóstico en tres grandes grupos. Los individuos cuya leucemia afecta sólo a la sangre y la médula ósea, pero que no tienen adenopatías, organomegalias ni signos de insuficiencia de médula ósea son los que tienen mejor pronóstico. Aquellos con adenopatías y organomegalias tienen un pronóstico intermedio, y los pacientes con insuficiencia de médula ósea, definida por una hemoglobina <100 g/L (10 g/ 100 ml) o con una cifra de plaquetas <100 000/μL son los que tienen el peor pronóstico. Conviene aclarar la patogenia de la anemia y la trombocitopenia. El pronóstico empeora cuando cualquiera de esas dos alteraciones se debe a infiltración progresiva de la médula ósea y a la desaparición de una médula productiva. Ahora bien, cualquiera de ellas puede deberse a fenómenos autoinmunitarios o al hiperesplenismo que puede desarrollarse en el curso de la enfermedad. Estos mecanismos de destrucción medular suelen ser por completo reversibles (glucocorticoides en los procesos autoinmunitarios; esplenectomía en el hiperesplenismo) y no influyen en el pronóstico de la enfermedad. Se han ideado dos métodos de estadificación, que están muy difundidos y que coinciden con estos grupos pronósticos (cuadro 134-7). Los pacientes con una CLL típica de linfocitos B pueden tener complicaciones durante la evolución de su proceso a causa de alteraciones inmunitarias como anemia hemolítica autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria e hipogammaglobulinemia. Los pacientes con hipogammaglobulinemia mejoran cuando se les administra gammaglobulina en forma periódica (cada mes). Por su precio, la gammaglobulina no se emplea hasta que el paciente sufre una infección importante. Estas anomalías no tienen una importancia pronóstica clara y no deben utilizarse para estadificar al paciente. Es posible utilizar otras dos manifestaciones para valorar el pronóstico en la CLL de linfocitos B, pero no han sido incorporadas en la clasificación de estadificación. Se han identificado como mínimo dos subgrupos de CLL con base en la expresión citoplásmica de ZAP-70; la expresión de esta proteína, que suele expresarse en linfocitos T, identifica el subgrupo con el peor pronóstico. Un medio menos importante para la subclasificación es la expresión de CD38, y los tumores que poseen esta proteína tienden a mostrar un peor pronóstico que los que no la tienen. Un signo que se mide menos fácilmente es la presencia de mutaciones en la región variable del gen de inmunoglobulina, la cual puede diferenciar a los grupos pronósticos; las personas con mutación de los genes de la región variable mencionada reaccionan mejor al tratamiento y su supervivencia es mayor que la de enfermos sin mutación en los genes de la región variable de inmunoglobulina. La valoración inicial de los pacientes con enfermedad de Hodgkin o con linfomas no Hodgkin es parecida. En ambos casos, la identifica- CUADRO 1347 Estadificación de la leucemia linfoide típica de linfocitos B Estadio Manifestaciones clínicas Supervivencia media, años Sistema RAI 0: riesgo bajo Linfocitosis sólo en sangre y médula ósea I: riesgo intermedio linfocitosis + linfadenopatía II: riesgo intermedio linfocitosis + linfadenopatía + esplenomegalia ± hepatomegalia III: riesgo alto Linfocitosis + anemia IV: riesgo alto Linfocitosis + trombocitopenia Sistema de Binet A Adenopatías palpables en menos de tres zonas; sin anemia ni trombocitopenia B Tres o más zonas ganglionares afectadas; sin anemia ni trombocitopenia C Hemoglobina ≤10 g/100 mL, o plaquetas <100 000/μL >10 7 1.5 >10 7 2 CUADRO 1348 Sistema de estadificación de Ann Arbor para la enfermedad de Hodgkin Estadio Definición I II III III1 III2 IV A B E Afectación de una sola región ganglionar o estructura linfoidea (p. ej., bazo, timo, anillo de Waldeyer) Afectación de dos o más regiones ganglionares a un mismo lado del diafragma (el mediastino se considera un solo sitio; los ganglios hiliares se consideran “lateralizaciones” y la afectación de ambos lados corresponde al estadio II de la enfermedad) Afectación de regiones ganglionares o de estructuras linfoideas a ambos lados del diafragma Afectación subdiafragmática circunscrita al bazo, ganglios del hilio esplénico, ganglios celiacos o ganglios porta Afectación subdiafragmática extendida a los ganglios paraaórticos, iliacos o mesentéricos, más las estructuras afectadas en III1 Afectación de zona(s) extraganglionar(es) que rebasan las llamadas “E” Más de una afectación extraganglionar en cualquier sitio Cualquier afectación del hígado o de la médula ósea Sin síntomas Pérdida inexplicable >10% del peso corporal en los últimos seis meses antes de efectuar la estadificación Fiebre inexplicable, persistente o recidivante con temperaturas >38°C en el mes anterior Diaforesis profusa nocturna y recidivante en el mes anterior Una sola afectación, confinada a tejidos extralinfáticos, salvo el hígado y la médula ósea ción exacta del estadio anatómico es una parte importante de la valoración. El sistema de estadificación que se utiliza es la clasificación de Ann Arbor, que en un principio se creó para separar las variedades del linfoma de Hodgkin (cuadro 134-8). La valoración de los pacientes con linfoma de Hodgkin comprende en general una biometría hemática completa, velocidad de eritrosedimentación, análisis bioquímicos que indiquen el estado funcional de los órganos más importantes, una tomografía computarizada (CT, computed tomography) del tórax, del abdomen y la pelvis y biopsia de la médula ósea. No se necesita en absoluto la tomografía de emisión de positrones (PET, positron emission tomography) ni la gammagrafía con galio para la estadificación primaria, pero la que se efectúa al terminar el tratamiento permite valorar anomalías radiográficas persistentes, en particular en el mediastino. Saber que la PET o la gammagrafía de galio tienen signos anormales desde antes del tratamiento puede resultar útil en esa valoración. En casi todos los casos, estos estudios permitirán la asignación del estadio anatómico y la elaboración de un plan terapéutico. En los pacientes con linfomas no Hodgkin se suele efectuar la misma valoración que se ha descrito en los individuos con linfoma de Hodgkin. Además, en esa valoración suelen estar incluidas las concentraciones séricas de lactato deshidrogenasa (LDH, lactate dehydrogenase) y de microglobulina β2 y la electroforesis de las proteínas plasmáticas. El estadio anatómico se asigna de la misma manera que en el linfoma de Hodgkin. Sin embargo, el pronóstico de los pacientes con linfomas no Hodgkin se determina mejor con el International Prognostic Index (IPI, Índice Pronóstico Internacional) (cuadro 134-9). Se trata de un buen factor de predicción de todas las variedades del linfoma no Hodgkin. La puntuación del IPI se asigna a cada paciente según existan o no cinco factores negativos para el pronóstico, y pueden observarse desde cinco hasta ninguno de esos factores. En la figura 134-4 se ofrece el significado pronóstico de esta puntuación en 1 300 pacientes con todas las formas de linfomas no Hodgkin. Gracias a la adición del rituximab a CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), los resultados del tratamiento han mejorado y el IPI original ha perdido parte de su poder de discriminación. Se ha planteado revisar el IPI para predecir mejor los resultados de los programas a base de rituximab más quimioterapia (cuadro 134-9). La tomografía computarizada se utiliza de manera sistemática en la valoración de personas con todos los subtipos del linfoma no Hodgkin, pero son mucho más útiles la PET y la gammagrafía de galio en subtipos de mayor malignidad, como el linfoma difuso de linfocitos B grandes, que en subtipos menos malignos como el linfoma folicular o el de linfocitos pequeños. A pesar de que el IPI divide a los sujetos con linfoma folicular en sub- 701 CUADRO 1349 Índice Pronóstico Internacional (IPI) correspondiente a linfoma no Hodgkin Cinco factores de riesgo clínico: Tener 60 años o más Incremento de los valores de lactato deshidrogenasa en suero Estado general ≥2 puntos (ECOG) o ≤70 (Karnofsky) Estadio III o IV de la clasificación de Ann Arbor Más de un sitio de afectación extraganglionar Se asigna a los pacientes una cifra por cada factor de riesgo que muestran Los pacientes se asignan a un grupo diferente según el tipo de linfoma En el caso del linfoma de linfocitos B difuso: 0 y 1 factor = riesgo reducido: 35% de casos; supervivencia a 5 años, 73% 2 factores = riesgo reducido-intermedio: 27% de casos; supervivencia a 5 años, 51% 3 factores = riesgo alto-intermedio: 22% de casos; supervivencia a 5 años, 43% 4, 5 factores = riesgo alto: 16% de casos; supervivencia a 5 años, 26% FIGURA 1345. Leucemia linfoblástica aguda. El tamaño de las células es heterogéneo; tienen núcleos redondos o contorneados, proporción núcleo/citoplasma alta y no muestran gránulos citoplásmicos. En el caso de linfomas de linfocitos B y difuso tratado con la R-CHOP: 10% de casos; supervivencia a 5 años, 94% 1 y 2 factores = satisfactorio: 45% de casos; supervivencia a 5 años, 79% 3, 4 y 5 factores = insatisfactorio: 45% de casos; supervivencia a 5 años, 55% Abreviaturas: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; R-CHOP, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona. MANIFESTACIONES CLÍNICAS, TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO DE LAS DISTINTAS NEOPLASIAS LINFOIDES MALIGNAS TRATAMIENTO NEOPLASIAS DE LOS PRECURSORES DE LOS LINFOCITOS B Leucemia/linfoma linfoblásticos de precursores de los linfocitos B El cáncer más frecuente de los niños es la leucemia linfoblástica aguda (ALL) de linfocitos B. Este proceso puede manifestarse también como un linfoma en los adultos o los niños, pero es bastante rara esa forma de presentación. Las células malignas de los pacientes con leucemia linfoblástica de precursores de los linfocitos B se forman casi siempre a partir de las células pre-B. Por lo general, los pacientes presentan signos de insuficiencia de la 1.0 Supervivencia sin fracaso 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 IPI: 0/1 (n = 398) 0.4 IPI: 2 (n = 293) 0.3 0.2 IPI: 3 (n = 228) 0.1 IPI: 4/5 (n = 171) Prueba del orden logarítmico: p <0.001 0.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Años FIGURA 1344. Relación del International Prognostic Index (Índice Pronóstico Internacional, IPI) con la supervivencia. Curvas de Kaplan-Meier de la supervivencia de 1 300 pacientes afectados por varias clases de linfomas estratificados de acuerdo con el Índice Pronóstico Internacional. LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA DE PRECURSORES DE LOS LINFOCITOS B El tratamiento de los pacientes con leucemia linfoblástica de precursores de los linfocitos B comprende la inducción de una remisión con un esquema de quimioterapia combinada, una fase de consolidación que consiste en la administración general de fármacos en dosis altas y de un tratamiento para erradicar la afectación del SNC y al final, un periodo de tratamiento continuo para evitar las recidivas y conseguir la curación. En los niños, el porcentaje total de curación es de 90%, mientras que alrededor de 50% de los adultos sobrevive un periodo prolongado sin signos de la enfermedad. Esto último es consecuencia del gran porcentaje de anomalías citogenéticas desfavorables que presentan los adultos con ALL de células pre-B. El linfoma linfoblástico de precursores de linfocitos B es una forma rara de manifestarse las neoplasias linfoblásticas de precursores de los linfocitos B. Estos pacientes muestran una transformación rápida a la leucemia y deben ser tratados como si desde el comienzo la hubieran tenido. Los pocos enfermos que en el comienzo tienen la enfermedad circunscrita a ganglios linfáticos tienen una tasa alta de curación. NEOPLASIAS DE LINFOCITOS B MADUROS PERIFÉRICOS Linfoma linfocítico de linfocitos pequeños/leucemia linfoide crónica de linfocitos B El linfoma linfocítico de linfocitos pequeños/CLL de linfocitos B es, con mucho, el tipo más frecuente de leucemia linfoide y las formas que se manifiestan por linfoma representan cerca de 7% de los linfomas no Hodkin. Puede presentarse en forma de leucemia o de linfoma. En el cuadro 134-10 se ofrecen los principales datos clínicos de la leucemia linfocítica de linfocitos pequeños/CLL de linfocitos B. El diagnóstico de la CLL de linfocitos B típicos se establece cuando se observa un gran número de linfocitos circulantes (es decir, >4 × 109/L, y a me- Neoplasias malignas de las células linfoides grupos con pronósticos particulares, la distribución de estos pacientes queda “viciada” por un sesgo hacia categorías de menor riesgo. Se ha planteado un IPI específico de linfoma folicular (FLIPI) que sustituya al estado funcional con la concentración de hemoglobina [<120 g/L (<12 g/100 mL)] y diversos sitios extraganglionares, con el número de sitios de ataque ganglionar (más de cuatro). Se asignó el nivel de riesgo bajo (cero o un factor) a 36% de los pacientes; riesgo intermedio (dos factores) a 37% y riesgo insatisfactorio (más de dos factores) a 27% de los pacientes. médula ósea, como palidez, cansancio, hemorragias, fiebre e infecciones relacionadas con las citopenias hematoperiféricas. Los recuentos sanguíneos de sangre periférica muestran constantemente anemia y trombocitopenia, pero también puede haber leucopenia, cifras normales de leucocitos o leucocitosis, dependiendo ante todo del número de células malignas circulantes (fig. 134-5). Los pacientes que presentan leucemia suelen tener localizaciones extramedulares del proceso que pueden manifestarse por adenopatías, hepatoesplenomegalia o esplenomegalia, afectación del SNC, aumento del tamaño de los testículos e infiltración cutánea. El diagnóstico suele establecerse por biopsia de médula ósea al apreciarse una infiltración de linfoblastos malignos y se confirma al demostrar el inmunofenotipo de célula pre-B (fig. 134-2) y muchas veces también las anomalías citogenéticas características (cuadro 134-6). Los pacientes con ALL de precursores de los linfocitos B tienen mal pronóstico cuando el recuento leucocítico es muy alto, cuando hay síntomas de afectación del SNC o cuando se encuentran anomalías citogenéticas desfavorables. Por ejemplo, en los adultos con leucemia linfoblástica de linfocitos B se detecta con frecuencia la t(9;22), un signo de muy mal pronóstico. Los inhibidores de cinasa de bcr/abl han mejorado el pronóstico. CAPÍTULO 134 0 factores = muy satisfactorio: 702 CUADRO 13410 Datos clínicos de los pacientes con tipos frecuentes de linfomas no Hodgkin (NHL) Mediana de edad, Frecuencia años en niños Varones, % Estadios I/II frente a III/IV, % Síntomas B, % Afectación de médula ósea, % Afectación del tubo digestivo, % Supervivencia a los 5 años, % Leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma linfocítico de linfocitos pequeños Linfoma de células del manto Linfoma extraganglionar de la zona marginal de linfocitos B de tipo MALT Linfoma folicular Linfoma difuso de linfocitos B grandes Linfoma de Burkitt 65 Rara 53 9 frente a 91 33 72 3 51 63 60 Raro Raro 74 48 20 frente a 80 67 frente a 33 28 19 64 14 9 50 27 74 59 64 42 55 33 frente a 67 54 frente a 46 28 33 42 16 4 18 72 46 89 62 frente a 38 22 33 11 45 Linfoma linfoblástico de precursores de linfocitos T Linfoma anaplásico de linfocitos T grandes/células nulas Linfoma no Hodgkin de linfocitos T periféricos 28 Raro Cerca de 25% de los NHL en niños Cerca de 30% de los NHL en niños Cerca de 40% de los NHL en niños Frecuente 64 11 frente a 89 21 50 4 26 69 51 frente a 49 53 13 9 77 Cerca de 5% de los NHL en niños 55 20 frente a 80 50 36 15 25 Enfermedad 31 34 61 PARTE 7 Abreviaturas: MALT, tejido linfoide asociado a las mucosas; NHL, linfomas no Hodgkin (non-Hodgkin’s linfomas). Oncología y hematología nudo, >10 × 109/L) (fig. 134-6) que son linfocitos B monoclonales que poseen el antígeno CD5. El diagnóstico se confirma al detectar una infiltración de la médula ósea por esas mismas células. Los frotis de sangre periférica de estos pacientes suelen revelar muchas sombras o “manchas nucleares” (en “cesto”), que son restos nucleares de las células que han quedado dañadas por las fuerzas de cizallamiento que se emplean para obtener los frotis sanguíneos. Si se realizan estudios citogenéticos se encuentra la trisomía 12 en 25 a 30% de los pacientes. También se observan alteraciones del cromosoma 13. Si la primera manifestación es una adenopatía y se realiza una biopsia ganglionar, los anatomopatólogos suelen tener pocas dificultades para establecer el diagnóstico de linfoma linfocítico de linfocitos pequeños con base en los datos morfológicos y en el inmunofenotipo. Pero en 70 a 75% de estos pacientes la médula ósea estará infiltrada y a menudo habrá linfocitos B monoclonales circulantes en la sangre periférica. El diagnóstico diferencial de la CLL de linfocitos B típicos es muy amplio (cuadro 134-1). Con la inmunofenotipificación se pueden descartar las neoplasias de los linfocitos T y a menudo, también, otros procesos malignos de los linfocitos B. Por ejemplo, sólo el linfoma de células del manto y la CLL de linfocitos B típicos suelen ser CD5-positivas. El linfoma linfocítico de linfocitos B pequeños típicos puede confundirse con otros procesos de los linfocitos B, incluido el linfoma linfoplasmacítico (es decir, la manifestación hística de la macroglobulinemia de Waldenström), el linfoma de linfocitos B de la zona marginal ganglionar y el linfoma de células del manto. Además, algunos linfomas linfocíticos de linfocitos pequeños tienen zonas pobladas por linfocitos grandes que pueden confundirse con los de un linfoma difuso de linfocitos B grandes. Resulta esencial que un hematólogo experto distinga estos procesos. La CLL de linfocitos B típicos suele descubrirse de manera fortuita cuando se obtiene una biometría hemática completa por alguna otra razón. Sin embargo, las molestias que podrían llevar al diagnóstico son cansancio, infecciones frecuentes y aparición de adenopatías. Se debe pensar en una CLL de linfocitos B típicos en los pacientes que presentan anemia hemolítica o trombocitopenia autoinmunitaria. También se ha observado la vinculación de la CLL de linfocitos B con la aplasia eritrocítica. Cuando este proceso se manifiesta por un linfoma, el dato más frecuente es el de adenopatías asintomáticas de aparición reciente, acompañadas o no de esplenomegalia. Los sistemas de estadificación permiten prever el pronóstico en sujetos con CLL de linfocitos B típicos (cuadro 134-7). La valoración de un nuevo enfermo con el linfoma típico CLL/linfocítico de células pequeñas incluirá muchos de los estudios (cuadro 134-11) que se utilizan en sujetos con otros linfomas no Hodgkin. Además, hay que prestar atención especial a la detección de anomalías inmunitarias, como anemia hemolítica autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, hipogammaglobulinemia y aplasia eritrocítica. El análisis molecular de la secuencia del gen de inmunoglobulina en CLL ha demostrado que cerca de 50% de los enfermos tiene tumores que expresan tales genes, pero mutados, y la otra mitad tiene neoplasias que expresan secuencias de inmunoglobulina no mutada o de línea germinal. Los sujetos con inmunoglobulinas no mutadas tienden a seguir una evolución clínica más agresiva y reaccionan menos al tratamiento. Por desgracia, no siempre es po- CUADRO 13411 Estudios que se deben realizar para la estadificación de los linfomas no Hodgkin FIGURA 1346. Leucemia linfocítica crónica. El número de leucocitos en sangre periférica es abundante y se debe a una mayor cantidad de linfocitos pequeños, diferenciados y de aspecto normal. Los linfocitos en la leucemia son frágiles y un número importante de ellos están rotos y “sucios” en el frotis de sangre. Exploración física Comprobación de los síntomas B Estudios de laboratorio Biometría hemática completa Pruebas de función hepática Ácido úrico Calcio Electroforesis de las proteínas séricas Microglobulina β2 sérica Radiografía de tórax CT de abdomen, pelvis y, por lo general, del tórax Biopsia de médula ósea Punción lumbar en los linfomas linfoblásticos de Burkitt y difuso de linfocitos B grandes cuando la biopsia de médula ósea es positiva Gammagrafía con galio (SPECT) o PET en el linfoma de linfocitos grandes Abreviaturas: CT, tomografía computarizada; PET, tomografía por emisión de positrones; SPECT, tomografía computarizada por emisión de fotón único. sible obtener la secuenciación del gen de inmunoglobulina. Se piensa que la expresión de CD38 es baja en personas con mejor pronóstico que expresan la inmunoglobulina mutada y es alta en quienes tienen peor pronóstico y que expresan la forma no mutada. Sin embargo, este estudio no ha sido un medio fiable para diferenciar entre los dos grupos. La expresión de ZAP-70 tiene relación con la presencia de genes de inmunoglobulina no mutados, pero esta técnica no se ha estandarizado ni se practica de manera generalizada. TRATAMIENTO LEUCEMIA LINFOIDE CRÓNICA DE LINFOCITOS B/LINFOMA LINFOCÍTICO DE LINFOCITOS PEQUEÑOS TRATAMIENTO LINFOMA DE TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A LAS MUCOSAS El linfoma tipo MALT suele estar circunscrito. Cerca de 80% de los pacientes con linfoma gástrico MALT que padece además infección por H. pylori obtiene la remisión al erradicar la infección. Estas remisiones en ocasiones son prolongadas, pero es frecuente la evidencia molecular Neoplasias malignas de las células linfoides Linfoma extraganglionar de la zona marginal de linfocitos B de tipo MALT El linfoma extraganglionar de linfocitos B de la zona marginal de tipo MALT representa cerca de 8% de los linfomas no Hodgkin. Este linfoma de linfocitos pequeños aparece en zonas extraganglionares. Al principio se consideró como un linfoma linfocítico de linfocitos pequeños o, a veces, como un pseudolinfoma. El descubrimiento de que el desarrollo de este linfoma en el estómago se vinculaba con la infección por H. pylori fue un paso importante para que se reconociera como una entidad distinta. Las características clínicas del linfoma extraganglionar de linfocitos B de la zona marginal de tipo MALT se presentan en el cuadro 134-10. Un hematólogo experto puede diagnosticar con exactitud este tipo de linfoma por el patrón de distribución característico de los pequeños linfocitos que son linfocitos B monoclonales CD5-negativos. En algunos casos, el proceso se transforma en un linfoma difuso de linfocitos B grandes y a veces se diagnostican ambos procesos en la misma muestra de biopsia. El diagnóstico diferencial debe hacerse con la infiltración linfocítica benigna de órganos extraganglionares y con otros linfomas de linfocitos B pequeños. El linfoma MALT puede aparecer en estómago, órbita, intestino, pulmones, glándula tiroidea, glándulas salivales, piel, tejidos blandos, vejiga, riñones y SNC. Puede manifestarse como una tumoración de aparición reciente, descubrirse al realizar estudios de imágenes o producir síntomas locales, como molestias en la parte superior del abdomen cuando se trata de un linfoma gástrico. Gran parte de los linfomas MALT tiene origen gástrico. Existen, como mínimo, dos formas genéticas de MALT del estómago: una (que compone alrededor de 50% de los casos) se caracteriza por t(11;18) (q21;q21) que yuxtapone la terminación amino del gen AP12 con la terminación carboxi del gen MALT1 y así crea un producto de fusión API2/ MALT1 y la otra caracterizada por sitios múltiples de inestabilidad genética, que incluye trisomías de los cromosomas 3, 7, 12 y 18. Alrededor de 95% de los linfomas gástricos del tipo MALT se acompaña de infección por H. pylori, y los que no, por lo general expresan t(11;18). Esta última variante suele activar factor nuclear kappa B (NF-κB, nuclear factor κB) que actúa como factor de supervivencia de las células. Los linfomas con traslocaciones en t(11;18) son genéticamente estables y no evolucionan hasta transformarse en linfomas de linfocitos B. En cambio, los linfomas MALT que no tienen traslocación en t(11;18) suelen adquirir mutaciones en BCL6 y evolucionan hasta tornarse linfomas histológicamente agresivos. En aproximadamente 40% de los casos, los linfomas MALT se localizan en el órgano de origen, y en casi 30% de los pacientes se localizan en ese órgano y en ganglios linfáticos regionales. Sin embargo, estos linfomas pueden dar metástasis a distancia, en particular si se transforman en un linfoma difuso de linfocitos B grandes. Muchos sujetos en quienes aparece el linfoma tendrán una enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria, como el síndrome de Sjögren (MALT de glándulas salivales); tiroiditis de Hashimoto (MALT de tiroides); gastritis por Helicobacter (MALT gástrico); conjuntivitis por C. psittaci (MALT ocular), o infecciones cutáneas por Borrelia (MALT cutánea). La valoración de los pacientes con un linfoma extraganglionar de linfocitos B de la zona marginal de tipo MALT sigue un patrón (cuadro 134-11) para estadificar a los pacientes con linfomas no Hodgkin. En particular, los enfermos con un linfoma gástrico deben someterse a pruebas dirigidas a comprobar la presencia o ausencia de infección por H. pylori. La endoscopia y la ecografía pueden servir para precisar el grado de extensión del proceso gástrico. La mayoría de los pacientes con un linfoma extraganglionar de linfocitos B de la zona marginal de tipo MALT tiene buen pronóstico, con una supervivencia cercana a 75% a los cinco años. En los pacientes con una puntuación baja de IPI, la supervivencia a cinco años es de casi 90%, cifra que desciende a casi 40% cuando la puntuación del IPI es alta. 703 CAPÍTULO 134 Los pacientes que llegan al médico con una CLL de linfocitos B típicos sin ninguna otra manifestación del proceso salvo la afectación de la médula ósea y la linfocitosis (es decir, en el estadio O de Rai y el estadio A de Binet; cuadro 134-7) pueden seguir sin recibir ningún tratamiento de la neoplasia maligna. Estos enfermos tienen una supervivencia media >10 años y algunos nunca necesitan tratamiento. Si hay un número suficiente de leucocitos normales circulantes y no hay síntomas, muchos médicos no empiezan a tratar a esos pacientes que se hallan en un estadio intermedio del proceso y que se manifiesta por adenopatías y hepatoesplenomegalia. Sin embargo, la supervivencia media de estos enfermos es de unos siete años y la mayoría tendrá que tratarse pocos años después de iniciar el seguimiento. Los pacientes que presentan insuficiencia de médula ósea (es decir, el estadio III o IV de Rai, o el estadio C de Binet) tendrán que empezar a tratarse en casi todos los casos. Estos individuos padecen un proceso grave y su supervivencia media es sólo de 1.5 años. Debe recordarse que hay que combatir las manifestaciones inmunitarias de la CLL de linfocitos B típicos independientemente del tratamiento antileucémico específico. Por ejemplo, el tratamiento de las citopenias autoinmunitarias con glucocorticoides y de la hipogammaglobulinemia con gammaglobulina debe aplicarse sin importar si se está administrando o no tratamiento contra la leucemia. Los pacientes cuya primera manifestación es un linfoma y cuya puntuación del IPI es baja tienen una supervivencia a cinco años cercana a 75%, pero cuando la puntuación del IPI es alta, la supervivencia es <40% a los cinco años y es más probable que necesiten tratamiento muy pronto. Los esquemas que con mayor frecuencia se han empleado para tratar a los pacientes con linfomas linfocíticos de linfocitos pequeños/ CLL de linfocitos B típicos son clorambucilo o fludarabina, solos o combinados. El clorambucilo puede administrarse por vía oral con pocos efectos secundarios inmediatos, mientras que la fludarabina se inyecta por vía intravenosa y produce una inmunodepresión importante. Sin embargo, la fludarabina es el fármaco más activo y el único que se vincula con una incidencia relevante de remisiones completas. Con la combinación de rituximab (375 a 500 mg/m2 el primer día), fludarabina (25 mg/m2 los días dos o cuatro en el primer ciclo y uno a tres en nuevos ciclos) y ciclofosfamida (250 mg/m2 con fludarabina) se logran respuestas completas en 69% de los pacientes y en la mitad de los casos estas reacciones se han acompañado de remisiones a nivel molecular. Hasta 50% de los enfermos presenta neutropenia de grado III o IV. En el caso de sujetos jóvenes cuya sintomatología inicial es de leucemia que necesita tratamiento, la estrategia más indicada hoy en día son los regímenes que contienen fludarabina. Se trata de un fármaco eficaz de segunda línea en personas con tumores que no reaccionan al clorambucilo y es por ello que este último suele escogerse en ancianos que necesitan tratamiento. La bendamustina, alquilante con estructura análoga a la de la mostaza nitrogenada, es muy eficaz y compite con la flubarabina como tratamiento primario de elección. Los pacientes con linfoma (en lugar de leucemia) también responden a la bendamustina y algunos reciben una quimioterapia combinada que se utiliza en otros linfomas, como CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisona) o CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) más rituximab. Otro anticuerpo que es activo contra la enfermedad es el alemtuzimab (anti-CD52), pero destruye los linfocitos B y T y se acompaña de un deterioro inmunitario más intenso que el rituximab. Los jóvenes con la enfermedad pueden ser elegibles para el trasplante de médula ósea. El alotrasplante de médula puede ser curativo, pero conlleva una cifra importante de fallecimientos por el tratamiento. Está en estudio el uso de minitrasplantes con dosis inmunodepresoras y no mieloablativas de fármacos preparatorios (cap. 139e). No ha sido alentador el alotrasplante en sujetos con esta enfermedad. Se cuenta con ofatumumab y el obinutusumab, dos anticuerpos monoclonales anti-CD20 nuevos y ambos mostraron actividad en pacientes que habían sido tratados con anterioridad. También poseen efectos antitumorales que son activos contra vías de señalización como el ibrutinib, inhibidor irreversible de la tirocina cinasa de Bruton y el idelalisib, inhibidor de la fosfoinositido 3-cinasa δ. No se ha definido la combinación y la sucesión ideales de tales tratamientos. 704 de neoplasia persistente. Después de erradicar H. pylori, los síntomas mejoran con rapidez, pero los datos moleculares de la enfermedad pueden persistir durante 12 a 18 meses. No está indicado administrar otros tratamientos a menos que se demuestre que la enfermedad avanza. Los individuos con una neoplasia más extensa o progresiva por lo general reciben quimioterapia con un solo fármaco, como clorambucilo. Los regímenes combinados que incluyen rituximab también son muy eficaces. Si coexiste un linfoma difuso de linfocitos B grandes debe tratarse con quimioterapia combinada (véase más adelante en este capítulo). Las demás mutaciones adquiridas que regulan el empeoramiento histológico también transmiten la independencia para el crecimiento de Helicobacter. PARTE 7 Oncología y hematología Linfomas de células del manto El linfoma de células del manto compone alrededor de 6% de todos los linfomas no Hodgkin. Antes, este linfoma formaba parte de otras variedades. Su identificación se confirmó al saber que estos linfomas tienen una traslocación cromosómica característica: la t(11;14) entre el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas situado en el cromosoma 14 y el gen bcl-1 del cromosoma 11 y por lo general muestra una sobreexpresión de la proteína BCL-1, también llamada ciclina D1. En el cuadro 134-10 se ofrecen las características clínicas del linfoma de células del manto. Un hematopatólogo experto puede establecer con exactitud el diagnóstico del linfoma de células del manto. Al igual que en otras clases de linfoma es importante disponer de una muestra de biopsia suficiente. El diagnóstico diferencial de este linfoma debe hacerse con las demás variedades de linfomas de linfocitos B pequeños. En particular, el linfoma de células del manto y el linfoma linfocítico de linfocitos pequeños expresan característicamente el antígeno CD5. Las células del linfoma de células del manto suelen tener un núcleo un poco hendido. Las manifestaciones más frecuentes del linfoma de células del manto son las adenopatías palpables acompañadas a menudo de síntomas generales. La edad promedio es de 63 años y los varones la padecen con una frecuencia cuatro veces mayor que las mujeres. Alrededor de 70% de los pacientes están en el estadio IV del proceso cuando son diagnosticados y suelen tener afectación de la médula ósea y de la sangre periférica; de los órganos posiblemente invadidos reviste especial importancia descubrir la posible afectación del tubo digestivo. Los pacientes que presentan poliposis linfomatosa del intestino grueso suelen tener un linfoma de células del manto. Para la valoración de los enfermos con este linfoma se sigue el esquema que aparece en el cuadro 134-11. Los pacientes con localizaciones en el tubo digestivo suelen tener afectado el anillo de Waldeyer y viceversa. La supervivencia a cinco años de los individuos con linfoma de células del manto es cercana a 25% para todo el grupo, y sólo sobrevive cinco años algún enfermo con puntuación alta del IPI y cerca de 50% de los pacientes con puntuación baja. TRATAMIENTO LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO El tratamiento actual de los linfomas de células del manto está en proceso de evolución. Cuando la enfermedad está confinada, los pacientes podrían tratarse con quimioterapia antineoplásica combinada seguida de radioterapia; no obstante, estos pacientes son muy pocos. Para lo usual que son las formas diseminadas de la enfermedad, los tratamientos habituales de los linfomas no son eficaces y sólo una minoría de pacientes logra una remisión completa. Es frecuente que se proponga a los enfermos más jóvenes el empleo de algún esquema de quimioterapia combinada enérgica seguido de un autotrasplante o alotrasplante de la médula ósea. En los escasos ancianos que están asintomáticos, la pauta más práctica podría ser la observación seguida de quimioterapia a base de un solo antineoplásico. La quimioterapia por combinación de índole intensiva que fue utilizada en un principio para combatir la leucemia aguda, modalidad llamada hiperC-VAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona, citarabina y metotrexato) en combinación con rituximab, al parecer originó mejores tasas de respuesta, sobre todo en sujetos más jóvenes. Si se alternan dos regímenes, HyperC-VAD con rituximab (R-HyperC-VAD) y rituximab con dosis altas de metotrexato y citarabina, se obtiene una respuesta completa en más de 80% de los pacientes y una supervivencia a ocho años de 56%, similar a lo que se obtiene con los regímenes de dosis altas y autotrasplante de células madre hematopoyéticas. Se descubrió que bendamustina junto con rituximab inducen respuestas completas en 31% de los pacientes pero estas reacciones casi nunca duran mucho tiempo. Bortezomib y temsirolimús son medicamentos únicos que in- FIGURA 1347. Linfoma folicular. La arquitectura normal del ganglio es “borrada” por las expansiones ganglionares de las células tumorales. Los ganglios varían en tamaño y contienen de manera predominante linfocitos pequeños con núcleos segmentados y un número variable de células de mayor tamaño con cromatina vesicular y nucléolos prominentes. ducen respuestas parciales transitorias en pocos pacientes y se están agregando a las combinaciones principales. Linfoma folicular El linfoma folicular representa 22% de los linfomas no Hodgkin en todo el mundo y por lo menos 30% de los linfomas no Hodgkin que se diagnostican en Estados Unidos. Este tipo de linfoma se puede diagnosticar con seguridad basándose sólo en sus características morfológicas y tiempo atrás era el proceso que padecía la mayoría de los pacientes que se sometían a ensayos terapéuticos para combatir los linfomas “de escasa” malignidad. En el cuadro 134-10 se presentan las características clínicas del linfoma folicular. El examen de una biopsia adecuada por un hematólogo experto es suficiente para establecer el diagnóstico de linfoma folicular. El tumor está formado por un porcentaje variable de linfocitos pequeños hendidos y de linfocitos grandes, cuyo crecimiento sigue un patrón de aspecto folicular (fig. 134-7). Confirman el diagnóstico el inmunofenotipo de linfocitos B y la presencia de la t(14;18), así como la expresión anormal de la proteína BCL-2. El principal diagnóstico diferencial es con la hiperplasia folicular reactiva. Debe recordarse la posible coexistencia de un linfoma difuso de linfocitos B grandes. Los pacientes con linfoma folicular se dividen a menudo en tres grupos, uno en el que predominan los linfocitos pequeños, otro que tiene una mezcla de linfocitos grandes y pequeños, en los que predominan los linfocitos grandes. Aunque esta distinción no puede hacerse con facilidad ni es segura, esa clasificación tiene significado pronóstico. En los pacientes con linfoma folicular donde predominan los linfocitos grandes, la fracción de proliferación es mayor, el empeoramiento es más rápido y su supervivencia total es más breve cuando se administran esquemas de quimioterapia sencillos. La manifestación más frecuente del linfoma folicular son las adenopatías indoloras de aparición reciente. Es típica la participación de muchas zonas ganglionares y a veces la afectación de sitios poco frecuentes, como la región epitroclear. Sin embargo, casi cualquier órgano puede resultar afectado y el linfoma también suele manifestarse en zonas extraganglionares. La mayoría de los pacientes no tiene fiebre, diaforesis ni pérdida de peso y cerca de 50% de los pacientes tiene una puntuación del IPI de cero a uno. Los enfermos con puntuación alta en el IPI (p. ej., de cuatro o cinco) no llegan a 10%. Para evaluar la estadificación de los pacientes con linfoma folicular hay que realizar las exploraciones que se detallan en el cuadro 134-11. TRATAMIENTO LINFOMA FOLICULAR El linfoma folicular es una de las neoplasias malignas que mejor responden a la quimioterapia antineoplásica y a la radioterapia. Además, 25% de los casos experimenta una regresión espontánea (por lo general transitoria) si se dejan sin tratar. En los pacientes asintomáticos es posible que una buena conducta terapéutica sea la espera vigilante sin ningún tratamiento y quizá sea lo más conveniente en los ancianos en una etapa avanzada de la enfermedad. Cuando es necesario iniciar un FIGURA 1348. Linfoma difuso de linfocitos B grandes. Las células neoplásicas son heterogéneas, pero predominantemente son grandes, con cromatina vesicular y nucléolos prominentes. linfomas de linfocitos B grandes y difusos. A veces, cuando se diagnostica a enfermos que tienen una afectación mediastínica muy notable, se les estudia en un grupo aparte: el de un linfoma difuso de linfocitos B grandes, con ubicación prominente en el mediastino. Este grupo de pacientes tiene una mediana de edad menor (de 37 años) y predomina en las mujeres (66%). Entre las variedades del linfoma difuso de linfocitos B grandes están la forma inmunoblástica y los tumores con abundante fibrosis bien conocidos por los anatomopatólogos, pero que no parecen tener una importancia pronóstica independiente. El linfoma difuso de linfocitos B grandes puede aparecer como un proceso primario de los ganglios linfáticos o como un linfoma extraganglionar. Más de 50% de los pacientes tiene alguna afectación extraganglionar en el momento del diagnóstico; las zonas afectadas con mayor frecuencia son el tubo digestivo y la médula ósea, y cada una de ellas produce infiltraciones en 15 a 20% de los casos. Casi todos los órganos pueden resultar afectados, lo que obliga a realizar el diagnóstico por biopsia. Por ejemplo, el linfoma difuso de linfocitos B grandes del páncreas tiene un pronóstico mucho mejor que el carcinoma de páncreas, pero podría pasar inadvertido sin una biopsia. El linfoma difuso de linfocitos B grandes primario del encéfalo se está diagnosticando cada vez con mayor frecuencia. Ha sido difícil el diagnóstico de otros tipos poco comunes del linfoma difuso de linfocitos B grandes, como el linfoma con derrame pleural y el intravascular, y conllevan un pronóstico muy sombrío. El cuadro 134-11 muestra la valoración inicial de sujetos con linfoma difuso de linfocitos B grandes. Después de una cuidadosa estadificación se comprobará que cerca de 50% de los pacientes se encuentra en el estadio I o II de la enfermedad y alrededor de 50% tiene un linfoma muy diseminado. La biopsia suele estar afectada por el linfoma en cerca de 15% de los casos, y es más frecuente la infiltración medular por linfocitos pequeños que por linfocitos grandes. TRATAMIENTO LINFOMA DIFUSO DE LINFOCITOS B GRANDES El tratamiento inicial de todos los pacientes con un linfoma difuso de linfocitos B grandes debe consistir en un esquema de quimioterapia antineoplásica combinada. La más difundida en Estados Unidos es la CHOP más rituximab, aunque al parecer otros esquemas de quimioterapia que contienen antraciclina tienen la misma eficacia. Los pacientes en estadio I o en estadio II sin tumoraciones pueden tratarse eficazmente con tres o cuatro ciclos de quimioterapia antineoplásica combinada seguida, en ocasiones, de radioterapia sobre el área afectada. No se ha definido la necesidad de la radioterapia. Se pueden esperar cifras de curación de 70 a 80% en la enfermedad en estadio II y de 85 a 90% en la de estadio I. Si la enfermedad en estadio II, III o IV afecta tejido abundante, por lo general se aplican seis a ocho ciclos de CHOP y además rituximab. En un gran estudio con asignación al azar se advirtió la superioridad de esta última combinación, en comparación con CHOP sola, en los ancianos. Una práctica frecuente es administrar cuatro ciclos de tratamiento y luego valorar de nuevo al paciente. Si se ha logrado la remisión completa después de los cuatro ciclos, se pueden dar otros dos ciclos más y luego suspender el tratamiento. Con este método se espera que 70 a Neoplasias malignas de las células linfoides Linfoma difuso de linfocitos B grandes El linfoma difuso de linfocitos B grandes es la variedad más frecuente de linfoma no Hodgkin y representa cerca de 33% de los casos. Este linfoma compone la mayor parte de los casos de linfomas “agresivos” o de “grado intermedio de malignidad” de los estudios clínicos anteriores. En el cuadro 134-10 se ofrecen las manifestaciones clínicas de los linfomas difusos de linfocitos B grandes. El diagnóstico de este linfoma puede ser establecido con seguridad por un hematopatólogo experto (fig. 134-8). No se necesitan estudios citogenéticos ni moleculares para el diagnóstico, pero se han reunido algunas pruebas que indican que aquellos que sobreexpresan la proteína BCL-2 pueden tener más recidivas. Un subgrupo de pacientes tiene tumores con mutaciones en BCL6 y traslocaciones que abarcan MYC, y son los llamados linfomas de “doble carga” y típicamente tienen una proliferación más lesiva y reaccionan muy poco al tratamiento, en comparación con otros 705 CAPÍTULO 134 tratamiento, los fármacos que más se emplean son el clorambucilo solo, la ciclofosfamida sola o la quimioterapia combinada con CVP o con CHOP. Si se aplica un tratamiento apropiado, 50 a 75% de los pacientes logra una remisión completa. Aunque la mayoría de los enfermos sufre recidivas (la duración de la mejoría tiene una mediana de unos dos años), por lo menos 20% de los que obtienen una respuesta completa seguirá en remisión durante >10 años. En el caso del paciente ocasional (15%) con el linfoma folicular localizado, la radioterapia de la región afectada produce una supervivencia sin enfermedad a largo plazo, en la mayor parte de los casos. Se ha comprobado que existen nuevos recursos terapéuticos eficaces para combatir el linfoma folicular. Entre ellos están citotóxicos como la fludarabina y sustancias biológicas como interferón α, anticuerpos monoclonales marcados o no con radioisótopos y vacunas para el linfoma. La supervivencia de los enfermos tratados con quimioterapia combinada que contiene doxorrubicina y que están en remisión completa parece aumentar cuando se les administra interferón α pero la toxicidad del interferón afecta la calidad de vida. El anticuerpo monoclonal rituximab puede conseguir mejorías objetivas en 35 a 50% de los pacientes que han sufrido recidivas de un linfoma folicular, y los anticuerpos marcados con isótopos radiactivos parecen obtener mejorías superiores a 50%. La adición de rituximab a CHOP y otros programas de quimioterapia combinada eficaz, está comenzando a mostrar prolongación de la supervivencia general y disminución del riesgo de progresión histológica. Es posible observar una remisión completa en 85% o más de los pacientes que reciben R-CHOP y su remisión promedio dura más de seis o siete años. El tratamiento intermitente de mantenimiento con rituximab prolonga las remisiones incluso más, aunque no se sabe si la supervivencia global también se prolongue. Algunos estudios clínicos con vacunas antitumorales han sido alentadores. Tanto el autotrasplante como el alotrasplante de células madre hematopoyéticas producen tasas altas de respuesta completa en los pacientes con recaída de un linfoma folicular, y puede haber remisiones de largo plazo en más de 40% de los casos. La supervivencia de los enfermos con un linfoma folicular donde predominan los linfocitos grandes es menor cuando se tratan con un solo antineoplásico, pero parece que mejoran al administrarles un esquema de quimioterapia antineoplásica con alguna antraciclina más rituximab. Si la enfermedad se trata de manera radical, la supervivencia total de estos individuos no es inferior a la de quienes padecen otros linfomas foliculares, y la supervivencia sin signos de alteración funcional es más prolongada. La transformación histológica del linfoma folicular en un linfoma difuso de linfocitos B grandes ocurre con gran frecuencia (5 a 7% anual). Esto se descubre en cerca de 40% de los casos cuando se repiten las biopsias en el curso de la enfermedad y en la necropsia de casi todos los pacientes. Esta transformación va precedida de un crecimiento rápido de los ganglios linfáticos (casi siempre circunscritos) y de la aparición de síntomas generales, como fiebre, diaforesis y pérdida de peso. Aunque estos enfermos tienen mal pronóstico, los esquemas intensivos de quimioterapia antineoplásica combinada consiguen a veces remisiones completas del linfoma difuso de linfocitos B grandes, y dejan por lo general al paciente con un linfoma folicular persistente. Con el uso más frecuente de R-CHOP para tratar el linfoma folicular en el momento del diagnóstico, al parecer disminuye la rapidez de evolución histológica. R-CHOP o bendamustina, a la que se agrega rituximab con lapsos intermitentes de dosis de sostén de este último producto durante dos años, son las estrategias terapéuticas más usadas. 706 PARTE 7 80% de los pacientes obtenga una remisión completa y que 50 a 70% de ellos se cure. El IPI permite pronosticar la probabilidad de que exista una respuesta favorable al tratamiento. De hecho, se elaboró el IPI con base en los resultados de sujetos con linfoma de linfocitos B grandes difuso, tratados con regímenes similares a CHOP. Para 35% de los individuos con una puntuación de cero a uno en el IPI, la supervivencia a cinco años es >70%, en tanto que la supervivencia a cinco años se acerca a 20% en pacientes con una puntuación IPI de cuatro a cinco. La adición de rituximab a CHOP ha mejorado las cifras anteriores cerca de 15%. Hay otros factores que influyen en el pronóstico, como las características moleculares del tumor, las concentraciones de receptores solubles y de citocinas circulantes y otros marcadores de segundo orden; pero no están verificados de manera tan estricta como el IPI y no han encontrado siempre aplicación a la clínica. Debido al gran número de pacientes afectados por el linfoma difuso de linfocitos B grandes que desde el primer momento son resistentes al tratamiento o que sufren recidivas después de una quimioterapia antineoplásica en apariencia eficaz, 30 a 40% de ellos son elegibles en este momento para un tratamiento de último recurso. Hay otros esquemas de quimioterapia combinada que pueden inducir una remisión completa hasta en 50% de estos enfermos, pero sólo se obtiene una supervivencia a largo plazo sin signos de enfermedad en ≤10%. Se ha comprobado que el autotrasplante de médula ósea es mejor que la quimioterapia de último recurso en las dosis habituales y logra una supervivencia prolongada sin signos de enfermedad en cerca de 40% de los pacientes cuyos linfomas siguen siendo sensibles a la quimioterapia después de la recidiva. Oncología y hematología Linfoma/leucemia de Burkitt El linfoma o leucemia de Burkitt es una enfermedad infrecuente en Estados Unidos, donde representa <1% de los linfomas no Hodgkin, pero constituye cerca de 30% de los linfomas no Hodgkin de los niños. La leucemia de Burkitt, o ALL L3, constituye un pequeño porcentaje de las leucemias agudas de los niños y los adultos. El cuadro 134-10 indica las características clínicas del linfoma de Burkitt. Un hematopatólogo experto puede diagnosticar con mucha certeza el linfoma de Burkitt por los datos morfológicos. Las células son de tamaño y forma homogéneos (fig. 134-9). El diagnóstico se confirma cuando se demuestra una fracción proliferativa muy numerosa y la presencia de la t(8;14) o de alguna de sus variedades, de la t(2;8)(c-myc y del gen de la cadena ligera lambda), o de la t(8;22)(c-myc y del gen de la cadena ligera kappa). La leucemia de células de Burkitt se diagnostica gracias al típico tamaño mediano de sus células con sus núcleos redondos, abundantes nucléolos y un citoplasma basófilo con vacuolas. Este diagnóstico se confirma cuando se demuestra el inmunofenotipo de linfocito B y alguna de las anomalías citogenéticas citadas antes. Las tres formas clínicas que se conocen del linfoma de Burkitt son la endémica, la esporádica y la vinculada a inmunodeficiencias. Las dos primeras aparecen con frecuencia en los niños de África y la forma esporádica también se observa en los países occidentales. El linfoma de Burkitt FIGURA 1349. Linfoma de Burkitt. Las células neoplásicas son linfocitos B homogéneos de tamaño medio, con figuras mitóticas frecuentes, correlación morfológica de una fracción de proliferación grande. Los macrófagos reactivos están dispersos en el tumor y su citoplasma pálido contra un fondo de células tumorales azules da al tumor el aspecto del “cielo estrellado”. aunado a inmunodeficiencias se observa en pacientes con infección por el VIH. Los anatomopatólogos tienen a veces dificultades para distinguir el linfoma de Burkitt del linfoma difuso de linfocitos B grandes. Antes, se reconocía un grupo distinto de linfomas no Hodgkin que era intermedio entre estos dos, pero cuando se buscaron pruebas, este grupo intermedio no pudo diagnosticarse con seguridad. A veces es posible distinguir entre las dos clases principales de linfomas no Hodgkin de linfocitos B de alta malignidad por la fracción proliferativa mucho muy alta (es decir, casi 100% de las células tumorales han entrado en el ciclo celular) que muestran los individuos con un linfoma de Burkitt y que se debe a la falta de regulación causada por el c-myc. En Estados Unidos, la mayoría de los pacientes con un linfoma de Burkitt presenta adenopatías periféricas o una tumoración intraabdominal. En condiciones normales, este proceso empeora pronto y tiende a enviar metástasis al SNC. El estudio inicial del paciente comprende siempre un análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para excluir las metástasis, además de las otras exploraciones que exija la estadificación y que se especifican en el cuadro 134-11. En cuanto se sospeche un linfoma de Burkitt hay que diagnosticarlo y la estadificación debe ser pronta, porque se trata del tumor que progresa con rapidez y cualquier demora terapéutica puede influir de modo negativo en el pronóstico del paciente. TRATAMIENTO LINFOMA DE BURKITT El tratamiento del linfoma de Burkitt de los niños y los adultos debe comenzar en el transcurso de las 48 h que siguen al diagnóstico y consiste en el uso de esquemas intensivos de quimioterapia antineoplásica combinada que contienen dosis altas de ciclofosfamida. Es indispensable la profilaxis de la afectación del SNC. El linfoma de Burkitt fue una de las primeras neoplasias malignas donde pudo demostrarse que la quimioterapia antineoplásica conseguía la curación. En la actualidad se puede esperar 70 a 80% de curaciones en los niños y los adultos jóvenes cuando reciben un tratamiento eficaz y preciso. Los esquemas de último recurso han sido casi siempre ineficaces en los enfermos en quienes ha fracasado el tratamiento inicial, lo cual subraya la importancia del método terapéutico inicial. Otras neoplasias linfoides malignas de linfocitos B La leucemia prolinfocítica de linfocitos B consiste en una infiltración de la sangre y la médula ósea por linfocitos grandes con nucléolos prominentes. Los pacientes tienen por lo general leucocitosis, esplenomegalia y mínimas adenopatías. Hay pocas posibilidades de obtener una remisión completa con el tratamiento. La leucemia de células pilosas (tricoleucemia) es una enfermedad rara que predomina en los varones ancianos. En general se manifiesta por una pancitopenia, aunque algunos pacientes muestran manifestaciones leucémicas. Suele haber esplenomegalia. Las células malignas parecen tener prolongaciones “pilosas” tanto con el microscopio óptico como con el microscopio electrónico y muestran una tinción característica de la fosfatasa ácida resistente al tartrato. Por lo general no se consigue obtener médula ósea por aspiración y en la biopsia de médula ósea se observa una imagen de fibrosis junto con la infiltración difusa de las células malignas. Los individuos afectados están predispuestos a sufrir infecciones poco frecuentes, como la causada por Mycobacterium avium intracellulare y a crisis de vasculitis. La leucemia de células pilosas mejora con quimioterapia a base de interferón α, pentostatina o cladribina, y esta última es el fármaco preferente. La mayoría de los enfermos tratados con cladribina obtiene remisiones clínicas completas y es frecuente que sobrevivan un tiempo prolongado sin signos de la enfermedad. Muchos de los tumores mencionados muestran la mutación V600E BRAF, y sobre tal base reaccionan a inhibidores de BRAF como el vemurafenib. El linfoma esplénico de la zona marginal es una infiltración de la pulpa blanca del bazo por linfocitos B monoclonales de tamaño pequeño. Es una enfermedad rara que puede manifestarse como una leucemia y como un linfoma. Con frecuencia el diagnóstico definitivo se obtiene con la esplenectomía, que también es una medida terapéutica eficaz. Este proceso es muy gradual, pero cuando exige el uso de la quimioterapia antineoplásica, el fármaco más utilizado ha sido el clorambucilo. El linfoma linfoplasmocítico es la manifestación hística de la macroglobulinemia de Waldenström (cap. 136). Muchos de estos tumores tienen una mutación específica, L265P en MYD88, un cambio que provoca la activación de NF-κB. Este tipo de linfoma se ha observado en asociación a la infección crónica por el virus de la hepatitis C y se ha sugerido esa relación causal. En general, estos pacientes presentan adenopatías, esplenomegalia, afectación de la médula ósea y en ocasiones también de la sangre periférica. Las células tumorales no expresan el antígeno CD5. Muchos enfermos tienen una proteína IgM monoclonal, cuyas concentraciones altas pueden influir en el cuadro clínico y producir importantes síntomas de hiperviscosidad. El tratamiento del linfoma linfoplasmacítico puede dirigirse sobre todo a reducir la concentración de la proteína anormal, si está elevada, pero por lo general se basa en el empleo de la quimioterapia antineoplásica. Se han utilizado clorambucilo, fludarabina y cladribina. La mediana de la supervivencia de estos pacientes a los cinco años es cercana a 60 por ciento. El linfoma de la zona ganglionar marginal, denominado también linfoma monocitoide de linfocitos B, representa alrededor de 1% de los linfomas no Hodgkin. Este linfoma predomina un poco en las mujeres y adopta formas diseminadas (es decir, el estadio III o IV) en 75% de los pacientes. En cerca de 33% de los casos está afectada la médula ósea y en ocasiones se manifiesta por una leucemia. Los estudios para efectuar la estadificación y el tratamiento deben seguir el mismo esquema utilizado en los pacientes con linfoma folicular. Alrededor de 60% de los enfermos con linfomas de la zona marginal ganglionar vive cinco años después del diagnóstico. En el capítulo 135e se expone lo referente a otros cánceres de linfocitos B poco comunes. LEUCEMIA/LINFOMA LINFOBLÁSTICO DE PRECURSORES DE LINFOCITOS T Al parecer, los niños con una ALL de precursores de linfocitos T mejoran con esquemas de remisión y de consolidación muy enérgicos. La mayoría de los pacientes tratados de esta manera se puede curar. Los niños mayores y los adultos jóvenes con linfoma linfoblástico de precursores de los linfocitos T también suelen tratarse con esquemas de “tipo leucemia”. Los pacientes que consultan con formas circunscritas de la enfermedad tienen un pronóstico excelente. Sin embargo, la edad avanzada es un factor desfavorable. A los adultos con un linfoma linfoblástico de precursores de los linfocitos T y con valores altos de LDH o con afectación de la médula ósea o del SNC se les propone con frecuencia un trasplante de médula ósea como parte de su tratamiento inicial. TRASTORNOS DE LOS LINFOCITOS T MADUROS PERIFÉRICOS Micosis fungoide La micosis fungoide se conoce también como linfoma cutáneo de linfocitos T. Los dermatólogos ven este linfoma con mayor frecuencia que los internistas. La mediana de edad de aparición de esta enfermedad se sitúa hacia la mitad del sexto decenio de la vida y es una enfermedad más frecuente en los varones y en la raza negra. La micosis fungoide es un linfoma de aparición gradual propio de individuos que durante varios años han tenido lesiones eccematosas o de dermatitis antes de confirmarse el diagnóstico. Las lesiones cutáneas evolucionan de manera progresiva desde una fase de máculas a otra de placas y al final a otra de tumoraciones cutáneas. Al principio de la enfermedad, las biopsias suelen ser difíciles de interpretar y a veces el diagnóstico sólo se descubre después de observar al paciente durante algún tiempo. En las fases avanzadas, el linfoma puede enviar metástasis a los ganglios linfáticos y a los órganos viscerales. Las personas con este linfoma pueden presentar eritrodermia generalizada y células tumorales circulantes, el llamado síndrome de Sézary. En raros casos, los enfermos con micosis fungoide circunscrita en fase precoz se pueden curar con radioterapia, muchas veces irradiando toda la Linfoma anaplásico de linfocitos T grandes o células nulas Antes, el linfoma anaplásico de linfocitos T grandes o células nulas solía diagnosticarse como un carcinoma indiferenciado o una histiocitosis maligna. El dato del antígeno CD30, o Ki-1 y el hecho de que algunos pacientes con procesos malignos no clasificados con anterioridad poseían este antígeno permitió el reconocimiento de este nuevo tipo de linfoma. Después se pudo confirmar la existencia de esta entidad al descubrirse la t(2;5) y la consiguiente sobreexpresión frecuente de la proteína cinasa del linfoma anaplásico (ALK, anaplastic linfoma kinase). Este linfoma representa cerca de 2% de todos los linfomas no Hodgkin; sus manifestaciones clínicas se muestran en el cuadro 134-10. FIGURA 13410. Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto. Frotis de sangre periférica que muestra células de leucemia con el típico núcleo “en forma de flor”. Neoplasias malignas de las células linfoides TRATAMIENTO Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto La leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto es una manifestación de la infección por el retrovirus HTLV-I. Los pacientes se pueden infectar por vía placentaria, por una transfusión sanguínea o por transmisión sexual del virus. Los pacientes que se contagian a través de la leche materna tienen más probabilidades de enfermar del linfoma, pero este riesgo sigue siendo de sólo 2.5% y el promedio de la latencia es de 55 años. En teoría, la detección de anticuerpos contra HTLV-1 en Estados Unidos y la práctica intensiva de medidas de salud pública, favorecerían la desaparición del linfoma o leucemia de linfocitos T del adulto. La paraparesia espástica tropical es otra manifestación de la infección por el HTLV-I (cap. 225e), aparece después de una latencia más breve (uno a tres años) y es más frecuente en las personas que adquieren el virus en la edad adulta, a través de una transfusión o por contagio sexual. El diagnóstico de linfoma/leucemia de linfocitos T del adulto se detecta cuando un hematopatólogo experto descubre la imagen morfológica típica, un inmunofenotipo de linfocito T (es decir, CD4 positivo) y la presencia en el suero de anticuerpos contra el HTLV-I. En el examen de la sangre periférica suelen observarse células polimorfas anormales CD4-positivas, que son características, con núcleos hendidos y que han recibido el nombre de células “floridas” (fig. 134-10). Existe un subgrupo de pacientes que tienen una evolución clínica lenta y una supervivencia prolongada, pero la mayoría sufre una enfermedad de alta malignidad que se manifiesta por adenopatías, hepatoesplenomegalia, infiltración de la piel, hipercalcemia, lesiones osteolíticas y concentraciones altas de LDH. Las lesiones cutáneas pueden ser pápulas, placas, tumores y úlceras. Las lesiones pulmonares pueden provenir de un tumor o de infección por microorganismos oportunistas, dentro del marco de la inmunodeficiencia primaria en la enfermedad. La afectación de la médula ósea es poco extensa y en general no suelen destacar la anemia ni la trombocitopenia. Aunque el tratamiento con esquemas de quimioterapia antineoplásica combinada puede obtener mejorías objetivas, las verdaderas remisiones completas son raras y los pacientes tienen una mediana de supervivencia de unos siete meses. Un estudio clínico pequeño en fase 2 informó haber obtenido una tasa alta de respuesta con interferón, zidovudina y trióxido de arsénico. 707 CAPÍTULO 134 NEOPLASIAS MALIGNAS DE PRECURSORES DE LOS LINFOCITOS T Leucemia/linfoma linfoblástico de precursores de los linfocitos T Las neoplasias malignas de los precursores de los linfocitos T pueden manifestarse como una ALL o como un linfoma de alta malignidad. Estas neoplasias malignas son más frecuentes en niños y adultos jóvenes y predominan en los varones. La ALL de precursores de los linfocitos T se manifiesta por insuficiencia de médula ósea, aunque la intensidad de la anemia, neutropenia y trombocitopenia es menor casi siempre que en la ALL de precursores de los linfocitos B. Algunas veces, estos pacientes tienen cifras de leucocitos muy altas, una tumoración mediastínica, adenopatías y hepatoesplenomegalia. El linfoma linfoblástico de precursores de los linfocitos T se observa ante todo en varones jóvenes que presentan una gran tumoración mediastínica y derrames pleurales. En ambos casos hay tendencia a la aparición de metástasis en el SNC y es frecuente que el SNC ya esté afectado en el momento del diagnóstico. piel. Los casos más avanzados se han tratado con glucocorticoides tópicos, mostaza nitrogenada tópica, fototerapia, psoraleno con luz ultravioleta A (PUVA), fotoféresis extracorporal, retinoides (bexaroteno), radiaciones con haces de electrones, interferón, anticuerpos, toxinas obtenidas por fusión, inhibidores de la histona desacetilasa y tratamiento citotóxico generalizado. Por desgracia, estos tratamientos son paliativos. 708 El diagnóstico del linfoma anaplásico de linfocitos T grandes/células nulas se establece cuando un hematopatólogo experto reconoce la imagen morfológica típica y se demuestra un inmunofenotipo de linfocito T o de célula nula junto con la positividad del CD30. El diagnóstico se confirma cuando se comprueba la t(2;5) y la sobreexpresión de la proteína ALK. Algunos linfomas difusos de linfocitos B grandes tienen también aspecto anaplásico, pero su evolución clínica o su respuesta al tratamiento son las mismas que las de otros linfomas difusos de linfocitos B grandes. Un pequeño porcentaje de linfomas anaplásicos son ALK-negativos. Los pacientes con linfoma anaplásico de linfocitos T grandes/células nulas suelen ser varones (alrededor de 70%) y jóvenes (mediana de edad, 33 años). Alrededor de 50% de los casos consulta al médico en el estadio I/II y el resto tiene formas más extensas de la enfermedad. Hasta 50% de los pacientes tiene síntomas generales y valores altos de LDH. Es raro que esté afectada la médula ósea o el tubo digestivo, pero la participación de la piel es frecuente. Algunos pacientes con lesiones circunscritas a la piel tienen un proceso distinto y más gradual que se ha denominado linfoma cutáneo anaplásico de linfocitos T grandes/células nulas, que podría estar relacionado con la papulosis linfomatoide. TRATAMIENTO LINFOMA DE LINFOCITOS T GRANDES ANAPLÁSICOS/CÉLULAS NULAS PARTE 7 Oncología y hematología Los regímenes terapéuticos adecuados con otros linfomas agresivos como el linfoma difuso de linfocitos B grandes, deben utilizarse en personas con linfoma de linfocitos T grandes anaplásicos/células nulas, con la excepción de que se omite el rituximab, un anticuerpo específico contra linfocitos B. Es sorprendente que este proceso, dado su aspecto anaplásico, se vincule con mayor supervivencia que ningún otro linfoma de alta malignidad; la supervivencia a cinco años es >75%. Aunque los factores pronóstico tradicionales, como el IPI, permiten anticipar los resultados del tratamiento, otro factor pronóstico importante es la sobreexpresión de la proteína ALK, ya que los pacientes que sobreexpresan esa proteína mejoran más con el tratamiento. Al parecer, el inhibidor de ALK, crizotinib, también es muy activo. Además, la inmunotoxina CD30, que es el brentuximab vedotin, es activa contra la enfermedad. Linfoma de linfocitos T periféricos El linfoma de linfocitos T periféricos constituye un grupo morfológico heterogéneo de neoplasias malignas que tienen en común un inmunofenotipo de linfocito T maduro. Representan alrededor de 7% de todos los casos de linfomas no Hodgkin. Dentro de este grupo de trastornos se observan varios síndromes clínicos distintos. En el cuadro 134-10 se ofrecen las características clínicas del linfoma de linfocitos T periféricos. El diagnóstico del linfoma de linfocitos T periféricos o de cualquiera de sus variedades exige un hematopatólogo experto, una biopsia suficiente y una técnica de inmunofenotipificación. Gran parte de los linfomas de linfocitos T periféricos son CD4+, pero algunos son CD8+, CD4+ y CD8+ o tienen un inmunofenotipo de linfocito NK. No se conoce todavía ninguna anomalía genética característica de este proceso, pero se pueden detectar traslocaciones que afectan a los genes de los receptores de antígenos de los linfocitos T situados en los cromosomas 7 o 14. El diagnóstico diferencial de los pacientes con un presunto linfoma de linfocitos T periféricos debe hacerse con los procesos reactivos que producen infiltración de linfocitos T. En algunos casos, para obtener el diagnóstico será preciso demostrar una población monoclonal de linfocitos T por medio de estudios de reordenamiento del gen de los receptores de los linfocitos T. La valoración inicial de los pacientes con un linfoma de linfocitos T periféricos debe incluir los datos que se indican en el cuadro 134-11 para estadificar a los individuos con linfomas no Hodgkin. Por desgracia, los enfermos con linfomas de linfocitos T periféricos suelen acudir al médico cuando ya tienen signos pronósticos desfavorables: >80% tiene una puntuación de dos o más en el IPI y >30% tiene una puntuación del IPI de cuatro o más. Como es de esperarse, los linfomas de linfocitos T periféricos tienen mal pronóstico y sólo 25% de los pacientes sobrevive cinco años después del diagnóstico. Los esquemas terapéuticos son los mismos que se utilizan para los linfomas difusos de linfocitos B grandes (omitiendo rituximab), pero los individuos con linfomas de linfocitos T periféricos responden peor al tratamiento. Debido a ello, con frecuencia se propone muy pronto el trasplante de células madre hematopoyéticas a los pacientes jóvenes. Se ha observado que los linfomas de linfocitos T periféricos producen varios cuadros clínicos específicos. El linfoma angioinmunoblástico de linfoci- tos T es una de las variedades más frecuentes y representa cerca de 20% de los linfomas de linfocitos T. Por lo general, estos pacientes presentan adenopatías generalizadas, fiebre, pérdida de peso, erupciones cutáneas e hipogammaglobulinemia policlonal. En algunos casos es difícil distinguir a los enfermos que tienen un proceso reactivo de los que padecen un verdadero linfoma. El linfoma extraganglionar de linfocitos T/NK de tipo nasal, denominado también linfoma angiocéntrico, se conocía antes como granuloma letal de la línea media. Este proceso es más frecuente en Asia y Sudamérica que en Estados Unidos y Europa. Se piensa que el EBV tiene una intervención causal. Aunque afecta sobre todo las vías respiratorias superiores, puede localizarse en otros órganos. La evolución es agresiva y es frecuente que los pacientes presenten síntomas de hemofagocitosis. Cuando participan la médula ósea y la sangre puede ser difícil distinguir esta enfermedad de una leucemia. Algunos enfermos mejoran con esquemas enérgicos de quimioterapia antineoplásica combinada, pero en general el pronóstico es desfavorable. El linfoma de linfocitos T intestinal de tipo enteropatía es un trastorno raro propio de los pacientes que padecen una enteropatía sensible al gluten y que no ha sido tratada. A menudo hay consunción y, a veces, perforación intestinal. Su pronóstico es adverso. El linfoma hepatoesplénico de linfocitos T γδ es una enfermedad sistémica que se manifiesta por una infiltración de linfocitos T malignos de los sinusoides hepáticos, esplénicos y de la médula ósea. No suele haber tumoraciones. Esta enfermedad se acompaña de síntomas generales y suele ser difícil de diagnosticar. Los resultados del tratamiento son decepcionantes. El linfoma de linfocitos T del tipo de la paniculitis subcutánea es otro proceso raro que, a menudo, se confunde con una paniculitis. Los pacientes presentan múltiples nódulos subcutáneos que empeoran y pueden acabar ulcerándose. Es frecuente el síndrome de la hematofagocitosis. La respuesta al tratamiento es mala. La aparición de hematofagocitosis (anemia intensa, fagocitosis de los eritrocitos por los monocitos y los macrófagos) en el curso de cualquier linfoma de linfocitos T periféricos suele asociarse a un pronóstico letal. LINFOMA DE HODGKIN Linfoma de Hodgkin clásico En Estados Unidos aparecen cada año unos 9 000 pacientes con linfoma de Hodgkin y no parece que esa frecuencia esté aumentando. Casi siempre hay adenopatías palpables e indoloras; en la mayor parte de los casos, estos ganglios se localizan en el cuello, la región supraclavicular y las axilas. Más de 50% de los pacientes tiene adenopatías mediastínicas en el momento del diagnóstico, que a veces son la primera manifestación del proceso. No es frecuente que la enfermedad de Hodgkin comience a dar síntomas originados por una localización subdiafragmática, salvo en los varones ancianos. Cerca de 33% de los enfermos presenta fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso: son los denominados síntomas B de la clasificación por estadios de Ann Arbor (cuadro 134-8). En ocasiones, el linfoma de Hodgkin puede producir fiebre de origen desconocido. Esta forma de manifestarse es más frecuente en los pacientes geriátricos con enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta de localización abdominal. En casos excepcionales, la fiebre dura días o semanas y, después de un intervalo afebril, vuelve a aparecer. Este curso se denomina fiebre de Pel-Ebstein. En ocasiones, el linfoma de Hodgkin produce manifestaciones poco frecuentes, como ardor intenso e inexplicable, lesiones cutáneas como eritema nudoso y atrofia ictiosiforme, degeneración cerebelosa paraneoplásica y otros efectos paraneoplásicos en el SNC, síndrome nefrótico, anemia hemolítica y trombocitopenia de mecanismo inmunitario, hipercalcemia y dolor en los ganglios linfáticos al consumir alcohol. El diagnóstico de linfoma de Hodgkin se confirma cuando un hematopatólogo experto estudia una muestra de biopsia suficiente. En Estados Unidos se puede afirmar que la mayoría de los pacientes padece la forma de linfoma de Hodgkin denominada esclerosis nodular y que una minoría tiene la variedad llamada de celularidad mixta. Son raras las formas de predominio linfocítico y de reducción linfocítica del linfoma de Hodgkin. Por otro lado, las formas de celularidad mixta o de reducción linfocítica del linfoma de Hodgkin se observan con mayor frecuencia en los pacientes infectados por el VIH (fig. 134-11). El linfoma de Hodgkin es un tumor que se caracteriza por la presencia de células neoplásicas raras que se originan en los linfocitos B (genes de inmunoglobulina que se reacomodan pero no se expresan) en una tumoración que es, en su mayor parte, un infiltrado inflamatorio policlonal, quizá una reacción hacia las citocinas producidas por las células tumorales. El diagnóstico diferencial de una biopsia ganglionar sospechosa de linfoma de Hodgkin comprende procesos inflamatorios, mononucleosis infecciosa, linfomas no Hodgkin, adenopatías inducidas por difenilhidantoinato y neoplasias malignas no linfomatosas. Para valorar la extensión del linfoma de Hodgkin de un paciente hay que hacer una anamnesis y exploración física exhaustivas y obtener una FIGURA 13411. Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. Cerca del centro del campo está una célula de Reed-Sternberg, que es grande, con núcleo bilobulado y alvéolos prominentes, que le dan aspecto de “ojo de búho”. La mayor parte de las células son linfocitos, neutrófilos y eosinófilos normales que forman un infiltrado celular pleiomórfico. LINFOMA DE HODGKIN CLÁSICO Los pacientes que tienen un linfoma de Hodgkin circunscrito se curan >90% de las veces. Cuando hay factores de pronóstico favorable, la radioterapia de campos ampliados consigue una tasa alta de curaciones. Cada vez más pacientes con linfoma de Hodgkin, en cualquiera de sus estadios, se tratan primero con quimioterapia antineoplásica. Cuando la enfermedad está circunscrita o tiene buen pronóstico, los pacientes reciben un breve ciclo de quimioterapia seguido de radiación de los sitios donde hay ganglios afectados. Los individuos con formas más extensas de la enfermedad o los que presentan síntomas B se tratan con un ciclo completo de quimioterapia. Los esquemas de quimioterapia antineoplásica que más se utilizan en el linfoma de Hodgkin son los que contienen doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD). En la actualidad, casi todos los enfermos estadounidenses son sometidos al régimen ABVD, pero ha tenido aceptación creciente la quimioterapia semanal realizada durante 12 semanas, denominada Stanford V, aunque incluye radioterapia, que se ha vinculado con reacciones tóxicas tardías que pueden ser letales como la coronariopatía prematura y segundas neoplasias sólidas. En Europa ha tenido aceptación un régimen a base de altas dosis llamado BEACOPP que incorpora fármacos alquilantes y con él quizá se tenga una mejor respuesta en sujetos con riesgo muy alto. Es factible obtener supervivencia a largo plazo sin enfermedad en personas en la fase avanzada del trastorno, en más de 75% de quienes no tienen síntomas generales y en 60 a 70% de quienes los tienen. A menudo, los pacientes que han recaído después de un primer tratamiento del linfoma de Hodgkin todavía pueden curarse. Un enfermo que ha sufrido una recidiva después de tratarse sólo con radioterapia tiene un pronóstico excelente cuando se trata con quimioterapia. En general, los enfermos que recaen después de un esquema de quimioterapia antineoplásica eficaz no se curan con otro ciclo de quimioterapia administrado en las dosis habituales, pero los casos que logran una remisión inicial prolongada pueden ser una excepción a esta regla. El trasplante de médula autóloga cura a la mitad de los pacientes en quienes los regímenes quimioterápicos, que se supone son eficaces, no inducen remisiones duraderas. La inmunotoxina bretuximab vedotin, quimioterápico dirigido contra CD30 que actúa de manera selectiva en células que expresan CD30, es activo en un entorno de “salvamiento” y se ha integrado en el esquema ABVD, para tratamiento inicial. Enfermedad de Hodgkin nodular de predominio linfocítico Esta variedad del linfoma de Hodgkin se considera hoy en día como una entidad distinta del linfoma de Hodgkin clásico. En las clasificaciones anteriores se señalaba que las biopsias de un subgrupo de pacientes diagnosticados de linfoma de Hodgkin mostraban un predominio de los linfocitos pequeños y era raro encontrar células de Reed-Sternberg (fig. 134-11). Un subgrupo de estos enfermos tiene neoplasias con un perfil de proliferación nodular y una evolución clínica que ha variado en relación con la observada en personas con el clásico linfoma de Hodgkin. Constituye una entidad clínica poco común y compone menos de 5% de los casos de linfoma de Hodgkin. El linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico posee varios rasgos que sugieren la existencia de una posible relación con los linfomas no Hodgkin. Éstos son una proliferación clonal de linfocitos B y un inmunofenotipo característico; las células tumorales expresan la cadena J y muestran el CD45 y el antígeno de membrana epitelial (EMA, epithelial membrane antigen), pero no expresan dos marcadores que suelen observarse en las células de Reed Sternberg, el CD30 y el CD15. Este linfoma tiene tendencia a seguir una evolución recidivante crónica y a veces se transforma en un linfoma difuso de linfocitos B grandes. El tratamiento del linfoma de Hodgkin nodular de predominio linfocítico es un tema polémico. Algunos médicos creen que estos enfermos no deben tratarse, sino someterse tan sólo a una estrecha vigilancia; pero en Estados Unidos, casi todos los médicos tratan las formas circunscritas de esta enfermedad con radioterapia, y las formas diseminadas, con los esquemas que se emplean en los pacientes con linfoma de Hodgkin clásico. Independientemente del tratamiento que se aplique, en la mayor parte de las series publicadas se cita una supervivencia a largo plazo de >80 por ciento. Neoplasias malignas de las células linfoides TRATAMIENTO 709 CAPÍTULO 134 biometría hemática completa, con velocidad de eritrosedimentación; análisis de bioquímica sérica, incluida la LDH; radiografía de tórax; CT de tórax, abdomen y pelvis, y una biopsia de la médula ósea. En muchos casos también se efectúa PET o una gammagrafía con galio. La linfangiografía de ambos pies, a pesar de que pocas veces se utiliza, puede resultar útil. Los dos estudios mencionados también son muy útiles al terminar el tratamiento para corroborar la remisión. Alguna vez tuvieron gran aceptación las laparotomías para estadificación en gran parte de los sujetos con linfoma de Hodgkin, pero en la actualidad rara vez se efectúan, porque se ha dependido cada vez más de tratamientos generalizados y no locales. Debido al alto porcentaje de curaciones que se obtienen hoy en día en los individuos con linfoma de Hodgkin, el principal objetivo de la investigación clínica son las complicaciones a largo plazo de esta enfermedad. En realidad, en algunas series donde los pacientes estaban en las primeras fases del proceso, la mayor parte de los fallecimientos se debió a las complicaciones tardías del tratamiento y no al propio linfoma de Hodgkin. Esto es en especial cierto en los pacientes con formas circunscritas de la enfermedad. Los efectos secundarios tardíos más graves son las segundas neoplasias malignas y las lesiones cardiacas. En los 10 primeros años que siguen a la administración de un esquema de quimioterapia combinada con fármacos alquilantes y radioterapia, los pacientes están expuestos a enfermar de leucemia aguda. Y este riesgo parece ser mayor con los esquemas de tipo MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina, prednisona) que con los de ABVD. El riesgo de que surja leucemia aguda después de tratar linfoma de Hodgkin también depende del número de exposiciones a sustancias con potencial leucemógeno (como serían múltiples tratamientos después de la recidiva) y de la edad del sujeto tratado, y están expuestos a un riesgo particularmente alto quienes tienen >60 años de edad. Otra complicación del tratamiento del linfoma de Hodgkin que se ha convertido en un problema importante es el desarrollo de carcinomas. Estos tumores suelen aparecer ≥10 años después del tratamiento y se asocian más a la radioterapia que a la quimioterapia. Por esta razón, las mujeres que se someten a radiación del tórax para tratar el linfoma de Hodgkin deben hacerse mamografías de detección cinco a 10 años después del tratamiento y a todos los pacientes de linfoma de Hodgkin que reciben radioterapia del tórax hay que aconsejarles que dejen de fumar. La radiación del tórax acelera también las coronariopatías y hay que recomendar a los enfermos que reduzcan al mínimo los factores de riesgo coronario, como el hábito de fumar y las concentraciones altas de colesterol. La radioterapia de la columna cervical aumenta el riesgo de aterosclerosis carotídea y apoplejía. Además hay otros efectos tardíos consecutivos al tratamiento del linfoma de Hodgkin. La radioterapia del tórax supone un alto riesgo para el desarrollo de hipotiroidismo y hay que vigilar a los enfermos por si aparece esta complicación; debe medirse de manera periódica la tirotropina para diagnosticar el proceso antes de que comience a dar síntomas. El síndrome de Lhermitte se observa en cerca de 15% de los pacientes que se han sometido a radiación del tórax. Este síndrome se manifiesta porque la flexión del cuello produce una sensación de “descarga eléctrica” en los miembros inferiores. La esterilidad es un tema que preocupa a todos los pacientes que se someten al tratamiento del linfoma de Hodgkin. Tanto en la mujer como en el varón, el riesgo de esterilidad permanente depende de la edad, y los pacientes jóvenes son quienes tienen más probabilidades de recuperar la fecundidad. Además, con el esquema ABVD hay mayor probabilidad de conservar la fertilidad. 710 TRASTORNOS AFINES A LOS LINFOMAS PARTE 7 Oncología y hematología El padecimiento más frecuente que los anatomopatólogos y los médicos pueden confundir con un linfoma es la hiperplasia linfoide reactiva atípica. Estos pacientes pueden tener adenopatías circunscritas o generalizadas y también los síntomas generales de los linfomas. Las causas subyacentes de la hiperplasia linfoide reactiva son una reacción al difenilhidantoinato o a la carbamazepina. Hay procesos inmunitarios que pueden producir adenopatías, como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, ciertas infecciones virales como el citomegalovirus y el EBV, e infecciones bacterianas como la linforreticulosis benigna (cap. 79). Si no se logra un diagnóstico concluyente después de una primera biopsia, la vigilancia sucesiva, la realización de nuevas pruebas diagnósticas y la repetición de la biopsia, si es necesario, son los pasos que marcan la conducta adecuada en estos casos y no la aplicación de un tratamiento. Algunos trastornos específicos que pueden confundirse con un linfoma incluyen la enfermedad de Castleman, que puede manifestarse por adenopatías localizadas o diseminadas; algunos pacientes tienen síntomas generales. La forma diseminada suele acompañarse de anemia y de hipergammaglobulinemia policlonal y el proceso parece estar relacionado con la sobreproducción de interleucina 6, elaborada tal vez por el virus herpético 8. En los pacientes que presentan formas circunscritas de la enfermedad, el tratamiento local puede ser eficaz, mientras que aquellos con formas diseminadas suelen tratarse al principio con glucocorticoides administrados por vía sistémica. El tratamiento dirigido a IL-6 (tocilizumab) ha producido respuestas a corto plazo. Al parecer el rituximab produce remisiones más duraderas que el dosilizumab. La histiocitosis sinusal con adenopatías masivas (enfermedad de Rosai-Dorfman) suele afectar a niños y adultos jóvenes y se manifiesta por adenopatías voluminosas. Por lo general, este trastorno no es progresivo y cura en forma espontánea, pero los pacientes pueden presentar anemia hemolítica autoinmunitaria. La papulosis linfomatoide es un proceso linfoproliferativo cutáneo que en muchas ocasiones se confunde con un linfoma anaplásico de linfocitos grandes que afecta la piel. Las células de la papulosis linfomatoide son similares a las observadas en los linfomas y se tiñen con los colorantes del CD30 y algunas veces se observan reordenamientos del gen de los receptores de los linfocitos T. Sin embargo, este proceso se caracteriza por lesiones cutáneas que aparecen y desaparecen una y otra vez y que muchas veces curan y dejan pequeñas cicatrices. Si no hay una comunicación eficaz entre el médico y el anatomopatólogo sobre la evolución clínica del paciente, se puede llegar a un diagnóstico erróneo. Como en general el cuadro clínico suele ser benigno, la confusión diagnóstica implica un grave error. Reconocimiento El Dr. James Armitage fue el coautor de este capítulo en las ediciones anteriores y mucho de ese material forma parte de esta edición. 135e Neoplasias malignas hematológicas menos frecuentes Ayalew Tefferi, Dan L. Longo Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e Las neoplasias linfoides más frecuentes se exponen en el capítulo 134; las leucemias mieloides en los capítulos 132 y 133; los síndromes mielodisplásicos en el capítulo 130, y los síndromes mieloproliferativos en el capítulo 131. Este capítulo revisa las formas poco frecuentes de neoplasias hematológicas. Cada una de las entidades patológicas abarca <1% de las neoplasias malignas de la sangre. NEOPLASIAS MALIGNAS LINFOIDES En el capítulo 134 se exponen las neoplasias de las células precursoras de los linfocitos B y T. Todos los tumores linfoides que se exponen en este capítulo se refieren a los linfocitos B o T maduros y a las neoplasias de linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer). 136 Trastornos de las células plasmáticas Nikhil C. Munshi, Dan L. Longo, Kenneth C. Anderson Los trastornos de las células plasmáticas son neoplasias monoclonales relacionadas entre sí porque proceden de progenitores comunes pertenecientes a la línea celular de los linfocitos B. El mieloma múltiple, la macroglobulinemia de Waldenström, la amiloidosis primaria (cap. 137) y las enfermedades de las cadenas pesadas son los procesos que integran este grupo, y que se conocen por varios sinónimos como gammapatías monoclonales, paraproteinemias, discrasias de células plasmáticas y disproteinemias. Los linfocitos B maduros destinados a elaborar la IgG presentan en su superficie moléculas de inmunoglobulina de los isotipos de cadenas pesadas M y G, isotipos que tienen idiotipos idénticos (regiones variables). En condiciones normales, la maduración de las células plasmáticas secretoras de anticuerpos es estimulada por la exposición al antígeno para el cual la inmunoglobulina de superficie posee especificidad; sin embargo, en los trastornos de las células plasmáticas se pierde el control de este proceso. Las manifestaciones clínicas de todos los trastornos de las células plasmáticas están relacionadas con la expansión de las células neoplásicas, con la secreción de productos celulares (moléculas o subunidades de inmunoglobulinas, linfocinas) y, hasta cierto punto, con la respuesta del hospedador al tumor. El desarrollo normal de los linfocitos B se revisa en el capítulo 372e y se representa en la figura 134-2. Las moléculas de inmunoglobulinas que forman los determinantes antigénicos tienen tres categorías de variaciones estructurales que se utilizan para clasificar las inmunoglobulinas. Los isotipos son los determinantes que distinguen las principales clases de anticuerpos de una determinada especie y son iguales en todos los individuos normales de esa especie. Por tanto, los determinantes isotípicos son, por definición, reconocidos por los anticuerpos de una especie distinta (sueros heterólogos), pero no por los anticuerpos de la misma especie (sueros homólogos). Hay cinco isotipos de cadenas pesadas (M, G, A, D, E) y dos isotipos de cadenas ligeras (κ, λ). Los alotipos son determinantes específicos que reflejan las pequeñas diferencias constantes que presentan los individuos de la misma especie en las secuencias de aminoácidos de las inmunoglobulinas, por lo demás similares. Esas diferencias están determinadas por genes alélicos y, por definición, son detectadas por los anticuerpos formados por la misma especie. Los idiotipos son el tercer grupo de determinantes antigénicos. Son exclusivos de las moléculas elaboradas por un determinado clon de células productoras de anticuerpos. Los idiotipos están constituidos por la estructura exclusiva de la porción de la molécula que se une al antígeno. Las moléculas de anticuerpos (fig. 136-1) están formadas por dos cadenas pesadas (peso molecular de casi 50 000) y dos cadenas ligeras (peso molecular de casi 25 000). Cada cadena consta de una porción constante (variabilidad limitada en la secuencia de aminoácidos) y una región variable (gran variabilidad de esas secuencias). Las cadenas pesadas y ligeras están unidas por puentes disulfuro y alineadas de tal forma que sus regiones variables están adosadas. La región variable constituye el sitio de reconocimiento antigénico de la molécula del anticuerpo; sus peculiares rasgos estructurales forman un conjunto especial de determinantes, o idiotipos, que son marcadores confiables de un determinado clon de células, porque cada anticuerpo es elaborado y secretado por un solo clon. Cada cadena es especificada por distintos genes, sintetizada por separado y ensamblada para formar una molécula de anticuerpo intacta después de su traducción. Dada la mecánica de los reordenamientos génicos que se necesitan para codificar las regiones variables de las inmunoglobulinas (unión VDJ en las cadenas pesadas, unión VJ en las cadenas ligeras), un determinado clon sólo reordena uno de los dos cromosomas para producir una molécula de inmunoglobulina que posee un solo isotipo de cadena ligera y un solo alotipo (exclusión alélica) (fig. 136-1). Después de la exposición al antígeno, la región variable se puede asociar al isotipo de una nueva cadena pesada (cambio de clase). Cada clon de células efectúa estos reordenamientos genéticos secuenciales de un modo exclusivo. Esto determina que cada clon produzca una sola clase de moléculas de inmunoglobulinas. La mayor parte de las células sintetiza un leve exceso de cadenas ligeras, que son secretadas como cadenas libres por las células plasmáticas y eliminadas por el riñón, aunque cada día se excretan <10 mg de esas cadenas ligeras. El análisis electroforético permite separar los componentes de las proteínas séricas (fig. 136-2). Las inmunoglobulinas se desplazan de manera heterogénea en un campo eléctrico y forman un pico ancho en la región 711 Locus λ de cadena ligera L1 Vλ1 L2 Vλ2 L Vλ–30 Locus κ de cadena ligera L1 Vκ1 L2 Vκ 2 L3 Vκ3 L Vκ–36 Locus de cadena pesada L1 VH1 L2 VH2 L3 VH3 LH VH–40 Jλ1 Jκ1–5 Cλ1 Jλ2 Cλ2 J λ4 Cλ4 Cκ DH1–23 JH 1–6 Cadena ligera Cμ Cadena pesada C L V J C L V D J L V DJ DNA Recombinación somática C D-J reordenado se une a DNA Recombinación somática C L V J C L V DJ L V J C L V DJ Transcripción C RNA Transcriptor primario de RNA AAA AAA Corte y empalme C L V J L C mRNA V DJ AAA AAA Traducción VL CH3 CL CH2 Cadena de polipéptido VH CH1 FIGURA 1361. Aspectos genéticos de las inmunoglobulinas y relaciones de los segmentos génicos con proteínas de anticuerpos. El segmento superior de la figura es un esquema de la organización de los genes de inmunoglobulinas, λ en el cromosoma 22, κ en el cromosoma 2 y el locus de la cadena pesada del cromosoma 14. El locus de la cadena pesada tiene más de dos megabases y algunos de los segmentos del gen de la región D tienen una longitud de unas cuantas bases, de tal forma que la figura señala la relación esquemática entre los segmentos, pero no en su tamaño real. El segmento inferior de la figura indica las fases continuas desde los segmentos no contiguos de genes de líneas germinativas hasta la molécula intacta de anticuerpos. Los dos fenómenos de recombinación yuxtaponen los segmentos V/D/J o (V/J en caso de cadenas ligeras). El gen redispuesto es transcrito y el corte y empalme de RNA separa secuencias intermedias para producir un mRNA que como fase siguiente será “traducido” en una cadena ligera o pesada del anticuerpo. Los sitios del anticuerpo que se unen al antígeno (las llamadas regiones CDR3) son codificadas por los segmentos D y J de cadenas pesadas y los segmentos J de cadenas ligeras. (Con autorización de K Murphy: Janeway’s Immunobiology, 8th ed. Garland Science, 2011.) gamma, el cual suele aumentar en el suero de los pacientes y animales afectados por tumores de células plasmáticas. Aparece entonces en esa región un pico agudo llamado componente M (M, de monoclonal). Con menos frecuencia, el pico M aparece en las regiones β2 o α2 de las globulinas. Para que puedan detectarse con este método tiene que haber una concentración mínima de anticuerpos de 5 g/L (0.5 g/100 mL), cifra que corresponde a cerca de 109 células productoras del anticuerpo. Para confirmar que dicho componente M es en realidad monoclonal e investigar el tipo de inmunoglobulina, se realiza una inmunoelectroforesis, que revela una sola cadena ligera o pesada. Así pues, la inmunoelectroforesis y la electroforesis permiten realizar una valoración cualitativa y cuantitativa, respectivamente, del componente M; una vez confirmada la existencia de éste, la cantidad de inmunoglobulinas séricas de un determinado enfermo es una medida fiel de la masa tumoral, y vuelven al componente M un excelente marcador tumoral para orientar el tratamiento, aunque no es lo bastante específico como prueba de detección sistemática en pacientes asintomáticos. Además de los trastornos de las células plasmáticas, también pueden detectarse componentes M en otras neoplasias linfoides, como la leucemia Trastornos de las células plasmáticas V-J o V-DJ se unen con DNA reordenado Proteína CAPÍTULO 136 DNA germinal 712 SP G A M Normal Κ λ SP G A M Κ Incremento policlonal λ SP G A M Κ λ IgG lambda monoclonal PARTE 7 Oncología y hematología FIGURA 1362. Patrones representativos de la electroforesis sérica e inmunofijación. Los recuadros de la parte superior representan gel de agarosa, los de la porción media corresponden al trazo densitométrico del gel y los de la parte inferior son patrones de inmunofijación. El recuadro del lado izquierdo ilustra el patrón normal de las proteínas séricas en la electroforesis. Ante el hecho de que existen numerosas inmunoglobulinas en el suero, su motilidad diversa en un campo eléctrico produce una espiga ancha. En las enfermedades que se acompañan de aumento de inmunoglobulinas policlonales, la espiga ancha es más prominente (recuadro del medio). En las gammapatías monoclonales, el predominio de un producto de una sola célula produce una espiga similar a una “torre de iglesia”, casi siempre en la región de la globulina γ (recuadro del lado derecho). La inmunofijación (recuadro inferior) identifica el tipo de inmunoglobulina. Por ejemplo, el incremento normal y policlonal de inmunoglobulinas no produce bandas distintas; sin embargo, el recuadro del lado derecho muestra bandas definidas en los carriles de la IgG y la proteína lambda, lo que confirma la presencia de proteína monoclonal IgG lambda. (Por cortesía de Dr. Neal I. Lindeman, con autorización.) linfocítica crónica y los linfomas de linfocitos B o T; en neoplasias no linfoides, como la leucemia mieloide crónica, el cáncer de mama o de colon; en enfermedades no tumorales diversas como la sarcoidosis, enfermedades parasitarias, de Gaucher y la piodermia gangrenosa, y en una serie de procesos autoinmunitarios como la artritis reumatoide, la miastenia grave y la enfermedad por crioaglutininas. También se observan proteínas monoclonales en personas con inmunodeficiencia después de trasplante de órganos, y en contadas ocasiones, del trasplante alógeno. Cuando menos dos dermatosis muy raras como son el liquen mixedematoso (o mucinosis papulosa) y el xantogranuloma necrobiótico, se asocian a una gammapatía monoclonal. En la mucinosis papulosa se deposita IgG fuertemente catiónica en la dermis de los pacientes; es posible que dicha especificidad por un órgano refleje la especificidad que posee el anticuerpo por algún componente antigénico de la dermis. El xantogranuloma necrobiótico es una infiltración histiocítica de la piel, por lo común de la cara, que origina nódulos rojos o amarillos que a veces se agrandan y adoptan la forma de placas. Cerca de 10% evoluciona hasta producir mieloma. Cerca de 5% de los pacientes con neuropatía sensitivomotora también tiene paraproteínas monoclonales. En los trastornos de las células plasmáticas, la naturaleza del componente M es variable. Puede ser una molécula de anticuerpo intacta de cualquier subclase de cadena pesada, o bien ser un anticuerpo alterado o un fragmento del mismo. Pueden formarse sólo cadenas ligeras o cadenas pesadas. En algunos tumores de células plasmáticas, como los plasmocitomas extramedulares u óseos solitarios, el componente M aparece sólo en menos de 33% de los pacientes. En casi 20% de mielomas se producen sólo cadenas ligeras que a menudo se excretan por la orina como proteína de Bence Jones. La frecuencia de los mielomas con una determinada clase de cadena pesada es, en términos generales, proporcional a la concentración de esa cadena en el suero y, por tanto, los mielomas IgG son más frecuentes que los mielomas IgA e IgD. En cerca de 1% de los pacientes con mieloma se observa gammapatía biclonal o triclonal. MIELOMA MÚLTIPLE DEFINICIÓN El mieloma múltiple constituye una proliferación maligna de las células plasmáticas derivadas de un solo clon. El tumor, sus productos y la respuesta del hospedador a ellos ocasionan diversos trastornos funcionales orgánicos y síntomas como dolores óseos o fracturas, insuficiencia renal, predisposición a infecciones, anemia, hipercalciemia y, en ocasiones, trastornos de la coagulación, síntomas neurológicos y manifestaciones vasculares de hiperviscosidad. ETIOLOGÍA Se desconoce la causa del mieloma. Este tumor aparece con mayor frecuencia en los individuos expuestos a la radiación de las ojivas nucleares durante la Segunda Guerra Mundial, después de 20 años de latencia. El mieloma se ha observado con más frecuencia de la esperada entre campesinos, carpinteros, curtidores de piel y los que tienen contacto con productos del petróleo. En pacientes de mieloma se han detectado diversas alteraciones cromosómicas: hiperdiploidía, deleciones 13q14, traslocaciones t (11;14) (q13;q32) (t/4;14) (t16:q32) y, t(14;16) y deleciones 17p13. Las pruebas tienen gran peso en el sentido en que los errores en la recombinación por recambio (el mecanismo genético para cambiar el isotipo de la cadena pesada de anticuerpos) participan en el proceso de transformación. Sin embargo, no se identifica una vía patógena molecular común. Los estudios de secuencias de genoma no han identificado mutación recurrente alguna con frecuencias >20%; las mutaciones N-ras, K-ras y B-raf son las más comunes y aparecen en combinación en más de 40% de los pacientes. Hay datos de grupos complejos de variantes subclonales en el diagnóstico que con el paso del tiempo adquieren mutaciones adicionales que denotan la evolución genómica que impulsa la evolución de la enfermedad. El fenómeno neoplásico en el mieloma puede abarcar células en etapa más temprana de la diferenciación de linfocitos B que en la de plasmacitos. La interleucina (IL-6) pudiera intervenir para “impulsar” la proliferación de células de mieloma. Sigue siendo difícil diferenciar entre los plasmacitos benignos y los malignos, con base en criterios morfológicos, en todos los casos, salvo unos cuantos (fig. 136-3). INCIDENCIA Y PREVALENCIA En el año 2014 se diagnosticaron en Estados Unidos 24 050 casos de mieloma, y 11 090 personas fallecieron a consecuencia de esta enfermedad. La incidencia del mieloma aumenta con la edad. La mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 70 años. Es un proceso poco común en menores de 40 años. Afecta un poco más a varones que a mujeres, e incide dos veces más en personas de raza negra que en caucásicos. El mieloma FIGURA 1363. Mieloma múltiple (médula). Las células muestran las características morfológicas típicas de las células plasmáticas, que son células redondas u ovales con un núcleo excéntrico compuesto de cromatina vastamente agrupada, un citoplasma densamente basófilo y una zona perinuclear clara que contiene el aparato de Golgi. Se observan células plasmáticas malignas binucleadas y multinucleadas. Célula MM Señalización mediada por citocinas Raf MEK JAK STAT3 Señalización mediada por adhesión BCl-xL Mcl-1 Interacciones con moléculas de adhesión Akt NF-κB Ciclina D FKHR p21 PKC Proliferación Farmacoresistencia antiapoptosis Bad PI3-K Citocinas IL-6 VEGF IGF-1 SDF-1α p42/44 MAPK Ciclo celular Migración NF-κB BMSC FIGURA 1364. Patogenia del mieloma múltiple. Las células del mieloma múltiple interactúan con las células del estroma de la médula ósea y las proteínas de la matriz extracelular por medio de moléculas de adhesión, lo que desencadena la señalización mediada por la adhesión, así como la producción de citocinas. Este fenómeno desencadena la señalización mediada por citocinas que tienen efectos de crecimiento, supervivencia y antiapoptósicos, además de la aparición de farmacorresistencia. Trastornos de las células plasmáticas CONSIDERACIONES GLOBALES La incidencia del mieloma alcanza su máximo en los estadounidenses de raza negra y habitantes de las islas del Pacífico; la tasa es intermedia en europeos y sujetos de raza blanca estadounidenses y mínima en países en desarrollo, incluidos los de Asia. La mayor incidencia en países más desarrollados puede ser consecuencia de una combinación de esperanza más larga de vida y mayor vigilancia médica. En otros grupos étnicos, como hawaianos, latinos, mujeres de origen hispano, indios estadounidenses de Nuevo México y nativos de Alaska, la incidencia es mayor en comparación con estadounidenses caucásicos en la misma área geográfica. Las poblaciones china y japonesa tienen mayor incidencia que las de raza blanca. En la región del Mediterráneo prevalece la enfermedad inmunoproliferativa de intestino delgado, con enfermedad de cadenas pesadas α. Pese a las diferencias en la prevalencia, las características, la respuesta al tratamiento y el pronóstico del mieloma son similares en todo el mundo. 713 CAPÍTULO 136 representa alrededor de 1.3% de todas las neoplasias en la raza blanca y de 2% en la raza negra, 13% de todos los cánceres hematológicos en caucásicos y 33% en personas de raza negra. PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las células del mieloma múltiple (MM) se unen por medio de moléculas de adhesión en la superficie, a células de estroma de médula ósea (BMSC, bone marrow stromal cell) y a la matriz extracelular (ECM, extracelular matrix), que incita la proliferación de células MM y su supervivencia, resistencia a fármacos y migración en el entorno de la médula ósea (fig. 136-4). Estos efectos son causados por la unión directa con células MM y BMSC y la inducción de algunas citocinas como IL-6 y los factores de crecimiento 1 similares a la insulina (IGF-1, insulin-like growth factor-1), endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth factor) y el derivado de células de estroma (SDF, stromal cell-derived growth factor)-1α. El crecimiento, la resistencia a fármacos y la migración son mediados por la proteína cinasa mediada por Ras/Raf/mitógeno, por fosfatidilinositol 3-cinasa (phosphatidylinositol 3-kinase, PI3-K)/Akt y la proteína cinasa C que envía señales para iniciar cascadas, respectivamente. El síntoma más frecuente del mieloma es el dolor óseo y ocurre en casi 70% de los casos. A diferencia del dolor de las metástasis carcinomatosas, que suelen empeorar por la noche, el del mieloma se desencadena con los movimientos. Un dolor localizado y persistente en un paciente con mieloma suele indicar una fractura patológica. Las lesiones óseas del mieloma las ocasiona la proliferación de las células tumorales y la activación de los osteoclastos que destruyen el hueso. Los osteoclastos reaccionan a la administración de los llamados factores activadores de osteoclastos (OAF, osteoclast activating factors) que son sintetizados por las células de mieloma (la actividad de dichos factores puede ser mediada por algunas citocinas, como IL-1, linfotoxina, VEGF, ligando del activador del receptor de NF-κB [RANK, receptor activator of NF-κB], factor inhibidor macrofágico [MIP, macrophage inhibitory factor]-1α y factor de necrosis tumoral [TNF, tumor necrosis factor]). Las lesiones óseas son de naturaleza lítica y rara vez se acompañan de formación osteoblástica de hueso nuevo debido a que es suprimida por la proteína de dickhoff-1 (DKK-1) producida por las células de mieloma. Por tanto, la gammagrafía ósea tiene menos valor diagnóstico que las radiografías simples. La osteólisis causa una cuantiosa movilización del calcio óseo, y el cuadro clínico puede estar dominado por las complicaciones graves de la hipercalcemia aguda y crónica (véase más adelante en este capítulo). Las lesiones óseas localizadas pueden aumentar de tamaño hasta el punto de aparecer tumoraciones palpables, en especial en el cráneo (fig. 136-5), clavículas y esternón; los colapsos vertebrales pueden causar síntomas de compresión de la médula espinal. El siguiente problema clínico que se observa con más frecuencia en los pacientes con mieloma es la predisposición a infecciones bacterianas. Las más habituales son la neumonía y la pielonefritis, y los microorganismos patógenos más habituales son Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus y Klebsie- 714 FIGURA 1365. Lesiones óseas en el mieloma múltiple. El cráneo muestra las típicas lesiones en sacabocado, características del mieloma múltiple. La imagen representa una lesión osteolítica pura con poca o ninguna actividad osteoblástica. (Por cortesía de la Dra. Geraldine Schechter, con autorización.) PARTE 7 Oncología y hematología lla pneumoniae en los pulmones, y Escherichia coli y otras bacterias gramnegativas en el aparato urinario. En casi 25% de los pacientes, las primeras manifestaciones son las infecciones recidivantes, y más de 75% de los sujetos padece una infección grave en algún momento de la evolución de la enfermedad. Los factores que favorecen la predisposición a las infecciones son diversos: en primer lugar, los pacientes con mieloma tienen hipogammaglobulinemia difusa si se excluye el componente M. La hipogammaglobulinemia está relacionada con la menor producción y la mayor destrucción de los anticuerpos normales. Además, algunos pacientes generan una población de células reguladoras circulantes en respuesta al mieloma que son capaces de suprimir la síntesis de los anticuerpos normales. En el caso del mieloma IgG, los anticuerpos IgG normales se destruyen con más rapidez de la normal porque el catabolismo de los anticuerpos IgG varía directamente con su concentración sérica. El gran componente M da lugar a tasas catabólicas fraccionadas de 8 a 16% en lugar de 2% normal. Estos pacientes tienen respuestas de anticuerpos muy insuficientes, en especial frente a los antígenos de tipo polisacárido, como los que existen en las paredes de las células bacterianas. La mayor parte de las pruebas utilizadas para medir la función de los linfocitos T son normales en el mieloma, pero puede haber un descenso de un subgrupo de linfocitos CD4+. Los granulocitos contienen poca lisozima, y la migración leucocítica es más lenta de lo normal en los individuos con mieloma, quizá como resultado de algún producto del tumor. También hay varias anomalías en las funciones del complemento en los pacientes con mieloma. Todos estos factores contribuyen a la deficiencia inmunitaria de estos enfermos. Algunos fármacos de uso común como la dexametasona suprimen las respuestas inmunitarias e incrementan la susceptibilidad a la infección, y el bortezomib predispone a la reactivación del herpesvirus. Aparece insuficiencia renal en 25% de los individuos con mieloma, y en más de la mitad se descubre alguna afectación renal. Hay muchos factores que la favorecen. La hipercalcemia es la causa más frecuente de insuficiencia renal, pero también contribuyen el depósito de sustancia amiloide en los glomérulos, la hiperuricemia, infecciones repetidas, uso frecuente de antiinflamatorios no esteroideos para aliviar el dolor, uso de medios de contraste yodados para estudios de imágenes, bisfosfonatos y, en ocasiones, la infiltración del riñón por las células mielomatosas. Sin embargo, son casi constantes las lesiones tubulares asociadas a la excreción de cadenas ligeras. En condiciones normales, las cadenas ligeras filtradas por los glomérulos se reabsorben en los túbulos y se catabolizan en ellos. Si la oferta de cadenas ligeras a los túbulos aumenta, la sobrecarga de estas proteínas produce lesiones de las células tubulares, ya sea por acción tóxica directa de las cadenas ligeras o, en forma indirecta, por la liberación de enzimas lisosómicas intracelulares. La primera manifestación de esta lesión tubular es el síndrome de Fanconi del adulto (una acidosis tubular proximal renal de tipo 2) que cursa con aumento de las pérdidas urinarias de glucosa y aminoácidos, más un defecto de la capacidad del riñón para acidificar y concentrar la orina. La proteinuria no se acompaña de hipertensión y casi todas las proteínas son cadenas ligeras. En general, la orina contiene poca albúmina, porque la función glomerular suele ser normal. Cuando hay lesiones glomerulares, también se observa proteinuria no selectiva. Los individuos con mieloma tienen también un menor desequilibrio aniónico [es decir, Na+ − (Cl− + HCO3−)] porque el componente M es catiónico e induce la retención de cloruro. Esto suele acompañarse de una hiponatremia que se considera de naturaleza artificial (pseudohiponatremia) porque cada volumen de suero contiene menos agua como consecuencia de la mayor cantidad de proteínas. La disfunción renal causada por la enfermedad de depósito de cadenas ligeras, la nefropatía por cilindros de las mismas cadenas y la amiloidosis, son en parte reversibles con tratamiento eficaz. Los individuos con mielomas, si se deshidratan, son susceptibles a presentar insuficiencia renal aguda. Cerca de 80% de los pacientes con mieloma padece anemia normocítica y normocrómica. Por lo general es secundaria a la sustitución de la médula sana por las células neoplásicas cada vez más abundantes, a la inhibición de la hematopoyesis por factores elaborados por el tumor y a la reducción de la producción renal de eritropoyetina. Además, puede haber una ligera hemólisis que contribuye a la anemia. Un porcentaje de pacientes mayor del esperado tiene anemia megaloblástica por déficit de folatos o por déficit de vitamina B12. Tanto la granulocitopenia como la trombocitopenia son muy raras, con excepción de los casos en que son inducidas por el tratamiento. Se observan a veces anomalías de coagulación por la imposibilidad de las plaquetas recubiertas de anticuerpos para funcionar de manera apropiada; por la interacción del componente M con los factores de coagulación I, II, V, VII u VIII; por la presencia de anticuerpos contra factores de coagulación, o por el daño del endotelio por amiloide. También ocurre trombosis venosa profunda con el uso de talidomida, lenalidomida o pomalidomida en combinación con dexametasona. Si el componente M forma crioglobulinas, pueden aparecer alteraciones circulatorias y el fenómeno de Raynaud, y de acuerdo con las propiedades físicas del componente M (sobre todo con las paraproteínas IgM, IgG3 e IgA) pueden aparecer síndromes de hiperviscosidad. La hiperviscosidad se define en función de la viscosidad relativa del suero en comparación con la del agua. Normalmente, la viscosidad relativa del suero es de 1.8 (es decir, el suero es casi dos veces más viscoso que el agua). Los síntomas de hiperviscosidad aparecen en un nivel superior al de 4 centipoises (cP), nivel que se alcanza por lo común con concentraciones de paraproteína de casi 40 g/L (4 g/100 mL), correspondiente a IgM; 50 g/L (5 g/100 mL) en lo que toca a IgG3 y 70 g/L (7 g/100 mL) para IgA; sin embargo, con base en las propiedades químicas y físicas de la molécula de paraproteína, en ocasiones se observa el fenómeno con menores concentraciones. Las manifestaciones neurológicas se advierten en una minoría de pacientes, pero por lo común tienen muchas causas. La hipercalcemia puede ocasionar letargia, debilidad, depresión y confusión. La hiperviscosidad causa cefalea, fatiga, disnea, exacerbación o desencadenamiento de insuficiencia cardiaca, trastornos visuales, ataxia, vértigo, retinopatía, somnolencia y coma. Las lesiones y colapsos óseos producen a veces compresión de la médula espinal, dolores radiculares y pérdida del control esfinteriano del ano y la vejiga. La infiltración de los nervios periféricos por la sustancia amiloide puede causar el síndrome del túnel del carpo y otras mononeuropatías y polineuropatías sensitivomotoras. La neuropatía de la gammapatía monoclonal de importancia incierta (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance) y el mieloma son con más frecuencia sensitivos que motores y se acompañan de IgM más que de otros isotipos. En >50% de personas con neuropatía, la proteína monoclonal IgM se orienta contra la globulina que acompaña a la mielina (MAG; myelin-associated globulin). Asimismo, la neuropatía sensitiva es un efecto secundario de la talidomida y el bortezomib. Gran parte de las manifestaciones clínicas del mieloma, como la compresión medular, las fracturas patológicas, la hiperviscosidad, la septicemia y la hipercalcemia, pueden dar lugar a cuadros de urgencia médica. A pesar de la amplia distribución de las células plasmáticas en el organismo, la expansión del tumor predomina en el hueso y la médula ósea y por razones desconocidas raras veces causa un aumento de tamaño del tejido linfático del bazo, los ganglios linfáticos y el intestino. DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN Para establecer el diagnóstico de mieloma debe ocurrir plasmacitosis medular (>10%), un componente M en suero, orina o en ambos líquidos, y daño terminal de órgano detallado en el cuadro 136-1. Los plasmacitos de médula ósea son CD138, y muestran una cadena ligera positiva kappa o lambda monoclonal. Los diagnósticos diferenciales principales en los pacientes con mieloma son MGUS y mieloma múltiple latente (SMM, smoldering multiple mieloma). Estas últimas son mucho más frecuentes que el mieloma; afectan a 1% de la población >50 años e incluso a 10% de individuos >75 años. En el cuadro 136-1 se describen criterios diagnósticos para CUADRO 1361 Criterios diagnósticos del mieloma múltiple, variantes de mieloma y gammapatía monoclonal de importancia incierta Gammapatía monoclonal de importancia incierta (MGUS) Proteína M en suero <30 g/L Células plasmáticas clonales en médula ósea <10% No hay manifestaciones de otros trastornos proliferativos de linfocitos B No hay deterioro de órganos o tejidos vinculados con mieloma (no hay daño de órgano terminal, ni lesiones óseas)a Síndrome POMS Es importante cumplir con los cuatro criterios siguientes: 1. Polineuropatía 2. Trastorno proliferativo de plasmacitos monoclonales 3. Cualquiera de los elementos siguientes: a) lesiones osteoescleróticas; b) enfermedad de Castleman; c) concentraciones altas de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) 4. Cualquiera de los elementos siguientes: a) organomegalia (esplenomegalia), hepatomegalia o linfadenopatía); b) sobrecarga de volumen extravascular (edema, derrame pleural o ascitis; c) endocrinopatías (de suprarrenales, tiroides, hipófisis, gónadas, paratiroides y páncreas); d) cambios cutáneos, hiperpigmentación, hipertricosis, hemangiomas glomeruloides, plétora, acrocianosis, hiperemia y palidez de uñas) e); papiledema; f ) trombocitosis/policitemiad a Daño de órgano o tejido por mieloma (daño de órgano terminal) (ROTI): aumentos de las concentraciones de calcio: calcio sérico >0.25 mmol/L por arriba del límite superior de lo normal o >2.75 mmol/L; insuficiencia renal; creatinina >173 mmol/L; anemia: hemoglobina 2 g/100 mL por debajo del límite inferior de lo normal, o hemoglobina <10 g/100 mL; lesiones óseas, lesiones osteolíticas u osteoporosis con fracturas por compresión (MRI o CT pueden esclarecer el problema); otros aspectos sintomáticos incluyen hiperviscosidad, amiloidosis, infección bacteriana recurrente (más de dos episodios en 12 meses). b Si se practica citometría de flujo, muchas de las células plasmáticas (>90%) mostrarán un fenotipo “neoplásico”. c A veces está presente un componente M pequeño. d Estos signos no deben provenir de otras causas ni deben mostrar relación cronológica mutua. Abreviatura: POEMS, polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína M y cambios cutáneos. MGUS, mieloma latente y mieloma. Si bien cerca de 1% anual de los pacientes con MGUS finalmente padece mieloma, todos los mielomas son precedidos por MGUS. Factores que se acompañan de una mayor incidencia de progresión de MGUS hasta llegar al mieloma son pertenecer a un subtipo diferente de IgG, razón anormal de cadena ligera libre lambda/ kappa, y M sérica >15 g/L (1.5 g/100 mL). La ausencia de las tres manifestaciones permite anticipar una posibilidad de 5% de evolución, en tanto que MGUS tiene mayor riesgo con la presencia de éstas y anticipa una posibilidad de evolución de 60% en el transcurso de 20 años. Las características que explican el mayor riesgo de evolución desde SMM a MM son plasmacitosis de médula ósea >10%; anomalía de la razón de la cadena ligera kappa anormal/lambda libre y proteína sérica >30 g/L (3 g/100 mL). Los pacientes que muestran sólo una PRONÓSTICO La microglobulina β2 sérica es el factor de predicción más poderoso para pronosticar la supervivencia y sustituye a la estadificación. La microglobulina β2 es una proteína con peso molecular de 11 000 y homologías con la región constante de inmunoglobulinas que corresponde a la cadena ligera de los antígenos mayores de histocompatibilidad clase I (HLA -A, -B, -C) sobre la superficie de cada célula. Los pacientes con una concentración de microglobulina β2 <0.004 g/L tienen una supervivencia promedio de 43 meses y cuando la concentración es >0.004 g/L, ésta se reduce a sólo 12 meses. La combinación de las concentraciones séricas de microglobulina β2 y albú- Trastornos de las células plasmáticas Plasmocitoma óseo solitario No hay proteína M en suero, orina o ambos líquidosc Área circunscrita de destrucción de hueso por plasmocitos clonales Médula ósea no compatible con mieloma múltiple Resultados normales en estudios de esqueleto (y MRI de la columna y la pelvis, si se realizan) No hay daño de órganos o tejidos (o no hay daño de órgano terminal salvo la lesión ósea solitaria)a 715 CAPÍTULO 136 Mieloma múltiple asintomático (mieloma latente) Proteína M en suero ≥30 g/L y/o Plasmocitos clonales de médula ósea ≥10% No hay lesión de órganos o tejidos por el mieloma (no hay daño de órgano terminal, ni lesiones óseas)a o síntomas Mieloma múltiple sintomático Proteína M en suero, orina o ambos líquidos Plasmocitosb o plasmocitoma (clonales) de médula ósea Deterioro de órganos o tejidos por mieloma (daño de órgano terminal, incluidas lesiones óseas) Mieloma no secretor No hay proteína M en suero, en orina o en ambos líquidos, con la inmunofijación Plasmocitosis clonal de médula ósea ≥10% o plasmocitoma Lesión de órganos o tejidos por mieloma (daño de órgano terminal, incluidas lesiones óseas)a de estas tres características tienen posibilidad de 25% de evolucionar y llegar a MM en cinco años, en tanto que los enfermos con SMM de alto riesgo con las tres características tienen una posibilidad de evolución de 76%. Hay dos variantes importantes del mieloma, el plasmocitoma óseo solitario y el plasmocitoma extramedular. Ambas se acompañan de un componente M en <30% de los casos, pueden afectar a individuos más jóvenes y tienen una mediana de supervivencia ≥10 años. El plasmocitoma óseo solitario es una lesión osteolítica única sin plasmocitosis medular. Los plasmocitomas extramedulares suelen afectar al tejido linfoide submucoso de la nasofaringe o los senos paranasales sin que exista plasmocitosis medular. Ambas formas del tumor son muy sensibles a la radioterapia local. Si hay un componente M, debe desaparecer después del tratamiento. Los plasmocitomas óseos solitarios pueden reaparecer en otros sitios del esqueleto o evolucionar hacia un mieloma. Es raro que los plasmocitomas extramedulares reincidan o progresen hacia este cuadro. La valoración clínica de los pacientes con mieloma incluye exploración física cuidadosa en busca de dolor óseo a la palpación y tumoraciones. Las radiografías de tórax y huesos pueden indicar la presencia de lesiones líticas u osteopenia difusa. La MRI es un método sensible para corroborar la compresión de médula o raíces nerviosas en individuos con síndromes dolorosos. En las biometrías hemáticas completas puede encontrarse anemia, y la velocidad de eritrosedimentación está elevada. Un número muy escaso (cerca de 1%) de pacientes tiene leucemia de células plasmáticas, con >2 000 células/μL. Esto ocurre con una frecuencia desproporcionadamente alta en los mielomas IgD (12%) e IgE (25%). Puede haber concentraciones séricas altas de calcio, nitrógeno ureico, creatinina y ácido úrico. La electroforesis de las proteínas y la medición de las inmunoglobulinas séricas sirven para detectar y caracterizar los picos M, junto con la inmunoelectroforesis, que es muy sensible para identificar las concentraciones bajas de los componentes M que no se descubren con la electroforesis de las proteínas. Es necesario analizar una muestra de orina de 24 h para medir la excreción de proteínas Bence Jones. La fosfatasa alcalina sérica suele ser normal a pesar de la extensa afectación ósea, debido a la falta de actividad osteoblástica. También es importante cuantificar la microglobulina β2 sérica (véase más adelante en este capítulo). El componente M del suero es IgG en 53% de los casos, IgA en 25% e IgD en 1% de los casos; 20% de los pacientes sólo tiene cadenas ligeras en el suero y la orina. Las tiras reactivas para detectar la proteinuria no sirven para identificar las cadenas ligeras, y la prueba del calor para detectar la proteína de Bence Jones arroja resultados falsos negativos en cerca de 50% de los enfermos con mieloma de cadenas ligeras. En menos de 1% de los casos no se encuentra componente M; suelen ser pacientes con mielomas de cadenas ligeras, pero sin que haya excreción de esas cadenas en la orina por haberse catabolizado en el riñón. En la mayoría de estos pacientes, ahora es posible detectar las cadenas ligeras libres por medio de un análisis en suero. El mieloma IgD también puede manifestarse con enfermedad de cadenas ligeras. Hay dos tercios de pacientes con componente M en el suero que tienen también cadenas ligeras en la orina. El isotipo de estas cadenas puede influir en la supervivencia. Los enfermos que secretan cadenas ligeras lambda tienen una supervivencia total mucho más breve que quienes secretan cadenas ligeras kappa. No se sabe si esto se debe a algún determinante de la proliferación celular importante en términos genéticos o a que las cadenas ligeras lambda producen tal vez lesiones renales y sustancia amiloide con más frecuencia que las cadenas ligeras kappa. Se desconoce si la causa es algún factor genético importante que determina la proliferación celular o que las cadenas ligeras lambda son más propensas a causar daño renal y formar amiloide que las cadenas ligeras kappa. El isotipo de las cadenas pesadas puede influir también en el tratamiento del paciente. Alrededor de 50% de los casos con paraproteína IgM tienen hiperviscosidad, algo que sólo ocurre en 2 a 4% de los pacientes con componentes M de tipo IgA e IgG. Entre los mielomas IgG, la variedad IgG3 es la que tiene más tendencia a formar agregados dependientes de la concentración y la temperatura, motivo por el cual produce hiperviscosidad y crioaglutinación con concentraciones séricas menores. 716 CUADRO 1362 Estratificación de riesgos en el mieloma Anomalías cromosómicas Método Cariotipo FISH Riesgo estándar (80%) (supervivencia esperada, 6-7+ años) Riesgo alto (20%) (supervivencia esperada 2-3 años) No hay aberración cromosómica t(11;14) t(6:14) Del(13) Cualquier anomalía del cariotipo corriente Del(17p) t(4:14) t(14:16) t(14;20) Sistema Internacional de Estadificación β2M <3.5, alb ≥3.5 β2M <3.5, alb <3.5 o β2M = 3.5-5.5 β2M >5.5 Estadio Mediana de supervivencia en meses I (28%)a II (39%) 62 44 III (33%) 29 PARTE 7 Otros elementos que sugieren enfermedad de alto riesgo: Leucemia de novo de plasmacitos Enfermedad extramedular Mayor nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) Perfil de expresión génica de alto riesgo a Porcentaje de pacientes existentes en cada estadio. Abreviaturas: β2M, microglobulina β2 sérica en mg/L; alb, albúmina sérica en g/100 mL; FISH, hibridación in situ fluorescente. Oncología y hematología mina constituyen la base del International Staging System (ISS) en tres estadios (cuadro 136-2) que pronostica la supervivencia. Con el tratamiento en dosis grandes y los fámacos más nuevos, por medio del sistema de estadificación de Durie-Salmon es posible anticipar los resultados, y de este modo, no se usa ya. El elevado índice de “marcado”, los plasmacitos circulantes, el estado funcional y las concentraciones altas de lactato deshidrogenasa también se acompañan de mal pronóstico. Otros factores que influyen en el pronóstico son la presencia de anomalías citogenéticas e hipodiploideía por cariotipo; hibridación in situ fluorescente (FISH) que identifica la deleción 17p de cromosoma y traslocaciones t (4;14) 14;16 y t14;20. La deleción del cromosoma 13q en pocas personas, que se consideró como elemento que anticipaba un mal pronóstico, no constituye un elemento de anticipación después del uso de fármacos nuevos. Los perfiles de micromatriz multigénica y la hibridación genómica comparativa han sentado las bases de sistemas de estadificación pronostica basados en RNA y DNA, respectivamente. El sistema ISS, junto con cambios citogenéticos, es el método más usado para valorar el pronóstico (cuadro 136-2). TRATAMIENTO MIELOMA MÚLTIPLE No está indicada intervención específica alguna en sujetos con MGUS. Las visitas de vigilancia una vez al año o con mayor frecuencia son adecuadas excepto en MGUS de mayor riesgo, en que hay que repetir cada seis meses la electroforesis de proteínas séricas, la biometría hemática, la medición de creatinina y de calcio. El individuo con MGUS y polineuropatía grave se considera como elegible para intervención terapéutica si se puede suponer una relación causal, en caso de no haber otras causas posibles de neuropatías. El tratamiento incluye plasmaféresis y a veces rituximab en pacientes de MGUS por IgM, o el tratamiento similar al de mieloma en los que tienen enfermedad por IgG o IgA. En promedio, 10% de personas con mieloma están asintomáticas (SMM) y muestra evolución indolente y sólo una progresión muy lenta de la enfermedad en el curso de muchos años. En este tipo de enfermos no está indicada intervención terapéutica alguna, aunque la intervención temprana con lenalidomida y dexametasona puede evitar la progresión de SMN de alto riesgo, a la forma activa de MM. En la actualidad, las personas con SMM sólo necesitan tratamiento antineoplásico cuando la enfermedad genera síntomas y aparece anemia, hipercalcemia, lesiones osteolíticas progresivas, disfunción renal o infecciones repetitivas. Cabe esperar que los individuos con plasmacitomas óseos solitarios y plasmacitomas intramedulares puedan durante largo tiempo sobrevivir la enfermedad en forma asintomática después de radioterapia local con dosis aproximada de 40 Gy. Existe una baja incidencia de afectación medular oculta en pacientes de plasmacitoma óseo solitario; tales personas se identifican usualmente porque el componente disminuye con lentitud o desaparece en los comienzos sólo para reaparecer después de unos meses. Los pacientes de este tipo reaccionan satisfactoriamente al tratamiento sistémico. Las personas con mieloma sintomático o progresivo o ambos, necesitan intervenciones terapéuticas. En términos generales, este tratamiento es de dos clases: tratamiento sistémico para controlar la progresión del mieloma y medios de apoyo sintomáticos para evitar complicaciones graves por la enfermedad. El tratamiento puede prolongar en forma significativa la supervivencia y mejorar la calidad de vida en los individuos con mieloma. El tratamiento del mieloma incluye un régimen de inducción inicial seguido de fases de consolidación, mantenimiento o ambas, y en la evolución ulterior, iniciar medidas contra la recidiva de la enfermedad. El tratamiento depende en parte de la edad y cuadros patológicos coexistentes del paciente que a veces afectan su capacidad de soportar el tratamiento en altas dosis y el trasplante. La talidomida (200 mg al día) en combinación con la dexametasona, genera respuesta en 66% de sujetos con MN recién diagnosticada. Más adelante, la lenalidomida (25 mg/día en los días 1-21 cada cuatro semanas) derivado inmunomodulador de la talidomida y el bortezomib (1.3 mg/m2 en los días 1, 4, 8 y 11 cada tres semanas), inhibidor de proteasoma, combinado cada uno con dexametasona (40 mg una vez cada semana), generaron tasas altas de respuesta (>80% en pacientes recién diagnosticados de MN). Como dato importante, su perfil superior en el caso de la toxicidad y su mayor eficacia hicieron que los dos fueran fármacos preferidos para el tratamiento de inducción. Los intentos de mejorar la fracción de pacientes que reaccionaron y el grado de respuesta han incluido la adición de fármacos al régimen terapéutico. Con la combinación de lenalidomida, bortezomib y dexametasona se alcanza una tasa de respuesta cercana a 100% y una de respuesta completa, de 30%, de modo que lo vuelven uno de los regímenes de inducción preferido en pacientes elegibles para trasplante. Con otras combinaciones a base de tres fármacos similares (bortezomib, talidomida y dexametasona o bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona) también se alcanza una cifra de respuesta >90%. Si se utiliza bortezomib está indicada la profilaxia contra el herpes zóster y puede disminuirse la neuropatía que ocurre con el bortezomib, por medio de su administración subcutánea y su uso con un plan posológico semanal. El uso de lenalidomida obliga a usar métodos profilácticos contra la trombosis venosa profunda (DVT; deep vein thrombosis), con ácido acetilsalicílico o warfarina o heparina de bajo peso molecular, si los pacientes están expuestos a un riesgo de DVT mayor. En personas que reciben lenalidomida hay que reunir en término de seis meses células madre, porque el uso ininterrumpido de tal fármaco puede deteriorar la capacidad de reunir un número adecuado de éstas. El tratamiento inicial se continúa hasta la citorreducción máxima. En personas consideradas como elegibles para trasplante, es mejor no usar productos alquilantes como el melfalán, porque dañan a las células madre y de este modo disminuye la capacidad de reunir tales células para trasplante autólogo. En individuos que no son candidatos de trasplante por tener edad fisiológica >70 años, problemas cardiopulmonares importantes u otras enfermedades subyacentes, se consideran como tratamiento de inducción, las mismas combinaciones de dos o tres fármacos que se mencionó. En épocas pasadas se utilizaba el tratamiento con “ciclos intermitentes” (pulsos) de melfalán (agente alquilante con prednisona (MP; melfalán, 0.25 mg/kg al día y prednisona 1 mg/kg al día por cuatro días) cada cuatro a seis semanas. Sin embargo, en varios estudios se combinaron fármacos nuevos con la combinación MP y se observó una respuesta mejor y una supervivencia mayor. En individuos >65 años de edad, con la combinación de talidomida y MP (MPT) se obtiene una mayor tasa de respuesta y una mejor supervivencia global que si se administra sólo MP. Asimismo, se observó una respuesta mejor (71 frente a 35%) y supervivencia global más prolongada (supervivencia a tres años de 72 frente a 50%) con la combinación de bortezomib y MP que con la combinación MP sola. La adición de lenalidomida a MP seguida de mantenimiento con lenalidomida también prolonga más la supervivencia sin mieloma que la combinación MP sola. Estas combinaciones de fármacos nuevos con MP también han generado tasas altas de respuesta completa (MPT casi 15%; MPV casi 30%; MPR casi 20%, y MP casi 2 a 4%). Las combinaciones de MP con fármacos nuevos MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM En 1948, Waldenström describió una neoplasia maligna de células linfoplasmocitoides que secretaban IgM. A diferencia del mieloma, esta enfermedad se asociaba a adenopatías y esplenomegalia, pero la principal manifestación clínica era el síndrome de hiperviscosidad. Este trastorno se parece a otras enfermedades afines, como la leucemia linfocítica crónica, el mieloma y el linfoma linfocítico. Proviene del centro posgerminal de linfocitos B, que ha experimentado mutaciones somáticas y selección antigénica en el folículo linfoide y posee las características de un linfocito B de memoria que tiene en su superficie IgM. La macroglobulinemia de Waldenström y el mieloma IgM siguen una evolución clínica similar, aunque las opciones terapéuticas son diferentes. El diagnóstico de mieloma de IgM por lo común se reserva para personas con lesiones osteolíticas e infiltrados predominantes a base de plasmocitos CD138+ en la médula ósea. Estos enfermos están expuestos a un mayor riesgo de fracturas patológicas que aquellos que tienen macroglobulinemia de Waldenström. En WM es frecuente que el trastorno aparezca en grupos familiares, pero no hay certeza de las bases moleculares de dicha situación. En más de 90% de los pacientes de WM y en la mayoría de MGUS por IgM se observa una mutación somática peculiar en L265P MY88. La presencia de tal mutación se utiliza ahora como un procedimiento diagnóstico para diferenciar entre WM y los linfomas de zona marginal (MZL, marginal zone linfoma), mieloma secretor de IgM, y leucemia linfocítica crónica con diferenciación plasmacítica. La mutación anterior explica también la patogenia particular de la enfermedad con participación del receptor parecido a Toll y del receptor de interleucina I (IL-IR) cuyas señales permiten acti- 717 Trastornos de las células plasmáticas Los cuidados de sostén centrados a combatir las complicaciones previsibles de la enfermedad pueden ser tan importantes como las medidas antitumorales. La hipercalcemia responde en general a los glucocorticoides, la hidratación y la natriuresis, y rara vez es necesaria la calcitonina. Los bisfosfonatos (p. ej., pamidronato, 90 mg, o zoledronato, 4 mg una vez al mes) disminuyen la resorción ósea osteoclástica y mantienen el estado funcional y la calidad de vida del paciente, reducen las complicaciones óseas y tal vez ejerzan un efecto antitumoral. Se observa osteonecrosis mandibular y disfunción renal en unos cuantos pacientes que reciben aminobisfosfonatos. Se ha sugerido el empleo de fármacos dirigidos a fortalecer el esqueleto, como los fluoruros, el calcio y la vitamina D, con o sin andrógenos, pero su eficacia no está probada. Se considera la práctica de cifoplastia o vertebroplastia en personas con colapso doloroso de vértebras. Se puede evitar el empeoramiento yatrógeno de la función renal al mantener consumo abundante de líquidos, para evitar la deshidratación e intensificar la excreción de cadenas ligeras de calcio. En caso de insuficiencia renal aguda, la plasmaféresis es casi 10 veces más eficaz para eliminar cadenas ligeras que la diálisis peritoneal; sin embargo, no hay consenso en cuanto a su utilidad para revertir la insuficiencia renal. Como dato importante, se puede obtener mejoría funcional renal en más de la mitad de los pacientes si se disminuye la carga proteínica por medio de tratamiento antitumoral eficaz con fármacos como el bortezomib. Es posible utilizar la lenalidomida en casos de insuficiencia renal, pero tal situación obliga a modificar las dosis, porque se excreta por los riñones. Se busca con detenimiento infecciones del aparato urinario y se tratan desde fecha temprana. La plasmaféresis puede ser el tratamiento más indicado contra síndromes de hiperviscosidad. El neumococo es el patógeno temible en sujetos con mieloma, pero es posible que las vacunas a base de polisacáridos de dicho germen no desencadenen una respuesta de anticuerpos. La administración profiláctica de gammaglobulina intravenosa se utiliza en caso de infecciones graves repetitivas. Quizá no esté justificada la profilaxia con antibióticos orales por largo tiempo. Los individuos en quienes aparecen síntomas neurológicos en extremidades pélvicas, dorsalgia localizada intensa o problemas con el control anal y vesical necesitan MRI de urgencia y radioterapia local y glucocorticoides si se identifica compresión medular. En personas en quienes aumenta o es importante el déficit neurológico puede ser necesaria la descompresión quirúrgica de urgencia. Muchas de las lesiones óseas mejoran con analgésicos y antineoplásicos, pero algunas que son dolorosas pueden mejorar más rápido con la radiación localizada. La anemia que surge con el mieloma puede mejorar con eritropoyetina junto con hematínicos (hierro, ácido fólico, cobalamina). Es importante identificar la patogenia de la anemia y administrar, en la medida de lo posible, el tratamiento específico. CAPÍTULO 136 constituyen una estrategia alternativa en estos pacientes, pero muchos estudios se inclinan por el tratamiento continuo a base de regímenes sin MP, por ejemplo, lenalidomina y además dexametasona, por un perfil de seguridad y de eficacia mayor a plazo más largo. A veces, el componente M sérico mejora después que los síntomas; su descenso depende de la velocidad con que se aniquila el tumor y la velocidad catabólica fraccionada de la inmunoglobulina, que a su vez depende de la concentración sérica (para IgG). La excreción de cadenas ligeras, con una semivida funcional de unas 6 h, desciende durante la primera semana del tratamiento. Puesto que la concentración urinaria de cadenas ligeras guarda relación con la función tubular renal, no constituye una medida confiable de la destrucción de células tumorales, particularmente en pacientes con disfunción renal; sin embargo, la concentración de cadenas ligeras séricas libres mejora antes. Si bien no todos los enfermos logran una remisión completa, la respuesta clínica suele ser prolongada. La práctica corriente en la mayoría de los pacientes elegibles incluye el tratamiento en dosis altas y la fase de consolidación/mantenimiento. Los datos de estudio con asignación al azar que comparan el tratamiento con dosis estándar y el que usa melfalán en dosis altas (HDT; high dose-melphalan) con el apoyo con células madre hematopoyéticas, han indicado que con HDT se logran tasas altas de respuestas globales, incluso con respuestas completas adicionales en 25 a 40% de los casos y supervivencia duradera sin evolución y de tipo global; sin embargo, muy pocos pacientes (si es que alguno, es curado) curan. A pesar de que dos HDT sucesivos (trasplantes en tándem) son más eficaces que un HDT aislado, se observan beneficios sólo en el subgrupo de pacientes en quienes no se logra una respuesta completa o parcial muy satisfactoria con el primer trasplante, situación muy rara. En un estudio con asignación al azar no fue posible demostrar diferencias significativas en cuanto a la supervivencia global cuando el trasplante se realiza poco después del tratamiento de inducción o después en una recaída. Esta información ofrece la opción de diferir el trasplante, sobre todo ahora que se dispone de más fármacos y combinaciones. Los alotrasplantes también pueden causar tasas altas de respuesta, pero la mortalidad vinculada con el tratamiento podría llegar a 40%. El alotrasplante no mieloablativo está en valoración para disminuir los efectos tóxicos y al mismo tiempo permitir un efecto del injerto inmunitario contra el mieloma mientras se evita la toxicidad. El tratamiento de mantenimiento con dosis tradicionales y con HDT prolonga las remisiones. Los datos de dos estudios de fase 3 han mostrado mejoría en la supervivencia sin progresión, y un estudio indicó prolongación de la supervivencia global en pacientes que recibieron lenalidomida en comparación con placebo como elemento de sostén después de HDT. En personas no elegibles para trasplante, en otro estudio de fase 3, se observó prolongación de la supervivencia sin progresión, con el uso de lenalidomida como elemento de sostén después de MP, al que se agregó la administración de lenalidomida en la fase de inducción. Hay preocupación en cuanto a la mayor incidencia de segundos cánceres primarios entre personas que reciben lenalidomida como elemento de sostén, pero sus beneficios superan enormemente el riesgo de enfermedad progresiva y muerte por mieloma. En individuos con imágenes citogenéticas de alto riesgo se han combinado la lenalidomida y el bortezomib y es una combinación promisoria como elemento de sostén después del trasplante. El mieloma recidivante se trata con diversos fármacos, entre otros la lenalidomida, el bortezomib y ambos. Éstos, en combinación con dexametasona, permiten lograr una tasa de respuesta parcial incluso de 60% y otra de respuesta completa de 10 a 15% entre quienes muestran recidiva de la enfermedad. En casos de recidiva del mieloma se advierte actividad con la combinación del bortezomib y la doxorrubicina en liposomas. Con la talidomida, si no se utilizó como fármaco inicial, se puede lograr respuesta en casos resistentes. El carfilzomib, inhibidor de proteasoma de la segunda generación, y la pomalidomida, agente inmunomodulador, han resultado eficaces en MM recidivante y resistente incluso en MM insensible a la lenalidomida y el bortezomib. El melfalán en dosis altas y el trasplante de células madre, si no se utilizó antes, han tenido actividad en individuos con enfermedad resistente. La mediana de supervivencia global de personas con mielomas es de 7 a 8+ años, y algunos subgrupos de pacientes viven en promedio 10 años. Las causas principales de muerte son mieloma progresivo, insuficiencia renal, septicemia o leucemia aguda o mielodisplasia por el tratamiento. Cerca de 25% de los enfermos muere de infarto del miocardio, neumopatía crónica, diabetes o apoplejía, todas enfermedades intercurrentes vinculadas más con la edad del grupo de pacientes que con el tumor. 718 PARTE 7 Oncología y hematología var la cinasa vinculada con IL-1R 4, y IRK1 seguida de activación del factor nuclear κβ (NF-kappa B; nuclear factor κB). Esta enfermedad se parece al mieloma en que es un poco más frecuente en los varones y en que su incidencia aumenta con la edad (mediana de 64 años). En ciertos artículos se ha descrito que la IgM de algunos pacientes con macroglobulinemia puede tener especificidad para la glucoproteína asociada a la mielina (MAG, myelin-associated glycoprotein), proteína que está asociada a los procesos desmielinizantes del sistema nervioso periférico y que puede perderse más pronto y en mayor cuantía que otra proteína mejor conocida, la proteína básica de la mielina, en los pacientes afectados por la esclerosis múltiple. Algunos pacientes con macroglobulinemia padecen neuropatía periférica y 50% de ellos tiene anticuerpo anti-MAG. Muchas veces la neuropatía precede a la neoplasia. Se especula acerca de la posibilidad de que todo el proceso comience por una infección viral capaz de despertar la formación de unos anticuerpos que presentan reactividad cruzada con algún componente de los tejidos normales. Al igual que el mieloma, la enfermedad afecta a la médula ósea, pero a diferencia de aquél, no produce lesiones óseas ni hipercalcemia. La médula ósea muestra una infiltración >10% con células linfoplasmacíticas (IgM+ de superficie, CD19+, CD20+ y CD22+, rara vez CD5+ pero CD10– y CD23–) y mayor número de mastocitos. Existe, como en el mieloma, un componente M en el suero >30 g/L (3 g/100 mL) pero, a diferencia del mieloma, la paraproteína IgM no se excreta por el riñón por su elevado peso molecular, y sólo cerca de 20% de pacientes excreta cadenas ligeras. Por tanto, no es frecuente la nefropatía asociada. El isotipo de las cadenas ligeras es kappa en 80% de los casos. Los pacientes presentan debilidad, fatiga e infecciones recurrentes, como los enfermos con mieloma, pero otros síntomas como epistaxis, trastornos visuales y síntomas neurológicos del tipo de la neuropatía periférica, mareos, cefalea y paresias transitorias son mucho más frecuentes en la macroglobulinemia. La exploración física revela adenopatías y esplenomegalia; en la oftalmoscopia se descubren segmentaciones vasculares con dilatación de las venas retinianas, signos característicos de los estados de hiperviscosidad. Los pacientes pueden tener una anemia normocrómica normocítica, pero la presencia de eritrocitos en pilas de monedas (rouleaux) y la positividad de la prueba de Coombs son mucho más frecuentes que en el mieloma. En la sangre periférica suelen observarse los linfocitos malignos. Alrededor de 10% de las macroglobulinas son crioglobulinas. Éstas son componentes M puros, no las crioglobulinas mixtas que se observan en la artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunitarias. Las crioglobulinas mixtas están formadas por complejos de IgM o de IgA con IgG, para los cuales son específicas. En ambos casos puede aparecer fenómeno de Raynaud y síntomas vasculares graves desencadenados por el frío, pero las crioglobulinas mixtas no suelen asociarse a neoplasias malignas. Cuando se sospecha por la anamnesis y la exploración física que un paciente tiene crioglobulinas se debe extraer sangre en una jeringa templada y llevarla al laboratorio en un recipiente con agua caliente para evitar errores en la determinación de la crioglobulina. TRATAMIENTO MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Las manifestaciones graves de hiperviscosidad, como las alteraciones de la conciencia o las paresias, se pueden contrarrestar con rapidez mediante la plasmaféresis, debido a que 80% de la paraproteína IgM es intravascular. La mediana de supervivencia es de 50 meses, similar a la observada en el mieloma múltiple. Sin embargo, muchas personas con la macroglobulinemia de Waldenström tienen una enfermedad de evolución lenta, y no necesitan tratamiento. Los parámetros previos al tratamiento, como edad avanzada, género masculino, síntomas generales y citopenias, son los que definen a la población de riesgo. Por lo común no se inicia el tratamiento antes de que la enfermedad genere síntomas o se observen en forma creciente anemia, hiperviscosidad, linfadenopatía o hepatoesplenomegalia. El bortezomib y la bendamustina son dos fármacos con eficacia notable en WM. Con rituximab (anti-CD20) se pueden obtener respuestas solo o en combinación con cualquiera de los dos fármacos mencionados. Con rituximab puede haber exacerbación de IgM, de modo que es mejor no utilizarlo inicialmente en personas con concentraciones altas de dicha inmunoglobulina. La fludarabina (25 mg/m2 al día por cinco días cada cuatro semanas) y la cladribina (0.1 mg/kg al día por siete días cada cuatro semanas), también son muy eficaces como fármacos únicos. Al identificar la mutación MYD88 se han podido valorar los inhibidores BTDK e IRAK1/4 y al parecer generan respuestas notables. Una opción sería el tratamiento con dosis altas, además de trasplante de médula autóloga, pero su uso ha disminuido ante la disponibilidad de otros fármacos eficaces. SÍNDROME POEMS Las manifestaciones de este síndrome son polineuropatía, organomegalias, endocrinopatías, mieloma múltiple y lesiones cutáneas (skin changes). Los criterios diagnósticos se describen en el cuadro 136-1. Los pacientes suelen presentar una neuropatía sensitivomotora grave y progresiva asociada a lesiones osteoescleróticas mielomatosas. La polineuropatía se observa en casi 1.4% de los mielomas, pero el síndrome POEMS es sólo una rara variedad de ese grupo. A diferencia del mieloma típico, hay hepatomegalia en cerca de dos tercios de los pacientes y se observa esplenomegalia en un tercio. Con frecuencia, las adenopatías se parecen histológicamente a las de la enfermedad de Castleman, un trastorno relacionado con la sobreproducción de IL-6. Las manifestaciones endocrinas consisten en amenorrea en la mujer e impotencia y ginecomastia en el varón. La hiperprolactinemia por pérdida del control inhibidor normal ejercido por el hipotálamo puede asociarse a otras manifestaciones del sistema nervioso central (SNC), como el edema de papila y el aumento de presión y del contenido de proteínas del líquido cefalorraquídeo (LCR). Se observa diabetes mellitus tipo 2 en un tercio de los pacientes. En ocasiones se advierten signos de hipotiroidismo y de insuficiencia suprarrenal. Los cambios cutáneos son variados: hiperpigmentación, hipertricosis, engrosamiento de la piel y dedos en palillo de tambor. Otras manifestaciones consisten en edema periférico, ascitis, derrames pleurales, fiebre y trombocitosis. No todos los componentes del síndrome de POEMS se manifiestan desde el principio. La patogenia de la enfermedad no está clara, pero se ha comprobado la existencia de concentraciones altas de citocinas proinflamatorias en la circulación, como IL-1, IL-6, VEGF y TNF, mientras que las concentraciones de la citocina inhibidora TGF-β son menores de lo esperado. El tratamiento del mieloma puede ir seguido de mejoría de las otras manifestaciones de la enfermedad. Los enfermos suelen recibir el mismo tratamiento que los que tienen mielomas. Al parecer la plasmaféresis no es beneficiosa en el síndrome POEMS. En muchos pacientes con lesiones escleróticas aisladas, los síntomas neuropáticos desaparecen después del tratamiento local del plasmacitoma con radioterapia. Igual que con el mieloma múltiple, en algunos pacientes se han utilizado los fármacos más novedosos y autotrasplantes de células madre, con los que se ha obtenido una supervivencia prolongada sin que avance la enfermedad. ENFERMEDADES POR CADENAS PESADAS Las enfermedades por cadenas pesadas son neoplasias linfoplasmocíticas raras. Sus manifestaciones clínicas varían con el isotipo de la cadena pesada. En estos pacientes no existe cadenas ligeras, pero sí secretan una cadena pesada defectuosa con un fragmento Fc íntegro y supresión en la región Fd. Se han descrito enfermedades de las cadenas pesadas gamma, alfa y mu, pero no ha aparecido ninguna descripción sobre enfermedades de las cadenas pesadas delta ni épsilon. El análisis de biología molecular de estos tumores ha puesto de manifiesto la existencia de defectos estructurales genéticos que pueden explicar la secreción de cadenas anómalas. ENFERMEDAD POR CADENAS PESADAS GAMMA ENFERMEDAD DE FRANKLIN Este trastorno afecta a personas de muy diversos grupos de edad y países. Se caracteriza por adenopatías, fiebre, anemia, malestar, hepatoesplenomegalia y debilidad. A menudo se acompaña de enfermedades autoinmunitarias, en especial artritis reumatoide. El síntoma más característico es el edema del paladar, por la afectación ganglionar del anillo de Waldeyer, y cuyo empeoramiento puede afectar la respiración. El diagnóstico requiere que se demuestre un componente M sérico anómalo [a menudo <20 g/L (<2 g/100 mL)] que reacciona con un anticuerpo anti-IgG, pero no con los reactivos anticadenas ligeras. El componente M se encuentra de manera característica en suero y orina. La mayor parte de las paraproteínas detectadas es de tipo gamma1, pero también se han observado de otros tipos. Algunos pacientes padecen trombocitopenia, eosinofilia y médula ósea no diagnóstica con linfocitosis o células plasmáticas que no se tiñen para cadenas ligeras. La evolución es rápida y los enfermos mueren por alguna infección; sin embargo, muchos han sobrevivido cinco años con quimioterapia. El tratamiento está indicado cuando la enfermedad es sintomática y consiste en combinaciones de los fármacos utilizados en el linfoma de baja malignidad. También se ha informado que el rituximab es eficaz. ENFERMEDAD POR CADENAS PESADAS ALFA ENFERMEDAD DE SELIGMANN Es la enfermedad de cadenas pesadas más frecuente. Está relacionada muy de cerca con una neoplasia maligna conocida como linfoma mediterráneo, 137 Amiloidosis David C. Seldin, John L. Berk GENERALIDADES La amilosis es el término para un grupo de trastornos en el plegamiento de las proteínas que se caracteriza por el depósito de fibrillas insolubles de polímeros proteínicos en tejidos y órganos. Existe una gran maquinaria celular para el acompañamiento de proteínas durante el proceso de síntesis y secreción para asegurar su correcta conformación terciaria y su función y con el fin de eliminar proteínas mal plegadas. Sin embargo, las mutaciones genéticas, el procesamiento incorrecto y otros factores pueden favorecer el pliegue inapropiado, con la consecuente pérdida de la función de proteínas normales y la agregación intracelular o extracelular de las mismas. Muchas enfermedades, que varían desde la fibrosis quística hasta la enfermedad de Alzheimer, pueden ser causadas por plegamiento inapropiado de proteínas. En la amiloidosis, los agregados por lo general son extracelulares y las unidades proteínicas mal plegadas asumen una conformación estructural antiparalela, con plegamiento β en forma de hojas, lo que lleva a la formación de oligómeros de orden elevado y después de la formación de fibrillas con propiedades singulares de tinción. El término amiloide fue acuñado en 1854 por el patólogo Rudolf Virchow, quien con- 719 Amiloidosis ENFERMEDAD POR CADENAS PESADAS MU La secreción exclusiva de cadenas pesadas mu en el suero parece ocurrir en un subgrupo muy raro de pacientes con leucemia linfocítica crónica. Las únicas manifestaciones que permiten distinguir a los pacientes con enfermedad de cadenas pesadas mu son la existencia de vacuolas en los linfocitos malignos y la excreción de cadenas ligeras kappa por la orina. Para el diagnóstico es preciso acudir a la ultracentrifugación o a la filtración en gel, confirmando de ese modo la ausencia de reactividad de la paraproteína con los reactivos de las cadenas ligeras, debido a que algunas macroglobulinas intactas no reaccionan con esos sueros. Las células tumorales parecen tener algún defecto para ensamblar las cadenas ligeras y las cadenas pesadas, ya que en su citoplasma se encuentran ambas clases de cadenas. No existen pruebas de que haya que tratar a estos pacientes en forma distinta a quienes padecen una leucemia linfocítica crónica (cap. 134). sideraba que estos depósitos, a la observación en el microscopio, tenían un aspecto similar al almidón (del latín amylium). Las enfermedades amiloides, definidas por la naturaleza bioquímica de la proteína que compone los depósitos de fibrillas, se clasifican con base en su naturaleza sistémica o localizada, si son hereditarias o adquiridas y con base en su patrón clínico (cuadro 137-1). La nomenclatura estándar es AX, donde A indica amiloidosis y X representa la proteína presente en la fibrilla. Este capítulo se centra principalmente en las formas sistémicas. AL se refiere al amiloide compuesto por cadenas ligeras (LC) de inmunoglobulinas; este trastorno, antes conocido como amiloidosis sistémica primaria, se origina de la proliferación clonal de linfocitos B por células plasmáticas y puede relacionarse con mieloma o linfoma. AF se refiere a las amiloidosis familiares que se deben más a menudo a mutaciones en la transtiretina (TTR), la proteína transportadora para la hormona tiroidea y la proteína transportadora de retinol. El amiloide AA está compuesto por proteínas séricas de amiloide A (SAA) reactivas de fase aguda que ocurre en el caso de enfermedades inflamatorias crónicas o infecciosas; por tal razón, antes se conocía como amiloidosis secundaria. El amiloide Aβ2M es consecuencia del plegamiento inapropiado de la β2 microglobulina, que ocurre en individuos con enfermedad renal de larga evolución que han sido sometidos a diálisis, por lo general por años. La forma más común de amiloidosis localizada es la Aβ, que aparece en el encéfalo de pacientes con enfermedad de Alzheimer después del procesamiento proteolítico anormal y la agregación de polipéptidos derivados de la proteína precursora de amiloide. El diagnóstico y tratamiento de la amiloidosis depende de la identificación histopatológica de los depósitos de amiloide y de la determinación inmunohistoquímica, bioquímica o genética del tipo de amiloide (fig. 137-1). En las amiloidosis sistémicas, los órganos afectados en la clínica pueden someterse a biopsia, pero los depósitos de amiloide pueden encontrarse en cualquier tejido corporal. Por lo general, a menudo se examinan los vasos sanguíneos de las encías o de la mucosa rectal, pero el tejido accesible con mayor facilidad (que es positivo en >80% de los pacientes con amiloidosis sistémica) es la grasa. Después de la aplicación de anestesia local, se aspira la grasa del panículo adiposo abdominal con una aguja de calibre 16. Los glóbulos de grasa se colocan sobre una laminilla, que se tiñe, evitando de esta forma el procedimiento quirúrgico. Si el material es negativo, puede considerarse un procedimiento con mayor penetración corporal con biopsias de riñón, corazón, hígado o del tubo digestivo en pacientes en quienes se sospeche amiloidosis. La estructura regular de la hoja β de los depósitos de amiloide muestra una estructura singular de los depósitos de amiloide con birrefringencia en “manzana verde” con la microscopia con luz polarizada y con tinción con colorante rojo Congo; otras estructuras proteínicas regulares (p. ej., colágena) adquieren un color blanquecino bajo estas condiciones. Las fibrillas de 10 nm de diámetro pueden observarse por microscopia electrónica en tejido fijado con paraformaldehído. Una vez que se encuentren amiloides, debe determinarse el tipo de proteína por inmunohistoquímica, microscopia inmunoelectrónica con extracción y análisis bioquímico empleando espectrometría de masa; se utilizan secuencias génicas para identificar a los mutantes que causan el amiloide AF. Los antecedentes del paciente, datos de la exploración física y la presentación clínica, incluyendo datos como la edad, grupo étnico, aparato o sistema afectado, causas subyacentes y antecedentes familiares pueden proporcionar indicios útiles sobre el tipo de amiloide. Sin embargo, existe una superposición considerable en las presentaciones clínicas y es esencial la tipificación adecuada para el tratamiento correcto. Es motivo de controversia el mecanismo para la formación de amiloide y para la toxicidad de los tejidos. La “hipótesis del amiloide”, como se comprende hasta la fecha, propone que las proteínas precursoras sufren un proceso de desplegamiento reversible o plegamiento inapropiado; las proteínas con plegamiento inapropiado forman agregados oligoméricos, polímeros de orden elevado y después fibrillas que se depositan en los tejidos. Datos recientes sugieren que los intermediarios oligoméricos pueden constituir la variante más tóxica. Los oligómeros tienen mayor capacidad que las fibrillas grandes para interactuar con las células e inducir la formación de moléculas reactivas de oxígeno y señalización de tensión fisiológica. Por último, los depósitos similares en los tejidos tal vez interfieran con la función normal de los órganos. La comprensión más refinada de los mecanismos que llevan a la formación de amiloide y a la disfunción quística proporcionará nuevos objetivos para el tratamiento. Los síndromes clínicos de amiloidosis se asocian con alteraciones relativamente inespecíficas en los exámenes de laboratorio habituales. Las biometrías hemáticas suelen ser normales, aunque la tasa de eritrosedimentación con frecuencia se eleva. Los pacientes con afección de los glomérulos renales por lo general tienen proteinuria, a menudo con manifestaciones nefróticas CAPÍTULO 137 una enfermedad que afecta a personas jóvenes residentes de la región del Mediterráneo, Asia y Sudamérica, donde abundan los parásitos intestinales. Este proceso se caracteriza por una infiltración de la lámina propia del intestino delgado constituida por células linfoplasmocitoides que secretan fragmentos de cadenas α. Es difícil demostrar las cadenas α por su tendencia a polimerizarse y a formar más bien una capa fina que un pico en el perfil electroforético. A pesar de la polimerización, la hiperviscosidad no es un problema frecuente de la enfermedad de cadenas pesadas α. Sin la dimerización facilitada por las cadenas J, la viscosidad no aumenta demasiado. Tampoco hay cadenas ligeras en suero ni orina. Los pacientes presentan diarrea crónica, pérdida de peso y malabsorción, así como extensas adenopatías mesentéricas y paraaórticas. Rara vez se afectan las vías respiratorias. La evolución clínica puede variar mucho de un paciente a otro. Algunos casos presentan el cuadro histológico agresivo y difuso de un linfoma maligno. La quimioterapia consigue a veces remisiones prolongadas. Unos cuantos pacientes han mejorado con la administración de antibióticos, lo que plantea la interrogante de si una estimulación antigénica provocada por alguna infección intestinal crónica tiene una función causal. La administración conjunta de antibióticos y quimioterapia puede ser más eficaz que la quimioterapia sola. La enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (IPSID, immunoproliferative small-intestine disease) es un linfoma del ser humano secundario a una infección que se ha vinculado con Campylobacter yeyuni. Abarca sobre todo el tercio proximal del intestino delgado y causa malabsorción, diarrea y dolor abdominal. La IPSID se acompaña de diferenciación excesiva de células plasmáticas y produce proteínas de cadenas pesadas α truncadas que carecen de cadenas ligeras y del primer dominio constante. En su fase inicial, la IPSID mejora con antibióticos (30 a 70% de remisión completa). Muchos sujetos con IPSID no tratados evolucionan hasta mostrar linfoma linfoplasmocítico e inmunoblástico. 720 CUADRO 1371 Proteínas precursoras de amiloide y sus síndromes clínicos Designación Precursor Síndrome clínico Afección clínica PARTE 7 Oncología y hematología Amiloidosis sistémicas AL Cadenas ligeras de inmunoglobulinas Primaria o asociada con mielomaa AH Cadenas pesadas de inmunoglobulinas Variante poco común primaria o asociada con mieloma AA Proteínas séricas de amiloide A Secundaria; reactivab Aβ2M β2-microglobulina Relacionada con hemodiálisis ATTR Transtiretina Familiar (mutante) Relacionada con la edad (tipo silvestre) AApoAI Apolipoproteína AI Familiar AApoAII Apolipoproteína AII Familiar AGel Gelsolina Familiar AFib Fibrinógeno Aα Familiar ALys Lisozima Familiar ALECT2 Factor quimiotáctico de los leucocitos 2 Indefinido Amiloidosis localizada Aβ Proteína amiloide β Enfermedad de Alzheimer, síndrome ACys Cistatina C Angiopatía amiloide cerebral APrP Proteína de prión Encefalopatía espongiforme AIAPP Polipéptido amiloide de los islotes Relacionado con diabetes (amilina) ACal Calcitonina Carcinoma medular de tiroides AANF Factor natriurético auricular Fibrilación auricular APro Prolactina Endocrinopatías ASgl Semenogelina I Relacionada con la edad; incidental durante la autopsia o una biopsia Cualquiera Cualquiera Renal, otras Tejido sinovial, hueso Cardiaca, nervios periféricos y autonómicos Hepática, renal Renal Córnea, pares craneales, piel, renal Renal Renal, hepática Renal Sistema nervioso central Sistema nervioso central, vascular Sistema nervioso central Páncreas Tiroides Aurículas cardiacas Hipófisis Vesículas seminales a Los depósitos localizados de AL pueden ocurrir en piel, conjuntiva, vejiga y árbol traqueobronquial. b Secundario a infección o inflamación crónicas o a síndrome de fiebre periódica hereditaria, como la fiebre mediterránea familiar. SOSPECHA CLÍNICA DE AMILOIDOSIS Biopsia de tejidos (Tinción con rojo Congo de grasa de la pared abdominal o de otros tejidos) + – Biopsia con mayor penetración corporal de otro órgano afectado + – No se sugiere estudio Tinción inmunohistoquímica de biopsia Cadenas ligeras kappa o lambda Identificación Diagnóstico Proteína monoclonal en suero o en orina Discrasia de células plasmáticas en la médula ósea Amiloidosis AL (detección de afección cardiaca, renal, hepática, del sistema nervioso autónomo y deficiencia del factor X) Amiloidosis AA (detección de afección renal o hepática) Proteína amiloide A Enfermedad inflamatoria crónica subyacente Transtiretina Transtiretina mutante +/– antecedentes familiares Negativa Transtiretina de tipo silvestre (por lo general en varones >65 años de edad, cardiaca) Amiloidosis familiar ATTRm (detección para neuropatía, miocardiopatía, detecciones familiares) ATTRwt con amiloidosis relacionada con la edad ApoAI, ApoAII mutantes, fibrinógeno, lisozima, gelsolina Amiloidosis familiar de tipos poco comunes (detección para afectación renal, hepática o GI) FIGURA 1371. Algoritmo para el diagnóstico de amiloidosis y determinación del tipo. Sospecha clínica: nefropatía, miocardiopatía, neuropatía, enteropatía, artropatía y macroglosia, todas ellas de causa indeterminada. ApoAI apolipoproteína AI; ApoAII, apolipoproteína AII; GI, gastrointestinal. que conducen a hipoalbuminemia que puede ser grave; los pacientes con concentraciones séricas de albúmina <2 g/100 mL por lo general tienen edema de los pies o anasarca. La miocardiopatía amiloide se caracteriza por hipertrofia ventricular concéntrica y disfunción diastólica relacionada con elevación del péptido natriurético cerebral o el péptido natriurético procerebral del extremo amino terminal, así como de troponina. Estos biomarcadores cardiacos pueden utilizarse para estadificar la enfermedad, establecer el pronóstico y vigilar la actividad de la enfermedad en pacientes con amiloidosis AL. La insuficiencia renal puede elevar falsamente las concentraciones de tales biomarcadores. En fecha reciente, los biomarcadores del remodelamiento cardiaco (metaloproteinasas de matriz e inhibidores quísticos de metaloproteinasas) se han encontrado alterados en el suero de pacientes con miocardiopatía amiloide. Las características electrocardiográficas y ecocardiográficas de miocardiopatía amiloide se describen más adelante. Los pacientes con afección hepática incluso cuando está avanzada, por lo general desarrollan colestasis con incremento de las concentraciones de la fosfatasa alcalina pero mínima alteración en las concentraciones de aminotransferasas y con conservación de la función de síntesis. En la amiloidosis AL puede haber infiltración de los órganos endocrinos con fibrillas e hipotiroidismo, hiposuprarrenalismo o incluso hipopituitarismo. Aunque ninguno de estos datos es específico para la amiloidosis, la presencia de anomalías en múltiples aparatos y sistemas hace surgir la sospecha con respecto al diagnóstico. AMILOIDOSIS AL Etiología e incidencia Es causada más a menudo por extensión clonal de células plasmáticas de la médula ósea que secretan inmunoglobulina monoclonal LC, que se deposita como fibrillas de amiloide en los tejidos. Si las células plasmáticas tumorales producen una LC que se pliega de manera inapropiada y ocasiona amiloidosis AL o una LC que se pliega de manera apropiada, permite que las células se expandan de manera inexorable con el paso del tiempo y que se desarrolle mieloma múltiple (cap. 136), lo que depende de la secuencia primaria de otros factores genéticos o epigenéticos. La amiloidosis AL puede ocurrir en casos de mieloma múltiple u otros trastornos linfoproliferativos de linfocitos B, lo que incluye linfoma no hodgkiniano (cap. 134) y macroglobulinemia de Waldenström (cap. 136). La amiloidosis AL es el tipo más común de amiloidosis sistémica diagnosticada en Estados Unidos. Su incidencia se ha calculado en 4.5 casos/ 100 000 habitantes; sin embargo, la comprobación continua es inadecuada y la verdadera incidencia podría ser mucho más elevada. La amiloidosis AL, al igual que otras enfermedades de las células plasmáticas, por lo general ocurre después de los 40 años de edad y a menudo es rápidamente progresiva y letal sin tratamiento. TRATAMIENTO AMILOIDOSIS AL La afección multisistémica amplia sugiere amiloidosis AL y la mediana de supervivencia sin tratamiento suele ser de sólo uno a dos años al momento del diagnóstico. Los tratamientos actuales se dirigen a las B FIGURA 1372. Signos clínicos de la amiloidosis AL. A. Macroglosia. B. Equimosis periorbitaria. C. Distrofia ungueal. C Amiloidosis A Diagnóstico La identificación de células plasmáticas clonales subyacentes o un trastorno linfoproliferativo de linfocitos B y LC clonal son la base para el diagnóstico de amiloidosis AL. La electroforesis de proteínas séricas y la electroforesis de proteínas en orina, aunque son útiles en el mieloma múltiple, no son de ayuda para la detección si se sospecha amiloidosis AL, porque a menudo no se presentan cantidades suficientes de LC clonal o de inmunoglobulinas completas para producir un “pico M” monoclonal en el suero o proteína LC (Bence Jones) en la orina. Sin embargo, más de 90% de los pacientes con amiloidosis AL tiene LC monoclonal en suero o en orina o inmunoglobulinas completas detectables por electroforesis con inmunofijación de suero (SIFE) o en orina (UIFE) (fig. 137-3A) o medición nefelométrica de LC “libre” (LC circulante en forma de monómeros más que como un tetrámero de inmunoglobulinas con cadenas pesadas). La medición de la razón y de la cantidad absoluta de LC libre es esencial, porque la insuficiencia renal reduce la eliminación de LC lo que incrementa ambos subtipos. Además, el aumento del porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea (por lo general 5 a 30% de células nucleadas) se observa en casi 90% de los pacientes. La clonalidad kappa o lambda debe demostrarse por citometría de flujo, inmunohistoquímica o hibridación in situ para mRNA de LC (fig. 137-3B). Una proteína monoclonal sérica, por sí misma, no es diagnóstica de amiloidosis, porque la gammapatía monoclonal de importancia incierta es común en pacientes de edad avanzada (cap. 136). Sin embargo, cuando la gammapatía monoclonal de importancia incierta se encuentra en pacientes con amiloidosis demostrada por biopsia, debe sospecharse fuertemente que el paciente padece el tipo AL. De la misma forma, los pacientes que parecen tener “mieloma de evolución lenta” por elevaciones leves de las células plasmáticas en médula ósea deben vigilarse en busca de amiloidosis AL si tienen signos o síntomas de enfermedad renal, cardiaca o neurológica. Es esencial la tipificación precisa del amiloide hístico para ofrecer un tratamiento apropiado. La tinción inmunohistoquímica de depósitos de amiloide es útil si se unen a un anticuerpo LC en presencia de otro; algunos depósitos de AL se unen a anticuerpos de manera inespecífica. La microscopia inmunoelectrónica es el método más fiable y la espectrometría de masa basada en microsecuencias de cantidades pequeñas de proteínas extraídas de depósitos de fibrillas con procedimientos que también pueden llevarse a cabo. En casos dudosos, deben descartarse cuidadosamente otras formas de amiloidosis con pruebas genéticas y de otros tipos que sean apropiadas. 721 CAPÍTULO 137 Anatomía patológica y características clínicas Los depósitos de amiloide por lo general se diseminan ampliamente en la amiloidosis AL y pueden presentarse en el intersticio de cualquier órgano fuera del sistema nervioso central. Los depósitos de fibrillas de amiloide están compuestos por cadenas ligeras de inmunoglobulina monoclonal con longitud de 23 kDa y también en forma de fragmentos. Se depositan de manera simultánea moléculas accesorias con las fibrillas LC (y con otras fibrillas de amiloide) lo que incluye componentes P de amiloide en suero, otras proteínas, glucosaminoglucanos y iones metálicos. Aunque todos los subtipos kappa y lambda de LC se han identificado en las fibrillas de amiloide AL, predomina el subtipo lambda. El subtipo lambda 6 parece tener propiedades estructurales singulares que predisponen a la formación de fibrillas, a menudo en el riñón. La amiloidosis AL a menudo es una enfermedad rápidamente progresiva que se manifiesta como un grupo pleiotrópico de síndromes clínicos, cuyo reconocimiento es fundamental para el inicio del estudio diagnóstico apropiado. Los síntomas inespecíficos de fatiga y pérdida de peso son comunes; sin embargo, rara vez se considera el diagnóstico hasta que se desarrollan síntomas preferibles a un órgano específico. Los riñones se ven afectados más a menudo y se afectan 70 a 80% de los pacientes. La amiloidosis renal por lo general se manifiesta como proteinuria, a menudo en el intervalo nefrótico y se asocia con hipoalbuminemia, hipercolesterolemia secundaria e hipertrigliceridemia, así como edema o anasarca. En algunos pacientes, el depósito intersticial más que glomerular de amiloide puede producir azoemia sin proteinuria. El corazón es el segundo órgano afectado más a menudo (50 a 60% de los pacientes) y la afección cardiaca es la principal causa de muerte por amiloidosis AL. Al inicio, el electrocardiograma puede mostrar voltajes bajos en las derivaciones de las extremidades con un patrón de pseudoinfarto. Las características ecocardiográficas de la enfermedad incluyen engrosamiento concéntrico de los ventrículos y disfunción diastólica con un patrón de sobrecarga anormal y se ha descrito un patrón “brillante” pero a menudo no se observa con las técnicas de ecocardiografía modernas, de alta resolución. Ocurren trastornos de la contractilidad auricular incluso en ritmo sinusal y los pacientes con amiloidosis cardiaca se encuentran en riesgo de desarrollo de trombos auriculares y apoplejía. La MRI cardiaca puede mostrar incremento del grosor de la pared y se ha descrito engrosamiento característico del subendocardio después de la inyección de gadolinio como medio de contraste. Los síntomas del SNC incluyen neuropatía sensitivomotora periférica, disfunción autonómica o ambas, esta última manifestándose con trastornos de la motilidad gastrointestinal (saciedad temprana, diarrea, estreñimiento), impotencia, hipotensión ortostática o vejiga neurógena. La macroglosia (fig. 137-2A), un signo patognomónico de amiloidosis AL, se observa en sólo 10% de los pacientes. La afección hepática causa colestasis y hepatomegalia. El bazo a menudo está afectado y puede haber hipoesplenismo funcional en ausencia de esplenomegalia significativa. Muchos pacientes experimentan “equimosis fáciles” por depósitos de amiloide en los capilares o por deficiencia del factor X de coagulación, el cual puede unirse a las fibrillas de amiloide; aparecen equimosis cutáneas, en particular alrededor de los ojos, lo que produce el signo de “ojos del mapache” (fig. 137-2B), otro dato patognomónico aunque poco común. Otros datos incluyen la distrofia ungueal (fig. 137-2C), alopecia y artropatía con engrosamiento de las membranas sinoviales en las muñecas y los hombros. La presencia de enfermedad generalizada o fatiga general. Cualquiera de estos síndromes clínicos es indicación para estudio diagnóstico para amiloidosis. 722 A PARTE 7 Oncología y hematología B FIGURA 1373. Características de laboratorio de la amiloidosis AL. A. Electroforesis con inmunofijación en suero que revela una proteína monoclonal IgGκ en este ejemplo; la electroforesis de proteínas en suero a menudo es normal. B. Cortes de biopsia de médula ósea teñidos con técnicas inmunohistoquímicas con anticuerpos contra CD138 (sindecan, con expresión elevada en las células plasmáticas) (izquierda) o por hibridación in situ con sondas marcadas por fluoresceína (Ventana Medical Systems) con unión a κ mRNA (imagen del centro) y λ mRNA (imagen de la derecha) en las células plasmáticas. (Microfotografía cortesía de C. O’Hara; con autorización). células plasmáticas clonales de la médula ósea, utilizando los métodos empleados para el mieloma múltiple. El tratamiento con melfalán y prednisona orales pueden disminuir la carga de células plasmáticas, pero rara vez ocasiona remisión hematológica completa, respuestas orgánicas significativas o mejoría en la supervivencia y ya no se utiliza. La sustitución de dexametasona por prednisona produce tasas de respuesta más elevadas y remisiones más duraderas, aunque la dexametasona no siempre es bien tolerada por los pacientes con edema significativo o cardiopatía. El melfalán en dosis elevadas seguido de trasplante autólogo de células madre (HDM/ SCT) produce respuestas hematológicas completas en casi 40% de los pacientes tratados, determinado por la pérdida de células plasmáticas clonales en la médula ósea y la desaparición de LC monoclonales, cuantificadas por los métodos SIFE/UIFE y por cuantificación de LC libre. Las respuestas hematológicas pueden vigilarse en los seis a 12 meses siguientes, conforme mejoran la función de los órganos y la calidad de vida; parecen ser más duraderas después de HDM/SCT que en el mieloma múltiple, con remisiones que continúan en algunos pacientes después de los 15 años sin tratamiento adicional. Por desgracia, sólo casi 50% de los pacientes con amiloidosis AL son elegibles para el tratamiento intensivo, e incluso en centros especializados, las tasas de mortalidad relacionadas con el trasplante son más elevadas que para otras enfermedades hematológicas por la afectación de la función de los órganos. La miocardiopatía amiloide, el mal estado nutricional, el mal estado general y la enfermedad de múltiples órganos contribuye a la excesiva morbilidad y mortalidad. La diátesis hemorrágica es consecuencia de la adsorción del factor de coagulación X a las fibrillas de amiloide, lo que también incrementa las tasas de mortalidad; sin embargo este síndrome ocurre sólo en 5 a 10% de los pacientes. Un estudio clínico multicéntrico, con asignación al azar, realizado en Francia comparó el tratamiento oral con melfalán y dexametasona con HDM/ SCT; dicho estudio no demostró beneficios en el tratamiento con dosis intensivas, aunque las tasas de mortalidad relacionadas con el trasplante en este estudio fueron muy elevadas. Se ha vuelto claro que la selección cuidadosa de los pacientes y el tratamiento en el periodo cercano al trasplante son factores esenciales para reducir la mortalidad relacionada con el trasplante. Para pacientes con alteración de la función cardiaca o arritmias por afección de amiloide del miocardio, la mediana de supervivencia es de sólo casi ocho meses sin tratamiento. En estos pacientes puede realizarse trasplante cardiaco y continuarse con HDM/SCT para eliminar las clonales nocivas y para evitar el depósito de amiloide en el corazón u otros órganos trasplantados. Los fármacos novedosos con actividad contra las células plasmáticas han sido investigados para el tratamiento de enfermedades de estas células. Los inmunomoduladores como talidomida, lenalidomida y pomalidomida muestran actividad; podría ser necesario ajustar la dosis en comparación con las utilizadas para el mieloma. El bortezomid es un inhibidor del proteasoma que ha demostrado eficacia en estudios clínicos multicéntricos en estudios realizados en una sola unidad hospi- Anatomía patológica y características clínicas La afectación de los órganos en la amiloidosis AA por lo general inicia en los riñones. También pueden ocurrir hepatomegalia, esplenomegalia y neuropatía del sistema nervioso autónomo conforme progresa la enfermedad; también ocurre miocardiopatía, aunque con poca frecuencia. Los síntomas y signos de enfermedad AA no pueden distinguirse con fiabilidad de aquellos de amiloidosis AL. Las fibrillas de amiloide AA por lo general están compuestas por la porción amino terminal de 76 aminoácidos con peso de 8 kDa de una proteína precursora SAA de 12 kDa. La apoproteína de fase aguda se sintetiza en el hígado y se transporta a las lipoproteínas de alta densidad (HDL3) en el plasma. Varios años de enfermedad inflamatoria subyacente causan elevación crónica de las concentraciones de SAA, que por lo general precede la formación de fibrillas, porque las infecciones pueden ocasionar al depósito de AA con mayor rapidez. TRATAMIENTO AMILOIDOSIS AA El tratamiento primario para la amiloidosis AA consiste en tratar las enfermedades inflamatorias o infecciosas subyacentes. El tratamiento que suprime o elimina la inflamación o infección también disminuye la concentración de SAA. Para la fiebre mediterránea familiar, el régimen ATTR Y AMILOIDOSIS AF Las amiloidosis familiares son enfermedades autosómicas dominantes que inician en la edad madura en la cual se deposita una variante de proteína plasmática (FINE) que forma depósitos de amiloide; son poco común con una incidencia de menos de un caso por 100 000 habitantes en Estados Unidos, aunque se han encontrado efectos en áreas aisladas de Portugal, Suecia y Japón que tienen una incidencia mucho más elevada. La forma más común de amiloidosis AF es la ATTRm en la nomenclatura actualizada, causada por la mutación de una proteína transtiretina plasmática abundante (también conocida como prealbúmina). Se conocen más de 100 mutaciones de transtiretina (TTR), la mayor parte se asocia con amiloidosis ATTR. Una variante, V122I, tiene una frecuencia de portador que puede ser de hasta 4% en estadounidenses de raza negra y que se acompaña de amiloidosis cardiaca de inicio tardío. La incidencia actual y penetrancia de la enfermedad en estadounidenses de raza negra es objeto de investigación continua, pero la amiloidosis ATTR es indicación para buscar el diagnóstico diferencial en estadounidenses de raza negra que acuden con hipertrofia cardiaca concéntrica y datos de disfunción diastólica, en particular en ausencia de antecedentes de hipertensión. Otras amiloidosis familiares, causadas por variantes de apolipoproteína, las AI o AII, gelsolina, fibrinogén Aα con lisozima, se reportan en sólo unas cuantas familias en todo el mundo. De forma periódica continúan identificándose nuevas proteínas séricas amiloidógenas, lo que incluye en fechas recientes el factor quimiotáctico de leucocitos LECT2, una causa de amiloidosis renal en población latinoamericana y pakistaní. A la fecha, no se ha identificado una mutación en la secuencia de codificación para el gen LECT2, de forma que la herencia de ALECT2 es incierta. Los depósitos de TTR compuestos por fibrillas no mutadas ocurren con el envejecimiento y cada vez más a menudo se diagnostica ATTRwt en varones caucásicos >65 años de edad con miocardiopatía amiloide. Antes conocido como amiloidosis sistémica senil, ATTRwt se ha encontrado en la autopsia de 25% de corazones de pacientes >80 años de edad. Se desconoce por qué una proteína natural se transforma en amiloidógena y por qué los pacientes que portan genes TTR no expresan la enfermedad hasta la edad adulta. Manifestaciones clínicas y diagnóstico La amiloidosis AF tiene una presentación que es variable, pero suele afectar a familiares por la misma proteína mutante. El antecedente familiar de enfermedad AF hace más probable este trastorno, pero muchos pacientes presentan nuevas mutaciones de forma esporádica. La amiloidosis ATTR por lo general se presenta como un síndrome de polineuropatía familiar amiloidótica con miocardiopatía amiloide ótica familiar. La neuropatía periférica inicia en fibras sensitivas pequeñas de las extremidades inferiores y con neuropatía motora y progresa hacia las extremidades superiores. La neuropatía autonómica se manifiesta con diarrea, pérdida de peso e hipotensión ortostática. Los pacientes con TTR V30M, la mutación más común, tienen electrocardiogramas normales pero pueden desarrollar defectos de la conducción en etapas avanzadas de la enfermedad. Los pacientes con mutación TTR T60A y con muchas otras mutaciones tienen engrosamiento miocárdico similar al causado por la amiloidosis AL, aunque la insuficiencia cardiaca es menos común y las tasas de supervivencia a largo plazo suelen ser mejores. Las opacidades del vítreo causadas por depósitos de amiloide son patognomónicas de amiloidosis ATTR. Los síndromes típicos relacionados con otras formas de enfermedad AF incluyen amiloidosis renal con fibrinógeno mutante, lisozima por apolipoproteína; la amiloidosis hepática con apolipoproteína AI y la amiloidosis de los pares craneales y córnea con gelsolina. Los pacientes con amiloidosis AF pueden presentar síndromes clínicos que simulan la enfermedad AL. Rara vez, los portadores de AF pueden desarrollar enfermedad AL o los pacientes con AF pueden tener gammapatía monoclonal sin AL. Así, es 723 Amiloidosis AMILOIDOSIS AA Etiología de incidencia Puede ocurrir en asociación con casi cualquier estado de inflamación crónica (p. ej., artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, fiebre mediterránea familiar [cap. 392] u otros síndromes de fiebre periódica) o bien, infecciones crónicas como tuberculosis o endocarditis bacteriana subaguda. En Estados Unidos y Europa, la amiloidosis AA se ha vuelto menos común, ocurre en <2% de los pacientes con estas enfermedades, tal vez por avances en los tratamientos antiinflamatorios y antimicrobianos. También se ha descrito en asociación con enfermedad de Castleman; a los pacientes con amiloidosis AA se les realiza CT en busca de tumores así como estudios microbiológicos y serológicos. La amiloidosis AA también puede observarse sin una enfermedad subyacente identificable. La AA es el único tipo de amiloidosis sistémica que ocurre en niños. estándar consiste en colchicina, en dosis de 1.2 a 1.8 mg/día. Sin embargo, la colchicina no es útil para la amiloidosis AA o para amiloidosis por otras causas. El factor de necrosis tumoral y los antagonistas de la interleucina 1 pueden ser eficaces en los síndromes relacionados con elevación de citocinas. Para esta enfermedad existe un fármaco específico para las fibrillas: eprodisato, que fue diseñado para interferir con la interacción de las proteínas de amiloide AA con glucosaminoglucanos y que evita o altera la formación de las fibrillas. El fármaco se tolera bien y retrasa la progresión de la nefropatía AA. Se están realizando estudios clínicos con asignación al azar de fase III con eprodisato; el fármaco no se encuentra disponible de otra forma. CAPÍTULO 137 talaria. Las moléculas pequeñas con actividad contra las fibrillas y los anticuerpos monoclonales humanizados también se encuentran en pruebas. Son esenciales los estudios clínicos para mejorar el tratamiento de estas enfermedades poco comunes. El tratamiento de sostén es importante para pacientes con cualquier tipo de amiloidosis. Para el síndrome nefrótico, los diuréticos y el uso de medias elásticas pueden disminuir el edema; los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina deben utilizarse con precaución y no han demostrado reducir la progresión de la enfermedad renal. Puede facilitarse la diuresis eficaz con la administración de albúmina para incrementar la presión oncótica intravascular. La insuficiencia cardiaca congestiva por miocardiopatía amiloide se trata mejor con diuréticos; es importante observar que los digitálicos, los antagonistas de los conductos del calcio y los bloqueadores β presentan contraindicaciones relativas de que puede interactuar con las fibrillas de amiloide y producir bloqueo cardiaco y deterioro de la insuficiencia cardiaca. Se ha utilizado amiodarona para las arritmias auriculares y ventriculares. Los desfibriladores automáticos implantables tienen menor eficacia por el engrosamiento del miocardio, pero pueden ser beneficiosos para algunos pacientes. La ablación auricular es un método eficaz para la fibrilación auricular. Para las anomalías de la conducción puede estar indicado el uso de marcapasos ventricular. La disfunción contráctil de las aurículas es común en la miocardiopatía amiloide y es indicación para anticoagulación incluso en ausencia de fibrilación auricular. La neuropatía autonómica puede tratarse con agonistas α como midodrina para mantener la presión arterial; la disfunción gastrointestinal puede responder a la motilidad o a los agentes formadores de masa. También es importante la complementación nutricional, ya sea por vía bucal o parenteral. En la enfermedad AL localizada pueden producirse depósitos de amiloide por infiltración de células plasmáticas clonales en sitios de las vías respiratorias, vejiga, piel o ganglios linfáticos (cuadro 137-1). Estos depósitos pueden responder a las intervenciones quirúrgicas o radioterapia en dosis bajas (por lo general sólo 20 Gy); el tratamiento sistémico por lo general no es apropiado. Se envía a los pacientes a un centro de especialidades para tratamiento de estas manifestaciones poco comunes de amiloidosis. 724 importante detectar los trastornos de células plasmáticas y las mutaciones en pacientes con amiloidosis. Las variantes TTR por lo general pueden detectarse con estudios isoeléctricos, pero la secuenciación de DNA es el método estándar para el diagnóstico de ATTR y para otras mutaciones AF. TRATAMIENTO AMILOIDOSIS ATTR PARTE 7 Oncología y hematología Sin intervención, el periodo de supervivencia después del inicio de enfermedad ATTR es de cinco a 15 años. El trasplante hepático ortotópico sustituye la principal fuente de producción de variantes de TTR con una fuente de TTR normal. Mientras que el trasplante hepático puede reducir la progresión de la enfermedad y mejorar la posibilidad de supervivencia, no corrige la neuropatía sensitivomotora. Los trasplantes hepáticos son más exitosos en pacientes jóvenes con neuropatía periférica temprana; los pacientes de edad avanzada con miocardiopatía amiloide familiar o polineuropatía avanzada a menudo experimentan progresión de la enfermedad en órganos terminales pese al trasplante hepático exitoso. La enfermedad progresiva se ha atribuido a la acumulación de TTR silvestre en depósitos fibrilares iniciados por el mutante. El paso limitante de la velocidad de la reacción en la amiloidosis ATTR es la disociación del tetrámero TTR en un monómero seguido por el plegamiento inapropiado y la agregación. Los tetrámeros TTR pueden estabilizarse por la unión de tiroxina o por moléculas pequeñas como el diflunisal, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo o bien, con moléculas pequeñas diseñadas de manera racional, tafamidis. Un estudio clínico con asignación al azar con grupo testigo que recibió placebo con diflunisal demostró que reduce la progresión de la polineuropatía y mantenimiento de la calidad de vida en un paciente con una amplia variedad de mutaciones ATTR que recibieron diflunisal. El tafamidis se valoró en forma similar en pacientes con mutación ATTR V30M, pero no cumplió los puntos de valoración primarios, aunque fue aprobado por la European Medicines Agency porque cumplió con la mayor parte de los puntos de valoración secundarios. Estos fármacos se están investigando en cuanto a sus efectos en la miocardiopatía y en ATTRwt. Datos in vitro y observaciones casuales en pacientes sugieren que la enfermedad ATTRm puede aminorarse mediante “trans-supresión”, en donde la variante T119M de TTR estabiliza tetrámeros y también contiene las unidades amiloidógenas. En un estudio poblacional grande en Dinamarca, 0.5% de los participantes fueron heterocigotos para el alelo T119M, ese pequeño grupo tuvo concentraciones más elevadas de TTR en sangre, una menor incidencia de enfermedad cerebrovascular, leve ventaja de supervivencia a cinco a 10 años en comparación con los participantes que carecían del alelo. AMILOIDOSIS Aβ2M El amiloide Aβ2M está compuesto por β2-microglobulina, una cadena invariable de los antígenos leucocíticos humanos de clase I y produce manifestaciones dermatológicas en pacientes sometidos a hemodiálisis a largo plazo. La β2-microglobulina se excreta por vía renal y las concentraciones se elevan en la nefropatía en etapa terminal. La masa molecular de β2M es de 11.8 kDa, por arriba del límite para las membranas de diálisis. La incidencia de esta enfermedad parece haber declinado con el uso de nuevas membranas en las técnicas de diálisis de alto flujo. La amiloidosis Aβ2M por lo general se presenta como síndrome del túnel del carpo (a menudo el primer síntoma), derrame articular persistente, espondiloartropatías por lesiones óseas quísticas. En el pasado, los derrames articulares persistentes que se acompañan de molestias leves se encontraban hasta en 50% de los pacientes que se sometían a diálisis por más de 12 años. La afección es bilateral y más a menudo se afectan las articulaciones grandes (hombros, rodillas, muñecas, caderas). El líquido sinovial no tiene características inflamatorias y el amiloide β2M puede encontrarse en el sedimento teñido con rojo Congo. Aunque menos común, los depósitos de amiloide visceral β2M ocurren en ocasiones en el tubo digestivo, corazón, tendones y tejido subcutáneo de la región de las nalgas. No existe tratamiento específico para la amiloidosis Aβ2M, pero la interrupción de la diálisis después del aloinjerto renal puede llevar a mejoría sintomática. RESUMEN Debe considerarse el diagnóstico de amiloidosis en pacientes con nefropatía inexplicada, miocardiopatía (en particular con disfunción diastólica), neuropatía (periférica o autonómica), enteropatía o datos patognomónicos en tejidos blandos como macroglosia o equimosis periorbitaria. La identificación anatomopatológica de las semillas de amiloide puede realizarse con tinción con rojo Congo de grasa aspirada del abdomen o de una muestra de biopsia de un órgano afectado. La tipificación precisa por combinación de pruebas inmunológicas, bioquímicas y genéticas es esencial para elegir el tratamiento apropiado (fig. 137-1). La amiloidosis sistémica no debe considerarse como una enfermedad no susceptible de tratamiento, ya que la quimioterapia contra las células plasmáticas específicas para la enfermedad AL es muy eficaz y se están desarrollando tratamientos dirigidos para AA y para enfermedad ATTR. El envío a centros de alta especialidad puede proporcionar técnicas diagnósticas especializadas y obtener acceso a estudios clínicos para pacientes con estas enfermedades poco comunes. Reconocimientos Este capítulo es una versión revisada del capítulo elaborado por la Dra. Martha Skinner y el Dr. David Seldin en ediciones previas de esta obra. 138e Biología de la transfusión y tratamiento transfusional Jeffery S. Dzieczkowski, Kenneth C. Anderson Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e ANTÍGENOS Y ANTICUERPOS DE GRUPOS SANGUÍNEOS El estudio de los antígenos y anticuerpos eritrocíticos forma las bases de la medicina transfusional. Los estudios serológicos iniciales identificaron estos antígenos, pero hoy en día se conoce la composición y estructura moleculares de muchos de ellos. Los antígenos, carbohidratos y proteínas son asignados a un sistema de grupos sanguíneos con base en la estructura y similitud de los epítopos determinantes. Otros elementos de las células sanguíneas y del plasma también son antigénicos y pueden ocasionar aloinmunización, la producción de anticuerpos dirigidos contra los antígenos eritrocíticos de otro individuo. Estos anticuerpos se conocen como aloanticuerpos. Los anticuerpos dirigidos contra los antígenos eritrocíticos pueden ser consecuencia de exposición “natural”, en particular a carbohidratos que son similares a algunos de los antígenos del grupo sanguíneo. Tales anticuerpos que se forman mediante estímulos naturales suelen producirse por una respuesta independiente de los linfocitos T (que por lo general no tienen un efecto de memoria) y son los isotipos IgM. Los autoanticuerpos (anticuerpos dirigidos contra antígenos autólogos del grupo sanguíneo) se originan espontáneamente o como consecuencia de secuelas de infecciones (p. ej., por Mycoplasma pneumoniae) y a menudo son de tipo IgM. Estos anticuerpos a menudo carecen de importancia clínica por su baja afinidad al antígeno a la temperatura corporal. Sin embargo, los anticuerpos IgM pueden activar la cascada del complemento y ocasionar hemólisis. Los anticuerpos que se forman por la exposición alógena, como transfusión o embarazo, por lo general son de tipo IgG. Los anticuerpos IgG a menudo se unen a antígenos a temperaturas cálidas y pueden producir hemólisis de los eritrocitos. A diferencia de los anticuerpos IgM, los anticuerpos IgG pueden atravesar la placenta y unirse a los eritrocitos fetales que portan el antígeno correspondiente, lo que ocasiona enfermedad hemolítica del recién nacido o hidropesía fetal. La aloinmunización para leucocitos, plaquetas y proteínas plasmáticas puede dar origen a complicaciones transfusionales como fiebre y urticaria, pero por lo general no causa hemólisis. No suelen realizarse de manera sistemática análisis para estos aloanticuerpos; sin embargo, pueden detectarse utilizando análisis especiales. 139e Trasplante de células hematopoyéticas Frederick R. Appelbaum Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e Trasplante de médula ósea fue el término original utilizado para describir la obtención y el trasplante de blastos hematopoyéticos, pero ante el cono- SECCIÓN 3 725 TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA Trastornos de las plaquetas y la pared vascular lantes que favorecen la agregación plaquetaria y la formación del coágulo sanguíneo, e influyen en el ambiente del coágulo en desarrollo. Durante la agregación plaquetaria se atraen más plaquetas al sitio de la lesión, lo que conduce a la formación de un trombo plaquetario oclusivo. El tapón plaquetario se estabiliza con la malla de fibrina que se desarrolla al mismo tiempo como producto de la cascada de coagulación. Barbara A. Konkle CAPÍTULO 140 140 cimiento de que la sangre periférica y la del cordón umbilical constituyen fuentes útiles de blastos, el término genérico preferido para tal método ha sido el de trasplante de células hematopoyéticas. Tal procedimiento suele realizarse por uno de dos fines: 1) sustituir a un sistema linfohematopoyético normal, pero no canceroso, con otro de un donante normal, o 2) tratar cánceres al permitir la administración de fármacos mielosupresores en dosis más altas de las que sería factible. Cada vez se practica más el trasplante recién mencionado, por su eficacia en enfermedades escogidas y porque se puede disponer de un número creciente de donantes. En Estados Unidos el Centro de Investigación Internacional de Trasplante de Sangre y Médula (http://www.cibmtr.org) estima que cada año se realizan unos 65 000 trasplantes. LA PARED VASCULAR LA PLAQUETA Las plaquetas se liberan del megacariocito, al parecer bajo la influencia del flujo en los senos capilares. La cuenta sanguínea normal de plaquetas es 150 000-450 000/μL. El principal regulador de la producción de plaquetas es la hormona trombopoyetina (TPO), que se sintetiza en el hígado. La síntesis aumenta con la inflamación y en particular con la interleucina 6. La TPO se une con su receptor en las plaquetas y megacariocitos, mediante los cuales se elimina de la circulación. Por tanto, la disminución en la masa de plaquetas y megacariocitos aumenta la concentración de TPO, que estimula la producción plaquetaria. Las plaquetas tienen una vida circulante promedio de siete a 10 días. Casi un tercio de las plaquetas se encuentra en el bazo y esta cantidad aumenta en proporción al tamaño de este órgano, aunque la cuenta plaquetaria rara vez disminuye a menos de 40 000/μL conforme el bazo crece. Los trombocitos tienen una intensa actividad fisiológica, pero carecen de núcleo, por lo que tienen poca capacidad para sintetizar proteínas. El endotelio vascular normal contribuye a prevenir la trombosis porque inhibe la función plaquetaria (cap. 78). Cuando el endotelio vascular se daña, se rebasan estos efectos inhibidores y las plaquetas se adhieren a la superficie expuesta de la íntima, sobre todo mediante el VWF, una proteína multimérica grande presente en el plasma y en la matriz extracelular de la pared vascular subendotelial. La adhesión plaquetaria induce la generación de señales intracelulares que conducen a la activación del receptor para la glucoproteína (Gp) plaquetaria IIb/IIIa (αIIbβ3) y la agregación plaquetaria consecuente. Las plaquetas activadas liberan el contenido de sus gránulos, que incluye nucleótidos, proteínas adhesivas, factores de crecimiento y procoagu- TRASTORNOS PLAQUETARIOS TROMBOCITOPENIA La trombocitopenia se debe a uno o más de tres procesos: 1) decremento de la producción en la médula ósea; 2) secuestro, casi siempre en el bazo crecido, y 3) aumento de la destrucción plaquetaria. Los trastornos en la producción pueden ser heredados o adquiridos. En la valoración del paciente con trombocitopenia, un paso clave es revisar el frotis de sangre periférica y descartar primero la “pseudotrombocitopenia”, sobre todo en el paciente sin una causa aparente para la deficiencia de plaquetas. La pseudotrombocitopenia (fig. 140-1B) es un artefacto in vitro causado por la aglutinación de plaquetas mediante anticuerpos (casi siempre IgG, aunque también IgM e IgA) cuando el contenido de calcio disminuye por la recolección de la sangre con ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (el anticoagulante presente en los tubos [tapón púrpura] usados para recolectar la sangre destinada a la biometría hemática completa [CBC, complete blood count]). Si se obtiene una cuenta plaquetaria baja en sangre anticoagulada con EDTA, es preciso revisar un frotis sanguíneo y hacer el conteo de plaquetas en sangre obtenida en citrato de sodio (tubo con tapón azul) o heparina (tubo con tapón verde); también puede examinarse un frotis de sangre fresca no anticoagulada, como la obtenida con un pinchazo en el dedo. Trastornos de las plaquetas y la pared vascular La hemostasia es un proceso dinámico en el que la plaqueta y el vaso sanguíneo tienen papeles clave. Las plaquetas se activan con la adhesión al factor de Von Willebrand (VWF) y la colágena en el subendotelio expuesto después de una lesión. La activación plaquetaria también está mediada por fuerzas en cizalla impuestas por la sangre misma, sobre todo en zonas en las que la pared vascular está alterada, y también se modifica con el estado inflamatorio del endotelio. La superficie plaquetaria representa el principal sitio fisiológico para la activación de los factores de coagulación, lo que incrementa la activación plaquetaria y la formación de la fibrina. Las influencias genéticas y adquiridas en las plaquetas y la pared vascular, y en los sistemas de coagulación y fibrinolítico determinan si se produce la homeostasis normal o síntomas de hemorragia o coagulación. Las células endoteliales recubren la superficie de toda la red circulatoria, con un total de 1-6 × 1013 células, suficientes para cubrir un área equivalente a seis canchas de tenis. El endotelio tiene actividad fisiológica; controla la permeabilidad vascular, el flujo de moléculas con actividad biológica y nutrimentos, las interacciones de las células sanguíneas con la pared vascular, la respuesta inflamatoria y la angiogénesis. El endotelio normal tiene una superficie antitrombótica (cap. 78) que pronto se vuelve trombótica cuando se le estimula, lo que activa la coagulación, inhibe la fibrinólisis y activa las plaquetas. En muchos casos, los vasodilatadores derivados del endotelio también son inhibidores plaquetarios (p. ej., óxido nítrico) y por el contrario, los vasoconstrictores derivados del endotelio (p. ej., endotelina) también pueden ser activadores plaquetarios. El efecto neto de la vasodilatación y la inhibición de la función plaquetaria es favorecer la fluidez de la sangre, mientras que el efecto neto de la vasoconstricción y la activación plaquetaria la trombosis. Por tanto, la fluidez sanguínea y la hemostasia están reguladas por el balance entre las propiedades antitrombóticas/protrombóticas y vasodilatadoras/ vasoconstrictoras de las células endoteliales. 726 C A PARTE 7 Oncología y hematología B D FIGURA 1401. Micrografías de frotis de sangre periférica. A. Sangre periférica normal. B. Aglomeración de plaquetas en la pseudotrombocitopenia. C. Plaquetas grandes anormales en la macrotrombocitopenia autosómica dominante. D. Esquistocitos y disminución de las plaquetas en la anemia hemolítica microangiopática. ESTUDIO DEL PACIENTE Trombocitopenia El interrogatorio y la exploración física, los resultados de la CBC y la revisión del frotis de sangre periférica son elementos críticos en la valoración inicial de los pacientes con trombocitopenia (fig. 140-2). La salud general del paciente y el hecho de que esté en tratamiento farmacológico o no influyen en el diagnóstico diferencial. Un adulto joven sano con trombocitopenia tiene un diagnóstico diferencial mucho más limitado que un enfermo grave hospitalizado que recibe muchos medicamentos. Salvo en trastornos hereditarios inusuales, la producción disminuida de trombocitos casi siempre se debe a trastornos de la médula ósea que también afectan la producción de eritrocitos y leucocitos. Como la mielodisplasia puede manifestarse como trombocitopenia aislada, es necesario examinar la médula ósea en pacientes con trombocitopenia aislada mayores de 60 años de edad. Aunque la trombocitopenia hereditaria es rara, debe recuperarse cualquier cuenta plaquetaria previa, además de obtener los antecedentes familiares de trombocitopenia. Hay que realizar un interrogatorio cuidadoso del uso de fármacos, incluidos medicamentos sin prescripción y remedios herbales, ya que los fármacos son la causa más frecuente de trombocitopenia. La exploración física permite documentar la esplenomegalia, evidencia de enfermedad hepática crónica y otros trastornos subyacentes. La esplenomegalia leve a moderada puede ser difícil de apreciar en muchas personas debido a la constitución corporal u obesidad, pero es fácil de valorar mediante la ecografía abdominal. Se requiere una cifra aproximada de plaquetas de 5 000 a 10 000 para mantener la integridad vascular en la microcirculación. Cuando la cifra es muy baja, primero aparecen petequias en áreas con aumento de la presión venosa, los tobillos y pies en un paciente ambulatorio. Las petequias son hemorra- ALGORITMO PARA EVALUACIÓN DE LA TROMBOCITOPENIA Cuenta plaquetaria <150 000/μ Hemoglobina y conteo de leucocitos Normal Anormal Examen de médula ósea Frotis de sangre periférica Morfología de eritrocitos normal; plaquetas normales o de tamaño aumentado Plaquetas aglomeradas: extraer nueva muestra en citrato de sodio o heparina Eritrocitos fragmentados Anemias hemolíticas microangiopáticas (p. ej., DIC, TTP) Considerar: Trombocitopenia por fármacos Trombocitopenia por infección Trombocitopenia inmunitaria idiopática Trombocitopenia congénita FIGURA 1402. Algoritmo para evaluar al paciente trombocitopénico. DIC, coagulopatía intravascular diseminada; TTP, púrpura trombocitopénica trombótica. gias puntiformes que no se blanquean y por lo general son un signo de disminución en el número, no de disfunción de las plaquetas. Se cree que la púrpura húmeda, vesículas de sangre que se forman en la mucosa bucal, señalan un mayor riesgo de hemorragia peligrosa para la vida en el paciente con trombocitopenia. Las equimosis excesivas aparecen en los trastornos en el número y la función de las plaquetas. CUADRO 1401 Fármacos con papel etiológico definitivo o probable en la trombocitopeniaa Abciximab Amiodarona Amlodipina Ampicilina Carbamazepina Cefamandol Ceftriaxona Ciprofloxacina Diazepam Eptifibatida Fenitoína Furosemida Haloperidol Heparina Ibuprofeno Lorazepam Mirtazapina Naproxeno Oro Oxaliplatino Paracetamol Penicilina Piperacilina Quinidina Quinina Ranitidina Rosiglitazona Roxifibán Sulfisoxazol Suramina Tirofibán Tranilast Trimetoprim/sulfametoxazol Vancomicina a Con base en una calificación que requiere un cuadro clínico compatible y pruebas de laboratorio positivas. Fuente: Adaptado a partir de DM Arnold et al.: J Thromb Hemost 11:169, 2013. PRUEBAS DE LABORATORIO PARA HIT Los anticuerpos de la HIT (anti-heparina/PF4) pueden detectarse con dos tipos de pruebas. La más disponible es un enzimoinmunoensayo (ELISA) con complejo PF4/polianión como antígeno. Como muchos pacientes forman anticuerpos, pero no desarrollan HIT clínica, la prueba tiene baja especificidad para el diagnóstico de HIT. Esto es cierto sobre todo en pacientes que se sometieron a una operación HIT sólo si se usó heparina en los últimos ~100 días 0 HIT de inicio tardío, rara Riesgo de HIT 5 14 Días de exposición a la heparina (UFH o LMWH) FIGURA 1403. Marco temporal del desarrollo de la trombocitopenia inducida por heparina (HIT) después de la exposición a heparina. El tiempo de desarrollo después de la exposición a heparina es un factor crítico para determinar la probabilidad de HIT. La HIT aparece pronto después de la exposición a heparina en presencia de anticuerpos anti-heparina/factor plaquetario 4 (PF4) preexistentes, que desaparecen de la circulación ~100 días después de una exposición previa. En casos raros, la HIT ocurre más tarde después de la exposición a heparina (HIT de inicio tardío). En estos casos, la prueba de anticuerpos anti-heparina/PF4 es muy positiva. La HIT puede ocurrir después de la exposición a heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular (LMWH). Trastornos de las plaquetas y la pared vascular Trombocitopenia farmacológica Muchos fármacos se relacionan con trombocitopenia. Existe un descenso predecible en la cantidad de plaquetas después de la administración de muchos fármacos quimioterapéuticos por supresión de la médula ósea (cap. 103e). Los compuestos que causan trombocitopenia aislada y con efecto confirmado en pruebas de laboratorio positivos se listan en el cuadro 140-1, pero debe sospecharse de todos los fármacos en un paciente con trombocitopenia sin una causa aparente, y deben suspenderse o sustituirse, de ser posible. Un sitio en Internet útil, Platelets on the Internet (http://www.ouhsc.edu/platelets/ditp.html), lista los fármacos y suplementos con informes de trombocitopenia y el nivel de evidencia que respalda la relación. Aunque no se han estudiado bien, las preparaciones herbales y medicamentos disponibles en mostrador también pueden causar trombocitopenia, y deben suspenderse en pacientes con este trastorno. Trombocitopenia inducida por heparina La trombocitopenia farmacológica causada por heparina difiere de la observada con otros fármacos en dos aspectos principales. 1) La trombocitopenia no suele ser grave, la cifra mínima rara vez es <20 000/μL. 2) La trombocitopenia inducida por heparina (HIT, heparin-induced thrombocytopenia) no causa hemorragia, en realidad aumenta mucho el riesgo de trombosis. La HIT se produce por la formación de anticuerpos contra el complejo de la proteína plaquetaria específica factor plaquetario 4 (PF4) con heparina. El anticuerpo anti-heparina/PF4 activa las plaquetas a través del receptor FcγRIIa, también activa los monocitos y las células endoteliales. Muchos pacientes expuestos a heparina desarrollan anticuerpos contra heparina/PF4, pero no parecen tener consecuencias adversas. Un porcentaje de los que tienen anticuerpos desarrollan HIT y una parte de éstos (hasta 50%) experimenta trombosis (HITT). La HIT puede ocurrir después de la exposición a heparina de bajo peso molecular (LMWH, low-molecular weight heparin) o a heparina no fraccionada (UFH, unfractionated heparin), aunque es más frecuente con esta última. La mayoría de los pacientes desarrolla HIT después de la exposición a heparina por cinco a 14 días (fig. 140-3). Ocurre antes de cinco días en los expuestos a heparina en las semanas o meses previos (<~100 días) y que tienen anticuerpos anti-heparina/PF4 circulantes. En raras ocasiones, la trombocitopenia y la trombosis comienzan varios días después de suspender toda forma de heparina (se denomina HIT de inicio tardío). Se recomienda usar las “4 T” en un algoritmo diagnóstico para HIT: trombocitopenia; tiempo del descenso en la cuenta plaquetaria; trombosis y otras secuelas, como reacciones cutáneas localizadas, y otras causas de trombocitopenia no evidentes. La aplicación del sistema de calificación 4T es muy útil para descartar un diagnóstico de HIT, pero conduce al diagnóstico excesivo de HIT en situaciones en las que son frecuentes la trombocitopenia y la trombosis, como en la unidad de cuidados intensivos. Un modelo de calificación basado en la opinión de expertos (la calificación de HIT Expert Probability [HEP]) ha mejorado las características operativas y podría ser más útil como sistema de calificación. 727 CAPÍTULO 140 Trombocitopenia inducida por infección Muchas infecciones virales y bacterianas causan trombocitopenia y son la causa no yatrógena más frecuente de este trastorno. Esto puede o no acompañarse de evidencia de laboratorio de coagulopatía intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation), que es más frecuente en pacientes con infección sistémica por bacterias gramnegativas. Las infecciones pueden afectar la producción y la supervivencia de los trombocitos. Además, es probable que participen mecanismos inmunitarios, como en la mononucleosis infecciosa y la infección temprana por VIH. En la infección tardía por VIH son más frecuentes la pancitopenia y la producción disminuida y displásica de plaquetas. La trombocitopenia inmunitaria en niños casi siempre es consecuente a una infección viral y por lo general se resuelve de manera espontánea. Este vínculo entre infección y púrpura trombocitopénica inmunitaria es menos claro en los adultos. A menudo se solicita el examen de la médula ósea en busca de infecciones ocultas. Un estudio que evaluó el papel del examen de la médula ósea en la fiebre de origen desconocido en pacientes infectados con VIH encontró que en 86% de los pacientes, el mismo diagnóstico se estableció mediante técnicas menos invasivas, en particular el hemocultivo. Sin embargo, en algunos casos el diagnóstico puede hacerse más temprano; por tanto, se recomiendan un examen y cultivo de la médula ósea cuando se necesita el diagnóstico urgente o cuando no se tuvo éxito con otros métodos menos invasivos. Los anticuerpos típicos dependientes de fármacos son anticuerpos que reaccionan con antígenos específicos de la superficie plaquetaria y sólo causan trombocitopenia en presencia del fármaco. Muchos compuestos pueden inducir la formación de estos anticuerpos, pero por alguna razón, son más frecuentes con la quinina y sulfonamidas. La unión del anticuerpo dependiente del fármaco puede demostrarse en pruebas de laboratorio que muestran la unión del anticuerpo en presencia del compuesto, pero no cuando está ausente. La trombocitopenia por lo general ocurre después de un periodo de exposición inicial (duración mediana, 21 días) o con una nueva exposición, y por lo general se resuelve siete a 10 días después de suspender el medicamento. La trombocitopenia causada por los fármacos inhibidores de la Gp IIb/IIIa, como abciximab, difiere en que puede aparecer en las 24 h siguientes a la exposición inicial. Esto parece deberse a la presencia de anticuerpos naturales que tienen reacción cruzada con el fármaco unido a la plaqueta. 728 con circulación extracorpórea, en la que casi 50% de los pacientes desarrollan estos anticuerpos en el periodo posoperatorio. Las pruebas ELISA específicas para IgG tienen mayor especificidad, pero es probable que tengan menor sensibilidad. La otra prueba es un ensayo de activación plaquetaria, por lo general la prueba de liberación de serotonina, que mide la capacidad del suero del paciente para activar las plaquetas en presencia de heparina de manera dependiente de la concentración. Esta prueba tiene menor sensibilidad, pero mayor especificidad que la ELISA. Sin embargo, la HIT se mantiene como un diagnóstico clínico. TRATAMIENTO TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA PARTE 7 Oncología y hematología La detección temprana es clave para el tratamiento de la HIT, con suspensión rápida de la heparina y uso de anticoagulantes alternativos si el riesgo de hemorragia no rebasa al riesgo trombótico. La trombosis es una complicación frecuente de la HIT, incluso después de suspender la heparina, y puede ocurrir en los sistemas venoso y arterial. Los pacientes con títulos más altos de anticuerpos anti-heparina/PF4 tienen mayor riesgo de trombosis. En pacientes diagnosticados con HIT se recomiendan los estudios de imágenes para evaluar al paciente en busca de trombosis (al menos ultrasonido Doppler doble de las extremidades inferiores). Los pacientes que requieren anticoagulación deben cambiar de heparina a un anticoagulante alternativo. Los inhibidores directos de la trombina (DTI, direct thrombin inhibitors) argatrobán y lepirudina son efectivos en la HITT. El DTI bivalirudina y el pentasacárido de unión con antitrombina fondaparinux también son efectivos, pero todavía no están aprobados por la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para esta indicación. El danaparoide, una mezcla de glucosaminoglucanos con actividad anti-Xa, se ha usado mucho en el tratamiento de la HITT; ya no está disponible en Estados Unidos, pero sí en otros países. Los anticuerpos de la HIT tienen reacción cruzada con las LMWH, por lo que estos compuestos no deben usarse en el tratamiento de la HIT. Debido a la tasa alta de trombosis en pacientes con HIT, debe considerarse la anticoagulación, incluso en ausencia de trombosis. En pacientes con trombosis puede cambiarse a warfarina, casi siempre durante tres a seis meses. En sujetos sin trombosis no está definida la duración necesaria de la anticoagulación. Existe un mayor riesgo de trombosis al menos durante un mes después del diagnóstico. Sin embargo, la mayoría de las trombosis ocurre pronto y se desconoce si la trombosis ocurre más tarde cuando se estableció la anticoagulación inicial. Las opciones incluyen continuar la anticoagulación hasta pocos días después de la recuperación plaquetaria o por un mes. La introducción de warfarina sola en presencia de HIT o HITT puede desencadenar la trombosis, en particular gangrena venosa, se supone que por la activación de la coagulación y el descenso grave en las concentraciones de proteínas C y S. Si se inicia el tratamiento con warfarina, debe superponerse con un DTI o fondaparinux e iniciarse después de la resolución de la trombocitopenia y disminución del estado protrombótico. Púrpura trombocitopénica inmunitaria La púrpura trombocitopénica inmunitaria (ITP, immune thrombocytopenic purpura; también llamada púrpura trombocitopénica idiopática) es un trastorno adquirido con destrucción inmunitaria de plaquetas y quizá inhibición de la liberación de plaquetas de los megacariocitos. En los niños, por lo general se trata de una enfermedad aguda, casi siempre después de una infección y con evolución autolimitada. En los adultos es una enfermedad más crónica, aunque en algunos se produce la remisión espontánea, casi siempre meses después del diagnóstico. La ITP se denomina secundaria si se relaciona con una enfermedad subyacente; las causas frecuentes son los trastornos autoinmunitarios, en especial el lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythe-matosus), y las infecciones como el VIH y la hepatitis C. La relación de la ITP con Helicobacter pylori no está muy clara. La ITP se caracteriza por hemorragia mucocutánea y una cuenta plaquetaria baja, a menudo muy baja, con resultados por lo demás normales de las células y el frotis de sangre periférica. Por lo general, los pacientes tienen equimosis y petequias, aunque a veces se identifica en una CBC de rutina. Es posible que haya hemorragia mucocutánea, como en la mucosa bucal, gastrointestinal o sangrado menstrual abundante. En casos raros, la hemorragia pone en peligro la vida, como cuando ocurre en el sistema nervioso central. La púrpura húmeda (vesículas sanguíneas en la boca) y las hemorragias retinianas anuncian una hemorragia que pone en peligro la vida. PRUEBAS DE LABORATORIO EN LA ITP Las pruebas de laboratorio para anticuerpos (pruebas serológicas) casi nunca son útiles por la baja sensibilidad y especificidad de las pruebas actuales. El examen de la médula ósea puede reservarse para los que tienen otros signos o alteraciones de laboratorio no explicados por la ITP, y para pacientes que no responden al tratamiento inicial. El frotis de sangre periférica puede mostrar plaquetas grandes con morfología por lo demás normal. Según los antecedentes hemorrágicos, es posible que haya anemia ferropénica. Las pruebas de laboratorio se realizan para buscar causas de ITP secundaria y deben incluir análisis para detectar infección por VIH y hepatitis C (y otras infecciones, si está indicado). Con base en las circunstancias clínicas, se consideran las pruebas serológicas para SLE; electroforesis de proteínas sérica; concentración de inmunoglobulina para detectar hipogammaglobulinemia; pruebas selectivas para deficiencia de IgA o gammapatías monoclonales, y prueba para infección de H. pylori. Si hay anemia, debe realizarse la prueba de antiglobulina directa (prueba de Coombs) para descartar la anemia hemolítica autoinmunitaria con ITP (síndrome de Evans). TRATAMIENTO PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA INMUNITARIA El tratamiento de la ITP emplea fármacos que disminuyen la captación reticuloendotelial de plaquetas unidas con anticuerpos, reducen la síntesis de anticuerpos y aumentan la producción de plaquetas. El diagnóstico de ITP no siempre obliga a instituir un tratamiento. Los pacientes con cuentas plaquetarias >30 000/μL parecen no tener una tasa más alta de mortalidad relacionada con la trombocitopenia. El tratamiento inicial en pacientes sin síntomas hemorrágicos significativos, trombocitopenia grave (<5 000/μL) o signos de hemorragia inminente (como hemorragia retiniana o hemorragias intensas de la mucosa bucal) puede instituirse en forma ambulatoria con un solo fármaco. Por lo general, se emplea prednisona en dosis de 1 mg/kg, aunque en estas situaciones también se utiliza inmunoglobulina Rh0(D) en dosis de 50-75 μg/kg. La inmunoglobulina Rho(D) debe usarse sólo en personas Rh-positivas porque el mecanismo de acción es la producción de hemólisis limitada, las células cubiertas de anticuerpos “saturan” los receptores Fc e inhiben su función. Ahora la FDA recomienda vigilar a los pacientes durante 8 h después de la infusión por la rara complicación de hemólisis intravascular grave. La gammaglobulina intravenosa (IVIgG), que son sobre todo anticuerpos IgG acumulados, también bloquea el sistema receptor Fc, pero parece actuar por mecanismos distintos. La IVIgG es más eficaz que el anti-Rh0(D) en pacientes con esplenectomía. La IVIgG se administra en dosis de 1-2 g/kg en total, administrada durante uno a cinco días. Por lo general, los efectos colaterales se relacionan con el volumen de infusión y pocas veces incluyen meningitis aséptica e insuficiencia renal. Todas las preparaciones de inmunoglobulina provienen de plasma humano y se someten a tratamiento de desactivación viral. Los pacientes con ITP grave y/o síntomas de hemorragia se hospitalizan y se inicia un tratamiento combinado con dosis altas de glucocorticoides e IVIgG o anti-Rh0(D); cuando es necesario, se agregan fármacos inmunosupresores. El rituximab, un anticuerpo anti-CD20 (célula B), es eficaz en la ITP resistente, aunque sólo se logra una remisión prolongada en cerca de 30% de los casos. La esplenectomía se ha usado en el tratamiento de pacientes con recaída después de reducir los glucocorticoides. La esplenectomía se conserva como una opción terapéutica importante, aunque más pacientes que antes entran en remisión con el tiempo. Si la cuenta plaquetaria es suficiente, la observación o el tratamiento intermitente con anti-Rh0(D) o IVIgG, o el inicio de un agonista del receptor para TPO (véase más adelante) son alternativas razonables para esperar si la ITP se resuelve. Se recomienda la vacunación contra bacterias encapsuladas (en particular neumococo, aunque también meningococo y Haemophilus influenzae, según la edad del paciente y su exposición potencial) antes de la esplenectomía. La presencia de bazo(s) accesorio(s) es una causa muy rara de recidiva. Los agonistas del receptor para TPO ya están disponibles para el tratamiento de la ITP. Esta estrategia deriva del hallazgo de que muchos pacientes con ITP no tienen concentraciones altas de TPO, como se suponía antes. La concentración de TPO refleja la masa de megaca- riocitos, que por lo general es normal en la ITP. La cantidad de TPO no se eleva en caso de destrucción plaquetaria. Dos fármacos, uno aplicado por vía subcutánea (romiplostim) y el otro por vía oral (eltrombopag), son efectivos para elevar la cuenta de plaquetas en pacientes con ITP, y se recomiendan para adultos con riesgo de hemorragia que recaen después de la esplenectomía o que no respondieron a un tratamiento, por lo menos, sobre todo los que tienen alguna contraindicación para la esplenectomía. Sin embargo, con el conocimiento de que la ITP se resolverá de manera espontánea en algunos pacientes adultos, puede considerarse el tratamiento de corto plazo con un agonista de la TPO antes de la esplenectomía en los individuos que necesitan tratamiento. Púrpura trombocitopénica trombótica Antes se consideraba que la TTP y el HUS eran síndromes superpuestos. Sin embargo, en los últimos años se ha aprendido más sobre la fisiopatología de la TTP idiopática y está claro que difiere del HUS. Eli Moschcowitz describió la TTP por primera vez en 1924; se caracteriza por un conjunto de cinco hallazgos que incluyen anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, insuficiencia renal, hallazgos neurológicos y fiebre. En la actualidad es menos frecuente observar el síndrome completo, quizá por el diagnóstico más temprano. La introducción del tratamiento con plasmaféresis mejoró mucho el pronóstico, la mortalidad descendió de 85-100% al 10-30 por ciento. La patogenia de la TTP hereditaria (síndrome de Upshaw-Schulman) y la idiopática se relaciona con una deficiencia de, o anticuerpos contra, la metaloproteasa ADAMTS13, que divide el VWF. En condiciones normales, el VWF se secreta como multímeros ultragrandes que luego se dividen por acción de ADAMTS13. Se cree que la persistencia de moléculas ultragrandes de VWF contribuye a la adhesión y agregación plaquetarias patógenas (fig. 140-4). Sin embargo, este defecto solo no es suficiente para causar TTP porque las personas con ausencia congénita de ADAMTS13 sólo desarrollan TTP de manera episódica. No se han definido otros factores causales. Ahora ya es posible medir el nivel de actividad de ADAMTS13 y los títulos de anticuerpos con pruebas de laboratorio. Aunque aún deben aclararse mejor las pruebas con sensibilidad y especificidad suficientes para dirigir el tratamiento médico, los niveles de actividad de ADAMTS13 <10% tienen una relación más clara con la TTP idiopática. Proteasa Multímeros normales Sin proteasa Multímeros “ultragrandes” ¿TTP? FIGURA 1404. Patogenia de la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP). En condiciones normales, los multímeros de ultraalto peso molecular del factor de Von Willebrand (VWF) producidos por las células endoteliales se procesan en multímeros más pequeños mediante una metaloproteinasa plasmática llamada ADAMTS13. En la TTP, la actividad de la proteasa está inhibida y los multímeros de ultraalto peso molecular de VWF inician la agregación plaquetaria y la trombosis. La TTP idiopática parece más frecuente en mujeres que en varones. No se ha definido la distribución geográfica o racial. La TTP es más frecuente en pacientes infectados con VIH y en embarazadas. La TTP en el embarazo no tiene una relación clara con ADAMTS13. La anemia hemolítica microangiopática relacionada con fármacos puede ser secundaria a la formación de anticuerpos (ticlopidina y quizá clopidogrel) o a la toxicidad endotelial directa (ciclosporina, mitomicina C, tacrolimús, quinina), aunque esto no siempre está claro y el temor por la omisión del tratamiento y la falta de otras alternativas terapéuticas conduce al uso difundido de la plasmaféresis. Sin embargo, la suspensión o reducción de la dosis de fármacos tóxicos endoteliales casi siempre aminora la microangiopatía. TRATAMIENTO PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA La TTP es una enfermedad devastadora si no se diagnostica y trata pronto. En pacientes con trombocitopenia nueva, con o sin evidencia de insuficiencia renal y otros elementos de la TTP típica, deben realizarse pruebas de laboratorio para descartar DIC y buscar evidencia de anemia hemolítica microangiopática. Los hallazgos para respaldar el diagnóstico de TTP incluyen aumento de la deshidrogenasa láctica y la bilirrubina indirecta, descenso de haptoglobina y aumento en la cuenta de reticulocitos, con resultado negativo en la prueba de antiglobulina directa. Es preciso examinar el frotis de sangre periférica en busca de esquistocitos (fig. 140-1D). Por lo general también hay policromasia por el aumento en el número de eritrocitos jóvenes y a menudo existen eritrocitos nucleados, lo que se cree es resultado del infarto en el sistema microcirculatorio de la médula ósea. La plasmaféresis se mantiene como la base terapéutica para la TTP. Parece que la TTP mediada por anticuerpos contra ADAMTS13 (TTP idiopática) responde mejor a la plasmaféresis, la cual se continúa hasta que la cuenta plaquetaria sea normal y los signos de hemólisis desaparezcan al menos por dos días. Aunque nunca se ha evaluado en estu- Trastornos de las plaquetas y la pared vascular PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA Y SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO Las microangiopatías trombocitopénicas trombóticas son un grupo de trastornos caracterizados por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática evidente por los eritrocitos fragmentados (fig. 140-1D) y evidencia de hemólisis y trombosis microvascular en las pruebas de laboratorio. Incluyen púrpura trombocitopénica trombótica (TTP, thrombotic thrombocytopenic purpura) y síndrome hemolítico urémico (HUS, hemolytic-uremic syndrome), así como síndromes que complican el trasplante de médula ósea, ciertos fármacos e infecciones, embarazo y vasculitis. Aunque en la DIC hay trombocitopenia y microangiopatía, predomina la coagulopatía, se consumen factores de coagulación y fibrinógeno, lo que prolonga el tiempo de protrombina (PT, prothrombin time) y a menudo el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT, activated partial thromboplastin time). El PT y el aPTT son normales en la TTP y el HUS. Flujo sanguíneo CAPÍTULO 140 Trombocitopenia heredada La trombocitopenia rara vez es heredada, ya sea como hallazgo aislado o como parte de un síndrome, y puede heredarse con un patrón autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado a X. Ahora se conocen muchas formas de trombocitopenia autosómica dominante relacionadas con mutaciones en el gen de la cadena pesada de miosina no muscular MYH9. Un hecho interesante es que en este grupo se incluyen la anomalía de May-Hegglin y los síndromes de Sebastian, Epstein y Fechtner, todos los cuales tienen características distintivas. Un rasgo común a estos trastornos es el tamaño grande de las plaquetas (fig. 1401C). Los trastornos autosómicos recesivos incluyen la trombocitopenia amegacariocítica congénita, trombocitopenia con ausencia de radios y el síndrome de Bernard-Soulier. Este último es un trastorno plaquetario funcional, sobre todo, causado por la ausencia de la Gp Ib-IX-V, el receptor para adhesión del VWF. Los trastornos ligados a X incluyen el síndrome de Wiskott-Aldrich y un síndrome dishematopoyético resultado de una mutación en GATA-1, un regulador importante de la transcripción en la hematopoyesis. 729 VWF y adhesión plaquetaria 730 dios clínicos, el uso de glucocorticoides parece una opción razonable, pero sólo deben usarse como adjuntos a la plasmaféresis. Además, hay reportes de que otros tratamientos inmunomoduladores tienen éxito en la TTP resistente o recidivante, como el rituximab, vincristina y la ciclofosfamida, además de la esplenectomía. La tasa de recidiva es significativa; 25 a 45% de los pacientes recae en los 30 días siguientes a la “remisión” inicial y 12 a 40% tiene recaídas tardías. Las recidivas son más frecuentes en sujetos con deficiencia grave de ADAMTS13 en la valoración inicial. Síndrome hemolítico urémico El HUS es un síndrome caracterizado por insuficiencia renal aguda, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. Se observa sobre todo en niños y casi siempre va precedida por un episodio de diarrea, a menudo hemorrágica. Escherichia coli O157:H7 es el serotipo etiológico más frecuente, pero no el único. El HUS no relacionado con diarrea tiene una forma de presentación y evolución más heterogéneas. El HUS atípico (aHUS) es una forma descrita causada por defectos genéticos que inducen la activación crónica del complemento, ya que es posible detectar las mutaciones en los genes reguladores del complemento. PARTE 7 TRATAMIENTO SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO Oncología y hematología El tratamiento principal del HUS es de apoyo. En el HUS relacionado con diarrea, muchos (~40%) niños requieren al menos un periodo de apoyo con diálisis, aunque la mortalidad general es <5%. En el HUS no vinculado con diarrea, la mortalidad es más alta, cercana al 26%. La infusión de plasma o la plasmaféresis no modifican la evolución general. Comúnmente, la cifra de ADAMTS13 es normal, aunque existen reportes ocasionales de su disminución. En pacientes con HUS atípico, el tratamiento con eculizumab aumenta la cifra de plaquetas y conserva la función renal. TROMBOCITOSIS Por lo general, la trombocitosis se debe a 1) deficiencia de hierro; 2) inflamación, cáncer o infección (trombocitosis reactiva), o 3) un proceso mieloproliferativo subyacente (trombocitemia esencial o policitemia vera) (cap. 131), o raras veces al proceso mielodisplásico 5q- (cap. 130). Los pacientes que llegan con una cuenta elevada de plaquetas deben valorarse en busca de inflamación o neoplasia maligna subyacente, y debe descartarse la deficiencia de hierro. La trombocitosis como respuesta a la inflamación aguda o crónica no tiene una relación clara con un mayor riesgo de trombosis. En realidad, los pacientes con aumento muy marcado de plaquetas (>1.5 millones), por lo general en presencia de un trastorno mieloproliferativo, tienen un mayor riesgo de hemorragia. Parece que esto se debe, al menos en parte, a la enfermedad de Von Willebrand (VWD, Von Willebrand disease) adquirida por la unión de plaquetas con VWF y su eliminación de la circulación. TRASTORNOS CUALITATIVOS DE LA FUNCIÓN PLAQUETARIA Trastornos heredados de la función plaquetaria Los trastornos heredados de la función plaquetaria son relativamente raros, aunque la prevalencia de la disfunción plaquetaria leve se desconoce, en parte porque las pruebas para estas alteraciones no son óptimas. Los trastornos cualitativos raros incluyen las alteraciones autosómicas recesivas trombastenia de Glanzmann (ausencia del receptor plaquetario para Gp IIb/IIIa) y el síndrome de Bernard-Soulier (ausencia de receptor plaquetario para Gp Ib-IX-V). Ambos se heredan de forma autosómica recesiva y se manifiestan por síntomas hemorrágicos en la infancia. El trastorno por acumulación plaquetaria (SPD, storage pool disorder) es el trastorno plaquetario cualitativo autosómico dominante típico. Se debe a anormalidades en la formación de los gránulos plaquetarios. También se observa como parte de trastornos hereditarios en la formación de gránulos, como el síndrome de Hermansky-Pudlak. Los síntomas hemorrágicos del SPD son variables, aunque a menudo leves. Los trastornos heredados de la función plaquetaria más frecuentes impiden la secreción normal del contenido de los gránulos y se denominan defectos en la secreción. Pocas de estas anormalidades se han analizado hasta el plano molecular, pero es probable que se deban a varias mutaciones. TRATAMIENTO TRASTORNOS HEREDADOS POR DISFUNCIÓN PLAQUETARIA Los síntomas hemorrágicos y la prevención de hemorragia en pacientes con disfunción plaquetaria grave a menudo requieren transfusión de plaquetas. Debe tenerse cuidado de limitar el riesgo de aloinmunización y limitar la exposición mediante el uso de concentrados de plaquetas sin leucocitos y con HLA compatible. Los trastornos plaquetarios con síntomas hemorrágicos leves a menudo responden a la desmopresina (1-desamino-8-D-arginina vasopresina [DDAVP]). La DDAVP eleva las concentraciones plasmáticas de VWF y factor VIII; también puede tener un efecto directo en la función plaquetaria. En particular para los síntomas hemorrágicos mucosos, el tratamiento antifibrinolítico (ácido ε-aminocaproico o ácido tranexámico) se usa solo o junto con DDAVP o terapia plaquetaria. Trastornos adquiridos de la función plaquetaria La disfunción plaquetaria es frecuente, casi siempre se debe a fármacos, ya sea de manera intencional como en el tratamiento antiplaquetario, o de manera no intencional con dosis altas de penicilinas. La uremia también causa disfunción plaquetaria; es probable que en este caso sea multifactorial, pero el efecto es la adhesión y activación defectuosas. El defecto plaquetario mejora sobre todo con diálisis, pero también puede mejorar si se eleva el hematocrito al 27-32% con la administración de DDAVP (0.3 μg/kg) o con estrógenos conjugados. Asimismo, la disfunción plaquetaria ocurre con la circulación extracorpórea por el efecto del circuito artificial en las plaquetas, y los síntomas hemorrágicos responden a la transfusión plaquetaria. La disfunción de los trombocitos que se observa con los trastornos hematológicos subyacentes puede ser resultado de la interferencia inespecífica de paraproteínas circulantes o de defectos plaquetarios intrínsecos en los síndromes mieloproliferativos y mielodisplásicos. ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND La VWD es el trastorno hemorrágico hereditario más frecuente. Las estimaciones por los datos de laboratorio sugieren una prevalencia cercana al 1%, pero los datos basados en personas sintomáticas sugieren que está más cerca de 0.1% de la población. El VWF tiene dos funciones: 1) como principal molécula de adhesión que fija la plaqueta al subendotelio expuesto, y 2) como la proteína de unión para el factor VIII (FVIII), lo que prolonga mucho la semivida del FVIII en la circulación. La función adhesiva plaquetaria del VWF depende por completo de la presencia de grandes multímeros de VWF, pero no la unión con FVIII. La mayoría de los síntomas de la VWD son “parecidos a los plaquetarios”, salvo en la forma más grave de la enfermedad, en la que el FVIII es lo bastante escaso para causar síntomas similares a los de la deficiencia del FVIII (hemofilia A). La VWD se clasifica en tres tipos principales con cuatro subtipos del tipo 12 (cuadro 140-2, fig. 140-5). Por mucho, el tipo más frecuente es la VWD tipo 1, con un descenso paralelo en la proteína del VWF, la función del VWF y la concentración de FVIII, y causa 80% de los casos. Los síntomas predominantes son hemorragias mucosas, aunque también es posible la hemorragia posoperatoria. Los síntomas hemorrágicos son muy infrecuentes en la lactancia, casi siempre aparecen más tarde en la infancia, con equimosis excesivas y epistaxis. Como estos síntomas son frecuentes en la infancia, el médico debe notar en particular las equimosis en los sitios con traumatismos improbables y las epistaxis prolongadas que ameritan atención médica. La menorragia es una manifestación frecuente de la VWD. El sangrado menstrual causante de anemia amerita una evaluación para VWD y si es negativa, para disfunciones plaquetarias. Con frecuencia, el tipo 1 leve de la VWD se manifiesta en las extracciones dentales, sobre todo en la extracción de terceros molares, o en la amigdalectomía. No todos los pacientes con concentración baja de VWF tienen síntomas hemorrágicos. El que haya sangrados o no depende del balance hemostático general que hayan heredado, además de influencias ambientales y el tipo de requerimientos hemostáticos que tengan. Aunque la herencia de la VWD es autosómica, muchos factores modulan la concentración de VWF y los síntomas hemorrágicos. No se han definido todos estos factores, pero incluyen el tipo sanguíneo, el estado hormonal tiroideo, raza, estrés, ejercicio e influencias hormonales (endógenas y exógenas). Los pacientes con sangre tipo O tienen concentraciones de VWF casi 50% menores que aquellos con tipo AB; en realidad, el intervalo normal para pacientes con sangre tipo O se superpone con el que se considera diagnóstico de VWD. II-1 II-2 VWD Normal I 1 2 VIII VWF:Ag VWF:RCof Patrón de multímeros en RIPA II 1 2 3 VWD Heterocigótico N N N N Normal Tipo 2B I 1 2 II 1 2 VWD Heterocigótico II-1 II-2 VWD Normal VIII N VWF:Ag N VWF:RCof N Patrón de N multímeros en RIPA Normal FIGURA 1405. Patrón de herencia y hallazgos de laboratorio en la enfermedad de Von Willebrand (VWD). Las pruebas de función plaquetaria incluyen un ensayo de coagulación del factor VIII unido y portado por el factor de Von Willebrand (VWF), abreviado como VIII; inmunoensayo de la proteína total de VWF (VWF:Ag); bioensayo de la capacidad del plasma del paciente para mantener la aglutinación inducida por ristocetina de las plaquetas del mismo paciente, abreviado como RIPA. El patrón de multímeros ilustra las bandas de proteínas presentes en la electroforesis del plasma en un gel de poliacrilamida. Las columnas Il-1 e Il-2 se refieren a los fenotipos de la segunda generación de descendientes. TRATAMIENTO ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND La base del tratamiento para la VWD tipo 1 es la DDAVP (desmopresina), que induce la liberación de VWF y FVIII de las reservas endoteliales. La DDAVP puede administrarse por vía intravenosa o en aerosol nasal muy concentrado (1.5 mg/mL). Después de la administración intravenosa, la actividad máxima se alcanza en cerca de 30 min, luego de la vía intranasal, a las 2 h. La dosis usual es 0.3 μg/kg por vía intravenosa o dos disparos intranasales (uno en cada narina) en pacientes >50 kg (un disparo para los <50 kg). Se recomienda hacer una prueba con DDAVP en los pacientes con VWD para valorar su respuesta antes de usarla. En personas que responden bien (aumento de dos a cuatro veces en los valores de laboratorio) puede usarse en los procedimientos con riesgo hemorrágico menor a moderado. Según el procedimiento, a veces se requieren dosis adicionales; casi siempre se administra cada 12-24 h. La administración menos frecuente puede derivar en menor taquifilaxia, que ocurre cuando la síntesis no puede compensar las reservas liberadas. El principal efecto colateral de la DDAVP es la hiponatremia por el decremento en la eliminación de agua libre. Esto es más frecuente en los sujetos muy jóvenes y los muy viejos, pero debe recomendarse la restricción de líquido a todos los pacientes durante las 24 h siguientes a cada dosis. Algunas personas con VWD tipos 2A y 2M responden a la DDAVP, por lo que puede usarse para procedimientos menores. Para los demás subtipos, la enfermedad tipo 3 y para la mayoría de los procedimientos que requieren periodos más prolongados de hemostasia normal, puede administrarse VWF. Los concentrados con VWF sometidos a desactivación viral son más seguros que el crioprecipitado. El tratamiento antifibrinolítico con ácido ε-aminocaproico o ácido tranexámico es una medida importante, ya sea sola o como adjunto, sobre todo para prevenir o tratar la hemorragia mucosa. Estos fárma- Trastornos de las plaquetas y la pared vascular Tipo 2A 731 CAPÍTULO 140 elevado, o reduce la secreción celular de estos multímeros. La VWD tipo 2B se debe a Tipo aPTT Antígeno VWF Actividad VWF Actividad FVIII Multímeros mutaciones con ganancia de función que incrementan la unión espontánea del VWF ↓ ↓ ↓ 1 Nl o ↑ Distribución normal, cantidad dismicon las plaquetas circulantes, con la consenuida cuente eliminación de este complejo me↓ ↓↓ ↓ 2A Nl o ↑ Pérdida de multímeros de MW alto e diante el sistema reticuloendotelial. El VWF intermedio resultante en el plasma del paciente carece a ↓ ↓↓ ↓ 2B Nl o ↑ Pérdida de multímeros de MW alto de multímeros de mayor peso molecular y ↓ ↓↓ ↓ 2M Nl o ↑ Distribución normal, cantidad dismila cuenta plaquetaria casi siempre muestra nuida un descenso modesto. El tipo 2M es conseb b ↑↑ ↓↓ 2N Nl o ↓ Nl o ↓ Distribución normal cuencia de un grupo de mutaciones que ↑↑ ↓↓ ↓↓ ↓↓ 3 Ausentes causan disfunción, pero no afectan la estructura del multímero. a Casi siempre disminuye también la cuenta plaquetaria. b para el tipo 2N en el estado homocigótico, el FVIII está muy reducido; La VWD tipo 2D se produce por mutaen el estado heterocigótico, sólo se ve junto con la VWD tipo 1. ciones en el VWF que afectan la unión de Abreviaturas: aPTT, tiempo parcial de tromboplastina activada; F, factor; MW, peso molecular; Nl, normal; VWF, factor de Von WiFVIII. Como FVIII se estabiliza cuando se llebrand. une con VWF, en los pacientes con la forma 2N de VWD el FVIII tiene una semiviUn descenso ligero en la concentración de VWF debe considerarse más da muy corta y su concentración es muy baja. A veces esto se denomina como un factor de riesgo que como una enfermedad real. hemofilia autosómica. En la VWD tipo 3, o VWD grave, no existe proteína Los pacientes con VWD tipo 2 tienen defectos funcionales; por tanto, la VWF y la concentración de FVIII es <10% de lo normal. Los pacientes tiecifra del antígeno VWF es mucho más alta que el resultado de la prueba nen hemorragia mucosa y articular, hemorragia quirúrgica y otros síntofuncional. En los tipos 2A, 2B y 2M está disminuida la actividad de unión mas de sangrado. Algunos enfermos con el tipo 3, en particular los que del VWF con las plaquetas y la colágena. En la VWD tipo 2A, la disfun- tienen grandes deleciones génicas del VWF, tienen riesgo de desarrollar ción se debe al aumento en la susceptibilidad a la división por ADAMTS13, anticuerpos contra el VWF administrado. que causa la pérdida de los multímeros de peso molecular intermedio y La VWD es un trastorno raro, por lo general se observa en pacientes con trastornos linfoproliferativos subyacentes, incluidas gammapatías monoclonales de significado indeterminado (MGUS, monoclonal gammopathies of underdetermined significance), mieloma múltiple y macroglobulinemia de Wäldenstrom. Se observa más a menudo en presencia de Tipo 1 II-1 II-2 MGUS y debe sospecharse en pacientes, en particular ancianos, con síntoVWD Normal mas hemorrágicos mucosos graves de reciente inicio. En algunos enferI N 1 2 VIII mos con valvulopatía aórtica existe evidencia de laboratorio de VWD N VWF:Ag adquirida. El síndrome de Heyde (estenosis aórtica con hemorragia gasN II VWF:RCof trointestinal) se atribuye a la presencia de angiodisplasia del tubo digestivo oN N 1 2 3 Patrón de en pacientes con estenosis aórtica. La fuerza en cizalla sobre la sangre al multímeros pasar por la válvula aórtica estrecha parece producir un cambio en el VWF VWD Heterocigótico en RIPA que lo vuelve susceptible a las proteasas séricas. Por consiguiente, se pierNormal den los multímeros grandes y esto causa VWD tipo 2, pero remite cuando se remplaza la válvula estenótica. CUADRO 1402 Diagnóstico de laboratorio de la enfermedad de Von Willebrand (VWD) 732 cos son muy útiles en la profilaxis para procedimientos dentales, y se reserva la DDAVP para extracciones dentales, amigdalectomía, menorragia y procedimientos prostáticos. Están contraindicados en la hemorragia de vías urinarias superiores por el riesgo de obstrucción ureteral. TRASTORNOS DE LA PARED VASCULAR La pared vascular es parte integral de la hemostasia, y la separación de una fase líquida es artificial, sobre todo en trastornos como TTP o HIT, en los que también hay un compromiso endotelial claro. La inflamación localizada en la pared vascular, como en la vasculitis, y los trastornos hereditarios del tejido conectivo son anormalidades inherentes a la pared vascular. PARTE 7 Oncología y hematología TRASTORNOS METABÓLICOS E INFLAMATORIOS Las enfermedades febriles agudas pueden causar daño vascular, que puede ser resultado de complejos inmunitarios que contienen antígenos virales o los virus mismos. Ciertos patógenos, como la rickettsia que causa la fiebre exantemática de las Montañas Rocosas, se replican en las células endoteliales y las dañan. La púrpura vascular puede ocurrir en pacientes con gammapatías policlonales, pero es más frecuente en aquellos con gammapatías monoclonales, como la macroglobulinemia de Wäldenstrom, mieloma múltiple y crioglobulinemia. Los pacientes con crioglobulinemia mixta desarrollan un exantema maculopapular más extenso por daño mediado por complejos inmunitarios a la pared vascular. Los enfermos con escorbuto (deficiencia de vitamina C) experimentan episodios dolorosos de hemorragia cutánea perifolicular, además de otros síntomas hemorrágicos sistémicos. La vitamina C es necesaria para sintetizar hidroxiprolina, un constituyente esencial de la colágena. Los pacientes con síndrome de Cushing o con tratamiento glucocorticoide crónico desarrollan hemorragias cutáneas y tendencia a las equimosis por la atrofia del tejido conectivo de soporte. Se observa un fenómeno similar con el envejecimiento, en el que un traumatismo menor produce diseminación superficial de la sangre bajo la epidermis; esto se denomina púrpura senil. Es más frecuente en la piel con daño por exposición solar. La púrpura de Henoch-Schönlein o anafilactoide es un tipo distintivo autolimitado de vasculitis que ocurre en niños y adultos jóvenes. Los pacientes tienen una reacción inflamatoria aguda con IgA y componentes del complemento en los capilares, tejidos mesangiales y pequeñas arteriolas, lo que aumenta la permeabilidad vascular y la hemorragia localizada. El síndrome a menudo va precedido por una infección respiratoria superior, a menudo con faringitis estreptocócica, o se desencadena por alergias farmacológicas y alimentarias. Los pacientes desarrollan un exantema purpúrico en las superficies extensoras de brazos y piernas, casi siempre acompañadas de poliartralgias o artritis, dolor abdominal y hematuria por glomerulonefritis focal. Todas las pruebas de coagulación son normales, pero puede haber daño renal. Los glucocorticoides alivian los síntomas, pero no modifican la evolución de la enfermedad. TRASTORNOS HEREDADOS DE LA PARED VASCULAR Los pacientes con trastornos hereditarios de la matriz del tejido conectivo, como el síndrome de Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos y el pseudoxantoma elástico, a menudo se manifiestan por tendencia a las equimosis. Las alteraciones vasculares hereditarias pueden causar hemorragias. Esto es notable en la telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT, hereditary hemorrhagic telangiectasia o enfermedad de Osler-Weber-Rendu), un trastorno en el que capilares telangiectásicos anormales causan episodios hemorrágicos frecuentes, sobre todo por la nariz y el tubo digestivo. En la HHT también puede haber una malformación arteriovenosa (AVM, arteriovenous malformation) en el pulmón, cerebro e hígado. A menudo hay telangiectasias visibles en la mucosa bucal o nasal. Los signos y síntomas se desarrollan con el tiempo. La epistaxis comienza, en promedio, a los 12 años de edad y para la edad madura ya ocurre en >95% de los pacientes. Dos genes implicados en la patogenia son eng (endoglina) en el cromosoma 9q33-34 (en la HHT tipo 1), que se relaciona con AVM pulmonar en 40% de los casos, y alk1 (cinasa 1 semejante al receptor para activina) en el cromosoma 12q13, y que conlleva un riesgo mucho menor de AVM pulmonar. Reconocimiento Robert Handin, MD, contribuyó a este capítulo en la 16a. edición y parte del material de su capítulo se incluyó aquí. 141 Trastornos de la coagulación Valder R. Arruda, Katherine A. High Desde hace siglos se han reconocido las deficiencias de los factores de coagulación. Los pacientes con deficiencias genéticas de los factores plasmáticos de la coagulación muestran episodios recurrentes de hemorragia de por vida hacia las articulaciones, músculos y espacios cerrados, ya sea de manera espontánea o después de lesiones. Las deficiencias hereditarias de factores de coagulación más comunes son las hemofilia, las enfermedades vinculadas con el cromosoma X causadas por deficiencia de factor (F) VIII (hemofilia A) o del factor (F) IX (hemofilia B). Los trastornos hemorragíparos congénitos poco comunes por deficiencias de otros factores, lo que incluye el factor II (protrombina) y los factores V, VII, X, XI y XIII así como el fibrinógeno a menudo se heredan con un patrón autosómico recesivo (cuadro 141-1). Los avances en la identificación de las bases moleculares de las deficiencias de los factores de coagulación han contribuido a la mejor comprensión de los fenotipos de la enfermedad y finalmente podrían permitir métodos terapéuticos más dirigidos a través del desarrollo de moléculas pequeñas, proteínas recombinantes o tratamientos celulares o génicos. Las pruebas de coagulación utilizadas más a menudo proporcionan la detección inicial para la actividad de los factores de coagulación (fig. 1411) y el fenotipo de la enfermedad a menudo se correlaciona con el nivel de actividad de coagulación. Un resultado anormal aislado en el tiempo de protrombina (PT) sugiere deficiencia de factor VII, mientras que el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) indica más a menudo hemofilia o deficiencia de FXI (fig. 141-1). La prolongación de PT y aPTT sugiere deficiencia de los factores V, X, II o anomalías del fibrinógeno. La adición del factor faltante en el intervalo de dosis para el plasma del sujeto corrige las anomalías en los tiempos de coagulación; el resultado se expresa como porcentaje de la actividad encontrada en individuos sanos. Las deficiencias adquiridas de los factores plasmáticos de coagulación son más frecuentes que los trastornos congénitos; los trastornos más comunes incluyen diátesis hemorrágica por hepatopatía, coagulación intravascular diseminada (DIC, diseminated intravascular coagulation) y deficiencia de vitamina K. En estos trastornos, la coagulación de la sangre se obstaculiza por deficiencia de más de un factor de coagulación y los episodios de hemorragia son consecuencia de alteraciones en la hemostasia primaria (coagulación) y secundaria (p. ej., interacciones entre plaquetas y vasos sanguíneos). El desarrollo de anticuerpos contra las proteínas plasmáticas de la coagulación, que desde el punto de vista clínico se conocen como inhibidores, corresponde a una enfermedad relativamente poco común que a menudo afecta a pacientes con hemofilia A o B y a pacientes con deficiencia de FXI después de la exposición repetitiva a las proteínas faltantes para controlar los episodios de hemorragia. Los inhibidores también se observan en sujetos sin deficiencia genética de los factores de coagulación (p. ej., en el puerperio como manifestación de enfermedad autoinmunitaria o neoplásicas subyacentes o bien, como trastorno idiopático). Casos poco comunes de inhibidores de la trombina o factor V se han reportado en pacientes que reciben preparaciones de trombina bovina tropical como agente hemostático local en cirugías complejas. El diagnóstico de la presencia de inhibidores se basa en las mismas pruebas que las utilizadas para diagnosticar las deficiencias de factores de coagulación en plasma. Sin embargo, la adición de la proteína faltante al plasma del sujeto con un inhibidor no corrige las anomalías en las pruebas de aPTT, PT o ambas (lo que se conoce como pruebas mixtas). Ésta es la principal diferencia en el laboratorio entre las deficiencias de factores y la presencia de inhibidores. Se requieren pruebas adicionales para medir la especificidad de los inhibidores y sus títulos. El tratamiento de estos trastornos hemorrágicos a menudo requiere la reposición de la proteína deficiente utilizando productos recombinantes o purificados derivados del plasma o bien, plasma fresco congelado (FFP, fresh-frozen plasma). Por tanto, es imperativo llegar al diagnóstico preciso para optimizar la atención del paciente sin la exposición innecesaria a tratamientos subóptimos y al riesgo de enfermedades transmitidas por hemoderivados. HEMOFILIA PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS La hemofilia es una enfermedad hemorrágica recesiva vinculada con los cromosomas X por mutaciones en el gen F8 (hemofilia A o hemofilia clásica) o en el gen F9 (hemofilia B). La enfermedad afecta a uno de cada 733 CUADRO 1411 Características genéticas y de laboratorio de los trastornos heredados de la coagulación Factor de coagulación con deficiencia Fibrinógeno Protrombina Factor V Factor VII Factor VIII Factor IX Factor X Factor XI Factor XII HK Precalicreína Factor XIII a TT Concentraciones hemostáticas mínimas Tratamiento Semivida plasmática + + +/− + − + − − − − 100 mg/dL 20-30% 15-20% 15-20% 30% Crioprecipitados FFP/PCC FFP FFP/PCC Concentrados de FVIII 2-4 d 3-4 d 36 h 4-6 h 8-12 h + − − 30% Concentrados de FIX 18-24 h +/− + + + + − +/− − − − − − − − − − − +/− 15-20% 15-20% FFP/PCC FFP b b b b b b 2-5% Crioprecipitados/concentrados del FXIII 40-60 h 40-70 h 60 h 150 h 35 h 11-14 d Anomalía de laboratorio Herencia AR AR AR AR Vinculado con el cromosoma X Vinculado con el cromosoma X AR AR AR AR AR AR Prevalencia en la población general aPTT PT 1 en 1 000 000 1 en 2 000 000 1 en 1 000 000 1 en 500 000 1 en 5 000 + + +/− − + 1 en 30 000 1 en 1 000 000 1 en 1 000 000 ND ND ND 1 en 2 000 000 Abreviaturas: aPTT, tiempo de tromboplastina parcial activado; AR, autosómico recesivo; FFP, plasma fresco congelado; HK, cininógeno de alto peso molecular; ND, no determinado; PCC, concentrados de complejos de protrombina; PT, tiempo de protrombina; TT, tiempo de trombina. Trastornos de la coagulación se caracteriza por hemorragia particular (hemartrosis), en los tejidos blandos y los músculos después de traumatismos menores o incluso de forma espontánea. Los pacientes con enfermedad leve experimentan hemorragias infrecuentes que suelen ser consecuencia de traumatismos. En individuos con actividad residual de los factores VIII o IX >25% de lo normal, la enfermedad se descubre sólo después de traumatismos mayores o durante pruebas de laboratorio antes de una cirugía programada. Por lo general, las pruebas globales de coagulación muestran la progresión aislada del aPTT. Los pacientes con hemofilia tienen tiempos de sangrado normales y recuentos normales de plaquetas. El diagnóstico se establece después de la cuantificación específica de la actividad de coagulación de los factores VIII o IX. En la lactancia, la hemorragia puede presentarse después de la circuncisión o, rara vez, ser intracraneal. La enfermedad es más evidente cuando los niños empiezan a caminar o a gatear; en las formas graves, la manifestación hemorrágica más común es la hemartrosis recurrente, que puede afectar prácticamente cualquier articulación pero sobre todo las rodillas, codos, tobillos, hombros y caderas. Las hemartrosis agudas son dolorosas y los signos clínicos incluyen hinchazón local y edema. Para evitar el dolor, el paciente puede adoptar una posiVía intrínseca Vía extrínseca ción fija, lo que finalmente lleva a contracturas musculares. Los lactantes incapaces de comunicarse en forma 2+ Ca VII verbal muestran irritabilidad y falta de movimiento de la aPTT PT XI XIa articulación afectada. Las hemartrosis crónicas son debilitantes, con engrosamiento sinovial y sinovitis en resVIIa/factor hístico puesta a la presencia de sangre intraarticular. Después de Ca2+ Fase de contacto lesionarse la articulación, los episodios de hemorragia IX IXa recurrente ocasionan lo que en la clínica se conoce como PK FXIIa Ca2+ HMWH “articulación hemofílica”, que establece un círculo vicioPL Vía común VIII VIIIa so de hemorragia que ocasiona deformidad articular progresiva y en casos críticos requiere cirugía como la única opción terapéutica. Los hematomas en la porción X X Xa distal del músculo de las extremidades pueden ocasionar Ca2+ V Va compresión de arterias, venas o nervios que evolucionan PL a síndrome compartimental. La hemorragia en los espacios orofaríngeos, sistema Protrombina Trombina nervioso central (SNC) o retroperitoneo puede poner en aPTT/PT riesgo la vida y requiere tratamiento inmediato. Las hemorragias retroperitoneales pueden acumular grandes Fibrinógeno TT cantidades de sangre con formación de tumoraciones Enlace cruzado Polímero con calcificación y reacción hística inflamatoria (síndroMonómero de fibrina de coágulo de fibrina me de pseudotumor) y también ocasionan daño al nervio de fibrina femoral. Asimismo, pueden formarse pseudotumores en XIIIa hueso, en especial en huesos largos de las extremidades inferiores. La hematuria es frecuente en pacientes con hemofilia, incluso en ausencia de enfermedades genitoFIGURA 1411. Cascada de la coagulación y valoración por laboratorio de las deficiencias de urinarias. A menudo cede en forma espontánea y podría factores de coagulación mediante el tiempo de protrombina parcial activada (aPTT), tiempo de no requerir tratamiento específico. protrombina (PT), tiempo de trombina (TT) y fosfolípidos (PL). 10 000 varones en todo el mundo en los diferentes grupos étnicos; la hemofilia A representa 80% de los casos. Los varones presentan afección clínica; las mujeres que portan un gen mutado suelen cursar asintomáticas. En casi 30% de los casos se carece de antecedentes familiares y en tales casos, 80% de las madres son portadoras de alelos con mutaciones de novo. Se han identificado más de 500 mutaciones diferentes en los genes F8 o F9 en pacientes con hemofilia A o B, respectivamente. Una de las mutaciones más comunes de la hemofilia A es consecuencia de la inversión de la secuencia del intrón 22 y se presenta en 40% de los casos de hemofilia A grave. Los avances en el diagnóstico molecular permiten la identificación precisa de las mutaciones, lo que ayuda a establecer un diagnóstico preciso de las mujeres portadoras del gen de hemofilia en las familias afectadas. Desde el punto de vista clínico, la hemofilia A y B son indistinguibles. El fenotipo de la enfermedad se correlaciona con la actividad residual de los factores VIII o IX y pueden clasificarse como grave (<1%), moderada (1 a 5%) o leve (6 a 30%). En las formas grave y moderada, la enfermedad CAPÍTULO 141 Las cifras con intervalo normal (–) o prolongación (+). b Sin riesgo de hemorragia; no está indicado el tratamiento. 734 TRATAMIENTO HEMOFILIA PARTE 7 Oncología y hematología Sin tratamiento, la hemofilia grave tiene una esperanza de vida limitada. Los avances en el fraccionamiento de la sangre durante la Segunda Guerra Mundial ocasionaron que pudiera utilizarse el plasma para el tratamiento de la hemofilia, pero se requerían grandes volúmenes para lograr elevaciones incluso leves en las concentraciones de factores de coagulación, lo que limitaba la utilidad de la administración de plasma como método para el tratamiento de la enfermedad. En el decenio de 1960, el descubrimiento de que la fracción de crioprecipitados del plasma estaba enriquecida con FVIII y la purificación eventual de los factores VIII y IX del plasma llevó a la introducción del tratamiento domiciliario con concentrados de factores en el decenio de 1970. La disponibilidad de concentrados de factores causó mejoría notable en la esperanza y la calidad de vida de las personas con hemofilia grave. Sin embargo, la contaminación de la sangre con virus de la hepatitis y más tarde con VIH ocasionó la transmisión amplia de estas infecciones transmitidas por la sangre en la población con hemofilia; las complicaciones de la infección por VIH y hepatitis C son la principal causa de muerte en adultos estadounidenses con hemofilia grave. La introducción de la inactivación viral en los pasos para la preparación de los derivados del plasma en la mitad del decenio de 1980 redujo en gran medida el riesgo de infección por VIH y hepatitis y se redujo aún más con la producción exitosa de proteínas de FVIII y IX por métodos recombinantes, cuya producción se autorizó en el decenio de 1990. Es poco común que los hemofílicos nacidos después de 1985 hayan contraído hepatitis o VIH y para estos individuos, la esperanza de vida es de casi 65 años. De hecho, desde 1998 no se han reportado nuevas infecciones con hepatitis viral o por VIH en pacientes que utilizan hemoderivados. El tratamiento de sustitución con factores de coagulación para hemofilia puede proporcionarse en respuesta a un episodio de hemorragia o como profilaxia. La profilaxia primaria se define como una estrategia para conservar en forma regular las concentraciones de factores de coagulación ausentes ∼1%, a fin de evitar las hemorragias, en especial el inicio de hemartrosis. Los niños hemofílicos que reciben administraciones regulares de FVIII (tres días por semana) o de FIX (dos días por semana) pueden alcanzar la pubertad sin anomalías articulares detectables. La profilaxia es gradualmente más común en pacientes jóvenes. Los Centers for Disease Control and Prevention reportaron incremento a 51% de los niños con hemofilia grave ≤6 años de edad que recibieron profilaxia en comparación con 33% en 1995. Aunque es muy recomendado, los elevados costos y las dificultades para obtener acceso a las venas periféricas en pacientes jóvenes y los posibles riesgos infecciosos y trombóticos de la colocación a largo plazo de catéteres venosos centrales son factores limitantes importantes para muchos pacientes jóvenes. Datos recientes muestran que también se ha incrementado la profilaxia en adultos con hemofilia grave. Consideraciones generales con respecto al tratamiento de la hemorragia en la hemofilia incluyen: 1) se inicia tan pronto como sea posible porque los síntomas a menudo preceden a la evidencia objetiva de hemorragia; por la eficacia superior de las intervenciones terapéuticas tempranas, los síntomas clásicos de hemorragia en la articulación en pacientes fiables, las cefaleas o los accidentes automovilísticos requieren sustitución rápida y la investigación adicional por laboratorio. 2) Se evitan los fármacos que afectan la función plaquetaria, como el ácido acetilsalicílico o los que contienen esta sustancia; para controlar el dolor, se prefieren fármacos como el ibuprofeno o el propoxifeno. Los factores VIII y IX se dosifican en unidades. Una unidad se define como la cantidad de FVIII (100 ng/mL) o de FIX (5 μg /mL) en 1 mL de plasma en un individuo sano. Una unidad de FVIII por kilogramo de peso corporal incrementa las concentraciones plasmáticas de FVIII en 2%. Se puede calcular la dosis necesaria para incrementar las concentraciones de FVIII a 100% en un paciente con hemofilia grave (<1%) con 70 kg de peso, mediante el empleo de una fórmula simple. Así, 3 500 U de FVIII incrementan las concentraciones circulantes a 100 por ciento. Dosis de FVIII (UI) = concentraciones ideales de FVIII – concentraciones iniciales de FVIII × peso corporal (kg) × 0.5 U/kg Las dosis para sustitución de FIX son diferentes de las de FVIII, porque la recuperación después de la administración de FIX suele ser de sólo 50% del valor esperado. Por tanto, la fórmula para la sustitución de FIX es la siguiente: Dosis de FIX (UI) = concentraciones ideales de FIX – concentraciones iniciales de FIX × peso corporal (kg) × 1 U/kg La semivida de FVIII de 8 a 12 h requiere inyecciones dos veces al día para conservar concentraciones terapéuticas, mientras que la semivida del FIX es más prolongada, de casi 24 h, de forma que es suficiente una inyección al día. En casos específicos como después de cirugías, puede ser deseable la administración del factor en goteo continuo porque es más seguro lograr concentraciones sostenidas de los factores con un costo total más bajo. Los crioprecipitados están enriquecidos con proteína de FVIII (cada bolsa contiene alrededor de 80 UI de FVIII) y hace algunas décadas se utilizaba a menudo para tratar la hemofilia; aún se encuentra en uso en algunos países en vías de desarrollo, pero por el riesgo de enfermedades transmitidas a través de la sangre, este producto debe evitarse en pacientes con hemofilia cuando se encuentran disponibles concentrados de factores. Las hemorragias leves como hemartrosis no complicadas con hematomas superficiales requieren tratamiento inicial con concentraciones de factor de 30 a 50%. Está indicada la administración de dosis adicionales para conservar las concentraciones de 15 a 25% por dos a tres días en casos de hemartrosis graves, en especial cuando estos episodios incluyen las articulaciones afectadas más a menudo. Los hematomas grandes o hemorragias en músculos profundos requieren concentraciones de factor de 50% o incluso más elevadas si los síntomas clínicos no mejoran y podría ser necesario sustituir los factores por un periodo de una semana o más. El control de las hemorragias graves, incluidas aquellas que afectan las cavidades orofaríngeas, SNC y retroperitoneo requieren concentraciones sostenidas de proteínas de 50 a 100% por siete a 10 días. La sustitución profiláctica para cirugía tiene por objeto lograr concentraciones normales del factor (100%) por un periodo de siete a 10 días; la dosificación puede ajustarse a la baja dependiendo de la extensión de las heridas quirúrgicas. La cirugía bucal se relaciona con lesión extensa de los tejidos y suele requerir reposición de los factores por uno a tres días, acompañado con la administración de fármacos antifibrinolíticos administrados por VO. TRATAMIENTO NO TRANSFUSIONAL EN LA HEMOFILIA DDAVP (1-amino-8-D-arginina vasopresina) La DDAVP es un análogo sintético de la vasopresina que causa elevación transitoria en el FVIII y en el factor de Von Willebrand (vWF) pero no de FIX, a través de mecanismos que incluyen la liberación a partir de las células endoteliales. Los pacientes con hemofilia A moderada o leve deben estudiarse para determinar si responden al tratamiento con DDAVP antes de su aplicación terapéutica. Es de esperarse que la administración de dosis de DDAVP de 0.3 μg/kg de peso corporal en un periodo de 20 min incremente las concentraciones de FVIII en dos a tres veces sobre las cifras iniciales, alcanzando su máximo 30 a 60 min después de la administración. Dicho fármaco no mejora las concentraciones de FVIII en casos de hemofilia A grave, porque no hay reservas para liberar. La dosificación repetida con DDAVP ocasiona taquifilaxia porque el mecanismo es el incremento en la liberación más que en la síntesis de novo de FVIII y de vWF. Más de tres dosis consecutivas se tornan ineficaces y si está indicado tratamiento adicional, es necesario sustituir el FVIII para lograr la hemostasia. Fármacos antifibrinolíticos La hemorragia de encías, tubo digestivo o durante la cirugía bucal requiere el uso de fármacos antifibrinolíticos por VO, como ácido ε-aminocaproico (EACA) o ácido tranexámico para controlar la hemostasia local. La duración del tratamiento, según la indicación clínica, es de una semana o más. El ácido tranexámico se administra en dosis de 25 mg/kg tres o cuatro veces por día. El tratamiento con EACA requiere una dosis de carga de 200 mg/kg (máximo, 10 g) seguido por 100 mg/kg por dosis (máximo, 30 g por día) cada 6 h. Estos fármacos no están indicados para el control de la hematuria por el riesgo de formación de coágulos oclusivos en la luz de las vías genitourinarias. COMPLICACIONES Formación de inhibidores La principal complicación del tratamiento de la hemofilia es la formación de aloanticuerpos contra los factores VIII o IX. La prevalencia de inhibidores de FVIII se calcula entre 5 y 10% de todos los casos y en casi 20% de los pacientes con hemofilia A grave. Se detectan inhibidores de FIX sólo en 3 a 5% de todos los pacientes con hemofilia B. El grupo de alto riesgo para formación de inhibidores incluye deficiencia grave (>80% de todos los casos de inhibidores), antecedentes familiares de inhibidores, descendientes de africanos, mutaciones en los genes de los factores VIII, IX por deleción de una gran región codificadora o predisposición muy evidente de los genes. Los inhibidores por lo general aparecen en etapas tempranas de la vida, con una mediana de dos años de edad y después de 10 días acumulativos de exposición. Sin embargo, el tratamiento de sustitución intensivo, por ejemplo, antes de la cirugía mayor, hemorragia intracraneal o traumatismos, in- SURGIMIENTO DE PROBLEMAS CLÍNICOS EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA CON HEMOFILIA Existe mejoría continua en el tratamiento de la hemofilia desde el incremento en la población de adultos que viven más allá de la edad madura en los países en desarrollo. La esperanza de vida de pacientes con hemofilia grave es sólo alrededor de 10 años más corta que para la población masculina general; en pacientes con hemofilia leve o moderada, se acerca a la de la población masculina sin coagulopatía. Los ancianos con hemofilia tienen diferentes problemas en comparación con las personas más jóvenes; tienen más artropatía grave y dolor crónico por tratamiento subóptimo, elevadas tasas de infección por HCV, por VIH o ambas. Datos iniciales indican que la mortalidad por arteriopatía coronaria es más baja en pacientes con hemofilia que en la población general de varones. La hipercoagulabilidad subyacente probablemente proporcionó un efecto protector contra la formación de trombos, pero no evita la aterogénesis. De la misma forma que en la población general, estos pacientes están expuestos a factores de riesgo cardiovascular como la edad, obesidad y tabaquismo. Además, la inactividad física, hipertensión y nefropatía crónica se observan a menudo en pacientes con hemofilia. En pacientes con VIH que reciben tratamiento antirretroviral combinado, puede haber un incremento adicional en el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Por tanto, estos pacientes deben ser cuidadosamente considerados para métodos preventivos y terapéuticos a fin de reducir al máximo el riesgo de enfermedad cardiovascular. Se evita el tratamiento de sustitución excesivo y se administran con lentitud los concentrados de factores de coagulación. En pacientes con factores de riesgo subyacente que se someterán a procedimientos con penetración corporal es preferible la administración en goteo continuo de los factores de coagulación en lugar de dosis en bolo. El tratamiento del evento isquémico agudo y la revascularización coronaria deben incluir la participación de hematólogos y médicos internistas. La suposición temprana de que la hemofilia tendrá un efecto protector contra la enfermedad vascular oclusiva puede cambiar en esta población de edad cada vez más avanzada. El cáncer es una causa común de mortalidad en pacientes con hemofilia de edad avanzada, porque se encuentran en riesgo de cánceres relacionados con VIH y HCV. El carcinoma hepatocelular (HCC) es el cáncer hepático primario más prevalente y la causa más común de muerte en pacientes negativos para VIH. Las recomendaciones para la detección de cáncer para la población general deben ser similares para pacientes con hemofilia de edad similar. En individuos con alto riesgo de infección por HCV se recomienda la realización semestral o anual de ecografía y medición de fetoproteína α para detectar HCC. La detección de neoplasias urogenitales en presencia de hematuria o hematoquezia puede retrasarse por la enfermedad hemorrágica subyacente, evitando la aplicación de medidas terapéuticas tempranas. La interacción multidisciplinaria debe facilitar los intentos para asegurar la prevención óptima del cáncer y las recomendaciones terapéuticas para individuos con hemofilia. TRATAMIENTO DE LOS PORTADORES DE HEMOFILIA Por lo general los portadores de hemofilia, con concentraciones de factor cercanas a 50% de las cifras normales, no se consideran en riesgo de hemorragia. Sin embargo, se ha reportado una amplia variedad de tasas (22 a 116%) por la desactivación aleatoria de los cromosomas X (lionización). Por tanto, es importante medir las concentraciones de factor de portadores para reconocer a individuos en riesgo de hemorragia y optimizar el tratamiento preoperatorio y posoperatorio. Durante el embarazo, las concentraciones de los factores VIII y IX se incrementan gradualmente hasta la conclusión del mismo. Las concentraciones de FVIII se incrementan en casi dos a tres veces en comparación con mujeres no embarazadas, mientras que el incremento en el FIX es menos notable. Al término del embarazo se observa disminución rápida en las concentraciones de factores de coagulación maternos que se encontraban elevados por el embarazo. Esto representa un 735 Trastornos de la coagulación ENFERMEDADES INFECCIOSAS La infección por virus de la hepatitis C (HCV) es la principal causa de morbilidad y la segunda causa de muerte en pacientes con hemofilia expuestos a los antiguos concentrados de factores de coagulación. Gran parte de pacientes jóvenes tratados con productos derivados del plasma de 1970 a 1985 se infectaron con HCV. Se calcula que >80% de los pacientes mayores de 20 años de edad son positivos para anticuerpos de HCV, como ocurre en el año 2006. La comorbilidad de la hepatopatía subyacente en pacientes con hemofilia es clara cuando estos individuos requieren procedimientos con penetración corporal; podría ser necesaria la corrección de trastornos de la coagulación de origen genético y adquirido (secundarios a hepatopatía). La infección con HB también afectó a la población de pacientes que utilizaban concentrados derivados del plasma hace más de 20 años. La coinfección con HCV y VIH, presente en casi 50% de los pacientes con hemofilia, es un factor agravante para la evolución de la enfermedad hepática. La respuesta al tratamiento antiviral contra HCV en individuos con hemofilia se restringe a menos de 30% de los pacientes e incluso menos entre aquellos con infección por HCV y VIH. La hepatopatía en etapa terminal que requiere trasplante del órgano puede ser curativa para la hepatopatía y para la hemofilia. CAPÍTULO 141 crementa el riesgo de formación de inhibidores para pacientes de todas las edades y grados de enfermedad clínica, lo que requiere la vigilancia estrecha por laboratorio en las semanas siguientes. Se sospecha el diagnóstico clínico de la presencia de un inhibidor cuando el paciente no responde al tratamiento de sustitución con factores en dosis terapéuticas. Los inhibidores incrementan la morbilidad y mortalidad en pacientes con hemofilia. Como la detección temprana de un inhibidor es fundamental para la corrección exitosa de la hemorragia con la erradicación de los anticuerpos, la mayor parte de los centros de hemofilia realizan detección anual en busca de inhibidores; las pruebas de laboratorio necesarias incluyen aPTT con una mezcla (con plasma normal). En la mayor parte de los casos de pacientes con hemofilia, una mezcla 1:1 con plasma normal corrige por completo el aPTT. En pacientes con inhibidores, el aPTT con una mezcla 1:1 suele prolongarse anormalmente, porque el inhibidor neutraliza la actividad de coagulación del FVIII del plasma normal. El análisis de Bethesda utiliza un principio similar y define la especificidad del inhibidor y sus títulos. Los resultados se expresan en unidades Bethesda (BU), en los cuales 1 BU es la cantidad de anticuerpos que neutraliza 50% de los factores VIII, IX presentes en el plasma normal después de 2 h de incubación a 37°C. Desde el punto de vista clínico, los pacientes con inhibidores se clasifican como individuos con baja respuesta o con alta respuesta, lo que proporciona guías para el tratamiento óptimo. El tratamiento para pacientes con inhibidores tiene dos objetivos: controlar los episodios de hemorragia agudos y erradicar el inhibidor. Para el control de los episodios de hemorragia, los individuos con baja respuesta, aquellos con títulos <5 BU responden bien a dosis elevadas de FVIII humano o porcino (50 a 100 U/kg), con incremento mínimo con ningún aumento en los títulos de inhibidores. Sin embargo, los pacientes con respuesta alta, aquellos con títulos iniciales inhibidores >10 BU o una respuesta de memoria en los títulos de anticuerpos >10 BU incluso si los títulos eran bajos al inicio, no responden a los concentrados de FVIII o FIX. El control de los episodios de hemorragia en pacientes con alta respuesta puede lograrse mediante la utilización de concentrados enriquecidos para protrombina, factores VII, IX, X (concentrado de complejo de protrombina [PCC] o PCC activados [aPCC]), y en fecha más reciente, FVII activado recombinante (FVIIa) (fig. 141-1). Las tasas de éxito terapéutico han sido más elevadas para FVIIa que para PCC o aPCC. Para la erradicación de los anticuerpos inhibidores, no es eficaz la inmunodepresión sola. La estrategia más eficaz es de inducción de tolerancia inmunitaria (ITI) basada en la administración diaria de la proteína faltante hasta que desaparezca el inhibidor, para lo cual suelen ser necesarios periodos ≥1 año, con tasa de éxito cercana a 60%. El tratamiento de pacientes con hemofilia grave e inhibidores resistentes a ITI es difícil. El uso de anticuerpos monoclonales contra CD20 (rituximab) combinado con ITI parece ser eficaz. Aunque este tratamiento puede reducir los títulos de inhibidores en algunos casos, es común la erradicación sostenida y podría ser necesario administrar dos a tres veces por semana concentrados de factores de coagulación en goteo. Métodos terapéuticos novedosos en desarrollo para la hemofilia Los estudios clínicos que utilizan factores de coagulación de acción prolongada con semividas largas se encuentran en fases avanzadas de pruebas clínicas y estos productos de nueva generación (para FVIII y FIX) podrían facilitar la profilaxia al requerir menos inyecciones para conservar concentraciones circulantes >1 por ciento. El uso de interleucina 11 recombinante en pacientes con hemofilia A leve o moderada que no responde a DDAVP se ha analizado en estudios clínicos en etapas iniciales y podría ser una estrategia alternativa para situaciones clínicas que requieren incrementos transitorios en las concentraciones de FVIII. Se están realizando estudios clínicos de genoterapia para pacientes con hemofilia B utilizando vectores relacionados con adenovirus y los datos iniciales son promisorios (cap. 91e). 736 riesgo inminente de hemorragia que puede evitarse con la administración en goteo de concentrados de FVIII hasta tasas de 50 a 70% durante tres días en el caso de parto vaginal y hasta cinco días para operación cesárea. En casos leves se recomienda el uso de DDAVP, fármacos antifibrinolíticos o ambos. PARTE 7 Oncología y hematología DEFICIENCIA DEL FXI El FXI es un zimógeno de una serina proteasa activa (FIXa) en la vía intrínseca de la coagulación que activa al FIX (fig. 141-1). Existen dos vías para la formación de FIXa. En un análisis basado en aPTT, la proteasa es el resultado de la activación del FXIIa en combinación con un cininógeno de alto peso molecular y calicreína. Datos en vivo sugieren que la trombina es el activador fisiológico del FXI. La generación de trombina por la vía de factor hístico/factor VIIa activa al FXI en la superficie plaquetaria, lo que contribuye a la generación de trombina adicional después de que se ha formado el coágulo y de esta forma se incrementa la resistencia a la fibrinólisis a través del inhibidor fibrinolítico activado por trombina (TAFI, thrombin-activated fibrinolytic inhibitor). La deficiencia del FXI es un trastorno hemorrágico poco común que ocurre en la población general con una frecuencia de un caso en 1 millón de habitantes. Sin embargo, la enfermedad es muy prevalente en judíos asquenazí e iraquíes, alcanza una frecuencia de 6% como heterocigotos y de 0.1 a. 0.3% como homocigotos. Se han reportado más de 65 mutaciones en el gen del FXI mientras que se encuentran menos mutaciones (dos de tres) entre la población judía afectada. La actividad normal de coagulación del FXI varía de 70 a 150 U/100 mL. En pacientes heterocigotos con deficiencia moderada, el FXI varía de 20 a 70 U/100 mL, mientras que en pacientes homocigotos o heterocigotos dobles las concentraciones de FXI son <1 a 20 U/100 mL. Los pacientes con concentraciones de FXI <10% de lo normal tienen un riesgo elevado de hemorragia, pero el fenotipo de la enfermedad no siempre se correlaciona con la actividad residual de coagulación del FXI. Un antecedente familiar es indicativo de riesgo de hemorragia para este propósito. Desde el punto de vista clínico, la presencia de hemorragias mucocutáneas como equimosis, gingivorragia, epistaxis, hematuria y menorragia son manifestaciones comunes, en especial después de traumatismos. Este fenotipo hemorrágico sugiere que los tejidos ricos en actividad fibrinolítica son más susceptibles a la deficiencia del FXI. La hemorragia posoperatoria es común pero no siempre está presente, incluso entre pacientes con concentraciones muy bajas de FXI. Está indicada la reposición de FXI en pacientes con enfermedad grave que se someterán a procedimiento quirúrgico. El antecedente negativo de complicaciones hemorrágicas después de procedimientos con penetración corporal no descarta la posibilidad de incrementar el riesgo de hemorragia. TRATAMIENTO DEFICIENCIA DEL FXI Se basa en la administración de FFP en dosis de 15 a 20 mL/kg para conservar las concentraciones en 10 a 20%. Como el FXI tiene una semivida de 40 a 70 h, el tratamiento de sustitución puede administrarse en días alternos. El uso de antifibrinolíticos es beneficioso para controlar los sangrados, con excepción de hematuria o hemorragia vesical. Se ha observado el desarrollo de un inhibidor de FXI en 10% de pacientes con deficiencias graves del mismo que recibieron tratamiento de sustitución. Los pacientes con deficiencia grave de FXI que desarrollan inhibidores por lo general no presentan hemorragia espontánea. Sin embargo, la hemorragia después de procedimientos quirúrgicos o traumatismos puede ser intensa. En tales pacientes debe evitarse la administración de FFP o concentrados de FXI. Ha sido eficaz la administración de PCC/aPCC o FVII activado recombinante. valoración de laboratorio para deficiencias específicas de factores después de la realización de pruebas generales de coagulación (cuadro 141-1) define el diagnóstico. El tratamiento de sustitución con FFP o concentrados de complejos de protrombina (que contienen protrombina, factores VII, IX y X) proporciona una hemostasia adecuada en respuesta a las hemorragias o como profilaxia. El uso de PCC debe vigilarse cuidadosamente y se evita en pacientes con hepatopatía subyacente o en aquellos en riesgo de trombosis por el riesgo de DIC. DEFICIENCIAS FAMILIARES MÚLTIPLES DE LA COAGULACIÓN Existen varios trastornos hemorrágicos caracterizados por deficiencia hereditaria de más de un factor plasmático de la coagulación. Hasta la fecha, se han identificado dos enfermedades con este tipo de trastornos y proporcionando información en la regulación de la hemostasia por las proteínas codificadas genéticamente fuera de la coagulación sanguínea. Deficiencia combinada de FV y FVIII Los pacientes muestran una actividad residual de coagulación cercana a 5% de cada factor. El fenotipo de la enfermedad es una tendencia leve al sangrado, a menudo después de traumatismos. Se ha identificado una mutación subyacente en el gen del retículo endoplásmico/compartimiento intermedio del aparato de Golgi (ERGIC-53), una proteína que se fija a la manosa ubicada en el aparato de Golgi que funciona como proteína chaperona de FV y FVIII. En otras familias se han definido las mutaciones del gen de deficiencia de múltiples factores de coagulación 2 (MCFD2), este gen codifica una proteína que forma un complejo dependiente de Ca2+ con (ERGIC-53) y que proporciona actividad de cofactor en la movilización intracelular de los factores V y VIII. Deficiencias múltiples de factores de coagulación dependientes de vitamina K Dos enzimas que participan en el metabolismo de la vitamina K se han relacionado con deficiencias combinadas de todas las proteínas dependientes de vitamina K, lo que incluye proteínas procoagulantes como protrombina, FVII, FIX y FX y proteínas anticoagulantes C y S. La vitamina K es un compuesto liposoluble que es cofactor para la carboxilación del carbón gamma de los residuos de ácido glutámico en los factores dependientes de vitamina K, un paso crítico para la unión de calcio y fosfolípidos de estas proteínas (fig. 141-2). Las enzimas γ-glutamilcarboxilasa y epóxido reductasa son críticas para el metabolismo de regeneración de la vitamina K. Las mutaciones en los genes que codifican la γ-carboxilasa (GGCX) o complejo 1 de epóxido reductasa de vitamina K (VKORC1) ocasionan defectos enzimáticos y, por tanto, disminución de la actividad de los factores dependientes de la vitamina K, que varían de 1 a 30% de las cifras normales. El fenotipo de la enfermedad se caracteriza por episodios de hemorragia leve a grave que se presentan desde el nacimiento. Algunos pacientes responden a dosis elevadas de vitamina K. Para la hemorragia grave, el tratamiento de sustitución, FFP o PCC puede ser necesario para lograr un control hemostático pleno. COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA La DIC es un síndrome clínico patológico caracterizado por formación amplia de fibrina intravascular en respuesta a la actividad excesiva de proALGORITMO DEL CICLO DE LA VITAMINA K Warfarina Epóxido reductasa Vitamina K reducida TRASTORNOS HEMORRÁGICOS POCO COMUNES En conjunto, los trastornos hereditarios por deficiencias de factores de coagulación diferentes a FVIII, FIX y FXI (cuadro 141-1) son un grupo de trastornos hemorrágicos poco comunes. Los síntomas hemorrágicos varían desde cuadros asintomáticos (disfibrinogenemia o deficiencia de FVII) a trastornos que ponen en riesgo la vida (deficiencia de FX o FXIII). No existen manifestaciones clínicas patognomónicas que sugieran una enfermedad específica, pero a diferencia de la hemofilia, la hemartrosis es un evento poco común y es frecuente la hemorragia de las mucosas o después del pinzado del cordón umbilical. Los individuos heterocigotos para deficiencias de coagulación plasmática a menudo cursan asintomáticos. La Epóxido de vitamina K Carboxilasa Ácido glutámico Ácido γ-carboxiglutámico FIGURA 1412. Ciclo de la vitamina K. La vitamina K es cofactor para la formación de residuos de ácido γ-carboxiglutámico en las proteínas de la coagulación. La γ-glutamilcarboxilasa dependientes de vitamina K, la enzima que cataliza a la epóxido reductasa de vitamina K regenera la vitamina K reducida. La warfarina antagoniza la acción de la reductasa e inhibe de manera competitiva los efectos de la vitamina K. CUADRO 1412 Causas clínicas comunes de coagulación intravascular diseminada Trastornos inmunitarios • Bacteriana: Estafilococos, estreptococos, neumococos, meningococos, bacilos gramnegativos • Viral • Micótico • Parasitario • Rickettsias • Reacción hemolítica aguda por transfusión • Rechazo de trasplante de órganos o de tejidos • Inmunoterapia • Enfermedad de injerto contra hospedador Traumatismos y lesiones hísticas Fármacos • Lesión encefálica (herida por proyectil de arma de fuego) • Quemaduras extensas • Embolia grasa • Rabdomiólisis • Fármacos fibrinolíticos • Aprotinina • Warfarina (en especial en recién nacidos con deficiencia de proteína C) • Concentrados de complejo de protrombina • Drogas recreativas (anfetaminas) Trastornos vasculares Envenenamiento • Hemangioma gigante (síndrome de Kasabach-Merritt) • Aneurisma de vasos grandes (p. ej., aorta) • Víboras • Insectos Hepatopatía • • • • • Insuficiencia hepática fulminante • Cirrosis • Hígado graso del embarazo Desprendimiento de placenta Embolia de líquido amniótico Síndrome de muerte fetal Aborto séptico Cáncer Diversos • Adenocarcinoma (próstata, páncreas, etcétera) • Cánceres hematológicos (leucemia promielocítica aguda) • Estado de choque • Síndrome de insuficiencia respiratoria • Transfusión masiva teasa en sangre que supera los mecanismos anticoagulantes naturales. Existen varias enfermedades relacionadas con DIC (cuadro 141-2). Las causas más comunes incluyen septicemia, trastornos malignos como tumores sólidos o leucemia promielocítica aguda y causas obstétricas. La DIC se diagnóstica en casi 50% de las embarazadas con desprendimiento de placenta o embolia de líquido amniótico. Los traumatismos, en particular los encefálicos, ALGORITMO DE LA COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA pueden ocasionar DIC. La exposición de sangre a fosfolípiDIC dos por tejido dañado, hemólisis por lesión endotelial son factores que contribuyen al desarrollo de DIC en este contexto. La púrpura fulminante es una forma grave de DIC Generación descontrolada que aparece por la trombosis de áreas extensas de la piel; de trombina afecta sobre todo a niños pequeños después de infecciones virales o bacterianas, en particular aquellos con hipercoagulabilidad hereditaria o adquirida por deficiencias de los Depósitos de fibrina en Consumo de plaquetas componentes de la vía de proteína C. Los recién nacidos la microcirculación y factores de coagulación homocigotos para deficiencia de proteína C también se manifiestan con púrpura fulminante con o sin trombosis de los grandes vasos. El mecanismo central de DIC es la generación incontroFalla de múltiples Daño isquémico Daño eritrocítico lada de trombina por exposición de la sangre a concentraórganos de los tejidos y hemólisis ciones patológicas de factor hístico (fig. 141-3). La supresión simultánea de los mecanismos anticoagulantes fisiológicos Permeabilidad Fibrinólisis secundaria FDP dímero D y la fibrinólisis anormal acelera aún más el proceso. En vascular conjunto, estas anomalías contribuyen al depósito sistémico de fibrina en los vasos de tamaño pequeño y mediano. Hemorragia difusa La duración e intensidad de los depósitos de fibrina pueden comprometer el suministro de sangre a muchos órganos, en especial a pulmones, riñones, hígado y encéfalo FIGURA 1413. Fisiopatología de la DIC. Interacciones entre las vías de la coagulación y fibrinolícon la consecuente falla orgánica. La activación sostenida tica que ocasionan trombosis y hemorragia en la microcirculación en pacientes con DIC. FDP, productos de la degradación de fibrina. de la coagulación ocasiona el consumo de factores de coa- Trastornos de la coagulación Complicaciones obstétricas 737 CAPÍTULO 141 Septicemia gulación de plaquetas, lo que a su vez causa hemorragia sistémica. Esto se agrava aún más con una hiperfibrinólisis secundaria. Estudios en animales han demostrado que el sistema fibrinolítico se ve suprimido al momento de activación máxima de coagulación. En pacientes con leucemia promielocítica aguda, a menudo ocurre en estado grave de hiperfibrinólisis además de la activación de la coagulación. La liberación de varias citocinas proinflamatorias, como IL-6 y factor de necrosis tumoral desempeñan una función central en la mediación de los defectos de coagulación en la DIC relacionado con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). Las manifestaciones clínicas de DIC están relacionadas con la magnitud del desequilibrio de la hemostasia, con enfermedad subyacente o ambos. Los datos más comunes son hemorragia que varía desde el sangrado en capa en sitios de venopunción, petequias y equimosis hasta hemorragia grave del tubo digestivo, pulmones o hacia el SNC. En la DIC crónica, los síntomas de hemorragia son leves y restringidos a la piel o mucosas. La hipercoagulabilidad de DIC se manifiesta como oclusión de vasos sanguíneos en la microcirculación y ocasiona falla de órganos. También puede ocurrir trombosis de grandes vasos y embolia cerebral. Las complicaciones hemodinámicas y estado de choque son comunes en pacientes con DIC aguda. La mortalidad varía de 30 a más de 80%, dependiendo de la enfermedad subyacente, la gravedad de la DIC y la edad del paciente. El diagnóstico de DIC de importancia clínica se basa en la presencia de anomalías clínicas, de laboratorio o ambas en la coagulación o bien, trombocitopenia. El diagnóstico por laboratorio de DIC se dirige a investigar la enfermedad subyacente si ésta no es aparente. No existen pruebas que establezcan el diagnóstico de DIC. Los estudios de laboratorio deben incluir pruebas de coagulación (aPTT, PT, tiempo de trombina [TT]) y marcadores de los productos de degradación de la fibrina (FDP), además de recuento plaquetario y eritrocítico y análisis de frotis sanguíneo. Estas pruebas deben repetirse en periodos de 6 a 8 h porque una anomalía inicialmente leve puede cambiar de manera espectacular en pacientes con DIC grave. Las manifestaciones comunes incluyen la prolongación de PT, aPTT o de ambas; recuentos plaquetarios de 100 000/μL, una reducción rápida en el número de plaquetas, la presencia de esquistocitos (eritrocitos fragmentados) en el frotis de sangre periférica y elevación de FDP. La prueba más sensible para DIC es la concentración de FDP. Es poco probable el diagnóstico de DIC en presencia de concentraciones normales de FDP. La prueba de dímero D es más específica para la detección de productos de la degradación de fibrina (pero no de fibrinógeno) que indica que se han digerido enlaces cruzados de fibrina por acción de la plasmina. Como el fibrinógeno tiene una semivida prolongada, las concentraciones plasmáticas disminuyen súbitamente sólo en casos graves de DIC. La DIC grave también se acompaña de concentraciones de antitrombina III o actividad de plasminógeno <60% de lo normal. 738 DIC crónica La DIC de baja intensidad, compensada, puede ocurrir en situaciones clínicas que incluyen hemangiomas gigantes, carcinoma metastásico o síndrome de muerte fetal. Las concentraciones plasmáticas de FDP o de dímero D se elevan. Las cifras de aPTT, PT y fibrinógeno se encuentran en intervalo normal o alto. Las manifestaciones comunes también incluyen trombocitopenia leve o recuentos plaquetarios normales. A menudo se detecta fragmentación de eritrocitos pero en un grado más leve que en la DIC aguda. PARTE 7 Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial entre DIC y enfermedad hepática grave es difícil y requiere las mediciones seriadas de parámetros de laboratorio de DIC. Los pacientes con hepatopatía grave se encuentran en riesgo de hemorragia y las manifestaciones de laboratorio incluyen trombocitopenia (por el secuestro de plaquetas, hipertensión portal o hiperesplenismo), disminución de la síntesis de factores de coagulación y anticoagulantes naturales y aumento de las concentraciones de FDP por disminución de la eliminación hepática. Sin embargo, a diferencia de la DIC, estos parámetros de laboratorio en la hepatopatía no cambian con rapidez. Otro dato diferencial importante incluye la presencia de hipertensión portal u otros datos clínicos o de laboratorio de una hepatopatía subyacente. Los trastornos microangiopáticos, como la púrpura trombocitopénica trombótica se manifiestan como cuadro de inicio agudo acompañado por trombocitopenia, fragmentación eritrocítica y falla de múltiples órganos. Sin embargo, no hay consumo de factores de coagulación o hiperfibrinólisis. En los últimos años, varios estudios clínicos de tratamientos inmunitarios para neoplasias utilizando anticuerpos monoclonales o linfocitos T modificados genéticamente, dirigidos a antígenos tumorales específicos, han mostrado respuestas inflamatorias indeseadas con incremento de la liberación de citocinas. Estas complicaciones en ocasiones se asocian con incremento del dímero D y disminución de las concentraciones de fibrinógeno y disfunción hepática; por tanto deben realizarse pruebas cuidadosas en busca de DIC. Oncología y hematología TRATAMIENTO COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA La morbilidad y mortalidad relacionadas con DIC está vinculada principalmente con la enfermedad subyacente más que con complicaciones de la DIC. El control o la eliminación de la causa subyacente debe ser el motivo primario de preocupación. Los pacientes con DIC grave requieren control de los parámetros hemodinámicos, apoyo respiratorio y en ocasiones procedimientos quirúrgicos con penetración corporal. Los intentos para tratar la DIC sin el tratamiento acompañante de la enfermedad causada probablemente fracasará. TRATAMIENTO DE LOS SÍNTOMAS HEMORRÁGICOS La administración de FFP, concentrados plaquetarios o ambos está indicada en pacientes con hemorragia activa o con alto riesgo de hemorragia, como en la preparación para procedimientos con penetración corporal o después de quimioterapia. El control de la hemorragia en pacientes con DIC con trombocitopenia grave (recuentos plaquetarios <10 000 a 20 000/μL) y bajas concentraciones de factores de coagulación necesitan tratamiento de sustitución. El tiempo de protrombina (>1.5 veces las cifras normales) proporciona un buen indicador de la gravedad del consumo de factores de coagulación. Está indicado el tratamiento de sustitución con FFP (una unidad de FFP incrementa la mayor parte de los factores de coagulación en 30% en un adulto sin DIC). Las concentraciones bajas de fibrinógeno (<100 mg/100 mL) o la hiperfibrinólisis rápida es indicación para administrar crioprecipitados (fracción plasmática enriquecida para fibrinógeno, FVIII y factor de Von Willebrand) en goteo. La administración de 10 U de crioprecipitados por cada 2 a 3 U de FFP es suficiente para corregir la hemostasia. El esquema de transfusión se ajusta con base en la evolución clínica y de laboratorio del paciente. Los concentrados plaquetarios en dosis de 1 a 2 U/10 kg de peso corporal son suficientes para la mayor parte de pacientes con DIC con trombocitopenia grave. Los concentrados de factores de coagulación no se recomiendan para el control de la hemorragia en casos de DIC por la eficacia limitada mediante la reposición de factores aislados (concentrados del FVIII o FIX) y el alto riesgo de los productos que contienen trazas de aPCC que podrían agravar la enfermedad. REPOSICIÓN DE FACTORES DE COAGULACIÓN O INHIBIDORES DE LA FIBRINÓLISIS Se ha intentado el tratamiento con fármacos para controlar la coagulación como heparina, concentrados de antitrombina III (ATIII) con fár- macos antifibrinolíticos en el tratamiento de DIC. La administración de bajas dosis de heparina en goteo continuo (5 a 10 U/kg/h) pueden ser eficaces en pacientes con DIC de baja intensidad relacionada con tumores sólidos, leucemia promielocítica aguda o en el caso de trombosis reconocida. La heparina también está indicada para el tratamiento de la púrpura fulminante durante la resección quirúrgica de hemangiomas gigantes y durante la eliminación de un óbito fetal. En la DIC aguda, el uso de heparina probablemente agrave la hemorragia. A la fecha, el uso de heparina en pacientes con DIC grave no ha demostrado beneficios en la supervivencia. El uso de fármacos antifibrinolíticos, EACA, ácido tranexámico para prevenir la degradación de la fibrina por plasmina puede reducir los episodios de hemorragia en pacientes con DIC e hiperfibrinólisis confirmada. Sin embargo, estos fármacos pueden incrementar el riesgo de trombosis y está indicado el uso concomitante de heparina. Los pacientes con leucemia promielocítica aguda o aquellos con DIC crónica asociada con hemangiomas gigantes se encuentran entre los pocos pacientes que podrían obtener beneficio de este tratamiento. El uso de concentrados de proteína C para el tratamiento de la púrpura fulminante relacionada con deficiencia adquirida de proteína C o meningococcemia ha demostrado ser eficaz. Los resultados de la reposición de ATIII en estudios en fases iniciales son promisorios, pero requieren estudio adicional. La International Society of Thrombosis and Haemostasis ha propuesto guías para el diagnóstico y tratamiento de DIC. Esta iniciativa permite contar con datos clínicos más detallados para el diagnóstico y tratamiento de DIC. Aún se desconoce la utilidad clínica de estos sistemas de calificación y recomendaciones terapéuticas contenidas en estas guías. DEFICIENCIA DE VITAMINA K Las proteínas dependientes de vitamina K son un grupo heterogéneo, que incluye a proteínas de factores de coagulación y a proteínas presentes en el hueso, pulmón, riñón y placenta. La vitamina K media la modificación postraduccional de los residuos de glutamato a γ-carboxiloglutamato, un paso crítico para la actividad de las proteínas dependientes de vitamina K para la unión del calcio y el ensamble apropiado a los fosfolípidos de membrana (fig. 141-2). La deficiencia hereditaria de actividad funcional de las enzimas que participan en el metabolismo de la vitamina K, sobre todo GGCX o VKORC1 (véase antes) ocasiona trastornos hemorragíparos. La cantidad de vitamina K en la dieta a menudo se ve limitada por las acciones de carboxilación; así, es esencial el reciclado de vitamina K para conservar concentraciones normales de proteínas dependientes de vitamina K. En adultos, un bajo consumo dietético sólo rara vez es motivo para deficiencia grave de vitamina K, pero puede encontrarse a menudo en asociación con el uso de antibióticos de amplio espectro. Las enfermedades o intervenciones quirúrgicas que afectan la capacidad del tubo digestivo para absorber vitamina K, ya sea por alteraciones anatómicas o por cambios en el contenido de grasa de las sales biliares y jugos pancreáticos en la porción proximal del intestino delgado puede ocasionar una reducción significativa en las concentraciones de vitamina K. Las hepatopatías crónicas como la cirrosis biliar primaria también agotan las reservas de vitamina K. La deficiencia neonatal de vitamina K y la consecuente enfermedad hemorrágica del recién nacido ha sido eliminada casi por completo mediante la administración sistemática de vitamina K a todos los recién nacidos. La prolongación de las cifras de PT es el dato más común y más temprano en pacientes con deficiencia de vitamina K por reducción de las concentraciones de protrombina y de FVII, FIX y FX. El FVII tiene la semivida más breve entre estos factores que pueden prolongar el PT antes de que ocurran cambios en el aPTT. La administración parenteral de vitamina K en dosis total de 10 mg es suficiente para restablecer las concentraciones normales de factores de coagulación en 8 a 10 h. En presencia de hemorragia continua o de la necesidad de corrección inmediata antes de un procedimiento con penetración corporal, es necesaria la administración de FFP o PCC. Esto último debe evitarse en pacientes con hepatopatía subyacente grave por el alto riesgo de trombosis. La corrección del tratamiento anticoagulante excesivo o warfarina o compuestos cumarínicos puede lograrse con dosis bajas de vitamina K (1 mg/ día VO o por inyección IV) en el caso de pacientes asintomáticos. Esta estrategia puede disminuir el riesgo de hemorragia mientras se conserva la anticoagulación terapéutica para el estado protrombótico subyacente. En pacientes con hemorragias que ponen en riesgo la vida, el uso de FVIIa recombinante en pacientes sin hemofilia o tratamiento con anticoagulantes ha mostrado ser eficaz para restablecer la hemostasia con rapidez, lo que permite la intervención quirúrgica de urgencia. Sin embargo, los pacientes con enfermedad vascular subyacente, traumatismo vascular y CUADRO 1413 Trastornos de la coagulación y la hemostasia en hepatopatías Hemorragia Hipertensión portal Várices esofágicas Trombocitopenia Esplenomegalia DIC aguda y crónica Disminución de la síntesis de factores de coagulación Insuficiencia de los hepatocitos Deficiencia de vitamina K Fibrinólisis sistémica DIC Disfibrinogenemia Trombosis Abreviaturas: DIC, coagulación intravascular diseminada; EACA, ácido ε-aminocaproico. Enfermedades asociadas Coagulación Fibrinólisis Fibrinólisis Coagulación EQUILIBRIO Hemostasia primaria Hemostasia primaria TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN RELACIONADOS CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA El hígado es un órgano central para la hemostasia porque es el sitio de síntesis y eliminación de la mayor parte de proteínas procoagulantes y anticoagulantes naturales y de componentes esenciales del sistema fibrinolítico. La insuficiencia hepática se asocia con alto riesgo de hemorragia por síntesis deficiente de facHEMORRAGIA TROMBOSIS tores procoagulantes e incremento de la fibrinólisis. La trombocitopenia es común en pacientes con hepaTrombocitopenia Incremento de las topatía y puede deberse a esplenomegalia congesticoncentraciones de vWF Función plaquetaria anormal va (hiperesplenismo) o acortamiento de la vida de Baja producción las plaquetas mediada por mecanismos inmunitarios Disminución de las de trombopoyetina (cirrosis biliar primaria). Además, varias anomalías concentraciones de ADAMTS-1 3 anatómicas secundarias a la hepatopatía subyacente Incremento de la producción de óxido nítrico y prostaciclina pueden favorecer la aparición de hemorragia (cuaAumento de las dro 141-3). La disfibrinogenemia es un dato relativaconcentraciones de FVIII Disminución de la concentración mente común en pacientes con hepatopatía por de los factores II, V, VII, IX, X, XI Disminución de las alteración de la polimerización de la fibrina. El desaconcentraciones de proteínas C, rrollo de DIC concomitante con hepatopatía crónica Deficiencia de vitamina K proteína S, antitrombina no es común y puede incrementar el riesgo de hemoy cofactor II de heparina rragia. Es obligada la valoración por laboratorio en Disfibrinogenemia Trombofilia hereditaria busca de una estrategia terapéutica óptima, ya sea para el control de la hemorragia o para preparar a Bajas concentraciones de F pacientes con hepatopatía para procedimientos con 2-anti plasmina, FXIII y TAFI Bajas concentraciones penetración corporal. Típicamente, estos pacientes de plasminógeno acuden con prolongación de PT, aPTT y TT depenAumento de las diente del grado de daño hepático, trombocitopenia y concentraciones de t-PA con cifras de FDP normales o ligeramente incrementadas. Las concentraciones de fibrinógeno disminuCambios hemodinámicos (disminución del flujo portal) yen sólo en casos de hepatitis fulminante, cirrosis Daño vascular descompensada o hepatopatía avanzada o bien, en (várices esofágicas) presencia de DIC. La prolongación de TT y cifras normales de fibrinógeno y FDP sugieren disfibrinoHipertensión portal; infección bacteriana y enfermedades renales genemia. Las concentraciones de FVIII a menudo son normales o se encuentran elevadas en pacientes con hepatopatía; la disminución de las concentracioFIGURA 1414. Equilibrio de la hemostasia en la hepatopatía. TAFI, inhibidor fibrinolítico activado de trombina; t-PA, activador de plasminógeno hístico; VWF, factor de Von Willebrand. nes sugiere DIC añadida. Como el FV sólo se sinte- Trastornos de la coagulación otras enfermedades asociadas se encuentran en riesgo de complicaciones tromboembólicas que afectan los sistemas arterial y venoso. Así, el uso de FVII en este contexto se limita a la administración de dosis bajas mediante un número limitado de inyecciones. Está indicada la vigilancia estrecha en busca de complicaciones vasculares. HEPATOPATÍA Y TROMBOEMBOLIA El fenotipo clínico hemorrágico de la hemostasia en pacientes con hepatopatía estable a menudo es leve o asintomático. Sin embargo, conforme progresa la enfermedad, el equilibrio hemostático es menos estable y se altera con mayor facilidad que en individuos sanos. Además, el equilibrio hemostático se ve comprometido por enfermedades asociadas como infecciones e insuficiencia renal (fig. 141-4). Con base en las complicaciones clínicas hemorrágicas en pacientes con cirrosis y la evidencia por laboratorio de coagulación, como prolongación de PT y aPTT, se ha asumido que estos pacientes están protegidos contra las enfermedades trombóticas. Sin embargo, la experiencia clínica acumulada ha demostrado que estos pacientes se encuentran en riesgo de trombosis, 739 CAPÍTULO 141 Disminución de la síntesis de inhibidores de coagulación: proteína C, proteína Insuficiencia de hepatocitos Falla de los hepatocitos Deficiencia de vitamina K (proteína C, proteína S) Incapacidad para eliminar las proteínas de coagulación activadas (DIC) Disfibrinogenemia Yatrógeno: transfusión de concentrados de complejos de protrombina Fármacos antifibrinolíticos: EACA, ácido tranexámico tiza en los hepatocitos y no es una proteína dependiente de vitamina K, la disminución de las concentraciones de factor V puede ser un indicador de insuficiencia hepática. Las concentraciones normales de FV y las concentraciones bajas de FVII sugieren deficiencia de vitamina K. Las concentraciones de vitamina K pueden reducirse en pacientes con insuficiencia hepática por compromiso en el almacenamiento en enfermedades hepatocelulares, cambios en los ácidos biliares o colestasis que pueden disminuir la absorción de vitamina K. La administración de dicha vitamina puede ser deseable (10 mg por inyección intravenosa lenta) para mejorar la hemostasia. El tratamiento con FFP es más eficaz para corregir la hemostasia en pacientes con insuficiencia hepática. La administración de FFP (5 a 10 mL/kg; cada bolsa contiene 200 mL) es suficiente para asegurar 10 a 20% de las concentraciones normales de factores de coagulación, pero no la corrección de PT o aPTT. La dosis incluso más elevada de FFP (20 mL/kg) no corrige los tiempos de coagulación en todos los pacientes. La vigilancia para los síntomas clínicos y los tiempos de coagulación establecen la necesidad de dosis repetidas 8 a 12 h después de cada administración. Los concentrados plaquetarios están indicados cuando el recuento plaquetario es <10 000 a 20 000/μL para controlar una hemorragia continua o inmediatamente antes de un procedimiento con penetración corporal si los recuentos son <50 000/μL. Los crioprecipitados están indicados sólo cuando las concentraciones de fibrinógeno son <100 mg/mL; la dosificación es de seis bolsas para un individuo de 70 kg por día. La administración de concentrados de complejo de protrombina en pacientes con insuficiencia hepática debe evitarse por el elevado riesgo de complicaciones trombóticas. La seguridad en el uso de fármacos antifibrinolíticos para controlar la hemorragia en pacientes con insuficiencia hepática no está bien definida y deben evitarse. 740 en especial en casos de hepatopatía avanzada. Aunque la hipercoagulabilidad podría explicar la aparición de trombosis venosa, de acuerdo con la tríada de Virchow, los cambios hemodinámicos y el daño de la vasculatura también pueden ser factores contribuyentes y ambos procesos podrían ocurrir en pacientes con hepatopatía. La trombosis hepática, en particular la de venas porta y mesentéricas, es común en pacientes con cirrosis avanzada. Los cambios hemodinámicos como la disminución en el flujo portal y la evidencia de trombofilia hereditaria pueden incrementar el riesgo de trombosis de la vena porta en pacientes con cirrosis lo que sugiere que la hipercoagulabilidad también puede participar. Los pacientes con hepatopatía desarrollan trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en tasas apreciables (que varían de 0.5 a 1.9%). Las implicaciones de estos datos son relevantes para la exclusión errónea de trombosis en pacientes con hepatopatía avanzada, incluso en presencia de prolongación de los tiempos de coagulación y debe tenerse precaución en la corrección excesiva de estas anomalías de laboratorio. PARTE 7 Oncología y hematología INHIBIDORES ADQUIRIDOS DE LOS FACTORES DE COAGULACIÓN Un inhibidor adquirido es una enfermedad inmunitaria que se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos contra un factor de coagulación específico. El FVIII es el afectado más a menudo, con la formación de anticuerpos, lo que en ocasiones se refiere como hemofilia A adquirida, pero también se han reportado inhibidores para protrombina para los factores V, IX, X y XI. Los inhibidores adquiridos de FVIII ocurren de manera predominante en adultos mayores (mediana de edad de 60 años) pero en ocasiones se observan en mujeres embarazadas o puerperas sin antecedentes hemorrágicos. En 50% de los pacientes con inhibidores no se identifican enfermedades subyacentes al momento del diagnóstico. En el resto de los pacientes las causas son enfermedades autoinmunitarias, cánceres (linfoma, cáncer de próstata), enfermedades dermatológicas y embarazo. Los episodios hemorrágicos a menudo ocurren en tejidos blandos, tubo digestivo o vías urinarias y la piel. A diferencia de la hemofilia, las hemartrosis son poco comunes en este tipo de pacientes. Las hemorragias retroperitoneales y otras hemorragias que ponen en riesgo la vida pueden aparecer de forma súbita. La mortalidad general en pacientes sin tratamiento varía de 8 a 22% y la mayor parte de las defunciones ocurren en las primeras semanas después de la presentación. El diagnóstico se basa en la prolongación de aPTT con PT y TT normales. El aPTT permanece prolongado después de la mezcla con plasma con iguales cantidades de plasma normal por 2 h en 37°C. El análisis Bethesda utilizando plasma con deficiencia de FVIII se ha realizado para la detección de inhibidores en hemofilia lo que confirma el diagnóstico. Las hemorragias graves se tratan con productos como PCC/a PCC o FVIIa recombinante. A diferencia de la hemofilia, los inhibidores en pacientes sin hemofilia típicamente responden a la supresión inmunitaria y el tratamiento debe iniciarse de manera temprana en la mayor parte de los casos. La primera opción incluye esteroides o combinación de esteroides con tratamiento citotóxico (p. ej., ciclofosfamida), con erradicación completa de inhibidores en más de 70% de los pacientes. Se ha reportado que dosis intravenosas elevadas de gammaglobulina y anticuerpos monoclonales contra CD20 son eficaces en pacientes con autoanticuerpos contra FVIII; sin embargo, no existe evidencia firme de que tales alternativas sean superiores a los fármacos inmunodepresores de primera línea. La recaída del inhibidor de FVIII es relativamente común (hasta en 20% de los casos) en los primeros seis meses después de interrumpir el tratamiento de inmunodepresión. Así, después de la erradicación, se vigila a los pacientes de manera regular para aplicar intervenciones terapéuticas tempranas cuando esté indicado o antes de realizar un procedimiento con penetración corporal. La administración tópica de plasma derivado de bovinos y de trombina humana a menudo se utiliza en Estados Unidos y en todo el mundo. Estos selladores hemostáticos eficaces se utilizan durante cirugías mayores como procedimientos cardiovasculares, torácicos, neurológicos, pélvicos y cirugía traumatológica y en el caso de quemaduras extensas. El desarrollo de formación de anticuerpos contra xenoantígenos con sus contaminantes (proteínas de coagulación de origen bovino) tiene la posibilidad de causar reactividad cruzada con los factores de coagulación del ser humano lo que puede afectar su función e inducir hemorragias. Las manifestaciones clínicas de estos anticuerpos incluyen hemorragia a partir de defectos hemostáticos primarios o coagulopatía que en ocasiones puede poner en riesgo la vida. El diagnóstico clínico de estas coagulopatías adquiridas a menudo se complica por el hecho de que los episodios de hemorragia pueden detectarse durante un procedimiento quirúrgico mayor o inmediatamente después del mismo podría asumirse que se deben al procedimiento quirúrgico mismo. El riesgo de esta complicación se incrementa por la exposición repetida a preparaciones de trombina tópica. Así, la anamnesis cuidadosa sobre cirugías previas es crítica para la valoración del riesgo. Las anomalías de laboratorio se reflejan por la prolongación combinada de aPTT y PT que a menudo no mejora con la transfusión de FFP y con la administración de vitamina K. Las pruebas anormales de laboratorio no pueden corregirse con mezcla del plasma estudiado con plasma normal, lo que denota la presencia de anticuerpos inhibidores. El diagnóstico de anticuerpos específicos se obtiene mediante la cuantificación de actividad residual de FV o de otros factores de coagulación que se sospecha están afectados. No existen análisis comerciales disponibles específicos para la coagulopatía por trombina bovina. No hay guías terapéuticas establecidas. Se han utilizado transfusiones plaquetarias como mecanismo para la reposición de FV en pacientes con inhibidores para dicho factor. Las aplicaciones frecuentes de FFP y administración de complementos de vitamina K pueden funcionar como coadyuvantes más que como tratamiento eficaz de la coagulopatía. La experiencia con FVIIa recombinante es limitada y los resultados suelen ser malos. Existen reportes esporádicos de tratamientos específicos para erradicar los anticuerpos que se basan en inmunodepresión con esteroides, inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis seriada. Debe recomendarse a los pacientes que eviten cualquier sellador tópico de trombina en el futuro. La U.S. FDA aprobó el uso de preparaciones tópicas de trombina novedosas, derivadas del plasma y de trombina humana recombinante. Estas preparaciones han demostrado eficacia hemostática con menor inmunogenicidad en comparación con las primeras generaciones de productos de trombina bovina. La presencia de anticoagulante lúpico puede relacionarse con enfermedad trombótica, venosa o arterial. Sin embargo, también se ha reportado hemorragia en pacientes con anticoagulante lúpico; esto se debe a la presencia de anticuerpos contra la protrombina, lo que ocasiona hipoproteinemia. Ambos trastornos muestran prolongación de aPTT que no se corrige con la mezcla con plasma normal. Para diferenciar los inhibidores adquiridos del anticoagulante lúpico, observe que se obtendrán resultados negativos con la prueba de veneno de víbora diluido de Russell y con las pruebas de fosfolípidos en fase hexagonal en pacientes con inhibidor adquirido, mientras que dichas pruebas serán positivas en pacientes con anticoagulante lúpico. Además, el anticoagulante lúpico interfiere con actividad de coagulación de varios factores (VIII, IX, XII, XI), mientras que los inhibidores adquiridos son específicos para un solo factor. 142 Trombosis arterial y venosa Jane E. Freedman, Joseph Loscalzo GENERALIDADES DE LAS TROMBOSIS PANORAMA GENERAL La trombosis, la obstrucción del flujo sanguíneo por la formación de un coágulo, puede causar anoxia y daño del tejido, y es una causa importante de morbilidad y mortalidad en enfermedades arteriales y venosas y poblaciones muy diversas. En Estados Unidos, en 2009 se calculó que 785 000 personas tuvieron un evento trombótico coronario nuevo y cerca de 470 000 tuvieron un episodio isquémico recurrente. Cada año, cerca de 795 000 personas tienen una apoplejía nueva o recurrente. Se calcula que cada año, 300 000 a 600 000 personas experimentan una embolia pulmonar o trombosis venosa profunda. En ausencia de enfermedad, la hemostasia fisiológica refleja una delicada interrelación entre los factores que promueven e inhiben la coagulación sanguínea y favorecen la primera. Esta respuesta es crucial, ya que previene la hemorragia descontrolada y la exsanguinación después de alguna lesión. En situaciones específicas, los mismos procesos que regulan la hemostasia normal pueden causar trombosis patológica, lo que ocluye arterias o venas. Un hecho importante es que muchas intervenciones terapéuticas de uso frecuente también pueden tener un efecto adverso en el balance entre trombosis y hemostasia. La hemostasia y la trombosis conllevan principalmente la interacción de tres factores: la pared vascular, las proteínas de la coagulación y las plaquetas. Muchas enfermedades vasculares agudas frecuentes se deben a la formación de un trombo en un vaso, entre ellas, infarto de miocardio, apoplejías trombóticas y trombosis venosa. Si bien el resultado final es la obstrucción vascular y la isquemia de los tejidos, los fenómenos fisiopatológicos que determinan estas anomalías tienen similitudes, así como diferencias. Aunque muchas de las vías que regulan la formación del trombo son similares a las que regulan la hemostasia, son diferentes los procesos que desencadenan la trombosis y a menudo perpetúan el trombo y puede variar en contextos clínicos y genéticos diferentes. En la trombosis venosa, los estados de hipercoagulación primaria que reflejan defectos en las proteínas que rigen la coagulación o la fibrinólisis o los estados de hipercoagulabilidad secundaria que entrañan anomalías de los vasos sanguíneos y del flujo sanguíneo o estasis dan por resultado trombosis. En cambio, la trombosis arterial depende en gran medida del estado de la pared vascular, las plaquetas y los factores relacionados con el flujo sanguíneo. TROMBOSIS ARTERIAL Células endoteliales Fibrinógeno Plaquetas inactivas Plaquetas activas GPIIb-IIIa TxA2 GPIIb-IIIa ADP activo 5-HT Colágeno Factor de Von Willebrand FIGURA 1421. Activación de las plaquetas y trombosis. Las plaquetas circulan en una forma inactiva en los vasos. La lesión al endotelio o los estímulos externos activan las plaquetas que se adhieren al factor de Von Willebrand y al colágeno subendotelial expuesto. Esta adhesión lleva a la activación de la plaqueta, cambio de su forma y síntesis y liberación de tromboxano (TxA2), serotonina (5-HT) y difosfato de adenosina (ADP). Los estímulos de la plaqueta producen cambios en la configuración del receptor de glucoproteína IIb/ IIIa de integrina plaquetaria lo cual desencadena la fijación de fibrinógeno de gran afinidad y la formación de un trombo de plaqueta estable. Adhesión plaquetaria (Fig. 142-1) La formación de un trombo se inicia por la adherencia de las plaquetas a la pared vascular lesionada. El daño expone a los componentes subendoteliales que intervienen desencadenando la reactividad plaquetaria, como colágena, factor de Von Willebrand, fibronectina y otras proteínas adhesivas, como la vitronectina y la trombospondina. La respuesta hemostática puede variar, lo que depende de la magnitud del daño, las proteínas específicas expuestas, así como las condiciones del flujo sanguíneo. Determinadas proteínas se expresan en la superficie plaquetaria que después regula la adhesión plaquetaria provocada por la colágena, sobre todo bajo condiciones de flujo y comprenden glucoproteína (GP) IV, GPVI y la integrina α2β1. El receptor adhesivo del complejo GPIb-IX-V de la plaqueta es central tanto para la adherencia de la plaqueta como para el inicio de su activación. El daño a la pared del vaso sanguíneo expone factor de Von Willebrand subendotelial y colágena a la sangre circulante. El complejo GP1b-IX-V se une al factor de Von Willebrand expuesto, haciendo que las plaquetas se adhieran (fig. 142-1). Además, la interacción del complejo GP1b-IX-V con ligando activa las vías de señalización que resultan en la activación de la plaqueta. El GP1b-IX-V unido a factor de Von Willebrand favorece el cambio en la configuración dependiente del calcio en el receptor GPIIb/IIIa, transformándolo de un estado inactivo de escasa afinidad en un receptor activo de gran afinidad por el fibrinógeno. Trombosis arterial y venosa TROMBOSIS ARTERIAL Y ENFERMEDADES VASCULARES La trombosis arterial es una causa principal de morbilidad y mortalidad tanto en Estados Unidos como, cada vez con mayor frecuencia, en todo el mundo. Aunque las tasas han disminuido en Estados Unidos, la carga general permanece alta y causa cerca de 33% de las muertes. En promedio, se estima que la cardiopatía coronaria es causa de casi una de cada cinco muertes en tal país. Además de los 785 000 estadounidenses que tendrán un nuevo episodio coronario se calcula que cada año ocurren otros 195 000 primeros episodios asintomáticos de infarto de miocardio. Las ta- PLAQUETAS Muchos procesos en las plaquetas son paralelos con otros tipos de células, por ejemplo, la participación de receptores específicos y vías de señalización; sin embargo, a diferencia de casi todas las células, las plaquetas carecen de un núcleo y no pueden adaptarse a circunstancias biológicas cambiantes mediante la alteración de la transcripción génica. Las plaquetas mantienen una capacidad de síntesis proteínica limitada a partir del micro-RNA (miRNA) transportado intracelularmente y del RNA mensajero (mRNA) derivados del megacariocito. La mayor parte de las moléculas necesarias para responder a diversos estímulos, no obstante, se mantienen en gránulos de almacenamiento y compartimientos de membrana. Las plaquetas son células anucleadas de forma de disco, muy pequeñas (1 a 5 μm de diámetro) que circulan en la sangre en concentraciones de 200 000 a 400 000/μL, con una vida promedio de siete a 10 días. Derivan de los megacariocitos, células hematopoyéticas poliploideas que se encuentran en la médula ósea. El principal regulador de la formación de plaquetas es la trombopoyetina (TPO, thrombopoietin). No se ha esclarecido el mecanismo exacto mediante el cual los megacariocitos producen y liberan plaquetas completamente formadas, pero es posible que el proceso conlleve la formación de proplaquetas, estructuras pseudópodas generadas por la evaginación del citoplasma del cual se desprenden las plaquetas. Los gránulos de plaquetas se sintetizan en megacariocitos antes de la trombopoyesis y contienen una serie de mediadores protrombóticos, proinflamatorios y antimicrobianos. Los dos tipos principales de gránulos de plaquetas, alfa y densos, se distinguen por su tamaño, abundancia y contenido. Los gránulos alfa contienen proteínas de la coagulación solubles, moléculas de adhesión, factores de crecimiento, integrinas, citocinas y moduladores inflamatorios. Los gránulos densos de las plaquetas son más pequeños que los gránulos alfa y menos abundantes. Si bien los gránulos alfa contienen proteínas que pueden ser más importantes en la respuesta inflamatoria, los gránulos densos contienen las concentraciones de moléculas pequeñas, como ADP y serotonina, que influyen en la agregación plaquetaria. 741 CAPÍTULO 142 GENERALIDADES DE LA TROMBOSIS ARTERIAL En la trombosis arterial, las plaquetas y las anomalías de la pared vascular suelen participar de manera decisiva en la obstrucción vascular. El trombo arterial se forma a través de una serie de pasos sucesivos en los que las plaquetas se adhieren a la pared vascular, se incorporan plaquetas adicionales y se activa la trombina (fig. 142-1). A continuación se describe la regulación de la adhesión, la activación, la agregación y el alistamiento de las plaquetas. Además, aunque la función principal de las plaquetas es regular la hemostasia, siguen avanzando los conocimientos de sus funciones en otros procesos, como la inmunidad y la inflamación. sas de apoplejías han disminuido casi un tercio; sin embargo, cada año alrededor de 795 000 personas presentan una apoplejía nueva o recurrente, aunque no todas son causadas por la obstrucción trombótica del vaso. Cerca de 610 000 apoplejías representan episodios iniciales y 185 000 son recidivantes; se calcula que una de cada 18 muertes en Estados Unidos se debe a una apoplejía. 742 PARTE 7 Oncología y hematología Activación plaquetaria La activación de las plaquetas es controlada por diversos receptores de superficie que regulan múltiples funciones en el proceso de activación. Los receptores de la plaqueta controlan distintos procesos y son estimulados por una amplia gama de agonistas y proteínas adhesivas que dan por resultado grados variables de activación. En términos generales, la estimulación de los receptores desencadena dos procesos específicos: 1) la activación de las vías de señalización interna que conduce a la activación adicional de las plaquetas y la liberación de gránulos, y 2) la capacidad de la plaqueta para unirse a otras proteínas adhesivas y plaquetas. Estos dos procesos contribuyen a la formación de un trombo. La estimulación de receptores no trombóticos induce adhesión plaquetaria o interacción con otras células vasculares, como las células endoteliales, neutrófilos y células mononucleares. Las plaquetas contienen muchas familias y subfamilias de receptores que les regulan diversas funciones. Comprenden la familia con siete dominios transmembrana, que es la principal familia de receptores estimulados por agonistas. En las plaquetas se identifican varios de ellos, incluidos los receptores de ADP, de prostaglandina, de lípidos y de quimiocina. Los receptores para la trombina comprenden los principales receptores con siete dominios transmembrana que se identifican en las plaquetas. Entre el último grupo, el primero identificado fue el receptor de activación de proteasa 1 (PAR1, protease activation receptor 1). La clase de receptores PAR tiene un mecanismo de activación distintivo que conlleva el desdoblamiento específico del N terminal de la trombina, el que, a su vez, hace las veces de un ligando para el receptor. Otros receptores PAR están presentes en las plaquetas, como el PAR2 (no activado por trombina) y el PAR4. Los de adenosina intervienen en la transducción de fenómenos de señalización provocados por ADP, que son iniciados por la unión de ADP a los receptores purinérgicos en la superficie plaquetaria. Existen varios receptores de ADP diferentes, clasificados como P2X1, P2Y1 y P2Y12. La activación de los receptores P2Y12 y P2Y1 es esencial para la agregación plaquetaria provocada por ADP. Los derivados de tienopiridina, clopidogrel y prasugrel son inhibidores de la agregación plaquetaria provocada por ADP de utilidad clínica. Agregación plaquetaria La activación de las plaquetas da por resultado una serie rápida de fenómenos de transducción de señal que comprenden activación de tirocina cinasa, de serina/treonina cinasa y lípido cinasa. En las plaquetas no estimuladas, la principal integrina plaquetaria GPIIb/IIIa se mantiene en una configuración inactiva y funciona como un receptor de adhesión de escasa afinidad para el fibrinógeno. Esta integrina es singular, pues sólo se expresa en las plaquetas. Después de la estimulación, la interacción entre fibrinógeno y GPIIb/IIIa forma conexiones intercelulares entre las plaquetas que dan por resultado la formación de un agregado plaquetario (fig. 142-1). Un cambio en la configuración sensible al calcio en el dominio extracelular de GPIIb/IIIa posibilita la unión de gran afinidad del fibrinógeno soluble del plasma como consecuencia de una red compleja de fenómenos de señalización de adentro hacia afuera. El receptor de GPIIb/IIIa hace las veces de un conducto bidireccional y la señalización mediada por GPIIb/IIIa (de afuera hacia adentro) ocurre inmediatamente después de la fijación de fibrinógeno. Esto da por resultado una señalización intracelular adicional que estabiliza más el agregado plaquetario y transforma la agregación plaquetaria de un proceso irreversible en uno reversible (de adentro hacia afuera). PARTICIPACIÓN DE LAS PLAQUETAS Y LA TROMBOSIS EN LA INFLAMACIÓN La inflamación tiene una participación importante durante la fase trombótica aguda de los síndromes coronarios agudos. En presencia de infecciones respiratorias superiores agudas, las personas tienen mayor riesgo de infarto miocárdico y apoplejía trombótica. Los pacientes con síndrome coronario agudo no sólo tienen un incremento de las interacciones entre las plaquetas (agregados homotípicos), sino también un aumento de las interacciones entre las plaquetas y los leucocitos (agregados heterotípicos) detectables en la sangre circulante. Estos últimos agregados se forman cuando las plaquetas son activadas y se adhieren a los leucocitos circulantes. Las plaquetas se unen al receptor leucocítico, el ligando de glucoproteína P-selectina 1 (PSGL-1, P-selectin glycoprotein ligand 1) a través de la P-selectina (CD62P) expresada en la superficie de las plaquetas activadas. Esta asociación da por resultado un aumento de la expresión de CD11b/CD18 (Mac-1) en los leucocitos, lo cual en sí respalda las interacciones con las plaquetas en parte a través del fibrinógeno bivalente que vincula esta integrina con su contraparte en la superficie plaquetaria, GPIIb/IIIa. La selectina P de la superficie de la plaqueta también activa la expresión del factor de los tejidos en los monocitos, lo cual favorece la formación de fibrina. Además de los agregados de plaquetas-monocitos, el inmunomodulador, ligando soluble CD40 (CD40L o CD154), también refleja un vínculo entre la trombosis y la inflamación. El ligando CD40 es una proteína transmembrana trimérica de la familia del factor de necrosis tumoral y, con su receptor CD40, contribuye de manera importante al proceso inflamatorio que origina tanto trombosis como aterosclerosis. Aunque se ha descubierto que muchas células inmunitarias y vasculares expresan en las plaquetas CD40 o ligando CD40, o ambos, este último rápidamente experimenta traslocación a la superficie después de la estimulación y experimenta regulación por incremento en el trombo recién formado. El ligando CD40 expresado en la superficie es desdoblado de la plaqueta para generar un fragmento soluble (ligando CD40 soluble). Se han documentado relaciones entre plaquetas, infección, inmunidad e inflamación. Las infecciones bacterianas se relacionan con un incremento transitorio del riesgo de episodios trombóticos agudos, como infarto de miocardio agudo y apoplejía. Además, las plaquetas contribuyen en grado notable a la fisiopatología y las altas tasas de mortalidad por infecciones. Se ha establecido en las plaquetas la expresión, la funcionalidad y las vías de señalización de los receptores tipo toll (TLR, toll-like receptors). La estimulación de TLR2, TLR3 y TLR4 de las plaquetas activa directamente las respuestas trombóticas e inflamatorias de éstas y las bacterias vivientes inducen a una respuesta proinflamatoria en las plaquetas de una manera que depende de TLR2, lo que indica un mecanismo por el cual bacterias específicas y componentes bacterianos pueden activar directamente la trombosis dependiente de las plaquetas. GENÉTICA DE LA TROMBOSIS ARTERIAL Algunos estudios han relacionado la trombosis arterial con variantes genéticas (cuadro 142-1A); sin embargo, dichos vínculos son débiles y no se han confirmado en series más grandes. La cuenta plaquetaria y el volumen plaquetario medio se han analizado en estudios de relación con el genoma completo (GWAS, genome-wide association studies), y tal estrategia identificó señales localizadas en regiones no codificantes. De 15 loci de rasgos cuantitativos relacionados con el volumen plaquetario medio y el recuento plaquetario, uno localizado en 12q24 también es un locus de riesgo para enfermedad arterial coronaria. En el área de la variabilidad genética y la función plaquetaria, los estudios se han enfocado sobre todo en la farmacogenética, el campo de la farmacología vinculada con la variabilidad interpersonal en las respuestas farmacológicas con base en determinantes genéticos (cuadro 142-2). Este enfoque se ha favorecido por la amplia variabilidad de los individuos a la respuesta a los fármacos antitrombóticos y la falta de una explicación común de tal varianza. El mejor descrito es el problema de la “resistencia al ácido acetilsalicílico”, aunque también se ha analizado la heterogeneidad de otros antitrombóticos (p. ej., clopidogrel). Se han definido determinantes genéticas dependientes de las plaquetas principalmente a nivel del a) efecto, b) cumplimiento y c) metabolismo de un fármaco. Se han estudiado muchos genes de plaquetas putativos para valorar su interacción con los inhibidores de la función plaquetaria y los antitrombóticos. Muchos pacientes tienen una respuesta inadecuada a los efectos inhibidores del ácido acetilsalicílico. Los factores hereditarios contribuyen a la variabilidad; sin embargo, las pruebas ex vivo de la reactividad desigual de las plaquetas después de la administración de ácido acetilsalicílico no ha proporcionado pruebas convincentes de una interacción farmacogenética entre el ácido acetilsalicílico y COX1 u otros receptores de plaquetas pertinentes. Por tanto, hoy día no hay indicaciones clínicas para la determinación del genotipo que permita optimizar la deficiencia antiplaquetaria del ácido acetilsalicílico. En el caso del clopidogrel, inhibidor de receptor plaquetario P2Y12, datos adicionales indican que los factores genéticos pueden afectar la sensibilidad al fármaco y su utilidad. La variante genética causante al parecer no es el receptor de P2Y12 esperado, sino una enzima que interviene en el metabolismo del fármaco. El clopidogrel es un profármaco y es necesario el metabolismo hepático por enzimas específicas del citocromo P450 para su activación. Los genes que codifican los pasos oxidativos dependientes de CYP son polimorfos y los portadores de alelos específicos de loci de CYP2C19 y CYP3A4 han incrementado la agregación plaquetaria. El incremento de la actividad de las plaquetas también se ha relacionado específicamente con el alelo CYP2C19*2, que produce pérdida de la función plaquetaria en algunos pacientes. Como éstas son variantes genéticas frecuentes, se ha mostrado en estudios grandes que esta observación tiene relevancia clínica. En resumen, aunque los polimorfismos que causan pérdida de función en CYP2C19 son la variable individual con influencia más marcada en la farmacogenética y la respuesta CUADRO 1421 Causas hereditarias de trombosis arterial y venosa CUADRO 1423 Causas adquiridas de trombosis venosa A. Trombosis arterial Intervenciones quirúrgicas Neurocirugía Cirugía abdominal mayor Neoplasias malignas Síndrome antifosfolípidos Otras Traumatismo Embarazo Viajes prolongados Obesidad Anticonceptivos orales/hormonoterapia Trastornos mieloproliferativos Policitemia verdadera deep-vein thrombosis) en las extremidades y la embolización subsiguiente a los pulmones (embolia pulmonar), que en conjunto se designa como enfermedad tromboembólica venosa. La trombosis venosa ocurre por causas hereditarias (cuadro 142-1B) y adquiridas (cuadro 142-3). B. Trombosis venosa antiplaquetaria al clopidogrel, sólo representa 5 a 12% de la variabilidad en la agregación plaquetaria inducida por ADP con clopidogrel. Además, las variables genéticas no parecen contribuir mucho a los resultados clínicos en pacientes tratados con los antagonistas del receptor P2Y12 prasugrel o ticagrelor. TROMBOSIS VENOSA GENERALIDADES DE LA TROMBOSIS VENOSA La coagulación es el proceso mediante el cual se activa la trombina y el fibrinógeno plasmático soluble se convierte en fibrina insoluble. Estos pasos contribuyen tanto a la hemostasia normal como a los procesos fisiopatológicos que influyen en la aparición de trombosis venosa. Las principales formas de trombosis venosa son la trombosis de venas profundas (DVT, CUADRO 1422 Variación genética y respuestas farmacogenéticas a los inhibidores de las plaquetas Posible gen alterado Clase terapéutica elegida como objetivo P2Y1 Y P2Y12 CYP2C19, CYP344, CYP3A5 COX1, COX2 Inhibidores del receptor de Clopidogrel, prasugrel ADP PIA1/A2 INTB3, GPIbA Inhibidores de ciclooxigenasa Inhibidores de receptor Inhibidores de receptor de glucoproteína IIb-IIA Fármaco específico Ácido acetilsalicílico Abciximab, eptifibátido, tirofibán TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA Y EMBOLIA PULMONAR Cada año más de 200 000 personas presentan tromboembolia venosa, de las cuales 30% fallecen al cabo de 30 días y una quinta parte sufre muerte súbita a causa de embolia pulmonar; 30% evoluciona a tromboembolia venosa recidivante luego de 10 años. Los datos del estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) revelaron una tasa de mortalidad a 28 días de 9% por trombosis venosa profunda y de 15% por embolia pulmonar. La embolia pulmonar en pacientes con neoplasias malignas tiene una mortalidad de 25%. La incidencia media de la primera DVT en la población general es 5 por 10 000 años-persona; la prevalencia es similar en varones y mujeres cuando se ajusta por factores relacionados con la reproducción y el control natal y aumenta de forma considerable con la edad desde dos a tres por 10 000 años-persona a los 30 a 49 años hasta 20 por 10 000 años-persona a los 70 a 79 años de edad. GENERALIDADES DE LA CASCADA DE LA COAGULACIÓN Y SU PARTICIPACIÓN EN LA TROMBOSIS VENOSA La coagulación se define como la formación de fibrina por una serie de reacciones enzimáticas vinculadas, en las que cada producto de la reacción convierte el cimógeno inactivo subsiguiente en una serina proteasa activa (fig. 142-2). Esta secuencia coordinada se denomina cascada de la coagulación y es un mecanismo clave para regular la hemostasia. El principio de la amplificación es central al funcionamiento de la cascada de la coagulación; debido a una serie de reacciones enzimáticas vinculadas, un estímulo pequeño puede dar por resultado cantidades mucho más considerables de fibrina, el producto terminal que evita la hemorragia en el lugar de la lesión vascular. Además de los factores de riesgo conocidos relevantes para el aumento de la caogulabilidad, estasis y disfunción vascular, las nuevas áreas de investigación identificaron contribuciones de micropartículas procoagulantes, células inflamatorias, microvesículas y estructura de la fibrina. La cascada de la coagulación se inicia principalmente por la lesión vascular que expone el factor de los tejidos a los hemoderivados (fig. 142-2). El factor de los tejidos también puede detectarse en micropartículas derivadas de células presentes en la sangre y, en circunstancias fisiopatológicas, en leucocitos o plaquetas. El factor VII (FVII) del plasma es el ligando para el factor de los tejidos y es activado (FVIIa) mediante la unión a este factor expuesto en el lugar del daño vascular. La unión de FVII/VIIa al factor de los tejidos activa la conversión corriente abajo del factor X (FX) en FX activo (FXa). En una reacción alterna, el complejo FVII/FVIIa-factor de los tejidos convierte inicialmente FIX en FIXa, el cual luego activa FX junto con su cofactor factor VIII (FVIIIa). El factor Xa con su cofactor FVa convierte protrombina en trombina, la cual luego convierte en fibrina insoluble el fibrinógeno soluble en plasma, lo que da por resultado la formación de un coágulo o trombo. La trombina también activa FXIII a FXIIIa, una transglutaminasa que tiene enlaces cruzados covalentes y que estabiliza el coágulo de fibrina. La formación de trombos se altera por mecanismos que regulan la estructura y estabilidad de la fibrina, incluidas variantes específicas del fibrinógeno y la manera en que modifican la formación, fuerza y estructura de la fibrina. Trombosis arterial y venosa Proteínas procoagulantes Fibrinógeno −455G/A, –854G/A Protrombina (20210G → A) Vía anticoagulante de proteína C Factor V de Leiden: 1691G → A (Arg506Gln) Trombomodulina 1481G → T (Ala455Val) Proteínas fibrinolíticas con polimorfismos conocidos Activador de plasminógeno de los tejidos (tPA) 7351C/T, 20 099T/C, en exón 6, 27 445T/A en intrón 10 Inhibidor de activador de plasminógeno (PAI-1) Polimorfismo de inserción/deleción de 4 g/5 g en posición –675 Homocisteína Cistationina β-sintasa 833T → C 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) 677C → T CAPÍTULO 142 Receptores de plaquetas Integrinas β3 o α2 Polimorfismo de P1A2 Fc (gamma) RIIA Polimorfismo GPIV T13254 GPIb PAR-1-5061 receptor de trombina → D Enzimas redox Glutatión peroxidasa del plasma Haplotipo de promotor H2 Óxido nítrico sintasa endotelial −786T/C, −922A/G, −1468T/A Paroxonasa −Alelo 107T, alelo 192R Homocisteína Cistationina β-sintasa 833T → C 5-10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) 677C → T 743 744 XII PK XI HK TF XIa XI VII VIIa Ca VIIa/TF PL/Ca2+ X 2+ XIa IXa Plaquetas activadas Xa VIIIa VIII PL/Ca2+ Va Protrombina V de proteína S son infrecuentes y pueden causar púrpura fulminante letal, las deficiencias heterocigóticas se relacionan con un riesgo moderado de trombosis. La proteína C activada altera la coagulación mediante la degradación proteolítica de FVa. Los pacientes resistentes a la actividad de la proteína C activada pueden tener una mutación puntual en el gen de FV situado en el cromosoma 1, un factor V de Leiden designado mutante. El incremento leve del riesgo se atribuye al aumento de las concentraciones de factores procoagulantes, así como a las bajas concentraciones del inhibidor de la vía del factor hístico. Se ha demostrado que los polimorfismos de la metileno tetrahidrofolato reductasa y de la hiperhomocisteinemia, son factores de riesgo independiente para la trombosis venosa, al igual que para la arteriopatía; sin embargo, muchas de las descripciones iniciales de las variantes genéticas y sus relaciones con la tromboembolia se están cuestionando en estudios más actuales a mayor escala. Trombina FIBRINÓLISIS Y TROMBOSIS Las anomalías específicas del sistema fibrinolítico se han relacionado con un aumento de la trombosis. Factores como la elevación de las concentraciones del activador de plasminógeno de los tejidos (tPA) y el inhibidor de activador del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1) se han relacionado con reducción de la actividad fibrinolítica y aumento del riesgo de tromboFIGURA 1422. Resumen de las vías de la coagulación. Los factores de coagulación específisis arterial. Variantes genéticas específicas se han asociado a cos (“a” señala la forma activada) intervienen en la conversión del fibrinógeno soluble del una disminución de la actividad fibrinolítica, lo que complasma en fibrina insoluble. Este proceso ocurre a través de una serie de reacciones vinculadas prende polimorfismo de inserción/deleción de 4G/5G en el en las que el producto enzimáticamente activo convierte después a la proteína inactiva cogen de PAI-1 (activador del plasminógeno de tipo 1). Aderriente abajo en una proteasa de serina activa. Además, la activación de trombina da lugar a la más, la inserción/deleción 311-bp Alu en el intrón de tPA se estimulación de las plaquetas. HK cininógeno de alto peso molecular; PK, precalicreína; TF, ha relacionado con aumento de la trombosis; aunque las factor de los tejidos. anomalías genéticas no se han relacionado invariablemente con alteraciones de la función o con las concentraciones de tPA, lo cual ha planteado dudas en torno al mecanismo fisiopatológico Hay varios factores antitrombóticos que también regulan la coagulación. pertinente. El inhibidor fibrinolítico activado por trombina (TAFI, thromÉstos son antitrombina, inhibidor de la vía del factor hístico (TFPI, tissue bin-activatable fibrinolysis inhibitor) es una carboxipeptidasa que regula la factor pathway inhibitor), cofactor de heparina II y proteína C/proteína F. fibrinólisis; el incremento de las concentraciones plasmáticas de TAFI se En condiciones normales, estos factores limitan la producción de trom- ha relacionado con aumento del riesgo de trombosis venosa profunda y de bosis para evitar la persistencia de la coagulación y la formación de trombo. enfermedad cardiovascular. El síndrome metabólico también se acompaña de alteraciones de la acEs característico que después que el coágulo ha producido obstrucción en el lugar de la lesión y comienza a expandirse hacia los segmentos adyacen- tividad fibrinolítica. Comprende tejido adiposo abdominal (obesidad centes no lesionados del vaso, las reacciones anticoagulantes determinadas por tral), alteración del metabolismo de la glucosa y la insulina, dislipidemia e el endotelio normal se vuelvan fundamentales para limitar la magnitud de hipertensión; se ha relacionado con aterotrombosis. El mecanismo de la intensificación de la trombosis al parecer se debe a la alteración de la funeste coágulo hemostáticamente protector. ción de las plaquetas al igual que a un estado procoagulante e hipofibrinolítico. Una de las anomalías protrombóticas más a menudo documentadas en este síndrome es un incremento de las concentraciones plasmáticas de FACTORES DE RIESGO PARA LA TROMBOSIS VENOSA Tales factores se relacionan principalmente con la hipercoagulabilidad, PAI-1. Además de contribuir a la función plaquetaria, la inflamación particila cual puede ser genética (cuadro 142-1) o adquirida, o bien deberse a la inmovilización y la estasis venosa. Se calcula que 5 a 8% de la población pa en la formación de trombo dependiente de la coagulación y en la resoestadounidense tiene un factor de riesgo genético conocido que predispo- lución del trombo. Tanto los neutrófilos polimorfonucleares como los ne a la trombosis venosa. A menudo se presentan múltiples factores de monocitos/macrófagos contribuyen con múltiples funciones trombóticas riesgo en un solo individuo. Hay un riesgo importante con las intervencio- superpuestas, como la fibrinólisis, producción de quimiocinas y citocinas, nes quirúrgicas ortopédicas, abdominales o neurológicas mayores. El ries- y fagocitosis. go moderado es favorecido por el reposo en cama prolongado, algunos tipos de neoplasia maligna, embarazo, hormonoterapia sustitutiva o uso DIFERENCIACIÓN ENTRE TROMBOSIS ARTERIAL de anticonceptivos orales, al igual que por otros estados sedentarios como los viajes largos en aeronaves. Se ha comunicado que el riesgo de presentar Y VENOSA un fenómeno tromboembólico venoso se duplica tras un viaje aéreo de Aunque hay una imbricación, la trombosis venosa y la arterial comienzan 4 h, aunque el riesgo absoluto sigue siendo bajo (1 en 6 000). El riesgo re- en forma diferente y la formación del coágulo avanza por vías un poco lativo de la tromboembolia venosa en mujeres embarazadas o puérperas distintas. En el contexto de la estasis o de un estado de hipercoagulabilies 4.3 y la frecuencia global (riesgo absoluto) es 199.7 × 100 000 años- dad, la trombosis venosa se activa con el inicio de la cascada de la coagumujer. lación principalmente por exposición del factor hístico; esto resulta en la formación de trombina y conversión subsiguiente de fibrinógeno en fibrina. En las arterias, también ocurre formación de trombina pero la tromboGENÉTICA DE LA TROMBOSIS VENOSA sis se favorece principalmente por la adhesión de las plaquetas a un vaso (Cuadro 142-2). Las variantes genéticas son las causas menos fre- lesionado y es estimulada por la matriz extracelular expuesta (figs. 142-1 y cuentes de trombosis venosa. Estas anomalías comprenden muta- 142-2). Hay una amplia variación en las respuestas individuales a la lesión ciones con pérdida de la función de anticoagulantes endógenos, así vascular, un factor importante que determina cuál es la predisposición que como mutaciones con ganancia de función de proteínas procoagulantes. un individuo tiene a la trombosis arterial o la venosa. Este concepto se ha La deficiencia de antitrombina heterocigótica y la homocigocidad de la respaldado de manera indirecta en modelos animales protrombóticos en mutación del factor V de Leiden incrementan en forma notable el riesgo los que hay una correlación deficiente entre la propensión a presentar de trombosis venosa. Si bien la proteína C homocigótica o las deficiencias trombosis venosa o arterial. Fibrinógeno Fibrina PARTE 7 Oncología y hematología Pese a los avances considerables para comprender la participación de los estados hipercoagulables en la enfermedad tromboembólica venosa, se conoce mucho menos la contribución de la hipercoagulabilidad a la arteriopatía. Si bien trastornos trombófilos específicos, como el factor V de Leiden y la mutación G20210A de la protrombina son factores de riesgo para la DVT, la embolia pulmonar y otros fenómenos tromboembólicos venosos, su contribución a la trombosis arterial no está tan bien definida. Por el contrario, se ha observado que muchos de estos factores trombófilos son factores de riesgo clínicamente importantes para los fenómenos trombóticos arteriales, como el síndrome coronario agudo. Aunque clínicamente la fisiopatología es diferente, la trombosis arterial y la venosa tienen factores de riesgo en común, entre ellos edad, obesidad, tabaquismo de cigarrillos, diabetes mellitus, hipertensión arterial, hiperlipidemia y síndrome metabólico. Algunas variantes genéticas, como las del gen de la glutatión peroxidasa, también se han asociado a enfermedad tromboobstructiva arterial y venosa. Es importante que la trombosis arterial y la venosa puedan ser desencadenadas por estímulos fisiopatológicos que intervienen en la activación de las vías inflamatorias y oxidativas. En el capítulo 293 se describe el diagnóstico y tratamiento de la cardiopatía isquémica. En el capítulo 330 se describe el diagnóstico y tratamiento de apoplejía. En el capítulo 300 se describe el diagnóstico y tratamiento de la trombosis venosa y la embolia pulmonar. Los trastornos tromboembólicos son causas importantes de morbilidad y mortalidad. La trombosis puede ocurrir en arterias o venas. La trombosis arterial es la causa más frecuente de infarto miocárdico (MI, myocardial infarction) agudo, apoplejía isquémica y gangrena de extremidades. La tromboembolia venosa incluye la trombosis venosa profunda (DVT, deep vein thrombosis), que puede causar un síndrome postrombótico y embolia pulmonar (PE, pulmonary embolism), la cual a veces es letal o causa hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. La mayor parte de los trombos arteriales se superponen a placas ateroscleróticas rotas porque la fractura de la placa expone material trombógeno en el centro de la placa a la sangre. Este material desencadena la agregación plaquetaria y la formación de fibrina, lo que origina un trombo rico en plaquetas que obstruye la irrigación de manera temporal o permanente. A diferencia de los trombos arteriales, los venosos rara vez se forman en sitios de rotura vascular evidente. Aunque pueden aparecer después de un traumatismo quirúrgico en las venas o ser consecutivos a un catéter venoso permanente, los trombos venosos por lo general se originan en las cúspides de las válvulas de las venas profundas de la pantorrilla o en los senos venosos musculares. La lentitud de la circulación reduce el aporte de oxígeno a las cúspides avasculares de las válvulas. Las células endoteliales que revisten a estas cúspides valvulares se activan y expresan moléculas de adhesión en su superficie. Los leucocitos portadores de factores hísticos y las micropartículas se adhieren a estas células activadas y desencadenan la coagulación. El DNA expulsado de los neutrófilos forma trampas extracelulares neutrofílicas (NET, neutrophil extracellular traps) que proporcionan un andamiaje que atrapa eritrocitos, favorece la adhesión y activación plaquetarias, e intensifica la coagulación. La formación local de trombos se exacerba por un menor aclaramiento de los factores (F) de la coagulación activados a consecuencia de una circulación lenta. Cuando los trombos se extienden hacia las venas más proximales de la pierna, pueden desplazarse fragmentos del trombo, trasladarse a los pulmones y producir una embolia pulmonar. Los trombos arteriales y venosos constan de plaquetas y fibrina, y eritrocitos atrapados, pero sus proporciones varían. Los trombos arteriales son ricos en plaquetas en virtud del intenso efecto de cizallamiento dentro Anticoagulantes Fibrinolíticos FIGURA 1431. Clasificación de los antitrombóticos. de las arterias lesionadas. En cambio los trombos venosos, que se forman en sitios donde el efecto de corte es poco intenso, contienen relativamente pocas plaquetas y constan por lo regular de fibrinas y eritrocitos atrapados. A causa del predominio de plaquetas, los trombos arteriales tienen un aspecto blanquecino, en tanto que los trombos venosos son de color rojo y reflejan la cantidad de eritrocitos atrapados. Los fármacos antitrombóticos se utilizan para evitar y corregir la trombosis; están dirigidos específicamente a los componentes de los trombos e incluyen: 1) antiagregantes plaquetarios, 2) anticoagulantes y 3) fibrinolíticos (fig. 143-1). Con el predominio de las plaquetas en los trombos arteriales, las estrategias para inhibir o tratar la trombosis arterial se enfocan principalmente a los antiagregantes plaquetarios, aunque en condiciones agudas, a menudo incluyen fármacos anticoagulantes y fibrinolíticos. Los anticoagulantes representan la parte fundamental de la prevención en el tratamiento de la tromboembolia venosa en virtud de que la fibrina es el componente predominante de los trombos venosos. En estos casos los antiagregantes plaquetarios son menos eficaces que los anticoagulantes por el escaso contenido de plaquetas en los trombos venosos. El tratamiento fibrinolítico se utiliza en algunos pacientes con tromboembolia venosa. Por ejemplo, los pacientes con embolia pulmonar masiva o submasiva mejoran con el tratamiento fibrinolítico corriente o dirigido por medio de un catéter. También se utiliza tratamiento farmacomecánico para restaurar el flujo sanguíneo en pacientes con DVT extensa que afecta las venas iliaca, femoral o ambas. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS FUNCIÓN DE LAS PLAQUETAS EN LA TROMBOSIS ARTERIAL En los vasos sanos las plaquetas circulantes permanecen inactivas gracias al óxido nítrico (NO, nitric oxide) y la prostaciclina liberada por las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos. Además, las células endoteliales expresan en su superficie CD39, que es una ectoadenosina difosfatasa (ADPasa) de la membrana que disminuye la liberación de ADP a partir de las plaquetas activadas. Cuando la pared vascular se lesiona, la liberación de estas sustancias cambia y se expone la matriz subendotelial. Las plaquetas se adhieren a la colágena expuesta por medio de α2β1 y glucoproteína (Gp) VI y al factor de Von Willebrand (VWF) por medio de Gp Ibα y Gp IIb/IIIa (αIIbβ3): receptores que se expresan desde el punto de vista constitucional en la superficie plaquetaria. Las plaquetas adherentes sufren un cambio de forma, secretan ADP desde sus gránulos densos y sintetizan y liberan tromboxano A2. El ADP y tromboxano A2 liberados, que son agonistas plaquetarios, activan a las plaquetas del entorno y las atraen hasta el sitio de la lesión vascular (fig. 143-2). La lesión vascular expone también a las células que expresan factores hísticos hacia la sangre. El factor hístico se une al FVIIa e inicia la coagulación. Las plaquetas activadas fomentan la coagulación al proporcionar superficie y fijar factores de la coagulación y favorecer el ensamblaje de complejos de activación que facilitan la generación de trombina. Además de convertir fibrinógeno en fibrina, la trombina sirve también como agonista plaquetario potente y atrae a más plaquetas hasta el sitio de la lesión vascular. La trombina también amplifica su propia generación mediante activación por retraoalimentación de los factores V, VIII y IX, y solidifica la red de fibrina mediante la activación del FXIII, que luego forma enlaces cruzados con las bandas de fibrina. Una vez que se activan las plaquetas Gp IIb/IIIa, que es el receptor más abundante en la superficie plaquetaria, sufren un cambio de conformación que les permite fijar fibrinógeno y, en circunstancias constantes, VWF. Las moléculas divalentes de fibrinógeno o multivalentes de VWF forman puentes para unir a las plaquetas adyacentes formando agregados plaquetarios. Los filamentos de fibrina, generados por acción de la trombina, entretejen estos agregados para formar una red de plaquetas/fibrina. Los antiagregantes plaquetarios están dirigidos a diversos pasos en este proceso. Los fármacos más utilizados son ácido acetilsalicílico, inhibido- Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos Jeffrey I. Weitz Antiagregantes plaquetarios CAPÍTULO 143 143 Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos 745 Antitrombóticos 746 Desorganización de la placa Lesión vascular Exposición de colágena y VWF Exposición al factor hístico Factor hístico Adhesión y liberación de plaquetas Reclutamiento y activación de plaquetas Agregación plaquetaria Activación de la coagulación Generación de trombina Colágena VWF Adherencia y secreción plaquetarias Ácido acetilsalicílico COX-1 TXA2 ADP Clopidogrel, prasugrel, ticagrelor Formación de fibrina Reclutamiento y activación de plaquetas Trombina Trombo de plaquetas-fibrina PARTE 7 Oncología y hematología FIGURA 1432. Función coordinada de las plaquetas y del sistema de coagulación en la trombogénesis. La lesión vascular simultáneamente detona la activación y agregación plaquetarias y la activación del sistema de coagulación. La activación plaquetaria es iniciada por la exposición de la colágena subendotelial y el VWF, al cual se adhieren las plaquetas. Las plaquetas adheridas se activan y liberan ADP y tromboxano A2, agonistas de plaquetas que activan las plaquetas del ambiente y las atraen hacia el sitio de lesión. Cuando se activan las plaquetas, la glucoproteína IIb/IIIa en su superficie experimenta un cambio de configuración que les permite ligar fibrinógeno o VWF y mediar la agregación plaquetaria. La coagulación es desencadenada por el factor hístico expuesto en el sitio de lesión. El factor hístico desencadena la generación de trombina. Como agonista potente de las plaquetas, la trombina amplifica la atracción de las plaquetas hacia el sitio de la lesión. La trombina también convierte fibrinógeno en fibrina, y los filamentos de fibrina entrelazan luego los agregados de plaquetas y los unen para formar un trombo de plaqueta/fibrina. res del receptor de ADP, que incluye tienopiridina (clopidogrel y ticlopidina), y ticagrelor, dipiridamol y antagonistas de glucoproteína IIb/IIIa. ÁCIDO ACETILSALICÍLICO El ácido acetilsalicílico es el antiagregante plaquetario más utilizado en todo el mundo; es económico y eficaz y sirve de base para la mayor parte de las estrategias antiplaquetarias. Mecanismo de acción El efecto antitrombótico del ácido acetilsalicílico consiste en la acetilación irreversible e inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria (COX)-1 (fig. 143-3), enzima crucial para la biosíntesis de tromboxano A2. A dosis elevadas (casi 1 g/día), el ácido acetilsalicílico también inhibe la COX-2, una isoforma de la COX inducible que se encuentra en las células endoteliales e inflamatorias. En las células endoteliales, la COX2 inicia la síntesis de prostaciclina, un vasodilatador potente e inhibidor de la agregación plaquetaria. Indicaciones El ácido acetilsalicílico se utiliza ampliamente para la prevención secundaria de las complicaciones cardiovasculares en los pacientes con arteriopatía coronaria, alteraciones vasculares cerebrales o vasculopatías periféricas. En comparación con placebo, el ácido acetilsalicílico reduce 25% más el riesgo de defunción por causas cardiovasculares, infarto del miocardio o apoplejía. También se utiliza para la prevención primaria en los pacientes cuyo riesgo anual estimado de infarto del miocardio es >1%, un punto donde sus ventajas posiblemente superan sus riesgos. Esto incluye a pacientes >40 años de edad con dos o más factores de riesgo significativos para enfermedades cardiovasculares o a aquellos >50 años con uno o más de estos factores de riesgo. El ácido acetilsalicílico es tan eficaz en varones como en mujeres. En los varones, reduce principalmente el riesgo de infarto del miocardio, en tanto que en las mujeres disminuye el riesgo de apoplejía. Dosis Suele administrarse en 75 a 325 mg diarios en una sola toma. Las dosis mayores no son más eficaces y los resultados de varios estudios sugieren que la eficacia disminuye conforme aumenta la dosis. Puesto que los efectos secundarios dependen de la dosis, se recomienda utilizar entre 75 y 100 mg diarios para la mayor parte de las indicaciones. Cuando es necesario inhibir rápidamente las plaquetas, se administra una dosis inicial mínima de 160 mg. Vorapaxar Activación de Gp IIb/IIIa Agregación plaquetaria Abciximab Eptifibátido Tirofibán FIGURA 1433. Sitio de acción de los antiagregantes plaquetarios. El ácido acetilsalicílico inhibe la síntesis de tromboxano A2 (TXA2) por medio de la acetilación irreversible de la ciclooxigenasa 1 (COX-1). La liberación reducida de TXA2 atenúa la activación plaquetaria y su atracción hacia el sitio de la lesión vascular. El clopidogrel y el prasugrel bloquean de manera irreversible a P2Y12, receptor fundamental de ADP en la superficie plaquetaria; el cangrelor y ticagrelor son inhibidores reversibles de P2Y12. El abciximab, eptifibátido y tirofibán inhiben la vía final común de la agregación plaquetaria bloqueando al fibrinógeno y la unión del vWF con la glucoproteína activada (Gp) IIb/IIIa. El vorapaxar inhibe la activación plaquetaria gobernada por trombina al dirigirse contra el receptor 1 activado por proteasa (PAR-1), que es el receptor principal de trombina en las plaquetas del ser humano. Efectos secundarios Los efectos secundarios más comunes se observan en el aparato digestivo y varían desde dispepsia hasta gastritis erosiva o úlceras pépticas con hemorragia y perforación. Estos efectos secundarios son directamente proporcionales a la dosis. El uso de ácido acetilsalicílico con recubrimiento entérico o amortiguado en lugar de la presentación simple no elimina el riesgo de padecer efectos secundarios del aparato digestivo. El riesgo global de padecer una hemorragia abundante con el ácido acetilsalicílico es de 1 a 3% por año. El riesgo hemorrágico aumenta dos o tres veces cuando se administra con otros antiagregantes plaquetarios como clopidogrel, o con anticoagulantes, como warfarina. Cuando se administra un tratamiento doble o triple la dosis se reduce (75 a 100 mg/día). La erradicación de la infección por Helicobacter pylori y la administración de inhibidores de la bomba de protones reduce el riesgo de hemorragia digestiva por ácido acetilsalicílico en pacientes con úlcera péptica. No se debe administrar ácido acetilsalicílico a los pacientes con antecedentes de alergia a este fármaco caracterizados por broncoespasmo. Este problema ocurre en casi 0.3% de la población general, pero es más común en aquellos con urticaria crónica o asma, sobre todo en individuos con pólipos nasales o rinitis crónica. La sobredosis de ácido acetilsalicílico es hepatotóxica y nefrotóxica. Resistencia al ácido acetilsalicílico La resistencia clínica se define como su imposibilidad de proteger a los pacientes contra las complicaciones vasculares isquémicas. Ésta no es una definición útil una vez que ocurre el episodio. Tampoco debe esperarse que el ácido acetilsalicílico, que sólo bloquea la activación plaquetaria desencadenada por tromboxano A2, evite todas las complicaciones vasculares. La resistencia al ácido acetilsalicílico también se ha descrito desde el punto de vista bioquímico como la imposibilidad del fármaco para producir sus efectos inhibidores esperados en las pruebas de la función plaquetaria, como la síntesis de tromboxano A2 o la agregación plaquetaria provocada por ácido araquidónico. Las causas posibles de resistencia al ácido acetilsalicílico incluyen mal cumplimiento, absorción reducida, interacción farmacológica con ibuprofeno y expresión excesiva de COX-2. Por desgracia, las pruebas de resistencia al ácido acetilsalicílico no están bien estandarizadas y hay poca evidencia de que permitan identificar a los pacientes con riesgo alto de eventos vasculares recurrentes o de que la resistencia pueda revertirse con la administración de dosis más altas del fármaco o la adición de otros antiagregantes plaquetarios. Hasta que se tenga tal información, las pruebas de resistencia al ácido acetilsalicílico se mantienen como una herramienta experimental. ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR ADP Los antagonistas del receptor para ADP incluyen las tienopiridinas (clopidogrel y prasugrel) y ticagrelor. Todos estos fármacos actúan en P2Y12, el receptor clave para ADO en las plaquetas. Tienopiridinas · MECANISMO DE ACCIÓN Son fármacos afines desde el punto de vista estructural que inhiben de manera selectiva la agregación plaquetaria inducida por ADP al bloquear en forma irreversible a P2Y12 (fig. 143-3). El clopidogrel y prasugrel son profármacos que se activan cuando se metabolizan por el sistema enzimático hepático del citocromo P450 (CYP). El prasugrel es casi 10 veces más potente que el clopidogrel y su inicio de acción es más rápido porque su absorción es mejor y su activación metabólica es más directa. 747 EFECTOS SECUNDARIOS La hemorragia es el efecto colateral más frecuente de clopidogrel y prasugrel. Por su mayor potencial, la hemorragia es más frecuente con prasugrel que con clopidogrel. Para reducir el riesgo de esta complicación, ambos fármacos deben suspenderse cinco a siete días antes de cualquier cirugía mayor. La transfusión plaquetaria puede ser útil en pacientes que toman estos medicamentos y tienen una hemorragia grave. Los efectos secundarios hematológicos son raros e incluyen neutropenia, trombocitopenia y púrpura trombocitopénica trombótica. Ticagrelor Como inhibidor de P2Y12 con actividad por vía oral, este fármaco difiere de las tienopiridinas en que no requiere activación metabólica y produce inhibición reversible del receptor para ADP. MECANISMO DE ACCIÓN Como las tienopiridinas, ticagrelor inhibe P2Y12. Como no requiere activación metabólica, su inicio y final de acción son más rápidos que los de clopidogrel y produce una inhibición más predecible de la agregación plaquetaria inducida por ADP que el clopidogrel. INDICACIONES Cuando se comparó con clopidogrel en pacientes con síndromes coronarios agudos, ticagrelor redujo más el criterio de valoración de eficacia primario (un compuesto de muerte cardiovascular, MI y apoplejía a un año) que clopidogrel (9.8 y 11.7%, respectivamente; p = 0.001). Esta diferencia reflejó un descenso significativo en la muerte cardiovascular (4.0 y 5.1%, respectivamente; p = 0.001) y en el MI (5.8 y 6.9%, respectivamente; p = 0.005) con ticagrelor que con clopidogrel. Las tasas de apoplejía fueron similares con ticagrelor y clopidogrel (1.5 y 1.3%, respectivamente), y no se encontró una diferencia en las tasas de hemorragia mayor. Sin embargo, cuando se agregó la hemorragia menor a los resultados de he- Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos RESISTENCIA A LAS TIENOPIRIDINAS El potencial del clopidogrel para inhibir la agregación plaquetaria inducida por ADP varía según la persona. Esta variabilidad refleja, cuando menos parcialmente, los polimorfismos genéticos de las isoenzimas CYP que participan en la activación metabólica del fármaco. La más importante es CYP2C19. Los pacientes que reciben clopidogrel y han perdido la función del alelo CYP2C19*2 exhiben una menor inhibición plaquetaria que los que poseen el alelo CYP2C19*1 natural y experimentan una mayor frecuencia de acontecimientos cardiovasculares. Esto es importante puesto que se calcula que hasta 25% de los individuos caucásicos, 30% de los afroamericanos y 50% de los asiáticos son portadores del alelo de pérdida de la función, lo que les confiere resistencia al clopidogrel. Incluso los pacientes con una función reducida de los alelos CYP2C19*3, *4 o *5 obtienen menos beneficios con clopidogrel que los que poseen el alelo CYP2C19*1 funcional. La administración concomitante de clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones, que inhiben la función del CYP2C19, reduce ligeramente los efectos inhibidores del clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP. La magnitud con la que esta interacción aumenta el riesgo de acontecimientos cardiovasculares es controvertida. A diferencia de su efecto sobre la activación metabólica del clopidogrel, los polimorfismos de CYP2C19 al parecer son menos importantes para la activación del prasugrel. Por tanto, no se detectó relación alguna entre el alelo de pérdida de la función y la inhibición plaquetaria reducida o el mayor riesgo de padecer acontecimientos cardiovasculares con prasugrel. La observación de que los polimorfismos genéticos que repercuten en la absorción o metabolismo del clopidogrel influyen en el resultado clínico despierta la posibilidad de utilizar los perfiles farmacogenéticos para identificar a los pacientes que son resistentes al clopidogrel y que probablemente la valoración del grado de inhibición plaquetaria inducida por clopidogrel en el centro de atención ayude a detectar a los pacientes con mayor riesgo de padecer acontecimientos cardiovasculares ulteriores. Hasta ahora, los estudios clínicos diseñados para valorar estas posibilidades han sido negativos. Aunque la administración de dosis más altas de clopidogrel puede resolver una respuesta escasa al fármaco, el beneficio clínico de dicha estrategia es incierto. En lugar de eso, prasugrel o ticagrelor pueden ser mejores alternativas para tales pacientes. CAPÍTULO 143 INDICACIONES Si se compara con el ácido acetilsalicílico en pacientes con apoplejía isquémica reciente, infarto del miocardio reciente o antecedente de arteriopatía periférica, el clopidogrel reduce 8.7% el riesgo de defunción por causas cardiovasculares, infarto del miocardio y apoplejía; por tanto, es más eficaz que el ácido acetilsalicílico pero es más costoso. En algunos pacientes el clopidogrel y el ácido acetilsalicílico se combinan para reforzar su potencial para bloquear las vías complementarias de la activación de las plaquetas. Por ejemplo, se recomienda combinar ácido acetilsalicílico con clopidogrel por lo menos durante cuatro semanas después de colocar una endoprótesis metálica en una arteria coronaria y por más tiempo en pacientes con una endoprótesis que libera fármacos. La trombosis tardía en la endoprótesis que libera fármacos ha llevado a algunos expertos a recomendar la combinación de clopidogrel con ácido acetilsalicílico a largo plazo para esta indicación. Sin embargo, es probable que estas recomendaciones fallen porque el riesgo de trombosis tardía en la endoprótesis es menor con la nueva generación de endoprótesis coronarias liberadoras de fármaco. La combinación de clopidogrel con ácido acetilsalicílico también es eficaz en los pacientes con angina de pecho inestable. Así, en 12 562 de estos pacientes el riesgo de defunción por causas cardiovasculares, infarto del miocardio o apoplejía fue de 9.3% en los que recibieron al azar dicha combinación, y de 11.4% en los que sólo recibieron ácido acetilsalicílico. Tal reducción de 20% en el riesgo relativo con el tratamiento combinado tiene gran importancia estadística. Sin embargo, el hecho de combinar clopidogrel con ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia a casi 2% por año. Este riesgo persiste aun cuando la dosis diaria de ácido acetilsalicílico es ≤100 mg. Por tanto, la combinación de tales fármacos sólo se utiliza cuando existe un beneficio evidente. Por ejemplo, esta combinación no ha resultado mejor que el clopidogrel solo en los pacientes con apoplejías isquémicas agudas o que el ácido acetilsalicílico solo para la prevención primaria en pacientes con riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares. Se comparó el prasugrel con el clopidogrel en 13 608 pacientes con síndromes coronarios agudos programados para intervenciones coronarias percutáneas. La frecuencia del criterio de valoración primario de eficacia, una mezcla de muerte cardiovascular, infarto del miocardio y apoplejía, fue mucho menor con prasugrel que con clopidogrel (9.9 frente a 12.1%, respectivamente), lo que refleja sobre todo la menor frecuencia de infarto del miocardio no letal. Asimismo, la frecuencia de trombosis de la endoprótesis fue mucho menor con prasugrel que con clopidogrel (1.1 y 2.4%, respectivamente). Sin embargo, estas ventajas ocurrieron a expensas de una frecuencia mucho mayor de hemorragia letal (0.4 y 0.2%, respectivamente) y hemorragia peligrosa (1.4 y 0.9%, respectivamente) con prasugrel. Los pacientes mayores de 75 años y los que tienen antecedente de apoplejía o isquemia transitoria tienen un riesgo hemorrágico especialmente elevado, por lo que se recomienda evitar el prasugrel en los ancianos y está contraindicado en aquellos con antecedente de enfermedad cerebrovascular. También es importante tener cuidado en los pacientes que pesan <60 kg y en los que padecen insuficiencia renal. Cuando se comparó prasugrel con clopidogrel en 7 243 pacientes con angina inestable o MI sin elevación del segmento ST, prasugrel no redujo la tasa del criterio de valoración de eficacia primario, que era un compuesto de muerte cardiovascular, MI y apoplejía. Por los resultados negativos del estudio, prasugrel se reserva para pacientes que se someten a intervención coronaria percutánea; en tales casos, casi siempre se administra junto con ácido acetilsalicílico. La dosis diaria de este último es ≤100 mg, a fin de reducir el riesgo de hemorragia. DOSIS Clopidogrel se administra una vez al día, 75 mg. Cuando se desea bloquear rápidamente el receptor ADP, se administra una dosis de carga. Por ejemplo, en los pacientes que recibirán una endoprótesis coronaria se administra una dosis de carga de 300 mg, que ayuda a inhibir la agregación plaquetaria inducida por ADP en unas 6 h. La dosis de carga de 600 o 900 mg tiene un efecto incluso más rápido. Después de una dosis de carga de 60 mg se administra prasugrel una sola vez al día a dosis de 10 mg. Los pacientes >75 años de edad o que pesan <60 kg reciben una dosis diaria de 5 mg. 748 morragia mayor, ticagrelor mostró un aumento con respecto a clopidogrel (16.1 y 14.6%, respectivamente; p = 0.008). Ticagrelor también fue superior a clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo que se sometieron a intervención coronaria percutánea o cirugía cardiaca. Con base en estas observaciones, algunos lineamientos dan preferencia a ticagrelor sobre clopidogrel, en especial para pacientes con riesgo más alto. DOSIS El ticagrelor se inicia con una dosis de impregnación oral de 180 mg seguida de 90 mg dos veces al día. La dosis no requiere ajuste en pacientes con daño renal, pero el fármaco debe usarse con cautela en pacientes con enfermedad hepática y en los que reciben inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 porque ticagrelor se metaboliza en el hígado mediante esta isoenzima. Por lo general, se administra junto con ácido acetilsalicílico, cuya dosis diaria no debe ser >100 mg. PARTE 7 EFECTOS SECUNDARIOS Además de la hemorragia, los efectos más frecuentes de ticagrelor son disnea, que ocurre hasta en 15% de los pacientes, y pausas ventriculares asintomáticas. La disnea, que tiende a observarse poco después de iniciar el fármaco, casi siempre es autolimitada y leve. Se desconoce el mecanismo que la causa. Para reducir el riesgo de hemorragia, ticagrelor debe suspenderse cinco a siete días antes de una cirugía mayor. Es improbable que la transfusión plaquetaria sea de utilidad en pacientes con hemorragia causada por el fármaco porque éste se une a P2Y12 en las plaquetas administradas. Oncología y hematología DIPIRIDAMOL El dipiridamol es un antiplaquetario relativamente débil por sí solo, pero existe una presentación comercial de liberación prolongada combinada con una dosis reducida de ácido acetilsalicílico, que es útil para reducir la apoplejía en los pacientes con isquemia transitoria. Mecanismo de acción El dipiridamol bloquea la degradación de AMP cíclico (cAMP) inhibiendo a la fosfodiesterasa. La mayor concentración de cAMP reduce el calcio intracelular e inhibe la activación plaquetaria. Además, el dipiridamol también bloquea la captación de adenosina por las plaquetas y otras células. El resultado es un aumento en la concentración local de cAMP plaquetario, puesto que los receptores de adenosina A2 se fijan a la adenilatociclasa (fig. 143-4). el ácido acetilsalicílico y 24.4% más que el dipiridamol. En otro estudio clínico se comparó la combinación de dipiridamol y ácido acetilsalicílico frente a sólo este último para la prevención secundaria en pacientes con apoplejía isquémica. Casi 13% de los pacientes que recibieron la combinación sufrieron muerte vascular, apoplejía o infarto del miocardio, lo que sucedió en 16% de los que recibieron sólo ácido acetilsalicílico. En otro estudio clínico con asignación al azar de 20 332 pacientes con apoplejía isquémica no cardioembólica, se administró la presentación combinada o clopidogrel. El criterio de valoración primario de la eficacia (apoplejía recurrente) ocurrió en 9.0% de los que recibieron la presentación combinada y en 8.8% de los que recibieron clopidogrel. Esta diferencia carece de importancia estadística, pero el estudio no conformó el margen preespecificado lo suficiente para poder afirmar que la combinación es mejor que el clopidogrel. Tales resultados han reducido el entusiasmo por el fármaco. El Aggrenox no se debe utilizar para evitar la apoplejía en pacientes con arteriopatía coronaria sintomática por los efectos vasodilatadores y por la escasez de información apoyando el empleo del dipiridamol. En estos casos se recomienda más el clopidogrel. Dosis La presentación combinada se administra cada 12 h. Cada cápsula contiene 200 mg de dipiridamol de liberación prolongada y 25 mg de ácido acetilsalicílico. Efectos secundarios El dipiridamol tiene efectos vasodilatadores, por lo que se utiliza con cautela en pacientes con angiopatía coronaria. Algunas veces produce molestias digestivas, cefalea, rubor facial, mareo e hipotensión. Estos síntomas desaparecen con su uso prolongado. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES Gp IIb/IIIa Como grupo, los antagonistas parenterales de los receptores de Gp IIb/IIIa tienen una función establecida en los pacientes con síndrome coronario agudo. Los tres fármacos de este tipo son abciximab, eptifibátido y tirofibán. Mecanismo de acción Un miembro de la familia de la integrina de receptores de adherencia, la Gp IIb/IIIa, yace en la superficie de las plaquetas y megacariocitos. Cada plaqueta posee alrededor de 80 000 réplicas, de manera que éstos son los más abundantes. La Gp IIb/IIIa, que consta en un heterodímero sin enlaces covalentes, es inactiva en las plaquetas que se Indicaciones En un estudio se comparó la combinación de dipiridamol y encuentran en estado de reposo. Cuando las plaquetas son activadas, las ácido acetilsalicílico frente al ácido acetilsalicílico o dipiridamol solos o vías de transducción de señal hacia el interior y exterior activan la configubien frente a placebo en pacientes con apoplejía isquémica o isquemia ración del receptor. Una vez activada, la Gp IIb/IIIa se une a las moléculas transitoria. La combinación redujo 22.1% más el riesgo de apoplejía que adherentes, como el fibrinógeno, y, cuando existen fuerzas de cizallamiento, al vWF. Esta unión es mediada por la secuencia Arg-Gly-Asp (RGD) de las cadenas alfa de fibrinógeno y vWF, al igual que por la secuencia Lys-Gly-Asp (KGD) situada en el dominio del Recaptación Adenosina dodecapéptido singular en las cadenas gamma X del fibrinógeno. Una vez fijados, el fibrinógeno, el factor vWF o ambos a la vez conectan plaqueDipiridamol tas adyacentes para desencadenar la agregación plaquetaria. Receptor A2 Si bien abciximab, eptifibátido y tirofibán se Adenilatodirigen específicamente contra el receptor Gp Plaqueta ciclasa IIb/IIIa, difieren desde el punto de vista estrucATP tural y farmacológico (cuadro 143-1). El abciximab es un fragmento Fab del anticuerpo monoclonal murino humanizado dirigido conX AMP cAMP tra la forma activa de Gp IIb/IIIa. Abciximab se Fosfodiesterasa une al receptor activado con gran afinidad y bloquea la fijación de moléculas adherentes. A diferencia del abciximab, el eptifibátido y el ti2+ Ca rofibán son pequeñas moléculas sintéticas. El eptifibátido es un heptapéptido cíclico que fija Gp IIb/IIIa gracias a que incorpora el motivo KGD, en tanto que el tirofibán es un derivado Inhibición de la activación no peptídico de la tirosina que actúa como y la agregación mimético del RGD. El abciximab tiene una semivida prolongada y se puede detectar en la FIGURA 1434. Mecanismo de acción del dipiridamol. Éste incrementa las concentraciones de cAMP en las superficie de las plaquetas hasta por dos semaplaquetas al 1) bloquear la recaptación de adenosina y 2) inhibir la degradación de cAMP gobernada por fosfonas. El eptifibátido y el tirofibán tienen semividiesterasa. Al favorecer la captación de calcio, el cAMP reduce las concentraciones intracelulares de calcio. Esto, das más breves. a su vez, inhibe la activación y agregación de las plaquetas. Existen anticoagulantes parenterales y orales. Los primeros incluyen heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH, low-molecylar-weight heparin), fondaparinux (un polisacárido sintético), lepirudina, desirudina, bivalirudina y argatrobán. Los anticoagulantes orales disponibles hoy en día incluyen warfarina; etexilato de dabigatrán, un inhibidor oral de la trombina, y rivaroxabán y apixabán, inhibidores orales del factor Xa. El edoxabán, un tercer inhibidor oral del factor Xa, se encuentra en etapa de revisión regulatoria. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS NUEVOS Los compuestos nuevos en etapas avanzadas de desarrollo incluyen cangrelor, un inhibidor reversible de P2Y12 de acción rápida de administración parenteral, y vorapaxar, un fármaco con actividad por VO que inhibe al receptor 1 activado por proteasa (PAR-1), el principal receptor para trombina de las plaquetas (fig. 143-3). ANTICOAGULANTES PARENTERALES Heparina La heparina es un polisacárido sulfatado y se aísla de tejidos de mamífero ricos en mastocitos. La mayor parte de la heparina comercial se deriva de mucosa intestinal de porcino y es un polímero de ácido d-glucurónico y residuos de N-acetil-d-glucosamina alternados. Cangrelor Es un análogo de adenosina, se une de manera reversible con P2Y12 e inhibe su actividad. Su semivida es de 3 a 6 min y se administra por vía IV en bolo, seguido de infusión. Después de suspenderlo, se recupera la función plaquetaria en 60 min. Un estudio que comparó cangrelor con placebo durante intervenciones coronarias percutáneas y un estudio que comparó cangrelor con clopidogrel después de estos procedimientos revelaron poca o ninguna ventaja con cangrelor. Un tercer estudio comparó cangrelor (administrado en bolo IV de 30 μg/kg seguido de infusión de 4 μg/kg por min por al menos 2 h, o lo que durara el procedimiento, lo que fuera más prolongado) con una dosis de impregnación de clopidogrel (300 o 600 mg) en 11 145 pacientes que se sometieron a intervención coronaria percutánea urgente o electiva. La tasa del criterio de valoración de eficacia MECANISMO DE ACCIÓN La heparina es un anticoagulante que activa a la antitrombina (conocida antes como antitrombina III) y que acelera la rapidez con la cual la antitrombina inhibe las enzimas de la coagulación, en particular la trombina y el FXa. La antitrombina, el cofactor plasmático obligatorio para la heparina, es un miembro de la superfamilia del inhibidor de la proteasa de serina (serpina). La antitrombina que se sintetiza en el hígado y que circula en el plasma a una concentración de 2.6 ± 0.4 μM hace las veces de un sustrato suicida para sus enzimas destinatarias. Para activar la antitrombina, la heparina se une a la serpina por medio de una secuencia de pentasacárido singular que se encuentra en 33% de las cadenas de heparina comercial (fig. 143-5). Una vez unida a la antitrombina, la heparina desencadena un cambio en la configuración del asa del centro reactivo de la antitrombina que la vuelve más accesible a sus protea- Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos Efectos secundarios Además de hemorragia, la trombocitopenia es la complicación más importante; ésta es mediada por factores inmunitarios y generada por anticuerpos dirigidos contra neoantígenos en el receptor Gp IIb/IIIa que son expuestos cuando ocurre la unión con el antagonista. En el caso del abciximab, la trombocitopenia tiene una frecuencia hasta de 5% de los pacientes. Es grave en casi 1% de estos individuos y su frecuencia es menor con los otros dos antagonistas (1% de los pacientes). 749 CAPÍTULO 143 primario, un compuesto de muerte, MI, revascularización inducida por isqueCaracterísticas Abciximab Eptifibátido Tirofibán mia y trombosis de la endoprótesis, fue de 4.7% en el grupo con cangrelor y de Descripción Fragmento Fab de antiHeptapéptido que conMimético no peptídico de 5.9% en el grupo con clopidogrel (p = cuerpo monoclonal de tiene KGD cíclico RGD 0.005). Las tasas de hemorragia grave, ratón humanizado el criterio de valoración de seguridad Específico de No Sí Sí primario, fueron 0.16% con cangrelor y Gp IIb/IIIa 0.11% con clopidogrel. Al usar el misSemivida plasmática Breve (minutos) Larga (2.5 h) Larga (2.0 h) mo criterio de valoración de eficacia, un metaanálisis predeterminado de los Semivida unida a las Larga (días) Corta(s) Corta(s) tres estudios reveló un descenso en el plaquetas riesgo relativo de 19% con cangrelor, Depuración renal No Sí Sí comparado con clopidogrel (3.8 y 4.7%, respectivamente), y una reducción del 40% en la trombosis de la endoprótesis (0.5 y 0.8%, respectivamente), sin auMientras que el eptifibatido y tirofibán son específicos de Gp IIb/IIIa, mento significativo en la hemorragia grave. Con base en estos datos, canabciximab también inhibe a los receptores estrechamente relacionados grelor se encuentra en la etapa de revisión regulatoria. αvβ3, que se une a la vitronectina y αMβ2, una integrina leucocítica. En cambio, el eptifibátido y el tirofibán son específicos para Gp IIb/IIIa. La Vorapaxar Este compuesto es un antagonista de PAR-1 con actividad por inhibición de αvβ3 y αMβ2 confiere al abciximab propiedades antiinflama- VO que se elimina despacio, su semivida es cercana a 200 h. Cuando se torias, antiproliferativas o de ambos tipos a la vez, que van más allá de la comparó con placebo en 12 944 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, no redujo de manera significativa el criterio inhibición de la plaqueta. de valoración de eficacia primario, un compuesto de muerte cardiovascular, Indicaciones Se utilizan abciximab y eptifibátido en pacientes sometidos MI, apoplejía, isquemia recurrente que ameritara una nueva hospitalizaa intervenciones coronarias percutáneas, en particular en los que no reci- ción y revascularización coronaria urgente. Además, vorapaxar se relacionó bieron pretratamiento con un antagonista del receptor de ADP. El tirofi- con tasas más altas de hemorragia, incluida hemorragia intracraneal. En un segundo estudio, vorapaxar se comparó con placebo para la prebán se utiliza en los pacientes con riesgo elevado y angina de pecho vención secundaria en 26 449 pacientes con antecedente de MI, apoplejía inestable. También se puede utilizar eptifibátido para esta indicación. isquémica o enfermedad arterial periférica. En general, redujo en 13% el Dosis Los antagonistas de los receptores Gp IIb/IIIa se administran en riesgo de muerte cardiovascular, MI o apoplejía, pero duplicó el riesgo de forma de bolo intravenoso seguido de una venoclisis. La dosis recomenda- hemorragia intracraneal. Sin embargo, en el grupo predeterminado de da de abciximab es un bolo de 0.25 mg/kg seguido de infusión de 0.125 17 779 pacientes con MI previo, vorapaxar redujo en 20% el riesgo de muerμg/kg por minuto hasta un máximo de 10 μg/kg para 12 h. El eptifibatido te cardiovascular, MI o apoplejía comparado con placebo (de 9.7 a 8.1%, se administra en dos bolos de 180 μg/kg con una diferencia de 10 min, respectivamente). La tasa de hemorragia intracraneal fue más alta con voseguidos por una infusión de 2.0 μg/kg por minuto durante 18 a 24 h. El rapaxar que con placebo (0.6 y 0.4%, respectivamente; p = 0.076), al igual tirofibán se inicia a un ritmo de 0.4 μg/kg por minuto durante 30 min; que la tasa de hemorragia moderada o grave (3.4 y 2.1%, respectivamente; luego se continúa a un ritmo de 0.1 μg/kg por min hasta por 18 h. Como p <0.0001). Con base en estos datos, el fármaco está bajo consideración de estos fármacos se eliminan por vía renal, las dosis de eptifibatido y tirofi- aprobación regulatoria en pacientes con MI <75 años de edad sin antecebán deben reducirse en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, la dente de apoplejía ni ataque isquémico transitorio, y con peso >60 kg. infusión de eptifibatido se disminuye a 1 μg/kg por min en pacientes con depuración de creatinina <50 mL/min, mientras que la dosis de tirofibán se reduce a la mitad si la depuración de creatinina es <30 mL/min. ANTICOAGULANTES CUADRO 1431 Características de los antagonistas Gp IIb/IIIa 750 A Heparina no fraccionada Secuencia de pentasacárido Factor Xa Antitrombina Trombina PARTE 7 B Heparina de bajo peso molecular C Pentasacárido Oncología y hematología FIGURA 1435. Mecanismo de acción de la heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH) y el fondaparinux, un pentasacárido sintético. A. La heparina se une a la antitrombina a través de su secuencia de pentasacárido. Esto desencadena un cambio en el asa central reactiva de la antitrombina que acelera su interacción con el FXa. Para potenciar la inhibición de la trombina, la heparina debe fijarse simultáneamente a la antitrombina y a la trombina. Sólo las cadenas de heparina que constan de por lo menos 18 U de sacáridos, que corresponde a un peso molecular de 5 400, tienen suficiente longitud para llevar a cabo esta función de puente. Con un peso molecular medio de 15 000, todas las cadenas de heparina son lo suficientemente largas para hacer esto. B. La LMWH tiene mayor capacidad para potenciar la inhibición del FXa mediante la antitrombina que mediante la trombina en virtud de que, con un peso molecular medio de 4 500 a 5 000, cuando menos la mitad de las cadenas de LMWH son demasiado cortas para conectar antitrombina con trombina. C. El pentasacárido tan sólo acelera la inhibición del FXa por la antitrombina, en virtud de que el pentasacárido es demasiado corto para conectar antitrombina con trombina. sas destinatarias. Este cambio de configuración aumenta la rapidez con la que la antitrombina inhibe al FXa por lo menos dos veces, pero tiene un mínimo efecto sobre la rapidez de la inhibición de la trombina. Para catalizar la inhibición de la trombina, la heparina sirve como plantilla que se une a la antitrombina y a la trombina en forma simultánea. La formación de este complejo ternario, lleva a la enzima muy cerca del inhibidor, favoreciendo así la formación de un complejo trombina-antitrombina covalente que es estable. Sólo las cadenas de heparina que contienen pentasacárido y que constan de por lo menos 18 U de sacáridos (lo que corresponde a un peso molecular de 5 400) tienen la longitud suficiente para unir trombina y antitrombina. Con un peso molecular medio de 15 000 y un intervalo de 5 000 a 30 000, casi todas las cadenas de heparina no fraccionadas son tan largas que realizan esta función conectora. En consecuencia, por definición, la heparina posee el mismo potencial para fomentar la inhibición de la trombina y el FXa a través de la antitrombina y se le asigna un cociente de antifactor Xa a antifactor IIa (trombina) de 1:1. La heparina causa la liberación del inhibidor de la vía del factor hístico (TFPI, tissue factor pathway inhibitor) del endotelio. Un inhibidor del FVIIa unido al factor hístico dependiente al FXa, el TFPI, contribuye a la actividad antitrombótica de la heparina. Las cadenas de heparina más largas inducen la liberación de más cadenas de TFPI que de cadenas cortas. FARMACOLOGÍA La heparina se debe administrar por vía parenteral. Por lo general se administra por vía subcutánea (SC) o por venoclisis (IV). Cuando se utiliza con fines terapéuticos se prefiere la vía IV. Si se administra heparina por vía subcutánea para el tratamiento de la trombosis, la dosis debe ser tal que supere la biodisponibilidad limitada inherente a su método de administración. En la circulación, la heparina se une al endotelio y a las proteínas plasmáticas, excepto a la antitrombina. La unión de la heparina y las células endoteliales explica su eliminación supeditada a la dosis. A dosis bajas, la semivida de la heparina es breve pero se une con rapidez al endotelio. A dosis más altas, la semivida es más prolongada puesto que la heparina se elimina con más lentitud una vez que se satura el endotelio. La eliminación es principalmente extrarrenal; la heparina se une a los macrófagos, que fagocitan y despolimerizan las cadenas largas de la misma y secretan de nuevo cadenas más cortas hacia la circulación. Por su mecanismo de eliminación dependiente de la dosis, la semivida plasmática de la heparina fluctúa entre 30 y 60 min con una dosis de carga IV de 25 y 100 U/kg, respectivamente. Una vez que la heparina entra en la circulación, se une a otras proteínas plasmáticas excepto a la antitrombina, fenómeno que reduce su actividad anticoagulante. Algunas de las proteínas fijadoras de heparina que se encuentran en el plasma reaccionan durante la fase aguda y su concentración se eleva en todos los enfermos. Otras, como los multímeros de alto peso molecular del VWF, son liberadas por las plaquetas o células endoteliales activadas. Las plaquetas activadas también liberan factor plaquetario 4 (PF4, platelet factor 4), proteína muy catiónica que se une a la heparina con gran afinidad. La gran cantidad de PF4 que rodea a los trombos arteriales ricos en plaquetas neutraliza la actividad anticoagulante de la heparina. Este fenómeno atenúa el potencial de la heparina para suprimir el crecimiento del trombo. Dado que la concentración de proteínas fijadoras de heparina en el plasma varía de una persona a otra, la respuesta anticoagulante a una dosis fija o ajustada según el peso de heparina es imprevisible. En consecuencia, es indispensable vigilar la coagulación para garantizar una respuesta terapéutica. Esto es en especial importante cuando se administra heparina como tratamiento de una trombosis documentada puesto que la respuesta subterapéutica al anticoagulante aumenta el riesgo de trombosis recidivante, en tanto que la anticoagulación excesiva aumenta el riesgo de hemorragia. VIGILANCIA DEL EFECTO ANTICOAGULANTE El tratamiento con heparina se vigila utilizando el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT, activated partial thromboplastin time) o la concentración de antifactor Xa. Si bien el aPTT es el estudio que más se utiliza para este fin, su análisis conlleva problemas. La sensibilidad de los reactivos del aPTT a la heparina varía y el tipo de coagulómetro que se utiliza para el estudio puede influir en los resultados. En consecuencia, los laboratorios deben establecer un intervalo terapéutico del aPTT con cada combinación de reactivo-coagulómetro al medir el aPTT y la concentración de antifactor Xa en muestras de plasma obtenidas de pacientes tratados con heparina. Para la mayor parte de los reactivos del aPTT y coagulómetros utilizados en la actualidad, la concentración terapéutica de heparina se logra prolongando el aPTT entre dos y tres veces. La concentración de antifactor Xa también se utiliza para vigilar el tratamiento con heparina. Con esta prueba, la concentración terapéutica de heparina fluctúa entre 0.3 y 0.7 U/mL. Si bien este estudio está difundiéndose cada vez más, aún no se han estandarizado los análisis de antifactor Xa y los resultados varían entre los laboratorios. Hasta 25% de los pacientes tratados con heparina y que tienen tromboembolia venosa requieren más que 35 000 U/día para alcanzar un aPTT terapéutico. Estos pacientes se consideran resistentes a la heparina. Es útil determinar las concentraciones de antifactor Xa en pacientes resistentes a la heparina, puesto que muchos tendrán una concentración terapéutica del antifactor Xa pese a un aPTT subterapéutico. Esta disociación en los resultados del análisis se debe a la elevación en las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno y FVIII, los cuales son proteínas de fase aguda, abrevian el aPTT pero no tienen efecto sobre las concentraciones de antifactor Xa. El tratamiento con heparina en pacientes con este trastorno se vigila mejor utilizando las concentraciones de antifactor Xa en vez del aPTT. Los pacientes con deficiencia congénita o adquirida de antitrombina y aquellos con elevación en las concentraciones de proteínas fijadoras de heparina también requieren dosis elevadas de heparina para alcanzar un aPTT terapéutico o una concentración de antifactor Xa. Si existe una buena correlación entre el aPTT y las concentraciones de antifactor Xa, se puede utilizar cualquiera de las dos pruebas para vigilar el tratamiento con heparina. CUADRO 1432 Limitaciones farmacocinéticas y biofísicas de la heparina Limitaciones Mecanismo Deficiente biodisponibilidad a dosis bajas Depuración dependiente de la dosis Respuesta anticoagulante variable Se une a proteínas en sitios de depósito subcutáneo Se une a macrófagos Se une a proteínas plasmáticas cuyas concentraciones varían de un paciente a otro Neutralizada por factor plaquetario 4 liberado por las plaquetas activadas Menor capacidad de complejo heparina-antitrombina para inhibir al factor Xa unido a las plaquetas activadas y a la trombina unida a la fibrina Menor actividad en la cercanía de trombos ricos en plaquetas Actividad limitada contra factor Xa incorporada en el complejo de protrombinasa y trombina unida a la fibrina EFECTOS SECUNDARIOS El más común es la hemorragia. Otras complicaciones incluyen trombocitopenia, osteoporosis y elevación en las concentraciones de transaminasas. Hemorragia El riesgo de hemorragia desencadenada por la heparina aumenta conforme son más elevadas las dosis del fármaco. La administración concomitante de fármacos que afectan la hemostasia, como los antiagregantes plaquetarios o fibrinolíticos, incrementa el riesgo de hemorragia, lo mismo que los procedimientos quirúrgicos recientes o el traumatismo. Los pacientes con hemorragia importante tratados con heparina pueden recibir sulfato de protamina para neutralizar la heparina. El sulfato de protamina, una mezcla de polipéptidos básicos aislados del semen de salmón, se une a la heparina con gran afinidad y entonces se depuran los complejos de protamina-heparina resultantes. Típicamente, 1 mg de sulfato de protamina neutraliza 100 U de heparina; se administra por vía intravenosa. Pueden presentarse reacciones anafilactoides, y se recomienda su administración mediante infusión intravenosa lenta para disminuir el riesgo. TROMBOCITOPENIA La heparina puede causar trombocitopenia. La trombocitopenia inducida por heparina (HIT, heparin-induced thrombocytopenia) es un proceso mediado por anticuerpos desencadenado por anticuerpos dirigidos contra neoantígenos en PF4 que quedan expuestos cuando la heparina se une a esta proteína. Tales anticuerpos, que por lo general son de isotipo IgG, se unen de forma simultánea al complejo de heparina-PF4 y a los receptores de Fc plaquetarios. Dicha fijación activa las plaquetas y genera micropartículas plaquetarias. Las micropartículas en la circulación son protrombóticas en virtud de que expresan fosfolípidos aniónicos en su superficie y pueden unirse a los factores de la coagulación y favorecer la generación de trombina. Las manifestaciones clínicas de la HIT se ilustran en el cuadro 143-3. Típicamente, la trombocitopenia provocada por la heparina ocurre cinco a 14 días después de comenzar el tratamiento con heparina, pero puede manifestarse antes si el paciente recibió heparina en los últimos tres meses. Es raro que el recuento plaquetario descienda <100 000/μL en pacientes con trombocitopenia provocada por la heparina e incluso una reducción de 50% respecto del valor previo al tratamiento despierta la sospecha de HIT por la heparina en quienes reciben este fármaco. La HIT es más común en pacientes quirúrgicos que en quienes sufren enfermedades médicas y, al igual que muchos trastornos autoinmunitarios, ocurre con más frecuencia en mujeres que en varones. La trombocitopenia provocada por la heparina puede acompañarse de trombosis, arterial o venosa. La última, que se manifiesta como trombosis venosa profunda (DVT, deep venous thrombosis), embolia pulmonar, o ambos problemas a la vez, es más común que la trombosis arterial. Ésta se manifiesta como una apoplejía isquémica o un MI agudo. Raras veces, los trombos ricos en plaquetas en la porción distal de la aorta o en las arterias iliacas pueden ocasionar isquemia crítica de las extremidades. El diagnóstico de HIT se establece con el análisis de inmunoabsorción para detectar anticuerpos contra complejos de heparina-PF4 o con análisis de activación de las plaquetas. Los inmunoanálisis enzimáticos son sensibles pero positivos aun cuando no haya signos clínicos de trombocitope- CUADRO 1433 Características de la trombocitopenia inducida por heparina Característica Detalles Trombocitopenia Recuento plaquetario ≤100 000/μL o una disminución en el recuento plaquetario ≥50 por ciento El recuento plaquetario desciende 5 a 10 días después de comenzar con heparina Más común con la heparina no fraccionada que con la LMWH Más común en pacientes quirúrgicos que con enfermedades médicas; más frecuente en mujeres que en varones Trombosis venosa más común que la trombosis arterial Cronología Tipo de heparina Tipo de pacientes Trombosis Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos LIMITACIONES La heparina tiene limitaciones farmacocinéticas y biofísicas (cuadro 143-2). Las farmacocinéticas reflejan la propensión de la heparina a unirse de manera independiente del pentasacárido a células y proteínas plasmáticas. La unión de la heparina a las células endoteliales explica su eliminación dependiente de la dosis, mientras que la unión a las proteínas plasmáticas produce una respuesta anticoagulante variable y puede desencadenar resistencia a ella. Las limitaciones biofísicas de la heparina reflejan la imposibilidad del complejo heparina-antitrombina para: inhibir al FXa cuando se incorpora en el complejo de protrombinasa, el complejo que convierte la protrombina en trombina, e inhibir a la trombina unida a la fibrina. En consecuencia, el FXa unido a las plaquetas activadas dentro de los trombos ricos en plaquetas puede generar trombina, aun en presencia de heparina. Una vez 751 CAPÍTULO 143 DOSIS Se administra heparina en dosis fijas de 5 000 U SC dos o tres veces al día para profilaxia. Con estas dosis bajas es innecesaria la vigilancia de la coagulación. En cambio, la vigilancia es esencial cuando se administra el fármaco en dosis terapéuticas. Se utilizan nomogramas para heparina de dosis fija o basados en el peso del paciente para estandarizar la dosis de heparina y abreviar el tiempo que se requiere para alcanzar una respuesta terapéutica al anticoagulante. Se han validado por lo menos dos nomogramas de la heparina en pacientes con tromboembolia venosa y reducen el tiempo que se requiere para alcanzar un aPTT terapéutico. También se han valorado nomogramas de la heparina ajustados al peso en pacientes con síndrome coronario agudo. Después de un bolo intravenoso de heparina de 5 000 U o 70 U/kg, suele administrarse una venoclisis con heparina a dosis de 12 a 15 U/kg/h. En cambio, los nomogramas de heparina ajustados al peso en pacientes con tromboembolia venosa, utilizan una carga inicial de 5 000 U u 80 U/kg, seguidas de goteo continuo de 18 U/kg/h. Por consiguiente, los pacientes con tromboembolia venosa al parecer requieren dosis más altas de heparina para lograr un aPTT terapéutico que los pacientes con síndrome coronario agudo. Esto refleja diferencias en la carga trombótica. La heparina se une a la fibrina y el contenido de ésta en pacientes con DVT extensa es mayor que en aquellos con trombosis coronaria. Los fabricantes de heparina en Norteamérica miden su potencia en unidades USP y una unidad se define como la concentración de heparina que evita la coagulación de 1 mL de plasma de oveja durante 1 h después de agregar calcio. Por el contrario, los fabricantes en Europa miden la potencia de la heparina por medio del análisis anti-Xa utilizando un estándar internacional de heparina para fines de comparación. En vista de los problemas originados por la contaminación de la heparina con sulfato de condroitina sobresulfatada, que el sistema de análisis de USP no detecta, ahora los fabricantes estadounidenses de heparina utilizan el análisis anti-Xa para valorar la potencia de la heparina. El uso de unidades internacionales en lugar de unidades USP resulta en una reducción de 10% en las dosis de heparina, una diferencia con escasa probabilidad de afectar la atención del paciente porque la vigilancia ayuda a asegurar que se alcance la respuesta anticoagulante terapéutica. que esta trombina se une a la fibrina, también es protegida de la inhibición por el complejo heparina-antitrombina. La trombina relacionada con coágulos puede entonces desencadenar el crecimiento del trombo al activar localmente las plaquetas y amplificar su propia generación a través de la retroactivación de los factores V, VIII y XI. Se complica más el problema por la posibilidad de que se neutralice la heparina a consecuencia de las altas concentraciones de PF4 liberado por las plaquetas activadas en el trombo rico en plaquetas. 752 CUADRO 1434 Tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina CUADRO 1435 Ventajas de la LMWH respecto de la heparina Se suspende toda heparina Se administra un anticoagulante alternativo, como lepirudina, argatrobán, divalirudina, danaparoide o fondaparinux No se administran transfusiones de plaquetas No se administra warfarina hasta que el recuento plaquetario vuelva a sus concentraciones iniciales; si se administra warfarina se aplica vitamina K para normalizar la INR Se valora la posibilidad de trombosis, sobre todo trombosis de venas profundas Ventaja Consecuencia Mejor biodisponibilidad y semivida más prolongada después de la inyección subcutánea Depuración independiente de la dosis Respuesta anticoagulante previsible Menor riesgo de trombocitopenia inducida por heparina Se puede administrar por vía subcutánea una o dos veces al día tanto para la profilaxia como para el tratamiento Dosificación simplificada Abreviatura: INR, razón internacional normalizada. Menor riesgo de osteoporosis PARTE 7 Oncología y hematología nia provocada por la heparina. El estudio diagnóstico más específico es el análisis de liberación de serotonina. Este estudio se llevó a cabo cuantificando la liberación de serotonina cuando las plaquetas depuradas cargadas con serotonina marcada son expuestas al suero del paciente independientemente de las concentraciones de heparina. Si el suero del paciente contiene anticuerpo de trombocitopenia provocada por la heparina, el añadir heparina desencadena la activación de las plaquetas y la liberación de serotonina. En el cuadro 143-4 se presenta el tratamiento de la HIT. En pacientes con sospecha o confirmación de HIT se interrumpe la heparina, y se administra un anticoagulante alternativo para prevenir o tratar la trombosis. Los fármacos utilizados más a menudo para esta indicación son los inhibidores de la trombina directa administrados por vía parenteral, como la lepirudina, el argatrobán o la bivalirudina, o los inhibidores del FXa, como el fondaparinux. Los pacientes con HIT, sobre todo aquellos con trombosis concomitante, a menudo presentan signos de incremento en la generación de trombina que puede desencadenar el consumo de proteína C. Si estos enfermos reciben warfarina sin un anticoagulante parenteral concomitante para inhibir la trombina o la generación de trombina, la reducción adicional en las concentraciones de proteína C inducidas por el antagonista de la vitamina K puede desencadenar necrosis cutánea. Para evitar este problema, los pacientes con HIT deben recibir un inhibidor de la trombina directa o fondaparinux hasta que el recuento plaquetario se normalice. En este momento se inicia el tratamiento con warfarina en dosis bajas, y se podrá suspender el inhibidor de la trombina cuando la respuesta anticoagulante a la warfarina haya tenido un efecto terapéutico por lo menos durante dos días. Osteoporosis El tratamiento con dosis terapéuticas de heparina por más de un mes puede causar una reducción en la densidad ósea. Se ha comunicado esta complicación hasta en 30% de los pacientes que reciben tratamiento con heparina a largo plazo, y las fracturas vertebrales sintomáticas se presentan en 2 a 3% de estos individuos. La heparina produce osteólisis al disminuir la formación de hueso y aumentar la resorción del mismo. Por tanto, la heparina afecta la actividad de osteoblastos y de osteoclastos. Concentraciones elevadas de transaminasas Las dosis terapéuticas de heparina a menudo producen una elevación moderada de las concentraciones séricas de las transaminasas hepáticas, sin un incremento concomitante de la concentración de bilirrubina. Las concentraciones de transaminasas rápidamente se normalizan cuando se retira el fármaco. Se desconoce el mecanismo de este fenómeno. Heparina de bajo peso molecular La LMWH, que consiste en fragmentos de heparina más pequeños, se prepara a partir de heparina no fraccionada mediante despolimerización enzimática o química controlada. La media del peso molecular de esta heparina es 5 000, un tercio de la media del peso molecular de la heparina no fraccionada. La LMWH ofrece algunas ventajas respecto de la heparina (cuadro 143-5) y ha remplazado a la heparina para la mayor parte de las indicaciones. MECANISMO DE ACCIÓN Al igual que la heparina, la LMWH ejerce su actividad anticoagulante activando la antitrombina. Con un peso molecular medio de 5 000, que corresponde a unas 17 U de sacárido, por lo menos la mitad de las cadenas de LMWH que contienen pentasacáridos son demasiado cortas para unir trombina a antitrombina (fig. 143-5). Sin embargo, estas cadenas conservan la capacidad para acelerar la inhibición del FXa por la antitrombina en virtud de que esta actividad en gran parte es resultado de los cambios de la configuración de la antitrombina desencadenada por la unión a pentasacárido. En consecuencia, la LMWH cataliza la inhibición del FXa por la antitrombina más que inhibición de la trombina. Es innecesaria la vigilancia de la coagulación en la mayoría de los pacientes Es más segura que la heparina para la administración a corto o a largo plazos Más segura que la heparina para la administración prolongada Abreviatura: LMWH, heparina de bajo peso molecular. Dependiendo de sus distribuciones de peso molecular únicas, los preparados de LMWH tienen cocientes de antifactor Xa a antifactor IIa que fluctúan entre 2:1 y 4:1. FARMACOLOGÍA Aunque por lo general se administra por vía subcutánea, la LMWH también se administra por vía IV cuando se requiere una respuesta anticoagulante rápida. La LMWH tiene ventajas farmacocinéticas respecto a la heparina. Estas ventajas reflejan el hecho de que las cadenas de heparina más cortas se unen con menos avidez a las células endoteliales, los macrófagos y las proteínas plasmáticas fijadoras de heparina. La disminución de la unión a las células endoteliales y los macrófagos elimina el mecanismo de depuración rápido, dependiente de dosis y saturable, que es una característica de la heparina no fraccionada. En cambio, la depuración de la LMWH es independiente de la dosis y su semivida plasmática es más prolongada. Con base en la determinación de las concentraciones de antifactor Xa, la LMWH tiene una semivida plasmática de casi 4 h. Es depurada casi exclusivamente por los riñones, y se puede acumular en los pacientes que padecen insuficiencia renal. La LMWH muestra una biodisponibilidad de casi 90% después de la inyección subcutánea. Dado que se une con menos avidez a las proteínas plasmáticas fijadoras de heparina que la heparina misma, la LMWH produce una respuesta a la dosis más previsible y es rara la resistencia a la LMWH. Con una semivida más prolongada y una respuesta a anticoagulante más previsible, se puede administrar LMWH por vía subcutánea una o dos veces al día sin vigilancia de la coagulación, aun cuando el fármaco se administre a dosis terapéuticas. Estas propiedades hacen que la LMWH sea más cómoda que la heparina no fraccionada. Aprovechando tal característica, los estudios realizados en pacientes con tromboembolia venosa han demostrado que el tratamiento con heparinas de bajo peso molecular en el hogar tiene la misma eficacia y seguridad que el tratamiento hospitalario con infusiones intravenosas continuas del fármaco. El tratamiento ambulatorio con LMWH simplifica la atención, reduce los costos de atención sanitaria e incrementa la satisfacción del paciente. VIGILANCIA En la mayoría de los pacientes, la LMWH no requiere vigilancia de la coagulación. Si ésta es necesaria, se determinan las concentraciones de antifactor Xa porque la mayor parte de los preparados de LMWH ejercen poco efecto sobre el aPTT. Las concentraciones terapéuticas de antifactor Xa con la LMWH oscilan entre 0.5 y 1.2 U/mL cuando se determinan 3 a 4 h después de la administración del fármaco. Si se administra la LMWH a dosis profilácticas, son convenientes concentraciones máximas de antifactor Xa de 0.2 a 0.5 U/mL. Las indicaciones para la vigilancia de la LMWH son insuficiencia renal y obesidad. Es aconsejable la vigilancia del fármaco en pacientes con una depuración de creatinina ≤50 mL/ min, para garantizar que no se acumule el fármaco. Aunque el ajuste de la dosis de LMWH según el peso parece producir concentraciones terapéuticas de antifactor Xa en pacientes con sobrepeso, este método no se ha valorado ampliamente en pacientes con obesidad mórbida. Asimismo, es recomendable vigilar la actividad anticoagulante de la LMWH durante el embarazo en virtud de que puede cambiar la dosis necesaria, sobre todo en el tercer trimestre. También se considera la vigilancia en circunstancias de riesgo alto, como en pacientes con válvulas cardiacas mecánicas que reciben LMWH para la prevención de la trombosis valvular, y cuando se utiliza LMWH en dosis de tratamiento en lactantes o niños. DOSIS Las dosis de LMWH recomendadas para la profilaxia y el tratamiento varían con el preparado de LMWH. Para la profilaxia, suelen utili- zarse dosis subcutáneas de 4 000 a 5 000 U una vez al día, en tanto que se administran dosis de 2 500 a 3 000 U cuando se aplica el fármaco dos veces al día. En el tratamiento de la tromboembolia venosa se aplica una dosis de 150 a 200 U/kg si se administra el fármaco una vez al día. Si se utiliza el esquema de dos veces al día se aplica una dosis de 100 U/kg. En los pacientes con angina de pecho inestable se administra LMWH por vía subcutánea dos veces al día a una dosis de 100 a 120 U/kg. EFECTOS SECUNDARIOS La principal complicación de la LMWH es la hemorragia. Los metaanálisis sugieren que el riesgo de hemorragia importante es menor con las LMWH que con la heparina no fraccionada. La trombocitopenia provocada por la heparina y la osteoporosis son menos comunes con la LMWH que con la heparina no fraccionada. Osteoporosis El riesgo de osteoporosis es menor con la LMWH respecto de la heparina, aquélla es mejor opción para el tratamiento prolongado. Fondaparinux Es un análogo sintético de la secuencia de pentasacáridos de fijación a la antitrombina que difiere de la LMWH en varios aspectos (cuadro 143-6). Está autorizado para la tromboprofilaxia en pacientes médicos o quirúrgicos en general y en pacientes ortopédicos con riesgo elevado y como alternativa a la heparina o a la LMWH para el tratamiento inicial de pacientes con tromboembolia venosa establecida. Aunque se usa mucho en Europa como alternativa a la heparina o LMWH en pacientes con síndromes coronarios agudos, el fondaparinux no está autorizado para esta indicación en Estados Unidos. MECANISMO DE ACCIÓN Como análogo sintético de la secuencia de pentasacárido fijadora de antitrombina que se encuentra en la heparina y en la LMWH, el fondaparinux tiene un peso molecular de 1 728. Se une sólo a CUADRO 1436 Comparación de LMWH y fondaparinux Características LMWH Fondaparinux Número de unidades de sacáridos Inhibición de la catálisis del FXa Inhibición de la catálisis de trombina Biodisponibilidad después de la administración subcutánea (%) Semivida plasmática (h) Excreción renal Induce a la liberación del inhibidor de la vía del factor hístico Neutralizado por sulfato de protamina 15-17 Sí Sí 90 5 Sí No 100 4 Sí Sí 17 Sí No Parcialmente No EFECTOS SECUNDARIOS Fondaparinux no produce HIT en virtud de que no se une a PF4. En cambio con la LMWH, no manifiesta reactividad cruzada con los anticuerpos de HIT. En consecuencia, al parecer es eficaz para tratar a los pacientes con HIT, si bien se carece de ensayos clínicos a gran escala que respalden su uso. El principal efecto secundario del fondaparinux es la hemorragia. No se cuenta con un antídoto para el fármaco. El sulfato de protamina no tiene ningún efecto sobre la actividad anticoagulante de fondaparinux porque no se une al fármaco. El FVII activado recombinante invierte los efectos anticoagulantes de fondaparinux en voluntarios, pero se desconoce si controla la hemorragia que provoca. Inhibidores directos de la trombina por vía parenteral Se unen con ésta e impiden su interacción con sus sustratos. Dichos inhibidores autorizados incluyen las hirudinas recombinantes (lepirudina y desirudina), argatrobán y bivalirudina (cuadro 143-7). La lepirudina y argatrobán están autorizados para el tratamiento de pacientes con HIT; la desirudina está autorizada para la profilaxia antitrombótica después de la artroplastia electiva de cadera, y la bivalirudina está aprobada como alternativa a la heparina en pacientes que se someten a intervención coronaria percutánea, incluidos aquellos con HIT. LEPIRUDINA Y DESIRUDINA Las formas recombinantes de hirudina, lepirudina y desirudina son inhibidores directos bivalentes de la trombina que interactúan con el sitio activo y el exositio 1, el sitio de la trombina para unión con sustrato. Para obtener anticoagulación rápida, se administra CUADRO 1437 Comparación de las propiedades de la lepirudina, la bivalirudina y el argatrobán Masa molecular Sitio(s) de interacción con la trombina Depuración renal Metabolismo hepático Semivida plasmática (min) Lepirudina/desirudina Bivalirudina Argatrobán 7 000 Sitio activo y exositio 1 1 980 Sitio activo y exositio 1 527 Sitio activo Sí No No No No Sí 60 (IV) 120 a 180 (SC) 25 45 Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos Trombocitopenia El riesgo de HIT es casi cinco veces menor con LMWH que con heparina. La LMWH se une con menos avidez a las plaquetas y produce menos liberación de PF4. Asimismo, dado que tiene una menor afinidad por PF4 que la heparina, la LMWH tiene menos probabilidades de desencadenar cambios en la configuración de PF4 que detonen la formación de anticuerpos de trombocitopenia desencadenada por la heparina. No debe utilizarse LMWH para tratar a pacientes con HIT en virtud de que la mayor parte de los anticuerpos de HIT muestran reactividad cruzada con LMWH. Esta reactividad cruzada in vitro no es simplemente un fenómeno de laboratorio en virtud de que hay informes de casos de trombosis en los que se trata a pacientes con HIT mediante LMWH. FARMACOLOGÍA El fondaparinux muestra una biodisponibilidad completa tras la inyección subcutánea. Al no unirse a células endoteliales o proteínas plasmáticas, su eliminación es independiente de su dosis y su semivida plasmática es de 17 h; se administra por vía subcutánea una vez al día. Como se depura sin cambio por los riñones, está contraindicado en los pacientes con una depuración de creatinina <30 mL/min y utilizarse con precaución en personas con depuración de creatinina <50 mL/min. El fondaparinux produce una respuesta anticoagulante previsible tras la aplicación en dosis fijas, ya que no se une a las proteínas plasmáticas. Se administra a una dosis de 2.5 mg una vez al día para prevenir la tromboembolia venosa. En el tratamiento inicial de la tromboembolia venosa establecida se administra fondaparinux en dosis de 7.5 mg una vez al día. Se puede reducir a 5 mg una vez al día en quienes pesan <50 kg y se aumenta a 10 mg en las personas de >100 kg. Cuando se administra a esas dosis, fondaparinux tiene la misma eficacia que la heparina o que la LMWH para tratamiento inicial de los pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar y produce tasas de hemorragia similares. El fondaparinux se utiliza a una dosis de 2.5 mg una vez al día en pacientes con síndrome coronario agudo. Cuando se comparó esta dosis profiláctica con dosis terapéuticas de enoxaparina en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, no se observó diferencia en la frecuencia de defunciones por causas cardiovasculares, infarto del miocardio o apoplejía a los nueve días. Sin embargo, la rapidez de la hemorragia importante fue 50% menor con fondaparinux que con enoxaparina, una diferencia que probablemente refleja el hecho de que la dosis de fondaparinux fue más baja que la de enoxaparina. En los pacientes con síndrome coronario agudo que requieren intervenciones coronarias percutáneas existe el riesgo de trombosis del catéter con el fondaparinux, a menos que se administre heparina complementaria. 753 CAPÍTULO 143 Hemorragia Al igual que en la situación con la heparina, la hemorragia con LMWH es más común en pacientes que reciben tratamiento concomitante con antiagregantes plaquetarios o fibrinolíticos. También se incrementa el riesgo de hemorragia con LMWH las operaciones recientes, traumatismos o defectos hemostáticos subyacentes. Si bien se puede utilizar el sulfato de protamina como antídoto de la LMWH, el sulfato de protamina neutraliza parcialmente la actividad anticoagulante de la LMWH porque sólo se une a sus cadenas más largas. Dado que estas últimas son las que intervienen en la catálisis de la inhibición de la trombina por la antitrombina, el sulfato de protamina revierte por completo la actividad antifactor IIa de la LMWH. En cambio, el sulfato de protamina sólo revierte parcialmente la actividad antifactor Xa de la LMWH porque las cadenas más cortas que contienen pentasacáridos de la LMWH no se unen al sulfato de protamina. En consecuencia, se puede tratar a los pacientes con elevado riesgo de hemorragia con más seguridad mediante heparina no fraccionada por vía intravenosa continua que con LMWH por vía subcutánea. la antitrombina (fig. 143-5) y es demasiado corto para unir trombina a la antitrombina. En consecuencia, el fondaparinux cataliza la inhibición del FXa por la antitrombina y no aumenta la velocidad de inhibición de la trombina. 754 lepirudina en infusión IV, pero puede administrarse por vía SC; la semivida plasmática después de la infusión IV es de 60 min, se elimina por vía renal. Por tanto, la lepirudina se acumula en pacientes con insuficiencia renal. Como profiláctico antitrombótico, la desirudina se administra por vía SC dos veces al día en dosis fijas; su semivida es de 2 a 3 h. Un alto número de pacientes tratados con lepirudina desarrolla anticuerpos contra el fármaco; la formación de anticuerpos es rara cuando se usa desirudina SC. Aunque los anticuerpos contra lepirudina rara vez causan problemas, en un pequeño subgrupo de pacientes retrasan la depuración del fármaco e intensifican su actividad anticoagulante. Hay reportes de hemorragia grave en algunos de estos pacientes. Por lo general, la actividad de la lepirudina se vigila con el aPTT y la dosis se ajusta para mantener un valor de aPTT 1.5 a 2.5 veces el control. El valor de aPTT no es una prueba ideal para vigilar el tratamiento con lepirudina porque el tiempo de coagulación alcanza una meseta con las concentraciones farmacológicas más altas. Aunque el tiempo de coagulación con ecarina, un veneno de serpiente que convierte la protrombina en meizotrombina, proporciona un índice más adecuado de la dosis de lepirudina que el aPTT, aún no se estandariza el tiempo de coagulación con ecarina. Cuando se usa como profiláctico antitrombótico, la desirudina no requiere vigilancia. PARTE 7 Oncología y hematología ARGATROBÁN Es un inhibidor univalente dirigido específicamente al sitio activo de la trombina y se metaboliza en el hígado. En consecuencia, este fármaco debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. No se elimina a través de los riñones, de forma que es más seguro que la lepirudina en pacientes con HIT que tienen insuficiencia renal. El argatrobán se administra en infusión IV continua y tiene una semivida plasmática de casi 45 min. Se utiliza el aPTT para vigilar su efecto anticoagulante, y la dosis se ajusta para alcanzar un aPTT de 1.5 a tres veces el valor de referencia, pero sin exceder 100 s. Este fármaco también prolonga la razón internacional normalizada (INR, international normalized ratio), una característica que puede complicar la transición de los pacientes al tratamiento con warfarina. Tal problema puede resolverse utilizando las concentraciones del FX para vigilar la warfarina en vez de la INR. Como alternativa, se puede interrumpir el argatrobán durante 2 a 3 h antes de establecer la INR. BIVALIRUDINA Es análogo sintético de 20 aminoácidos de la hirudina, es un inhibidor divalente de la trombina. Por tanto, la porción N-terminal de la bivalirudina interacciona con el sitio activo de la trombina, en tanto que su extremo C-terminal se une al exositio 1. La bivalirudina tiene una semivida plasmática de 25 min, la semivida más breve de todos los inhibidores directos de la trombina para uso parenteral. Es degradada por peptidasas y parcialmente excretada a través de los riñones. Cuando se administra en dosis elevadas en el laboratorio del cateterismo cardiaco, la actividad anticoagulante de la bivalirudina se vigila utilizando el tiempo de coagulación activado. A dosis más bajas, su actividad se valora empleando el tiempo de tromboplastina parcial activada. La bivalirudina está autorizada como alternativa a la heparina en pacientes que se someten a intervención coronaria percutánea; también se ha usado con éxito en pacientes con HIT que requieren intervención coronaria percutánea o cirugía para revascularización coronaria. ANTICOAGULANTES ORALES El procedimiento actual de tratamiento con anticoagulantes orales se remonta a hace casi 60 años; surgió por el tiempo en que se descubrieron los antagonistas de la vitamina K como resultado de investigaciones sobre la causa de la enfermedad hemorrágica en el ganado. Este trastorno, caracterizado por disminución en las concentraciones de protrombina, se debe al consumo de heno que contenía trébol dulce echado a perder. La hidroxicumarina, que se aisló de los contaminantes bacterianos del heno, interfiere en el metabolismo de la vitamina K y de esta forma produce un síndrome similar al de la deficiencia de vitamina K. El descubrimiento de este compuesto proporcionó el impulso para el desarrollo de otros antagonistas de la vitamina K, incluida la warfarina. Durante muchos años, los antagonistas de la vitamina K fueron los únicos anticoagulantes orales. Esta situación cambió con la introducción de nuevos anticoagulantes orales, como dabigatrán, que actúan sobre la trombina, y ravoroxabán, apixabán y edoxabán que actúan en el FXa. Warfarina Un antagonista de la vitamina K hidrosoluble desarrollado al principio como raticida, la warfarina, es el derivado de la cumarina que más se prescribe en Norteamérica. Al igual que otros antagonistas de la vitamina K, la warfarina interviene en la síntesis de proteínas de la coagulación dependientes de la vitamina K, que incluyen protrombina (FII) y factores VII, IX y X. La síntesis de proteínas anticoagulantes dependientes de la vitamina K, las proteínas C y S, también es reducida por los antagonistas de vitamina K. MECANISMO DE ACCIÓN Todos los factores de la coagulación dependientes de vitamina K poseen residuos de ácido glutámico en sus terminales N. Una modificación postraduccional añade un grupo carboxilo al carbono gamma de estos residuos para generar ácido carboxiglutámico gamma. Dicha modificación es esencial para la expresión de la actividad de estos factores de la coagulación por cuanto permite la unión dependiente de calcio a las superficies de fosfolípido de carga negativa. El proceso de carboxilación gamma es catalizado por la carboxilasa dependiente de vitamina K. En consecuencia, la vitamina K de la dieta se reduce a hidroquinona de vitamina K por la reductasa de la vitamina K (fig. 143-6). La hidroquinona de la vitamina K hace las veces de cofactor para la enzima carboxilasa, que en presencia de dióxido de carbono remplaza al hidrógeno en el carbono gamma de los residuos de ácido glutámico con un grupo carboxilo. Durante este proceso, la hidroquinona de la vitamina es oxidada a su epóxido, que luego se reduce a vitamina K mediante la epoxidorreductasa de la misma. La warfarina inhibe a la epóxido reductasa de vitamina K (VKOR, vitamin K epoxide reductase), bloqueando así el proceso de carboxilación gamma. Esto origina la síntesis de proteínas de la coagulación dependientes de la vitamina K que sólo son parcialmente carboxiladas gamma. La warfarina tiene la acción de un anticoagulante en virtud de que estas proteínas en parte carboxiladas gamma tienen una actividad biológica reducida o nula. El inicio de la acción de la warfarina se retarda hasta que los factores de la coagulación sintetizados de nuevo con actividad reducida remplazan gradualmente sus contrapartes por completo activas. El proceso antitrombótico de la warfarina depende de una reducción en las concentraciones funcionales de FX y protrombina, factores de la coagulación que tienen semividas de 24 y 72 h, respectivamente. Como el efecto antitrombótico de la warfarina es tardío, los pacientes con trombosis establecida o con alto riesgo de trombosis requieren tratamiento concomitante con un anticoagulante parenteral de acción rápida, como heparina, LMWH o fondaparinux por al menos cinco días. Prozimógenos no funcionales Zimógenos funcionales γ-Glutamil carboxilasa O2 CO2 Ciclo de la vitamina K Vitamina K reducida Vitamina K oxidada Vitamina K reductasa x CYP1A1 CYP1A2 CYP3A4 Warfarina R Warfarina S CYP2C9 Metabolismo de la warfarina Warfarina Warfarin FIGURA 1436. Mecanismo de acción de la warfarina. La warfarina S es una mezcla racémica de enantiómeros S y R y es la más activa. Bloquea a la epoxidorreductasa de vitamina K, por lo que inhibe la conversión de vitamina K oxidada en su variedad reducida. De esta manera, inhibe la carboxilación gamma sujeta a la vitamina K de los factores II, VII, IX y X, puesto que la vitamina K reducida sirve como cofactor para la glutamilcarboxilasa gamma que cataliza la carboxilación gamma, convirtiendo a los prozimógenos en zimógenos capaces de fijar calcio e interactuar con los fosfolípidos aniónicos de la superficie. La warfarina S es metabolizada por CYP2C9. Ciertos polimorfismos genéticos comunes en esta enzima afectan el metabolismo de la warfarina. Los polimorfismos en la subunidad C1 de la vitamina K reductasa (VKORC1) también afectan la sensibilidad enzimática inducida por warfarina, modificando de esta forma la dosis necesaria de warfarina. Frecuencia (%) Genotipo/haplotipo CYP2C9 *1/*1 *1/*2 *1/*3 *2/*2 *2/*3 *3/*3 VKORC1 No-A/no-A No-A/A A/A Caucásicos Afroamericanos (A/A) Asiáticos (A) 70 17 9 2 1 0 90 2 3 0 0 0 95 0 4 0 0 1 37 45 18 82 12 6 7 30 63 DOSIS Por lo general se inicia con 5 a 10 mg de warfarina. En pacientes con polimorfismos de CYP2C9 o VKORC1 se administran dosis menores, porque estos fenómenos repercuten en la farmacodinámica o farmacocinética y los pacientes son más sensibles. Luego la dosis se ajusta según la INR. Debido a su inicio de acción tardío, los pacientes con trombosis documentada o aquellos con un alto riesgo de trombosis, reciben tratamiento concomitante con un anticoagulante parenteral de acción rápida, como heparina, LMWH o fondaparinux. La prolongación inicial de la INR refleja la reducción de las concentraciones funcionales del factor VII. En consecuencia, el tratamiento concomitante con el anticoagulante parenteral debe continuarse hasta que la INR haya tenido un efecto terapéutico por al menos dos días consecutivos. Se recomienda un esquema mínimo de cinco días de tratamiento anticoagulante parenteral para garantizar que se han reducido las concentraciones de FXa y protrombina hacia el intervalo terapéutico con la warfarina. La warfarina tiene una ventana terapéutica estrecha, por lo que debe vigilarse con frecuencia la coagulación para asegurar una respuesta anticoagulante terapéutica. Aun en pacientes con necesidades estables en su dosis, se determina la INR cada tres a cuatro semanas. Se realiza vigilancia más frecuente cuando se introducen nuevos fármacos porque muchos de ellos pueden intensificar o reducir los efectos anticoagulantes de la warfarina. Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos FARMACOLOGÍA La warfarina es una mezcla racémica de isómeros R y S. Se absorbe con rapidez y casi por completo en el tubo digestivo. Sus concentraciones en sangre alcanzan un máximo alrededor de los 90 min después de la administración del fármaco. La warfarina racémica tiene una semivida plasmática de 36 a 42 h, y más de 97% de la warfarina en la circulación está unida a la albúmina. Sólo la fracción pequeña de la warfarina libre tiene actividad biológica. La warfarina se acumula en el hígado donde los dos isómeros se metabolizan a través de distintas vías. CYP2C9 gobierna el metabolismo oxidativo del isómero S más activo (fig. 143-6). Existen dos variedades relativamente comunes, CYP2C9*2 y CYP2C9*3 que codifican una enzima con actividad reducida. Los pacientes con estas variantes necesitan una dosis menor de mantenimiento de warfarina. Cerca de 25% de las personas caucásicas posee al menos un alelo variante de CYP2C9*2 o CYP2C9*3, mientras que estos alelos variantes son menos frecuentes entre los afroamericanos y asiáticos (cuadro 143-8). La heterocigosidad para CYP2C9*2 o CYP2C9*3 reduce la dosis necesaria de warfarina entre 20 y 30% frente a la necesaria en los sujetos con los alelos naturales de CYP2C9*1/*1, mientras que la homocigosidad para los alelos CYP2C9*2 o CYP2C9*3 reduce la dosis necesaria de warfarina entre 50 y 70 por ciento. Conforme a su necesidad de una menor dosis de warfarina, los individuos que poseen cuando menos un alelo variante de CYP2C9 tienen mayor riesgo hemorrágico. Frente a los individuos sin alelos variantes, el riesgo relativo de la hemorragia por warfarina en los portadores de CYP2C9*2 o CYP2C9*3 es de 1.91 y 1.77, respectivamente. Los polimorfismos en VKORC1 también repercuten en la respuesta anticoagulante a la warfarina. Diversas variaciones genéticas de VKORC1 se encuentran en desequilibrio de ligamiento y se les denomina haplotipos no A. Las variantes de VKORC1 son más comunes que las variantes de CYP2C9. Los asiáticos son los que tienen mayor prevalencia de variantes de VKORC1, seguidos por los caucásicos y afroamericanos (cuadro 143-8). Los polimorfismos en VKORC1 explican 30% de variabilidad en las necesidades de las dosis de warfarina. En comparación con los homocigotos no A/no A de VKORC1, la necesidad de warfarina disminuye entre 25 y 50% en los heterocigotos haplotipo A y homocigotos, respectivamente. Tales hallazgos obligaron a la FDA a corregir la información para prescribir warfarina, indicando la necesidad de administrar una dosis inicial menor a los pacientes con variaciones genéticas de CYP2C9 y VKORC1. Además de la información sobre el genotipo, se ha incorporado otro tipo de información del paciente. Si bien estos algoritmos ayudan a pronosticar una dosis adecuada de warfarina, aún no se sabe si el hecho de identificar una dosis superior mejora el resultado del paciente en cuanto a menos complicaciones hemorrágicas o acontecimientos tromboembólicos recurrentes. Además de los factores genéticos, el efecto anticoagulante de la warfarina está sujeto a la influencia de dieta, fármacos y diversos estados patológicos. Las fluctuaciones en el consumo alimentario de vitamina K afectan a la actividad de la warfarina; una amplia gama de fármacos modifican su absorción, eliminación o metabolismo. Dada la variabilidad en la respuesta anticoagulante a la warfarina, es indispensable la vigilancia de la coagulación para garantizar una respuesta terapéutica. 755 CAPÍTULO 143 VIGILANCIA El tratamiento con warfarina a menudo se vigila utilizando el tiempo de protrombina, un análisis sensible a las reducciones en las concentraciones de protrombina y FVII y FX. El estudio realiza añadiendo tromboplastina, un reactivo que contiene factor hístiReducción de la co, fosfolípido y calcio, a plasmas citratados y determidosis frente a la variedad natural nando el tiempo necesario para la formación del coágulo. Las tromboplastinas tienen una sensibilidad variable a las reducciones en las concentraciones de – factores de la coagulación dependientes de vitamina 22 K. Por tanto, tromboplastinas menos sensibles provo34 carán la administración de dosis más altas de warfarina para lograr un tiempo de protrombina establecido 43 como objetivo. Esto es problemático en virtud de que 53 las dosis más altas de warfarina incrementan el riesgo 76 de hemorragia. La INR fue ideada para soslayar muchos de los – problemas relacionados con el tiempo de protrombina. Para calcular la INR se divide el tiempo de pro26 trombina del paciente entre la media del tiempo de 50 protrombina normal y el resultado se multiplica luego por el índice internacional de sensibilidad (ISI, international sensitivity index), un índice de la sensibilidad de la tromboplastina utilizado para determinar el tiempo de protrombina en relación con las reducciones en las concentraciones de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K. Las tromboplastinas muy sensibles tienen un ISI de 1.0. La mayor parte de las actuales tienen valores de ISI que fluctúan entre 1.0 y 1.4. Si bien la INR ha ayudado a estandarizar el procedimiento de anticoagulantes, aún persisten problemas. La precisión de la determinación de la INR varía con las combinaciones de reactivos-coagulómetros. Esto lleva a la variabilidad en los resultados del INR. Otra complicación de la determinación del INR es la notificación no fiable del ISI por los laboratorios fabricantes de tromboplastina. Asimismo, todo laboratorio debe establecer una media de tiempo de protrombina normal con cada nuevo lote de reactivo de tromboplastina. Para lograr esto se debe determinar el tiempo de protrombina en muestras de plasma fresco de por lo menos 20 voluntarios sanos utilizando el mismo coagulómetro que se emplea para las muestras en pacientes. Para la mayor parte de las indicaciones, la warfarina se administra en dosis que producen una INR objetivo de 2.0 a 3.0. Una excepción son los pacientes con válvulas cardiacas mecánicas, en quienes se recomienda una INR objetivo de 2.5 a 3.5. Estudios realizados en pacientes con fibrilación auricular demuestran un mayor riesgo de apoplejía cardioembólica cuando el INR desciende a <1.7 y un incremento en la presentación de hemorragia con valores >4.5. Estos datos resaltan la importancia del hecho de que los antagonistas de la vitamina K tienen una ventana terapéutica estrecha. En apoyo de este concepto, un estudio realizado en pacientes que recibieron tratamiento con warfarina a largo plazo por tromboembolia venosa no provocada, demostró una mayor tasa de tromboembolia venosa recidivante con una INR objetivo de 1.5 a 1.9 en comparación con una INR objetivo de 2.0 a 3.0. CUADRO 1438 Frecuencia de los genotipos CYP2C9 y haplotipos VKORC1 en distintas poblaciones y sus consecuencias sobre las dosis necesarias de warfarina 756 EFECTOS SECUNDARIOS Al igual que todos los anticoagulantes, el principal efecto secundario es la hemorragia. Una complicación rara es la necrosis cutánea. La warfarina atraviesa la placenta y puede causar anomalías fetales; en consecuencia, no se debe utilizar durante el embarazo. PARTE 7 Oncología y hematología Hemorragia Por lo menos la mitad de las complicaciones hemorrágicas con warfarina se presentan cuando la INR sobrepasa el intervalo terapéutico. Las complicaciones hemorrágicas son leves, como epistaxis o hematuria o más graves, como hemorragia retroperitoneal o gastrointestinal. También puede ocurrir hemorragia intracraneal potencialmente letal. Para disminuir el riesgo de hemorragia, la INR se mantiene en el intervalo terapéutico. En pacientes asintomáticos cuya INR fluctúa entre 3.5 y 10, no se administra warfarina hasta que ésta vuelva al intervalo terapéutico. Si la INR es >10, debe administrarse vitamina K oral en dosis de 2.5 a 5 mg, aunque no hay evidencia de que esto disminuya el riesgo hemorrágico. Las dosis más altas de vitamina K oral (5 a 10 mg) producen una reversión más rápida de la INR, pero pueden causar resistencia temporal a la warfarina cuando ésta se reinicia. Los pacientes con hemorragia grave necesitan tratamiento más radical. En estos casos se administran 5 a 10 mg de vitamina K por infusión IV lenta. Puede administrarse más vitamina K hasta que la INR esté en el intervalo normal. El tratamiento con vitamina K debe complementarse con plasma fresco congelado como fuente de proteínas de la coagulación dependientes de vitamina K. El uso de cuatro concentrados de complejos factor-protrombina, que contienen las cuatro proteínas de coagulación dependientes de vitamina K, es el tratamiento de elección para 1) hemorragias que ponen en peligro la vida; 2) normalización rápida del INR en pacientes que requieren una cirugía o intervención urgente, y 3) pacientes que no toleran la carga de volumen del plasma fresco congelado. Los sujetos tratados con warfarina que experimentan una hemorragia cuando el INR está en el intervalo terapéutico ameritan valoración para buscar la causa de la hemorragia. Aquellos con hemorragia gastrointestinal o genitourinaria a menudo tienen alguna lesión subyacente. rina a la madre produce un efecto anticoagulante en el feto que puede ocasionar hemorragia. Esto es de particular interés en el parto cuando el traumatismo craneal durante el paso a través del canal del parto causa hemorragia intracraneal. Por tales razones, la warfarina está contraindicada en el embarazo, sobre todo durante el primero y el tercer trimestres. En cambio, puede administrarse heparina, LMWH o fondaparinux durante el embarazo para prevenir o tratar trombosis. La warfarina no pasa a la leche materna. En consecuencia se puede administrar con seguridad a las madres en fase de lactancia. Problemas especiales Los pacientes con un anticoagulante lúpico o aquellos que necesitan cirugía urgente o electiva plantean dificultades especiales. Si bien los estudios de observación sugirieron que los pacientes con trombosis como complicación del síndrome de anticuerpo antifosfolípido requerían regímenes de warfarina de mayor intensidad para prevenir las complicaciones tromboembólicas recidivantes, dos ensayos con asignación al azar demostraron que el establecer como objetivo una INR de 2.0 a 3.0 tiene la misma eficacia que el tratamiento de mayor intensidad y produce menos hemorragia. La vigilancia del tratamiento con warfarina es dificíl en pacientes con síndrome de anticuerpo antifosfolípido y el anticoagulante lúpico prolonga la INR de referencia; en estos individuos pueden utilizarse las cifras del FX en lugar de la INR. No es necesario suspender la warfarina antes de procedimientos con bajo riesgo hemorrágico; entre los que están la limpieza dental, extracción dental simple, cirugía para catarata o biopsia cutánea. Para procedimientos que conllevan un riesgo moderado o alto de hemorragia, la warfarina debe suspenderse cinco días antes del procedimiento para permitir que la INR regrese a niveles normales. Los individuos con alto riesgo de trombosis, como aquellos con válvulas cardiacas mecánicas, pueden mantenerse mientras con inyecciones SC de LMWH, una o dos veces al día, cuando la INR baje a <2.0. La última dosis de LMWH debe administrarse 12 a 24 h antes del procedimiento, según el régimen de administración de LMWH, una o dos veces al día. Después del procedimiento puede reiniciarse la warfarina. Necrosis cutánea La necrosis cutánea es una complicación rara de la warfarina y ocurre dos a cinco días después de iniciar el tratamiento. Se forman Nuevos anticoagulantes orales Ahora se cuenta con anticoagulantes orales lesiones eritematosas bien delimitadas en muslos, nalgas, mamas o dedos nuevos como alternativas a la warfarina. Éstos incluyen dabigatrán, que de los pies. Por lo regular el centro de la lesión se vuelve progresivamente actúa en la trombina, y rivaroxabán, apixabán y edoxabán, con efecto en el necrótico. El examen de las biopsias cutáneas obtenidas del borde de estas FXa. Todos estos fármacos tienen inicio y fin de acción rápidos, y semividas que permiten la administración una o dos veces al día. Los nuevos lesiones revela trombos en la microvasculatura. La necrosis cutánea desencadenada por la warfarina se observa en pa- fármacos orales están diseñados para producir un nivel predecible de anticientes con deficiencias congénitas o adquiridas de proteínas C o S. El ini- coagulación y su administración es más conveniente que la de warfarina cio del tratamiento con warfarina en estos pacientes produce un desplome porque se administran en dosis fijas sin necesidad de vigilancia obligada de las concentraciones plasmáticas de proteínas C y S, eliminando así esta de la coagulación. importante vía anticoagulante antes que la warfarina ejerza un efecto anti- MECANISMO DE ACCIÓN Los nuevos anticoagulantes orales son moléculas trombótico a través de la reducción en las concentraciones funcionales del pequeñas que se unen de manera reversible con el sitio activo de su enzima FX y protrombina. El estado procoagulante subsiguiente desencadena blanco. El cuadro 143-9 resume las distintas propiedades farmacológicas trombosis. No se ha esclarecido por qué la trombosis está circunscrita a la de estos compuestos. microvasculatura de los tejidos adiposos. El tratamiento implica suspender la warfarina y revertir su efecto con INDICACIONES En cuatro estudios con asignación al azar que incluyeron vitamina K si es necesario. Se administra un anticoagulante alternativo, 71 683 pacientes se comparó los nuevos anticoagulantes orales con la warcomo la heparina o la LMWH, a pacientes con trombosis. Los concentra- farina para la prevención de apoplejía en pacientes con fibrilación auricudos de proteína C o la proteína C activada recombinante pueden adminis- lar de causa no valvular. Un metaanálisis de estos datos demuestra que en trarse a pacientes con deficiencia de proteína C para acelerar la cicatrización comparación con la warfarina, los nuevos fármacos reducen en 19% la de las lesiones cutáneas; el plasma fresco congelado es útil en pacientes probabilidad de apoplejía o embolia sistémica (p = 0.001), sobre todo por con deficiencia de proteína S. En ocasiones, la aplicación de injerto cutá- el descenso de 51% en la apoplejía hemorrágica (p <0.0001), y se relacionan con una disminución de 10% en la mortalidad (p <0.0001). Los nueneo es necesaria cuando hay una pérdida considerable de tejido. Los pacientes con deficiencia de proteínas C o S comprobada requieren tratamiento simultáneo con un anticoagulante parenteral al iniciar el tratamiento CUADRO 1439 Comparación de las propiedades farmacológicas de los nuevos con warfarina, por la posibilidad de necrosis cutáanticoagulantes orales nea. En estos casos, se inicia la warfarina a dosis bajas, y se suspenderá el anticoagulante parenteral hasta Característica Rivaroxabán Apixabán Edoxabán Dabigatrán que la INR sea terapéutica por lo menos durante dos Blanco FXa FXa FXa Trombina o tres días consecutivos. Embarazo La warfarina atraviesa la placenta y puede ocasionar anomalías fetales o hemorragia que consisten en una embriopatía característica: hipoplasia nasal o epífisis punteadas. El riesgo de embriopatía es mayor cuando se administra warfarina en el primer semestre del embarazo. También se presentan anomalías del sistema nervioso central con la exposición a cumarínicos en cualquier momento durante el embarazo. Por último, la administración de warfa- Profármaco No No No Biodisponibilidad 80% 60% 50% Sí 6% Administración qd (bid) bid qs bid (qd) Semivida 7-11 h 12 h 9-11 h 12-17 h Renal 33% (66%) 25% 35% 80% Vigilancia No No No No Interacciones 3A4/P-gp 3A4/P-gp P-gp P-gp Abreviaturas: bid (c/12 h); P-gp, glucoproteína P; qd, una vez al día. VIGILANCIA Aunque están diseñados para administrarse sin vigilancia habitual, hay situaciones en las que resulta útil conocer la actividad de los nuevos anticoagulantes orales. Tales casos incluyen la valoración de la observancia, detección de acumulación o sobredosis, identificación de mecanismos de hemorragia y determinación de su actividad antes de cirugía o alguna intervención. Para hacer una valoración cualitativa de la actividad anticoagulante puede usarse el tiempo de protrombina en el caso de inhibidores del FXa, o aPTT para dabigatrán. El rivaroxabán y edoxabán prolongan el tiempo de protrombina más que apixabán. En realidad, como apixabán tiene un efecto tan limitado en el tiempo de protrombina, se requieren pruebas de anti-factor Xa para valorar su actividad. El efecto de los fármacos en las pruebas de coagulación varía según el momento en que se extraiga la sangre con respecto al momento de la última dosis del fármaco y de los reactivos usados para hacer la prueba. Las pruebas cromógenas de anti-factor Xa y un tiempo de coagulación con trombina diluida con calibradores apropiados son pruebas cuantitativas para medir la concentración plasmática de los inhibidores del factor Xa y dabigatrán, respectivamente. EFECTOS SECUNDARIOS Como todos los anticoagulantes, la hemorragia es el efecto secundario más frecuente de dichos fármacos. Los compuestos nuevos se relacionan con menos hemorragia intracraneal que la warfarina. Es probable que el riesgo elevado de hemorragia intracraneal con warfarina refleje la reducción en la cantidad funcional de FVII, lo que impide la generación eficiente de trombina en sitios de hemorragia microvascular en el cerebro. Como los nuevos anticoagulantes actúan en las enzimas de coagulación distales en la vía, afectan menos la formación del tapón hemostático en sitios de lesión vascular. Una desventaja de los nuevos anticoagulantes orales es el mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal. Es probable que esto ocurra porque el fármaco activo no absorbido en el tubo digestivo exacerba la hemorragia en las lesiones. Aunque el etexilato de dabigatrán es un profármaco, sólo se 757 CONDUCTA EN CASO DE ALGÚN PROCEDIMIENTO Como la warfarina, los nuevos anticoagulantes orales deben suspenderse antes de procedimientos que impliquen un riesgo moderado o alto de hemorragia. Los fármacos deben omitirse uno o dos días, más si hay disfunción renal. Es prudente valorar la anticoagulación residual antes de los procedimientos con riesgo alto de hemorragia. TRATAMIENTO DE LA HEMORRAGIA No existen antídotos específicos para los nuevos anticoagulantes orales. En caso de hemorragia menor, casi siempre es suficiente con la omisión de una o dos dosis del fármaco. La estrategia ante una hemorragia grave es similar a la usada con warfarina, salvo que la administración de vitamina K no es provechosa. Por tanto, deben omitirse los fármacos anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios, el paciente debe reanimarse con líquidos y hemoderivados según sea necesario y si es posible, se identifica y controla el sitio sangrante. Las pruebas de coagulación establecen la intensidad de la anticoagulación; también debe valorarse la función renal para poder calcular la semivida del fármaco. Es importante conocer la hora en que se administró la última dosis de anticoagulante; la administración de carbón activado oral ayuda a evitar la absorción del compuesto administrado en las 2 a 4 h previas. Si la hemorragia continúa o pone en peligro la vida, pueden usarse procoagulantes, como el concentrado del complejo de protrombina (desactivado o activado) o FVIIa, aunque la evidencia de su eficacia es limitada. La diálisis elimina el dabigatrán de la circulación en pacientes con daño renal, pero no elimina el rivaroxabán, apixabán ni edoxabán porque a diferencia de dabigatrán, estos fármacos mantienen una unión firme con proteínas. EMBARAZO Como moléculas pequeñas, los nuevos anticoagulantes orales pueden cruzar la placenta. Por tanto, están contraindicados en el embarazo y cuando se usan en mujeres con capacidad para concebir, debe mantenerse un método anticonceptivo apropiado. INVESTIGACIONES ACTUALES Aunque la falta de antídotos ha generado preocupación sobre el riesgo de episodios hemorrágicos en pacientes que toman los nuevos anticoagulantes orales, los datos posteriores a la comercialización que empiezan a surgir sugieren que las tasas de hemorragia en la práctica real son similares a las publicadas en los estudios. No obstante, hay antídotos específicos en desarrollo, que incluyen un fragmento de anticuerpo monoclonal murino humanizado contra dabigatrán y una variante recombinante del FXa que sirve como señuelo para los inhibidores orales del FXa. Ninguno de estos fármacos está disponible aún para uso clínico. FIBRINOLÍTICOS UTILIDAD DEL TRATAMIENTO FIBRINOLÍTICO Se pueden utilizar fibrinolíticos para degradar trombos y se administran por vía parenteral o bien a través de catéteres directamente en la sustancia del trombo. Se emplea la administración parenteral para tratar infarto agudo del miocardio, apoplejía isquémica aguda y la mayor parte de los casos de embolia pulmonar masiva. La meta del tratamiento es producir una disolución rápida del trombo, restaurando así el flujo sanguíneo anterógrado. En la circulación coronaria, el restablecimiento del flujo sanguíneo reduce la morbilidad y la mortalidad al limitar la lesión miocárdica, en tanto que en la circulación cerebral, la disolución rápida del trombo disminuye la muerte neuronal y el infarto cerebral que produce lesión cerebral irreversible. En pacientes con embolia pulmonar masiva, el objetivo del tratamiento trombolítico es restablecer la perfusión de la arteria pulmonar. Los trombos de las arterias periféricas y de las venas profundas en la parte proximal de la pierna muy a menudo se tratan con trombolítico dirigido mediante catéter. Los catéteres con múltiples orificios laterales se usan para intensificar la administración del fármaco. En algunos casos se emplean dispositivos intravasculares que fragmentan y extraen el trombo para acelerar el tratamiento. Estos dispositivos se pueden utilizar solos o con fibrinolíticos. Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos DOSIS Para la prevención de apoplejía en pacientes con fibrilación auricular no valvular, el rivaroxabán se administra en dosis de 20 mg una vez al día con disminución de la dosis a 15 mg una vez al día en pacientes con depuración de creatinina de 15 a 49 mL/min; dabigatrán se administra en dosis de 150 mg dos veces al día, con disminución a 75 mg dos veces al día en sujetos con depuración de creatinina de 15 a 30 mL/min; el apixabán se administra en dosis de 5 mg dos veces al día con disminución a 2.5 mg cada 12 h en pacientes con creatinina >1.5 g/100 mL, de 80 años de edad o más y en pacientes que pesan menos de 60 kg. Para la profilaxia antitrombótica después del remplazo electivo de cadera o rodilla, se administra rivaroxabán en dosis de 10 mg una vez al día, mientras que apixabán se administra en dosis de 2.5 mg cada 12 h. Para el tratamiento de la DVT o PE, rivaroxabán se inicia en dosis de 15 mg cada 12 h por tres semanas; luego se reduce la dosis a 20 mg una vez al día. Después de un mínimo de cinco días de tratamiento con heparina o LMWH, dabigatrán se administra en dosis de 150 mg cada 12 h. absorbe 7%. A pesar de que el resto pasa por el intestino, al menos dos tercios se activan por vía metabólica hasta dabigatrán por efecto de las esterasas intestinales. Existe dispepsia hasta en 10% de los pacientes tratados con dabigatrán; este problema mejora con el tiempo y puede disminuirse con la administración del fármaco con alimentos. La dispepsia es rara con rivaroxabán, apixabán y edoxabán. CAPÍTULO 143 vos anticoagulantes orales disminuyen la hemorragia intracraneal en 52%, comparados con warfarina (p <0.0001), pero aumentan en casi 24% la hemorragia gastrointestinal (p = 0.04). En general, los nuevos fármacos muestran un perfil beneficio-riesgo favorable en comparación con la warfarina, y su eficacia y seguridad relativas se mantienen en un amplio espectro de pacientes con fibrilación auricular, incluidos los >75 años de edad y los que tienen antecedente de apoplejía. Con base en estos hallazgos, dabigatrán, rivaroxabán y apixabán están autorizados como alternativas a la warfarina para la prevención de apoplejía en la fibrilación auricular sin valvulopatía, y el edoxabán está en etapa de consideración regulatoria para esta indicación. La fibrilación auricular de causa no valvular se define como la que ocurre en pacientes sin válvulas cardiacas o valvulopatía reumática, en particular estenosis o insuficiencia mitrales. El dabigatrán, rivaroxabán y apixabán se han comparado con enoxaparina para la profilaxia antitrombótica después de artroplastia electiva de cadera o rodilla. En la actualidad, sólo rivaroxabán y dabigatrán están autorizados para esta indicación en Estados Unidos. El rivaroxabán y dabigatrán también están autorizados para el tratamiento de DVT y PE. Asimismo, se han hecho investigaciones con apixabán y edoxabán en el tratamiento de pacientes con tromboembolia venosa, pero no están aprobados para esta indicación. El rivaroxabán está autorizado para la prevención de eventos isquémicos recurrentes en pacientes estabilizados después de un síndrome coronario agudo. En esta situación, rivaroxabán casi siempre se administra junto con un régimen de antiagregantes plaquetarios doble con ácido acetilsalicílico y clopidogrel. 758 Activadores del plasminógeno X Plasminógeno S PAI-1 Plasmina X Fibrina Plasminógeno Antiplasmina-α2 Productos de degradación de la fibrina Estreptocinasa FIGURA 1437. El sistema fibrinolítico y su regulación. Los activadores de plasminógeno convierten plasminógeno en plasmina. La plasmina luego degrada fibrina en productos de degradación de la fibrina solubles. El sistema es regulado en dos niveles. El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) regula los activadores de plasminógeno, en tanto que la antiplasmina α2 representa el principal inhibidor de la plasmina. PARTE 7 Oncología y hematología MECANISMO DE ACCIÓN Los fibrinolíticos actualmente aprobados incluyen estreptocinasa; complejo activador de estreptocinasa de plasminógeno acilado (anistreplasa); urocinasa; activador del plasminógeno hístico recombinante (rt-PA, recombinant tissue plasminogen activator), que también se conoce como alteplasa o activasa, y dos derivados recombinantes del rt-PA, la tenecteplasa y la reteplasa. Todos estos fármacos ejercen su acción convirtiendo la proenzima, el plasminógeno, en plasmina, la enzima activa (fig. 143-7). La plasmina degrada luego la matriz de fibrina de los trombos y origina productos de degradación de fibrina solubles. La fibrinólisis endógena es regulada en dos niveles. Los inhibidores de activador del plasminógeno, en particular la forma tipo 1 (PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1), impide la activación excesiva del plasminógeno al regular la actividad de t-PA y del activador del plasminógeno tipo urocinasa (u-PA). Una vez generada la plasmina, es regulada por sus inhibidores, de los cuales el más importante es la antiplasmina α2. La concentración plasmática del plasminógeno es dos veces mayor que la de antiplasmina α2. En consecuencia, a dosis farmacológicas de activadores del plasminógeno, la concentración de plasmina que se genera puede sobrepasar a la de la antiplasmina α2. Además de degradar la fibrina, la plasmina no regulada también degrada fibrinógeno y otros factores de la coagulación. Este proceso, que se conoce como el estado lítico general, reduce el potencial hemostático de la sangre e incrementa el riesgo de hemorragia. El sistema fibrinolítico endógeno está equipado para localizar la generación de plasmina en la superficie de fibrina. Tanto el plasminógeno como el t-PA se unen a la fibrina para formar un complejo ternario que favorece la activación eficiente del plasminógeno. En cambio con la plasmina libre, la plasmina generada en la superficie de fibrina está relativamente protegida de la inactivación por la antiplasmina α2, una característica que favorece la disolución de la fibrina. Asimismo, los residuos de lisina C-terminales expuestos a medida que la plasmina degrada fibrina, sirven de sitios de fijación para moléculas adicionales de plasminógeno y t-PA. Esto crea una realimentación positiva que favorece la generación de plasmina. Cuando se utilizan con fines farmacológicos, los diversos activadores del plasminógeno aprovechan estos mecanismos en mayor o menor grado. Los activadores del plasminógeno que activan preferentemente el plasminógeno unido a la fibrina, se consideran específicos de la fibrina. En contraste, los activadores inespecíficos del plasminógeno no distinguen entre el plasminógeno unido a la fibrina y el que se encuentra libre en la circulación sanguínea. La activación del plasminógeno circulante produce la generación de plasmina sin oposición que puede desencadenar el sistema lítico general. La alteplasa y sus derivados son activadores del plasminógeno específicos de fibrina, en tanto que la estreptocinasa, la anistreplasa y la urocinasa son fármacos no específicos. ESTREPTOCINASA A diferencia de otros activadores del plasminógeno, la estreptocinasa no es una enzima y no convierte directamente plasminógeno en plasmina. Más bien, la estreptocinasa forma un complejo estoiquiométrico con el plasminógeno en una proporción de 1:1. La formación de este complejo induce a un cambio en la configuración del plasminógeno que expone su sitio activo (fig. 143-8). Este plasminógeno con una configuración modificada convierte luego moléculas de plasminógeno adicional en plasmina. La estreptocinasa no tiene afinidad por la fibrina y el complejo estreptocinasa-plasminógeno activa al plasminógeno tanto libre como unido a la S Plasminógeno Estreptocinasa FIGURA 1438. Mecanismo de acción de la estreptocinasa. Ésta se une al plasminógeno y desencadena un cambio de configuración en el plasminógeno que expone su sitio activo. El complejo estreptocinasa/plasminógeno sirve entonces como activador de las moléculas adicionales de plasminógeno. fibrina. La activación del plasminógeno en la circulación genera suficientes cantidades de plasmina para superar a la antiplasmina α2. La plasmina sin oposición no sólo degrada fibrina en el trombo oclusivo sino también induce a un estado lítico general. Cuando se administra por vía parenteral a pacientes con MI agudo, la estreptocinasa reduce la mortalidad. Para esta indicación, el fármaco suele administrarse en una infusión intravenosa a una dosis de 1.5 millones de U durante 30 a 60 min. Los pacientes que reciben estreptocinasa presentan anticuerpos contra el fármaco, lo mismo que los pacientes con infección estreptocócica previa. Estos anticuerpos reducen la eficacia de la estreptocinasa. Se presentan reacciones alérgicas en casi 5% de los pacientes tratados con estreptocinasa. Se manifiestan como exantemas, fiebre, escalofríos y temblores. Aunque pueden presentarse reacciones anafilácticas, éstas son raras. La hipotensión transitoria es común con la estreptocinasa y se ha atribuido a la liberación de bradicinina mediada por plasmina a partir de la calicreína. La hipotensión suele responder a la elevación de las piernas y la administración de líquidos intravenosos, así como a las dosis bajas de vasopresores, como la dopamina o la norepinefrina. ANISTREPLASA Para generar este fármaco se combina la estreptocinasa con cantidades equimolares de Lys-plasminógeno, una forma de plasminógeno que es una plasmina desdoblada con un deciduo Lys en su término N. El sitio activo del plasminógeno Lys que queda expuesto tras la combinación con estreptocinasa es cubierto luego con un grupo anisoílo. Tras la infusión intravenosa, el grupo anisoílo es retirado lentamente mediante desacilación, lo que le confiere al complejo una semivida de casi 100 min. Esto permite la administración del fármaco a través de la infusión de una sola carga. Si bien es más cómoda de administrar, la anistreplasa ofrece pocas ventajas mecanicistas respecto de la estreptocinasa. Al igual que la estreptocinasa, la anistreplasa no distingue entre el plasminógeno ligado a fibrina y el que se encuentra libre en la circulación. En consecuencia, también produce un estado lítico general. Asimismo, las reacciones alérgicas y la hipotensión se producen con la misma frecuencia con anistreplasa que con estreptocinasa. Cuando la anistreplasa se comparó con alteplasa en pacientes con MI agudo, se obtuvo el restablecimiento del riego sanguíneo con más rapidez mediante alteplasa que mediante anistreplasa. El mejoramiento en el restablecimiento de la irrigación se acompañó de una tendencia hacia mejores desenlaces clínicos y menor mortalidad con la alteplasa. Estos resultados y el costo elevado de la anistreplasa han mitigado el entusiasmo por utilizarlo. UROCINASA Es una proteasa de serina de dos cadenas derivada de células de riñón fetal cultivadas con un peso molecular de 34 000. La urocinasa convierte el t-PA F EGF K1 K2 P KHRR 296 299 759 TENECTEPLASA Es una variante de t-PA producida mediante técnicas de ingeniería genética y se diseñó para tener una semivida más prolongada que t-PA y resistir la inactivación por PAI-1. Para prolongar su semivida se añadió un nuevo sitio de glucosilación al primer dominio de rosquilla (fig. 143-9). Dado que la adición de esta cadena lateral de carbohidrato adicional redujo la afinidad por la fibrina, se retiró el sitio de glucosilación existente en el primer dominio en rosquilla. Para volver a la molécula más resistente a la inhibición por PAI-1, se introdujo una sustitución de tetraalanina en los residuos 296 a 299 en el dominio de la proteasa, la región que interviene en la interacción de t-PA con el inhibidor del activador de plasminógeno 1. La tenecteplasa es más específica de la fibrina que el t-PA. Si bien los dos fármacos se unen a la fibrina con una afinidad similar, la afinidad de la tenecteplasa por (DD)E es significativamente menor que la de t-PA. En consecuencia, (DD)E no estimula la activación del plasminógeno general por la tenecteplasa en el mismo grado que t-PA. Como resultado, la tenecteplasa produce menos fibrinogenólisis que el activador del plasminógeno hístico. Para la trombólisis coronaria se administra tenecteplasa en un solo bolo intravenoso. En un ensayo de fase III a gran escala donde se incorporaron >16 000 pacientes, la tasa de mortalidad a 30 días con la tenecteplasa administrada en una sola carga fue similar a la observada con la dosis acelerada de t-PA. Si bien las tasas de hemorragia intracraneal también fueron similares con los dos tratamientos, los pacientes que recibieron tenecteplasa tuvieron menos hemorragias no cerebrales y menor necesidad de transfusiones sanguíneas que los que se trataron con t-PA. El mejor perfil de seguridad de tenecteplasa probablemente refleja su mayor especificidad por la fibrina. AAAA TNK-t-PA F EFG K1 K2 P b-PA F EGF K1 P K2 P r-PA FIGURA 1439. Estructuras de dominio de alteplasa (t-PA), tenecteplasa (TNKt-PA), desmoteplasa (b-PA) y reteplasa (r-PA). Se ilustran los dominios en dedo (F, finger), factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor), primera y segunda rosquillas ([kringles] K1 y K2, respectivamente) y de proteasa (P). Se ha reubicado el sitio de glucosilación (Y) en K1 en la tenecteplasa para dotarlo de una semivida más prolongada. Además, una sustitución de tetraalanina en el dominio de proteasa vuelve a la tenecteplasa resistente a la inhibición por la PAI-1 tipo 1. La desmoteplasa difiere de la alteplasa y la tenecteplasa en que carece de un dominio K2. La reteplasa es una variante truncada que carece de dominios F, EGF y K1. RETEPLASA Es un derivado de t-PA recombinante que carece de factor de crecimiento epidérmico, en dedo, y del primer dominio en rosquilla (fig. 143-9). Este derivado truncado tiene un peso molecular de 39 000. La reteplasa se une a la fibrina en forma más débil que el t-PA, en virtud de que carece del dominio en dedo. Puesto que es producida en Escherichia coli, no es glucosilada. Esto le confiere una semivida plasmática más prolongada que la del t-PA. En consecuencia, se administra en forma de dos bolos intravenosos, con un lapso de 30 min. Los ensayos clínicos han demostrado que la reteplasa tiene por lo menos la misma eficacia que la estreptocinasa en el tratamiento del infarto agudo del miocardio, pero no es superior al activador del plasminógeno hístico. FIBRINOLÍTICOS NUEVOS Están en desarrollo dos fármacos nuevos. Dos de ellos son la desmoteplasa (fig. 143-9), variedad recombinante del activador de plasminógeno obtenido de la saliva de murciélago vampiro, y la alfimeprasa variedad truncada de fibrolasa, enzima obtenida a partir del veneno de la víbora de cabeza de cobre del sur. Los estudios clínicos con estos fármacos han sido desalentadores. La desmoteplasa, que es más específica para la fibrina que el tPA, fue investigada para el tratamiento de la apoplejía isquémica aguda. Los pacientes que acudieron entre 3 y 9 h después de iniciados los sínto- Antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos ALTEPLASA Es una forma recombinante de un t-PA de cadena simple y tiene un peso molecular de 68 000. Se convierte con rapidez en su forma de doble cadena por la plasmina. Si bien las formas de una y dos cadenas del t-PA tienen actividad equivalente en la potencia de fibrina, en su ausencia, el t-PA de una sola cadena tiene una actividad 10 tantos menor. La alteplasa consta de cinco dominios definidos (fig. 143-9); la cadena A N-terminal de la alteplasa bicatenaria contiene cuatro de estos dominios. Los residuos 4 a 50 constituyen el dominio en dedo, una región que semeja al dominio en dedo de la fibronectina; los residuos 50 a 87 son homólogos al factor de crecimiento epidérmico, en tanto que los residuos 92 a 173 y 180 a 261, que tienen homología con los dominios en rosquilla del plasminógeno, están designados como la primera y la segunda rosquilla, respectivamente. El quinto dominio de alteplasa es el de la proteasa; está situado en la cadena B C-terminal de la alteplasa bicatenaria. La interacción de la alteplasa con fibrina es mediada por el dominio en dedo y, en menor grado, por el segundo dominio en rosquilla. La afinidad de la alteplasa por la fibrina es considerablemente más alta que para el fibrinógeno. En consecuencia, la eficiencia catalítica de la activación del plasminógeno por la alteplasa es dos a tres veces mayor en la presencia de fibrina que en la presencia de fibrinógeno. Este fenómeno ayuda a ubicar la generación de plasmina en la superficie de fibrina. Si bien la alteplasa activa preferentemente al plasminógeno en presencia de fibrina, no es un fármaco selectivo de la fibrina como inicialmente se había predicho. Su especificidad sobre la fibrina es limitada en virtud de que al igual que ésta, la (DD)E, el principal producto de degradación soluble de la fibrina de enlace cruzado, se une a alteplasa y plasminógeno con gran afinidad. En consecuencia, (DD)E tiene la misma potencia que la fi- brina como un estimulador de la activación del plasminógeno por la alteplasa. Si bien la plasmina generada en la superficie de la fibrina produce trombólisis, la plasmina que se genera en las superficies de (DD)E de la circulación sanguínea degrada fibrinógeno. La fibrinogenólisis produce la acumulación de fragmento X, un producto de degradación del fibrinógeno coagulable de alto peso molecular. La incorporación del fragmento X en los tapones hemostáticos que se forman en los sitios de lesión vascular los vuelve susceptibles a la lisis. Este fenómeno contribuye a la hemorragia desencadenada por la alteplasa. En un estudio en que se comparó la alteplasa con la administración de cinasa en el tratamiento de los pacientes con infarto agudo del miocardio, se demostró una mortalidad significativamente inferior con la alteplasa que con la estreptocinasa, si bien la diferencia absoluta fue pequeña. El máximo beneficio se observó en pacientes <75 años de edad con infarto miocárdico previo que se presentaron en <6 h antes del inicio de los síntomas. Para el tratamiento del infarto agudo del miocardio o la apoplejía isquémica aguda, se administra alteplasa en infusión intravenosa en el transcurso de 60 a 90 min; la dosis total por lo general fluctúa entre 90 y 100 mg. Son raras las reacciones alérgicas y la hipotensión, y la alteplasa no es inmunógena. CAPÍTULO 143 plasminógeno en plasmina directamente desdoblando el enlace Arg560Val561. A diferencia de la estreptocinasa, la urocinasa no es inmunógena y las reacciones alérgicas son raras. La urocinasa produce un estado lítico general en virtud de que no distingue entre el plasminógeno unido a la fibrina y el que se encuentra libre en la circulación sanguínea. A pesar de muchos años de uso, la urocinasa nunca se ha valorado sistemáticamente para la trombólisis coronaria. Más bien, suele utilizarse para la trombólisis dirigida por catéter en las venas profundas o en arterias periféricas. Debido a problemas de producción, la disponibilidad de la urocinasa es limitada. 760 mas se dividieron en dos grupos al azar: uno recibió dos dosis de desmoteplasa y el otro placebo. Los índices globales de respuesta fueron menores y similares con desmoteplasa y placebo. La mortalidad fue mayor en el grupo que recibió desmoteplasa. La alfimeprasa es una metaloproteinasa que degrada fibrina y fibrinógeno independientemente de la plasmina. En la circulación, la alfimeprasa es inhibida por la macroglobulina α2. Por tanto, este fármaco se debe administrar a través de un catéter directamente en el trombo. Los estudios de la alfimeprasa para el tratamiento de la obstrucción arterial periférica o para restablecer la circulación a través de un catéter venoso central bloqueado se interrumpieron por falta de eficacia. Los resultados desalentadores con desmoteplasa y alfimeprasa resaltan los desafíos que representa la introducción de fibrinolíticos nuevos. CONCLUSIONES Y ORIENTACIONES FUTURAS La trombosis implica una interrelación compleja entre la pared vascular, las plaquetas, el sistema de coagulación y las vías fibrinolíticas. La activación de la coagulación también desencadena vías inflamatorias que contribuyen a la trombogénesis. Una mejor comprensión de la bioquímica de la coagulación sanguínea y los avances en el diseño de fármacos basado en su estructura han permitido identificar nuevos objetivos y ha dado lugar al desarrollo de fármacos antitrombóticos novedosos. Los ensayos clínicos bien diseñados han proporcionado información detallada sobre qué fármacos utilizar y cuándo. Sin embargo, pese a estos avances, los trastornos tromboembólicos siguen siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad. Por tanto, continúa la búsqueda de mejores objetivos y antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes y fibrinolíticos de mayor potencia. PARTE 7 Oncología y hematología 761 Parte 8: Enfermedades infecciosas SECCIÓN 1 144 CONSIDERACIONES BÁSICAS EN LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS Estudio del paciente con una enfermedad infecciosa Neeraj K. Surana, Dennis L. Kasper CUÁNDO CONSIDERAR UNA CAUSA INFECCIOSA Por el título de este capítulo podría parecer que se presupone que el médico sabe cuándo un paciente tiene una enfermedad infecciosa. En realidad, este capítulo sólo puede servir de guía para la valoración de un paciente en quien una enfermedad infecciosa es una posibilidad. Una vez que se establece el diagnóstico específico, el lector debe consultar los capítulos subsiguientes que abordan con detalle los microorganis- Estudio del paciente con una enfermedad infecciosa CONSIDERACIONES GLOBALES Las enfermedades infecciosas se mantienen como la segunda causa principal de muerte en todo el mundo. Si bien la tasa de muertes relacionadas con infecciones disminuyó de manera COMPRENSIÓN DE LA MICROBIOTA Los seres humanos sanos están colonizados con más de 100 billones de bacterias, además de incontables virus, hongos y arqueobacterias; en conjunto, estos microorganismos rebasan 10 a 100 veces a las células humanas (cap. 86e). El principal reservorio de estos microbios es el tubo digestivo, pero existen cantidades sustanciales de microbios en los órganos genitales femeninos, la cavidad oral y la rinofaringe. Hay un interés creciente en la piel, incluso los pulmones como sitios en los que la colonización microbiana podría ser muy relevante para la biología y la susceptibilidad a la enfermedad del hospedador. Estos microorganismos comensales proporcionan al hospedador una miríada de beneficios, desde ayudar en el metabolismo hasta conformar el sistema inmunitario. Respecto de las enfermedades infecciosas, casi todas se deben a microorganismos que forman parte de la flora normal (p. ej., S. aureus, S. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa) y relativamente pocas infecciones se deben a microorganismos que son patógenos estrictos (p. ej., Neisseria gonorrhoeae, virus de la rabia). No es de sorprender que el conocimiento general de los microbios sea esencial en la valoración de las enfermedades infecciosas. Es probable que los microbios de un individuo tengan un impacto importante en su susceptibilidad a enfermedades infecciosas e incluso en sus respuestas a las vacunas. El conocimiento específico de la flora nativa de cada lugar en específico puede facilitar la interpretación adecuada de los resultados de cultivos, ayudar a la selección del tratamiento antibiótico empírico con base en los microorganismos causales probables e impulsar el uso racional de antibióticos a fin de reducir al mínimo los efectos adversos de estos fármacos en los microbios “útiles” que habitan el cuerpo. CAPÍTULO 144 PERSPECTIVA HISTÓRICA Los orígenes del campo de las enfermedades infecciosas son humildes. La idea de que las enfermedades contagiosas se debían a un miasma (“mal aire”) puede ubicarse a mediados del siglo xvi, por lo menos. No fue sino hasta el trabajo de Louis Pasteur y Robert Koch a finales del siglo xix que hubo evidencia creíble que respaldaba la teoría de gérmenes de la enfermedad; es decir, que los microorganismos son la causa directa de las infecciones. A diferencia de este inicio relativamente lento, en el siglo xx hubo avances notables en el campo de las enfermedades infecciosas y pronto se identificaron los microorganismos etiológicos de muchas enfermedades infecciosas. Además, el descubrimiento de los antibióticos y el advenimiento de las vacunas contra algunas de las infecciones más letales y debilitantes modificaron mucho el panorama de la salud humana. En realidad, en el siglo xx se eliminó la viruela, uno de los grandes azotes en la historia de la humanidad. Estos importantes éxitos llevaron al erudito Aidan Cockburn a escribir en su publicación de 1963 titulada La evolución y erradicación de las enfermedades infecciosas: “Parece razonable anticipar que en un tiempo mensurable...todas las infecciones principales habrán desaparecido”. El profesor Cockburn no era el único con esta idea. Robert Petersdorf, un reconocido experto en enfermedades infecciosas y anterior editor de este libro, escribió en 1978 que “incluso con mis grandes lealtades personales a las enfermedades infecciosas, no puedo concebir la necesidad de 309 más [graduados en enfermedades infecciosas], a menos que ocupen su tiempo en cultivarse entre sí”. Dado el enorme crecimiento en el interés en el microbioma en los últimos cinco años, es posible que la declaración del Dr. Petersdorf haya sido irónicamente clarividente, aunque no podía tener idea de lo que esperaba a la humanidad, con la arremetida de enfermedades infecciosas nuevas, emergentes y reemergentes. Está claro que incluso con todos los avances del siglo xx, las enfermedades infecciosas todavía representan un problema muy importante para los pacientes y los médicos por igual. Además, durante la segunda mitad del siglo se demostró que varias enfermedades crónicas eran consecuencia directa o indirecta de microbios infecciosos; quizá los ejemplos más notables sean las relaciones de Helicobacter pylori con la enfermedad ulcerosa péptica y el carcinoma gástrico, el virus del papiloma humano con el cáncer cervicouterino y los virus de las hepatitis B y C con el cáncer hepático. En realidad, se sabe que ~16% de las neoplasias malignas se relaciona con una causa infecciosa. Además, muchas enfermedades infecciosas emergentes y reemergentes todavía tienen un impacto abrumador en la salud global; el VIH/sida, la gripe pandémica y el síndrome respiratorio agudo grave (SARS, severe acute respiratory syndrome) son sólo unos ejemplos. El temor a patógenos que pueden usarse como armas bioterroristas está siempre presente y representa una amenaza enorme a la salud pública. Además, la resistencia antimicrobiana creciente entre los microorganismos con relevancia clínica (p. ej., Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Plasmodium spp. y VIH) significa que la administración de antibióticos, alguna vez considerados una panacea, exige un manejo apropiado. Por todas estas razones, las enfermedades infecciosas todavía tienen efectos desalentadores en pacientes individuales y en la salud pública internacional. Incluso con todos los éxitos del siglo pasado, los médicos deben estar tan conscientes de las enfermedades infecciosas ahora como al principio del siglo xx. drástica en los últimos 20 años, las cifras absolutas de tales decesos se han mantenido relativamente constantes, apenas arriba de 12 millones en 2010 (fig. 144-1A). Como se muestra en la figura 144-1B, estas muertes afectan de manera desproporcionada a los países con ingresos bajos e intermedios (cap. 13e); en 2010, 23% de todas las muertes en el mundo tuvo que ver con enfermedades infecciosas, con tasas >60% en la mayoría de los países del África subsahariana. Como las enfermedades infecciosas todavía son una causa importante de mortalidad global, es crucial comprender la epidemiología local de la enfermedad cuando se valora a los pacientes. Las enfermedades como el VIH/sida han diezmado al África subsahariana, los adultos infectados con VIH representan 15 a 26% de la población total en países como Zimbabue, Botsuana y Suazilandia. Además, la tuberculosis resistente a los fármacos no está controlada en países del antiguo bloque de la Unión Soviética, India, China y Sudáfrica. Contar con este tipo de información permite a los médicos elaborar diagnósticos diferenciales y planes terapéuticos apropiados para cada uno de los pacientes. Los programas como el Global Burden Disease buscan cuantificar las pérdidas humanas (p. ej., muertes, años de vida ajustados por discapacidad) causadas por enfermedades según la edad, género sexual y país en el transcurso del tiempo. Estos datos no sólo ayudan a informar la política de salud local, nacional e internacional, sino también ayudan a orientar las decisiones médicas locales. Aunque algunas enfermedades (p. ej., gripe pandémica, SARS) parecen circunscribirse a una región geográfica, la facilidad cada vez mayor de realizar viajes breves a cualquier parte del mundo ha despertado la preocupación por su diseminación rápida en todo el mundo. La mayor facilidad de interconexión en todo el planeta tiene consecuencias profundas, no sólo para la economía global, también para la medicina y la propagación de enfermedades infecciosas. 762 A 350 300 250 10 200 5 1990 1995 2000 Año 2005 2010 Tasa de mortalidad (por 100 000) Número de muertes (en millones) 15 150 B PARTE 8 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Enfermedades infecciosas FIGURA 1441. Magnitud de muertes relacionadas con enfermedades infecciosas en todo el mundo. A. La cifra absoluta (línea azul, eje izquierdo) y la tasa (línea roja, eje derecho) de las muertes relacionadas con enfermedades infecciosas en todo el mundo desde 1990. B. Un mapa que muestra datos específicos por país de los porcentajes de las muertes totales atribuibles a enfermedades transmisibles, maternas, neonatales y nutricionales en 2010. (Fuente: Global Burden of Disease Study, Institute for Health Metrics and Evaluation.) mos específicos. Lo difícil para el médico es reconocer cuáles pacientes tienen una enfermedad infecciosa y no otro trastorno subyacente. Esta tarea se complica mucho por el hecho de que las infecciones tienen una variedad infinita de cuadros clínicos, desde trastornos agudos que ponen en peligro la vida (p. ej., meningococemia), enfermedades crónicas de gravedad variable (p. ej., enfermedad ulcerosa péptica relacionada con H. pylori) o hasta la ausencia de síntomas (p. ej., infección latente por M. tuberculosis). Si bien es imposible generalizar acerca de una forma de presentación que abarque todas las infecciones, hay datos comunes en la anamnesis, la exploración física y las pruebas básicas de laboratorio que a menudo sugieren que el paciente tiene una enfermedad infecciosa o debe valorarse con más detalle en busca de una. Este capítulo se centra en estos hallazgos frecuentes y en cómo pueden dirigir la valoración continua del paciente. ESTUDIO DEL PACIENTE Enfermedad infecciosa Véase también el capítulo 147. ANAMNESIS Como en toda la medicina, la anamnesis completa y minuciosa es crucial en la valoración de un paciente con una posible enfermedad infecciosa. La anamnesis es indispensable para elaborar un diagnósti- co diferencial enfocado y para guiar la exploración física y las pruebas diagnósticas iniciales. Si bien los detalles de todos los elementos del interrogatorio escapan al alcance de este capítulo, los componentes específicos relevantes para las enfermedades infecciosas exigen atención particular. En general, estos aspectos se centran en dos áreas: 1) antecedentes del paciente que permitan identificar con qué microorganismos pudo haber estado en contacto, y 2) factores específicos que pueden predisponer al desarrollo de una infección. Interrogatorio sobre la exposición · ANTECEDENTES DE INFECCIONES O EXPOSICIÓN A MICROBIOS RESISTENTES A FÁRMACOS El conocimiento sobre las infecciones previas de un paciente, con los perfiles de susceptibilidad microbiana relacionados, ayuda a determinar los posibles microorganismos causales. En particular, el saber si un paciente tuvo alguna infección por microorganismos resistentes a medicamentos (p. ej., S. aureus resistente a meticilina, especies de Enterococcus resistentes a vancomicina, microorganismos entéricos productores de lactamasa β de espectro amplio o carbapenemasa) o si estuvo expuesto a microbios resistentes a fármacos (p. ej., durante una estancia reciente en un hospital, un asilo o institución de cuidados agudos de largo plazo) puede modificar la elección de los antibióticos empíricos. Por ejemplo, en un paciente con septicemia y con antecedente de una infección invasiva con un cultivo de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos, el régimen antibiótico empírico debe cubrir esta cepa. ANTECEDENTES SOCIALES Aunque los antecedentes sociales recopilados por los médicos a menudo se limitan a preguntas sobre el consumo de alcohol y tabaco, cuando son completos pueden ofrecer indicios sobre el diagnóstico. El conocer si el paciente tiene algún comportamiento de alto riesgo (p. ej., comportamientos sexuales inseguros, consumo de drogas IV), practica algún pasatiempo (p. ej., jardinería, con posibilidad de exposición a Sporothrix schenckii) o está expuesto en su trabajo (p. ej., mayor riesgo de exposición a M. tuberculosis entre los trabajadores de servicios funerarios) puede facilitar el diagnóstico. La importancia de los antecedentes sociales se ejemplifica con un caso de 2009 en el que un investigador de laboratorio murió a causa de una infección por Yersinia pestis adquirida durante su trabajo; aunque este paciente había acudido a una clínica ambulatoria y a un servicio de urgencias, los expedientes de ambos sitios no incluían su ocupación, información que podría haber derivado pronto en el tratamiento y las medidas apropiadas para controlar la infección. EXPLORACIÓN FÍSICA Al igual que la anamnesis, la exploración física es parte crucial de la valoración de los pacientes con una enfermedad infecciosa. Algunos elementos de la exploración (p. ej., piel, linfáticos) que a menudo se realizan de manera rutinaria por la prisa creciente de la práctica médica, pueden ayudar a identificar el diagnóstico. Además, las exploraciones periódicas son muy importantes porque puede haber manifestaciones nuevas a medida que la enfermedad evoluciona. La descripción de todos los elementos de una exploración física escapa al alcance de este capítulo, pero los siguientes componentes tienen relevancia particular para las enfermedades infecciosas. HÁBITOS ALIMENTICIOS Como ciertos patógenos se relacionan con hábitos alimenticios específicos, las preguntas sobre la dieta de un paciente pueden aportar información sobre posibles exposiciones. Por ejemplo, las cepas de Escherichia coli productoras de toxina shiga y Toxoplasma gondii se relacionan con el consumo de carne cruda o poco cocida; Salmonella typhimurium, Listeria monocytogenes y Mycobacterium bovis, con la leche no pasteurizada; especies de Leptospira, parásitos y bacterias entéricas, con agua no purificada, y especies Vibrio, norovirus, helmintos y protozoarios, con mariscos crudos. EXPOSICIONES ANIMALES Como los animales a menudo son vectores importantes de enfermedades infecciosas, debe preguntarse a los pacientes si han estado en contacto con algún animal, incluidas sus propias mascotas, visitas a zoológicos con interacción con animales o encuentros aleatorios (p. ej., infestación de la vivienda por roedores). Por ejemplo, los perros pueden tener garrapatas que transmiten varias infecciones, como la enfermedad de Lyme, fiebre exantemática de las Montañas Rocosas y ehrliquiosis. Los gatos se relacionan con infección por Bartonella henselae, los reptiles con infección por Salmonella, los roedores con leptospirosis y los conejos con tularemia (cap. 167e). Linfáticos Existen casi 600 ganglios linfáticos en el cuerpo y las infecciones son una causa importante de linfadenopatía. La exploración física debe incluir valoración de los ganglios linfáticos en múltiples regiones (p. ej., poplítea, inguinal, epitroclear, axilar, múltiples regio- Factores específicos del hospedador Como muchas infecciones oportunistas (p. ej., Pneumocystis jiroveci, Aspergillus spp. o virus JC) afectan sólo a personas inmunodeprimidas, es crucial conocer el estado inmunitario del paciente. Los defectos en el sistema inmunitario pueden ser consecuencia de una enfermedad subyacente (p. ej., neoplasias malignas, infección por VIH, desnutrición), un fármaco (p. ej., quimioterapia, glucocorticoides, anticuerpos monoclonales contra componentes del sistema inmunitario), alguna forma de tratamiento (p. ej., radiación corporal total, esplenectomía) o alguna inmunodeficiencia primaria. El tipo de infección al que el paciente es proclive varía con el tipo específico de defecto inmunitario (cap. 375e). Además de establecer si el sujeto tiene alguna inmunodepresión por cualquier causa, el médico debe revisar el expediente de inmunizaciones para confirmar que esté protegido contra enfermedades prevenibles con vacunas (cap. 148). CUADRO 1441 Causas de bradicardia relativa Causas infecciosas Microorganismos intracelulares Bacterias gramnegativas Salmonella typhi Francisella tularensis Brucella spp. Coxiella burnetii (fiebre Q) Leptospira interrogans Legionella pneumophila Mycoplasma pneumoniae Microorganismos transmitidos por garrapatas Rickettsia spp. Orientia tsutsugamushi (tifo de los arbustos) Babesia spp. Otros Corynebacterium diphtheriae Plasmodium spp. (paludismo) Virus Virus de la fiebre amarilla Virus del dengue Fiebres hemorrágicas viralesa Miocarditis viral Causas no infecciosas Fiebre farmacológica Uso de bloqueador β Lesiones del sistema nervioso central Linfoma maligno Fiebre facticia a Sobre todo en la etapa temprana de la infección con virus Marburg o Ébola. Estudio del paciente con una enfermedad infecciosa ANTECEDENTE DE VIAJES Se consideran los viajes internacionales y nacionales. La fiebre en un paciente que regresó poco antes del extranjero amplía mucho el diagnóstico diferencial (cap. 149); incluso un antecedente remoto de un viaje internacional puede explicar la exposición de los pacientes a patógenos como M. tuberculosis o Strongyloides stercoralis. De igual manera, es posible que los enfermos se expongan en viajes nacionales a patógenos que no se encuentran en su ambiente local y, por tanto, no se consideran de manera habitual en el diagnóstico diferencial. Por ejemplo, un paciente que visitó California o Martha’s Vineyard pudo haberse expuesto a Coccidioides immitis o Francisella tularensis, respectivamente. Además de sólo identificar los sitios que visitó un paciente, el médico necesita averiguar más para conocer los tipos de actividades o comportamientos de la persona durante el viaje (p. ej., los tipos de alimentos y las fuentes del agua consumidos, natación en agua dulce, exposiciones a animales) y si el individuo recibió las inmunizaciones necesarias o tomó los fármacos profilácticos necesarios antes del viaje. Estas exposiciones adicionales, que quizá el paciente no informe si no es que se le pregunta de manera específica, son tan importantes como las exposiciones durante la vida diaria. CAPÍTULO 144 Signos vitales Debido a que el aumento de temperatura a menudo es un rasgo distintivo de la infección, la atención cuidadosa a la temperatura corporal puede ser valiosa en el diagnóstico de una enfermedad infecciosa. La idea de que la temperatura normal del cuerpo humano es de 37°C (98.6°F) data del siglo xix y al principio se basó en mediciones axilares. La temperatura rectal refleja con más exactitud la temperatura corporal central, es 0.4°C (0.7°F) más alta que la temperatura oral y 0.8°C (1.4°F) mayor que la axilar. Aunque la definición de fiebre varía mucho en la bibliografía médica, la definición más frecuente, que se basa en estudios que definen la fiebre de origen desconocido (cap. 26), usa una temperatura ≥38.3° (101°F). Si bien la fiebre es muy frecuente durante una infección, también aparece en muchas otras enfermedades (cap. 23). Por cada 1°C (1.8°F) de aumento en la temperatura central, la frecuencia cardiaca casi siempre se incrementa en 15 a 20 latidos por min (lpm). El cuadro 144-1 lista las infecciones acompañadas de bradicardia relativa (signo de Faget), en las que los pacientes tienen una frecuencia cardiaca menor de lo previsto para su temperatura corporal. Aunque esta disociación entre el pulso y la temperatura no es muy sensible ni específica para establecer el diagnóstico, puede ser útil en instituciones con escasos recursos por su disponibilidad y sencillez. 763 764 nes cervicales), con registro de su localización, tamaño (normal, <1 cm), presencia o ausencia de hipersensibilidad y consistencia (blando, firme o duro), además de indicar si los ganglios están aglomerados (conectados y confluentes). Hay que señalar que los ganglios epitrocleares palpables siempre son patológicos. De los pacientes con linfadenopatía, 75% tiene hallazgos localizados y 25% restante tiene linfadenopatía generalizada (o sea, en más de una región anatómica). La linfadenopatía localizada en la región de la cabeza y cuello se encuentra en 55% de los pacientes, la linfadenopatía inguinal en 14% y la axilar en 5%. La identificación de linfadenopatía generalizada o localizada ayuda a reducir el diagnóstico diferencial, ya que las diversas infecciones tienen manifestaciones distintas. Piel El hecho de que muchas infecciones tengan manifestaciones cutáneas confiere una importancia particular a la exploración de la piel durante la valoración del paciente (caps. 24, 25e, 72 y 156). Es importante realizar un examen completo de la piel, con atención a las partes frontal y dorsal. Los exantemas específicos a menudo ayudan a estrechar el diagnóstico diferencial de una infección (caps. 24 y 25e). En muchos casos anecdóticos, los pacientes de la unidad de cuidados intensivos tuvieron “fiebre de origen desconocido” que en realidad se debía a úlceras por decúbito no identificadas. Además, el examen cuidadoso de la piel de la parte distal de las extremidades en busca de hemorragias en astilla, lesiones de Janeway o nódulos de Osler puede aportar evidencia de endocarditis u otras causas de embolia séptica. PARTE 8 Cuerpos extraños Como se mencionó antes, muchas infecciones se deben a elementos de la flora nativa. Por lo general, estas infecciones aparecen cuando estos microbios escapan de su hábitat normal y entran en uno nuevo. Por tanto, el mantenimiento de las barreras epiteliales es uno de los mecanismos protectores más importantes contra la infección. Sin embargo, cuando el paciente está hospitalizado a menudo se rompen estas barreras; por ejemplo, con la colocación de catéteres IV, drenajes quirúrgicos o sondas (como cánula endotraqueal o sonda de Foley) que permiten a los microorganismos llegar a sitios a los que no tendrían acceso en condiciones normales (cap. 168). Por consiguiente, el saber qué catéteres, sondas y drenajes hay instalados ayuda a confirmar cuáles sitios del cuerpo podrían estar infectados. Enfermedades infecciosas PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Las pruebas de laboratorio y los estudios radiográficos han avanzado mucho en las últimas décadas y se han convertido en un componente importante de la valoración de los pacientes. El impresionante aumento en el número de diagnósticos serológicos, pruebas antigénicas y diagnósticos moleculares disponibles ha revolucionado la atención médica. Sin embargo, todas estas pruebas deben considerarse como un complemento de la anamnesis y la exploración física, no un sustituto de ellas. La selección de las pruebas iniciales debe basarse en los hallazgos del interrogatorio y la exploración física. Además, en general las pruebas diagnósticas deben limitarse a los trastornos que sean razonablemente probables y tratables, importantes en términos de salud pública, o capaces de establecer un diagnóstico definitivo que evite la necesidad de otras pruebas. Recuento de leucocitos El incremento en el recuento de leucocitos a menudo se relaciona con infección, aunque muchas infecciones virales se acompañan de leucopenia. Es importante valorar el recuento diferencial de leucocitos, ya que las distintas clases de microbios se relacionan con diversos tipos de leucocitos. Por ejemplo, las bacterias inducen un aumento de los neutrófilos polimorfonucleares, a menudo con cifras altas de formas poco desarrolladas, como las bandas; los virus se relacionan con un incremento de linfocitos, y ciertos parásitos con aumento de eosinófilos. El cuadro 144-2 lista las principales causas infecciosas de eosinofilia. Marcadores inflamatorios La velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate) y la concentración de proteína C reactiva (CRP, C-reactive protein) son indicadores indirecto y directo de la respuesta de fase aguda, respectivamente, que sirven para valorar el nivel general de inflamación. Además, estos marcadores pueden vigilarse de manera periódica para verificar el progreso o resolución de la enfermedad. Hay que señalar que la ESR cambia con relativa lentitud y casi nunca es útil medirla a intervalos menores de una semana. Por lo contrario, las concentraciones de CRP cambian con rapidez y las mediciones diarias pueden ser útiles en el contexto apropiado. Aunque estos marcadores son indicadores sensibles de la inflamación, ninguno es muy específico. Una ESR muy alta (>100 mm/h) tiene un valor predictivo de 90% para alguna enfermedad grave subyacente (cuadro 144-3). La investigación debe continuar para identificar otros marcadores inflamatorios potencialmente útiles (p. ej., procalcitonina, proteína amiloide A sérica), pero su valor clínico exige más validación. Análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) La valoración del LCR es crucial en pacientes con sospecha de meningitis o encefalitis. Siempre debe registrarse la presión de abertura, y el líquido se envía para recuento celular, tinción de Gram y cultivo, además de cuantificación de glucosa y proteína. Por lo general, para que la tinción de Gram del LCR genere un resultado positivo confiable se necesitan >105 bacterias/mL; su especificidad se aproxima a 100%. El cuadro 144-4 lista los perfiles típicos del LCR para varias infecciones. En general, el LCR con pleocitosis linfocítica y baja concentración de glucosa sugiere infección (p. ej., por Listeria, M. tuberculosis o un hongo) o un trastorno no infeccioso (p. ej., meningitis neoplásica, sarcoidosis). No se recomiendan las pruebas de antígeno bacteriano en LCR (p. ej., pruebas de aglutinación del látex para Haemophilus influenzae tipo b, estreptococo del grupo B, S. pneumoniae y Neisseria meningitidis) como análisis de detección, ya que no son más sensibles que la tinción de Gram, aunque estos análisis pueden servir para la identificación presuntiva de los microorganismos detectados con la tinción de Gram. Por lo contrario, otras pruebas antigénicas (p. ej., para criptococos) y algunas pruebas serológicas en LCR (p. ej., para Treponema pallidum, Coccidioides) son muy sensibles y útiles en algunos pacientes. Además, cada vez se usa más la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) del LCR para el diagnóstico de infecciones bacterianas (p. ej., N. meningitidis, S. pneumoniae, micobacterias) y virales (p. ej., virus herpes simple, enterovirus). Aunque estas pruebas moleculares permiten el diagnóstico rápido con sensibilidad y especificidad altas, muchas veces no permiten conocer los perfiles de resistencia antimicrobiana. Cultivos Las bases del diagnóstico de enfermedades infecciosas incluyen el cultivo del tejido (p. ej., piezas quirúrgicas) o de líquidos infectados (p. ej., sangre, orina, esputo, pus de una herida). Las muestras pueden enviarse para cultivo de bacterias (aerobias o anaerobias), hongos o virus. Lo ideal es que las muestras se obtengan antes de administrar un antibiótico; cuando esto no es posible, es muy importante el examen microscópico de la muestra (p. ej., preparaciones con tinción de Gram o tratadas con hidróxido de potasio [KOH]). El cultivo de microorganismos permite identificar el agente etiológico, determinar el perfil de susceptibilidad y, cuando existe preocupación acerca de un brote, tipo de cepa. Aunque los cultivos tienen una utilidad extrema en la valoración de los pacientes, a veces es difícil decidir si los resultados del cultivo tienen relevancia clínica o se deben a contaminación (p. ej., una especie de estafilococo no aureus y no lugdunensis que crece en un hemocultivo), y es necesario conocer el estado inmunitario del paciente, sus antecedentes de exposición y la microflora. En algunos casos son útiles los cultivos en serie para demostrar que el microorganismo se ha eliminado. Pruebas de patógenos específicos Hay muchas pruebas (p. ej., serológicas, pruebas antigénicas, PCR) disponibles en el mercado y muchos hospitales cuentan ya con algunas de ellas para acelerar los resultados, lo que mejora la atención al paciente. Se refiere al lector a los capítulos relevantes sobre los patógenos de interés para conocer los detalles específicos. Algunas de estas pruebas (p. ej., PCR universales) identifican microorganismos que por ahora son imposibles de cultivar y tienen relaciones poco claras con la enfermedad, lo que complica el diagnóstico. A medida que se generalice el uso de estas pruebas y avance el trabajo del Human Microbiome Project, es probable que se vuelva más evidente la relevancia para la salud humana de algunas de estas bacterias que antes no se identificaban. Radiología Las imágenes son un complemento importante de la exploración física, permiten valorar linfadenopatía en regiones no accesibles con maniobras externas (p. ej., mediastino, regiones intraabdominales), valorar órganos internos en busca de evidencia de infección y obtener muestras percutáneas en espacios profundos. Es mejor elegir la moda- 765 CUADRO 1442 Principales causas infecciosas de eosinofiliaa eosinofiliab Microorganismo Exposición Distribución geográfica Grado de Angiostrongylus Gnathostoma Pescado crudo Aves y pescado crudos Asia Asia Leve Moderada a extrema Ojos Loa loa Picadura de insecto África Onchocerca Picadura de insecto África Moderada (expatriados), leve (pacientes en zonas endémicas) Moderada (expatriados), leve (pacientes en zonas endémicas) Pulmones Chlamydia trachomatis Strongyloides Toxocara canis/T. cati Paragonimus Coccidioides immitis Brugia malayi Pneumocystis jiroveci Transmisión sexual Tierra Perros, tierra Cangrejo y cangrejo de río Tierra Picadura de insecto Aire Mundial Tropical Mundial Asia Sureste de Estados Unidos Asia Mundial Leve Moderado (aguda), leve (crónica) Moderado a extremo Moderado (aguda), leve (crónica) Leve (aguda), extremo (diseminada) Leve a moderada Leve Hígado Schistosoma japonicum Schistosoma mansoni Natación en agua dulce Natación en agua dulce Asia África, Medio Oriente, Latinoamérica Moderado (aguda), leve (crónica) Moderado (aguda), leve (crónica) Fasciola Clonorchis Opisthorchis Berros Pescado crudo Pescado crudo Mundial Asia Asia Moderado Leve a moderado Leve a moderado Ascarisd Frutas y verduras crudas, agua contaminada Mundial Leve a moderado Anquilostoma Tierra Mundial Leve a moderado Trichuris Frutas y verduras crudas, agua contaminada Tropical Leve Cystisospora belli Agua y alimentos contaminados Mundial Leve Dientamoeba fragilis Desconocida, diseminación por vía fecal-oral Mundial Leve Capillaria Pescado crudo Asia Extremo Heterophyes Pescado crudo Asia, Medio Oriente Leve Anisakis Pescado crudo Mundial Leve Intestinos Tierra Norteamérica Moderado a extremo Hymenolepis nana Agua contaminada, tierra Mundial Leve Vejiga Schistosoma haematobium Natación en agua dulce África, Medio Oriente Moderado (aguda), leve (crónica) Músculo Trichinella Carne de cerdo Mundial Moderado a extremo Linfáticos Wuchereria bancroftid Picadura de insecto Gatos Tropical Mundial Moderado a extremof Leve — — Leve Líquidos corporales contaminados Tierra Mundial Leve Mundial Moderada a extrema (diseminada) Bartonella henselae Otros Recuperación de infecciones bacterianas o virales VIH Cryptococcus neoformans a Existen muchas causas no infecciosas de eosinofilia, como la enfermedad atópica, síndrome DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) (reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos y anemia perniciosa, que pueden causar eosinofilia moderada; y neoplasias malignas, síndrome de Churg-Strauss y síndromes hiper-IgE, que pueden causar eosinofilia moderada a extrema. b Leve, 500-1 500 células/μL; moderado, 1 500-5 000 células/μL; extremo, >5 000 células/μL. c También puede afectar el hígado y los ojos. d También puede afectar los ojos y el sistema nervioso central. f Las cifras casi siempre son más altas en infecciones pulmonares. lidad de imagen (CT, MRI, ecografía, medicina nuclear, uso de contraste) en consulta con un radiólogo para asegurar que los resultados resuelvan las preocupaciones específicas del médico. TRATAMIENTO Los médicos deben encontrar el equilibrio entre la necesidad del tratamiento antibiótico empírico y las condiciones clínicas del paciente. Cuando es factible, es mejor obtener muestras relevantes (p. ej., sangre, LCR, tejido, exudado purulento) para su cultivo antes de administrar antibióticos, ya que estos fármacos con frecuencia dificultan más el diagnóstico subsiguiente. Aunque una máxima general para el tratamiento antibiótico es administrar un régimen con el espectro más estrecho posible (cap. 170), los regímenes empíricos deben ser un poco más amplios, ya que todavía no se tiene un diagnóstico específico. El cuadro 144-5 lista los regímenes antibióticos empíricos para los cuadros infecciosos frecuentes. Debe hacerse la reducción apropiada de estos regímenes una vez que se establezca un diagnóstico específico. Además de los antibióticos, a veces hay sitio para medidas complementarias, como la inmunoglobulina G intravenosa (IVIG) combinada de adultos sanos o globulina hiperinmune preparada de individuos con títulos altos de anticuerpos específicos contra patógenos determinados (p. ej., citomegalovirus, virus de hepatitis B, virus de la rabia, virus de variolovacuna, Clostridium tetani, virus varicela zóster, toxina de Clostridium botulinum). Aunque hay pocos datos que demuestren su eficacia, la IVIG se usa a menudo para pacientes con sospecha de síndrome de choque tóxico estafilocócico o estreptocócico. Estudio del paciente con una enfermedad infecciosa Baylisascaris procyonise CAPÍTULO 144 Órgano afectado Sistema nervioso central 766 CUADRO 1443 Causas de un aumento extremo de la velocidad de eritrosedimentación (>100 mm/h) Categoría etiológica (% de casos) Causas específicas Enfermedades infecciosas (35-40) Endocarditis bacteriana subaguda Abscesos Osteomielitis Tuberculosis Infección urinaria Arteritis de células gigantes Artritis reumatoide Lupus eritematoso sistémico Mieloma múltiple Leucemias Linfomas Carcinomas Reacciones de hipersensibilidad a fármacos (fiebre farmacológica) Lesión hística isquémica/ traumatismo Nefropatías Enfermedades inflamatorias (15-20) Neoplasias malignas (15-20) Otras (20-35) PARTE 8 CONTROL DE LA INFECCIÓN Cuando se valora a un paciente con sospecha de una enfermedad infecciosa, el médico debe pensar qué métodos de control se necesitan para impedir la transmisión de cualquier posible infección a otras personas. En 2007, los Centers for Disease Control and Prevention de Estados Unidos publicó guías para las precauciones de aislamiento, descargables en www.cdc.gov/hicpac/2007isolationPrecautions.html. Las personas expuestas a ciertos patógenos (p. ej., N. meningitidis, VIH, Bacillus anthracis) deben recibir profilaxia posterior a la exposición para prevenir la enfermedad. (Véanse los capítulos relevantes para conocer los detalles sobre patógenos específicos.) CUÁNDO CONSULTAR A UN ESPECIALISTA EN ENFERMEDADES INFECCIOSAS En ocasiones, los médicos de atención primaria necesitan ayuda para la atención del paciente, ya sea para el diagnóstico o el tratamiento. Muchos estudios han demostrado que la consulta con un especialista en enfermedades infecciosas se relaciona con desenlaces positivos en diversas enfermedades. Por ejemplo, en un estudio de cohorte prospectivo en pacientes con bacteriemia por S. aureus, la consulta con el infectólogo tuvo una relación independiente con una disminución de 56% en la mortalidad a 28 días. Además, estos especialistas proporcionan otros servicios (p. ej., control de la infección, gestión de antimicrobianos, control del tratamiento antibiótico ambulatorio, programas de exposición laboral) que aportan beneficios comprobados a los pacientes. Siempre que tal asistencia sea conveniente para el paciente con una posible infección, el médico general debe optar por la consulta con el infectólogo. Las situaciones específicas que obligan a una consulta son: 1) cuadros clínicos con una supuesta infección de diagnóstico difícil; 2) personas que no responden al tratamiento como se esperaba; 3) pacientes con antecedentes médicos complicados (p. ej., receptores de trasplante de órgano, individuos con inmunodepresión por trastornos autoinmunitarios o inflamatorios), y 4) pacientes con enfermedades “exóticas” (es decir, las que no son típicas de la región). PERSPECTIVA El estudio de las enfermedades infecciosas en realidad es el estudio de las interacciones entre el hospedador y las bacterias, y representa la evolución de ambos, una lucha interminable en la que los microbios han sido más “creativos” y adaptables. Debido a que casi la cuarta parte de las muertes en el mundo todavía tiene que ver con enfermedades infecciosas, está claro que la guerra contra éstas no se ha ganado. Por ejemplo, todavía no se tiene una cura para la infección por VIH; sólo se han hecho mejoras marginales en los métodos de detección y tratamiento de la tuberculosis después de más de 50 años de investigación; continúa el surgimiento de nuevas enfermedades infecciosas (gripe pandémica, fiebres hemorrágicas virales), y se mantiene la amenaza del bioterrorismo. Los capítulos siguientes de la Parte 8 detallan el estado actual del conocimiento médico sobre las enfermedades infecciosas, tanto con base en síndromes como respecto de microbios específicos. En esencia, todos estos capítulos llevan un mensaje similar: a pesar de los muchos avances en el diagnóstico, tratamiento y prevención de las enfermedades infecciosas, se necesita mucho trabajo e investigación antes de poder declarar que “todas las infecciones principales han desaparecido”. En realidad, este objetivo nunca se alcanzará, debido a la rápida adaptabilidad de los microorganismos. Enfermedades infecciosas CUADRO 1444 Perfiles típicos de LCR en la meningitis y encefalitisa Normal Recuento de <5 WBC (por μL) Diferencial de WBC Meningitis bacteriana Meningitis viral Meningitis micóticab Meningitis parasitaria Meningitis tuberculosa Encefalitis >1 000 25-500 40-600 150-2 000 25-100 50-500 Predominio de linfocitosc Linfocitos o PMN, según el organismo específico ↑↑eosinófilos (≥50%)d Predominio de linfocitosc Predominio de linfocitosc 60-70% linfocitos, ↑↑ PMN (≥80%) ≤30% monocitos/macrófagos Tinción de Gram Negativo Positiva (en >60% de los casos) Negativa Rara vez positiva Negativa A veces positivae Negativa Glucosa 40-85 (mg/100 mL) <40 Normal ↓ a normal Normal <50 en 75% de los casos Normal Proteína 15-45 (mg/100 mL) >100 20-80 150-300 50-200 100-200 50-100 100-350 160-340 Normal 150-280 Normal a ↑ Candida, Cryptococcus y Aspergillus spp. Angiostrongylus Mycobacterium cantonensis, tuberculosis Gnathostoma spinigerum, Baylisascaris procyonis Presión de abertura (mmH2O) 50-180 >300 Causas comunes − Streptococcus pneu- Enterovirus moniae, Neisseria meningitidis a Virus herpes, enterovirus, virus de gripe, virus de rabia Los números indican los resultados típicos, pero los resultados reales pueden variar. b Las características del líquido cefalorraquídeo dependen mucho del microorganismo específico. Es probable que predominen los neutrófilos en la etapa temprana de la enfermedad. d Los pacientes casi siempre tienen también eosinofilia marcada. e La sensibilidad aumenta con el examen de un frotis del coágulo de proteína (películo) y el uso de tinciones acidorresistentes. c Abreviaturas: PMN, neutrófilos polimorfonucleares; WBC, leucocitos. 767 CUADRO 1445 Antibioticoterapia empírica inicial para cuadros infecciosos comunesa Síndrome clínico Causas frecuentes Antibiótico(s) h;b Comentarios Véanse capítulos — 325 Staphylococcus aureus, Vancomicina, 15 mg/kg c/12 Streptococcus pneumás moniae, bacilos entéricos gramnegativos Un lactámico β de amplio espectro contra pseudomonas (piperacilina-tazobactam, 4.5 g c/6 h); imipenem, 1 g c/8 h; meropenem, 1 g c/8 h, o cefepima, 1-2 g c/12 h) Meningitis S. pneumoniae, Neisseria meningitidis Vancomicina, 15 mg/kg c/12 h; b más Ceftriaxona, 2 g c/12 h Debe agregarse dexametasona 164 y capítulos (0.15 mg/kg IV c/6 h por de patógenos 2-4 d) a pacientes con sosespecíficos pecha o certeza de meningitis neumocócica, la 1ª dosis se administra 10-20 min antes de la primera dosis de antibiótico Absceso en el SNC Streptococcus spp., Staphylococcus spp., anaerobios, bacilos gramnegativos Vancomicina, 15 mg/kg c/12 h; b más Ceftriaxona, 2 g c/12 h; más Metronidazol, 500 mg c/8 h — 164 Endocarditis S. aureus, Streptococcus spp., estafilococos coagulasa-negativos Vancomicina, 15 mg/kg c/12 h; b más Ceftriaxona, 2 g c/12 h — 155 Si se considera MRSA, agregar vancomicina (15 mg/kg c/12 hb) o linezolida (600 mg c/12 h); no debe usarse daptomicina en pacientes con neumonía 153 y capítulos de patógenos específicos Neumonía Extrahospitalaria, ambulatoria Internado, no en la ICU Neumonía hospitalariad Infección intraabdominal complicada Gravedad leve a moderada Anaerobios (Bacteroides Cefoxitina, 2 g c/6 h; spp., Clostridium spp.), o bacilos gramnegativos (Escherichia coli), Una combinación de metronidazol (500 mg c/8-12 h) más cefazolina (1-2 g c/8 h) o cefuroxima (1.5 g c/8 h) o ceftriaStreptococcus spp. xona (1-2 g c/12-24 h) o cefotaxima (1-2 g c/6-8 h) Paciente de alto Iguales al anterior Un carbapenémico (imipenem, 1 g c/8 h; meropenem, 1 g riesgo con enferc/8 h); doripenem, 500 mg c/8 h); medad muy o grave Piperacilina-tazobactam, 3.375 g c/6 h; f o Una combinación de metronidazol (500 mg c/8-12 h) más una cefalosporina contra pseudomonas (cefepima, 2 g c/8-12 h; ceftazidima, 2 g c/8 h) o una fluoroquinolona contra pseudomonas (ciprofloxacina, 400 mg c/12 h; levofloxacina, 750 mg c/24 h) Si se considera MRSA, agregar 159, 201, y capívancomicina, 15 mg/kg c/12 tulos de patóhb) genos específicos (Continúa) Estudio del paciente con una enfermedad infecciosa Internado, ICU S. pneumoniae, Azitromicina, 500 mg VO × 1, luego 250 mg VO c/24 h × 4 Mycoplasma pneudías moniae, Haemophilus influenzae, Chlamydia pneumoniae Los anteriores más Una fluoroquinolona respiratoria (moxifloxacina, 400 mg IV/ Legionella spp. VO c/día; gemifloxacina, 320 mg VO c/día, o levofloxacina, 750 mg IV/VO c/día): o Un lactámico β (cefotaxima, ceftriaxona o ampicilina-sulbactam) más azitromicina Los anteriores más S. Un lactámico β, aureus más Azitromicina o una fluoroquinolona respiratoria S. pneumoniae, H. Un lactámico β contra pseudomonas (cefepima, 1-2 g c/8-12 influenzae, S. aureus, h; ceftazidima, 2 g c/8 h; imipenem, 1 g c/8 h; meropenem, bacilos gramnegati1 g c/8 h, o piperacilina-tazobactam, 4-5 g c/6 h); vos (p. ej., más Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneu- Una fluoroquinolona contra pseudomonas (levofloxacina o ciprofloxacina, 400 mg c/8 h) o un aminoglucósido moniae, Acinetobacter (amikacina, 20 mg/kg c/24 h; gentamicina, 7 mg/kg spp.) c/24 h, e o tobramicina, 7 mg/kg c/24 he) CAPÍTULO 144 Choque séptico 768 CUADRO 1445 Antibioticoterapia empírica inicial para cuadros infecciosos comunesa Continuación Síndrome clínico Causas frecuentes Antibiótico(s) Comentarios Véanse capítulos Infección de piel y tejidos blandos S. aureus, Streptococcus pyogenes Dicloxacilina, 250-500 mg VO c/6 h; o Cefalexina, 250-500 mg VO c/6 h; o Clindamicina, 300-450 mg VO c/8 h; o Nafcilina/oxacilina, 1-2 g c/4 h Si se considera MRSA, pueden usarse clindamicina, vancomicina (15 mg/kg c/12 hb), linezolida (600 mg IV/VO c/12 h) o TMP-SMX (1-2 tabletas de potencia doble VO c/12 hg) 156 y capítulos de patógenos específicos a Este cuadro se refiere a adultos inmunocompetentes con función hepática y renal normal. Todas las dosis listadas son para administración parenteral, a menos que se indique lo contrario. Los perfiles locales de susceptibilidad antimicrobiana influyen en la elección del antibiótico. El tratamiento debe ajustarse una vez que se conozcan el agente etiológico y su susceptibilidad específica. b La concentración mínima de vancomicina debe ser 15-20 μg/mL. c La concentración mínima de amikacina debe ser <4 μg/mL. d En pacientes con inicio tardío (o sea, después de ≥5 días de hospitalización) o con factores de riesgo para microorganismos resistentes a múltiples fármacos. e La concentración mínima de gentamicina y tobramicina debe ser <1 μg/ml. f Si se considera la posibilidad de P. aeruginosa, la dosis puede aumentarse a 3.375 g IV c/4 h o 4.5 g IV c/6 h. g Los datos sobre la eficacia de TMP-SMX en infecciones de piel y tejidos blandos son escasos. Abreviaturas: SNC, sistema nervioso central; ICU, unidad de cuidados intensivos; MRSA, S. aureus resistente a meticilina; TMP-SMX, trimetoprim-sulfametoxazol. 145e Mecanismos moleculares de la patogenia bacteriana Gerald B. Pier Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e PARTE 8 Enfermedades infecciosas Durante los cuatro últimos decenios, los estudios moleculares sobre la patogenia microbiana han arrojado una cantidad considerable de información acerca de las diferentes moléculas, tanto microbianas como del hospedador, que contribuyen a los procesos de la infección y la enfermedad. Estos procesos se pueden clasificar en varias etapas: encuentro del microorganismo con el hospedador e incursión; multiplicación microbiana tras su ingreso; estrategias para evitar las defensas innatas del hospedador; invasión y tropismo hísticos; lesión de los tejidos y transmisión a nuevos hospedadores. La virulencia es la capacidad mensurable que tiene un organismo para provocar la enfermedad y depende de los factores patógenos elaborados por los microbios. Estos factores favorecen la colonización (simple presencia de microorganismos potencialmente patógenos sobre o dentro de un hospedador), la infección (unión y crecimiento de los patógenos y limitación de las defensas del hospedador) y la enfermedad (que a menudo, aunque no siempre, refleja las actividades de las toxinas o los metabolitos tóxicos secretados). Además, la reacción inflamatoria del hospedador a la infección contribuye de modo notable a la aparición de la enfermedad y de sus signos y síntomas. El reciente interés sobre la participación de la microbiota y su microbioma asociado (la colección de genomas microbianos que residen en un organismo mamífero) en la fisiología, susceptibilidad y respuesta ante las infecciones y en el desarrollo del sistema inmunitario ha tenido un enorme impacto en la comprensión de la interacción entre hospedador y patógeno 146 Genómica y la enfermedad infecciosa Roby P. Bhattacharyya, Yonathan H. Grad, Deborah T. Hung Tal como la microscopia abrió el mundo de la microbiología al proporcionar una herramienta con la cual visualizar los microorganismos, los avances tecnológicos en la genómica proporcionan a los microbiólogos nuevos métodos poderosos con los cuales caracterizar el mapa genético de todos los microbios con una resolución sin precedentes, lo que aclara sus interacciones complejas y dinámicas entre sí, con el ambiente y con la salud humana. El campo de la genómica en la enfermedad infecciosa abarca una vasta frontera de investigación activa que tiene la capacidad para transformar la práctica clínica en relación con las enfermedades infecciosas. Aunque desde hace mucho la genética participa en la elucidación del proceso de la infección y el tratamiento de las enfermedades infecciosas clínicas, la posibilidad de ampliar el pensamiento y las estrategias más allá del estudio de genes individuales para examinar la secuencia, estructura y función de genomas completos abre nuevas posibilidades para la investigación y oportunidades para cambiar la práctica clínica. A partir del desarrollo de diagnósticos con sensibilidad, especificidad y velocidad sin precedentes que permiten diseñar nuevas intervenciones de salud pública, las innovaciones genómicas técnicas y estadísticas están modificando el conocimiento que se tenía sobre la influencia del mundo microbiano en la salud humana, y se cuenta con nuevas herramientas para combatir la infección. Este capítulo explora la aplicación de los métodos genómicos a los patógenos microbianos y las infecciones que causan (cuadro 146-1). Se revisan las innovaciones que impulsan el desarrollo de estrategias diagnósticas y el descubrimiento de nuevos patógenos; aporta información sobre nuevos tratamientos y paradigmas, y proporciona métodos para la epidemiología de las enfermedades infecciosas y el estudio de la evolución de los patógenos que permiten desarrollar medidas para el control de infecciones, respuestas de salud pública a los brotes y generar vacunas. Se presentan ejemplos de la práctica actual y de la bibliografía científica reciente como señales que indican las formas en que la genómica de los patógenos puede influir en las enfermedades infecciosas en el corto y el largo plazos. El cuadro 146-2 presenta definiciones de diversos términos importantes usados en la genómica. DIAGNÓSTICOS MICROBIANOS Los objetivos básicos del laboratorio de microbiología clínica son establecer la presencia de un patógeno en una muestra clínica, identificar al patógeno y cuando es posible, aportar más información que ayude a guiar la conducta clínica, incluso el pronóstico, como los perfiles de susceptibilidad antimicrobiana o la presencia de factores de virulencia. Hasta ahora, los laboratorios de microbiología clínica han alcanzado estos objetivos con métodos fenotípicos mediante pruebas basadas en el crecimiento y análisis bioquímicos. Por ejemplo, las bacterias se agrupan de manera algorítmica en especies con base en su apariencia microscópica característica, requerimientos nutricionales para crecer y su capacidad para catalizar ciertas reacciones. En la mayoría de los casos, la susceptibilidad antibiótica se identifica mediante la valoración del crecimiento en presencia de antibiótico. Con la revolución de la secuenciación que allana el camino al acceso fácil de los genomas completos de los patógenos (fig. 146-1), ahora es posible aclarar de manera más sistemática la base genómica de estos fenotipos observables. En comparación con los métodos diagnósticos usuales basados en el crecimiento que predominan en el laboratorio de microbio- CUADRO 1461 Aplicaciones clínicas actuales de la genómica en las enfermedades infecciosas Aplicación Tecnología Identificación de organismo Detección viral PCR Detección de TB Detección bacteriana Detección bacteriana Notas/ejemplos Identificación de VIH; HBV, HCV, virus respiratorios incluidos el de gripe y otros para diagnóstico y respuesta al tratamiento Amplificación del gen rpoB para identificación específica de Mycobacterium tuberculosis Identificación de Chlamydia, Neisseria gonorrhoeae, Clostridium difficile, Ehrlichia, Anaplasma y otros Enfoque en regiones muy conservadas del gen rRNA 16S para la identificación de infecciones bacterianas sospechadas no diagnosticadas por métodos convencionales Abreviaturas: CDC, Centers for Disease Control and Prevention; HBV, virus de hepatitis B; HCV, virus de hepatitis C; MDR, resistente a múltiples fármacos; MERS, síndrome respiratorio de Medio Oriente; MRSA, Staphylococcus aureus resistente a meticilina; NAAT, prueba de amplificación de ácido nucleico; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; SARS, síndrome respiratorio agudo grave; TB, tuberculosis; VRE, enterococos resistentes a vancomicina. Término Definición Contig Una secuencia de DNA que representa un fragmento continuo de un genoma, ensamblado a partir de secuencias superpuestas; relevante para el ensamble nuevo de datos de secuencia que no se ajustan a genomas obtenidos antes El conjunto completo de material genético heredable dentro de un organismo La transferencia de genes entre organismos por mecanismos distintos a la descendencia clonal, como a través de transformación, conjugación o transducción Análisis de material genético de múltiples especies directamente de muestras primarias sin que se requieran pasos de cultivo previos Una colección de oligonucleótidos de DNA (“oligos”) dispuestos espacialmente en una superficie sólida y usados para detectar o cuantificar secuencias en una muestra de interés que sean complementarias (y por tanto se unan) a uno o más de los oligos dispuestos Elementos de DNA que pueden desplazarse dentro del genoma y pueden transferirse entre genomas mediante la transferencia génica horizontal (p. ej., plásmidos, bacteriófagos y transposones) Una metodología para tipificar organismos con base en fragmentos de secuencia de DNA de un conjunto predeterminado de genes Elemento genético móvil Tipificación de secuencia de loci múltiples Secuenciación de siguiente generación Prueba de amplificación de ácido nucleico (NAAT) Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) Transcriptoma Secuenciación de alto rendimiento que usa un proceso de secuenciación en paralelo que produce millones de secuencias al mismo tiempo, muy superior a la capacidad de los métodos previos con terminación con pigmento Análisis bioquímico que busca la presencia de una cadena particular de ácidos nucleicos mediante amplificación por uno de varios métodos, incluidas reacciones en cadena de polimerasa y de ligasa Un subtipo de NAAT usado para amplificar una región específica de DNA con cebadores de oligonucleótidos específicos y una DNA polimerasa El catálogo del conjunto completo de transcritos de RNA mensajero (mRNA) de una célula u organismo que casi siempre se miden mediante micromatrices o secuenciación de siguiente generación del DNA complementario (cDNA) a través de un proceso llamado RNA-Seq Secuenciación de Proceso que determina la secuencia completa de DNA del genoma de un organismo; se ha facilitado mucho con la tecnología de secuengenoma completo ciación de siguiente generación Genómica y la enfermedad infecciosa CUADRO 1462 Glosario de algunos términos en genómica CAPÍTULO 146 PCR PCR, NAAT PCR de gen ribosómico 16S Descubrimiento de patógeno Patógenos bacterianos Secuenciación, ensamble Secuenciación “generalizada” sin sesgos de ácido nucleico aislado de muestras del paciente para identifimetagenómico car patógenos relacionados; prueba de concepto; nueva especie de Bradyrhizobium relacionada con colitis en cordón; Escherichia coli O104:H4 del brote de diarrea de 2011 en Alemania; sólo uso experimental por ahora Patógenos virales Micromatrices, secuenLa hibridación de muestras clínicas con micromatrices de virus diversos con filogenia conocida permitió ciación identificar el coronavirus del SARS y otros. La secuenciación directa permitió identificar el virus del Nilo occidental y el coronavirus MERS, entre otros. Se usa sobre todo en investigación Resistencia a antibióticos Detección de MRSA PCR Detección del gen mecA, causa genotípica de la resistencia a la meticilina en Staphylococcus aureus Detección de VRE PCR Detección de los genes vanA o vanB, las principales genotípicas de resistencia a la vancomicina de Enterococcus Detección de MDR-TB PCR, NAAT Detección de polimorfismos en el gen rpoB de M. tuberculosis, que causa 95% de la resistencia a la rifampicina. Otras sondas disponibles para los genes inhA y katG pueden detectar hasta 85% de los casos de resistencia a isoniazida Detección de carbapenePCR Detección de genes que codifican una de dos enzimas, NDM-1 o KPC, que hidrolizan carbapenémicos; masa por ahora el uso en Estados Unidos se limita a CDC Detección de resistencia de Secuenciación dirigida Secuenciación dirigida de genes específicos con mutaciones conocidas que confieren resistencia; ahora VIH es el estándar de atención antes de comenzar el tratamiento en Estados Unidos y Europa Epidemiología Rastreo de brotes y epideSecuenciación Aplicación al rastreo de brotes y epidemias a escala local e internacional, como la diseminación de mias Klebsiella productora de carbapenemasa, S. aureus, M. tuberculosis, E. coli, Vibrio cholerae y virus de la gripe Evolución y diseminación de Secuenciación Recolección de las secuencias de patógenos para aclarar la diseminación del patógeno, sus factores de patógenos virulencia y determinantes de resistencia antibiótica Genoma Transferencia génica horizontal Metagenómica Micromatriz 769 770 Genomas bacterianos completados de 1995 a 2012 1 800 1 600 Número de genomas 1 400 1 200 1 000 800 600 400 200 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Año FIGURA 1461. Secuencias de genoma bacteriano completadas por año hasta 2012. (Datos reunidos a partir de www.genomesonline.org.) logía clínica, el diagnóstico basado en el ácido nucleico promete mayor velocidad, sensibilidad, especificidad y amplitud de información. Ya comenzaron las adaptaciones en los laboratorios clínicos y de investigación para establecer tecnologías genómicas que cumplan esta promesa. PARTE 8 Enfermedades infecciosas LIMITACIONES HISTÓRICAS Y PROGRESO MEDIANTE TÉCNICAS GENÉTICAS La revolución diagnóstica molecular en el laboratorio de microbiología clínica ya comenzó, resultado de la necesidad en un esfuerzo por identificar a los microbios resistentes a los métodos de cultivo habituales. Hasta ahora, el diagnóstico de muchos patógenos llamados imposibles de cultivar depende sobre todo de análisis serológicos y detección de antígenos. Sin embargo, estos métodos sólo proporcionan información clínica limitada porque su sensibilidad y especificidad no son óptimas, además de los largos retrasos que reducen su utilidad para el tratamiento del paciente en tiempo real. Las nuevas pruebas para detectar patógenos basadas en el contenido del ácido nucleico ya ofrecen mejorías en los pocos casos en los que se han aplicado hasta ahora. A diferencia de la detección directa del patógeno, el diagnóstico serológico (medición de la respuesta del hospedador a la exposición al patógeno) casi siempre puede hacerse en retrospectiva, requiere suero de la fase aguda y de la convaleciente. La diferenciación entre infecciones crónicas y la infección latente, o la identificación de una nueva exposición sólo con análisis serológicos puede ser difícil o imposible, según el síndrome. Además, la sensibilidad del diagnóstico serológico varía según el microorganismo y el estado inmunitario del paciente. Por ejemplo, la tuberculosis es muy difícil de identificar por métodos serológicos; la prueba cutánea con tuberculina que usa un derivado proteínico purificado (PPD, purified protein derivative) es muy insensible en la enfermedad activa y puede tener reacción cruzada con vacunas y otras micobacterias. Incluso las nuevas pruebas de interferón y liberación (IGRA, interferon gamma release assay), que miden la liberación de citocina de los linfocitos T in vitro como respuesta a antígenos específicos de Mycobacterium tuberculosis, tiene sensibilidad limitada en hospedadores inmunodeprimidos. Ni la prueba PPD ni la IGRA pueden distinguir la infección latente de la activa. El diagnóstico serológico de la enfermedad de Lyme tiene limitaciones semejantes: en pacientes de regiones endémicas, la presencia del anticuerpo IgG contra Borrelia burgdorferi puede reflejar una exposición previa, en lugar de enfermedad activa, mientras que los anticuerpos IgM tienen sensibilidad y especificidad imperfectas (50 y 80%, respectivamente, en la enfermedad temprana). La naturaleza compleja de estas pruebas, sobre todo en vista de los síntomas inespecíficos que pueden acompañar a la enfermedad de Lyme, ha tenido implicaciones sustanciales en las percepciones públicas de esta infección y el uso inapropiado de antibióticos en zonas endémicas. De igual manera, es muy difícil estadificar la sífilis, una infección crónica causada por Treponema pallidum, sólo con recursos serológicos; además de la sospecha clínica se requiere el uso de múltiples pruebas no treponémicas (p. ej., reagina proteínica rápida) y treponémicas (p. ej., anticuerpo treponémico fluorescente). Como complemento al análisis serológico, la detección de antígeno permite mejorar la sensibilidad y especificidad en algunos casos, pero sólo se ha validado en un pequeño grupo de infecciones. Por lo general se detectan elementos estructurales de los patógenos, como componentes de la envoltura viral (p. ej., antígeno superficial de hepatitis B, antígeno p24 de VIH), marcadores celulares superficiales de ciertas bacterias (p. ej., Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila serotipo 1) u hongos (p. ej., Cryptococcus, Histoplasma) y componentes menos específicos de la pared celular micótica, como el galactomanano y el glucano β (p. ej., Aspergillus y otros hongos dimórficos). Debido a lo impráctico del cultivo y a la falta de sensibilidad o de información clínica suficiente que proporcionan los métodos serológicos y antigénicos, se generó un impulso hacia el diagnóstico basado en ácido nucleico de virus y bacterias difíciles de cultivar, lo que ya se convirtió en parte del estándar de atención para algunos organismos en hospitales estadounidenses. Estas pruebas, que incluyen la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) y otras pruebas con amplificación de ácidos nucleicos (NAAT, nucleic acid amplification tests) ya se usan a menudo para muchas infecciones virales crónicas (p. ej., VIH) y agudas (p. ej., gripe [influenza]). Esta técnica proporciona información esencial sobre el diagnóstico inicial y la respuesta terapéutica, y en ocasiones permite predecir la resistencia farmacológica con bases genotípicas. En realidad, el avance de la detección del antígeno a la PCR transformó la comprensión de la evolución natural de la infección por VIH, lo que tuvo profundas implicaciones terapéuticas (fig. 146-2). En los primeros años de la pandemia del sida, se detectaba la antigenemia p24 en la infección aguda por VIH, pero luego desaparecía por años antes de surgir de nuevo con la progresión al sida (fig. 146-2B). Sin un marcador que demostrara la viremia, la función del tratamiento durante la infección por VIH antes del desarrollo del sida clínico era incierta, y era difícil vigilar la eficacia del tratamiento. Con el surgimiento de la PCR como prueba cada vez más sensible (ahora capaz de detectar desde 20 copias del virus por mililitro de sangre), la viremia se reconoció como un rasgo casi universal de la infección por VIH. Este avance transformó la guía para iniciar y ajustar el tratamiento, además de permitir el desarrollo de regímenes menos tóxicos, y ayudó a dar forma a los lineamientos que ahora favorecen el inicio más temprano del tratamiento antirretroviral para la infección por VIH. Al igual que con los virus, las pruebas basadas en ácido nucleico se han convertido en las pruebas diagnósticas de elección para bacterias difíciles de cultivar, como los patógenos intracelulares frecuentes de transmisión sexual Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis, además de la Ehrlichia chaffeensis y Anaplasma phagocytophilum, transmitidas por garrapatas. Desde hace poco tiempo, la detección basada en la amplificación del ácido nucleico permite un diagnóstico sensible del patógeno intrahospitalario relevante Clostridium difficile; las NAAT aportan información relevante sobre la presencia de citotoxinas A y B, así como de marcadores moleculares de hipervirulencia, como los que caracterizan al recién detectado pulsotipo 1 norteamericano (NAP1), más frecuente en casos de en- A HITOS GENERALES 771 Secuenciación del genoma de VIH Primera serie de casos de sida publicada Primeros casos clínicos en el mundo Primer VIH aislado 1980 Aprobación de nevirapina (NNRTI) Aprobación de AZT (NRTI) 1985 Aprobación de saquinavir (PI) 1990 Aprobación de prueba de anticuerpos anti-VIH 1995 2000 Aprobación de prueba de carga viral VIH Prueba disponible sobre resistencia fenotípica Aprobación de prueba para antígeno p24 B HITOS DIAGNÓSTICOS VIH agudo Primera combinación ARV aprobada con administración una vez al día 2005 2010 Recomendación de genotipificación de VIH antes de iniciar el tratamiento ARV Frontera: impacto clínico de variantes de secuencia raras Aprobación de prueba de resistencia genotípica de VIH VIH crónico Sida Ab CAPÍTULO 146 Nivel relativo VL p24 años Tiempo FIGURA 1462. A. Línea temporal de algunos hitos en el tratamiento del VIH. Los avances genómicos se muestran en negritas. Las aprobaciones y recomendaciones indicadas se aplican en Estados Unidos. ARV, antirretroviral; AZT, zidovudina; NRTI, inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa (RT); NNRTI, inhibidor no nucleosídico de la RT; PI, inhibidor de la proteasa. B. Dinámica vital en la historia natural de la infección por VIH. Se muestran tres marcadores diagnósticos: anticuerpo (Ab) contra VIH; antígeno p24 (p24) y carga viral (VL). La línea gris discontinua representa el límite de detección. (Adaptado a partir de datos de HH Fiebig et al.: Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors: Implications for diagnosis and staging of primary HIV infection. AIDS 17:1871, 2003.) fermedad grave. La importancia de la genómica en la selección de loci para pruebas diagnósticas y para vigilar la sensibilidad de la prueba resultó evidente en fecha reciente por el surgimiento de una nueva variante de C. trachomatis en Suecia, la cual tiene una deleción que incluye el gen en el que se basan varias NAAT comerciales. La falta de detección de esta bacteria debido a esta deleción (lo que impide el inicio del tratamiento) permitió que esta cepa se volviera muy prevalente en algunas áreas de Suecia. Aunque las pruebas basadas en ácido nucleico se mantienen como la herramienta diagnóstica de elección para las bacterias difíciles de cultivar, este ejemplo sirve como recordatorio de la necesidad del desarrollo cuidadoso y la vigilancia continua del diagnóstico molecular. En contraste, respecto a los patógenos bacterianos típicos para los que hay métodos de cultivo bien establecidos, las pruebas basadas en el crecimiento seguidas de análisis bioquímicos aún dominan en el laboratorio clínico. Con la información de décadas de microbiología clínica, estas pruebas basadas en el crecimiento bacteriano le han funcionado bien a los médicos, aunque sus limitaciones dejan lugar a mejoras, en particular el tiempo de espera para el crecimiento. El diagnóstico molecular, alimentado con la enorme cantidad de secuencias genómicas microbianas generadas en los últimos años, ofrece un avance. Primero, los estudios de secuenciación permiten identificar genes clave (o ácidos nucleicos no codificantes) que pueden convertirse en blancos de procedimientos de PCR o plataformas de hibridación. Segundo, es posible que la secuenciación misma al final resulte tan rápida y barata que sea un procedimiento de rutina en las muestras clínicas, con la detección segura de patógenos consecuente. IDENTIFICACIÓN DE ORGANISMOS Para adaptar la detección de ácido nucleico a las pruebas diagnósticas y así identificar patógenos a gran escala, es preciso identificar secuencias que se conserven lo suficiente en una especie para identificar la diversidad de cepas que pudieran encontrarse en diversas situaciones clínicas, pero lo bastante divergentes para distinguir una especie de otra. Hasta hace poco, este problema se había resuelto para las bacterias al enfocarse en el elemento de un genoma bacteriano más conservado en una especie: la subunidad de RNA ribosómico (rRNA) 16S. En la actualidad, la amplificación mediante PCR de 16S en las muestras de tejido puede hacerse en laboratorios especializados, aunque su sensibilidad y utilidad clínica todavía son limitadas. Las razones de esto incluye, por ejemplo, la presencia de molé- Genómica y la enfermedad infecciosa semanas 772 PARTE 8 Enfermedades infecciosas culas inhibidoras que a menudo existen en las muestras clínicas de tejido e impiden la amplificación confiable y sensible mediante PCR. Conforme se salven estas barreras con los avances tecnológicos y conforme se aclaren las causas de infecciones con cultivos negativos (quizá en parte mediante esfuerzos de secuenciación), es probable que estas pruebas se vuelvan más accesibles y útiles. Con la abundancia de datos de secuenciación que ya existen, pueden considerarse otras regiones parte del rRNA 16S para la identificación de especies bacterianas. Estos otros loci genómicos pueden aportar información adicional sobre un aislado clínico que sea relevante para el tratamiento del paciente. Por ejemplo, detección de la presencia (o quizá incluso de la expresión) de genes tóxicos, como los de las toxinas A y B de C. difficile o la toxina shiga, pueden aportar a los médicos más información que ayuda a distinguir entre las bacterias comensales o colonizadoras de las patógenas, lo que es útil para el pronóstico y el diagnóstico. Aunque las pruebas de amplificación, como la PCR, ejemplifican una técnica para detección de ácido nucleico, existen otras como la detección por hibridación. Aunque por ahora no se usan en la clínica, las técnicas para detección e identificación de patógenos mediante hibridación con micromatrices están en desarrollo para otros fines. Hay que señalar que estas técnicas de detección distintas requieren varios grados de conservación. Los métodos de amplificación muy sensibles necesitan un alto grado de identidad de secuencia entre los pares del cebador para PCR y sus secuencias blanco cortas específicas; la discrepancia incluso en un solo par de bases (sobre todo cerca del extremo 3′ del cebador) puede interferir con la detección. En cambio, las pruebas basadas en la hibridación son más tolerantes a la discrepancia, por lo que pueden usarse para detectar regiones importantes que se conservan con menos precisión en una especie, y esto permite la detección de aislados clínicos de una especie determinada con mayor diversidad entre los aislados. Estas pruebas aprovechan las interacciones de unión predecibles de los ácidos nucleicos. La aplicabilidad de los métodos basados en la hibridación en el DNA o RNA abre la posibilidad de establecer el perfil de expresión, lo que descubriría la información fenotípica del contenido del ácido nucleico. Los métodos de PCR y los de hibridación se dirigen a organismos conocidos específicos. En el otro extremo, conforme disminuyen los costos y el tiempo de la secuenciación, cada vez es más factible la secuenciación metagenómica directa de las muestras del paciente. Esta estrategia de secuenciación masiva está libre de sesgos, o sea que puede detectar cualquier secuencia microbiana, sin importar que sea divergente o inesperada. Sin embargo, esta nueva técnica conlleva su propio conjunto de dificultades, como la necesidad de reconocer las secuencias patógenas contra un fondo de secuencias esperadas del hospedador y los comensales, y la de distinguir a los patógenos reales de los colonizadores o los contaminantes del laboratorio. En un ejemplo sólido de esta nueva frontera de diagnóstico clínico basado en la secuenciación, los investigadores diagnosticaron neuroleptospirosis en un niño con un síndrome encefalítico sin explicación al encontrar secuencias correspondientes al género Leptospira en el líquido cefalorraquídeo del paciente. La secuenciación y el análisis rápidos (<48 h) aportaron información para la atención del paciente en tiempo real, lo que permitió iniciar el tratamiento antibiótico salvador dirigido a un diagnóstico que era imposible de hacer con pruebas de laboratorio estándar. El diagnóstico se confirmó de manera retrospectiva mediante análisis serológico en la convalecencia y PCR con cebadores diseñados con base en los datos de la secuenciación. DESCUBRIMIENTO DE PATÓGENOS Además de las aplicaciones diagnósticas clínicas, las nuevas tecnologías genómicas, incluida la secuenciación de genomas enteros, se aplican en la investigación clínica con la finalidad de identificar nuevos patógenos en diversas circunstancias. La enorme sensibilidad y naturaleza imparcial de la secuenciación también es ideal para examinar patógenos desconocidos o insospechados en muestras clínicas. La inferencia causal en las enfermedades infecciosas ha evolucionado desde la época de Koch, cuyos postulados históricos establecieron un marco riguroso para atribuir una enfermedad a un microorganismo. Según una versión actualizada de los postulados de Koch, un organismo, cultivable o no, debe causar enfermedad mediante su introducción en un hospedador sano para considerarse un patógeno causal. Las tecnologías de secuenciación actuales son ideales para mejorar esta versión moderna de los postulados de Koch porque permiten identificar posibles patógenos causales con sensibilidad sin precedentes y de manera imparcial, sin las limitaciones de la posibilidad de cultivo. Aun así, conforme la secuenciación directa en muestras primarias del paciente amplía la capacidad para descubrir relaciones entre microbios y enfermedades, el pensamiento crítico y la experimentación seguirán siendo vitales para establecer la causalidad. En particular, el descubrimiento de virus se ha facilitado mucho con la nueva tecnología de ácido nucleico. Fue en este campo donde se hicieron las primeras exploraciones con micromatrices de alta densidad que contenían secuencias ordenadas de un conjunto filogenético diverso de virus. Aunque hay un sesgo hacia los virus con cierta homología a los ya conocidos, se identificaron virus nuevos en muestras clínicas con base en su capacidad para formar híbridos con estas secuencias ya conocidas. Como fue bien sabido, esta metodología contribuyó a la identificación del coronavirus que causa el síndrome respiratorio agudo grave (SARS, severe acute respiratory syndrome). Una vez descubierto, en poco tiempo se obtuvo la secuencia del coronavirus del SARS: el genoma completo se ensambló en abril de 2003, menos de seis meses después de la identificación del primer caso. Este logro ilustró el poder y velocidad de las nuevas tecnologías diagnósticas. Con el advenimiento de la secuenciación de nueva generación, ahora es posible descubrir patógenos de manera imparcial mediante un proceso llamado ensamble metagenómico (fig. 146-3). Es posible determinar las secuencias de fragmentos nucleotídicos aleatorios a partir de muestras clínicas sin conocimiento previo de la identidad del patógeno mediante un proceso llamado secuenciación generalizada. Luego, esta recolección de secuencias se alinea con ayuda de una computadora con las secuencias del hospedador (humanas), las cuales se retiran y las secuencias restantes se comparan con otros genomas conocidos para detectar la presencia de microorganismos conocidos. Los fragmentos de secuencias que quedan sin alinear sugieren la presencia de un organismo adicional que no se equipara con un genoma caracterizado ya conocido; estos resultados pueden ensamblarse en segmentos de ácido nucleico contiguos que se comparan con secuencias conocidas para construir el genoma de un posible organismo nuevo. Los genomas ensamblados (o partes de genomas) pueden compararse con los genomas conocidos para inferir la filogenia de los organismos nuevos e identificar las clases o rasgos relacionados. Por tanto, este proceso no sólo identifica patógenos inesperados, incluso puede identificar organismos no conocidos hasta entonces. Algunas aplicaciones iniciales de la secuenciación en las muestras clínicas se enfocan en el descubrimiento de nuevos virus, incluidos los patógenos emergentes como el virus del Nilo occidental, el coronavirus del SARS y el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV, Middle East respiratory syndrome coronavirus) que causa enfermedades respiratorias graves en adultos sanos, así como los virus causantes de una miríada de padecimientos más, desde fiebres hemorrágicas tropicales hasta diarrea en recién nacidos. En fecha más reciente, el ensamble metagenómico se amplió con éxito al descubrimiento de patógenos bacterianos. Los investigadores identificaron una nueva especie bacteriana relacionada con “colitis en cordón”, una forma rara de colitis con cultivos negativos que responde a los antibióticos y se desarrolla en receptores de células madre de sangre de cordón umbilical, mediante la secuenciación de muestras de biopsia colónica de pacientes afectados y grupo testigo. Una sola especie dominante surgió del ensamble metagenómico de los pacientes que estaba ausente en las muestras del grupo testigo. La presencia de esta especie se confirmó mediante PCR e hibridación in situ con fluorescencia en las muestras de tejido primario. Con base en su similitud con otras especies conocidas, el organismo se denominó Bradyrhizobium enterica, una especie nueva de un género que había sido difícil de cultivar y por tanto, habría sido difícil de identificar por otros medios. La correlación con la causa todavía no está confirmada, por lo que se requieren esfuerzos adicionales para establecer este vínculo. Parece que conforme la secuenciación metagenómica y las técnicas de ensamble se vuelvan más robustas, esta tecnología permitirá identificar microorganismos relacionados con enfermedades de causa desconocida. Los métodos convencionales ya han vinculado de manera inesperada muchos trastornos con agentes infecciosos específicos, como los cánceres cervicouterino y bucofaríngeo con el virus del papiloma humano, el sarcoma de Kaposi con el virus herpes humano 8 y ciertos linfomas con el virus Epstein-Barr. Las técnicas de secuenciación ofrecen sensibilidad y especificidad sin precedentes para la identificación de secuencias de ácido nucleico ajenas que podrían sugerir otros trastornos (desde tumores malignos hasta trastornos inflamatorios, fiebres inexplicables y otros síndromes clínicos) relacionados con organismos, ya sean virus, bacterias o parásitos. Conforme crecen los descubrimientos derivados de la secuenciación, es posible que se encuentren microbios relacionados con enfermedades que no se habían considerado infecciosas. Los estudios de la flora intestinal en 773 Muestra clínica Extracción de DNA DNA hospedador +/< microbiano Secuenciación de alto rendimiento Lecturas mezcladas Asignación taxonómica de lecturas microbio 1 microbio 2 ...CCTAAGGGCTCCAGA + microbio “nuevo” comparación filogenética con genomas conocidos CTCCAGAGTTCAGTC... + ... ...CCTAAGGGCTCCAGAGTTCAGTC... ensamble nuevo de hospelecturas no mapeadas no mapeado dador lecturas alineadas fragmentos de genoma (“contigs”) FIGURA 1463. Flujo de trabajo del ensamble metagenómico para descubrimiento de patógenos. El DNA se aísla de una muestra de interés (p. ej., tejido, líquido corporal) que contiene una mezcla de DNA del hospedador y ácidos nucleicos de los microbios coexistentes, ya sean comensales o patógenos. Se obtiene la secuencia de todo el DNA (y RNA si se agrega un paso de transcripción inversa), con lo que se obtiene una mezcla de fragmentos de secuencia de DNA (“lecturas”) de los organismos presentes. Estas lecturas se ajustan con los genomas de referencia existentes para el hospedador y los microbios conocidos, lo que deja las lecturas que no se alinean (“mapean”) con ninguna secuencia conocida. Estas lecturas no localizadas en un mapa se ensamblan por medios computacionales en los fragmentos contiguos más largos de DNA posible (“contig”), que representan fragmentos de los genomas no secuenciados antes. Tales fragmentos de genoma (contigs) se mapean contra un árbol filogenético según su secuencia. Algunos pueden representar organismos conocidos, pero que no se habían secuenciado antes, mientras que otros representan especies nuevas. (Figura preparada con información valiosa del Dr. Ami S. Bhatt, comunicación personal.) Genómica y la enfermedad infecciosa RESISTENCIA ANTIBIÓTICA Hoy en día, la resistencia antibiótica de las bacterias y hongos se determina mediante el aislamiento de una sola colonia de una muestra clínica cultivada para probar su crecimiento en presencia de un fármaco. La necesidad de varios pasos de crecimiento con estas pruebas convencionales tiene varias consecuencias. Primera, sólo pueden procesarse los patógenos cultivables. Segunda, este proceso requiere una infraestructura considerable para mantener el ambiente estéril necesario para los cultivos de diversos organismos. Por último y quizá lo más importante, incluso los organismos de crecimiento más rápido necesitan uno o dos días de procesamiento para su identificación, y dos a tres días más para la determinación de su susceptibilidad antibiótica. Los microorganismos de crecimiento más lento tardan aún más: deben pasar semanas para poder identificar el fenotipo de crecimiento de una cepa de M. tuberculosis resistente a fármacos. Dada la urgencia clínica de iniciar pronto el tratamiento efectivo de una enfermedad grave, este retraso inherente en la determinación de la susceptibilidad tiene implicaciones evidentes para el uso empírico de antibióticos; a menudo deben elegirse fármacos de amplio espectro en situaciones en las que más tarde se demuestra habrían sido eficaces fármacos con espectro más estrecho, incluso que no se requerían antibióticos (infecciones virales). Con esta estrategia, la elección empírica puede ser incorrecta, a menudo con consecuencias devastadoras. La identificación en tiempo real del organismo infectante y la información sobre su perfil de susceptibilidad guiarían el tratamiento inicial y apoyarían el uso prudente de antibióticos, lo que en el caso ideal mejoraría los resultados del paciente al tiempo que se ayuda en la lucha siempre creciente contra la resistencia antimicrobiana al reservar los fármacos de amplio espectro para casos en los que en realidad se necesitan. El diagnóstico molecular y la secuenciación ofrecen una forma de acelerar la detección del perfil de susceptibilidad antibiótica de un patógeno. Si puede identificarse un genotipo que confiere resistencia, este genotipo puede ser el blanco de la detección molecular. En la enfermedad infecciosa, esta estrategia ha tenido los mejores resultados con el VIH (fig. 1462A). (En una aplicación paralela del análisis genómico, la detección molecular de ciertos determinantes de resistencia en tumores malignos empieza a permitir la selección informada de la quimioterapia.) La secuenciación extensa de cepas de VIH y las correlaciones entre los genotipos virales y la resistencia fenotípica permitieron conocer la mayoría de las mutaciones en los genes clave de VIH, como la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa, que confieren resistencia a los antirretrovirales dirigidos contra esas proteínas. Por ejemplo, la sustitución del gen para un solo aminoácido K103N de la transcriptasa inversa de VIH predice la resistencia contra efavirenz, un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleosídico de primera línea, por lo que su detección indica al clínico que debe elegir otro fármaco. Los efectos de estas mutaciones frecuentes en la susceptibilidad del VIH a varios fármacos, y en las condiciones del virus, se registran en las bases de datos disponibles al público. Por tanto, ahora se usan los genotipos de manera habitual para predecir la resistencia farmacológica de VIH, ya que las pruebas de resistencia fenotípica son mucho más complejas que la secuenciación dirigida. En realidad, las recomendaciones actuales en Estados Unidos son obtener la secuencia del virus de la sangre del paciente antes de iniciar el tratamiento antirretroviral, que luego se ajusta al fenotipo de resistencia anticipado. Conforme se introducen nuevos tratamientos enfocados, es probable que esta estrategia basada en la secuenciación dirigida para la resistencia farmacológica sea importante en otras infecciones virales (p. ej., hepatitis C). Por varias razones, el desafío de predecir la susceptibilidad antibiótica a partir del genotipo todavía no se resuelve en las bacterias tanto como para el VIH. En general, las bacterias han desarrollado diversos mecanismos de resistencia a la mayoría de los antibióticos; por tanto, la tarea no puede reducirse a buscar una sola lesión, blanco o mecanismo genético. Por ejemplo, se conocen al menos cinco modos de resistencia a las fluoroquinolonas: reducción de su ingreso, aumento de su salida, mutación del sitio de acción, modificación del fármaco y protección de los sitios de acción mediante la expresión de otra proteína. Además, se carece de un compendio integral de los elementos genéticos que confieren resistencia y surgen nuevos mecanismos y genes con regularidad ante el despliegue antibiótico. Como el genoma de las bacterias es mucho más complejo que el de los virus, con miles de genes en sus cromosomas y la capacidad de adquirir muchos más mediante transferencia génica horizontal de plásmidos y ele- CAPÍTULO 146 animales de laboratorio, incluso en seres humanos, ya empiezan a sugerir una relación entre la composición microbiana y varios aspectos de la salud metabólica y cardiovascular. Los mejores métodos para detección de patógenos continuarán los descubrimientos de relaciones inesperadas entre microbios y enfermedades, pero la mera presencia de un microorganismo no establece la causalidad. Por fortuna, una vez que la secuenciación metagenómica relativamente laboriosa con gran ayuda computacional y la tarea de ensamble identifican un patógeno, la detección puede facilitarse con métodos enfocados, como la PCR o la hibridación, que son mucho más directos y escalables. Esta capacidad debe facilitar la investigación cuidadosa adicional que se necesitará para avanzar más allá de una correlación y establecer una inferencia causal. 774 PARTE 8 Enfermedades infecciosas mentos genéticos móviles dentro e incluso entre especies, la tarea de no sólo definir en un plano genético todos los mecanismos actuales sino también de predecir los futuros resulta abrumadora, quizá imposible. A pesar de estas dificultades, en unos cuantos casos en los que se conoce bien la base genotípica de la resistencia, ya se introdujeron pruebas genotípicas de resistencia antibiótica en la práctica clínica. Un ejemplo importante es la detección de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus). S. aureus es uno de los patógenos bacterianos más frecuentes y graves en los seres humanos, sobre todo en instituciones de salud. La resistencia a la meticilina, el antibiótico antiestafilocócico más eficaz, se ha vuelto muy frecuente, incluso en las cepas adquiridas en la comunidad. La alternativa a la meticilina, la vancomicina, es eficaz contra MRSA, pero es inferior que la meticilina contra S. aureus susceptible a meticilina (MSSA). El análisis de los aislados clínicos de MRSA demostró que la base molecular de la resistencia a la meticilina en todos los casos se debe a la expresión de una proteína alternativa para unión con penicilina (PBP2A) codificada por el gen mecA, que se encuentra en un elemento genético transferible llamado mec. Este casete móvil se diseminó con rapidez en la población de S. aureus mediante transferencia génica horizontal y selección por el uso diseminado de antibióticos. Como la resistencia siempre se debe a la presencia del casete mec, MRSA es susceptible a la detección molecular. En años recientes, la U.S. FDA aprobó una prueba PCR para detectar la presencia del casete mec, lo que ahorra horas o días en comparación con los métodos estándar basados en cultivos. Hay otros métodos diagnósticos moleculares que se usan para la evaluación de la resistencia antibiótica bacteriana. Los enterococos resistentes a vancomicina (VRE, vancomycin-resistant enterococci) tienen uno de varios genes van causantes de resistencia a este importante antibiótico que altera el mecanismo para formar enlaces cruzados en la pared celular que inhibe la vancomicina. La detección de uno de estos genes mediante PCR indica resistencia. La identificación de dos plásmidos codificantes de carbamapenemasa (NDM-1 y KPC), causantes de un porcentaje significativo de la resistencia al carbapenem (aunque no todos los casos) condujo al desarrollo de una prueba de PCR múltiple para detectar estos elementos de resistencia relevantes. Como los carbapenémicos son antibióticos de amplio espectro, a menudo se reservan para bacterias resistentes a múltiples fármacos (en particular bacilos entéricos gramnegativos) y muchas veces se usan como antibióticos de último recurso, la aparición de resistencia y el aumento subsiguiente en la prevalencia de ésta ha causado una preocupación considerable. Por tanto, aunque existen otros mecanismos de resistencia al carbapenem, se desarrolló una prueba de PCR rápida para los dos plásmidos que codifican estas dos carbapenemasas a fin de ayudar en el diagnóstico y los esfuerzos para controlar la infección. Existen trabajos en proceso para extender esta prueba PCR múltiple a otras carbapenemasas transmitidas por plásmidos y hacerla más completa. La capacidad y aplicación de las pruebas de genética molecular no se limitan a instituciones con recursos abundantes. Con la carga creciente de tuberculosis resistente a fármacos en los países en vías de desarrollo, ya se creó una prueba diagnóstica molecular para detectar la tuberculosis resistente a rifampicina. La base genética de la resistencia a la rifampicina se definió mediante secuenciación dirigida: casi todas las cepas de M. tuberculosis resistentes a rifampicina tienen mutaciones en la molécula donde actúa la rifampicina, la RNA polimerasa. En fecha reciente se desarrolló un análisis por PCR que permite detectar tanto al organismo M. tuberculosis como un alelo resistente a rifampicina de la RNA polimerasa en muestras clínicas. Como la resistencia a la rifampicina a menudo acompaña a la resistencia a otros antibióticos, esta prueba sugiere la posible presencia de M. tuberculosis resistente a múltiples fármacos en unas horas, en lugar de semanas. A pesar de las diferencias en la complejidad relativa del genoma, la detección genotípica de resistencia del VIH a los antirretrovirales ofrece un marco para ampliar las pruebas de genotipificación a la resistencia antibiótica no viral. Conforme la secuenciación del genoma completo de los patógenos se vuelve cada vez más factible y menos costosa (fig. 146-1), se inician esfuerzos significativos para completar la secuenciación de cientos a miles de aislados sensibles y resistentes a antibióticos de un patógeno determinado para alcanzar una definición más integral de los elementos genéticos que confieren resistencia. En paralelo con el avance en las tecnologías de secuenciación, serán necesarios el progreso en las técnicas computacionales, bioinformática, estadística y almacenamiento de datos, así como experimentos confirmatorios de las hipótesis para avanzar hacia el objetivo ambiguo de un compendio completo de determinantes de la resistencia antibiótica. El compartimiento y el acervo cuidadoso de la nueva información de secuencias serán cruciales. Sin importar con qué minuciosidad y cuidado se conserve esta base de datos de genotipos, la historia sugiere que el catálogo de la resistencia de los patógenos no virales, con surgimiento constante de nuevos mecanismos, será difícil en el mejor de los casos. Incluso la identificación y catalogación de las mutaciones de resistencia actuales es un prospecto abrumador: los genomas no virales son mucho más grandes que los virales y su abundancia y diversidad son tales que a menudo existen cientos a miles de diferencias genéticas entre los aislados clínicos, de los cuales quizá sólo uno cause resistencia. Por ejemplo, el aumento en la resistencia a la artemisinina, uno de los nuevos fármacos más eficaces contra el paludismo, dio lugar a enormes esfuerzos para identificar la base de esta resistencia. Aunque los estudios identificaron indicios alentadores, no se ha descubierto un mecanismo claro; en realidad, es probable que un solo cambio genético no explique del todo la resistencia. En particular con los mecanismos de resistencia múltiples para un antibiótico determinado, junto con la presión evolutiva constante en el desarrollo y adquisición de nuevos modos de resistencia, es probable que una estrategia genotípica para diagnosticar la resistencia antibiótica sea imperfecta. Ya se ha observado la acumulación de modos nuevos o inesperados de resistencia por la presión evolutiva que ejerce el uso clínico diseminado de antibióticos. Incluso para el MRSA, quizá el caso mejor estudiado de resistencia antibiótica y un modelo de sencillez relativa con un solo determinante de resistencia monogénico conocido (mecA), la estrategia para detectar resistencia basada en el genotipo resultó defectuosa. Una limitación fue la devolución de la prueba comercial inicial para detección de resistencia genotípica que se difundió para la identificación del MRSA. Surgió un aislado clínico de S. aureus en Bélgica que expresaba una variante del casete mec no detectada con los cebadores de la prueba por PCR. Se agregaron nuevos cebadores para detectar esta nueva variante y la prueba se aprobó de nuevo para su uso. En fecha reciente se encontró un gen aún más divergente, pero con función análoga, llamado mecC que confiere resistencia a la meticilina, pero evade la detección por PCR en esta prueba. Esta serie de eventos ejemplifica la necesidad de vigilancia continua de cualquier prueba genotípica de resistencia. Una segunda limitación es que puede haber una contradicción entre la resistencia genotípica y fenotípica de resistencia. Hasta 5% de las cepas MSSA tiene una copia del gen mecA que no es funcional o no se expresa. Por tanto, la identificación errónea de estas cepas como MRSA en la detección genotípica derivaría en la administración del antibiótico inferior vancomicina, y no el uso de un lactámico β, que es el tratamiento preferido. Estos ejemplos ilustran uno de los principales desafíos de ir más allá de las pruebas basadas en el crecimiento: el genotipo es sólo un sustituto del fenotipo de resistencia que aporta información para atender al paciente. Una alternativa en desarrollo intenta salvar las limitaciones de las pruebas de resistencia genotípica al regresar a una técnica fenotípica, aunque una informada por métodos genómicos: los perfiles de transcripción sirven como una firma fenotípica rápida de la respuesta a antibióticos. Como las células que mueren tienen una transcripción distinta a las células que van a sobrevivir, las bacterias susceptibles tienen perfiles de transcripción distintos después de la exposición al antibiótico, diferentes a los perfiles de las cepas resistentes, sin importar el mecanismo de resistencia. Estas diferencias pueden medirse y como la transcripción es una de las respuestas más rápidas a la tensión fisiológica (minutos a horas), puede usarse para determinar si las células son resistentes o susceptibles en mucho menos tiempo del que se ocuparía en esperar el crecimiento en presencia de los antibióticos (días). Como el DNA, el RNA puede detectarse con facilidad mediante reglas predecibles que controlan el emparejamiento de bases a través de métodos de amplificación o hibridación. Los cambios en un conjunto bien seleccionado de transcritos constituyen una firma de expresión que puede representar la respuesta celular total al antibiótico sin que se requiera la caracterización del transcriptoma completo. Los estudios preliminares para probar el concepto sugieren que esta estrategia puede identificar la susceptibilidad antibiótica con base en el fenotipo transcripcional de manera mucho más rápida que con pruebas basadas en el crecimiento. Debido a su sensibilidad para detectar incluso fragmentos raros de ácido nucleico, ahora la secuenciación permite estudios con una profundidad sin precedentes sobre poblaciones complejas de células y tejidos. El poder de esta profundidad y sensibilidad se aplica no sólo a la detección de patógenos raros nuevos en un mar de señales del hospedador, sino también a la identificación de las subpoblaciones de patógenos heterogéneas en un solo hospedador que podrían diferir en perfiles de resistencia farmacológica o en determinantes patogénicos, por ejemplo. Se necesitan estudios que aclaren la relevancia clínica de estas subpoblaciones variables, ahora que la secuenciación profunda permite alcanzar niveles nuevos de detalles sobre los miembros mayoritarios y minoritarios de esta población. La genómica puede influir en el tratamiento de las enfermedades infecciosas de dos formas. Al transformar la velocidad con la que se obtiene información diagnóstica o el tipo de información diagnóstica que puede obtenerse, lo cual puede influir en la toma de decisiones terapéuticas. Por otra parte, al abrir nuevas vías para comprender la patogenia, contar con nuevas formas para detener una infección y delinear nuevas estrategias para descubrir antibióticos, facilita el desarrollo de nuevos fármacos. DIAGNÓSTICO GENÓMICO COMO INFORMACIÓN PARA LA TERAPÉUTICA Los esfuerzos para descubrir antibióticos van en descenso, menos compuestos nuevos están en proceso y menos aún llegan al mercado. Este fenómeno se debe en parte a la falta de incentivos económicos para el sector privado, pero también es atribuible a las enormes dificultades que implican el descubrimiento y desarrollo de los antibióticos. Por razones obvias GENÓMICA EN EL DESARROLLO DE FÁRMACOS Y VACUNAS Las tecnologías genómicas ya produjeron un cambio drástico en la investigación sobre las interacciones entre hospedador y patógeno, el objetivo es influir cada vez más en el proceso de descubrimiento y desarrollo terapéuticos. La secuenciación ofrece varias posibles vías para el descubrimiento terapéutico antimicrobiano. Primero, los métodos moleculares a escala genómica allanaron el camino para la identificación integral de todos los genes esenciales codificados en el genoma de un patógeno, con la identificación sistemática consecuente de todas las posibles vulnerabilidades del patógeno que pudieran ser blancos terapéuticos. Segundo, el perfil de transcripción puede ofrecer información sobre los mecanismos de acción de los fármacos prospectos derivados de las detecciones. Por ejemplo, la firma transcripcional de los agentes que alteran la pared celular (p. ej., lactámicos β) es distinta de la de los que dañan el DNA (p. ej., fluoroquinolonas) o los inhibidores de la síntesis proteínica (p. ej., aminoglucósidos). Por tanto, el análisis transcripcional de la respuesta de un patógeno a un nuevo antibiótico puede sugerir un mecanismo de acción o marcar compuestos para su priorización debido a una actividad potencialmente nueva. En una estrategia genómica alternativa para determinar los mecanismos de acción se ha usado la interferencia del RNA seguida por secuenciación dirigida para identificar los genes necesarios para la eficacia de fármacos contra tripanosomas. Este método proporcionó nueva información sobre el mecanismo de acción de los fármacos que se han usado por décadas para la tripanosomosis africana humana. Tercero, la secuenciación permite identificar con facilidad las regiones más conservadas de los genomas de un patógeno y los productos génicos correspondientes; esta información es valiosa para estrechar los antígenos prospectos para desarrollar vacunas. Estas proteínas superficiales pueden expresarse de manera recombinante y se valoran para conocer su capacidad para inducir una respuesta serológica e inmunidad protectora. Este proceso, llamado vacunología inversa, ha sido muy útil para los patógenos difíciles de cultivar o poco inmunógenos, como ocurrió con el desarrollo de una vacuna para Neisseria meningitidis serogrupo B. El análisis del contenido génico a gran escala a partir de la secuenciación o el perfil de secuenciación permite avanzar en nuevas direcciones de la investigación que aporten información nueva sobre la interrelación del patógeno y el hospedador durante la infección o la colonización. Un objetivo 775 Genómica y la enfermedad infecciosa TERAPÉUTICA relacionadas con el mercado, casi todos los esfuerzos se han enfocado en los antibióticos de amplio espectro; el desarrollo de un compuesto con acción contra un amplio grupo de organismos (o sea, más divergentes entre sí de lo que el ser humano lo es de la amiba) es mucho más difícil que el desarrollo de un compuesto diseñado para afectar a una sola especie bacteriana. No obstante, hasta ahora el concepto de los antibióticos de espectro estrecho se ha rechazado por la falta de información diagnóstica temprana que guíe la selección de tales fármacos. Por tanto, un diagnóstico temprano que aporte información sobre la susceptibilidad diagnóstica que guíe la selección del antibiótico en tiempo real puede modificar y simplificar las estrategias antibióticas al permitir que el paradigma se aleje de los fármacos de amplio espectro y se aproxime a los de espectro estrecho. Está claro que este cambio en el paradigma tendría más implicaciones en el incremento actual de la resistencia antibiótica. En otro paradigma diagnóstico con capacidad para influir en las intervenciones terapéuticas, la genómica abre nuevos caminos para comprender mejor no sólo las distintas susceptibilidades del hospedador a la infección, sino también las respuestas diferentes de los hospedadores al tratamiento. En cierto sentido, la promesa de la “medicina personalizada” ha sido una posible panacea. Algunos signos apuntan al logro de este objetivo. Por ejemplo, desde hace tiempo se debate sobre la participación de los glucocorticoides en la meningitis tuberculosa. En fecha reciente se descubrió que los polimorfismos en el locus genético humano LTA4H, que codifica una enzima modificadora del leucotrieno, modulan la respuesta inflamatoria a la tuberculosis. Los pacientes con meningitis tuberculosa homocigotos para el alelo proinflamatorio LTA4H obtenían un mayor beneficio del tratamiento glucocorticoide adjunto, mientras que los sujetos homocigotos para el alelo antiinflamatorio tenían un efecto adverso con el tratamiento esteroide. Este adjunto antiinflamatorio se convirtió en estándar de tratamiento en la meningitis tuberculosa, pero este estudio sugiere que quizá sólo un subgrupo de pacientes se beneficia y además sugiere un recurso genético para la identificación prospectiva de este subgrupo. Por tanto, es posible que al final, las pruebas genómicas diagnósticas aporten información para el diagnóstico, pronóstico y decisiones terapéuticas al revelar el potencial patógeno del microbio y detectar las respuestas del hospedador a la infección y al tratamiento. CAPÍTULO 146 DIAGNÓSTICO BASADO EN EL HOSPEDADOR Mientras el diagnóstico basado en el patógeno se mantiene como la base para diagnosticar la infección, desde hace tiempo las pruebas serológicas han sido la base de una estrategia para diagnosticar la infección mediante la medición de las respuestas del hospedador. También en este campo se explora la aplicación de la genómica para mejorar tal estrategia, dadas las limitaciones ya descritas de las pruebas serológicas. En lugar de usar las respuestas de anticuerpos como un biomarcador retrospectivo de infección, los esfuerzos recientes se enfocan en el análisis transcriptómico de la respuesta del hospedador como nueva dirección con implicaciones diagnósticas para la enfermedad humana. Por ejemplo, las pruebas diagnósticas basadas en el patógeno para distinguir entre la tuberculosis activa y la latente han tenido resultados elusivos, pero el trabajo reciente muestra que el perfil de transcripción de los leucocitos circulantes tiene un patrón de expresión diferencial de casi 400 transcritos que distinguen la tuberculosis activa de la latente; este patrón de expresión se debe en parte a los cambios en los genes inducibles por interferón en el linaje mieloide. En un grupo validado, esta firma transcripcional permitió distinguir a los pacientes con enfermedad activa de aquellos con enfermedad latente; distinguir la tuberculosis de otros estados inflamatorios o infecciones pulmonares, y seguir las respuestas al tratamiento después de sólo dos semanas, con normalización de la expresión hasta ser semejante a la de pacientes sin enfermedad activa luego de seis meses de tratamiento eficaz. Esta prueba podría tener una función importante, no sólo en el tratamiento de pacientes sino también como marcador de la eficacia en estudios clínicos de nuevos fármacos. De igual manera, otros investigadores intentan identificar firmas transcripcionales del hospedador en las células sanguíneas circulantes distintivas de la infección por influenza A para distinguirla de las infecciones respiratorias superiores por otros virus o bacterias. Estas firmas también variaron según la fase de la infección y fueron prometedoras para distinguir a los sujetos expuestos que desarrollarán síntomas de los que permanecerán asintomáticos. Tales resultados sugieren que el conocimiento del perfil de la dinámica transcripcional del hospedador podría aumentar la información obtenida de los estudios de patógenos, tanto para mejorar el diagnóstico como para vigilar la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. En esta era de estudios de relación con el genoma entero e intentos para avanzar hacia la medicina personalizada, las técnicas genómicas también se aplican a la identificación de loci genéticos en el hospedador y factores que contribuyen a la susceptibilidad de la infección. Estos loci se han sometido a una estricta selección entre poblaciones en las que la enfermedad es endémica. Al identificar los alelos genéticos beneficiosos entre personas que sobreviven en tales situaciones, se descubren marcadores de susceptibilidad o resistencia. Dichos marcadores pueden traducirse en pruebas diagnósticas para identificar a las personas susceptibles a fin de implementar intervenciones preventivas o profilácticas. Además, tales estudios pueden ofrecer información sobre los mecanismos patogénicos de la infección e informar sobre nuevos métodos de intervención terapéutica. Estas relaciones genéticas provechosas se identificaron mucho antes del advenimiento de la genómica, como en los efectos protectores del grupo sanguíneo Duffy negativo o las anormalidades heterocigóticas en la hemoglobina contra la infección por Plasmodium. Los métodos genómicos permiten hacer investigaciones más sistemáticas y extensas del hospedador, para identificar no sólo a personas con susceptibilidad a muchas enfermedades (p. ej., VIH, tuberculosis y cólera), sino también factores del hospedador que contribuyen y pronostican la gravedad de la enfermedad. 776 PARTE 8 Enfermedades infecciosas importante de esta investigación es sugerir nuevas alternativas terapéuticas que alteren esta interrelación en favor del hospedador. En realidad, una de las aplicaciones más inmediatas de la tecnología de secuenciación de la siguiente generación derivó de la simple caracterización de los patógenos humanos y cepas comensales o ambientales relacionadas para luego encontrar vínculos genómicos de la patogenia. Por ejemplo, como Escherichia coli varía desde una simple cepa no patógena adaptada al laboratorio (K-12) hasta un patógeno gastrointestinal enterohemorrágico productor de toxina shiga (O157:H7), tiene una diferencia de hasta 25% en el contenido génico, aunque la clasificación filogenética sea la misma. Aunque éste es un ejemplo extremo, no es un caso aislado. Algunos aislados de Enterococcus, notorios por su mayor incidencia de resistencia a antibióticos comunes como ampicilina, vancomicina y aminoglucósidos, también contienen material genético recién adquirido que conforma hasta 25% del genoma de los elementos genéticos móviles. Este hecho sugiere que la transferencia génica horizontal puede tener una función importante en la adaptación del organismo como patógeno hospitalario. Al estudiarla con más detenimiento se demostró que esta expansión genómica se relaciona con la pérdida de elementos regulatorios llamados CRISPR (clustered, regularly interspaced short palindromic repeats, repeticiones palindrómicas cortas regularmente intercaladas). La pérdida de elementos CRISPR, que protege al genoma bacteriano de la invasión de ciertos materiales genéticos ajenos, facilita la adquisición de elementos genéticos que confieren resistencia a los antibióticos. Aunque parece que la pérdida de esta regulación impone una desventaja competitiva en ambientes sin antibióticos, estas cepas resistentes a los fármacos proliferan incluso en presencia de los agentes antienterocócicos más útiles. Además de la información obtenida de la secuenciación del genoma, la extensión de los esfuerzos de secuenciación del transcriptoma completo sin sesgos (RNA-Seq) a las bacterias empieza a identificar RNA regulatorios no codificantes inesperados en muchas especies diversas. Aunque aún se desconocen las implicaciones funcionales de estos nuevos transcritos, la presencia de tales características, conservadas en muchas especies bacterianas, tiene importancia evolutiva y sugiere áreas para el estudio futuro y posibles vías terapéuticas. Por tanto, los estudios genómicos ya empiezan a transformar el conocimiento de la infección, aportan evidencia de factores de virulencia o toxinas y proporcionan información sobre la evolución constante de la patogenicidad y la resistencia a los fármacos. Un objetivo de estos estudios es identificar a los agentes terapéuticos que pueden alterar el proceso patogénico; hoy en día existe gran interés en el concepto teórico de fármacos que inhiban los factores de virulencia en lugar de matar al patógeno como una forma de intervenir en la infección. Además, conforme la secuenciación se vuelve cada vez más accesible y eficiente, se inician estudios a gran escala con poder estadístico sin precedente para relacionar los resultados clínicos con los genotipos del patógeno y el hospedador, y así revelar los puntos vulnerables en el proceso de la infección en los que pueda influirse. Aunque esto es sólo el principio, tales estudios apuntan a un futuro tentador en el que el médico cuente con factores predictivos genómicos del resultado de la infección y la respuesta terapéutica para guiar la toma de decisiones clínicas. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS Los estudios epidemiológicos de las enfermedades infecciosas tienen varios objetivos principales: identificar y caracterizar los brotes; describir el patrón y dinámica de una enfermedad infecciosa mientras se disemina en las poblaciones, e identificar las intervenciones que pueden limitar o reducir la carga de enfermedad. Un ejemplo paradigmático típico es el descubrimiento de John Snow sobre el origen del brote de cólera en Londres en 1854. Snow hizo un mapeo geográfico cuidadoso sobre los casos para establecer que la fuente probable del brote era el agua contaminada de la bomba de Broad Street y detuvo el brote al retirar la manivela de la bomba. Aunque esa intervención se hizo sin conocer el agente causal del cólera, los avances en la microbiología y la genómica ampliaron el alcance de la epidemiología, que ahora considera no sólo la enfermedad, sino también al patógeno, sus factores de virulencia y las relaciones complejas entre las poblaciones microbianas y del hospedador. Mediante el uso de herramientas genómicas novedosas, como la secuenciación de alto rendimiento, ya es posible describir con rapidez la diversidad de la población microbiana con una resolución mucho mayor, con discriminación entre los aislados que tienen diferencias en un solo nucleótido en todo el genoma; esto permite avanzar más allá de las técnicas previas que dependían de los fenotipos (como las pruebas de resistencia antibiótica) o marcadores genéticos (como la tipificación de una secuencia de múltiples loci). El desarrollo de métodos estadísticos basados en la genética molecular y la teoría evolutiva dio lugar a técnicas analíticas que traducen las descripciones de la diversidad y estructura de la población microbiana en información sobre el origen e historial de diseminación del patógeno. Al vincular la reconstrucción filogenética con datos epidemiológicos y demográficos, la epidemiología genómica proporciona la oportunidad de rastrear la transmisión de una persona a otra; inferir los patrones de transmisión de los patógenos y los elementos de la secuencia que generan los fenotipos de interés, y calcular la dinámica de transmisión de los brotes. CONOCIMIENTO DE LA TRANSMISIÓN DE UNA PERSONA A OTRA El uso de comparaciones de la secuenciación del genoma entero para inferir la transmisión entre personas e identificar la fuente de los brotes de patógenos ha sido útil para controlar infecciones en un hospital. Como se informa en un documento crucial en 2010, un estudio de MRSA en un hospital tailandés demostró que la secuenciación del genoma entero puede usarse para inferir la transmisión de un patógeno de un paciente a otro dentro de un hospital mediante la integración del análisis de la acumulación de mutaciones con el tiempo, con fechas y localizaciones de las infecciones dentro del hospital. Desde entonces se han informado múltiples casos en los que se usó la secuenciación del genoma entero para definir y generar las intervenciones enfocadas en interrumpir las cadenas de transmisión. En otro brote de MRSA en una unidad infantil de cuidados especiales en Cambridge, Reino Unido, la secuenciación del genoma entero amplió el análisis habitual para control de la infección, que depende de la tipificación de los organismos con base en su susceptibilidad antibiótica, a la secuenciación de los aislados de muestras clínicas. Esta estrategia permitió identificar el brote por una cepa de MRSA específica, por lo demás no reconocido, que se producía sobre el fondo del patrón usual de infecciones causadas por una población circulante diversa de cepas de MRSA. El análisis aportó evidencia de transmisión entre las madres dentro de la unidad de cuidados especiales infantiles y en la comunidad, y demostró la participación clave de la portación de MRSA en un solo profesional de la salud para la persistencia del brote. La eliminación de la colonización del profesional de salud terminó el brote. En otro ejemplo más, como respuesta a la observación de 18 casos de infección por Klebsiella pneumoniae productor de carbapenemasa durante seis meses en el National Institutes of Health Clinical Research Center, se usó la secuenciación de los aislados para discriminar entre las posibilidades de que estos casos representaran introducciones múltiples e independientes al sistema de salud o una sola introducción con transmisión subsiguiente. Con base en la red y el análisis filogenético de los datos genómicos y epidemiológicos, los autores reconstruyeron las relaciones probables entre los aislados de un paciente a otro y demostraron que la diseminación de la infección por Klebsiella resistente se debía en realidad a la transmisión intrahospitalaria de una sola cepa. El descubrimiento de fenómenos de transmisión inesperados mediante los estudios de epidemiología genómica motiva un cuestionamiento renovado de la ecología y modos de transmisión de los patógenos. Por ejemplo, el aumento en la prevalencia de infecciones con micobacterias no tuberculosas, incluida Mycobacterium abscessus, en pacientes con fibrosis quística (CF, cystic fibrosis) generó especulación sobre la posible participación de la transmisión entre pacientes en la comunidad con CF. Sin embargo, las técnicas de tipificación convencionales carecían de la resolución necesaria para definir con exactitud la estructura de la población, un componente crucial para inferir la transmisión. Los lineamientos pasados para controlar las infecciones descartaban la posibilidad de contraer micobacterias no tuberculosas en instituciones de salud, ya que no se había descrito evidencia sólida de tal transmisión. En un estudio con secuenciación del genoma entero de aislados de M. abscessus en pacientes con CF, una técnica analítica que utilizó la secuenciación del genoma, epidemiología y un modelo de Bayes permitió examinar la probabilidad de transmisión entre pacientes en un centro para CF. Los autores encontraron aislados casi idénticos en varios pacientes y observaron que estos aislados eran menos diversos que los de un solo individuo. Como no hay un vínculo epidemiológico claro que sitúe a los pacientes infectados en el mismo sitio al mismo tiempo, este hallazgo subraya la necesidad de explorar las ideas preexistentes de las condiciones necesarias para la transmisión y de reconsiderar los lineamientos para controlar la infección por M. abscessus. Estudios similares de otros patógenos (en especial los que infectan al ser humano y otros hospedadores animales, así como sus reservorios ambientales) aumentarán el conocimiento sobre la participación relativa y la importancia de las fuentes de infección, así como las formas de diseminación entre poblacio- RECONSTRUCCIÓN DE LOS ORÍGENES Y DINÁMICA DE LA DISEMINACIÓN DE PATÓGENOS Además de reconstruir las cadenas de transmisión de los brotes locales, los métodos epidemiológicos basados en la genómica proporcionan información sobre la diseminación geográfica y temporal de los patógenos a gran escala. Un ejemplo típico es el estudio del cólera, la enfermedad diarreica deshidratante causada por la infección con Vibrio cholerae. Al principio, el cólera se diseminó al mundo a partir del subcontinente indio en el siglo xix y desde entonces ha causado siete pandemias; la séptima continúa desde los años 1960. Una investigación sobre los patrones geográficos de la diseminación del cólera en la séptima pandemia utilizó secuencias del genoma de una recolección global de 154 cepas de V. cholerae, aisladas de 1957 a 2010. Esta investigación reveló que la séptima pandemia ha incluido tres oleadas superpuestas de diseminación desde India (fig. 146-4). Además, el análisis del genoma de un aislado de V. cholerae del brote de 2010 en Haití mostró que tenía una relación más cercana con los aislados del sur de Asia que con los aislados de la vecina Latinoamérica, resultado que apoyó la hipótesis de que el brote se debía al V. cholerae introducido a Haití mediante un viaje humano (probablemente de Nepal) y no de fuentes ambientales o geográficas más próximas. Un estudio subsiguiente que estableció la fecha del ancestro común más reciente de una población de PREDICCIÓN DEL POTENCIAL EPIDÉMICO La definición de la capacidad de transmisión de un patógeno es un paso crítico para el desarrollo de estrategias de vigilancia e intervención de salud pública, ya que esta información ayuda a predecir el potencial epidémico de un brote. La transmisibilidad puede calcularse por varios métodos, como la inferencia de la tasa de crecimiento de una epidemia junto con el tiempo de generación de una infección (el intervalo medio entre la infección del caso índice y de las personas infectadas por ese caso índice). La secuenciación del genoma y el análisis de una población bien muestreada proporcionan otro método para obtener parámetros epidemiológicos fundamentales similares. Una medida clave de la transmisibilidad es el número de reproducción básica (R0), definido como el número de infecciones secundarias generadas a partir de un solo caso infeccioso primario. Cuando el número de reproducción básica es >1 (R0 >1), el brote tiene potencial epidémico; cuando es <1 (R0 <1), el brote se extinguirá. Con base en las secuencias de muestras de gripe (influenza) obtenidas de pacientes infectados en la parte inicial de la pandemia de gripe H1N1 de 2009, mediante un análisis genómico poblacional se calculó que el número de reproducción básica era 1.2; esto se compara con estimaciones de 1.4 a 1.6 basadas en varios análisis epidemiológicos. Además, con la suposición de un modelo de reloj molecular, se usaron las secuencias de muestras de Oleada 1 Oleada 2 Oleada 3 FIGURA 1464. Eventos de transmisión inferidos a partir de la reconstrucción filogenética de 154 aislados de Vibrio cholerae de la séptima pandemia de cólera. Los intervalos de fechas representan el tiempo hasta el ancestro común más reciente de las cepas transmitidas de la fuente a sitios de destino, con base en un modelo de Bayes de la filogenia. (Reimpreso con autorización a partir de A Mutreja et al.: Evidence for several waves of global transmission in the seventh cholera pandemic. Nature 477;462, 2011.) 777 Genómica y la enfermedad infecciosa aislados de V. cholerae de Haití apoyó también la introducción de una fuente puntual en Nepal. Cada vez más investigaciones sobre la diseminación de muchos patógenos (que hasta ahora incluyen cepas de S. aureus, S. pneumoniae, Chlamydia, Salmonella, Shigella, E. coli, C. difficile, virus del Nilo occidental, virus de la rabia y virus del dengue) contribuyen al atlas creciente de mapas que describen rutas, patrones y momentos de diversificación y diseminación microbiana. Los avances en las tecnologías de secuenciación hacen posible los esfuerzos a gran escala, como el 100K Foodborne Pathogen Genome Project que busca determinar la secuencia de los genomas de 100 000 cepas de patógenos transmitidos por alimentos recolectados de fuentes que incluyen alimentos, ambiente y animales de granja. Estos estudios aportarán una gran cantidad de datos que pueden usarse para investigar la diversidad y los vínculos microbiológicos en distintos nichos y patrones de diseminación de un nicho a otro. La adopción cada vez mayor de la secuenciación del genoma en instituciones de atención y salud pública asegurará el crecimiento muy rápido del catálogo disponible de secuencias genómicas y datos epidemiológicos relacionados. La descripción más detallada de la diversidad microbiana, y de la dinámica de esa diversidad en el tiempo y a través de límites epidemiológicos y demográficos permitirá obtener cada vez más información sobre las relaciones entre las vías de transmisión y los patrones de diseminación histórica. CAPÍTULO 146 nes, lo cual permitirá establecer estrategias basadas en evidencia para la prevención e intervención. Conforme más estudios buscan definir con cuidado los orígenes y diseminación de agentes infecciosos bajo la perspectiva de la secuenciación del genoma entero, surgen preguntas fundamentales respecto al conocimiento de la infección en un solo individuo y el proceso de un solo evento de transmisión. Por ejemplo, es indispensable comprender mejor la diversidad de la población de un patógeno en un solo individuo infectado para interpretar la relación entre los aislados de distintos pacientes. Aunque usualmente se considera a las personas infectadas con una sola cepa bacteriana, un estudio reciente de secuenciación de múltiples colonias de S. aureus de un solo individuo mostró una “nube” de diversidad; este hallazgo genera varias preguntas que será importante responder conforme se desarrolle este campo: ¿cuál es la relevancia clínica de esta diversidad? ¿Cuáles son los procesos que generan y limitan la diversidad? ¿Qué grado de diversidad se transmite en distintas condiciones y vías de transmisión? ¿Cómo es que las respuestas a estas preguntas varían según el organismo infectante, tipo de infección, hospedador y respuesta al tratamiento? Los objetivos principales para las investigaciones futuras incluyen descripciones más completas de la diversidad, de la dinámica poblacional, de “cuellos de botella” en la transmisión y de las fuerzas que delinean e influyen en el crecimiento y diseminación de las poblaciones microbianas. 778 H1N1 junto con la información sobre cuándo y dónde se obtuvieron las muestras para calcular la fecha y sitio de origen de la pandemia, lo que aporta información sobre los orígenes y dinámica de la enfermedad. Como la magnitud e intensidad de la respuesta de salud pública se guían según el tamaño previsto de un brote, la capacidad de métodos genómicos para aclarar el origen de un patógeno y su potencial epidémico aumentan mucho la dimensión de las contribuciones de estos métodos a la epidemiología de las enfermedades infecciosas. PARTE 8 Enfermedades infecciosas INFORMACIÓN SOBRE LA EVOLUCIÓN DE UN PATÓGENO Aparte de describir la transmisión y la dinámica, la genómica de un patógeno puede aportar datos sobre la evolución de los microbios y la interacción de las presiones selectivas, el hospedador y las poblaciones de patógenos, lo que puede tener implicaciones para el desarrollo de vacunas y tratamientos. Desde la perspectiva clínica, este proceso es central para el desarrollo de resistencia antibiótica; el incremento de la patogenicidad o la aparición de nuevos rasgos de virulencia; la evasión de la inmunidad y eliminación del hospedador (lo que causa infección crónica), y la eficacia de una vacuna. Los genomas microbianos evolucionan por diversos mecanismos que incluyen mutación, duplicación, inserción, deleción, recombinación y transferencia horizontal de genes. Los virus segmentados (p. ej., virus de la gripe) pueden reordenar segmentos génicos dentro de las células infectadas. Por ejemplo, el virus de gripe A H1N1 de la pandemia de 2009 parece haberse generado mediante reordenamiento de varias cepas de gripes aviares, porcinas y humanas. Esta capacidad para la evolución de nuevas cepas pandémicas generó preocupación sobre la posible evolución a la transmisibilidad de cepas virulentas vinculadas con tasas de mortalidad elevadas, pero que aún no muestran una capacidad suficiente para infectar a los seres humanos. Por ejemplo, experimentos controversiales con el virus de gripe aviar H5N1 definieron cinco mutaciones que vuelven al virus transmisible, al menos en hurones, el modelo animal usado en la gripe humana. La evolución antigénica continua de la gripe estacional ofrece un ejemplo de cómo los estudios de la evolución de patógenos pueden influir en la vigilancia y el desarrollo de vacunas. Se requieren actualizaciones frecuentes a la vacuna anual de gripe para asegurar la protección contra las cepas dominantes. Estas actualizaciones se basan en la capacidad para anticipar qué poblaciones virales de un conjunto de virus circulantes diversos locales y mundiales predominarán en la estación venidera. Con este fin, los estudios sobre la dinámica del virus de gripe basados en la secuenciación aportaron información sobre la diseminación global de la gripe, con datos concretos sobre los patrones de diseminación que ayudan a aclarar los orígenes, surgimiento y circulación de cepas nuevas. Mediante el análisis de más de 1 000 aislados del virus de gripe A H3N2 en las temporadas de influenza 2002-2007, el sureste de Asia se identificó como el sitio usual del que se origina la diversidad y de donde se diseminan a todo el mundo. Estudios adicionales con recolecciones de aislados globales aportaron más información sobre la diversidad del virus circulante, mostraron que algunas cepas persisten y circulan fuera de Asia durante múltiples temporadas. Los estudios de epidemiología genómica no sólo pueden ayudar a guiar la selección y desarrollo de vacunas; también ayudan a rastrear lo que sucede con los patógenos que circulan en la población como respuesta a la vacunación. Al describir la evolución del patógeno bajo la presión selectiva de una población vacunada, tales estudios pueden tener una participación central en la vigilancia e identificación de determinantes de virulencia y quizá incluso ayuden a predecir la evolución futura del escape de la protección mediante la vacuna. La vacuna conjugada neumocócica heptavalente (PCV-7) se dirige contra los siete serotipos de S. pneumoniae causantes de la mayoría de los casos de enfermedad invasiva al momento de su introducción en 2000; desde entonces, PCV-7 ha reducido mucho la incidencia y mortalidad de la enfermedad neumocócica. El análisis genómico de la población de las secuencias de más de 600 aislados neumocócicos de Massachusetts de 2001 a 2007 mostró que los raros serotipos preexistentes no incluidos en la vacuna están sustituyendo a los serotipos de la vacuna, y que algunas cepas persistieron pese a la vacunación mediante la recombinación del locus de la cápsula, blanco de la vacuna, con un casete de genes de la cápsula de serotipos no incluidos en la vacuna. CONSIDERACIONES GLOBALES Aunque las tecnologías genómicas de vanguardia se implementan sobre todo en países desarrollados, su aplicación para las enfermedades infecciosas quizá ofrece el mayor impacto potencial en regiones menos desarrolladas, donde es mayor la carga de estas infecciones. Dicha globalización de la tecnología y sus extensiones ya comenzó en todas las áreas subrayadas en este capítulo; ha ocurrido mediante la aplicación de tecnologías avanzadas a las muestras obtenidas en países en desarrollo y mediante la adaptación e importación de tecnologías a las naciones en vías de desarrollo para implementarlas en el sitio conforme se vuelven accesibles en todo el mundo. La caracterización genómica de los patógenos causantes de enfermedades globales importantes, como la tuberculosis, paludismo, tripanosomosis y cólera ha aportado información para el diagnóstico, tratamiento y control de infecciones. Por ejemplo, la prueba basada en ácido nucleico para el diagnóstico rápido de la infección por M. tuberculosis y la detección de resistencia a la rifampicina está en proceso de valoración para implementarla en instituciones de campo en África y Asia, donde es muy prevalente la tuberculosis. La capacidad para diagnosticar la tuberculosis resistente a múltiples fármacos en horas, en lugar de semanas o meses, puede revolucionar el tratamiento y el control de esta enfermedad frecuente y devastadora. El rastreo genómico de alta resolución de la diseminación del cólera ha aportado datos sobre cuáles medidas de salud pública pueden ser más efectivas para controlar las epidemias locales. En general, la secuenciación ha disminuido su costo de manera exponencial con cada año que pasa. Como estas tecnologías tienen un efecto sinérgico con los esfuerzos para globalizar los recursos de tecnología de información, la implementación global de los métodos genómicos ofrece difundir los métodos más avanzados para el diagnóstico, tratamiento y rastreo de epidemias en las zonas que más necesitan estas capacidades. RESUMEN Al aclarar la información genética que codifica los procesos vitales más fundamentales, las tecnologías genómicas transforman muchos aspectos de la medicina. En las enfermedades infecciosas, los métodos como la secuenciación de siguiente generación y el análisis de expresión a escala genómica ofrecen información más profunda que antes sobre microbios individuales y comunidades microbianas. Esta información amplía el conocimiento de las interacciones de los microorganismos y comunidades entre sí, con el hospedador humano y con el ambiente. A pesar del progreso significativo y los abundantes datos genómicos disponibles hoy en día, las barreras tecnológicas y financieras todavía impiden la adopción generalizada de la secuenciación de patógenos a gran escala en instituciones clínicas, de salud pública e investigación. Conforme se generen aún más datos, se necesitarán innovaciones en el almacenamiento, desarrollo de herramientas bioinformáticas para manejar los datos, estandarización de métodos y entrenamiento de usuarios en instituciones de investigación y clínicas. Aún deben estudiarse la rentabilidad y aplicabilidad de la secuenciación del genoma entero, sobre todo en la clínica; además se requerirán estudios sobre el impacto de la secuenciación del genoma en los resultados del paciente para aclarar los contextos en los que estas nuevas tecnologías pueden hacer las mayores contribuciones al bienestar del paciente. Los esfuerzos continuos para salvar las limitaciones mediante la colaboración, enseñanza y reducción de obstáculos financieros deben aplaudirse y ampliarse. Con los avances en las tecnologías genómicas y análisis computacional, la capacidad para detectar, caracterizar, tratar, vigilar, evitar y controlar infecciones ha progresado con rapidez en los últimos años, y así seguirá, con la esperanza de que preceda una nueva era en la que el médico esté mejor equipado para combatir la infección y promover la salud humana. 147 Estudio del paciente febril con infección aguda Tamar F. Barlam, Dennis L. Kasper El médico que trata a una persona con fiebre y en fase aguda debe ser capaz de identificar las infecciones que exigen atención urgente. Si estas infecciones no se valoran y tratan de manera adecuada desde la primera consulta, se perderá la oportunidad de revertir un desenlace adverso. En este capítulo, se exponen las presentaciones clínicas y la atención de los pacientes en situaciones de urgencia por enfermedades infecciosas relativamente frecuentes. Estos trastornos infecciosos y sus tratamientos se revisan con mayor detalle en otros capítulos. ESTUDIO DEL PACIENTE Enfermedad febril aguda Antes de emprender la anamnesis y la exploración física, la valoración inmediata del aspecto general del sujeto aporta datos útiles. Cuando el médico es perceptivo, su impresión subjetiva de que el cuadro clínico corresponde a una septicemia o es tóxico suele ser exacta. La agitación o la ansiedad visible en un individuo febril puede presagiar una enfermedad muy grave. TRATAMIENTO PACIENTE CON ENFERMEDAD AGUDA En este tipo de paciente, la antibioticoterapia con bases empíricas es de máxima importancia y hay que administrarla sin retraso alguno. Cuando se elijan los antibióticos, es necesario tener en cuenta que las bacterias de origen extrahospitalario muestran mayor resistencia a antibióticos. En el cuadro 147-1, se incluyen los tratamientos empíricos de primera elección contra las infecciones expuestas en este capítulo. Además de la antibioticoterapia inmediata, algunas infecciones obligan a practicar maniobras quirúrgicas urgentes. Tan importante como la administración de antibióticos es la valoración neuroquirúrgica en busca de empiema subdural, las intervenciones quirúrgicas otorrinolaringológicas contra posible mucormicosis y la cirugía cardiotorácica en una persona en estado crítico con endocarditis aguda. En el caso de infecciones, como la fascitis necrosante y la mionecrosis por clostridios, la intervención quirúrgica rápida tiene prioridad sobre otras maniobras diagnósticas o terapéuticas. Los tratamientos complementarios pueden disminuir la morbilidad y la mortalidad e incluyen dexametasona contra la meningitis bacteriana; concentrado inmunoglobulínico intravenoso (IVIg, intravenous immunoglobulin) contra el TSS y fascitis necrosante causada por estreptoco- Estudio del paciente febril con infección aguda EXPLORACIÓN FÍSICA Se necesita efectuar una exploración física completa y prestar atención especial a algunas zonas a las que se concede escasa atención en las revisiones habituales. Asumen particular importancia la valoración del aspecto general y los signos vitales del paciente, la exploración de piel y tejidos blandos, así como la valoración neurológica. El aspecto del individuo puede ser de ansiedad y agitación o de letargo y apatía. Por lo regular hay fiebre, aunque los ancianos y los hospedadores inmunodeprimidos (p. ej., los sujetos urémicos o cirróticos o quienes reciben glucocorticoides o antiinflamatorios no esteroideos [NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs]) quizá no manifiesten fiebre a pesar de tener una infección subyacente grave. La medición de la presión arterial y de las frecuencias cardiaca y respiratoria permite conocer el grado de deterioro hemodinámico y metabólico. Es importante valorar las vías respiratorias para descartar el riesgo de obstrucción por una infección bucofaríngea invasora. El diagnóstico etiológico podría volverse evidente en el contexto de una exploración minuciosa de la piel (cap. 24). Normalmente se ob- PRUEBAS DIAGNÓSTICAS Después de la valoración clínica rápida, se obtiene a la brevedad posible material para el diagnóstico y se inicia antibioticoterapia y medidas de apoyo. Se puede extraer sangre en el momento de colocar el catéter intravenoso y antes de administrar los antibióticos (para cultivos; biometría hemática completa inicial con recuento diferencial; medición de electrólitos séricos, nitrógeno ureico sanguíneo, creatinina y glucosa en suero, y pruebas de función hepática). En caso de una posible endocarditis aguda, habrá que efectuar tres series de cultivos de sangre. Los pacientes con asplenia deben someterse a revisión de la capa leucocítica en busca de bacterias; estos pacientes pueden tener >106 microorganismos/mL de sangre (a diferencia de 104/ mL en pacientes con bazo intacto). Habrá que realizar frotis de sangre en los individuos con riesgo de presentar parasitosis graves, como paludismo o babesiosis (cap. 250e), para el diagnóstico y la cuantificación de la parasitemia. Los frotis sanguíneos también pueden confirmar el diagnóstico de ehrliquiosis y anaplasmosis. Es necesario extraer líquido cefalorraquídeo (LCR) antes de iniciar la antibioticoterapia en pacientes con posible meningitis. Signos como datos focales, depresión del estado mental o papiledema deben analizarse por medio de estudios de imágenes del encéfalo antes de punción lumbar, la cual, en tal situación, puede inducir hernia de las amígdalas cerebelosas. Es necesario administrar antibióticos antes de los estudios de imágenes, pero después de que se haya extraído sangre para cultivos. Si no se identifican microorganismos en los cultivos del LCR, los cultivos de la sangre permitirán confirmar el diagnóstico en 50 a 70% de los casos. Las técnicas de diagnóstico molecular (p. ej., pruebas de reacción en cadena de polimerasa para los genes 16S rRNA para patógenos de meningitis bacteriana) adquieren cada vez mayor importancia en el diagnóstico rápido de infecciones que ponen en riesgo la vida. Los abscesos focales obligan a la práctica inmediata de tomografía computarizada (CT, computed tomography) o imágenes por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) como parte de una valoración previa a la intervención quirúrgica. El uso de otros métodos diagnósticos, como cultivos de material de heridas o de raspado de las lesiones cutáneas, no debe retrasar el tratamiento, salvo unos minutos. Una vez concluida la valoración de urgencia, la realización de métodos diagnósticos y, si así conviene, la consulta con el cirujano (véase más adelante), se llevan a cabo otras pruebas de laboratorio. Pueden ser importantes estudios como radiografías apropiadas, tomografía axial computarizada, MRI, análisis general de orina, medición de la velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate) y ecocardiografía transtorácica o transesofágica. 779 CAPÍTULO 147 ANAMNESIS Los síntomas iniciales son a menudo inespecíficos. Hay que plantear preguntas detalladas sobre el comienzo y la duración de los síntomas y sobre sus cambios de intensidad o velocidad de evolución en el transcurso del tiempo. Los factores y padecimientos coexistentes del hospedador pueden aumentar el riesgo de infección por algunos microorganismos o desencadenar una evolución más fulminante de la habitual. Patologías que predisponen a infecciones específicas y a menudo agravan su intensidad son la insuficiencia del bazo, el alcoholismo con hepatopatía importante, el consumo de drogas intravenosas, la infección por VIH, la diabetes, las neoplasias malignas, el trasplante de órganos y la quimioterapia. Hay que preguntar a la persona por aquellos factores que ayuden a identificar el foco de una infección invasora, como la presencia de infecciones recientes de las vías respiratorias altas, gripe o varicela; traumatismos previos; destrucción de las barreras cutáneas por desgarros, quemaduras, piercing, intervenciones quirúrgicas o úlceras por decúbito; así como la presencia de cuerpos extraños, como taponamientos nasales después de rinoplastia, tampones o prótesis articulares. Los viajes, el contacto con mascotas u otros animales y las actividades que pueden originar exposición a garrapatas o mosquitos tal vez orienten hacia entidades diagnósticas que en otras situaciones no serían tomadas en consideración. Los alimentos consumidos en fecha reciente, el uso de fármacos, el contacto con sujetos enfermos en el ámbito social o laboral, los antecedentes de vacunaciones, los contactos sexuales recientes y los antecedentes menstruales pueden ser elementos importantes. La revisión de órganos y sistemas debe orientarse a identificar cualquier signo del sistema nervioso o alteración de la conciencia, los exantemas o las lesiones de la piel y el dolor focal espontáneo o a la palpación; también debe incluir una revisión general en busca de manifestaciones de las vías respiratorias, el tubo digestivo o el aparato genitourinario. servan petequias en la meningococemia o la fiebre exantemática de las Montañas Rocosas (RMSF, Rocky Mountain spotted fever; fig. 25e-16); la eritrodermia es común en el síndrome de choque tóxico (TSS, toxic shock syndrome) y la fiebre por fármacos. Tiene importancia crítica la exploración de tejidos blandos y músculos. Las zonas de eritema o color violáceo, edema y dolor a la palpación pueden indicar la presencia de fascitis necrosante, miositis o mionecrosis primaria. La exploración neurológica debe abarcar una valoración cuidadosa del estado mental en busca de signos tempranos de encefalopatía. También se busca rigidez de nuca o signos neurológicos focales. 780 CUADRO 1471 Tratamiento empírico en caso de urgencias por enfermedades infecciosas comunesa Síndrome clínico Posibles causas Septicemia sin un foco identificable Choque séptico Pseudomonas, bacilos intestinales gramnegativos, Staphylococcus y Streptococcus Septicemia sobreaguda después de esplenectomía Babesiosis Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis Babesia microti (Estados Unidos), B. divergens (Europa) Tratamiento Comentarios Véase capítulo(s) Vancomicina (15 mg/kg cada 12 h)b y además gentamicina (5 mg/kg/día) y además agregar piperacilina-tazobactam (3.375 g c/4 h) o cefepima (2 g c/8 h)c Ceftriaxona (2 g c/12 h) y además vancomicina (15 mg/kg c/12 h)b Ajustar el tratamiento una vez que se cuente con los datos de cultivo 172, 173, 186, 189, 325 Si se identifica una cepa sensible a un lactámico β, puede interrumpirse el uso de vancomicina 325 Clindamicina (600 mg c/8 h) y además quinina (650 mg c/8 h) La atovacuona y la azitromicina tienen la misma eficacia que la clindamicina y la quinina y ocasionan menos efectos secundarios Quizá sea prudente la administración de doxiciclina (100 mg dos veces al díac) para la infección coexistente posible con Borrelia burgdorferi o Anaplasma 246e, 249 Penicilina (4 mU c/4 h) o ceftriaxona (2 g c/12 h) doxiciclina (100 mg dos veces al día) Pensar en la sustitución de proteína C en la menin- 180 gococemia fulminante. La drotrecogina alfa (activada) ya no se produce Si se piensa en la posibilidad de meningococemia y 211 RMSF, utilizar ceftriaxona (2 g c/12 h) más doxiciclina (100 mg c/12 h) Si se diagnostica RMSF, la doxiciclina es el mejor fármaco probado Si se identifica una cepa sensible a lactámico β, se 171, 180, 182, 325 puede interrumpir el uso de vancomicina Septicemia con signos cutáneos Meningococemia N. meningitidis Fiebre exantemática de las Montañas Rocosas (RMSF) Rickettsia rickettsii Púrpura fulminante S. pneumoniae, H. influenzae, N. Ceftriaxona (2 g c/12 h) y meningitidis además Vancomicina (15 mg/kg c/12 h)b Streptococcus del grupo A, Vancomicina (15 mg/kg c/12 h)b y además Staphylococcus aureus clindamicina (600 mg c/8 h) Eritrodermia: síndrome de choque tóxico PARTE 8 Septicemia con signos en tejidos blandos Fascitis necrosante Streptococcus del grupo A, flora aeróbica y anaeróbica mixta, CA-MRSAe Enfermedades infecciosas Mionecrosis por clostridios Clostridium perfringens Infecciones del sistema nervioso Meningitis bacteriana S. pneumoniae, N. meningitidis Vancomicina (15 mg/kg c/12 h)b más clindamicina (600 mg c/8 h) y además gentamicina (5 mg/kg c/8 h) Penicilina (2 mU c/4 h) y además clindamicina (600 mg c/8 h) Ceftriaxona (2 g c/12 h) y además vancomicina (15 mg/kg c/12 h)b Si se aísla una cepa sensible a penicilina u oxacilina, tales fármacos son mejores que vancomicina (penicilina, 2 mU c/4 h; u oxacilina, 2 g c/4 h). Es importante desbridar el sitio de bacterias toxígenas; cabe utilizar concentrado inmunoglobulínico intravenoso en casos gravesd 172, 173 La valoración quirúrgica urgente es de máxima importancia. Se debe ajustar el tratamiento cuando se disponga de los datos del cultivo 156, 172, 173 La valoración quirúrgica urgente es de máxima importancia 179 Si se identifica una cepa sensible a un lactámico β, se puede interrumpir el uso de vancomicina. Si la persona es >50 años o tiene otra enfermedad concomitante, se agrega ampicilina (2 g c/4 h) para proteger contra Listeria La dexametasona (10 mg c/6 h por 4 días) mejora el pronóstico en adultos con meningitis (en particular la neumocócica) y enturbiamiento del LCR, positividad de la tinción de Gram en LCR o un recuento de leucocitos en LCR >1 000/mL Absceso cerebral e infec- Streptococcus y Staphylococcus; Vancomicina (15 mg/kg c/12 h)b y La valoración quirúrgica urgente es de máxima ciones intracraneales importancia. Si se aísla una cepa sensible a penianaerobios y bacilos gram- además supuradas cilina u oxacilina, los dos fármacos son mejores metronidazol (500 mg c/8 h) y negativos que la vancomicina (penicilina, 4 mU c/4 h; u además oxacilina, 2 g c/4 h) ceftriaxona (2 g c/12 h) Paludismo cerebral Plasmodium falciparum Artesunato (2.4 mg/kg IV a las 0, 12 y No administrar glucocorticoides. Usar quinidina si la quinina IV no está disponible. Durante el trata24 h; luego una vez al día)f miento con quinidina IV, deben vigilarse la preo sión arterial y la función cardiaca de forma contiquinina (dosis de carga IV de 20 mg nua y la glucemia de modo periódico sal/kg; luego 10 mg/kg c/8 h) Absceso epidural raquí- Staphylococcus; bacilos gram- Vancomicina (15 mg/kg c/12 h)b y La valoración quirúrgica es esencial. Si se aísla una deo cepa sensible a penicilina u oxacilina, los dos fárnegativos además macos son mejores que la vancomicina (peniciceftriaxona (2 g c/24 h) lina, 4 mU c/4 h; u oxacilina, 2 g c/4 h) Infecciones focales Endocarditis bacteriana Ajustar el tratamiento cuando se cuente con los S. aureus; estreptococos hemo- Ceftriaxona (2 g c/12 h) y además datos del cultivo. Es esencial la valoración quirúrlíticos β, grupos HACEK;g aguda vancomicina (15 mg/kg c/12 h)b gica. Neisseria, S. pneumoniae a 164 164 246e, 248 456 155 Estos regímenes empíricos incluyen protección contra patógenos grampositivos que son resistentes a los antibióticos betalactámicos. Deben tenerse en cuenta los patrones de resistencia local, que pueden modificar la necesidad de administrar vancomicina en forma empírica. b Puede considerarse la administración de una dosis de carga de vancomicina de 20 a 25 mg/kg en pacientes con enfermedad grave. c Los antibióticos betalactámicos pueden mostrar una farmacodinámica impredecible en casos de septicemia. Puede considerarse la infusión intravenosa por periodos prolongados o en forma continua. d No se ha calculado la dosis óptima del concentrado inmunoglobulínico intravenoso, pero la mediana de dosis en estudios de observación es de 2 g/kg de peso (dosis total que se administra durante uno a cinco días). e S. aureus extrahospitalario resistente a la meticilina. f En Estados Unidos, el artesunato se obtiene a través de los Centers for Disease Control and Prevention. En pacientes con paludismo grave, se aplica tratamiento antipalúdico parenteral con las dosis completas del primer fármaco recomendable disponible. g Especies de Haemophilus, especies de Aggregatibacter, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens y Kingella kingae. cos del grupo A. Las medidas terapéuticas complementarias casi siempre se utilizan en las primeras horas del tratamiento; sin embargo, hay que administrar dexametasona contra la meningitis bacteriana antes de aplicar la primera dosis de antibiótico o en el momento en que se proporciona. Los glucocorticoides también pueden ser nocivos y en ocasiones producen desenlaces más adversos, por ejemplo, cuando se administran en casos de paludismo encefálico o hepatitis viral. estadounidense Babesia microti; aquélla origina un síndrome febril con hemólisis, ictericia, hemoglobinemia e insuficiencia renal y presenta una tasa de mortalidad >40%. La babesiosis grave es especialmente frecuente en los hospedadores asplénicos, pero puede afectar a aquéllos con función esplénica normal, sobre todo a los >60 años de edad y sujetos con enfermedades inmunodepresoras subyacentes, como VIH o cáncer. Entre las complicaciones están las insuficiencias renal y respiratoria aguda, así como la DIC. CUADROS CLÍNICOS INICIALES ESPECÍFICOS Otros síndromes sépticos La tularemia (cap. 195) afecta diversas áreas de Estados Unidos, pero tiene mayor prevalencia en Arkansas, Dakota del Sur, Oklahoma y Missouri. La enfermedad se vincula con el contacto con conejos silvestres, garrapatas y tábanos. Puede transmitirse por picadura de artrópodos, la manipulación de cadáveres de animales infectados, consumo de agua y de alimentos contaminados o por inhalación. La forma tifoídica se acompaña, a veces, de choque séptico por microorganismos gramnegativos, con una tasa de mortalidad >30%, en especial en pacientes con otras enfermedades o trastornos que generan inmunodepresión. La peste es rara en Estados Unidos (cap. 196), pero se llega a observar principalmente tras el contacto con ardillas de la tierra, perros de las praderas o ardillas rayadas, pero es endémica en otras regiones del mundo; más de 90% de los casos ocurre en África. La modalidad séptica es en particular inusual y se acompaña de choque, falla de múltiples órganos y tiene una tasa de mortalidad de 30%. Hay que pensar en estas infecciones raras cuando el entorno epidemiológico es el apropiado. La tularemia (Francisella tularensis) y la peste (Yersinia pestis), junto con el ántrax (Bacillus anthracis), han sido considerados por los Centers for Disease Control and Prevention como microorganismos importantes que podrían utilizarse en actos intencionales de bioterrorismo (cap. 261e). Las infecciones que se exponen en seguida, según el cuadro clínico inicial frecuente, pueden tener consecuencias terribles a muy breve plazo y su identificación y tratamiento inmediatos pueden salvar la vida del enfermo. En el cuadro 147-1, se incluyen los regímenes terapéuticos empíricos recomendados. SEPTICEMIA SIN UN FOCO EVIDENTE DE INFECCIÓN PRIMARIA Estos pacientes muestran un pródromo breve de signos y síntomas inespecíficos que evoluciona con gran rapidez hacia la inestabilidad hemodinámica con hipotensión, taquicardia, taquipnea, disnea y alteraciones del estado mental. Un signo de mal pronóstico es la coagulación intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation) con manifestaciones clínicas de diátesis hemorrágica. Babesiosis (Véase también el cap. 249) El antecedente de un viaje reciente a áreas endémicas debe hacer pensar en la posibilidad de una infección por Babesia. Una a cuatro semanas después de la mordedura de una garrapata, la persona presenta escalofríos, fatiga, anorexia, mialgias, artralgias, falta de aire, náusea y cefaleas; a veces surgen equimosis, petequias o ambos tipos de lesiones. La garrapata que con mayor frecuencia transmite Babesia, Ixodes scapularis, también transmite Borrelia burgdorferi (el microorganismo de la enfermedad de Lyme) y Ehrlichia, con la posibilidad de coinfección, con lo cual el padecimiento se torna más grave. La infección por la especie europea Babesia divergens es fulminante más a menudo que la causada por la especie Meningococemia (Véase también el cap. 180) Se sabe que alrededor de 75% de los pacientes con infección bacteriémica por N. meningitidis tiene exantema. La meningococemia suele afectar a niños de corta edad (entre seis meses y cinco años de vida). En países subsaharianos de África, la alta prevalencia de meningococosis por serogrupo A ha sido una amenaza para la salud pública desde hace más de un siglo. Miles de personas mueren cada año en esa región, la cual se conoce con el nombre de “cinturón de meningitis” y, además, surgen grandes olas epidémicas cada ocho a 12 años. Los serogrupos W135 y X también son nuevos patógenos importantes en África. En Estados Unidos, se han observado casos esporádicos y brotes en centros de atención diurna, escuelas (desde las primarias hasta las universidades, en particular los alumnos de primer año de la universidad que viven en los campus) y en personas que viven en cuarteles militares. Los familiares que viven en la misma casa que los casos iniciales están expuestos a un riesgo 400 a 800 veces mayor de padecer la enfermedad que la población general. Los enfermos pueden tener fiebre, cefalea, náusea, vómito, mialgias, cambios del estado mental y meningismo. Sin embargo, la forma de evolución rápida del trastorno no siempre se acompaña de meningitis. El exantema inicial es de color rosa, que palidece a la presión, y maculopapular, que surge en tronco y extremidades, pero después se torna hemorrágico y forma petequias. Estas últimas surgen originalmente en tobillos, muñecas, axilas, superficies mucosas y conjuntiva palpebral y bulbar y se propagan después a extremidades pélvicas y tronco. En los puntos de presión surgen a veces cúmulos de petequias (como los observados después de inflar el manguito de un esfigmomanómetro). En la modalidad de evolución rápida de la meningococemia (10 a 20% de los casos), las petequias rápidamente se transforman en lesiones purpúricas (fig. 70-5) y las personas terminan por mostrar DIC, falla de múltiples órganos y estado de choque. Del grupo anterior, 50 a 60% de los pacientes fallece Estudio del paciente febril con infección aguda Infección sobreaguda en pacientes asplénicos (Véase también el cap. 325) Las personas sin función del bazo están en peligro de mostrar septicemia bacteriana sobreaguda. Los adultos asplénicos tienen una frecuencia de fallecimiento por septicemia 58 veces mayor que la población general. La mayor parte de las infecciones ocurre al parecer en los primeros 24 meses después de la esplenectomía, con una tasa de mortalidad ~50%, pero el incremento del riesgo persiste toda la vida. En la asplenia, las bacterias encapsuladas causan la mayor parte de las infecciones. Los adultos, que tienen una probabilidad más grande de haber generado anticuerpos contra tales microorganismos, están expuestos a menor riesgo que los niños. La infección más común es la causada por Streptococcus pneumoniae, que origina 50 a 70% de los casos, aunque también es alto el riesgo de infección por Haemophilus influenzae o Neisseria meningitidis. Se han descrito manifestaciones clínicas graves en infecciones por E. coli, S. aureus, estreptococos del grupo B, P. aeruginosa, Bordetella holmesii, Capnocytophaga, Babesia y Plasmodium. SEPTICEMIA CON MANIFESTACIONES CUTÁNEAS (Véase también el cap. 24) Los exantemas maculopapulares pueden ser la primera manifestación de la enfermedad meningocócica o por rickettsias, aunque por lo general se vinculan con infecciones clásicas o tradicionales. Los exantemas suelen ser de origen viral. La infección primaria por VIH suele surgir en forma de un exantema típicamente maculopapular y que afecta la parte superior del cuerpo, aunque puede propagarse a palmas de las manos y plantas de los pies. Por lo regular, hay fiebre y a veces linfadenomegalia, cefalea intensa, disfagia, diarrea, mialgias y artralgias. La identificación del síndrome permite evitar el contagio y emprender tratamiento y vigilancia oportunos. Los exantemas petequiales causados por virus se acompañan rara vez de hipotensión o de un trastorno tóxico general, aunque la excepción podría ser el sarampión muy grave. Los exantemas petequiales limitados a la distribución de la vena cava superior se asocian, en ocasiones excepcionales, con enfermedad grave. En otras situaciones, las petequias necesitan una atención más urgente. CAPÍTULO 147 Choque séptico (Véase también el cap. 325) Las personas con bacteriemia que origina un choque séptico quizá tengan un foco primario de infección (p. ej., neumonía, pielonefritis o colangitis) que no se identifica en un inicio. Los ancianos con otros padecimientos concomitantes, los hospedadores con deterioro por neoplasias malignas y neutropenia y quienes en fecha reciente se han sometido a una intervención quirúrgica u hospitalización están expuestos a mayor riesgo de sufrir desenlaces adversos. La bacteriemia por microorganismos gramnegativos, como Pseudomonas aeruginosa o Escherichia coli y por grampositivos, como Staphylococcus aureus, incluido S. aureus resistente a la meticilina (MRSA, methicillin resistant S. aureus) o estreptococos del grupo A puede manifestarse por hipotensión resistente al tratamiento y falla de múltiples órganos. Por lo regular, el tratamiento se empieza de modo empírico, con base en las manifestaciones iniciales (cap. 325) y patrones locales de resistencia bacteriana. Los resultados son peores cuando el tratamiento antimicrobiano se retrasa o cuando al final se demuestra que el patógeno causal no es susceptible al régimen inicial. Por tanto, se recomiendan los antimicrobianos de amplio espectro, los cuales deben iniciarse con rapidez, de preferencia en la primera hora después de la presentación. Deben valorarse los factores de riesgo de infección micótica, ya que se ha incrementado la incidencia de choque séptico micótico. Los biomarcadores como la proteína C reactiva y la procalcitonina no han demostrado ser confiables para establecer el diagnóstico, pero cuando se miden después, pueden facilitar la disminución apropiada del tratamiento. Debe considerarse la administración de glucocorticoides sólo para pacientes con septicemia grave que no responden a la administración de líquidos ni al tratamiento con vasopresores. 781 782 y los sobrevivientes necesitan desbridamiento extenso o amputación de las extremidades gangrenadas. La hipotensión con petequias <12 h se acompaña de mortalidad importante. La cianosis, el coma, la oliguria, la acidosis metabólica y el incremento del tiempo de tromboplastina parcial también se acompañan de un mal pronóstico. El pronóstico puede mejorar si se corrige la deficiencia de proteína C. Los antibióticos administrados por el médico general en su consultorio antes de la valoración y la hospitalización pueden mejorar el pronóstico; tal observación sugiere que el comienzo oportuno del tratamiento puede salvar la vida. La vacuna de conjugado meningocócico protege contra los serotipos A, C, Y y W135 y se recomienda para niños de 11 a 18 años de edad y para otros pacientes de alto riesgo. PARTE 8 Enfermedades infecciosas Fiebre exantemática de las Montañas Rocosas (Véase también el cap. 211) Ésta es una enfermedad transmitida por garrapatas y causada por Rickettsia rickettsii que afecta a países del continente americano. Hasta 40% de los pacientes no refiere una mordedura de garrapata, aunque a veces no existe tal dato, pero sí el antecedente de viajes o de actividad al aire libre (p. ej., acampar en zonas infestadas por garrapatas). En los primeros tres días surgen cefalea, fiebre, malestar general, mialgias, náusea, vómito y anorexia. Al tercer día, en 50% de los enfermos hay signos cutáneos. Al inicio aparecen máculas exfoliativas en muñecas y tobillos que después afectan las extremidades inferiores y el tronco. Estas lesiones se tornan hemorrágicas y a menudo petequiales. El exantema se propaga a las palmas de las manos y las plantas de los pies en una etapa ulterior. La propagación centrípeta es un signo clásico de RMSF, pero se observa en la menor parte de los pacientes. Sin embargo, nunca se identifica exantema en 10 a 15% de individuos con RMSF. Tal vez haya hipotensión y edema pulmonar no cardiógeno, confusión, letargo y encefalitis que evoluciona hacia el coma. El LCR contiene 10 a 100 células/μL, por lo regular con predominio de mononucleares. La concentración de glucosa en LCR suele ser normal, aunque hay un moderado incremento de la concentración de proteínas. Se identifican lesiones renales y hepáticas y hemorragias debidas al daño vascular. Para las infecciones sin tratamiento, la infección conlleva una tasa de mortalidad de 20 a 30%. El reconocimiento y tratamiento tardío se acompañan de un mayor riesgo de muerte; los indios estadounidenses, los niños de cinco a nueve años de edad, los adultos >70 años de edad y personas con inmunodepresión subyacente también se encuentran en alto riesgo de muerte. Otras enfermedades causadas por rickettsias originan morbilidad y mortalidad notables a escala mundial. La rickettsiosis exantemática del Mediterráneo originada por Rickettsia conorii afecta zonas de África, la zona suroccidental y centromeridional de Asia así como el sur de Europa. Las personas tienen fiebre, síntomas similares a los de la gripe y una escara, por la inoculación en el sitio de la mordedura de garrapata. En unos siete días, aparece exantema maculopapuloso en palmas de las manos y plantas de los pies, pero no en la cara. Los ancianos o los diabéticos y las personas con alcoholismo, uremia o insuficiencia cardiaca congestiva están en riesgo de padecer la modalidad grave del padecimiento, que se caracteriza por afectación neurológica, disfunción respiratoria y gangrena de dedos. La mortalidad de esta forma grave de la enfermedad se acerca a 50%. El tifus epidémico, causado por Rickettsia prowazekii, es transmitido por piojos y surge en situaciones de extrema pobreza, guerra y desastres naturales. El paciente comienza con fiebre alta, cefalea intensa, tos, mialgias y dolor abdominal, todos con aparición repentina. Surgen maculopápulas (principalmente en el tronco) en más de la mitad de los sujetos y evolucionan hasta la forma de petequias y púrpura. Los signos de gravedad incluyen delirio, coma, convulsiones, edema pulmonar no cardiógeno, necrosis cutánea y gangrena de zonas periféricas. Antes de contar con los antibióticos, las tasas de mortalidad se acercaban a 60% y todavía rebasan el 10 a 15% en brotes contemporáneos. La rickettsiosis fluvial japonesa causada por Orientia tsutsugamushi (género independiente en la familia Rickttsiaceae) es transmitida por larvas de ácaros o niguas y es una de las infecciones más comunes en el sureste asiático y la zona del Pacífico occidental. El microorganismo surge en áreas con maleza espesa (p. ej., en las riberas de ríos). El cuadro clínico inicial incluye fiebre y linfadenopatía; puede haber una escara de la inoculación y a veces maculopápulas. Los casos graves evolucionan hasta presentar neumonía, meningoencefalitis, DIC e insuficiencia renal. Las tasas de mortalidad van de 1 a 35 por ciento. La rickettsiosis identificada de modo oportuno mejora en forma extraordinaria con el tratamiento. Las medidas indicadas en adultos y niños incluyen la administración de 100 mg de doxiciclina dos veces al día durante tres a 14 días. Los nuevos macrólidos y el cloranfenicol son alternativas adecuadas, pero las tasas de mortalidad son más altas cuando no se administra tratamiento con tetraciclina. Púrpura fulminante (Véase también el cap.180 y 325) La púrpura fulminante es la manifestación cutánea de la coagulación intravascular dise- minada y el cuadro inicial comprende grandes áreas con equimosis y ampollas hemorrágicas. La evolución de las petequias hacia la púrpura y la equimosis se acompaña de insuficiencia cardiaca congestiva, choque séptico, insuficiencia renal aguda, acidosis, hipoxia, hipotensión y muerte. La púrpura fulminante se ha relacionado con N. meningitidis principalmente, aunque puede deberse a S. pneumoniae, H. influenzae y S. aureus en los individuos esplenectomizados. Ectima gangrenoso El choque séptico causado por P. aeruginosa y Aeromonas hydrophila puede acompañarse de ectima gangrenoso (figs. 189-1 y 25e-35): éste consiste en vesículas hemorrágicas rodeadas de una banda de eritema, con necrosis y úlceras centrales. Estas bacteriemias gramnegativas son más frecuentes en los pacientes con neutropenia, quemaduras extensas e hipogammaglobulinemia. Otras infecciones emergentes acompañadas de exantemas Las infecciones por Vibrio vulnificus y otras bacterias del tipo Vibrio distintas de las que causan el cólera (cap. 193) originan lesiones cutáneas focales y septicemia sobreaguda en el hospedador con hepatopatía, hemocromatosis, diabetes, insuficiencia renal u otros trastornos que generan inmunodepresión. Después de la ingestión de mariscos contaminados, por lo general ostras de la costa del golfo en Estados Unidos, aparece un cuadro de inicio súbito con malestar general, escalofríos, fiebre e hipotensión. El paciente presenta lesiones ampulosas o hemorrágicas en la piel, por lo regular en las extremidades inferiores y 75% de los individuos tiene dolor en dichas extremidades. La tasa de mortalidad puede llegar a 50 o 60%, en especial cuando el paciente manifiesta hipotensión. Los desenlaces mejoran cuando el paciente recibe tratamiento con tetraciclinas. Otras infecciones, causadas por microorganismos como Aeromonas, Klebsiella y E. coli, provocan la formación de ampollas hemorrágicas y la muerte por septicemia en los pacientes cirróticos. Capnocytophaga canimorsus puede originar choque séptico en los individuos asplénicos. Normalmente, la infección surge después de una mordedura de perro y se manifiesta con fiebre, escalofríos, mialgias, vómito, diarrea, disnea, confusión y cefalea. Entre las manifestaciones, a veces se observa exantema o eritema multiforme (figs. 70-9 y 25e-25), manchas cianóticas o cianosis periféricas, petequias y equimosis. Alrededor de 30% de los individuos con esta modalidad fulminante fallece de septicemia sobreaguda y DIC; algunos sobrevivientes necesitan la amputación de alguna extremidad por gangrena. Eritrodermia El síndrome de choque tóxico (TSS) (caps. 172 y 173) se acompaña normalmente de eritrodermia. El cuadro clínico inicial consiste en fiebre, malestar general, mialgias, náusea, vómito, diarrea y confusión. Surge un exantema similar a la quemadura por rayos solares, que puede ser leve e irregular en su distribución, pero que a menudo es difusa y afecta cara, tronco y extremidades. La eritrodermia que se descama después de una a dos semanas es más frecuente en el TSS por Staphylococcus que en el causado por Streptococcus. Aparece rápidamente hipotensión (a menudo en el plazo de horas) después de comenzar los síntomas. También hay falla de múltiples órganos. La insuficiencia renal temprana puede aparecer antes de la hipotensión y permite diferenciar este síndrome de otros con choque séptico. Casi nunca hay signos de infección focal primaria, aunque es posible identificar algunos de los puntos de entrada del microorganismo en la piel o las mucosas gracias a una anamnesis cuidadosa. La proliferación, más que la infección manifiesta, de la vagina o las incisiones posquirúrgicas, por ejemplo, es característica del TSS estafilocócico y las zonas de mucosa aparecen hiperémicas, pero no infectadas. El TSS estreptocócico casi siempre se acompaña de una infección cutánea o de los tejidos blandos (incluida la fascitis necrosante) y los pacientes tienden a sufrir bacteriemia. Los TSS causados por Clostridium sordellii se relacionan con el parto o con inyecciones cutáneas de la heroína denominada “alquitrán negro”. El diagnóstico de TSS se define por los criterios clínicos de fiebre, exantema, hipotensión y afectación de múltiples órganos. La tasa de mortalidad es de 5% para el TSS relacionado con la menstruación, de 10 a 15% para el TSS no relacionado con la menstruación, de 30 a 70% para TSS estreptocócico y hasta 90% para TSS obstétrico causado por C. sordellii. Fiebres hemorrágicas virales (Caps. 233 y 234) Son trastornos zoonóticos causados por virus que están en reservorios animales o artrópodos vectores; afectan poblaciones de todo el mundo y se circunscriben a zonas en que viven las especies de los hospedadores y son causados por cuatro grandes grupos de virus: Arenaviridae (p. ej., fiebre Lassa en África); Bunyaviridae (p. ej., fiebre del Gran Valle Rift en África o la fiebre hemorrágica por Hantavirus con síndrome renal en Asia); Filoviridae (p. ej., infecciones por virus de Ébola y Marburg en África) y Flaviviridae (p. ej., la fiebre amarilla en África y Sudamérica y el dengue en Asia, SEPTICEMIA CON UN FOCO PRIMARIO EN TEJIDOS BLANDOS Y MÚSCULOS Véase también el capítulo 156. Infecciones intracraneales supurativas (Véase también el cap. 164) El cuadro clínico inicial de algunas lesiones intracraneales inusuales incluye septicemia e inestabilidad hemodinámica. Es de máxima importancia el diagnóstico inmediato del individuo con signos de toxicidad del sistema nervioso central, para mejorar el pronóstico sombrío de tales entidades patológicas. En 60 a 70% de los casos surge empiema subdural, proveniente de un seno paranasal. Los microorganismos patógenos predominantes son estreptococos y estafilococos microaerófilos. El paciente muestra signos de toxicidad, que incluyen fiebre, cefalea y rigidez de nuca. De todos los enfermos, 75% tiene signos focales y 6 a 20% fallece. A pesar de la mejoría en las tasas de supervivencia, 15 a 44% de los sujetos queda con déficit neurológico permanente. La trombosis séptica del seno cavernoso es una infección de senos profundos de la cara o esfenoidales; 70% de los casos es causado por estafilococos (incluido MRSA) y el resto más bien por estreptococos aerobios o anaerobios. La cefalea unilateral o retroorbitaria evoluciona hasta un cuadro tóxico y fiebre en un lapso de días. Se sabe que 75% de los pacientes muestra edema periorbitario unilateral que afecta el otro ojo hasta evolucionar a ptosis, proptosis, oftalmoplejía y papiledema. La tasa de mortalidad llega incluso a 30%. La trombosis séptica del seno longitudinal superior se propaga desde los senos etmoidal o maxilar superior y es causada por S. pneumoniae, otros estreptococos y estafilococos. La evolución fulminante se caracteriza por cefalea, náusea, vómito, evolución rápida hasta la aparición de confusión y coma, rigidez de nuca y signos del tronco del encéfalo. Si hay trombosis total del seno, la tasa de mortalidad rebasa 80 por ciento. Fascitis necrosante Se caracteriza por necrosis extensa del tejido subcutáneo y la fascia. Esta infección puede surgir en los sitios que han sufrido un traumatismo mínimo o en las incisiones posquirúrgicas; también puede vincularse con varicela, parto o un esguince muscular reciente. La causa más frecuente de fascitis necrosante son los estreptococos del grupo A en solitario (cap. 173) y una flora mixta facultativa y anaerobia (cap. 156). Los factores de riesgo relacionados comprenden diabetes mellitus, vasculopatía periférica y consumo de fármacos intravenosos. Los signos físicos son mínimos al principio, si se comparan con la intensidad del dolor y la magnitud de la fiebre. En la exploración física, no hay signos notables, salvo el edema de tejidos blandos y el eritema. La zona infectada está roja, caliente, brillante e hinchada y duele de modo extraordinario al tacto. Si no se trata, en la piel suprayacente aparecen parches color azul grisáceo al cabo de 36 h y ampollas y necrosis cutánea a los tres a cinco días. La fascitis necrosante causada por flora mixta, pero no la producida por estreptococos del grupo A, puede acompañarse de generación de gases. Sin tratamiento, el dolor disminuye por la trombosis de los vasos finos y la destrucción de los nervios periféricos, lo cual constituye un signo ominoso. La tasa de mortalidad es de 15 a 34% en general, >70% si se acompaña de TSS y prácticamente de 100% si no se interviene quirúrgicamente. La fascitis necrosante letal también puede ser causada por Clostridium perfringens (cap. 179); en dicho trastorno, hay un cuadro extraordinariamente tóxico y la tasa de mortalidad es alta. En el plazo de 48 h se produce una rápida invasión de los tejidos y aparecen signos tóxicos generalizados, acompañados de hemólisis y muerte. Para distinguir esta entidad patológica de la mionecrosis por clostridios, se emplea la biopsia muscular. También se han descrito casos de fascitis necrosante por MRSA y de origen extrahospitalario. Mionecrosis por clostridios (Véase también el cap. 179) A menudo se relaciona con traumatismo o intervención quirúrgica, pero puede ser espontánea. El periodo de incubación suele ser de 12 a 24 h y a las pocas horas del comienzo se advierte una gangrena necrosante masiva. En el plazo de 12 h puede haber signos tóxicos sistémicos, estado de choque y muerte. El dolor y el aspecto tóxico general no guardan proporción con la intensidad de las manifestaciones físicas. En la exploración, la persona muestra fiebre, apatía, taquicardia y taquipnea, y puede tener sensación de muerte inminente. Después aparecen hipotensión e insuficiencia renal, y se hace evidente un estado de hiperalerta en la fase preterminal. La piel de la zona afectada tiene color pardo bronceado, con manchas y edema. En ocasiones, se advierten lesiones ampollosas con drenaje serosanguinolento y olor rancio o dulzón. Surge crepitación a consecuencia de la producción de gases en el tejido muscular. La tasa de mortalidad es >65% en la mionecrosis espontánea, que suele vincularse con Clostridium septicum o C. tertium y algún cáncer oculto. Las tasas de mortalidad en los casos de infección del tronco y las extremidades son de 63 y 12%, respectivamente, y cualquier retraso del tratamiento quirúrgico agrava el peligro de muerte. INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CON O SIN ESTADO DE CHOQUE SÉPTICO Meningitis bacteriana (Véase también el cap.164) Es una de las urgencias infecciosas que con mayor frecuencia afectan el SNC. Aunque los hospedadores con inmunodeficiencia celular (incluidos los receptores de trasplante, los diabéticos, los ancianos y los cancerosos tratados con algunos fármacos quimioterapéuticos) tienen un riesgo especialmente alto de padecer menin- Abscesos cerebrales (Véase también el cap. 164) Suelen surgir sin signos sistémicos. Casi 50% de los pacientes no tiene fiebre y el cuadro clínico inicial es más compatible con una lesión expansiva en el encéfalo; 70% de los enfermos tiene cefalea y estado mental alterado; 50%, signos neurológicos totales, y 25%, papiledema. Los abscesos pueden aparecer como lesiones únicas o múltiples a partir de focos contiguos o una infección hematógena, como una endocarditis. La infección evoluciona en el transcurso de varios días de encefalitis a absceso con cápsula madura. Más de 50% de los casos son polimicrobianos y como gérmenes causales se encuentran bacterias aerobias (de manera predominante estreptococos) y anaerobias. Los abscesos de origen hematógeno tienen especial tendencia a abrirse al espacio ventricular encefálico, lo cual origina un deterioro repentino y grave del estado clínico y una tasa alta de mortalidad. En las demás circunstancias la mortalidad es baja, aunque la morbilidad es alta (30 a 55%). Los pacientes que sufren una apoplejía y tienen un foco infeccioso parameníngeo, como una sinusitis o una otitis, podrían tener un absceso cerebral, que el médico debe sospechar. El pronóstico empeora en aquellos individuos con evolución fulminante, retrasos del diagnóstico, abertura del absceso a los ventrículos, abscesos múltiples o anomalías del estado neurológico desde el comienzo. Paludismo cerebral (Véase también el cap. 248) Es necesario pensar de inmediato en la presencia de esta entidad patológica si la persona ha viajado en fecha reciente a áreas endémicas de paludismo y tiene un cuadro clínico inicial de fiebre y letargo u otros signos neurológicos. El paludismo fulminante es causado por Plasmodium falciparum y origina temperaturas >40°C, hipotensión, ictericia, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda del adulto y hemorragia. Por definición, todos los pacientes con alteraciones del estado mental o convulsiones repetitivas en el contexto de un paludismo fulminante, tienen esta modalidad de paludismo. En los adultos, este 783 Estudio del paciente febril con infección aguda gitis por Listeria monocytogenes, casi todos los casos en adultos se deben a S. pneumoniae (30 a 60%) y N. meningitidis (10 a 35%). Sólo en 50 a 66% de los enfermos se identifica el cuadro clásico inicial de fiebre o meningismo. En el anciano se puede manifestar sin fiebre ni signos meníngeos. La disfunción cerebral se manifiesta por confusión, delirio y letargo que evoluciona a veces al coma. En algunos casos, hay una presentación fulminante con septicemia y edema cerebral; al principio pocas veces hay papiledema y esto sugiere la presencia de otra entidad patológica (p. ej., lesión intracraneal). En 10 a 20% de los casos, aparecen signos focales que incluyen parálisis de pares craneales (IV, VI, VII); 50 a 70% de los pacientes tiene bacteriemia. El mal pronóstico se vincula con coma, hipotensión, meningitis por S. pneumoniae, disfunción respiratoria, concentración de glucosa en LCR <0.6 mmol/L (<<0 mg/100 mL); concentración de proteínas en LCR >2.5 g/L; recuento leucocítico en sangre periférica <5 000 células/μL, y natremia <135 mmol/L. Es imprescindible instituir el tratamiento de inmediato; la probabilidad de un desenlace sombrío aumenta 30% por cada hora que se retrasa el tratamiento. La mortalidad también se incrementa de manera lineal con la edad de los pacientes. CAPÍTULO 147 África y el continente americano). La fiebre de Lassa y las infecciones por los virus del Ébola y Marburg también son transmitidas de una persona a otra. Los vectores en muchas fiebres de este tipo se localizan en zonas rurales, y el dengue y la fiebre amarilla son excepciones importantes. Después de un pródromo que incluye fiebre, mialgias y malestar general, surgen manifestaciones de daño vascular, petequias y hemorragia local. La aparición de choque, hemorragias multifocales y signos neurológicos (p. ej., convulsiones o coma), conlleva mal pronóstico. El dengue (cap. 233) es la infección por arbovirus más frecuente del mundo. Cada año hay más de medio millón de casos de dengue hemorrágico, por lo menos con 12 000 muertes. Los pacientes tienen una tríada sintomática: manifestaciones hemorrágicas, evidencia de filtración plasmática y recuento plaquetario <100 000/μL. La tasa de mortalidad es de 10 a 20%. En caso de síndrome de choque por dengue, la mortalidad alcanza hasta 40%. Para la supervivencia son esenciales las medidas de apoyo para conservar la presión arterial y el volumen intravascular con sustitución cuidadosa de volumen; la ribavirina puede ser útil contra Arenaviridae y Bunyaviridae. 784 cuadro febril inespecífico evoluciona y llega al coma en cuestión de días; a veces, el coma aparece en horas y el sujeto fallece a las 24 h. La rigidez de nuca y la fotofobia son inusuales. En la exploración física, es típica la encefalopatía simétrica y, en la fase avanzada, se advierte disfunción de la neurona motora superior con posturas de decorticación y descerebración. Sin diagnóstico, la tasa de mortalidad de esta infección es de 20 a 30 por ciento. Absceso epidural intracraneal y raquídeo (Véase también el cap. 456) Los abscesos epidurales tanto raquídeos como intracraneales pueden ocasionar daño neurológico permanente, septicemia y muerte. Los pacientes con mayor riesgo son aquellos con diabetes mellitus, adicción a fármacos intravenosos, alcoholismo crónico, traumatismo, intervención quirúrgica o anestesia epidural reciente y otras enfermedades como el VIH. Pueden aparecer abscesos epidurales y meningitis micóticos después de la infección epidural o paraespinal de glucocorticoides. En Estados Unidos y Canadá, donde la otitis y la sinusitis casi siempre se tratan de inmediato, el absceso epidural intracraneal es raro, pero el número de abscesos epidurales raquídeos va en aumento. En África y las regiones donde el acceso a la medicina es limitado, ambos tipos de abscesos producen morbilidad y mortalidad considerables. El absceso epidural intracraneal clásico se manifiesta por fiebre, cambios mentales y dolor de cuello, mientras que el raquídeo se acompaña de fiebre, hipersensibilidad circunscrita sobre la columna vertebral y dorsalgia. Los abscesos intracraneales suelen ser polimicrobianos, en tanto que los raquídeos casi siempre son consecutivos a una siembra hematógena, principalmente por estafilococo. El diagnóstico y tratamiento oportunos, que comprenden en ocasiones drenaje quirúrgico, reducen la mortalidad y las secuelas neurológicas permanentes. El desenlace puede ser peor para el absceso epidural raquídeo debido a MRSA, infección en un nivel más elevado de los cuerpos vertebrales, alteración del estado neurológico al momento de la presentación y de ubicación dorsal más que ventral del absceso. Los ancianos y las personas con insuficiencia renal, neoplasia maligna y otras enfermedades asociadas también tienen resultados menos favorables. PARTE 8 Enfermedades infecciosas Otros síndromes focales con evolución fulminante La infección de prácticamente cualquier foco primario (p. ej., osteomielitis, neumonía, pielonefritis, colangitis) puede ocasionar bacteriemia y septicemia. La enfermedad de Lemierre (tromboflebitis séptica de la yugular causada por Fusobacterium necrophorum) se asocia a embolia infecciosa metastásica (principalmente al pulmón) y septicemia, con tasas de mortalidad >15%. El TSS se ha relacionado con infecciones focales como artritis séptica, peritonitis, sinusitis e infección de herida quirúrgica. El deterioro clínico rápido y la muerte pueden guardar relación con destrucción del sitio de infección primaria, como se observa en el caso de endocarditis y en infecciones de la orofaringe (p. ej., angina de Ludwig o epiglotitis, trastornos en los cuales el edema súbito daña la permeabilidad de las vías respiratorias). Mucormicosis rinocerebral (Véase también el cap. 242) Los pacientes diabéticos o inmunodeprimidos tienen riesgo de padecer una mucormicosis rinocerebral invasora. El cuadro clínico inicial consiste en febrícula, dolor sinusal sordo, diplopía, disminución del estado mental, reducción de movimientos oculares, quemosis, proptosis, cornetes nasales violáceos o necróticos y lesiones necróticas del paladar duro que dejan indemne la línea media. Si no se identifica el trastorno y se emprenden medidas inmediatas y rápidas, seguirá una evolución invasora inexorable con tasas altas mortalidad. Endocarditis bacteriana aguda (Véase también el cap. 155) Esta entidad patológica aparece con una evolución mucho más agresiva que la de la endocarditis subaguda. Las válvulas cardiacas se ven afectadas por bacterias, como S. aureus, S. pneumoniae, L. monocytogenes, Haemophilus y los estreptococos de los grupos A, B y G. La endocarditis valvular por S. aureus (incluidas cepas de MRSA), va en aumento, principalmente en los hospitales. Las tasas de mortalidad varían de 10 a 40%. El hospedador puede tener otros trastornos, como un cáncer oculto, diabetes mellitus, consumo de fármacos intravenosos o alcoholismo. El paciente se presenta con fiebre, fatiga y malestar general en un lapso menor de dos semanas desde el comienzo de la infección. En la exploración física, pueden detectarse un soplo cambiante e insuficiencia cardiaca congestiva. A veces surgen máculas hemorrágicas en las palmas de las manos y las plantas de los pies (lesiones de Janeway). Muy pocas veces aparecen petequias, manchas de Roth, hemorragias en astilla y esplenomegalia. La destrucción rápida de las válvulas (y, en particular, de la aórtica) origina edema pulmonar e hipotensión. A veces se forman abscesos en el miocardio que erosionan el tabique o afectan el sistema de conducción, lo cual causa arritmias potencialmente letales o un bloqueo de conducción de alto grado. Las enormes vegetaciones friables pueden generar émbolos arteriales grandes, infección metastásica e infarto hístico. El cuadro clínico inicial en los ancianos con endocarditis por S. aureus suele consistir en síntomas inespecíficos (circunstancia que retrasa el diagnóstico y empeora el pronóstico). La intervención rápida es de máxima importancia para obtener buenos resultados. Carbunco por inhalación (Véase también el cap. 261e) El carbunco por inhalación, que es la forma más grave de la enfermedad causada por Bacillus anthracis, no se había observado desde hacía más de 25 años en Estados Unidos, hasta que dicho microorganismo se utilizó en 2001 con fines de bioterrorismo. El cuadro clínico inicial de los pacientes consistió en malestar general, fiebre, tos, náusea, sudoración profusa, falta de aire y cefalea. Pocas veces hubo rinorrea. Todos los pacientes tuvieron resultados anormales en las radiografías de tórax desde el comienzo. Los signos más frecuentes fueron infiltrados pulmonares, ensanchamiento del mediastino y derrames pleurales. En 38% de estos pacientes, se observó meningitis hemorrágica. Las probabilidades de sobrevivir mejoraron cuando los antibióticos se administraron en el periodo prodrómico y se utilizaron regímenes con varios fármacos. En caso de no emprender una intervención urgente con los antimicrobianos y aplicar medidas de apoyo, el ántrax por inhalación evoluciona en muy breve plazo hasta causar hipotensión, cianosis y muerte. Gripe (influenza) aviar y porcina (Véase también el cap. 224) Los casos en seres humanos de gripe aviar han ocurrido principalmente en el sureste de Asia, en particular en Vietnam (H5N1) y China (H7N9). Este tipo de gripe se debe descartar en cualquier paciente con una infección respiratoria grave, sobre todo cuando ha tenido contacto con aves. Estos enfermos manifiestan fiebre alta, síntomas gripales y de vías respiratorias bajas; este padecimiento algunas veces degenera rápidamente en neumonía bilateral, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, falla de múltiples órganos y muerte. Es importante instituir el tratamiento con antivirales del tipo de los inhibidores de la neuraminidasa y medidas paliativas. A diferencia de la gripe aviar, cuya transmisión entre seres humanos hasta la fecha ha sido inusual y no se ha confirmado, hay un virus nuevo que causa gripe (influenza) A/H1N1 de porcino que se ha propagado rápidamente en todo el mundo. Los pacientes con mayor riesgo de sufrir una enfermedad grave son los niños <5 años de edad, ancianos, pacientes con enfermedades crónicas de fondo y embarazadas. La obesidad también se ha identificado como factor de riesgo para enfermedad grave. Síndrome pulmonar por Hantavirus (Véase también el cap. 233) Se ha corroborado la aparición del síndrome pulmonar por el Hantavirus (HPS, Hantavirus pulmonary syndrome) en Estados Unidos (de manera predominante en estados sudoccidentales), Canadá y Sudamérica. Muchos casos aparecieron en zonas rurales y se vincularon con la exposición a roedores. El cuadro clínico inicial incluye un pródromo inespecífico viral de fiebre, malestar general, mialgias, náusea, vómito y mareos, que evoluciona y culmina en edema pulmonar e insuficiencia respiratoria. El HPS origina depresión del miocardio y mayor permeabilidad vascular pulmonar; por tal razón, son de máxima importancia la administración cuidadosa de líquidos y el empleo de vasopresores. Las medidas de apoyo cardiopulmonar intensivas en las primeras horas del trastorno pueden salvar la vida. La trombocitopenia temprana ayuda a distinguir este síndrome de otras enfermedades febriles en las circunstancias epidemiológicas correspondientes. CONCLUSIÓN Los pacientes agudos y febriles que tienen los síndromes descritos en este capítulo necesitan observación rigurosa, medidas enérgicas de apoyo y, en casi todos los casos, el ingreso en unidades de cuidados intensivos. La tarea más importante del médico consiste en distinguir a estos enfermos de los pacientes infecciosos y febriles que no van a evolucionar hacia un cuadro clínico fulminante. El médico sagaz debe identificar las urgencias infecciosas de tipo agudo y proceder después con la urgencia apropiada. 148 Principios de vacunación y uso de vacunas CUADRO 1482 Disminución de enfermedades prevenibles con vacunas en Estados Unidos después de la aplicación generalizada de las recomendaciones de vacunación nacional Anne Schuchat, Lisa A. Jackson Pocos acontecimientos médicos del siglo pasado tuvieron la trascendencia de la vacunación en aspectos como longevidad, ahorro económico y calidad de vida. Hoy en día, es posible evitar 17 enfermedades gracias a la aplicación sistemática de vacunas en niños y adultos en Estados Unidos (cuadro 148-1), y muchas de las enfermedades infantiles prevenibles con vacunación están ahora en su nivel histórico más bajo (cuadro 148-2). El personal de salud es el encargado de aplicar la mayor parte de las vacunas en dicho país durante su práctica cotidiana y, por esa razón, forman parte integral del sistema de salud pública de la nación. CUADRO 1481 Enfermedades prevenibles con las vacunas aplicadas de manera sistemática en Estados Unidos a niños o adultos Enfermedad Tos ferina Difteria Tétanos Poliomielitis Sarampión Parotiditis Rubeola, síndrome congénito por rubeola Hepatitis B Infección por Haemophilus influenzae tipo b Hepatitis A Gripe (influenza) Varicela Enfermedad invasora por neumococos Enfermedad por meningococos Infección por rotavirus Infección por virus del papiloma humano, cáncer cervicouterino y anogenital Herpes zóster Poblaciones destinatarias para uso sistémico Niños, adolescentes y adultos Niños, adolescentes y adultos Niños, adolescentes y adultos Niños Niños Niños Niños Niños Niños Niños Niños, adolescentes y adultos Niños Niños, ancianos Adolescentes Lactantes Adolescentes y adultos jóvenes Ancianos Disminución (%) de casos después de vacunación generalizada 29 005 21 053 530 217 162 344 200 752 16 316 47 745 152 0 1 55 229 48 277 0 9 2 100 ≥99 ≥99 ≥99 76 100 >99 99 580 20 000 37 30b 94 99 117 333 66 232 63 067 2 890c 18 800c 31 600d 98 72 50 16 069 1 800d 89 4 085 120 216 511 95 a Salvo los casos de hepatitis A y B, para las cuales se muestran las cifras de 2011. b Se estima que ocurrieron 13 casos más de infecciones tipo b entre 210 informes de infección por H. influenzae ocasionada por tipos desconocidos, en niños <5 años de vida. c Los datos se obtuvieron del CDC’s Viral Hepatitis Surveillance, 2011. d Datos del informe provisional de los CDC Active Bacterial Core Surveillance 2012. Fuente: Adaptado de Roush et al.: JAMA 298:2155, 2007; y MMWR 62(33);669,2013. frecuencia reduce el impacto nocivo de los brotes de la enfermedad en comunidades, escuelas e instituciones. Los programas de control también reducen el ausentismo laboral de los individuos enfermos y de los padres que atienden a sus hijos enfermos; reducen el ausentismo escolar y permiten un mejor aprovechamiento de los recursos que se destinan a las consultas para tratamiento. La eliminación de una enfermedad es un objetivo más exigente que el control, pues exige la reducción total (a cero) de los casos en un área geográfica determinada, pero a veces se le define como la disminución de la frecuencia de la transmisión autóctona ininterrumpida de una infección en un área geográfica. Hacia el año 2013, en Estados Unidos se logró la eliminación de la transmisión autóctona de sarampión, rubeola, poliomielitis y difteria. La importación de microorganismos patógenos que provienen de otras zonas del mundo sigue siendo considerable, y los esfuerzos en salud pública se orientan a actuar con prontitud ante tales casos, así como a limitar la propagación ulterior del microorganismo infeccioso. La erradicación de una enfermedad se logra cuando su eliminación persiste sin necesidad de intervenciones constantes. Hasta la fecha, el único padecimiento prevenible con vacunas que ha sido posible erradicar de forma global es la viruela. Aunque la vacuna de la viruela ya no se aplica de forma sistemática, la enfermedad no ha reaparecido de forma natural porque se interrumpieron todas las cadenas de transmisión en seres humanos gracias al esfuerzo previo de vacunación y porque los seres humanos constituían el único reservorio natural del virus. En el presente, una iniciativa de salud importante se orienta a la erradicación global de la poliomielitis. Se ha eliminado la transmisión sostenida de la poliomielitis en muchas naciones, pero nunca se ha interrumpido en tres países, Afganistán, Nigeria y Paquistán, en tanto que los brotes recientes en Siria y los países del cuerno de África, destacan el hecho de que en otros países subsiste el riesgo de importación hasta que se hayan eliminado tales reservorios. La detección de un caso de la enfermedad, contra la cual se han orientado los intentos de erradicación o eliminación, se considera como un evento “centinela” que podría permitir que el microorganismo infectante se restablezca en la comunidad o la región. Por tanto, es necesario notificar de inmediato dichos episodios a las autoridades de salud. Principios de vacunación y uso de vacunas Control, eliminación y erradicación de enfermedades evitables con las vacunas Los programas de vacunación tienen como objetivos controlar, eliminar o erradicar una enfermedad. El control de una enfermedad prevenible con vacunas disminuye las consecuencias negativas de la afectación y con Viruela Difteria Sarampión Parotiditis Tos ferina Poliomielitis (paralítica) Rubeola Síndrome de rubeola congénita Tétanos Infección por Haemophilus influenzae tipo b Hepatitis A Hepatitis B (aguda) Infección invasora por neumococos: todas las edades Infección invasora por neumococos: <5 años de edad Varicela Número de casos notificados en 2012a CAPÍTULO 148 REPERCUSIÓN DE LAS VACUNAS Efectos directos e indirectos La vacunación contra enfermedades infecciosas específicas protege contra ellas y, como consecuencia, impide que se manifiesten de modo sintomático. Algunas vacunas particulares pueden reducir la gravedad del cuadro clínico (p. ej., las vacunas contra rotavirus y gastroenteritis grave) o disminuir las complicaciones (p. ej., las inmunizaciones contra el herpes zóster y la neuralgia posherpética). Algunas vacunaciones también reducen la frecuencia de transmisión de microorganismos infecciosos de personas inmunizadas a otras y, con ello, disminuyen los efectos de la propagación de la infección; esta repercusión indirecta se conoce como inmunidad colectiva. El nivel necesario de inmunización en una población para obtener protección indirecta de personas no inmunizadas varía mucho con cada una de las vacunas. Desde que se dispone de forma generalizada de las vacunas para niños en Estados Unidos, es evidente que la frecuencia de las enfermedades infecciosas que pueden prevenirse con ellas ha disminuido de manera importante, tanto en ese grupo de edad como en los adultos (cuadro 148-2). Por ejemplo, la vacunación de niños <5 años de edad contra los siete tipos de Streptococcus pneumoniae permitió una reducción global >90% de la enfermedad invasiva causada por éstos. Una serie de vacunas contra 13 enfermedades prevenibles de la infancia en una sola cohorte de nacidos permite prevenir 42 000 fallecimientos prematuros y 20 millones de casos de enfermedades y, en Estados Unidos, ahorra cerca de 70 mil millones de dólares. Enfermedad Número anual de casos antes de la vacunación (promedio) 785 786 Detección y control de brotes Los grupos de casos de una enfermedad prevenible con vacunas y detectados en una institución, durante la práctica médica o en una comunidad pueden advertir de cambios importantes en el microorganismo patógeno, las vacunas o el entorno. Hay varios factores que ocasionan un incremento de la frecuencia de la enfermedad prevenible con vacunas e incluyen: 1) tasas bajas de vacunación que dan lugar a la acumulación de personas susceptibles (p. ej., la reaparición del sarampión en quienes no se vacunan); 2) cambios en el microorganismo infeccioso que le permiten escapar de la protección inducida por la vacuna (p. ej., neumococo del tipo no utilizado en la inmunización); 3) disminución de la inmunidad inducida por la vacuna (p. ej., la tos ferina en adolescentes y adultos vacunados a temprana edad), y 4) la introducción de grandes inóculos desde el lugar de origen del microorganismo patógeno (p. ej., exposición de origen alimentario al virus de hepatitis A). La notificación a las autoridades de salud de los episodios de enfermedades que pueden aparecer en brotes facilita la identificación de los grupos que precisan más intervenciones de este tipo. NOTIFICACIÓN A LOS SERVICIOS DE SALUD PÚBLICA La identificación de casos sospechosos de enfermedades que se busca eliminar o erradicar, junto con otras que exigen intervenciones de salud urgentes, como la búsqueda de contactos, el inicio de profilaxia con fármacos o inmunizaciones, o la investigación epidemiológica de la exposición a una fuente común, tiene que cumplir con requisitos especiales de notificación. Muchas enfermedades contra las cuales se utilizan de forma sistemática las vacunas, como sarampión, tos ferina, enfermedad invasiva tipo b por Haemophilus influenzae y varicela, se notifican en todo el país. Los médicos y el personal de laboratorio tienen la responsabilidad de informar a las autoridades de salud locales o estatales cuando aparecen algunas enfermedades prevenibles con vacunas, de acuerdo con criterios específicos de definición de los casos. Todo el personal de salud debe conocer los requisitos para notificar enfermedades, tanto en el estado como en la ciudad, y la mejor forma de comunicarse con las autoridades de salud pública. Una respuesta oportuna ante brotes de enfermedades que pueden prevenirse con vacunas mejora de modo extraordinario la eficacia de las medidas de control. PARTE 8 Enfermedades infecciosas CONSIDERACIONES GLOBALES Algunas iniciativas de salud a escala internacional se orientan a disminuir la frecuencia de enfermedades evitables con vacunas en regiones de todo el planeta. Estos esfuerzos consisten en mejorar el acceso a vacunas nuevas y subutilizadas, como las del conjugado neumocócico, rotavirus, virus del papiloma humano (HPV, human papillomavirus) y la vacuna de conjugado meningocócico A. Colaboran en la llamada Measles & Rubella Initiative (Iniciativa contra el Sarampión) instituciones como la Cruz Roja estadounidense, la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Fundación de las Naciones Unidas y el Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF) y los Centers for Disease Control and Prevention (CDC); esta campaña se ha orientado a reducir en 95% el número de muertes por sarampión en todo el mundo de 2000 a 2015. Durante 2000 a 2011, las tasas globales de mortalidad por sarampión disminuyeron un 71%, es decir, de una cifra calculada de 548 000 muertes en 2000, a 158 000 en 2011. Participantes destacados en la erradicación global de la poliomielitis han sido los Rotary International, la UNICEF, los CDC y la OMS, y en esa tarea se intentó disminuir el número anual de casos de poliomielitis paralítica de 350 000 en 1988, a <250 en 2012. La llamada GAVI Alliance y la Bill and Melinda Gates Foundation han contribuido de manera importante a los esfuerzos globales por disminuir el número de enfermedades prevenibles con vacunas y así reforzar las actividades previas de la OMS, la UNICEF y los gobiernos de países desarrollados y en vías de desarrollo. Mejoría de la vacunación en adultos Si bien la vacunación se ha convertido en una parte central de las consultas pediátricas habituales, en el caso de los adultos, no está tan bien integrada. Este capítulo se centra en los principios de vacunación y uso de vacunas en adultos. Cada vez hay más pruebas de que se puede ampliar la protección mediante vacunación si los esfuerzos se dirigen a factores del consumidor, el proveedor, las instituciones y los sistemas. Las publicaciones sugieren que la aplicación de múltiples estrategias es más eficaz para mejorar las tasas de protección que el uso de una sola, cualquiera que sea. RECOMENDACIONES PARA VACUNACIÓN DE ADULTOS La fuente principal de recomendaciones para el uso de vacunas aprobadas en Estados Unidos por la Food and Drug Administration (FDA) para niños y adultos en la población civil de ese país, es el llamado Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Se trata de un comité consultor a nivel federal que consta de 15 miembros con derecho a voto (expertos en campos propios de la vacunación), designados por el Secretario del Department of Health and Human Services de Estados Unidos; ocho miembros ex officio que repre- sentan organizaciones federales y 26 representantes sin derecho a voto de diversas organizaciones de enlace, incluidas algunas de las principales sociedades médicas y organizaciones de cuidado de la salud. Se pueden conocer las recomendaciones de la ACIP en www.cdc.gov/vaccines/pubs/ ACIP-list.htm. Estas recomendaciones han sido armonizadas al máximo grado posible con las de otras organizaciones, como el American College of Obstetricians and Gynecologists, la American Academy of Family Physicians y el American College of Physicians. CALENDARIO DE VACUNACIÓN PARA ADULTOS Los calendarios de vacunación para adultos en Estados Unidos se actualizan cada año y se pueden consultar en (www.cdc.gov/vaccines/recs/schedules/hcp/adult.html.htm). En enero de cada año, los calendarios se publican en American Family Physician, Annals of Internal Medicine y Morbidity and Mortality Weekly Report (www.cdc.gov/mmwr). Los calendarios de vacunación para adultos correspondientes a 2013 se resumen en la figura 148-1. En los pies de dichos calendarios, se aportan datos adicionales y especificaciones. En el intervalo que media entre una y otra publicaciones anuales, se difunden adiciones y cambios a los calendarios en la forma de notas a los lectores en el Morbidity and Mortality Weekly Report. NORMAS PARA LA PRÁCTICA DE VACUNACIONES Vacunar a los adultos abarca elementos de diversa índole, como decidir quiénes deberán vacunarse, valorar las contraindicaciones y las precauciones de la vacunación, brindar información oficial sobre la vacuna (VIS, vaccine information statements), asegurar el almacenamiento y el manejo correctos de las vacunas, aplicarlas y conservar los registros de la vacunación. Además, un componente esencial del sistema de vigilancia de la seguridad de las vacunas es la notificación de reacciones adversas, que hace quien la suministra. Selección de las personas que se vacunarán Deben hacerse todos los esfuerzos para asegurar que los adultos reciban todas las vacunas indicadas, con la mayor celeridad posible. Cuando un adulto acude a los servicios de salud, su historial de vacunación debe ser evaluado y registrado, y esta información se utilizará para saber cuáles vacunas necesita, de acuerdo con la versión más actualizada del calendario de vacunación para adultos. Los recursos que sirven de apoyo a las decisiones, incorporados en el expediente electrónico, pueden suministrar datos clave de las vacunaciones necesarias. Los reglamentos vigentes, que suelen utilizarse en las vacunas indicadas de manera sistemática (p. ej., las vacunas contra la gripe [influenza] y los neumococos) permiten que la enfermera o cualquier otro personal titulado y autorizado apliquen las vacunas sin la orden específica de un médico; así se disminuyen las barreras para la vacunación de adultos. Valoración de contraindicaciones y precauciones Antes de vacunar a los adultos, habrá que identificar si existen contraindicaciones y precauciones. La contraindicación es una situación que, en opinión de los expertos, agrava en grado sustancial el peligro de que surja una reacción adversa importante contra la vacuna. Si se confirma la contraindicación, no se aplica la vacuna. Por ejemplo, el antecedente de una reacción anafiláctica a una dosis de la vacuna o un componente de la misma constituye una contraindicación para aplicar más dosis. La precaución es una situación que puede aumentar el peligro de que surja una reacción adversa o que disminuya la capacidad de la vacuna para inducir inmunidad (p. ej., aplicar la vacuna contra el sarampión a una persona que en fecha reciente recibió transfusión de sangre y que, como consecuencia, puede tener inmunidad pasiva y transitoria al virus del sarampión). En circunstancias normales, no se administra la vacuna si la precaución está vigente. Sin embargo, pueden surgir situaciones en que los beneficios de la vacunación sean mayores que el riesgo calculado de una reacción adversa, y el personal de salud puede decidir si aplica la vacuna a pesar de la precaución. En algunos casos, las contraindicaciones y las precauciones son temporales y sólo retrasan o difieren la vacunación hasta fecha ulterior. Por ejemplo, en general se considera que las enfermedades febriles o graves deben ser objeto de precauciones transitorias para la vacunación y por ellas se difiere la aplicación de la vacuna hasta después de resolverse la fase aguda; de ese modo, se evita que los efectos adversos de la vacunación se superpongan a los de la enfermedad subyacente y se atribuya de manera errónea alguna manifestación de la enfermedad a la vacuna. En el cuadro 148-3, se resumen las contraindicaciones y las precauciones que deben seguirse en el caso de vacunas aprobadas en Estados Unidos para la población civil adulta. Es importante identificar situaciones o trastornos que no constituyan contraindicaciones, para así aprovechar todas las oportunidades de vacunación. Por ejemplo, en casi todos los casos, no son contraindicaciones para la vacunación factores como enfermedades agudas leves 4 Tres dosis 50-59 años Aplicar cada año la vacuna contra la influenza 27-48 años 60-64 años Tres dosis Una o dos dosis Tres dosis Los recuadros de este color indican la fecha en que se recomienda la vacuna para adultos con algunos riesgos vinculados con la salud, trabajo o modo de vida que los exponen a un mayor riesgo de presentar enfermedades graves. Consultar al profesional de salud para saber si se corre un mayor riesgo Tres dosis Dos dosis Una dosis o más 1-3 dosis Dos dosis Aplicar la vacuna Tdap una vez, luego un refuerzo con vacuna Td cada 10 años 22-26 años Los recuadros de este color indican que la vacuna es recomendable para todos los adultos, salvo que el profesional de salud afirme que la vacuna no se puede recibir de forma totalmente segura o que no es necesaria 19-21 años CAPÍTULO 148 Principios de vacunación y uso de vacunas (Continúa) FIGURA 1481. Calendario recomendado de vacunación de adultos en Estados Unidos, 2013. Las recomendaciones completas del Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) se pueden consultar en www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/ Para mayor información, llamar sin costo al 1-800-CDC-INFO (1-800-232-4636) o visitar el sitio http://www.cdc.gov/vaccines En caso de viajar fuera de Estados Unidos, pueden necesitarse otras vacunas. Consultar con el profesional de salud para saber cuáles son convenientes. (Vacuna contra neumococos)5 Hay dos tipos diferentes de vacuna: PCV13 y PPSV23. Consultar al profesional de salud para saber cuál de las dos vacunas es recomendable. (Vacuna MMR)4 En caso de haber nacido en 1957 o después y no contar con un registro de haber sido vacunado o haber presentado estas infecciones, preguntar al profesional de salud el número de dosis necesarias. entre 22 y 26 años, deben recibir la vacuna contra HPV si no han comenzado la serie o no la han concluido. (Vacuna contra HPV)3 Se cuenta con dos vacunas contra HPV, pero sólo una (GardasilR) debe aplicarse a los varones. Los varones homosexuales o los varones que tienen relaciones sexuales con varones y que tienen expuestos al máximo riesgo de enfermedad grave o muerte por tos ferina. (Vacuna Tdap)2 Se recomienda a todas las embarazadas la aplicación de la vacuna Tdap en cada embarazo, para mejorar la protección a los lactantes que están demasiado pequeños para la vacunación, pero están No hay recomendaciones Una dosis Una dosis 65 años y más Vacunas recomendadas para adultos, por edades (Vacuna contra influenza)1 Se cuenta con varias vacunas de este tipo: consultar con el profesional de salud para saber cuál es la más conveniente. Hepatitis B Hepatitis A Meningococo Neumococos (neumonía)5 Sarampión, parotiditis, rubeola (MMR) Zóster (boqueras) Vacuna HPV para varones3 Vacuna HPV para mujeres3 Varicela Tétanos, difteria, tos ferina (Td/Tdap)2 Influenza (FLU)1 Informar al personal de salud respecto de estas vacunas: Si usted tiene: 787 4 Los recuadros de este color indican que la vacuna es recomendable para todos los adultos que no la han recibido, a menos que el profesional de salud afirme que no puede recibirse en forma segura o que no es necesaria. Una dosis o más NO DEBE RECIBIR LA VACUNA Tres dosis Hay dos vacunas contra HPV, pero sólo una (Gardasil®) debe aplicarse a los varones. Los varones homosexuales o los varones que tienen relaciones Última actualización agosto de 2013. CS241388-A FIGURA 1481. (Continuación) (Vacuna MMR)4 En caso de haber nacido en 1957 o después y no tener un registro o antecedente de haber sido vacunado o haber padecido estas infecciones, preguntar al personal de salud el número de dosis necesarias. (Zóster)3 Es conveniente recibir la vacuna contra el zóster inclusive si se han tenido boqueras. No hay recomendaciones. Dos dosis Hepatopatía crónica Tres dosis Una dosis o más Una dosis Los recuadros de este color indican que el adulto NO debe recibir la vacuna. Tres dosis Una o dos dosis Una o dos dosis Una dosis para personas ≥60 años Una dosis o más Los recuadros de este color indican cuándo se recomienda la vacuna para adultos con algunos riesgos propios de la salud, trabajo o modo de vida que los exponen a un mayor riesgo de enfermedades graves. Consultar con el profesional de salud para saber si hay un mayor riesgo. Tres dosis Dos dosis Una dosis Dos dosis Diabetes (tipos 1 y 2) Tres dosis para los 21 años de edad Tres dosis para los 26 años de edad (Vacuna contra HPV) sexuales con varones y que tienen entre 22 y 26 años deben recibir la vacuna contra HPV si no han comenzado la serie o no la concluyeron. 2 Asplenia (si la Cardiopatías, persona no tiene neumopatías o bazo o el órgano alcoholismo no funciona bbien) crónicos Aplicar la vacuna Tdap una vez y luego un refuerzo Td cada 10 años NO DEBE RECIBIR LA VACUNA Una o dos dosis Nefropatía o deficiente función renal Aplicar la vacuna contra influenza cada año Tres dosis para los 26 años de edad NO DEBE RECIBIR LA VACUNA Una dosis de Tdap cada embarazo Embarazo Debilidad del sistema Infección por VIH inmunitario (no infección por el virus Recuento Recuento de inmunodeficiencia de CD4 de CD4 <200 células ≥200 células humana [VIH]) En caso de tener esta condición de salud (Vacuna contra la influenza)1 Hay varias de estas vacunas: preguntar al profesional de salud cuál es la más conveniente. Hepatitis B Hepatitis A Meningococo Neumococos (PSV13) Neumococos (PPSV23) Sarampión, parotiditis, rubeola (MMR) Zóster (boqueras) 3 Vacuna contra HPV en varones 2 Vacuna contra HPV en mujeres2 Varicela Tétanos, difteria y tos ferina (Td/Tdap) Influenza Enfermedades infecciosas Consultar con el profesional de salud sobre estas vacunas PARTE 8 Vacunaciones recomendadas para adultos, por trastornos médicos 788 789 CUADRO 1483 Contraindicaciones y precauciones de las vacunas más usadas en adultos Contraindicación Reacción alérgica grave (p. ej., anafilaxia) después de administrar previamente una dosis de la vacuna o un componente de ella Precaución Enfermedad aguda, moderada o grave con o sin fiebre; diferir la vacunación hasta que desaparezca la enfermedad Precauciones Síndrome de GBS seis semanas después de haber aplicado una dosis de vacuna que contiene TT Antecedente de reacciones de hipersensibilidad de tipo Arthus después de haber aplicado previamente una dosis de vacunas que contenían TD o DT (incluido MCV4). Diferir la vacunación hasta que hayan transcurrido al menos 10 años desde la última dosis Contraindicación Antecedentes de encefalopatía (p. ej., coma o convulsiones prolongadas), no atribuibles a otra causa identificable en un lapso de siete días de haber aplicado la vacuna con componentes contra tos ferina, DTaP o Tdap Precauciones SGB seis semanas después de haber recibido una dosis de vacuna que contiene TT Trastorno neurológico progresivo o inestable; convulsiones no controlables o encefalopatía progresiva. Diferir la vacunación hasta que se haya establecido un régimen terapéutico y el trastorno se haya estabilizado Antecedente de reacciones de hipersensibilidad de tipo Arthus después de haber recibido una dosis de vacuna que contenía TT o DT (incluidos MCV4); diferir la vacunación al menos 10 años desde la última dosis Contraindicación Antecedente de hipersensibilidad inmediata a levaduras (en el caso de Gardasil®) Precaución Embarazo. Si después de haber iniciado la administración de una serie de vacunas la mujer confirma que está embarazada, habrá que diferir el resto del protocolo de tres dosis hasta finalizar la gestación. Si durante ésta se aplicó una dosis de vacuna, no se necesita intervención alguna. Se tiene que informar a Merck (800-986-8999) la exposición a Gardasil durante el embarazo; se tiene que informar a GlaxoSmithKline (888-452-9622) la exposición a Cervarix durante el embarazo Contraindicaciones Antecedente de reacción de hipersensibilidad inmediata a la gelatinaa o a la neomicina Embarazo Inmunodeficiencia grave conocida (p. ej., neoplasias hematológicas y sólidas; quimioterapia; inmunodeficiencias congénitas; administración de un régimen inmunodepresor por largo tiempo; inmunodepresión grave por VIH) Precaución Haber recibido recientemente (en los 11 meses anteriores) un hemoderivado que contenía anticuerpos Antecedentes de trombocitopenia o púrpura trombocitopénica Contraindicaciones Embarazo Inmunodepresión grave conocida Antecedente de reacción de hipersensibilidad inmediata a la gelatinaa o a la neomicina Precaución Haber recibido recientemente (en los 11 meses previos) un hemoderivado que contenía anticuerpos Precauciones Antecedente de reacción alérgica grave (p. ej., anafilaxia) a la proteína del huevod (nota: no constituye una precaución para la vacuna de influenza Flublock obtenida por bioingeniería, que ha sido aprobada para personas de 18 a 49 años de vida y elaborada sin huevo de gallina) Antecedente de GBS en las seis semanas posteriores a la aplicación de una dosis de vacuna de influenza Contraindicaciones Antecedente de reacción alérgica grave (p. ej., anafilaxia) a la proteína del huevob Edad ≥50 años Embarazo Inmunodepresión, incluida la causada por fármacos o infección por VIH; inmunodeficiencia grave conocida (p. ej., neoplasias hematológicas o sólidas; quimioterapia; inmunodeficiencia congénita; tratamiento inmunodepresor prolongado; inmunodepresión grave por VIH) Algunos trastornos médicos crónicos, como diabetes mellitus; neumopatía crónica (incluida el asma); enfermedades cardiovasculares crónicas (excepto hipertensión); trastornos renales, hepáticos, neurológicos-neuromusculares, hematológicos o metabólicos Contacto cercano con personas con inmunodepresión muy grave que necesitan entorno protegido, como aislamiento en una unidad para atender pacientes sometidos a trasplante de médula ósea El contacto cercano con pacientes que tienen un grado menor de inmunodepresión (p. ej., personas que reciben quimioterapia o radioterapia y que no son atendidas en un entorno protegido; individuos con infección por VIH) no es una contraindicación ni una precaución. El personal de salud de las unidades de cuidados intensivos para recién nacidos o de clínicas oncológicas puede recibir vacuna de influenza con virus atenuados Precauciones Antecedente de haber tenido GBS luego de seis semanas de haber recibido una dosis de vacuna contra la gripe Haber recibido antivirales específicos (como amantadina, rimantadina, zanamivir u oseltamivir) en las 48 h anteriores a la vacunación Td Tdap HPV MMR Varicela Virus de influenza inactivado inyectable Vacuna de virus vivos atenuados contra la gripe en aerosol nasal (Continúa) Principios de vacunación y uso de vacunas Contraindicaciones y precauciones Todas las vacunas CAPÍTULO 148 Presentación y tipo de vacuna 790 CUADRO 1483 Contraindicaciones y precauciones de las vacunas más usadas en adultos (Continuación) Presentación y tipo de vacuna Contraindicaciones y precauciones Vacuna de polisacáridos neumocócicos Vacuna de conjugado neumocócico Hepatitis A Ninguna, salvo las indicadas para todas las vacunas Hepatitis B Vacuna de conjugado meningocócico Vacuna de polisacáridos meningocócicos Herpes zóster Ninguna, salvo las indicadas para todas las vacunas Precaución Embarazo Contraindicación Antecedente de hipersensibilidad inmediata a la levadura Contraindicación Antecedente de reacción alérgica grave al caucho natural seco (látex) (algunas preparaciones de vacunas; véase texto) Contraindicación Antecedente de reacción alérgica grave al caucho natural seco (látex) Contraindicaciones Edad <50 años de vida Embarazo Inmunodepresión grave diagnosticada Antecedente de reacción de hipersensibilidad inmediata a la gelatinaa o a la neomicina Precaucion Haber recibido antivirales específicos (como aciclovir, famciclovir o valaciclovir) en las 24 h anteriores a la vacunación a Es importante tener la precaución máxima cuando se apliquen las vacunas MMR, varicela o zóster a personas con el antecedente de reacción anafiláctica a la gelatina o a los productos que la contienen. Antes de administrarla, cabe pensar en una prueba cutánea para valorar la sensibilidad a la gelatina; no se han publicado protocolos específicos para ese fin. b Se han agregado las recomendaciones para la administración segura de la vacuna de influenza a personas con alergia a huevo de gallina en las recomendaciones anuales del ACIP (www.cdc.gov/vaccines/hcp/ acip-recs/vacc-specific/flu.htlm). Abreviaturas: DT, toxoide diftérico; GBS, síndrome de Guillain-Barré; HPV, virus de papiloma humano; MCV4, vacuna de conjugado meningocócico tetravalente; MMR, sarampión, parotiditis y rubeola; Td, toxoides de tétanos y difteria; Tdap, toxoides de tétanos y difteria y acelular de tos ferina (pertussis); TT, toxoide tetánico. (con febrícula o sin ella), el antecedente de una reacción local leve o moderada a una dosis inferior de la vacuna, y el amamantamiento. PARTE 8 Enfermedades infecciosas ANTECEDENTES DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA A UN COMPONENTE DE LA VACUNA Una reacción alérgica grave (como anafilaxia) a una dosis anterior de la vacuna o a algunos de sus componentes constituyen contraindicación para administrar la vacuna. Muchas de las inmunizaciones tienen diversos componentes, pero entre las sustancias que con mayor probabilidad desencadenan alguna reacción alérgica grave en ciertas personas están la proteína de huevo, la gelatina y la levadura. Además, a pesar de que el caucho natural (látex) no es componente de la vacuna, algunas de ellas se distribuyen en recipientes o jeringas que contienen esta clase de látex. Estas vacunas se identifican por las instrucciones del fabricante, y no deben aplicarse a personas con alergia importante al caucho (anafilaxia), salvo que el beneficio de la vacunación supere claramente los riesgos de una posible reacción alérgica. La hipersensibilidad local o por contacto al caucho, que es mucho muy frecuente, como la que ocurre con los guantes usados en medicina (que contienen caucho sintético, pero que no ocasionan reacciones alérgicas) no constituye una contraindicación para la aplicación de una vacuna que se distribuye en ampolleta o jeringa que contiene caucho natural. Las vacunas indicadas de manera sistemática para los adultos y que, para diciembre de 2012, a veces se distribuyeron en una ampolleta o jeringa que contenía caucho natural son la vacuna de hepatitis A Havrix (en jeringa); la vacuna de hepatitis A Vaqta (ampolleta y jeringa); la vacuna de hepatitis B Engerix-B (jeringa); la vacuna de hepatitis B Recombivax HV (ampolleta); la vacuna contra HPV Cervarix (jeringa); las vacunas contra influenza Fluarix, Fluvirin, Agriflu y Flucelvax (jeringa); las vacunas Tdap Adacel y Boostrix (de toxoides tetánico y diftérico y tos ferina acelular) (jeringa); las vacunas Td (toxoides tetánico y diftérico) (jeringa); las vacunas de hepatitis A y B Twinrix (jeringa), y la vacuna de polisacárido meningocócico Menomune (ampolleta). EMBARAZO Las vacunas elaboradas con virus vivos están contraindicadas durante el embarazo por el riesgo teórico de que la réplica del virus que contienen origine infección congénita o ejerza otros efectos adversos en el feto. Muchas de las vacunas de virus vivos, como la de la varicela, no son secretadas en la leche materna; por esa razón, la lactancia no es contraindicación para el uso de vacunas de virus vivos o de otro tipo. El embarazo no constituye una contraindicación para aplicar vacunas inactivadas, pero en su mayor parte no se aplican durante el embarazo porque hay pocos datos en relación con su seguridad. Se recomienda de manera habitual para las embarazadas en Estados Unidos dos vacunas de virus inactivados que son la Tdap y la de influenza. La vacuna Tdap se recomienda durante cada embarazo, sea cual sea el estado de vacunación previo, para evitar la tos ferina en los recién nacidos. Se recomienda la vacunación anual contra la influenza en todas las personas ≥6 meses de edad, sin importar si están embarazadas. En determinadas circunstancias, pueden aplicarse a las embarazadas otras vacunas, como la elaborada contra el meningococo. INMUNODEPRESIÓN Las vacunas hechas de virus vivos inducen una respuesta inmunitaria, debido a la replicación de los virus atenuados (debilitados), que es inherente al sistema inmunitario de quien la recibe. En sujetos con inmunodepresión, es posible la replicación de los virus de la vacuna, los que pueden originar infección diseminada. Por esa razón, las vacunas con virus vivos están contraindicadas en pacientes con inmunodepresión grave, cuya definición varía con cada vacuna. La inmunodepresión grave puede ser causada por muchos cuadros patológicos, como infección por VIH y neoplasias malignas hematológicas o generalizadas. En algunos de estos trastornos, todas las personas tienen inmunodepresión muy grave. En otros (p. ej., infección por VIH), el grado de deterioro del sistema inmunitario depende de la gravedad del trastorno, que a su vez depende de la etapa de la enfermedad o del tratamiento. Por ejemplo, la vacuna contra sarampión, parotiditis y rubeola (MMR, measles-mumps-rubella) puede aplicarse a personas con infección por VIH que no muestran inmunodepresión grave. La inmunodepresión grave también puede deberse a inmunodepresores, como los glucocorticoides en dosis altas. En esta situación, factores que influyen en el grado de la inmunodepresión son la dosis, duración y vía de administración de tales fármacos. INFORMACIÓN OFICIAL SOBRE VACUNAS La información oficial sobre vacunas (VIS, vaccine information statements) es una sola hoja que en ambos lados ha sido impresa por los CDC y que informa a quienes recibirán la vacuna (padres o representantes legales) de los beneficios y los riesgos de la vacuna. En Estados Unidos, la llamada National Childhood Vaccine Injury Act (NCVIA) exige desde 1986 la publicación de dicha hoja, reciba la vacuna un niño o un adulto, en cualquier vacunación realizada por el Vaccine Injury Compensation Program. Desde julio de 2011, las vacunas cubiertas por NCVIA, aprobadas para adultos, incluyen Td, Tdap, hepatitis A, hepatitis B, HPV, trivalente de virus de gripe inactivados, trivalente de virus de gripe vivos intranasales, sarampión, parotiditis y rubeola (MMR), 13-valente conjugada neumocócica, contra meningococos, poliomielitis y varicela. Cuando se administran vacunas combinadas para las que no hay VIS independientes (p. ej., la combinación contra hepatitis A y B), habrá que suministrar todas las VIS importantes. También se han publicado VIS para algunas vacunas que no abarca la NCVIA, como la de polisacárido de neumococos, encefalitis japonesa, rabia, zóster, fiebre tifoidea y contra fiebre amarilla. Se recomienda utilizar estas VIS, aunque no es obligatorio legalmente. La información de todas las hojas actuales de VIS se localiza en dos sitios de Internet: Vaccines & Immunizations (www.cdc.gov/vaccines) y la Immunization Action Coalition’s (www.immunize.org/vis/) (este último sitio incluye traducciones de las hojas en cuestión). Las hojas de información oficial obtenidas de dicho sitio se pueden descargar e imprimir. tríceps. En el caso de la vía IM, se inyecta en el músculo deltoides (fig. 1482) con una aguja cuya longitud se elige según el género y peso de la persona, para garantizar la inserción adecuada en el músculo. Las guías actuales señalan que, en el caso de varones y de mujeres que pesan <70 kg, basta una aguja de 1 pulgada; para mujeres que pesan de 70 a 90 kg y varones que pesan de 70 a 118 kg, se necesita una aguja de 2.54 a 3.75 cm; para mujeres que pesan >90 kg y varones cuyo peso es >118 kg, se necesita una aguja de 3.75 cm. Se encuentran más ilustraciones de sitios y técnicas de inyección de vacunas en www.immunize.org/catg.d/p2020a.pdf No se necesita la aspiración, maniobra de hacer que el émbolo de la jeringa retroceda después de penetrar la piel pero antes de inyectar la sustancia, porque no hay grandes vasos en los sitios de inyección recomendados. En la misma consulta se pueden aplicar varias vacunas y, de hecho, se insta a que se administren todas las vacunas necesarias en una sola consulta. Los estudios han señalado que las vacunas tienen la misma eficacia si se suministran de forma simultánea que de modo individual, y la administración simultánea de varias de ellas no incrementa el riesgo de efectos adversos. Si es necesario aplicar más de una vacuna en la misma extremidad, será mejor que entre uno y otro sitio de inyección medien 2.5 a 5.0 cm, de tal forma que se puedan diferenciar e identificar las reacciones locales en caso de aparecer. Si se administran de manera concomitante una vacuna y un preparado inmunoglobulínico (p. ej., la vacuna Td y la inmunoglobulina tetánica), para cada inyección se empleará un lugar anatómico diferente. En el caso de algunas vacunas (p. ej., la elaborada contra la tos ferina o la vacuna contra hepatitis B), se necesitan múltiples dosis para una respuesta adecuada y persistente de anticuerpos. El calendario recomendado especifica el intervalo que debe mediar entre una y otras dosis. Muchos adultos a los que se aplica la primera dosis de una serie con dosis múltiples, no completan la serie o no reciben las dosis ulteriores dentro del intervalo recomendado. Por ejemplo, cuando menos 33% de los adultos que reciben la primera dosis de hepatitis B en la serie que incluye 3 dosis no concluyen la serie. En esas circunstancias, disminuye la eficacia de la vacuna o la duración de la protección. El personal de salud debe contar con sistemas de aviso que motiven a los pacientes a regresar para recibir las nuevas dosis de la serie de vacunas en los intervalos apropiados. Con excepción de la vacuna oral antitifoidea, la interrupción de las dosis programadas en el calendario no obliga a iniciar de nuevo toda la serie o agregar dosis adicionales. Después de la vacunación, en particular en adolescentes y adultos jóvenes, puede haber algún síncope. Han ocurrido lesiones graves, como traumatismos craneoencefálicos y hemorragias cerebrales. Durante la vacunación, los adolescentes y los adultos deben estar sentados o en decúbito. La mayor parte de los episodios sincopales notificados después de la vacunación suceden en término de 15 min. El ACIP recomienda que el personal encargado de vacunar realice de forma fehaciente la observación de los pacientes durante 15 min después de la vacunación. En caso de surgir un síncope, se vigilará a la persona hasta que los síntomas desaparezcan. La anafilaxia es una complicación inusual de la vacunación. Cada institución encargada de vacunar personas debe contar con material y un estuche para urgencias que contenga solución de epinefrina para administrar en caso de una reacción anafiláctica sistémica. Principios de vacunación y uso de vacunas APLICACIÓN DE VACUNAS Casi todas las vacunas parenterales recomendadas para administración sistemática en adultos en Estados Unidos se aplican por vía intramuscular (IM) o subcutánea (SC); una presentación de vacuna de influenza aprobada para adultos de 18 a 64 años de edad se aplica por vía intradérmica. Se aplican por vía SC las vacunas de virus vivos, como la de varicela, zóster y MMR. Casi todas las vacunas inactivadas se aplican por vía IM, excepto la vacuna de polisacárido meningocócico que se aplica por vía SC. Se puede administrar por vía IM o SC la vacuna de 23 valencias de polisacáridos neumocócicos, pero se prefiere la administración IM porque se acompaña de un menor riesgo de reacciones en el sitio de la inyección. En el caso de vacunas para adultos administradas por vía SC, se aplican con una aguja de 5/8 de pulgada (~1.5 cm) en la zona superoexterna del FIGURA 1482. Técnica para la administración IM de vacunas. (Fotografía de: James Gathany, Centers for Disease Control and Prevention, accessible en Public Health Image Library, www.cdc.gov PHIL ID#9420.) CAPÍTULO 148 ALMACENAMIENTO Y MANEJO Las vacunas inyectables se distribuyen en frascos con múltiples dosis, frascos de una sola dosis o jeringas de una sola dosis llenas y preparadas previamente por el fabricante. La vacuna contra la gripe hecha de virus vivos atenuados para nebulización nasal se distribuye en nebulizadores de una sola dosis. La de administración oral antitifoidea se distribuye en cápsulas. Algunas como MMR, varicela, zóster y bipolisacáridos meningocócicos se distribuyen en polvo liofilizado que es necesario reconstituir (mezclar con un líquido para diluir) antes de usarla. El polvo liofilizado y el diluyente se obtienen en envases independientes. Los diluyentes no se pueden usar de manera indistinta, sino que están preparados de manera específica para cada tipo de vacuna y no para otro; por esta razón, se utiliza sólo el diluyente específico que suministra el fabricante para cada tipo de vacuna. Una vez preparadas las vacunas liofilizadas, su vida útil es corta y tienen que almacenarse en condiciones adecuadas de temperatura y luminosidad. Por ejemplo, es importante proteger las vacunas de varicela y zóster de la luz y utilizarlas antes de transcurridos 30 min después de su reconstitución; de forma similar, la vacuna MMR ha de protegerse de la luz y administrarla incluso hasta 8 h después de reconstituida. Hasta 30 min luego de su reconstitución, puede administrarse la vacuna de polisacáridos meningocócicos que vienen en viales de una sola dosis, pero los frascos con múltiples dosis se pueden usar durante un periodo de 35 días. Las vacunas se almacenan a temperaturas de refrigeración (de 2 a 8°C) o de congelación (–15°C o temperatura más fría). En general, las vacunas de virus inactivados (p. ej., los de gripe inactivada, polisacáridos neumocócicos y conjugados meningocócicos), se almacenan a temperaturas de refrigeración, en tanto se guardan a temperaturas de congelación los recipientes con vacunas de virus vivos, liofilizadas (p. ej., varicela, zóster y MMR). La solución de dilución para las vacunas liofilizadas se almacena a temperaturas de refrigeración o ambiental. La vacuna de gripe hecha de virus vivos atenuados (preparación líquida con virus vivos que se aplica con nebulización nasal) se almacena a temperatura de refrigeración. Los errores en el almacenamiento y manejo de vacunas pueden originar pérdidas en este rubro por millones de dólares, y la administración de vacunas almacenadas inapropiadamente puede desencadenar respuestas inmunitarias inadecuadas en los pacientes. Para mejorar las normas de almacenamiento de vacunas y las prácticas de manejo en Estados Unidos, los CDC han publicado orientación detallada (disponible en www.cdc.gov/ vaccines/recs/storage/toolkit/storage-handling-toolkit.pdf). Para el almacenamiento de vacunas, los CDC recomiendan unidades separadas (es decir, un vial por dosis que se pueden refrigerar o congelar, pero no ambas maniobras) porque estas unidades conservan mejor las temperaturas indispensables que las unidades combinadas para refrigerador/congelador. Nunca deben utilizarse para almacenar vacunas las unidades estilo dormitorio que combinan las unidades de refrigerador/congelador. Las temperaturas de los refrigeradores o congeladores para almacenar vacunas deben vigilarse y registrarse cuando menos dos veces cada día laboral. Lo ideal es usar termómetros que miden y registran la temperatura de manera continua todo el día y toda la noche, y leer y documentar las temperaturas máximas y mínimas cada día laboral. En Estados Unidos, los CDC recomiendan el empleo de termómetros digitales calibrados con una sonda en un recipiente lleno de glicol; se ofrece más información detallada sobre las especificaciones de las unidades de almacenamiento y los dispositivos para la vigilancia periódica de la temperatura. 791 792 CONSERVACIÓN DE REGISTROS DE VACUNACIÓN La aplicación de todas las vacunas se registrará con todo detalle en el expediente permanente del paciente. La documentación debe incluir la fecha de aplicación, el nombre o abreviaturas de la vacuna, el número de lote y fabricante de la misma, el sitio de aplicación, la edición VIS, la fecha en que se entregó la VIS, así como el nombre, la dirección y el cargo de quien aplicó la vacuna. El uso cada vez más frecuente de códigos de barras bidimensionales en los frascos y las jeringas de las vacunas que pueden escanearse para ingresar los datos en registros médicos electrónicos compatibles y sistemas de información de vacunación pueden facilitar el registro más completo y exacto de la información exigida. VIGILANCIA DE LA SEGURIDAD DE LA VACUNACIÓN Y NOTIFICACIÓN DE REACCIONES ADVERSAS Valoraciones de la seguridad de una vacuna antes de su aprobación general En Estados Unidos, antes de que la FDA apruebe el uso general de vacunas, éstas se valoran en estudios clínicos con voluntarios. El estudio se realiza en tres fases progresivas: en la fase 1, es un estudio pequeño y por lo común se incorporan <100 voluntarios; su finalidad es obtener una valoración básica de la seguridad e identificar reacciones adversas frecuentes. Los estudios de fase 2, de mayor magnitud, incluyen cientos de personas, reúnen información adicional de inocuidad y se diseñan para valorar también la inmunogenicidad. Los datos obtenidos de los estudios de fase 2 se utilizan para determinar la composición de la vacuna, el número de dosis necesarias y el perfil de episodios adversos frecuentes. Las vacunas que parecen adecuadas, se analizan en estudios de fase 3, los cuales suelen abarcar a cientos o miles de voluntarios y se llevan a cabo, de modo general, para demostrar la eficacia de la vacuna y obtener información adicional o datos sobre seguridad del producto. PARTE 8 Enfermedades infecciosas Vigilancia de la seguridad de la vacuna después de su aprobación Una vez aprobada la vacuna por las autoridades competentes, se valora su seguridad por varios mecanismos. Las guías del NCVIA publicadas en 1986 exigen al personal de salud que notifique cualquier efecto adverso que surja después de la vacunación. En 1990 se estableció un mecanismo para tal notificación, el llamado Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), y los CDC y la FDA se encargan conjuntamente de su aplicación. Tal sistema de vigilancia reúne notificaciones de reacciones adversas después de usar vacunas aprobadas actualmente en Estados Unidos. Se han definido los episodios adversos como los hechos perjudiciales que aparecen después de la vacunación y que podrían ser causados por la propia vacuna o el proceso de vacunación. Si bien el VAERS se estableció en respuesta al NCVIA, cualquier episodio adverso después de la vacunación, en un niño o en un adulto, se piense o no que en realidad provino de la vacunación, puede ser notificado mediante el VAERS. Los episodios adversos que por obligación tiene que notificar el personal de salud se enumeran en el cuadro de episodios referibles en el sitio de Internet del VAERS www.vaers. hhs.gov/reportable.htm. En Estados Unidos, se presentan cerca de 30 000 informes VAERS, y cerca de 13% de los episodios graves termina en hospitalización, enfermedades letales, discapacidad o muerte. Cualquier persona puede presentar una notificación del VAERS, incluido el personal de salud, fabricantes de vacunas o quienes las han recibido, o sus progenitores o tutores. Las notificaciones del VAERS pueden presentarse en línea (vaers.hhs.gov/esub/stepI) o se puede llenar un formato escrito que se solicita por correo electrónico ([email protected]), vía telefónica (800822-7967) o por fax (877-721-0366). En el formato VAERS se solicita la información siguiente: el tipo de vacuna recibida, la fecha de la vacunación, la fecha en que comenzó el episodio adverso, así como las enfermedades actuales de la persona que recibió la vacuna y los fármacos que toma, los antecedentes de episodios adversos después de la vacunación y características demográficas (como edad y género). La información suministrada se incorpora en una base de datos. Después, la persona que notificó un efecto adverso recibe un aviso o carta de confirmación con un número de identificación del VAERS que se puede utilizar si más adelante envía más datos. En casos seleccionados de algún efecto adverso grave, es posible vigilar el estado de la recuperación de la persona durante un periodo que va de 60 días a un año después de la vacunación. En Estados Unidos, instituciones como la FDA y los CDC tienen acceso a los datos del VAERS y aprovechan esta información para llevar a cabo vigilancia seriada de la seguridad de la vacuna y para realizar estudios de investigación. Los datos del VAERS (salvo la información personal) están disponibles al público. Si bien el VAERS ofrece información valiosa sobre la seguridad de las vacunas, este sistema de notificación pasiva tiene limitaciones importantes. La primera es que reúne sólo información de efectos que ocurrieron después de la vacunación; no valora si una reacción concreta surge con mayor frecuencia de la prevista tras la vacunación. La segunda es que la notificación de efectos es incompleta y está sesgada hacia efectos que se consideran más probables después de una vacunación y que surgen poco después de administrarla. Para obtener información más sistematizada sobre efectos adversos en personas vacunadas o no vacunadas, en 1991 se emprendió el llamado proyecto de Vaccine Safety Datalink. Éste, dirigido por los CDC, recaba la información de ocho organizaciones estadounidenses de atención de la salud; las bases de datos de cada participante incluyen información sobre vacunaciones, entidades patológicas y médicas, aspectos demográficos, resultados de pruebas de laboratorio y prescripciones farmacéuticas. El Department of Defense cuenta con un sistema similar que vigila de forma secuencial la seguridad de las vacunaciones en personal militar en activo. Además, el fabricante de la vacuna puede realizar valoraciones de la inocuidad del producto después de su aprobación. De hecho, estas valoraciones suelen ser exigidas por la FDA en Estados Unidos como un requisito para aprobar el uso de la vacuna. ACCESO DEL CONSUMIDOR Y SOLICITUDES DE VACUNACIÓN Al eliminar obstáculos que se interponen entre el consumidor o paciente, las instituciones y el personal de salud pueden mejorar el aprovechamiento de las vacunas. Habitualmente, las barreras económicas han generado limitaciones notables, en particular en adultos no asegurados. Incluso para los adultos asegurados, los desembolsos para la compra de vacunas nuevas y más costosas (p. ej., la que se usa contra el zóster) representan un obstáculo. En Estados Unidos, después de que Medicare incluyera la vacuna contra la gripe para todos sus beneficiarios en 1993, se duplicó la protección en personas ≥65 años de edad (de cerca de 30% en 1989 a >60% en 1997). Otras estrategias que mejoran el acceso de los pacientes a la vacunación incluyen ampliar las horas laborales en las instituciones (por la noche y en los fines de semana), y establecer clínicas destinadas únicamente a cumplir con calendarios de vacunación con el fin de acortar los periodos de espera. El suministro de vacunas fuera del “centro de atención médica” (p. ej., clínicas en los sitios de trabajo, universidades y tiendas de ventas al por menor) puede ampliar el acceso de los adultos que no frecuentan las instituciones de salud. Cada vez más adultos se vacunan en estos sitios. Son frecuentes los esfuerzos de fomentar la salud mediante la ampliación de las peticiones de vacunación. En el caso de algunas de las vacunas nuevas para adolescentes y adultos, se ha utilizado la propaganda directa al consumidor, hecha por compañías farmacéuticas. Los esfuerzos para hacer que más consumidores exijan la vacunación no han mejorado las tasas de vacunación, salvo que se lleven a la práctica junto con otras estrategias orientadas a reforzar las prácticas del personal de salud o reducir las barreras para el consumidor. Las actitudes y las ideas en relación con la vacunación pueden constituir impedimentos importantes para que los consumidores quieran vacunarse. Muchos adultos consideran que las vacunas son importantes para los niños, pero no saben que hay vacunas dirigidas a prevenir enfermedades en los adultos. En el caso de algunos adultos con ciertos factores de riesgo médico, se recomiendan algunas vacunas, pero muy pocas personas se identifican a sí mismas como pacientes de alto riesgo. Las publicaciones científicas sugieren que muchas personas adultas con enfermedades crónicas quizá se encuentren más motivadas para recibir una vacuna, por el deseo de proteger a sus familiares y no para aminorar su propio riesgo. Algunas vacunas se han recomendado de manera explícita para personas con un riesgo relativamente bajo de complicaciones graves, con el objetivo de reducir el riesgo de transmisión a contactos con un riesgo mayor. Por ejemplo, para la protección de recién nacidos, se recomienda a las embarazadas y otras personas que atenderán al pequeño las vacunas contra la influenza y la tos ferina. ESTRATEGIAS PARA PERSONAL E INSTITUCIONES DE ATENCIÓN DE LA SALUD Recomendaciones para el personal de salud El personal de salud ha tenido enorme influencia en los pacientes en el área de la vacunación. La recomendación hecha por un médico o una enfermera tiene mayor peso que la de sociedades profesionales o el respaldo de celebridades. El personal de salud debe estar bien informado sobre los riesgos y beneficios de la vacuna para poder resolver las dudas y preocupaciones frecuentes de los pacientes. En Estados Unidos, los CDC, el American College of Physicians y la American Academy of Family Physicians revisan y actualizan el calendario de vacunación para adultos cada año y elaboran el material educativo para facilitar la comunicación entre el personal y el paciente respecto de la vacunación (www.cdc.gov/vaccines/hcp.htm). Sistemas de apoyo Los consultorios médicos pueden incorporar métodos que aseguren que el personal de salud siempre ofrezca vacunas específicas a los pacientes, con indicaciones para el uso de vacunas particulares. En algunos registros electrónicos se han incorporado medios de apoyo de decisiones que alertan al personal cuando está indicada alguna vacuna en particular. Ya se han comentado los recordatorios manuales o automatizados, así como los reglamentos al respecto (véase antes “Selección de las personas que se vacunarán”), y siempre han mejorado la protección ofrecida por vacunas, en consultorios y en hospitales. Muchos médicos calculan que han administrado más vacunas de lo que dicen las mediciones objetivas de la cobertura de vacunas de sus pacientes; en la práctica pediátrica, se ha demostrado que la valoración cuantitativa y la retroalimentación mejoran de manera notable el rendimiento de las vacunas. Algunos planes de atención a la salud han planteado incentivos para el personal que ha logrado altas tasas de protección con vacunas. El personal de especialidades, como los ginecoobstetras, tal vez sea el único que atiende a pacientes de alto riesgo con indicaciones de administrar vacunas especiales (p. ej., contra el HPV, la gripe y la vacuna de polisacáridos neumocócicos). Requisitos para recibir la vacuna Se exige la vacunación contra algunas enfermedades transmisibles concretas en muchas universidades e instituciones de enseñanza superior, así como para realizar el servicio en instalaciones militares o en algunos entornos laborales (p. ej., guarderías infantiles, laboratorios, veterinarias e instalaciones de atención de la salud). También se recomiendan las vacunaciones, y algunas son indispensables, para viajar a algunos países (cap. 149). 149 Recomendaciones de salud para viajes internacionales Jay S. Keystone, Phyllis E. Kozarsky Según la World Tourism Organization, el número de viajeros internacionales aumentó de forma exponencial de 25 millones en 1950 a 1 000 millones en 2012. No sólo es que las personas viajen más, los viajeros buscan destinos más exóticos y remotos. Han aumentado los viajes de países industrializados a países en desarrollo; Asia y las islas del Pacífico, África y el Medio Oriente ahora surgen como destinos. En la figura 149-1, se resume la incidencia mensual de problemas de salud durante viajes a países en vías de desarrollo. Los estudios demuestran que entre 50 y 75% de las personas que efectúan viajes de corta duración a regiones tropicales o subtropicales notifican alguna alteración de la salud. La mayor parte de estos problemas de salud son leves, de manera que sólo 5% necesita atención médica y <1% precisa hospitalización. Si bien los microorganismos infecciosos contribuyen de manera sustancial a la morbilidad de los viajeros, estos microorganismos patógenos sólo generan cerca de 1% de los fallecimientos en esta población. Las enfermedades cardiovasculares y las lesiones son las causas de muerte más frecuentes entre los estadounidenses que viajan, y constituyen 49 y 22%, respectivamente, de todos los fallecimientos. Las tasas de Recomendaciones de salud para viajes internacionales VACUNACIÓN EN ENTORNOS NO MÉDICOS Las tasas de vacunación en consultorios alcanzan cifras muy altas, en el caso de niños de corta edad y adultos ≥65 años de edad. Las personas en esos grupos de edad acuden más veces al consultorio y muy probablemente sean atendidas de manera constante en un “centro de salud” en comparación con los niños de mayor edad, los adolescentes y los adultos de edad media no senil. La vacunación fuera del centro de salud puede ampliarse para atender a los individuos que van pocas veces al médico y así reducir la carga en los centros médicos muy concurridos. En algunos sitios, las restricciones económicas que impiden cumplir con las exigencias de inventarios o almacenamiento han hecho que el personal médico conserve pocas vacunas o ninguna. Fuera de los consultorios particulares o los hospitales, las vacunas también se pueden administrar en departamentos de cuidados de la salud, lugares de trabajo, tiendas de venta al por menor (incluyendo farmacias o supermercados), así como escuelas o universidades. En el caso de administrar vacunas en entornos no médicos, es importante cumplir con la normativa relativa a la práctica de vacunaciones. Habrá que dar a los pacientes información de la forma de notificar efectos adversos (p. ej. proporcionarles una hoja de VIS) y los procedimientos deben asegurar que se envía la documentación de aplicación de vacunas a las autoridades de atención primaria y al registro de instituciones de salud que se ocupan de la vacunación en el ámbito estatal o municipal. Se necesita la documentación detallada en caso de solicitudes de empleo, admisión en escuelas y viajes. Los registros personalizados pueden ser útiles para que los consumidores lleven un registro detallado de sus vacunaciones, y algunas clínicas de salud laboral han incorporado informes automatizados de vacunación para que los empleados tengan datos actualizados de las vacunaciones recomendadas. Algunas cadenas de farmacias utilizan sistemas automatizados para notificar datos de vacunaciones al sistema de información local o estatal encargado de tales tareas. TENDENCIAS FUTURAS Muchas de las vacunas elaboradas en el siglo xx se destinaron a combatir las enfermedades infecciosas agudas más frecuentes de niños, pero las elaboradas en fechas recientes intentan prevenir situaciones crónicas que prevalecen en adultos. La vacuna contra hepatitis B impide la cirrosis asociada a dicha infección y el carcinoma hepatocelular; la vacuna contra el herpes zóster evita dicha enfermedad y la neuralgia posherpética, y la vacuna contra el virus de papiloma humano previene algunos tipos de cáncer cervicouterino, verrugas genitales y cánceres anogenitales (aunque este resultado no fue estudiado en ensayos con asignación al azar y grupo testigo antes de la autorización). Los nuevos objetivos en el desarrollo e investigación de vacunas ampliarán la definición de enfermedades prevenibles por vacunas. Están en marcha investigaciones para obtener vacunas que impidan la diabetes mellitus insulinodependiente, la adicción a la nicotina y la enfermedad de Alzheimer. Las estrategias en expansión para la obtención de vacunas incluyen la incorporación de estrategias moleculares, como el DNA, los vectores y los péptidos. En la aplicación de las vacunas, se han utilizado nuevas tecnologías, como las vías transdérmicas y procedimientos que no necesitan agujas. 793 CAPÍTULO 149 Vacunación del personal dedicado a la atención de la salud Un aspecto particular de interés en las instalaciones médicas es la vacunación del personal dedicado a la atención de la salud, incluidos individuos con responsabilidades directas o indirectas en el cuidado de los pacientes. En Estados Unidos, la Joint Commission (que acredita a las organizaciones de atención de la salud), el Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee de los CDC y el ACIP han recomendado vacunar contra la gripe a todo el personal de salud; las recomendaciones también se orientan a exigir que el personal de atención de la salud que no acepte la vacunación anual contra la gripe presente un documento de declinación. Como parte de su participación en el programa Centers for Medicare and Medicaid Services’ Hospital Inpatient Quality Reporting, los hospitales para enfermedades agudas tienen la obligación de notificar cuántos empleados dedicados a la atención de la salud han recibido la vacuna de la gripe estacional. Algunas instituciones y jurisdicciones han añadido normas obligatorias de vacunación contra la gripe del personal de salud y han ampliado los requisitos anteriores en relación con vacunas o pruebas de inmunidad de hepatitis B, sarampión, parotiditis, rubeola y varicela. VIGILANCIA DE LA EFICACIA DE LA VACUNACIÓN El seguimiento de la protección lograda con la vacunación a escalas nacionales, estatales, institucionales y en la práctica diaria puede generar datos de retroalimentación para los médicos y los programas, y facilitar así la mejora de la calidad. En Estados Unidos, el llamado Healthcare Effectiveness Data and Information Set (HEDIS) mide todo lo relacionado con la vacunación de adultos para facilitar el cotejo con planes de atención de la salud. La National Immunization Survey y la National Health Interview Survey de los CDC aportan datos elegidos sobre la protección lograda con la vacunación en adultos y sigue la trayectoria de los avances orientados a lograr las metas de Healthy People para 2020, en cuanto a protección de personas ≥65 años de edad y adultos de menor edad con entidades patológicas que incrementan los riesgos de salud. Las tasas de protección con vacunas contra gripe y neumococos han sido altas en personas ≥65 años de edad (60 a 70%) que entre sujetos de alto riesgo de 18 a 64 años. Las cifras de protección con vacunas específicas de cada región, como la vacuna de polisacárido neumocócico y la dirigida contra la gripe (medidas por el Behavioral Risk Factor Surveillance System de los CDC), indican variaciones geográficas importantes en tal sentido. Persisten diferencias en las tasas de protección de la vacunación de adultos, entre sujetos caucásicos y minorías raciales y étnicas. A diferencia de ello, en los últimos 20 años han disminuido de modo notable las diferencias raciales y económicas en la vacunación en niños de corta edad. Gran parte de este adelanto se ha atribuido al Vaccines for Children Program, que desde 1994, se ha preocupado porque los niños sin seguro médico reciban vacunas de manera gratuita. 794 100% Diarrea del viajero 100 000 Cualquier problema de salud: uso de fármacos o sensación de enfermedad La persona se siente subjetivamente enferma 30-80% Diarrea por ETEC 10% 10 000 Consulta médica en el extranjero o al regresar Permanencia en cama Paludismo (sin quimioprofilaxia, África occidental) Infección aguda febril del aparato respiratorio 1% dientemente del viaje), obligatorias (vacunaciones exigidas por las disposiciones internacionales para la entrada en ciertas áreas o para cruzar fronteras), y recomendadas (vacunaciones deseables debido a los riesgos relacionados con los viajes). En el cuadro 149-1, se señalan las vacunas administradas y exigidas de modo habitual a los viajeros. 1 000 Inmunizaciones habituales · DIFTE RIA, TÉTANOS Y POLIOMIELITIS La difHepatitis A teria (cap. 175) sigue siendo un Dengue (sureste de Asia) problema mundial. Se han produciMordeduras de animales con riesgo de rabia 100 0.1% do grandes brotes epidémicos en Hepatitis B (expatriados) países que redujeron sus programas Evacuación por vía aérea Gonorrea públicos de vacunación. Las enFiebre tifoidea (India, norte cuestas serológicas muestran que Muerte en senderismo a grandes alturas y noroeste de África, Perú) los anticuerpos del tétanos (cap. 10 Infección por VIH 0.01% 177), en particular mujeres >50 años de edad, no se encuentran en muchos estadounidenses. Aunque Fiebre tifoidea (otras regiones) el riesgo de poliomielitis (cap. 228) es extraordinariamente bajo para 0.001% 1 Muerte en el extranjero los viajeros internacionales y aunque ésta se ha erradicado del hemisInfección por Legionella ferio occidental y Europa, estudios Cólera llevados a cabo en Estados Unidos revelan que los niveles de inmuni0.0001% dad de la población general son vaEnfermedad meningocócica riables; algunos datos indican que 12% de los estadounidenses adultos FIGURA 1491. Tasa mensual de incidencia de problemas de salud durante las estancias en países en desarrollo. que viajan no está protegido, por lo ETEC, Escherichia coli enterotoxígena. (Tomado de R Steffen et al.: Int Antimicrob Agents 21:89, 2003.) menos, frente a un serogrupo del virus de la poliomielitis. Además, mortalidad por causas cardiovasculares, específicas por edades, son simila- deben continuarse los esfuerzos para enfrentar la polio con programas de res a las de las personas que no viajan. Por el contrario, las tasas de mortali- erradicación. Un viaje al extranjero es una excelente oportunidad para acdad por lesiones (la mayor parte a consecuencia de accidentes de tránsito, tualizar las vacunaciones. Con el incremento reciente de la frecuencia de ahogamiento o accidentes de aviación) son varias veces superiores en los tos ferina en los adultos, la combinación acelular de difteria-tétanos-tos viajeros. Los accidentes automovilísticos causan >40% de las muertes de via- ferina (Tdap) se recomienda en la actualidad para adultos como dosis única de sustitución al refuerzo de Td a los 10 años. jeros no debidas a enfermedad cardiovascular o enfermedad preexistente. Incapacidad para trabajar tras el retorno PARTE 8 Enfermedades infecciosas RECOMENDACIONES GENERALES Las recomendaciones para la conservación de la salud se fundamentan no sólo en el destino del viajero, sino también en una valoración del riesgo, que a su vez está determinado por el estado de salud, el itinerario específico, el propósito del viaje, la estación y las circunstancias de vida durante el viaje. Puede obtenerse información detallada sobre los riesgos específicos por país en las recomendaciones especificadas en la publicación Health Information for International Travel (www.cdc.gov/travel/) de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Debido a la mayor cantidad de personas ancianas y con enfermedades crónicas que viajan a países exóticos, el buen estado de salud para emprender un viaje es un aspecto que preocupa cada vez más (véase más adelante en el presente capítulo “Viajes y huéspedes especiales”). Como la mayor parte de las cabinas de los aviones comerciales se encuentra presurizada al equivalente de 2 500 m sobre el nivel del mar (lo que corresponde a una Pao2 de casi 55 mmHg), es necesario valorar a los individuos que experimentan trastornos cardiopulmonares graves antes de que emprendan un viaje. Además, quienes se han sometido en fecha reciente a una intervención quirúrgica o han tenido poco antes un infarto del miocardio, una apoplejía o una trombosis venosa profunda (entre otros problemas), pueden estar en riesgo alto de sufrir reacciones adversas durante los vuelos. El Aerospace Medical Association Air Transport Medical Committee ha publicado un resumen de las recomendaciones vigentes sobre las buenas condiciones físicas para volar (www.asma.org/publications/medical-publications-for-airline-travel). Asimismo, quizá sea aconsejable efectuar una valoración de la salud antes del viaje en los individuos que piensan realizar actividades recreativas particularmente audaces, como escalar montañas o bucear con equipo. VACUNACIONES PARA VIAJEROS Las vacunaciones para viajeros casi siempre se dividen en tres categorías: sistemáticas (vacunaciones de refuerzo infantiles y del adulto necesarias indepen- SARAMPIÓN El sarampión sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en los países en desarrollo (cap. 229). Varios brotes de la enfermedad ocurridos en Estados Unidos han sido relacionados con casos importados. El grupo de mayor riesgo es el formado por las personas nacidas después de 1956 y vacunadas antes de 1980, ya que en muchas de ellas la vacunación primaria fracasó. Por lo general se usa la vacuna de sarampión-parotiditis-rubeola (MMR, measles-mumps-rubella); su protección contra la rubeola también resuelve una preocupación creciente en algunas áreas de Europa oriental y Asia. GRIPE INFLUENZA La gripe (cap. 224) (quizá la infección más común en viajeros, y que puede evitarse con una vacuna) es endémica todo el año en zonas tropicales y en los meses cálidos en el hemisferio sur (coincide con los meses fríos en el hemisferio norte). Un estudio prospectivo indicó que 1% de los viajeros al sudeste asiático padeció gripe, por mes de permanencia. Hay que considerar la vacunación anual en toda persona que viaje si no hay contraindicación. La gripe vinculada con viajes sigue ocurriendo en los meses cálidos en Alaska y los territorios noroccidentales de Canadá entre pasajeros y personal de buques cruceros. La velocidad de propagación mundial de la pandemia del virus H1N1 ilustra una vez más el por qué la vacunación contra la gripe es tan importante para los viajeros. INFECCIÓN POR NEUMOCOCOS Sea cual sea el viaje, habrá que aplicar de manera sistemática vacuna antineumocócica (cap. 171) a las personas >65 años y a aquellos con alto riesgo de padecer la infección grave, incluidos los que tienen cardiopatías crónicas, enfermedades pulmonares y renales, esplenectomía y a quienes padecen drepanocitosis. Vacunaciones obligatorias · FIEBRE AMARILLA Es necesario o recomendable demostrar la vacunación contra esta entidad patológica (cap. 233) para entrar en la mayor parte de los países del África subsahariana y de Sudamérica ecuatorial, donde la enfermedad es endémica o epidémica, o (según lo exigen las International Health Regulations) en países con riesgo de que se introduzca CUADRO 1491 Vacunas que suelen indicarse en viajeros adultos Vacuna Serie primaria Cólera (Dukorala con subuni- 1 dosis dad recombinante de células enteras desactivadas; disponible en Canadá y Europa) Hepatitis A (Havrix) 2 dosis, con 6 a 12 1 440 U de enzimoinmumeses de noanálisis/mL intervalo, IM Hepatitis A (VAQTA, AVAXIM, 2 dosis, con 6 a 12 EPAXAL) meses de intervalo, IM Hepatitis A/B combinada 3 dosis a los 0, 1 y 6 (Twinrix) meses, 0, 7 y 21-30 días más refuerzo a 1 año, IM Hepatitis B (Engerix B): 3 dosis a los 0, 1 y 2 esquema acelerado. meses, 0, 7 y 21 días más refuerzo a 1 año, IM Hepatitis B (Engerix B o 3 dosis a los 0, 1 y 6 Recombivax): esquema meses, IM estándar Inmunoglobulinas (preven1 dosis IM ción de hepatitis A) Encefalitis japonesa (Ixiaro) 1 dosis (Menactra/ Menveo IM; Menomune SC) 3 dosis a los 0, 7 y 21 o 28 días, IM 1 dosis SC No se necesita No se necesita No se necesita, excepto 12 meses (sólo una vez, para un esquema acelerado) 12 meses, sólo una vez No se necesita Intervalos de 3-5 meses, según la dosis inicial >1 año después de la serie primaria (aún no se determina el esquema con refuerzo óptimo) >3 años (aún no se determina el esquema óptimo de refuerzo) No se necesita, excepto con exposición 5 años 2 años 10 años a Protección cruzada contra Escherichia coli enterotoxígena y proporciona 30 a 50% de protección contra la diarrea del viajero. la infección. Esta vacuna sólo se administra con autorización estatal en centros contra la fiebre amarilla, y su aplicación debe documentarse en un certificado internacional de vacunación. Es posible obtener de los CDC (www. cdc.gov/travel/) un registro de las clínicas estadounidenses que aplican la vacuna. Datos recientes sugieren que <50% de los viajeros que se desplazan a zonas en que la fiebre amarilla es endémica están vacunados; esta falta de protección es un problema grave, ya que la enfermedad existe en 13 países de Centroamérica y Sudamérica, y 30 países de África. La incidencia de efectos adversos graves por la vacuna ha aumentado en fecha reciente. Las personas que por primera vez la reciben pueden tener como cuadro inicial un síndrome que se caracteriza por ataque neurotrópico (1 caso por 125 000 dosis) o viscerotrópico (un caso por 250 dosis; en personas de 60 a 69 años de edad, un caso por 100 000 dosis, y entre las personas ≥70 años, un caso por cada 40 000 dosis). Las enfermedades inmunosupresoras y tímicas aumentan el riesgo de efectos adversos (www.cdc.gov/vaccines/pubs/vis/downloads/vis-yf.pdf). MENINGITIS MENINGOCÓCICA Es obligatoria la protección contra meningitis (con vacuna tetravalente, de preferencia conjugada) para entrar en Arabia Saudita en la temporada de las peregrinaciones a La Meca durante el Hajj (cap. 180). GRIPE Durante el Hajj de 2013, fueron obligatorias las vacunas estacional y la de la pandemia H1N1 (esta última, donde estuviera disponible) para la entrada en Arabia Saudita. FIEBRE TIFOIDEA La mayoría de los casos de fiebre tifoidea en Norteamérica se debe a viajes; se observan cerca de 300 casos cada año en Estados Unidos. La tasa de incidencia de fiebre tifoidea (cap. 190) es de un caso por cada 30 000 viajeros por mes de viaje a países en vías de desarrollo. Sin embargo, las tasas de contagio en India, Senegal y el norte de África son 10 veces más altas; son altas sobre todo entre los viajeros que acuden a destinos remotos y entre los inmigrantes y sus familias que regresaron a su lugar de origen a visitar a amigos o parientes (VFR, visit friends or relatives). Entre 1999 y 2006, en Estados Unidos 66% de los casos importados se produjeron en este último grupo. Por desgracia, los datos muestran que el microorganismo causal se ha vuelto cada vez más resistente a las fluoroquinolonas (en particular en los casos adquiridos en India). Tanto las vacunas disponibles (una oral viva y otra inyectable de polisacárido) tienen tasas de eficacia cercanas a 70%. En algunos países hay una vacuna combinada de hepatitis A y tifoidea. MENINGITIS MENINGOCÓCICA No se ha cuantificado el peligro de enfermedad meningocócica en viajeros, pero es posible que sea mayor entre aquellos que viven dentro de poblaciones indígenas pobres y hacinadas (cap. 180). Por su mayor capacidad para prevenir el estado de portador nasal (en comparación con la antigua vacuna de polisacárido), la vacuna conjugada tetravalente es el producto de elección para inmunizar a personas que viajan al África subsahariana durante la estación seca o a regiones del mundo en las que hay epidemias. La vacuna que protege contra los grupos serológicos A, C, Y y W-135, tiene una tasa de eficacia >90 por ciento. ENCEFALITIS JAPONESA El riesgo de encefalitis japonesa (cap. 233), una infección de las regiones rurales de Asia y del sudeste asiático transmitida por mosquitos, es cercano a 1 caso por 5 000 viajeros por mes de estancia en una región endémica. La mayor parte de las infecciones es asintomática, y un porcentaje muy bajo de personas infectadas se enferma. Sin embargo, entre los que se enferman son frecuentes las secuelas neurológicas graves. Casi todas las infecciones sintomáticas que afectan a residentes estadounidenses se producen entre el personal militar y sus familias. La tasa de eficacia de la vacuna es >90% y son raras las reacciones alérgicas graves. Es recomendable la vacuna para personas que permanecerán >1 mes en zonas rurales endémicas o por periodos más breves si sus actividades en tales áreas (p. ej., campismo, ciclismo o excursiones) las exponen a un mayor riesgo. CÓLERA El riesgo de cólera (cap. 193) es en extremo bajo, con cerca de un caso por cada 500 000 viajes a las regiones endémicas. La vacuna del cólera, que ya no está disponible en Estados Unidos, muy pocas veces se recomendaba, pero se consideraba en los individuos dedicados a la ayuda humanitaria y atención de la salud en campos de refugiados o en regiones con desastres naturales y guerras. En otros países se cuenta con una vacuna oral más eficaz. Recomendaciones de salud para viajes internacionales 1 cápsula en días alternos × 4 dosis 1 dosis IM 2 años 795 CAPÍTULO 149 Meningococo, tetravalente (Menomune [polisacárido], Menactra, Menveo [conjugada]) Vacuna de células diploides para rabia humana (Imovax), vacuna para rabia absorbida (RVA) o vacuna purificada en células de embrión de pollo (RabAvert) Tifoidea Ty21a, viva atenuada oral Polisacárido capsular Vi de tifoidea, inyectable (Typhim Vi) Fiebre amarilla 2 dosis a los 0 y 28 días, IM Intervalo de refuerzo Vacunaciones recomendadas · VACUNA CONTRA HEPATITIS A Y B La hepatitis A (cap. 360) es una de las infecciones más frecuentes que puede evitarse con vacunación en los viajeros. El riesgo es seis veces mayor en quienes se apartan de las rutas turísticas comunes. La tasa de mortalidad por hepatitis A aumenta con la edad y llega casi a 2% en sujetos >50 años de edad. De las cuatro vacunas contra dicha infección distribuidas en Norteamérica (dos en Estados Unidos), todas se pueden usar de manera indistinta y su tasa de eficacia es >95%. Hoy en día, la vacuna de hepatitis A se aplica a todos los niños en Estados Unidos. Como el factor de riesgo más frecuente para hepatitis A en ese país es un viaje internacional, y como la morbilidad y mortalidad aumentan con la edad, parece apropiado que todos los adultos se vacunen antes de viajar. Los trabajadores que permanecen largos periodos en países extranjeros parecen estar expuestos a un riesgo muy importante de contraer la infección por hepatitis B (cap. 360). La recomendación de que toda persona que viaja debe ser vacunada contra la hepatitis B antes de su partida se apoya en los datos de dos estudios recientes, los cuales indican que a 17% de los viajeros estudiados que recibieron atención médica en otros países se le había administrado algún tipo de inyección; según los datos de la Organización Mundial de la Salud, en países en vías de desarrollo incluso hasta 75% de las inyecciones se realizan con equipo no estéril. En Estados Unidos, se cuenta ahora con una vacuna combinada contra hepatitis A y B, y ha sido aprobada para su aplicación en un calendario acelerado de tres semanas. Aunque no se dispone de datos sobre el riesgo específico de infección con el virus de hepatitis B entre los viajeros estadounidenses, cerca de 240 millones de personas en el mundo tienen la infección crónica. Todos los niños y adolescentes de Estados Unidos están inmunizados contra esta enfermedad. La vacuna para hepatitis B debe considerarse en todos los viajeros. 796 RABIA Los principales transmisores de la rabia en los países en vías de desarrollo son los animales domésticos, en particular los perros (cap. 232). En diversos estudios se ha demostrado que el riesgo de rabia por las mordeduras de perro en una región endémica varía entre 1 a 3.6 casos por cada 1 000 viajeros por mes de estancia. Los países con endemia de rabia canina son México, Filipinas, Sri Lanka, India, Tailandia, China y Vietnam. Las dos vacunas disponibles en Estados Unidos proporcionan una protección >90%. La vacuna de la rabia se recomienda en viajeros que permanezcan mucho tiempo en estas zonas (que tienden a jugar con animales y no notifican las mordidas), en particular los niños, y para las personas que puedan tener una exposición laboral en regiones endémicas. Sin embargo, en un estudio a gran escala casi 50% de las exposiciones potenciales ocurrió en el primer mes del viaje. Incluso después de que la persona recibe una serie de vacunas antirrábicas previas a la exposición, se necesitan dos dosis después de ocurrida. Los viajeros a quienes se ha aplicado la serie previa a la exposición no necesitarán la inmunoglobulina antirrábica (la cual a menudo no se distribuye en países en desarrollo) si se exponen a la enfermedad. PARTE 8 Enfermedades infecciosas PREVENCIÓN DEL PALUDISMO Y OTRAS ENFERMEDADES TRANSMITIDAS POR INSECTOS Se calcula que más de 30 000 viajeros estadounidenses y europeos presentan paludismo cada año (cap. 248). El riesgo para los viajeros es máximo en Oceanía y África subsahariana (se ha calculado en 1:5 y 1:50 por mes de permanencia, respectivamente, entre personas que no utilizan quimioprofilaxia), intermedio en zonas palúdicas del subcontinente indio y en el sudeste asiático (1:250 a 1:1 000 por mes) y bajo en Sudamérica y Centroamérica (1:2 500 a 1:10 000 por mes). De los 1 925 casos de paludismo notificados en 2011 en Estados Unidos (la cifra más alta en 40 años), 90% de los causados por Plasmodium falciparum fue en viajeros que regresaron o emigraron desde África y Oceanía. Los VFR son el grupo con mayor riesgo de contraer paludismo y pueden morir por la enfermedad si su inmunidad se redujo después de vivir fuera del área endémica durante varios años. Según los datos de los CDC, los individuos VFR representaron 59% de los casos de paludismo grave en Estados Unidos en 2011. Con el aumento mundial del paludismo falciparum resistente a cloroquina y a múltiples fármacos, cada vez es más difícil decidir la administración de la quimioprofilaxia. La tasa de letalidad del paludismo falciparum en Estados Unidos es de 4%; no obstante, sólo en un tercio de los pacientes que mueren, se consideró el diagnóstico de paludismo antes de la muerte. Diversos estudios indican que <50% de los viajeros se somete a las recomendaciones básicas para la prevención del paludismo. Las claves para esta prevención consisten en medidas de protección personal contra picaduras de mosquitos (en particular entre el atardecer y el amanecer) y quimioprofilaxia para paludismo. Las primeras consisten en empleo de repelentes de insectos que contienen dietiltoluamida (DEET, diethyl-toluamide), empleo de pabellones de gasa para proteger la cama, pijamas y camisones impregnados de parametrina, colocación de mallas mosquiteros en las ventanas y puertas de las habitaciones, y utilización de ropas protectoras. Por tanto, en regiones en las que se transmiten infecciones como el paludismo, se recomiendan productos de DEET (25 a 50%), incluso para niños y lactantes. Los estudios sugieren que las concentraciones de DEET >50% no aumentan de modo notorio el tiempo de protección contra los mosquitos. Los CDC también recomiendan picaridina (icaridna), aceite de limón y eucalipto (PMD, para-mentano-3,8-diol) e IR3535 (3-[N-butil-N-acetil]-ácido aminopropiónico, etiléster). En general, las concentraciones más altas del ingrediente activo, cualquiera que sea, brindan protección más duradera. Las medidas de protección personal también ayudan a prevenir otras enfermedades transmitidas por insectos como el dengue (cap. 233). En los últimos 10 años ha aumentado mucho la incidencia de dengue, sobre todo en la región del Caribe, Latinoamérica y el sureste de Asia, y en fecha más reciente, en África. Chikungunya, otra infección transmitida por mosquitos con cuadro clínico parecido al de la fiebre del dengue, pero con artralgia y artritis en lugar de mialgia, cruzó en fechas recientes al hemisferio occidental; ahora surgen miles de casos en el Caribe. Tanto el virus del dengue como el causante de chikungunya son transmitidos por mosquitos urbanos que pican sobre todo al atardecer y al amanecer. En el cuadro 149-2, se indican los fármacos más adecuados y recomendables para la profilaxia del paludismo, según los destinos de viajes. PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES DEL TUBO DIGESTIVO La diarrea es la primera causa de enfermedad en los viajeros (cap. 160) y suele ser un trastorno que se corrige por sí solo y es de corta duración. Sin embargo, 40% de las personas afectadas debe modificar las actividades programadas y otro 20% ha de permanecer en cama. El factor de riesgo más CUADRO 1492 Protocolos quimiodepresores antipalúdicos según la zona geográficaa Área geográfica Fármaco de elecciónb Alternativas Centroamérica (norte de Panamá), Irak, Turquía, norte de Argentina y Paraguay Cloroquina Atovacuonaproguaniloc Doxiciclina Mefloquina Primaquina Sudamérica (pero no norte de Argentina o Paraguay, donde puede usarse cloroquina); América Central (sólo el este del canal de Panamá); Asia (incluido el sureste); África, y Oceanía Fronteras de Camboya, Tailandia y Myanmar y Vietnam central Doxiciclina Atovacuona-proguaniloc Mefloquina a Véase Atovacuona-proguaniloc Doxiciclina Health Information for International Travel 2010, CDC. b Malarona. Nota: Véase también el capítulo 248. importante es el destino del viajero. Se han observado tasas de incidencia por dos semanas de estancia de tan sólo 8% en los países industrializados y de hasta 55% en algunas partes de África, Centroamérica, Sudamérica y el sudeste asiático. Los lactantes y adultos jóvenes son los que tienen un riesgo particularmente alto de padecer una enfermedad gastrointestinal y sus complicaciones, como deshidratación. Una revisión reciente sugirió que hay poca relación entre los excesos alimentarios y la diarrea del viajero. Los primeros estudios de jóvenes estadounidenses que estudiaban en México indicaron que consumir alimentos en restaurantes y cafeterías o comprarlos a vendedores ambulantes aumentaba el riesgo de tal enfermedad. Para una revisión adicional, véase la sección de “Precauciones”, más adelante Causas (Véase también el cap. 160-3) Los microorganismos patógenos identificados más a menudo que causan la diarrea del viajero son Escherichia coli toxígena y E. coli enteroagregativa (cap. 186), aunque en algunas partes del mundo (en particular el norte de África y el sudeste asiático) al parecer predominan las infecciones por Campylobacter (cap. 192). Otros microorganismos patógenos comunes son Salmonella (cap. 190), Shigella (cap. 191), rotavirus (cap. 227) y norovirus (cap. 227); este último virus ha ocasionado innumerables brotes en cruceros. Salvo en el caso de la giardiosis (cap. 254), es poco frecuente que las infecciones por parásitos provoquen diarrea del viajero en personas que hacen viajes cortos. Un problema creciente para los viajeros es el desarrollo de resistencia a los antibióticos en muchas bacterias patógenas. Son ejemplos las cepas de Campylobacter resistentes a las quinolonas y las de E. coli, Shigella y Salmonella resistentes a trimetoprim-sulfametoxazol. E. coli O157 es una causa muy rara de diarrea del viajero. Precauciones Algunos expertos piensan que no sólo lo que comen los viajeros, sino también dónde lo comen, es lo que los pone en riesgo de enfermar. Los alimentos que ofrecen los vendedores ambulantes conllevan un riesgo alto, y la higiene de un restaurante puede ser un problema importante sobre el que el viajero no tiene ningún control. Además del criterio al decidir dónde obtener los alimentos y el agua, las precauciones generales incluyen consumir alimentos bien calientes; evitar alimentos crudos, mal cocidos o comprados a vendedores ambulantes, así como ingerir exclusivamente bebidas hervidas o comerciales embotelladas, sobre todo las carbonatadas. El calentamiento destruye los microorganismos causantes de diarrea, en tanto que la congelación no lo hace; por tanto, deben evitarse los cubos de hielo preparados con agua no purificada. A pesar de estas recomendaciones, la bibliografía documenta casos repetidos de imprudencias alimentarias en 98% de los viajeros en las 72 h siguientes a su llegada a su destino. La máxima “¡hiérvelo, cuécelo, pélalo o déjalo!” es fácil de recordar, pero al parecer es difícil de seguir. Tratamiento administrado por el propio paciente (Véase también el cap. 1605) Debido a que la diarrea del viajero puede producirse a pesar de las precauciones rigurosas en relación con los alimentos y con el agua, los viajeros deben llevar fármacos para automedicarse. En la diarrea entre moderada y grave, es útil un antibiótico para reducir la frecuencia de las deposiciones y la duración de la enfermedad. La pauta habitual es un ciclo de 3 días de una quinolona dos veces al día o, en el caso de algunos fármacos más recientes, una vez al día. Sin embargo, diversos estudios han demostrado que una sola dosis doble de una quinolona puede ser igualmente eficaz. Para la diarrea adquirida en lugares como Tailandia, donde más de 90% de las infecciones por Campylobacter es resistente a las quinolonas, la mejor alternativa puede ser la azitromicina. La rifaximina, un derivado poco absorbible de la rifampicina, es muy eficaz contra bacterias patógenas no invasoras, como E. coli toxígena y enteroagregativa. La estrategia de autotratamiento de la diarrea del viajero en individuos que hacen viajes breves es que la persona lleve consigo tres dosis de una vez al día de un antibiótico y que utilice el número de dosis necesario para resolver la enfermedad. Si la diarrea no se acompaña de fiebre alta ni hay sangre en las heces, debe tomarse loperamida en combinación con el antibiótico; hay estudios que demuestran que esta combinación es más eficaz que el antibiótico solo y no prolonga la enfermedad. Profilaxia La profilaxia de la diarrea del viajero con subsalicilato de bismuto se utiliza de manera generalizada, pero su eficacia sólo se acerca a 60%. En algunas personas (como deportistas, individuos con antecedentes de diarrea reiterada y sujetos con enfermedades crónicas) se logra una eficacia de 75 a 90% para prevenir la diarrea con una sola dosis diaria de una quinolona, azitromicina, o rifaximina, administradas una vez al día durante un viaje que dure <1 mes. Los probióticos sólo poseen una eficacia cercana al 20% en profilaxia. En Europa y Canadá, se demostró que una vacuna oral con subunidades del cólera brinda protección cruzada contra E. coli enterotoxígena y genera una protección de 30 a 50% contra la diarrea del viajero. EQUIPO MÉDICO DEL VIAJERO Es muy recomendable que el viajero lleve consigo un botiquín médico. Su contenido puede variar mucho de acuerdo con el itinerario, la duración y el estilo del viaje, así como con las instalaciones médicas de la localidad. Aunque muchos fármacos se encuentran en el extranjero, a menudo sin prescripción, quizá no tengan instrucciones de uso o éstas pueden estar VIAJES Y HUÉSPEDES ESPECIALES EMBARAZO Y VIAJE (Véase también el cap. 8) Los antecedentes médicos de la mujer, el itinerario que se va a seguir, la calidad de la atención médica en el lugar de destino y el grado de flexibilidad de la embarazada determinan si el viaje es aconsejable durante la gestación. Según el American College of Obstetrics and Gynecology, la fase más segura del embarazo para viajar es entre las semanas 18 y 24, cuando el riesgo de aborto espontáneo o de parto prematuro es más bajo. Algunos obstetras prefieren que la mujer permanezca en un radio de varios cientos de kilómetros de su hogar a partir de la semana 28 de gestación por si surgen problemas; sin embargo, en general, se puede aconsejar a las mujeres sanas que viajen si lo desean. Entre las contraindicaciones relativas para hacer viajes internacionales durante el embarazo están el antecedente de aborto espontáneo, parto prematuro, insuficiencia cervicouterina o toxemia. Ante enfermedades sistémicas, como diabetes, insuficiencia cardiaca, anemia grave o antecedentes de enfermedad tromboembólica, también se aconseja que la embarazada posponga los viajes. Por último, las regiones en las que la embarazada o su feto pueden correr un riesgo excesivo (p. ej., grandes altitudes, zonas en las que se necesita una vacunación con virus vivos o en las que existe paludismo endémico multirresistente) no son destinos ideales durante ningún trimestre. Paludismo Durante el embarazo, el paludismo conlleva un riesgo importante de morbilidad y mortalidad. Los niveles de parasitemia son mayores y el fracaso del tratamiento con cloroquina es más frecuente en las primerizas. Durante la gestación, suele ser frecuente que se produzca una enfermedad grave con complicaciones, como paludismo cerebral, hemólisis masiva e insuficiencia renal. Las posibles consecuencias para el feto son aborto espontáneo, muerte fetal, parto prematuro e infección congénita. La cloroquina y mefloquina se consideran seguras en cualquier trimestre. Infecciones del tubo digestivo Las embarazadas que viajan deben tener cuidado extremo respecto de su alimentación y bebidas. La deshidratación por diarrea del viajero puede originar insuficiencia de la circulación placentaria. Las infecciones, como toxoplasmosis, hepatitis E y listeriosis podrían producir graves secuelas en la gestación. El elemento fundamental para tratar la diarrea del viajero es la rehidratación. La loperamida se puede utilizar, si fuese necesario. Para autotratamiento, la azitromicina tal vez constituya la mejor opción. Aunque las quinolonas se usan con mayor frecuencia y de manera inocua en el embarazo, y la rifaximina apenas se absorbe en el tubo digestivo, estos fármacos no han sido autorizados para ser administrados en esta indicación. Debido a los trastornos generados cuando los lactantes toman alimentos y bebidas locales, se recomienda de manera enérgica a las madres que, si viajan con un recién nacido, realicen lactancia materna. Aunque la madre contraiga una diarrea del viajero, no debe dejar de amamantar, sino que incrementará su consumo de líquidos. Viaje aéreo y destinos a grandes alturas Los viajes aéreos en aerolíneas comerciales no suponen riesgo para la embarazada sana ni para el feto. Los mayores niveles de radiación medidos en altitudes >10 500 m no represen- Recomendaciones de salud para viajes internacionales PREVENCIÓN DE OTROS PROBLEMAS RELACIONADOS CON LOS VIAJES Los viajeros tienen un riesgo alto de sufrir enfermedades de transmisión sexual (cap. 163). Diversas encuestas han demostrado que gran número de viajeros mantiene relaciones sexuales esporádicas, y hay una renuencia al uso del preservativo. Cada vez es mayor la cantidad de viajeros diagnosticados de esquistosomosis (cap. 259), dengue (cap. 233), chikungunya (cap. 233) y enfermedad rickettsial transmitida por garrapata (cap. 211). Hay que advertir a los viajeros que no deben bañarse, nadar o caminar en lagos de agua dulce, arroyos o ríos de las regiones tropicales de Sudamérica, el Caribe, África y el sudeste asiático. Los repelentes de insectos son importantes para prevenir no sólo el paludismo, también otras enfermedades transmitidas por vectores. La prevención de lesiones relacionada con viajes depende sobre todo de las precauciones dictadas por el sentido común. No se recomienda conducir motocicletas (sobre todo sin casco) ni subirse a vehículos públicos demasiado llenos; en los países en vías de desarrollo, las personas nunca deben viajar por carretera en áreas rurales por la noche. De las personas que mueren durante un viaje, <1% muere por infección, en tanto que 40% muere en accidentes automovilísticos. El consumo excesivo de alcohol es un factor importante en los accidentes automovilísticos, ahogamientos, asaltos y lesiones. Se recomienda a los viajeros no caminar sin calzado por el riesgo de infecciones por uncinarias y Strongyloides (cap. 257) y de mordeduras de serpientes (cap. 474). 797 CAPÍTULO 149 Enfermedades después del retorno A pesar de que es muy común, la diarrea aguda de los viajeros suele desaparecer por sí sola o se le puede erradicar con antibióticos. Los trastornos intestinales persistentes después de regresar al hogar tienen una causa menos definida y a veces necesitan la atención de un especialista. Los microorganismos infecciosos (p. ej., Giardia lamblia, Cyclospora cayetanensis y Entamoeba histolytica) al parecer causan sólo una pequeña proporción de casos en que hay persistencia de síntomas intestinales. Con mucho, las causas más frecuentes de diarrea persistente después de un viaje son las secuelas posinfecciosas, como la intolerancia a la lactosa o el síndrome de colon irritable. Un metaanálisis reciente indicó que el síndrome de colon irritable posinfeccioso puede aparecer incluso en 4 a 13% de los pacientes. Cuando no ha podido identificarse la causa del problema, ensayar el tratamiento con metronidazol por sospecha de giardiasis, una dieta estricta sin lactosa durante una semana, o un tratamiento de varias semanas con muciloide en dosis altas (más un laxante osmótico, como lactulosa o PEG 3350 para personas que alternen diarrea y estreñimiento), suele aliviar los síntomas en muchos enfermos. redactadas en otro idioma, o un producto puede estar caducado o falsificado. Por ejemplo, en un estudio efectuado en varios países del sudeste asiático se observó que una media de 53% de productos antipalúdicos (margen, 21 a 92%) eran espurios o contenían cantidades insuficientes del fármaco activo. La venta y comercialización de estos fármacos constituye una industria creciente. El individuo que viajará un periodo breve debe pensar en llevar analgésicos, antidiarreicos y antibióticos para automedicarse de la diarrea; antihistamínicos; laxantes; sales para rehidratación oral; un filtro solar con factor de protección amplio (UVA y UVB; este último con un SPF de al menos 30); un repelente de insectos que contenga DEET para la piel; un insecticida para las ropas (permetrina), y, si fuese necesario, un antipalúdico. A los fármacos mencionados, las personas que hagan un viaje prolongado deben añadir un antibiótico de amplio espectro y con indicaciones generales (levofloxacina o azitromicina), pomadas oftálmica y cutánea antibacterianas y un antimicótico tópico. Sea cual sea la duración del viaje, habrá que pensar en llevar material de primeros auxilios que contenga tijeras, pinzas y vendajes. Una estrategia práctica para el autotratamiento de infecciones de la persona que estará mucho tiempo de viaje, y que porta antibióticos de uso una vez al día (p. ej., levofloxacina), es utilizar tres comprimidos para trastornos “por debajo de la cintura” (infecciones intestinales y vesicales) y seis comprimidos para problemas “por arriba de la cintura” (infecciones cutáneas y vías respiratorias). 798 tan problema para las viajeras embarazadas sanas. Como cada línea aérea tiene su propia política en relación con el embarazo y el vuelo, es preferible consultar a la compañía en el momento de hacer la reservación. En general, los vuelos nacionales están permitidos hasta la semana 36, en tanto que los internacionales, hasta la semana 32. No hay riesgos conocidos para las embarazadas que viajan a destinos de grandes alturas y permanecen durante breves periodos. Sin embargo, no se dispone de datos sobre la seguridad de aquéllas en alturas >4 500 m. PARTE 8 EL VIAJERO CON INFECCIÓN POR VIH (Véase también el cap. 226) El viajero infectado por VIH corre un riesgo especial de contraer infecciones graves originadas por diversos microorganismos patógenos cuya prevalencia es mayor en el lugar de destino que en el entorno habitual. No obstante, el riesgo depende ante todo del estado del sistema inmunitario en el momento del viaje. No se ha demostrado que el riesgo de las personas con recuentos de linfocitos T CD4+ normales o >500/ μL sea mayor que el de las personas que no presentan infección por VIH. Los enfermos de sida (recuentos de linfocitos T CD4+ <200/μL) y otros pacientes sintomáticos necesitan asesoría especial, por lo cual antes de viajar deben consultar a un médico especializado en los problemas de salud vinculados con los viajes, sobre todo si el destino es un país en vías de desarrollo. Varios países prohíben en la actualidad la entrada a las personas con infección por VIH que pretendan una estancia prolongada, a pesar de que no hay datos que demuestren que tales restricciones reduzcan las tasas de transmisión del virus. En general, se exige la prueba de VIH a las personas que desean permanecer >3 meses o que aspiran a trabajar o estudiar en el extranjero. Algunos países aceptan una prueba serológica del VIH efectuada en cualquier momento durante los seis meses previos a la partida, en tanto que otros no aceptan las pruebas sanguíneas efectuadas en el país de origen del viajero. Las autoridades aduaneras suelen tener la potestad de interrogar a las personas que entran en el país y de comprobar los medicamentos que traen consigo. Si se encuentran antirretrovirales, es posible que impidan al viajero ingresar al país. En los consulados puede obtenerse información sobre la normativa de las pruebas exigidas en cada país, aunque está sujeta a cambios frecuentes. Enfermedades infecciosas Vacunaciones El viajero infectado por VIH debe actualizar todas las vacunaciones habituales (cap. 148). La respuesta a la vacunación puede alterarse cuando el recuento de linfocitos T CD4+ es <200/μL (y en algunos casos incluso con recuentos superiores). Por tanto, las personas infectadas por VIH deben vacunarse lo antes posible para asegurar una reacción inmunitaria adecuada a todas las vacunas. En los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, deberán transcurrir, al menos, tres meses antes que los linfocitos T CD4+ regenerados puedan considerarse totalmente funcionales; por este motivo, en ellos se pospondrán las vacunaciones en la medida de lo posible. No obstante, se recomienda la vacunación cuando el riesgo de enfermedad es alto o las secuelas de la infección son graves. En algunas circunstancias quizá sea prudente comprobar antes de la partida si la respuesta de anticuerpos séricos es adecuada. Debido al mayor riesgo de infecciones por Streptococcus pneumoniae y por otras bacterias patógenas que causan neumonía tras la gripe, deben administrarse la vacuna de la gripe y la vacuna del polisacárido neumocócico seguida de la vacuna polisacárida 23-valente. Las tasas de respuesta estimadas para la vacuna de la gripe son >80% en las personas con infección asintomática por VIH y <50% en las que padecen sida. En general, las vacunas de microorganismos vivos atenuados están contraindicadas en las personas que experimentan disfunción inmunitaria. Como el sarampión puede ser una infección grave y letal para los pacientes positivos al VIH, éstos deben recibir la vacuna contra esa enfermedad (o la vacuna combinada contra sarampión, parotiditis y rubeola), a menos que el recuento de linfocitos T CD4+ sea <200/μL. Entre 18 y 58% de los sujetos vacunados e infectados por VIH, que se encuentran sintomáticos, genera títulos apropiados de anticuerpos; asimismo, entre 50 y 100% de las personas asintomáticas infectadas por VIH experimenta seroconversión. Se recomienda no administrar la vacuna de virus vivos contra la fiebre amarilla a los viajeros infectados por VIH. Aunque siempre son una preocupación los efectos adversos potenciales de una vacuna de microorganismos vivos en un individuo infectado por VIH, al parecer no se ha informado de casos de enfermedad en quienes han recibido de forma inadvertida esta vacuna. De todas maneras, si el recuento de linfocitos T CD4+ es <200/μL, se recomienda seleccionar un itinerario de viaje que no entrañe la exposición a la fiebre amarilla. Si el viajero está transitando o piensa hacerlo por una zona en la que se exige la vacuna, pero el riesgo de adquirir la enfermedad es bajo, el médico debe expedirle un certificado para eximirle de la misma. En las personas con infección por VIH, se ha demostrado un aumento transitorio (de días a semanas) de la viremia tras la inmunización con vacunas frente a enfermedades, como la gripe, la infección neumocócica y el tétanos (cap. 226). Sin embargo, hasta el momento no hay pruebas de que sea nocivo este incremento transitorio. Enfermedades del tubo digestivo La disminución de las concentraciones de ácido gástrico, la inmunidad anormal de la mucosa del tubo digestivo, otras complicaciones de la infección por VIH, así como la medicación que estos pacientes reciben, hacen que en ellos sea muy problemática la diarrea del viajero. Es probable que esta patología aparezca con mayor frecuencia, sea más grave, se acompañe de bacteriemia y resulte más difícil de tratar. Las infecciones por Cryptosporidium, Isospora belli y Microsporidium, a pesar de que son poco comunes, se asocian a mayor morbilidad y mortalidad en los sujetos con sida. El viajero infectado por VIH debe tener cuidado de consumir sólo alimentos y bebidas preparados de manera apropiada y se puede beneficiar de la profilaxia con antibióticos para la diarrea del viajero. Las sulfonamidas (como las utilizadas para evitar la neumocistosis) no son eficaces por la resistencia generalizada. Otras infecciones que surgen durante los viajes Se carece de datos respecto de la gravedad de muchas de las enfermedades transmitidas por vectores en personas infectadas por VIH. El paludismo es muy grave en sujetos sin bazo y en quienes padecen sida. La carga viral del VIH se duplica durante el paludismo, aunque desciende en cerca de ocho a nueve semanas; se desconoce la importancia de tal aumento en la carga viral. Se han comunicado casos de leishmaniosis visceral (cap. 251) en numerosos viajeros infectados por VIH. El diagnóstico puede ser difícil, pues a menudo no se detecta esplenomegalia ni hiperglobulinemia, y los resultados de estudios serológicos pueden ser negativos. Es posible evitar las picaduras de los flebótomos si se utiliza repelente de insectos durante la noche. Algunas enfermedades de vías respiratorias, como la histoplasmosis y la coccidioidomicosis, originan morbilidad y mortalidad mayores en personas con sida. La tuberculosis es frecuente en ese tipo de enfermos (sobre todo en países en vías de desarrollo); sin embargo, si el viajero infectado por VIH que hace travesías breves la contrae, ello no constituye un problema grave. Según un estudio prospectivo, se calcula que para los viajeros no médicos, el riesgo de contraer tuberculosis es de cerca de 3% por año de viaje. Fármacos Los efectos adversos por fármacos y las interacciones farmacológicas son frecuentes y plantean problemas complejos en las personas infectas por VIH. Las tasas de reacciones cutáneas (p. ej., la hipersensibilidad cutánea a las sulfonamidas) son extraordinariamente altas en personas con sida. La zidovudina se metaboliza por medio de glucuronidación en el hígado, y por ello los productos que inhiben tal proceso pueden hacer que aumenten las concentraciones séricas de tal fármaco. La administración concomitante de mefloquina, un antipalúdico, y el ritonavir, un antiretroviral, puede hacer que disminuyan las concentraciones plasmáticas del segundo fármaco; la mefloquina puede también interactuar con varios de los demás inhibidores de proteasa. Por lo contrario, en dos viajeros infectados por VIH no se detectó que la administración concomitante de mefloquina influyera de manera importante en las concentraciones plasmáticas de indinavir o nelfinavir. La concentración sérica de mefloquina puede reducirse con efavirenz o nevirapina. También hay interacciones potenciales entre atovacuona-proguanilo y muchos de los inhibidores de la proteasa, así como entre este par de fármacos y los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors). Debido al aumento de fármacos antirretrovirales y la falta de datos acumulados sobre sus interacciones con los antipalúdicos, todavía es difícil decidir la administración de quimioprofilaxia de esta enfermedad; es probable que en los viajes cortos la interacción no tenga consecuencias. Sin embargo, la doxiciclina no parece tener interacciones de relevancia clínica con los inhibidores de la proteasa o los NNRTI. Respecto del tratamiento del paludismo, una preocupación hipotética importante es que los antipalúdicos lumefantrina (combinada con artemisinina) y la halofantrina interactúan con los inhibidores de la proteasa del VIH y los NNRTI, ya que los fármacos de estas dos categorías son inhibidores potentes del citocromo P450. Para mantenerse al día con las interacciones de los fármacos antirretrovirales, el sitio de la University of Liverpool (www.hiv-druginteractions.org) resulta de utilidad. ENFERMEDAD CRÓNICA, DISCAPACIDAD Y VIAJES Los problemas de salud crónicos no deben impedir un viaje, pero pueden tomarse medidas especiales para que éste resulte más seguro y cómodo. Cardiopatías Los trastornos cardiovasculares son la causa principal de fallecimiento en viajeros y de situaciones de urgencia durante el vuelo en aeronaves comerciales. En el equipaje de mano hay que llevar más suministros de toda la medicación, junto con una copia de algún electrocardiograma reciente, así como el nombre y el número telefónico del médico que lo atiende. Los marcapasos no se afectan por los dispositivos de seguridad de aeropuertos, aunque la verificación del funcionamiento del marcapasos mediante telefonía electrónica no es transmitida a través de los satélites internacionales. Los viajeros con desfibriladores electrónicos deben llevar una nota al respecto y solicitar la revisión manual (no electrónica). En algunos viajeros es conveniente la oxigenoterapia complementaria; en vista de que los sistemas de distribución de oxígeno no son estándar, el médico que atiende al viajero deberá solicitar el suplemento de oxígeno mucho antes de la hora del vuelo. Es más conveniente que el enfermo se siente junto al pasillo, y debe caminar, hacer ejercicios de estiramiento y flexión, considerar el uso de medias elásticas y mantenerse hidratado durante el vuelo, para prevenir trombosis venosa y embolia pulmonar. Otros grupos especiales Otros grupos para los cuales se están proponiendo medidas especiales cuando viajan son los pacientes en diálisis, los que han recibido un trasplante y quienes padecen otras discapacidades. Hasta 13% de los viajeros tiene algún tipo de discapacidad, pero son pocos los grupos de apoyo y las compañías de viajes que prestan atención a esta población cada vez más numerosa. Las interacciones farmacológicas son una fuente de preocupación importante para estos viajeros, por lo cual deben llevar la información médica adecuada, además del nombre y el número de teléfono de su médico. Algunos viajeros tratados con glucocorticoides llevan dosis adicionales frente al estrés en caso de que enfermen. La vacunación de estos viajeros inmunodeprimidos puede proporcionar una protección insuficiente. Por tanto, el viajero y el médico deben considerar con todo cuidado los destinos apropiados. SEGURO MÉDICO PARA VIAJES Hoy en día, más ancianos o personas con enfermedades crónicas viajan, y más de estas personas viajan a sitios remotos y disfrutan de actividades arriesgadas. Las enfermedades y lesiones en el extranjero no son infre- TURISMO MÉDICO En fecha reciente se está prestando mayor atención en la bibliografía médica y los medios de comunicación a los viajes con la finalidad de recibir atención médica en el extranjero. Según una encuesta anual en vuelo del Department of Commerce de Estados Unidos, hubo cerca de 500 000 viajes transoceánicos en 2006, en los cuales recibir tratamiento médico era, al menos, un propósito del viaje. Por lo general, el costo más bajo se cita como la motivación para este tipo de turismo y como resultado de este fenómeno ha florecido toda una industria. Sin embargo, la calidad de las instalaciones, los servicios de asistencia y la atención no son uniformes ni están regulados; por tanto, en la mayoría de los casos la responsabilidad de valorar la conveniencia de cada programa o institución depende sólo del viajero. Las personas que consideran esta alternativa deben reconocer que casi siempre se encuentran en desventaja cuando reciben tratamiento en el extranjero, sobre todo si hay complicaciones. Las cuestiones que deben considerarse son la calidad de la institución de salud y su personal; las diferencias lingüísticas y culturales que podrían impedir la interpretación exacta de la comunicación verbal y no verbal; diferencias religiosas y éticas que pudieran surgir sobre temas como los esfuerzos para preservar la vida y la integridad física o la atención del paciente terminal; falta de conocimiento del sistema médico local; acceso limitado del médico al historial clínico del paciente; uso de fármacos o medicación desconocida; dificultad relativa para programar los cuidados tras el regreso a Estados Unidos, y la posibilidad de que dicho seguimiento sea problemático en caso de complicaciones. Si surgen conflictos graves, los recursos legales tal vez sean difíciles o imposibles. Los pacientes que planean viajar al extranjero para obtener atención médica, sobre todo cuando se trata de intervención quirúrgica, deben estar inmunizados contra hepatitis B, y convendría realizar pruebas para hepatitis C y VIH antes de dicha intervención, para que sirvan como referencia. Las tasas de prevalencia de la infección por hepatitis C y VIH varían mucho en todo el mundo y casi siempre son más altas en las regiones en desarrollo que en Estados Unidos y Europa occidental. La información más actualizada disponible sobre la seguridad de las transfusiones sanguíneas fuera de Estados Unidos está en la Global Database on Blood Safety de la Organización Mundial de la Salud desde 2011 (www. who.int/bloodsafety/global_database/en). Las personas que investigan el estado de acreditación de las instituciones en el extranjero señalan que, aunque estas instituciones pueden ser parte de una cadena, éstas se investigan y acreditan de forma individual. Los recursos de acreditación son: 1) la Joint Commission International (www.jointcommissioninternational. org); 2) el Australian Council for Healthcare Standards International (www. achs.org.au/achs-international), y 3) el Canadian Council on Health Services (www.cchsa.ca). La American Medical Association también ofrece guías para el turismo médico (www.ama-assn.org/ama1/pub/upload/mm]/31/ medicaltourism.pdf). Recomendaciones de salud para viajes internacionales Diabetes mellitus Cuando viajan, los diabéticos suelen sufrir alteraciones del control de la glucemia y de las necesidades de insulina. Los cambios de horario, de la cantidad y hora de las comidas, así como de la actividad física, exigen una mayor atención y vigilancia del control metabólico. Debido al riesgo de úlceras en los pies, los viajeros deben usar calzado cerrado y que tengan la certeza de que es cómodo. El paciente diabético que viaja debe llevar en su equipaje de mano los fármacos que necesita (incluido un envase de insulina regular para urgencias), jeringas y agujas de insulina, equipo y material para vigilar la glucemia, así como refrigerios. La insulina permanece estable durante unos tres meses a temperatura ambiente, pero debe conservarse lo más fría posible. El viajero debe llevar el nombre y el número de teléfono de su médico y una tarjeta o collar en el cual se indiquen sus afectaciones médicas, así como el tipo y la dosis de insulina que utiliza. Para facilitar el cruce de fronteras internacionales, los viajeros deben llevar una carta de su médico que autorice la portación de agujas y jeringas. En los viajes hacia el este (p. ej., de Estados Unidos a Europa), tal vez deba reducirse la dosis matutina de insulina y valorar la glucemia durante el día para determinar si se necesita una cantidad adicional de insulina. En los vuelos hacia el oeste, al aumentar la duración del día, quizá se necesite una dosis adicional de insulina regular. 799 CAPÍTULO 149 Enfermedad pulmonar crónica La enfermedad pulmonar obstructiva crónica es una de las entidades patológicas más frecuentes en pacientes que necesitan ser valorados en el servicio de urgencias por síntomas que surgen durante los vuelos en aerolíneas. El factor que predice mejor el desarrollo de trastornos durante el vuelo es la Pao2 a nivel del mar. Si este parámetro es, al menos, de 72 mmHg corresponde a una Pao2 arterial durante el vuelo de cerca de 55 mmHg cuando la cabina está presurizada a 2 500 m. Si la Pao2 basal del viajero es <72 mmHg, hay que considerar el suministro de oxígeno complementario. Entre las contraindicaciones para los vuelos están broncoespasmo activo, infección de vías respiratorias bajas, flebitis profunda de extremidades inferiores, hipertensión pulmonar y, en fecha reciente, intervenciones quirúrgicas de tórax (en las tres semanas anteriores) o neumotórax. También se deberá pensar en reducir las actividades al aire libre en el lugar de destino, si la contaminación atmosférica es excesiva. cuentes y es mejor considerarlas antes del viaje. Las personas que enferman en el extranjero pueden incurrir en gastos enormes. Por tanto, quienes piensan viajar deben considerar la compra de un seguro médico para viajes adicional y verificar con su compañía de seguros si tienen cobertura para enfermedad o lesiones en otros países. Por desgracia, muchas aseguradoras no cubren padecimientos preexistentes si éstos son el motivo de cancelación de un viaje o de enfermedad en el extranjero. La mayoría de los países no acepta el seguro médico habitual de otras naciones, a menos que haya un suplemento especial de viajero. En la mayoría de las circunstancias, se pide a los viajeros que paguen en efectivo los servicios que reciben por alguna urgencia, ya sea en un consultorio médico, en un centro de atención urgente o incluso en un hospital. Hay varios tipos de seguros de viaje. Es prudente comprar un seguro de cancelación de viaje, sobre todo, por ejemplo, si el sujeto tiene una enfermedad crónica subyacente y pudiera ser necesario cancelar un viaje por una exacerbación de la enfermedad. El seguro médico del viajero cubrirá los gastos en caso de que se necesite atención médica en el extranjero. El seguro de evacuación cubrirá la evacuación médica, casi siempre a un centro médico en otro sitio en el que se considere que la atención es similar a la disponible en el país de origen de la persona. El costo de la evacuación médica puede rebasar con facilidad los 100 000 dólares. Hay diversas aseguradoras de viajeros y es muy importante leer las letras pequeñas con cuidado y determinar con exactitud qué proporciona cada compañía, con lo que se asegura una cobertura apropiada para las circunstancias especiales del individuo. El sitio de Internet del Department of State de Estados Unidos ofrece una lista de las compañías de seguros médicos para viajeros (http://travel.state.gov/travel/tips/emergencies/emergencies_5981.html). 800 PROBLEMAS TRAS EL RETORNO Los trastornos médicos más frecuentes que afectan a los viajeros después de su regreso son diarrea, fiebre, enfermedades respiratorias y enfermedades cutáneas (fig. 149-2). Con frecuencia hay otros problemas que pueden pasar inadvertidos, como fatiga y estrés emocional, sobre todo cuando el viaje ha sido largo. El método de diagnóstico exige cierto conocimiento de la medicina geográfica, en especial de la epidemiología y el cuadro clínico inicial de las infecciones. La historia geográfica debe centrarse en el itinerario exacto del viajero, incluidas las fechas de partida y de llegada, los antecedentes de las exposiciones (imprudencias alimentarias, procedencia del agua consumida, contacto con agua dulce, actividad sexual, contacto con animales, picaduras de insectos), la localización y el estilo del viaje (urbano o rural, alojamiento en hoteles de primera clase o en campamento), los antecedentes de vacunaciones y el uso de quimioprofilaxia antipalúdica. En fecha reciente, algunos viajeros que estuvieron hospitalizados PARTE 8 Enfermedades infecciosas Morbilidad proporcional (núm. de personas por 1 000 viajeros que regresaron enfermos) Diarrea crónica* Diarrea crónica* Diarrea crónica* Diarrea, crónica* Diarrea por parásitos Diarrea aguda* Diarrea aguda* Diarrea, aguda* Fiebre* Diarrea aguda* Diarrea por parásitos Fiebre* Diarrea por parásitos Enfermedades de vías respiratorias Larva migratoria Fiebre* Fiebre* Diarrea bacteriana Diarrea por parásitos Paludismo por Plasmodium falciparum Diarrea por bacterias Picadura de insectos Enfermedades de vías respiratorias Dengue Exantemas alérgicos Picaduras de insectos Fatiga Blastocistosis Dengue Larva migratoria Gastroenteritis Paludismo por P. vivax Nematodos en intestino Exantemas alérgicos Abscesos en la piel Esquistosomosis Exantemas* Infección del aparato urinario Micosis superficial Hepatitis aguda Gastritis aguda Todas las regiones Nematodos en intestino Gastritis aguda Gastroenteritis Fatiga Exantema* Blastocistosis Micosis superficial Mononucleosis Infección del aparato urinario Artritis no séptica Picadura de animales marinos Estreñimiento y hemorroides Países del Caribe Diarrea bacteriana Picaduras de insectos Enfermedades de vías respiratorias Diarrea bacteriana Enfermedades de vías respiratorias Picaduras de insectos Leishmaniosis Larva migratoria Exantemas alérgicos Fatiga Blastocistosis Miasis Nematodos en intestino Dengue Gastroenteritis Exantemas* Paludismo por P. vivax Leishmaniosis Estreñimiento y hemorroides Ácaros y sarna Mononucleosis Abscesos de piel Centroamérica Larva migratoria Blastocistosis Exantema alérgico Miasis Fatiga Nematodos en intestino Dengue Exantema* Paludismo por P. vivax Gastroenteritis Gastritis aguda Abscesos cutáneos Mononucleosis STD Sudamérica FIGURA 1492. Morbilidad proporcional entre viajeros enfermos que regresaron de países en vías de desarrollo, según la región del viaje. Las proporciones (no las tasas de incidencia) se incluyen en la parte superior de los 22 diagnósticos específicos, entre las personas que retornaron enfermas dentro de cada región. STD, enfermedades de transmisión sexual. Los asteriscos indican diagnósticos sindrómicos en que fue imposible asignar una causa específica. (Con autorización de DO Freedman et al.: N Engl J Med 354:119, 2006.) 801 Paludismo por Plasmodium falciparum Diarrea crónica* Fiebre* Fiebre* Enfermedades de vías respiratorias Diarrea bacteriana Diarrea aguda* Diarrea crónica* Enfermedades de vías respiratorias Diarrea aguda* Enfermedades de vías respiratorias Dengue Diarrea bacteriana Fiebre* Diarrea aguda* Diarrea por parásitos Diarrea crónica* Diarrea por parásitos Fatiga Diarrea bacteriana Esquistosomosis Blastocistosis Fatiga Blastocistosis Picaduras de insectos Nematodos en intestino Filariosis Picaduras de insectos Dengue Fiebre intestinal Abscesos cutáneos Rickettsiosis transmitidas por garrapata Absceso cutáneo Prurito del nadador Gastroenteritis -Exantema alérgico Intolerancia a la mefloquina Infección de vías urinarias Larva migratoria Gastroenteritis Hepatitis aguda Nematodos en intestino Exantema alérgico Infección del aparato urinario Mordedura de animales Micosis superficial Larva migratoria Gastritis aguda África subsahariana Centro y sur de Asia Picaduras de insectos Larva migratoria Paludismo causado por especies distintas a P. falciparum Fatiga Blastocistosis Mordedura de animales Paludismo por especies distintas de P. falciparum Absceso cutáneo Gastroenteritis Nematodos en intestino Exantema alérgico Micosis superficial STD Infección de vías urinarias Exantema* Mononucleosis Sudeste asiático FIGURA 1492. (Continuación) en el extranjero regresaron colonizados con bacterias resistentes a múltiples fármacos, como Enterobacteriaceae productoras de lactamasas β de espectro extendido y bacterias productoras de NMD-1 (New Delhi metallo-β-lactamase 1). DIARREA Véase antes en este capítulo “Prevención de enfermedades del tubo digestivo”. FIEBRE Debido a que la muerte por infección por P. falciparum puede producirse después de sólo algunos días de evolución de la enfermedad, la fiebre en una persona que ha regresado de una zona endémica debe considerarse una urgencia médica. Aunque la “fiebre de los trópicos” no siempre tiene una causa tropical, el primer diagnóstico que debe tenerse en cuenta es el paludismo. El riesgo de infección por P. falciparum es máximo entre los viajeros que regresan de África u Oceanía, y en quienes los síntomas han aparecido en Recomendaciones de salud para viajes internacionales Paludismo por especies distintas de P. falciparum CAPÍTULO 149 Morbilidad proporcional (número de personas por 1 000 viajeros que regresaron enfermos) Diarrea por parásitos 802 sarrollo. Además, han surgido preocupaciones sobre la posibilidad de bioterrorismo, no sólo con cepas estándar de microorganismos inusuales, sino también con cepas mutantes. CUADRO 1493 Distribución etiológica y geográfica (porcentual) de las enfermedades febriles sistémicas en viajeros a su retorno (n = 3 907) Porcentaje de casosa Caribe América Central Sudamérica África subsahariana Asia (centro y sur) Paludismo <1 13 13 62 14 13 Dengue 23 12 14 <1 14 32 Causa Mononucleosis 7 7 8 1 Rickettsiosis 0 0 0 6 Salmonelosis 2 3 2 <1 a Las cifras en negritas sólo son enfáticas. Fuente: Revisado del cuadro 2 en DO Freedman et al.: N Engl J Med 354:119, 2006. PARTE 8 Enfermedades infecciosas los dos meses tras el retorno. Otras causas importantes de fiebre después de un viaje son hepatitis viral (hepatitis A y E), fiebre tifoidea y paratifoidea, enteritis bacteriana, infecciones por arbovirus (p. ej., dengue), infecciones por rickettsias (incluida la fiebre exantemática de las Montañas Rocosas, tifus de los matorrales o la fiebre Q) y, en casos raros, leptospirosis, infección aguda por VIH y abscesos hepáticos por amebas. Los datos de un estudio por colaboración hecho por GeoSentinel (un grupo de vigilancia de enfermedades infecciosas “emergentes” establecido por los CDC y la International Society of Travel Medicine) indicó que, en 3 907 viajeros que volvieron con fiebre, el paludismo fue adquirido más a menudo en África; el dengue en el sudeste asiático y países del Caribe, la fiebre tifoidea en el sudeste asiático y la rickettsiosis (tifus por garrapatas) en el sur de África (cuadro 149-3). Brotes de dengue, antes considerado muy raro en África, se documentaron en Angola, Kenia y Tanzania. Sin embargo, al menos en 25% de los casos no es posible identificar la causa de la fiebre y se resuelve de manera espontánea. Los médicos deben tener presente que ningún antipalúdico actual asegura la protección contra la enfermedad, y que algunas vacunaciones (en particular las de la fiebre tifoidea) sólo ofrecen una protección parcial. Cuando no se puede precisar un diagnóstico específico, se sugiere, si es posible, efectuar los estudios siguientes: biometría hemática completa, pruebas de función hepática, frotis sanguíneos gruesos y delgados para identificar los microorganismos causantes del paludismo (repetidos en dos ocasiones, si es necesario), examen general de orina, urocultivos y hemocultivos (repetidos una vez), radiografía de tórax, y obtención de una muestra de suero durante la fase aguda que se conservará para el estudio, junto a un par de muestras de suero obtenidas en la fase de convalecencia. ENFERMEDADES CUTÁNEAS Las enfermedades cutáneas más frecuentes de los viajeros que regresan a casa son piodermias, quemaduras solares, picaduras de insectos, úlceras cutáneas y larva migratoria cutánea. En los casos de úlceras cutáneas persistentes, se valorarán los diagnósticos de leishmaniosis, infección por micobacterias o micosis cutánea. Para detectar las escaras por rickettsias en un paciente febril o el agujero central de respiración de un “divieso” por miasis, resulta esencial llevar a cabo una inspección cuidadosa y completa de la piel. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTES En años recientes, los viajes y el comercio han facilitado la propagación de la infección por VIH a escala mundial, condujeron a la reaparición del cólera como amenaza global contra la salud y han generado gran temor respecto de la posible propagación de nuevas enfermedades respiratorias, como las causadas por los virus de influenza (H5N1, H1N1 y H7N9). Para los viajeros, hay preocupaciones cotidianas más frecuentes. Uno de los brotes más grandes de fiebre del dengue que se haya documentado está haciendo estragos en Latinoamérica y el sureste de Asia; el virus de chinkunguya se diseminó con rapidez de África al sureste asiático, el sur de Europa y por primera vez en el hemisferio occidental, en el Caribe; la esquistosomosis se describe ahora en lagos de África en los que antes no había, y las cepas resistentes a antibióticos de patógenos entéricos y de transmisión sexual surgen a una velocidad alarmante en los países en de- Asia (sureste) CONCLUSIONES El crecimiento de los viajes internacionales y la migración exigen ahora que el médico se familiarice lo mejor posible con la medicina del via2 3 jero. Los médicos pueden optar por referir a los pacientes a una clínica para viajes antes de su 1 2 salida o adquirir el conocimiento que les permi14 3 ta proporcionar la asesoría previa al viaje y prescribir las vacunas y quimioprofilaxia adecuadas. También es importante que los médicos que atienden a personas enfermas que acaban de regresar de un viaje estén familiarizados con los síndromes y enfermedades frecuentes posteriores a viajes, en particular los que pudieron haberse adquirido en países en vías de desarrollo, y que identifiquen a otros médicos que puedan ayudarlos en casos de enfermedades complejas posteriores a un viaje. Los CDC publican un texto bianual, Health Information for International Travel (al que se tiene acceso en su sitio en Internet www.cdc.gov/travel), que proporciona recomendaciones de salud previas a un viaje. La International Society of Travel Mdicine (www.istm. org) publica una lista de clínicas para viajes y la American Society of Tropical Medicine and Hygiene (www.astmh.org) publica una lista de especialistas en medicina clínica tropical. Como señaló el Dr. Joshua Lederberg, ganador del Premio Nobel, “El microbio que postró a un niño en un continente lejano ayer puede postrar al suyo hoy y sembrar una pandemia global mañana”. El médico vigilante sabe que nunca se exagerará la importancia de un interrogatorio minucioso sobre el viaje. 150e Diagnóstico de laboratorio de enfermedades infecciosas Alexander J. McAdam, Andrew B. Onderdonk Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e Para diagnosticar una infección por medio de técnicas de laboratorio es necesario demostrar de manera directa o indirecta la presencia de virus, bacterias, hongos y parásitos en los tejidos, líquidos o excreciones del hospedador. Los laboratorios de microbiología clínica son los encargados de preparar las muestras y precisar la susceptibilidad de bacterias y hongos patógenos a los antibióticos. Por lo regular, la detección de microorganismos ha dependido en buena medida de su visualización microscópica en el material, o bien de la proliferación de los patógenos en medios de laboratorio. En términos generales, la identificación se ha basado en las características fenotípicas, como los perfiles de fermentación en el caso de las bacterias; los efectos citopáticos de los cultivos hísticos en busca de agentes virales, y la morfología microscópica de hongos y parásitos. Las técnicas son fiables, pero a menudo son lentas. El empleo de sondas a base de ácido nucleico se ha tornado cada vez más el método habitual de detección, cuantificación, identificación en el laboratorio de microbiología clínica y ha sustituido de manera gradual a la definición fenotípica y los métodos de visualización microscópica. En este capítulo se revisan los conceptos generales de las pruebas diagnósticas, con énfasis en la identificación de bacterias. En capítulos distintos se realiza una revisión más amplia de la detección de microorganismos virales, micóticos y parasitarios (caps. 214e, 235 y 245e, respectivamente). 151e Cambio climático y enfermedad infecciosa 152e Aaron S. Bernstein Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e La liberación de gases con efecto invernadero, sobre todo dióxido de carbono, a la atmósfera terrestre desde finales del siglo xix ha contribuido a un clima poco familiar para nuestra especie, Homo sapiens. Este nuevo clima ya ha alterado la epidemiología de algunas enfermedades infecciosas. La acumulación continua de gases con efecto invernadero en la atmósfera alterará más el clima del planeta. En algunos casos, el cambio climático establece condiciones que favorecen el surgimiento de enfermedades infecciosas; en otros casos puede hacer que zonas que en la actualidad son adecuadas para ciertas enfermedades se vuelvan inadecuadas. Este capítulo presenta el estado actual del conocimiento respecto a las consecuencias conocidas y prospectivas del cambio climático para las enfermedades infecciosas. SECCIÓN 2 Andrew W. Artenstein Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e Este capítulo se enfoca en las enfermedades infecciosas que han ocurrido o han sido motivo de preocupación en los veteranos que regresan de guerras en el extranjero en los últimos 25 años. Durante este periodo, varios patógenos se han vinculado con enfermedades en esta población, como se explica más adelante. Algunos patógenos sólo se han relacionado con casos raros en veteranos de guerra, y algunos podrían implicar un riesgo en conflictos futuros, dada su epidemiología. En general, resulta práctico clasificar las infecciones con signos y síntomas tardíos derivados de periodos de incubación prolongados, o con latencia clínica significativa en términos de su capacidad para manifestarse clínicamente como enfermedades agudas o crónicas/recurrentes. SÍNDROMES CLÍNICOS: INFECCIONES ADQUIRIDAS EN LA COMUNIDAD Neumonía Lionel A. Mandell, Richard G. Wunderink DEFINICIÓN CUADRO 1531 Situaciones clínicas que suelen causar neumonía vinculada con la atención de la salud y patógenos posibles Patógeno Situación anormal Hospitalización por 48 h o más Hospitalización durante 2 días o más en los 3 meses anteriores Vivir en un asilo de ancianos o en una instalación de extensión hospitalaria Antibioticoterapia en los 90 días anteriores Diálisis por tiempo prolongado Venoclisis en el hogar Cuidado de heridas en el hogar Miembro de la familia con infección por patógenos MDR MRSA √ √ √ √ √ √ √ Abreviaturas: MDR, cepa resistente a múltiples fármacos; MRSA, Staphylococcus aureus resistente a meticilina. Pseudomonas aeruginosa Especies de Acinetobacter Enterobacterias MDR √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ √ Neumonía La neumonía es una infección del parénquima pulmonar. A pesar de ser una causa de morbilidad y mortalidad importante, a menudo se diagnostica con imprecisión, se trata de modo equivocado y se subestima. Antes se clasificaba dentro de tres variantes: neumonía extrahospitalaria (CAP, community-acquired pneumonia), hospitalaria (HAP, hospital-acquired pneumonia) o vinculada con el uso de un respirador mecánico (VAP, ventilator-associated pneumonia). No obstante, en los últimos 20 años se ha observado que las personas que acuden a un hospital con inicio de neumonía están infectadas por patógenos resistentes a múltiples fármacos (MDR, multidrug-resistant), que en épocas pasadas se asociaban a HAP. Entre los factores que explican este fenómeno están la obtención y el empleo indiscriminado de antibióticos orales potentes; la transferencia más temprana de los pacientes, de los hospitales de cuidados intensivos a su hogar o a diversas instalaciones con atención menos intensiva; la administración ambulatoria cada vez más generalizada de antibioticoterapia IV; el envejecimiento general de la población y los tratamientos inmunomoduladores más extensos. La participación de estos patógenos resistentes a múltiples fármacos (MDR) ha llevado a designar una nueva categoría de neumonía, la denominada neumonía vinculada con la atención de la salud (HCAP, health care-associated pneumonia), distinta de la CAP. Los trastornos relacionados con HCAP y los posibles patógenos se incluyen en el cuadro 153-1. El nuevo sistema de clasificación ha ayudado a elaborar estrategias con el uso empírico de antibióticos, pero tiene algunas desventajas. Por ejemplo, no todos los patógenos MDR están vinculados a todos los factores de riesgo (cuadro 153-1). Más aún, la HCAP constituye una selección de múltiples factores de riesgo y hay que considerar a cada paciente de manera individual. Por ejemplo, el peligro de infección por patógenos MDR en una persona con demencia senil internada en un asilo y que puede vestirse de manera independiente, caminar y comer, es por completo distinto del peligro al que se expone otra persona que está en estado vegetativo crónico con una traqueostomía y que tiene una sonda percutánea para su alimentación. Además, los factores de riesgo de infección por microorganismos MDR no eliminan la posibilidad de neumonía por los patógenos CAP habituales. Este capítulo trata sobre la neumonía en pacientes que no están considerados como inmunodeprimidos. La neumonía en pacientes con inmunodepresión grave, algunos de los cuales se superponen a los grupos de CAPÍTULO 153 153 803 Infecciones en veteranos que retornan de guerras en el extranjero 804 pacientes considerados en este capítulo, se revisa en los capítulos 104, 169 y 226. FISIOPATOLOGÍA PARTE 8 Enfermedades infecciosas La neumonía es consecuencia de la proliferación de microorganismos a nivel alveolar y la respuesta contra ellos desencadenada por el hospedador. Los microorganismos llegan a las vías respiratorias bajas en varias formas. La más frecuente es la aspiración desde la orofaringe. Durante el sueño a menudo la persona aspira volúmenes pequeños de material faríngeo (en especial el anciano) y quienes tienen merma del conocimiento. Muchos patógenos son inhalados en la forma de gotitas contaminadas. En algunas ocasiones la neumonía surge por propagación hematógena (p. ej., de endocarditis tricuspídea) o por extensión contigua desde los espacios pleural o mediastínico infectados. Los factores mecánicos son de importancia decisiva en las defensas del hospedador. Las vibrisas y los cornetes de las vías nasales capturan las grandes partículas inhaladas antes de que alcancen la porción baja de las vías respiratorias, y las ramificaciones del árbol traqueobronquial atrapan los microbios en el epitelio de revestimiento, en donde, por mecanismos de eliminación o limpieza mucociliar y por factores antibacterianos locales, el patógeno es eliminado o destruido. El reflejo nauseoso y el mecanismo de la tos brindan protección decisiva contra la broncoaspiración. Además, la flora normal que se adhiere a las células mucosas de la orofaringe, cuyos componentes son muy constantes, impide que las bacterias patógenas se adhieran a la superficie y así se reduzca el peligro de neumonía causada por estas bacterias más virulentas. Cuando se vencen estas barreras o cuando los microorganismos tienen la pequeñez suficiente para llegar a los alvéolos por inhalación, los macrófagos alveolares tienen extraordinaria eficiencia para eliminarlos y destruirlos. Los macrófagos son auxiliados por las proteínas locales (proteínas A y D de la sustancia tensioactiva) que poseen propiedades opsonizantes propias y actividad antibacteriana o antiviral. Los patógenos, después de engullidos (incluso si no son destruidos por los macrófagos), son eliminados por la capa mucociliar en dirección ascendente o por los linfáticos y dejan de constituir un problema infectante. Sólo cuando es rebasada la capacidad de los macrófagos alveolares para fagocitar o destruir los microorganismos, se manifiesta la neumonía clínica. En este caso, los macrófagos desencadenan una respuesta inflamatoria para reforzar las defensas de las vías respiratorias inferiores. Esta respuesta inflamatoria del hospedador y no la proliferación de los microorganismos, es el factor que desencadena el síndrome clínico de neumonía. La liberación de mediadores de inflamación como interleucina (IL) 1 y el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) ocasionan fiebre. Las quimiocinas, como IL-8 y el factor estimulante de colonias de granulocitos, estimulan la liberación de neutrófilos, que son atraídos al pulmón y así surge la leucocitosis periférica y aumentan las secreciones purulentas. Los mediadores de inflamación liberados por macrófagos y los neutrófilos recién reclutados crean una fuga alveolocapilar equivalente a la que aparece en el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS, acute respiratory distress syndrome), aunque en la neumonía esta fuga está localizada (cuando menos al inicio). Incluso los eritrocitos cruzan la membrana alveolocapilar y, como consecuencia, hay hemoptisis. La fuga capilar se manifiesta en las radiografías como un infiltrado y en la exploración por estertores que se perciben en la auscultación y la sobrecarga capilar ocasiona hipoxemia. Aún más, algunas bacterias patógenas al parecer interfieren en la vasoconstricción de origen hipóxico que normalmente surgiría cuando los alvéolos están llenos de líquido, interferencia que puede causar hipoxemia grave. El incremento del impulso respiratorio en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, systemic inflammatory response syndrome; cap. 325) causa alcalosis respiratoria. La disminución del volumen y la distensibilidad pulmonares por la fuga capilar, la hipoxemia, la intensificación del impulso respiratorio, el mayor volumen de secreciones y a veces el broncoespasmo por la propia infección, culminan en disnea y, si es grave, los cambios en la mecánica pulmonar que son consecuencia de disminuciones en uno y otro parámetros (volumen y distensibilidad) y la desviación intrapulmonar de sangre podrán causar la muerte del enfermo. que son importantes en las defensas del hospedador. A veces se identifican bacterias en cultivos de muestras alveolares reunidas durante esta fase. En la tercera fase, de hepatización gris, no se advierte extravasación de nuevos eritrocitos y los que estaban presentes sufren lisis y degradación. La célula predominante es el neutrófilo, abundan depósitos de fibrina y han desaparecido las bacterias. La fase anterior corresponde a la contención satisfactoria de la infección, es decir, el organismo la circunscribe y así mejora el intercambio de gases. En la fase final, la resolución, el macrófago es la célula dominante en el espacio alveolar y han sido eliminados los restos de neutrófilos, bacterias y fibrina y también ha cedido la respuesta inflamatoria. Estas fases son válidas sobre todo en la neumonía neumocócica y quizá no se observen en los cuadros inflamatorios de cualquier origen, en particular las neumonías por virus o Pneumocystis. En la neumonía por uso de respirador mecánico (VAP), antes de que en las radiografías se identifique un infiltrado, puede surgir bronquiolitis respiratoria. Debido al mecanismo de microaspiración se advierte una enfermedad bronconeumónica con mayor frecuencia en las neumonías de origen hospitalario, en tanto que en la CAP bacteriana es más común una distribución lobular. A pesar de la imagen radiográfica, las neumonías viral y por Pneumocystis representan más bien un ataque alveolar y no intersticial. NEUMONÍA EXTRAHOSPITALARIA ETIOLOGÍA La lista extensa de posibles microorganismos causales de la neumonía extrahospitalaria (CAP) comprende bacterias, hongos, virus y protozoos. Entre los patógenos de identificación reciente están los virus hanta, los metaneumovirus, los coronavirus que ocasionan el síndrome respiratorio agudo grave (SARS, severe acute respiratory syndrome) y síndrome respiratorio del Medio Este y cepas de origen extrahospitalario de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus). Sin embargo, muchos de los casos de CAP son causados por unos cuantos patógenos (cuadro 153-2). El germen más común es Streptococcus pneumoniae, pero también hay que pensar en otros microorganismos dentro de los factores de riesgo y la gravedad del trastorno en el paciente. La separación de los agentes potenciales en patógenos bacterianos “típicos” o microorganismos “atípicos” puede ser de utilidad. En la primera categoría están incluidos S. pneumoniae, Haemophilus influenzae y en algunos cuantos pacientes S. aureus y bacilos gramnegativos como Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa. Entre los microorganismos “atípicos” están Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae (pacientes ambulatorios) y especies de Legionella (pacientes internos), así como virus neumotrópicos como los de gripe, adenovirus, metaneumovirus y virus sincitiales respiratorios. Los virus pueden ser la causa de un alto porcentaje de casos de CAP que requieren hospitalización, incluso en adultos. Es imposible cultivar con los medios habituales los microorganismos atípicos y tampoco se les identifica con la tinción de Gram. La frecuencia e importancia del ataque de patógenos atípicos tiene enorme trascendencia en el tratamiento. Estos microorganismos son resistentes intrínsecamente a todos los lactámicos β y es importante en estos casos utilizar un macrólido, una fluoroquinolona o una tetraciclina. En cerca de 10 a 15% de los casos de CAP de tipo polimicrobiano, dentro de los mecanismos etiológicos se observa una combinación de patógenos típicos y atípicos. Los anaerobios intervienen de forma importante sólo cuando se produjo un episodio de broncoaspiración días o semanas antes del episodio inicial de neumonía. El principal factor de riesgo es la combinación de las vías respiratorias indefensas (individuos que han ingerido alcohol o dro- CUADRO 1532 Causas microbianas de neumonía extrahospitalaria, según el sitio de atención clínica Pacientes hospitalizados HISTOPATOLOGÍA La neumonía clásica pasa por una serie de cambios histopatológicos. La fase inicial es de edema por la presencia de exudado proteináceo y a menudo bacterias en los alvéolos. Esta fase rara vez se identifica en autopsias o por medios clínicos, porque es seguida de inmediato por la llamada fase de hepatización roja. La presencia de eritrocitos en el exudado intraalveolar celular es la que da a esta fase su nombre, pero también existen neutrófilos, a Pacientes ambulatorios Fuera de ICU ICU Streptococcus pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Haemophilus influenzae C. pneumoniae Virus respiratoriosa S. pneumoniae M. pneumoniae Chlamydia pneumoniae H. influenzae Especies de Legionella Virus respiratoriosa S. pneumoniae Staphylococcus aureus Especies de Legionella Bacilos gramnegativos H. influenzae Virus de influenza (gripe) A y B, metaneumovirus humanos, adenovirus, virus sincitial respiratorio y virus de parainfluenza. Nota: Los microorganismos se señalan en orden descendente de frecuencia. ICU, unidad de cuidados intensivos. gas en exceso o que han tenido convulsiones) o también gingivitis significativa. Las neumonías por anaerobios suelen complicarse por la formación de abscesos y empiemas o derrames paraneumónicos importantes. La neumonía por S. aureus es un trastorno que, tal como se sabe en detalle, complica la infección por influenza (gripe). Sin embargo, se ha señalado que cepas de MRSA son las causas de CAP. Esta entidad aún no es muy frecuente, pero los médicos deben conocer sus consecuencias potencialmente graves, como la neumonía necrosante. Dos factores importantes han causado el problema: la propagación de MRSA procedente del entorno hospitalario a un medio extrahospitalario y la aparición de cepas genéticamente diferentes de MRSA en la comunidad. Esta circunstancia tiene más probabilidad de generar HCAP, en tanto las cepas nuevas de MRSA de origen extrahospitalario (community acquired MRSA, CA-MRSA) producen infección en individuos sanos que no habían tenido contacto con los servicios de salud. Por desgracia, a pesar de la anamnesis y la exploración física cuidadosas, así como de la práctica de estudios radiográficos sistemáticos, suele ser difícil prever cuál patógeno intervendrá, con certeza, en algún caso de CAP; en más de la mitad de los casos nunca se identifica la causa específica. A pesar de ello es importante pensar en factores epidemiológicos y de riesgo que podrían orientar hacia la identidad de algunos patógenos (cuadro 153-3). CUADRO 1533 Factores epidemiológicos que sugieren posibles causas de la neumonía extrahospitalaria Patógenos posibles Alcoholismo Streptococcus pneumoniae, anaerobios de la boca, Klebsiella pneumoniae, especies de Acinetobacter, Mycobacterium tuberculosis Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, especies de Legionella, S. pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae P. aeruginosa, Burkholderia cepacia, Staphylococcus aureus Anaerobios de la boca, bacterias entéricas gramnegativas CA-MRSA, aerobios de la boca, hongos endémicos, M. tuberculosis, bacterias atípicas Histoplasma capsulatum EPOC, tabaquismo o ambos Neumopatía estructural (p. ej., bronquiectasia) Demencia, apoplejía y disminución del nivel de conciencia Absceso pulmonar Viajes a los valles fluviales de Ohio o San Lorenzo Viajes a los estados de la zona suroccidental de Estados Unidos Viaje al sudeste asiático Ocupación de un hotel o viaje en un crucero en las 2 semanas anteriores Presencia de gripe (influenza) local Exposición a murciélagos o pájaros Exposición a pájaros Exposición a conejos Exposición a ovejas, cabras y gatas parturientas Hantavirus, especies de Coccidioides Burkholderia pseudomallei, virus de gripe aviar Especies de Legionella Virus de gripe (influenza), S. pneumoniae, S. aureus H. capsulatum Chlamydia psittaci Francisella tularensis Coxiella burnetii Abreviaturas: CA-MRSA, Staphylococcus aureus resistente a meticilina, de origen extrahospitalario; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. DIAGNÓSTICO El médico, ante un caso de posible CAP, debe plantearse dos preguntas: ¿se trata de neumonía? y, si es así, ¿cuál es su origen? La primera duda es esclarecida por métodos clínicos y radiográficos en tanto que, para solucionar la segunda, se necesitan técnicas de laboratorio. Diagnóstico clínico En el diagnóstico diferencial hay que incluir enfermedades infecciosas y no infecciosas como bronquitis aguda, exacerbación aguda de bronquitis crónica, insuficiencia cardiaca, embolia pulmonar, neumonitis por hipersensibilidad y neumonitis por radiación. Nunca está de más insistir en la importancia de una anamnesis completa. Por ejemplo, alguna cardiopatía diagnosticada puede sugerir agravamiento del edema pulmonar, en tanto que un carcinoma primario puede sugerir lesión pulmonar que es consecuencia de radiación. Por desgracia, no son óptimas la sensibilidad y la especificidad de los signos obtenidos en la exploración física, que son en promedio del 58 y 67%, respectivamente. Por esa razón, suele ser necesaria la radiografía de tórax para diferenciar CAP de otras patologías. Los signos radiográficos sirven de información primaria y pueden incluir factores de riesgo de una mayor gravedad (p. ej., cavitación y ataque multilobular). En ocasiones, los resultados del examen radiográfico indican un posible microorganismo causal. Por ejemplo, los neumatoceles sugieren infección por S. aureus, y una cavidad en el lóbulo superior sugiere tuberculosis. La CT rara vez es necesaria, pero a veces es útil en el individuo en quien se sospecha neumonía posobstructiva causada por un tumor o un cuerpo extraño. En pacientes ambulatorios, la valoración clínica y radiográfica suele ser todo lo que Neumonía Factor MANIFESTACIONES CLÍNICAS La sintomatología inicial de CAP puede variar de poco activa a fulminante y de leve a letal. Los signos y síntomas que dependen de la evolución y gravedad de la infección comprenden manifestaciones de índole general y otras circunscritas al pulmón y a estructuras vecinas. A la luz de los aspectos biopatológicos de la enfermedad se espera la aparición de muchos de los signos enunciados. El individuo a menudo tiene fiebre y taquicardia, o antecedentes de escalofríos y sudación. La tos a veces es productiva y expulsa esputo mucoso, purulento o hemoptoico. La hemoptisis evidente sugiere neumonía por CA-MRSA. Según la gravedad de la infección, el individuo a veces puede decir frases completas o quedarse sin aliento. Si hay afectación de la pleura puede surgir dolor pleurítico. Incluso 20% de los pacientes puede mostrar síntomas del aparato digestivo como náusea, vómito o diarrea. Otros síntomas son fatiga, cefalea, mialgias y artralgias. Los signos detectados en la exploración física varían con el grado de consolidación pulmonar y la presencia o ausencia de derrame pleural. Es frecuente observar taquipnea y el empleo de músculos accesorios de la respiración. La palpación puede revelar un frémito táctil más intenso o disminuido y en la percusión pueden variar de mates a destacables y son reflejo de la consolidación subyacente y la presencia de líquido pulmonar y pleural, respectivamente. En la auscultación se perciben a veces estertores crepitantes, ruidos bronquiales y quizá un frote pleural. La sintomatología inicial quizá no se manifieste de manera clara en el paciente senil, quien puede mostrar al inicio confusión psíquica reciente o empeoramiento de la misma y otras manifestaciones escasas. Los individuos graves que tienen choque séptico a consecuencia de CAP muestran hipotensión y a veces signos de falla orgánica. 805 CAPÍTULO 153 EPIDEMIOLOGÍA En Estados Unidos se producen más de 5 millones de casos de CAP cada año; por lo general, 80% de los sujetos afectados se trata de manera ambulatoria y 20% en el hospital. La tasa de mortalidad entre los pacientes ambulatorios casi siempre es ≤1%, mientras que en los enfermos hospitalizados varía de casi 12 a 40%, según se traten dentro o fuera de la unidad de cuidados intensivos (ICU, intensive care unit). La CAP causa más de 1.2 millones de hospitalizaciones y más de 55 000 muertes cada año. El costo anual calculado total relacionado con la CAP es de 12 000 millones de dólares. La incidencia es mayor en los extremos de edad. La tasa anual general en Estados Unidos es de 12 casos/1 000 personas, pero la cifra aumenta a 12 a 18/1 000 entre los niños menores de cuatro años y a 20/1 000 entre las personas mayores de 60 años. Los factores de riesgo de que surja CAP, en términos generales, y los correspondientes a la neumonía neumocócica en particular, repercuten en los regímenes terapéuticos. Los factores de riesgo de CAP comprenden al- coholismo, asma, inmunodepresión, hospitalización y tener ≥70 años. En los adultos mayores, los factores como la disminución de la tos y los reflejos nauseosos, así como el decremento en las respuestas de anticuerpos y del receptor tipo Toll aumentan la probabilidad de neumonía. Los factores de riesgo de que surja neumonía neumocócica comprenden demencia senil, cuadros convulsivos, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular cerebral, alcoholismo, tabaquismo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica e infección por VIH. Existe mayor posibilidad de que surja infección por CA-MRSA en sujetos con piel colonizada o infección con CA-MRSA. Las enterobacteriáceas tienden a afectar a individuos que en fecha reciente fueron hospitalizados, sometidos a antibioticoterapia o que muestran otras patologías, como alcoholismo e insuficiencia cardiaca o renal. P. aeruginosa también infecta a estos pacientes y a los que tienen alguna neumopatía estructural grave, como bronquiectasia, fibrosis quística o EPOC grave. Algunos factores de riesgo para infección por Legionella son diabetes, neoplasias malignas hematológicas, cáncer, nefropatía grave, infección por VIH, tabaquismo, género masculino y permanencia reciente en un hotel o en un crucero. (Habría que reclasificar como HCAP a muchos de los factores de riesgo en algunos casos que habían sido clasificados como CAP.) 806 se realiza antes de iniciar el tratamiento, porque el médico no obtiene con la prontitud suficiente los resultados de pruebas de laboratorio como para considerarlos en el tratamiento inicial. En algunos casos adquiere gran importancia el hecho de disponer con rapidez de los resultados de estudios diagnósticos a la cabecera del paciente (p. ej., el diagnóstico rápido de infección por el virus de la gripe puede posibilitar un tratamiento farmacológico específico contra el patógeno y una prevención secundaria). Diagnóstico etiológico Si el médico se atiene sólo a las manifestaciones clínicas, no podrá identificar la causa de la neumonía. Excepto por los pacientes con CAP internados en la ICU, no se han publicado datos que indiquen que el tratamiento orientado contra un patógeno específico sea mejor en términos estadísticos que el tratamiento empírico. Por ello, habría que cuestionar los beneficios de definir un origen microbiano, en particular si se tienen en cuenta los costos de los métodos diagnósticos. Sin embargo, es posible plantear razones para intentar el diagnóstico etiológico. La identificación de un patógeno inesperado disminuye las opciones del régimen empírico inicial y así reduce la presión de elegir el antibiótico y con ello disminuye el peligro de que surja resistencia a ellos. Los patógenos con trascendencia importante en la seguridad pública como Mycobacterium tuberculosis y virus de gripe, causan algunos casos. Por último, sin los datos de cultivo y sensibilidad es imposible vigilar con exactitud las tendencias en cuanto a resistencia y es más difícil estructurar regímenes terapéuticos empíricos apropiados. PARTE 8 Enfermedades infecciosas TINCIÓN DE GRAM Y CULTIVO DE ESPUTO Con la tinción de Gram del esputo se busca asegurar que una muestra es idónea para ser cultivada. Sin embargo, a veces permite identificar algunos patógenos (como S. pneumoniae, S. aureus y bacterias gramnegativas) por su aspecto característico. La muestra de esputo, para ser adecuada para cultivo, debe tener >25 neutrófilos y >10 células del epitelio escamoso por campo de poco aumento. La sensibilidad y la especificidad de la tinción de Gram y el cultivo de esputo son muy variables. Incluso en casos de neumonía neumocócica bacteriémica comprobada, la confirmación obtenida por cultivos positivos en muestras de esputo es ≤50 por ciento. Algunos pacientes, y en particular los ancianos, quizá no generen una muestra de esputo apropiada. Es posible que otros hayan comenzado a recibir antibióticos, lo cual interferirá en los resultados cuando se obtenga la muestra. La imposibilidad de generar esputo puede ser consecuencia de la deshidratación y si se le corrige, la producción puede aumentar y en las radiografías de tórax se observarán infiltrados más evidentes. En el caso de personas hospitalizadas en ICU e intubadas, hay que enviar con la mayor rapidez posible al laboratorio de microbiología la muestra de material aspirado con técnica profunda o de lavado broncoalveolar (obtenida de forma broncoscópica o de otra manera). Las causas de CAP grave son diferentes, en cierto modo, de las que causan un cuadro menos intenso (cuadro 153-2), razón por la cual el mayor beneficio que obtiene el médico de la tinción y el cultivo de secreciones de vías respiratorias es alertarlo respecto de la presencia de patógenos no sospechados, resistentes o con ambas características, o permitir una modificación apropiada del tratamiento. Otras tinciones y cultivos también son útiles (p. ej., tinción específica para M. tuberculosis u hongos). HEMOCULTIVOS El índice de confirmación diagnóstica por medio de hemocultivos, incluso los que se practican antes de la antibioticoterapia, es decepcionantemente bajo. Sólo 5 a 14% de estos hemocultivos obtenidos de pacientes hospitalizados por CAP son positivos y el patógeno aislado con mayor frecuencia es S. pneumoniae. Los regímenes empíricos recomendados tienen un espectro protector amplio contra neumococos y, por ello, si en el cultivo se identifica este microorganismo, su efecto es mínimo (si es que lo tiene), en el desenlace clínico. A pesar de ello, los datos del antibiograma permiten a veces reducir las opciones de antibióticos en los casos apropiados. Los hemocultivos, ante su baja tasa de confirmación diagnóstica y el hecho de que no ejerzan una trascendencia notable en los resultados, ya no son considerados como métodos obligatorios en todos los enfermos de CAP hospitalizados. Sin embargo, habrá que hacer el hemocultivo en algunos enfermos de alto riesgo, como los que tienen neutropenia a consecuencia de una neumonía, asplenia, deficiencia de complemento, hepatopatías crónicas o CAP grave. PRUEBAS URINARIAS CON ANTÍGENOS Dos técnicas que se expenden en el comercio permiten detectar antígenos de neumococo y algunos de Legionella en la orina. El estudio de Legionella pneumophila detecta sólo el grupo serológico 1, pero este grupo es el que causa gran parte de los casos de la enfermedad de los legionarios extrahospitalaria en Estados Unidos. La sensibilidad y la especificidad del método para detectar antígeno de Legionella en orina puede llegar a 90 y 99%, respectivamente. El método para detectar antígeno de neumococo también es sensible y específico (80 y más de 90%, respectivamente). Es posible que surjan resultados positivos falsos en muestras obtenidas de niños colonizados, pero en términos generales, la técnica genera resultados fiables. Los dos métodos detectan el antígeno incluso después del inicio de la antibioticoterapia apropiada. REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA PCR Se cuenta con variantes de esta misma técnica que amplifican el DNA o RNA del microorganismo para detectar diversos patógenos. La PCR de los frotis rinofaríngeos se convirtió en el estándar para el diagnóstico de la infección respiratoria viral. Además, por medio de la PCR múltiple se puede detectar el ácido nucleico de especies de Legionella, M. pneumoniae y C. pneumoniae y micobacterias. A pesar de ello, el empleo de estas técnicas se circunscribe más bien al ámbito experimental. En los pacientes con neumonía neumocócica, una carga bacteriana intensa confirmada mediante PCR se relaciona con aumento del riesgo de choque séptico, necesidad de ventilación mecánica y muerte. Es concebible que este tipo de prueba ayude a identificar a los pacientes que son elegibles para ingreso a ICU. MÉTODOS SEROLÓGICOS En términos generales se considera que el incremento al cuádruple en la concentración de anticuerpos IgM específicos entre la muestra sérica de fase aguda y la de la convalecencia, confirma el diagnóstico de infección con el patógeno encontrado. Antes se utilizaban estudios serológicos para identificar patógenos atípicos y también otros típicos aunque relativamente poco comunes como Coxiella burnetii. A pesar de ello, ya no se les utiliza por el tiempo que es necesario esperar para obtener el resultado final en la muestra de sujeto convaleciente. BIOMARCADORES Hay varias sustancias que pueden servir como marcadores de la inflamación grave. Las dos usadas en la actualidad son la proteína C reactiva (CRP, C-reactive protein) y la procalcitonina (PCT). Las concentraciones de estos reactantes de fase aguda aumentan en presencia de una respuesta inflamatoria, sobre todo contra patógenos bacterianos. La CRP puede ser útil para detectar la agravación de la enfermedad o la falla terapéutica, y la PCT puede ayudar a determinar la necesidad de tratamiento antibacteriano. Estas pruebas no deben usarse solas, pero cuando se interpretan en conjunto con otros hallazgos del interrogatorio, exploración física, radiología y pruebas de laboratorio, ayudan a tomar decisiones sobre los antibióticos y el tratamiento adecuado de pacientes graves con CAP. TRATAMIENTO NEUMONÍA EXTRAHOSPITALARIA SITIO DE ATENCIÓN El costo del tratamiento hospitalario excede al ambulatorio en un factor de 20 y la hospitalización compone gran parte de los gastos vinculados con CAP. Por tanto, la decisión de admitir a un paciente con CAP en el hospital tiene repercusiones importantes. Sin duda, algunos enfermos pueden ser tratados en su hogar y otros necesitan la atención dentro de un hospital, pero a veces es difícil esta decisión. Los medios para evaluar de manera objetiva el riesgo de resultados adversos, incluidas enfermedad grave y muerte, pueden hacer que se lleven al mínimo las hospitalizaciones innecesarias e identifiquen a las personas. Se cuenta con dos conjuntos de criterios: el llamado índice de gravedad de la neumonía (PSI, Pneumonia severity index), un modelo pronóstico que permite identificar individuos con poco peligro de fallecer y los criterios CURB-65 que evalúan la gravedad de la enfermedad. Para calcular el PSI se conceden puntuaciones a 20 variables como edad, enfermedades coexistentes, datos anormales de la exploración física y estudios de laboratorio. Con base en la suma resultante se asigna al paciente a una de cinco categorías con las tasas de mortalidad siguientes: clase 1, 0.1%; clase 2, 0.6%; clase 3, 2.8%; clase 4, 8.2%, y clase 5, 29.2%. A menudo es poco práctica la determinación del PSI en una sala de urgencias atareada por el número de variables que deben evaluarse. Sin embargo, los estudios clínicos demuestran que el uso habitual del PSI deriva en tasas más bajas de hospitalización de pacientes clase 1 y clase 2. Los pacientes de clase 3 pueden ingresarse a una unidad de observación hasta que pueda tomarse otra decisión. Los criterios de CURB-65 incluyen cinco variables: confusión (C); urea, >7 mmol/L (U); frecuencia respiratoria ≥30/min (R); presión arterial, sistólica ≤90 mmHg o diastólica ≤60 mmHg (B), y edad ≥65 años. Los pacientes con puntuación de 0, en quienes la tasa de mortalidad a los 30 días es de 1.5%, pueden ser tratados fuera del hospital; en el caso de una puntuación de 2, la tasa es de 9.2% y habría que hospitalizar a los enfermos. Si los pacientes tienen puntuaciones ≥3, las tasas de mortalidad en forma global son de 22% y en estos casos es indispensable internarlos en una unidad de cuidados intensivos. CUADRO 1534 Factores de riesgo para el deterioro temprano en CAP Infiltrados multilobulares Hipoxemia grave (saturación arterial <90%) Acidosis grave (pH <7.30) Confusión mental Taquipnea grave (>30 respiraciones por minuto) Hipoalbuminemia Neutropenia Trombocitopenia Hiponatremia Hipoglucemia Es difícil pronunciarse por la superioridad de algunos de los instrumentos de evaluación. Sea cual sea el sistema utilizado es importante valorar el uso de estos criterios objetivos con la consideración cuidadosa de factores que son importantes en cada enfermo, incluida la capacidad de cumplir con un régimen a base de antibióticos orales y los recursos de que dispone fuera del hospital. Ni el PSI ni el CURB-65 son exactos para determinar la necesidad de ingreso a la ICU. El choque séptico o la insuficiencia respiratoria en la sala de urgencias son indicaciones obvias para atención en la ICU. Sin embargo, las tasas de mortalidad son mayores entre los pacientes menos graves que ingresan al piso y luego se deterioran, que entre los pacientes de la misma gravedad que se vigilan en la ICU. Se han propuesto diversas calificaciones para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de deterioro temprano (cuadro 153-4). La mayor parte de los factores de estas calificaciones son similares a los criterios menores de gravedad propuestos por la Infectious Diseases Society of America (IDSA) y la American Thoracic Society (ATS) en sus lineamientos para el tratamiento de CAP. CA-MRSA La neumonía de origen extrahospitalario causada por MRSA puede provenir de cepas clásicas de origen hospitalario o cepas de identificación reciente de origen extrahospitalario, distintas en su genotipo y fenotipo. Muchas infecciones con las cepas primeras se adquirieron de manera directa o indirecta por contacto con el entorno asistencial y en la actualidad se les clasificaría de HCAP. En algunos hospitales las cepas CA-MRSA han desplazado a las cepas nosocomiales clásicas, tendencia que sugiere que las más recientes pudieran ser más potentes. La resistencia de S. aureus a la meticilina depende del gen mecA que codifica la resistencia a todos los lactámicos β. Se han descrito como mínimo cinco tipos de mec del casete cromosómico estafilocócico (SCCmec, staphylococcal chromosomal cassette mec). La típica cepa nosocomial pertenece al tipo II o III, en tanto que CA-MRSA posee el elemento SCCmec de tipo IV. Los gérmenes de CA-MRSA tienden a ser menos resistentes que las antiguas cepas de origen hospitalario y suelen ser susceptibles a TMP-SMX, clindamicina y tetraciclina, además de serlo a la vancomicina y a la linezolida. A pesar de ello, la distinción más importante es que las cepas CA-MRSA pueden poseer genes de superantígenos como las enterotoxinas B y C y la leucocidina de PantonValentine, una toxina membranotrópica que puede crear poros citolíticos en los polimorfonucleares, los monocitos y los macrófagos. Bacilos gramnegativos Rebasa los límites de este capítulo hacer un comentario sobre la resistencia de bacilos gramnegativos (cap. 186). Al parecer es cada vez más frecuente la resistencia a la fluoroquinolona en cepas de Escherichia coli de origen extrahospitalario. En forma típica, algunas especies de Enterobacter son resistentes a las cefalosporinas; los fármacos más indicados contra ellas suelen ser las fluoroquinolonas o los carbapenémicos. De manera similar, si se corrobora o sospecha que las infecciones son causadas por bacterias que producen lactamasas β de amplio espectro (extended-spectrum beta lactamases, ESBL), hay que recurrir a una fluoroquinolona o a un carbapenem; hay mayor posibilidad de que las cepas MDR intervengan en la neumonía vinculada con la atención de la salud. ANTIBIOTICOTERAPIA INICIAL Al comenzar el tratamiento el médico rara vez conoce la identidad de CAP, razón por la cual las primeras medidas son empíricas y con ellas se busca abarcar en su espectro a todos los microorganismos causales más frecuentes (cuadro 153-5). En todos los casos hay que iniciar a la mayor brevedad posible la antibioticoterapia. Los lineamientos terapéuticos contra CAP (resumidos en el cuadro 153-5) constituyen criterios conjuntos y unificados planteados por la Infectious Diseases Society of America (IDSA) y la American Thoracic Society (ATS); los lineamientos canadienses han sido planteados por la Canadian Infectious Disease Society y la Canadian Thoracic Society. En estas pautas se logra actividad contra neumococos y microorganismos atípicos. A diferencia de ello, los lineamientos provenientes de algunos países europeos no siempre incluyen la protección contra microorganismos atípicos, basados en datos epidemiológicos locales. La estrategia estadounidense-canadiense se basa en datos retrospectivos derivados de varios estudios de bases de datos administrativas, que incluyen a miles de pacientes. La protección contra microorganismos atípicos que brinda un macrólido o una fluoroquinolona se ha acompañado de notable disminución en las cifras de mortalidad en comparación con las obtenidas con la acción de un solo lactámico β. La administración de un macrólido o una fluoroquinolona en los 90 días anteriores, se acompaña de una mayor posibilidad de infección por alguna cepa de S. pneumoniae resistente a cualquiera de los dos fármacos. Por esta razón, habrá que recurrir a un régimen basado en fluoroquinolonas en individuos que en fecha reciente recibieron un macrólido o viceversa (cuadro 153-5). Una vez que se conocen los microorganismos causales y los datos de sensibilidad a fármacos, se modifica el tratamiento para dirigirse a Neumonía S. pneumoniae En términos generales, la resistencia a neumococos se adquiere: 1) por incorporación directa del DNA y remodelación que es consecuencia del contacto con bacterias comensales orales muy similares; 2) por el proceso de transformación natural, y 3) por mutación de algunos genes. Los límites de la concentración mínima inhibidora (minimal inhibitory concentration, MIC) para la penicilina en neumonía son ≤2 μg/mL para la susceptibilidad, >2-4 μg/mL para sensibilidad intermedia y ≥8 μg/mL para la resistencia. Una modificación de los umbrales de sensibilidad produjo una disminución drástica de la proporción de cepas aisladas de neumococos consideradas como resistentes. En el caso de la meningitis, los valores de MIC siguen siendo los mismos. Por fortuna la resistencia a la penicilina pareció alcanzar una meseta incluso antes de que se modificaran los valores umbral de MIC. La resistencia neumocócica a los fármacos lactámicos β sólo se debe a la existencia de proteínas de unión a la penicilina con afinidad baja. Los factores de riesgo de infección neumocócica resistente a penicilina incluyen tratamiento antimicrobiano reciente, edad menor de dos años o mayor de 65 años, atención en guarderías, hospitalización reciente e infección por VIH. A diferencia de la resistencia a la penicilina, ha ido en aumento la resistencia a los macrólidos y en ella intervienen varios mecanismos. La modificación del sitio de acción del fármaco es causada por metilación del ribosoma en rRNA 23S, codificado por el gen ermB, produce una resistencia marcada (MIC ≥64 μg/mL) a los antibióticos tipo macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B. El mecanismo de salida, codificado por el gen mef (fenotipo M) casi siempre se relaciona con resistencia leve (MIC 1-32 μg/mL). Estos dos mecanismos causan ~45 y ~65%, respectivamente, de los aislados neumocócicos resistentes en Estados Unidos. La resistencia elevada a los macrólidos es más frecuente en Europa, mientras que en Norteamérica predomina la resistencia leve. También ha habido señalamientos de resistencia de neumococos a las fluoroquinolonas (p. ej., a ciprofloxacina y levofloxacina). Se han identificado cambios en uno o ambos sitios de acción (topoisomerasas II y IV) por mutaciones en los genes gyrA y parC, respectivamente. Además, en la resistencia de estos microorganismos a las fluoroquinolonas pudiera intervenir la bomba de salida o expulsión. Se considera que las cepas aisladas con resistencia a fármacos de tres o más clases antimicrobianas con mecanismos de acción distintos 807 CAPÍTULO 153 RESISTENCIA ANTIBIÓTICA La resistencia a los antimicrobianos es un problema grave que a la larga puede disminuir las opciones terapéuticas. El empleo erróneo de antibióticos causa mayores presiones en las mutaciones genéticas en relación con los antibióticos y con ello afecta en forma local o incluso global la resistencia, por diseminación clonal. En lo que respecta a CAP, los problemas principales de resistencia se observan más bien en S. pneumoniae y MRSA de origen extrahospitalario. son MDR. También genera inquietud la propensión a que exista alguna relación entre la resistencia neumocócica a la penicilina y la disminución de la sensibilidad a otros fármacos, como macrólidos, tetraciclinas y trimetoprim-sulfametoxazol. En Estados Unidos, 58.9% de las cepas de neumococo resistentes a la penicilina que se aíslan en la sangre también muestra resistencia a los macrólidos. El factor de riesgo más importante para la infección por neumococos resistentes a antibióticos es el uso de algún antibiótico específico en el transcurso de los tres meses anteriores. De ahí que el antecedente de tratamiento con antibióticos constituya un factor crucial para evitar la administración de un fármaco inapropiado. 808 CUADRO 1535 Antibioticoterapia empírica de la neumonía extrahospitalaria Pacientes ambulatorios PARTE 8 Enfermedades infecciosas 1. Personas que habían estado sanas y que no han recibido antibióticos en los últimos 90 días • Un macrólido [claritromicina (500 mg orales, dos veces al día) o azitromicina (una sola dosis oral de 500 mg para seguir con 250 mg al día)] o • Doxiciclina (100 mg orales dos veces al día) 2. Otros trastornos concomitantes o antibioticoterapia en los últimos 90 días: seleccionar otro fármaco de clase diferente • Una fluoroquinolona con acción en vías respiratorias [moxifloxacina (400 mg orales al día), gemifloxacina (320 mg orales al día) o levofloxacina (750 mg orales al día)] o • Un lactámico β [de preferencia: dosis altas de amoxicilina (1 g tres veces al día) o la combinación de amoxicilina/clavulanato (2 g dos veces al día); otras posibilidades: ceftriaxona (1-2 g IV al día), cefpodoxima (200 mg orales dos veces al día), cefuroxima (500 mg orales dos veces al día)] y además un macrólidoa 3. En regiones en que es muy frecuente la resistencia de “alto nivel” de neumococos a macrólidos,b pensar en las alternativas mencionadas en párrafos anteriores en sujetos que además tienen otras enfermedades Sujetos hospitalizados pero no en ICU • Una fluoroquinolona con acción en vías respiratorias [moxifloxacina (400 mg orales o IV al día); levofloxacina (750 mg orales o IV al día)] • Un lactámico βc [cefotaxima (1-2 g IV c/8 h); ampicilina (1-2 g IV c/4-6 h); cefotaxima (1-2 g IV c/8 h); ertapenem (1 g IV al día)] y además un macrólidod [claritromicina o azitromicina orales (como se señaló en párrafos anteriores en personas que habían estado sanas) o azitromicina IV (1 g una vez para seguir con 500 mg al día)] Sujetos hospitalizados y en ICU • Un lactámico βe [cefotaxima (2 g IV c/8 días); ampicilina-sulbactam (2 g IV c/8 h)] o cefotaxima (1-2 g IV c/8 h) y además azitromicina o una fluoroquinolona (como se indica en párrafos anteriores para sujetos hospitalizados pero no en ICU) Observaciones especiales Si existe la posibilidad de afectación por Pseudomonas • Usar un lactámico β contra Pseudomonas [piperacilina/tazobactam (4.5 g IV c/6 h); cefepima (1-2 g IV c/12 h); imipenem (500 mg IV c/6 h); meropenem (1 g IV c/8 h)] y además ciprofloxacina (400 mg IV c/12 h) o levofloxacina (750 mg IV al día) • Los lactámicos β anteriores y además un aminoglucósido [amikacina (15 mg/kg al día) o tobramicina (1.7 mg/kg al día) y azitromicina] • Los lactámicos β antes señaladosf más un aminoglucósido más una fluoroquinolona contra neumococos Si existe la posibilidad de afectación por CA-MRSA • Agregar linezolida (600 mg IV c/12 h) o vancomicina (15 mg/kg c/12 h al principio) a En vez del macrólido se puede usar doxiciclina (100 mg orales dos veces al día). b Las MIC son >16 μg/mL en 25% de las cepas aisladas. c Conviene utilizar en sujetos alérgicos a la penicilina, una fluoroquinolona con acción en vías respiratorias. d En vez del macrólido se puede usar doxiciclina (100 mg IV c/12 h). e En sujetos alérgicos a la penicilina administrar una fluoroquinolona con acción en vías respiratorias y aztreonam (2 g IV c/8 h). f En sujetos alérgicos a la penicilina utilizar aztreonam. Abreviaturas: CA-MRSA, Staphylococcus aureus resistente a meticilina y de origen extrahospitalario; ICU, unidad de cuidados intensivos; IV, vía intravenosa. microorganismos específicos. Sin embargo, tal decisión no siempre es inmediata o directa. Si en los hemocultivos se identifica S. pneumoniae sensible a penicilina después de dos días de administrar un macrólido y además un lactámico β o una fluoroquinolona, se plantea el dilema de si habría que cambiar a la penicilina. No sería eficaz esta última en 15% de los casos posibles con alguna infección coexistente por un microorganismo atípico. No existe un sistema estándar. En todos los casos hay que pensar en el paciente y los diversos factores de riesgo. En el tratamiento de la neumonía por neumococos no hay consenso. Los datos de estudios sin asignación al azar sugieren que el uso de combinaciones (sobre todo con un macrólido y un lactámico β) genera tasas menores de mortalidad que el uso de un solo fármaco, en particular en individuos en estado muy grave. Se desconoce la explicación exacta y algunas de ellas podrían ser un efecto aditivo o sinérgico antibacteriano, tolerancia antimicrobiana, la infección coexistente por microorganismos atípicos o los efectos inmunomoduladores de los macrólidos. En el caso de personas con CAP internados en ICU, aumenta el peligro de infección por P. aeruginosa o CA-MRSA y hay que pensar en el espectro de protección si el paciente tiene factores de riesgo o la tin- ción de Gram sugiere la presencia de estos microorganismos (cuadro 153-5). Si se sospecha infección por CA-MRSA, habrá que agregar al régimen empírico inicial linezolida o vancomicina. Existe preocupación respecto de la pérdida de potencia de la vancomicina contra el MRSA, la penetración deficiente al líquido de recubrimiento epitelial, a la falta de efecto en la producción de toxina con respecto a la linezolida. Por costumbre, el tratamiento inicial en sujetos hospitalizados incluye la vía intravenosa, pero algunos fármacos y en particular las fluoroquinolonas se absorben muy bien y se pueden administrar por vía oral desde el comienzo, para así seleccionar a los pacientes. En el caso de que el tratamiento inicial sea por vía IV, conviene cambiar a la presentación oral en el momento en que la persona ingiera y absorba los fármacos, muestre estabilidad hemodinámica y también mejoría clínica. En fecha reciente, la duración del tratamiento en caso de CAP ha generado notable interés. Por lo regular el tratamiento se ha hecho por 10 a 14 días, pero investigaciones recientes con fluoroquinolonas y telitromicina sugieren que basta un ciclo de cinco días en el caso de CAP sin complicaciones. Incluso una sola dosis de ceftriaxona se ha vinculado con una tasa de curación significativa. Se necesita un ciclo más largo en personas con bacteriemia, infección metastásica o infección por un patógeno particularmente virulento como P. aeruginosa o CA-MRSA. GENERALIDADES Además de la administración de antibióticos apropiados, son válidas algunas consideraciones en el tratamiento de CAP o HCAP, o HAP/VAP. Cuando se necesitan la hidratación adecuada, la oxigenoterapia para tratar la hipoxemia y la ventilación asistida, son medidas de importancia decisiva para obtener buenos resultados. Las personas con CAP grave en quienes persiste la hipotensión a pesar del tratamiento con líquidos, pueden tener insuficiencia suprarrenal y mejorar con los glucocorticoides. No se ha comprobado que tengan valor otras variantes de tratamiento complementario para el manejo de la CAP, incluidos glucocorticoides, estatinas e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Ineficacia terapéutica La respuesta lenta al tratamiento debe ser revalorada en el tercer día (antes, si su estado empeora, en vez de que simplemente no mejoran) y hay que pensar en diversas situaciones que explicarían el problema. Diversas enfermedades no infecciosas simulan la neumonía y entre ellas están edema y embolia pulmonares, carcinoma de pulmón, neumonitis por radiación y por hipersensibilidad y enfermedades de tejido conjuntivo que afectan los pulmones. Si el enfermo tiene CAP y el tratamiento se dirige contra el microorganismo exacto, la ausencia de respuesta podría explicarse en diversas formas. El microorganismo pudiera ser resistente al fármaco escogido o tal vez un foco secuestrado (como absceso o empiema pulmonar) bloquee el acceso de los antibióticos al microorganismo. Quizá la persona reciba el fármaco equivocado o el correcto pero en dosis equivocadas o con una frecuencia inadecuada de administración. También es posible que la CAP sea el diagnóstico preciso, pero el problema sea causado por otro microorganismo (como CA-MRSA, M. tuberculosis o un hongo). Además, las infecciones sobreañadidas de origen hospitalario (pulmonares y extrapulmonares) son posibles explicaciones de la falta de mejoría o el agravamiento. Si la respuesta es muy lenta o el estado del enfermo se deteriora, habrá que revalorarlo con gran cuidado y realizar pruebas apropiadas y diversas, como CT y broncoscopia. Complicaciones Como se observa en otras infecciones graves, entre las complicaciones comunes de CAP grave están la insuficiencia respiratoria, el choque y la falla de múltiples órganos, diátesis hemorrágicas y la exacerbación de enfermedades coexistentes. Tres problemas muy importantes son la infección metastásica, los abscesos de pulmón y el derrame pleural complicado. La infección metastásica (p. ej., abscesos cerebrales o endocarditis), a pesar de ser poco común, justifica la atención inmediata por parte del médico y la práctica de investigaciones detalladas y tratamiento apropiado. El absceso de pulmón puede aparecer por broncoaspiración o por infección causada por un solo microorganismo de CAP como CA-MRSA, P. aeruginosa o en raras ocasiones S. pneumoniae. En forma típica, la neumonía por broncoaspiración es una infección por varios patógenos mixtos, aerobios y anaerobios. El derrame pleural notable debe ser evacuado por punción con fines diagnósticos y terapéuticos. Si el líquido tiene pH <7, concentración de glucosa <2.2 mmol/L, concentración de lactato deshidrogenasa >1 000 U/L o si se identifican las bacterias o se detectan en un cultivo, hay que drenarlo por medio de una sonda torácica. A veces es necesaria la toracoscopia asistida por video para el tratamiento tardío o los casos difíciles. Vigilancia La fiebre y la leucocitosis por lo general muestran resolución en término de dos a cuatro días, respectivamente. En personas en buen estado pero con CAP, los signos físicos pueden persistir más tiempo. Las anomalías en las radiografías de tórax muestran mayor lentitud para su resolución y a veces necesitan cuatro a 12 semanas para desaparecer y la rapidez con que lo hacen depende de la edad de la persona y la neumopatía primaria. Los pacientes pueden ser dados de alta del hospital una vez que su condición clínica se estabiliza, en tanto no existan problemas médicos activos que justifiquen la atención hospitalaria. El sitio de residencia tras el egreso (residencia de ancianos, hogar con familia o sin ella) es un aspecto importante que debe analizarse, en particular en pacientes ancianos. Si la persona muestra mejoría en su problema y es dada de alta (en caso de estar hospitalizada), puede hacerse una radiografía de control cuatro a seis semanas después. Si se corrobora recidiva o recaída sobre todo en el mismo segmento pulmonar, hay que pensar en la posibilidad de una neoplasia oculta. realizan por sí solos la mayor parte de sus actividades de la vida cotidiana. La hospitalización reciente (en los 90 días previos) también es un factor de riesgo sustancial para la infección con patógenos MDR. Por el contrario, los pacientes que provienen de asilos tienen riesgo más alto de infección por virus de la gripe y otros patógenos que genera neumonía atípica. La preocupación desmedida respecto de la existencia de patógenos MDR en ocasiones trae consigo la imposibilidad de atacar los patógenos atípicos cuando se trata a los pacientes que provienen de este tipo de instituciones. Además, las personas que reciben tratamiento mediante venoclisis en el hogar o que se someten a diálisis crónica podrían encontrarse en riesgo singular de padecer neumonía por MRSA, pero no presentar un riesgo más alto de adquirir infección por Pseudomonas o Acinetobacter en comparación con otros pacientes que tienen CAP. En general, el manejo de la HAP debida a patógenos MDR es similar a la de la HAP/VAP por el mismo tipo de patógenos. Por tanto, este tema se aborda en las secciones posteriores sobre HAP y VAP. El pronóstico para la HAP es intermedio entre el de la CAP y la VAP, y es más parecido al de la HAP. PRONÓSTICO Depende de la edad del paciente, de trastornos coexistentes y del sitio de tratamiento (sujeto hospitalizado o ambulatorio). Las personas jóvenes sin otras enfermedades evolucionan de manera satisfactoria y se restablecen por completo después de unas dos semanas. Los individuos de mayor edad y los que tienen otros trastornos pueden necesitar más semanas para su recuperación total. La tasa de mortalidad global para el grupo ambulatorio es <1%. Entre quienes necesitan hospitalización esta cifra se ha calculado en 10% y, en promedio, la mitad de los fallecimientos es atribuible de manera directa a la neumonía. NEUMONÍA POR MICROORGANISMOS DE VENTILADORES MECÁNICOS VAP Muchas investigaciones sobre VAP se han orientado a las enfermedades en el entorno hospitalario. Sin embargo, es posible aplicar la información y los principios basados en estas investigaciones a HAP diferente de la ICU y HCAP. La mayor diferencia entre VAP y HCAP/HAP es que para el diagnóstico microbiológico de VAP (como por lo que respecta a CAP) se depende del esputo expectorado, situación complicada por la colonización frecuente del mismo con microorganismos en individuos con HAP o HCAP. Por tanto, la mayor parte de la bibliografía se ha enfocado en la HCAP o la HAP que requiere intubación, en la que de nuevo, el acceso a las vías respiratorias inferiores facilita el diagnóstico etiológico. La neumonía vinculada con la atención de la salud (HCAP) representa una transición entre la CAP clásica y la HAP típica. La definición de la HCAP aún está en proceso de ajuste debido a la carencia de estudios a gran escala. Varios estudios disponibles sólo reclutaron pacientes con neumonía con cultivos positivos. En estos estudios, la incidencia de patógenos MDR en la HCAP fue tan alta o mayor que en la HAP/VAP. En particular, el MRSA fue más frecuente en la HCAP que en la HAP/VAP tradicional. Por el contrario, los estudios prospectivos realizados en centros de atención que no son de tercer nivel observaron una incidencia baja de patógenos MDR en la HCAP. Los pacientes que tienen el riesgo más alto de padecer HCAP no están bien identificados. Los individuos que provienen de asilos no siempre tienen riesgo alto de infección por patógenos MDR. La valoración cuidadosa de los individuos con neumonía que residen en asilos sugiere que su riesgo de infección MDR es bajo si no recibieron antibióticos en fecha reciente y Características epidemiológicas La neumonía es una complicación frecuente en individuos que necesitan respiración mecánica. Las estimaciones de prevalencia señalan que surgen de seis a 52 casos por 100 pacientes, según la población estudiada. En cualquier día particular dentro de ICU, cerca de 10% de los enfermos tendrá neumonía (VAP en la abrumadora mayoría). La frecuencia de aparición de esta enfermedad no es estática sino que cambia CUADRO 1536 Causas microbiológicas de la neumonía por uso de respirador mecánico Patógenos sin resistencia a múltiples fármacos (MDR) Streptococcus pneumoniae Otras especies de Streptococcus Haemophilus influenzae MSSA Enterobacterias sensibles a antibioticos Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Especies de Proteus Especies de Enterobacter Serratia marcescens Patógenos con MDR Pseudomonas aeruginosa MRSA Especies de Acinetobacter Enterobacterias resistentes a antibioticos Especies de Enterobacter Cepas positivas a ESBL Especies de Klebsiella Legionella pneumophila Burkholderia cepacia Especies de Aspergillus Abreviaturas: ESBL, lactamasa β de espectro extendido; MDR, cepa con resistencia a múltiples fármacos; MRSA, Staphylococcus aureus resistente a meticilina; MSSA, S. aureus sensible a meticilina. Neumonía NEUMONÍA POR MICROORGANISMOS VINCULADOS CON LA ATENCIÓN DE LA SALUD Causas Los posibles microorganismos causales de VAP comprenden MDR y bacterias que no son MDR (cuadro 153-6). Este último grupo es casi idéntico al de los microorganismos que causan CAP grave (cuadro 153-2); no debe sorprender que predominen los microorganismos de ese tipo si surge VAP en los primeros cinco a siete días de permanencia hospitalaria. A pesar de ello, si los pacientes tienen otros factores de riesgo de que aparezca HCAP, hay que pensar en los microorganismos que muestran resistencia a múltiples fármacos, incluso al inicio de la evolución hospitalaria. La frecuencia relativa de microorganismos individuales (MDR) varía de manera notable con el hospital e incluso entre diferentes unidades de cuidados intensivos dentro de la misma institución. Muchos hospitales han tenido problemas con P. aeruginosa y MRSA, pero otros microorganismos con resistencia a múltiples fármacos pertenecen de manera específica a una sola institución. Con menor frecuencia los hongos y los virus causan VAP, que afecta a menudo a individuos con inmunodeficiencia. En algunas ocasiones los virus extrahospitalarios causan miniepidemias, por lo general cuando son introducidos por personal asistencial enfermo. CAPÍTULO 153 PROFILAXIA La principal medida preventiva es la vacunación (cap. 148). Hay que cumplir con las recomendaciones del Advisory Committee on Immunization Practices en cuanto a las vacunas contra gripe y neumococos. Existe una vacuna de polisacárido neumocócico (PPV23) y una neumocócica de proteína conjugada (PCV13) en Estados Unidos. La primera contiene material capsular de 23 serotipos de neumococos; en la última, el polisacárido capsular de 13 de los neumococos patógenos más frecuentes en niños se une con una proteína inmunógena. PCV13 produce antígenos dependientes de células T que generan una memoria inmunitaria prolongada. La administración de esta vacuna a niños ha producido un descenso general en la prevalencia de neumococos resistentes a antibióticos y en la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva en niños y adultos. Sin embargo, la vacunación puede ir seguida del remplazo de los serotipos de la vacuna por serotipos que la vacuna no incluye, como se observó con los serotipos 19A y 35B después de la introducción de la vacuna conjugada heptavalente original. Ahora se recomienda la PCV13 para ancianos y pacientes jóvenes inmunodeprimidos. Debido al riesgo elevado de infección neumocócica, incluso entre pacientes sin enfermedad pulmonar obstructiva, debe alentarse a los fumadores a suspender el consumo de tabaco. Existen dos formas de vacuna contra gripe: vacuna desactivada intramuscular y vacuna viva atenuada adaptada al frío que se aplica por vía intranasal. Esta última está contraindicada en pacientes inmunodeprimidos. En caso de un brote de gripe, los pacientes no protegidos con riesgo de complicaciones deben vacunarse de inmediato, además de recibir profilaxia con oseltamivir o zanamivir durante dos semanas, o sea, hasta que la concentración de anticuerpos inducidos por la vacuna sea lo bastante alta. 809 810 con la duración de la respiración mecánica y el máximo riesgo se encuentra en los primeros cinco días, para llegar a una fase de equilibrio en casos adicionales (1% al día) después de dos semanas. A pesar de ello, la tasa acumulada en los individuos que necesitan ser sometidos a respirador mecánico incluso durante 30 días llega a 70%. Las cifras anteriores a menudo no reflejan la reaparición de VAP en el mismo paciente. Una vez que el enfermo es transferido a una institución de cuidados a largo plazo (crónicas) o a su hogar, la incidencia de neumonía disminuye en forma significativa, en particular si no hay otros factores de riesgo neumónicos. Sin embargo, en las unidades para ventilación mecánica crónica, la traqueobronquitis purulenta se convierte en un problema importante, que muchas veces interfiere en los esfuerzos para desconectar al paciente del respirador (cap. 323). Tres factores son decisivos en la patogenia de VAP: colonización de la orofaringe con microorganismos patógenos; aspiración de los mismos desde la orofaringe a la porción baja de vías respiratorias y deterioro de los mecanismos normales de defensa del hospedador. Muchos factores de riesgo y sus estrategias correspondientes de prevención entrarían en algunos de los tres factores mencionados (cuadro 153-7). El factor de riesgo más evidente es la presencia de la sonda endotraqueal (endotracheal tube, ET) con la cual se evitan los factores mecánicos normales que impiden la broncoaspiración. La presencia de la sonda puede evitar la aspiración de grandes volúmenes, pero la microaspiración es agravada por secreciones que se acumulan por arriba del manguito. La sonda endotraqueal y la necesidad concomitante de aspirar por ella lesionan la mucosa de la tráquea y con ello facilitan su colonización. Además, las bacterias patógenas forman una biocapa de glucocáliz en la superficie de la sonda endotraqueal, que las protege de los antibióticos y las defensas CUADRO 1537 Mecanismos patógenos y estrategias correspondientes de prevención en la neumonía por uso de respirador mecánico Mecanismo patógeno Estrategias preventivas PARTE 8 Enfermedades infecciosas Colonización de la orofaringe por bacterias patógenas Eliminación de la flora normal Evitar los ciclos prolongados de antibioticoterapia Aspiración orofaríngea en gran Ciclos breves de antibióticos con fin volumen, para el momento de profiláctico en los comatososa la intubación Reflujo gastroesofágico Alimentación enteral pospilórica;b evitar que quede gran volumen residual en el estómago; uso de fármacos procinéticos Proliferación bacteriana excesiva en Evitar los fármacos profilácticos que el estómago incrementan el pH gástrico;b descontaminación selectiva del aparato digestivo con antibióticos no absorbiblesb Infección por microorganismos prove- Lavado de manos, en particular con susnientes de otros pacientes colonizatancias para frotar con base de alcodos hol; enseñanza intensiva para erradicar infecciones;a aislamiento; limpieza adecuada del equipo no desechable Aspiración de gran volumen de mate- Intubación endotraqueal; técnica de rial intubación de secuencia rápida; evitar sedación; descompresión de obstrucciones de intestino delgado Microaspiración alrededor de la sonda endotraqueal Intubación endotraqueal Respiración sin penetración corporala Ventilación prolongada Disminución diaria del estado de sedación;a protocolos de desconexióna Anomalías en la función de deglución Traqueostomía percutánea tempranaa Secreciones acumuladas por arriba Elevación de la cabecera;a aspiración de la sonda endotraqueal continua de secreciones subglóticas por medio de una sonda endotraqueal especial;a evitar nueva intubación; llevar a nivel mínimo la sedación y el transporte del enfermo Disminución de las defensas en la por- Control glucémico estricto;a disminuir la ción baja de las vías respiratorias cifra límite para realizar transfusiones del hospedador de concentrados hemoglobínicos a Estrategias que han demostrado su eficacia en una investigación comparativa y con asignación al azar, como mínimo. b Estrategias con investigaciones con asignación al azar que han generado resultados negativos o contradictorios. del hospedador. Durante la aspiración también se desalojan bacterias y pueden volver a inocular la tráquea o se propagan en forma de émbolos, fragmentos pequeñísimos del glucocáliz, hasta llegar a la porción distal de las vías respiratorias y arrastrar consigo bacterias. En un alto porcentaje de individuos en estado crítico la flora normal de la orofaringe es sustituida por microorganismos patógenos; los factores de riesgo de mayor importancia son la acción selectiva que ejercen los antibióticos para generar mutaciones que culminan en resistencia; infección proveniente de otros pacientes infectados/colonizados o de equipo contaminado y desnutrición. Entre estos factores, la exposición a antibióticos representa por mucho el riesgo más importante. Los patógenos como P. aeruginosa casi nunca producen infección en individuos sin exposición previa a antibióticos. El énfasis reciente en la higiene de las manos redujo la tasa de infección cruzada. No se conoce en detalle la forma en que quedan rebasadas las defensas de la porción baja de vías respiratorias. Casi todos los sujetos intubados presentan microaspiración y cuando menos son colonizados en forma transitoria con bacterias patógenas. No obstante, sólo cerca de 33% de pacientes colonizados termina por mostrar VAP. Los recuentos de colonias alcanzan cifras altas, en ocasiones días antes del desarrollo de la neumonía clínica; estos incrementos sugieren que el paso final para el desarrollo de la VAP, de manera independiente a la broncoaspiración y la colonización orofaríngea, es que las defensas del hospedador se vean superadas. Los individuos en estado muy grave con septicemia y traumatismo, al parecer inician un estado de inmunoparálisis días después de su internamiento en ICU, fecha que corresponde al máximo riesgo de presentar VAP. No se conoce el mecanismo de esta inmunodepresión, si bien se han sugerido algunos factores. La hiperglucemia menoscaba la función de los neutrófilos e investigaciones recientes sugieren que si la glucemia se conserva en límites cercanos a lo normal por medio de insulina exógena se lograrán efectos beneficiosos, que incluyen un menor peligro de infección. También hay una modificación positiva de la respuesta inmunitaria si se usan transfusiones más frecuentes. Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas de VAP por lo general son iguales a las de otras formas de neumonía: fiebre, leucocitosis, mayor volumen de secreciones de vías respiratorias y consolidación pulmonar detectada en la exploración física, así como con infiltrados nuevos o cambiantes en la imagen radiográfica. La frecuencia de anomalías en las radiografías de tórax antes de que comience la neumonía en sujetos intubados y las limitaciones de las técnicas radiográficas con aparato portátil, dificultan la interpretación de las radiografías en pacientes que no estaban intubados. Otros signos clínicos pueden incluir taquipnea, taquicardia, empeoramiento de la oxigenación y una mayor ventilación por minuto. Diagnóstico Ningún conjunto aislado de criterios puede confirmar de manera confiable el diagnóstico de neumonía en un sujeto conectado a un respirador. La imposibilidad de identificar a estos pacientes mengua los intentos de evitar y combatir VAP e incluso hace que las estimaciones del impacto de VAP en las tasas de mortalidad sean cuestionables. La aplicación de los criterios clínicos siempre propicia un diagnóstico excesivo de VAP, es decir un número de casos mayor del real, en gran medida porque los pacientes en riesgo muestran tres signos comunes: 1) colonización de la tráquea por bacterias patógenas en personas con ET; 2) otras causas múltiples de infiltrados radiográficos en individuos unidos a un respirador mecánico, y 3) la alta frecuencia de otras causas de fiebre en personas en estado crítico. En el diagnóstico diferencial de VAP deben incluirse otras entidades como edema pulmonar atípico, concusión, hemorragia pulmonar (o ambas), neumonía por hipersensibilidad, ARDS y embolia pulmonar. Los signos clínicos en sujetos con respirador que tienen fiebre, leucocitosis o ambos signos pudieran denotar otras causas, como diarrea después de usar antibióticos, sinusitis, infecciones de vías urinarias, pancreatitis y fiebre medicamentosa. A menudo se corrobora la presencia de enfermedades que parecen neumonía en individuos en quienes por medio de técnicas diagnósticas precisas se descartó la presencia de VAP. En muchas de las enfermedades alternativas mencionadas no se necesita antibioticoterapia; para el tratamiento óptimo se necesitan antibióticos distintos de los utilizados para combatir VAP u otras intervenciones, como el drenaje quirúrgico o la extracción del catéter. El dilema diagnóstico ha generado debate y controversia. La duda principal es si la estrategia con estimación cuantitativa del cultivo como forma de eliminar los diagnósticos clínicos positivos falsos sea mejor que la estrategia clínica, reforzada por principios obtenidos de estudios de cultivo cuantitativo. Los lineamientos recientes de IDSA/ATS en cuanto a HAP/VAP sugieren que cualquiera de las dos estrategias tiene validez clínica. Criterio 811 Calificación Fiebre (°C) ≥38.5 pero ≤38.9 >39 o <36 Leucocitosis <4 000 células o >11 000 células/μL Bandas >50% Oxigenación (mmHg) PaO2/FIO2 <250 y sin ARDS Radiografía de tórax Infiltrado localizado Infiltrado irregular o difuso Progresión del infiltrado (no hay ARDS ni CHF) Material obtenido de aspiración traqueal Proliferación moderada o abundante Igual morfología en la tinción de Gram Calificación máximaa 1 2 1 1 (adicional) 2 2 1 2 1 1 (adicional) 12 a Se desconoce la progresión del infiltrado y los resultados del cultivo del material traqueal aspirado todavía no llegan para el momento del diagnóstico original; por eso, la calificación máxima en un principio es de 8 a 10 puntos. Abreviaturas: ARDS, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda; CHF, insuficiencia cardiaca congestiva (congestive heart failure). TRATAMIENTO NEUMONÍA POR USO DE RESPIRADOR MECÁNICO Muchos estudios han demostrado tasas más altas de mortalidad con la antibioticoterapia empírica inapropiada que con la apropiada. El factor clave en la antibioticoterapia de VAP es conocer las características y perfiles de resistencia de muchos de los microorganismos posibles en cualquier paciente. RESISTENCIA Si no fuese por el peligro de infección por microorganismos MDR (cuadro 153-1) sería factible tratar VAP con los mismos antibióticos utilizados contra CAP grave. Sin embargo, las presiones mutacionales que culminan en la resistencia a antibióticos originan la participación frecuente de microorganismos MDR, con la aparición de microorganismos farmacorresistentes dentro de los microorganismos comunes (MRSA y enterobacterias con positividad de ESBL o carbapenemasas) o microorganismos intrínsecamente resistentes (P. aeruginosa y especies de Acinetobacter). El empleo frecuente de lactámicos β y en particular cefalosporinas, al parecer constituye el principal factor de riesgo de que la infección esté causada por cepas de MRSA y ESBL positivas. P. aeruginosa posee la capacidad de generar resistencia a todos los antibióticos de uso común. Por desgracia, incluso si las cepas de P. aeruginosa inicialmente fueron sensibles, tienen una propensión a crear resistencia durante el tratamiento. La interrupción de la represión de genes de resistencia o la selección de clones resistentes dentro del gran inóculo bacteriano se relacionan con todas las neumonías. Acinetobacter, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia cepacia son resistentes intrínsecamente a muchos de los regímenes de antibioticoterapia empíricos empleados (véase más adelante). La VAP causada por estos microorganismos aparece durante el tratamiento de otras infecciones y la resistencia siempre es evidente en el diagnóstico inicial. TRATAMIENTO EMPÍRICO En el cuadro 153-9 se incluyen las opciones empíricas recomendadas. Es importante iniciar el tratamiento una vez que se han obtenido las muestras para el cultivo. El principal factor para escoger los fármacos es la presencia de factores de riesgo de que existan microorganismos MDR. La selección entre las opciones del cuadro depende de las características locales de resistencia y de la exposición que ha tenido la persona a antibióticos antes. La mayoría de los individuos sin factores de riesgo de que surja una infección por especies MDR puede recibir un solo fármaco. La diferencia principal en relación con CAP es la incidencia en extremo pequeña de microorganismos atípicos en VAP; la excepción la constituye Legionella, que puede ser un microorganismo nosocomial, en particular si surgen deficiencias en el tratamiento de los abastos de agua potable del hospital. Neumonía ESTRATEGIA CLÍNICA La inespecificidad del diagnóstico clínico de VAP causó intentos de mejorar los criterios diagnósticos. En Estados Unidos se creó la Clinical Pulmonary Infection Score (CPIS) al ponderar los criterios clínicos utilizados de manera habitual para el diagnóstico de VAP (cuadro 153-8). El empleo de los CPIS permite seleccionar individuos de bajo riesgo que quizá necesiten sólo ciclos breves de antibioticoterapia o ningún tratamiento. Además, algunos estudios han demostrado que la ausencia de bacterias en el aspirado endotraqueal teñido por técnicas de Gram hace que la neumonía no sea una causa probable de fiebre ni de infiltrados pulmonares. Estos hallazgos y la mayor conciencia de la posibilidad de que existan otras entidades patológicas en pacientes en quienes se sospecha VAP, pueden impedir el tratamiento inapropiado de la enfermedad. Además, los datos indican que la ausencia de un microorganismo MDR en el cultivo de material aspirado de la tráquea elimina la necesidad de protección de MDR cuando se vuelve más selectiva la antibioticoterapia empírica. Las explicaciones más plausibles del beneficio de los cultivos cuantitativos del material obtenido por broncoscopia, en la tasa de mortalidad, incluye una menor presión de selección genética que los antibióticos imponen a los microorganismos para mutaciones que culminan en resistencia (y con ello se reduce el riesgo de nuevas infecciones con microorganismos MDR) y la identificación de otros orígenes de la infección, una estrategia diagnóstica clínica que al incorporar estos principios puede dar resultados similares. Otros estudios extensos con distribución al azar que no demostraron un impacto provechoso similar del cultivo cuantitativo en los resultados, no vinculan el tratamiento antibiótico con los resultados del cultivo cuantitativo y otras pruebas. Debido a los resultados contradictorios sólo explicados en parte por problemas metodológicos, los lineamientos de IDS/ATS sugieren basar la elección en la disponibilidad y la experiencia locales. CUADRO 1538 Calificación de infecciones pulmonares clínicas (CPIS) CAPÍTULO 153 ESTRATEGIA DE CULTIVOS CUANTITATIVOS El planteamiento de esta estrategia es diferenciar entre la colonización y la infección real al conocer el número de bacterias. Cuanto más distante en el árbol respiratorio esté el sitio en que se obtuvieron muestras para el diagnóstico, más específicos serán los resultados y con ello será menor el número de patógenos que proliferaron, necesarios para diagnosticar neumonitis y descartar la colonización. Por ejemplo, el material endotraqueal obtenido por aspiración, de tipo cuantitativo, permite tener muestras aproximadas y la cifra limítrofe para el diagnóstico es de 106 unidades formadoras de colonias (colony-forming units, cfu)/mL. A diferencia de ello, con el método de obtención protegida de la muestra obtenida con cepillo, se obtienen muestras de sitios distales y la cifra límite es de 103 cfu/mL. Por lo contrario, la sensibilidad disminuye conforme se obtienen secreciones en puntos cada vez más distales, en particular si la obtención se hizo a ciegas (por una técnica diferente de la broncoscopia). Entre los métodos adicionales que a veces mejoran el índice de confirmación diagnóstica están la tinción de Gram, el recuento diferencial, la tinción en busca de microorganismos intracelulares y la detección de proteínas locales mayores en reacción a la infección. El punto más débil de la estrategia cuantitativa es el efecto de la antibioticoterapia. En el caso de microorganismos sensibles, con una sola dosis de antibióticos es posible disminuir el número de colonias por debajo de la cifra diagnóstica límite. Los cambios recientes en la antibioticoterapia tienen máxima importancia. Después de administrar de manera constante antibióticos durante tres días o más contra otra infección antes de que se sospeche neumonía, no se modifica la precisión de estudios diagnósticos que orientan hacia esta infección. Por el contrario, el número de colonias que rebasa la cifra límite diagnóstica durante la antibioticoterapia sugiere que son ineficaces los antibióticos que se administran. Incluso la respuesta normal del hospedador quizá baste para disminuir el número de cultivos cuantitativos por debajo de la cifra límite diagnóstica si el muestreo se demora. En resumen, es de máxima importancia contar con un experto en técnicas de cultivos cuantitativos y que se obtenga la muestra en cuanto se sospecha la presencia de neumonía y antes de iniciar o modificar la antibioticoterapia. En un estudio en que se compararon las estrategias cuantitativa y la clínica, el empleo de cultivos cuantitativos de material obtenido por broncoscopia causó una disminución significativa en el consumo de antibióticos a los 14 días después del inicio del estudio y tasas menores de mortalidad y de mortalidad ajustada a la gravedad a los 28 días. Además, se identificaron más sitios diferentes de infección en individuos asignados al azar al seguir una estrategia de cultivos cuantitativos. Un aspecto trascendental de este estudio fue que se inició la antibioticoterapia sólo en pacientes cuya muestra de material respiratorio teñida con técnicas de Gram fue positiva o que mostraron signos de inestabilidad hemodinámica. Menos de 50% de los pacientes fueron tratados de neumonía en el grupo sometido a broncoscopia y sólo en 33% de ellos se obtuvieron cultivos de microorganismos. 812 CUADRO 1539 Antibioticoterapia empírica en la neumonía vinculada con la atención de la salud corriente de vancomicina y debe ser el fármaco de elección en sujetos con insuficiencia renal y en aquellos con MIC alta aisladas de MRSA. Pacientes sin factores de riesgo en cuanto a microorganismos MDR INEFICACIA TERAPÉUTICA La ineficacia terapéutica es frecuente en casos de VAP, en particular en el caso de microorganismos de MDR. Además de la cifra de 40% de ineficacia en el caso de infección por MRSA tratada con vancomicina, VAP por Pseudomonas conlleva un índice de ineficacia de 50% sea cual sea el régimen. Las causas de esta situación inapropiada varían con los microorganismos y los antibióticos. El tratamiento inapropiado puede disminuir por el empleo de esquemas de tres fármacos (cuadro 153-9). Sin embargo, un problema importante es la aparición de resistencia a lactámicos β durante el tratamiento, en particular en infecciones por especies de Pseudomonas y Enterobacter. Es posible que reaparezca VAP causada por el mismo microorganismo, porque la biocapa sobre la sonda endotraqueal permite reintroducir el microorganismo. Sin embargo, estudios de VAP causada por Pseudomonas indican que, en promedio, la mitad de los casos recurrentes son causados por una nueva cepa. Es posible que la ineficacia terapéutica en VAP causada por MRSA provenga de las concentraciones locales inadecuadas de vancomicina. La ineficacia terapéutica es muy difícil de diagnosticar. La neumonía causada por una infección sobreañadida nueva, la presencia de infección extrapulmonar y los efectos tóxicos de los fármacos son factores que deben tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de la ineficacia. Las CPIS seriadas al parecer identifican con bastante precisión la respuesta clínica, en tanto que con los cultivos cuantitativos repetidos se puede esclarecer la respuesta microbiológica. Es posible que, si de manera persistente aumenta la cifra de CPIS o está en fase de incremento para el tercer día de tratamiento, ello denote ineficacia terapéutica. El componente más sensible de CPIS es la mejoría de la oxigenación. Ceftriaxona (2 g IV c/24 h) o cefotaxima (2 g IV c/6-8 h) o Moxifloxacina (400 mg IV c/24 h); ciprofloxacina (400 mg IV c/8 h), o levofloxacina (750 mg IV c/24 h) o Ampicilina/sulbactam (3 g IV c/6 h) o Ertapenem (1 g IV c/24 h) Pacientes con factores de riesgo de tener microorganismos MDR 1. Un lactámico β Ceftazidima (2 g IV c/8 h) o cefepima (2 g IV c/8-12 h) o Piperacilina/tazobactam (4.5 g IV c/6 h); o Imipenem (500 mg IV c/6 h o 1 g IV c/8 h), o meropenem (1 g IV c/8 h) más 2. Un segundo fármaco que sea activo contra bacterias gramnegativas: Gentamicina o tobramicina (7 mg/kg IV c/24 h) o amikacina (20 mg/kg IV c/24 h) o Ciprofloxacina (400 mg IV c/8 h) o levofloxacina (750 mg IV c/24 h) más 3. Un fármaco activo contra bacterias grampositivas: Linezolida (600 mg IV c/12 h) o Vancomicina (15 mg/kg c/12 h inicial con ajuste de la dosis) Abreviatura: MDR, cepas con resistencia a múltiples fármacos. PARTE 8 La recomendación habitual respecto de pacientes con factores de riesgo de que exista una infección por cepas MDR incluye tres antibióticos: dos dirigidos contra P. aeruginosa y otro contra MRSA. La variación máxima en la protección buscada reside en la selección del lactámico β, aunque el empleo del fármaco de espectro más amplio (que es un carbapenémico, incluso en combinación antibiótica), aún constituye un tratamiento inicial inapropiado en 10 a 15% de los casos. Enfermedades infecciosas TRATAMIENTO ESPECÍFICO Una vez que se confirma el diagnóstico etiológico, es posible modificar el tratamiento empírico y usar antimicrobianos de amplio espectro para atacar de manera específica al microorganismo identificado. En el caso de personas con factores de riesgo de que existan cepas de MDR, los regímenes con antibióticos se pueden limitar a un solo fármaco en más de 50% de los casos o a una combinación de dos de ellos, en más de 25% de los enfermos. Sólo una minoría de pacientes necesita un ciclo completo con tres fármacos. La negatividad del cultivo del material aspirado de la tráquea o la proliferación en números que no alcanzan la cifra límite de cultivos cuantitativos, en particular si se obtuvo la muestra antes de cualquier cambio en la antibioticoterapia, sugieren sin duda que habrá que interrumpir el uso de antibióticos. La identificación de otros sitios confirmados o sospechados de infección obliga a veces a continuar la antibioticoterapia, pero el espectro de microorganismos (y los antibióticos correspondientes que se escojan) pueden ser distintos de los que privan en caso de VAP. Si disminuye CPIS en los primeros tres días habrá que interrumpir el uso de antibióticos después de ocho días. El ciclo de tratamiento de ocho días tiene la misma eficacia que otro de dos semanas y se acompaña con menor frecuencia de la aparición de cepas antibioticorresistentes. La principal controversia en cuanto al tratamiento específico contra VAP reside en la necesidad del tratamiento constante combinado contra infección por Pseudomonas. Ningún estudio con asignación al azar comparativo ha demostrado beneficio de las combinaciones de un lactámico β y un aminoglucósido, ni el análisis de subgrupos en otras investigaciones ha detectado un beneficio en la sobrevida con un régimen de esa índole. Las cifras inaceptablemente altas de ineficacia clínica y muerte por VAP causada por P. aeruginosa a pesar de la combinación de fármacos (consúltese “Ineficacia terapéutica”, más adelante), denota que se necesitan mejores regímenes, incluidos quizá los antibióticos en aerosol. La VAP causada por cepas de MRSA origina 40% de casos de ineficacia clínica, cuando se utiliza la dosis estándar de vancomicina. Una solución propuesta es administrar un tratamiento individualizado en altas dosis, pero el riesgo de toxicidad renal se incrementa con esta medida. Además, la MIC de la vancomicina ha aumentado y hay un alto porcentaje de fallas clínicas cuando la MIC está en la parte superior del intervalo de sensibilidad (o sea, 1.5 a 2 μg/mL). La linezolida al parecer es 15% más eficaz que la dosis COMPLICACIONES Salvo el fallecimiento, la principal complicación de VAP es la prolongación de la respiración mecánica y con ello aumenta también la permanencia en la ICU y en el hospital. En muchos estudios, fue frecuente que transcurriera una semana más de respiración mecánica por VAP. Los gastos adicionales de esta complicación justifican los intentos caros e intensivos para su prevención. En casos raros, algunos tipos de neumonía necrosante (p. ej., la causada por P. aeruginosa) resultan en hemorragia pulmonar. Más a menudo, las infecciones necrosantes causan complicaciones duraderas como bronquiectasia y cicatrices del parénquima, que llevan a neumonías repetitivas; estas complicaciones no han sido identificadas en su frecuencia real. La neumonía origina un estado catabólico en una persona cuyo estado nutricional era deficiente y peligroso. La pérdida de masa muscular y la debilidad general por un episodio de VAP obligan a veces a una rehabilitación prolongada y en los ancianos culmina en la imposibilidad de recuperar sus funciones independientes y, como consecuencia, la necesidad de internamiento en una institución. VIGILANCIA En caso de surgir mejoría clínica, por lo general se advierte en término de 48 a 72 h de haber iniciado el tratamiento antimicrobiano. Los signos de la radiografía de tórax suelen empeorar inicialmente durante el tratamiento y por ello son menos útiles que los criterios clínicos como indicadores de respuesta clínica en la neumonía grave. Los pacientes graves con neumonía en muchas ocasiones se someten a seguimiento radiográfico diario, por lo menos hasta que se retiran de la ventilación mecánica. Pronóstico La VAP se acompaña de mortalidad importante. Han aparecido tasas brutas de mortalidad de 50 a 70% en publicaciones, pero el problema real es la mortalidad atribuible. Muchos sujetos con VAP tienen también enfermedades primarias ocultas que culminan en muerte incluso si no existiera VAP. En un estudio de cohortes igualadas, la mortalidad atribuible rebasó la cifra de 25%, mientras que otros estudios más recientes han sugerido cifras mucho menores. Los individuos que terminaron por mostrar VAP tuvieron una posibilidad dos veces mayor (como mínimo) de fallecer que quienes no tuvieron esta complicación. Algunas de las variaciones en las cifras notificadas tienen relación neta con el tipo de paciente y la ICU estudiada. La VAP en individuos traumatizados no guardó relación con la mortalidad atribuible, tal vez porque muchos de los sujetos estaban sanos antes de sufrir la lesión. Sin embargo, el microorganismo causal también interviene de manera importante. En forma general, los microorganismos que son MDR propician una mortalidad atribuible bastante mayor que los microorganismos que no son resistentes a múlti- ples fármacos. La neumonía causada por algunos microorganismos (como S. maltophilia) es tan sólo un marcador del paciente cuyo sistema inmunitario está tan deteriorado que es casi inevitable su muerte. Absceso pulmonar Rebecca M. Baron, Miriam Baron Barshak El absceso pulmonar es resultado de la necrosis y cavitación del pulmón después de una infección microbiana. Los abscesos pulmonares pueden ser únicos o múltiples, pero casi siempre existe una cavidad dominante >2 cm de diámetro. ETIOLOGÍA La baja prevalencia de los abscesos pulmonares los hace difíciles de valorar en grupos testigo con distribución al azar. Aunque la incidencia de estas lesiones ha disminuido desde que existen antibióticos, todavía son una causa significativa de morbilidad y mortalidad. Por lo general, los abscesos pulmonares se caracterizan como primarios (cerca de 80% de los casos) o secundarios. Los abscesos pulmonares primarios casi siempre se producen por aspiración, a menudo se deben a bacterias anaerobias y se desarrollan en ausencia de alguna enfermedad pulmonar o sistémica subyacente. Los abscesos pulmonares secundarios se originan en presencia de algún trastorno subyacente, como una obstrucción (p. ej., un cuerpo extraño bronquial o un tumor) o un proceso sistémico (p. ej., infección por VIH u otro trastorno con compromiso inmunitario). Los abscesos pulmonares también pueden clasificarse como agudos (<4 a 6 semanas de duración) o crónicos (alrededor de 40% de los casos). EPIDEMIOLOGÍA La mayor parte de la información epidemiológica existente se refiere a abscesos pulmonares primarios. En general, afecta con mayor frecuencia a los varones de edad madura que a las mujeres de esa misma edad. El principal factor de riesgo para los abscesos pulmonares primarios es la aspiración. Los pacientes con mayor frecuencia de este trastorno son los que tienen un riesgo particular de aspiración, como aquellos con estado mental alterado, alcoholismo, sobredosis farmacológica, convulsiones, disfunción bulbar, episodios cerebrovasculares o cardiovasculares previos, o enfermedad neuromuscular. También tienen riesgo de aspiración los pacientes con trastornos de la motilidad esofágica o lesiones esofágicas (estrechamientos o tumores), con distensión gástrica o reflujo gastroesofágico, en particular los que pasan mucho tiempo recostados. Una idea muy difundida es que la colonización de las hendiduras gingivales con bacterias anaerobias o estreptococos microaerófilos (sobre todo en pacientes con gingivitis y enfermedad periodontal), combinada con el riesgo de aspiración es relevante para el desarrollo de abscesos pulmonares. En realidad, muchos médicos consideran muy raros los abscesos pulmonares en ausencia de dientes que sean nido de colonización bacteriana. La importancia de estos factores de riesgo en el desarrollo de los abscesos pulmonares se resalta con el descenso significativo en la incidencia de abscesos a finales del decenio de 1940, que coincidió con un cambio en la técnica quirúrgica bucal: a partir de esa época, estas operaciones ya no se realizaron con el paciente sentado sin cánula endotraqueal con manguito, y esto redujo la frecuencia de episodios de aspiración perioperatoria. Ade- Absceso pulmonar NEUMONÍA DE ORIGEN HOSPITALARIO La neumonía de origen hospitalario (HAP) en personas no intubadas, atendidas dentro y fuera de ICU, tiene frecuencia similar a la de la VAP, aunque en comparación con esta última, no ha sido estudiada lo suficiente. Las diferencias principales residen en la mayor frecuencia con que surgen microorganismos que no poseen MDR y una mejor inmunidad primaria del hospedador en personas no intubadas. La menor frecuencia de microorganismos con MDR permite el uso de un solo fármaco en una proporción mayor de casos de HAP que en neumonía vinculada con el uso de respiradores. Los únicos microorganismos que son más frecuentes en la población que no muestra VAP son los anaerobios. El peligro mayor de macroaspiración en sujetos no intubados y las menores tensiones de oxígeno en la porción inferior de vías respiratorias de estos pacientes agravan la posibilidad de que los anaerobios actúen. Si bien son más comunes en pacientes con HAP, en general los anaerobios sólo contribuyen a las neumonías polimicrobianas, excepto en personas con aspiración de volumen alto o cuando existe 154 813 CAPÍTULO 154 Profilaxia (cuadro 153-7) Ante la importancia de la sonda endotraqueal como factor de riesgo de que surja VAP, la intervención preventiva de mayor trascendencia es no realizar la intubación, o reducir al máximo la duración en que está colocada la sonda. El empleo satisfactorio de la respiración no penetrante por medio de una mascarilla nasal o de toda la cara impide muchos de los problemas que surgen con las sondas endotraqueales. Las estrategias que acortan la duración de la respiración tienen enorme eficacia para evitar neumonía vinculada con el uso de respiradores. Por desgracia, a veces se necesita elegir entre varios riesgos. Los intentos de extubación temprana a veces culminan en una nueva intubación, lo cual conlleva peligro de VAP. La sedación profunda y continua agrava el riesgo, pero la extubación por el propio paciente también constituye un riesgo por la sedación muy superficial. La elección entre varios riesgos quizá sea ilustrada mejor por la antibioticoterapia. La profilaxia con ciclos breves de antibióticos puede disminuir el peligro de VAP en pacientes comatosos que necesitan intubación y los datos sugieren que estos fármacos disminuyen las tasas de VAP, en términos generales. Sin embargo, el principal beneficio al parecer es una disminución en la incidencia de VAP de comienzo temprano causada a menudo por microorganismos menos patógenos que no tienen resistencia a múltiples fármacos. Por lo contrario, ciclos duraderos de antibióticos siempre agravan el peligro de VAP causada por patógenos con MDR, más letales. La VAP causada por Pseudomonas, a pesar de su virulencia y la mortalidad que conlleva, es rara en individuos que no han recibido antibióticos en fecha reciente. Las medidas para llevar al mínimo la microaspiración alrededor del manguito de la sonda endotraqueal también constituyen una estrategia para evitar VAP. La simple elevación de la cabecera del lecho (como mínimo 30° por arriba del plano horizontal, pero de preferencia 45°), disminuye las tasas de VAP. También es posible evitar este problema con el uso de ET modificados especialmente y que permitan la extracción de las secreciones acumuladas por arriba del manguito. Hay que analizar con enorme cautela la relación riesgo-beneficio de transportar al paciente fuera de la ICU para la realización de métodos o pruebas diagnósticas, porque en estas situaciones siempre aumentan las tasas de neumonía vinculada con el uso de respiradores mecánicos. Ha disminuido el énfasis concedido a no utilizar fármacos que incrementen el pH estomacal y al uso de la descontaminación orofaríngea, por los resultados equívocos y antagónicos en investigaciones clínicas recientes. Tampoco se ha concedido tanta importancia a la participación que en la patogenia de VAP tiene la proliferación excesiva de componentes bacterianos de la flora intestinal en el estómago. MRSA y P. aeruginosa y algunas especies de Acinetobacter que no son microorganismos fermentadores, no constituyen normalmente parte de la flora intestinal, sino que viven por lo regular en las vías nasales y en la piel, respectivamente. Por esta razón, sólo en algunas poblaciones asume importancia el control de la proliferación excesiva de la flora intestinal, como los individuos sometidos a trasplante hepático y pacientes que han sido sometidos a cirugías intraabdominales mayores o que han padecido obstrucción intestinal. En brotes de VAP por microorganismos específicos hay que investigar la posibilidad de que se hayan transgredido las normas de erradicación de infecciones (en particular la contaminación del equipo no desechable). Incluso los microorganismos que han sido frecuentes en alguna ICU particular pueden ser consecuencia de infecciones cruzadas. Medidas de orientación y recordatorios de la necesidad de las prácticas de erradicación constante de infecciones pueden llevar al mínimo este riesgo. obstrucción o íleo intestinal. Al igual que en el manejo de la CAP, quizá no esté indicado el tratamiento específico contra anaerobios (a menos que se sospeche aspiración intensa), puesto que muchos de los antibióticos recomendados tienen actividad contra esos microorganismos. El diagnóstico es todavía más difícil en el caso de HAP en el paciente no intubado en comparación con VAP. Es mucho más difícil obtener muestras de la porción inferior de vías respiratorias que sean adecuadas para cultivo en los sujetos no intubados. Muchas de las enfermedades primarias que predisponen a un paciente a mostrar HAP también conllevan la incapacidad del sujeto para toser de manera adecuada. Muy pocas veces los hemocultivos son positivos (<15% de los casos) y por ello la mayoría de los individuos con HAP no cuenta con datos de cultivos en los cuales se basen las modificaciones de la antibioticoterapia. Por tanto, existe menor posibilidad de que el tratamiento vaya de mayor a menor en individuos con factores de riesgo de presentar patógenos con MDR. A pesar de estas dificultades, las mejores defensas en individuos que no son atendidos en ICU resultan tasas de mortalidad menores que las documentadas en caso de VAP. Además, es menor la frecuencia del peligro de ineficacia de antibióticos en la neumonía de origen hospitalario. 814 CUADRO 1541 Ejemplos de patógenos microbianos que pueden causar abscesos pulmonares Trastorno clínico Patógenos Absceso pulmonar primario Anaerobios (p. ej., Peptostreptococcus spp., (casi siempre con factores Prevotella spp., Bacteroides spp., Streptococcus de riesgo para aspiración) milleri), estreptococos microaerófilos Absceso pulmonar secunda- Staphylococcus aureus, bacilos gramnegativos rio (a menudo con com(p. ej., Pseudomonas aeruginosa, enterobactepromiso inmunitario subrias), Nocardia spp., Aspergillus spp., yacente) Mucorales, Cryptococcus spp., Legionella spp., Rhodococcus equi, Pneumocystis jiroveci Lesiones embólicas Staphylococcus aureus (a menudo por endocarditis), Fusobacterium necrophorum (enfermedad de Lemierre, véase el texto para obtener detalles) Infecciones endémicas (con o sin compromiso inmunitario subyacente) Mycobacterium tuberculosis (así como Mycobacterium avium y Mycobacterium kansasii), Coccidioides spp., Histoplasma capsulatum, Blastomyces spp., parásitos (p. ej., Entamoeba histolytica, Paragonimus westermani, Strongyloides stercoralis) Trastornos diversos Patógeno bacteriano (a menudo S. aureus) después de gripe (influenza) y otra infección viral, Actinomyces spp. más, la introducción de la penicilina en esa misma época disminuyó de manera significativa la incidencia y mortalidad de los abscesos pulmonares. PARTE 8 Enfermedades infecciosas PATOGENIA Abscesos pulmonares primarios Se cree que el desarrollo de éstos comienza cuando se aspiran las bacterias (sobre todo anaerobias, aunque también estreptococos microaerófilos) de las fisuras gingivales hacia el parénquima pulmonar en un hospedador susceptible (cuadro 154-1). Por tanto, los pacientes que desarrollan abscesos pulmonares primarios casi siempre portan una carga abrumadora de material aspirado o son incapaces de eliminar la carga bacteriana. Al principio se desarrolla neumonitis (exacerbada en parte por el daño del tejido causado por el ácido gástrico); luego, en un periodo de siete a 14 días, las bacterias anaerobias producen necrosis del parénquima y cavitación, cuya extensión depende de la interacción hospedador-patógeno (fig. 154-1). Se cree que las bacterias anaerobias producen necrosis tisular más extensa en las infecciones polimicrobianas en las que los factores de virulencia de las diversas bacterias pueden actuar de manera sinérgica para causar una mayor destrucción del tejido. A B FIGURA 1541. Imagen por CT torácica representativa que muestra el desarrollo de abscesos pulmonares. Este paciente tenía compromiso inmunitario por linfoma subyacente y desarrolló neumonía grave por Pseudomonas aeruginosa, manifestada por infiltrado pulmonar izquierdo con regiones centrales de necrosis (panel A, flecha negra). Dos semanas más tarde, se observaron zonas de cavitación con niveles hidroaéreos en esta región, consistentes con el desarrollo de abscesos pulmonares (panel B, flecha blanca). (Imágenes proporcionadas por la Dra. Ritu Gill, Division of Chest Radiology, Brigham and Women’s Hospital, Boston.) Abscesos pulmonares secundarios La patogenia depende del factor predisponente. Por ejemplo, en casos de obstrucción bronquial por un tumor maligno o un cuerpo extraño, la lesión obstructiva impide la eliminación de secreciones bucofaríngeas, lo que conduce al desarrollo del absceso. Cuando hay trastornos sistémicos subyacentes (p. ej., inmunosupresión después de trasplante de médula ósea o de un órgano sólido), la alteración de los mecanismos de defensa del hospedador aumenta la susceptibilidad al desarrollo de abscesos pulmonares causados por una amplia variedad de patógenos, incluidos organismos oportunistas (cuadro 154-1). Los abscesos pulmonares también se originan por embolias sépticas, ya sea en la endocarditis de la válvula tricuspídea (a menudo con Staphylococcus aureus) o en el síndrome de Lemierre, en el que una infección comienza en la faringe (casi siempre por Fusobacterium necrophorum) y luego se disemina al cuello y la vaina carotídea (que contiene la vena yugular) para causar tromboflebitis séptica. PATOLOGÍA Y MICROBIOLOGÍA Abscesos pulmonares primarios La localización más frecuente son los segmentos inferiores (parte posterior de los lóbulos superiores y parte superior de los lóbulos inferiores), debido a la predisposición de los materiales aspirados a depositarse en esas áreas. Por lo general, son más frecuentes en el pulmón derecho, ya que el bronquio principal derecho está menos angulado. La localización de los abscesos secundarios varía según la causa subyacente. La microbiología de los abscesos pulmonares primarios a menudo es polimicrobiana, incluye sobre todo organismos anaerobios y estreptococos microaerófilos (cuadro 154-1). La recuperación y cultivo de anaerobios puede complicarse por la contaminación de las muestras con microbios de la cavidad bucal, la necesidad de transporte expedito de la muestra al laboratorio, la necesidad de siembra pronta con técnicas de cultivo especial, el tiempo prolongado que se necesita para el crecimiento del cultivo y la necesidad de obtener las muestras antes de administrar antibióticos. Cuando se pone atención a estos factores, las tasas publicadas de recuperación de aislados específicos son de hasta 78 por ciento. Como no está claro si el conocer la identidad del aislado anaerobio causal modifica la respuesta terapéutica de un absceso pulmonar primario, la práctica se ha alejado del uso de técnicas especializadas para obtener el material de cultivo, como la aspiración transtraqueal y el lavado broncoalveolar con muestras con cepillo protegido que permiten recuperar material para cultivo mientras se evita la contaminación en la cavidad bucal. Cuando no se aísla un patógeno del absceso pulmonar primario (que ocurre hasta en 40% de las ocasiones), la lesión se denomina absceso pulmonar inespecífico y a menudo se presume la presencia de anaerobios. El término absceso pulmonar pútrido se aplica cuando hay aliento, esputo o empiema fétidos y es diagnóstico de un absceso pulmonar por anaerobios. Abscesos pulmonares secundarios Su microbiología puede abarcar un espectro bacteriano muy amplio, con infección frecuente por Pseudomonas aeruginosa y otros bacilos gramnegativos. Además, es posible identificar una gran variedad de patógenos en pacientes de ciertas áreas endémicas y en situaciones clínicas específicas (p. ej., una incidencia sustancial de infecciones micóticas entre los pacientes inmunodeprimidos después de trasplante de médula ósea u órgano sólido). Como los hospedadores inmunodeprimidos y los pacientes sin un cuadro clínico típico de absceso pulmonar primario pueden infectarse con organismos inusuales muy diversos (cuadro 154-1), es muy importante obtener material de cultivo para dirigir el tratamiento. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas iniciales pueden ser similares a las de la neumonía, con fiebre, tos, producción de esputo y dolor torácico. A menudo, el cuadro de los abscesos pulmonares por anaerobios es más crónico e indolente, con transpiración nocturna, fatiga y anemia. Un porcentaje de pacientes con abscesos pulmonares pútridos refieren flema de color anormal y esputo de sabor u olor fétido. Los enfermos con abscesos pulmonares por microorganismos no anaerobios, como S. aureus, pueden tener una evolución mucho más aguda, con fiebre alta y progresión rápida. Los signos de la exploración física incluyen fiebre, deficiencias dentales y enfermedad gingival o ambos trastornos, así como ruidos respiratorios cavernosos y resonantes a la auscultación pulmonar. Los datos adicionales incluyen dedos hipocráticos y ausencia de reflejo nauseoso. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial de los abscesos pulmonares incluye otros procesos no infecciosos que causan lesiones pulmonares cavitarias, como infarto pulmonar, tumores malignos, secuestro, vasculitis (p. ej., granulomatosis con poliangitis), quistes o ampollas pulmonares que contienen líquido, y embolia séptica (p. ej., por endocarditis de la válvula tricuspídea). ABSCESO PULMONAR La disponibilidad de los antibióticos en los decenios de 1940 y 1950 estableció el tratamiento con esta clase de fármacos como la principal alternativa para el absceso pulmonar. Antes se recurría con mucha mayor frecuencia a la cirugía. Durante muchas décadas, la penicilina fue el antibiótico de elección para los abscesos pulmonares primarios en vista de su acción sobre los anaerobios. Sin embargo, como los organismos anaerobios bucales pueden producir lactamasas beta, la clindamicina ha sido superior a la penicilina en los estudios clínicos. Los tratamientos recomendados para los abscesos pulmonares primarios son 1) clindamicina (600 mg IV c/8 h; después, cuando desaparece la fiebre y hay mejoría clínica, 300 mg VO c/6 h) o 2) una combinación IV de un lactámico beta con lactamasa beta, seguida por amoxicilina con clavulanato VO cuando la condición del paciente se estabilice. Este tratamiento debe continuarse hasta que las imágenes demuestren que el absceso pulmonar desapareció o se convirtió en una pequeña cicatriz. La duración del tratamiento varía desde tres o cuatro semanas hasta 14 semanas. Un pequeño estudio sugirió que la moxifloxacina (400 mg/día VO) es tan efectiva y bien tolerada como la ampicilina con sulbactam. Un dato notable es que el metronidazol no es efectivo como fármaco solo: tiene efecto en los anaerobios, pero no en los estreptococos microaerófilos que a menudo forman parte de la microbiota mixta de los abscesos pulmonares primarios. En los abscesos pulmonares secundarios, la cobertura antibiótica debe enfocarse en el patógeno aislado y a menudo se requiere un COMPLICACIONES El tamaño grande de la cavidad al momento del diagnóstico puede relacionarse con el desarrollo de cambios quísticos persistentes (neumatoceles) o bronquiectasia. Otras complicaciones posibles incluyen recurrencia del absceso a pesar del tratamiento adecuado, extensión al espacio pleural con desarrollo de empiema, hemoptisis que ponga en peligro la vida y aspiración masiva del contenido del absceso. PRONÓSTICO Y PREVENCIÓN Las tasas de mortalidad publicadas para los abscesos primarios son de sólo 2%, pero para los abscesos secundarios casi siempre son más altas, de hasta 75% en algunas series de casos. Otros factores de pronóstico adverso incluyen edad >60 años, presencia de bacterias aerobias, septicemia en la presentación del paciente, síntomas con más de ocho semanas de evolución y absceso >6 cm. La atenuación de los factores de riesgo subyacentes puede ser la mejor estrategia para evitar los abscesos pulmonares, con atención en la protección de las vías respiratorias, higiene bucal y minimización de la sedación con elevación de la cabecera de la cama en pacientes con riesgo de aspiración. Puede optarse por la profilaxia contra ciertos patógenos en los pacientes con riesgo (p. ej., receptores de trasplante de médula ósea u órgano sólido, o enfermos con compromiso inmunitario significativo por infección de VIH). ESTUDIO DEL PACIENTE Absceso pulmonar Para pacientes con un absceso pulmonar, con baja probabilidad de neoplasia maligna (p. ej., fumadores <45 años de edad) y con factores de riesgo por aspiración, es razonable iniciar el tratamiento empírico y luego continuar la valoración si no se observa respuesta terapéutica. Sin embargo, algunos médicos optan por cultivos desde el inicio, incluso en los abscesos pulmonares primarios. En pacientes con factores de riesgo para tumores malignos u otros trastornos subyacentes (sobre todo compromiso inmunitario) o con un cuadro clínico atípico, deben considerarse procedimientos diagnósticos inmediatos, como broncoscopia con biopsia o aspiración con aguja guiada por CT. La broncoscopia debe realizarse pronto en pacientes con antecedentes, síntomas o datos de imágenes consistentes con obstrucción bronquial. En enfermos de regiones endémicas para tuberculosis o con otros factores de riesgo para esta enfermedad (p. ej., infección por VIH), deben analizarse muestras de esputo inducido desde el principio del estudio para descartar tuberculosis. Absceso pulmonar TRATAMIENTO 815 CAPÍTULO 154 DIAGNÓSTICO La presencia de un absceso pulmonar se confirma con una imagen torácica. Aunque la radiografía torácica casi siempre detecta una cavidad de pared gruesa con un nivel hidroaéreo, la tomografía computarizada (CT, computed tomography) proporciona una mejor definición y evidencia más precoz de la cavitación. La CT también aporta más información sobre la posible causa subyacente del absceso, como un tumor maligno, y ayuda a distinguir un absceso pulmonar periférico de una infección pleural. Esta distinción tiene implicaciones importantes para el tratamiento, ya que la infección del espacio pleural, como el empiema, a veces amerita drenaje urgente. Como se describió antes (véase “Patología y microbiología”), se realizaban procedimientos diagnósticos más invasivos (como la aspiración transtraqueal) para los abscesos pulmonares primarios, mientras que ahora es más frecuente el tratamiento empírico que incluye fármacos con efecto en organismos anaerobios. Aunque es posible obtener esputo de manera no invasiva para tinción de Gram y cultivo, con lo que se identifica un patógeno, es probable que la infección sea polimicrobiana y los resultados del cultivo no reflejen la presencia de organismos anaerobios. Muchos médicos consideran el esputo fétido como diagnóstico de una infección por anaerobios. Cuando hay un absceso pulmonar secundario o el tratamiento empírico falla, se recomiendan los cultivos de esputo y sangre, además de estudios serológicos para identificar organismos oportunistas (p. ej., virus y hongos causantes de infecciones en hospedadores inmunodeprimidos). Pueden realizarse procedimientos diagnósticos adicionales, como broncoscopia con lavado broncoalveolar u obtención de muestra con cepillo protegido y aspiración percutánea con aguja guiada por CT. Los riesgos que implican estos procedimientos invasivos incluyen derrame del contenido del absceso en el otro pulmón (con la broncoscopia), y neumotórax y fístula broncopleural (con aspiración con aguja guiada por CT). Sin embargo, los procedimientos diagnósticos iniciales en los abscesos secundarios son muy importantes, sobre todo en individuos inmunodeprimidos, ya que por lo general se trata de pacientes muy frágiles y con riesgo de infección por una amplia variedad de patógenos; por tanto, es menos probable que respondan al tratamiento empírico como otros pacientes. curso terapéutico prolongado (hasta documentar la resolución del absceso). Las pautas terapéuticas y la duración varían mucho, según el estado inmunitario del hospedador y el patógeno identificado. A veces se necesitan también otras intervenciones, como el alivio de la obstrucción causada por alguna lesión o el tratamiento de la enfermedad subyacente que predispuso al paciente al absceso. Asimismo, si la condición de los pacientes en los que se presume un absceso pulmonar primario no mejora, están indicados los estudios adicionales para descartar un trastorno subyacente predisponente al absceso pulmonar secundario. Aunque pueden requerirse hasta siete días para observar la mejoría en pacientes con tratamiento apropiado, hasta 10 a 20% de los enfermos no responde, continúan con fiebre y crecimiento de la cavidad del absceso en las imágenes. Es menos probable que un absceso >6 a 8 cm de diámetro responda al tratamiento antibiótico sin intervenciones adicionales. Las alternativas para los pacientes que no responden a los antibióticos y en los que los estudios diagnósticos adicionales no muestran otro patógeno tratable, incluyen resección quirúrgica y drenaje percutáneo del absceso, sobre todo en los sujetos que son malos prospectos para la cirugía. Las posibles complicaciones del drenaje percutáneo incluyen contaminación bacteriana del espacio pleural, neumotórax y hemotórax. 816 155 Endocarditis infecciosa Adolf W. Karchmer PARTE 8 Enfermedades infecciosas La lesión prototípica de la endocarditis infecciosa, la vegetación (fig. 1551), es una masa de plaquetas, fibrina, microcolonias de microorganismos y escasas células inflamatorias. La infección casi siempre afecta las válvulas cardiacas, aunque también puede afectar el lado de baja presión de la comunicación interventricular; el endocardio mural dañado por los chorros anormales de sangre o cuerpos extraños, o dispositivos intracardiacos. El proceso análogo que afecta las derivaciones arteriovenosas y arterioarteriales (conducto arterioso persistente) o una coartación aórtica se denomina endoarteritis infecciosa. La endocarditis puede clasificarse según la evolución temporal de la enfermedad, el sitio de infección, la causa de infección o el factor de riesgo predisponente (p. ej., consumo de drogas intravenosas). Aunque cada criterio de clasificación aporta información terapéutica y pronóstica, ninguno es suficiente por sí mismo. La endocarditis aguda es una enfermedad febril héctica que daña con rapidez las estructuras cardiacas, siembra sitios extracardiacos y, sin tratamiento, evoluciona a la muerte en varias semanas. La endocarditis subaguda tiene una evolución indolente; sólo causa daño cardiaco estructural lento, si acaso, rara vez se disemina a otra región y evoluciona de manera gradual, a menos que se complique por un fenómeno embólico mayor o la rotura de un aneurisma micótico. En países desarrollados, la incidencia de endocarditis varía de cuatro a siete casos por cada 100 000 habitantes cada año y ha permanecido bastante estable durante los decenios recientes. Aunque las enfermedades cardiacas congénitas son una predisposición constante, los trastornos predisponentes en países desarrollados cambiaron de la cardiopatía reumática crónica (todavía un factor predisponente frecuente en países en vías de desarrollo) al consumo de drogas intravenosas (IV) ilegales, valvulopatía degenerativa y dispositivos intracardiacos. La incidencia de endocarditis es mucho más alta en los ancianos. En países desarrollados, 25 a 35% de los casos de endocarditis de válvulas nativas (NVE, native valve endocarditis) se relaciona con atención a la salud, y 16 a 30% de todos los casos de endocarditis implica válvulas bioprostéticas. El riesgo de infección de la prótesis es mayor durante los seis a 12 meses siguientes al remplazo valvular; después disminuye de manera gradual a una tasa baja estable y es similar para los dispositivos mecánicos y los bioprostéticos. La incidencia de endocarditis por dispositivos cardiovasculares electrónicos implantables (CIED, cardiovascular implantable electronic devices), en particular marcapasos permanentes y cardioversores-desfibriladores implantables, varía de 0.5 a 1.14 casos por 1 000 receptores de dispositivos y es más alta entre los pacientes con un cardioversor-desfibrilador implantable que entre los que portan marcapasos permanentes. ETIOLOGÍA Aunque muchas especies de bacterias y hongos causan episodios esporádicos de endocarditis, unas cuantas especies bacterianas producen la mayoría de los casos (cuadro 155-1). La cavidad bucal, la piel y las vías respiratorias altas son los principales portales respectivos para los estreptococos viridans, FIGURA 1551. Vegetaciones (flechas) debidas a endocarditis por estreptococos viridans que afecta la válvula mitral. estafilococos y organismos HACEK (especies Haemophilus, Aggregatibacter aphrophilus, A. actinomycetemcomitans, Cardiobacterium spp. Eikenella spp. y Kingella spp.). Streptococcus gallolyticus subespecie gallolyticus (antes S. bovis biotipo 1) se origina en el tubo digestivo, donde se relaciona con pólipos y tumores colónicos, y los enterococos entran al torrente sanguíneo desde el aparato genitourinario. La NVE posterior a atención a la salud, en particular causada por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa-negativos (CoNS, coagulase-negative staphylococci), y enterococos pueden tener un inicio hospitalario (55%) o extrahospitalario (45%); estos últimos casos se desarrollan en pacientes que tuvieron contacto extenso con el sistema de salud en los 90 días previos. La endocarditis complica 6 a 25% de los episodios de bacteriemia por S. aureus relacionada con un catéter; se detectan tasas más elevadas en pacientes de alto riesgo valorados mediante ecocardiografía transesofágica (TEE, transesophageal echocardiography) (véase “Ecocardiografía”, más adelante). La endocarditis relacionada con prótesis valvulares (PVE, prosthetic valve endocarditis) que se desarrolla en los dos meses siguientes a la cirugía valvular casi siempre es de origen hospitalario, resultado de la contaminación transoperatoria de la prótesis o de alguna complicación bacteriémica posoperatoria. Este origen intrahospitalario se refleja en las principales causas microbianas: S. aureus, CoNS, bacilos gramnegativos facultativos, difteroides y hongos. Las vías de entrada y organismos que causan la infección que se desarrolla >12 meses después de la cirugía son similares a los de la NVE extrahospitalaria. La PVE causada por CoNS que se presenta dos a 12 meses después de la cirugía a menudo representa una infección hospitalaria de inicio tardío. Cualquiera que sea el tiempo de inicio después de la cirugía, al menos 68 a 85% de las cepas de CoNS que causan PVE es resistente a la meticilina. La endocarditis relacionada con un marcapasos permanente o un cardioversor-desfibrilador implantable afecta al dispositivo o al endotelio en los puntos de contacto con el aparato. En ocasiones existe infección concurrente de la válvula aórtica o mitral. Un tercio de los casos de CIED se manifiesta en los tres meses siguientes a la implantación o manipulación del dispositivo, un tercio se manifiesta luego de cuatro a 12 meses y el tercio restante se presenta después de un año. S. aureus y CoNS, a menudo resistentes ambos a la meticilina, causan la mayoría de los casos. La endocarditis relacionada con el consumo de drogas intravenosas, sobre todo la que afecta la válvula tricuspídea, a menudo se debe a S. aureus, que muchas veces es resistente a la meticilina. La etiología de las infecciones de las válvulas izquierdas en drogadictos es más variada. Además de las causas usuales, estos casos pueden deberse a Pseudomonas aeruginosa y especies de Candida, y algunos casos esporádicos se deben a organismos inusuales, como especies de Bacillus, Lactobacillus y Corynebacterium. La endocarditis polimicrobiana ocurre entre los consumidores de drogas intravenosas. La infección por VIH en los drogadictos no influye mucho en las causas de la endocarditis. Entre 5 y 15% de los pacientes con endocarditis tiene hemocultivos negativos; en un tercio a la mitad de los casos, los cultivos son negativos por la exposición previa a antibióticos. El resto de estos pacientes está infectado por organismos delicados, como bacterias con variaciones nutricionales (ahora denominadas especies Granulicatella y Abiotrophia), organismos HACEK, Coxiella burnetii y especies de Bartonella. En algunas regiones geográficas características se aíslan organismos de cultivo difícil (p. ej., C. burnetii y Bartonella spp. en Europa; especies de Brucella en Medio Oriente). Tropheryma whipplei causa una forma de endocarditis indolente, afebril y con cultivos negativos. PATOGENIA El endotelio intacto es resistente a la infección por la mayoría de las bacterias y a la formación de trombos. La lesión endotelial (p. ej., en el sitio de impacto de los chorros de sangre a alta velocidad o el lado de baja presión de una lesión estructural cardiaca) permite la infección directa por organismos virulentos o el desarrollo de un trombo de plaquetas y fibrina, un trastorno llamado endocarditis trombótica no bacteriana (NBTE, nonbacterial thrombotic endocarditis). Este trombo sirve como sitio de adhesión bacteriana durante la bacteriemia transitoria. Los trastornos cardiacos que con mayor frecuencia causan NBTE son la insuficiencia mitral, estenosis aórtica, insuficiencia aórtica, defectos en la comunicación interventricular y cardiopatías congénitas complejas. La NBTE también se produce como resultado de un estado hipercoagulable; esto da origen a la endocarditis caquéctica (vegetaciones no infectadas que se observan en pacientes con neoplasias malignas y enfermedades crónicas) y a las vegetaciones blandas que complican el lupus eritematoso sistémico y el síndrome por anticuerpos antifosfolípidos. 817 CUADRO 1551 Organismos que causan las principales formas clínicas de endocarditis Porcentaje de casos Endocarditis de válvula nativa Endocarditis de válvula prostética al momento indi- Endocarditis en consumidores cado de inicio (meses) después de la cirugía valvular de drogas intravenosas Extrahospitalaria (n = 1 718) Vinculada con atención médica (n = 1 110) <2 (n = 144) 2-12 (n = 31) >12 (n = 194) 40 13 1 9 31 5 15 12 Neumococos 2 — — — — — — — Enterococosc 9 16 8 12 11 2 24 9 28 52d 22 12 18 77 23 57 5 11 33 Organismo Estreptococosb Staphylococcus aureus Estafilococos coagulasa-positivos Cocobacilos gramnegativos difíciles de cultivar (grupo HACEK)e Bacilos gramnegativos Candida spp. Polimicrobiana/diversos Difteroides Cultivo negativo 3 — — Derecha (n = 346) Izquierda (n = 204) Total (n = 675)a 32 11 — — — — 6 — — — 1 1 13 3 6 5 13 7 <1 1 8 12 1 — 12 4 3 3 3 6 5 8 10 7 — <1 6 — 3 — — 0.1 9 3 5 6 8 3 3 3 a b El número total de casos es mayor a la suma de casos derechos e izquierdos porque en algunos casos no se especificó la localización de la infección. Incluye estreptococos viridans; Streptococcus gallolyticus; otros estreptococos agrupables no A, y Abiotrophia y Granulicatella spp. (estreptococos variantes nutricionales que requieren piridoxina). c Sobre todo E. faecalis o aislados sin especies; en ocasiones E. faecium u otras especies menos probables. d La resistencia a la meticilina es frecuente entre estas cepas de S. aureus. e Incluye Haemophilus spp., Aggregatibacter aphrophilus, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella spp. y Kingella spp. Nota: Los datos se recopilaron de múltiples estudios. CUADRO 1552 Características clínicas y de laboratorio de la endocarditis infecciosa Característica Frecuencia, % Fiebre 80-90 Escalofrío y transpiración 40-75 Anorexia, pérdida de peso, malestar 25-50 Mialgias, artralgias 15-30 Dolor de espalda 7-15 Soplo cardiaco 80-85 Soplo de insuficiencia nuevo/agravado 20-50 Embolia arterial 20-50 Esplenomegalia 15-50 Dedos hipocráticos 10-20 Manifestaciones neurológicas 20-40 Manifestaciones periféricas (nódulos de Osler, hemorragias subungueales, lesiones de Janeway, manchas de Roth) Petequias 2-15 10-40 Manifestaciones de laboratorio Anemia 70-90 Leucocitosis 20-30 Hematuria microscópica 30-50 Aumento de velocidad de eritrosedimentación 60-90 Aumento de proteína C reactiva >90 Factor reumatoide 50 Complejos inmunitarios circulantes 65-100 Descenso del complemento sérico 5-40 Endocarditis infecciosa MANIFESTACIONES CLÍNICAS El síndrome de endocarditis clínica es muy variable y abarca un continuo entre las formas aguda y subaguda. La NVE, PVE y endocarditis por consumo de drogas intravenosas comparten manifestaciones clínicas y de laboratorio (cuadro 155-2). El microorganismo causal es el principal determinante de la evolución temporal de la endocarditis. Los estreptococos hemolíticos β, S. aureus y neumococos casi siempre producen un cuadro de evolución aguda, aunque S. aureus a veces causa enfermedad subaguda. La endocarditis por Staphylococcus lugdunensis (una especie coagulasa-negativa) o por enterococos puede ser aguda. La endocarditis subaguda casi siempre se debe a estreptococos viridans, enterococos, CoNS y el grupo HACEK. La endocarditis producida por especies de Bartonella, T. whipplei o C. burnetii es muy indolente. CAPÍTULO 155 Los organismos que causan endocarditis entran al torrente sanguíneo desde las superficies mucosas, piel o sitios con infección local. Salvo por las bacterias más virulentas (p. ej., S. aureus) que pueden adherirse de manera directa al endotelio intacto o al tejido subendotelial expuesto, los microorganismos de la sangre se adhieren a sitios de NBTE. Los organismos que a menudo causan endocarditis tienen moléculas de adhesina superficiales que en conjunto se denominan componentes microbianos superficiales reconocedores de moléculas de adhesión de la matriz (MSCRAMM, microbial surface components recognizing adhesive matrix molecules), que median la adhesión con sitios de NBTE o endotelio lesionado. La adhesión se facilita por las proteínas de unión con fibronectina presentes en muchas bacterias grampositivas; por el factor de aglomeración (una proteína superficial para unión con fibrinógeno y fibrina) de S. aureus; por proteínas superficiales de unión con fibrinógeno (Fss2), proteína superficial de unión con colágena (Ace) y pelos Ebp (estos últimos median la adhesión plaquetaria) de Enterococcus faecalis; así como por los glucanos o FimA (miembro de la familia de las adhesinas de la mucosa bucal) de los estreptococos. S. aureus necesita proteínas de unión con fibronectina para invadir el endotelio intacto; por tanto, estas proteínas superficiales facilitan la infección de válvulas normales. Si resisten la actividad bactericida del suero y los péptidos microbicidas liberados por las plaquetas locales, los organismos adheridos proliferan y forman microcolonias densas. Los microorganismos también producen depósitos plaquetarios y un estado procoagulante localizado al inducir la formación de factor tisular en el endotelio, o en el caso de S. aureus, también a partir de los monocitos. El depósito de fibrina se combina con la agregación plaquetaria y la proliferación de microorganismos para generar una vegetación infectada. Los organismos en la profundidad de la vegetación no tienen actividad metabólica (no crecen) y son relativamente resistentes a la destrucción con antibióticos. Los organismos que proliferan en la superficie se desprenden al torrente sanguíneo de manera constante. Las manifestaciones clínicas de la endocarditis, aparte de síntomas constitucionales, que quizá se deban a la producción de citocinas, se deben al daño de las estructuras intracardiacas; embolización de fragmentos de vegetación que causan infección o infarto en tejidos remotos; infección hematógena de otros sitios durante la bacteriemia, y lesión tisular por el depósito de complejos inmunitarios circulantes o por las respuestas inmunitarias a los antígenos bacterianos depositados. 818 En pacientes con evolución subaguda, la fiebre suele ser leve y rara vez rebasa los 39.4°C; en contraste, a menudo la temperatura llega a 39.4 a 40°C en la endocarditis aguda. Es probable que la fiebre esté amortiguada en los ancianos, pacientes muy débiles o con insuficiencia renal. Manifestaciones cardiacas Los soplos cardiacos casi siempre indican algún defecto cardiaco predisponente más que endocarditis, pero el daño valvular y la rotura de las cuerdas pueden causar soplos por insuficiencia valvular. Es posible que en la endocarditis aguda que afecta una válvula normal, al principio no haya soplos, pero al final se detectan en 85% de los casos. Entre 30 y 40% de los pacientes desarrolla insuficiencia cardiaca congestiva (CHF, congestive heart failure) como consecuencia de la disfunción valvular. En ocasiones, la CHF se debe a miocarditis relacionada con endocarditis o a una fístula intracardiaca. La insuficiencia cardiaca por disfunción valvular aórtica evoluciona con más rapidez que la disfunción de la válvula mitral. La extensión de la infección desde las válvulas hacia el tejido anular o miocárdico adyacente causa abscesos perivalvulares, que a su vez pueden generar fístulas intracardiacas con soplos nuevos. En ocasiones, los abscesos perforan el anillo valvular aórtico a través del epicardio y causan pericarditis, o avanzan por la parte superior de la comunicación interventricular, donde pueden afectar el sistema de conducción y causan grados variables de bloqueo cardiaco. Los abscesos perivalvulares mitrales, casi siempre más distantes del sistema de conducción, sólo rara vez causan trastornos de la conducción; si esto ocurre, la mayor probabilidad de compromiso a las vías de conducción es cerca del nódulo auriculoventricular o en la parte proximal del haz de His. Existen embolias a una arteria coronaria en 2% de los pacientes y causan infarto del miocardio. Manifestaciones no cardiacas Las manifestaciones periféricas no supurativas típicas de la endocarditis subaguda (p. ej., lesiones de Janeway; fig. 155-2A) se relacionan con la infección prolongada; con el diagnóstico y tratamiento oportunos, estos casos se han vuelto infrecuentes. En contras- te, la embolia séptica que simula alguna de estas lesiones (hemorragia subungueal, nódulos de Osler) es frecuente en pacientes con endocarditis aguda por S. aureus (fig. 155-2B). Por lo general, el dolor musculoesquelético remite pronto con el tratamiento, pero debe distinguirse de las infecciones metastásicas focales (p. ej., espondilodiscitis), que complican hasta 10 a 15% de los casos. La infección focal por diseminación hematógena es más frecuente en la piel, bazo, riñones, esqueleto y meninges. Las embolias arteriales, la mitad de las cuales preceden al diagnóstico, se manifiestan hasta en 50% de los pacientes. La endocarditis por S. aureus, las vegetaciones >10 mm de diámetro (medidas por ecocardiografía) y la infección de la válvula mitral, en particular de la válvula anterior, tienen una relación independiente con un mayor riesgo de embolización. Los síntomas, dolor o disfunción causada por isquemia se relacionan con el órgano o el área que sufre la oclusión arterial embólica (p. ej., riñón, bazo, intestino, extremidad). Las embolias vasculares cerebrales, manifestadas como apoplejía y a veces como encefalopatía, complican 15 a 35% de los casos de endocarditis. De nuevo en estos casos, la mitad de dichos episodios anteceden al diagnóstico de endocarditis. La frecuencia de apoplejía es de 8 por 1 000 días-paciente durante la semana previa al diagnóstico; la cifra cae a 4.8 y 1.7 por 1 000 días-paciente durante la primera y segunda semanas de tratamiento antibiótico efectivo, respectivamente. Este descenso rebasa al que puede atribuirse al cambio en el tamaño de la vegetación. Sólo 3% de las apoplejías ocurre después de una semana de tratamiento efectivo. La embolia tardía que ocurre durante o después del tratamiento no constituye evidencia por sí misma de tratamiento antibiótico fallido. Otras complicaciones neurológicas incluyen meningitis aséptica o purulenta, hemorragia intracraneal por infartos hemorrágicos o rotura de aneurismas micóticos y convulsiones. (Los aneurismas micóticos son dilataciones focales de las arterias que se forman en puntos de la pared arterial debilitados por infección de los vasos vasculares o en sitios donde se alojaron émbolos sépticos.) Los microabscesos cerebrales y meníngeos son fre- PARTE 8 Enfermedades infecciosas A B FIGURA 1552. A. Lesiones de Janeway en un dedo del pie (izquierda) y superficie plantar (derecha) en endocarditis mucosa subaguda por Neisseria. (Imagen por cortesía de Rachel Baden, MD.) B. Embolia séptica con hemorragia e infarto por endocarditis aguda por Staphylococcus aureus. cuentes en la endocarditis por S. aureus; los abscesos intracerebrales susceptibles de drenaje quirúrgico son infrecuentes. El depósito de complejos inmunitarios en la membrana basal glomerular causa glomerulonefritis difusa hipocomplementémica y disfunción renal, que casi siempre mejora con tratamiento antibiótico efectivo. Los infartos renales embólicos causan dolor en el flanco y hematuria, pero rara vez producen disfunción renal. Manifestaciones de trastornos predisponentes específicos Casi 50% de los casos de endocarditis relacionada con el consumo de drogas intravenosas se limita a la válvula tricúspide y se manifiesta con fiebre, pero con soplo débil o ausente y sin signos ni síntomas periféricos. La embolia pulmonar séptica, frecuente en la endocarditis tricuspídea, causa tos, dolor torácico pleurítico, infiltrados pulmonares nodulares y a veces, pioneumotórax. La infección de las válvulas aórticas o mitral causa las manifestaciones clínicas típicas de endocarditis, incluidos los signos periféricos. Si no se relaciona con un dispositivo intracardiaco permanente ni se oculta por los síntomas de la enfermedad concomitante, la endocarditis secundaria a atención médica causa manifestaciones típicas. La endocarditis CIED puede acompañarse de una infección evidente o un sitio infectado oculto, que causa fiebre, soplo mínimo y síntomas pulmonares por embolia séptica. La PVE de inicio tardío genera los datos clínicos típicos. En casos que se producen en los 60 días siguientes a una cirugía valvular (inicio precoz), es posible que los síntomas típicos queden ocultos por la morbilidad concomitante de la cirugía reciente. En los cuadros de inicio precoz y tardío es frecuente la infección paravalvular, que a menudo causa dehiscencia parcial de la válvula, soplos por insuficiencia, CHF o alteración del sistema de conducción. Criterios mayores 1. Hemocultivo positivo Microorganismos típicos de endocarditis infecciosa de dos hemocultivos separados Estreptococos viridans, Streptococcus gallolyticus, organismos del grupo HACEK, Staphylococcus aureus, o Enterococos extrahospitalarios en ausencia de un foco primario, o Hemocultivo positivo persistente, definido como la recuperación de un microorganismo consistente con endocarditis infecciosa de: Hemocultivos obtenidos con >12 h de diferencia, o Los tres o una mayoría ≥4 hemocultivos separados, con las muestras del primero y el último obtenidas al menos con 1 h de diferencia o Un solo hemocultivo positivo para Coxiella burnetii o una concentración de anticuerpo IgG fase I >1:800 2. Evidencia de compromiso endocárdico Ecocardiografía positivab Masa intracardiaca oscilante en una válvula o sus estructuras de soporte, en el trayecto de chorros regurgitantes o en material implantado, en ausencia de una explicación anatómica alternativa, o Absceso, o Nueva dehiscencia parcial de válvula prostética o Insuficiencia valvular nueva (no es suficiente el aumento o cambio en un soplo preexistente) Criterios menores 1. Predisposición: trastornos cardiacos predisponentesc o consumo de drogas intravenosas 2. Fiebre ≥38.0°C 3. Fenómenos vasculares: embolia arterial mayor, infartos pulmonares sépticos, aneurisma micótico, hemorragia intracraneal, hemorragias conjuntivales, lesiones de Janeway 4. Fenómenos inmunitarios: glomerulonefritis, nódulos de Osler, manchas de Roth, factor reumatoide 5. Evidencia microbiológica: hemocultivo positivo, pero que no cumple un criterio mayor, como se indicó antes,d o evidencia serológica de infección activa por un organismo consistente con endocarditis infecciosa a La endocarditis definitiva se define por la documentación de dos criterios mayores, de un criterio mayor y tres criterios menores o de cinco criterios menores. Véase el texto para obtener más detalles. b Se necesita ecocardiografía transesofágica para la valoración óptima de la posible endocarditis de válvula prostética o endocarditis complicada. c Enfermedad valvular con estenosis o insuficiencia, presencia de válvula prostética, cardiopatía congénita incluidos trastornos corregidos en forma total o parcial (salvo defecto aislado en la comunicación interauricular, defecto reparado en la comunicación interventricular o conducto arterioso permeable cerrado), endocarditis previa o miocardiopatía hipertrófica. d Excepto cultivos positivos aislados para estafilococos coagulasa-negativos y difteroides, que son contaminantes frecuentes de los cultivos, o para organismos que no son causa frecuente de endocarditis, como los bacilos gramnegativos. Fuente: Adaptado a partir de JS Li et al.: Clin Infect Dis 30:633, 2000. Con autorización de Oxford University Press. des, CoNS) deben aislarse de manera repetida para que su aislamiento sirva como criterio mayor. Hemocultivos El aislamiento del microorganismo causal en los hemocultivos es crucial para el diagnóstico y para planear el tratamiento. En pacientes con sospecha de NVE, PVE o endocarditis CIED que no han recibido antibióticos en las dos semanas previas, deben obtenerse tres con- Endocarditis infecciosa Criterios de Duke El diagnóstico de la endocarditis infecciosa sólo se establece con certeza en la exploración histológica y microbiológica de las vegetaciones. No obstante, un esquema diagnóstico muy sensible y específico, conocido como criterios de Duke modificados, se basa en datos clínicos, de laboratorio y ecocardiográficos frecuentes en los pacientes con endocarditis (cuadro 155-3). Aunque se desarrollaron como una herramienta de investigación, más que para el tratamiento del paciente, los criterios pueden ser una herramienta diagnóstica útil. Para obtener el máximo provecho de estos criterios durante la valoración de los pacientes, deben recopilarse los datos apropiados. Además, es preciso aplicar el juicio clínico para usar estos criterios de manera efectiva. La documentación de dos criterios mayores, de uno mayor y tres menores o de cinco criterios menores permite hacer un diagnóstico clínico definitivo de endocarditis. El diagnóstico se rechaza si se establece un diagnóstico alternativo; si los síntomas se resuelven y no recurren con cuatro días o menos de tratamiento antibiótico, o si la cirugía o necropsia después de cuatro días o menos de tratamiento antibiótico no aportan evidencia histológica de endocarditis. Las enfermedades no clasificadas como endocarditis definitiva o rechazada como tal, se consideran casos de posible endocarditis infecciosa cuando se cumplen un criterio mayor y uno menor o tres criterios menores. El requerimiento de algunas manifestaciones clínicas de endocarditis para clasificar el trastorno como posible endocarditis infecciosa aumenta la especificidad del esquema sin reducir mucho su sensibilidad. A menos que haya circunstancias atenuantes, los pacientes con endocarditis definitiva o posible reciben el tratamiento pertinente. Los criterios subrayan la bacteriemia y los datos ecocardiográficos típicos de la enfermedad. El requerimiento de múltiples hemocultivos positivos en el tiempo es consistente con la bacteriemia ligera constante característica de la endocarditis. Entre los pacientes con endocarditis no tratada que al final tienen un hemocultivo positivo, 95% de todos los cultivos sanguíneos es positivo. Los criterios diagnósticos otorgan relevancia a las especies de organismos aislados en los hemocultivos. Para cumplir un criterio mayor, el aislamiento de un organismo que causa endocarditis y bacteriemia en ausencia de endocarditis (p. ej., S. aureus, enterococos) debe repetirse (o sea, bacteriemia persistente) y encontrarse en ausencia de un foco infeccioso primario. Los microorganismos que rara vez causan endocarditis, pero a menudo contaminan los hemocultivos (p. ej., difteroi- 819 CAPÍTULO 155 DIAGNÓSTICO Para evitar el retraso o la omisión del diagnóstico, debe realizarse una valoración clínica, microbiológica y ecocardiográfica cuidadosa de los pacientes febriles con factores predisponentes a la endocarditis; manifestaciones cardiacas o no cardiacas de endocarditis, o signos microbiológicos consistentes con endocarditis (p. ej., apoplejía o infarto esplénico, múltiples hemocultivos positivos para algún organismo vinculado con endocarditis). CUADRO 1553 Criterios de Duke modificados para el diagnóstico clínico de endocarditis infecciosaa 820 juntos de dos frascos de hemocultivo, separados entre sí al menos por 2 h y obtenidos de distintos puntos de punción venosa en 24 h. Si los cultivos permanecen negativos después de 48 a 72 h, deben obtenerse dos o tres conjuntos de hemocultivo adicionales y debe consultarse al laboratorio respecto a las técnicas óptimas para el cultivo. Mientras se esperan los resultados, en principio debe omitirse el tratamiento antibiótico empírico en los pacientes que conservan la estabilidad hemodinámica y tienen sospecha de endocarditis subaguda, sobre todo los que habían recibido antibióticos en las dos semanas previas. Por tanto, si es necesario pueden obtenerse conjuntos adicionales de hemocultivo sin el efecto de confusión del tratamiento empírico. Los pacientes con endocarditis aguda o con deterioro hemodinámico que podrían ameritar cirugía urgente deben recibir tratamiento antibiótico empírico justo después de obtener tres conjuntos de hemocultivos durante varias horas. Pruebas sanguíneas distintas al cultivo Pueden usarse pruebas serológicas para identificar organismos difíciles de recuperar en el hemocultivo: Brucella, Bartonella, Legionella. Chlamydia psittaci y C. burnetii. También es posible identificar los patógenos en las vegetaciones mediante cultivo, análisis microscópico con tinciones especiales (o sea, tinción de ácido peryódico de Schiff para T. whipplei) o técnicas de anticuerpo directo fluorescente y uso de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para recuperar DNA microbiano único o DNA que codifica las unidades ribosómicas 16S o 28S (RNA 16S o rRNA 28S); la secuenciación de estos fragmentos de DNA permite identificar bacterias y hongos, respectivamente. PARTE 8 Enfermedades infecciosas Ecocardiografía La ecocardiografía proporciona la confirmación anatómica y permite medir las vegetaciones, detectar complicaciones intracardiacas y valorar la función cardiaca (fig. 155-3). La ecocardiografía transtorácica (TTE, transthoracic echocardiography) no es invasiva y es muy específica; sin embargo, no permite obtener imágenes de vegetaciones <2 mm de diámetro y en 20% de los pacientes esta técnica no es adecuada por la presencia de enfisema o por la constitución corporal. La TTE detecta vegetaciones en 65 a 80% de los pacientes con endocarditis clínica definitiva, pero no es óptima para valorar válvulas prostéticas ni detectar complicaciones intracardiacas. La TEE es inocua y detecta vegetaciones en >90% de los pacientes con endocarditis definitiva; no obstante, los estudios iniciales pueden tener resultados negativos falsos en 6 a 18% de los pacientes con endocarditis. Cuando el diagnóstico es probable, un resultado negativo en la TEE no lo descarta, pero amerita repetición del estudio una o dos veces en siete a 10 días. La TEE es el método óptimo para el diagnóstico de PVE, detección de abscesos miocárdicos, perforación valvular o fístulas intracardiacas, así como para la detección de vegetaciones en pacientes con CIED. En personas con CIED y hemocultivos negativos, es probable que una masa adherida sea una trombosis blanda, en lugar de una vegetación infectada. Como la bacteriemia por S. aureus se acompaña de una elevada prevalencia de endocarditis, se recomienda la valoración ecocardiográfica habitual (TTE o, de preferencia, TEE) en estos pacientes. Los enfermos con bacteriemia hospitalaria por S. aureus tienen mayor riesgo de endocarditis si están presentes uno o más de los siguientes factores: hemocultivos positivos por dos a cuatro días, dependencia de hemodiálisis, presencia de dispositivo intracardiaco permanente, infección espinal, osteomielitis no vertebral o alguna anormalidad valvular predisponente a endocarditis. Lo ideal es valorar a estos pacientes mediante TEE. En los que no tienen ninguno de estos factores, el riesgo de endocarditis es bajo y es suficiente la valoración con TTE. Los expertos favorecen la exploración ecocardiográfica de todos los pacientes con diagnóstico clínico de endocarditis; sin embargo, esta herramienta no debe usarse como detección en pacientes con baja probabilidad de endocarditis (p. ej., aquellos con fiebre inexplicable). La figura 155-4 ilustra la estrategia de la American Heart Association para usar la ecocardiografía en la valoración de pacientes con sospecha de endocarditis. Otros estudios Muchos estudios que no son diagnósticos, como la biometría hemática completa, cuantificación de creatinina, pruebas de función hepática, radiografía torácica y electrocardiografía, son importantes para el tratamiento de enfermos con endocarditis. La velocidad de eritrosedimentación, la concentración de proteína C reactiva y la concentración de complejos inmunitarios circulantes a menudo se elevan en esta enfermedad (cuadro 155-2). La principal utilidad del cateterismo cardiaco es valorar la permeabilidad arterial coronaria en personas que se someterán a cirugía por endocarditis. A B FIGURA 1553. Imagen de una válvula mitral infectada con Staphylococcus aureus mediante ecocardiografía transesofágica (TEE) en vista esofágica baja de cuatro cámaras. A. Ecocardiografía bidimensional que muestra una vegetación grande con una cavidad de absceso ecolúcida adyacente. B. Imagen por Doppler a color que muestra insuficiencia mitral grave a través de una fístula por absceso y el orificio valvular central. A, absceso; A-F, absceso-fístula; L, valvas; LA, aurícula izquierda; LV, ventrículo izquierdo; MR, insuficiencia por el centro de la válvula mitral; RV, ventrículo derecho; Veg, vegetación. (Con autorización de Andrew Burger, MD.) TRATAMIENTO ENDOCARDITIS INFECCIOSA ANTIBIOTICOTERAPIA Para curar la endocarditis deben matarse todas las bacterias en la vegetación. Sin embargo, es difícil erradicar estas bacterias porque las defensas locales del hospedador son deficientes y porque las bacterias mantienen un crecimiento y metabolismo inactivos, por lo que son más difíciles de matar con antibióticos. Por consiguiente, el tratamiento debe ser bactericida y prolongado. Por lo general, los antibióticos se administran por vía parenteral para alcanzar concentraciones séricas que alcancen concentraciones efectivas mediante difusión pasiva en la profundidad de las vegetaciones. Para elegir el tratamiento efectivo es necesario conocer la susceptibilidad de los patógenos. La decisión de iniciar un tratamiento empírico debe balancear la necesidad de establecer un diagnóstico microbiológico con el posible avance de la enfermedad o la necesidad de cirugía urgente (véase “Hemocultivos”, antes). La infección simultánea en otros sitios (como las meninges), alergias, disfunción orgánica, las interacciones con los medicamentos concomitantes y los riesgos de eventos secundarios deben considerarse para elegir el tratamiento. Aunque se administran por varias semanas más, los regímenes recomendados para el tratamiento de PVE (salvo la causada por estafilococos) son similares a los usados para tratar la NVE (cuadro 155-4). Es preciso seguir las recomendaciones sobre dosis y duración, a menos que sea necesario modificarlas por disfunción orgánica o eventos secundarios. Tratamientos para organismos específicos · ESTREPTOCOCOS El tratamiento óptimo para endocarditis estreptocócica se basa en la concentración 821 Paciente con alto riesgo inicial,† sospecha clínica moderada o alta, o dificultad para obtener imágenes Sospecha de IE Paciente con bajo riesgo inicial y baja sospecha clínica TTE inicial – TEE inicial – + Aumenta la sospecha durante la evolución clínica Persiste la sospecha baja – Buscar otra fuente Sin datos ecocardiográficos de alto riesgo TEE para Sin TEE, a menos detectar que el estado complicaciones clínico se deteriore + Buscar otra causa de los síntomas Persiste la sospecha alta Rx Datos ecocardiográficos de alto riesgo* TEE + Rx – Repetir TEE Rx + Establecimiento de diagnóstico alternativo – + Rx Buscar otra fuente TEE o TTE de seguimiento para valorar las vegetaciones, complicaciones o respuesta terapéutica, según condiciones clínicas ENTEROCOCOS Los enterococos son resistentes a la oxacilina, nafcilina y las cefalosporinas, y sólo se inhiben (no mueren) con penicilina, ampicilina, teicoplanina (no disponible en Estados Unidos) y vancomicina. Para matar enterococos se requiere la interacción sinérgica de un antibiótico con actividad contra la pared celular que sea efectivo en concentraciones séricas alcanzables (penicilina, ampicilina, vancomicina o teicoplanina) y un aminoglucósido (gentamicina o estreptomicina) al cual el aislado no tenga un alto nivel de resistencia. La resistencia de un aislado a fármacos con actividad en la pared celular o su capacidad para replicarse en presencia de gentamicina a ≥500 μg/mL o estreptomicina a 1 000 a 2 000 μg/mL, un fenómeno llamado resistencia a aminoglucósido de alto nivel, indica que el antibiótico inefectivo no puede participar en la interacción para destruir al patógeno. La resistencia de alto nivel a la gentamicina predice que la tobramicina, netilmicina, amikacina y kanamicina también serán inefectivas. En realidad, incluso cuando los enterococos no son muy resistentes a la gentamicina, es difícil predecir la capacidad de estos otros aminoglucósidos para participar en la destrucción sinérgica; por consiguiente, en general no deben usarse para tratar la endocarditis enterocócica. Las concentraciones altas de ampicilina más ceftriaxona o cefotaxima, que aumentan la unión de las proteínas para unión con penicilina, también matan E. faecalis in vitro y en modelos animales de endocarditis. Deben realizarse pruebas a los enterococos para detectar resistencia de alto nivel a la estreptomicina y gentamicina, la producción de lactamasa beta y la susceptibilidad a penicilina y ampicilina (MIC, <8 μg/mL), a vancomicina (MIC <4 μg/mL) y teicoplanina (MIC ≤2 μg/mL). Si el aislado produce lactamasa beta, pueden usarse ampicilina/sulbactam o vancomicina como componentes activos contra la pared celular; si la MIC de penicilina/ampicilina es ≥8 μg/mL, puede considerarse la vancomicina, y si la MIC de vancomicina es ≥8 μg/mL, puede considerarse la penicilina o ampicilina. En ausencia de resistencia de alto nivel, deben usarse gentamicina o estreptomicina como aminoglucósido (cuadro 155-4). Aunque la dosis de gentamicina usada para alcanzar la sinergia bactericida en el tratamiento de la endocarditis enterocócica es menor a la usada en el tratamiento habitual, no es infrecuente la nefrotoxicidad (o la toxicidad vestibular de la estreptomicina) durante el tratamiento que dura cuatro a seis semanas. Los tratamientos en los que el componente aminoglucósido se administra sólo por dos a tres semanas son curativos y causan menor nefrotoxicidad que aquellos con cursos más prolongados de gentamicina. Por tanto, algunos prefieren los tratamientos en los que la gentamicina se administra sólo por dos o tres semanas. Si hay resistencia de alto nivel a la gentamicina y la estreptomicina, no puede obtenerse un efecto bactericida sinérgico con la adición de un aminoglucósido; por tanto, no debe usarse un fármaco de esta clase. En lugar de eso puede considerarse un curso de ocho a 12 semanas de un solo fármaco con actividad en la pared celular; para la endocarditis por E. faecalis se sugieren dosis altas de ampicilina combinada con ceftriaxona o cefotaxima (cuadro 155-4). Los estudios comparativos sin asignación al azar sugieren que la ampicilina-ceftriaxona puede ser tan efectiva (y menos nefrotóxica) como la penicilina o ampicilina más un aminoglucósido para tratar la endocarditis por E. faecalis. Debido al bajo riesgo de nefrotoxicidad con el uso de ampicilina-ceftriaxona, este tratamiento también es preferible en pacientes con riesgo alto de nefrotoxicidad por aminoglucósido. Endocarditis infecciosa inhibidora mínima (MIC, minimal inhibitory concentration) de penicilina para el aislado causal (cuadro 155-4). Los tratamientos de dos semanas con penicilina/gentamicina o ceftriaxona/gentamicina no deben usarse para la PVE o la NVE complicada. Es preciso tener cautela al considerar esquemas que contengan aminoglucósidos para pacientes con riesgo alto de toxicidad con estos fármacos. Se recomiendan tratamientos para estafilococos con resistencia relativa a la penicilina en el tratamiento de la endocarditis por estreptococos de los grupos B, C o G. Para los organismos con variaciones nutricionales (especies de Granulicatella o Abiotrophia) y las especies de Gemella se usan tratamientos para estreptococos con resistencia moderada a la penicilina, al igual que la PVE causada por estos organismos o por estreptococos con MIC para penicilina >0.1 μg/mL (cuadro 155-4). CAPÍTULO 155 FIGURA 1554 . El uso diagnóstico de la ecocardiografía transesofágica (TEE) y transtorácica (TTE). † Paciente con riesgo inicial alto de endocarditis infecciosa (IE), como se lista en el cuadro 155-8, o evidencia de complicaciones intracardiacas (nuevo soplo de insuficiencia, nuevos cambios electrocardiográficos de la conducción o insuficiencia cardiaca congestiva). * Los datos ecocardiográficos de alto riesgo incluyen vegetaciones grandes, insuficiencia valvular, infección paravalvular o disfunción ventricular. Rx indica el inicio del tratamiento antibiótico. (Reproducido con autorización a partir de Diagnostic and Management of Infective Endocarditis and Its Complications. Circulation 98:2936, 1998. © 1998 American Heart Association.) 822 CUADRO 1554 Antibioticoterapia para endocarditis infecciosa causada por organismos frecuentesa Organismo Fármaco (dosis, duración) Comentarios • Penicilina G (2-3 mU IV c/4 h por 4 semanas) • Ceftriaxona (2 g/d IV en dosis única por 4 semanas) — Puede usarse ceftriaxona en pacientes con alergia no inmediata a penicilina Usar vancomicina en pacientes con alergia grave o inmediata a lactámicos beta Evitar el tratamiento de 2 semanas cuando el riesgo de toxicidad por aminoglucósidos es alto y en endocarditis de válvula prostética o complicada Estreptococos Estreptococos susceptibles a penicilina,b S. gallolyticus • Vancomicina (15 mg/kg IV c/12 h por 4 semanas) • Penicilina G (2-3 mU IV c/4 h) o ceftriaxona (2 g IV c/d) por 2 semanas Más Gentamicinad (3 mg/kg c/d IV o IM en dosis únicae o dividida en dosis iguales c/8 h por 2 semanas) Resistencia relativa a penicilinaf Estreptococos con resistencia moderada a penicilina,g organismos con variante nutricional o Gemella spp. • Penicilina G (4 mU IV c/4 h) o ceftriaxona 2 g IV c/d) por 4 semanas Más Gentamicinad (3 mg/kg c/d IV o IM en dosis únicae o dividida en dosis iguales c/8 h por 2 semanas) • Vancomicinac como se indicó antes por 4 semanas Se prefiere penicilina sola en esta dosis por 6 semanas o con gentamicina durante las 2 primeras semanas para endocarditis de válvula prostética por estreptococos con MIC de penicilina ≤0.l.1 μg/mL • Penicilina G (4-5 mU IV c/4 h) o ceftriaxona 2 g IV c/d) por 6 semanas Más Gentamicinad (3 mg/kg c/d IV o IM en dosis únicae o dividida en dosis iguales c/8 h por 6 semanas) • Vancomicinac como se indicó antes por 4 semanas Preferible para endocarditis de válvula prostética por estreptococos con MIC de penicilina >0.1 μg/mL • Penicilina G (4-5 mU IV c/4 h) más gentamicinad (1 mg/kg IV c/8 h), ambos por 4-6 semanas Puede usarse estreptomicina (7.5 mg/kg c/12 h) en lugar de gentamicina si no hay un nivel alto de resistencia a estreptomicina — — Algunos prefieren este tratamiento Enterococosh PARTE 8 • Ampicilina (2 g IV c/4 h) más gentamicinad (1 mg/kg IV c/8 h), ambos por 4-6 semanas • Vancomicinac (15 mg/kg IV c/12 h) más gentamicinad (1 mg/ kg IV c/8 h), ambos por 4-6 semanas Usar vancomicina más gentamicina en pacientes alérgicos a la penicilina (o desensibilizar para penicilina) y para aislados resistentes a penicilina/ampicilina • Ampicilina (2 g IV c/4 h) más ceftriaxona (2 g IV c/12 h), ambos Usar para aislados de E. faecalis con resistencia elevada a gentapor 6 semanas micina y estreptomicina o para pacientes con riesgo alto de nefrotoxicidad por aminoglucósidos (véase el texto) Enfermedades infecciosas Estafilococos MSSA en válvulas nativas (sin dispositivos extraños) • Nafcilina, oxacilina o flucloxacilina (2 g IV c/4 h por 4-6 semanas) • Cefazolina (2 g IV c/8 h por 4-6 semanas) • Vancomicinac (15 mg/kg IV c/12 h por 4-6 semanas) Puede usarse penicilina (4 mU c/4 h) si el aislado es susceptible a la penicilina (no produce lactamasa beta) Puede usarse el régimen de cefazolina en pacientes con alergia no inmediata a la penicilina Usar vancomicina para pacientes con alergia a la penicilina inmediata (urticarial) o grave; véase el texto respecto a la adición de gentamicina, ácido fusídico o rifampicina MRSA en válvulas nativas (sin dispositivos extraños) • Vancomicinac (15 mg/kg IV c/8-12 h por 4-6 semanas) Sin aplicación para uso rutinario de rifampicina (véase el texto). Considerar tratamiento alternativo (véase el texto) para MRSA con MIC de vancomicina >1.0 o bacteriemia persistente durante el tratamiento con vancomicina MSSA en válvulas prostéticas • Nafcilina, oxacilina o flucloxacilina (2 g IV c/4 h por 6-8 semanas) Más Gentamicinad (1 mg/kg IM o IV por 2 semanas) Más Rifampicinai (300 mg VO c/8 h por 6-8 semanas) Usar gentamicina durante las primeras 2 semanas; determinar la susceptibilidad a la gentamicina antes de iniciar la rifampicina (véase el texto); si el paciente es muy alérgico a la penicilina, usar el régimen para MRSA; si la alergia a lactámicos β es de tipo menor no inmediato, puede usarse cefazolina en lugar de oxacilina/nafcilina MRSA en válvulas prostéticas • Vancomicinac (15 mg/kg IV c/8-12 h por 4-6 semanas) Más Gentamicinad (1 mg/kg IM o IV por 2 semanas) Más Rifampicinai (300 mg VO c/8 h por 6-8 semanas) Usar gentamicina durante las primeras 2 semanas; determinar la susceptibilidad a la gentamicina antes de iniciar la rifampicina (véase el texto) (Continúa) CUADRO 1554 Antibioticoterapia para endocarditis infecciosa causada por organismos frecuentesa Continuación Organismo Fármaco (dosis, duración) 823 Comentarios Organismos HACEK • Ceftriaxona (2 g/d IV en dosis única por 4 semanas) Puede usarse otra cefalosporina de tercera generación en dosis comparable • Ampicilina/sulbactam (3 g IV c/6 h por 4 semanas) — • Doxiciclina (100 mg VO c/12 h) más hidroxicloroquina (200 Vigilar la serología para valorar la respuesta terapéutica (IgG e mg VO c/8 h), ambos por 18 (válvula nativa) o 24 (válvula prosIgA anti-fase I disminuyeron cuatro veces e IgM anti-fase II tética) meses fue negativo) y después para detectar una recidiva Bartonella spp. • Ceftriaxona (2 g IV c/24 h) o ampicilina (2 g IV c/4 h) o doxiciclina (100 mg c/12 h VO) por 6 semanas Más Gentamicina 1 mg/kg IV c/8 h por 3 semanas) Si el paciente es muy alérgico a los lactámicos beta, usar doxiciclina a Las dosis son para adultos con función renal normal. Las dosis de gentamicina, estreptomicina y vancomicina deben ajustarse si hay hipofunción renal. Se usa el peso corporal ideal para calcular las dosis de gentamicina y estreptomicina por kilogramo (varones = 50 kg + 2.3 kg por cada 2.5 cm sobre 150 cm; mujeres = 45.5 kg + 2.3 kg por cada 2.5 cm sobre 150 cm). b MIC, ≤ 0.1 μg/mL. c La dosis de vancomicina se basa en el peso corporal real. Ajustar para la concentración mínima de 10-15 μg/mL para las infecciones estreptocócicas y enterocócicas, y 15-20 μg/mL para las infecciones estafilocócicas. d No deben administrarse aminoglucósidos en una sola dosis diaria para endocarditis por enterococos y deben introducirse como parte del tratamiento inicial. Las concentraciones séricas máxima y mínima deseadas de la dosis dividida de gentamicina 1 h después de una infusión de 20 a 30 min o de inyección IM son aproximadamente 3.5 μg/mL y ≤1 μg/mL, respectivamente; las concentraciones séricas máxima y mínima deseadas de estreptomicina (con tiempos semejantes a la gentamicina) son 20-35 μg/mL y <10 μg/mL, respectivamente. e Puede usarse netilmicina (4 mg/kg c/d en dosis única) en lugar de gentamicina. f MIC >0.1 μg/mL y <0.5 μg/mL. g MIC ≥0.5 μg/mL y <8 μg/mL. h Debe valorarse la susceptibilidad antibiótica; véase el texto. i La rifampicina aumenta los requerimientos de warfarina y dicumarol para la anticoagulación. Abreviaturas: MIC, concentración inhibidora mínima; MRSA, S. aureus resistente a meticilina; MSSA, S. aureus sensible a meticilina. OTROS ORGANISMOS En ausencia de meningitis, la endocarditis causada por aislados de Streptococcus pneumoniae con MIC ≤1 μg/mL puede tratarse con penicilina IV (4 millones de unidades c/4 h), ceftriaxona (2 g/día en dosis única) o cefotaxima (en dosis comparable). La infección por cepas neumocócicas con MIC de penicilina ≥2 μg/mL debe tratarse con vancomicina. Si se sospecha o confirma que hay meningitis, debe iniciarse un tratamiento de vancomicina más ceftriaxona, en las dosis recomendadas para meningitis, hasta que se tengan los resultados de susceptibilidad, momento en el cual se elige el tratamiento definitivo con base en los límites para meningitis (MIC de penicilina 0.06 μg/mL o MIC de ceftriaxona 0.5 μg/mL). La endocarditis por P. aeruginosa se trata con una penicilina contra pseudomonas (ticarcilina o piperacilina) y dosis altas de tobramicina (8 mg/kg al día dividida en tres dosis). La endocarditis por enterobacterias se trata con un lactámico beta potente más un aminoglucósido. La endocarditis por corinebacterias se trata Endocarditis infecciosa ESTAFILOCOCOS Los regímenes usados para tratar la endocarditis estafilócica (cuadro 155-4) no se basan en la producción de coagulasa, sino en la presencia o ausencia de una válvula prostética o un dispositivo extraño, de la válvula nativa afectada y de la susceptibilidad del aislado a la penicilina, meticilina y vancomicina. Todos los estafilococos se consideran resistentes a la penicilina hasta que se demuestre que no producen penicilinasa. De igual manera, la resistencia a meticilina se ha vuelto tan frecuente entre los estafilococos que debe iniciarse el tratamiento empírico con un tratamiento que cubra organismos resistentes a meticilina para revisarlo luego si el aislado resulta susceptible a la meticilina. La adición de gentamicina por tres a cinco días a un antibiótico lactámico beta o vancomicina para intensificar el tratamiento de la endocarditis valvular mitral o aórtica no ha mejorado la supervivencia y puede causar nefrotoxicidad. No se recomienda esta adición, como tampoco la de ácido fusídico o rifampicina. Para el tratamiento de la endocarditis causada por S. aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin-resistant S. aureus) se recomienda la vancomicina, en dosis suficientes para alcanzar una concentración mínima de 15 a 20 μg/mL, con la advertencia de que este tratamiento puede causar nefrotoxicidad. Aunque la resistencia de los estafilococos a la vancomicina es rara, cada vez es más frecuente la susceptibilidad reducida a este antibiótico entre las cepas MRSA. Los aislados con MIC de vancomicina de 4 a 16 μg/mL tienen susceptibilidad intermedia y se denominan S. aureus con resistencia intermedia a vancomicina (VISA, vancomycin-intermediate S. aureus). Los aislados con MIC de 2 μg/mL pueden alojar subpoblaciones con MIC más elevada. Estos aislados de VISA heterorresistentes (hVISA) no se detectan en las pruebas de sensibilidad habituales. Por la farmacocinética y la farmacodinámica de la vancomicina, la destrucción de MRSA con una MIC de vancomicina >1.0 μg/mL es impredecible, incluso con la administración intensiva del antibiótico. Aunque no está aprobada por la U.S. Food and Drug Administration para esta indicación, se recomienda daptomicina (6 mg/ kg [o como algunos expertos prefieren, 8-10 mg/kg] IV una vez al día) como alternativa a la vancomicina, sobre todo para endocarditis izquierda causada por VISA, hVISA o aislados con MIC de vancomicina >1.0 μg/mL. Deben realizarse pruebas a estos aislados para documentar la susceptibilidad a daptomicina. La actividad de este fármaco contra MRSA, incluso contra algunos aislados con baja susceptibilidad a daptomicina, se intensifica con la adición de nafcilina o ceftarolina. Los informes de casos sugieren que estas últimas combinaciones o la ceftarolina sola (600 mg IV c/8 h) pueden ser efectivas en la endocarditis resistente por MRSA. No obstante, la discusión sobre el tratamiento de la endocarditis en que la bacteriemia por MRSA persiste a pesar del tratamiento escapa al alcance de este capítulo y requiere consulta con un especialista en enfermedades infecciosas. No se ha confirmado la eficacia de la linezolida para la endocarditis izquierda por MRSA. Aunque otros grupos no la han adoptado, la recomendación de la British Society for Antimicrobial Chemotherapy es agregar un segundo fármaco a la vancomicina (rifampicina) o a la daptomicina (rifampicina, gentamicina o linezolida) para el tratamiento de NVE por MRSA. La endocarditis por S. aureus susceptible a la meticilina no complicada y limitada a la válvula tricuspídea o pulmonar a menudo puede tratarse con un curso de dos semanas que combine oxacilina o nafcilina (pero no vancomicina) con gentamicina. Sin embargo, los pacientes con fiebre prolongada (≥5 días) durante el tratamiento o con múltiples embolias pulmonares sépticas deben recibir un tratamiento de duración habitual. La vancomicina más gentamicina durante dos semanas como tratamiento para la endocarditis derecha por MRSA no alcanza resultados óptimos; por tanto, esta enfermedad se trata durante cuatro semanas con vancomicina o daptomicina (6 mg/kg en dosis diaria única). La PVE estafilocócica se trata por seis a ocho semanas con un tratamiento múltiple. La rifampicina es un elemento esencial porque mata los estafilococos adheridos al material extraño en una biopelícula. Dos fármacos más (elegidos con base en pruebas de susceptibilidad) se combinan con rifampicina para evitar el surgimiento de resistencia in vivo. Como muchos estafilococos (en particular MRSA y Staphylococcus epidermidis) son resistentes a la gentamicina, debe confirmarse la susceptibilidad del aislado a la gentamicina o un fármaco alternativo antes de iniciar el tratamiento con rifampicina. Si el aislado es resistente a la gentamicina, ésta debe sustituirse por otro aminoglucósido, una fluoroquinolona (elegida según la susceptibilidad) y otro medicamento activo. CAPÍTULO 155 Si el aislado de enterococo es resistente a todos los fármacos de uso común, debe considerarse la supresión de la bacteriemia seguida de tratamiento quirúrgico. No se ha establecido el desempeño de los fármacos nuevos con actividad potencial contra enterococos resistentes a múltiples fármacos (quinupristina/dalfopristina [sólo para E. faecium], linezolida y daptomicina) en el tratamiento de la endocarditis. 824 con una penicilina más un aminoglucósido (si el organismo es susceptible al aminoglucósido) o con vancomicina, que es un bactericida potente para la mayoría de las cepas. El tratamiento de la endocarditis por Candida consiste en anfotericina B más flucitosina y cirugía inmediata; se recomienda la supresión prolongada (si no indefinida) con un azol oral. El uso de equinocandina para la endocarditis por Candida ha sido efectivo en casos esporádicos, pero todavía no se establece la participación de las primeras en esta situación. PARTE 8 Tratamiento empírico Para diseñar el tratamiento (sobre todo con los antibióticos y dosis del cuadro 155-4 para dirigirlo a los microorganismos putativos) que se administra antes de tener los resultados del cultivo o cuando éstos son negativos, deben considerarse los datos clínicos (p. ej., presentación aguda o subaguda, sitio de infección, factores predisponentes del paciente) y los indicios epidemiológicos sobre la etiología. Por tanto, el tratamiento empírico de la endocarditis aguda en un consumidor de drogas intravenosas debe cubrir MRSA y bacilos gramnegativos. El tratamiento con vancomicina más gentamicina iniciado en cuanto se obtengan las muestras sanguíneas para cultivo cubre estos organismos y muchas otras causas potenciales. De igual manera, un tratamiento para la endocarditis posterior a atención médica debe cubrir MRSA. En el tratamiento de episodios con cultivo negativo debe descartarse la endocarditis caquéctica y buscarse organismos de cultivo difícil mediante pruebas serológicas. En ausencia de tratamiento antibiótico previo, es improbable la infección con S. aureus, CoNS o enterococos con hemocultivos negativos; por tanto, en esta situación el tratamiento empírico recomendado no se dirige a estos organismos, sino a especies con variantes nutricionales, el grupo HACEK y especies de Bartonella. Mientras se esperan los datos diagnósticos, la NVE con hemocultivo negativo se trata con gentamicina más ampicilina-sulbactam (12 g c/24 h) o ceftriaxona; se agrega doxiciclina (100 mg c/12 h) para intensificar la cobertura contra Bartonella. Para la PVE con cultivo negativo deben usarse vancomicina, gentamicina, cefepima y rifampicina, si la válvula prostética ha estado colocada por <1 año. El tratamiento empírico para válvulas prostéticas infectadas colocadas más de un año antes es similar al de NVE con cultivo negativo. Si es posible que los cultivos sean negativos por la administración previa de antibióticos, está indicado un tratamiento empírico más amplio, con atención particular a los patógenos que pudieron inhibirse con el tratamiento específico previo. Enfermedades infecciosas Endocarditis CIED El tratamiento antibiótico para endocarditis CIED es complementario al retiro del dispositivo. El antibiótico elegido se basa en el organismo causal y debe usarse como se recomienda para NVE (cuadro 155-4). La infección CIED bacteriémica puede complicarse por NVE coincidente o infección en un sitio remoto (p. ej., osteomielitis). Se recomienda un curso de cuatro a seis semanas de un tratamiento dirigido a la endocarditis para los pacientes con endocarditis CIED y para aquellos con bacteriemia que continúa durante el tratamiento después de retirar el dispositivo. Aunque es probable que la bacteriemia por S. aureus (y la bacteriemia persistente por CoNS) en pacientes con un CIED instalado en ausencia de otra fuente sea reflejo de la endocarditis y debe tratarse en consecuencia, no todas las infecciones sanguíneas en estos pacientes indican endocarditis. Si la evidencia sugiere la ausencia de endocarditis, es posible que la infección sanguínea por bacilos gramnegativos, estreptococos, enterococos y especies de Candida no indique infección del dispositivo. Sin embargo, en ausencia de otra fuente, la recidiva después de un tratamiento antibiótico aumenta la probabilidad de endocarditis por dispositivos cardiovasculares electronicos implantables y amerita ser tratada como tal. les. Deben vigilarse las concentraciones séricas de aminoglucósidos y vancomicina, y las dosis se ajustan para evitar o corregir la toxicidad. Los efectos tóxicos de los antibióticos, incluidas reacciones alérgicas, ocurren en 25 a 40% de los pacientes y se desarrollan después de varias semanas de tratamiento. Es preciso realizar pruebas sanguíneas periódicas para detectar la toxicidad renal, hepática y hematológica. Los hemocultivos se repiten a diario hasta que sean estériles en pacientes con endocarditis por S. aureus u organismos difíciles de tratar, se revisan si hay recidiva de la fiebre y se repiten cuatro a seis semanas después del tratamiento para documentar la curación. Los hemocultivos se vuelven estériles dos días después del inicio del tratamiento adecuado cuando la infección se debe a estreptococos viridans, enterococos u organismos HACEK. En la endocarditis por S. aureus, el tratamiento con un lactámico beta produce cultivos estériles en tres a cinco días, mientras que en la endocarditis por MRSA, pueden persistir los cultivos positivos durante siete a nueve días con vancomicina o daptomicina. La bacteriemia por MRSA que persiste a pesar de la dosis adecuada de vancomicina puede indicar infección por una cepa con baja susceptibilidad a vancomicina, e indica la necesidad de un esquema alternativo. Cuando la fiebre persiste siete días a pesar del tratamiento antibiótico adecuado, es preciso valorar al paciente en busca de un absceso paravalvular, abscesos extracardiacos (bazo, riñón) o complicaciones (fenómenos embólicos). La fiebre recidivante indica la posibilidad de estas complicaciones, pero también de reacciones farmacológicas o complicaciones de la hospitalización. Las vegetaciones se reducen con el tratamiento efectivo; sin embargo, tres meses después de la curación, 50% permanece sin cambios y 25% es un poco más grande. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Las complicaciones intracardiacas y del sistema nervioso central son causas sustanciales de morbilidad y muerte por endocarditis infecciosa. En algunos casos, el tratamiento efectivo de estas complicaciones amerita cirugía. Las indicaciones para tratamiento quirúrgico cardiaco de la endocarditis (cuadro 155-5) derivan de estudios de observación y la opinión de expertos. La fuerza de las indicaciones individuales varía; por tanto, deben individualizarse la valoración de riesgos y beneficios, así como el momento de la intervención quirúrgica (cuadro 155-6). Entre 25 y 40% de los enfermos con endocarditis izquierda se somete a cirugía cardiaca durante la infección activa, con tasas un poco más altas para PVE que para NVE. Las complicaciones intracardiacas (para cuya detección es más confiable la TEE) y la CHF son las indicaciones quirúrgicas citadas con mayor frecuencia. El beneficio de la cirugía se ha valorado sobre todo en estudios que comparan poblaciones de CUADRO 1555 Indicaciones para intervención quirúrgica cardiaca en pacientes con endocarditis Cirugía requerida para obtener el resultado óptimo Insuficiencia cardiaca congestiva moderada a grave por disfunción valvular Dehiscencia parcial de válvula prostética inestable Bacteriemia persistente a pesar del tratamiento antibiótico óptimo Falta de tratamiento microbicida efectivo (p. ej., endocarditis micótica o por Brucella) Endocarditis de válvula prostética por S. aureus con complicación intracardiaca Recidiva de endocarditis de válvula prostética después de tratamiento antibiótico óptimo Tratamiento antibiótico ambulatorio Los pacientes en condiciones clínicas estables, confiables para seguir el tratamiento, que ya no tienen bacteriemia, afebriles y que no tienen signos clínicos o ecocardiográficos sugestivos de alguna complicación inminente pueden completar el tratamiento de manera ambulatoria. Son necesarios el seguimiento estrecho y un ambiente doméstico estable, así como un acceso IV predecible y el uso de antibióticos que permanezcan estables en solución. La terapéutica recomendada no debe alterarse para adaptarse al tratamiento ambulatorio. Vigilancia del tratamiento antibiótico No se recomienda la medición de la concentración bactericida sérica, la mayor dilución del suero durante el tratamiento que mate a 99.9% del inóculo estándar del organismo infectante, para valorar los tratamientos habituales, pero puede ser útil para valorar el tratamiento de la endocarditis por organismos inusua- Consideración sustancial de cirugía para obtener un mejor resultadoa Extensión perivalvular de la infección Endocarditis por S. aureus con respuesta deficiente que afecta válvula aórtica o mitral Vegetaciones grandes (>10 mm de diámetro) muy móviles con riesgo alto de embolia, sobre todo si ya hubo un episodio embólico o hay disfunción valvular significativa Fiebre inexplicable persistente (≥10 días) en endocarditis de válvula nativa con cultivo negativo Endocarditis con respuesta deficiente o recidivante por enterococos muy resistentes a antibióticos o bacilos gramnegativos a La cirugía debe considerarse con cuidado; los datos a menudo se combinan con otras indicaciones para cirugía expedita. 825 CUADRO 1556 Programación de la intervención quirúrgica en pacientes con endocarditis Indicación para intervención quirúrgica Evidencia contradictoria, pero la mayoría de las opiniones favorece la cirugía Programación Evidencia sólida de apoyo Urgente (el mismo día) Insuficiencia aórtica aguda más cierre previo de válvula mitral Absceso en seno de Valsalva roto a cavidades cardiacas derechas Rotura a saco pericárdico Obstrucción valvular por vegetación Prótesis inestable (separada) Insuficiencia aórtica o mitral aguda con insuficiencia cardiaca (clase III o IV de la New York Heart Association) Perforación septal Extensión perivalvular de la infección, con o sin nuevos cambios electrocardiográficos en el sistema de conducción Falta de tratamiento antibiótico efectivo Vegetación >10 mm de diámetro más disfunción valvular grave aórtica o mitrala Insuficiencia prostética paravalvular progresiva Disfunción valvular más infección persistente con ≥7-10 días de tratamiento antibiótico Endocarditis micótica (moho) Urgente (en 1-2 días) Electiva (casi siempre es preferible pronto) Embolia mayor más vegetación grande persistente (>10 mm de diámetro) Endocarditis valvular prostética estafilocócica Endocarditis valvular prostética inicial (≤2 meses después de la cirugía valvular) Endocarditis micótica (Candida spp.) Organismos resistentes a antibióticos a Respaldado por un solo estudio con asignación al azar en una institución que mostró beneficio de la cirugía pronta. La implementación requiere criterio clínico. Fuente: Adaptado a partir de L Olaison, G. Pettersson: Infect Dis Clin North Am 16:453,2002. INFECCIÓN PERIVALVULAR Esta complicación, más frecuente con la infección valvular aórtica, ocurre en 10 a 15% de las infecciones de válvulas nativas y en 45 a 60% de las ocurridas en válvulas prostéticas. Se sospecha por la fiebre persistente inexplicable durante el tratamiento apropiado, trastornos nuevos en la conducción en el electrocardiograma o por pericarditis. La TEE con Doppler a color es la herramienta de elección para detectar abscesos perivalvulares (sensibilidad ≥85%). Para obtener un resultado óptimo se necesita la cirugía, sobre todo cuando la fiebre persiste, se desarrollan fístulas, en caso de dehiscencia e inestabilidad de la prótesis o cuando la infección recurre después del tratamiento adecuado. Es preciso vigilar el ritmo cardiaco, ya que un bloqueo cardiaco de grado alto requiere la colocación de un marcapasos. INFECCIÓN NO CONTROLADA Los hemocultivos positivos continuados o la fiebre persistente sin otra explicación (en sujetos con endocarditis con hemocultivo positivo o negativo) a pesar del tratamiento antibiótico óptimo sugieren infección no controlada y son indicación para cirugía. También se recomienda el tratamiento quirúrgico para la endocarditis por organismos contra los que no hay un tratamiento antibiótico efectivo (p. ej., levaduras, hongos, P. aeruginosa, otros bacilos gramnegativos muy resistentes, Brucella spp.). ENDOCARDITIS POR S. AUREUS La tasa de mortalidad de PVE por S. aureus rebasa 50% con tratamiento médico, pero se reduce a 25% con el quirúrgico. En individuos con complicaciones intracardiacas relacionadas PREVENCIÓN DE EMBOLIAS SISTÉMICAS La muerte y la morbilidad persistentes pueden ser consecuencia de embolias arteriales cerebrales o coronarias. La predicción de un alto riesgo de embolización sistémica mediante la medición ecocardiográfica del tamaño y anatomía de las vegetaciones no identifica por sí sola a los pacientes en los que la cirugía para evitar la embolia aumentará la probabilidad de supervivencia. Es más probable que se obtengan los beneficios netos de la cirugía para impedir la embolia cuando se obtienen otros beneficios quirúrgicos al mismo tiempo; por ejemplo, reparación de una válvula con disfunción moderada o desbridamiento de un absceso paravalvular. Sólo 3.5% de los pacientes se somete a cirugía con la única finalidad de evitar la embolia sistémica. La reparación valvular, sin la consecuente inserción de una prótesis, mejora el cociente riesgo-beneficio de la cirugía que se realiza para corregir las vegetaciones. ENDOCARDITIS CIED Se recomienda la extracción del material en pacientes con infección confirmada de CIED (saco o derivación intracardiaca) o con erosión del dispositivo a través de la piel. Es preferible la extracción percutánea de la derivación. Debe considerarse la extracción quirúrgica cuando las vegetaciones miden >3 cm y el riesgo consecuente de un émbolo pulmonar o cuando hay material retenido después de la extracción percutánea. La extracción del CIED infectado durante la hospitalización inicial se relaciona con un aumento de 30 días y un año en las tasas de supervivencia sobre las obtenidas con tratamiento antibiótico y retención del dispositivo. Si es necesario, el CIED puede implantarse de nuevo por vía percutánea o quirúrgica (derivaciones epicárdicas) en un nuevo sitio después de al menos 10 a 14 días de tratamiento antibiótico efectivo. Cuando el paciente se somete a cirugía valvular por endocarditis, los CIED deben retirarse y reponerse después. Programación de la cirugía cardiaca Con las indicaciones quirúrgicas que implican un mayor peligro para la vida (disfunción valvular y CHF grave, absceso paravalvular, dehiscencia mayor de prótesis), la cirugía inmediata (durante la primera semana de tratamiento) conlleva una mayor probabilidad de supervivencia que la cirugía tardía. Con las indicaciones menos contundentes, es razonable posponer el procedimiento para permitir el tratamiento, y la mejoría de la salud general (cuadro 155-6). Después de 14 días de tratamiento antibiótico recomendado, las válvulas extirpadas tienen cultivos negativos en 99% de los pacientes Endocarditis infecciosa Indicaciones · INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA La CHF resistente moderada a grave causada por disfunción valvular nueva o agravada es la principal indicación para cirugía cardiaca. A los seis meses de seguimiento, los pacientes con endocarditis izquierda e insuficiencia cardiaca moderada a grave causada por disfunción valvular con tratamiento médico tienen una tasa de mortalidad de 50%, mientras que entre los que se someten a cirugía la mortalidad es de 15%. El beneficio para la supervivencia con la cirugía, más predecible entre pacientes con las mayores indicaciones (propensión), se obtiene en la NVE y PVE. La cirugía puede aliviar la estenosis funcional causada por vegetaciones grandes o restaurar la competencia de las válvulas insuficientes mediante reparación o remplazo. con PVE por S. aureus, el tratamiento quirúrgico reduce 20 veces la mortalidad. El tratamiento quirúrgico debe considerarse en pacientes con infección valvular aórtica o mitral por S. aureus que tienen vegetaciones demostrables por TTE y que permanecen en estado séptico durante la primera semana de tratamiento. La endocarditis aislada de la válvula tricuspídea, incluso con fiebre persistente, rara vez requiere cirugía. CAPÍTULO 155 pacientes con tratamiento médico y quirúrgico equiparados según la necesidad de cirugía (indicaciones valoradas en los estudios como propensión), con ajustes para los factores predictivos de mortalidad (morbilidad concomitante) y el momento de la intervención quirúrgica. Aunque los resultados de los estudios varían, la cirugía para las indicaciones actuales parece aportar un beneficio significativo a la supervivencia (27 a 55%) que sólo se vuelve aparente con el seguimiento ≥6 meses. Durante las primeras semanas después de la cirugía, el riesgo de mortalidad puede parecer elevado (enfermedad + cirugía – mortalidad relacionada). 826 con endocarditis por estreptococos y en 50% de aquellos con endocarditis por S. aureus. La tasa de endocarditis recidivante en una válvula prostética nueva implantada después de la cirugía para NVE activa y PVE es de 2% y 6 a 15%, respectivamente. Estas frecuencias no justifican el riesgo de un resultado secundario debido al retraso de la cirugía, sobre todo en pacientes con insuficiencia cardiaca grave, disfunción valvular e infecciones estafilocócicas no controladas. El retraso se justifica cuando la infección está controlada y la CHF ha sido resuelta con tratamiento médico. Las complicaciones neurológicas de la endocarditis pueden exacerbarse como consecuencia de la cirugía cardiaca. El riesgo de deterioro neurológico se relaciona con el tipo de complicación neurológica y el intervalo entre la complicación y la cirugía. Siempre que sea posible, los procedimientos cardiacos deben posponerse dos a tres semanas después de un infarto embólico no hemorrágico y cuatro semanas después de una hemorragia cerebral. Un aneurisma micótico roto debe tratarse antes de la cirugía cardiaca. Tratamiento antibiótico después de cirugía cardiaca Se han detectado organismos en la tinción de Gram o se ha encontrado su DNA mediante PCR en 45% de las válvulas extirpadas de pacientes que habían completado con éxito el tratamiento recomendado para la endocarditis. En sólo 7% de estos pacientes, los organismos (casi todos inusuales y resistentes a antibióticos) se cultivaron de la válvula. La detección de organismos o su DNA no siempre indica una falla antibiótica; en realidad, la recidiva de la endocarditis después de la cirugía es infrecuente. Por tanto, cuando los cultivos valvulares son negativos en NVE no complicada causada por patógenos susceptibles, la duración del tratamiento preoperatorio más el posoperatorio debe igualar a la duración total de la terapéutica recomendada, con administración del tratamiento cerca de dos semanas después de la cirugía. Para la endocarditis complicada por un absceso paravalvular, PVE tratada en forma parcial o casos con cultivo positivo de la válvula, debe administrarse un curso terapéutico completo después de la intervención quirúrgica. PARTE 8 Enfermedades infecciosas Complicaciones extracardiacas En 3 a 5% de los enfermos con endocarditis se desarrolla un absceso esplénico. El tratamiento efectivo incluye drenaje percutáneo guiado por imágenes o esplenectomía. Entre 2 y 15% de los pacientes con endocarditis tiene aneurismas micóticos; la mitad de estos casos afecta arterias cerebrales y se manifiesta con cefaleas, síntomas neurológicos focales o hemorragia. Los aneurismas cerebrales deben vigilarse mediante angiografía. Algunos se resuelven con antibióticos efectivos, pero los que persisten, crecen o tienen fugas deben corregirse con cirugía, de ser posible. Los aneurismas no cerebrales se manifiestan con dolor local, una tumoración, isquemia local o hemorragia; estas lesiones se tratan con cirugía. RESULTADO Los factores que influyen de manera negativa en el resultado incluyen edad avanzada, enfermedades concomitantes graves, diabetes, diagnóstico tardío, compromiso de válvulas prostéticas o la válvula aórtica, un patógeno invasivo (S. aureus) o resistente a antibióticos (P. aeruginosa, levadura), complicaciones intracardiacas y neurológicas mayores y un vínculo con alguna atención médica previa. La muerte y el mal resultado a menudo se relacionan no con la falla antibiótica, sino con las interacciones de la morbilidad concomitante y las complicaciones orgánicas derivadas de la endocarditis. En países desarrollados, las tasas de supervivencia general son de 80 a 85%; sin embargo, las tasas varían mucho entre los subgrupos de pacientes con endocarditis. La supervivencia para los pacientes con NVE por estreptococos viridans, organismos HACEK o enterococos (susceptibles al tratamiento sinérgico) es de 85 a 90%. Para la NVE por S. aureus en pacientes que no consumen drogas, la supervivencia es de 55 a 70%, mientras que el 85 a 90% de los consumidores de drogas intravenosas sobrevive a esta infección. La PVE que comienza en los dos meses siguientes al remplazo valvular conlleva tasas de mortalidad de 40 a 50%, pero es de sólo 10 a 20% en los casos de inicio tardío. PREVENCIÓN Para evitar la endocarditis (objetivo antiguo en la práctica clínica), los comités de expertos previos apoyaron la administración de antibióticos antes de muchos procedimientos que causan bacteriemia. Una revaloración de la evidencia de la profilaxia antibiótica para endocarditis realizada por la American Heart Association y la European Society of Cardiology culminó CUADRO 1557 Antibioticoterapia para profilaxia de endocarditis en adultos con lesiones cardiacas de alto riesgoa,b A. Tratamiento oral habitual Amoxicilina: 2 g VO 1 h antes del procedimiento B. Incapacidad para tomar medicamento oral Ampicilina: 2 g IV o IM en la hora previa al procedimiento C. Alergia a penicilina 1. Claritromicina o azitromicina: 500 mg VO 1 h antes del procedimiento 2. Cefalexina:c 2 g VO 1 h antes del procedimiento 3. Clindamicina: 600 mg VO 1 h antes del procedimiento D. Alergia a la penicilina, incapacidad para tomar medicamento oral 1. Cefazolinac o ceftriaxona:c 1 g IV o IM 30 min antes del procedimiento 2. Clindamicina: 600 mg IV o IM 1 h antes del procedimiento a Dosis para niños: para amoxicilina, ampicilina, cefalexina o cefadroxilo, usar 50 mg/kg VO; cefazolina 25 mg/kg IV; clindamicina, 20 mg/kg VO o 25 mg/kg IV; claritromicina, 15 mg/kg VO, y vancomicina, 20 mg/kg IV. b Para lesiones de alto riesgo, véase cuadro 155-8. No se recomienda profilaxia para otras lesiones. c No usar cefalosporinas en pacientes con hipersensibilidad inmediata (urticaria, angioedema, anafilaxia) a penicilina. Fuente: Cuadro generado con las guías publicadas por la American Heart Association y la European Society of Cardiology (W Wilson et al.: Circulation 116:1736, 2007; y G Habib et al.: Eur Heart J 30:2369, 2009). en las guías que recomiendan un empleo más limitado. Cuando mucho, el beneficio de la profilaxia antibiótica es mínimo. La mayoría de los casos de endocarditis no son posteriores a un procedimiento. Aunque muchos consideran que los tratamientos dentales predisponen a la endocarditis, esta infección no es más frecuente en pacientes que se someten a procedimientos dentales que en grupos testigo equiparados no tratados. Además, la frecuencia y magnitud de la bacteriemia relacionada con los procedimientos dentales y las actividades cotidianas (p. ej., cepillado y uso de hilo dental) son similares; como los procedimientos dentales son poco frecuentes, la exposición de las estructuras cardiacas a la bacteriemia por organismos de la cavidad bucal es mucho mayor a causa de las actividades diarias rutinarias que por la atención dental. La relación de procedimientos gastrointestinales y genitourinarios con endocarditis subsiguiente es aún menor que con los procedimientos dentales. Además, las estimaciones de la rentabilidad y la relación costo-beneficio sugieren que la profilaxia antibiótica es un uso deficiente de recursos. No obstante, estudios en modelos animales sugieren que la profilaxia antibiótica puede ser efectiva. Por tanto, es posible que eviten algunos casos raros de endocarditis. Al sopesar los beneficios potenciales, los eventos secundarios posibles y los costos derivados de la profilaxia antibiótica, la American Heart Association y la European Society of Cardiology ahora recomiendan los antibióticos profilácticos (cuadro 155-7) sólo para los pacientes con riesgo más alto de morbilidad grave o muerte por endocarditis (cuadro 155-8). Es indispensable mantener la higiene dental adecuada. La profilaxia se recomienda sólo cuando hay manipulación del tejido gingival o de la región periapical de los dientes, o en caso de perforación de la mucosa bucal (incluida cirugía en la vía respiratoria). La profilaxia no se recomienda para pacientes que se someten a procedimientos gastrointestinales o genitourinarios. Los pacientes de alto riesgo deben tratarse antes o du- CUADRO 1558 Lesiones cardiacas de alto riesgo para las que se recomienda profilaxia para endocarditis antes de procedimientos dentales Válvulas cardiacas prostéticas Endocarditis previa Cardiopatía congénita cianógena no reparada, incluidas derivaciones o conductos paliativos Defectos cardiacos congénitos reparados del todo durante los 6 meses siguientes a la reparación Cardiopatía congénita con reparación incompleta y defectos residuales adyacentes al material prostético Valvulopatía que se desarrolla después de trasplante cardiacoa a No es una población blanco para profilaxia según las recomendaciones de la European Society of Cardiology. Fuente: Cuadro generado con las guías publicadas por la American Heart Association y la European Society of Cardiology (W Wilson et al.: Circulation 116:1736, 2007; y G Habib et al.: Eur Heart J 30:2369, 2009). rante los procedimientos de vías genitourinarias infectadas o piel y tejido blando infectados. En pacientes con insuficiencia valvular aórtica o mitral, o con una válvula prostética, el tratamiento de la fiebre Q aguda con doxiciclina más hidroxicloroquina (para conocer las dosis, véase cuadro 155-4) durante 12 meses es muy efectivo para evitar la endocarditis por C. burnetii. El National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido recomendó la suspensión de toda profilaxia antibiótica para la endocarditis. Estudios de vigilancia limitados no detectaron aumento en la endocarditis por estreptococos viridans después de la promulgación de las guías más restringidas o que recomiendan no usar profilaxia alguna. 156 Infecciones de la piel, músculo y tejidos blandos Dennis L. Stevens Las infecciones de piel y tejidos blandos han sido enfermedades comunes en los seres humanos durante siglos. Sin embargo, entre 2000 y 2004, los ingresos hospitalarios por infecciones de piel y tejidos blandos crecieron 27%, un aumento notable que fue atribuido principalmente a la aparición del clon USA300 de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin resistant S. aureus). Este capítulo provee un enfoque anatómico para entender las clases de infecciones de tejidos blandos y los diversos microbios causantes de ellas. La protección contra la infección de la epidermis depende de la barrera mecánica proporcionada por el estrato córneo, ya que la epidermis carece de vasos sanguíneos (fig. 156-1). La interrupción de esta capa por quemaduras o mordeduras, abrasiones, cuerpos extraños, trastornos dermatológicos primarios (p. ej., herpes simple, varicela, ectima gangrenoso), cirugía, úlceras por presión o vasculares permite la penetración de bacterias hacia estructuras más profundas. De forma similar, el folículo piloso puede servir como portal de entrada para integrantes de la flora normal (p. ej., Staphylococcus) o para bacterias extrínsecas (p. ej., Pseudomonas en la foliculitis del jacuzzi). La infección intracelular del epitelio pavimentoso con formación de vesículas puede producirse por inoculación cutánea, como en la infección por virus de herpes simple (HSV, herpes simplex virus) tipo 1; a través del plexo capilar dérmico, como en la varicela e infecciones causadas por otros virus vinculadas con viremia o a partir de las raíces nerviosas cutáneas, como en el herpes zóster. Las bacterias que infectan la epidermis, como Streptococcus pyogenes, pueden moverse hacia estructuras más profundas a través de los vasos linfáticos, un mecanismo que se presta para la rápida diseminación superficial de la erisipela. Más adelante, la congestión o la obstrucción de vasos linfáticos causa edema flácido de la epidermis, otra característica del mismo trastorno. El rico plexo de capilares debajo de las papilas dérmicas aporta nutrición al estrato germinativo y las respuestas fisiológicas de este plexo generan importantes signos y síntomas clínicos. Por ejemplo, la vasculitis infecciosa del plexo origina petequias, nódulos de Osler, lesiones de Janeway y púrpura palpable, cuya presencia es una clave importante de endocarditis (cap. 155). Además, la infección metastásica en este plexo puede producir manifestaciones cutáneas de micosis diseminada (cap. 240), infección gonocócica (cap. 181), salmonelosis (cap. 190), infección por Pseudomonas (p. ej., ectima gangrenoso; cap. 189); meningococemia (cap. 180) e infección estafilocócica (cap. 172). El plexo también brinda a las bacterias acceso a la circulación, lo cual facilita la diseminación local o bacteriemia. Las vénulas poscapilares de este plexo son un sitio importante de secuestro de leucocitos polimorfonucleares, diapédesis y quimiotaxia hacia el sitio de la infección cutánea. La amplificación de estos mecanismos fisiológicos por concentraciones excesivas de citocinas o de toxinas bacterianas causa leucostasis, oclusión venosa y edema con fóvea. El edema con ampollas púrpuras, equimosis y anestesia cutánea sugiere pérdida de la integridad vascular y requiere exploración de las estructuras más profundas en busca de evidencia de fascitis necrosante o mionecrosis. El diagnóstico inicial requiere un alto grado de sospecha en casos de fiebre inexplicable y de dolor e hipersensibilidad en el tejido blando, aun si no hay inflamación cutánea aguda. En el cuadro 156-1, se indican los capítulos en los cuales se describen con mayor detalle las infecciones descritas a continuación. Muchas de estas infecciones se ilustran en los capítulos citados o en el capítulo 25e (Atlas de exantemas relacionados con fiebre). INFECCIONES RELACIONADAS CON VESÍCULAS (Cuadro 156-1) La formación de vesículas debido a infección es causada por proliferación viral dentro de la epidermis. En varicela y viruela, la viremia a menudo precede al inicio del exantema centrípeto difuso que progresa de máculas a vesículas, luego a pústulas y finalmente costras en el periodo de una a dos semanas. Las vesículas de varicela tienen una apariencia de “rocío” y se desarrollan en grupos de forma aleatoria sobre el tronco, las extremidades y la cara en tres a cuatro días. El herpes zóster se presenta en un solo dermatoma; el desarrollo de vesículas es precedida por dolor durante varios días. El zóster puede ocurrir en personas de cualquier edad, pero es más común entre pacientes inmunodeprimidos y de edad avanzada, mientras que la mayoría de los casos de varicela ocurre en niños pequeños. Las vesículas por HSV se encuentran en o alrededor de los labios (HSV-1) o genitales (HSV-2), pero pueden aparecer en la cabeza y el cuello de luchadores jóvenes (herpes del gladiador) o en los dedos del per- Infecciones de la piel, músculo y tejidos blandos RELACIONES ANATÓMICAS: CLAVES PARA EL DIAGNÓSTICO DE INFECCIONES DE TEJIDOS BLANDOS FIGURA 1561. Componentes estructurales de la piel y los tejidos blandos, así como infecciones superficiales e infecciones de estructuras más profundas. La rica red capilar debajo de las papilas desempeña una función fundamental en la localización de la infección y el desarrollo de la reacción inflamatoria aguda. CAPÍTULO 156 Las infecciones de piel y tejidos blandos ocurren en todos los grupos étnicos y en todas las ubicaciones geográficas, aunque algunas de éstas tienen nichos geográficos específicos. En la actualidad, la frecuencia y gravedad de algunas infecciones de piel y tejidos blandos se ha incrementado por varias razones. En primer lugar, los microorganismos se diseminan con rapidez a través de todo el mundo mediante los viajes por vía aérea, por la adquisición de genes de factores de virulencia y por la resistencia a los antibióticos. En segundo lugar, los desastres naturales, como los terremotos, tsunamis, tornados y huracanes parecen haberse incrementado en frecuencia y las lesiones sufridas durante estos eventos son una causa común de lesiones graves de piel y tejidos blandos que predisponen a las infecciones. En tercer lugar, los traumatismos y lesiones por actividades terroristas y de combate pueden lesionar notablemente o destruir los tejidos y proporcionar a los patógenos endógenos y exógenos fácil acceso a tejidos profundos. Por desgracia, como las maravillas de la medicina moderna podrían no estar disponibles durante los desastres naturales o desastres producidos por el ser humano, el tratamiento primario podría retrasarse, lo que incrementa la probabilidad de infecciones graves y muerte. 827 828 CUADRO 1561 Infecciones de la piel y tejidos blandos Lesión y síndrome clínico PARTE 8 Enfermedades infecciosas Vesículas Viruela Varicela “Culebrilla” (herpes zóster) Herpes labial, panadizo herpético, herpes del gladiador Exantema viral de manos, pies y boca Ectima contagioso Molusco contagioso Rickettsiosis exantemática Dactilitis ampollosa distal Ampollas Dermatitis exfoliativa estafilocócica Fascitis necrosante Gangrena gaseosa Vibrio halofílico Lesiones con costra Impétigo y ectima ampolloso Impétigo contagioso Tiña del pie Esporotricosis Histoplasmosis Coccidioidomicosis Blastomicosis Leishmaniosis cutánea Tuberculosis cutánea Nocardiosis Foliculitis Furunculosis Foliculitis del jacuzzi Cercariosis cutánea Acné vulgar Lesiones papulares y nodulares Granuloma de la pecera o piscina Exantema migratorio (larva migratoria cutánea) Dracunculosis Dermatitis por cercarias Verruga vulgar Condiloma acuminado (verrugas anogenitales) Nódulo por oncocercaria Miosis cutánea Verruga peruana Linforreticulosis benigna Lepra lepromatosa Sífilis secundaria (lesiones papuloescamosas y nodulares, condiloma lata) Sífilis terciaria (lesiones nodulares gomatosas) Úlceras con y sin escaras Carbunco Tularemia ulceroglandular Peste bubónica Úlcera buruli Lepra Tuberculosis cutánea Chancroide Sífilis primaria Erisipela Celulitis Fascitis necrosante Gangrena estreptocócica Gangrena de Fournier Fascitis estafilocócica necrosante Miositis y mionecrosis Piomiositis Miositis estreptocócica necrosante Gangrena gaseosa Miositis no debida a clostridios (crepitante) Mionecrosis sinérgica anaerobia sin clostridios Agente infeccioso Capítulo(s) Virus de viruela Virus de varicela-zóster Virus de varicela-zóster Virus del herpes simple Coxsackievirus A16 Parapoxvirus Poxvirus del molusco contagioso Rickettsia akari Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes 261e 217 217 216 228 220e 220e 211 172, 173 S. aureus S. pyogenes, Clostridium, aerobios y anaerobios mixtos Clostridium Vibrio vulnificus 172 173, 179, 201 179 193 S. aureus S. pyogenes Hongos dermatofitos superficiales Sporothrix schenkii Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Blastomyces dermatitidis Leishmania Mycobacterium tuberculosis Nocardia asteroides 172 173 243 243 236 237 238 251 202 199 S. aureus Pseudomonas aeruginosa Schistosoma Propionibacterium acnes 172 189 259 71 Mycobacterium marinum Ancylostoma braziliense Dracunculus medinensis Schistosoma mansoni Virus del papiloma humano 1, 2, 4 Virus del papiloma humano 6, 11, 16, 18 Onchocerca volvulus Dermatobia hominis Bartonella bacilliformis Bartonella henselae Mycobacterium leprae Treponema pallidum 204 256 258 259 222 222 258 475 197 197 203 206 T. pallidum 206 Bacillus anthracis Francisella tularensis Yersinia pestis Mycobacterium ulcerans M. leprae M. tuberculosis Haemophilus ducreyi T. pallidum S. pyogenes Staphylococcus spp., Streptococcus spp., varias otras bacterias 261e 195, 261e 196, 261e 204 203 202 182 206 173 Varios S. pyogenes Bacterias mixtas aerobias y anaerobias S. aureus resistente a meticilina 173 201 172 S. aureus S. pyogenes Clostridium spp. Bacterias mixtas aerobias y anaerobias Bacterias mixtas aerobias y anaerobias 172 173 179 201 201 sonal asistencial (panadizo herpético). Es habitual que a la infección primaria le sigan herpes labial (HSV-1) y herpes genital recurrentes. El coxsackievirus A16 de manera característica causa vesículas en manos, pies y boca de los niños. El ectima contagioso se origina por un virus de DNA relacionado con el virus de la viruela e infecta los dedos de individuos que trabajan cerca de cabras y ovejas. El virus del molusco contagioso induce vesículas flácidas en la piel de individuos sanos e inmunodeprimidos. Aunque la viruela se erradicó en el año 1977, eventos terroristas ocurridos después del milenio han renovado el interés en esta devastadora infección (cap. 261e). La viremia que comienza después de un periodo de incubación de 12 días es seguida por un exantema maculopapular, con rápida evolución a vesículas, pústulas y luego costras. Pueden ocurrir casos secundarios en contactos cercanos. La rickettsiosis exantemática comienza después de la inoculación de Rickettsia akari en la piel a través de la mordedura de un ácaro. Una pápula con una vesícula central evoluciona hacia una escara negra con costra indolora de 1 a 2.5 cm con un halo eritematoso y adenopatía proximal. Aunque fue más común en el noreste de Estados Unidos y Ucrania en 1940 a 1950, la rickettsiosis exantemática se ha descrito recientemente en Ohio, Arizona y Utah. La dactilitis ampollosa es una infección localizada en la pulpa de los dedos de las manos, dolorosa, vesicular, producida por S. aureus o estreptococos del grupo A. INFECCIONES RELACIONADAS CON AMPOLLAS FOLICULITIS (Cuadro 156-1) Los folículos pilosos sirven como sitios de entrada para diversas bacterias, a pesar de que S. aureus es la causa más común de foliculitis localizada. Las glándulas sebáceas drenan hacia los folículos y los conductos pilosos y, si estas entradas están bloqueadas, forman quistes sebáceos que pueden semejarse a abscesos estafilocócicos o se pueden infectar de forma secundaria. La infección de las glándulas sudoríparas (hidradenitis supurativa) también puede imitar una infección de folículos LESIONES PAPULARES Y NODULARES (Cuadro 156-1) Las lesiones elevadas de la piel ocurren de diferentes formas. Las infecciones cutáneas por Mycobacterium marinum pueden presentarse como celulitis o como nódulos eritematosos elevados. Se han descrito lesiones similares causadas por Mycobacterium abscessus y M. chelonei en pacientes sometidos a cirugía estética láser y a tatuajes, respectivamente. Las pápulas eritematosas son manifestaciones iniciales de la linforreticulosis benigna (con lesiones que aparecen en el sitio de inoculación primaria de Bartonella henselae) y angiomatosis bacilar (causada también por B. henselae). Los exantemas serpiginosos elevados o los lineales son característicos de la larva migratoria cutánea, causada por la larvas excavadoras del anquilostoma de perro o gato (Ancylostoma braziliense) y que los seres humanos adquieren por medio del contacto con tierra contaminada con heces de perro o gato. En la dracunculosis, hay lesiones elevadas y excavadas similares, producidas por la migración de la hembra adulta del nematodo Dracunculus medinensis. Los nódulos causados por Onchocerca volvulus miden 1 a 10 cm de diámetro y se presentan casi siempre en personas picadas por moscas del género Simulium en África. Los nódulos contienen al gusano adulto encapsulado en tejido fibroso. La migración de las microfilarias hacia los ojos puede producir ceguera. La verruga peruana se origina por la Bartonella bacilliformis, que se transmite a los seres humanos a través del mosquito Phlebotomus. Esta enfermedad puede presentarse como lesiones únicas gigantes (varios centímetros de diámetro) o lesiones pequeñas múltiples (varios milímetros de diámetro). En la cisticercosis causada por la larva de Taenia solium también pueden presentarse numerosos nódulos subcutáneos. En la esquistosomosis, se desarrollan múltiples pápulas eritematosas y cada una representa un sitio de invasión de las cercarias. Los nódulos cutáneos, así como el engrosamiento del tejido subcutáneo, son rasgos prominentes de la lepra lepromatosa. Grandes nódulos o gomas son característicos de la sífilis terciaria, mientras que las lesiones papuloescamosas planas lo son de la sífilis secundaria. El virus de papiloma humano puede causar verrugas únicas (verruca vulgaris) o múltiples en el área anogenital (condiloma acuminado). Éstas originan grandes problemas en pacientes con VIH. ÚLCERAS CON O SIN ESCARAS (Cuadro 156-1) El carbunco cutáneo comienza como una pápula pruriginosa, que en el transcurso de días se transforma en una úlcera rodeada de vesículas y edema; luego se torna una úlcera en crecimiento con una escara negra. El carbunco cutáneo puede causar úlceras crónicas que no sanan, cubiertas por una membrana gris, aunque las lesiones también pueden simular psoriasis, eccema o impétigo. La tularemia ulceroglandular quizá muestre relación con lesiones cutáneas ulceradas con adenopatía regional dolorosa. Aunque los bubones son la principal manifestación cutánea de la peste, las úlceras con escaras, pápulas o pústulas también están presentes en 25% de los casos. Mycobacterium ulcerans causa de manera característica lesiones cutáneas crónicas en las extremidades de individuos que viven en los trópicos. Mycobacterium leprae puede acompañarse de úlceras cutáneas en pacientes con lepra lepromatosa relacionada con el fenómeno de Lucio, en el que ocurre la destrucción del tejido con altas concentraciones de M. leprae por el sistema inmunitario, de modo habitual varios meses después de iniciar un tratamiento eficaz. Mycobacterium tuberculosis también puede causar ulceración, pápulas o lesiones maculares eritematosas de la piel tanto en individuos inmunocompetentes como en los inmunodeprimidos. Las úlceras de decúbito se producen por isquemia hística consecutiva a la insuficiencia vascular originada por la presión y pueden infectarse de Infecciones de la piel, músculo y tejidos blandos INFECCIONES RELACIONADAS CON LESIONES CON COSTRA (Cuadro 156-1) El impétigo contagioso se origina por S. pyogenes y el impétigo estafilocócico por S. aureus. Ambas lesiones cutáneas tal vez tengan un estadio inicial con ampollas, pero luego aparecen costras gruesas con un color pardo dorado. Se han informado epidemias de impétigo originadas por MRSA. Las lesiones estreptocócicas son más habituales entre niños de dos a cinco años de edad y pueden surgir epidemias en sitios con higiene deficiente, sobre todo en niños de estado socioeconómico bajo en climas tropicales. Es importante reconocer al impétigo contagioso por su relación con la glomerulonefritis posestreptocócica. La fiebre reumática no es una complicación de la infección cutánea causada por S. pyogenes. La infección superficial por dermatofitos (tiña) puede suceder sobre cualquier área cutánea y los raspados de la lesión con tinción de hidróxido potásico (KOH, potassium hydroxide) son diagnósticos. Las infecciones primarias por hongos dimórficos, como Blastomyces dermatitidis y Sporothrix schenkii inicialmente se pueden presentar como lesiones con costra que se asemejan a la tiña. La infección diseminada por Coccidioides immitis también puede afectar la piel; la biopsia y el cultivo deben llevarse a cabo a partir de las costras en pacientes de áreas endémicas. En pacientes con VIH seropositivos, se han descrito lesiones nodulares con costra causadas por Mycobacterium chelonei. El tratamiento con claritromicina parece prometedor. 829 CAPÍTULO 156 (Cuadro 156-1) La dermatitis exfoliativa estafilocócica (SSSS, staphylococcal scalded-skin syndrome) en neonatos se origina por una toxina (exfoliatina) del S. aureus, grupo fago II. La SSSS debe distinguirse de la necrólisis epidérmica tóxica (TEN, toxic epidermal necrolysis), que ocurre principalmente en adultos, es inducida por fármacos y se vincula con una tasa de mortalidad más elevada. Para hacer esta distinción es útil la biopsia en sacabocados con obtención de secciones de criostato, ya que el plano de rotura es el estrato córneo en el SSSS y el estrato germinativo en la TEN (fig. 156-1). La γ-globulina intravenosa es un tratamiento prometedor para la TEN. La fascitis necrosante y la gangrena gaseosa también inducen formación de ampollas (véase más adelante “Fascitis necrosante”). La infección con vibrio halofílico puede ser tan agresiva y fulminante como la fascitis necrosante; una clave útil para su diagnóstico es el antecedente de exposición a aguas del golfo de México o de la costa del Atlántico o (en un paciente con cirrosis) el consumo de mariscos crudos. El agente causal (Vibrio vulnificus) es muy susceptible a la tetraciclina. pilosos, sobre todo en las axilas. La foliculitis crónica no es frecuente excepto en el acné vulgar, en el que componentes de la flora normal (p. ej., Propionibacterium acnes) pueden tener participación. La foliculitis difusa ocurre en dos casos. La foliculitis del jacuzzi se produce por Pseudomonas aeruginosa en aguas que no tienen suficiente cloro y que se conservan a temperaturas de 37 a 40°C. La infección usualmente remite de forma espontánea, aunque se han comunicado bacteriemia y choque. La cercariosis cutánea ocurre cuando la piel se expone a agua infestada con esquistosomas aviarios de agua dulce. La temperatura del agua templada y el pH alcalino son adecuados para moluscos que sirven como hospedadores intermediarios entre aves y seres humanos. Las cercarias esquistosómicas que nadan libremente penetran fácilmente los folículos pilosos o los poros, pero mueren rápidamente y desencadenan una fuerte reacción alérgica, lo cual origina intenso prurito y eritema. 830 manera secundaria con componentes de la piel y flora gastrointestinal, incluidos los anaerobios. Las lesiones ulcerativas de la parte anterior de las regiones tibiales pueden deberse a piodermia gangrenosa, la cual debe distinguirse de lesiones similares de causa infecciosa mediante valoración histológica de los sitios de biopsia. Las lesiones ulceradas en los genitales quizá sean dolorosas (chancroides) o indoloras (sífilis primaria). ERISIPELA (Cuadro 156-1) Se debe a S. pyogenes y se caracteriza por un inicio súbito de inflamación color rojo encendido en el rostro o las extremidades. Las características distintivas de la erisipela son márgenes indurados bien definidos, en particular a lo largo del pliegue nasolabial; rápida progresión y dolor intenso. Pueden surgir bulas flácidas durante el segundo o tercer día de enfermedad, pero la extensión a tejidos blandos más profundos es poco común. El tratamiento con penicilina es efectivo; la inflamación puede progresar a pesar de las medidas terapéuticas adecuadas, aunque disminuyan la fiebre, el dolor y el color rojo intenso. La descamación de la piel afectada ocurre entre los días cinco a 10 de la enfermedad. Los lactantes y ancianos casi siempre son los afectados y la gravedad de la toxicidad sistémica varía. CELULITIS PARTE 8 Enfermedades infecciosas (Cuadro 156-1) La celulitis es una afección inflamatoria aguda de la piel, caracterizada por dolor, eritema, inflamación y calor circunscritos. Puede ser causada por la flora autóctona que coloniza la piel y los anexos (p. ej., S. aureus y S. pyogenes) o por una amplia variedad de bacterias exógenas. Como las bacterias exógenas involucradas en la celulitis ocupan nichos únicos en la naturaleza, una anamnesis cuidadosa (incluidos datos epidemiológicos) aporta pistas importantes sobre la causa. Cuando hay un drenaje, una herida abierta o un portal de entrada obvio, la tinción de Gram y el cultivo brindan un diagnóstico definitivo. En ausencia de estos datos, el origen bacteriano de la celulitis es difícil de establecer y, en algunos casos, la celulitis estafilocócica o estreptocócica puede tener características similares. Aun con la aspiración por aguja del extremo de avance o la biopsia en sacabocados del tejido con celulitis, los cultivos son positivos sólo en 20% de los casos. Esta observación sugiere que un número relativamente bajo de bacterias puede causar celulitis y que el área de expansión del eritema dentro de la piel tal vez sea un efecto directo de las toxinas extracelulares o de los mediadores solubles de la inflamación producidos por el hospedador. Las bacterias pueden tener acceso a la epidermis a través de grietas en la piel, abrasiones, cortes, quemaduras, picaduras de insectos, incisiones quirúrgicas y catéteres intravenosos (IV). La celulitis por S. aureus se dispersa desde una infección central circunscrita, como un absceso, foliculitis o un cuerpo extraño infectado (p. ej., astilla, prótesis o catéter IV). El MRSA está sustituyendo con rapidez a MSSA como causa de celulitis en pacientes hospitalizados y extrahospitalarios. La celulitis por MSSA o MRSA suele asociarse con infección focal, como furúnculos, carbunco, heridas quirúrgicas o abscesos; la U.S. FDA se refiere a este tipo de infecciones de manera preferencial como celulitis purulenta. Por el contrario, la celulitis por S. pyogenes se disemina con mayor rapidez en un proceso difuso que a menudo se asocia con linfangitis y fiebre y debe denominarse celulitis no purulenta. La celulitis estreptocócica recurrente de las extremidades inferiores puede causarse por microorganismos del grupo A, C o G acompañada de estasis venosa crónica o con venectomía de la safena para derivación arterial coronaria quirúrgica. El estreptococo también causa celulitis recurrente en pacientes con linfedema crónico por elefantiasis, disección de ganglios linfáticos o enfermedad de Milroy. Las infecciones estafilocócicas cutáneas recurrentes son más comunes entre individuos que tienen eosinofilia y concentraciones séricas elevadas de IgE (síndrome de Job) y entre los portadores de estafilococos nasales. La celulitis por Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B) ocurre principalmente en ancianos y en aquellos con diabetes mellitus o enfermedad vascular periférica. De manera clásica, Haemophilus influenzae genera celulitis periorbitaria en niños, de manera concomitante con sinusitis, otitis media o epiglotitis. No es claro si esta modalidad de celulitis (como la meningitis) se hará menos común como resultado de la gran eficacia de la vacuna de H. influenzae tipo b. Muchas otras bacterias también causan celulitis. Por suerte estos microorganismos se hallan en lugares tan característicos que una buena anamnesis provee claves útiles para el diagnóstico. La celulitis asociada con mordeduras de gato y, en menor grado, mordeduras de perro, casi siempre se produce por Pasteurella multocida, aunque en este último caso también deben considerarse Staphylococcus intermedius y Capnocytophaga canimorsus. Los sitios de celulitis y abscesos relacionados con mordeduras de perro y ser humano también contienen una variedad de microorganismos anaerobios, incluidos Fusobacterium, Bacteroides, estreptococos aerobios y anaerobios y Eikenella corrodens. Pasteurella es notablemente resistente a dicloxacilina y nafcilina, pero es sensible al resto de antibióticos lactámicos β, así como a quinolonas, tetraciclina y eritromicina. Ampicilina con clavulanato, ampicilina con sulbactam y cefoxitina son buenas elecciones terapéuticas en infecciones por mordedura de animales o seres humanos. Aeromonas hydrophila causa celulitis agresiva en los tejidos que rodean a laceraciones mantenidas en agua dulce (lagos, ríos y arroyos). Este microorganismo sigue siendo sensible a aminoglucósidos, fluoroquinolonas, cloranfenicol, trimetoprim-sulfametoxazol y a las cefalosporinas de tercera generación; sin embargo, es resistente a ampicilina. P. aeruginosa genera tres tipos de infección de tejidos blandos: ectima gangrenoso en pacientes neutropénicos, foliculitis del jacuzzi y celulitis después de una lesión penetrante. De forma más habitual, P. aeruginosa se introduce a los tejidos profundos cuando la persona pisa un clavo. El tratamiento incluye inspección quirúrgica y drenaje, sobre todo si la lesión también incluye hueso o cápsula articular. Las opciones de tratamiento empírico mientras se aguardan los datos de susceptibilidad antimicrobiana, incluyen un aminoglucósido, una cefalosporina de tercera generación (ceftazidima, cefoperazona o cefotaxima), una penicilina semisintética (ticarcilina, mezlocilina o piperacilina) o una fluoroquinolona (aunque los fármacos de esta clase no están indicados en niños <13 años de edad). La celulitis por bacilos gramnegativos, incluida la generada por P. aeruginosa, es más habitual en pacientes hospitalizados e inmunodeprimidas. Los cultivos y las pruebas de sensibilidad son muy importantes en esta situación debido a la resistencia a múltiples fármacos (cap. 189). El bacilo aerobio grampositivo Erysipelothrix rhusiopathiae se vincula con mayor frecuencia a pescado y cerdos domésticos y causa celulitis entre deshuesadores y trabajadores de pescadería. E. rhusiopathiae sigue siendo susceptible a la mayoría de antibióticos lactámicos β (incluida la penicilina), eritromicina, clindamicina, tetraciclina y cefalosporinas, pero es resistente a sulfonamidas, cloranfenicol y vancomicina. Su resistencia a vancomicina, que es inusual entre bacterias grampositivas, tiene importancia clínica potencial, ya que este fármaco se usa en ocasiones como tratamiento empírico para infecciones cutáneas. La comida para peces que contiene la pulga acuática Daphnia, a veces está contaminada con M. marinum, que puede producir celulitis o granulomas en superficies cutáneas expuestas al agua en acuarios o en lesiones originadas en piscinas. La rifampicina más etambutol es una combinación con eficacia terapéutica en algunos casos, aunque no se han realizado estudios completos. De manera adicional, algunas cepas de M. marinum son susceptibles a tetraciclina o trimetoprim-sulfametoxazol. FASCITIS NECROSANTE (Cuadro 156-1) Antes llamada gangrena estreptocócica, puede vincularse con estreptococos del grupo A o bacterias mixtas aerobias y anaerobias o quizás ocurra como parte de la gangrena gaseosa causada por Clostridium perfringens. Se ha informado como causa de fascitis necrosante a las cepas de MRSA que generan la toxina leucocidina de Panton-Valentine (PVL, Panton-Valentine leukocidin). El diagnóstico inicial quizá sea difícil cuando el único signo de presentación es dolor o una fiebre inexplicable. Luego se observa inflamación, seguida por edema duro y sensibilidad. Conforme progresa, se presenta induración roja oscura de la epidermis, junto con ampollas llenas de un líquido azul o morado. Posteriormente, la piel se hace friable y toma un color azuloso, marrón o negro. En este estadio, es extensa la trombosis de los vasos sanguíneos en las papilas dérmicas (fig. 156-1). La extensión de la infección hacia la fascia profunda causa que este tejido tome una apariencia marrón-grisácea. Ocurre una rápida diseminación a lo largo de los planos de la fascia, a través de los conductos venosos y linfáticos. Los pacientes en los estadios más tardíos están tóxicos y frecuentemente manifiestan choque e insuficiencia de múltiples órganos. La fascitis necrosante por bacterias mixtas aerobias-anaerobias comienza con una interrupción de la integridad de una barrera mucosa, como el tubo digestivo o el aparato genitourinario. El portal puede ser tumor, divertículo, hemorroide, fisura anal o rotura uretral. Otros factores predisponentes incluyen vasculopatía periférica, diabetes mellitus, cirugía o traumatismo penetrante del abdomen. La fuga al área perineal produce un síndrome llamado gangrena de Fournier, caracterizado por inflamación masiva del escroto y el pene con extensión al perineo o la pared abdominal y las extremidades inferiores. La fascitis necrosante por S. pyogenes ha aumentado en frecuencia y gravedad desde 1985. Hay dos presentaciones clínicas bien diferenciadas: sin y con portal de entrada definida. Las infecciones de la primera categoría a menudo comienzan profundo, en el sitio de un traumatismo menor no invasivo, como un hematoma o un esfuerzo muscular. Es probable que ocurra la siembra del sitio por bacteriemia transitoria, aunque la mayoría de los pacientes niega un antecedente de infección estreptocócica. Los afectados se presentan sólo con dolor fuerte y fiebre. Más tarde se desarrollan los signos clásicos de fascitis necrosante, como ampollas moradas (violáceas), desprendimiento cutáneo y toxicidad progresiva. En infecciones del segundo tipo, S. pyogenes puede llegar a la fascia profunda desde un sitio de infección cutánea o traumatismo penetrante. Estos pacientes tienen signos iniciales de infección superficial de la piel con progresión hacia fascitis necrosante. En ambos casos, la toxicidad es grave y puede haber disfunción renal previa al surgimiento del estado de choque. En 20 a 40% de los casos, ocurre miositis de manera simultánea y, como en la gangrena gaseosa (véase más adelante), las concentraciones séricas de creatina fosfocinasa pueden estar muy elevados. La fascitis necrosante por bacterias mixtas aerobias-anaerobias puede estar vinculada con gas en el tejido profundo, pero el gas casi nunca está presente cuando la causa es S. pyogenes o MRSA. Es esencial una rápida exploración quirúrgica hacia la fascia profunda y el músculo. El tejido necrótico debe extirparse quirúrgicamente y la tinción de Gram y el cultivo del tejido resecado son útiles para establecer si hay estreptococos del grupo A, bacterias mixtas aerobias-anaerobias, MRSA o Clostridium (véase más adelante “Tratamiento”). MIOSITIS Y MIONECROSIS 831 DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO INFECCIONES DE LA PIEL, MÚSCULOS Y TEJIDOS BLANDOS Una descripción completa de todas las entidades clínicas aquí descritas se encuentra fuera del alcance de este capítulo. Como guía de selección del tratamiento apropiado para el clínico, los fármacos antibióticos útiles en las infecciones cutáneas más fulminantes y comunes se listan en el cuadro 156-2. FIGURA 1562. CT que muestra edema e inflamación de la pared torácica izquierda en un paciente con fascitis necrosante y mionecrosis causada por estreptococo del grupo A. Infecciones de la piel, músculo y tejidos blandos En este capítulo se hace énfasis en el aspecto físico y ubicación de las lesiones en los tejidos blandos como indicios diagnósticos importantes. Otra consideración crucial para reducir el diagnóstico diferencial es la progresión temporal de las lesiones, así como los antecedentes de viajes de los pacientes, exposición o antecedente de mordedura, edad, estado de la enfermedad subyacente y estilos de vida. Sin embargo, incluso un médico astuto puede encontrar difícil diagnosticar todas las infecciones de tejidos blandos sólo con la anamnesis y la inspección. La radiografía, la tomografía (fig. 156-2) y la imagen por resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) de tejidos blandos pueden ser útiles para determinar la profundidad de la infección y deben realizarse cuando el paciente tiene lesiones rápidamente progresivas o evidencia de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. Estas pruebas son en particular valiosas para definir un absceso circunscrito o detectar gas en el tejido. Por desgracia, tal vez revelen sólo inflamación del tejido blando y, por tanto, no son específicas para infecciones fulminantes, como fascitis necrosante o mionecrosis por estreptococos del grupo A (fig. 156-2), en que no hay gas en las lesiones. La aspiración del borde de avance o la biopsia en sacabocados con secciones de criostato puede ser útil si los resultados de los estudios de imagen son positivos, pero surgen resultados negativos falsos en cerca de 80% de los casos. Hay cierta evidencia de que la aspiración sola puede ser mejor que la inyección y la aspiración de solución salina normal. Las secciones de criostato son útiles en especial para distinguir SSSS de TEN y son muy valiosas en casos de fascitis necrosante. La inspección quirúrgica abierta, con desbridamiento si se indica, es con certeza la mejor manera de conocer la extensión y la gravedad de la infección y obtener el material para tinción de Gram y cultivo. Es importante un tratamiento así de crítico y puede salvar la vida si se hace pronto en el curso de infecciones fulminantes donde hay evidencia de toxicidad sistémica. CAPÍTULO 156 (Cuadro 156-1) Puede ocurrir afección muscular por infección viral (p. ej., gripe [influenza, dengue, coxsackievirus B) o infestación parasitaria (p. ej., triquinosis, cisticercosis o toxoplasmosis). Aunque puede ocurrir mialgia en la mayoría de estas infecciones y parasitosis, el dolor muscular intenso es distintivo de la pleurodinia (coxsackievirus B), triquinosis e infección bacteriana. Es predecible que la rabdomiólisis aguda ocurra con miositis por clostridios y estreptococos, pero también puede estar vinculada con infecciones por virus de la gripe, virus ECHO, coxsackievirus, virus de Epstein-Barr y Legionella. La piomiositis usualmente se origina por S. aureus, es común en áreas tropicales y, en general, no tiene portal de entrada conocido. Se han descrito casos de piomiositis por un MRSA productor de toxina PVL en niños en Estados Unidos. La infección muscular comienza en el sitio exacto de traumatismo contuso o esfuerzo muscular. La infección permanece localizada y no se desarrolla estado de choque a menos que las bacterias produzcan toxina 1 del síndrome de choque tóxico o ciertas enterotoxinas y que el paciente carezca de los anticuerpos contra la toxina producida por los microorganismos infectantes. En contraste, S. pyogenes puede generar miositis primaria (conocida como miositis estreptocócica necrosante) de manera concomitante con toxicidad sistémica grave. La mionecrosis se presenta de manera simultánea que la fascitis necrosante en cerca de 50% de los casos. Ambos son parte del síndrome de choque tóxico estreptocócico. La gangrena gaseosa se presenta después de lesiones penetrantes graves que producen interrupción del flujo sanguíneo y la introducción de tierra en las heridas. Estos casos de gangrena traumática casi siempre por especies de clostridios C. perfringens, C. septicum y C. histolyticum. En raras ocasiones, quizás ocurra gangrena latente o recurrente años después de un traumatismo penetrante; esporas latentes que residen en el sitio de lesiones previas constituyen el origen más probable. La gangrena espontánea no traumática en pacientes con neutropenia, tumor del tubo digestivo, diverticulosis o radioterapia reciente en el abdomen se produce por varias especies de clostridios, de los cuales C. septicum es el más comúnmente involucrado. La tolerancia de este anaerobio al oxígeno tal vez explica el porqué puede iniciar infección espontánea en el tejido normal en cualquier parte del cuerpo. La gangrena gaseosa del útero, en especial la generada por C. sordellii, en el pasado ocurría como consecuencia del aborto ilegal o autoinducido y hoy en día también ocurre después de aborto espontáneo, parto vaginal y cesárea. C. sordellii ha sido implicado en abortos inducidos por fármacos. Las infecciones posparto con C. sordellii en mujeres jóvenes, previamente sanas, presentan un cuadro clínico único: poca o nada de fiebre, sin descarga purulenta, hipotensión resistente, edema periférico extenso y derrame, hemoconcentración y leucocitosis muy elevada. La infección es casi siempre letal, con un fallecimiento rápido. C. sordellii y C. novyi también se han asociado con inyección cutánea de alquitrán negro (heroína); las tasas de mortalidad son menores en los individuos afectados, tal vez porque las infecciones agresivas en el sitio de inyección son aparentes con facilidad y el diagnóstico se establece con rapidez. La mionecrosis sinérgica anaerobia sin clostridios también se conoce como miositis cutánea necrosante y como celulitis necrosante sinérgica, es una variante de la fascitis necrosante causada por bacterias aerobias y anaerobias mixtas con la exclusión de clostridios (véase antes “Fascitis necrosante”). 832 Furúnculos, carbuncos y abscesos por MRSA y MSSA son comunes y su tratamiento depende del tamaño de la lesión. Los furúnculos <2.5 cm de diámetro usualmente se tratan con calor húmedo. Los que son más grandes (4.5 cm de eritema e induración) requieren drenaje quirúrgico; la presencia de estas lesiones más grandes junto con fiebre, escalofríos o leucocitosis requiere tanto drenaje como tratamiento antibiótico. Un estudio en niños demostró que el drenaje quirúrgico de los abscesos (diámetro promedio 3.8 cm) era tan eficaz en tratamiento único como cuando se combinó el drenaje con trimetoprim-sulfametoxazol. Sin embargo, la tasa de recurrencia de nuevas lesiones fue menor en el grupo con drenaje y tratamiento antibiótico. La exploración quirúrgica inmediata y decidida es esencial en casos de sospecha de fascitis necrosante, miositis o gangrena para: 1) visua- lizar las estructuras profundas; 2) remover el tejido necrótico; 3) reducir la presión del compartimiento, y 4) obtener material adecuado para tinción de Gram y cultivos aerobios y anaerobios. El tratamiento antibiótico empírico adecuado para infecciones mixtas de aerobios-anaerobios puede consistir en ampicilina con sulbactam, cefoxitina o la siguiente combinación: 1) clindamicina (600 a 900 mg IV c/8 h) o metronidazol (500 mg c/6 h), más 2) ampicilina o ampicilina con sulbactam (1.5 a 3 g IV c/6 h), más 3) gentamicina (1 a 1.5 mg/kg c/8 h). La infección en la fascia o el músculo o ambos por estreptococos del grupo A y clostridios tiene una tasa de mortalidad de 20 a 50% con tratamiento de penicilina. En modelos experimentales de fascitis necrosante con miositis por clostridios y estreptococos, la clindamicina mostró una eficacia muy superior, pero no se han realizado estudios CUADRO 1562 Tratamiento de infecciones comunes de la piel Diagnóstico y estado Tratamiento primario Tratamiento alternativo Véanse también cap(s). Mordedura de animal (profilaxia o infección inicial)a Amoxicilina con clavulanato, 875/125 mg VO c/12 h Doxiciclina, 100 mg VO c/12 h 167e Mordedura de animala (infección establecida) Ampicilina con sulbactam, 1.5-3 g IV c/6 h Clindamicina, 600-900 mg IV c/8 h, 167e más Ciprofloxacina, 400 mg IV c/12 h, o Cefoxitina, 2 g IV c/6 h Angiomatosis bacilar Eritromicina, 500 mg VO c/6 h Doxiciclina, 100 mg VO c/12 h 197 Herpes simple (genital primario) Aciclovir, 400 mg VO c/8 h por 10 días Famciclovir, 250 mg VO c/8 h por 5-10 días 216 o PARTE 8 Valaciclovir, 1 000 mg VO c/12 h por 10 días Herpes zóster (hospedador sin trastornos inmu- Aciclovir, 800 mg VO 5 veces al día por 7-10 días nitarios >50 años de edad) Celulitis (estafilocócica o estreptocócicab,c) Nafcilina u oxacilina, 2 g IV c/4-6 h Famciclovir, 500 mg VO c/8 h por 7-10 217 días, o Valaciclovir, 1 000 mg VO c/8 h por 7 días Cefazolina, 1-2 g c/8 h 172, 173 Enfermedades infecciosas o Ampicilina con sulbactam, 1.5-3 g IV c/6 h o Eritromicina, 0.5-1 g IV c/6 h, o Clindamicina, 600-900 mg IV c/8 h Infección cutánea por MRSAd Vancomicina, 1 g IV c/12 h Linezolida, 600 mg IV c/12 h 172 Clindamicina, 600-900 mg IV c/6-8 h, Clindamicina, 600-900 mg IV c/6-8 h, 173 más más Penicilina G, 4 millones de unidades IV c/4 h Cefalosporina (primera o segunda generación) Fascitis necrosante (aerobios y anaerobios mixtos) Ampicilina, 2 g IV c/4 h, más Clindamicina, 600-900 mg IV c/6-8 h, más Ciprofloxacina, 400 mg IV c/6-8 h Vancomicina, 1 g IV c/6 h, más Metronidazol, 500 mg IV c/6 h, más Ciprofloxacina, 400 mg IV c/6-8 h 201 Gangrena gaseosa Clindamicina, 600-900 mg IV c/6-8 h, Clindamicina, 600-900 mg IV c/6-8 h, 179 más más Penicilina G, 4 millones de unidades IV c/4-6 h Cefoxitina, 2 g IV c/6 h Fascitis necrosante (estreptococo del grupo Ab) a Pasteurella multocida, comúnmente relacionada con mordeduras de perro y gato, es resistente a cefalexina, dicloxacilina, clindamicina y eritromicina. Eikenella corrodens, una bacteria con frecuencia vinculada con mordeduras por seres humanos, es resistente a clindamicina, penicilinas resistentes a penicilinasa y metronidazol, pero es sensible a trimetoprim-sulfametoxazol y fluoroquinolonas. b La frecuencia de resistencia a eritromicina en estreptococo del grupo A es hoy en día de aproximadamente 5% en Estados Unidos, pero ha llegado a 70 a 100% en algunos otros países. La mayoría de los estreptococos del grupo A resistentes a eritromicina, pero no todos, son susceptibles a clindamicina. Aproximadamente 90 de las cepas de Staphylococcus aureus es sensible a clindamicina, pero tanto la resistencia intrínseca como la inducida está aumentando. c Las infecciones hospitalarias graves o las extrahospitalarias producidas por S. aureus, que no responden a los antibióticos lactámicos β recomendados en este cuadro, quizá se originan por cepas resistentes a meticilina y requieren un cambio a vancomicina, daptomicina o linezolida. d Algunas cepas de S. aureus resistente a meticilina (MRSA) siguen siendo sensibles a tetraciclina y trimetoprim-sulfametoxazol. La daptomicina (4 mg/kg IV c/24 h o la tigeciclina (dosis de carga de 100 mg seguida por 50 mg IV c/12 h) son tratamientos alternativos para MRSA. clínicos comparativos. Un estudio retrospectivo en niños con infección invasora por estreptococo del grupo A mostró mayores tasas de supervivencia con el tratamiento de clindamicina que con los antibióticos lactámicos β. El tratamiento con oxígeno hiperbárico también puede ser útil en la gangrena gaseosa por clostridios. El tratamiento antibiótico debe conservarse hasta que todos los signos de toxicidad sistémica se hayan resuelto, el tejido desvitalizado haya sido removido y se genere tejido de granulación (caps. 173, 179 y 201). En resumen, las infecciones de la piel y los tejidos blandos tienen diversa presentación y gravedad, y ofrecen un gran reto para el médico. Este capítulo provee un enfoque para el diagnóstico y el entendimiento de los mecanismos fisiopatológicos involucrados en estas infecciones. En los capítulos sobre infecciones específicas, hay información más detallada. 157 ESTUDIO DEL PACIENTE Artritis infecciosa La aspiración del líquido sinovial, un elemento esencial para el estudio de las articulaciones potencialmente infectadas, se puede realizar sin problema en gran parte de los casos con la introducción de una aguja de grueso calibre en el punto donde se percibe la máxima fluctuación o dolor con el contacto y la presión, o siguiendo la vía de más fácil acceso. Se puede recurrir a la ecografía o a la fluoroscopia para dirigir la aspiración en los derrames de acceso difícil, como los de la cadera y, en ocasiones, los del hombro y de otras articulaciones. El líquido sinovial normal contiene <180 células/μL (de forma predominante mononucleares). En las infecciones bacterianas agudas, el número de células en el líquido sinovial en promedio es de 100 000/μL (intervalo de 25 000 a 250 000/μL) con >90% de neutrófilos. La artritis reumatoide, las artropatías inducidas por cristales y otras artritis inflamatorias no infecciosas suelen cursar con <30 000 a 50 000 células/μL; los recuentos de 10 000 a 30 000/μL con 50 a 70% de neutrófilos y el resto de linfocitos son frecuentes en las infecciones por micobacterias y por hongos. El diagnóstico definitivo de un proceso infeccioso se basa en la identificación del patógeno causal en los frotis teñidos del líquido sinovial, en su aislamiento en los cultivos de sangre o líquido sinovial, o en la detección de los ácidos nucleicos y proteínas microbianos mediante análisis con pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAA, nucleic acid amplification) y técnicas inmunológicas. Artritis infecciosa Lawrence C. Madoff ARTRITIS BACTERIANA AGUDA CUADRO 1571 Diagnóstico diferencial de los síndromes artríticos Artritis monoarticular aguda Artritis monoarticular crónica Artritis poliarticular Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Estreptococos hemolíticos β Bacilos gramnegativos Neisseria gonorrhoeae Especies de Candida Artritis inducida por cristales Fracturas Hemartrosis Cuerpos extraños Osteoartritis Necrosis isquémica Artritis reumatoide monoarticular Mycobacterium tuberculosis Micobacterias no tuberculosas Borrelia burgdorferi Treponema pallidum Especies de Candida Sporothrix schenckii Coccidioides immitis Blastomyces dermatitidis Especies de Aspergillus Cryptococcus neoformans Especies de Nocardia Especies de Brucella Enfermedad de Legg-Calvé-Perthes Osteoartritis Neisseria meningitidis N. gonorrhoeae Artritis bacteriana no gonocócica Endocarditis bacteriana Especies de Candida Enfermedad de Poncet (reumatismo tuberculoso) Virus de la hepatitis B Parvovirus B19 VIH Virus linfotrópico T humano de tipo I Virus de la rubeola Virus transmitidos por artrópodos Brotes de drepanocitosis Artritis reactivas Enfermedad del suero Fiebre reumática aguda Enfermedad inflamatoria intestinal Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide-enfermedad de Still Otras vasculitis Sarcoidosis Artritis infecciosa PATOGENIA Las bacterias llegan a la articulación a través del torrente sanguíneo; desde un foco contiguo de infección situado en el hueso o en los tejidos blandos; o por inoculación directa durante cirugía, inyección, mordida animal o de seres humanos, o traumatismo. En la infección hematógena, las bacterias atraviesan con facilidad los capilares sinoviales, que carecen de membrana basal, y en cuestión de horas provocan infiltración neutrófila de la membrana sinovial. Los neutrófilos y las bacterias penetran en el espacio articular, luego, las bacterias se adhieren al cartílago articular. La degradación del cartílago comienza en las 48 h siguientes como consecuencia del aumento de la presión intraarticular, la liberación de proteasas y citocinas por los condrocitos y macrófagos sinoviales, y la invasión del cartílago por las bacterias y las células inflamatorias. En el estudio histológico se observa la presencia de bacterias que recubren la sinovial y el cartílago, y de abscesos que se extienden por la sinovial, por el cartílago y, en casos gra- CAPÍTULO 157 Así como Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae y otras bacterias son los agentes que más a menudo producen artritis infecciosas, también existen diversas micobacterias, espiroquetas, hongos y virus que pueden infectar las articulaciones (cuadro 157-1). Dado que las infecciones bacterianas agudas pueden destruir rápidamente el cartílago articular es indispensable valorar sin demora todas las articulaciones inflamadas para descartar los procesos no infecciosos y establecer el tratamiento antimicrobiano y las técnicas de drenaje que tendrán que aplicarse. Para obtener una información más detallada sobre las artritis infecciosas causadas por agentes específicos véanse los capítulos que tratan de estos microorganismos. La infección bacteriana aguda suele afectar una sola o unas pocas articulaciones. En caso de monoartritis u oligoartritis subaguda o crónica se debe sospechar infección micobacteriana o fúngica; la evolución en forma de brotes de inflamación articular se observa en sífilis, enfermedad de Lyme y artritis reactiva que sigue a infecciones intestinales y a uretritis por clamidias. La inflamación poliarticular aguda ocurre como una reacción inmunitaria en el curso de endocarditis, fiebre reumática, infección gonocócica sistémica y hepatitis B aguda. En ocasiones, las bacterias y los virus infectan muchas articulaciones; las primeras atacan sobre todo a personas con artritis reumatoide. 833 834 ves, por el hueso subcondral. La proliferación de la sinovial da lugar a la formación del paño sinovial que recubre al cartílago y a esto se suma la trombosis de los vasos sinoviales inflamados. Los factores bacterianos que parecen ser importantes en la patogenia de la artritis infecciosa son varias adhesinas de superficie elaboradas por S. aureus que favorecen su adherencia al cartílago y las endotoxinas que contribuyen a la destrucción del cartílago mediada por los condrocitos. PARTE 8 MICROBIOLOGÍA La infección hematógena es la vía más frecuente en todos los grupos de edad y casi cualquier bacteria patógena es capaz de causar artritis séptica. En los lactantes, los patógenos habituales son estreptococos del grupo B, bacilos intestinales gramnegativos y S. aureus. Desde que se obtuvo la vacuna contra Haemophilus influenzae, las bacterias que han predominado en niños menores de cinco años son S. aureus, Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupo A) y en algunos centros Kingella kingae. En adultos jóvenes y adolescentes, N. gonorrhoeae es el microorganismo causal más frecuente. S. aureus provoca la mayor parte de las infecciones que sufren los adultos de cualquier edad cuando no se aíslan gonococos; por su parte, bacilos gramnegativos, neumococos y estreptococos hemolíticos β (en especial de los grupos A y B, pero también de los grupos C, G y F) están implicados hasta en un tercio de los casos observados en ancianos, en particular los que padecen otras enfermedades subyacentes. Las infecciones secundarias a una cirugía o a lesiones penetrantes se deben principalmente a S. aureus y en ocasiones, a otras bacterias grampositivas o a bacilos gramnegativos. Las infecciones por estafilococos coagulasa negativos son poco frecuentes salvo después de artroscopia o de colocar una prótesis articular. Los agentes anaerobios, a menudo asociados a bacterias aerobias o facultativas, se observan después de mordeduras humanas y cuando una úlcera por decúbito o un absceso intraabdominal se extiende a una articulación adyacente. Las infecciones polimicrobianas complican lesiones traumáticas muy contaminadas. Las mordeduras y arañazos de gatos y otros animales pueden introducir Pasteurella multocida o Bartonella henselae directamente a las articulaciones o por vía hematógena, y las mordeduras de seres humanos pueden introducir Eikenella corrodens u otros componentes de la flora bucal. La penetración de objetos cortantes a través de un zapato se asocia con artritis en el pie por Pseudomonas aeruginosa. Enfermedades infecciosas ARTRITIS BACTERIANA NO GONOCÓCICA Epidemiología Aunque en personas sanas se observan infecciones hematógenas por microorganismos virulentos como S. aureus, H. influenzae y los estreptococos piógenos, en la mayor parte de los casos de artritis séptica existe una predisposición subyacente en el hospedador. La artritis infecciosa, causada casi siempre por S. aureus, alcanza su máxima incidencia en los pacientes con artritis reumatoide como resultado de inflamación articular crónica, tratamiento con glucocorticoides, rotura frecuente de nódulos reumatoides, úlceras secundarias a vasculitis y deformidad de la piel que cubre las articulaciones. Igual ocurre con diabetes mellitus, administración de glucocorticoides, neoplasias malignas y hemodiálisis, factores todos que aumentan el riesgo de infecciones por S. aureus y por bacilos gramnegativos. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor) (etanercept e infliximab), cada vez más utilizados en el tratamiento de la artritis reumatoide, predisponen a las infecciones micobacterianas y quizá a otras infecciones bacterianas piógenas, además de que posiblemente facilitan la artritis séptica en esta población. El alcoholismo, la deficiencia de la inmunidad humoral y las hemoglobinopatías se complican con infecciones neumocócicas. Los neumococos, Salmonella y H. influenzae producen artritis sépticas en personas infectadas por el VIH. Los pacientes con déficit primario de inmunoglobulinas están expuestos a padecer una artritis por micoplasmas que provoca una lesión articular permanente si no se instaura un tratamiento inmediato con tetraciclina y se repone la inmunoglobulina intravenosa (IVIg, intravenous immunoglobulin). Quienes usan drogas intravenosas adquieren infecciones por estafilococos y estreptococos de su propia microflora, y se infectan por pseudomonas y otros agentes gramnegativos que contaminan las drogas y el equipo de inyección. Manifestaciones clínicas En alrededor de 90% de los pacientes está afectada una sola articulación, sobre todo la rodilla, y con menor frecuencia la cadera, y todavía menos el hombro, la muñeca o el codo. Las articulaciones pequeñas de las manos y los pies se afectan más a menudo después de una mordedura o por inoculación directa. Los usuarios de drogas intravenosas muestran infecciones de columna, articulaciones sacroiliacas o esternoclaviculares (fig. 157-1) con más frecuencia que en las articulaciones de los miembros. La infección poliarticular predomina en los pacientes con artri- FIGURA 1571. Artritis séptica aguda de la articulación esternoclavicular. Varón en el cuarto decenio de la vida con antecedente de cirrosis que acudió con fiebre de inicio reciente y dolor en cuello. No existe el antecedente de consumo de drogas intravenosas o colocación previa de catéter. A la exploración física era evidente la ictericia y un área inflamada dolorosa sobre la articulación esternoclavicular izquierda. Los hemocultivos obtenidos al momento de la hospitalización indicaron estreptococo del grupo B. El paciente presentó recuperación después del tratamiento con penicilina intravenosa. (Cortesía de Francisco M. Marty, MD, Brigham & Women’s Hospital, Boston; con autorización.) tis reumatoide y puede confundirse con un brote de la enfermedad subyacente. Las manifestaciones habituales consisten en dolor moderado o intenso que es homogéneo alrededor de toda la articulación, con derrame, espasmo muscular y limitación de los movimientos. Suele haber fiebre de 38.3 a 38.9°C y a veces más alta, pero puede estar ausente, en particular en pacientes con artritis reumatoide, insuficiencia hepática o renal, o en los procesos que requieren tratamiento con inmunodepresores. En la exploración se observa clara inflamación e hinchazón articular salvo en el caso de las articulaciones profundas, como la cadera, el hombro o las articulaciones sacroiliacas. La artritis séptica debe distinguirse de celulitis, bursitis y osteomielitis aguda, procesos que pueden dar un cuadro clínico parecido, pero en que la limitación de los movimientos es menor y la hinchazón no se extiende a toda la circunferencia articular. Hay que buscar siempre un foco infeccioso extraarticular, como un furúnculo o una neumonía. En la sangre periférica suele haber leucocitosis con desviación a la izquierda y aumento de la velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate) o de la proteína C reactiva. En las radiografías simples se encuentran signos de hinchazón de los tejidos blandos, ensanchamiento del espacio articular y desplazamiento de los planos hísticos por la distensión de la cápsula articular. El estrechamiento del espacio articular y las erosiones óseas son signos de infección avanzada y de mal pronóstico. La ecografía es útil para detectar derrames de la cadera, y con la CT o la MRI se pueden descubrir infecciones de las articulaciones sacroiliacas, esternoclaviculares y de la columna vertebral. Datos de laboratorio Es necesario obtener muestras de la sangre periférica y del líquido sinovial antes de iniciar la administración de antibióticos. Los hemocultivos son positivos hasta en 50 a 70% de las infecciones por S. aureus, pero bastante menores por otros microorganismos. El líquido sinovial es turbio, serosanguinolento o francamente purulento. Los frotis con tinción de Gram confirman la presencia de abundantes neutrófilos. Las concentraciones de proteínas totales y de lactato deshidrogenasa en el líquido sinovial están elevadas, y la glucosa está disminuida; sin embargo, estos datos no son específicos de infección y no son necesarios para establecer el diagnóstico. En el líquido sinovial deben buscarse cristales, porque la gota y la pseudogota pueden producir un cuadro clínico parecido al de la artritis séptica, y en ocasiones coexisten la infección y la enfermedad articular inducida por cristales. Se descubren microorganismos en los frotis de líquido sinovial en casi 75% de las infecciones por S. aureus y por estreptococos, y en 30 a 50% de los casos por agentes gramnegativos u otras bacterias. El cultivo del líquido sinovial es positivo en >90% de los casos. Cuando el líquido sinovial se siembra en un frasco que contiene el medio líquido utilizado para los hemocultivos se incrementa el porcentaje de resultados positivos, en especial si el patógeno es un microorganismo difícil de cultivar (“trofoespecífico”) o si el paciente está tomando antibióticos. Los análisis basados en NAA para DNA bacteriano, cuando están disponibles, pueden ser útiles para el diagnóstico de artritis por bacterias gramnegativas parcialmente tratadas. TRATAMIENTO ARTRITIS BACTERIANA NO GONOCÓCICA TRATAMIENTO ARTRITIS GONOCÓCICA El tratamiento inicial consiste en ceftriaxona (1 g IV o IM c/24 h) para incluir posibles microorganismos resistentes a la penicilina. Una vez que se han resuelto claramente las manifestaciones locales y sistémicas, puede completarse un ciclo de tratamiento de siete días, fluoroquinolonas orales como ciprofloxacina (500 mg c/12 h) si se sabe que el microorganismo es susceptible. En caso de aislar microorganismos sensibles a la penicilina se puede administrar amoxicilina (500 mg c/8 h). La artritis supurativa casi siempre responde a la aspiración con aguja combinada con un esquema de antimicrobianos con duración de siete a 14 días. Rara vez es necesario recurrir al lavado artroscópico o la artrotomía. Los pacientes con DGI deben recibir tratamiento contra Chlamydia trachomatis a menos que se descarte esta infección por medio de las pruebas correspondientes. Vale la pena señalar que la meningococemia se acompaña de síntomas de artritis similares a los de DGI. Se han descrito varios cuadros clínicos, como síndrome de dermatitis-artritis, monoartritis purulenta y poliartritis reactiva. Todas responden al tratamiento con penicilina IV. ARTRITIS POR ESPIROQUETAS ARTRITIS GONOCÓCICA Epidemiología Si bien su incidencia ha disminuido en los últimos años, la artritis gonocócica (cap. 181) provoca hasta 70% de los episodios de artritis infecciosa en individuos <40 años de edad en Estados Unidos. La artri- ENFERMEDAD DE LYME La enfermedad de Lyme (cap. 210), causada por infección de la espiroqueta Borrelia burgdorferi, produce artritis hasta en 60% de las personas no tratadas. Días a semanas después de la inoculación de esta espiroqueta por Artritis infecciosa Manifestaciones clínicas y datos de laboratorio Las manifestaciones más frecuentes de infección gonocócica diseminada son fiebre, escalofríos, erupción cutánea y síntomas articulares. En el tronco y la superficie de extensión de la parte distal de los miembros aparece un pequeño número de pápulas que se convierten en pústulas hemorrágicas. Destaca mucho una artritis migratoria con tenosinovitis de rodillas, manos, muñecas, pies y tobillos. Se supone que las lesiones cutáneas y las manifestaciones articulares se deben a una reacción inmunitaria dirigida contra los gonococos circulantes y al depósito de inmunocomplejos en los tejidos. Así, los cultivos de líquido sinovial son consistentemente negativos y los hemocultivos positivos en menos de 45% de los pacientes. Puede ser difícil obtener líquido sinovial de las articulaciones inflamadas, el cual por lo general contiene sólo 10 000 a 20 000 leucocitos/μL. La artritis gonocócica séptica verdadera es menos común que el síndrome DGI y siempre ocurre después de este último trastorno, el cual no se identifica en casi 33% de los pacientes. Por lo general, se afecta una sola articulación como la cadera, rodilla, tobillo o muñeca. El líquido sinovial que contiene >50 000 leucocitos/μL puede obtenerse con facilidad; sólo en ocasiones es evidente el gonococo en las tinciones de Gram, y los cultivos de líquido sinovial son positivos en menos de 40% de los casos. Los hemocultivos casi siempre son negativos. Como es difícil aislar al gonococo de líquido sinovial y sangre, deben obtenerse muestras para cultivo de sitios de la mucosa potencialmente infectados. Las pruebas de orina con NAA también pueden ser positivas. Los cultivos y la tinción de grandes lesiones cutáneas en ocasiones son positivos. Todas las muestras para cultivo deben cultivarse en agar de Thayer-Martin directamente o en medios de transporte especiales para muestras tomadas al lado de la cama y transferirse con rapidez a laboratorios de microbiología en una atmósfera de CO2 a 5%, como la generada con una vela en el interior de un frasco. Los análisis con NAA son extremadamente sensibles para detectar DNA de gonococo en el líquido sinovial. El alivio espectacular de los síntomas 12 a 24 h después del inicio de la antibioticoterapia apropiada apoya el diagnóstico clínico del síndrome DGI si los cultivos son negativos. 835 CAPÍTULO 157 La administración inmediata de antibióticos sistémicos y el drenaje de la articulación enferma pueden evitar la destrucción del cartílago, la artropatía degenerativa posinfecciosa, la inestabilidad y la deformidad articular. Una vez obtenidas las muestras de sangre y de líquido sinovial para realizar los cultivos, deben administrarse los antibióticos presuntamente eficaces contra las bacterias detectadas en los frotis o contra los patógenos probables, y considerar la edad del paciente y los factores de riesgo. Al principio se utilizan bactericidas IV; no es preciso instilar antibióticos directamente en la articulación para obtener concentraciones suficientes en el tejido y el líquido sinovial. En la mayor parte de las infecciones extrahospitalarias de los adultos en que los frotis no muestran los microorganismos causales, se utiliza tratamiento empírico con una cefalosporina de tercera generación IV, como cefotaxima (1 g c/ 8 h) o bien ceftriaxona (1 a 2 g c/24 h) IV. Cuando se observan cocos grampositivos en el frotis se administra vancomicina IV (1 g c/12 h). Si es poco probable que se trate de S. aureus resistente a meticilina (p. ej., cuando este microorganismo no se encuentra diseminado en la comunidad) se administra entonces oxacilina o nafcilina (2 g c/4 h). Además, en los usuarios de drogas intravenosas o en los casos en que el agente causante sea P. aeruginosa se debe añadir un aminoglucósido o cefalosporina de tercera generación. El tratamiento definitivo se basa en la identidad y la sensibilidad a los antibióticos de las bacterias aisladas en los cultivos. Las infecciones por estafilococos se tratan con oxacilina, nafcilina o vancomicina durante cuatro semanas. Las infecciones neumocócicas y estreptocócicas por cepas sensibles a la penicilina responden a la administración durante dos semanas de penicilina G (2 millones de U c/4 h IV); las infecciones causadas por H. influenzae o por cepas de S. pneumoniae resistentes a la penicilina se tratan con ceftriaxona o cefotaxima por dos semanas. Gran parte de las infecciones por agentes intestinales gramnegativos se cura en tres a cuatro semanas con una cefalosporina de segunda o tercera generación por vía intravenosa o con una fluoroquinolona, como la levofloxacina (500 mg IV o VO c/24 h). Las infecciones por P. aeruginosa deben tratarse al menos durante dos semanas con un aminoglucósido combinado con una penicilina de amplio espectro, como la mezlocilina (3 g IV c/4 h) o con una cefalosporina antipseudomonas, como la ceftazidima (1 g IV c/8 h). Si se tolera bien, esta pauta posológica se mantiene durante dos semanas más; otra posibilidad es dar una fluoroquinolona, como ciprofloxacina (750 mg VO c/12 h), sola o junto con la penicilina o la cefalosporina en lugar del aminoglucósido. Para obtener un pronóstico favorable es necesario drenar el pus y los restos necróticos en el momento oportuno. En las articulaciones de fácil acceso, como la rodilla, puede bastar la aspiración con aguja si no hay loculaciones ni partículas sólidas en la articulación que impidan el vaciamiento y la descompresión completos. También se puede realizar drenaje y lavado por artroscopia desde el primer momento o días después de advertir que, incluso con la repetición de las aspiraciones con aguja, los síntomas no se alivian, que el volumen del derrame y el número de leucocitos en el líquido sinovial no disminuyen y que las bacterias no desaparecen de los frotis ni de los cultivos. En algunos casos es necesaria la artrotomía para suprimir las loculaciones y desbridar la sinovial, el cartílago o el hueso infectados. La artrotomía es el mejor recurso para tratar la artritis séptica de la cadera, en especial en niños pequeños, en quienes la infección amenaza la viabilidad de la cabeza femoral. En las artritis sépticas no es necesaria la inmovilización, salvo para aliviar el dolor antes de que el tratamiento consiga atenuar los síntomas. Se evita la carga o el apoyo sobre la articulación enferma hasta que remitan los signos de la inflamación, pero está indicado realizar precozmente movimientos pasivos para conservar la máxima movilidad. Aunque en las artritis por S. aureus de animales de experimentación, el pronóstico mejora al añadir glucocorticoides al tratamiento citado, en los seres humanos no se han realizado ensayos clínicos para valorar ese tratamiento. tis por N. gonorrhoeae es el resultado de la bacteriemia por la infección gonocócica o, con mayor frecuencia, de la colonización gonocócica asintomática de las mucosas de uretra, cuello uterino o faringe. Las mujeres están más expuestas durante la menstruación o en el embarazo y tienen dos a tres veces más probabilidades de padecer infecciones gonocócicas diseminadas (DGI, disseminated gonococcal infection) y artritis gonocócicas que los varones. Los pacientes con deficiencia del complemento, en especial de los últimos factores, tienden a sufrir episodios repetidos de gonococemia. Las cepas de gonococos que causan infecciones diseminadas con mayor frecuencia son las que producen colonias transparentes en los cultivos, las que tienen la proteína de tipo IA en la membrana externa o las del tipo auxótrofo AUH. 836 la garrapata Ixodes aparecen artralgias y mialgias intermitentes, pero no una verdadera artritis. Más tarde se configuran tres clases de afección articular: 1) 50% de las personas no tratadas sufre brotes intermitentes de monoartritis u oligoartritis que afectan la rodilla y otras articulaciones grandes. Los síntomas aparecen y desaparecen sin tratamiento en un periodo de meses, y cada año hay 10 a 20% de pacientes que refieren la desaparición de los síntomas articulares. 2) 20% de los casos no tratados presenta un cuadro de artralgias que se acentúan y atenúan a intervalos. 3) 10% de los pacientes padece sinovitis inflamatoria crónica consecutiva a las lesiones erosivas y a la destrucción de la articulación. En más de 90% de las personas con artritis de Lyme son positivas las pruebas serológicas que detectan los anticuerpos IgG dirigidos contra B. burgdorferi y en 85% de los casos los análisis basados en la NAA detectan el DNA de Borrelia. TRATAMIENTO ARTRITIS DE LYME En general, la artritis de Lyme responde bien al tratamiento. Se aconseja un régimen a base de doxiciclina oral (100 mg c/12 h por 30 días), amoxicilina oral (500 mg c/6 h por 30 días), o ceftriaxona parenteral (2 g/día por dos a cuatro semanas). Los pacientes que no mejoran después de dos meses de tratamiento oral o de un mes de tratamiento parenteral es poco probable que se alivien con más antibióticos y deben tratarse con antiinflamatorios o someterse a sinovectomía. Los fracasos terapéuticos se asocian a ciertas características del hospedador, como genotipo del antígeno leucocítico humano (HLA, human leukocyte antigen)-DR4, reactividad persistente a la OspA (proteína A de la superficie externa [outer-surface protein A]) y presencia de hLFA-1 (antígeno asociado a la función leucocítica humana 1 [human leukocyte function-associated antigen 1]), que muestra reacción cruzada con la OspA. PARTE 8 Enfermedades infecciosas ARTRITIS SIFILÍTICA En los distintos periodos de la sífilis se observan manifestaciones articulares (cap. 206). En la sífilis congénita precoz hay hinchazón periarticular e inmovilidad de los miembros afectados (pseudoparálisis de Parrot) que complican la osteocondritis de los huesos largos. Entre los ocho y 15 años de edad se presenta la articulación de Clutton, una manifestación tardía de la sífilis congénita que consiste en sinovitis crónica indolora con derrames en las articulaciones grandes, en especial las rodillas y los codos. La sífilis secundaria puede asociarse con artralgias, con artritis simétrica de rodillas y tobillos y en ocasiones de hombros y muñecas, y con sacroilitis. La artritis sigue una evolución subaguda o crónica, con pleocitosis mixta en el líquido sinovial por mononucleares y neutrófilos (en general con cifras de 5 000 a 15 000/μL). Es posible que los mecanismos inmunitarios contribuyan a la artritis y los síntomas suelen mejorar en seguida con la penicilina. En la sífilis terciaria, las articulaciones de Charcot son secundarias a la pérdida de la sensibilidad producida por la tabes dorsal. En estos casos no es útil la penicilina. ARTRITIS POR MICOBACTERIAS La artritis tuberculosa (cap. 202) representa casi 1% de todos los casos de tuberculosis y 10% de las formas extrapulmonares de esta enfermedad. La manifestación más frecuente es una monoartritis granulomatosa crónica. La enfermedad de Poncet es un cuadro muy poco común de poliartritis reactiva simétrica que afecta a los pacientes con formas viscerales o diseminadas de la tuberculosis. En las articulaciones no se encuentran micobacterias y los síntomas desaparecen con los fármacos antituberculosos. A diferencia de la osteomielitis tuberculosa (cap. 158), que suele afectar las porciones columnares dorsal y lumbar (50% de los casos), la artritis tuberculosa afecta principalmente a las articulaciones grandes que soportan peso, sobre todo caderas, rodillas y tobillos, y sólo ocasionalmente articulaciones pequeñas que no soportan cargas. En el curso de meses a años se observan dolor e hinchazón progresivos de una sola articulación, y los síntomas generales se desarrollan sólo en la mitad de los casos. La artritis tuberculosa ocurre durante la diseminación que sigue a la infección primaria o en una reactivación posterior, sobre todo en las personas infectadas por VIH o portadoras de alguna otra inmunodepresión. Es raro que coexista una tuberculosis pulmonar activa. En la aspiración de la articulación enferma se obtiene líquido con 20 000 leucocitos/μL en promedio y casi 50% de neutrófilos. La tinción de los bacilos acidorresistentes en el líquido es positiva en menos de un tercio de los casos y los cultivos son positivos en 80%. En las muestras del tejido sinovial tomado por biopsia, el cultivo es positivo en alrededor de 90% de los casos y en la mayoría se encuentra una inflamación granulomatosa. Los métodos de amplificación del DNA, como la PCR, pueden reducir a uno o dos días el plazo de espera del diagnóstico. En las radiografías se observan erosiones periféricas en los puntos de fijación de la sinovial, osteopenia periarticular y, al final, estrechamiento del espacio articular. El tratamiento de la artritis tuberculosa es igual al de la tuberculosis pulmonar y exige la administración de varios fármacos durante seis a nueve meses. En los pacientes inmunodeprimidos, como los infectados por el VIH, hay que prolongar más el tratamiento. Hay varias micobacterias atípicas (cap. 204) que residen en el agua y en el suelo y que pueden producir una artritis insidiosa crónica. Este proceso es secundario a un traumatismo y a la inoculación directa que ocurre al practicar tareas agrícolas, jardinería o actividades acuáticas. Las articulaciones más afectadas suelen ser las pequeñas de los dedos, muñecas y rodillas. Es típica la participación de las bolsas sinoviales y las vainas tendinosas. Las especies de micobacterias que intervienen son Mycobacterium marinum, M. avium-intracellulare, M. terrae, M. kansasii, M. fortuitum y M. chelonae. En las personas infectadas por el VIH o que toman fármacos inmunodepresores se han descrito infecciones articulares después de la diseminación hematógena de M. kansasii, M. avium complex y M. haemophilum. El diagnóstico por lo general requiere biopsias y cultivos, y el tratamiento debe basarse en las pruebas de sensibilidad a los antibióticos. ARTRITIS MICÓTICA Raras veces, los hongos producen una artritis monoarticular crónica. Los hongos dimórficos endémicos Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis e Histoplasma capsulatum (menos a menudo) (fig. 157-2) producen una infección articular granulomatosa secundaria a siembra hematógena o a propagación directa desde las lesiones óseas que presentan las personas con formas diseminadas de la enfermedad. También se observan lesiones articulares con muy poca frecuencia como complicación de la esporotricosis (infección por Sporothrix schenckii) en los jardineros y otras personas que trabajan con tierra o musgos. La esporotricosis articular es seis veces más frecuente en varones que en mujeres, y los alcohólicos y otros sujetos debilitados están expuestos a padecer una infección poliarticular. Las infecciones por Candida que afectan una sola articulación, en especial rodilla, cadera u hombro, son secundarias a cirugías, inyecciones intraarticulares o a diseminación hematógena (en los pacientes muy graves con enfermedades debilitantes, como diabetes mellitus, o con insuficiencia hepática o renal, y en los pacientes que siguen un tratamiento inmunodepresor). En quienes usan drogas intravenosas, las infecciones por Candida suelen afectar la columna vertebral, articulaciones sacroiliacas u otras articulaciones fibrocartilaginosas. En los pacientes inmunodeprimidos, los casos infrecuentes de artritis por especies de Aspergillus, Cryptococcus neoformans, Pseudallescheria boydii y por hongos dematiáceos se producen por inoculación directa o por infección hematógena diseminada. En Estados Unidos, un brote epidémico nacional en el año 2012 de artritis micótica (y meningitis) causada por Exserohilum rostratum se relacionó con inyección intraespinal e intraarticular de preparaciones contaminadas de acetato de metilprednisolona. El líquido sinovial de las artritis fúngicas suele contener de 10 000 a 40 000 células/μL, con casi 70% de neutrófilos. Las muestras del tejido sinovial teñidas y cultivadas confirman con frecuencia el diagnóstico de artritis fúngica cuando los análisis del líquido sinovial resultan negativos. El tratamiento consta de drenaje y lavado de la articulación, combinados con la administración de algún antimicótico específico. La dosis y duración del tratamiento son iguales que en los casos diseminados (véase la Parte 8, Sección 16). La anfotericina B se ha aplicado por medio de goteo intraarticular además de la vía intravenosa clásica. ARTRITIS VIRAL Los virus producen artritis al infectar el tejido sinovial en el curso de la infección generalizada o provocan una reacción inmunitaria que ataca las articulaciones. En los tres días del exantema que sigue a la infección espontánea por el virus de la rubeola y en las dos a seis semanas siguientes a la aplicación de la vacuna con virus vivos de la rubeola, hasta 50% de las mujeres afectadas experimenta artralgias persistentes y 10% presenta artritis manifiesta. Es raro que los episodios de inflamación simétrica de dedos de las manos, muñecas y rodillas reaparezcan tras un periodo mayor a un año, pero existe un síndrome de fatiga crónica, febrícula, cefaleas y mialgias que puede persistir durante meses o años. En casos seleccionados puede ser beneficiosa la administración intravenosa de inmunoglobulinas. En las dos semanas que dura una parotiditis puede observarse una mo- 837 FIGURA 1572. Artritis crónica causada por Histoplasma capsulatum en la rodilla izquierda. A. Varón en el sexto decenio de la vida originario de El Salvador quien acudió con antecedente de dolor progresivo en la rodilla y dificultad para caminar de varios años de evolución. Fue sometido a artroscopia por desgarro de meniscos siete años antes (sin alivio de los síntomas) y recibió varias inyecciones intraarticulares de glucocorticoides. El paciente desarrolló deformidad significativa de la rodilla con el paso del tiempo, lo que incluyó un gran derrame en la cara externa. B. Radiografía de la rodilla que muestra múltiples anomalías, lo que incluye estrechamiento grave del espacio articular femorotibial, varios quistes subcondrales grandes en la tibia y en el compartimiento patelofemoral, con derrame articular suprapatelar grande y una gran masa de tejidos blandos que se proyecta hacia fuera sobre la rodilla. C. La MRI definió estas anomalías y demostró la naturaleza quística de la anomalía en la cara externa de la rodilla. La biopsia sinovial demostró inflamación crónica con células gigantes y en los cultivos creció H. capsulatum después de tres semanas de incubación. Todas las lesiones clínicas y el derrame se resolvieron después de un año de tratamiento con itraconazol. El paciente se sometió a remplazo total de rodilla izquierda para tratamiento definitivo. (Cortesía de Francisco M. Marty, MD, Brigham & Women’s Hospital, Boston; con autorización.) adyacentes que se infectan secundariamente. Los quistes hidatídicos se localizan en los huesos en 1 a 2% de los casos de infección por Echinococcus granulosus. Las lesiones quísticas, que son expansivas y destructivas, pueden destruir las articulaciones vecinas, en especial cadera y pelvis. En casos poco comunes se ha observado sinovitis crónica asociada a la presencia de huevos de esquistosomas en la biopsia sinovial. En niños con filariosis linfática se observa artritis monoarticular que responde al tratamiento con dietilcarbamazina incluso en ausencia de microfilarias en el líquido sinovial. Se han descrito casos de artritis reactiva atribuidos a la infección por uncinarias, Strongyloides, Cryptosporidium y Giardia, pero es necesario confirmar esta asociación. ARTRITIS POSINFECCIOSA O REACTIVA ARTRITIS PARASITARIA Las artritis por infección parasitaria son poco comunes. El gusano Dracunculus medinensis puede provocar lesiones articulares destructivas en los miembros inferiores cuando las hembras grávidas de esta filaria emigran e invaden las articulaciones o causan úlceras en los tejidos blandos INFECCIONES DE PRÓTESIS ARTICULARES Estas infecciones se observan como complicación de 1 a 4% de todas las prótesis articulares. La mayoría de esas infecciones se adquieren durante la cirugía o inmediatamente después, debido a infección o a dehiscencia de la Artritis infecciosa El síndrome de Reiter es una poliartritis reactiva que ocurre en alrededor de 1% de los pacientes unas semanas después de haber padecido una uretritis no gonocócica y en 2% de los pacientes que han contraído infecciones intestinales, en especial las producidas por Yersinia enterocolitica, Shigella flexneri, Campylobacter jejuni y especies de Salmonella. Sólo una minoría de estos pacientes presenta los demás datos de la artritis reactiva, que incluye uretritis, conjuntivitis, uveítis, úlceras de la boca y exantema cutáneo. En los estudios se ha detectado la presencia de antígenos o del DNA microbiano en el líquido sinovial o en la sangre, a pesar de lo cual no se conoce bien la patogenia de este proceso. La artritis reactiva es más frecuente en varones jóvenes (salvo después de infecciones por Yersinia) y se ha relacionado con el locus HLA-B27 como posible factor genético predisponente. Los pacientes presentan oligoartritis dolorosa y asimétrica que afecta principalmente rodillas, tobillos y pies. Es frecuente el dolor lumbar y cuando la enfermedad es prolongada aparecen signos radiográficos de sacroilitis. La mayoría de los pacientes se recupera en seis meses, pero hay formas recidivantes prolongadas de la enfermedad que son más frecuentes en los casos que siguen a una uretritis por clamidias. Los antiinflamatorios ayudan a aliviar los síntomas, pero hay controversia sobre la eficacia del tratamiento antibiótico prolongado para eliminar al antígeno microbiano de la sinovial. En los adultos, las manifestaciones habituales de la fiebre reumática aguda consisten en poliartritis migratoria acompañada de fiebre (cap. 381). Esta forma de presentación es distinta de la propia de la artritis reactiva posestreptocócica, que también ocurre después de una infección por Streptococcus del grupo A, pero no es migratoria, dura más de las tres semanas del lapso máximo típico de la fiebre reumática aguda, y apenas responde al ácido acetilsalicílico. CAPÍTULO 157 noartritis o poliartritis migratoria que desaparece de forma espontánea; esta secuela es más frecuente en los varones que en las mujeres. Alrededor de 10% de los niños y 60% de las mujeres presenta artritis después de la infección por el parvovirus B19. En los adultos, la artropatía cursa a veces sin fiebre ni erupción. Se observa dolor y rigidez, además de hinchazón menos notoria (principalmente en las manos, pero también en rodillas, muñecas y tobillos), síntomas que suelen desaparecer en semanas, aunque un pequeño porcentaje de pacientes sufre una artropatía crónica. Hasta 10% de los pacientes con hepatitis B aguda presenta una reacción mediada por inmunocomplejos que se parece a la enfermedad del suero y que se manifiesta por una erupción maculopapulosa, urticaria, fiebre y artralgias, dos semanas antes de que aparezca la ictericia. Menos a menudo se observa artritis simétrica de manos, muñecas, codos o tobillos con rigidez matutina que se confunde con un brote de artritis reumatoide. Los síntomas se resuelven al aparecer la ictericia. Muchas personas con hepatitis C crónica reportan artralgias o artritis persistentes, en presencia o ausencia de crioglobulinemia. También hay artritis, con dolor de las articulaciones grandes a menudo acompañada de fiebre y de exantema, en varias infecciones debidas a los virus transmitidos por artrópodos, como los virus chikunguya, O’nyong-nyong, Ross River, Mayaro y Barmah Forest (cap. 233). Durante la convalecencia de la infección por el virus de la coriomeningitis linfocítica puede aparecer una artritis simétrica de manos y muñecas. Los pacientes infectados por enterovirus se quejan con frecuencia de artralgias y se ha aislado virus ECHO en los pacientes con poliartritis aguda. Algunos cuadros de artritis se asocian a la infección por VIH. Artritis reactiva, con oligoartritis dolorosa de los miembros inferiores, suele seguir a un episodio de uretritis en personas infectadas por el VIH. La artritis reactiva asociada al VIH parece ser sumamente frecuente en personas con haplotipo HLA-B27, pero es rara la afección de las articulaciones sacroiliacas y en la mayoría de los casos se observa principalmente en ausencia del HLA-B27. Hasta un tercio de las personas con psoriasis que están infectadas por el VIH presenta artritis psoriásica. En ocasiones, la infección por el VIH se complica con monoartropatía indolora y con poliartropatía simétrica persistente. En las mujeres infectadas por el virus linfotrópico de linfocitos T humanos de tipo I ocurre oligoartritis crónica persistente de hombros, muñecas, manos y rodillas. Se caracteriza por engrosamiento sinovial, destrucción del cartílago articular y presencia de linfocitos atípicos de aspecto leucémico en el líquido sinovial, pero es rara la evolución hacia una leucemia de linfocitos T. 838 herida; menos a menudo, afectan más de forma tardía la prótesis articular y son secundarias a siembra hematógena o a inoculación directa. Las manifestaciones pueden ser agudas, con fiebre, dolor y signos inflamatorios locales, en especial en las infecciones por S. aureus, estreptococos piógenos y bacilos intestinales. Otras veces, cuando intervienen microorganismos menos virulentos como estafilococos coagulasa negativos o difteroides, la infección persiste meses o años sin provocar síntomas generales. Por lo común estas infecciones insidiosas se adquieren al realizar el implante articular y se descubren al valorar un dolor crónico inexplicable o después de tomar una radiografía en que se demuestra la laxitud de la prótesis; la velocidad de eritrosedimentación y la proteína C reactiva suelen estar elevadas en esos casos. El diagnóstico se establece por aspiración de la articulación; hay que evitar a toda costa introducir microorganismos de manera accidental al aspirar. La infección se sospecha cuando en el líquido sinovial se encuentra pleocitosis y predominio de los leucocitos polimorfonucleares, puesto que otros procesos inflamatorios rara vez afectan las prótesis articulares. El cultivo y la tinción de Gram por lo general revelan el microorganismo patógeno causal. El baño ultrasónico de la prótesis que se extrae aumenta el rendimiento del cultivo, al parecer, al fragmentar biopelículas bacterianas en la superficie de las prótesis. A veces, cuando los cultivos sistemáticos y los dirigidos al aislamiento de anaerobios son negativos, es necesario emplear medios especiales para cultivar patógenos poco frecuentes, como hongos, micobacterias atípicas y Mycoplasma. TRATAMIENTO INFECCIONES DE ARTICULACIONES PROTÉSICAS PARTE 8 Enfermedades infecciosas El tratamiento incluye cirugía y dosis elevadas de antibióticos por vía parenteral, que se administran por cuatro a seis semanas porque el hueso suele estar afectado. Casi siempre se debe sustituir la prótesis por otra para curar la infección. Lo mejor es implantar la nueva prótesis con unas semanas o meses de retraso, porque durante ese plazo son más frecuentes las recidivas de la infección. En algunos casos es imposible el reimplante, y el paciente pierde esa articulación o queda con una fusión articular, o se necesita incluso amputar. En ocasiones, la infección se puede curar sin eliminar la prótesis cuando los microorganismos infecciosos son estreptococos o neumococos y no hay signos radiológicos de laxitud o desprendimiento de la prótesis. En esos casos se debe emprender el tratamiento antibiótico unos días después de comenzar la infección, y hay que efectuar un drenaje articular intensivo por artrotomía o por artroscopia. En ciertos casos, cuando el paciente prefiere evitar la morbilidad vinculada con la extracción y el reimplante de la articulación, una meta razonable es suprimir la infección con antibióticos. Se ha descrito una elevada tasa de conservación de la prótesis cuando se emplea un tratamiento combinado de rifampicina y ciprofloxacina por vía oral durante tres a seis meses en las personas con infecciones estafilocócicas de la prótesis de corta duración. Se necesitan ensayos prospectivos que confirmen la eficacia de este tratamiento, basado en la fase de crecimiento estacionario y en la capacidad de la rifampicina de destruir los microorganismos que se adhieren al material extraño de la prótesis. PROFILAXIA Para evitar las consecuencias desastrosas de la infección, los pacientes elegibles a una prótesis articular se deben seleccionar de manera meticulosa. Las infecciones son en especial frecuentes en pacientes con artritis reumatoide, en los sometidos a una intervención previa de esa misma articulación y en personas con procesos patológicos que exigen tratamiento con inmunodepresores. La profilaxia perioperatoria con antibióticos (generalmente con cefazolina) y las medidas para reducir las contaminaciones intraoperatorias, como el empleo de un flujo laminar, han disminuido las tasas de infección perioperatoria a <1% en muchos centros. Después del implante, hay que tomar medidas para evitar o tratar con rapidez las infecciones extraarticulares capaces de generar siembras hematógenas que puedan llegar hasta la prótesis. No está demostrada la eficacia de los antibióticos profilácticos en la prevención de las infecciones hematógenas después de someterse a manipulaciones dentales; en realidad, los estreptococos viridans y otros agentes de la microflora bucal son causas en extremo raras de infección de una prótesis articular. En consecuencia, la American Dental Association y la American Academy of Orthopaedic Surgeons no recomiendan la profilaxia con antibióticos para la mayor parte de pacientes sometidos a procedimientos dentales con remplazo total articular y se ha establecido que no existe evidencia convincente que apoye su uso. De la misma forma, las guías publicadas por la American Urological Association y la American Academy of Orthopaedic Surgeons no recomiendan el uso profiláctico de antibióticos para la mayor parte de pacientes con articulaciones protésicas que se someten a procedimientos urológicos, pero establece que debe considerarse la profilaxia en ciertas situaciones, por ejemplo para pacientes que se someterán a procedimientos con un riesgo relativamente elevado de bacteriemia (en especial en pacientes con inmunodepresión), como procedimientos de litotripsia por cirugía que afecte segmentos de intestino. Agradecimientos Se agradecen las contribuciones de James H. Maguire y Scott J. Thaler a este capítulo en las ediciones previas de esta obra. 158 Osteomielitis Werner Zimmerli La osteomielitis, infección de huesos, es causada por diversos microorganismos que llegan a dichos órganos por vías diferentes. La variante hematógena espontánea aparece a veces en sujetos por lo demás sanos, en tanto que la propagación microbiana local más bien afecta a personas con cuadros primarios (como insuficiencia vascular), o en pacientes en quienes ha habido transgresión de la piel u otras barreras hísticas, con descubrimiento del hueso. Esta última situación es la que se observa típicamente después de operaciones en huesos como la esternotomía o las reparaciones ortopédicas. Las manifestaciones de la osteomielitis son diferentes en niños y en adultos. En los primeros, los microorganismos circulantes se alojan más bien en huesos largos, en tanto que en los segundos, el sitio más afectado es la columna vertebral. El tratamiento de la osteomielitis depende sobremanera de la participación de algún implante. El fin promordial del tratamiento de ambos tipos de osteomielitis es evitar su avance a la forma crónica mediante el diagnóstico y el tratamiento rápidos. La infección de dispositivos y de articulaciones obliga a utilizar un enfoque multidisciplinario en que se necesita antibioticoterapia, y en muchos casos la extracción quirúrgica del dispositivo. No se ha definido la duración óptima del tratamiento con antibióticos en cualquier tipo de osteomielitis, en investigaciones en seres humanos, por esa razón las recomendaciones terapéuticas que se harán en este capítulo reflejan sólo opiniones de expertos. CLASIFICACIÓN En términos generales, no existe un sistema integral y aceptado de clasificación de la osteomielitis, lo cual se debe más bien al cuadro heterogéneo de su aparición. Especialistas diferentes afrontan ángulos distintos de la osteopatía. Sin embargo, muy a menudo los primeros en atender a pacientes con los signos y síntomas iniciales de la osteomielitis son los médicos generales o los internistas; todos ellos deben tener la capacidad de identificar la enfermedad en cualquiera de sus formas. Los pacientes de osteomielitis se clasifican con arreglo a criterios diversos que incluyen patogenia, duración de la infección y sitio de ella, así como presencia o ausencia de material extraño. El sistema de Cierny-Mader ampliamente usado clasifica a la osteomielitis con arreglo al sitio anatómico, entidades coexistentes y signos radiográficos, con una estratificación de la osteomielitis de huesos largos para conseguir resultados óptimos con el tratamiento quirúrgico; dicho sistema abarca los factores sistémicos y locales que modifican el estado inmunitario, el metabolismo y la vascularización local. La osteomielitis puede depender de uno de tres mecanismos: 1) diseminación hematógena; 2) propagación desde un sitio vecino después de operación, y 3) infección secundaria en un marco de insuficiencia vascular o neuropatía coexistente. En forma típica, la osteomielitis hematógena afecta en los adultos la columna vertebral. Solamente en aproximadamente la mitad de los pacientes se detecta un foco primario. Los focos primarios más comunes de infección son el aparato urinario, la piel y partes blandas, la presencia de catéteres intravasculares y el endocardio. La propagación desde un punto de origen vecino, surge después de traumatismos óseos o intervenciones quirúrgicas. La infección de incisiones o heridas que cul- OSTEOMIELITIS VERTEBRAL EPIDEMIOLOGÍA La osteomielitis vertebral afecta con mayor frecuencia a varones, que a mujeres (proporción, 1.5:1). La incidencia global es de 2.4 casos/100 000 personas. Se advierte un claro incremento que depende del envejecimiento, que va de 0.3 casos/100 000 personas entre <20 años, a 6.5 casos/100 000 personas >70 años. El incremento observado en los casos notificados en los últimos 20 años pudiera reflejar mejoría en el diagnóstico como consecuencia de la mayor disponibilidad de tecnología de MRI. Además, la fracción de casos de osteomielitis vertebral que se vincula con instituciones asistenciales va en aumento como consecuencia del número cada vez mayor de intervenciones de la columna e infiltraciones locales. MICROBIOLOGÍA De modo típico, la osteomielitis vertebral se clasifica en piógena o no piógena. Sin embargo, tal diferenciación es arbitraria porque en la categoría de “no piógena” (tuberculosa, por brucelas), la formación macroscópica de pus (necrosis caseosa, abscesos) es muy frecuente. Un esquema más preciso sería clasificar los casos en agudos o subagudos/crónicos. El espectro microbiológico de los casos agudos es similar en zonas diferentes del mundo, pero en el caso de los subagudos/crónicos varía con la región geo- MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los signos y los síntomas de osteomielitis vertebral son inespecíficos. Sólo alrededor de 25% de los pacientes termina por mostrar fiebre >38°C, tal vez porque en ellos se utilizan a menudo analgésicos. La dorsalgia es el principal síntoma inicial (>85% de los casos). El sitio del dolor corresponde al de la infección: la columna cervical en aproximadamente 10%; la clásica o dorsal en 30%, y la lumbar en 60% de los pacientes. La excepción sería la afectación a nivel torácico en 55% de los casos de osteomielitis tuberculosa y a nivel lumbar solamente en 33% de las situaciones; la diferencia depende de la propagación de micobacterias en forma directa por la pleura o ganglios linfáticos de mediastino en la tuberculosis pulmonar. En alrededor de 33% de los casos de osteomielitis vertebral se observan déficits neurológicos como radiculopatía, debilidad o hipoestesia. En la osteomielitis vertebral por brucelas es menos frecuente la deficiencia neurológica; en la tuberculosis muestra el doble de frecuencia que en casos de otras causas. Los signos y síntomas neurológicos son causados más bien por abscesos epidurales espinales. Dicha complicación comienza con dorsalgia intensa localizada que evoluciona a dolor radicular, cambios reflejos, anormalidades sensitivas, debilidad motora, disfunción intestinal y vesical y parálisis. Es importante buscar siempre un foco primario, pero se le identifica tan sólo en la mitad de los casos. De manera global, se identifica endocarditis en un 10% de los pacientes. En la osteomielitis causada por estreptococos viridans la endocarditis es el punto de origen en prácticamente 50% de los pacientes. La osteomielitis espinal por implantes aparece en la forma de infección temprana o tardía. La primera forma se diagnostica en los primeros 30 días después de colocar el implante y el patógeno más frecuente es S. aureus. Los signos principales son deficiencia en la curación de la incisión o herida y fiebre. La segunda forma, es decir, de comienzo tardío, se diagnostica después de 30 días de haber practicado la cirugía, y como agentes infectantes típicos están los microorganismos de poca virulencia como estafilococos coagulasa-negativos o P. acnes. Rara vez hay fiebre. En 25% de los pacientes se advierte un conducto fistuloso. Ante el curso tardío y la ausencia de signos clásicos de infección para hacer el diagnóstico oportuno se necesita que el explorador tenga una fuerte sospecha del problema. DIAGNÓSTICO La leucocitosis y la neutrofilia tienen niveles pequeños de sensibilidad diagnóstica (solamente 65 y 40%, respectivamente). A diferencia de ello, se ha señalado aceleración de la velocidad de eritrosedimentación en 98 y 100% de los casos, respectivamente, o un mayor nivel de proteína C reactiva (C-reactive protein, CRP); por estas razones ambos estudios son útiles para descartar osteomielitis vertebral. La fracción de los cultivos hemáticos que han generado resultados positivos depende netamente de que el paciente haya recibido antibióticos; en estudios cruzados, la cifra es de 11 a 78%. Ante la cifra pequeña de positividad de cultivos sanguíneos después del tratamiento con antibióticos será mejor no emprender su administración hasta que se ha corroborado la proliferación microbiana, salvo que exista el síndrome de septicemia. En personas con negatividad de los cultivos hemáticos se necesita la obtención de material de biopsia por técnica abierta u orientada por CT. El hecho de que la obtención de tejido orientada por CT brinde un resultado negativo, obligará a repetir la toma o a seguir con una biopsia abierta, situación que depende de la experiencia del personal en el 839 Osteomielitis PATOGENIA La osteomielitis vertebral, denominada a veces infección de espacio discal, discitis séptica, espondilodiscitis u osteomielitis espinal, es la manifestación más frecuente de infección hematógena de huesos en los adultos. Las designaciones traducen un proceso patogénico que origina la afectación de vértebras vecinas y el disco intervertebral correspondiente. En adultos, dicho disco es avascular. Los microorganismos invaden a través de arterias segmentarias las láminas terminales vecinas y luego se propagan al disco. Otras vías de infección son la siembra retrógrada por los plexos venosos prevertebrales y la inoculación directa durante cirugía de la columna, infiltración epidural o traumatismo. En el entorno de la cirugía de implantes los microorganismos son inoculados durante el método, o si hay deficiente cicatrización de la incisión, en el periodo posoperatorio temprano. gráfica. La causa de la mayor parte de los casos la constituyen monomicrobianos en sus causas. De los episodios de osteomielitis vertebral aguda, 40 a 50% son causados por Staphylococcus aureus, 12%, por estreptococos y 20% por bacilos gramnegativos, en particular Escherichia coli (9%) y Pseudomonas aeruginosa (6%). La osteomielitis vertebral subaguda es causada por lo común por especies de Mycobacterium tuberculosis o Brucella en regiones en que tales microorganismos son endémicos. La osteomielitis por estreptococos viridans también tiene un cuadro inicial subagudo; las infecciones mencionadas muy a menudo surgen en la forma de focos secundarios en pacientes de endocarditis. En la osteomielitis vertebral por especies de Candida el diagnóstico suele retrasarse algunas semanas; hay que sospechar dicha causa en usuarios de drogas IV que no utilizan dispositivos estériles. En la osteomielitis espinal por implantes, los estafilococos coagulasa-negativos y P. acnes (que en caso de no haber implantes suelen ser considerados como contaminantes) causan típicamente infecciones crónicas de poca intensidad. Como excepción, los estafilococos coagulasanegativos causan a veces osteomielitis espinal nativa en casos de bacteriemia duradera (p. ej., en sujetos con electrodos infectados de marcapasos o catéteres vasculares implantados que no han sido extraídos prontamente). CAPÍTULO 158 mina en osteomielitis aparece por lo regular después de intervenciones cardiovasculares en que hay afectación del esternón, las reparaciones ortopédicas o la colocación de prótesis articulares. La osteomielitis que es consecuencia de insuficiencia vascular o neuropatía periférica muy a menudo aparece después de infecciones de piel y partes blandas, progresivamente profundas y crónicas en los pies. La entidad subyacente más frecuente es la diabetes y en ella, si su control es insatisfactorio, el síndrome de pie diabético es causado por isquemia de piel, partes blandas y hueso, en combinación con la neuropatía motora, sensitiva y neurovegetativa. La clasificación de la osteomielitis con base en la duración de la infección, aunque no es tan precisa (no hay un límite cronológico exacto de transición de la etapa aguda a la crónica), es útil porque hay diferencias en el tratamiento de las formas aguda y crónica. En términos generales, la osteomielitis aguda es tratada con los antibióticos solos, pero la antibioticoterapia contra la forma crónica debe combinarse con desbridamiento quirúrgico. La osteomielitis aguda hematógena o por contigüidad evoluciona en un lapso breve, es decir, unos cuantos días o semanas. A diferencia de ella, la osteomielitis subaguda o crónica dura semanas o meses antes de comenzar el tratamiento. Ejemplos típicos de la evolución subaguda son la osteomielitis vertebral por tuberculosis o brucelosis y las infecciones tardías vinculadas con implantes causadas más bien por microorganismos de poca virulencia (estafilococos coagulasa-negativos, Propionibacterium acnes). La osteomielitis crónica surge cuando el tratamiento insuficiente culmina en persistencia o recidiva, muy a menudo después de infecciones de esternón, mandíbula o pies. La clasificación según el sitio distingue entre casos en huesos largos, columna vertebral y huesos periarticulares. Los huesos largos suelen ser afectados después de la siembra hematógena en niños o propagación contigua después de traumatismos o cirugía. El riesgo de osteomielitis vertebral en los adultos se agrava con la edad. La osteomielitis periarticular que complica a la artritis séptica tratada inadecuadamente es común en particular en infecciones periprotésicas articulares. La osteomielitis en un dispositivo extraño obliga al tratamiento quirúrgico para curarla. Incluso la infección aguda en el implante obliga a seguir un tratamiento antimicrobiano duradero. En consecuencia, asume importancia práctica la identificación de este tipo de enfermedad. 840 PARTE 8 centro clínico específico. Es necesario cultivar muestras de hueso en busca de microorganismos aeróbicos, anaeróbicos y hongos, y una fracción de la muestra se enviará para estudio histopatológico. En casos en que hubo un cuadro subagudo-crónico desde el comienzo, antecedentes sugerentes, o se detecta un granuloma durante el análisis histopatológico, habrá que buscar micobacterias y brucelas. Si son negativos los cultivos de sangre y tejidos a pesar de un cuadro histopatológico sugerente, habrá que pensar en la realización de una reacción en cadena de polimerasa de gran amplitud, de las muestras de biopsia o del pus aspirado. La técnica anterior permite detectar patógenos poco comunes como Tropheryma whipplei. Los signos y los síntomas de la osteomielitis son inespecíficos y son muchas las entidades por incluir en el diagnóstico diferencial de la dorsalgia con fiebre, e incluyen pielonefritis, pancreatitis y síndromes virales. Además, también hay que pensar en múltiples cuadros no infecciosos de la columna vertebral como fractura osteoporótica, espondilitis seronegativa (espondilitis anquilosante, psoriasis, artritis reactiva, artritis enteropática) y estenosis raquídea. Los métodos de imagen son los instrumentos más importantes no sólo para el diagnóstico de osteomielitis vertebral sino también para detectar las complicaciones piógenas y otros cuadros (como metástasis óseas o fracturas por osteoporosis). La radiografía simple es una opción primera razonable para valorar pacientes sin síntomas neurológicos y puede orientar respecto a otras entidades. Las radiografías simples en términos generales no son útiles en la osteomielitis aguda por su poca sensibilidad, pero pueden serlo en casos subagudos o crónicos. El método normativo es la resonancia magnética, que debe realizarse en forma expedita en personas con perturbaciones neurológicas, para así descartar hernia discal o detectar algunas complicaciones piógenas, en forma oportuna. Incluso si los hallazgos patológicos en MRI sugieren osteomielitis vertebral, habrá que pensar en otras entidades, especialmente si los cultivos de sangre son negativos. La entidad alternativa más frecuente es la osteocondrosis erosiva. Trastornos como la necrosis ósea séptica, la espondilodiscitis gotosa y lesiones discovertebrales erosivas (lesiones de Andersson) pueden remedar en forma similar a la osteomielitis vertebral. La CT es menos sensible que la MRI, pero puede ser útil como medio de orientación en la obtención de tejido para biopsia percutánea. En lo futuro, la tomografía con emisión positrónica (positron-emission tomography, PET) con 18F-fluorodesoxiglucosa que posee un alto grado de precisión diagnóstica, puede ser otro método de imagen al que se puede recurrir si está contraindicada MRI. La PET con 18F-fluorodesoxiglucosa puede utilizarse en sujetos con implantes y en pacientes en quienes se sospechan varios focos de infección. Enfermedades infecciosas TRATAMIENTO OSTEOMIELITIS VERTEBRAL Los objetivos del tratamiento de la osteomielitis vertebral son: 1) eliminación de los patógenos; 2) protección contra futuras pérdidas óseas; 3) alivio de la dorsalgia; 4) evitar complicaciones, y 5) estabilización, si es necesaria. TRATAMIENTO CON ANTIMICROBIANOS El cuadro 158-1 resume los regímenes antimicrobianos sugeridos contra infecciones atribuibles a los microorganismos etiológicos más comunes. Para el tratamiento óptimo de este tipo se necesita identificar al agente infectante. Por tal razón, en un sujeto sin síndrome de septicemia o infección, no se administrarán los antibióticos hasta que se identifique al patógeno en un cultivo de sangre, biopsia de hueso o del pus aspirado de un cúmulo. Por costumbre, las infecciones de huesos son tratadas, cuando menos inicialmente, por la vía IV. Por desgracia, no se cuenta con datos de investigaciones comparativas importantes, y la preferencia por dicha vía no se basa en pruebas. No se han planteado argumentos satisfactorios para la suposición de que la administración IV sea mejor que la administración bucal si cumple con las condiciones siguientes: 1) espectro óptimo del antibiótico; 2) biodisponibilidad excelente del fármaco oral; 3) estudios clínicos que confirman la eficacia del fármaco oral; 4) función intestinal normal, y 5) ausencia de vómito. Sin embargo, un ciclo breve inicial de administración parenteral con un antibiótico lactámico β puede disminuir el riesgo de que surja resistencia a la fluoroquinolona, en particular si se trata de infección por P. aeruginosa con ciprofloxacina, o una infección estafilocócica con la combinación de fluoroquinolona y rifampicina. Las sugerencias anteriores se basan en estudios por observación y en la opinión de expertos. No se cuenta con datos de investigaciones con testigos sobre la duración óptima del tratamiento. Muchos expertos sugieren que se haga durante seis semanas en el caso de pacientes que tienen osteomielitis CUADRO 1581 Antibioticoterapia contra la osteomielitis en adultos sin implantesa Microorganismo Especies de Staphylococcus Susceptibles a meticilina Resistente a meticilina Especies de Streptococcus Enterobacterias Susceptibles a quinolonas Resistentes a quinolonasf Pseudomonas aeruginosa Anaerobios Antimicrobiano (dosis,b vía) Nafcilina u oxacilinac (2 g IV c/6 h) seguida de Rifampicina (300-450 mg PO c/12 h) y además levofloxacina (750 mg PO c/24 h o 500 mg PO c/12 h) Vancomicinad (15 mg/kg IV c/12 h) o daptomicina (>6-8 mg/kg IV c/24 h) seguida de Rifampicina (300-450 mg PO c/12 h) y además Levofloxacina (750 mg PO c/24 h o 500 mg PO c/12 h) o TMP-SMXa (un comprimido en dosis doble, PO c/8 h) o ácido fusídico (500 mg PO c/8 h) Penicilina Gc (5 millones de unidades IV c/6 h) o ceftriaxona (2 g IV c/24 h) Ciprofloxacina (750 mg PO c/24 h) Imipenem (500 mg IV c/6 h) Cefepima o ceftazidima (2 g IV c/8 h) y además un aminoglucósidog o Piperacilina-tazobactam (4.5 g IV c/8 h) y además un aminoglucósidog durante 2-4 semanas seguida de Ciprofloxacinah (750 mg PO c/12 h) Clindamicina (600 mg IV c/6-8 h) durante 2-4 semanas seguida de Clindamicinai (300 mg PO c/6 h) a Salvo que se indique lo contrario, por lo común la duración total del tratamiento con antimicrobianos es de seis semanas. b Todas las dosis corresponden a adultos con función renal normal. c Si el paciente tiene algún tipo de hipersensibilidad tardía a la penicilina, cabe administrar cefuroxima (1.5 g IV c/6-8 h). Si la persona tiene hipersensibilidad inmediata a la penicilina en vez de esta última habrá que utilizar vancomicina (1 g IV c/12 h). d El nivel mínimo buscado de vancomicina: 15-20 μg/mL. e Trimetoprim-sulfametoxazol. El comprimido de doble dosis contiene 160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol. f Incluye microorganismos aislados que producen lactamasa β de espectro extendido. g No se ha corroborado la necesidad de agregar un aminoglucósido. Sin embargo, la adición puede disminuir el riesgo de que aparezca resistencia al lactámico β. h La base teórica para comenzar el uso de ciprofloxacina solamente después de tratamiento previo con un lactámico β es un mayor riesgo de que surja resistencia a las quinolonas en presencia de un número abundante de bacterias. i Como otra posibilidad se puede utilizar penicilina G (5 millones de unidades IV c/6 h) o ceftriaxona (2 g IV c/24 h) contra anaerobios grampositivos (como Propionibacterium acnes), y cabe usar metronidazol (500 mg IV/PO c/8 h) contra anaerobios gramnegativos (como especies de Bacteroides). Abreviaturas: c = cada; PO = por vía oral; IV = intravenoso; h = hora. Fuente: Tomado de W Zimmerli: N Engl Med 362:1022. 2010. © Massachusetts Medical Society. Reimpreso con autorización. aguda, sin un implante. Con base en datos de un estudio por observación prolongar la antibioticoterapia más de seis semanas no mejora la cifra de recuperación ni disminuye el riesgo de recidiva. Sin embargo, se recomienda que la antibioticoterapia sea duradera en sujetos con abscesos que no han sido drenados y en pacientes con implantes de la columna. La eficacia del tratamiento debe ser vigilada en forma regular a través de preguntas en cuanto a signos y síntomas (fiebre, dolor) y valoraciones en busca de signos de inflamación (mayores concentraciones de CRP). La MRI como técnica de vigilancia es adecuada sólo en sujetos con complicaciones piógenas, porque es muy pequeña la correlación entre la curación clínica y la mejoría en las imágenes de MRI. En términos generales, no se necesita el tratamiento quirúrgico en la osteomielitis vertebral hematógena aguda. Sin embargo, siempre es necesario en infecciones raquídeas vinculadas con implantes. Las infecciones tempranas (las que aparecen antes de 30 días después de estabilización interna) se curan con desbridamiento, conservación del implante y un ciclo de antibioticoterapia durante tres meses (cuadro 158-2). A diferencia de ello, en la infección tardía que ha durado >30 días, se necesita la extracción del implante y un ciclo de seis semanas con antibióticos CUADRO 1582 Antibioticoterapia contra la osteomielitis que surge junto con dispositivos ortopédicos Microorganismo Antimicrobianoa Especies de Staphylococcus Susceptibles a meticilina Recomendación para la base inicial del tratamiento (2 semanas sin implante) Rifampicina (450 mg PO/IV c/12 hb) y además Nafcilina u oxacilinac (2 g IV c/6 h) Rifampicina (450 mg PO/IV c/12 hb) y además Vancomicina (15 mg/kg IV c/12 h) o daptomicina (6-8 mg/kg IV c/24 h) Recomendación después de terminar la fase inicial del tratamiento Rifampicina (450 mg PO c/12 hb) y además Levofloxacina (750 mg PO c/24 h o 500 mg PO c/12 h o ciprofloxacina (750 mg PO c/12 h) o ácido fusídico (500 mg PO c/8 h) o TMP-SMXd (1 comprimido de doble dosis PO c/8 h) o minociclina (100 mg PO c/12 h) o linezolida (600 mg PO c/12 h) o clindamicina (1 200-1 350 mg/d PO en 3 o 4 fracciones) Penicilina Gc (18-24 millones de unidades/día IV en 6 fracciones), o ceftriaxona (2 g IV c/24 h) durante 4 semanas seguido de Amoxicilina (750-1 000 mg PO c/6-8 h) o clindamicina (1 200-1 350 mg/día PO en 3 o 4 fracciones) Resistente a meticilina Especies de Staphylococcus Especies de Streptococcuse Especies de Enterococcusf Susceptibles a penicilina Resistentes a penicilina Enterobacterias Especies de Enterobacteri y no fermentadores j (como Pseudomonas aeruginosa) Anaerobios gramnegativos (como especies de Bacteroides) Bacterias mixtas (sin estafilococos resistentes a meticilina) (dosis, vía) Penicilina Gc (24 millones de unidades/día IV en 6 fracciones) o ampicilina o amoxicilinag (2 g IV c/4-6 h) Vancomicina (15 mg/kg IV c/12 h) o daptomicina (6-8 mg/kg IV c/24 h) o linezolida (600 mg IV/PO c/12 h) Un lactámico β escogido con base en el perfil de susceptibilidad in vitro, durante 2 semanash seguido de Ciprofloxacina (750 mg PO c/12 h) Cefepima o ceftazidima (2 g IV c/8 h) o meropenem (2 g IV c/8 hk) durante 2-4 semanas seguida de Ciprofloxacina (750 mg PO c/12 h) Penicilina Gc (18-24 millones de unidades/d IV en 6 fracciones) o clindamicina (600-900 mg IV c/8 h) durante 2-4 semanas seguida de Amoxicilina (750-1 000 mg PO c/6-8 h) o clindamicina (1 200-1 350 mg/d PO en 3 o 4 fracciones) Metronidazol (500 mg IV/PO c/8 h) a Es importante seleccionar los antimicrobianos con base en la susceptibilidad de los microorganismos in vitro a ellos, las alergias y las intolerancias a fármacos del paciente, las posibles interacciones medicamentosas y las contraindicaciones a fármacos específicos. Todas las dosis recomendadas corresponden a adultos con funciones renal y hepática normales. Consúltese el texto para conocer la duración total del tratamiento con antibióticos. b Otras dosis e intervalos de administración con cifras equivalentes de buenos resultados se han publicado. c Si el paciente muestra hipersensibilidad tardía a la penicilina, se administra cefazolina (2 g IV c/8 h). Si el paciente tiene hipersensibilidad inmediata a la penicilina esta última será sustituida por vancomicina (1 g IV c/12 h). d Trimetoprim-sulfametoxazol. El comprimido de doble dosis contiene 160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol. e Es recomendable cuantificar la concentración inhibidora mínima (MIC) de penicilina. f Es opcional la combinación con un aminoglucósido porque no se ha probado su superioridad respecto a la monoterapia en caso de infección de prótesis articulares. Cuando se utilizan las combinaciones hay que vigilar en busca de signos de ototoxicidad y nefrotoxicidad por aminoglucósidos; esta última es potenciada por otros fármacos nefrotóxicos (como la vancomicina). g En caso de pacientes con hipersensibilidad a la penicilina, consúltense las opciones terapéuticas para enterococos resistentes a penicilina. h Se puede administrar ciprofloxacina PO o IV a personas con hipersensibilidad a los lactámicos β. i Es importante no administrar ceftriaxona y ceftazidima destinadas a combatir especies de Enterobacter, incluso en el caso de aquellas que muestran susceptibilidad en las pruebas de laboratorio, pero pueden utilizarse contra no fermentadores. Tampoco se tratarán con cefalosporina alguna las cepas productoras de lactamasa β de espectro extendido, incluida cefepima. Las infecciones por Enterobacter también se tratan con ertapenem (1 g IV c/24 h); sin embargo, dicho antibiótico no es eficaz contra especies de Pseudomonas y otros no fermentadores. j La adición de un aminoglucósido es opcional. Cabe considerar el uso de dos fármacos activos, con arreglo al cuadro clínico del paciente. k La dosis recomendada concuerda con las directrices de la Infectious Diseases Society of America. En Europa se sugiere usar 2 g IV c/8 h contra infecciones por P. aeruginosa. l En Estados Unidos no se produce la presentación IV. Abreviaturas: c = cada; h = horas; PO = vía oral; IV = vía intravenosa. Fuente: Modificado con autorización de W Zimmerli et al.: N Engl Med 351;1645, 2994 © Massachusetts Medical Society. (cuadro 158-1) con eliminación completa de la infección. Si es imposible extraer los implantes habrá que emprender después del ciclo inicial de antibióticos IV un tratamiento supresor a largo plazo con fármacos ingeribles. Se desconoce la duración óptima del tratamiento supresor. Sin embargo, si se interrumpe la administración de antibióticos, por ejemplo, durante un año, se necesitará vigilancia clínica y por estudios de laboratorio estrechos (CRP). COMPLICACIONES Las complicaciones incluyen dolor persistente, aumento constante de CRP y deficiencias neurológicas persistentes o de aparición reciente. En casos de dolor persistente con signos de inflamación o sin ella, hay que buscar abscesos paravertebrales, epidurales o del psoas (fig. 158-1). Los abscesos epidurales aparecen en 15 a 20% de los casos; dicha complicación es más frecuente en la porción cervical (30%) que en la lumbar (12%) de la columna. La persistencia del dolor a pesar de que se normalicen las cifras de CRP, denota complicaciones mecánicas como osteonecrosis grave o inestabilidad espinal. En los casos anteriores se necesita la consulta con un cirujano ortopedista experto. OSTEOMIELITIS DE HUESOS LARGOS PATOGENIA La osteomielitis de huesos largos es consecuencia de siembra hematógena, contaminación exógena durante el traumatismo (fractura abierta), o contaminación perioperatoria durante reparaciones ortopédicas. Su cuadro inicial es agudo (días o pocas semanas) o crónico. La infección hematógena en huesos largos típicamente afecta a niños. La osteomielitis hematógena mal tratada durante la niñez puede llegar a ser una enfermedad crónica. En los adultos, el foco patógeno original y principal es la infección exóge- Osteomielitis Ampicilina-sulbactam (3 g IV c/6 h) o amoxicilina-clavulanatol (2.2 g IV c/6 h) o piperacilina-tazobactam (4.5 g IV c/8 h) o imipenem (500 mg IV c/6 h) o meropenem (1 g IV c/8 hk) durante 2-4 semanas seguida de Regímenes orales individualizados seleccionados con base en la susceptibilidad a los antimicrobianos CAPÍTULO 158 Especies de Propionibacteriumc 841 842 FIGURA 1582. Varón de 42 años que presentó una fractura maleolar seis semanas antes y que tenía dolor persistente e inflamación leve después de reparación ortopédica. La infección fue tratada con antibióticos ingeribles sin cirugía de desbridamiento. Dicho tratamiento insuficiente del implante, acompañado de infección por Staphylococcus aureus, se complicó con la aparición de un trayecto fistuloso. FIGURA 1581. CT de un caso de osteomielitis vertebral aguda (L1/L2) causada por Staphylococcus aureus en un varón de 64 años. La febrícula persistió a pesar de la antibioticoterapia IV apropiada. En la tomografía se identificó un absceso del psoas del lado derecho. PARTE 8 na, vinculada con dispositivos de fijación interna. La osteomielitis crónica reaparece después de intervalos asintomáticos incluso >50 años y tales recidivas son muy frecuentes en ancianos que terminaron por mostrar osteomielitis antes de que se contara con antibióticos. Enfermedades infecciosas EPIDEMIOLOGÍA En los adultos, casi todos los casos de osteomielitis de huesos largos son postraumáticos o posquirúrgicos; con menor frecuencia las recidivas tardías surgen de infecciones hematógenas durante la niñez. El riesgo de infección depende del tipo de fractura. Después de una fractura cerrada, la infección en el implante aparece en menos de 1% de los pacientes. A diferencia de ello, después de una fractura abierta, el riesgo de osteomielitis varía de 2 a 16% y la cifra exacta depende de la magnitud del daño hístico durante el traumatismo. MICROBIOLOGÍA El espectro de microorganismos que originan osteomielitis hematógena de huesos largos no difiere del observado en la osteomielitis vertebral. S. aureus es el microorganismo aislado más a menudo de pacientes adultos. En casos raros, se identifican en personas que vivieron o viajaron a regiones endémicas, micobacterias u hongos como especies de Cryptococcus, Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatitidis o especies de Coccidioides. Los cuadros anteriores tienen como factor predisponente a la deficiencia inmunitaria de tipo celular (como en el caso de la infección por VIH o después de trasplante). En orden de frecuencia los estafilococos coagulasanegativos ocupan el segundo lugar como agentes causativos (después de S. aureus) en la osteomielitis de implantes. Después de fracturas abiertas en forma típica, la osteomielitis por contigüidad en huesos largos es causada por bacilos gramnegativos o una mezcla polimicrobiana. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los síntomas principales en adultos con osteomielitis hematógena primaria o repetitiva de huesos largos son dolor y febrícula. La infección se manifiesta ocasionalmente en la forma de infección (septicemia) clínica y signos locales de inflamación (eritema e hinchazón). Después de fijación interna la osteomielitis se clasifica en aguda (≤3 semanas) o crónica. La variante aguda en huesos largos se manifiesta en la forma de signos de infección en el sitio operado, como eritema y retraso en la cicatrización de heridas. La infección aguda por el implante también puede aparecer después de siembra hematógena en cualquier momento después del implante de un dispositivo. Entre los síntomas típicos están el dolor de comienzo reciente y signos de infección (sepsis). Las infecciones crónicas por lo común son causadas por mi- croorganismos de baja virulencia y aparecen después de tratamiento ineficaz de infecciones de comienzo temprano. El cuadro inicial puede incluir dolor persistente, signos locales sutiles de inflamación, expulsión intermitente de pus o eritema fluctuante sobre la cicatriz (fig. 158-2). DIAGNÓSTICO Las investigaciones diagnósticas en la osteomielitis hematógena de huesos largos son semejantes a las que se realizan en la osteomielitis vertebral. Aumentan la remodelación ósea y la captación del marcador cuando menos 12 meses después de la cirugía. Por esa razón, el gammagrama óseo trifásico no es útil en ese intervalo. Sin embargo, en recidivas tardías permite el diagnóstico rápido y a bajo costo. Si los resultados son positivos se necesitará tomografía computarizada para estimar la magnitud del tejido inflamado y detectar necrosis ósea (secuestros). La infección por el implante se sospechará en caso de que las cifras de CRP no retornen a límites normales o aumenten después de un decremento inicial. Los datos clínicos y de laboratorio sospechosos obligarán a la exploración quirúrgica y a la obtención de muestras. En la osteomielitis crónica que tiene >1 año de duración, una opción satisfactoria es CT de emisión monofotónica además de CT convencional (single-photon emission CT, SPECT/CT), sea con leucocitos marcados con difosfonato de metileno con 99mTc (99mTc methylene diphosphonate, 99mTc MDP) o con anticuerpos monoclonales antigranulocíticos marcados. Se necesita el desbridamiento quirúrgico por razones diagnósticas (cultivo de material de biopsia, histología) y terapéuticas. TRATAMIENTO OSTEOMIELITIS EN HUESOS LARGOS El tratamiento de la infección hematógena aguda en huesos largos es idéntico al que se hace en la osteomielitis vertebral aguda (cuadro 1581). La duración sugerida de la antibioticoterapia es de cuatro a seis semanas. A diferencia de lo observado con la osteomielitis crónica o en el implante, la infección hematógena aguda no necesita de intervención quirúrgica. Después de la administración IV inicial de los antimicrobianos se emprende el tratamiento a largo plazo con fármacos ingeribles. No se ha definido la duración de la fase inicial del tratamiento IV. El ciclo por esa vía puede durar un par de días si se cuenta con un fármaco con biodisponibilidad excelente. En caso de recurrencia de osteomielitis crónica, así como en cada tipo de osteomielitis exógena (aguda, crónica, con implante o sin él), se necesita la combinación de desbridamiento quirúrgico, obliteración de espacio muerto y antibioticoterapia por largo tiempo. Los objetivos terapéuticos en pacientes cuya infección provino de dispositivos de fijación interna son la consolidación de la fractura y medidas para evitar la osteomielitis crónica. Los implantes estables se conservan, salvo en individuos con septicemia incontrolable. En el cuadro 158-2 se incluyen los tratamientos antimicrobianos apropiados. El índice de curación en infecciones estafilocócicas tempranas por implantes tratadas con una fluoroquinolona más rifampicina es >90%. La rifampicina es eficaz contra las biocapas de estafilococos ≤3 semanas de duración. En forma similar, las fluoroquinolonas son activas contra biocapas formadas por bacilos gramnegativos. En tales casos, se sugiere un ciclo inicial de dos semanas de tratamiento IV con un lactámico β para llevar al mínimo el riesgo de que surja resistencia a los medicamentos ingeribles. La duración total del tratamiento es de tres meses y es posible conservar el dispositivo incluso después de interrumpir el uso de los antibióticos. A diferencia de ello, en casos causados por estafilococos resistentes a rifampicina o bacilos gramnegativos resistentes a fluoroquinolonas, hay que extraer el dispositivo después de consolidación de la fractura o de interrumpir el uso de antibióticos. Los pacientes en estos casos son tratados con un antibiótico ingerible (tratamiento de supresión) en la medida en que se necesite conservar el dispositivo implantado. COMPLICACIONES La complicación principal de la osteomielitis de huesos largos es la persistencia de la infección y su evolución hasta la forma crónica de la enfermedad; dicho riesgo es especialmente grande después de la fijación interna de una fractura abierta y en pacientes con osteomielitis en el implante tratados sin desbridamiento quirúrgico. En la osteomielitis crónica, los trayectos fistulosos repetitivos causan daños graves a la piel y partes blandas (fig. 158-2). Los pacientes que tienen heridas abiertas de tipo crónico necesitarán una combinación de métodos terapéuticos que incluyan reparación ortopédica y cirugía reconstructiva plástica. INFECCIÓN ARTICULAR PERIPROTÉSICA MICROBIOLOGÍA En promedio, 70% de los casos de PJI son causados por estafilococos (S. aureus y estafilococos coagulasa-negativos); 10% por estreptococos, 10% por bacilos gramnegativos y el resto por otros microorganismos diversos. Todos estos gérmenes pueden ocasionar PJI, incluidos hongos y micobacterias. P. acnes causa incluso 33% de los episodios de infección periprotésica del hombro. CLASIFICACIÓN Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Por costumbre se ha clasificado a la PJI como temprana (<3 meses después del implante), retardada (3 a 24 meses después de la operación), o tardía (>2 años después de colocación del implante). En el caso de la toma de decisiones terapéuticas (véase adelante), es más útil clasificar las PJI en: 1) hematógenas agudas con <3 semanas de duración de síntomas; 2) posintervencionistas tempranas que se manifiestan en término de 30 días de hecha la operación, y 3) PJI crónicas con síntomas que duran >3 semanas. En forma típica, la PJI exógena aguda se manifiesta inicialmente por signos locales de infección (fig. 158-3). A diferencia de ello, las PJI hematógenas, causadas muy a menudo por S. aureus, se caracterizan por dolor de comienzo reciente que inicialmente no se acompañaron de signos de inflamación local notables. En casi todos los casos predomina en el cuadro clínico un síndrome de septicemia en evolución. Los signos básicos en PJI crónica son derrame articular, dolor local, aflojamiento del implante y en ocasiones un trayecto fistuloso. La PJI crónica es causada más a menudo por microorganismos de poca virulencia como estafilococos coagulasa-negati- vos o P. acnes. Las infecciones por ellos se caracterizan por manifestaciones inespecíficas como dolor crónico causado por inflamación de poca monta o aflojamiento temprano. DIAGNÓSTICO Los estudios hematológicos como la medición de CRP (niveles altos, ≥10 mg/L) y la velocidad de eritrosedimentación (cifras altas, ≥30 mm/h) son sensibles (91 a 97%) pero inespecíficos (70 a 78%). El recuento de células en líquido sinovial tiene sensibilidad y especificidad cercanas a 90%, con cifras límites de 1 700 leucocitos/μL en infecciones periprotésicas de la rodilla, y 4 200 lecucocitos/μL en infecciones periprotésicas de la cadera. En la cirugía de desbridamiento, hay que obtener como mínimo tres muestras de tejido (óptimamente seis) para cultivo e histopatología. Si se extrae material de implante (partes modulares, tornillos o la prótesis) la aplicación de ultrasonido a este material seguido de cultivo, la práctica de métodos moleculares para examinar el líquido de ultrasonido o las dos técnicas en cuestión, permiten detectar los microorganismos en las biocapas. El gammagrama trifásico de huesos es muy sensible para detectar PJI, pero es inespecífico. Como fue mencionado, dicha técnica no diferencia el remodelamiento de hueso respecto de la infección, por lo que no es útil durante al menos un año después del implante. Por medio de CT y MRI se detectan infecciones de partes blandas, aflojamiento de prótesis y erosión de huesos, pero los artefactos en el estudio de imagen causados por los implantes metálicos limitan su utilidad. Otro método con sensibilidad y especificidad medianas para detectar PJI es PET con 18F-fluorodesoxiglucosa. Sin embargo, dicha técnica no ha sido aceptada ni establecida como útil para tal finalidad. TRATAMIENTO INFECCIÓN PERIPROTÉSICA ARTICULAR El tratamiento de PJI obliga a seguir una estrategia multidisciplinaria en que participen un cirujano ortopedista experto, un infectólogo, un cirujano reconstructivo plástico y un microbiólogo. Por tanto, casi todos los pacientes son referidos a un centro especializado. En términos generales, el objetivo del tratamiento es la curación, es decir, que la articulación sea funcional y sin dolor, con erradicación completa del patógeno o patógenos infectantes. Sin embargo, en el caso de pacientes con otros cuadros patológicos coexistentes quizá se prefiera la administración permanente de antimicrobianos con fin supresor. Por norma, no es curativa la administración de antimicrobianos sin intervención operatoria sino totalmente supresora. Se cuenta con cuatro opciones quirúrgicas curativas: desbridamiento y retención del implante; intercambio de implante en una etapa; intercambio del implante en dos etapas, y extracción del implante sin remplazo del mismo. La retención del implante permite contar con posibilidades satisfactorias de sobrevida sin infección (>80%) solamente si se cumplen las condiciones siguientes: 1) infección aguda; 2) implante estable; 3) patógeno susceptible a un antimicrobiano activo contra la biocapa (véase adelante), y 4) piel y partes blandas en buen estado. En el cuadro 158-2 se resume el tratamiento antimicrobiano con especificidad de patógenos contra PJI. Después de la administración inicial IV se continúa el uso de antibióticos ingeribles por largo tiempo. El tratamiento eficaz se define mejor por las infecciones estafilocócicas Osteomielitis EPIDEMIOLOGÍA El riesgo de infección, que se manifiesta en los dos primeros años del posoperatorio, varía con la articulación. Es el más pequeño después de artroplastia de cadera y rodilla (0.3 a 1.5%) y máximo después de remplazo del tarso y codo (4 a 10%). El riesgo de PJI hematógena alcanza su máximo en el posoperatorio temprano. Sin embargo, durante toda la vida persiste la siembra hematógena y sobre tal base, casi todos los casos surgen >2 años después de la colocación del implante. FIGURA 1583. Infección incipiente periprotésica articular de la cadera izquierda causada por estreptococos del grupo B en una mujer de 68 años de edad. CAPÍTULO 158 PATOGENIA El material extraño implantado es muy susceptible a infección local, por la inmunodeficiencia alrededor de la prótesis. La infección se produce por vía exógena o hematógena. En contadas ocasiones, la propagación vecina desde sitios adyacentes de osteomielitis o infección de partes blandas profundas puede causar infección periprotésica articular (PJI, periprosthetic joint infection). El hecho de que los dispositivos extraños estén cubiertos por proteínas del hospedador como la fibronectina, facilita la adherencia de estafilococos y la formación de una biocapa que resiste la fagocitosis. 843 844 en el implante. La rifampicina muestra excelente actividad contra las biocapas compuestas de estafilococos susceptibles. Ante el riesgo de que surja rápidamente resistencia es necesario combinar siempre la rifampicina con otro antibiótico eficaz. Si se tratan las infecciones por gramnegativos con conservación del implante habrá que utilizar fluoroquinolonas, por su actividad contra bioplacas de gramnegativos. PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN HEMATÓGENA Como ha sido mencionado en párrafos anteriores, la siembra hematógena puede tener lugar toda la vida; el riesgo alcanza su máximo durante la bacteriemia por S. aureus de un foco distante. En consecuencia, es necesario tratar a brevísimo plazo las infecciones bacterianas corroboradas, en individuos con prótesis articulares. A pesar de ello, según un estudio de casos y testigos, prospectivo y grande, el riesgo de infección en la prótesis de cadera o de rodilla no aumentó después de técnicas odontológicas. En consecuencia, no se necesita profilaxia con antibióticos durante trabajos dentales. OSTEOMIELITIS DEL ESTERNÓN PATOGENIA La osteomielitis del esternón aparece más bien después de operaciones del esternón (con la penetración de microorganismos exógenos) y más rara vez por la siembra hematógena o la extensión contigua de sitios vecinos de artritis esternocostal. La osteomielitis del esternón exógena después de cirugía abierta en dicho hueso recibe el nombre de infección de la incisión esternal profunda. La infección exógena también puede aparecer después de traumatismos leves o fracturas en el esternón y artritis séptica manubrioesternal. La osteomielitis tuberculosa del esternón se manifiesta por lo regular durante la siembra hematógena en niños o en la forma de una infección reactivada en los adultos. Antes de la reactivación a menudo hay algún traumatismo no penetrante. En casos contados, la osteomielitis tuberculosa del esternón es causada por infección continua a partir de un ganglio linfático infectado de la cadena mamaria interna. PARTE 8 Enfermedades infecciosas EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de infecciones después de esternotomía varía de 0.5 a 5%, pero las cifras son todavía mayores en personas con factores de riesgo como diabetes, obesidad, insuficiencia renal crónica, cirugía de urgencia, empleo de ambas arterias mamarias internas y reexploración en busca de hemorragia. El diagnóstico rápido y el tratamiento preciso de la infección de incisiones en el esternón superficiales impide su evolución hasta llegar a la osteomielitis de ese hueso. La osteomielitis hematógena primaria de dicho hueso explica solamente 0.3% de todos los casos de osteomielitis. Entre los factores de riesgo están el uso de drogas IV, infección por VIH, radioterapia, traumatismo no penetrante, reanimación cardiopulmonar (circulación extracorporal), abuso de alcohol, cirrosis hepática y hemoglobinopatía. MICROBIOLOGÍA La osteomielitis después de esternotomía suele ser causada por S. aureus (40 a 50% de los casos); estafilococos coagulasa-negativos (15 a 30%); enterococos (5 a 12%), o bacilos gramnegativos (15 a 25%). También intervienen en dicho cuadro las infecciones micóticas causadas por especies de Candida. El hecho de que 20% de los casos sean polimicrobianos denota una sobreinfección exógena durante el tratamiento. La osteomielitis del esternón hematógena es causada más a menudo por S. aureus. Otros microorganismos intervienen en poblaciones especiales (p. ej., P. aeruginosa en usuarios de drogas IV; especies de Salmonella en individuos con anemia drepanocítica, y M. tuberculosis en pacientes que provienen de áreas endémicas que tuvieron tuberculosis en etapas anteriores). MANIFESTACIONES CLÍNICAS La osteomielitis esternal exógena se manifiesta por fiebre, dolor local más intenso, eritema, secreción de la herida o incisión e inestabilidad del esternón (fig. 158-4). La mediastinitis contigua es una complicación temible que afecta 10 a 30% de sujetos con osteomielitis del esternón. La osteomielitis del esternón hematógena se caracteriza por dolor, hinchazón y eritema del hueso. Además, muchos de los pacientes muestran signos y síntomas sistémicos de septicemia. Las entidades por incluir en el diagnóstico diferencial de osteomielitis hematógena del esternón incluyen cuadros inmunológicos que en forma típica tienen como manifestación inicial inflamación sistémica o multifocal del esternón o de las articulaciones esternoclavicular o esternocostales (como sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis, el llamado conjunto SAPHO [synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis], vasculitis y osteomielitis recidivante multifocal y crónica). FIGURA 1584. Osteomielitis del esternón causada por Staphylococcus epidermidis cinco semanas después de esternotomía para realizar una derivación aortocoronaria en un varón de 72 años. DIAGNÓSTICO En la osteomielitis del esternón primaria las investigaciones diagnósticas no son muy diferentes de las que se practican en otros tipos del mismo cuadro de siembra hematógena (consúltense párrafos anteriores). Si la persona creció en regiones en que es endémica la tuberculosis, hay que realizar investigaciones específicas para identificar infecciones por micobacterias, en particular si la osteomielitis comenzó después de un traumatismo no penetrante del esternón. En el caso de osteomielitis esternal secundaria, el recuento de leucocitos puede ser normal, pero el nivel de CRP es >100 mg/L en casi todos los casos. Asume importancia fundamental la obtención de muestras de tejido para estudios microbiológicos. En la osteomielitis que acompaña a la presencia de alambres en el esternón, intervienen importantemente microorganismos de poca virulencia como estafilococos coagulasa-negativos. Para diferenciar entre colonización e infección, es importante realizar procedimientos microbiológicos de muestras de por lo menos tres biopsias profundas. Los cultivos de material superficial obtenido con aplicador no son diagnósticos y pueden ser desalentadores. No se han hecho investigaciones que comparen la utilidad de diversas modalidades de imagen ante la sospecha de osteomielitis del esternón primaria. Sin embargo, la resonancia magnética es el método normativo actual para detectar cada tipo de osteomielitis. TRATAMIENTO OSTEOMIELITIS DEL ESTERNÓN En casos de infección profunda de la esternotomía hay que comenzar inmediatamente la antibioticoterapia después de haber obtenido muestras para análisis microbiológico y así controlar la septicemia clínica. Para proteger una válvula recién colocada en el corazón, las medidas iniciales se orientarán contra los estafilococos y se prestará consideración al perfil de susceptibilidad local. En centros con una elevada prevalencia de S. aureus resistente a meticilina se agregarán la vancomicina o la daptomicina a un lactámico β de amplio espectro. Tan pronto los datos de cultivo de sangre, biopsia de planos profundos o de la herida, o ambas técnicas, han confirmado la identidad del patógeno y perfiles de susceptibilidad, se optimizará el tratamiento y se le volverá más selectivo. Los cuadros 158-1 y 158-2 presentan selecciones terapéuticas adecuadas contra los microorganismos identificados más a menudo que causan osteomielitis del esternón, en ausencia y presencia, respectivamente, de un dispositivo implantado. En un estudio reciente por observación de personas con infección esternal profunda por estafilococos, el uso de un régimen que contenía rifampicina permitió anticipar buenos resultados. No se definió la duración óptima de la antibioticoterapia. En la osteomielitis esternal aguda sin implantes sólidos, la norma es un ciclo de seis semanas. En personas que tienen todavía alambres en esternón, el tratamiento por lo común se prolonga hasta tres meses (cuadro 158-2). A semejanza de otros tipos de infección ósea tuberculosa, la osteomielitis esternal del mismo tipo se trata durante 6 a 12 meses. La osteomielitis esternal primaria por lo común se trata sin operación. A diferencia de ello, en la forma esternal secundaria siempre se necesita desbridamiento, y esta técnica la realizará un grupo de cirujanos exper- tos, porque a veces se necesita tratar durante la misma intervención mediastinitis, infección de huesos y daño de piel y partes blandas. PRONÓSTICO La osteomielitis del esternón primaria conlleva un riesgo mínimo de mortalidad. A diferencia de ello, en la forma secundaria de este trastorno las cifras de mortalidad intrahospitalaria son de 15 a 30% después de operaciones en el esternón. OSTEOMIELITIS DEL PIE PATOGENIA La osteomielitis del pie suele afectar a personas con diabetes, insuficiencia arterial periférica o neuropatía periférica y después de operación en los pies. Las entidades mencionadas a menudo están vinculadas entre sí en particular en diabéticos, con complicaciones tardías. A pesar de ello, la osteomielitis del pie también se observa en individuos con neuropatía periférica aislada y se manifiesta por osteomielitis de implantes en personas sin otros cuadros patológicos, causada por infección profunda de incisiones después de operaciones del pie (operaciones de juanete, artrodesis, artroplastia total del tarso). La osteomielitis del pie se adquiere casi exclusivamente por la vía exógena. Es una complicación de úlceras profundas por presión y deficiente cicatrización de heridas después de cirugía. FACTORES DE RIESGO Los factores de riesgo de infección en el pie de un diabético son: 1) neuropatía motora, sensitiva y autónoma periférica; 2) deformidades neuroosteoartropáticas (pie de Charcot; fig. 158-5); 3) insuficiencia arterial; 4) hiperglucemia no controlada; 5) discapacidades como disminución de la visión, y 6) conducta de inadaptación. FIGURA 1585. Artropatía neuropática (pie de Charcot) complicada por osteomielitis crónica del pie en un varón de 78 años con diabetes mellitus complicada por una neuropatía grave. DIAGNÓSTICO En muchos casos es posible diagnosticar sobre bases clínicas la osteomielitis del pie, sin necesidad de métodos de imagen. Muchos clínicos dependen del método de “sonda del pie” que tiene valor predictivo positivo cercano a 90% en poblaciones con una gran probabilidad previa a la prueba; sobre tal base, en un diabético hospitalizado por una úlcera crónica profunda del pie es muy probable el diagnóstico de osteomielitis de dicha zona si es posible tocar directamente el hueso con un instrumento metálico a través de la úlcera. Si la persona tiene poca probabilidad previa a la prueba, se realizará resonancia magnética, por su alto grado de sensibilidad (80 a 100%) y de especificidad (80 a 90%). Las radiografías simples poseen sensibilidad solamente de 30 a 90% y su especificidad está en límites de sólo 50 a 90%; su práctica se puede considerar para vigilancia de personas con osteomielitis confirmada del pie diabético. TRATAMIENTO OSTEOMIELITIS DEL PIE Como fue comentado, es poca la correlación entre los cultivos de hueso y los de material de la herida obtenido por aplicador o punciones. El tratamiento con antibióticos se basará en los datos de cultivos de hueso. Si no se practicó biopsia de hueso, habrá que emprender el tratamiento empírico seleccionado dentro del marco de los agentes infectantes más comunes y el tipo de síndrome clínico. Se ha demostrado que con el desbridamiento de la herida en combinación con un ciclo de cuatro a seis semanas de antibióticos, la amputación se torna innecesaria en 66% de los pacientes. Según las directrices de 2012 de la Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Treatment of Diabetic Foot Infections, hay que considerar las siguientes estrategias terapéuticas. Si la úlcera del pie muestra infección clínica, habrá que emprender la administración de antimicrobianos sobre bases empíricas para evitar que el cuadro evolucione y llegue a la osteomielitis. Si se considera que es grande el riesgo de que haya ataque de S. aureus resistente a meticilina, habrá que escoger un fármaco activo contra tales cepas (como la vancomicina). Si en fecha reciente el paciente no recibió antibióticos, el espectro de los antibióticos escogidos debe incluir la acción contra cocos grampositivos (como clindamicina, ampicilina-sulbactam). Si en los 30 días anteriores la persona recibió antibióticos, el espectro de antibióticos sobre bases empíricas incluirá bacilos gramnegativos (como clindamicina y además una fluoroquinolona). Si el paciente muestra factores de riesgo de infección por Pseudomonas (colonización previamente, vivir en un clima cálido, exposición frecuente de los pies al agua), está indicado el tratamiento empírico contra Pseudomonas (como piperacilina-tazobactam, cefepima). Si se sospecha osteomielitis sobre bases clínicas (sondar el hueso) o a partir de estudios de imagen (MRI), se emprenderá la biopsia. Si no todo el hueso infectado se extrajo quirúrgicamente, el paciente debe ser tratado durante 4 a 6 semanas en concordancia con el patógeno o patógenos identificados y su susceptibilidad. En el comienzo el tratamiento se emprenderá por la vía IV. El hecho de que el tratamiento más adelante se haga por la vía oral depende de la biodisponibilidad de fármacos ingeribles que protejan contra los microorganismos infectantes. Si es imposible extraer hueso desvitalizado, se pensará en el tratamiento por largo tiempo (como mínimo tres meses). En estos casos, la curación de la osteomielitis resulta ser la excepción y a veces se necesitan tratamientos supresores repetitivos. Osteomielitis MICROBIOLOGÍA Es poca la correlación entre los cultivos de muestras y biopsia de hueso, y los practicados en material de la herida obtenida por aplicadores o incluso 845 CAPÍTULO 158 EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de infección del pie en diabéticos es de 30 a 40 casos/1 000 personas con diabetes, por año. El problema suele comenzar con lesiones de la piel y partes blandas y evoluciona hasta llegar a la osteomielitis, particularmente en individuos con factores de riesgo. Se sabe que 60 a 80% de las personas con infección de pie diabético tiene osteomielitis confirmada; la osteomielitis dentro de este cuadro agrava el riesgo de amputación. Con el tratamiento adecuado de las infecciones diabéticas del pie en etapa incipiente disminuye la frecuencia de amputación. punciones en partes blandas profundas. Solamente en 13 a 43% de los casos en diversas investigaciones se han obtenido resultados congruentes. La correlación es mayor cuando se aísla S. aureus (40 a 50%) que cuando se identificaron anaerobios (20 a 35%), bacilos gramnegativos (20 a 30%) o estafilococos coagulasa-negativos (0 a 20%). Cuando se consideran únicamente las muestras de biopsia de huesos, los principales patógenos son S. aureus (30 a 40%), anaerobios (10 a 20%) y diversos bacilos gramnegativos (30 a 40%). La distribución precisa depende de que el paciente haya sido tratado con antibióticos. Los anaerobios prevalecen particularmente en heridas crónicas. El tratamiento previo impone selección evolutiva, y con ello surge resistencia típica por parte de P. aeruginosa o enterococos. 846 159 las mononucleares)/μL. En las infecciones bacterianas, el reclutamiento de leucocitos hacia la cavidad peritoneal infectada consiste en una llegada precoz de leucocitos polimorfonucleares (PMN) y una fase subsecuente prolongada de migración de células mononucleares. El fenotipo de los leucocitos infiltrados durante la evolución del proceso inflamatorio se encuentra regulado primordialmente por la síntesis de quimiocinas por las células residentes. Infecciones y abscesos intraabdominales Miriam Baron Barshak, Dennis L. Kasper Las infecciones intraperitoneales suelen deberse a la rotura de una barrera anatómica normal que puede producirse cuando el apéndice, un divertículo o una úlcera se perforan; al debilitarse la pared intestinal a causa de isquemia, tumor o inflamación (p. ej., la enfermedad inflamatoria intestinal); o en compañía de un proceso inflamatorio adyacente, como pancreatitis o enfermedad inflamatoria pélvica, cuando las enzimas (en el primer caso) o los microorganismos (en el segundo) escapan a la cavidad abdominal. Cualquiera que sea el incidente desencadenante, una vez desarrollada la inflamación, cuando los microorganismos que en condiciones normales se hallan dentro del intestino u otro órgano penetran en el espacio peritoneal normalmente estéril, se produce un conjunto de acontecimientos previsibles. Las infecciones intraabdominales pasan por dos etapas: la peritonitis y, si el paciente sobrevive a esta etapa sin tratamiento, la formación de abscesos. Los microorganismos que intervienen en cada una de estas etapas determinan la patogenia de la enfermedad. PERITONITIS PARTE 8 La peritonitis es un trastorno que a menudo pone en riesgo la vida y suele acompañarse de bacteriemia y síndrome septicémico (cap. 325). La cavidad peritoneal es amplia pero está dividida en compartimientos. Las mitades superior e inferior están separadas por el mesocolon transverso; el epiplón mayor se extiende desde el mesocolon transverso y el polo inferior del estómago para delimitar la cavidad peritoneal inferior. El páncreas, duodeno, colon ascendente y colon descendente están situados en el espacio retroperitoneal anterior; los riñones, uréteres y suprarrenales se encuentran en el espacio retroperitoneal posterior. Los órganos restantes, como hígado, estómago, vesícula biliar, bazo, yeyuno, íleon, colon transverso, sigma, ciego y apéndice, se hallan dentro de la cavidad peritoneal. Esta cavidad está revestida por una membrana serosa que puede ser atravesada por los líquidos, propiedad que se aprovecha en la diálisis peritoneal (fig. 159-1). Normalmente se encuentra una pequeña cantidad de líquido seroso en el espacio peritoneal, con un contenido de proteínas (principalmente albúmina) <30 g/L y <300 leucocitos (por lo general célu- Enfermedades infecciosas Subfrénico derecho Subfrénico izquierdo Transcavidad de los epiplones Subhepático Paracólico izquierdo Paracólico derecho Pélvico FIGURA 1591. Esquema de los espacios intraperitoneales, que muestra la circulación de líquido y las posibles zonas de formación de abscesos. En algunos compartimientos se acumula líquido o pus con más frecuencia que en otros. Éstos incluyen la pelvis (la porción más baja), los espacios subfrénicos en el lado derecho e izquierdo y el saco de Morrison, que es una extensión posterosuperior de los espacios subfrénicos y es la parte más baja del surco paravertebral cuando un paciente está en decúbito. El ligamento falciforme que separa los espacios subfrénicos derecho e izquierdo parece actuar como una barrera a la diseminación de la infección; en consecuencia, es raro encontrar acumulaciones subfrénicas bilaterales. (Reimpreso con autorización de B Lorber [ed]: Atlas of Infectious Diseases, vol VII: Intraabdominal Infections, Hepatitis, and Gastroenteritis. Philadelphia, Current Medicine, 1996, p. 1.13.) PERITONITIS BACTERIANA PRIMARIA ESPONTÁNEA La peritonitis puede ser primaria (sin un origen manifiesto de la contaminación) o secundaria. Son diferentes los microorganismos encontrados y las presentaciones clínicas de estos dos procesos. En el adulto, la peritonitis bacteriana primaria (PBP, primary bacterial peritonitis) se relaciona con mayor frecuencia con cirrosis hepática (frecuentemente resultado de alcoholismo). Sin embargo, se ha descrito en adultos con enfermedad maligna metastásica, cirrosis posnecrótica, hepatitis crónica activa, hepatitis viral aguda, insuficiencia cardiaca congestiva, lupus eritematoso diseminado y linfedema, así como en otros pacientes en los que no parece haber una enfermedad subyacente. Aunque la PBP siempre afecta a pacientes con ascitis, por lo general no es un acontecimiento frecuente y se observa en ≤10% de los pacientes cirróticos. No se ha establecido de modo concluyente la causa de la PBP, pero se supone que consiste en una diseminación hematógena de microorganismos que, junto con un hígado enfermo y una circulación portal alterada, provoca una alteración de la función de filtro normal de este órgano. Los microorganismos pueden multiplicarse en el líquido de ascitis, que es un buen medio de cultivo. En el líquido peritoneal se han encontrado las proteínas de la cascada del complemento, y sus valores son menores en cirróticos que en pacientes cuya ascitis se debe a otras causas. En individuos con hepatopatías avanzadas, las propiedades fagocitarias y de opsonización de los neutrófilos también están deterioradas. La cirrosis se asocia con alteraciones de la microbiota intestinal, lo que incluye incremento en la prevalencia de bacterias potencialmente patógenas como enterobacterias. A menudo hay proliferación excesiva de bacterias en el intestino delgado en etapas avanzadas de cirrosis hepática, lo que se ha relacionado con traslocación bacteriana patológica y PBP. Los factores que favorecen estos cambios en la cirrosis pueden incluir deficiencias en las defensinas de las células de Paneth, disminución de la motilidad intestinal, disminución de las secreciones pancreatobiliares y enteropatía por hipertensión portal. La presentación de PBP difiere de la que se observa en la peritonitis secundaria. La manifestación más común es la fiebre, que se observa hasta en 80% de los pacientes. Hay ascitis, pero casi siempre es anterior a la infección. El dolor abdominal y los síntomas de inicio agudo, así como las manifestaciones de irritación peritoneal en la exploración física pueden ser de utilidad diagnóstica, pero la ausencia de estos datos no descarta el diagnóstico, a menudo sutil. Los síntomas generales (como malestar, fatiga o encefalopatía) sin otra causa clara deben hacer sospechar PBP en pacientes susceptibles. Es vital obtener muestras de líquido peritoneal de cualquier paciente con cirrosis, ascitis y fiebre. La presencia de >250 PMN/μL establece el diagnóstico de PBP, de acuerdo con lo publicado por Conn (http:// jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/47/3/369). Este criterio no se aplica a la peritonitis secundaria (véase más adelante). La microbiología de la PBP también es diferente. Mientras que más a menudo se encuentran bacilos entéricos gramnegativos, como Escherichia coli, en ocasiones hay microorganismos grampositivos como estreptococos, enterococos o incluso neumococos. En un desarrollo importante, el uso amplio de quinolonas para la prevención de PBP en subgrupos de alto riesgo, las hospitalizaciones frecuentes y la exposición a antibióticos de amplio espectro ha llevado a un cambio en la flora de las infecciones en pacientes con cirrosis, con mayor frecuencia de bacterias grampositivas y enterobacterias productoras de lactamasas β de espectro amplio en años más recientes. Los factores de riesgo para infecciones multirresistentes incluyen infecciones de origen nosocomial, profilaxia de larga evolución con norfloxacina, infecciones recientes con bacterias multirresistentes y uso reciente de lactámicos β. En la PBP por lo general se aísla un solo microorganismo; menos a menudo se encuentran anaerobios en casos de PBP en comparación con la peritonitis secundaria, en la cual lo común son las infecciones por flora mixta, incluidos anaerobios. De hecho, si se sospecha PBP y se recuperan múltiples microorganismos, incluidos anaerobios de líquido peritoneal, el diagnóstico debe reconsiderarse y sospechar una peritonitis secundaria. El diagnóstico de PBP es difícil. Depende de descartar fuentes primarias de infección intraabdominal. La CT con medio de contraste es útil para identificar una fuente intraabdominal de infección. Puede ser difícil recuperar microorganismos de los cultivos de líquido peritoneal, presumi- Prevención · PREVENCIÓN PRIMARIA Varios estudios observacionales y metaanálisis han hecho surgir la preocupación de que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones pueda incrementar el riesgo de PBP. Ningún estudio prospectivo se ha dirigido a identificar si la interrupción de tales tratamientos puede evitar la PBP. Los bloqueadores β no selectivos pueden impedir la peritonitis bacteriana secundaria. Una guía de la American Association for the Study of Liver Diseases recomendó la profilaxia antibiótica crónica con el tratamiento descrito en la siguiente sección para pacientes con alto riesgo de PBP, es decir, aquellos con concentraciones de proteínas totales en el líquido de ascitis <1.5 g/100 mL junto con alteración de la función renal (creatinina ≥1.2 mg/100 mL; nitrógeno ureico sanguíneo ≥25 mg/100 mL o sodio sérico ≤130 mg/100 mL) o insuficiencia hepática (calificación de Child-Pugh ≥9 y concentraciones de bilirrubina ≥3 mg/100 mL). Se recomienda profilaxia antibiótica de siete días para pacientes con cirrosis y hemorragia gastrointestinal. FIGURA 1592. Neumoperitoneo. El aire libre subdiafragmático en una radiografía torácica en bipedestación sugiere una perforación intestinal y peritonitis concomitante. (Imagen cortesía del Dr. John Braver; reproducida con autorización.) PERITONITIS BACTERIANA PRIMARIA El tratamiento para PBP se dirige a la bacteria aislada de la sangre o del líquido peritoneal. Las tinciones de Gram de líquido peritoneal a menudo dan resultados negativos en casos de PBP. Por tanto, hasta que se cuente con los resultados de los cultivos, el tratamiento debe tener actividad contra bacilos aerobios gramnegativos y cocos grampositivos. Las cefalosporinas de tercera generación, como la cefotaxima (2 g c/8 h IV) proporcionan una cobertura inicial razonable en pacientes moderadamente enfermos. También son opciones los antibióticos de amplio espectro, como las combinaciones de penicilina/inhibidores de la lactamasa β (p. ej., piperacilina/tazobactam, 3.375 g c/6 h IV para adultos con función renal normal) o ceftriaxona (2 g c/24 h IV). La administración empírica de antibióticos de amplio espectro dirigidos a bacterias gramnegativas resistentes, nosocomiales (p. ej., tratamiento con carbapenem) puede ser apropiado para PBP de origen nosocomial hasta que se disponga de los resultados del cultivo. La administración empírica con actividad contra anaerobios no suele ser necesaria. Se ha demostrado un beneficio en la mortalidad de individuos al considerar la albúmina (1.5 g/kg en las 6 h de detección y 1.0 g/kg en el día 3) para pacientes con concentraciones séricas de creatinina ≥1 mg/100 mL, concentraciones de nitrógeno ureico sanguíneo ≥30 mg/100 mL o concentraciones de bilirrubina total ≥4 mg/100 mL, pero no para pacientes que no satisfacen estos criterios. Una vez que se ha identificado el microorganismo, el tratamiento debe dirigirse al patógeno específico. Los pacientes con PBP por lo general responden en 72 h a la antibioticoterapia apropiada. El tratamiento con antibióticos puede administrarse por cinco días, si ocurre mejoría rápida y los hemocultivos son negativos, pero podría ser necesario un ciclo de hasta dos semanas para pacientes con bacteriemia y para aquellos con mejoría lenta. La persistencia de leucocitos en el líquido de ascitis después del tratamiento es indicación para la búsqueda de diagnósticos adicionales. PERITONITIS SECUNDARIA La peritonitis secundaria se desarrolla cuando las bacterias contaminan el peritoneo a causa del escape desde una víscera abdominal. Los microorganismos aislados casi siempre forman una flora mixta en la que predominan los bacilos gramnegativos facultativos y los anaerobios, en particular cuando el origen está en el colon. Desde el comienzo de la infección, cuando la respuesta del hospedador se dirige a contener la infección, se encuentra un exudado rico en fibrina y PMN. La mortalidad precoz en este contexto se atribuye a la infección por bacilos gramnegativos y a las potentes endotoxinas que circulan en el torrente sanguíneo (cap. 325). En la sangre a menudo se aíslan bacilos gramnegativos, en particular E. coli, pero también es frecuente la bacteriemia por Bacteroides fragilis. La gravedad del dolor abdominal y de la evolución clínica depende del proceso causal subyacente. Las especies de microorganismos aislados en el peritoneo varían también con la fuente del proceso inicial y con la flora normalmente existente. La peritonitis secundaria puede deberse en primer lugar a una irritación química o a una contaminación bacteriana. Por ejemplo, mientras no exista aclorhidria, una úlcera gástrica perforada verterá al peritoneo un contenido gástrico de pH bajo que producirá irritación química. La flora normal del estómago es igual a la encontrada en la bucofaringe, pero su número es muy inferior. Por tanto, el número de bacterias vertidas en una úlcera gástrica o incluso duodenal perforada es insignificante, en comparación con el de un apéndice perforado. La flora normal del colon por debajo del ligamento de Treitz contiene unos 1011 microorganismos anaerobios por gramo de heces, pero sólo unos 108 aerobios/g; es decir, las especies anaerobias representan 99.9% de la bacteria. La extravasación del contenido del colon (pH de 7 a 8) no produce una peritonitis química relevante, pero sí una infección grave, debida a la importante carga bacteriana. Según el acontecimiento desencadenante, en la peritonitis secundaria pueden encontrarse al principio síntomas locales, por ejemplo, dolor epigástrico en una úlcera gástrica perforada. En la apendicitis (cap. 356), los síntomas iniciales suelen ser vagos y consisten en molestias periumbilicales y náusea, seguidas al cabo de unas horas de dolor más circunscrito a la fosa iliaca derecha. Las localizaciones anatómicas poco habituales del apéndice (incluida la retrocecal) pueden hacer más compleja esta presentación. Sin embargo, una vez que la infección se ha diseminado en la cavidad peritoneal, el dolor aumenta, en particular cuando la infección afecta al peritoneo parietal, que está ricamente inervado. Los pacientes permanecen por lo general inmóviles, a menudo con las rodillas flexionadas para impedir la distensión de las fibras que inervan la cavidad peritoneal. La tos y los estornudos, que aumentan la presión dentro de la cavidad peritoneal, van acompañados de un aumento brusco del dolor. Puede haber o no dolor circunscrito en el órgano enfermo o infectado donde se ha originado la peritonitis secundaria. En general, la exploración abdominal de los pacientes con peritonitis secundaria muestra anomalías, incluida una intensa defensa voluntaria e involuntaria de la musculatura abdominal anterior. Tardíamente se observa hipersensibilidad, especialmente de rebote. Ade- Infecciones y abscesos intraabdominales TRATAMIENTO PREVENCIÓN SECUNDARIA La PBP tiene tasas muy elevadas de recurrencia. Hasta 70% de los pacientes experimentan recidiva en un año. Se recomienda profilaxia con antibióticos para pacientes con antecedente de PBP, con el fin de reducir la tasa <20% y mejorar la supervivencia a corto plazo. Los tratamientos profilácticos para adultos con funcionamiento renal normal incluyen fluoroquinolonas (ciprofloxacina a dosis de 750 mg cada semana; norfloxacina, 400 mg/día) o trimetoprim-sulfametoxazol (un comprimido de doble potencia al día). Sin embargo, se ha demostrado que la administración prolongada de antibióticos de amplio espectro en estas situaciones aumenta el riesgo de infecciones estafilocócicas graves. CAPÍTULO 159 blemente porque la carga de microorganismos es baja. Sin embargo, los resultados pueden mejorarse si se colocan 10 mL de líquido peritoneal directamente en la botella de hemocultivo. La bacteriemia suele acompañar a la PBP, razón por la cual deben realizarse hemocultivos simultáneos. Para mejorar los resultados, las muestras para cultivo deben obtenerse antes de la administración de antibióticos. Ningún estudio radiográfico específico es de utilidad para el diagnóstico de PBP. En las radiografías simples de abdomen es de esperarse encontrar ascitis. Deben realizarse radiografías de tórax y abdomen en pacientes con dolor abdominal para descartar la presencia de aire libre, lo que indica perforación (fig. 159-2). 847 848 más, pueden encontrarse signos circunscritos en la región de asiento del proceso desencadenante. No suele haber fiebre, pero sí una intensa leucocitosis con desviación izquierda de la fórmula leucocitaria hacia las formas inmaduras de los granulocitos. Aunque es más fácil aislar los microorganismos del líquido peritoneal en la peritonitis secundaria que en la primaria, la punción abdominal rara vez es el procedimiento de elección en la peritonitis secundaria. Se exceptúan los casos originados por traumatismos, en los que puede requerirse descartar precozmente un hemoperitoneo. Se llevan a cabo estudios de urgencia (como CT abdominal) para encontrar el origen de la contaminación peritoneal cuando el paciente se encuentra hemodinámicamente estable; los enfermos inestables requieren intervención quirúrgica sin estudios de imágenes previos. TRATAMIENTO PERITONITIS SECUNDARIA PARTE 8 Enfermedades infecciosas El tratamiento de la peritonitis secundaria consiste en la administración inmediata de antibióticos contra bacilos aerobios gramnegativos y anaerobios (véase más adelante). La enfermedad leve a moderada puede tratarse con muchos fármacos que tienen actividad contra estos microorganismos, lo que incluye combinaciones de penicilina de amplio espectro con inhibidores de lactamasa β (p. ej., ticarcilina/ácido clavulánico, 3.1 g c/4 a 6 h IV), cefoxitina (2 g c/4 a 6 h IV) o combinaciones de fluoroquinolona (p. ej., levofloxacina, 750 mg c/24 h IV) o una cefalosporina de tercera generación (p. ej., ceftriaxona, 2 g c/24 h IV) más metronidazol (500 mg c/8 h IV). Los pacientes en unidades de cuidados intensivos deben recibir imipenem (500 mg c/6 h IV), meropenem (1 g c/8 h IV) o combinaciones de fármacos como ampicilina más metronidazol más ciprofloxacina. La participación de los enterococos y de especies de Candida en infecciones mixtas es motivo de controversia. La peritonitis secundaria por lo general requiere cirugía para corregir el proceso desencadenante de antibióticos para tratar la bacteriemia, con el fin de disminuir la incidencia de formación de abscesos y heridas y evitar la diseminación de la infección a sitios distantes. Aunque rara vez está indicada la cirugía en adultos con PBP, podría salvar la vida en casos de peritonitis secundaria. La proteína C activada (APC, activated protein C) humana recombinante se consideró en algún momento para el tratamiento de la septicemia grave por causas que incluían la peritonitis secundaria, pero se retiró del mercado en el año 2011 después de haberse determinado que el fármaco se asociaba con incremento en el riesgo de hemorragia y después de obtenerse evidencia de que sus efectos beneficiosos eran inadecuados. Así, la APC no debe utilizarse para septicemia por choque séptico fuera de estudios clínicos con asignación al azar. La peritonitis puede ser una complicación de las cirugías abdominales. Estas infecciones se acompañan de dolor local o síntomas generales como fiebre, malestar, anorexia y toxicidad. Al igual que una infección hospitalaria, la peritonitis posoperatoria puede ser por microorganismos como estafilococos, componentes de la microflora gramnegativa existente en el hospital y los microorganismos que producen peritonitis bacteriana primaria y peritonitis secundaria, como se describió antes. PERITONITIS DE LOS PACIENTES SOMETIDOS A DIÁLISIS PERITONEAL AMBULATORIA CONTINUA Existe un tercer tipo de peritonitis que afecta a los pacientes sometidos a diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD, continuous ambulatory peritoneal dialysis). A diferencia de las peritonitis primaria y secundaria, causadas por bacterias endógenas, en la peritonitis de los pacientes con CAPD suelen participar los microorganismos de la piel. La patogenia de la infección es similar a la de las infecciones vinculadas a dispositivos intravasculares, en las que los microorganismos cutáneos emigran a lo largo del catéter, que actúa al mismo tiempo como puerta de entrada y cuerpo extraño. En la peritonitis de la CAPD puede o no haber infección del lugar de salida o del túnel. Como sucede con la peritonitis primaria, la peritonitis de la CAPD suele deberse a un solo microorganismo. De hecho, la causa más frecuente de interrupción de una CAPD es la peritonitis. La mejoría en el diseño de los equipos, sobre todo en la conexión en Y, ha permitido reducir la incidencia de peritonitis desde un caso cada nueve meses hasta uno cada 24 meses. La presentación clínica respecto a la frecuencia del dolor difuso y de los signos peritoneales de la peritonitis de la CAPD es similar a la de la peri- tonitis secundaria. El líquido dializado suele ser turbio y contiene más de 100 leucocitos/μL, de los cuales >50% son neutrófilos. Sin embargo, el número de células depende en parte del tiempo de permanencia. Con base en las guías de la International Society for Peritoneal Dyalisis (2010), para pacientes sometidos a diálisis peritoneal automatizada que se presentan durante los tratamientos nocturnos y para quienes el tiempo de permanencia es mucho más corto en comparación con la CAPD, los médicos deben utilizar el porcentaje de PMN más que el número absoluto de leucocitos para diagnosticar peritonitis. Como el peritoneo normal tiene muy pocos PMN, una proporción por arriba de 50% es evidencia fuerte de peritonitis incluso si el recuento de leucocitos absolutos no alcanza 100 leucocitos/μL. Mientras tanto, los pacientes sometidos a diálisis peritoneal automatizada sin intercambio de día y con dolor abdominal podrían no tener líquido para extraer, en cuyo caso debe administrarse 1 L de solución de diálisis y permitir un tiempo de permanencia mínimo de 1 a 2 h, después drenarlo y examinarlo en busca de turbidez, así como envío para recuento celular diferencial y cultivo. El recuento diferencial (en el caso de tiempo de permanencia corto) puede ser de mayor utilidad que el recuento absoluto de leucocitos. En casos dudosos o en pacientes con síntomas sistémicos o abdominales en quienes el líquido peritoneal tiene aspecto claro, se realiza un segundo intercambio con tiempo de permanencia de al menos 2 h. El inicio del tratamiento depende del juicio clínico. Los microorganismos más comunes son especies del género Staphylococcus, que contribuyen en cerca de 45% de los casos de una serie. Históricamente, las especies de estafilococos negativos a coagulasa se identificaban con más frecuencia en estas infecciones, pero en tiempos más recientes estas cepas han tenido una frecuencia cada vez menor. Staphylococcus aureus es la causa más común en pacientes que son portadores nasales del microorganismo que en quienes no lo son, y este microorganismo es el patógeno más habitual en infecciones evidentes en sitios de salida. También se encuentran bacilos gramnegativos y hongos como especies de Candida. Se han encontrado además enterococos resistentes a la vancomicina y S. aureus con resistencia intermedia a la vancomicina. El dato de más de un microorganismo en el cultivo del líquido de diálisis debe llevar a buscar una causa de peritonitis secundaria. Como sucede con las PBP, el cultivo del líquido de diálisis en los frascos de hemocultivo mejora los resultados. Para facilitar el diagnóstico, deben concentrarse varios cientos de mililitros del líquido de diálisis recogido por medio de centrifugación antes del cultivo. TRATAMIENTO PERITONITIS POR CAPD El tratamiento empírico de la CAPD debe dirigirse contra S. aureus, Staphylococcus coagulasa negativo y bacilos gramnegativos hasta que se disponga de los resultados de los cultivos. En las guías se sugiere que deben seleccionarse fármacos con base en la experiencia local con microorganismos resistentes. En algunos centros, una cefalosporina de primera generación como la cefazolina (para bacterias grampositivas) y una fluoroquinolona o una cefalosporina de tercera generación como la ceftazidima (para bacterias gramnegativas) son razonables; en zonas con tasas elevadas de infección por S. aureus resistente a la meticilina se utilizará vancomicina en vez de cefazolina y puede requerirse ampliar la actividad contra gramnegativos (p. ej., con aminoglucósidos, ceftazidima, cefepima o carbapenem). La antibioticoterapia de amplio espectro que incluye vancomicina debe considerarse en particular para pacientes con mal estado general y para aquellos con infecciones en el sitio de salida del catéter. La vancomicina también puede utilizarse en tratamientos si el paciente tiene antecedente de colonización o infección con S. aureus resistente a meticilina o tiene antecedente de alergia grave a las penicilinas y cefalosporinas. Se administran dosis de carga por vía intraperitoneal; las dosis dependen del método de diálisis y de la función renal del paciente. Los antibióticos pueden administrarse de manera continua (con cada intercambio) o de manera intermitente (p. ej., una vez al día permitiendo que la dosis permanezca en la cavidad peritoneal por al menos 6 h). Si el paciente tiene enfermedad grave, deben añadirse antibióticos IV en dosis apropiadas para la insuficiencia renal del paciente. La respuesta clínica al tratamiento empírico debe ser rápida; si el paciente no responde después de 48 a 96 h, deben obtenerse nuevas muestras para recuento celular y cultivos y debe considerarse el retiro del catéter. Para pacientes que carecen de infecciones en el sitio de salida o en el túnel, la duración típica de la antibioticoterapia es de 14 días. Para pacientes con infecciones en el túnel o en el sitio de salida del catéter, debe considerarse el retiro del catéter y podría ser apropiada una duración más prolongada de la antibioticote- rapia (hasta 21 días). En infecciones micóticas, el catéter debe retirarse de inmediato. PERITONITIS TUBERCULOSA Véase el capítulo 202. ABSCESOS INTRAABDOMINALES ABSCESOS INTRAPERITONEALES Cuando una peritonitis no tratada no provoca una infección manifiesta por gramnegativos o cuando, ocurrida ésta, no sobreviene la muerte, es frecuente que se formen abscesos. En los modelos experimentales se han implantado por vía intraperitoneal mezclas de microorganismos aerobios y anaerobios para provocar la formación de abscesos. Sin un tratamiento dirigido contra los anaerobios, los animales estudiados presentaron abscesos intraabdominales. Al igual que con los pacientes, estos abscesos experimentales pueden diseminarse en la cavidad peritoneal, localizarse en el epiplón o el mesenterio, o formarse incluso en la superficie de una víscera, como el hígado. TRATAMIENTO ABSCESO INTRAPERITONEAL En la figura 159-3 se expone un algoritmo por medio de drenaje percutáneo para el tratamiento de los pacientes con abscesos intraabdominales (incluidos los intraperitoneales). El tratamiento de las infecciones intraabdominales incluye tratar el foco de infección inicial, seguido de la administración de antibióticos de amplio espectro activos contra la infección asociada y en aplicar una técnica de drenaje si ya se han formado claramente uno o más abscesos. El tratamiento antibiótico de los abscesos intraabdominales es, en general, tan sólo una medida coadyuvante del drenaje o de la corrección quirúrgica de la lesión o el proceso subyacente. A diferencia de los abscesos intraabdominales desencadenados por la mayor parte de las infecciones, en los que suele ser inevitable algún tipo de drenaje, los abscesos vinculados a diverticulitis suelen quedar separados localmente después de la rotura del divertículo, por lo que no es necesario drenarlos de manera habitual. Algunos antibióticos presentan una actividad excelente contra los bacilos aerobios gramnegativos. Como la mortalidad por septicemia intraabdominal tiene relación con la bacteriemia por gramnegativos, el Infecciones y abscesos intraabdominales Presentación clínica De todos los abscesos intraabdominales, cerca de 74% son intraperitoneales o retroperitoneales y no viscerales. La mayor parte de los abscesos intraperitoneales se debe al derrame del contenido fecal desde un sitio colónico, como un apéndice inflamado. También pueden originarse a consecuencia de otros diversos procesos. Suelen tardar semanas en formarse desde el momento en que se presenta la peritonitis y pueden hallarse en diversas localizaciones, desde el epiplón hasta el mesenterio, desde la pelvis al músculo psoas y desde el espacio subfrénico hasta una víscera como el hígado, en el que pueden desarrollarse sobre la superficie o en su interior. Tradicionalmente, los abscesos periapendicula- Diagnóstico En la actualidad, el diagnóstico de los abscesos intraabdominales es más sencillo gracias al desarrollo de técnicas de exploración. De ellas, la más útil es tal vez la CT abdominal, aunque la ecografía resulte especialmente valiosa para explorar el hipocondrio derecho, los riñones y la pelvis. Los leucocitos marcados con indio y galio permiten localizar los abscesos y pueden resultar útiles para descubrir una acumulación. Como el galio es captado en el intestino, los leucocitos marcados con indio brindan un mejor rendimiento cuando se intenta descubrir abscesos próximos al intestino. Sin embargo, ni los leucocitos marcados con indio ni los estudios con galio sirven para establecer el diagnóstico definitivo; ambas técnicas deben ir seguidas de otras exploraciones más específicas, como la CT, cuando se descubre una zona posiblemente anormal. Los abscesos alojados en divertículos o en su contigüidad son especialmente difíciles de diagnosticar con técnicas de exploración. Aunque no debe inyectarse bario cuando se sospeche una perforación libre, en algunas ocasiones, un enema opaco permite detectar un absceso diverticular no diagnosticado con las otras técnicas. Después de una primera exploración negativa, algunas veces una segunda descubre el absceso. Aunque la laparotomía exploradora se ha empleado con menor frecuencia desde el advenimiento de la CT, puede efectuarse en ocasiones si se sospecha con firmeza la presencia de un absceso con bases clínicas. 849 CAPÍTULO 159 Patogenia e inmunidad A menudo hay desacuerdo acerca de si un absceso representa un proceso patológico o una respuesta del hospedador. En cierto sentido, consiste en ambas cosas: aunque un absceso es una infección en la que los microorganismos viables y los PMN se encuentran contenidos en el interior de una cápsula fibrosa, también es un proceso en el que el hospedador encierra a los microbios en el interior de un espacio limitado, con lo que impide una diseminación mayor de la infección. En todo caso, los abscesos producen síntomas importantes y quienes los sufren suelen verse muy enfermos. Los estudios experimentales han ayudado a establecer las células del hospedador que intervienen en la formación del absceso y los factores de virulencia bacteriana causales, sobre todo los de B. fragilis. Este microorganismo, aunque sólo representa 0.5% de la flora normal del colon, es el anaerobio que se aísla con mayor frecuencia en las infecciones intraabdominales y en los hemocultivos. Por tanto, desde un punto de vista clínico, B. fragilis parece poseer una virulencia especial. Además, este microorganismo produce abscesos en modelos de infección intraabdominal en animales, en tanto que otras especies de Bacteroides deben actuar de manera sinérgica con otros microorganismos facultativos para provocar la formación de abscesos. De los diversos factores de virulencia identificados en B. fragilis, uno es esencial: el complejo de polisacáridos capsulares (CPC, capsular polysaccharide complex) existente en la superficie de la bacteria. Este complejo consta de al menos ocho distintos polisacáridos de superficie. El análisis estructural de los polisacáridos del CPC ha demostrado una disposición poco habitual de azúcares de carga opuesta. Los polisacáridos con estas características anfotéricas, como el polisacárido A, despiertan una respuesta en la cavidad peritoneal del hospedador que localiza las bacterias en abscesos. Se ha comprobado que B. fragilis y el polisacárido A se adhieren a las células mesoteliales primarias in vitro; esta adherencia, a su vez, estimula la producción del factor de necrosis tumoral α (TNF-α, tumor necrosis factor-alpha) y de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM1, intercellular adhesion molecule 1) por los macrófagos peritoneales. Aunque es característico que los abscesos contengan PMN, el proceso de inducción del absceso depende de la estimulación de los linfocitos T por estos polisacáridos bipolares peculiares (anfotéricas). Los linfocitos CD4+ estimulados secretan citocinas y quimiocinas leucoatrayentes. Las vías alternativas del complemento y el fibrinógeno participan, del mismo modo, en la formación de abscesos. Aunque los anticuerpos frente al CPC estimulan la eliminación de B. fragilis del torrente sanguíneo, los linfocitos CD4+ son cruciales para la inmunidad frente a los abscesos. Cuando se administra por vía subcutánea, el polisacárido A de B. fragilis actúa como inmunomodulador y estimula los linfocitos reguladores TCD4+ a través de un mecanismo dependiente de la interleucina 2 (IL-2) para producir IL-10. La IL-10 regula a la baja la reacción inflamatoria, de manera que evita la formación de abscesos. res y diverticulares son frecuentes. Los abscesos diverticulares son los que tienen menor probabilidad de romperse. Las infecciones del aparato genital femenino y la pancreatitis son algunos procesos causales frecuentes. Cuando los abscesos se originan en el aparato genital femenino, ya sea por infección primaria (p. ej., absceso tuboovárico) o por una infección extensa de la cavidad pélvica o el peritoneo, B. fragilis es el microorganismo que predomina entre los microorganismos aislados, a pesar de que no abunda en la flora vaginal normal. Se encuentra con menos frecuencia, por ejemplo, en la enfermedad inflamatoria pélvica y en la endometritis sin abscesos. En la pancreatitis con escape de enzimas pancreáticas lesivas, la inflamación es intensa; por tanto, algunos síntomas como la fiebre, la leucocitosis e incluso el dolor abdominal, no permiten distinguir la pancreatitis de ciertas complicaciones como el pseudoquiste pancreático, el absceso pancreático (cap. 371) o las acumulaciones intraabdominales de pus. Especialmente en los casos de pancreatitis necrosante, en los que la incidencia de infección pancreática local puede alcanzar 30%, la aspiración con aguja bajo guía de CT se realiza para tomar una muestra del líquido para cultivo. Muchos centros prescriben antibióticos para evitar la infección de los pacientes con pancreatitis necrosante. El imipenem es el fármaco utilizado con mayor frecuencia con este fin, ya que alcanza concentraciones hísticas elevadas en el páncreas, aunque no es el único. Estudios clínicos con asignación al azar y grupo testigo realizados en fechas recientes, no han demostrado beneficios de esta práctica y algunas guías ya no recomiendan los antibióticos profilácticos para pacientes con pancreatitis aguda. Si la aspiración con aguja contiene líquido infectado en el caso de pancreatitis necrosante aguda, el tratamiento con antibióticos es apropiado en combinación con el drenaje quirúrgico o percutáneo del material infectado. Es poco probable que los pseudoquistes infectados que se desarrollan en un momento remoto a la pancreatitis aguda contengan cantidades considerables de tejido necrótico y podrían tratarse con drenaje quirúrgico o a través de un catéter percutáneo, junto con el tratamiento antibiótico apropiado. 850 Drenaje percutáneo Defervescencia en 24-48 h Drenaje satisfactorio y defervescencia Ausencia de mejoría a las 48 h Repetir la CT con inyección de contraste diluido en la cavidad y nuevo intento de drenaje Ausencia de drenaje o de mejoría Drenaje si se cumplen los criterios para retirar el catéter Cirugía FIGURA 1593. Algoritmo de tratamiento de los pacientes con abscesos intraabdominales por medio de drenaje percutáneo. Debe administrarse al mismo tiempo antibioticoterapia. (Reimpreso con autorización de B Lorber [ed]: Atlas of Infectious Diseases, vol VII: Intra-abdominal Infections, Hepatitis, and Gastroenteritis. Philadelphia, Current Medicine, 1996, p. 1.30, adaptado de OD Rotstein, RL Simmons, en SL Gorbach et al.: Infectious Diseases, Philadelphia, Saunders, 1992, p. 668.) tratamiento empírico de la infección intraabdominal siempre debe abarcar de manera suficiente a los microorganismos gramnegativos aerobios, facultativos y anaerobios. Aun cuando estos últimos no se logren cultivar a partir de las muestras clínicas, debe seguirse con la antibioticoterapia. El tratamiento empírico con antibióticos debe ser el mismo que el que se ha descrito previamente para la peritonitis secundaria. PARTE 8 Enfermedades infecciosas ABSCESOS VISCERALES Abscesos hepáticos El hígado es el órgano que con mayor frecuencia desarrolla abscesos. En un estudio de 540 abscesos intraabdominales, 26% eran viscerales. Los abscesos del hígado constituyeron 13% del total, o 48% de todos los abscesos viscerales. Los abscesos hepáticos pueden ser únicos o múltiples; se deben a diseminación hematógena de las bacterias o se forman por extensión local a partir de una infección vecina situada en la cavidad peritoneal. Con anterioridad, la apendicitis acompañada de perforación con la diseminación consecutiva de la infección era la causa más frecuente de los abscesos hepáticos; hoy en día lo son los procesos asociados de las vías biliares. La pileflebitis (trombosis supurativa de la vena porta), procedente en general de una infección de la pelvis, aunque en ocasiones derivada de una infección de cualquier otra parte de la cavidad peritoneal, supone otra fuente habitual de la siembra bacteriana en el hígado. La fiebre es el signo inicial más frecuente del absceso hepático. Algunos pacientes, sobre todo los que tienen una colecistopatía activa, muestran signos y síntomas circunscritos en el hipocondrio derecho, como dolor, defensa, hipersensibilidad en punta de alfiler e incluso hipersensibilidad de rebote. También pueden presentarse síntomas inespecíficos, como escalofríos, anorexia, pérdida de peso, náusea y vómito. Sin embargo, sólo 50% de los pacientes con abscesos hepáticos tienen hepatomegalia, hipersensibilidad en el hipocondrio derecho o ictericia; por tanto, 50% de los enfermos no tienen signos ni síntomas que dirijan la atención hacia el hígado. La fiebre de origen desconocido (FUO, fever ofunknown origin) puede ser la única manifestación inicial de un absceso hepático, especialmente entre los ancianos. Las técnicas de exploración diagnóstica del abdomen, en particular las que estudian el hipocondrio derecho, deben formar parte de cualquier estudio complementario de la FUO. El único dato complementario fidedigno es la elevación de la concentración sérica de la fosfatasa alcalina, que se observa en 70% de los pacientes con abscesos hepáticos. Las demás pruebas de función hepática pueden dar resultados normales, pero 50% de los pacientes tienen una bilirrubina sérica alta, mientras que 48% tienen concentraciones altas de aspartato aminotransferasa. Otros datos de laboratorio son leucocitosis en 77% de los pacientes, anemia (por lo común normocítica y normocrómica) en 50% e hipoalbuminemia en 33%. Se encuentra simultáneamente bacteriemia en la tercera parte de los pacientes. Algunas veces se sospecha un absceso hepático por la radiografía de tórax, en especial cuando se observa una elevación reciente del hemidiafragma derecho; otros datos sugestivos son el infiltrado basal derecho y el derrame pleural derecho. FIGURA 1594. Absceso hepático multilocular en la CT. Los abscesos múltiples o multiloculares son más frecuentes que los solitarios. (Reimpreso con autorización a partir de B. Lorber [ed]: Atlas of Infectious Diseases, Vol VII: Intra-abdominal Infections, Hepatitis, and Gastroenteritis. Philadelphia, Current Medicine, 1996, Fig. 1.22.) Las técnicas de imagen constituyen los métodos más fidedignos para diagnosticar los abscesos hepáticos. Estas exploraciones son la ecografía, la CT (fig. 159-4), las gammagrafías con leucocitos marcados con indio o con galio, e incluso la resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging). Suele ser necesario recurrir a más de uno de estos estudios. Los microorganismos que se aíslan de los abscesos hepáticos varían con su origen. Si la infección hepática proviene de las vías biliares, suelen hallarse bacilos aerobios intestinales gramnegativos y enterococos. Está bien descrito el absceso hepático por Klebsiella pneumoniae en el sudeste asiático desde hace más de 20 años y se ha vuelto un síndrome emergente en Norteamérica y en otras partes del mundo. Esta infección extrahospitalaria se ha relacionado con un fenotipo de K. pneumoniae virulento, hipermucoviscoso y con un genotipo específico. El síndrome típico incluye absceso hepático, bacteriemia e infección metastásica. El tratamiento con ampicilina/amoxicilina iniciado en los 30 días previos se ha relacionado con incremento en el riesgo para este síndrome, tal vez por selección de la cepa causal. Salvo en el caso de que se haya practicado una cirugía previa, los abscesos procedentes de infecciones de las vías biliares no suelen deberse a anaerobios. En cambio, en los abscesos hepáticos que se originan en la pelvis o en otras partes de la cavidad peritoneal, es frecuente la flora mixta constituida por especies tanto aerobias como anaerobias; la que se aísla con mayor frecuencia es B. fragilis. Al producirse la diseminación hematógena de la infección, suele aislarse sólo un microorganismo; éste puede ser S. aureus o una especie de estreptococo como uno del grupo Streptococcus milleri. Los resultados de los cultivos obtenidos a partir de los sitios drenados no son dignos de confianza para definir la causa de las infecciones. Los abscesos hepáticos pueden originarse también por especies de Candida; estos abscesos suelen seguir a la fungemia en los pacientes que reciben antineoplásicos y a menudo se manifiestan cuando vuelven los neutrófilos después de un periodo de neutropenia. Los abscesos hepáticos amebianos no son raros (cap. 247). Las pruebas serológicas amebianas dan resultados positivos >95% de los casos. Además, en años recientes se han utilizado las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction). Resultados negativos de estos estudios ayudan a descartar el diagnóstico. TRATAMIENTO ABSCESO HEPÁTICO (Fig. 159-3) El drenaje es la base del tratamiento para los abscesos intraabdominales, incluidos los abscesos hepáticos; el tratamiento puede ser percutáneo (con catéter en “cola de cochino” colocado en el sitio del absceso o tal vez con un dispositivo que realice lavados intermitentes para fragmentar y evacuar los contenidos semisólidos de un absceso hepático) o por medios quirúrgicos. Sin embargo, hay un interés creciente en el tratamiento médico del absceso hepático piógeno aislado. Los fármacos utilizados para el tratamiento empírico incluyen los mismos utilizados para la infección intraabdominal y la peritonitis bacteriana secundaria. Por lo general, los hemocultivos y los aspirados diagnósticos del contenido del absceso deben obtenerse antes del inicio del tratamiento empírico, con ajustes en la selección de antibióticos cuando se cuente con resultados de la tinción de Gram y de los cultivos. Los casos tratados sin drenaje definitivo por lo general requieren tratamientos prolongados de antibioticoterapia. Cuando se compara el drenaje percutáneo con el drenaje quirúrgico abierto, la estancia hospitalaria en promedio para el primer método requiere casi el doble en comparación con el último, aunque en ambos casos se requiere que se resuelva la fiebre y la tasa de mortalidad es similar para ambos procedimientos. La tasa de mortalidad fue significativa pese al tratamiento, con un promedio de 15%. Varios factores predicen la falla del drenaje percutáneo y por tanto puede favorecer la intervención quirúrgica primaria. Estos factores incluyen la presencia de múltiples abscesos mensurables; contenido viscoso del absceso que tiende a obstruir el catéter; enfermedades asociadas (p. ej., enfermedades de las vías biliares) que requieren cirugía; la presencia de levaduras; comunicación con una vía biliar obstruida sin tratamiento, o la falta de respuesta clínica al drenaje percutáneo en cuatro a siete días. El tratamiento de los abscesos hepáticos candidósicos a menudo requiere la administración inicial de anfotericina B o anfotericina liposómica, con tratamiento subsiguiente a base de fluconazol (cap. 240). En algunos casos se puede utilizar el tratamiento con fluconazol solo (6 mg/kg por día), por ejemplo, en pacientes clínicamente estables cuya cepa infectante es susceptible a este fármaco. ABSCESOS ESPLÉNICOS Debido a las cifras de mortalidad elevadas de los abscesos esplénicos, la esplenectomía con antibióticos auxiliares tradicionalmente se ha considerado un tratamiento habitual y sigue siendo el mejor enfoque en caso de abscesos complejos multiloculares o abscesos múltiples. Sin embargo, el drenaje percutáneo ha funcionado bien en pequeños abscesos individuales (<3 cm) en algunos estudios y también es de utilidad en pacientes con riesgo quirúrgico elevado. A los sujetos que se someten a esplenectomía se les debe vacunar contra microorganismos encapsulados (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis). El factor más importante en el tratamiento satisfactorio de los abscesos esplénicos es el diagnóstico oportuno. TRATAMIENTO ABSCESOS PERIRRENALES Y RENALES Al igual que el de otros abscesos intraabdominales, el tratamiento consiste en drenar la pus y la antibioticoterapia dirigida contra los microorganismos aislados. En el absceso perirrenal, el drenaje percutáneo suele dar buenos resultados. Abscesos del psoas El músculo psoas es otro sitio en el que se producen abscesos. Éstos pueden originarse de manera hematógena, por contigüi- Infecciones y abscesos intraabdominales TRATAMIENTO 851 CAPÍTULO 159 Abscesos esplénicos Son mucho más raros que los hepáticos. Su incidencia varía entre 0.14 y 0.7% en varios estudios de necropsia. El cuadro clínico y los microorganismos aislados suelen ser distintos respecto a los de los abscesos hepáticos. El grado de sospecha clínica debe ser alto, ya que en ausencia de tratamiento suele ser mortal. Incluso en la serie publicada más recientemente, 37% de los casos fueron diagnosticados sólo en la necropsia. Aunque los abscesos esplénicos en ocasiones pueden formarse por extensión de una infección por contigüidad o por un traumatismo directo sobre el bazo, es más común que surjan por diseminación hematógena de la infección asociada. De éstas, la más frecuente es la endocarditis bacteriana (cap. 155). También se observan abscesos esplénicos en los pacientes sometidos a tratamiento inmunodepresor intenso (especialmente los que tienen una neoplasia que afecta al bazo) y en personas con hemoglobinopatías u otros procesos hematológicos (sobre todo anemia drepanocítica). Aunque alrededor de 50% de los pacientes con abscesos esplénicos tienen dolor abdominal, éste se localiza en el hipocondrio izquierdo sólo en 50% de ellos. Aproximadamente 50% de los enfermos presentan esplenomegalia. En general, hay fiebre y leucocitosis asociadas; en una serie reciente, la fiebre duró un promedio de 20 días antes de que se llegara a establecer el diagnóstico. Los datos en el lado izquierdo del tórax pueden consistir en cambios auscultatorios; los radiográficos, en un infiltrado o un derrame pleural izquierdo. Cuando el absceso esplénico forma parte de un diagnóstico diferencial, la técnica diagnóstica más útil suele ser la CT abdominal. La ecografía puede proporcionar el diagnóstico, pero es menos sensible. También ayudan las gammagrafías hepatoesplénicas o con galio. Los microorganismos aislados con mayor frecuencia en los abscesos esplénicos son las especies de estreptococos, seguidos de S. aureus; posiblemente estas prevalencias reflejen la causa de la endocarditis bacteriana asociada. Se ha descrito una frecuencia creciente de aislamientos de microorganismos aerobios gramnegativos en los abscesos esplénicos; estos microorganismos a menudo proceden de focos infecciosos situados en las vías urinarias, vinculados a bacteriemia o de otro punto de la cavidad abdominal. Las especies de Salmonella son bastante frecuentes, especialmente en los pacientes con hemoglobinopatía drepanocítica. En las series más numerosas publicadas, las especies de anaerobios sólo son la causa de 5% de los casos, pero la descripción de varios “abscesos estériles” sugiere que tal vez no se emplearon las técnicas ideales para el aislamiento de anaerobios. Abscesos renales y perirrenales No son frecuentes. En la serie de Altemeier de 540 abscesos intraabdominales, los primeros sólo representaron cerca de 0.02% de las hospitalizaciones y los segundos, casi 0.2%. Antes de la introducción de los antibióticos, casi todos estos abscesos eran de origen hematógeno y S. aureus representaba el microorganismo aislado con mayor frecuencia. Por el contrario, ahora, más de 75% de los abscesos renales y perirrenales se forman a partir de una infección inicial de las vías urinarias. La infección asciende desde la vejiga hasta el riñón, lo que produce pielonefritis antes que un absceso. Las bacterias pueden invadir directamente el parénquima renal, desde la médula hasta la corteza. Los conductos vasculares intrarrenales también pueden favorecer el desplazamiento de los microorganismos. Las zonas con abscesos que se forman dentro del parénquima pueden romperse en el espacio perirrenal. Los riñones y las glándulas suprarrenales están rodeados por una capa de grasa perirrenal que, a su vez, está rodeada por la fascia de Gerota, la cual se extiende hacia arriba hasta el diafragma y hacia abajo hasta la grasa pélvica. Cuando los abscesos se propagan por el espacio perirrenal, pueden fistulizarse a través de la fascia de Gerota y penetrar en el psoas o en los músculos transversos, para alcanzar por delante la cavidad abdominal, por arriba el espacio subdiafragmático o por debajo la pelvis. De los diversos factores de riesgo que se han vinculado a la formación de los abscesos perirrenales, el más importante es la existencia de una nefrolitiasis simultánea con obstrucción del flujo urinario. Entre 20 y 60% de los pacientes con abscesos perirrenales tienen cálculos renales. Otros factores de riesgo conocido son las anomalías anatómicas de las vías urinarias, el antecedente de traumatismo o de intervención urológica y la diabetes mellitus. Los microorganismos que se hallan con mayor frecuencia en los abscesos renales y perirrenales son E. coli, especies de Proteus y de Klebsiella. E. coli, la especie aerobia que más veces se aísla en la flora del colon, parece tener propiedades singularmente virulentas para las vías urinarias, entre ellas los factores que favorecen la adherencia a las células uroepiteliales. La ureasa de las especies de Proteus desdobla la urea y forma así un medio más alcalino y más favorable para la proliferación bacteriana. Es común hallar especies de Proteus vinculadas a los grandes cálculos de estruvita formados por la precipitación de sulfato de amonio y magnesio en un medio alcalino. Estos cálculos sirven de nido para la infección recidivante de las vías urinarias. Aunque en los abscesos renales y perirrenales suele aislarse una sola especie bacteriana, también pueden encontrarse muchas especies juntas. Si el urocultivo no está contaminado por la flora periuretral y se identifica más de un microorganismo, hay que incluir dentro del diagnóstico diferencial la posibilidad de un absceso renal o perirrenal. Los urocultivos también pueden detectar una flora polimicrobiana en casos de divertículos vesicales. Las especies de Candida son también microorganismos que deben considerarse como la causa de los abscesos renales. Este hongo puede invadir el riñón por vía hematógena o ascendiendo desde la vejiga. La obstrucción ureteral por grandes bolas del hongo es característica de esta última vía de infección. Las manifestaciones de los abscesos renales y perirrenales son muy inespecíficas. Suele haber dolor abdominal y en el flanco. Por lo menos 50% de los pacientes están afebriles. El dolor puede irradiarse a la ingle o a la pierna, especialmente cuando la infección se extiende. Es frecuente que el diagnóstico de absceso perirrenal, como sucede con el del absceso esplénico, se establezca con retraso y la mortalidad de algunas series es considerable, aunque menor que antes. Se debe sospechar seriamente la presencia de abscesos renales o perirrenales en quienes presentan signos y síntomas de pielonefritis y en los que la fiebre persiste al cabo de cuatro a cinco días de tratamiento. Por otra parte, cuando los urocultivos muestran una flora polimicrobiana, cuando se sabe que el paciente tiene litiasis renal y cuando la fiebre y la piuria coinciden con un urocultivo estéril, debe tenerse en cuenta el diagnóstico de absceso renal o perirrenal. La ecografía del riñón y la CT abdominal son las técnicas diagnósticas más útiles. Si se diagnostica un absceso renal o perirrenal, deberá excluirse la nefrolitiasis, especialmente si un pH urinario alto sugiere la presencia de microorganismos que desdoblan la urea. 852 dad al extenderse un proceso infeccioso intraabdominal o pélvico o al hacerlo por este mismo mecanismo desde elementos óseos cercanos (p. ej., cuerpos vertebrales). Es frecuente en los abscesos del psoas la osteomielitis concurrente por extensión desde el hueso hacia el músculo o desde éste hacia el hueso. Cuando era frecuente la enfermedad de Pott, una causa frecuente de absceso del psoas era Mycobacterium tuberculosis. En la actualidad, en Estados Unidos suelen aislarse de los abscesos del psoas S. aureus o una mezcla de microorganismos intestinales, entre ellos bacilos aerobios y anaerobios gramnegativos. S. aureus es el microorganismo más probable de aislar cuando un absceso del psoas se origina por diseminación hematógena o en un foco de osteomielitis; la causa más probable es flora intestinal mixta cuando el absceso tiene un origen intraabdominal o pélvico. Quienes sufren abscesos del psoas manifiestan a menudo fiebre, dolor abdominal o dorsal bajo o irradiado hacia la cadera o la rodilla. La CT es la técnica diagnóstica de mayor utilidad. TRATAMIENTO ABSCESOS DEL PSOAS Consiste en drenaje quirúrgico y administración de antibióticos dirigidos contra el microorganismo o microorganismos causales. Abscesos pancreáticos Véase el capítulo 371. Agradecimiento Se reconoce con gratitud las colaboraciones sustanciales de Dori F. Zaleznik, MD, en este capítulo, en ediciones previas. PARTE 8 160 Diarreas infecciosas agudas e intoxicación alimentaria por bacterias Regina C. LaRocque, Edward T. Ryan, Stephen B. Calderwood Enfermedades infecciosas La enfermedad diarreica aguda es la principal causa de enfermedad en todo el mundo y se asocia con aproximadamente 1.4 millones de defunciones por año. En niños <5 años de edad, la enfermedad diarreica ocupa el segundo lugar sólo después de las infecciones de vías respiratorias bajas como la causa de muerte de origen infeccioso. La incidencia de enfermedad diarreica en niños de países con recursos bajos y medios se calcula en 2.9 episodios por año por niño para un total de 1 700 millones de episodios cada año. La morbilidad por diarrea también es significativa. Las infecciones intestinales recurrentes se asocian con retraso físico y mental, emaciación, deficiencias de micronutrientes y desnutrición. En resumen, la enfermedad diarreica es un factor importante para la morbilidad y mortalidad globales. Un amplio rango de manifestaciones clínicas de los cuadros gastrointestinales agudos corre a la par de la variedad enorme de agentes infecciosos que intervienen, que incluyen virus, bacterias y parásitos patógenos (cuadro 160-1). Este capítulo se ocupa de factores que hacen que los patógenos del tubo digestivo causen enfermedades; revisa mecanismos de defensa del hospedador y define un sistema para la valoración inicial y el tratamiento de personas cuyo cuadro inicial es de diarrea aguda. En otros capítulos se exponen en detalle los datos de microorganismos individuales que causan las enfermedades agudas de ese tipo. MECANISMOS PATÓGENOS Los patógenos que actúan en los intestinos han desarrollado tácticas muy diversas para abatir las defensas del hospedador. En el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad clínica asumen gran importancia los conocimientos de los factores de virulencia que utilizan dichos microorganismos. TAMAÑO DEL INÓCULO El número de microorganismos que es necesario ingerir para causar enfermedad, varía enormemente con la especie. Por ejemplo, de Shigella, Escherichia coli enterohemorrágica, Giardia lamblia o Entamoeba, basta con 10 a 100 bacterias o quistes para causar infección, en tanto que hay que ingerir 105 a 108 Vibrio cholerae para causar enfermedad. La dosis infectante de Salmonella varía ampliamente con la especie, hospedador o alimento que sirve de vehículo. La capacidad de los microorganismos para doblegar las defensas del hospedador conlleva importantes consecuencias en la transmisión; se pueden diseminar por contacto de una persona a otra: Shigella, E. coli enterohemorrágica, Entamoeba y Giardia, en tanto que en algunas situaciones se necesita que Salmonella prolifere en los alimentos varias horas antes de alcanzar una dosis infectante eficaz. ADHERENCIA Muchos microorganismos deben adherirse a la mucosa del tubo digestivo como fase inicial en el proceso patógeno; de tal modo suelen competir con la flora normal de ese órgano, y la colonización de la mucosa constituye un factor de ventaja neta en la génesis de la enfermedad. Algunas proteínas específicas de la superficie celular que intervienen en la adherencia de las bacterias a los enterocitos, constituyen determinantes importantes de la virulencia. Por ejemplo, V. cholerae se adhiere al borde en cepillo de los enterocitos de intestino delgado por medio de adhesinas específicas de superficie, que incluyen el pelo corregulado por toxina y otros factores accesorios de colonización. E. coli enterotoxígena, causante de diarrea acuosa, genera una proteína de adherencia llamada antígeno del factor de colonización que es necesario para la colonización de la zona superior del intestino delgado por dicho microorganismo, antes de la producción de la enterotoxina. E. coli enteropatógena, agente de diarrea en niños de corta edad y E. coli enterohemorrágica causativa de colitis hemorrágica y el síndrome hemolítico-urémico, generan determinantes de virulencia que permiten a tales microorganismos adherirse y borrar el borde en cepillo del epitelio intestinal. PRODUCCIÓN DE TOXINA La producción de una o varias exotoxinas es una fase importante en la patogenia de numerosos microorganismos patógenos de tipo entérico. Tales toxinas comprenden las enterotoxinas, causales de diarrea acuosa al CUADRO 1601 Patógenos gastrointestinales que causan diarrea aguda Mecanismo Sitio Enfermedad Hallazgos en heces Ejemplos de patógenos participantes No inflamatorio (enterotoxina) Zona proximal del intestino delgado Diarrea acuosa No hay leucocitos en heces; incremento leve o nulo en la lactoferrina Vibrio cholerae, Escherichia coli enterotoxígena (LT, ST o ambas), E. coli enteroagregativa, Clostridium perfringens, Bacillus cereus, Staphylococcus aureus, Aeromonas hydrophila, Plesiomonas shigelloides, rotavirus, norovirus, adenovirus entéricos, Giardia lamblia, especies de Cryptosporidium y de Cyclospora, microsporidios Inflamatorio (invasión o citotoxina) Colon o porción distal del intestino delgado Disentería o diarrea de origen inflamatorio Polimorfonucleares en heces; incremento sustancial en la lactoferrina fecal Especies de Shigella y Salmonella, Campylobacter jejuni, E. coli enterohemorrágica, E. coli enteroinvasora, Yersinia enterocolitica, Listeria monocytogenes, Vibrio parahaemolyticus, Clostridium difficile, A. hydrophila, P. shigelloides, Entamoeba histolytica, Klebsiella oxytoca Penetrante Zona distal de intestino delgado Fiebre intestinal Mononucleares en heces Salmonella typhi, Y. enterocolitica Abreviaturas: LT, enterotoxina termolábil; ST, enterotoxina termoestable. actuar de manera directa en los mecanismos de secreción de la mucosa intestinal; citotoxinas que causan destrucción de las células de la mucosa y diarrea de origen inflamatorio, y las neurotoxinas que actúan de manera directa en el sistema nervioso central o el periférico. La enterotoxina prototípica es la del cólera, que es una proteína heterodimérica compuesta de una subunidad A y cinco subunidades B. La primera subunidad contiene la actividad enzimática de la toxina, en tanto que el pentámero de las siguientes subunidades une la holotoxina al receptor de superficie del enterocito, que es el gangliósido GM1. Una vez que se adhiere la holotoxina, es traslocado un fragmento de la subunidad A a través de la membrana de las células eucariotas y de ahí al citoplasma, en donde cataliza la ADP-ribosilación de una GTP unida a proteína y origina activación persistente de la adenilatociclasa. El resultado final es un incremento del AMP cíclico en la mucosa intestinal, lo cual intensifica la secreción de Cl− y disminuye la absorción de Na+, que a su vez origina pérdida de líquido y con ello producción de diarrea. Las cepas enterotoxígenas de E. coli pueden producir una proteína llamada enterotoxina termolábil (LT, heat-labile enterotoxin), similar a la toxina del cólera, y ocasiona diarrea secretora por el mismo mecanismo. Como posibilidad alterna cepas enterotoxígenas de E. coli pueden producir enterotoxina termoestable (ST, heat-stable enterotoxin), y una de sus formas causa diarrea por activación de la guanilatociclasa e incremento del GMP cíclico intracelular. Algunas cepas enterotoxígenas de E. coli producen LT y ST por igual. A diferencia de lo comentado, las citotoxinas bacterianas destruyen células de la mucosa intestinal y ocasionan el síndrome de disentería en que hay expulsión de heces sanguinolentas que contienen células de inflamación. Los patógenos intestinales que producen dichas citotoxinas comprenden Shigella dysenteriae tipo 1, Vibrio parahaemoliticus y Clostridium difficile. Las cepas de S. dysenteriae tipo 1 y la cepa productora de Shiga de E. coli producen citotoxinas potentes y se les ha vinculado con brotes de colitis hemorrágica y síndrome hemolítico-urémico. Las neurotoxinas por lo común son producidas por bacterias fuera del hospedador y por ello causan síntomas poco después de ser ingeridas; entre ellas están las toxinas de estafilococos y de Bacillus cereus que actúan en el sistema nervioso central para producir vómito. ÁCIDO GÁSTRICO El pH ácido del estómago constituye una barrera importante contra patógenos entéricos; según informes en individuos a quienes se han practicado operaciones del estómago o muestran aclorhidria por otras razones, se ha observado una mayor frecuencia de infecciones por Salmonella, G. lamblia y diversos helmintos. En forma similar, la neutralización del ácido gástrico con antiácidos, inhibidores de la bomba de protones o antagonistas de receptores H2 (práctica frecuente en el tratamiento de sujetos hospitalizados) incrementa en forma similar el peligro de colonización de los intestinos. Además, algunos microorganismos viven después de exponerse a la acidez extrema del entorno gástrico; por ejemplo, los rotavirus son muy estables en el medio ácido. INVASIÓN La disentería surge no sólo de la producción de citotoxinas, sino también de invasión bacteriana y destrucción de las células de la mucosa intestinal. Las infecciones por Shigella y E. coli enteroinvasora se caracterizan porque los microorganismos invaden las células del epitelio de la mucosa, se multiplican dentro de dicho epitelio y más tarde se propagan a células vecinas. Salmonella causa diarrea inflamatoria por invasión de la mucosa intestinal, aunque por lo común no se acompaña de destrucción de enterocitos ni del síndrome clínico florido de la disentería. Salmonella typhi y Yersinia enterocolitica penetran la mucosa intestinal intacta, se multiplican en el interior de células de las placas de Peyer y los ganglios linfáticos intestinales para diseminarse por la corriente sanguínea y ocasionar fiebre intestinal o entérica, síndrome caracterizado por fiebre, cefalea, bradicardia relativa, dolor abdominal, esplenomegalia y leucopenia. DETERMINANTES GENÉTICOS Las variaciones genéticas del hospedador influyen en su susceptibilidad a enfermedades diarreicas. Los individuos con el grupo sanguíneo O presentan mayor susceptibilidad a enfermarse por V. cholerae, Shigella, E. coli O157 y norovirus. Los polimorfismos en los genes que codifican los mediadores de inflamación han sido vinculados con los resultados de la infección por E. coli enteroagregativa, E. coli productora de enterotoxina, Salmonella, C. difficile y V. cholerae. MOTILIDAD INTESTINAL El peristaltismo normal constituye el principal mecanismo de eliminación de bacterias, desde la zona proximal del intestino delgado. Si es deficiente (como sería por administración de opiáceos u otros fármacos que impiden la motilidad, anormalidades anatómicas o situaciones de hipomotilidad), aumenta la proliferación bacteriana y la infección del intestino delgado por enteropatógenos. Algunos individuos cuyo tratamiento de la infección por Shigella incluye el clorhidrato de difenoxilato junto con atropina muestran fiebre duradera y expulsión de microorganismos al exterior, en tanto que los pacientes que reciben opiáceos contra la gastroenteritis leve por Salmonella muestran una frecuencia mayor de bacteriemia que los que no los reciben. El diagnóstico de la persona con posible diarrea de origen infeccioso o intoxicación alimentaria por bacterias se incluye en la figura 160-1. Ante el número impresionante de microorganismos que ingiere con cada alimento, el hospedador normal debe combatir dicha penetración constante de patógenos posibles contra las células intestinales. Estudios de infecciones en individuos con alteraciones de los mecanismos de defensa han ampliado los conocimientos sobre la diversidad de formas en que el hospedador normal se protege de enfermedades. ANAMNESIS Las respuestas a preguntas con gran capacidad de discriminación permiten disminuir a muy breve plazo el número y las posibilidades de las causas de diarrea, y orientan sobre la necesidad de tratamiento. Elementos importantes de la anamnesis narrativa se incluyen en la figura 160-1. EXPLORACIÓN FÍSICA La exploración de los pacientes en busca de signos de deshidratación aporta información esencial en cuanto a la intensidad y gravedad del trastorno diarreico y la necesidad de tratamiento rápido. Los signos que denotan deshidratación leve son sed, xerostomía, disminución del sudor axilar y de la diuresis, y moderado adelgazamiento. Entre los signos de deshidratación moderada están la hipotensión ortostática, la gran laxitud de la piel y el hundimiento de los globos oculares (o en los lactantes, hundimiento de la fontanela). Entre los signos de deshidratación intensa están letargia, hiporreflexia, pulso débil, hipotensión y choque franco. DIAGNÓSTICO Una vez valorada la gravedad de la enfermedad, el clínico debe diferenciar entre las enfermedades inflamatorias y las no inflamatorias. Diarreas infecciosas agudas e intoxicación alimentaria por bacterias ESTUDIO DEL PACIENTE Diarrea infecciosa o intoxicación alimentaria por bacterias CAPÍTULO 160 INMUNIDAD Las respuestas inmunitarias de tipo celular y la producción de anticuerpos intervienen de manera importante en la protección contra infecciones intestinales. La inmunidad de tipo humoral contra los enteropatógenos consiste en IgG e IgM sistémicos y también IgA secretoria. El sistema inmunitario de la mucosa puede ser la primera línea de defensa contra muchos patógenos gastrointestinales. La unión de antígenos bacterianos a las células M de la superficie luminal en la porción distal del intestino delgado y la presentación ulterior de dichos antígenos al tejido linfoide subepitelial permite la proliferación de linfocitos sensibilizados. Los linfocitos circulan y pueblan todos los tejidos mucosos del organismo en la forma de células plasmáticas secretoras de IgA. DEFENSAS DEL HOSPEDADOR MICROBIOTA INTESTINAL El gran número de bacterias que en condiciones normales colonizan el intestino (microbiota intestinal) actúan como un importante mecanismo de defensa del hospedador contra la colonización por posibles patógenos entéricos. Los individuos con menos bacterias intestinales como los lactantes, que no han mostrado todavía la colonización normal del intestino, o los pacientes que reciben antibióticos, están expuestos a un riesgo significativamente mayor de infecciones por enteropatógenos. La composición de la flora intestinal tiene la misma importancia que el número de microorganismos presente. Más de 99% de la microbiota normal del colon la componen bacterias anaerobias, y el pH ácido y los ácidos grasos volátiles generados por dichos microorganismos al parecer constituyen factores de importancia decisiva en la resistencia a la colonización. 853 854 Diarrea, náusea o vómito Medidas sintomáticas Rehidratación oral (cuadro 160-5) Valorar: Duración (>1 día) Intensidad (consúltese el texto) Resolución No Persistencia de la enfermedad Sí Obtener datos y antecedentes de: Duración1 Tenesmo6 Fiebre2 Vómito7 Aspecto de las heces3 Origen común8 Frecuencia de las Uso de antibióticos9 defecaciones4 Viajes10 Dolor abdominal5 y Se necesita el estudio de heces en busca de leucocitos (y si es mayor de 10 días, en busca de parásitos) No inflamatorias (no hay leucocitos; consúltese el cuadro 160-1) PARTE 8 Continuar las medidas sintomáticas (cuadro 160-5): en caso de no haber resolución se proseguirán las valoraciones Inflamatorias (buscar leucocitos; consúltese el cuadro 160-1) Examinar las heces en busca de parásitos Cultivo en busca de Shigella, Salmonella, C. jejuni Considerar la posibilidad de citotoxina de C. difficile Tratamiento antiparasitario específico Pensar en: administración empírica de antimicrobianos (cuadro 160-5) Enfermedades infecciosas FIGURA 1601. Algoritmo clínico para el diagnóstico de pacientes de diarrea infecciosa extrahospitalaria o intoxicación alimentaria bacteriana. Explicación de los superíndices: 1. La diarrea que dura más de dos semanas suele definirse como crónica, y en esos casos existe menor posibilidad de que intervengan muchas de las causas de la diarrea aguda y hay que pensar en una gama nueva de causas. 2. La fiebre suele denotar enfermedad invasora, aunque ella y la diarrea también pueden ser consecuencia de infección fuera del tubo digestivo, como en el paludismo. 3. Las heces que contienen sangre o moco denotan úlceras del colon. Las heces sanguinolentas sin leucocitos deben ser motivo de alerta para el personal de laboratorio sobre la posibilidad de infección por Escherichia coli enterohemorrágica productora de la toxina de Shiga. Las heces voluminosas y blanquecinas sugieren un cuadro de intestino delgado que origina malabsorción. Las heces profusas en “agua de arroz” sugieren cólera o un cuadro toxígeno similar. 4. Las deposiciones frecuentes en un periodo particular pudieran ser el primer signo de deshidratación inminente. 5. El dolor abdominal puede ser muy intenso en cuadros inflamatorios como los causados por Shigella, Campylobacter y toxinas necrosantes. En casos graves de cólera hay cólicos abdominales dolorosos causados por pérdida de electrolitos. En la giardiosis es frecuente el timpanismo. La aparición de un síndrome similar al de la apendicitis debe ser motivo para practicar inmediatamente un cultivo en busca de Yersinia enterocolitica con crioenriquecimiento. 6. El tenesmo (espasmos rectales dolorosos con la urgencia irresistible para defecar pero con poca expulsión de heces), puede ser una de las características de casos de proctitis, como ocurre en la shigelosis o la amebosis. 7. Los vómitos denotan que se trata de una infección aguda (p. ej., un cuadro mediado por toxinas o la intoxicación alimentaria), pero también son notables en diversas enfermedades de ataque general (como el paludismo) y en la obstrucción intestinal. 8. Una forma más eficaz de identificar una fuente común que elaborar una lista de alimentos recién consumidos es interrogar a los pacientes si algunos de sus parientes o conocidos está enfermo. Si al parecer es probable que exista un origen común, habrá que estudiar alimentos específicos. Consúltese el texto sobre un comentario de intoxicación alimentaria bacteriana. 9. La antibioticoterapia reciente o el antecedente reciente de tratamiento sugiere diarrea por Clostridium difficile (cap. 161). Los antibióticos pueden incrementar el riesgo de estado de portador intestinal crónico después de salmonelosis. 10. Consúltese el texto (y el cap. 149) respecto a comentarios de la diarrea de los viajeros. (Con autorización de TS Steiner, RL Guerrant: Principles and syndromes of enteric infection, in Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed GL Mandell et al. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2010, pp. 1335-1351; RL Guerrant, DA Bobak: N Engl J Med 325:327, 1991.) Con los datos de la anamnesis y las características epidemiológicas del caso, el clínico podrá valorar a muy breve plazo la necesidad de nuevos intentos para definir una causa específica y también para la intervención terapéutica. Los datos de la anamnesis pueden complementarse con el estudio de una muestra de heces. Los excrementos burdamente sanguinolentos o mucosos sugieren un proceso inflamatorio. El estudio de los leucocitos en las heces (en un preparado de extensión fina de heces en una laminilla a la que se agrega una gota de azul de metileno y la revisión en preparación húmeda) sugiere enfermedad inflamatoria en individuos con diarrea, aunque no hay consenso respecto al valor predictivo de tal estudio. La prueba en busca de lactoferrina fecal, marcadora de leucocitos en heces, es más sensible y se le practica en formatos de aglutinación de látex y la técnica de enzimoinmunoanálisis de adsorción (ELISA, enzyme-linked immunosorben asay). En el cuadro 160-1 se incluyen las causas de diarrea infecciosa aguda, divididas en inflamatorias y no inflamatorias. COMPLICACIONES DESPUÉS DE LA DIARREA Después que mostró resolución un episodio de diarrea aguda, pueden surgir complicaciones crónicas. El clínico debe indagar sobre enfermedades diarreicas pasadas si se observan las situaciones incluidas en el cuadro 160-2. CUADRO 1602 Complicaciones que surgen después de enfermedades diarreicas infecciosas agudas Complicación Comentarios Diarrea crónica • Deficiencia de lactasa • Proliferación excesiva de bacterias en intestino delgado • Síndrome de malabsorción (esprue tropical y celiaco) Cuadro inicial o exacerbación de enfermedad inflamatoria intestinal Síndrome de colon irritable Afecta en promedio a 1% de viajeros que tienen diarrea aguda • Los protozoos causan en promedio 33% de los casos Artritis reactiva Síndrome hemolítico y urémico (anemia hemolítica, trombocitopenia e insuficiencia renal) Síndrome de Guillain-Barré CUADRO 1603 Causas de la diarrea de los viajeros Agente etiológico Puede ser desencadenado por la diarrea de los viajeros Afecta en promedio a 10% de personas con diarrea de los viajeros Hay mayor posibilidad de que surja después de infección por microorganismos invasores (Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia) Aparece después de infección por bacterias productoras de la toxina de Shiga (Shigella dysenteriae tipo 1 y Escherichia coli enterohemorrágica) Existe mayor posibilidad de que surja después de infección por Campylobacter EPIDEMIOLOGÍA Bacterias Escherichia coli enterotoxígena E. coli enteroagregativa 50-75 10-45 5-35 Campylobacter jejuni Shigella Salmonella Otros 5-25 0-15 0-15 0-5 Virus Norovirus 0-20 0-10 Rotavirus Parásitos Giardia lamblia 0-5 0-10 0-5 Cryptosporidium Entamoeba histolytica Cyclospora Otros factores Intoxicación aguda por alimentosa No se identificó patógeno alguno 0-5 <1 <1 0-10 0-5 El agente más importante Enteropatógeno de aparición reciente con distribución mundial Más frecuente en Asia Causa principal de disentería Incluyen Aeromonas, Plesiomonas y Vibrio cholerae Aparece en epidemias de cruceros marítimos Particularmente frecuente en niños Afecta a personas en caminatas y campamentos que beben de corrientes de agua dulce; ha contaminado los abastos de agua en Rusia Resistente al tratamiento con cloro 10-50 a Para conocer los agentes etiológicos consúltese el cuadro 160-4. Fuente: Con autorización de Hill et al.: The practice of travel medicine: Guidelines by the infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 43:1499, 2006. EDAD En forma global, casi todos los casos de morbilidad y mortalidad causados por enteropatógenos se observan en niños <5 años de vida. Los lactantes alimentados al seno materno por su madre están protegidos del consumo de alimentos y agua contaminados y obtienen moderada protección de los anticuerpos que ella les transmite, pero cuando comienzan a consumir alimentos sólidos aumenta impresionantemente su riesgo de infección. La exposición al rotavirus es universal, y casi todos los niños han presentado ya su primera infección el primero o segundo años de vida si no han sido vacunados. Los niños de mayor edad y los adultos son infectados más a menudo por norovirus. Otros microorganismos con índices de ataque mucho más altos en niños, que en adultos, incluyen las cepas enterotoxígenas, enteropatógenas y enterohemorrágicas de E. coli; Shigella; C. jejuni y G. lamblia. ESTADO INMUNITARIO DEL HOSPEDADOR Los hospedadores inmunodeficientes muestran un mayor riesgo de diarrea infecciosa aguda o crónica. Las personas con defectos en la inmunidad de tipo celular (incluidos los que tienen sida) presentan un riesgo particularmente grande de enfermedades intestinales invasoras que incluyen salmonelosis, listeriosis y criptosporidiosis. Los individuos con hipogammaglobulinemia están expuestos al riesgo particular de colitis por C. difficile y giardiosis. Existe mayor posibilidad de que los pacientes con cáncer presenten infección por C. difficile, como consecuencia de la quimioterapia y las hospitalizaciones frecuentes. La diarrea infecciosa es un trastorno que puede ser mortal en hospedadores inmunodeficientes, y entre sus complicaciones están bacteriemia y siembra metastásica de la infección. Además, la deshidratación puede deteriorar la función renal y agravar los efectos tóxicos de los fármacos inmunodepresores. INTOXICACIÓN ALIMENTARIA BACTERIANA Si los datos de anamnesis y del estudio de heces señalan que la diarrea no tiene un origen inflamatorio y si hay pruebas de un brote común, las preguntas sobre la ingestión de alimentos específicos y el momento en que comenzó la diarrea después de consumirlos pueden orientar sobre la causa bacteriana del trastorno. En el cuadro 160-4 se incluyen las causas posibles de intoxicación alimentaria bacteriana. Diarreas infecciosas agudas e intoxicación alimentaria por bacterias LOCALIZACIÓN Las comunidades cerradas y semicerradas, en que se incluyen guarderías, escuelas, asilos y cruceros son entornos importantes para brotes epidémicos de infecciones entéricas. El norovirus, que es muy contagioso y resistente en superficies, es el agente causal más común relacionado con brotes epidémicos de gastroenteritis aguda. Otros microorganismos comunes que a menudo se diseminan por contacto fecal-oral en tales comunidades son Shigella, C. jejuni y Cryptosporidium. Los rotavirus rara vez causan brotes epidémicos de diarrea en población pediátrica en Estados Unidos, porque la vacunación contra rotavirus se ha recomendado ampliamente desde el año 2006. De la misma forma, los hospitales son sitios en los cuales se concentran las infecciones entéricas. La diarrea es una de las manifestaciones más comunes de infección nosocomial. C. difficile es la causa predominante de diarrea nosocomial en adultos en Estados Unidos y los brotes epidémicos de infección por norovirus son comunes en instalaciones de servicios de salud. La Klebsiella oxytoca se ha relacionado como causa de colitis hemorrágica relacionada con antibióticos. E. coli enteropatógena se ha detectado en brotes de diarrea en salas de cuna de recién nacidos. Se sabe que 33% de los ancianos en instituciones de cuidado a largo plazo terminan por presentar cada año una enfermedad diarreica importante; más de 50% de tales casos son causados por C. difficile productora de citotoxina. La administración de antimicrobianos predispone a veces a la aparición de colitis pseudomembranosa al alterar la flora normal del colon y permitir la multiplicación de C. difficile (cap. 161). Porcentaje aproximado de casos Comentarios CAPÍTULO 160 ANTECEDENTES DE VIAJES De los millones de personas que cada año viajan de países industrializados templados a regiones tropicales de Asia, África y América del Centro y del Sur, 20 a 50% muestran comienzo repentino de cólicos abdominales, anorexia y diarrea acuosa, la llamada diarrea del viajero, que constituye una de las infecciones más comunes causadas por los viajes (cap. 149). El cuadro suele comenzar unos tres días a dos semanas después que llegó el viajero al área con pocos recursos; muchos casos comienzan en los primeros tres a cinco días. El cuadro por lo común cede por sí solo, y dura uno a cinco días. La elevada frecuencia de diarrea entre los viajeros en zonas subdesarrolladas depende de la ingestión de alimento o agua contaminados. Los microorganismos que causan la diarrea del viajero varían notablemente de un sitio a otro (cuadro 160-3), así como el perfil de resistencia antimicrobiana. En todas las áreas las cepas de E. coli enterotoxígenas y enteroagregativas son los microorganismos aislados con mayor frecuencia en personas con el clásico síndrome de diarrea secretora del viajero. La infección por Campylobacter jejuni es especialmente frecuente en zonas de Asia. 855 856 CUADRO 1604 Intoxicación alimentaria por bacterias Periodo de incubación y microorganismo Síntomas 1a6h Staphylococcus aureus Bacillus cereus 8-16 h Clostridium perfringens B. cereus >16 h Vibrio cholerae Escherichia coli enterotoxígena E. coli enterohemorrágica Náusea, vómito y diarrea Ensaladas de jamón, carne de aves, papa o huevos, mayonesa y pasteles con crema Náusea, vómito y diarrea Arroz frito Cólicos abdominales, diarrea (pocas veces hay vómito) Cólicos abdominales, diarrea (pocas veces hay vómito) Carne de res y aves de corral, leguminosas y salsas espesas Carnes, verduras, leguminosas secas, cereales Diarrea acuosa Diarrea acuosa Mariscos, agua Ensaladas, quesos, carnes y agua Carne molida de res, roast beef, salami, leche cruda, verduras crudas, jugo de manzana Carne de res y de aves de corral, huevos y productos lácteos Carne de aves de corral, leche cruda Ensalada de papas o huevos, lechugas, verduras crudas Moluscos, crustáceos Diarrea sanguinolenta Especies de Salmonella Diarrea de origen inflamatorio Campylobacter jejuni Especies de Shigella Alimentos comunes que la ocasionan Diarrea de origen inflamatorio Disentería Vibrio parahaemolyticus Disentería PARTE 8 Enfermedades infecciosas El cuadro bacteriano causado por una enterotoxina elaborada fuera del hospedador como la generada por Staphylococcus aureus o B. cereus tiene el periodo más breve de incubación (1 a 6 h) y por lo regular dura menos de 12 h. Casi todos los casos de intoxicación alimentaria por estafilococos provienen de la contaminación a partir de portadores humanos infectados. Los estafilococos se multiplican a temperaturas muy diversas; así, si se deja enfriar lentamente al alimento y sigue a la temperatura ambiental después de su cocción, los microorganismos tendrán la oportunidad de formar la enterotoxina. Los brotes después de excursiones campestres en que se sirvieron ensalada de papa, mayonesa y pasteles con crema, han constituido ejemplos clásicos de intoxicación alimentaria por estafilococos. En ellos aparecen a menudo diarrea, náusea, vómito y cólicos abdominales, aunque con menor frecuencia surge fiebre. B. cereus causa un síndrome con un lapso breve de incubación que constituye la llamada forma emética mediada por una enterotoxina estafilocócica, u otro con un lapso más largo de incubación (8 a 16 h), que es la forma diarreica, por una enterotoxina que se asemeja a LT de E. coli en que son característicos la diarrea y los cólicos abdominales, pero falta generalmente el vómito. La forma emética de intoxicación alimentaria por B. cereus, proviene de la ingestión de arroz frito contaminado; el microorganismo frecuentemente se encuentra en el arroz crudo y sus esporas termorresistentes viven después de la cocción por ebullición. Si el arroz cocido no es refrigerado, germinarán las esporas y producirán toxina. Freír el alimento antes de servirlo posiblemente no destruya la toxina preformada termoestable. La intoxicación alimentaria por Clostridium perfringens tiene un periodo de incubación un poco más largo (8 a 14 h) y es consecuencia de la supervivencia de esporas termorresistentes en carne de res, aves o leguminosas mal cocidas. Después de la ingestión se genera la toxina en el intestino, lo cual produce cólicos abdominales y diarrea moderadamente intensos; el vómito no es frecuente, al igual que la fiebre. El cuadro cede por sí solo y rara vez dura más de 24 h. No todas las intoxicaciones alimentarias provienen de bacterias. Entre los agentes no bacterianos que originan la intoxicación con incubación breve están la capsaicina que aparece en pimientos picantes y toxinas detectadas en peces y mariscos (cap. 474). VALORACIÓN POR ESTUDIOS DE LABORATORIO Muchos casos de diarrea de origen no inflamatorio ceden por sí solos o pueden tratarse en forma empírica; en tales situaciones el clínico quizá no necesite identificar una causa específica. Por medio de cultivos corrientes es imposible diferenciar E. coli potencialmente patógena respecto de la flora fecal normal y en muchos laboratorios clínicos no se cuenta con métodos para detectar las enterotoxinas. En situaciones en que surge la preocupación y la duda por el cólera, habrá que hacer cultivos de las heces en medios selectivos como el de tiosulfato-citrato-sales biliares-sacarosa (TCBS, thiosulfate-citrate-bile salts-sucrose) o agar con telurita-taurocolato-gelatina (TTG, tellurite-taurocholate-gelatin). Un método de aglutinación por látex ha hecho que en muchos laboratorios sea práctica la detección rápida de rotavirus en las heces, en tanto que se han creado para la identificación de norovirus una PCR con transcriptasa inversa y enzimoinmunoensayos para antígenos específicos. Las muestras de heces deben ser estudiadas por métodos rápidos basados en inmunofluorescencia o (menos sensibles) estudios microscópicos corrientes en busca de quistes de Giardia o Cryptosporidium si el clínico tiene la fuerte sospecha de que los microorganismos mencionados participan en el cuadro. En todo sujeto con fiebre y manifestaciones de enfermedad inflamatoria adquirida fuera de un hospital se harán cultivos de sus heces en busca de Salmonella, Shigella y Campylobacter. Es posible la detección selectiva de Salmonella y Shigella con agar de MacConkey, en la forma de colonias que no fermentan la lactosa (incoloras) o pueden ser cultivadas en agar para Salmonella-Shigella o en caldo enriquecido con selenita, pues ambos inhiben la proliferación de casi todos los microorganismos, salvo los dos patógenos mencionados. En la valoración de la diarrea de origen nosocomial, debe orientarse el estudio inicialmente a la identificación de C. difficile; el cultivo de heces en busca de otros patógenos en dicha situación genera un índice de confirmación muy pequeño y no es rentable. Las toxinas A y B producidas por las cepas patógenas de C. difficile se detectan por enzimoinmunoensayos rápidos y pruebas de aglutinación con látex o PCR (cap. 161). El aislamiento de C. jejuni obliga a inocular heces recién obtenidas en el medio selectivo de cultivo e incubación a 42°C en una atmósfera microaerófila. En muchos laboratorios de Estados Unidos, E. coli O157:H7 constituye uno de los patógenos que se aíslan más a menudo de heces francamente sanguinolentas. Las cepas de dicho serotipo enterohemorrágico se identifican en laboratorios especializados por técnicas de serotipificación, pero también pueden identificarse sobre bases presuncionales en laboratorios de hospital en la forma de colonias indolpositivas, fermentadoras de la lactosa, de gérmenes que no fermentan el sorbitol (colonias blancas) en placas de MacConkey con sorbitol. Si el cuadro inicial sugiere la posibilidad de amebosis intestinal habrá que analizar las heces por un método de detección rápida de antígeno o por un estudio microscópico (menos sensible menos específico). TRATAMIENTO DIARREA INFECCIOSA O INTOXICACIÓN ALIMENTARIA BACTERIANA En muchos casos no es necesario el diagnóstico específico o no está disponible para orientar en el tratamiento. El clínico puede utilizar la información obtenida de la anamnesis, el estudio de las heces y la valoración de la gravedad de la deshidratación. En el cuadro 160-5 se incluyen los regímenes empíricos para tratar la diarrea de los viajeros. El elemento básico del tratamiento es la rehidratación adecuada. El tratamiento del cólera y otros cuadros diarreicos deshidratantes fue revolucionado con la adopción de soluciones de rehidratación oral (ORS, oral rehydration solution), cuya eficacia depende del hecho de que la absorción de sodio y agua facilitada por glucosa en el intestino delgado no cambia en la presencia de la toxina del cólera. El uso de ORS ha disminuido las cifras de mortalidad por cólera, de >50% (en casos no tratados) a <1%. Se han utilizado diversas fórmulas de ORS. Inicialmente los preparados se basaban en el tratamiento de individuos con cólera e incluían una solución que contenía 3.5 g de cloruro de sodio; 2.5 g de bicarbonato de sodio (o 2.9 g de citrato de sodio); 1.5 g de cloruro de potasio y 20 g de glucosa (o 40 g de sacarosa) por litro de agua. La preparación anterior aún se utiliza para tratar el cólera grave. Sin embargo, muchas causas de diarrea secretora se acompañan de una pérdida menor de electrolitos que la que ocurre en el cólera; desde 2002 la Organización Mundial de la Salud recomendó una ORS que tuviera “menor osmolaridad y menos cloruro de sodio”, que resultó ser mejor tolerada y más eficaz que la ORS clásica. La preparación comentada contiene 2.6 g de cloruro de sodio; 2.9 g de citrato trisódico; 1.5 g de cloruro de potasio y 13.5 g de glucosa (o 27 g de sacarosa) por litro de agua. Las presentaciones de ORS que contienen arroz o cereal como la fuente de carbohidratos pueden ser todavía más eficaces que las soluciones basadas en glucosa. Los individuos fuertemente deshidratados o en quienes el vómito impide utilizar la terapia oral, deben recibir por vía IV soluciones como la de Ringer con lactato. CUADRO 1605 Tratamiento de la diarrea del viajero con base en sus manifestaciones clínicasa Síndrome clínico Tratamiento sugerido a Muchas de las formas de la diarrea secretora de viajeros (por lo común causadas por E. coli enterotoxígena o enteroagregativa o por Campylobacter) pueden ser tratadas eficazmente por medio de rehidratación, subsalicilato de bismuto o agentes antiperistálticos, pero con algunos antimicrobianos se acorta la duración de la enfermedad, de tres a cuatro días, a 24 a 36 h. No se ha demostrado que los cambios en la alimentación modifiquen la duración de la enfermedad, aunque sigue en debate la eficacia de los probióticos. Muchas personas con un cuadro inicial de disentería (diarrea sanguinolenta y fiebre) deben ser tratadas en forma empírica con un antimicrobiano (como una fluoroquinolona o un macrólido), en el lapso de espera de la llegada de los resultados del análisis microbiológico de las heces. Las personas con shigelosis deben ser tratadas por un lapso de tres a siete días. Los individuos con infección por Campylobacter suelen beneficiarse también del tratamiento con antimicrobianos. Ante la resistencia cada vez mayor de Campylobacter a las fluoroquinolonas, en particular en algunas zonas de Asia, puede optarse por un antibiótico macrólido como la eritromicina o la azitromicina para tratar la infección. El tratamiento de la salmonelosis debe ajustarse al paciente individual. La administración de antimicrobianos suele prolongar la colonización intestinal con Salmonella, razón por la cual los fármacos comentados se reservan para individuos con gran peligro de mostrar complicaciones PROFILAXIA Se necesitará que mejoren las prácticas de higiene para limitar la propagación fecal-oral de patógenos entéricos si se busca disminuir en grado importante la prevalencia de enfermedades diarreicas en países en desarrollo. Los viajeros pueden disminuir el peligro de sufrir diarrea si consumen sólo alimentos recién cocinados y aún calientes; si evitan el consumo de verduras crudas, ensaladas y frutas sin cáscara; si beben solamente agua hervida o tratada y no consumen hielo. Desde el punto de vista histórico, tales restricciones alimentarias son cumplidas por pocos viajeros a destinos turísticos. El subsalicilato de bismuto es un agente barato para evitar la diarrea de los viajeros y sus dosis son de dos comprimidos (525 mg) cuatro veces al día. El tratamiento al parecer es eficaz e inocuo incluso durante tres semanas, pero a veces surgen fenómenos adversos como el oscurecimiento temporal de la lengua y la aparición de zumbidos. Los datos de un metaanálisis sugieren que los probióticos pueden disminuir la posibilidad de que surja diarrea de los viajeros en aproximadamente 15%. Por lo común no se recomienda, para evitar la diarrea de los viajeros, el uso de antimicrobianos con fines profilácticos, aunque son eficaces, salvo si los viajeros muestran inmunodepresión o alguna otra enfermedad de fondo o primaria que los ubica en una categoría de riesgo alto de morbilidad por infección de tubo digestivo. El riesgo de efectos adversos y la posibilidad de contraer una infección por un microorganismo farmacorresistente o por bacterias más dañinas e invasoras hacen que se torne más razonable emprender un ciclo breve de tratamiento sobre bases empíricas en caso de que aparezcan síntomas. Si está indicada la profilaxia cabe considerar el uso de la rifaximina, antibiótico no absorbible. La posibilidad de lograr un impacto importante en la morbilidad y la mortalidad mundiales que ocasionan las enfermedades diarreicas ha sido el punto de partida de intentos decididos para obtener vacunas eficaces contra enteropatógenos bacterianos o virales frecuentes. Se dispone de una vacuna eficaz contra rotavirus. También se cuenta con vacunas contra S. typhi y V. cholerae, aunque la protección que brindan es incompleta, breve o tiene ambas características. En la actualidad en el comercio no se dispone de una vacuna eficaz contra Shigella, E. coli enterotoxígena, Campylobacter, Salmonella no tifoídica, norovirus o parásitos intestinales. 161 Infección por Clostridium difficile, incluida colitis pseudomembranosa Dale N. Gerding, Stuart Johnson DEFINICIÓN La infección por Clostridium difficile (CDI, Clostridium difficile infection) es una infección del colon que se adquiere muy a menudo con el uso de antimicrobianos y la consiguiente alteración de la microflora normal de ese órgano. La CDI es la enfermedad diarreica de origen hospitalario diagnosticada con mayor frecuencia, y es consecuencia del consumo de esporas de C. difficile que vegetan, se multiplican y secretan toxinas que causan diarrea y colitis pseudomembranosa (PMC, pseudomembranous colitis) en los casos más graves. ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA C. difficile es un bacilo anaerobio obligado, gramnegativo, cuyas esporas están dispersas ampliamente en la naturaleza, en particular en hospitales e Infección por Clostridium difficile, incluida colitis pseudomembranosa Todos los pacientes deben ingerir líquidos (Pedialyte, Lytren o agua mineral de sabores) y galletas saladas. Si la diarrea se torna moderada o intensa, persiste la fiebre o las heces son sanguinolentas o surge deshidratación, es importante obtener atención médica. b Es mejor no usar loperamida en individuos con fiebre o disentería, porque su uso puede prolongar la diarrea en quienes están infectados por Shigella u otros microorganismos invasores. c Los antibacterianos recomendados y sus dosis son: Si el nivel de sospecha es bajo para Campylobacter resistente a fluoroquinolonas: Adultos: 1) una fluoroquinolona como ciprofloxacina, 750 mg en dosis única o 500 mg cada 12 h por tres días; levofloxacina, 500 mg en dosis única o 500 mg una vez cada 24 h por tres días o bien, norfloxacina, 800 mg en dosis única o 400 mg cada 12 h por tres días. 2) Azitromicina, 1 000 mg en dosis única o 500 mg cada 24 h por tres días. 3) Rifaximina, 200 mg cada 8 h o 400 mg cada 12 h por tres días (no se recomienda su uso en casos de disentería). Niños: azitromicina, 10 mg/kg en el día 1, 5 mg/kg en los días 2 y 3 si persiste la diarrea. Si se sospecha Campylobacter resistente a fluoroquinolonas (p. ej., después de un viaje al sudeste asiático): Adultos: azitromicina (en la dosis mencionada antes para adultos). Niños: igual que para los niños que viajaron a otras regiones (véase antes). Fuente: Tomado de DR Hill et al.: The practice of travel medicine: Guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 43:1499, 2006. 857 CAPÍTULO 161 Diarrea acuosa (heces sin sangre, no Líquidos ingeribles (solución de rehihay fiebre) en una o dos deposiciodratación oral, Pedialyte, Lytren o nes, sin síntomas entéricos molesagua mineral con sabores) y galletos tas saladas Diarrea acuosa (heces sin sangre, no Subsalicilato de bismuto (para adultos): hay fiebre), una o dos deposiciones 30 mL o 2 comprimidos (tableta de por día, con síntomas entéricos 262 mg) cada 30 min en un total de molestos 8 dosis o 4 mg de loperamidab en el comienzo, para seguir con 2 mg después de expulsión de deposiciones laxas, sin exceder de 8 comprimidos (16 mg) al día (dosis de prescripción) o 4 comprimidos oblongos (8 mg) al día (dosis que se adquieren sin receta) y los fármacos se pueden administrar durante dos días Diarrea acuosa (heces sin sangre, no hay Antibacterianoc y además (para aduldolor abdominal molesto ni fiebre) tos) loperamidab (consúltese en más de dos deposiciones por día párrafo anterior la dosis) Disentería (expulsión de excremento Antibacterianoc sanguinolento) o fiebre (>37.8°C) Vómito, diarrea mínima Subsalicilato de bismuto (para adultos; consúltese la dosis en párrafos anteriores) Diarrea en lactantes Soluciones y electrolitos (solución de (<2 años de edad) rehidratación oral, Pedialyte, Lytren); continuar la alimentación en particular con leche materna; obtener atención médica contra la deshidratacion moderada, fiebre que dura más de 24 h, heces sanguinolentas o diarrea que dura varios días por la salmonelosis diseminada, como serían niños de corta edad, individuos con prótesis, ancianos y personas inmunodeficientes. Es mejor no administrar los antimicrobianos a personas (en particular niños) con sospecha de infección por E. coli enterohemorrágica. Los datos de estudios de laboratorio hechos en cepas de E. coli enterohemorrágicas han demostrado que diversos antibióticos inducen la réplica de bacteriófagos lambdoides productores de toxina de Shiga, lo cual incrementa en grado significativo la producción de dicha toxina por las cepas mencionadas. Datos de estudios en seres humanos han reforzado los resultados de estudios de laboratorio, y los antibióticos incrementan en 20 tantos el peligro de síndrome hemolítico-urémico e insuficiencia renal durante la infección por E. coli enterohemorrágica. Una pista clínica orientadora en el diagnóstico de esta última infección es la aparición de diarrea sanguinolenta, con febrícula o sin ella. 858 PARTE 8 instituciones de salud de cuidados a largo plazo. Aparece con frecuencia en personas internadas en hospitales y asilos (o poco después de haber salido de estas instalaciones), donde el nivel de antimicrobianos es alto y cuyo entorno está contaminado por esporas del microorganismo. La clindamicina, la ampicilina y las cefalosporinas fueron los primeros antibióticos relacionados con CDI. Las cefalosporinas de segunda y tercera generaciones, en particular cefotaxima, ceftriaxona, cefuroxima y ceftazidima, con frecuencia causan este trastorno; en tanto que las fluoroquinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina) son los fármacos implicados más recientemente en los brotes epidémicos intrahospitalarios. Las combinaciones de penicilinas/inhibidores de la lactamasa, como ticarcilina/clavulanato y piperacilina/tazobactam, conllevan un riesgo significativamente menor. Sin embargo, se ha descubierto que casi todos los antibióticos, incluidas vancomicina y metronidazol (los fármacos más administrados para el tratamiento de CDI), poseen riesgo de propiciar CDI subsiguiente. Se han notificado casos excepcionales en pacientes sin exposición previa a antibióticos. C. difficile se adquiere en forma exógena, por lo general en un hospital o asilo, pero a veces también en un ambiente ambulatorio, y permanece en las heces fecales de pacientes tanto sintomáticos como asintomáticos. La tasa de colonización fecal es a menudo ≥20% entre adultos hospitalizados >1 semana. Por el contrario, esta tasa es de 1 a 3% en entornos extrahospitalarios. La CDI extrahospitalaria sin relación con una hospitalización reciente, permanencia en un asilo de ancianos ni contacto con médicos en forma ambulatoria compone ≤10% de los casos. El riesgo de adquirir C. difficile aumenta en forma proporcional con la estancia hospitalaria. Los recién nacidos sanos a menudo son portadores fecales asintomáticos de C. difficile, y los lactantes (<1 año de edad) se colonizan varias veces con diversas cepas, pero en ellos es muy raro que se manifieste la enfermedad. Las esporas del microorganismo se identifican en superficies ambientales (en las que puede persistir meses) y en las manos del personal del hospital que no realiza una higiene adecuada. Se han atribuido epidemias intrahospitalarias de CDI a una sola cepa de C. difficile y a múltiples cepas que coinciden en forma simultánea. Otros factores identificados de riesgo de contraer CDI son senectud, gravedad de la enfermedad, cirugías gastrointestinales, empleo de termómetros rectales electrónicos, alimentación con sonda enteral y administración de antiácidos. Es posible que el uso de inhibidores de la bomba de protones sea un factor de riesgo, pero es probable que el riesgo sea modesto y no hay datos sólidos que impliquen a estos fármacos en los pacientes que ya reciben antibióticos. Enfermedades infecciosas PATOLOGÍA Y PATOGENIA Las esporas de C. difficile toxígeno son ingeridas, resisten la acción del ácido gástrico, germinan en el intestino delgado y colonizan la parte inferior del tubo digestivo, donde elaboran dos tipos de toxinas: toxina A (una enterotoxina) y toxina B (una citotoxina). Ambas inician fenómenos que culminan en la pérdida de la función de barrera que poseen las células epiteliales, la aparición de diarrea y la formación de pseudomembranas. La toxina A es un factor quimiotáctico potente de neutrófilos y las dos toxinas glucosilan las proteínas de unión de trifosfato de guanosina (GTP, guanosine triphosphate) de la subfamilia Rho que regulan el citoesqueleto de actina. Los datos de estudios que emplean la alteración molecular de los genes de la toxina en mutantes isogénicos sugieren que la toxina B es el factor de virulencia más importante. Si esta posibilidad se confirma, podría explicar la presencia de enfermedad clínica por cepas negativas para la toxina A. La rotura del citoesqueleto hace que la célula pierda su forma, su adherencia y uniones ocluyentes y, en consecuencia, se produzca fuga de líquido. Una tercera toxina, la toxina binaria CDT, se había encontrado en sólo ~6% de las cepas, pero se presenta en todos los aislados de cepas NAPI/BI/027 identificadas en epidemias (véase más adelante “Consideraciones globales”); esta toxina está relacionada con la toxina iota de C. perfringens. Todavía no se define su participación en la patogenia de la enfermedad por Clostridium difficile. Las pseudomembranas de la PMC se confinan a la mucosa del colon y se manifiestan por placas amarillas blanquecinas, de 1 a 2 mm de diámetro. La mucosa que está entre una y otra placas no tiene signos característicos, pero a medida que la enfermedad progresa, las pseudomembranas se unen hasta formar una placa más grande y confluyen en toda la pared del colon (fig. 161-1). Por lo general se afecta todo el colon, aunque en 10% de los enfermos no hay afectación rectal. En el estudio microscópico, las pseudomembranas muestran un sitio de unión a la mucosa y contienen leucocitos necróticos, fibrina, moco y restos celulares. Se advierte erosión y necrosis del epitelio en zonas focales, con infiltración de la mucosa por neutrófilos. Antes se pensaba que los pacientes colonizados con C. difficile tenían más riesgo de padecer CDI. Sin embargo, en cuatro estudios prospectivos FIGURA 1611. Pieza de necropsia en la que se observan pseudomembranas confluentes que cubren el ciego de un paciente con colitis pseudomembranosa. Obsérvese que el íleon terminal no está afectado (flecha). se demostró que las personas colonizadas que no han padecido antes CDI, en realidad tienen menor riesgo de sufrirla. Se ha propuesto que cuando menos tres factores son fundamentales para la CDI (fig. 161-2). El primero es el contacto con antimicrobianos y establece la predisposición a padecer esta infección, muy probablemente por la alteración que sufre la microflora normal del aparato digestivo. El segundo factor es el contacto con C. difficile toxígeno. La mayoría de los pacientes no padece CDI después de los primeros dos eventos, por lo que claramente la infección necesita un tercer evento. Las posibilidades comprenden el contacto con una cepa de C. difficile especialmente virulenta, el contacto con antimicrobianos que muy probablemente ocasione CDI y una mala respuesta inmunitaria del hospedador. El tercer factor más probable que determina qué personas padecerán diarrea y quiénes permanecerán asintomáticas es la respuesta anamnésica Modelo de la patogenia de enfermedad entérica por C. difficile Adquisición de C. difficile Adquisición de C. difficile Antimicrobiano(s) Colonización por C. difficile asintomática CDI Hospitalización Adquisición de la cepa toxígena de C. difficile e imposibilidad de desencadenar una respuesta de anticuerpos contra la toxina A, lo que ocasiona CDI FIGURA 1612. Modelo de la infección por Clostridium difficile (CDI) hospitalaria. Se necesitan por lo menos tres factores para que el microorganismo resulte patógeno:1) La exposición a antibióticos establece la susceptibilidad a la infección. 2) El paciente, ya vuelto susceptible, se puede contagiar con cepas no toxígenas (no patógenas) o con cepas toxígenas de C. difficile, como segundo factor patógeno. 3) Después del contagio de C. difficile toxígeno puede haber colonización asintomática o aparición de CDI, según uno o más factores adicionales, que incluyen una respuesta anamnésica deficiente de la IgG del hospedador a la toxina A de C. difficile. de los anticuerpos IgG séricos a la toxina A de C. difficile. Es muy probable que la mayoría de las personas primero cree anticuerpos contra las toxinas de C. difficile durante la colonización asintomática en el primer año de vida o después de padecer una CDI en la infancia. Se cree que los lactantes no padecen CDI sintomática porque carecen de los receptores adecuados de la toxina en la mucosa, los cuales se forman después. En la edad adulta, la concentración sérica de anticuerpos IgG contra la toxina A aumenta más en respuesta a la infección en los individuos que se convierten en portadores asintomáticos que en los que padecen la CDI. Para las personas con CDI, el incremento en las concentraciones de antitoxina A durante el tratamiento guarda relación con un menor riesgo de recurrencia de la infección. En un estudio clínico con anticuerpos monoclonales contra la toxina A y toxina B, además del tratamiento habitual, se observaron muchas menos recurrencias que con placebo y tratamiento convencional. TRATAMIENTO INFECCIÓN POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE CDI PRIMARIA Cuando sea posible se recomienda la interrupción de cualquier antimicrobiano como primer paso del tratamiento de CDI. Los estudios iniciales indicaron que 15 a 23% de los pacientes responde a esta medida simple. No obstante, con el advenimiento de las cepas epidémicas actuales y su asociación con un deterioro clínico rápido en algunos pa- CUADRO 1611 Sensibilidad y especificidad relativas de los métodos diagnósticos en la enfermedad por Clostridium difficile (CDI) Tipo de prueba Cultivo de heces en busca de C. difficile Sensibilidad relativaa Especificidad relativaa Comentario ++++ +++ Constituye el método más sensible; su especificidad es de ++++ si se detecta la toxina en la cepa clínica de C. difficile; junto con los datos clínicos, permite el diagnóstico de CDI; el tiempo de obtención del resultado es muy largo para uso práctico Con los datos clínicos, permite el diagnóstico de CDI; muestra gran especificidad, pero no tiene la misma sensibilidad que el cultivo de heces; el tiempo de obtención del resultado es largo Con los datos clínicos, permite el diagnóstico de CDI; es un método rápido, pero no es tan sensible como el cultivo de heces o la medición de citotoxinas en cultivo celular Detecta la deshidrogenasa de glutamato en cepas toxígenas y no toxígenas de C. difficile y otros microorganismos en las heces; más sensible y menos específica que el inmunoanálisis enzimático para las toxinas; los resultados se obtienen rápidamente Detecta C. difficile toxígeno en heces; recién aprobada para pruebas clínicas, pero parece más sensible que el inmunoanálisis enzimático para toxina y al menos igual de específica Altamente específica si se identifican pseudomembranas; no tiene sensibilidad en comparación con otros métodos Identificación de citotoxinas en cultivo +++ celular, en heces ++++ Inmunoanálisis enzimático para detec- ++ a +++ tar la toxina A o las toxinas A y B en heces Enzimoinmunoanálisis para detectar +++ a ++++ antígeno de C. difficile en heces +++ Amplificación del ácido nucleico para la toxina A y B de C. difficile en heces Colonoscopia o sigmoidoscopia ++++ ++++ + ++++ a Según +++ criterios clínicos y basados en pruebas. ++++, >90%; +++, 71-90%; ++, 51-70%; +, ~50%. Infección por Clostridium difficile, incluida colitis pseudomembranosa MANIFESTACIONES CLÍNICAS La diarrea es el signo más frecuente causado por C. difficile. Las heces casi nunca muestran sangre y su consistencia va de blanda e informe hasta acuosa o mucosa, con un olor característico. Las deposiciones diarias pueden llegar a 20. Los signos clínicos y de laboratorio son fiebre en 28% de los casos, dolor abdominal en 22% y leucocitosis en 50%. Cuando el íleo DIAGNÓSTICO El diagnóstico de CDI se basa en una combinación de criterios clínicos: 1) diarrea (≥3 evacuaciones no formadas, por 24 h, ≥2 días) sin otra causa identificable, y además 2) detección de la toxina A o B en heces, de C. difficile productor de toxina detectado por PCR o cultivo de heces o las pseudomembranas observadas en el colon. La PMC es una forma más avanzada de CDI y se identifica en la endoscopia sólo en ~50% de sujetos con diarrea que tienen resultados positivos en el cultivo de heces y la cuantificación de toxinas para C. difficile. La endoscopia es un método de diagnóstico rápido en pacientes muy graves en quienes se sospecha PMC y un abdomen agudo, pero los resultados negativos no descartan CDI. Pese a la gran variedad de pruebas disponibles para detectar C. difficile y sus toxinas (cuadro 161-1), ninguna de las pruebas tradicionales tiene gran sensibilidad, gran especificidad y un tiempo de entrega corto. La mayor parte de los análisis para toxinas, incluidos los inmunoanálisis enzimáticos, carecen de sensibilidad. Sin embargo, no se recomienda analizar varias muestras de heces fecales adicionales. En la actualidad ya se han aprobado los estudios de amplificación de ácidos nucleicos, incluida la PCR, para fines de diagnóstico y, al parecer, son rápidos y sensibles, además de específicos. No se recomienda someter a prueba a individuos asintomáticos, salvo con fines epidemiológicos. En particular, no se recomiendan las llamadas pruebas de curación después del tratamiento, porque >50% sigue teniendo el microorganismo y la toxina después que ha cesado la diarrea, y los resultados de la prueba no siempre predicen la reaparición de CDI. Por tanto, estos resultados no deben utilizarse para restringir el ingreso de los pacientes en asilos o centros de cuidados a largo plazo. 859 CAPÍTULO 161 CONSIDERACIONES GLOBALES La frecuencia y gravedad de CDI en Estados Unidos, Canadá y Europa se ha incrementado en forma notable desde el año 2000. Las tasas en hospitales estadounidenses se duplicaron entre los años 2000 y 2005. En el año 2005, varios hospitales en Montreal, Quebéc, notificaron una frecuencia cuatro veces mayor que la de referencia de 1997, con una mortalidad atribuida directamente de 6.9% (un aumento respecto del 1.5%). Se cree que mucho del incremento de la incidencia se debe a una cepa epidémica, conocida como taxinotipo III, REA tipo BI, reacción de ribotipo 027 por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y NAP1 por campo pulsado y, por eso, en conjunto se denominan NAP1/BI/027, y se han encontrado en Norteamérica, Europa y Asia. En la actualidad se sabe que dos clones de NAP1/BI/027 se originaron en Estados Unidos y Canadá y se propagaron al Reino Unido, Europa y Asia. El microorganismo epidémico se caracteriza por 1) su potencial para producir entre 16 y 23 veces más toxina A y toxina B que las cepas testigo in vitro; 2) la presencia de una tercera toxina (toxina binaria CDT), y 3) su gran resistencia a las fluoroquinolonas. Se han observado cepas nuevas en diversos brotes y probablemente se seguirán encontrando, incluida una cepa (toxinotipo V, ribotipo 078), observada con frecuencia en animales comestibles que también posee una toxina binaria y ha sido vinculada con un riesgo alto de mortalidad en infecciones en el ser humano. En los últimos años, las tasas de CDI en el Reino Unido ha descendido mucho, y la frecuencia de la cepa NAP1/BI/027 en los países de la Unión Europea también ha descendido. Sin embargo, no se ha demostrado que la frecuencia de CDI o de NAP1/BI/027 haya disminuido en Norteamérica. Esta última cepa todavía causa entre 25 y 35% de las CDI en la mayor parte de las regiones de Estados Unidos. adinámico (identificado en las radiografías en ~20% de los enfermos) interrumpe la expulsión de heces, el diagnóstico de CDI suele pasarse por alto. Un dato que podría orientar hacia la presencia de la infección no sospechada en estos pacientes es la leucocitosis no explicada en que hay ≥15 000 leucocitos/μL. Los enfermos con esta característica están expuestos a un gran peligro de complicaciones de la infección por C. difficile, en particular megacolon tóxico y septicemia. La diarrea por C. difficile reaparece después del tratamiento en ~15 a 30% de los casos y es posible que la cifra esté aumentando. Las recurrencias pueden ser por la misma cepa o reinfecciones por una cepa nueva. La susceptibilidad a la recurrencia de CDI clínica tal vez sea consecuencia de la alteración incesante de la microflora fecal normal por el antibiótico utilizado para combatir la enfermedad. 860 PARTE 8 cientes, la norma es iniciar de inmediato el tratamiento específico. Ante una sospecha clínica sólida, se puede administrar tratamiento empírico para CDI. Las guías terapéuticas generales incluyen hidratación y evitar la administración de fármacos opioides e inhibidores del peristaltismo, los cuales ocultan los síntomas y tal vez empeoran la enfermedad. No obstante, se han utilizado fármacos inhibidores del peristaltismo con seguridad en asociación con vancomicina o metronidazol para la CDI leve a moderada. El tratamiento recomendable para la CDI consta de vancomicina, fidaxomicina o metronidazol por vía oral. La vancomicina IV es ineficaz para la CDI y la fidaxomicina sólo se encuentra en presentación oral. Cuando se administra metronidazol por vía IV, alcanza una concentración bactericida fecal durante la diarrea aguda, pero en presencia de íleo adinámico este tratamiento ha fallado. Dos estudios clínicos grandes en los que se comparó vancomicina y fidaxomicina indicaron que la resolución de la diarrea es similar (casi 90% de los pacientes), pero las infecciones recurrentes disminuyen más con fidaxomicina que con vancomicina. En los estudios clínicos previos con asignación al azar, la respuesta de la diarrea al tratamiento oral con vancomicina o metronidazol fue ≥94%, pero en cuatro estudios de observación se encontró que la respuesta al metronidazol descendió a 62 a 78%. Aunque el tiempo promedio hasta la resolución de la diarrea es de dos a cuatro días, la respuesta al metronidazol puede ser mucho más lenta. El tratamiento no se debe considerar un fracaso hasta administrar el fármaco cuando menos durante seis días. Con base en información de regímenes más cortos de vancomicina y los resultados de dos estudios clínicos a gran escala, se recomienda que la vancomicina, la fidaxomicina y el metronidazol se administren cuando menos durante 10 días. La Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos no ha aprobado el metronidazol para la CDI, pero la mayoría de los pacientes con una infección leve o moderada responde a 500 mg por VO c/8 h durante 10 días; cuando la respuesta es lenta, el tratamiento se prolonga lo necesario. Además de los informes sobre aumentos en los fracasos del metronidazol, un estudio prospectivo, con asignación al azar, doble ciego y con grupo testigo, demostró la superioridad de vancomicina sobre metronidazol para el tratamiento de CDI grave. Para calificar la gravedad en ese estudio se incluyó la edad y parámetros de laboratorio (aumento de temperatura, cifras bajas de albúmina, leucocitosis), documentación de PMC por endoscopia y tratamiento de CDI en la unidad de cuidados intensivos. Aunque aún no se cuenta con una calificación de gravedad validada, es importante iniciar el tratamiento con vancomicina oral en pacientes con aspecto grave, sobre todo si tienen leucocitosis (>15 000/μL) o concentración de creatinina ≥1.5 veces más alta que el valor previo a la enfermedad (cuadro 161-2). Además, un estudio ciego, con asignación al azar, comparó un polímero de unión a toxinas, tolevámero, con dos regímenes antibióticos para el tratamiento de CDI y demostró que la vancomicina era superior al metronidazol en todos los pacientes, independientemente de la gravedad. Se han realizado pequeños estudios con asignación al azar de nitazoxanida, bacitracina, rifaximina y ácido fusídico para el tratamiento de CDI. Aunque estos fármacos todavía no se someten a estudios extensos, no se ha demostrado que sean superiores ni están aprobados por la FDA para esta indicación, pero son alternativas potenciales a la vancomicina, la fidaxomicina y el metronidazol. CDI RECURRENTE En general, entre 15 y 30% de los pacientes con un tratamiento satisfactorio sufre alguna recurrencia de CDI, ya sea en forma de recaída causada por el microorganismo original o como reinfección después del tratamiento. Las tasas de recurrencia son mucho menores entre los pacientes que recibieron fidaxomicina que en los que recibieron vancomicina. Las tasas de recurrencias son similares con vancomicina y metronidazol. Y son más altas entre pacientes ≥65 años de edad, los que siguen recibiendo antibióticos durante el tratamiento de CDI y los que permanecen en el hospital después del episodio inicial de CDI. Las personas que padecen una primera recurrencia de CDI tienen una tasa alta de segunda recurrencia (33 a 65%). En la primera recurrencia, el resultado con la repetición del tratamiento con metronidazol es similar al tratamiento con vancomicina (cuadro 161-2) y la fidaxomicina es superior a la vancomicina para reducir el riesgo de recurrencias ulteriores en individuos que han tenido una recaída. Antes se pensaba que la CDI recurrente era leve, pero ahora se sabe que conlleva un riesgo considerable (11%) de complicaciones graves (choque, megacolon, perforación, colectomía o muerte en los primeros 30 días). No hay tratamiento convencional para las recurrencias múltiples, pero es necesario evitar los regímenes prolongados o repetitivos de metronidazol por la posibilidad de efectos neurotóxicos. Quizá la estrategia más práctica para el tratamiento de los pacientes con recurrencias múltiples es la administración de vancomicina en dosis gradualmente menores o con dosis pulsadas cada tercer día durante dos a ocho semanas. Otros mé- Enfermedades infecciosas CUADRO 1612 Recomendaciones para el tratamiento de infección por Clostridium difficile (CDI)a Situación clínica Tratamiento(s) Episodio inicial, leve a moderada Metronidazol (500 mg c/8 h × 10-14 día) Episodio inicial, grave Episodio inicial, complicada grave o fulminante Primera recurrencia Segunda recurrencia Múltiples recurrencias a Todos Comentarios Vancomicina (125 mg c/6 h por 10 a 14 días) es más efectiva que metronidazol. La fidaxomicina (200 mg c/12 h durante 10 días) es otra opción Vancomicina (125 mg c/6 h × 10-14 día) Los indicadores de enfermedad grave pueden ser leucocitosis (≥15 000 leucocitos/μL) y concentración de creatinina ≥1.5 veces el valor previo a la enfermedad. La fidaxomicina es una alternativa Vancomicina (500 mg VO o por sonda nasogástrica) más La CDI grave complicada o fulminante se define como CDI con metronidazol (500 mg IV c/8 h) más considerar adición de hipotensión, choque, íleo o megacolon tóxico. La duración del tratamiento debe ser >2 semanas y depende de la Instilación rectal de vancomicina (500 mg en 100 mL de respuesta. Considérese el uso de tigeciclina IV (50 mg c/12 h solución salina normal como enema de retención después de dosis de impregnación de 100 mg) en lugar de c/6-8 h) metronidazol Igual que para el episodio inicial Ajustar el tratamiento cuando cambia la gravedad de la CDI en la recurrencia. Considerar fidaxomicina, que reduce mucho la probabilidad de más recurrencias Vancomicina en régimen con reducción gradual/pulsos Régimen típico con reducción gradual/pulsos: 125 mg c/6 h × 10-14 días, luego dos veces al día × 1 semana, luego c/2-3 días por 2-8 semanas Considere las opciones siguientes: Los únicos estudios con grupo testigo que incluyeron a pacientes con una o más recurrencia de CDI fueron con vancomicina y S. • Repetir vancomicina con reducción gradual/pulsos boulardii, y se obtuvieron resultados en el límite de la significa• Vancomicina (500 mg c/6 h × 10 día) más Saccharomyces ción estadística en comparación con vancomicina más placebo, boulardii (500 mg c/12 h × 28 día) y trasplante de microbiota fecal, con el que se obtuvo alta signi• Vancomicina (125 mg c/6 h al día × 10-14 día); luego inteficación estadística en comparación con un régimen con dosis rrumpir e iniciar rifaximina (400 mg c/12 h × 2 semanas) altas de vancomicina. (No se comparó el régimen de vancomi• Nitazoxanida (500 mg c/12 h × 10 día) cina con dosis gradualmente menores.) • Trasplante de microflora fecal • Inmunoglobulina IV (400 mg/kg) los fármacos se administran por VO a menos que se especifique otra cosa. todos son la administración de vancomicina seguida de la levadura Saccharomyces boulardii; vancomicina seguida de un trasplante de microbiota fecal por una sonda nasoduodenal, colonoscopio o enema; y la colonización intencional del paciente con alguna cepa no toxígena de C. difficile. Ninguna de estas estrategias bioterapéuticas ha sido aprobada por la FDA en Estados Unidos. Otras estrategias con antimicrobianos no aprobadas por la FDA son 1) el tratamiento secuencial con vancomicina (125 mg c/6 h durante 10 a 14 días) seguido de rifaximina (400 mg c/12 h durante 14 días) y 2) nitazoxanida (500 mg c/12 h durante siete días). La inmunoglobulina IV, que también se ha utilizado con éxito variable, supuestamente proporciona anticuerpos contra las toxinas de C. difficile. PREVENCIÓN Y CONTROL Las estrategias para la prevención de CDI son de dos tipos: las dirigidas a evitar la transmisión del microorganismo al paciente y las encaminadas a reducir el riesgo de CDI si se transmite el microorganismo. La transmisión de C. difficile en la práctica clínica se ha prevenido con el uso de guantes, la eliminación de los termómetros electrónicos contaminados y el empleo de solución de hipoclorito (blanqueador) para la descontaminación de la habitación de los pacientes. La higiene de manos es fundamental; se recomienda lavado de manos en brotes epidémicos de CDI, porque el alcohol en gel no es esporicida. Los brotes de la enfermedad se han controlado mejor con la restricción de antibióticos específicos, como clindamicina y las cefalosporinas de segunda y tercera generaciones. Los brotes de CDI por cepas resistentes a clindamicina han mostrado resolución rápida cuando se restringió el empleo de este antibiótico. Es probable que algunas estrategias en el futuro consistan en usar anticuerpos monoclonales, vacunas y bioterapias con microorganismos vivos que permitan restablecer la colonización al proteger la microflora. Kalpana Gupta, Barbara W. Trautner La infección de vías urinarias (UTI, urinary tract infection) es una entidad clínica común y dolorosa de seres humanos que por fortuna ha ido menguando rápidamente con el tratamiento antibiótico actual. Antes de contar con los antibióticos, las UTI ocasionaban notables complicaciones. Hipócrates, al tratar sobre una enfermedad que al parecer era una cistitis aguda, señaló que podía persistir durante un año antes de mostrar curación o empeorar y afectar los riñones. Cuando en los comienzos del siglo xx se empezaron a utilizar antibióticos para tratar las UTI, éstos fueron relativamente ineficaces y con frecuencia la infección persistía después de tres semanas de tratamiento. La nitrofurantoína, distribuida en el mercado en el decenio de 1950, fue el primer fármaco tolerable y eficaz para tratar las UTI. La manifestación más habitual de dichas infecciones es la cistitis aguda y esta última es mucho más frecuente en mujeres que en varones; por esto último, gran parte de las investigaciones en seres humanos sobre la enfermedad se ha llevado a cabo en mujeres. Muchos estudios han incorporado a mujeres de campus universitarios o grandes organizaciones de conservación de la salud en Estados Unidos. Por esa razón, al revisar las publicaciones y las recomendaciones en cuanto a las UTI, es importante que los médicos consideren si los datos de tales estudios son válidos para sus poblaciones de pacientes. DEFINICIONES Las UTI pueden ser asintomáticas (infección subclínica) o sintomáticas (enfermedad). Por tal razón, el término UTI comprende diversas entidades clínicas que incluyen bacteriuria asintomática (ASB, asymptomatic bacteriuria), cistitis, prostatitis y pielonefritis. La diferenciación entre UTI sintomática y ASB conlleva consecuencias clínicas importantes. Las dos entidades patológicas denotan la presencia de bacterias en las vías urinarias, casi siempre acompañadas de leucocitos y citocinas inflamatorias en la orina. Sin embargo, la ASB se genera sin que surjan síntomas atribuibles a la presencia de bacterias en las vías urinarias y casi nunca necesita tratamiento, en tanto que, de manera más característica, la denominación UTI ha terminado por denotar la entidad sintomática que justifica el uso de antibióticos. Gran parte de las publicaciones sobre UTI, en particular las infecciones por la presencia de una sonda, no diferencian entre UTI y ASB. En este capítulo se usa el término UTI para designar a la enfermedad sintomática, cistitis para señalar la infección sintomática de la vejiga y pielonefritis para nombrar a la infección sintomática de los riñones. La expresión UTI sin complicaciones busca nombrar a la cistitis o la pielonefritis agudas en mujeres no embarazadas, que se encuentran fuera del hospital sin anomalías anatómicas ni introducción de instrumentos en las vías urinarias; UTI complicadas es una expresión que engloba todos los demás tipos de UTI. La expresión UTI recurrente no es obligadamente complicada; algunos episodios individuales no muestran complicaciones y se les trata como tales. La infección de vías urinarias por la presencia de una sonda (CAUTI, catheter associated urinary tract infection) puede ser sintomática o asintomática. EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO Las infecciones de vías urinarias, excepto en lactantes y ancianos, surgen con mayor frecuencia en mujeres que en varones. En el periodo neonatal, la incidencia de tales infecciones es un poco mayor en varones que en mujeres, porque los lactantes varones tienen más a menudo anomalías congénitas del aparato urinario. Después de los 50 años de vida, se tornan más comunes en varones los casos de obstrucción por hipertrofia prostática y la incidencia de UTI es casi igual en ambos géneros. Entre el año y los 50 años de vida, la UTI y su forma recurrente, de modo predominante afectan a las mujeres. La prevalencia de ASB es de aproximadamente 5% en mujeres de 20 a 40 años de edad y puede llegar a 40 a 50% en mujeres y varones de edad avanzada. Se sabe que incluso 50 a 80% de las mujeres en la población general se contagia de una UTI como mínimo, durante su vida y, en muchos casos, se trata de una cistitis sin complicaciones. Entre los factores independientes del riesgo de que surja tal cuadro agudo están el uso reciente de un diafragma con espermicida, coitos frecuentes y antecedentes de UTI. La cistitis tiene relación temporal con costo reciente en una forma relacionada con la frecuencia, con incremento en el riesgo relativo de 1.4 con un episodio, hasta 4.8 con cinco episodios de coito en la semana previa. En pos- Infecciones de vías urinarias, pielonefritis y prostatitis PRONÓSTICO La mortalidad atribuida a CDI, que antes era de 0.6 a 3.5% ha alcanzado 6.9% en brotes epidémicos recientes y se incrementa en forma progresiva con la edad. La mayoría de los pacientes se recupera, pero son comunes las recurrencias. 861 CAPÍTULO 162 CDI GRAVE COMPLICADA O FULMINANTE La enfermedad fulminante (grave y que progresa con rapidez) constituye el reto terapéutico más difícil. Muchos pacientes con enfermedad fulminante no tienen diarrea y muestran manifestaciones de abdomen agudo. La CDI grave puede ser causa de septicemia (hipotensión, fiebre, taquicardia, leucocitosis). En el abdomen agudo (con megacolon tóxico o sin él) puede haber signos de obstrucción, íleo, engrosamiento de la pared intestinal y ascitis en la tomografía computarizada (CT, computed tomography) de abdomen, y a menudo con leucocitosis en sangre periférica (≥20 000 leucocitos/μL). Exista o no diarrea, es importante incluir la CDI en el diagnóstico diferencial de abdomen agudo, septicemia o megacolon tóxico, sobre todo si el paciente ha recibido antibióticos en los 60 días anteriores. Los mejores métodos diagnósticos en individuos sin diarrea son la sigmoidoscopia o la colonoscopia para observar la PMC y la CT de abdomen. El tratamiento médico de la CDI fulminante es subóptimo por la dificultad, en caso de existir íleo, de que lleguen la fidaxomicina, el metronidazol o la vancomicina orales a los tejidos del colon (cuadro 161-2). En estudios sin grupo testigo se ha utilizado vancomicina (administrada por sonda nasogástrica o por enema de retención) en combinación con metronidazol IV con cierto éxito, pero la colectomía quirúrgica puede salvar la vida si no hay respuesta al tratamiento médico. Si es posible, debe realizarse colectomía antes que la concentración sérica de lactato llegue a 5 mmol/L. La incidencia de CDI fulminante que requiere colectomía al parecer se ha incrementado con la evolución de la epidemia. No obstante, es posible reducir la morbimortalidad de la colectomía si se lleva a cabo en su lugar una ileostomía laparoscópica seguida de un lavado de colon con polietilenglicol y solución de vancomicina por la ileostomía. 162 Infecciones de vías urinarias, pielonefritis y prostatitis de UTI complicadas (p. ej., CAUTI), E. coli sigue siendo el microorganismo predominante, pero a menudo se aíslan otros bacilos grammnegativos aerobios, como Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella, Proteus, Citrobacter, Acinetobacter y Morganella. Factores menos importantes en UTI complicadas también son las bacterias grampositivas (p. ej., enterococos y Staphylococcus aureus) y las levaduras. Los datos sobre el origen y la resistencia suelen obtenerse de encuestas de laboratorios y es necesario situarlos dentro del contexto de que la identificación del microorganismo causal se realiza sólo en casos en que se envía para cultivo la orina; es decir, de manera típica, cuando se sospecha UTI y pielonefritis complicada. Los datos publicados demuestran un incremento a escala mundial en la resistencia de E. coli a antibióticos que pueden utilizarse para combatir UTI. Las encuestas llevadas a cabo en Estados Unidos y en Europa de mujeres con cistitis aguda han corroborado límites de resistencia a trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) >20% y ciprofloxacina en algunas regiones. En infecciones extrahospitalarias, el incremento en la prevalencia de uropatógenos que desarrollan lactamasas beta de amplio espectro tiene pocas opciones terapéuticas orales. Las tasas de resistencia varían con cada región y localidad geográfica, con las características de cada enfermo y con el curso del tiempo, por lo que es importante utilizar datos actualizados y locales cuando se seleccione algún tratamiento terapéutico. Microorganismo Tipo de microorganismo Presencia de factores de virulencia Expresión de los factores de virulencia ism o or Infección, colonización o eliminación ad ed sp ETIOLOGÍA Los microorganismos patógenos que causan UTI varían con cada síndrome clínico, pero por lo común son bacilos gramnegativos esféricos que migraron a las vías urinarias. Los perfiles de susceptibilidad de dichos microorganismos varían con cada síndrome clínico y zona geográfica. En la cistitis aguda sin complicaciones, en Estados Unidos, los agentes etiológicos son muy predecibles: E. coli comprende 75 a 90% de los gérmenes aislados; Staphylococcus saprophyticus, 5 a 15% de tales microorganismos (se les aísla con frecuencia particular en mujeres más jóvenes) y Klebsiella, Proteus, Enterococcus y Citrobacter, así como otros microorganismos que comprenden 5 a 10%. En Europa y Brasil, se identifican agentes etiológicos similares. La gama de microorganismos que originan pielonefritis no complicada es similar y en ella predomina E. coli. En el caso Hospedador Antecedentes genéticos Factores conductuales Enfermedades primarias Receptores histoespecíficos Ho org an Enfermedades infecciosas PATOGENIA Se puede concebir a las vías urinarias como una unidad anatómica unida por una columna continua de orina que va desde la uretra hasta los riñones. En la mayor parte de las UTI, las bacterias confirman la infección al ascender de la uretra a la vejiga. Si el ascenso persiste de los uréteres a los riñones, se tiene la vía por la que se desarrollan muchas de las infecciones del parénquima renal. Sin embargo, la introducción de las bacterias en la vejiga ocasiona de modo inevitable infección sostenida y sintomática. De la interrelación de elementos, como el hospedador, el agente patógeno y los factores ambientales, depende de que se produzca la invasión hística y se presente la infección sintomática (fig. 162-1). Por ejemplo, las bacterias suelen penetrar en la vejiga después del coito, pero los microorganismos se eliminan por la micción normal y los mecanismos de defensa innatos de la vejiga del hospedador. Cualquier cuerpo extraño en las vías urinarias, como una sonda vesical o un cálculo, aporta una superficie inerte para la colonización bacteriana. La micción anormal, cualquier volumen de orina residual importante o ambos factores inducen la infección verdadera. En palabras sencillas, todo elemento que incremente la posibilidad de que las bacterias penetren en la vejiga y la colonicen, incrementa el riesgo de UTI. Las bacterias también pueden tener acceso a las vías urinarias, a través de la sangre. Sin embargo, la propagación hematógena origina <2% de las UTI corroboradas y esto suele ser consecuencia de la bacteriemia causada por microorganismos relativamente virulentos, como Salmonella y S. aureus. Por tal razón, aislar cualquiera de los microorganismos patógenos mencionados en una persona que no tiene colocada una sonda o que no se sometió a instrumentación, justifica la búsqueda de un agente patógeno que viajó por el torrente sanguíneo. Las infecciones hematógenas pueden ocasionar abscesos focales o áreas de pielonefritis dentro del riñón y hacen que los cultivos de orina se tornen positivos. La patogenia de la candiduria tiene como carac- cro PARTE 8 menopáusicas sanas, entre los factores de riesgo de que se presente UTI están actividad sexual, diabetes mellitus e incontinencia. Muchos factores que predisponen a las mujeres a padecer cistitis también aumentan el peligro de pielonefritis. Entre los factores vinculados de manera independiente con la pielonefritis en jóvenes sanas están coitos frecuentes, un nuevo compañero sexual, haber tenido una UTI en los 12 meses anteriores, antecedente materno de UTI, diabetes e incontinencia. Los factores de riesgo de cistitis y pielonefritis no originan sorpresa ante el hecho de que la pielonefritis de forma típica se origina por el ascenso de bacterias desde la vejiga a la zona superior de las vías urinarias. Sin embargo, la pielonefritis surge a veces sin el antecedente claro de cistitis. En promedio, 20 a 30% de las mujeres que han tenido un episodio de UTI, lo repetirá, es decir, habrá crisis recurrentes. Suele considerarse como recurrencia la reaparición precoz (en un lapso de dos semanas) y no como reinfección, y denota la necesidad de valorar a la persona en busca de un foco secuestrado. En modelos animales de UTI, se ha demostrado la presencia intracelular de microorganismos infectantes en el epitelio vesical, pero no se ha dilucidado la importancia de dicho fenómeno en los seres humanos. El índice de recurrencia varía de 0.3 a 7.6 infecciones por paciente y por año, con un promedio de 2.6 infecciones por año. No es raro que después de una infección inicial, sigan múltiples recurrencias, lo cual ocasiona una acumulación de episodios. La agrupación de episodios puede guardar relación cronológica con la presencia de un nuevo factor de riesgo o el esfacelo de la capa epitelial externa de la vejiga que tiene función protectora, en reacción a la fijación bacteriana durante la cistitis aguda. La posibilidad de una recurrencia disminuye conforme transcurre mayor tiempo desde la última infección. En un estudio de casos y grupos testigo en que participaron de modo predominante premenopáusicas caucásicas con UTI recurrentes, se identificó el coito frecuente, el uso de espermicida, un nuevo compañero sexual, haber tenido la primera UTI antes de los 15 años de vida y el antecedente materno de UTI como factores de riesgo independientes de UTI recurrente. Los únicos factores de riesgo conductuales siempre corroborados para la repetición de las UTI incluyeron coitos y uso de espermicida frecuentes. En las posmenopáusicas, los factores vinculados de manera más habitual con UTI recurrentes fueron antecedentes premenopáusicos de UTI y factores anatómicos que afectaban el vaciamiento vesical, como cistoceles, incontinencia urinaria y orina residual. En las embarazadas, la ASB tiene consecuencias clínicas y conviene usar en ellas métodos de detección sistemática y tratamiento de dicho padecimiento. De manera específica, la bacteriuria asintomática durante el embarazo se vincula con nacimiento prematuro y mortalidad perinatal del feto, así como pielonefritis de la madre. En un metaanálisis de Cochrane, se observó que el tratamiento de ASB en embarazadas disminuía 75% el riesgo de pielonefritis. La mayoría de varones con UTI tiene alguna anomalía funcional o anatómica de las vías urinarias, más a menudo obstrucción de ellas como consecuencia de hipertrofia prostática. Ello equivaldría a decir que no todos los varones con UTI tienen alteraciones detectables de las vías urinarias; este punto es relevante en particular en varones ≤45 años de vida. El hecho de no haber sido circuncidado también conlleva mayor peligro de UTI porque hay mayor posibilidad de que Escherichia coli prolifere en el glande y el prepucio y más adelante emigre a las vías urinarias. Las mujeres diabéticas tienen una tasa dos a tres veces mayor de ASB y de UTI que las mujeres sin diabetes; se cuenta con datos insuficientes para establecer una correspondencia respecto de los varones. La duración mayor de la diabetes y el uso de insulina en vez de fármacos orales también se acompaña de un riesgo más alto de UTI en la diabética. Otros factores que se presentan en diabéticas y que incrementan el riesgo de UTI son función vesical eficaz, obstrucción de la corriente de orina y micción incompleta. La deficiente secreción de citocinas también puede contribuir a ASB en diabéticas. Mi 862 Entorno Entorno Ecología vaginal Anomalías anatómicas y retención de orina Dispositivos médicos FIGURA 1621. Patogenia de la infección de vías urinarias. La relación entre el hospedador específico, el microorganismo patógeno y los factores ambientales es la que rige los resultados clínicos. terística propia que en ella es frecuente la propagación hematógena. La presencia de Candida en la orina de un sujeto con buena función inmunitaria al que no se le han practicado instrumentaciones en las vías urinarias denota contaminación de genitales o diseminación visceral muy extensa. Factores ambientales · ECOLOGÍA VAGINAL En las mujeres, la ecología vaginal es un factor ambiental importante que modifica el riesgo de UTI. La colonización del orificio vaginal y la zona periuretral por microorganismos de la flora intestinal (casi siempre E. coli) es la fase inicial crítica en la patogenia de las UTI. El coito se acompaña de un mayor peligro de colonización de la vagina por E. coli y con ello se agrava el peligro de UTI. El nonoxinol-9 es un espermicida tóxico para la microflora vaginal normal y, por ello, su uso conlleva el riesgo mayor de colonización de la vagina y bacteriuria por E. coli. En posmenopáusicas, los lactobacilos vaginales que habían predominado se sustituyen por la colonización de bacterias gramnegativas sobre todo. No hay consenso en cuanto al uso de estrógenos tópicos para evitar UTI en posmenopáusicas. Ante los efectos secundarios de la sustitución hormonal sistémica, será mejor no utilizar estrógenos para evitar las UTI. ANOMALÍAS ANATÓMICAS Y FUNCIONALES Toda situación o trastorno que permita la estasis o la obstrucción predispone a la persona a contraer UTI. Los cuerpos extraños, como los cálculos o las sondas vesicales, aportan una superficie inerte para la colonización bacteriana y la formación de una biocapa persistente. De este modo, factores como el reflujo vesicoureteral, la obstrucción ureteral que es consecuencia de hipertrofia prostática, la vejiga neurógena y la cirugía de desviación urinaria generan un entorno que es adecuado para que surja UTI. En individuos con tales factores, las cepas de E. coli sin factores de virulencia típicos urinarios, suelen ser la causa de la infección. La inhibición del peristaltismo ureteral y la hipotonía de uréteres que originan reflujo vesicoureteral son importantes en la patogenia de la pielonefritis en embarazadas. Se piensa que los factores anatómicos y en particular la distancia de la uretra al ano constituyen la razón primaria por la cual predominan las UTI en mujeres jóvenes más que en varones jóvenes. ESTUDIO DEL PACIENTE Síndromes clínicos El aspecto más importante por dilucidar cuando se sospecha la presencia de una infección de vías urinarias es la definición del síndrome clínico en la forma de ASB, cistitis sin complicaciones, pielonefritis, prostatitis y UTI con complicaciones. La información obtenida será el elemento que defina la estrategia diagnóstica y terapéutica. BACTERIURIA ASINTOMÁTICA Cabe pensar en ASB como entidad patológica sólo si la persona no tiene manifestaciones locales o sistémicas atribuibles a las vías urinarias. El cuadro clínico inicial es el de un sujeto a quien se le practica un cultivo de orina como método de detección inicial por alguna causa no vinculada con el aparato genitourinario y accidentalmente se descubre bacteriuria. La presencia de signos y síntomas sistémicos, como fiebre, alteraciones del estado mental y leucocitosis dentro del concepto de la positividad de un cultivo de orina, no justifica el diagnóstico de UTI sintomática, salvo que también se consideren otras causas posibles. CISTITIS Las manifestaciones típicas de cistitis son disuria, polaquiuria y urgencia para la micción. También se observan a menudo nicturia, dificultad para la emisión del chorro, molestias suprapúbicas y hematuria macroscópica. En general, el dolor en el flanco o la dorsalgia unilateral suele constituir una indicación de que hay afectación de la zona superior de las vías urinarias. La fiebre también es un signo de infección invasora de los riñones por la próstata. PIELONEFRITIS El cuadro clínico inicial de la pielonefritis poco intensa incluye febrícula con lumbalgia o sin ella o dolor en el ángulo costovertebral, en tanto que el trastorno intenso se manifiesta por fiebre alta, escalofríos, náusea, vómito y dolor en el flanco, el dorso o en ambos sitios. Por lo general, el comienzo de los síntomas es agudo y quizá no se detecten manifestaciones de cistitis. La fiebre es el elemento principal que permite diferenciar entre la cistitis y la pielonefritis. La fiebre en esta última entidad patológica muestra de manera clásica unas características de “valla de picos”, es decir, con picos altos que muestran curación en un lapso de 72 h de haber emprendido el tratamiento. En 20 a 30% de los casos de pielonefritis, aparece bacteriemia. Los diabéticos tal vez tengan un cuadro clínico inicial de uropatía obstructiva originada por necrosis papilar aguda, en la cual las papilas esfaceladas obstruyen el uréter. La necrosis papilar también se manifiesta en algunos casos de pielonefritis complicada por obstrucción, enfermedad drepanocítica, nefropatía por analgésicos o combinaciones de cualquiera de los padecimientos mencionados. En casos inusuales de necrosis papilar bilateral, el primer signo del trastorno puede ser un incremento rápido en la concentración de creatinina sérica. La pielonefritis enfisematosa es una modalidad particularmente intensa de la enfermedad que se acompaña de la producción de gases en tejidos renales y perirrenales y surge casi de manera exclusiva en diabéticos (fig. 162-2). La pielonefritis xantogranulomatosa se desarrolla cuando la obstrucción crónica de vías urinarias (a menudo por cálculos en asta de ciervo), junto con una infección crónica, culmina en la destrucción supurada de tejidos renales (fig. 162-3). En el estudio histopatológico, el tejido renal residual suele tener un color amarillento, con infiltración de macrófagos llenos de lípidos. La pielonefritis también se complica con la formación de abscesos dentro del parénquima; es importante sospechar tal trastorno si la persona muestra fiebre incesante, bacteriemia o ambos cuadros a pesar de recibir antibióticos. PROSTATITIS La prostatitis comprende las anomalías infecciosas y no infecciosas de la próstata. Las infecciones pueden ser agudas o crónicas, de naturaleza casi siempre bacteriana y son mucho menos comunes que la entidad no infecciosa en síndromes de dolor pélvico crónico (conocida en el pasado como prostatitis crónica). El cuadro inicial de la prostatitis bacteriana aguda comprende disuria, polaquiuria y dolor en la zona prostática, pélvica o perineal. Por lo regular se manifiestan fiebre y Infecciones de vías urinarias, pielonefritis y prostatitis Factores microbianos Las vías urinarias normales desde el punto de vista anatómico constituyen una barrera potente contra la infección en comparación con una situación de deterioro de las mismas. Así, las cepas de E. coli que ocasionan infecciones sintomáticas invasoras de tales vías en hospedadores por lo demás sanos, suelen tener y expresar factores de virulencia genéticos que incluyen adhesinas de superficie que median la unión con receptores específicos en la superficie de las células uroepiteliales. Las adhesinas mejor estudiadas son las fimbrias P, estructuras proteínicas capilariformes que interactúan con un receptor específico sobre las células epiteliales de riñones. (La letra P denota la capacidad de las fimbrias para unirse al antígeno P del grupo sanguíneo, que contiene un residuo D-galactosa-D-galactosa.) Las fimbrias P son importantes en la patogenia de la pielonefritis y la invasión ulterior de microorganismos por la sangre, que provienen de los riñones. Otra adhesina es el pelo tipo 1 (fimbria), que poseen todas las cepas de E. coli, pero que no todas ellas lo expresan. Según expertos, los pelos tipo 1 intervienen de manera decisiva para iniciar la infección vesical por E. coli; median la unión a las uroplaquinas de la superficie luminar de las células uroepiteliales de la vejiga. La unión de las fimbrias tipo 1 de E. coli a los 863 CAPÍTULO 162 Factores del hospedador Los antecedentes genéticos del hospedador influyen en la susceptibilidad de cada persona a mostrar UTI recurrentes, por lo menos en mujeres. Un hecho corroborado es la predisposición familiar a mostrar UTI y pielonefritis. Las mujeres con UTI recurrentes muestran mayor posibilidad de generar la primera UTI antes de los 15 años y tener el antecedente materno de dichas infecciones. Un componente de la patogenia subyacente de tal predisposición familiar a la recurrencia de UTI puede ser la colonización vaginal persistente con E. coli, incluso durante periodos asintomáticos. Las células de la mucosa vaginal y periuretral de mujeres con UTI recurrentes fijan bacterias uropatógenas con una frecuencia tres veces mayor que las células de la mucosa en las pacientes sin infección recurrente. Las células epiteliales de mujeres que no secretan antígenos de ciertos grupos sanguíneos pueden tener tipos específicos o un número mayor de receptores a los que se ligan E. coli, todo lo cual facilita la colonización en la invasión. Las mutaciones en los genes de respuesta del hospedador (p. ej., los que codifican los receptores tipo Toll y el receptor de interleucina 8), también han sido vinculadas con UTI y pielonefritis recurrente. Los polimorfismos en el gen CXCR1 del receptor específico de interleucina 8, se relacionan con mayor susceptibilidad a la pielonefritis. La menor expresión de CXCR1 en la superficie de los neutrófilos disminuye las defensas del hospedador que dependen de dichas células, contra la invasión bacteriana del parénquima renal. receptores en las células uroepiteliales desencadena una serie compleja de señales que culmina en la apoptosis y la exfoliación de las células mencionadas, que son arrastradas en la orina con E. coli unidas a tales células. 864 FIGURA 1622. Pielonefritis enfisematosa. La infección del riñón derecho de un diabético por parte de Escherichia coli, un agente uropatógeno anaerobio facultativo y fermentador destruyó el parénquima renal (flecha) y el gas se propagó a través del espacio retroperitoneal (punta de flecha). PARTE 8 escalofríos y es frecuente que haya síntomas de obstrucción del cuello vesical. El cuadro clínico inicial de la prostatitis crónica bacteriana es más inconstante porque hay episodios recurrentes de cistitis que se acompaña en ocasiones de dolor pélvico y perineal. En el caso de un varón con un cuadro inicial de cistitis recurrente, habrá que buscar un foco prostático. Enfermedades infecciosas INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS CON COMPLICACIONES Este tipo de UTI asume la forma de un episodio sintomático de cistitis o pielonefritis en un varón o una mujer con predisposición anatómica a la infección, con un cuerpo extraño en las vías urinarias o con factores que predisponen a una respuesta tardía al tratamiento. RECURSOS DIAGNÓSTICOS Anamnesis El diagnóstico de cualquiera de los síndromes de UTI o ASB comienza con la anamnesis detallada (fig. 162-4). Los datos suministrados por el paciente a quien se interroga tienen gran valor predictivo en el caso A de la cistitis sin complicaciones. Los resultados de un metaanálisis en que se valoró la probabilidad de UTI aguda con base en los datos de la anamnesis y la exploración física, permitieron concluir que en mujeres cuya manifestación inicial incluía como mínimo un síntoma de UTI (disuria, polaquiuria, hematuria o dorsalgia) y que no tenían factores de complicación, la probabilidad de que fuera cistitis o pielonefritis llegaba a 50%. Las tasas todavía mayores de exactitud en el autodiagnóstico en mujeres con UTI recurrente quizás expliquen los buenos resultados del tratamiento de la cistitis recurrente, iniciado por la propia paciente. Si no hay elementos, como secreción vaginal y factores de complicación y están presentes factores de riesgo de UTI, la posibilidad de que exista una infección de vías urinarias se acerca a 90% y no se necesitan pruebas de laboratorio. De forma similar, la combinación de disuria y polaquiuria sin secreción vaginal incrementa a 96% la probabilidad de UTI. No se necesitan más análisis de laboratorio con métodos de tira colorimétrica o cultivo de orina en tales pacientes, antes de emprender el tratamiento definitivo. Cuando se inicia la anamnesis como instrumento diagnóstico, es importante no olvidar que los estudios incluidos en el metaanálisis mencionado no incluyeron niños, adolescentes, embarazadas, varones ni sujetos con UTI con complicaciones. Un aspecto de preocupación grave es que alguna enfermedad de transmisión sexual (p. ej., la causada por Chlamydia trachomatis en particular) haya sido tratada de modo inapropiado como UTI. Esta preocupación asume importancia especial en mujeres <25 años de edad. Las entidades patológicas por incluir en el diagnóstico diferencial cuando una paciente presenta como manifestación inicial disuria comprenden cervicitis (por C. trachomatis, Neisseria gonorrhoeae), vaginitis (Candida albicans, Trichomonas vaginalis), uretritis herpética, cistitis intersticial e irritación vaginal o vulvar no infecciosa. Las mujeres que tienen varios compañeros sexuales y no usan condones de manera sistemática están expuestas a gran riesgo de presentar UTI y enfermedades de transmisión sexual y por medio de los síntomas no siempre se puede diferenciar entre aquella y otros padecimientos. Método de tira colorimétrica en orina, análisis y cultivo de orina Los instrumentos diagnósticos útiles comprenden la tira colorimétrica para orina y el análisis de dicho líquido y con ambos se puede obtener información directa; asimismo, el cultivo de orina puede confirmar de manera retrospectiva un diagnóstico previo. Es importante conocer los parámetros para revisar la prueba con tira colorimétrica, en la interpretación de sus resultados. Sólo los miembros de la familia de las enterobacterias convierten el nitrato en nitrito y es necesario que éste se acumule de manera suficiente en la orina para que se active el nivel de umbral de la infección. Si la mujer con cistitis aguda recibe líquidos de forma forzada y tiene micciones con frecuencia, habrá menor posibilidad de que las tiras colorimétricas para detectar nitritos generen resultados positivos incluso en caso de haber E. coli. El método de la esterasa leucocítica detecta dicha enzima en los leucocitos polimorfonucleares del hospedador en la orina, estén intactas las células mencionadas o con lisis. Muchas revisiones han intentado describir la precisión diagnóstica del método colorimétrico. El nivel inferior B FIGURA 1623. Pielonefritis xantogranulomatosa. A. Fotografía en que se advierte la destrucción extensa del parénquima renal por inflamación supurada de vieja fecha. El factor desencadenante fue la obstrucción por parte de un cálculo en asta de ciervo que se extrajo y que dejó una depresión (flecha). El efecto de masa de la pielonefritis xantogranulomatosa puede remedar la imagen de un cáncer renal. B. Gran cálculo en asta de ciervo (flecha), que obstruye la pelvis renal y el sistema caliceal. El polo inferior del riñón tiene zonas de hemorragia y necrosis con colapso de áreas corticales. (Con autorización de Dharam M. Ramnani, MD, Virginia Urology Pathology Laboratory, Richmond, VA.) ESQUEMA DIAGNÓSTICO PARA VALORAR LA INFECCIÓN DE VÍAS URINARIAS Cuadro clínico inicial Síntomas de vías urinarias de comienzo agudo Disuria Polaquiuria Urgencia para la micción Características del paciente Consideraciones diagnósticas y de tratamiento Mujer por lo demás sana no embarazada con antecedentes claros Considerar la presencia de cistitis no complicada No se necesita cultivo de orina Considerar tratamiento por teléfono Mujeres con antecedente incierto o factores de riesgo de STD Considerar la posibilidad de cistitis no complicada o STD Uso de tira colorimétrica, análisis de orina y cultivo Valoración en busca de STD, exploración ginecológica Considerar la posibilidad de prostatitis aguda Análisis y cultivo de orina Pensar en la valoración urológica Varón con dolor perineal, pélvico o prostático Considerar la posibilidad de UTI complicada Análisis y cultivo de orina Atender cualquier anomalía funcional o anatómica modificable Todos los demás pacientes Comienzo agudo de Dorsalgia Náusea y vómito Fiebre Síntomas de cistitis Mujer por lo demás sana no embarazada Sin causa manifiesta no urinaria Embarazada, persona que ha recibido un riñón en trasplante o que se someterá a un método urológico penetrante Paciente con una sonda vesical Todos los demás pacientes Síntomas agudos recurrentes de vías urinarias Considerar la posibilidad de pielonefritis Cultivo de orina Hemocultivo Todas las demás pacientes Mujer por lo demás sana no embarazada Varón Considerar la posibilidad de UTI, CAUTI o pielonefritis, con complicaciones Cultivo de orina Hemocultivo Si hay sonda, cambio o eliminación Considerar la posibilidad de ASB Están justificados los métodos de detección y tratamiento Considerar la posibilidad de CA-ASB No se necesitan estudios ni tratamiento adicionales Extraer sondas innecesarias Considerar la posibilidad de ASB No se necesitan más estudios ni tratamientos adicionales Considerar la posibilidad de cistitis recurrente Cultivo de orina para confirmar el diagnóstico Considerar la posibilidad de profilaxia o tratamiento iniciado por la paciente Considerar la posibilidad de prostatitis bacteriana crónica Prueba de 4 vasos de Meares-Stamey Considerar la posibilidad de consulta urológica FIGURA 1624. Estrategia diagnóstica de infecciones de vías urinarias (UTI). STD, enfermedad de transmisión sexual; CAUTI, infecciones de vías urinarias por presencia de una sonda; ASB, bacteriuria asintomática; CA-ASB, bacteriuria asintomática por presencia de sonda. para el clínico es que por medio del método colorimétrico en orina se confirme el diagnóstico de cistitis sin complicaciones en un paciente que desde antes de la prueba tenía una probabilidad razonablemente alta de dicha enfermedad. La positividad respecto de los nitritos o la esterasa leucocítica se puede interpretar como un resultado positivo. La presencia de sangre en la orina también sugiere el diagnóstico de UTI. Si el método de tira colorimétrica muestra negatividad respecto del nitrito y la esterasa leucocítica, en caso del mismo tipo de paciente, el médico debe pensar en otras causas de los síntomas y reunir orina para cultivo. La negatividad de la tira colorimétrica no es lo suficientemente sensible para descartar bacteriuria en embarazadas en quienes es importante detectar todos los episodios de tal padecimiento. Las características de realización del método con tira colorimétrica difieren en varones (muy específica) y en personas que viven en asilos y que no han sido sondeadas (muy sensible). Por medio del estudio microscópico de orina, se identifica piuria en casi todos los casos de cistitis y hematuria en cerca de 30% de los pacientes. En la práctica actual, casi todos los laboratorios de hospital utilizan un sistema automatizado y no el estudio manual microscópico de la orina. Un aparato aspira una fracción de la orina y clasifica las partículas de la misma con base en su tamaño, forma, contraste, dispersión luminosa, volumen y otras propiedades. Los sistemas automatizados en cuestión pueden ser abrumados por el número grande de eritrocitos dismórficos, leucocitos o cristales; en general, el recuento de bacterias es menos preciso que el número de eritrocitos y leucocitos. La recomendación clínica de los autores Infecciones de vías urinarias, pielonefritis y prostatitis Positividad del cultivo de orina en ausencia de Síntomas de vías urinarias Síntomas sistémicos vinculados con las vías urinarias Considerar la posibilidad de pielonefritis no complicada Cultivo de orina Considerar el tratamiento extrahospitalario CAPÍTULO 162 Síntomas sistémicos sin localización Fiebre Alteración del estado mental Leucocitosis 865 866 es que los síntomas y el cuadro clínico inicial deben superar cualquier resultado incongruente que se obtenga del análisis automatizado de la orina. La detección de bacterias en el cultivo de orina constituye la norma de referencia en el diagnóstico de UTI; por desgracia, no obstante, no se puede contar con los resultados del cultivo antes de 24 h de haber sido atendido el enfermo. La identificación del microorganismo específico (o de varios) obliga a que transcurran 24 h adicionales. Los estudios en mujeres con manifestaciones de cistitis han indicado que el nivel umbral en el número de colonias >102 bacterias/mL, es más sensible (95%) y específico (85%) que el nivel de umbral de 105/mL, para el diagnóstico de cistitis aguda en mujeres. En varones, el nivel mínimo que denota infección al parecer es de 103/mL. Las muestras de orina suelen estar contaminadas con la flora microbiana normal de la zona distal de la uretra, la vagina o la piel y tales microorganismos contaminantes proliferan en gran número si se permite que la orina reunida permanezca a temperatura ambiente. En muchas situaciones, el cultivo que incluye especies bacterianas combinadas, está contaminado, salvo en situaciones de sondeo a largo plazo, retención urinaria crónica o la presencia de una fístula entre las vías urinarias y el tubo digestivo o los genitales. DIAGNÓSTICO Las estrategias para el diagnóstico reciben la influencia de los síndromes clínicos de UTI sospechados (fig. 162-4). PARTE 8 Cistitis sin complicaciones en mujeres El tratamiento se basa sólo en la anamnesis. Sin embargo, si los síntomas son inespecíficos o es imposible obtener información fidedigna, habrá que realizar una prueba con tira colorimétrica de la orina. La positividad de nitritos o esterasas de leucocitos en una mujer con un síntoma de UTI incrementa la probabilidad de la infección mencionada, de 50% a cerca de 80% y cabrá pensar en la realización de un tratamiento empírico sin nuevos análisis. En tal contexto, la negatividad de la prueba con la tira mencionada no descarta UTI y se recomienda practicar los cultivos de orina, la vigilancia clínica muy minuciosa y posiblemente exploración pélvica. Las recomendaciones anteriores se hacen en el entendido de que no están presentes factores propios de UTI complicada, como el embarazo. Enfermedades infecciosas Cistitis en varones Los signos y los síntomas son similares a los observados en mujeres, pero la enfermedad difiere de varias formas importantes en la población masculina. Se recomienda de manera decidida reunir orina para cultivo si un varón tiene manifestaciones de UTI, porque corroborar la presencia de bacteriuria permite diferenciar los síndromes menos frecuentes de prostatitis bacteriana aguda y crónica, de la muy frecuente entidad del dolor pélvico crónico, que no se acompaña de bacteriuria y que, por consiguiente, no mejora con antibacterianos. Si hay duda en el diagnóstico, habrá que emprender cultivos de localización con la prueba de dos o cuatro vasos de Meares-Stamey (reunión de orina después de masaje de la próstata) para diferenciar entre síndromes prostáticos bacterianos y no bacterianos; será mejor referir al paciente a un urólogo. Los varones con UTI febril suelen mostrar mayor concentración sérica de antígeno prostático específico y también en la ecografía, agrandamiento de la próstata y de las vesículas seminales, signos que denotan afectación de la próstata. En 85 varones con UTI febril, manifestaciones como retención de orina, recurrencia precoz de UTI, hematuria en las visitas de vigilancia y problemas para la micción, permitieron anticipar la presencia de trastornos corregibles por cirugía. En las investigaciones urológicas, los varones con ninguno de los síntomas tuvieron normalidad de las zonas superior e inferior de las vías urinarias. Bacteriuria asintomática El diagnóstico de ASB comprende criterios microbiológicos y clínicos. El primero de los criterios incluye casi siempre ≥105 unidades formadoras de colonias por mililitro (CFU [colony-forming units]/mL) salvo en caso de un trastorno por la presencia de una sonda, situación en la cual el límite umbral es ≥102 CFU/mL. El criterio clínico es que la persona no tenga signos ni síntomas atribuibles a UTI. TRATAMIENTO INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS El tratamiento con antibióticos está justificado contra cualquier UTI sintomática. La selección del fármaco, su dosis y duración de administración dependerá del sitio de la infección y de la presencia o ausencia de complicaciones. Cada categoría de UTI justifica una estrategia diferente con base en el síndrome clínico particular. Entre los uropatógenos, la resistencia a los antibióticos varía de región a región e impacta en el tratamiento empírico de UTI. E. coli ST131 es la secuencia de multilocus de tipo predominante encontrado en todo el mundo como la causa de multirresistencia de UTI. Las recomendaciones para el tratamiento deben considerarse en el contexto de los patrones de resistencia locales y las diferencias nacionales respecto a la disponibilidad de algún fármaco. Por ejemplo, fosfomicina y pivmecilinam no están disponibles en todos los países, pero se consideran opciones de primera elección donde se encuentren disponibles, ya que conservan la actividad contra la mayoría de los uropatógenos que producen lactamasas beta de amplio espectro. Por tanto, las opciones terapéuticas dependen de la resistencia local, la disponibilidad de los fármacos y factores individuales del paciente, como viajes recientes y uso de antibióticos. CISTITIS NO COMPLICADA EN MUJERES Son totalmente previsibles los datos de la especie y la susceptibilidad a antibióticos, de las bacterias que causan cistitis aguda sin complicaciones, razón por la cual muchos episodios de este tipo de trastorno pueden tratarse incluso mediante consulta telefónica (fig. 162-4). Muchas pacientes con otros síndromes de UTI necesitan una valoración diagnóstica más detallada. Al parecer es poco el riesgo de que surjan complicaciones graves si la consulta y el tratamiento se hacen por teléfono, pero los estudios de algoritmos terapéuticos por vía telefónica casi siempre han incluido mujeres caucásicas por lo demás sanas, que muestran riesgo pequeño de presentar complicaciones de UTI. En 1999, se recomendó el uso del trimetoprim-sulfametoxazol (TMPSMX) como fármaco de primera elección para tratar UTI sin complicaciones, en las guías publicadas de la Infectious Diseases Society of America. La resistencia a antibióticos entre los microorganismos uropatógenos que han causado la cistitis no complicada ha aumentado desde esa fecha, también es mayor la apreciación de la importancia del daño colateral (como se define más adelante) y se han estudiado fármacos nuevos. Por desgracia, no existe un solo fármaco con las mejores características que permita tratar la cistitis aguda sin complicaciones. La expresión daño colateral denota los efectos ecológicos secundarios del tratamiento con antibióticos, que incluyen la eliminación de la flora normal y el desarrollo de microorganismos farmacorresistentes. Los brotes de infección por Clostridium difficile constituyen un ejemplo de daño colateral en el entorno nosocomial. La implicación del daño colateral en dicho contexto es que un fármaco que es muy eficaz para tratar UTI no necesariamente es el medicamento óptimo de primera elección, si sus efectos secundarios son muy intensos en la flora normal o es posible que cambien las características de resistencia. Entre los fármacos utilizados contra UTI que ejercen efecto mínimo en la flora fecal están pivmecilinam, fosfomicina y nitrofurantoína. A diferencia de ello, el TMP-SMX, las quinolonas y la ampicilina afectan en grado más significativo la flora intestinal; dichos fármacos son en particular aquellos en que se han corroborado niveles cada vez mayores de resistencia. Se dispone de tratamientos terapéuticos eficaces en la cistitis aguda no complicada en mujeres (cuadro 162-1). Entre los productos de primera elección mejor estudiados están TMPSMX y nitrofurantoína. Fármacos de segunda elección comprenden las fluoroquinolonas y los compuestos lactámicos beta. Una sola dosis de fosfomicina contra la cistitis aguda se usa ampliamente en Europa, pero ha generado resultados desiguales en investigaciones con asignación al azar. Cada vez se adquiere más experiencia del uso de fosfomicina contra UTI (incluidas las infecciones complicadas) por E. coli resistente a múltiples fármacos. Hoy día, no se dispone de pivmecilinam en Estados Unidos ni en Canadá, pero es un producto con gran distribución en algunos países de Europa. En párrafos siguientes, se describen de forma somera las ventajas y las desventajas de otros tratamientos. Por costumbre, se ha recomendado el uso de TMP-SMX como tratamiento de primera elección contra la cistitis aguda, pero sigue siendo adecuado analizar la administración de dicho fármaco en regiones en que las tasas de resistencia no rebasan 20%. La resistencia al TMP-SMX conlleva importancia clínica: en pacientes que lo reciben y que tienen microorganismos resistentes, el lapso que media hasta la desaparición de los síntomas es más largo y son mayores las tasas de ineficacia clínica y microbiológica. Los factores individuales del hospedador que son propios del mayor riesgo de UTI causado por una cepa de E. coli resistente a TMP-SMX incluyen el uso reciente de dicho fármaco u otro antibiótico y el viaje reciente a una zona en que las tasas de resistencia al TMP-SMX son grandes. El entorno óptimo para el uso de TMP-SMX con CUADRO 1621 Estrategias terapéuticas en la cistitis aguda no complicada Fármaco y dosis Nitrofurantoína, 100 mg c/12 h × 5-7 día TMP-SMX, un comprimido de doble potencia c/12 h × 3 días Fosfomicina, saquito de 3 g de dosis única Pivmecilinam, 400 mg c/12 h × 3-7 día Fluoroquinolonas, la dosis varía con cada fármaco; régimen de 3 días Lactámicos beta, la dosis varía con cada fármaco; tratamiento de 5 a 7 días Eficacia clínica estimada (%) Eficacia bacteriana estima- Efectos secundarios da (%)a frecuentes 84-95 86-92 Náusea y cefalea 90-100 91-100 70-91 78-83 Exantema, urticaria, náusea, vómito, anomalías hemáticas Diarrea, náusea, cefalea 55-82 74-84 Náusea, vómito, diarrea 85-95 81-98 79-98 74-98 Náusea, vómito, diarrea, cefalea, somnolencia, insomnio Diarrea, náusea, vómito, exantema, urticaria a Respuesta microbiana a las medidas de reducción del recuento bacteriano en orina. Nota: Las tasas de eficacia son promedios o límites calculados a partir de datos y estudios incluidos en 2010 Infectious Diseases Society of America/European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases Guideline for Treatment of Uncomplicated UTI. TMP-SMX, trimetoprim-sulfametoxazol; DS, doble potencia. PIELONEFRITIS Las personas con pielonefritis tienen una enfermedad con invasión hística, razón por la cual los regímenes terapéuticos elegidos deben conllevar una muy elevada posibilidad de erradicar el microorganismo causal y, a muy corto plazo, alcanzar concentraciones terapéuticas en la sangre. Las grandes cantidades de E. coli resistente a TMP-SMX en sujetos con pielonefritis han hecho que las fluoroquinolonas sean los fármacos de primera elección contra la pielonefritis aguda no complicada. El hecho de que se les administre por la boca o por vía parenteral depende de la tolerancia que muestre el sujeto a la administración de fármacos. En una investigación con asignación al azar, se demostró que un ciclo de siete días con ciprofloxacina oral (500 mg dos veces al día con una dosis inicial de 400 mg IV o sin ella) mostró gran eficacia como tratamiento inicial de la pielonefritis, en el entorno extrahospitalario. También es eficaz para tratar pielonefritis no complicada aguda la administración de un comprimido de TMP-SMX, de doble potencia, dos veces al día durante 14 días, si se sabe que el agente uropatógeno es susceptible. Cuando se desconoce la susceptibilidad del microorganismo y se utiliza TMP-SMX, se recomienda, como fármaco inicial, la administración IV de 1 g de ceftriaxona. Los lactámicos beta orales son menos eficaces que las fluoroquinolonas y deben utilizarse con cautela y vigilancia muy minuciosa. Entre las opciones para utilizar por vía parenteral en casos de pielonefritis no complicada están las fluoroquinolonas, una cefalosporina de amplio espectro con un aminoglucósido o sin él y un carbapenémico. En individuos con antecedentes más complejos, episodios previos de pielonefritis o manipulaciones recientes de vías urinarias, cabe utilizar combinaciones, como un lactámico beta y un inhibidor de la lactamasa beta (p. ej., ampicilina-sulbactam, ticarcilina-ácido clavulánico y piperacilina-tazobactam) o imipenem-cilastatina; en general, el tratamiento de los pacientes con tales características debe ser orientado por los resultados de los cultivos de orina. Una vez que el individuo ha reaccionado desde el punto de vista clínico y su estado ha mejorado, en vez del tratamiento parenteral se podrá cambiar a la presentación oral de los fármacos. INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS EN VARONES La próstata está afectada en la mayor parte de los casos de UTI febriles en varones, razón por la cual el objetivo en dichos pacientes es erradicar la infección en dicha glándula y también en la de la vejiga urinaria. En varones que al parecer tienen UTI sin complicaciones, se recomienda un ciclo de siete a 14 días con una fluoroquinolona o TMP-SMX. Si se sospecha la presencia de prostatitis bacteriana aguda, habrá que emprender la administración de antibióticos después de obtener orina y sangre para cultivo. El tratamiento se adapta a los resultados del cultivo de orina y se continúa durante dos a cuatro semanas. En el caso de prostatitis crónica probada por bacterias, suele ser necesario un ciclo de cuatro a seis semanas a base de antibióticos. Las recurrencias, que son comunes en la prostatitis crónica, obligan a menudo a que el ciclo de tratamiento sea de 12 semanas. INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS COMPLICADAS Éstas (diferentes de las expuestas en párrafos anteriores) se observan en un grupo heterogéneo de personas con muy diversas anomalías estructurales y funcionales de vías urinarias y riñones. De manera similar, las Infecciones de vías urinarias, pielonefritis y prostatitis INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS EN EMBARAZADAS Fármacos, como nitrofurantoína, ampicilina y cefalosporinas, se han considerado relativamente inocuos en el inicio del embarazo. No se han confirmado los datos de un estudio retrospectivo de casos y grupos testigo que sugerían un vínculo entre la nitrofurantoína y las malformaciones congénitas. De manera específica, será mejor no usar sulfonamidas en el primer trimestre (por los posibles efectos teratógenos) y cerca del término del embarazo (ante la posibilidad de que intervengan en la génesis del kernícterus [encefalopatía bilirrubínica]). También es mejor no utilizar fluoroquinolonas, ante sus posibles efectos en el desarrollo del cartílago fetal. La ampicilina y las cefalosporinas se han administrado de manera amplia en el embarazo y son los fármacos más indicados para tratar UTI asintomática o sintomática en ese grupo de pacientes. En el caso de embarazadas que tienen pielonefritis manifiesta, la norma asistencial es la administración de lactámicos beta parenterales, con aminoglucósidos o sin ellos. 867 CAPÍTULO 162 bases empíricas incluye UTI sin complicaciones en una mujer que tiene una relación establecida con el médico y que de este modo pueda solicitar una mayor atención en caso de que no mejoren a corto plazo los síntomas. La resistencia a la nitrofurantoína sigue siendo pequeña a pesar de que se la ha usado por >60 años. El fármaco en cuestión modifica el metabolismo bacteriano por múltiples vías y por ello se necesitan varias fases mutacionales para que se desarrolle resistencia. La nitrofurantoína sigue siendo muy activa contra E. coli y otros muchos microorganismos que no pertenecen a ese grupo. Son intrínsecamente resistentes a ella bacterias, como Proteus, Pseudomonas, Serratia, Enterobacter y levaduras. Por costumbre, la nitrofurantoína se ha prescrito y administrado en un tratamiento de siete días, pero se han observado eficacias microbiológicas y clínicas similares en un ciclo de cinco días a base de nitrofurantoína u otro ciclo de tres días con TMP-SMX para tratar mujeres con cistitis aguda; contra tal padecimiento, no se recomiendan ciclos de tres días con nitrofurantoína. Este medicamento no alcanza concentraciones importantes en los tejidos y por ello no se puede usar en el tratamiento de la pielonefritis. Muchas fluoroquinolonas son extraordinariamente eficaces en ciclos cortos contra la cistitis; la excepción es la moxifloxacina que no alcanza concentraciones adecuadas en la orina. Las fluoroquinolonas más usadas contra UTI incluyen ofloxacina, ciprofloxacina y levofloxacina. El aspecto de mayor preocupación que ha surgido con las fluoroquinolonas para el tratamiento de la cistitis aguda es la propagación de resistencia a todos estos fármacos dentro de tal categoría y no sólo entre uropatógenos, sino también entre otros microorganismos que causan infecciones más graves y difíciles de tratar, en otros sitios. El uso de fluoroquinolonas es un factor causal en el desarrollo de brotes por C. difficile en entornos nosocomiales. Muchos expertos recomiendan restringir el empleo de dichos fármacos y usarlos sólo en casos específicos de cistitis no complicada, en los que no son idóneos otros antibióticos. La administración de una quinolona en ciertos grupos poblacionales, incluidos pacientes >60 años, se ha vinculado con mayor peligro de rotura del tendón de Aquiles. Los productos lactámicos beta, salvo el pivmecilinam, casi nunca tienen las mismas ventajas y la utilidad que el TMP-SMX o las fluoroquinolonas contra la cistitis aguda. Las concentraciones de erradicación del agente patógeno son menores y, las de recurrencias, mayores con los lactámicos beta. La explicación más aceptada es que con ellos no se erradican los microorganismos uropatógenos del reservorio vaginal. Es desconcertante la posible participación de colonias en la biocapa intracelular. Muchas cepas de E. coli que son resistentes a TMP-SMX también lo son a amoxicilina y cefalexina; por esta razón, los fármacos mencionados se utilizan sólo en pacientes infectados por cepas susceptibles. Los analgésicos urinarios son adecuados en algunas situaciones para acelerar la desaparición de la molestia vesical. La fenazopiridina, un anal- gésico de vías urinarias, se utiliza ampliamente pero a veces causa náusea muy intensa. Se cuenta también con combinaciones de analgésicos y antisépticos urinarios (metenamina, azul de metileno), un fármaco acidificante de la orina (fosfato de sodio) y un antiespasmódico (hiosciamina). 868 diferentes bacterias son heterogéneas, así como su susceptibilidad a los antibióticos. Como consecuencia, el tratamiento de esta categoría de UTI debe individualizarse y ser orientado por los resultados de los cultivos de orina. A menudo, el paciente con UTI complicada tendrá datos previos de cultivo de orina que se pueden utilizar para guiar las medidas empíricas, mientras se cuenta con los resultados del cultivo actual. La pielonefritis xantogranulomatosa se trata con nefrectomía. El drenaje percutáneo se utiliza como medida terapéutica inicial en la pielonefritis enfisematosa y después, según sea necesario, se puede llevar a cabo nefrectomía planeada. La necrosis papilar con obstrucción obliga a alguna intervención que corrija la obstrucción y conserve la función renal. BACTERIURIA ASINTOMÁTICA El tratamiento de ASB no disminuye la frecuencia de infecciones sintomáticas o complicaciones, excepto en embarazadas, en personas a quienes se practicará una cirugía urológica y tal vez en pacientes neutropénicos y en quienes reciben riñones en trasplante. El tratamiento de ASB en embarazadas y personas a quienes se practicarán métodos urológicos, debe ser orientado por los resultados de cultivos de orina. En las demás poblaciones es mejor no emprender técnicas de detección sistemática de ASB ni su tratamiento. La mayor parte de los casos de bacteriuria por presencia de una sonda es asintomática y no se justifica el uso de antibióticos. PARTE 8 Enfermedades infecciosas INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS POR LA PRESENCIA DE UNA SONDA Diversas instituciones han planteado guías para tratar CAUTI, que se define por bacteriuria y manifestaciones de vías urinarias en un sujeto con una sonda colocada. Los signos y los síntomas están localizados en las vías urinarias o incluyen manifestaciones de índole general por lo demás no explicadas, como fiebre. La cifra límite aceptada de la bacteriuria respecto a la definición de CAUTI es de ≥103 CFU/mL, mientras que el límite para la bacteriuria para la ASB es ≥105 CFU/mL. La formación de una biocapa, es decir, una capa viva de microorganismos uropatógenos, en la sonda vesical es un elemento muy decisivo en la patogenia de las CAUTI y modifica las estrategias terapéuticas preventivas. Los microorganismos de la biocapa son relativamente resistentes a su destrucción por parte de antibióticos y es difícil erradicar la biocapa si no se extrae la propia sonda. Además, las sondas constituyen un conducto para que las bacterias entren en la vejiga, razón por la cual es inevitable la bacteriuria si se usan las sondas por tiempo prolongado. Los signos y síntomas típicos de UTI, que incluyen dolor, urgencia para la micción, disuria, fiebre, leucocitosis periférica y piuria, tienen valor predictivo menor en el diagnóstico de la infección en sujetos con sondas colocadas. Además, la presencia de bacterias en la orina de una persona febril y con una sonda colocada, no anticipa obligadamente la presencia de CAUTI y habrá que pensar en otras explicaciones de la fiebre. Las causas de CAUTI son diversas y los resultados de los cultivos de orina son esenciales para orientarse en cuanto a las medidas terapéuticas. Pruebas bastante satisfactorias refuerzan la noción de cambiar la sonda durante el tratamiento de CAUTI. Con ello se busca eliminar los microorganismos dentro de la biocapa que pudieran servir como nido para reinfección. Estudios histopatológicos indican que muchos sujetos que llevan colocadas sondas por tiempo prolongado tienen pielonefritis oculta. En una investigación con asignación al azar hecha en personas con lesión medular a quienes se practicaba sondeo intermitente, se observó que la recurrencia era más frecuente después de tres días de tratamiento que después de 14 días. En general, se recomienda un ciclo de siete a 14 días con antibióticos, pero se necesitan más estudios sobre la duración óptima de las medidas terapéuticas. En el contexto del empleo de la sonda por tiempo prolongado, han sido ineficaces para evitar el comienzo de la bacteriuria y se han vinculado con el desarrollo de microorganismos resistentes factores como el uso de antibióticos sistémicos, sustancias acidificantes de la vejiga, soluciones de lavado vesical con antibióticos, desinfectantes tópicos y soluciones antibióticas para drenaje de la bolsa. La mejor estrategia para evitar CAUTI es no colocar sondas innecesarias y extraerlas de inmediato, cuando dejen de ser necesarias. No son suficientes los datos para recomendar las sondas por talla suprapúbica ni las sondas con forma de preservativo, como otras posibilidades en vez de las sondas vesicales permanentes como una forma de evitar CAUTI. Sin embargo, tal vez sea preferible el sondeo intermitente a la colocación permanente de una sonda en uretra, en algunas poblaciones (como la de personas con lesiones medulares), para evitar complicaciones infecciosas y anatómicas. Las sondas impregnadas de sales de plata o nitrofurazona no han generado beneficio clínico notable en cuanto a disminuir las tasas de UTI sintomática. CANDIDURIA El desarrollo de Candida en la orina es una complicación cada vez más habitual del sondeo a largo plazo, sobre todo en sujetos atendidos en la unidad de cuidados intensivos, en quienes reciben antibióticos de amplio espectro y en aquellos con diabetes mellitus como enfermedad subyacente. En muchos estudios, se ha encontrado que >50% de las cepas urinarias de Candida son especies no albicans. El trastorno inicial varía de un dato de laboratorio, sin síntomas del enfermo, hasta pielonefritis e incluso septicemia. En personas asintomáticas, la candiduria desaparece en más de 66% de los casos cuando se retira la sonda vesical. El tratamiento de pacientes asintomáticos no parece disminuir la frecuencia de recurrencia de candiduria. Se recomienda el tratamiento para pacientes sintomáticos que tienen cistitis o pielonefritis y para aquellos que se encuentran en alto riesgo de enfermedad diseminada. Los enfermos de alto riesgo incluyen los que tienen neutropenia, aquellos en quienes se practicará manipulación de vías urinarias, quienes son clínicamente inestables y lactantes de bajo peso al nacer. Con 200 a 400 mg de fluconazol cada 24 h por 14 días, se alcanzan concentraciones altas en orina y constituye el tratamiento de primera elección contra infecciones de vías urinarias por Candida. Los nuevos fármacos azólicos y las equinocandinas se caracterizan por su escasa eliminación por orina, por lo cual no se recomienda su uso. Si hay alguna cepa de Candida, con altos niveles de resistencia al fluconazol, otras opciones serían flucitosina oral, anfotericina B parenteral o ambas. El lavado de la vejiga con anfotericina B casi nunca se recomienda. PROFILAXIA DE LAS INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS RECURRENTES EN MUJERES En mujeres en edad reproductiva, es frecuente la recurrencia de cistitis no complicada y convienen medidas preventivas si la situación de repetición de las UTI interfiere en el modo de vida de la persona. No es absoluta la cifra límite de dos o más episodios sintomáticos al año; las decisiones respecto de intervenciones deben tomar en consideración las preferencias de las pacientes. Se dispone de tres estrategias profilácticas: tratamiento continuo, después del coito o iniciado por la paciente. La profilaxia continua y la que se lleva a cabo luego del coito suelen realizarse con dosis pequeñas de TMPSMX, una fluoroquinolona o nitrofurantoína. Los tratamientos son muy ineficaces en el periodo de ingestión activa del antibiótico. De manera típica, se administra el tratamiento profiláctico durante seis meses y se interrumpe y, en este punto, la tasa de UTI recurrente suele volver a su nivel inicial. Si reaparecen las infecciones molestas, habrá que reemprender por un periodo más largo el programa profiláctico. La selección de cepas resistentes en la flora fecal se ha documentado en estudios de mujeres que toman antibióticos profilácticos durante 12 meses. El tratamiento iniciado por la paciente incluye dotarla de materiales para el cultivo de orina y automedicación con un ciclo de antibióticos para usar ante los primeros síntomas de infección. El cultivo de orina se refrigera y se lleva al consultorio del médico para confirmación del diagnóstico. Cuando hay una relación establecida y fiable de la paciente y su médico, el cultivo de orina se puede omitir en la medida en que los episodios sintomáticos reaccionen totalmente a ciclos cortos de fármacos y no sean seguidos de recurrencia. PRONÓSTICO La cistitis es un factor de riesgo para que no surja de nuevo esta enfermedad y también la pielonefritis. La ASB es frecuente en ancianos y sujetos con una sonda colocada, pero por sí misma no agrava el riesgo de muerte. Se han estudiado ampliamente las relaciones entre UTI recurrentes, pielonefritis crónica e insuficiencia renal. En caso de no haber anomalías anatómicas, las infecciones recurrentes en niños y adultos no tienen por qué ocasionar pielonefritis crónica, ni insuficiencia renal. Aún más, la infección no interfiere de forma primaria en la génesis de la nefritis intersticial crónica; los factores causales primarios en tal situación son abuso de analgésicos, presencia de obstrucción y reflujo y exposición a toxinas. En presencia de anomalías renales primarias (en particular cálculos obstructivos), la infección como factor secundario puede acelerar el daño del parénquima renal. En sujetos con lesión medular (raquídea), el empleo de una sonda vesical permanente por tiempo prolongado constituye un factor frecuentemente probado de riesgo de cáncer de vejiga. La bacteriuria crónica que ocasiona inflamación persistente constituye una explicación posible de dicha observación. 163 Infecciones de transmisión sexual: resumen y estudio clínico Jeanne M. Marrazzo, King K. Holmes CLASIFICACIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA Bacterias Virus 869 Otrosa Transmitidos entre adultos, principalmente a través del coito Neisseria gonorrhoeae Chlamydia trachomatis Treponema pallidum Haemophilus ducreyi Klebsiella (Calymmatobacterium) granulomatis Ureaplasma urealyticum Mycoplasma genitalium VIH (tipos 1 y 2) Virus linfotrópico de linfocitos T humanos de tipo 1 Virus del herpes simple de tipo 2 Virus del papiloma humano (genotipos múltiples) Virus de la hepatitis Bb Virus del molusco contagioso Trichomonas vaginalis Pthirus pubis Transmisión sexual descrita en forma repetida pero no bien definida o que no es el modo predominante de transmisión Mycoplasma hominis Gardnerella vaginalis y otras bacterias vaginales Streptococcus del grupo B Especies de Mobiluncus Helicobacter cinaedi Helicobacter fennelliae Citomegalovirus Virus linfotrópico de linfocitos T humanos de tipo 2 Virus C de la hepatitis Virus D de la hepatitis (?) Virus del herpes simple de tipo 1 Virus de EpsteinBarr (?) Virus del herpes humano tipo 8 Candida albicans Sarcoptes scabiei Transmisión por contacto sexual oral-fecal; de importancia decreciente entre varones que tienen relaciones sexuales con varones Especies de Shigella Especies de Campylobacter Virus de la hepatitis A Giardia lamblia Entamoeba histolytica a Incluidos protozoarios, ectoparásitos y hongos. b Entre pacientes estadounidenses con un factor de riesgo probado, gran parte de las hepatitis por el virus B se transmiten por vía sexual. Infecciones de transmisión sexual: resumen y estudio clínico dece vaginosis bacteriana (de discutible transmisión sexual). Estas seis infecciones curables aumentan el riesgo de transmitir o adquirir el VIH. En Estados Unidos, la prevalencia de anticuerpos contra HSV-2 comenzó a disminuir en 1990, en especial entre adolescentes y adultos jóvenes; al parecer esta reducción se explica por un retraso en el inicio de la actividad sexual, el incremento en el uso del condón y la tasa más baja de parejas sexuales múltiples (cuatro o más), como lo confirma el Youth Risk Behavior Surveillance System (YRBSS) de Estados Unidos. Desde mediados de la década de 1980, la incidencia anual calculada de infección por el HBV también ha disminuido en forma drástica; es posible que esta reducción se deba a la adopción de prácticas sexuales más seguras y al uso cada vez menor de agujas compartidas entre los drogadictos, más que al empleo de la vacuna contra la hepatitis B, para la cual la cobertura entre adultos jóvenes (incluidos los que tenían un riesgo alto de padecer esta infección) al principio era muy limitada. El HPV genital sigue siendo el microorganismo patógeno de transmisión sexual más común en Estados Unidos e infectó a 60% de las mujeres universitarias del estado de Washington que mostraron un resultado negativo inicial para HPV, con vida sexual activa y que se sometieron a seguimiento durante cinco años en el periodo comprendido entre 1990 y el año 2000. La ampliación de la prevención con la vacuna contra HPV entre mujeres jóvenes promete reducir la frecuencia de la infección por las variedades del HPV incluidas en las vacunas y las condiciones vinculadas con estos virus. En los países industrializados, el temor a la infección por el VIH desde mediados de la década de 1980, combinado con las amplias intervenciones sobre los comportamientos y la mejor organización de los sistemas asistenciales para las STI curables, ayudaron a detener la transmisión de estas enfermedades. Sin embargo, todavía persisten focos de transmisión hiperendémica en el sureste de Estados Unidos y la mayor parte de las ciudades importantes de tal país. Los índices de gonorrea y sífilis siguen siendo más altos en Estados Unidos que en cualquier otro país industrializado occidental. En Estados Unidos, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) recopilaron los informes de STI desde 1941. La frecuencia máxima notificada de gonorrea alcanzó 468 casos por 100 000 habitantes a mediados de la década de 1970 y disminuyó hasta 98 casos por 100 000 habitantes en 2012. Gracias a la realización de más pruebas y a que hay pruebas más sensibles, la incidencia de infección notificada por Chlamydia trachomatis ha ascendido de manera uniforme desde que se comenzó su notificación en 1984 y alcanzó un máximo de 457.6 casos/100 000 en el año 2011. La frecuencia máxima de sífilis primaria y secundaria por 100 000 habitantes fue de 71 casos en CAPÍTULO 163 La mayoría de los adultos del mundo adquiere al menos una infección de transmisión sexual (STI, sexually transmitted infection) y en muchos persiste el riesgo de padecer complicaciones. Por ejemplo, se calcula que cada año 14 millones de personas en Estados Unidos adquieren una nueva infección genital por el virus del papiloma humano (HPV, human papillomavirus) y muchas de ellas tienen riesgo de padecer neoplasias genitales. Ciertas STI, como sífilis, gonorrea, infección por VIH, hepatitis B y chancroide, están muy concentradas en determinados grupos de personas que a menudo cambian de pareja, tienen varias parejas sexuales al mismo tiempo o forman parte de una red sexual “densa” y unida; por ejemplo, prostitutas y sus clientes, algunos varones que tienen relaciones sexuales con varones (MSM, men who have sex with men) y drogadictos que utilizan determinadas drogas ilícitas como cocaína (crack) y metanfetaminas. Otras infecciones de transmisión sexual tienen una distribución más uniforme en la sociedad. Por ejemplo, las infecciones por clamidia, las infecciones genitales por el virus de papiloma humano y el herpes genital se diseminan con facilidad en las poblaciones con un riesgo relativamente bajo. En general, la tasa inicial de diseminación de cualquier infección de transmisión sexual dentro de una población es producto de tres factores: la tasa de contacto sexual de personas predispuestas con personas que la pueden infectar, la eficacia de la transmisión por exposición y la duración del periodo infeccioso en las personas infectadas. En consecuencia, los esfuerzos para prevenir y controlar las STI se deben encaminar a reducir la tasa de contacto sexual entre los individuos predispuestos y las personas infectadas (p. ej., mediante asesoramiento individual y esfuerzos por cambiar las normas de conducta sexual, así como por varias medidas de control de STI que ayudan a reducir la proporción de la población infectada) con el fin de disminuir la duración del periodo contagioso (mediante el diagnóstico oportuno y los tratamientos curativos o supresores) y reducir la eficacia de la transmisión (p. ej. con la promoción del uso del condón y de prácticas sexuales más seguras, el uso de vacunas efectivas y, en fecha más reciente, la circuncisión en el varón). En todas las sociedades, las STI son una de las enfermedades infecciosas más comunes. En la actualidad, las infecciones que se consideran de transmisión predominantemente sexual o transmitidas con frecuencia por esta vía son >30 (cuadro 163-1). En los países en vías de desarrollo, donde habita tres cuartas partes de la población mundial y ocurre 90% de las STI, ciertos factores como el crecimiento de la población (sobre todo adolescentes y adultos jóvenes), las migraciones de las zonas rurales a las urbanas, las guerras y la pobreza, aumentan sobremanera la predisposición a padecer las enfermedades resultantes de prácticas sexuales sin protección. En la década de 1990 en China, Rusia, los estados de la antigua Unión Soviética y Sudáfrica, las estructuras sociales internas experimentaron un cambio muy rápido cuando sus fronteras se abrieron al mundo occidental, lo que desató enormes epidemias nuevas de infección por el VIH y otras STI. A pesar de los adelantos en el suministro de tratamiento antirretroviral de alta eficacia en todo el mundo, el VIH es hoy la primera causa de muerte en algunos países pobres y el HPV y el virus de la hepatitis B (HBV, hepatitis B virus) siguen siendo causas importantes de cáncer cervicouterino y hepatocelular, respectivamente, dos de las neoplasias malignas más frecuentes de los países en desarrollo. Las infecciones por el virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus) transmitido por vía sexual son, en la actualidad, la causa de la mayor parte de las úlceras genitales en todo el mundo, así como de una proporción creciente de casos de herpes genital en los países en desarrollo con epidemia de VIH, en los que la retroalimentación positiva entre los contagios del HSV y el VIH constituye un problema creciente y complicado. A pesar de este vínculo congruente, hay varios estudios clínicos con asignación al azar en los que se analizó la eficacia del tratamiento para eliminar HSV tanto en pacientes infectados con VIH, como en los no infectados, que no han demostrado un efecto protector contra la adquisición o transmisión de VIH. La Organización Mundial de la Salud calcula que en 2005 hubo 448 millones de casos nuevos de cuatro infecciones de transmisión sexual curables: gonorrea, infección por clamidia, sífilis y tricomoniasis. En los países en desarrollo, hasta 50% de las mujeres en edad de procreación pa- CUADRO 1631 Microorganismos transmisibles y transmitidos sexualmente 870 1946, disminuyó con rapidez a 3.9 casos en 1956 y varió de ~10 a 15 casos a lo largo de 1987 (con un incremento notable de las tasas en MSM y estadounidenses de raza negra) y luego disminuyó hasta alcanzar un mínimo en 2.1 casos en los años 2000 a 2001 (con reducción más rápida en heterosexuales estadounidenses de raza negra), y posteriormente descendió hasta un nadir de 2.1 casos en los años 2000 a 2001. Por desgracia, desde 1996, con la introducción de los antirretrovirales altamente activos, el aumento de la “seroselección” (es decir, los varones homosexuales evitan el contacto sexual sin protección con otros que poseen discordancia serológica para VIH, pero no con individuos con la misma categoría de seroconversión, estrategia que protege sólo contra la infección por VIH, pero no contra otras STI), y el uso continuo e indiscriminado de metanfetaminas, la gonorrea, sífilis e infección por clamidia resurgieron en MSM en Estados Unidos y Europa, y se produjo un brote epidémico de infección por clamidia de un tipo poco común (linfogranuloma venéreo [LGV, lymphogranuloma venereum]), que prácticamente había desaparecido durante la era del sida. En el año 2012, ~75% de los casos de sífilis primaria y secundaria notificados a los CDC fueron en varones que tienen relaciones sexuales con varones (MSM). Estos incrementos han tenido como resultado un alto grado de coinfección por VIH y otros microorganismos patógenos de transmisión sexual (principalmente sífilis y LGV), sobre todo entre los MSM. TRATAMIENTO DE LOS SÍNDROMES COMUNES DE LAS ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL STD PARTE 8 Enfermedades infecciosas En otros capítulos se revisa el tratamiento de cada STI y se detallan las medidas que deben seguirse ante el diagnóstico de cada infección, pero la mayoría de los pacientes en realidad recibe tratamiento (cuando menos al principio) con base en los signos y síntomas y en los factores de riesgo asociados, incluso en los países industrializados. En el cuadro 163-2 se enumeran algunos de los síndromes clínicos que más acompañan a las STD y su causa microbiana. En los párrafos siguientes se explican las estrategias terapéuticas. En los capítulos 225e y 226 se describe el tratamiento de las infecciones por retrovirus humanos. El primer paso en la conducta diagnóstica y terapéutica de las STD consiste en evaluar el riesgo y luego hacer una valoración clínica, realizar estudios de diagnóstico o detección, administrar el tratamiento y prevenir. En la práctica, la atención habitual de cualquier paciente comienza con la evaluación del riesgo (p. ej., la posibilidad de que padezca una cardiopatía, cáncer). Es importante valorar el riesgo de STD/VIH en la atención primaria, la atención de urgencias leves y los entornos de atención de urgencias, así como en las clínicas de especialidades que atienden a adolescentes y ofrecen cuidados prenatales y planificación familiar. La evaluación global del riesgo de STD/VIH orienta la detección e interpretación de los síntomas que sugieran STD, las decisiones sobre estudios de detección selectiva o de tratamientos profilácticos/preventivos, el asesoramiento y las intervenciones destinadas a reducir el riesgo (p. ej., vacunación contra la hepatitis B) y notificación a las parejas de los pacientes con infecciones conocidas. Un primer paso sencillo en la valoración del riesgo de STD/VIH es tener en cuenta los datos demográficos básicos (es decir, género sexual, edad, estado civil, lugar de residencia). Por ejemplo, las normas nacionales de Estados Unidos recomiendan buscar de manera sistemática infecciones por C. trachomatis en todas las mujeres ≤25 años con vida sexual activa. El cuadro 163-3 muestra 11 preguntas relacionadas con la valoración del riesgo de STD/VIH que los médicos pueden plantear verbalmente o los sistemas de salud pueden adaptar (con respuestas sí/no) a un cuestionario que el propio paciente llena en la consulta. La declaración inicial de intenciones autoriza a abordar temas que tanto médico como paciente pueden percibir como sensibles o socialmente inaceptables. Después de evaluar el riesgo, se lleva a cabo una valoración clínica (obtención de información sobre los signos y síntomas específicos de STD). Los estudios complementarios para la confirmación (en personas con signos y síntomas) o las pruebas de detección sistemática (para personas sin signos ni síntomas) constan de un estudio microscópico, cultivo, detección de antígenos, sondas genéticas, pruebas de amplificación de ácido nucleico (NAAT, nucleic acid amplification tests) o serología. El tratamiento inicial del síndrome debe abarcar las causas más probables. En determinados casos, los resultados de las pruebas rápidas reducen el espectro de este tratamiento inicial (p. ej., un frotis fresco del exudado vaginal de mujeres con secreción, una tinción de Gram del exudado uretral en varones con secreción, un análisis rápido de reagina plasmática en pacientes con úlceras genitales). Una vez iniciado, el tratamiento de las STD prosigue con las “4 C” de la prevención y el control: rastreo de los contactos (véase “Prevención y control de las STI”, más adelante en este capítulo), garantía de cumplimiento terapéutico y asesoría para reducir los riesgos, como promoción y abastecimiento de condones. CUADRO 1632 Principales síndromes de las enfermedades de transmisión sexual y causas microbianas de transmisión sexual Síndrome Sida Uretritis: varones Epididimitis Infecciones del aparato genital inferior: mujeres Cistitis/uretritis Cervicitis mucopurulenta Vulvitis Vulvovaginitis BV Enfermedad inflamatoria pélvica aguda Infecundidad Lesiones ulcerosas de los genitales Complicaciones del embarazo y puerperio Infecciones intestinales Proctitis Causas microbianas de transmisión sexual VIH tipos 1 y 2 Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum (subespecie urealyticum), Trichomonas vaginalis, HSV C. trachomatis, N. gonorrhoeae C. trachomatis, N. gonorrhoeae, HSV C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. genitalium Candida albicans, HSV C. albicans, T. vaginalis Bacterias que causan BV (véase el texto) N. gonorrhoeae, C. trachomatis, bacterias vinculadas a la BV, M. genitalium, estreptococos del grupo B N. gonorrhoeae, C. trachomatis, bacterias vinculadas a la BV HSV-1, HSV-2, Treponema pallidum, Haemophilus ducreyi, C. trachomatis (cepas del LGV), Klebsiella (Calymmatobacterium) granulomatis Varios microorganismos implicados C. trachomatis, N. gonorrhoeae, HSV, T. pallidum Proctocolitis o enterocolitis Especies de Campylobacter, especies de Shigella, Entamoeba histolytica, otros microorganismos patógenos intestinales Enteritis Giardia lamblia Artritis aguda con infección uroge- N. gonorrhoeae (p. ej., DGI), C. trachomatis nital o viremia (p. ej., síndrome de Reiter), HBV Verrugas anales y genitales HPV (30 tipos genitales) Síndromes de mononucleosis CMV, VIH, EBV Hepatitis Virus de la hepatitis, T. pallidum, CMV, EBV Neoplasias Displasias del epitelio escamoso HPV (ante todo los tipos 16, 18, 31, 45) y neoplasias de cuello uterino, ano, vulva, vagina o pene Sarcoma de Kaposi, linfomas de HHV-8 cavidades orgánicas Leucemia de linfocitos T HTLV-1 Carcinoma hepatocelular HBV Paraparesia espástica tropical HTLV-1 Sarna Sarcoptes scabiei Piojo púbico Pthirus pubis Abreviaturas: BV, vaginitis bacteriana; CMV, citomegalovirus; DGI, infección gonocócica diseminada (disseminated gonococcal infection); EBV, virus de Epstein-Barr (Epstein-Barr virus); HBV, virus de la hepatitis B; HHV-8, virus del herpes humano de tipo 8 (human herpesvirus type 8); HPV, virus del papiloma humano; HSV, virus de herpes simple; HTLV, virus linfotrópico de linfocitos T humanos (human T-cell lymphotropic virus); LGV, linfogranuloma venéreo. De conformidad con las normas actuales, es necesario realizar la detección de infección por VIH-1 en todo adulto cuando menos en una ocasión y con mayor frecuencia cuando tienen riesgo de adquirir la infección. URETRITIS EN EL VARÓN La uretritis en el varón genera secreción uretral o disuria, por lo general sin polaquiuria. Algunas de las causas son Neisseria gonorrhoeae, C. trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis, HSV y adenovirus. Hasta hace poco, C. trachomatis causaba entre 30 y 40% de los casos de uretritis no gonocócica (NGU, nongonococcal urethritis); sin embargo, la proporción de casos por este microorganismo se ha reducido en algunas poblaciones gracias a la eficacia de los programas de lucha contra la infec- CUADRO 1633 Valoración del riesgo de contraer STD y VIH con 11 preguntas Declaración de intenciones: ción por clamidia, además de que los ancianos con uretritis no suelen tener infección por clamidia. El HSV y T. vaginalis causan unos cuantos casos de NGU en Estados Unidos. En fecha reciente, varios estudios observaron que M. genitalium era una causa probable de numerosos casos con resultados negativos para Chlamydia. Menos estudios que en el pasado han atribuido esta enfermedad a Ureaplasma; estas bacterias se dividen en U. urealyticum y U. parvum, y unos cuantos estudios sugieren que la primera (pero no la segunda) provoca NGU. Las bacterias coliformes pueden causar uretritis en varones que practican el coito anal. Hoy en día hay pruebas específicas sólo para Neisseria gonorrhoeae y C. trachomatis en el diagnóstico inicial de uretritis en el varón; todavía no se incluyen pruebas para especies de micoplasma o especies de Ureaplasma. A continuación se resumen los pasos que deben seguirse ante el paciente con sospecha de uretritis: 1. Establecer la presencia de uretritis. En caso de que al exprimir la uretra de atrás hacia adelante no se obtenga una secreción purulenta o mucopurulenta, incluso cuando el paciente no ha orinado durante varias horas o, de preferencia, durante toda la noche, se toma una muestra del tercio anterior de la uretra o de la secreción introduciendo un hisopo pequeño unos 2 o 3 cm en la uretra, para frotis que se somete a tinción de Gram, que generalmente revela ≥5 neutrófilos/1 000 × campo en las zonas que contienen células; en caso de infección gonocócica, el frotis exhibe también diplococos intracelulares gramnegativos. Otro método es examinar el sedimento centrifugado de los primeros 20 o 30 mL de orina en busca de células inflamatorias ya sea con un microscopio, que revela ≥10 leucocitos por campo de alto poder, o por medio de la prueba de la esterasa leucocítica. Hay pacientes con síntomas, pero sin datos objetivos de uretritis, que padecen problemas funcionales más que orgánicos, por lo que no mejoran con los antibióticos. URETRITIS EN VARONES En el cuadro 163-4 se resume el procedimiento en el varón sexualmente activo con secreción uretral o disuria. En la práctica, si la tinción de Gram no revela gonococos, se administra tratamiento para uretritis no gonocócica con azitromicina o doxiciclina. Ambas son eficaces, si bien la azitromicina produce mejores resultados en la infección por M. genitalium. Si se demuestra la presencia de gonococos en la tinción de Gram o si no se realizaron pruebas diagnósticas para excluir gonorrea de manera definitiva, el tratamiento debe constar de una cefalosporina parenteral (cap. 181) más azitromicina por VO, principalmente por su actividad aditiva contra N. gonorrhoeae, en vista de la posibilidad de resistencia antimicrobiana. La azitromicina también sirve para el tratamiento de C. trachomatis, que a menudo genera infecciones concomitantes uretrales en varones con uretritis gonocócica. Lo ideal es buscar gonorrea o infección por clamidia en las parejas sexuales de los pacientes; sin embargo, independientemente de que se sometan a las pruebas de estas infecciones, deben recibir el mismo tratamiento que el caso índice masculino. Cuando la uretritis persiste o recurre después del tratamiento, se repite el régimen inicial en caso de incumplimiento terapéutico o si el paciente tuvo contacto de nuevo con una pareja que no recibió tratamiento. De lo contrario, se realizan pruebas en busca de T. vaginalis en una muestra obtenida con hisopo y en la primera orina del día (actualmente se obtienen mejores resultados con un cultivo, aunque la NAAT es más sensible está aprobada para el diagnóstico de tricomonosis en mujeres). Si se confirma que se siguió el tratamiento original adecuadamente y se excluye una nueva exposición, entonces se recomienda administrar metronidazol o tinidazol (2 g, VO en una sola dosis) más azitromicina (1 g, VO en una sola dosis); la azitromicina es especialmente importante si no se administró al principio. EPIDIDIMITIS La epididimitis aguda casi siempre es unilateral y se caracteriza por dolor espontáneo, tumefacción y dolor a la palpación del epidídimo, con o sin signos o síntomas de uretritis. Esta enfermedad se debe diferenciar de torsión, tumores y traumatismos testiculares. La torsión es una urgencia quirúrgica que es más frecuente durante el segundo o tercer decenio de la Infecciones de transmisión sexual: resumen y estudio clínico Fuente: Adaptado de JR Curtis, KK Holmes, en KK Holmes et al.: Sexually Transmitted Diseases, 4th ed. New York, McGraw-Hill, 2008. TRATAMIENTO 871 CAPÍTULO 163 Con el fin de proporcionarle la mejor atención actual y conocer su riesgo de contraer determinadas infecciones, es indispensable hablar sobre su comportamiento sexual Preguntas iniciales: 1) ¿Tiene usted alguna razón para creer que padece una STI? Si es así, ¿qué razón? 2) Para todos los adolescentes <18 años: ¿Ha comenzado a tener ya algún tipo de relación sexual? Antecedente de STD: 3) ¿Ha tenido usted alguna vez infecciones de transmisión sexual o infecciones genitales de algún tipo? Si es así, ¿cuáles? Preferencias sexuales: 4) ¿Ha tenido relaciones sexuales con varones, mujeres o ambos? Uso de drogas inyectadas: 5) ¿Se ha inyectado (“chutado”) alguna vez drogas? (Si es así, ¿ha compartido alguna vez las agujas o el equipo de inyección?) 6) ¿Ha tenido relaciones sexuales con un varón homosexual o bisexual o con alguien que se haya inyectado drogas? Características de la(s) pareja(s): 7) ¿Ha tenido su pareja sexual infecciones de transmisión sexual? Si es así, ¿cuáles? 8) ¿Su pareja sexual ha tenido otras parejas sexuales durante su relación? Lista de síntomas de STD: 9) ¿Ha tenido en fecha reciente alguno de estos síntomas? Varones Mujeres a) Secreción de pus (goteo) por el a) Secreción vaginal anormal pene (aumento de la cantidad, olor anormal, color amarillo anormal) b) Úlceras o erupciones genitales b) Úlceras, erupciones o prurito genital Actividad sexual en los dos meses anteriores (para pacientes que respondieron “sí” a cualquiera de las preguntas anteriores y con el fin de guiar la exploración y los estudios complementarios): 10) Ahora me gustaría saber qué parte de su cuerpo ha estado expuesta a una STD (p. ej., pene, boca, vagina, ano) Pregunta sobre el interés en las pruebas de detección sistemática de las STD (para pacientes que respondieron “no” a todas las preguntas anteriores): 11) ¿Quiere usted someterse a pruebas para detectar VIH o cualquier otra STD el día de hoy? (si la respuesta es sí, el médico puede indagar qué tipo de STD y el porqué) 2. Buscar complicaciones u otros diagnósticos. La anamnesis breve acompañada de una exploración física permiten excluir la posibilidad de epididimitis y varias complicaciones generalizadas como infección gonocócica diseminada (DGI, disseminated gonococcal infection) y artritis reactiva. En el joven con vida sexual activa que manifiesta uretritis el tacto rectal para explorar la próstata rara vez resulta útil, pero en pacientes con disuria sin signos de uretritis y en los varones sin actividad sexual pero con uretritis, se debe realizar un examen prostático, un examen general de orina y urocultivo para descartar la posibilidad de prostatitis o cistitis bacterianas. 3. Buscar infecciones gonocócicas y por clamidias. La ausencia de diplococos gramnegativos típicos en el frotis de exudado uretral teñido con Gram que exhibe células inflamatorias justifica un diagnóstico preliminar de NGU, ya que esta prueba tiene 98% de sensibilidad para diagnosticar infección uretral por gonococos. Sin embargo, cada vez más varones con signos o síntomas de uretritis se someten simultáneamente a la búsqueda de infección por N. gonorrhoeae y C. trachomatis mediante pruebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT, nucleic acid amplification tests) múltiples en una muestra de la primera orina de la mañana. La muestra de orina que se somete al análisis comprende los primeros 10 a 15 mL del chorro, sin que la persona haya orinado en las 2 h anteriores, siempre que sea posible. Algunas veces el cultivo o las NAAT de N. gonorrhoeae son positivos aunque la tinción de Gram resulte negativa; se han descrito algunas cepas de N. gonorrhoeae que dan resultados negativos en las tinciones de Gram del exudado hasta en 30% de los casos de uretritis infecciosa. Los resultados de las pruebas de infección gonocócica o por clamidias establecen el pronóstico del paciente (el riesgo de recurrencia de la NGU es mayor cuando no se detectan ni gonococos ni clamidias) y pueden servir como base para las recomendaciones terapéuticas y el tratamiento de las parejas sexuales. 4. Prescribir tratamiento de inmediato para la uretritis mientras se esperan los resultados de las pruebas. 1 CUADRO 1634 Tratamiento de la secreción uretral en varones Causas habituales Valoración inicial habitual Chlamydia trachomatis Neisseria gonorrhoeae Mycoplasma genitalium Ureaplasma urealyticum Trichomonas vaginalis Herpesvirus simple Demostración de secreción uretral o piuria Exclusión de complicaciones locales o sistémicas Tinción de Gram de la secreción uretral para confirmar uretritis, detectar diplococos gramnegativos Prueba para N. gonorrhoeae, C. trachomatis Tratamiento inicial para pacientes y sus parejas sexuales Tratamiento de la gonorrea (a menos que se excluya el diagnóstico): Ceftriaxona, 125 mg IMa más Azitromicina, 1 g, VO Tratamiento de la recurrencia Confirmación objetiva de uretritis. Si el paciente se expuso a una nueva pareja sexual no tratada, debe repetirse el tratamiento del paciente y de la pareja sexual. Si el paciente no se expuso, debe excluirse la posibilidad de T. vaginalisb o bien, M. genitaliumc o Ureaplasma resistentes a doxiciclina y se considera el tratamiento con metronidazol, azitromicina o ambos. a En Estados Unidos no se recomiendan cefalosporinas ni fluoroquinolonas orales para el trata- PARTE 8 miento de gonorrea por la resistencia cada vez más frecuente de N. gonorrhoeae a las fluoroquinolonas, especialmente (pero no exclusivamente) entre varones que tienen relaciones sexuales con otros varones y porque la sensibilidad de una proporción aún pequeña de gonococos es cada vez menor a la ceftriaxona (fig. 163-1). Para obtener actualizaciones sobre el surgimiento de resistencia antimicrobiana de N. gonorrhoeae, consultar la página de los Centers for Disease and Control Prevention (CDC) en http://www.cdc.gov/std. b En los varones, para el diagnóstico de infección por T. vaginalis es necesario realizar cultivos, prueba de DNA o amplificación de ácidos nucleicos en una muestra obtenida antes de la primera micción. c M. genitalium con frecuencia es resistente a doxiciclina y azitromicina, pero por lo general es sensible a la fluoroquinolona moxifloxacina. Hasta que existan en el comercio las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos para M. genitalium, se puede administrar moxifloxacina para el tratamiento de uretritis no gonocócica ni por clamidia que es resistente al tratamiento. Enfermedades infecciosas vida; se acompaña de dolor agudo y ascenso del testículo en el saco escrotal, rotación del epidídimo de atrás hacia adelante y ausencia de flujo sanguíneo en el estudio Doppler o en la gammagrafía con tecnecio-99m (99mTc). La persistencia de los síntomas después de un ciclo de tratamiento para epididimitis sugiere la posibilidad de un tumor testicular o una enfermedad granulomatosa crónica, como tuberculosis. La epididimitis aguda en los varones <35 años de edad con vida sexual activa es causada, en la mayor parte de los casos, por C. trachomatis y, con menos frecuencia, por N. gonorrhoeae, y suele acompañarse de uretritis franca o subclínica. La epididimitis aguda de los ancianos o la que se genera tras una manipulación instrumental de las vías urinarias suele deberse a microorganismos patógenos urinarios. De igual forma, la causa de la epididimitis en los varones que practiquen coito anal suelen ser enterobacterias. Estos varones por lo regular no padecen uretritis, pero sí bacteriuria. TRATAMIENTO Porcentaje de aislados 872 0.8 0.6 0.4 0.2 0 2008 2009 2010 2011 2012* Año FIGURA 1631. Proporción de cepas aisladas de Neisseria gonorrhoeae con una concentración inhibidora mínima (MIC) para ceftriaxona alta, Estados Unidos, 2008-2012. La resistencia alta se define por MIC de ceftriaxona ≥0.125 μg/mL. *Preliminar (enero a junio). (Tomado de los Centers for Disease Control and Prevention: Gonococcal Isolate Surveillance Project [GISP], 2013.) por disuria “interna” (por lo general sin sensación de tenesmo ni polaquiuria) y piuria, sin que en la orina sea posible aislar ≥102/mL de Escherichia coli ni de otros microorganismos. Por lo contrario, la disuria del herpes vulvar o de la vulvovaginitis por Candida (y quizá por tricomonosis) suele describirse como “externa” y la causa es el contacto doloroso de la orina con los labios de la vulva o el introito inflamados o ulcerados. Cuando el cuadro comienza en forma repentina con tenesmo vesical, polaquiuria, hematuria o dolor vesical suprapúbico, se debe descartar cistitis bacteriana. En las mujeres con síntomas de cistitis bacteriana aguda, la presencia de dolor espontáneo, dolor a la palpación del ángulo costovertebral o fiebre sugiere una pielonefritis aguda. El tratamiento de las infecciones de vías urinarias (UTI, urinary tract infection) se describe en el capítulo 162. Los signos de vulvovaginitis, acompañados de disuria externa, sugieren una infección vulvar (p. ej., por HSV o Candida albicans). Es importante distinguir entre UTI bacterianas en mujeres con disuria pero sin signos de vulvovaginitis y el síndrome uretral, y para ello hay que recurrir a la valoración del riesgo, la evaluación de los patrones de signos y síntomas y a pruebas microbiológicas específicas. En caso de una mujer joven, más de una pareja sexual actual, una nueva pareja en el último mes, una pareja con uretritis o la coexistencia de cervicitis mucopurulenta (véase más adelante), la causa del síndrome uretral es una STI. La presencia de ≥102/mL de un solo microorganismo patógeno, como E. coli o Staphylococcus saprophyticus, en una muestra de orina obtenida correctamente del chorro medio de la micción en una mujer con disuria y piuria, sugiere una probable UTI, en tanto que la piuria con <102 uropatógenos convencionales por mililitro de orina (piuria “estéril”) indica un síndrome uretral agudo por C. trachomatis o N. gonorrhoeae. Es importante buscar gonorrea y clamidosis con pruebas específicas (p. ej., NAAT de secreciones vaginales obtenidas con hisopo). En las mujeres disúricas con piuria estéril por N. gonorrhoeae o C. trachomatis, el tratamiento acertado alivia la disuria. La importancia de M. genitalium en el síndrome uretral en las mujeres sigue sin definirse. EPIDIDIMITIS La ceftriaxona (dosis única IM de 250 mg) seguida de doxiciclina (100 mg, VO c/12 h durante 10 días) es eficaz contra la epididimitis por N. gonorrhoeae o C. trachomatis. Ya no se recomienda ninguna de las cefalosporinas por VO ni las fluoroquinolonas para el tratamiento de la gonorrea en Estados Unidos por el surgimiento de cepas resistentes de N. gonorrhoeae, en especial (pero no en forma exclusiva) entre varones que tienen relaciones sexuales con varones (fig. 163-1). La levofloxacina (500 mg, VO una vez al día por 10 días) también es eficaz para el tratamiento inicial de la epididimitis, si se sospecha infección por enterobacterias; sin embargo, es probable que este tratamiento deba combinarse con un régimen efectivo contra una posible infección por gonococos o clamidia, a menos que se confirme bacteriuria con enterobacterias. URETRITIS Y SÍNDROME URETRAL EN LA MUJER C. trachomatis, N. gonorrhoeae y, en ocasiones, el HSV originan una uretritis sintomática denominada síndrome uretral de la mujer, caracterizada INFECCIONES VULVOVAGINALES Secreción vaginal anormal Si se les pregunta directamente durante la consulta cotidiana, muchas mujeres reconocen arrojar secreción vaginal sin otros signos objetivos de inflamación ni de infección real. Sin embargo, la notificación espontánea de secreción vaginal anormal sugiere la posibilidad de vaginosis bacteriana o tricomonosis. Específicamente, uno o ambos cuadros clínicos se acompañan de secreción abundante u olor anormales. La infección cervicouterina por N. gonorrhoeae o C. trachomatis no aumenta la cantidad de la secreción ni cambia su coloración, pero la cervicitis, igual que la tricomonosis, incrementa el número de neutrófilos en el líquido vaginal y le confiere un tono amarillento. Los trastornos vulvares, como el herpes genital o la candidosis vulvovaginal, causan prurito, sensación urente, irritación, lesiones vulvares, disuria externa (cuando la orina pasa por la vulva inflamada) o dispareunia vulvar. Algunas infecciones vulvovaginales tienen secuelas graves. La tricomonosis, la vaginosis bacteriana y la candidosis vulvovaginal aumentan el riesgo de adquirir el VIH. La vaginosis bacteriana facilita la transmisión de VIH de mujeres con sida a sus parejas sexuales de género masculino. La tricomonosis vaginal y la vaginosis bacteriana al principio del embarazo pronostican de manera independiente el parto prematuro. Asimismo, la vaginosis bacteriana conduce a la infección del endometrio y las trompas por bacterias anaerobias. Algunas veces la vaginitis es una manifestación inicial e importante del síndrome de choque séptico, y la candidosis vulvovaginal crónica o recurrente es más frecuente en mujeres con enfermedades sistémicas, como diabetes mellitus o inmunodepresión por VIH (aunque en la actualidad, en los países desarrollados sólo una proporción pequeña de mujeres con candidosis vulvovaginal recurrente padece de una enfermedad grave predisponente). Por tanto, los signos y síntomas vulvovaginales justifican un estudio cuidadoso con una exploración ginecológica, pruebas diagnósticas rápidas y sencillas, y tratamiento específico y congruente según la ubicación anatómica y el tipo de infección. Por desgracia, una encuesta reciente realizada en Estados Unidos indicó que los médicos rara vez solicitan los estudios apropiados para establecer la causa de estos síntomas. Asimismo, si se compara el tratamiento de las molestias vulvovaginales por vía telefónica y en el consultorio, se observa que el primer método es inexacto; además, si se comparan las valoraciones realizadas por enfermeras-parteras y por médicos, se observa que la valoración clínica realizada por médicos no coincide con la de las enfermeras ni con las pruebas diagnósticas. En el cuadro 163-5 se resumen el diagnóstico y tratamiento de las tres infecciones vaginales más comunes. La inspección de la vulva y el perineo revela en ocasiones úlceras genitales (su causa más frecuente es la infección por HSV, aunque a veces son chancros blandos) o fisuras (secundarias a candidosis vulvovaginal) sensibles al tacto o una secreción visible en el introito antes de introducir el espéculo (lo que indica vaginosis bacteriana o una tricomonosis). La exploración con espéculo permite discernir si la secreción tiene un aspecto realmente anormal y si emana del cuello uterino (mucoide y, si es anormal, amarilla) o procede de la propia vagina (no mucoide, ya que el epitelio vaginal no produce moco). La secreción vaginal anormal es indicación para medir el pH de la secreción, buscar olor a pescado al mezclarla con solución de hidróxido de potasio (KOH) al 10% y buscar determinadas características microscópicas al combinarla con solución salina (tricomonas móviles o “células clave”) y solución de KOH al 10% (pseudohifas o hifas que indiquen candidosis vulvovaginal). Otras pruebas objetivas que permiten establecer la causa de la secreción vaginal anormal son los análisis de diagnóstico inmediato para detectar vaginosis bacteriana y T. vaginalis, como se describe más adelante; un estudio con sonda de DNA (prueba de 873 CUADRO 1635 Características diagnósticas y tratamiento de la infección vaginal Característica Exploración vaginal normal Candidosis vulvovaginal Vaginitis por tricomonas Vaginosis bacteriana Etiología Ausencia de infección: predominio de lactobacilos Candida albicans Trichomonas vaginalis Vinculada a Gardnerella vaginalis, diversas bacterias anaerobias/no cultivadas y micoplasmas Síntomas frecuentes Ninguno Prurito vulvar, irritación o ambos Leucorrea abundante y purulenta; prurito vulvar Leucorrea maloliente, un poco más abundante Secreción Variable, por lo general escasa Escasa Abundante Moderada Colora Transparente o blanca Blanca Blanca o amarilla Blanca o gris Consistencia No homogénea, floculada Grumosa; placas adherentes Homogénea Viscosidad reducida y homogénea; cubre de manera uniforme las paredes vaginales Eritema del epitelio vaginal y Eritema del epitelio vaginal y el introito; frecuente dermavulvar; colpitis macular titis vulvar pH del líquido vaginalb Por lo general ≤4.5 Por lo general ≤4.5 Por lo general ≥5.0 Por lo general >4.5 Olor a aminas (pescado) con KOH a 10% No No Puede existir Sí Estudio microscópicoc Células epiteliales normales; Leucocitos, células epiteliales; predominio de lactobacilos micelios o pseudomicelios hasta en 80% de las personas con cultivos positivos para C. albicans y síntomas típicos Leucocitos; tricomonas móviles en 80 a 90% de las pacientes sintomáticas, menos frecuentes si no hay síntomas Célula clave; pocos leucocitos; ningún lactobacilo o sólo algunos superados en número por una profusa flora mixta, en la que casi siempre hay G. vaginalis más especies de anaerobios visibles en la tinción de Gram (puntuación de Nugent ≥7) Otros datos de laboratorio Cultivo de especies de Candida Ninguna Cultivo de T. vaginalis o NAAT positivad Tratamiento habitual Ninguno Crema, comprimidos o suposi- Metronidazol o tinidazol, 2 g torios de algún azol, por VO (dosis única) ejemplo, miconazol, 100 Metronidazol, 500 mg, VO, 2 mg en óvulo vaginal, o cloveces al día durante 7 días trimazol, 100 mg en comprimidos vaginales, una vez al día durante 7 días Fluconazol, 150 mg, VO (una sola dosis) Metronidazol, 500 mg VO, 2 veces al día durante 7 días Gel de metronidazol al 0.75%, un aplicador (5 g) por vía intravaginal una vez al día durante 5 días Clindamicina, crema a 2%, un aplicador completo por vía vaginal durante 7 días Tratamiento habitual de la pareja sexual Ninguno Ninguno; tratamiento tópico si Exploración para STI; tratase detecta dermatitis por miento con metronidazol, 2 Candida del pene g, VO (dosis única) Ninguno a La mejor forma de establecer el color de la secreción es examinándola contra el fondo blanco de la torunda. b La medición del pH no será válida si hay sangre o si la prueba se realiza en las secreciones endocervicales. c Para detectar hongos, la secreción vaginal se mezcla con KOH a 10% antes de estudiarla bajo el microscopio; para examinar las demás características, la secreción se mezcla con solución salina fisiológica (1:1). La tinción de Gram también es excelente para detectar levaduras (menor valor pronóstico para vulvovaginitis) y pseudomicelios o micelina (mayor valor pronóstico para vulvovaginitis) y para distinguir entre flora normal y flora mixta de la vaginosis bacteriana, pero es menos sensible que el preparado con solución salina para la detección de T. vaginalis. d NAAT, prueba de amplificación de ácido nucleico (si se dispone de ella). Infecciones de transmisión sexual: resumen y estudio clínico Inflamación del epitelio vulvar Ninguna o vaginal CAPÍTULO 163 Cantidad 874 Affirm) para detectar T. vaginalis y C. albicans, así como el aumento de las concentraciones de Gardnerella vaginalis asociados a la vaginosis bacteriana, y NAAT para T. vaginalis. La tinción de Gram del líquido vaginal sirve para calificar las alteraciones de la microflora vaginal, pero principalmente para fines de investigación y es necesario conocer los morfotipos y la escala utilizada. TRATAMIENTO SECRECIÓN VAGINAL ANORMAL Los patrones terapéuticos de la secreción vaginal varían mucho. En los países en desarrollo, donde las consultas o las farmacias suelen dispensar tratamientos guiados sólo por los síntomas, sin exploración ni pruebas complementarias, el tratamiento oral con metronidazol, en particular en un ciclo de siete días, ofrece una protección razonable contra tricomonosis y vaginosis bacteriana, causas frecuentes de secreción vaginal; la administración de metronidazol a las parejas sexuales evita la reinfección de la mujer con tricomonas, aunque no sucede lo mismo en el caso de la vaginosis bacteriana. Las guías para el manejo de los síntomas promulgadas por la Organización Mundial de la Salud recomiendan prescribir tratamiento para infección del cuello uterino y para tricomonosis, vaginosis bacteriana y candidosis vulvovaginal en mujeres con síntomas de secreción vaginal anormal. Sin embargo, es importante advertir que la mayor parte de las cervicitis por clamidia y gonococo son asintomáticas. En los países industrializados, los médicos que prescriben tratamiento para la secreción vaginal anormal deben distinguir al menos entre vaginosis bacteriana y tricomonosis, ya que el tratamiento óptimo de las pacientes y de sus parejas sexuales difiere en ambos casos, tal como se describe brevemente a continuación. PARTE 8 Enfermedades infecciosas Tricomonosis vaginal (Véase también el cap. 254) En forma característica, la tricomonosis sintomática genera secreción vaginal homogénea, purulenta, amarilla y abundante, acompañada de irritación vulvar, a menudo con inflamación visible del epitelio vaginal y vulvar y petequias en el cuello uterino (llamado cuello uterino en frambuesa, que generalmente sólo puede verse por colposcopia). El pH vaginal (normalmente <4.7) suele aumentar a ≥5.0. En mujeres con signos y síntomas típicos de tricomonosis, el estudio microscópico de la secreción vaginal mezclada con solución salina exhibe a las tricomonas móviles en gran parte de los casos en los que el cultivo es positivo. Sin embargo, es probable que esta técnica con solución salina detecte sólo la mitad de todos los casos y, especialmente en ausencia de signos y síntomas, suele ser necesario el cultivo o NAAT para identificar al microorganismo. La NAAT para T. vaginalis es tan sensible o más que el cultivo; la NAAT en orina ha revelado prevalencias sorprendentemente altas de este microorganismo en varones de varias clínicas dedicadas a las STD en Estados Unidos. El tratamiento de los enfermos tanto asintomáticos como sintomáticos reduce la tasa de transmisión y previene la aparición ulterior de síntomas. TRATAMIENTO se trata de un síndrome que se caracteriza por fetidez vaginal y leucorrea leve a moderada; la secreción tiene aspecto homogéneo con escasa viscosidad y cubre de manera uniforme toda la mucosa vaginal. La vaginosis bacteriana aumenta el riesgo de adquirir otras infecciones genitales, como VIH, C. trachomatis y N. gonorrhoeae. Otros factores de riesgo son el coito vaginal reciente sin protección, parejas sexuales del género femenino y duchas vaginales. Si bien las bacterias que causan vaginosis bacteriana se han detectado bajo el prepucio de los varones no circuncidados, el tratamiento con metronidazol de las parejas de género masculino no ha reducido la tasa de recurrencias entre las mujeres enfermas. En mujeres con vaginosis bacteriana, el cultivo de la secreción vaginal ha demostrado un incremento notable de la prevalencia y concentración de G. vaginalis, Mycoplasma hominis y varias bacterias anaerobias [p. ej., especies de Mobiluncus, Prevotella (antes conocida como Bacteroides) y algunas especies de Peptostreptococcus], así como la ausencia de especies de Lactobacillus productores de peróxido de hidrógeno, los cuales constituyen la mayor parte de la flora vaginal y quizá ayudan a proteger contra determinadas infecciones vaginales y cervicouterinas. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) de amplio espectro para la amplificación de rDNA 16S en el líquido vaginal, con la subsiguiente identificación de las bacterias específicas por diversos métodos, ha demostrado una mayor e inesperada diversidad bacteriana, que comprende varias especies singulares que no se habían cultivado antes [p. ej., tres especies de clostridios que al parecer son específicas de vaginosis bacteriana y se acompañan de fracaso del tratamiento con metronidazol (fig. 163-2)]. También se han identificado secuencias de DNA relacionadas con Atopobium vaginae, un microorganismo muy vinculado con la vaginosis bacteriana que es resistente al metronidazol y provoca una vaginosis recurrente después del tratamiento con metronidazol. Otros géneros que causan vaginosis bacteriana son Megasphaera, Leptotrichia, Eggerthella y Dialister. Por lo general, el diagnóstico clínico de vaginosis bacteriana se establece con los criterios de Amsel, que comprenden tres de las siguientes anomalías clínicas: 1) signos objetivos de aumento de leucorrea homogénea, 2) secreción vaginal con pH >4.5, 3) un característico olor a pescado (atribuible a aminas volátiles como la trimetilamina) inmediatamente después de mezclar la secreción vaginal con una solución de KOH al 10% y 4) demostración microscópica de “células clave” (células del epitelio vaginal cubiertas con cocobacilos que les confieren un aspecto granuloso de límites indefinidos) (fig. 163-3) en una preparación en fresco de la mezcla de la secreción vaginal con solución salina normal en proporción ~1:1. TRATAMIENTO VAGINOSIS BACTERIANA La dosis habitual de metronidazol para el tratamiento de la vaginosis bacteriana es de 500 mg, VO c/12 h durante siete días. Una sola dosis de 2 g de metronidazol, como se recomienda en la tricomonosis, tiene TRICOMONOSIS VAGINAL Sólo los nitroimidazoles (p. ej., metronidazol y tinidazol) curan la tricomonosis en forma consistente. Una sola dosis de 2 g de metronidazol es eficaz y mucho menos costosa que las demás opciones terapéuticas. La semivida del tinidazol es más larga que la del metronidazol y puede ser útil para el tratamiento de la tricomonosis que no responde al metronidazol. El tratamiento de las parejas sexuales [que por lo general se proporciona a la paciente para que lo dé a su(s) pareja(s) sexual(es) con la advertencia de evitar el consumo de alcohol en forma simultánea] reduce de manera significativa el riesgo de reinfección, así como el reservorio de ésta, y constituye el tratamiento de referencia. La administración de un gel de metronidazol al 0.75% por vía vaginal no es confiable en la tricomonosis vaginal. El uso sistémico del metronidazol está recomendado durante todo el embarazo. En un estudio grande con asignación al azar, el tratamiento de tricomonosis con metronidazol durante el embarazo no redujo (y, de hecho, más bien aumentó) la frecuencia de morbilidad perinatal; por consiguiente, no se recomienda la detección sistemática de tricomonosis entre las embarazadas asintomáticas. Vaginosis bacteriana Antes denominada vaginitis inespecífica, vaginitis por Haemophilus, vaginitis anaerobia o secreción vaginal por Gardnerella, BV6: BVAB-1 (verde) + BVAB-2 (rojo) + DAPI (azul) FIGURA 1632. Amplificación de la reacción en cadena de la polimerasa de amplio espectro del rDNA 16S del líquido vaginal de una mujer con vaginosis bacteriana que muestra un campo de hibridación de bacterias con sondas para la bacteria 1 que causa vaginosis bacteriana ([BVAB-1, bacterial vaginosis-associated bacterium 1], visible como un bacilo verde, delgado y curvo) y la bacteria 2 (en rojo). El recuadro muestra que BVAB-1 tiene forma parecida a Mobiluncus (bacilo curvo). (Reimpreso con autorización de DN Fredricks et al.: N Engl J Med 353:1899, 2005.) FIGURA 1633. Preparación en fresco de líquido vaginal que muestra las células clave típicas de una mujer con vaginosis bacteriana. Nótense los bordes celulares epiteliales oscurecidos y el aspecto granular atribuible a las múltiples bacterias adherentes (×400). [Fotografía proporcionada por Lorna K. Rabe, reimpresa con autorización de S Hillier et al., en KK Holmes et al. Sexually Transmitted Diseases, 4th ed. New York, McGraw-Hill, 2008.] Prurito, ardor o irritación vulvovaginal La candidosis vulvovaginal produce prurito, sensación urente o irritación vulvar, generalmente sin leucorrea ni fetidez. El herpes genital origina síntomas similares y algunas veces sus lesiones son difíciles de diferenciar de las fisuras causadas por la candidosis. Los signos de candidosis vulvovaginal constan de eritema, edema, fisuras y sensibilidad vulvar. Algunas veces la secreción vaginal blanca y escasa adopta la forma de placas similares a las aftas o al queso fresco y se adhieren a la mucosa vaginal. C. albicans es el origen de casi todos los casos de candidosis vulvovaginal sintomática y probablemente proviene de cepas endógenas de C. albicans que han colonizado la vagina o el aparato digestivo. El término candidosis vulvovaginal complicada se refiere a los casos que recurren cuatro o más veces por año; son muy graves y la causa son especies de Candida no albicans; aparecen en mujeres con diabetes resistente, debilidad excesiva, inmunodepresión o embarazo. Además de concordar con los síntomas clínicos, el diagnóstico de candidosis vulvovaginal se basa en la presencia de pseudohifas o hifas en el estudio microscópico del líquido vaginal mezclado con solución salina o KOH al 10%, o teñido con tinción de Gram. El estudio microscópico es menos sensible que el cultivo, pero guarda mejor relación con los síntomas. El cultivo se reserva para los casos que no responden a los antimicóticos de primera línea y se lleva a cabo para descartar la presencia de resistencia al imidazol o los azoles (a menudo vinculada con Candida glabrata) o antes de empezar el tratamiento antimicótico supresor para los casos recurrentes. TRATAMIENTO PRURITO, ARDOR O IRRITACIÓN VULVOVAGINALES Otras causas de secreción vaginal o de vaginitis En la vaginitis ulcerosa vinculada al síndrome de choque tóxico estafilocócico es necesario identificar pronto a Staphylococcus aureus en el líquido vaginal con una tinción de Gram y un cultivo. En la vaginitis inflamatoria descamativa, el frotis del líquido vaginal exhibe neutrófilos, una descamación masiva del epitelio vaginal con mayor número de células parabasales y cocos grampositivos; este síndrome puede responder al tratamiento con crema de clindamicina al 2%, a menudo administrada en combinación con esteroides tópicos por varias semanas. Otras causas de vaginitis y de síntomas vulvovaginales son la retención de cuerpos extraños (p. ej., tampones), diafragmas, espermicidas vaginales, productos antisépticos o duchas vaginales, la atrofia del epitelio vaginal después de la menopausia o durante el puerperio con una lactancia prolongada, las reacciones alérgicas a los preservativos de látex, las úlceras vaginales vinculadas por la infección por VIH o el síndrome de Behçet y la vestibulitis (síndrome poco conocido). Infecciones de transmisión sexual: resumen y estudio clínico Los síntomas y signos de la candidosis vulvovaginal justifican su tratamiento, que por lo general consiste en la administración intravaginal de cualquier imidazol (p. ej., miconazol o clotrimazol) durante tres a siete días o una sola dosis de fluconazol PO (cuadro 163-5). La venta sin receta de estos preparados ha reducido el costo de la atención y ha facilitado el tratamiento de muchas mujeres con vulvovaginitis recurrente por levaduras. Sin embargo, la mayoría de las mujeres que compra estos fármacos no tiene candidosis vulvovaginal, en tanto que otras padecen infecciones vaginales que necesitan un tratamiento distinto. Por tanto, sólo las mujeres con los síntomas clásicos de prurito vulvar y antecedente de vulvovaginitis por levaduras diagnosticada por un médico experto deben automedicarse. Los ciclos cortos de azoles intravaginales tópicos son eficaces para el tratamiento de candidosis vulvovaginal no complicada (p. ej., clotrimazol, dos tabletas vaginales de 100 mg al día por tres días o miconazol, un supositorio vaginal de 1 200 mg en una sola dosis). La administración de una sola dosis oral de fluconazol (150 mg) también resulta eficaz y muchas pacientes lo prefieren. El tratamiento de los casos complicados (véase antes en este capítulo) y de los que no responden al tratamiento intravaginal convencional o a una sola dosis de antimicrobiano oral casi siempre necesitan un tratamiento prolongado o periódico por vía oral; esta situación se describe de manera extensa en los principios terapéuticos de las infecciones de transmisión sexual de 2010 publicados por los CDC (http://www.cdc.gov/std/treatment). No es necesario administrar tratamiento a las parejas sexuales en todos los casos. CAPÍTULO 163 tasas de curación mucho menores en el corto plazo y no debe utilizarse. En Estados Unidos también se ha aprobado el tratamiento intravaginal con crema de clindamicina a 2% [un aplicador completo (5 g contienen 100 mg de fosfato de clindamicina) diariamente durante siete noches] o con gel de metronidazol a 0.75% [un aplicador completo (5 g contienen 37.5 mg de metronidazol) c/12 h durante cinco días] y no origina reacciones adversas sistémicas. La respuesta a los dos tratamientos es similar a la respuesta al metronidazol oral. También están aprobados la clindamicina oral (300 mg c/12 h durante siete días) y los óvulos de clindamicina (100 g intravaginales al acostarse durante tres días). Por desgracia, las recurrencias a largo plazo (es decir, varios meses después) son muy frecuentes con el tratamiento tanto oral como intravaginal. Un estudio con asignación al azar que comparó el gel intravaginal que contiene 37.5 mg de metronidazol con un supositorio que contiene 500 mg de metronidazol más nistatina (este último no se comercializa en Estados Unidos), demostró tasas mucho más altas de recurrencia con el régimen de 37.5 mg; esto sugiere que en el tratamiento tópico intravaginal es importante administrar dosis más altas de metronidazol. Las recurrencias disminuyen mucho si se administra dos veces a la semana gel de metronidazol intravaginal supresor. Como se señaló antes, el tratamiento de la pareja sexual con metronidazol no previene las recurrencias de vaginosis bacteriana. Los intentos por restituir el número de lactobacilos vaginales que producen peróxido de hidrógeno y quizá mantienen la salud vaginal, no han tenido éxito. Si bien en un estudio con asignación al azar sobre la ingestión de lactobacilos se observó una reducción de las tasas de vaginosis bacteriana recurrente, este resultado no se ha confirmado ni refutado. En un estudio multicéntrico con asignación al azar realizado en Estados Unidos no se observaron beneficios con la repetición de la inoculación intravaginal de Lactobacillus productores de peróxido después del tratamiento de la vaginosis bacteriana con metronidazol. Por otro lado, un metaanálisis de 18 estudios concluyó que la vaginosis bacteriana durante el embarazo aumenta de forma considerable el riesgo de parto prematuro y aborto espontáneo. No obstante, la mayor parte de los estudios sobre el tratamiento intravaginal tópico de la vaginosis bacteriana con clindamicina durante el embarazo no han reducido los desenlaces adversos del embarazo. Hay varios estudios clínicos sobre el tratamiento con metronidazol oral durante el embarazo que han ofrecido resultados no concluyentes y la revisión que realizó Cochrane en 2013 concluyó que el tratamiento prenatal de la mujer con vaginosis bacteriana (incluso en los casos con parto prematuro previo) no reducía el riesgo de parto prematuro. Por consiguiente, la Preventive Services Task Force de Estados Unidos no recomienda pruebas sistemáticas en busca de vaginosis bacteriana en embarazadas. 875 876 PARTE 8 Enfermedades infecciosas CERVICITIS MUCOPURULENTA El término cervicitis mucopurulenta (MPC, mucopurulent cervicitis) se refiere a la inflamación del epitelio cilíndrico, el subepitelio del endocérvix y del epitelio cilíndrico contiguo que yace descubierto en posición ectópica en el exocérvix. La cervicitis mucopurulenta en la mujer constituye la “pareja silenciosa” de la uretritis en el varón; su frecuencia es similar y suele ser causada por los mismos microorganismos (N. gonorrhoeae, C. trachomatis o, en un vínculo notable que se demostró en dos estudios clínicos recientes con grupo testigo, por M. genitalium). Sin embargo, la MPC es más difícil de diagnosticar que la uretritis. La MPC es la manifestación más frecuente de estas infecciones bacterianas graves en la mujer, por lo que en ocasiones constituye un signo de infección de la parte superior del aparato reproductor, llamada también enfermedad inflamatoria pélvica ([PID, pelvic inflammatory disease], véase después en este capítulo). En la embarazada, la MPC puede provocar complicaciones obstétricas. En un estudio prospectivo realizado en Seattle de 167 pacientes consecutivas con MPC [definida con base en la presencia de secreción mucopurulenta endocervical amarillenta o ≥30 leucocitos polimorfonucleares (PMN)/ 1 000 por campo microscópico] que fueron enviadas a clínicas especializadas en STD durante la década de 1980, un poco más de 33% de las muestras cervicovaginales analizadas en busca de C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. genitalium, HSV y T. vaginalis no reveló una causa identificable (fig. 163-4). En fecha reciente, un estudio en Baltimore con NAAT para estos patógenos no logró identificar una causa microbiológica en casi 50% de las 133 mujeres con MPC. El diagnóstico de MPC se basa en la presencia de secreción mucopurulenta amarilla proveniente del cuello uterino o hemorragias endocervicales cuando se frota suavemente, y ectopia cervical edematosa (véase después); estos últimos dos hallazgos son más frecuentes con MPC por clamidia, pero los signos aislados no permiten distinguir entre los microorganismos causales. A diferencia de las endocervicitis por infecciones gonocócicas o por clamidias, la causada por el HSV provoca lesiones ulcerosas en el epitelio escamoso estratificado del exocérvix y el epitelio cilíndrico. El moco del cuello uterino amarillo extraído con una torunda blanca del endocérvix indica la presencia de leucocitos PMN. La tinción de Gram algunas veces confirma su presencia, aunque agrega muy poco al valor diagnóstico de la valoración por medio de los signos cervicales. La presencia ≥20 PMN/ 1 000 × campo microscópico en las bandas de moco cervical no contaminadas por células epiteliales escamosas vaginales ni por bacterias vaginales indica endocervicitis. La presencia de diplococos gramnegativos intracelulares en un moco endocervical obtenido correctamente es muy específica de gonorrea, aunque su sensibilidad es ≤50%. Por MG/GC 2% MG/CT 2% MG/GC/CT 1% HSV 5% GC/CT 7% Ningún microorganismo 35% MG 8% TV 10% GC 13% CT 17% FIGURA 1634. Microorganismos detectados en pacientes de clínicas dedicadas a las enfermedades de transmisión sexual en mujeres con cervicitis mucopurulenta (n = 167). CT, Chlamydia trachomatis; GC, gonococo; MG, Mycoplasma genitalium; TV, Trichomonas vaginalis; HSV, herpesvirus simple. (Cortesía de la Dra. Lisa Manhart; con autorización.) tanto, para el estudio de la MPC también está indicado realizar pruebas específicas y sensibles para N. gonorrhoeae y C. trachomatis (p. ej. NAAT). TRATAMIENTO CERVICITIS MUCOPURULENTA Entre los criterios anteriores para MPC, ninguno es específico ni pronóstico de infección gonocócica o por Chlamydia en algunas situaciones, por lo que las guías de 2010 de los CDC exigen el tratamiento empírico contra MPC en espera de los resultados de las pruebas, en la mayoría de las personas. Este tratamiento provisional con antibióticos activos contra C. trachomatis se administra a mujeres con riesgo alto de padecer esta enfermedad de transmisión sexual tan común (factores de riesgo: edad <25 años, múltiples parejas sexuales o parejas sexuales nuevas y relaciones sexuales sin protección), en especial si no es posible asegurar un seguimiento ulterior. Está indicado el tratamiento simultáneo contra gonorrea cuando la prevalencia de la infección es alta en la población respectiva de pacientes (p. ej., adultos jóvenes, clínica con prevalencia alta documentada). En esta situación, el tratamiento consta de una sola dosis eficaz contra gonorrea más el tratamiento contra la infección por Chlamydia, como se muestra en el cuadro 163-4 para el tratamiento de la uretritis. En los casos en que la gonorrea es mucho menos frecuente que la infección por clamidia, suele bastar el tratamiento inicial contra clamidia, mientras se reciben los resultados de las pruebas para gonorrea. Las causas y beneficios potenciales del tratamiento para la endocervicitis que no es causada por gonorrea o Chlamydia no se han establecido. Aun cuando no se ha definido bien la sensibilidad de M. genitalium, este microorganismo con frecuencia persiste después del tratamiento con doxiciclina; por tanto, en la actualidad parece razonable administrar azitromicina para el tratamiento de la posible infección por M. genitalium en tales casos. Ahora que se sabe que M. genitalium puede ser resistente a la azitromicina, la moxifloxacina representa una opción razonable. Las parejas sexuales de mujeres con MPC deben ser examinadas y recibir un régimen terapéutico similar al elegido para ellas, a menos que los resultados de las pruebas para gonorrea o clamidia sugieran un tratamiento diferente o incluso ningún tratamiento en absoluto. ECTOPIA CERVICOUTERINA La ectopia cervicouterina, a menudo llamada erróneamente “erosión cervical”, se confunde fácilmente con endocervicitis infecciosa. La ectopia consiste en la presencia de epitelio cilíndrico monoestratificado que se extiende desde el endocérvix y se hace visible sobre el ectocérvix. En la ectopia, el cuello uterino contiene moco transparente o un poco turbio, pero no hay secreción mucopurulenta amarilla. La colposcopia revela un epitelio intacto. Esta peculiaridad es normal en la adolescencia y al principio de la madurez, y retrocede de manera gradual durante el segundo y tercer decenios de la vida, a medida que la metaplasia escamosa sustituye al epitelio cilíndrico ectópico. Los anticonceptivos orales favorecen la persistencia o reaparición de la ectopia en tanto que, al parecer, el tabaquismo acelera la metaplasia escamosa. La cauterización para eliminar la ectopia no está justificada puesto que predispone al cuello uterino a la infección por N. gonorrhoeae, C. trachomatis o VIH. ENFERMEDAD INFLAMATORIA PÉLVICA El término enfermedad inflamatoria pélvica (PID, pelvic inflammatory disease) por lo general se refiere a la infección que asciende del cuello uterino o la vagina al endometrio o las trompas de Falopio. Esta infección en ocasiones se extiende fuera del aparato reproductor hasta originar una peritonitis pélvica, peritonitis generalizada, perihepatitis o un absceso pélvico. Rara vez, en mujeres jóvenes una infección independiente de las STI se extiende en forma secundaria hasta los órganos pélvicos 1) a partir de focos adyacentes de inflamación (p. ej., apendicitis, ileítis regional o diverticulitis), 2) como consecuencia de una diseminación hematógena (p. ej., tuberculosis) o 3) como complicación de ciertas enfermedades tropicales (p. ej., esquistosomosis). La infección intrauterina puede ser primaria (espontánea y casi siempre de transmisión sexual) o secundaria a una cirugía invasora intrauterina [p. ej., dilatación y legrado, interrupción del embarazo, inserción de un dispositivo intrauterino (IUD, intrauterine device) o histerosalpingografía] o a un parto. Etiología Los microorganismos causales más comunes de la enfermedad inflamatoria pélvica son también la causa primaria de endocervicitis (N. gonorrhoeae y C. trachomatis) y los que se consideran componentes anormales de la flora vaginal. En general, la PID suele ser causada por N. gonorrhoeae, donde la frecuencia de esta infección es alta, es decir, en las zonas superpobladas de las ciudades de Estados Unidos. En varios estudios comparativos recientes también se ha observado M. genitalium ligado al diagnóstico histopatológico de endometritis y salpingitis. Por otro lado, en Estados Unidos también se han identificado otros microorganismos anaerobios y facultativos (en especial especies de Prevotella, peptoestreptococos, E. coli, Haemophilus influenzae y estreptococo del grupo B), así como micoplasma genital en diversas proporciones (casi siempre de 25 a 33%) en muestras de líquido peritoneal obtenidas durante una laparoscopia o de las trompas de Falopio de mujeres con PID. Los obstáculos para definir el microorganismo exacto en cada caso de enfermedad inflamatoria pélvica (sin usar métodos de penetración corporal para la obtención de muestras) repercuten en el tratamiento empírico con antimicrobianos de esta infección. SALPINGITIS Los síntomas de salpingitis no tuberculosa comienzan con una secreción vaginal amarillenta o fétida por la cervicitis mucopurulenta o la vaginosis bacteriana y evolucionan gradualmente hasta incluir dolor en la línea media del abdomen y hemorragia vaginal anormal por endometritis; después aparece dolor abdominal y pélvico bilateral a causa de la salpingitis, que se acompaña de náusea, vómito e hipersensibilidad abdominal si ocurre peritonitis. El dolor abdominal de la salpingitis no tuberculosa suele describirse como dolor sordo. Algunas mujeres no manifiestan dolor o bien éste es atípico, pero durante la exploración física o algún otro tipo de estudio, como una laparoscopia por infecundidad, se observan cambios de inflamación aguda. Cerca de 40% de las mujeres con PID manifiesta una hemorragia uterina anormal antes del dolor o durante el mismo, en 20% hay Diagnóstico En las pacientes con un diagnóstico dudoso no se debe diferir el tratamiento apropiado de la PID; es mejor excederse con el diagnóstico y el tratamiento. Por otro lado, también es indispensable distinguir entre salpingitis y otros trastornos pélvicos, en especial alguna urgencia quirúrgica, como apendicitis o embarazo ectópico. El único método para identificar de manera definitiva una salpingitis es la laparoscopia, pero no resulta práctico este estudio de rutina para confirmar el diagnóstico. La mayoría de las pacientes con PID aguda se queja de dolor en los cuadrantes inferiores del abdomen de <3 semanas de duración, hipersensibilidad pélvica durante la exploración pélvica bimanual y signos de infección del tercio inferior del aparato genital (es decir, cervicitis mucopurulenta). Cerca de 60% de estas pacientes revela salpingitis en la laparoscopia y quizá entre 10 y 20% padece sólo endometritis. Entre las Infecciones de transmisión sexual: resumen y estudio clínico Cuadro clínico · ENDOMETRITIS: SÍNDROME CLÍNICO PATOLÓGICO En un estudio sobre mujeres con sospecha clínica de PID que se sometieron tanto a biopsia endometrial como a laparoscopia, se observó que las pacientes con endometritis aislada diferían de las mujeres que también tenían salpingitis en que el dolor en los cuadrantes inferiores, los anexos, con la movilización del cuello uterino y el rebote abdominal era mucho menor, al igual que la fiebre y aumento de la proteína C reactiva. Además, en las mujeres con endometritis aislada se observó con mayor frecuencia gonorrea, infección por clamidia y otros factores de riesgo, como duchas vaginales o uso de IUD en las mujeres que no padecían endometritis ni salpingitis. Por tanto, los factores de riesgo, el cuadro clínico, la prevalencia de infecciones cervicouterinas y el aumento de la proteína C reactiva colocan a las mujeres con endometritis aislada en un lugar intermedio entre las pacientes sin endometritis ni salpingitis y las que padecen salpingitis. Las mujeres con endometritis aislada tienen un riesgo menor de padecer obstrucción tubaria subsiguiente con infecundidad que las que sólo tienen salpingitis. PERIHEPATITIS Y PERIAPENDICITIS Entre 3 y 10% de las mujeres con enfermedad inflamatoria pélvica aguda manifiestan dolor de tipo pleurítico e hipersensibilidad, casi siempre en el cuadrante superior derecho (RUQ, right upper quadrant). Los síntomas de perihepatitis aparecen al mismo tiempo o un poco después que los síntomas de PID, y a veces ocultan las molestias de los cuadrantes abdominales inferiores, lo que conduce a un diagnóstico erróneo de colecistitis. Quizá en 5% de los casos de salpingitis aguda, la laparoscopia revela inflamación perihepática que va de edema y eritema de la cápsula hepática a la presencia de un exudado con adherencias fibrinosas entre el peritoneo visceral y parietal. Cuando el tratamiento se retrasa y la laparoscopia se realiza en etapas más avanzadas, se observan adherencias densas similares a las cuerdas de un violín sobre el hígado; al aplicar tracción a las adherencias surge dolor por el esfuerzo o la posición en el cuadrante superior derecho. La perihepatitis, conocida también como síndrome de Fitz-Hugh-Curtis, se atribuyó durante muchos años a una salpingitis gonocócica, pero en la actualidad se sabe que muchos casos son causados por clamidia. En las pacientes con salpingitis por clamidia, la concentración sérica de anticuerpo microinmunofluorescente contra C. trachomatis es mucho más alta cuando existe perihepatitis. Uno de los signos físicos es la hipersensibilidad en el RUQ, que casi siempre abarca los anexos y conlleva cervicitis, incluso en las pacientes sin síntomas que indiquen salpingitis. Los resultados de las pruebas de función hepática y la ecografía del RUQ son casi siempre normales. La presencia de MPC e hipersensibilidad pélvica en una mujer joven con dolor subagudo de tipo pleurítico en el RUQ del abdomen y una ecografía de vesícula biliar normal sugiere el diagnóstico de perihepatitis. Se ha observado periapendicitis (serositis del apéndice sin daño de la mucosa intestinal) en ~5% de las pacientes sometidas a apendicectomía por sospecha de apendicitis, pero también puede ocurrir como complicación de una salpingitis gonocócica o por clamidia. Entre las mujeres con salpingitis, la infección por VIH es cada vez más frecuente conforme aumenta la gravedad de la salpingitis y cuando se forma un absceso tuboovárico que exige hospitalización y drenaje quirúrgico. Sin embargo, entre las mujeres con infección por VIH y salpingitis, la respuesta clínica a los antimicrobianos convencionales (combinados con drenaje del absceso tuboovárico, cuando existe) ha sido satisfactoria. 877 CAPÍTULO 163 Epidemiología En Estados Unidos, el número anual estimado de consultas iniciales por PID en mujeres de 15 a 44 años de edad disminuyó de un promedio de 400 000 durante la década de 1980 a 250 000 en 1999 y luego a 90 000 en 2011. Las hospitalizaciones por PID aguda en Estados Unidos también disminuyeron de manera uniforme durante la década de 1980 y al principio de la de 1990, pero permanecieron constantes en casi 70 000 a 100 000 por año desde 1995. Algunos de los principales factores de riesgo para padecer enfermedad inflamatoria pélvica son la presencia de infección endocervical o vaginosis bacteriana, el antecedente de salpingitis o de duchas vaginales recientes y la inserción reciente de un dispositivo intrauterino. Hay otros factores yatrógenos que también aumentan el riesgo de enfermedad inflamatoria pélvica, como dilatación y legrado o cesárea, en especial en mujeres con infección endocervical por gonococo o clamidia o con vaginosis bacteriana. Por lo general, los síntomas de la PID causada por N. gonorrhoeae y C. trachomatis comienzan durante el periodo menstrual o poco después; esto sugiere que la menstruación constituye un factor de riesgo en las mujeres con infección endocervical. La inoculación experimental en las trompas de Falopio de primates inferiores demuestra que la exposición repetida a C. trachomatis provoca un mayor grado de inflamación y daño hísticos; por tanto, quizá la inmunopatología contribuye a la fisiopatología de la salpingitis por Chlamydia. Las mujeres que utilizan anticonceptivos orales aparentemente tienen un riesgo menor de padecer PID sintomática, y la esterilización tubaria reduce el riesgo de salpingitis al prevenir la diseminación intraluminal de la infección en las trompas de Falopio. síntomas de uretritis (disuria) y las mujeres con infección por gonococo o clamidia manifiestan síntomas de proctitis (dolor anorrectal, tenesmo y secreción o hemorragia rectal). La exploración con espéculo vaginal revela datos de cervicitis mucopurulenta (secreción endocervical amarillenta, endocérvix que sangra con facilidad) en la mayoría de las mujeres con PID gonocócica o por clamidia. La hipersensibilidad al mover el cuello uterino es causada por la distensión de las estructuras que sostienen a los anexos en el lado hacia el que se empuja el cuello uterino. La exploración bimanual revela hipersensibilidad del fondo uterino por endometritis e hipersensibilidad anormal de los anexos por salpingitis, que suele ser bilateral. Cerca de 50% del grupo de mujeres con salpingitis aguda manifiesta edema de los anexos a la palpación, pero la exploración física de los anexos en una paciente con hipersensibilidad no es confiable. Alrededor de 33% de las pacientes con salpingitis aguda tiene una temperatura inicial >38°C. En 75% de las mujeres con salpingitis aguda, la velocidad de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate) se acelera y en 60% se observa leucocitosis periférica. A diferencia de la salpingitis no tuberculosa, la tuberculosis genital es más frecuente en mujeres mayores, muchas de las cuales son posmenopáusicas. Los síntomas principales son hemorragia vaginal anormal, dolor (incluso dismenorrea) e infecundidad. Cerca de 25% de estas mujeres tiene un tumor en los anexos. La biopsia endometrial revela granulomas tuberculosos y constituye una muestra ideal para el cultivo. 878 PARTE 8 Enfermedades infecciosas pacientes con estos datos, la temperatura rectal >38°C, la presencia de un tumor en los anexos y una ESR >15 mm/h también despiertan la posibilidad de salpingitis, que se ha observado en la laparoscopia de 68% de estas pacientes con uno de estos datos adicionales, 90% de las enfermas con dos y 96% de las pacientes con tres. No obstante, sólo 17% de las mujeres con salpingitis confirmada por medio de laparoscopia tiene los tres datos adicionales. En una mujer con dolor e hipersensibilidad pélvica y exceso de PMN (30 por 1 000 × campo microscópico en filamentos de moco del cuello uterino) o con más leucocitos que células epiteliales en el líquido vaginal (en ausencia de vaginitis por tricomonas, que también genera PMN en la secreción vaginal), el valor pronóstico del diagnóstico clínico de PID aguda aumenta, al igual que el inicio simultáneo con la menstruación, el antecedente de hemorragia menstrual anormal reciente, la presencia de un IUD, el antecedente de salpingitis y el contacto sexual con un varón que padece de uretritis. El diagnóstico de apendicitis o de algún otro trastorno intestinal es más probable cuando desde el principio conlleva anorexia, náusea o vómito; el dolor comenzó después del día 14 del ciclo menstrual; o el dolor es unilateral y se circunscribe a los cuadrantes inferiores derecho o izquierdo. Ante la sospecha de PID, se debe realizar un análisis sérico en busca de la fracción β de la gonadotropina coriónica humana; esta prueba es casi siempre positiva cuando existe un embarazo ectópico. De igual forma, la ecografía y la resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) permiten identificar un absceso tuboovárico o pélvico. La MRI también puede mostrar un mayor diámetro tubario, líquido intratubario o engrosamiento de la pared tubaria en caso de salpingitis. La aplicación principal e incuestionable de la laparoscopia en las mujeres con dolor en los cuadrantes inferiores del abdomen es la exclusión de otros problemas quirúrgicos. Algunos de los trastornos más frecuentes o graves que se pueden confundir con salpingitis (p. ej., apendicitis aguda, embarazo ectópico, hemorragia del cuerpo lúteo o tumor ovárico) son unilaterales. La presencia de dolor o de un tumor pélvico unilateral, aunque no es incompatible con PID, constituye una indicación poderosa para realizar una laparoscopia, a menos que el cuadro clínico exija una laparotomía. Otras indicaciones frecuentes para realizar una laparoscopia son los signos clínicos atípicos, como ausencia de infección en la parte inferior del aparato genital, la omisión de un periodo menstrual, una prueba de embarazo positiva o la falta de respuesta al tratamiento apropiado. La biopsia endometrial es relativamente sensible y específica para el diagnóstico de endometritis, que se relaciona bastante bien con la presencia de salpingitis. Las muestras de moco vaginal o endocervical que se obtienen con un hisopo se someten a tinción de Gram para buscar polimorfonucleares y diplococos gramnegativos; además, se someten a NAAT en busca de N. gonorrhoeae o C. trachomatis. Cuando menos, en la secreción vaginal se deben buscar PMN y en las secreciones endocervicales se realiza una tinción de Gram en busca de PMN y diplococos gramnegativos, lo cual indica una infección gonocócica. El diagnóstico clínico de PID que establece un ginecólogo experimentado se confirma con laparoscopia o biopsia endometrial en cerca de 90% de las mujeres que además tienen un cultivo positivo para N. gonorrhoeae o C. trachomatis. Inclusive en mujeres sin síntomas que indicaran PID aguda y que acudieron a una clínica de STD o clínica ginecológica de Pittsburgh, se observó endometritis fuertemente vinculada a gonorrea endocervical, infección por clamidia o vaginosis bacteriana; se detectó en 26, 27 y 15% de las mujeres con estos trastornos, respectivamente. TRATAMIENTO ENFERMEDAD INFLAMATORIA PÉLVICA En el cuadro 163-6 se muestran los regímenes combinados recomendados para el tratamiento ambulatorio o parenteral de PID. Las mujeres con tratamiento ambulatorio deben recibir una combinación de antibióticos de amplio espectro, como ceftriaxona, contra una posible infección gonocócica, seguida de doxiciclina contra la posible infección por Chlamydia. También se puede añadir metronidazol, si la paciente lo tolera, para favorecer la actividad contra anaerobios; se debe tener muy en cuenta este agregado cuando hay pruebas de vaginosis bacteriana. A pesar de que se han realizado muy pocos estudios clínicos con una metodología razonable (en particular con seguimiento prolongado), hay un metaanálisis que sugiere que es conveniente la protección suficiente contra anaerobios. Las guías de tratamiento contra las STD de los CDC recomiendan la terapéutica empírica contra PID en mujeres jóvenes con vida sexual activa y en otras mujeres con riesgo de padecer esta enfermedad si CUADRO 1636 Pautas terapéuticas combinadas de los antimicrobianos recomendados para el tratamiento ambulatorio o parenteral de la enfermedad inflamatoria pélvica Tratamiento ambulatorioa Tratamiento parenteral Ceftriaxona (250 mg IM en una sola dosis) más Doxiciclina (100 mg, VO c/12 h durante 14 días) másb Metronidazol 500 mg, VO c/12 h durante 14 días Comenzar el tratamiento parenteral con alguno de los esquemas siguientes; continuar el tratamiento parenteral hasta 48 h después de obtener mejoría clínica; después cambiar a tratamiento ambulatorio como se describe en el texto Pauta A Cefotetán (2 g IV c/12 h) o cefoxitina (2 g IV c/6 h) más Doxiciclina (100 mg IV o VO c/12 h) Pauta B Clindamicina (900 mg IV c/8 h) más Gentamicina, dosis de carga de 2 mg/ kg IV o IM, más tarde dosis de mantenimiento 1.5 mg/kg c/8 h a Véase el texto para una descripción de las opciones en la paciente que no tolera las cefalosporinas. b Algunos expertos recomiendan añadir metronidazol, en particular si hay vaginosis bacteriana. Fuente: Tomado de los Centers for Disease Control and Prevention: MMWR Recomm Rep 55(RR-12):1, 2010. experimentan dolor pélvico o hipogástrico cuando no es posible identificar otra causa del dolor y si la exploración pélvica muestra uno o más de los siguientes criterios para PID: dolor a la movilización del cuello uterino, hipersensibilidad del útero o hipersensibilidad de los anexos. El tratamiento de la mujer con PID se lleva a cabo de manera ambulatoria o con la paciente hospitalizada. En el estudio multicéntrico Pelvic Inflammatory Disease Evaluation and Clinical Health (PEACH), 831 mujeres con signos y síntomas de leves a moderadamente graves de PID se dividieron al azar en dos grupos: uno fue hospitalizado y recibió cefoxitina y doxiciclina por vía IV y el otro grupo recibió tratamiento ambulatorio con una sola dosis intramuscular (IM) de cefoxitina combinada con doxiciclina por VO. Ambos grupos se sometieron a varios estudios clínicos y microbiológicos tanto de inmediato como a largo plazo. Sin embargo, se debe contemplar la posibilidad de hospitalizar a la paciente cuando 1) el diagnóstico es incierto y no es posible excluir una urgencia quirúrgica, como apendicitis o embarazo ectópico, 2) la paciente está embarazada, 3) existe sospecha de un absceso pélvico, 4) la gravedad de la paciente o la presencia de náusea y vómito impiden el tratamiento ambulatorio, 5) la paciente padece infección por VIH, 6) la enferma se considera incapaz de seguir o tolerar el tratamiento en forma ambulatoria o 7) la mujer no ha respondido al tratamiento ambulatorio. Varios expertos también prefieren hospitalizar a las adolescentes con PID al principio del tratamiento, aunque las mujeres más jóvenes responden al tratamiento ambulatorio tan bien como las mujeres de mayor edad. En la actualidad, las cefalosporinas, doxiciclina y fluoroquinolonas por VO no ofrecen una protección confiable contra el gonococo. Por tanto, el tratamiento oral adecuado de mujeres con intolerancia pronunciada a las cefalosporinas es muy difícil. Cuando las penicilinas constituyen una opción, la combinación de amoxicilina/ácido clavulánico y doxiciclina demostró una respuesta clínica en el corto plazo en un estudio clínico. Cuando la única opción son las fluoroquinolonas y la prevalencia en la comunidad y el riesgo individual de gonorrea son bajos, se puede administrar levofloxacina oral (500 mg, c/24 h) u ofloxacina (400 mg c/12 h) durante 14 días, con o sin metronidazol; además, los estudios clínicos realizados fuera de Estados Unidos respaldan la eficacia de la moxifloxacina oral. En este caso, es fundamental llevar a cabo una prueba diagnóstica sensible de gonorrea (lo ideal es un cultivo para comprobar la sensibilidad al antimicrobiano) antes de empezar el tratamiento. En las mujeres cuya PID comprende N. gonorrhoeae resistente a quinolona, el tratamiento es incierto, pero quizá valga la pena incluir gentamicina parenteral y azitromicina oral, si bien esta última no ha sido estudiada para este fin. En pacientes hospitalizadas se han obtenido resultados similares con los dos tratamientos parenterales siguientes (cuadro 163-6) en un estudio multicéntrico con asignación al azar: 1. Doxiciclina más cefotetán o cefoxitina: la administración de estos fármacos es IV cuando menos por 48 h después de observar mejoría clínica y después se administra doxiciclina por VO (100 mg c/12 h) hasta completar 14 días de tratamiento. 2. Clindamicina más gentamicina en pacientes con función renal normal: la administración una vez al día de gentamicina (con combinación de la dosis diaria total en una sola dosis diaria) no ha sido evaluada en PID, pero es eficaz en otras infecciones graves y quizá puede sustituirse. El tratamiento se debe continuar por lo menos 48 h después de observar mejoría clínica y después de administrar doxiciclina por VO (100 mg c/12 h) o clindamicina (450 mg c/6 h) hasta completar 14 días de tratamiento. En los casos de abscesos tuboováricos, la clindamicina en lugar de la doxiciclina para continuar el tratamiento ofrece mejor protección contra infecciones anaerobias. Pronóstico Las secuelas tardías comprenden infecundidad por obstrucción tubaria bilateral, embarazo ectópico por cicatrización tubaria sin obstrucción, dolor pélvico crónico y salpingitis recurrente. El riesgo de infecundidad después de una salpingitis por obstrucción tubaria en un estudio grande en Suecia fue de 11% después de un episodio de salpingitis, 23% luego de dos episodios y 54% después de tres o más episodios. En un estudio realizado en la University of Washington se observó que después de PID, el riesgo de embarazo ectópico es siete veces mayor y el de histerectomía es ocho veces mayor. Prevención En un estudio clínico con grupo testigo y asignación al azar, diseñado para definir si la detección selectiva de infección por clamidia reduce el riesgo de padecer PID ulterior, se observó que las mujeres seleccionadas para someterse a esta detección tuvieron una tasa 56% menor de PID en el siguiente año que las que recibieron la atención habitual sin detección. Esta publicación ayudó a establecer los principios nacionales estadounidenses para la detección de clamidia con base en el riesgo entre mujeres jóvenes, con el fin de reducir la incidencia de PID y la prevalencia de secuelas ulteriores, al tiempo que se reduce la transmisión sexual de C. trachomatis. Los CDC y la Preventive Services Task Force de Estados Unidos recomiendan que las mujeres con vida sexual activa ≤25 años de edad, se sometan a una detección sistemática de clamidia genital cada año. No obstante esta recomendación, en muchos centros de atención primaria todavía se realizan pocos estudios de detección. FIGURA 1635. Chancroide: úlceras múltiples, dolorosas y en sacabocado con bordes socavados en los labios después de la autoinoculación. Infecciones de transmisión sexual: resumen y estudio clínico CIRUGÍA La cirugía sólo forma parte necesaria del tratamiento de la salpingitis en caso de infección potencialmente letal (como rotura o amenaza de rotura de un absceso tuboovárico) o para drenar un absceso. Por lo general basta una cirugía conservadora. Suele ser posible drenar los abscesos pélvicos con una colpotomía posterior, y se puede recurrir al lavado peritoneal como tratamiento de una peritonitis generalizada. Diagnóstico Aunque no es posible diagnosticar con certeza la mayor parte de las úlceras genitales sólo por su cuadro clínico, éste sirve, junto con las consideraciones epidemiológicas (cuadro 163-7), como guía para el tratamiento inicial (cuadro 163-8), en tanto se reciben los resultados de los demás estudios. Los médicos deben solicitar un análisis serológico rápido de sífilis en todos los casos de úlcera genital. Para valorar lesiones, excepto las altamente características de infección con HSV (p. ej., aquellas con vesículas herpéticas), pueden ser útiles, aunque no están disponibles hoy en casi ningún país, microscopia de campo oscuro, inmunofluores- 879 CAPÍTULO 163 SEGUIMIENTO Las pacientes hospitalizadas deben mostrar una mejoría clínica significativa en un plazo de tres a cinco días. Las que reciban tratamiento ambulatorio se someterán a una nueva valoración clínica en 72 h. En una encuesta telefónica de seguimiento de mujeres con PID que acudieron a un servicio de urgencias y a las que se prescribió un tratamiento de 10 días con doxiciclina oral, se observó que 28% no cumplió con el tratamiento prescrito y 41% lo interrumpió antes de lo previsto (tras una media de 4.1 días), a menudo por la persistencia de los síntomas, la ausencia de síntomas o los efectos secundarios. Las mujeres que no responden en forma favorable al tratamiento ambulatorio deben ser hospitalizadas para recibir tratamiento parenteral y someterse a más estudios, incluso valorar una posible laparoscopia. También se debe estudiar a la pareja sexual, quien recibirá tratamiento contra gonorrea e infección por Chlamydia. Una vez que concluye el tratamiento, si los síntomas reaparecen, la paciente no ha seguido el tratamiento o ha tenido de nuevo contacto con una pareja sexual no tratada, será necesario repetir las pruebas para descartar una infección persistente o recurrente por N. gonorrhoeae o C. trachomatis. LESIONES ULCEROSAS GENITALES O PERIANALES Un grupo de STI importantes se caracteriza por la presencia de úlceras genitales y la mayor parte de estas enfermedades aumenta claramente el riesgo de transmisión sexual y propagación de VIH. En un estudio sobre úlceras genitales efectuado en 1996 en 10 de las ciudades de Estados Unidos con las tasas más altas de sífilis primaria, la prueba de PCR en las muestras de las úlceras reveló la presencia de HSV en 62% de los casos, Treponema pallidum en 13% y Haemophilus ducreyi en 12 a 20%. Hoy en día, es probable que el herpes genital ocasione una mayor proporción de úlceras genitales en Estados Unidos y en otros países industrializados. En Asia y en África hubo un tiempo en que se consideró que el chancro blando (fig. 163-5) era el tipo de úlcera genital más frecuente, seguido de la sífilis y, en último término, del herpes genital (fig. 163-6). La lucha por contener el chancro blando y la sífilis, aunada a la mayor frecuencia de recurrencias o la persistencia del herpes genital atribuible a infección por VIH, son la causa de que los estudios recientes con PCR de las úlceras genitales demuestren claramente que su causa más frecuente es, en algunos países en vías de desarrollo, el herpes genital, el LGV por C. trachomatis (fig. 163-7) y la donovanosis (granuloma inguinal causado por Klebsiella granulomatis; fig. 198e-1). El LGV prácticamente desapareció de los países industrializados durante los primeros 20 años de la pandemia del VIH, pero se han producido nuevos brotes epidémicos en Europa (incluido el Reino Unido), Estados Unidos y Australia. En estos brotes, el LGV por lo general se circunscribe a la región anal y rectal de varones que tienen relaciones sexuales con varones, a menudo acompañado de VIH o infección por el virus de hepatitis C; la última puede ser una infección aguda adquirida por la misma exposición. Otras causas de úlceras genitales son 1) candidosis y verrugas genitales traumatizadas, ambas de fácil diagnóstico, 2) las lesiones genitales de una dermatosis generalizada y 3) manifestaciones cutáneas de algunas enfermedades generalizadas, como las úlceras mucocutáneas del síndrome de Stevens-Johnson, o la enfermedad de Behçet; 4) superinfecciones de lesiones que originalmente se adquirieron por vía sexual, como S. aureus resistente a la meticilina como complicación de una úlcera genital por HSV-2, y 5) reacciones farmacológicas circunscritas, como las úlceras que se observan en ocasiones con la crema de paromomicina tópica o las preparaciones de ácido bórico. 880 CUADRO 1638 Tratamiento inicial de úlceras genitales o perianales Causas habituales Virus del herpes simple (HSV) Treponema pallidum (sífilis primaria) Haemophilus ducreyi (chancro blando) Análisis inicial habitual Estudio en campo oscuro (si está disponible), FA directo o PCR para T. pallidum, prueba RPR, VDRL o EIA serológica para sífilisa Cultivo, FA directo, ELISA o PCR para el HSV Considerar serología específica para HSV-2 En regiones endémicas: PCR o cultivo de H. ducreyi Tratamiento inicial Sospecha o herpes confirmado (historia o presencia de vesículas) Tratamiento del herpes genital con aciclovir, vanciclovir o famciclovir Sífilis confirmada (campo oscuro, FA o PCR que muestre T. pallidum, o RPR reactiva): Penicilina benzatínica 2.4 millones de U IM una vez al paciente, a parejas seronegativas recientes (es decir, 3 últimos meses) y a todas las parejas seropositivasb Sospecha o chancro blando confirmado (prueba diagnóstica positiva o exclusión de HSV y sífilis con persistencia de la lesión): Ciprofloxacina (500 mg, VO en una sola dosis) o Ceftriaxona (250 mg, IM, en una sola dosis) o Azitromicina (1 g, VO en una sola dosis) FIGURA 1636. Herpes genital. Úlcera superficial relativamente leve que se observa típicamente en brotes episódicos. (Por cortesía de Michael Remington, University of Washington Virology Research Clinic.) a Cuando los resultados son negativos, pero se sospecha sífilis primaria, se administra tratamiento si está indicado por motivos epidemiológicos y por la evaluación del riesgo sexual; se repite una semana después. b El mismo tratamiento es efectivo en personas con sida y sífilis incipiente. Abreviaturas: EIA, enzimoinmunoanálisis; ELISA, enzimoinmunoanálisis de adsorción; FA, anticuerpos fluorescentes; HSV, virus del herpes simple; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; RPR, reagina plasmática rápida; VDRL, Venereal Disease Research Laboratory. PARTE 8 Enfermedades infecciosas FIGURA 1637. Linfogranuloma venéreo: linfadenopatía dolorosa muy grande en los ganglios linfáticos femorales e inguinales, separados por una hendidura originada por el ligamento de Poupart. El “signo del surco” no se considera específico de LGV; por ejemplo, algunos linfomas se acompañan de este signo. cencia directa y PCR para T. pallidum. Es importante advertir que 30% de los chancros sifilíticos (que constituyen la úlcera primaria de la sífilis) se acompañan de una serología sifilítica no reactiva. Toda paciente con úlceras genitales debe someterse a una prueba serológica en busca de infección por el VIH. Las vesículas, pústulas típicas o grupos de úlceras dolorosas precedidos de lesiones vesiculopustulosas indican un herpes genital. Estos cuadros clínicos típicos hacen que la detección del virus sea opcional; sin embargo, muchos pacientes desean confirmar el diagnóstico y, además, la diferen- CUADRO 1637 Características clínicas de las úlceras genitales Característica Sífilis Herpes Chancro blando Linfogranuloma venéreo Donovanosis Periodo de incubación 9-90 días 2-7 días 1-14 días 3 días a 6 semanas Lesiones primarias iniciales Número de lesiones Pápula Vesícula Pústula Por lo general una Múltiples Por lo general múltiples, pueden reunirse Diámetro Bordes 5-15 mm Bien delimitados, resaltados, redondeados u ovalados Superficiales o profundas Lisa, no purulenta, relativamente avascular Dura Poco frecuente Duras, no dolorosas, bilaterales 1-2 mm Eritematosos Variable Indeterminados, anfractuosos, irregulares Pápula, pústula o vesícula Por lo general una; a menudo no se detecta pese a la linfadenopatía 2-10 mm Resaltados, redondeados u ovalados 1-4 semanas (hasta 6 meses) Pápula Superficiales Excavadas Serosa, eritematosa, avascular Ausente Frecuente sensibilidad Duras, dolorosas, a menudo bilaterales en el episodio inicial Purulenta, sangra fácilmente Blanda Por lo general muy sensible Dolorosas, pueden supurar, loculadas, por lo general unilaterales Profundidad Base Induración Dolor Adenopatías Fuente: Tomado de RM Ballard, en KK Holmes et al.: Sexually Transmitted Diseases, 4th ed New York, McGraw-Hill, 2008. Superficiales o profundas Variable, avascular Ocasionalmente dura Variable Dolorosas, pueden supurar, loculadas, por lo general unilaterales Variable Variable Resaltados, irregulares Alta Roja y aterciopelada, sangra fácilmente Dura Raro Ninguna, pseudobubas LESIONES ULCEROSAS GENITALES O PERIANALES Por lo general se recomienda tratar de inmediato las úlceras genitales agudas (luego de tomar las muestras necesarias para el diagnóstico) antes de obtener los resultados de los estudios, por varias razones: las pacientes con un episodio inicial o recurrente de herpes genital o anorrectal casi siempre mejoran con el tratamiento antiviral oral inmediato (cap. 216), el tratamiento oportuno de las úlceras genitales de transmisión sexual reduce la transmisión ulterior y algunas pacientes no regresan para conocer los resultados de las pruebas y obtener otro tratamiento. Es muy importante valorar con detalle el perfil de riesgo sexual del paciente y sus antecedentes personales patológicos para establecer el régimen inicial. El enfermo con factores de riesgo que señalan contacto con sífilis (p. ej., un varón que tiene relaciones sexuales con otros varones o con alguien infectado con VIH) debe recibir tratamiento inicial contra sífilis. Debe pensarse en un tratamiento empírico contra el chancro blando si la exposición tuvo lugar en una zona donde esta enfermedad es frecuente o si existe supuración de las adenopatías regionales. En lugares donde los recursos son escasos y no PROCTITIS, PROCTOCOLITIS, ENTEROCOLITIS Y ENTERITIS La proctitis de transmisión sexual se caracteriza por inflamación circunscrita a la mucosa rectal (los 10 o 12 cm más distales) y es resultado de la inoculación rectal directa de los microorganismos patógenos típicos de las STD. Por el contrario, la inflamación que se extiende del recto al colon (proctocolitis) y abarca tanto el intestino delgado como el grueso (enterocolitis) o sólo el intestino delgado (enteritis) puede ser consecuencia de la ingestión de los microorganismos patógenos intestinales típicos por el contacto sexual oral-anal. El dolor anorrectal y la secreción rectal sanguinolenta y mucopurulenta indican una proctitis o una proctocolitis. La primera suele producir tenesmo (con intentos frecuentes de defecación, pero sin diarrea verdadera) y estreñimiento, en tanto que la segunda y la enterocolitis a menudo se acompañan de diarrea verdadera. En las tres enfermedades, la anoscopia revela casi siempre la presencia de exudado mucoso y de una mucosa que tiende a sangrar con facilidad, es decir, una “prueba de limpieza” (wipe test) positiva, algunas veces con petequias o úlceras de la mucosa. Es necesario tomar una muestra del exudado para realizar una tinción de Gram y otros estudios microbiológicos. La sigmoidoscopia y la colonoscopia revelan inflamación circunscrita al recto en la proctitis o bien se extiende por lo menos hasta el recto sigmoides en la proctocolitis. La era del sida trajo consigo un cambio extraordinario del espectro clínico y causal de las infecciones intestinales de los varones que tienen relaciones sexuales con varones (MSM). El número de casos de STI intestinales agudas descritas antes descendió a medida que las conductas sexuales de alto riesgo de este grupo disminuyeron. Al mismo tiempo, el número de infecciones intestinales oportunistas vinculadas al sida aumentó con rapidez y muchas de ellas se acompañan de síntomas crónicos o recurrentes. Desde entonces, la frecuencia de estas infecciones oportunistas ha descendido porque el tratamiento antirretroviral efectivo abarca cada vez a más personas infectadas por VIH. Dos especies que al principio se aislaron en relación con los síntomas intestinales de los MSM (ahora conocidas como Helicobacter cinaedi y H. fennelliae) han sido aisladas también en la sangre de varones con sida y otras personas con inmunodepresión, a menudo asociada a un síndrome de dermatitis multifocal y artritis. La transmisión de HSV, N. gonorrhoeae o C. trachomatis (incluidas cepas LGV de C. trachomatis) durante el coito anal es la causa de la mayor parte de las proctitis infecciosas en mujeres y en varones que tienen relaciones sexuales con varones. Asimismo, la sífilis tanto primaria como secundaria puede originar lesiones anales o anorrectales, con o sin síntomas. La proctitis gonocócica o por clamidia se ubica tradicionalmente en la mucosa rectal más distal y las criptas anales; es bastante leve en términos clínicos y no se acompaña de manifestaciones generalizadas. Por el contrario, la proctitis primaria por el virus de herpes simple y la proctocolitis por cepas de C. trachomatis que originan LGV casi siempre causan dolor anorrectal intenso y a menudo fiebre. En el LGV o la sífilis puede haber úlceras perianales o linfadenopatía inguinal, que suelen ser causadas por HSV. La proctitis herpética primaria se complica en ocasiones con radiculopatías de las raíces sacras, que por lo general se manifiestan en forma de retención urinaria, esfínter anal flácido o estreñimiento. En el LGV, la biopsia rectal revela abscesos, granulomas y células gigantes en las criptas, características similares a las de la enfermedad de Crohn; cuando se observan estos datos, es necesario realizar un cultivo rectal y pruebas serológicas en busca de LGV, que es una infección curable. La sífilis también provoca la formación de granulomas rectales, casi siempre acompañados de infiltración de células plasmáticas y otros mononucleares. La sífilis, el LGV y la infección por HSV que abarcan el recto se acompañan de adenopatía perirrectal que en ocasiones se confunde con cáncer; la sífilis, el LGV, la infección por HSV y el chancroide anal se acompañan de adenopatía inguinal porque los ganglios linfáticos anales drenan en los ganglios linfáticos inguinales. La inflamación del intestino delgado (enteritis) y la colitis proximal se manifiestan por diarrea y distensión abdominal o dolor tipo cólico sin síntomas anorrectales y con una anoscopia y sigmoidoscopia normales. La enteritis de los varones MSM no infectados por VIH suele ser causada por Giardia lamblia. Las causas más frecuentes de proctocolitis de transmisión sexual son Campylobacter o especies de Shigella. 881 Infecciones de transmisión sexual: resumen y estudio clínico TRATAMIENTO se dispone de pruebas diagnósticas rápidas, el tratamiento empírico contra sífilis y chancro blando ayuda a controlar ambas enfermedades. Por último, el tratamiento antimicrobiano empírico está indicado cuando las úlceras persisten y el diagnóstico sigue siendo dudoso después de una semana de observación y pese a la lucha por identificar el herpes simple, la sífilis y el chancro blando. CAPÍTULO 163 ciación entre HSV-1 y HSV-2 repercute en el pronóstico, porque las recurrencias son más frecuentes con este último. Las úlceras duras e indoloras con adenopatía inguinal firme y no dolorosa sugieren sífilis primaria. Cuando el primer examen bajo campo oscuro y la prueba serológica rápida de sífilis son negativos al principio, se debe administrar tratamiento empírico con base en el riesgo individual. Por ejemplo, puesto que en Estados Unidos está aumentando la frecuencia de sífilis entre los MSM, la mayoría de los expertos prefiere no diferir el tratamiento contra esta infección mientras se espera a la seroconversión. De igual forma, si la prueba serológica para sífilis se repite una o dos semanas después del tratamiento de una sífilis primaria seronegativa, casi siempre es posible observar seroconversión. Las úlceras “atípicas” o clínicamente triviales son en ocasiones una manifestación del herpes genital más frecuente que las clásicas lesiones vesiculopustulosas. Por tanto, en estas lesiones también están indicados los estudios específicos del HSV (cap. 216). Los análisis serológicos de anticuerpos séricos específicos contra HSV-2 comercializados en la actualidad en algunos casos resultan negativos, sobre todo en pacientes que acuden al médico poco después del episodio inicial de contagio o cuando la causa de las lesiones es el HSV-1 (como ocurre a menudo hoy en día). Además, una prueba positiva para anticuerpos de HSV-2 no demuestra que las lesiones actuales sean herpéticas, porque cerca de 25% de la población estadounidense (y sin duda una mayor proporción de los individuos con mayor riesgo de padecer otras STI) se torna seropositiva para HSV-2 al comienzo de la edad adulta. Aunque hay en el comercio estadounidense varias pruebas específicas para HSV-2, su especificidad no es de 100% y, por tanto, un resultado positivo en la prueba serológica para HSV-2 sí permite al médico informar al paciente que es probable que haya tenido herpes genital, que debe aprender a identificar los síntomas y que debe evitar las relaciones sexuales durante los periodos de recurrencia. Además, es frecuente que los sujetos sigan propagando el virus por vía genital y transmitiendo por vía sexual el HSV-2 en ausencia de signos y síntomas de lesiones herpéticas recurrentes, por lo que aquellos con antecedente de herpes genital o con resultados seropositivos para HSV-2 deben contemplar la posibilidad de usar condón o tratamiento antiviral supresor, los que reducen el riesgo de transmitir HSV-2 a sus parejas sexuales. La presencia de H. ducreyi en el cultivo (o por medio de PCR, si se cuenta con ella) es muy útil en las úlceras dolorosas y purulentas, principalmente en las que se acompañan de adenopatías inguinales fluctuantes o eritema en la piel que las cubre, cuando el chancro blando es frecuente en la comunidad o cuando el paciente refiere contacto sexual reciente en una zona endémica (p. ej., en países en desarrollo). Los ganglios linfáticos hipertróficos y fluctuantes se deben aspirar para obtener muestras de cultivo o PCR con el fin de detectar H. ducreyi y para someterlos a tinción de Gram y cultivo destinados a descartar otras bacterias patógenas. Cuando las úlceras genitales persisten después de la evolución natural de un episodio inicial de herpes (dos o tres semanas), chancro blando o sífilis (hasta seis semanas) y no ceden con el tratamiento antimicrobiano, está indicada, además de las pruebas habituales para herpes, sífilis y chancro blando, la biopsia para descartar donovanosis, carcinoma y otras dermatosis no venéreas. Si no se llevó a cabo antes, también se debe hacer una serología del VIH, porque el herpes genital persistente y crónico es frecuente en el sida. 882 TRATAMIENTO PROCTITIS, PROCTOCOLITIS, ENTEROCOLITIS Y ENTERITIS La proctitis aguda en individuos que practican el coito anorrectal receptivo por lo general se transmite por vía sexual. Estos pacientes se deben someter a una anoscopia para identificar úlceras o vesículas rectales y petequias después de tomar una muestra de la mucosa rectal con un hisopo; para examinar los exudados rectales en busca de PMN y diplococos gramnegativos, y para obtener una muestra del recto con un hisopo para realizar estudios de gonorrea, infección por clamidia, herpes y sífilis. Mientras se obtienen los resultados, los pacientes con proctitis deben recibir tratamiento empírico según el síndrome que presentan, por ejemplo, ceftriaxona (una sola dosis intramuscular de 250 mg para gonorrea) combinada con doxiciclina (100 mg c/12 h PO durante siete días para la posible infección por clamidia) y, además, tratamiento contra herpes o sífilis cuando está indicado. Cuando se sospecha o comprueba proctitis por LGV, el tratamiento recomendable es doxiciclina (100 mg orales c/12 h por 21 días); otra opción es 1 g de azitromicina una vez a la semana durante tres semanas, pero este tratamiento no se ha estudiado lo suficiente. PREVENCIÓN Y CONTROL DE LAS STI Para prevenir y contener las infecciones de transmisión sexual es necesario lo siguiente: PARTE 8 Enfermedades infecciosas 1. Reducir la tasa promedio de exposición sexual a las STI con la modificación de las conductas sexuales de riesgo y las normas de conducta entre las personas predispuestas o infectadas en todos los grupos de la población. Uno de los cambios indispensables es reducir el número total de parejas sexuales y el número de parejas sexuales simultáneas. 2. Reducir el potencial de transmisión fomentando la actividad sexual segura, el uso de condón durante las relaciones sexuales casuales o comerciales, la vacunación contra HBV y HPV, la circuncisión masculina (que reduce el riesgo de infección por VIH) y muchos otros métodos (p. ej., la detección y el tratamiento oportunos de otras STI para reducir el potencial de transmisión sexual de VIH). Hay estudios longitudinales que demuestran que el uso perseverante de condón confiere protección significativa tanto a varones como a mujeres contra todas las STI descritas, incluso VIH, HPV y HSV, así como gonorrea e infección por clamidia. Tal vez la única excepción sean las infestaciones por Pthirus pubis y Sarcoptes scabiei. 3. Acortar el periodo de contagio de las STI mediante la detección oportuna y la administración de tratamiento curativo o supresor de los pacientes y de sus parejas sexuales. La detección y la prevención a menudo se ven obstaculizadas por las restricciones de tiempo y dinero impuestas por los modelos de atención médica y la renuencia de algunos médicos a hacer preguntas respecto de conductas sexuales estigmatizadas. Como muestra la figura 163-8, los esfuerzos de los médicos para detectar y tratar las STI dependen en parte de los esfuerzos realizados por la sociedad para educar a los jóvenes sobre la forma de reconocer los síntomas de estas enfermedades, motivar a los que tienen síntomas para que busquen asistencia lo antes posible, informar a las personas en riesgo, pero que no tienen síntomas, sobre las pruebas a las que deben someterse de manera sistemática y poner al alcance una atención apropiada, de alta calidad, accesible y aceptable, sobre todo a los jóvenes indigentes con más probabilidades de adquirir una STI. Puesto que muchas personas infectadas no manifiestan síntomas o no los reconocen ni notifican, los médicos deben valorar sistemáticamente el riesgo de STI en sus pacientes adolescentes y adultos jóvenes, lo que sirve de guía para la detección selectiva. Como se señaló antes, las Preventive Services Task Force Guidelines de Estados Unidos recomiendan llevar a cabo pruebas sistemáticas para detectar C. trachomatis en toda mujer ≤25 años de edad con vida sexual activa que acude a un centro de salud (al menos una vez al año); en las mujeres mayores el estudio se realiza si tienen más de un compañero sexual, han iniciado una nueva relación sexual desde la última vez que fueron estudiadas o tienen diagnóstico de otra STI. En las mujeres de 25 a 29 años de edad, la infección por clamidia es poco frecuente, pero alcanza una prevalencia de 3 a 5% en algunos contextos; la información que ofrecen las mujeres de este grupo de edad sobre sus parejas sexuales (si su pareja de sexo masculino ha tenido otra pareja sexual durante su relación) permite identificar a las mujeres con mayor riesgo. En algunas regiones de Estados Unidos, la detección selectiva generalizada de Número de personas cuyas conductas y entornos ecológicos causan exposición a las STD Número de personas que adquieren STD Número de personas que presentan síntomas de STD Número de personas que perciben los síntomas de STD Número de personas que acuden pronto al médico cuando perciben los síntomas Número de personas que buscan atención médica y que acceden fácilmente a ella Número de los percibidos por los médicos como posibles afectados por una STD Número de los percibidos como posibles portadores de STD que pueden someterse a estudios específicos Número que termina el tratamiento Número de pacientes con signos objetivos de STD que reciben un tratamiento apropiado para la misma Número de pacientes cuyas parejas reciben tratamiento y que no se reinfectan FIGURA 1638. Puntos de control cruciales para las intervenciones preventivas y clínicas contra las enfermedades de transmisión sexual (STD). [Adaptado de HT Waller y MA Piot: Bull World Health Organ 41:75, 1969 y 43:1, 1970; y de “Resource allocation model for public health planning−a case study of tuberculosis control”, Bull World Health Organ 48(Suppl), 1973.] infección cervicouterina por C. trachomatis entre mujeres jóvenes redujo de 50 a 60% su prevalencia. Además, este tipo de estudio protege a las mujeres contra PID. Las pruebas sensibles de amplificación genética en orina permiten ampliar la detección a varones adultos y adolescentes, así como a niñas en quienes la exploración no está programada o es impráctica (p. ej., durante los exámenes que se realizan regularmente antes de participar en actividades deportivas o durante las valoraciones médicas iniciales de las adolescentes). Las muestras vaginales con hisopo, que obtiene el médico durante la exploración ginecológica o la mujer misma, son muy sensibles y específicas para el diagnóstico de infección por clamidia o gonococo; en la actualidad constituye el tipo predilecto de muestra para buscar y diagnosticar estas infecciones. Si bien en los países industrializados la gonorrea es hoy mucho menos frecuente que la infección por clamidias, todavía está justificado realizar pruebas para diagnosticar N. gonorrhoeae en mujeres y adolescentes que acuden a las clínicas de STD y para las adolescentes y mujeres jóvenes sexualmente activas procedentes de regiones con alta prevalencia de la enfermedad. Los NAAT múltiples que combinan la detección de N. gonorrhoeae y C. trachomatis (y, en fecha más reciente, T. vaginalis) en un solo análisis de bajo costo facilitan ahora la prevención y contención de estas infecciones en la población en alto riesgo. Todo paciente con una STI nueva o con riesgo de padecer una infección transmitida por vía sexual según la evaluación sistemática del riesgo, así como toda embarazada, se debe someter a una prueba serológica en busca de sífilis e infección por VIH y recibir el asesoramiento correspondiente sobre VIH antes y después de la prueba. En varios estudios con asignación al azar se ha demostrado que este tipo de asesoramiento en las pacientes con STI reduce en forma considerable el riesgo de adquirir otra STI; en la actualidad, se debe considerar como parte esencial de la atención de las STI. También están indicadas pruebas serológicas en busca de anticuerpos contra el virus de hepatitis B antes de vacunar a las personas con riesgo, como los MSM activos y los drogadictos que se aplican drogas inyectadas. Sin embargo, en la mayoría de los jóvenes, es más práctico vacunar contra el HBV sin la detección serológica previa. Es importante reconocer que, si bien la vacuna contra el HBV ha contribuido a reducir en forma considerable la incidencia de esta infección, la mayor parte de los casos nuevos se adquieren por vía sexual. En el año 2006, el Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) de los CDC recomendó lo siguiente: 1) vacunación universal contra hepatitis B para todos los adultos no vacunados en entornos donde una alta proporción de adultos tiene riesgo de contraer HBV (p. ej., clínicas para el tratamiento de enfermedades de transmisión sexual, entornos en que se realizan pruebas y tratamientos para VIH, clínicas para la prevención y tratamiento de la farmacodependencia, servicios de salud dirigidos a varones usuarios de drogas inyectables que además tienen relaciones sexuales con otros varones y servicios penitenciarios). 2) En otras unidades de atención médica primaria y de especiali- de reinfección del paciente índice con N. gonorrhoeae o C. trachomatis. Las regulaciones que rigen esta estrategia varían de un estado a otro y no están bien definidas, pero el informe final de las guías terapéuticas para las STD de los CDC del año 2010 y el informe final del EPT de 2006 (http://www. cdc.gov/std/treatment/EPTFinalReport2006.pdf) describen su uso potencial. A la fecha, muchos médicos utilizan el EPT. No en todos los estados es legal, pero este tipo de tratamiento se permite en 38 estados y es potencialmente permisible en otros nueve. (La información actualizada sobre la situación legal del EPT se encuentra disponible en http://www.cdc.gov/ std/ept.) En resumen, los médicos y organismos de salud pública comparten la responsabilidad de la prevención y regulación de las STI. En el actual entorno de cuidados de la salud, la misión de los médicos de atención primaria ha adquirido una importancia creciente, tanto en su prevención como en su diagnóstico y tratamiento, y el resurgimiento de las STI bacterianas, como sífilis y LGV entre los varones que tienen relaciones sexuales con varones (principalmente los que tienen VIH), subraya la necesidad de valorar el riesgo y realizar detección sistemática. 164 883 Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema Karen L. Roos, Kenneth L. Tyler ESTUDIO DEL PACIENTE Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema (Fig. 164-1) La medida inicial incluye dilucidar si la infección afecta predominantemente el espacio subaracnoideo (meningitis) o si hay signos de ataque generalizado o focal del tejido encefálico en los hemisferios cerebrales, el cerebelo o el tronco encefálico. Si una infección viral lesiona directamente el tejido encefálico, al cuadro se le denomina encefalitis, en tanto que las infecciones focales por bacterias, hongos o parásitos que afectan ese tejido se clasifican como cerebritis o abscesos, según la presencia o ausencia de una cápsula. La rigidez de la nuca (“cuello rígido”) es el signo patognomónico de la irritación meníngea y aparece cuando el cuello resiste la flexión pasiva. Los signos de Kernig y Brudzinski son manifestaciones clásicas de irritación meníngea. El signo de Kernig se busca con el individuo en decúbito dorsal. El operador flexiona el muslo sobre el abdomen con la rodilla en flexión; los intentos de extensión pasiva de la rodilla desencadenan dolor en caso de haber irritación meníngea. El signo de Brudzinski se identifica con el paciente en decúbito dorsal; es positivo cuando la flexión pasiva del cuello origina flexión espontánea de las caderas y la rodilla. La sensibilidad y la especificidad de ambos signos no son seguras, si bien se les busca frecuentemente en la exploración física. Los dos pueden estar ausentes o ser mínimos en sujetos de muy corta edad o muy ancianos, en individuos inmunodeficientes o con depresión mental profunda. La elevada prevalencia de espondilopatía Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema Las infecciones agudas del sistema nervioso constituyen algunos de los problemas más importantes en medicina porque el paciente puede sobrevivir si se realiza la identificación oportuna, se toman decisiones eficientes y el tratamiento se inicia pronto. Estos síndromes clínicos peculiares incluyen meningitis bacteriana aguda, meningitis viral, encefalitis, infecciones focales como los abscesos encefálicos y el empiema subdural, y tromboflebitis infecciosa. Cada uno puede presentarse con un pródromo inespecífico de fiebre y cefalea, el cual en un sujeto que había estado sano puede considerarse en un principio benigno hasta que (con excepción de lo que ocurre en la meningitis viral) aparecen alteraciones de la conciencia, signos neurológicos focales o convulsiones. Para el tratamiento oportuno es fundamental diferenciar de inmediato cada uno de los trastornos referidos, identificar el microorganismo patógeno y emprender la terapéutica con los antimicrobianos apropiados. CAPÍTULO 164 dad donde los adultos con riesgo de contraer HBV reciben atención, el personal de salud debe informar a todo paciente sobre los beneficios de la vacunación, los factores de riesgo para contraer HBV, y las personas en quienes se recomienda la vacunación; los individuos que deben ser vacunados son los adultos con factores de riesgo para contraer HBV y los adultos que solicitan la protección que confiere esta vacuna. Para fomentar la vacunación en todos los entornos, el personal de salud debe aplicar mecanismos estandarizados que identifiquen a los adultos en quienes se recomiende la vacuna contra hepatitis B, debe administrar la vacuna contra HBV como parte de la atención médica sistemática, no debe exigir que se sepa si hay factores de riesgo para HBV antes de vacunar a los adultos y debe aprovechar los mecanismos de rembolso disponibles para eliminar los obstáculos financieros a la vacunación contra hepatitis B. En el año 2007, el ACIP recomendó la vacunación sistemática de mujeres de nueve a 26 años de edad con la vacuna tetravalente de HPV (contra HPV tipos 6, 11, 16 y 18), aprobada por la Food and Drug Administration de Estados Unidos; la edad óptima para la vacunación es de los 11 a 12 años de edad porque hay un riesgo alto de infección por HPV después del inicio de la actividad sexual. En el año 2009, el ACIP agregó la vacuna bivalente contra HPV (tipos 6 y 12) como opción y expandió los grupos en quienes la vacuna (ya sea tetravalente o bivalente) es segura y efectiva, incluyendo a niños y varones de nueve a 26 años de edad. Las vacunas contra HPV ofrecen una protección más amplia contra otros tipos oncógenos de HPV. Desde el año 2011, el ACIP recomienda administrar de manera sistemática la vacuna cuadrivalente contra HPV en niños de 11 a 12 años de edad y varones de 13 a 21 años de edad que no han sido vacunados o que no han concluido su serie de tres vacunas; también se deben vacunar los varones de 22 a 26 años de edad. La notificación a la pareja consiste en identificar e informar a las parejas sexuales de los pacientes infectados sobre su posible exposición a una STI, realizar la exploración y las pruebas y administrar tratamiento, cuando esté indicado. En un conjunto de 22 informes relativos a la notificación de la pareja durante la década de 1990, los pacientes índice con gonorrea o infección por clamidias mencionaron un promedio de 0.75 a 1.6 parejas, de las cuales entre 25 y 33% padecían una infección; los que tenían sífilis mencionaron de 1.8 a 6.3 parejas, de las cuales estaban infectadas entre 33 y 50%, y los que tenían infección por VIH mencionaron entre 0.76 y 5.31 parejas, de las cuales 25% estaban infectadas. Las personas que transmiten la infección o que la han contraído en fecha reciente y se encuentran aún en periodo de incubación no suelen tener síntomas o éstos son leves, de manera que sólo acuden al médico cuando se enteran de su exposición. Por tanto, el médico tiene que exhortar a los pacientes a que participen en la notificación a la pareja, tiene que comprobar que las personas expuestas reciben la notificación y tiene que garantizar la confidencialidad a todos los implicados. En Estados Unidos, los servicios de salud locales suelen ofrecer ayuda para la notificación, tratamiento y asesoramiento de la pareja. Al parecer es posible, y al mismo tiempo útil, notificar a los compañeros expuestos dentro del periodo de probable contagio, que es de un mes antes en el caso de gonorrea, uno o dos meses para la infección por clamidias y hasta tres meses para la sífilis precoz. Los pacientes con una STI de nueva aparición siempre tienen un contacto inicial que les transmitió la infección; además, pueden tener un contacto secundario (propagado o expuesto) con el que practicaron el sexo después de haber contraído la infección. La identificación y el tratamiento de estos dos tipos de contactos persiguen objetivos distintos. El tratamiento del contacto inicial (a menudo un contacto casual) beneficia a toda la comunidad y evita una mayor transmisión de la enfermedad; el tratamiento de los contactos secundarios de exposición más reciente (los más frecuentes son los cónyuges u otras parejas sexuales estables) previene tanto las complicaciones graves (p. ej., PID) para la pareja, como la reinfección del paciente índice y una mayor propagación de la infección. En una encuesta realizada en una muestra aleatoria de médicos estadounidenses se observó que la mayoría de los pacientes instruidos evitan las relaciones sexuales durante el tratamiento, usan condones e informan a sus parejas sexuales después de haberse enterado del diagnóstico de gonorrea, infección por clamidia o sífilis; en algunos casos, los médicos les proporcionaron fármacos para sus parejas. Sin embargo, casi no hubo seguimiento en las parejas. En un estudio con asignación al azar se comparó el hecho de que el paciente proporcionara el tratamiento a sus parejas que habían sido expuestas a gonorrea o infección por clamidia con la notificación convencional y la recomendación a las parejas sexuales de que buscaran atención por una STD; el tratamiento suministrado por los mismos pacientes, también conocido como tratamiento expedido a través de la pareja sexual (EPT, expedited partner therapy) reduce en forma significativa las tasas combinadas 884 ticará antes de realizar estudios imagenológicos y LP. 3) Sólo rara vez ocurren en la meningitis viral depresión profunda del estado psíquico (somnolencia, coma), convulsiones o déficits neurológicos focales; los individuos con tales síntomas deben ser hospitalizados para una evaluación más detallada y para que reciban tratamiento empírico contra la meningoencefalitis bacteriana o viral. 4) Los sujetos inmunocompetentes que tienen un nivel normal de conciencia, que no han recibido antimicrobianos y cuyo perfil de líquido cefalorraquídeo (LCR) es compatible con meningitis viral (pleocitosis linfocítica y concentración normal de glucosa) pueden ser tratados en consulta externa si hay seguridad de contacto y vigilancia apropiados. Si la persona en quien se sospecha meningitis viral no mejora en 48 h, habrá que revalorarla de inmediato con un estudio neurológico y médico general de vigilancia, y se repetirán las investigaciones imagenológicas y de laboratorio, que a menudo incluirán una segunda LP. cervical en ancianos puede propiciar un resultado positivo falso en lo que toca a la rigidez de la nuca. El tratamiento inicial se guía por algunas consideraciones: 1) es necesario emprender lo más pronto posible el tratamiento empírico siempre que el clínico piense que una de las entidades diagnósticas importantes es la meningitis bacteriana. 2) Todos los individuos que en fecha reciente sufrieron traumatismo craneoencefálico, que sean inmunodeficientes, tengan lesiones cancerosas o neoplasias del sistema nervioso central (SNC) diagnosticadas o signos neurológicos focales que incluyan papiledema o menor nivel de conciencia, deben ser sometidos a tomografía computarizada (CT, computed tomography) o resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) del encéfalo antes de emprender la punción lumbar (LP, lumbar puncture). En estos casos es importante no esperar los resultados de estudios y emprender de inmediato la antibioticoterapia sobre bases empíricas, pero se prac- Cefalea, fiebre ± rigidez de nuca ¿Está alterado del estado mental? Sí No Meningitis Meningoencefalitis, ADEM, encefalopatía o masa ¿Papiledema, déficit neurológico focal o ambos? ¿Inmunodeficiencia? ¿Antecedentes de traumatismo craneoencefálico reciente, cáncer diagnosticado o sinusitis? Sí PARTE 8 Practicar cultivo de sangre y comenzar la administración de antimicrobianos sobre bases empíricas No Estudios: CT o MRI de la cabeza (preferido) Enfermedades infecciosas Masa patológica Absceso o tumor Intervenciones médicas, quirúrgicas o de ambos tipos apropiadas No hay masa patológica Anormalidades focales o generalizadas de la sustancia gris o signos normales Encefalitis Pleocitosis de PMN Proteína elevada Glucosa disminuida Tinción de Gram positiva Cuadro bacteriano A Anormalidades de la sustancia blanca ADEM Inmediatamente cultivo de sangre y punción lumbar Pleocitosis de MNC Proteína normal o elevada Glucosa normal o disminuida Tinción de Gram negativa Evaluación del conjunto 1 (no hay puntos extraños o exposiciones en la historia): Virales: practicar PCR en LCR en busca de enterovirus, HSV, VZV Identificar IgM en LCR contra WNV Cultivo en busca de virus: LCR, exudado faríngeo, heces Si hay lesiones cutáneas, DFA para identificar HSV, VZV Serología en busca de VIH Serología en busca de enterovirus y arbovirus Hongos: Ag de criptococo de LCR; cultivos en busca de hongos Bacterias: VDRL y cultivo en busca de bacterias, PCR Micobacterias: tinción en busca de AFB en LCR y PCR para TB; cultivo en busca de TB, CXR, PPD FIGURA 1641. Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de sujetos en quienes se sospechan infecciones del sistema nervioso central (SNC). ADEM, encefalomielitis diseminada aguda; AFB, bacilo acidorresistente; Ag, antígeno; LCR, líquido cefalorraquídeo; CT, tomografía computarizada; CTFV, virus de la fiebre por garrapatas del Colorado; CXR, radiografía de tórax; DFA, anticuerpo fluorescente directo; EBV, virus de Epstein-Barr; HHV, virus herpético humano; HSV, virus de herpes simple; LCMV, virus de la coriomeningitis linfocítica; MNC, mononucleares; MRI, resonancia magnética; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; PMN, polimorfonucleares; PPD, derivado proteínico purificado; TB, tuberculosis; VDRL, laboratorios de investigación de enfermedades venéreas; VZV, virus de la varicela-zóster; WNV, virus del Nilo occidental. 885 Evaluación del conjunto 2 (si los resultados anteriores son negativos): EBV: estudios serológicos, PCR en LCR Mycoplasma: estudios serológicos, PCR en LCR Influenza A, B: estudios serológicos, cultivo de material de vías respiratorias, PCR en LCR Adenovirus: estudios serológicos, exudado faríngeo, PCR en LCR Hongos: anticuerpos contra coccidioides en LCR y suero, antígenos y anticuerpos contra Histoplasma Evaluación del conjunto 3 (con base en datos de epidemiología) Exposición a mosquitos o garrapatas Enfermedad exantemática reciente Hepatitis Diarrea (lactante/niño) Hepatitis C CTFV Arbovirus Rickettsias Borrelia Ehrlichia Rotavirus Sarampión Rubeola HHV-6 Exposición a mapaches o antecedente de pica Exposición a roedores silvestres o hámster Baylisascaris procyonis LCMV Natación en lagos o lagunas o en agua no clorada Especies de Bartonella (linforreticulosis benigna) Exposición a aves mascotas (en especial psitácidos [loros y afines]) Exposición a bovinos o productos lácteos no pasteurizados Acanthamoeba o Naegleria fowleri (meningoencefalitis amebiana) Rabia Chlamydia psittaci (psitacosis) B Especies de Brucella (brucelosis) Coxiella burnetii (fiebre Q) MENINGITIS BACTERIANAS AGUDAS DEFINICIÓN La meningitis bacteriana es una infección supurativa aguda localizada dentro del espacio subaracnoideo. Se acompaña de una reacción inflamatoria del sistema nervioso central (SNC) que puede producir disminución del nivel de conciencia, convulsiones, aumento de la presión intracraneal (ICP, intracranial pressure) y apoplejías. La reacción inflamatoria afecta meninges, espacio subaracnoideo y parénquima cerebral (meningoencefalitis). EPIDEMIOLOGÍA La meningitis bacteriana es la variante más frecuente de infección intracraneal purulenta, con incidencia anual en Estados Unidos de más de 2.5 casos por 100 000 habitantes. Los patógenos que más a menudo causan meningitis bacterianas de origen comunitario son Streptococcus pneumoniae (casi 50%); N. meningitidis (casi 25%), estreptococos del grupo B (casi 15%) y Listeria monocytogenes (casi 10%). H. influenzae provoca menos de 10% de los casos de meningitis bacteriana en casi todas las series. N. meningitidis es el microorganismo causal de la epidemia recurrente de meningitis c/8 a 12 años. ETIOLOGÍA S. pneumoniae (cap. 173) es el patógeno que más a menudo causa meningitis en adultos mayores de 20 años, y es el microorganismo identificado en casi la mitad de los casos notificados (1.1 por 100 000 personas al año). Existen varios trastornos predisponentes que agravan el peligro de meningitis neumocócica; el más importante es la neumonía por neumococos. Otros factores de riesgo incluyen la coexistencia de sinusitis u otitis media aguda o crónica por neumococos, alcoholismo, diabetes, esplenectomía, hipogammaglobulinemia, deficiencia de complemento y traumatismo craneoencefálico con fractura de base de cráneo y rinorrea de LCR. La mortalidad sigue siendo de alrededor de 20% a pesar del uso de antibióticos. La incidencia de meningitis causada por N. meningitidis (cap. 180) ha disminuido mediante la inmunización sistemática de personas de 11 a 18 años con la vacuna tetravalente glucoconjugada de meningococos (serogrupos A, C, W-135 y Y). La vacuna no contiene el serogrupo B que causa 33% de los casos de enfermedad por meningococos. La aparición de petequias o zonas purpúricas en la piel puede ser un signo importante que orienta hacia el diagnóstico de infección por meningococos. En algunos pacientes la enfermedad es fulminante y causa la muerte en término de horas de haber comenzado los síntomas. La infección puede ser iniciada por la colonización nasofaríngea, que origina el estado de portador asintomático o la enfermedad meningocócica invasora. El riesgo de enfermedad invasora después de la colonización nasofaríngea depende tanto de los factores de virulencia bacteriana como de los mecanismos de defensa inmunitaria del hospedador, entre ellos la capacidad de éste de producir anticuerpos antimeningocócicos y de lisar los meningococos, tanto por la vía clásica del complemento como por la alternativa. Las personas que sufren algún déficit de cualesquiera de los componentes del complemento, incluida la properdina, tienen susceptibilidad muy alta a las infecciones meningocócicas. Los bacilos gramnegativos constituyen una causa cada vez más frecuente de meningitis en individuos con enfermedades crónicas y debilitantes como diabetes, cirrosis o alcoholismo y en aquellos con infecciones crónicas de vías urinarias. La meningitis por gramnegativos también complica intervenciones neuroquirúrgicas, en particular craneotomía y traumatismo craneoencefálico que se acompaña de rinorrea u otorrea de LCR. La otitis, la mastoiditis y la sinusitis son entidades predisponentes y acompañantes de la meningitis causada por especies de Streptococci, anaerobios grammnegativos, Staphylococcus aureus, Haemophilus y Enterobac- Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema FIGURA 1641. (Continuación.) CAPÍTULO 164 Exposición a murciélagos Mordedura de animales Exposición a gatos 886 teriaceae. La meningitis como complicación de la endocarditis puede ser causada por estreptococos viridans, S. aureus, Streptococcus bovis, el grupo HACEK (especies de Haemophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae) o enterococos. En épocas pasadas el estreptococo del grupo B o Streptococcus agalactiae era el que causaba la meningitis predominante en neonatos, pero se le ha notificado con frecuencia cada vez mayor en personas >50 años, en particular las que tienen algún trastorno primario oculto. Listeria monocytogenes (cap. 176) ha sido una causa cada vez más importante de meningitis en neonatos (menos de un mes de vida), embarazadas, personas mayores de 60 años y sujetos inmunodeficientes de todas las edades. La infección se contagia al ingerir alimentos contaminados por Listeria. Se han informado casos de listeriosis humana de origen alimentario por la ingestión de ensalada de col, leche, quesos tiernos y algunos tipos de alimentos rápidos que comprenden carnes frías y salchichas crudas. La frecuencia de meningitis por H. influenzae de tipo b (Hib) en niños ha disminuido de manera impresionante desde la aparición de la vacuna conjugada Hib, aunque se han comunicado casos raros de meningitis por Hib en niños vacunados. Más a menudo, H. influenzae causa meningitis en niños y ancianos no vacunados, y un patógeno cada vez más frecuente es H. influenzae no-b. S. aureus y estafilococos coagulasa negativos (cap. 172) son los microorganismos que con mayor frecuencia producen meningitis tras intervenciones neuroquirúrgicas, sobre todo de derivación de una hidrocefalia, o como complicación del uso de reservorios subcutáneos de tipo de Ommaya para la administración de antibioticoterapia intratecal. La lisis de las bacterias, con la consiguiente liberación en el espacio subaracnoideo de componentes de su pared celular, es el primer paso de la inducción de la respuesta inflamatoria y de la formación de un exudado purulento en el espacio subaracnoideo (fig. 164-2). Los componentes de la pared celular, como las moléculas de lipopolisacáridos (LPS) de las bacterias gramnegativas y el ácido teicoico y los peptidoglucanos de S. pneumoniae, inducen la inflamación meníngea, lo cual estimula la producción de citocinas y de quimiocinas inflamatorias por la microglia, los astrocitos, los monocitos, las células endoteliales de los microvasos y los leucocitos del LCR. En los modelos experimentales de meningitis las citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, tumor necrosis factor) y la interleucina 1β (IL-1β), aparecen en el LCR al cabo de 1 a 2 h tras la inoculación intracisternal de LPS. Esta respuesta de las citocinas va seguida rápidamente de aumento de la concentración de proteínas y de leucocitos en el LCR. Los leucocitos y las células hísticas que son estimuladas por el TNF-α y la IL-1β también producen y secretan quimiocinas (citocinas que inducen la migración quimiotáctica de los leucocitos) y otras citocinas proinflamatorias. Además, la bacteriemia y las citocinas inflamatorias inducen la producción de aminoácidos excitadores, de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (radicales de oxígeno libre, óxido nítrico y peroxinitritos), y de otros mediadores que pueden provocar la muerte de las células cerebrales, especialmente en la circunvolución dentada del hipocampo. Gran parte de la fisiopatología de la meningitis bacteriana es consecuencia directa del aumento de los valores en el LCR de citocinas y quimiocinas. El TNF-α y la IL-1β actúan sinérgicamente aumentando la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que induce la formación de edema vasogénico y la salida de proteínas del suero hacia el espacio subaracnoideo (fig. 164-2). El exudado subaracnoideo compuesto de material proteináceo y de leucocitos obstruye el flujo del LCR a través del sistema ventricular y disminuye la capacidad de resorción de las granulaciones aracnoideas en los senos durales, produciendo hidrocefalia tanto obstructiva como comunicante y edema intersticial concomitante. PARTE 8 Enfermedades infecciosas FISIOPATOLOGÍA Las bacterias que con mayor frecuencia producen meningitis, S. pneumoniae y N. meningitidis, colonizan inicialmente la nasofaringe uniéndose a las células del epitelio nasofaríngeo. A continuación, las bacterias son transportadas a través de las células epiteliales en vacuolas de pared membranosa hacia el espacio intravascular, o invaden Invasión del SAS por patógenos meníngeos este espacio creando separaciones entre las uniones intercelulares herméticas apicales de las céluMultiplicación de los microorganismos y lisis posterior por antibióticos bactericidas las del epitelio cilíndrico. Una vez que las bacterias acceden al torrente sanguíneo son capaces, gracias Liberación de los componentes de la pared bacteriana (endotoxinas, ácido teicoico) a su cápsula de polisacáridos, de eludir la fagocitosis de los neutrófilos y la actividad bactericida de la vía clásica del complemento. Ya en el torrente Producción de citocinas inflamatorias sanguíneo, las bacterias pueden llegar a los plexos coroideos intraventriculares. La infección de las células epiteliales de los plexos coroideos permite a Producción de Alteraciones Adherencia de leucocitos Alteración de la permeabilidad las bacterias el acceso directo al LCR. Algunas bacaminoácidos del flujo a las células endoteliales de la barrera hematoencefálica excitadores y terias, como S. pneumoniae, pueden adherirse sanguíneo de los capilares cerebrales especies reactivas cerebral directamente a las células endoteliales de los cade oxígeno y nitrógeno pilares cerebrales y, después, migrar a través de Permeabilidad de los estas células o entre ellas hasta alcanzar el LCR. Los leucocitos migran al vasos sanguíneos LCR, se desgranulan y Una vez aquí, las bacterias pueden multiplicarse Daño y muerte con salida de liberan metabolitos tóxicos rápidamente debido a la ausencia de defensas celulares proteínas inmunitarias eficaces del hospedador. El LCR plasmáticas al LCR normal contiene pocos leucocitos y cantidades relativamente pequeñas de proteínas del compleEn el SAS el exudado mento y de inmunoglobulinas. La escasez de estas obstruye el flujo y la reabsorción de LCR dos últimas impide la opsonización eficaz de las y rodea e infiltra los Isquemia bacterias, un prerrequisito imprescindible para vasos cerebrales Flujo Flujo cerebral que los neutrófilos las fagociten. La fagocitosis de sanguíneo sanguíneo las bacterias también se ve alterada por la naturaleza líquida del LCR, que es menos propicio para Edema Hidrocefalia obstructiva Edema citotóxico, apoplejía, la fagocitosis que un sustrato hístico sólido. vasógeno y comunicante crisis epilépticas Un paso fundamental en la patogenia de la y edema intersticial meningitis bacteriana es la reacción inflamatoria que la invasión de las bacterias provoca. Muchas de las manifestaciones y complicaciones neurológicas de las meningitis bacterianas son consePresión intracraneal cuencia de la respuesta inmunitaria contra el patógeno invasor, más que de un daño hístico Coma directo producido por las bacterias. En consecuencia, el daño neurológico puede avanzar incluso después de que el LCR haya sido esterilizado FIGURA 1642. Fisiopatología de las complicaciones neurológicas de la meningitis bacteriana. LCR, por el tratamiento antibiótico. líquido cefalorraquídeo; SAS, espacio subaracnoideo. Las citocinas inflamatorias aumentan la expresión de las selectinas en las células endoteliales de los capilares cerebrales y en los leucocitos, lo que permite a estos últimos adherirse a las células endoteliales vasculares y, posteriormente, migrar hacia el LCR. La adherencia de los leucocitos a las células del endotelio capilar aumenta la permeabilidad de los vasos sanguíneos, permitiendo la salida de proteínas del plasma hacia el LCR, que se añaden al exudado inflamatorio. La desgranulación de los neutrófilos hace que se liberen metabolitos tóxicos que contribuyen al edema citotóxico y al daño y muerte celulares. Al contrario de lo que se pensaba en un principio, los leucocitos del LCR probablemente contribuyen poco a resolver la infección bacteriana del LCR. En las primeras fases de la meningitis se produce un incremento del flujo sanguíneo cerebral, seguido de decremento de dicho flujo junto con la pérdida de la autorregulación cerebrovascular (cap. 330). También ocurre angostamiento de las grandes arterias de la base del encéfalo por la presión que ejerce el exudado purulento en el espacio subaracnoideo y la infiltración de células inflamatorias en la pared arterial con engrosamiento de la íntima (vasculitis), y puede ocasionar isquemia e infarto, obstrucción de ramas de la arteria cerebral media por trombosis, trombosis de los grandes senos venosos del cerebro y tromboflebitis de las venas de la corteza cerebral. La combinación de edemas intersticial, vasógeno y citotóxico hace que aumente la presión intracraneal y causa coma. La hernia encefálica por lo común es consecuencia de los efectos del edema cerebral, focal o generalizado; también intervienen la hidrocefalia y la trombosis de senos de la duramadre o de venas corticales. cultivos de sangre. La antibioticoterapia inicial pocas horas antes de la punción lumbar no altera de manera significativa el recuento de leucocitos en LCR o la concentración de glucosa en el mismo y es probable que no impida la visualización de microorganismos en la tinción de Gram o la detección de ácido nucleico bacteriano por medio de PCR. Las alteraciones típicas del LCR en la meningitis bacteriana (cuadro 164-2) son: 1) leucocitosis polimorfonuclear (PMN) (>100 células/μL en 90% de los casos); 2) decremento de la concentración de glucosa [<2.2 mmol/L (<40 mg/100 mL), una tasa de LCR/glucosa sérica <0.4, o ambas cosas, en casi 60% de los pacientes]; 3) aumento de la concentración de proteínas [>0.45 g/L (>45 mg/100 mL) en 90% de los casos], y 4) aumento de la presión de abertura (>180 mmH2O en 90% de los casos). Los cultivos bacterianos del LCR son positivos en más de 80% de los pacientes, y la tinción de Gram del LCR demuestra la presencia de microorganismos en más de 60% de los casos. Las concentraciones de glucosa en el LCR <2.2 mmol/L (<40 mg/100 mL) son anormales, y pueden llegar a verse valores de cero en la meningitis bacteriana. El empleo de la tasa de LCR/glucosa sérica corrige la hiperglucemia que puede imitar un decremento relativo de la concentración de glucosa en el LCR. La concentración de glucosa en el LCR está disminuida cuando la referida tasa es <0.6; cuando es menor de 0.4 es muy sugerente CUADRO 1641 Antibióticos utilizados en el tratamiento empírico de meningitis bacteriana e infecciones focales del SNCa Indicación Recién nacidos pretérmino Ampicilina + cefotaxima o <1 mes de vida Lactantes de 1-3 meses Ampicilina + cefotaxima o ceftriaxona Niños inmunocompetentes >3 meses de vida y adultos <55 años Cefotaxima o ceftriaxona + vancomicina Adultos >55 años y adultos Ampicilina + cefotaxima o ceftriaxona + vancode cualquier edad con micina alcoholismo u otras enfermedades debilitantes Meningitis de origen noso- Ampicilina + ceftazidima + vancomicina comial, meningitis postraumática o después de cirugía neurológica, pacientes neutropénicos o sujetos con deterioro de la inmunidad de tipo celular Dosis diaria total e intervalo entre una y otra dosis Antimicrobiano Niños (>1 mes de vida) Adultos Ampicilina 300 (mg/kg)/día, c/6 h 12 g/día, c/4 h Cefepima 150 (mg/kg)/día, c/8 h 6 g/día, c/8 h Cefotaxima 225-300 (mg/kg)/día, c/6 h 12 g/día, c/4 h Ceftazidima 150 (mg/kg)/día, c/8 h 6 g/día, c/8 h Ceftriaxona 100 (mg/kg)/día, c/12 h 4 g/día, c/12 h Gentamicina 7.5 (mg/kg)/día, c/8 hb 7.5 (mg/kg)/día, c/8 h Meropenem 120 (mg/kg)/día, c/8 h 6 g/día, c/8 h Metronidazol 30 (mg/kg)/día, c/6 h 1 500-2 000 mg/día, c/6 h Nafcilina 100-200 (mg/kg)/día, c/6 h 9-12 g/día, c/4 h Penicilina G 400 000 (U/kg)/día, c/4 h 20-24 millones U/día, c/4 h Vancomicina 45-60 (mg/kg)/día, c/6 h 45-60 (mg/kg)/día, c/612 hb a Todos los antibióticos se administran por vía intravenosa; las dosis señaladas se usan en el supuesto de que la función de riñones e hígado es normal. b Es importante ajustar las dosis con base en las concentraciones máxima y mínima de los antibióticos en suero; la concentración terapéutica de la gentamicina es: máxima: 5-8 μg/mL; mínima <2 μg/mL; la concentración terapéutica de la vancomicina es: máxima 25-40 μg/mL; mínima 5-15 μg/mL. Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema DIAGNÓSTICO Si se sospecha meningitis bacteriana se obtiene de inmediato sangre para cultivo y se inicia la antibioticoterapia empírica auxiliada con dexametasona (cuadro 164-1). El diagnóstico de meningitis bacteriana se hace por estudio del LCR (cuadro 164-2). La decisión de practicar estudios neuroimagenológicos (CT o MRI) antes de la LP exige buen juicio clínico. En la persona inmunocompetente sin antecedentes recientes de traumatismo craneoencefálico, que tiene un nivel de conciencia normal y ningún signo de papiledema o de déficits neurológicos focales, una maniobra segura es la LP sin practicar previamente procedimientos de neuroimagen. Si se retrasa la LP para la práctica de los estudios mencionados habrá que emprender antibioticoterapia sobre bases empíricas después de haber practicado los Antibióticos CAPÍTULO 164 PRESENTACIÓN CLÍNICA La meningitis puede presentarse como una enfermedad aguda fulminante que avanza rápidamente en pocas horas, o como una infección subaguda que empeora progresivamente a lo largo de varios días. La tríada clásica de la meningitis incluye fiebre, cefalea y rigidez de la nuca, pero a veces no aparece dicha tríada. En >75% de los pacientes disminuye el nivel de conciencia y varía desde el letargo hasta el coma. En casi todos los sujetos con meningitis bacteriana aparecen fiebre y combinaciones de cefalea, rigidez de cuello o alteración del nivel de conciencia. Otras manifestaciones frecuentes son náusea, vómito y fotofobia. Hasta en 20 a 40% de los pacientes las convulsiones forman parte del cuadro clínico inicial de una meningitis bacteriana. Las convulsiones focales suelen deberse a isquemia o infarto arterial focal, a trombosis hemorrágica de las venas corticales o a edema focal. La actividad convulsiva generalizada y el estado epiléptico pueden ser causados por hiponatremia, anoxia cerebral y, con menor frecuencia, los efectos tóxicos de antimicrobianos. El aumento de la ICP es una complicación esperada de las meningitis bacterianas y es, en esta enfermedad, la causa principal de obnubilación y coma. En más de 90% de los pacientes la presión de abertura del LCR es >180 mmH2O y en 20% es >400 mmH2O. Los signos de aumento de la ICP son disminución o deterioro del nivel de conciencia, edema de papila, pupilas dilatadas que reaccionan poco a la luz, parálisis del VI par craneal, posturas de descerebración y reflejo de Cushing (bradicardia, hipertensión y respiraciones irregulares). La complicación más fatídica de la hipertensión intracraneal es la herniación cerebral. La incidencia de herniación en los pacientes con meningitis bacteriana se estima en 1 a 8% de los casos. Algunos signos clínicos específicos pueden orientar el diagnóstico de microorganismos individuales y se exponen con mayor detalle en capítulos específicos dedicados a dichos agentes patógenos. El más importante de estos signos es la erupción de la meningococemia, que comienza en la forma de maculopápulas eritematosas difusas que se asemejan al exantema viral, pero las lesiones cutáneas de la meningococemia rápidamente se transforman en petequias. Estas últimas aparecen en tronco y extremidades pélvicas, en las membranas mucosas y las conjuntivas, y a veces en las palmas y las plantas. 887 888 CUADRO 1642 Anomalías del líquido cefalorraquídeo en la meningitis bacteriana Presión de abertura >180 mmH2O Número de leucocitos Número de eritrocitos Concentración de glucosa LCR/glucosa sérica Concentración de proteína Tinción de Gram Cultivo Aglutinación de látex 10-10 000/μl; predominio de neutrófilos Lisado de Limulus PCR Ausente en punción no traumática <2.2 mmol/L (<40 mg/100 mL) <0.4 >0.45 g/L (>45 mg/100 mL) Positiva en >60% Positivo en >80% El estudio puede ser positivo en individuos con meningitis por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, H. influenzae de tipo b, Escherichia coli y estreptococos del grupo B Resultado positivo en caso de meningitis por gramnegativos Detecta DNA bacteriano Abreviatura: PCR, reaccion en cadena de la polimerasa. PARTE 8 Enfermedades infecciosas de meningitis bacteriana, aunque puede verse también en otros procesos, como la meningitis micótica, tuberculosa y carcinomatosa. La concentración de glucosa en el LCR tarda de 30 min a varias horas en equilibrarse con el valor en sangre; por este motivo, la administración de 50 mL de glucosa a 50% (D50) antes de la LP, como es práctica habitual en los servicios de urgencia, probablemente no altera en grado significativo la concentración de glucosa en el LCR, a menos que hayan transcurrido varias horas entre la administración de glucosa y la LP. Una secuencia constante de rRNA 16S en la PCR de espectro amplio puede detectar números pequeños de microorganismos viables y no viables en LCR y es de esperarse que se utilice para el diagnóstico de meningitis bacteriana en pacientes que han recibido tratamiento con antibióticos orales o parenterales o en quienes son negativos la tinción de Gram y el cultivo del LCR. Cuando una PCR de espectro amplio es positiva, puede obtenerse una PCR bacteriana específica para detectar ácido nucleico de S. pneumoniae, N. meningitidis, Escherichia coli, L. monocytogenes, H. influenzae y S. agalactiae con base en la sospecha clínica del patógeno meníngeo. La prueba de aglutinación con látex (LA, latex agglutination) para la detección de antígenos bacterianos de S. pneumoniae, N. meningitidis, H. influenzae tipo b, estreptococo del grupo B y cepas K1 de E. coli en LCR han sido de utilidad para establecer el diagnóstico de meningitis bacteriana, pero han sido sustituidas por los análisis para bacterias en LCR. La prueba de aglutinación de látex en LCR tiene especificidad de 95 a 100% para S. pneumoniae y N. meningitidis, por lo que una prueba positiva para estos microorganismos es prácticamente diagnóstica de meningitis bacteriana. Sin embargo, la sensibilidad de esta prueba en el LCR es sólo de 70 a 100% para la detección de antígenos de S. pneumoniae, y de 33 a 70% para la detección de antígenos de N. meningitidis, por lo que una prueba negativa no excluye una infección por estos agentes. La prueba del lisado de amebocitos de Limulus (cacerola de mar) es una prueba diagnóstica rápida para la detección de endotoxinas de gramnegativos en el LCR, y por ello es útil para establecer el diagnóstico de meningitis bacteriana por gramnegativos. Esta prueba tiene especificidad de 85 a 100% y sensibilidad cercana a 100%. Es decir, en prácticamente todos los pacientes con meningitis bacterianas por gramnegativos la prueba del lisado de amebocitos de Limulus es positiva, aunque pueden producirse falsos negativos. En casi todos los sujetos con meningitis bacteriana es necesario practicar estudios de neuroimagen en el curso de su enfermedad. La MRI es preferible a la CT debido a su superioridad para demostrar la presencia de áreas de edema y de isquemia cerebrales. En los pacientes con meningitis bacteriana es frecuente que tras la administración de gadolinio se produzca un refuerzo meníngeo difuso, el cual sin embargo no es diagnóstico de meningitis, pues aparece en toda enfermedad del SNC asociada a un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Si existen lesiones cutáneas petequiales deben someterse a biopsia. El exantema de la meningococemia se origina por la siembra dérmica de microorganismos que lesionan el endotelio vascular y la biopsia de la piel puede revelar al microorganismo causante en la tinción de Gram. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La meningoencefalitis viral, y en particular la causada por virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus), puede remedar el cuadro inicial de la meningitis bacteriana (véase “Encefalitis viral” posteriormente en este capítulo). La encefalitis por HSV suele comenzar con cefalea, fiebre, alteración de la conciencia, déficits neurológicos focales (como disfasia, hemiparesia) y convulsiones focales o generalizadas. Los resultados de los estudios con LCR, estudios de neuroimagen y trazos electroencefalográficos (EEG) permiten diferenciar entre la encefalitis por HSV y la meningitis bacteriana. El perfil típico en LCR en caso de infecciones virales del SNC es el de pleocitosis linfocítica con concentración normal de glucosa, a diferencia de la pleocitosis a base de PMN y la hipoglucorraquia que es característica de la meningitis bacteriana. En la meningitis bacteriana no complicada no se identifican anormalidades en la MRI (salvo el mayor contraste meníngeo). Por el contrario, en la encefalitis por HSV las imágenes de MR ponderadas en T2, la recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery) y las imágenes por MRI con difusión y reforzamiento, se observan lesiones de gran intensidad en las regiones parietofrontal, anterior y medial del lóbulo temporal en la mayoría de los pacientes en las primeras 48 h a partir del inicio de los síntomas. Algunos pacientes con encefalitis por HSV tienen un modelo periódico distintivo en el EEG (véase más adelante). Las rickettsiosis pueden asemejarse a las meningitis bacterianas (cap. 211). La fiebre moteada o exantemática de las Montañas Rocosas (RMSF, Rocky Mountain spotted fever) se transmite por la picadura de una garrapata y es producida por la bacteria Rickettsia rickettsii. Esta enfermedad con frecuencia se manifiesta por fiebre alta, postración, mialgias, cefalea, náusea y vómito. La mayoría de los pacientes presentan un exantema característico en las primeras 96 h desde el comienzo de los síntomas. Esta erupción es inicialmente un exantema maculopapular eritematoso, que puede ser difícil de distinguir del que produce la meningococemia. Esta erupción avanza a un exantema petequial, luego a un exantema purpúrico y, si no se trata, a necrosis de la piel o gangrena. El color de las lesiones cambia desde el rojo brillante al rojo muy oscuro y, a continuación, del verde amarillento al negro. La erupción comienza característicamente en las muñecas y los tobillos, para extenderse tanto distal como proximalmente en el transcurso de unas horas; llega a afectar las palmas y las plantas. El diagnóstico se confirma mediante la tinción con inmunofluorescencia de los especímenes de la biopsia cutánea. Las ehrliquiosis se transmiten por la picadura de la garrapata. Son cocobacilos pequeños, gramnegativos, de los cuales dos especies causan enfermedad en el ser humano. Anaplasma phagocytophilum causa ehrliquiosis granulocítica humana (anaplasmosis) y Ehrlichia chaffeensis causa ehrliquiosis monocítica humana. Las manifestaciones clínicas y por laboratorio de la infección son similares. Los pacientes presentan fiebre, cefalea, náusea y vómito. Casi 20% de los pacientes tienen lesiones cutáneas maculopapulares o petequiales. En los exámenes de laboratorio hay indicios de leucopenia, trombocitopenia y anemia con elevaciones moderadas en la aminotransferasa de alanina, fosfatasa alcalina y deshidrogenasa de lactato. Los pacientes con RMSF y aquellos con ehrliquiosis pueden tener alteración del nivel de conciencia que va desde el letargo leve hasta el coma, confusión, signos neurológicos focales, parálisis de los pares craneales, hiperreflexia y convulsiones. También hay que pensar en la presencia de infecciones focales supuradas del SNC (véase más adelante), incluidos el empiema subdural y epidural y los abscesos encefálicos, en particular cuando se identifican signos neurológicos focales. Se realiza inmediatamente la resonancia magnética en todo individuo en quien se sospeche meningitis y que muestre signos focales, para detectar infección intracraneal y buscar áreas acompañantes de infección en los senos o las apófisis mastoides. Diversos trastornos no infecciosos del SNC pueden parecerse a la meningitis bacteriana. La principal entidad en estos casos es la hemorragia subaracnoidea (SAH, subarachnoid hemorrhage) (cap. 330). Otras posibilidades incluyen meningitis química al romperse el contenido de una neoplasia y pasar al LCR (p. ej., desde un glioma quístico, o un quiste epidermoide o dermoide o un craneofaringioma); meningitis por hipersensibilidad inducida por fármacos; meningitis carcinomatosa o linfomatosa; la que ocurre en trastornos inflamatorios como sarcoide, lupus eritematoso generalizado (SLE, systemic lupus erythematosus) y enfermedad de Behçet; apoplejía hipofisaria y síndromes uveomeningíticos (síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada). En algunas ocasiones hay que incluir la meningitis de evolución subaguda (cap. 165) entre las entidades que integran el diagnóstico diferencial de la meningitis aguda. Sus causas principales incluyen Mycobacterium tuberculosis (cap. 202), Cryptococcus neoformans (cap. 239), Histoplasma capsulatum (cap. 236), Coccidioides immitis (cap. 237) y Treponema pallidum (cap. 206). TRATAMIENTO MENINGITIS BACTERIANA AGUDA Neisseria meningitidis Sensible a penicilina Resistente a penicilina Streptococcus pneumoniae Sensible a penicilina Sensibilidad intermedia a penicilina Resistente a penicilina Bacilos gramnegativos (excepto especies de Pseudomonas) Pseudomonas aeruginosa Especies de Staphylococcus Sensibles a meticilina Resistentes a meticilina Listeria monocytogenes Haemophilus influenzae Streptococcus agalactiae Bacteroides fragilis Especies de Fusobacterium a Las Antibióticos Penicilina G o ampicilina Ceftriaxona o cefotaxima Penicilina G Ceftriaxona o cefotaxima o cefepima Ceftriaxona (o cefotaxima o cefepima) + vancomicina Ceftriaxona o cefotaxima Ceftazidima o cefepima o meropenem Nafcilina Vancomicina Ampicilina + gentamicina Ceftriaxona o cefotaxima o cefepima Penicilina G o ampicilina Metronidazol Metronidazol dosis son las indicadas en el cuadro 164-1. de azitromicina (500 mg), o una dosis IM de ceftriaxona (250 mg). Se entiende por relación estrecha con el paciente haber tenido contacto con las secreciones bucofaríngeas, sea por besos o por compartir juguetes, bebidas o cigarrillos. Meningitis neumocócica La terapia antimicrobiana de la meningitis por neumococos comienza con el uso de una cefalosporina (ceftriaxona, cefotaxima o cefepima) y vancomicina. En el caso de todas las cepas de S. pneumoniae aisladas en LCR se evaluará la sensibilidad a penicilina y cefalosporinas. Una vez que se conocen los resultados del antibiograma, el tratamiento puede modificarse conforme a esos resultados (cuadro 164-3). Para la meningitis por S. pneumoniae, se considera que un aislado de dicha bacteria es susceptible a la penicilina con concentraciones inhibidoras mínimas (MIC) <0.06 μg/mL y que resisten cuando la MIC es >0.12 μg/mL. Las cepas de S. pneumoniae que tienen MIC para las cefalosporinas ≤0.5 μg/mL se consideran sensibles a las cefalosporinas (cefotaxima, ceftriaxona, cefepima). Se considera que aquellas cepas con MIC de 1 μg/mL tienen resistencia intermedia, y las que tienen una MIC ≥2 μg/mL son consideradas resistentes. En las meningitis por neumococo con MIC para la cefotaxima o la ceftriaxona ≤0.5 μg/ mL, el tratamiento con cefotaxima o con ceftriaxona suele ser adecuado. Para MIC >1 μg/mL, el antibiótico que debe emplearse es la vancomicina. La rifampicina puede asociarse a la vancomicina debido a su acción sinérgica, pero no se recomienda su uso en monoterapia porque aparecen rápidamente resistencias. Para la meningitis neumocócica se aconseja un tratamiento de dos semanas con antibiótico intravenoso. Para confirmar la esterilización del LCR, a los pacientes que sufren una meningitis por S. pneumoniae hay que repetirles la punción lumbar cuando hayan transcurrido 24 a 36 h desde el comienzo del tratamiento antibiótico. Si tras 24 a 36 h de tratamiento antibiótico el LCR no se ha esterilizado, debe interpretarse como un signo de resistencia al antibiótico. Los pacientes con cepas de S. pneumoniae resistentes a la penicilina y a las cefalosporinas que no responden al tratamiento intravenoso con vancomicina sola pueden beneficiarse de añadir vancomicina por vía intraventricular. Es preferible la vía de administración intraventricular a la intratecal porque con esta última no siempre se consiguen unas concentraciones adecuadas de vancomicina en los ventrículos cerebrales. Meningitis por Listeria La meningitis producida por este microorganismo se trata con ampicilina durante al menos tres semanas (cuadro 164-3). Suele añadirse gentamicina (2 mg/kg de dosis de carga seguidos de 7.5 mg/kg/día administrados c/8 h y ajustados según los valores séricos y la función renal). La combinación de trimetoprim (10 a 20 mg/ Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO ESPECÍFICO Meningitis meningocócica (cuadro 164-3) Aunque ceftriaxona y cefotaxima proporcionan empíricamente cobertura adecuada contra N. meningitidis, la penicilina G continúa siendo el antibiótico más adecuado para la meningitis meningocócica producida por cepas sensibles a él. Se han identificado cepas de N. meningitidis con moderada resistencia a la penicilina y su frecuencia se ha incrementado a escala mundial. Es necesario probar la susceptibilidad a la penicilina y a la ampicilina de las cepas de N. meningitidis aisladas en el LCR, y si se encuentra resistencia, la penicilina debe sustituirse por cefotaxima o por ceftriaxona. Para la meningitis meningocócica no complicada basta con siete días de antibioticoterapia intravenosa. El caso inicial y todos los que han mantenido un contacto estrecho con él deberían recibir quimioprofilaxia, con un régimen de dos días de rifampicina (600 mg c/12 h durante dos días en adultos y 10 mg/kg c/12 h por dos días en niños mayores de un año). No se recomienda el uso de rifampicina en mujeres embarazadas. Como alternativa, los adultos pueden tratarse con una dosis Microorganismo 889 CAPÍTULO 164 ANTIBIOTICOTERAPIA EMPÍRICA (Cuadro 164-1) La meningitis bacteriana es una urgencia médica. El objetivo es comenzar la antibioticoterapia en los primeros 60 min de la llegada del paciente al servicio de urgencias. En aquellos pacientes en quienes se sospeche una meningitis bacteriana debe comenzarse un tratamiento antimicrobiano empírico antes de conocer los resultados de la tinción de Gram y de los cultivos del LCR. S. pneumoniae (cap. 171) y N. meningitidis (cap. 180) son los microorganismos que con mayor frecuencia producen las meningitis extrahospitalarias. Por el surgimiento de S. pneumoniae resistente a penicilina y cefalosporinas, el tratamiento empírico de la meningitis bacteriana sospechosa de haber sido adquirida extrahospitalariamente en niños y adultos debe incluir una combinación de dexametasona, una cefalosporina de tercera o cuarta generaciones (p. ej., ceftriaxona, cefotaxima o cefepima) y vancomicina más aciclovir, porque la encefalitis por HSV es la principal enfermedad que debe incluirse en el diagnóstico diferencial, así como la administración de doxiciclina durante la temporada de garrapatas para tratar infecciones bacterianas transmitidas por dicho artrópodo. La ceftriaxona o cefotaxima proporciona buen espectro para S. pneumoniae susceptible, estreptococo del grupo B y H. influenzae, así como espectro adecuado para N. meningitidis. La cefepima es una cefalosporina de cuarta generación de amplio espectro con actividad in vitro similar a la de la cefotaxima o ceftriaxona contra S. pneumoniae y N. meningitidis y mayor actividad contra el género Enterobacter y Pseudomonas aeruginosa. En estudios clínicos se ha demostrado que la cefepima es equivalente a la cefotaxima en el tratamiento de la meningitis neumocócica sensible a penicilina y meningocócica y se ha utilizado con éxito en algunos pacientes con meningitis por Enterobacter y P. aeruginosa. Al tratamiento empírico debe añadirse ampicilina para cubrir L. monocytogenes en niños menores de tres meses de edad y en personas >55 años, o en aquellas en quienes se sospeche una alteración de la inmunidad celular como consecuencia de enfermedad crónica, trasplante de órgano, embarazo, enfermedad neoplásica o tratamiento inmunodepresor. El metronidazol se agrega al régimen empírico para combatir anaerobios gramnegativos en sujetos con otitis, sinusitis o mastoiditis. En las meningitis intrahospitalarias, sobre todo en las que se producen tras las intervenciones neuroquirúrgicas, estafilococos y bacterias gramnegativas son los agentes causativos más frecuentes, incluida P. aeruginosa. En estos pacientes, el tratamiento empírico debería incluir una combinación de vancomicina y ceftazidima, cefepima o meropenem. La ceftazidima, la cefepima o el meropenem deben remplazar a la ceftriaxona o cefotaxima en pacientes neuroquirúrgicos y neutropénicos, debido a que estos últimos no tienen actividad aceptable contra P. aeruginosa en el SNC. El meropenem es un carbapenémico muy activo in vitro contra L. monocytogenes, y también se ha demostrado su eficacia en casos de meningitis causada por P. aeruginosa; posee actividad satisfactoria contra neumococos resistentes a penicilina. En la meningitis experimental por neumococos, la actividad del meropenem fue similar a la propia de la ceftriaxona, aunque inferior a la de vancomicina, para esterilizar los cultivos de LCR. No ha sido suficiente el número de pacientes de meningitis bacteriana que se incluyeron en las investigaciones clínicas del meropenem para evaluar definitivamente su eficacia. CUADRO 1643 Antibióticos contra infecciones del SNC por bacterias, según cada patógenoa 890 kg/día) y sulfametoxazol (50 a 100 mg/kg/día) administrados c/6 h constituye una alternativa en los pacientes alérgicos a la penicilina. tinción de Gram y el cultivo de LCR, no deben ser tratados con dexametasona. Meningitis estafilocócica La meningitis por cepas sensibles de S. aureus o estafilococos coagulasa negativos se trata con nafcilina (cuadro 1643). La vancomicina es el fármaco que debe emplearse contra los estafilococos resistentes a la meticilina y para aquellos pacientes alérgicos a la penicilina. En estos pacientes deben hacerse controles del LCR durante el tratamiento. Si después de 48 h de tratamiento con vancomicina intravenosa el LCR no se ha esterilizado, puede añadirse vancomicina intratecal o intraventricular, en una dosis de 20 mg diarios. HIPERTENSIÓN INTRACRANEAL El tratamiento urgente de la hipertensión intracraneal comprende elevación de la cabeza del paciente 33 a 45°, hiperventilación con intubación (Paco2 25 a 30 mmHg) y manitol. Los pacientes con hipertensión intracraneal deben tratarse en una unidad de cuidados intensivos: la medición exacta de la presión intracraneal se consigue mejor mediante un sistema intracraneal de control de la presión. El tratamiento de la hipertensión intracraneal se expone detalladamente en el capítulo 330. Meningitis por bacilos gramnegativos En el tratamiento de éstas resultan igual de eficaces las cefalosporinas de tercera generación: cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima, con la excepción de la meningitis producida por P. aeruginosa, que debe tratarse con ceftazidima, cefepima o meropenem (cuadro 164-3). Para tratar las meningitis por bacilos gramnegativos se recomienda un régimen de tres semanas de antibióticos intravenosos. PARTE 8 Enfermedades infecciosas TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO La liberación de componentes de la pared celular bacteriana por los antibióticos bactericidas da lugar a la producción de las citocinas inflamatorias IL-1β y TNF-α en el espacio subaracnoideo. La dexametasona ejerce su efecto beneficioso inhibiendo la síntesis de IL-1β y de TNF-α a nivel del mRNA, disminuyendo la resistencia a la reabsorción del LCR, y estabilizando la barrera hematoencefálica. El fundamento para administrar dexametasona 20 min antes del tratamiento antibiótico se basa en que inhibe la producción del TNF-α por los macrófagos y la microglia, pero sólo si se administra antes de que estas células sean activadas por las endotoxinas. La dexametasona no altera la producción del TNF una vez que ésta ha sido ya inducida. Los resultados de estudios clínicos de tratamiento con dexametasona en meningitis por H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis han demostrado su eficacia para disminuir la inflamación meníngea y las secuelas neurológicas, como la incidencia de hipoacusia sensorineural. En una investigación prospectiva hecha en Europa sobre el tratamiento complementario contra la meningitis bacteriana aguda en 301 adultos, se observó que la dexametasona disminuyó el número de resultados desfavorables (15 en comparación con 25%, p = 0.03) incluida la muerte (7 en comparación con 15%, p = 0.04). Los beneficios fueron más notables en sujetos con meningitis neumocócica. Se administraron 10 mg de dexametasona IV 15 a 20 min antes de la primera dosis de un antimicrobiano y se repitió la misma dosis c/6 h durante cuatro días. Los resultados fueron confirmados en una segunda investigación de dexametasona en adultos con meningitis neumocócica. En circunstancias óptimas la administración de dexametasona debe comenzarse 20 min antes de la primera dosis de antibióticos, o al menos no después de ésta. Es poco probable que se obtenga beneficio significativo si se emprende el uso del corticosteroide después de 6 h de haberse iniciado la administración del antimicrobiano. La dexametasona puede disminuir la penetración de vancomicina en el LCR y retrasa la esterilización de éste en modelos experimentales de meningitis por S. pneumoniae. Como consecuencia, para asegurar la penetración fiable de la vancomicina al líquido cefalorraquídeo, los niños y adultos se tratan con vancomicina en dosis de 45 a 60 mg/kg por día. Otra posibilidad es administrar vancomicina por vía intraventricular. Uno de los problemas con el uso de dexametasona en adultos con meningitis bacteriana es que en modelos experimentales de la enfermedad la administración de dicho glucocorticoide incrementó el daño de neuronas del hipocampo y disminuyó la capacidad de aprendizaje, situación que no se ha repetido en series clínicas (de seres humanos). La eficacia de la dexametasona para evitar secuelas neurológicas difiere con el país en función del ingreso económico. Tres grandes estudios con asignación al azar hechos en países de bajos ingresos (subsaharianos, del sureste asiático) no mostraron beneficio en algunos subgrupos de pacientes. La ineficacia de la dexametasona en tales estudios se atribuyó a que el paciente acudió tardíamente al hospital con la forma más avanzada de la enfermedad, hubo un tratamiento previo con antibióticos, otros factores como desnutrición, infección por VIH y tratamiento de los pacientes con probable meningitis bacteriana pero no corroborada por métodos microbiológicos. Los resultados de tales estudios clínicos sugieren que los pacientes de la zona subsahariana y los que viven en países de bajos ingresos, que muestran negatividad en la PRONÓSTICO Las meningitis producidas por H. influenzae, N. meningitidis o estreptococos del grupo B tienen mortalidad de 3 a 7%; las producidas por L. monocytogenes, de 15%, y las debidas a S. pneumoniae, de 20%. En términos generales, el riesgo de muerte por una meningitis bacteriana aumenta con: 1) disminución del nivel de conciencia en el momento del ingreso hospitalario, 2) aparición de convulsiones en las primeras 24 h del ingreso, 3) signos de hipertensión intracraneal, 4) edad temprana (lactantes) o >50 años, 5) presencia de otros trastornos simultáneos como choque, necesidad de ventilación asistida, o ambos factores a la vez y 6) retraso en el comienzo del tratamiento. En algunas series se han considerado como factores predictivos de mayor mortalidad y de peor pronóstico el decremento de la concentración de glucosa en el LCR [<2.2 mmol/L (<40 mg/100 mL)] y un marcado incremento de la concentración de proteínas en el LCR [>3 g/L (>300 mg/100 mL)]. Casi 25% de los sobrevivientes de una meningitis bacteriana sufren secuelas de grado moderado a grave, aunque la incidencia exacta varía con el agente infeccioso causativo. Las secuelas más frecuentes consisten en disminución de la capacidad intelectual, alteración de la memoria, crisis epilépticas, hipoacusia y mareo, y trastornos de la marcha. MENINGITIS VIRAL AGUDA MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los pacientes con meningitis viral por lo general presentan cefalea, fiebre y signos de irritación meníngea asociados con un perfil inflamatorio del LCR (véase más adelante). La cefalea de la meningitis viral suele ser frontal o retroorbitaria y se le asocia con fotofobia y dolor con el movimiento de los ojos. En la mayor parte de los casos se observa rigidez de nuca pero ésta puede ser leve y presentarse sólo cerca del límite de la anteflexión del cuello. Las manifestaciones generales incluyen malestar, mialgias, anorexia, náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea o combinaciones de éstos. Los pacientes a menudo tienen letargo leve o somnolencia; sin embargo, en la meningitis viral es poco común la presencia de alteraciones profundas de la conciencia como estupor, coma o confusión notable y sugiere la presencia de encefalitis u otros diagnósticos alternativos. De la misma forma, las convulsiones o signos neurológicos focalizados o síntomas o anomalías de neuroimagen que indican la presencia de afección del parénquima no son típicos de la meningitis viral y sugieren la presencia de encefalitis u otras infecciones del SNC, o bien de procesos inflamatorios. ETIOLOGÍA Empleando diversas técnicas diagnósticas, en que se incluye PCR de LCR, cultivo y estudios serológicos, puede encontrarse una causa viral específica en 60 a 90% de los casos de meningitis viral. Los agentes más importantes son los enterovirus (incluidos los ecovirus y coxsackievirus, además de los enterovirus mencionados), virus de varicela-zóster (VZV), HSV (HSV-2 >HSV-1) y arbovirus (cuadro 164-4). Los cultivos del LCR son positivos en 30 a 70% de los pacientes, dependiendo de la frecuencia del aislamiento de cada agente viral. Alrededor de dos terceras partes de los casos de meningitis aséptica con cultivo negativo tienen causa viral específica que puede identificarse mediante las pruebas de PCR en el LCR (véase más adelante). EPIDEMIOLOGÍA La meningitis viral no es una enfermedad de reporte obligado; sin embargo, se calcula que la incidencia es cercana a 60 000 a 75 000 casos por año. En climas templados hay un incremento sustancial de los casos durante los meses de verano y la primera parte del otoño, lo que refleja el predominio estacional de las infecciones por enterovirus y arbovirus, con incidencia mensual máxima aproximada de un caso declarado por cada 100 000 habitantes. CUADRO 1644 Virus que causan meningitis aguda y encefalitis en Estados Unidos Meningitis aguda Común Menos común Enterovirus (virus coxsackie, virus ECHO, enterovirus humano 68-71) Virus de la varicela zóster Virus del herpes simple 2 Virus de Epstein-Barr Virus transmitidos por artrópodos VIH Virus del herpes simple 1 Herpesvirus humano 6 Citomegalovirus Virus de la coriomeningitis linfocítica Parotiditis Encefalitis aguda Común Menos común Herpesvirus Citomegalovirusa Virus del herpes simple 1b Virus del herpes simple 2 Herpesvirus humano 6 Virus de la varicela-zóster Virus de Epstein-Barr Virus transmitidos por artrópodos Virus La Crosse Virus del Nilo occidentalc Virus de la encefalitis de San Luis Enterovirus Rabia Virus de la encefalitis equina oriental Virus Powassan Citomegalovirusa Virus de la fiebre por garrapata del Colorado Parotiditis a Hospedador con inmunodepresión. b La causa más común de encefalitis esporádica. c La causa más común de encefalitis epidémica. Cultivo viral La sensibilidad de los cultivos de LCR para el diagnóstico de meningitis y encefalitis virales, a diferencia de su utilidad en las infecciones bacterianas, por lo general es mala. Además del LCR pueden aislarse virus específicos de faringe, heces, sangre y orina. Los enterovirus y adenovirus pueden encontrarse en las heces; los arbovirus, algunos enterovirus y el LCMV, en la sangre; el virus de las paperas y los citomegalovirus (CMV), en la orina, y los enterovirus, el virus de las paperas y los adenovirus, en lavados faríngeos. Durante las infecciones enterovirales, la eliminación del virus en las heces persiste por varias semanas. La presencia de enterovirus en las heces no es diagnóstica y puede ser el resultado de siembra del virus a partir de una infección enteroviral previa, y también puede detectarse en algunos individuos asintomáticos durante epidemias por enterovirus. Serología Para algunos virus, incluidos muchos arbovirus como WNV, los estudios serológicos aún son una herramienta diagnóstica fundamental. La medición de anticuerpos séricos es de menos utilidad para virus con altas tasas de seroprevalencia en la población general como los HSV, VZV, CMV y EBV. Para virus con bajas tasas de seroprevalencia, el diagnóstico de infección viral aguda puede establecerse al documentar la seroconversión entre las fases aguda y de convalecencia (por lo común obtenida después de dos a cuatro semanas) o al demostrar la presencia de anticuerpos IgM específicos contra el virus. Para virus con elevada seroprevalencia, como VZV o HSV, la demostración de la síntesis de anticuerpos específicos contra el virus en el LCR, como se muestra por un incremento en el índice de IgG o la presencia de anticuerpos IgM en el LCR, puede ser de utilidad y puede proporcionar indicios presuncionales de infección del SNC. Los anticuerpos de tipo IgM en suero y LCR por lo común persisten sólo unos meses después de la infección aguda, aunque hay excepciones a la regla. Por ejemplo, se ha demostrado la persistencia de IgM contra WNV en algunos individuos durante más de un año después de la infección aguda. Por desgracia, el lapso que media entre el comienzo de la infección y la generación de anticuerpos específicos de un virus en el hospedador suele denotar que los datos serológicos son útiles más bien para la corroboración retrospectiva de un diagnóstico específico, y no para el diagnóstico o tratamiento urgente. En el caso de EBV, la demostración de respuestas de anticuerpos compatible con infecciones recientes/agudas (p. ej., anticuerpos IgM contra la cápside viral, anticuerpos contra los antígenos tempranos, ausencia de anticuerpos contra antígeno nuclear relacionado con EBV) pueden ser de utilidad para el diagnóstico. Las bandas de gammaglobulina oligoclonal en LCR aparecen en asociación con diversas infecciones virales. Los anticuerpos asociados a menudo se dirigen contra proteínas virales. Las bandas oligoclonales ocurren más a menudo en ciertas enfermedades neurológicas no infecciosas (p. ej., esclerosis múltiple) y pueden encontrarse en infecciones no virales (p. ej., neurosífilis, neuroborreliosis de Lyme). Otros estudios de laboratorio A todos los pacientes con sospecha de meningitis viral se les realiza biometría hemática completa con recuento diferencial, pruebas de función hepática y renal, tasa de eritrosedimentación (ESR, erythrocyte sedimentation rate), proteína C reactiva, y mediciones en suero de electrolitos, glucosa, creatincinasa, aldolasa, amilasa y lipasa. No son necesarios los estudios de neuroimagen (MRI de preferencia a CT) en pacientes con meningitis viral no complicada, pero deben realizarse en aquellos con alteración del estado de conciencia, convulsiones, signos o síntomas neurológicos focales o perfiles atípicos en el análisis del LCR, o tratamientos para inmunodepresiones de fondo u otros trastornos. Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema Amplificación del ácido nucleico viral por la reacción en cadena de la polimerasa La amplificación mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) 891 CAPÍTULO 164 DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Estudio del LCR Ésta es la prueba de laboratorio más importante para el diagnóstico de la meningitis. El perfil típico de la meningitis viral consiste en pleocitosis linfocítica, proteínas ligeramente elevadas [0.2 a 0.8 g/L (20 a 80 mg/100 mL)], concentración normal de glucosa y presión de abertura normal o ligeramente elevada (100 a 350 mmH2O). Los microorganismos no pueden verse en las muestras teñidas con técnica de Gram. El recuento total de células en LCR en casos de meningitis viral suele ser de 25 a 500/μL, aunque en ocasiones se observa recuento celular de varios miles/μL, en especial en infecciones ocasionadas por el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV) y por el virus de la parotiditis. Por lo general los linfocitos son las células predominantes. Rara vez pueden predominar los polimorfonucleares en las primeras 48 h de la enfermedad, en especial en infecciones ocasionadas por virus ECHO 9, virus del Nilo occidental, encefalitis equina oriental (EEE) o parotiditis. La pleocitosis por polimorfonucleares ocurre en 45% de los pacientes con meningitis por virus del Nilo occidental (WNV) y puede persistir por semanas, antes de modificarse a pleocitosis linfocítica. La pleocitosis por polimorfonucleares sin disminución de las concentraciones de glucosa también puede ser una característica de las infecciones por citomegalovirus (CMV) en individuos con inmunodepresión. Pese a estas excepciones, la presencia de pleocitosis por polimorfonucleares en el líquido cefalorraquídeo en pacientes con sospecha de meningitis viral en quien no se ha establecido un diagnóstico específico es indicación para considerar diagnósticos alternativos, lo que incluye meningitis bacteriana o infecciones parameníngeas. La concentración de glucosa en líquido cefalorraquídeo suele ser normal en las infecciones virales, aunque puede disminuir en 30% de los casos por virus de la parotiditis o LCMV. Ocurren casos poco comunes de disminución de las concentraciones de glucosa en líquido cefalorraquídeo en algunos casos de meningitis por virus ECHO, otros enterovirus, HSV-2 y VZV. Como regla, una pleocitosis con predominio de linfocitos y con bajas concentraciones de glucosa sugiere meningitis micótica o tuberculosa, meningoencefalitis por Listeria o trastornos no infecciosos (p. ej., sarcoidosis y meningitis neoplásica). Se ha planteado, como estudios que permiten diferenciar entre meningitis viral y bacteriana o como marcadores de tipos específicos de infecciones virales (p. ej., infección por VIH), la realización de métodos que miden en LCR los valores de proteínas, enzimas y mediadores, como proteína C reactiva, ácido láctico, deshidrogenasa láctica, neopterina, quinolinato, IL-1β e IL-6, receptor soluble de IL-2, microglobulina β2 y TNF, pero no hay certeza de su sensibilidad y especificidad y no se les utiliza ampliamente con fines diagnósticos. de DNA o RNA específicos de virus obtenidos de LCR se ha vuelto el método más importante para el diagnóstico de infecciones virales en el SNC. En las infecciones de dicho sistema por enterovirus y HSV, la PCR se ha tornado el método diagnóstico más indicado y es sustancialmente más sensible que los cultivos en busca de virus. La PCR del HSV también es un método diagnóstico importante en personas con episodios recurrentes de meningitis “aséptica”, muchos de los cuales tienen DNA de HSV amplificables en el LCR, a pesar de la negatividad de los cultivos virales. La PCR de LCR se ha empleado de manera sistemática para el diagnóstico de infecciones virales del SNC causadas por CMV, virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), VZV y virus de herpes humano 6 (HHV-6, human herpesvirus 6). Las pruebas de PCR en LCR se encuentran disponibles para el WNV, pero no son tan sensibles como la detección de WNV específica de la IgM en LCR. La PCR también es de utilidad en el diagnóstico de infecciones del SNC causadas por Mycoplasma pneumoniae que puede simular meningitis y encefalitis viral. La PCR de lavados faríngeos puede ayudar en el diagnóstico de infecciones del SNC por micoplasma y por enterovirus. La PCR de muestras de heces también puede ayudar en el diagnóstico de infecciones enterovirales (véase más adelante). 892 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El aspecto más importante es considerar las enfermedades que pueden confundirse con ella, lo que incluye: 1) meningitis bacteriana no tratada o con tratamiento parcial; 2) etapas tempranas de meningitis causadas por hongos, micobacterias o Treponema pallidum (neurosífilis) en las cuales es común la pleocitosis con predominio de linfocitos, los cultivos pueden crecer con lentitud o ser negativos y podría no haber disminución de las concentraciones de glucosa en LCR en etapas iniciales; 3) meningitis causada por agentes como especies de Mycoplasma, Listeria, especies de Brucella, especies de Coxiella, especies de Leptospira y especies de Rickettsia; 4) infecciones parameníngeas; 5) meningitis neoplásica, y 6) meningitis secundaria a enfermedades inflamatorias no infecciosas, lo que incluye meningitis por hipersensibilidad y autoinmunitaria, SLE y otras enfermedades reumáticas, sarcoidosis, síndrome de Behçet y síndromes con uveomeningitis. Los estudios en niños con >28 días de vida sugieren que la presencia de proteínas de LCR >0.5 g/L (sensibilidad de 89% y especificidad 78%) y concentraciones séricas de procalcitonina >0.5 ng/mL (sensibilidad y especificidad de 89%), constituyeron pistas que orientan hacia la presencia de meningitis bacteriana, a diferencia de la forma “aséptica”. Se han elaborado algoritmos clínicos para diferenciar entre la meningitis bacteriana y la aséptica. La llamada calificación de meningitis bacteriana, un sistema validado en forma prospectiva, de ese tipo, sugiere que la probabilidad de que exista meningitis bacteriana es de 0.3% o menos (valor predictivo negativo, 99.7%, con intervalos de confianza de 95%, de 99.6 a 100%) en niños con pleocitosis de LCR que tienen: 1) negatividad de la tinción de Gram en LCR; 2) <1 000 neutrófilos/μL de LCR; 3) proteína <80 mg/100 mL de LCR; 4) número absoluto de neutrófilos en sangre periférica <10 000 células/μL y 5) antecedentes o presencia de convulsiones nulos. PARTE 8 Enfermedades infecciosas CAUSAS VIRALES ESPECÍFICAS Los enterovirus (EV) constituyen la causa más frecuente de meningitis viral (cap. 228) y comprende >85% de los casos en que es posible identificar una causa específica. Los casos pueden ser esporádicos o surgir en grupos. EV71 ha causado grandes epidemias de enfermedad neurológica fuera de Estados Unidos, particularmente en el sureste asiático, pero los casos publicados recientemente en pacientes estadounidenses han sido esporádicos. Los enterovirus son la causa más probable de meningitis viral en meses de verano y otoño, en especial en niños (<15 años), aunque ocurre en casos con baja frecuencia alrededor del año de edad. La incidencia de meningitis enteroviral disminuye con la edad, pero algunos brotes epidémicos afectan de manera preferente a niños mayores y adultos. La meningitis fuera del periodo neonatal suele ser benigna. Los pacientes presentan fiebre de inicio súbito, cefalea, rigidez de nuca y a menudo manifestaciones generales como vómito, anorexia, diarrea, tos, faringitis y mialgias. La exploración física debe incluir una búsqueda cuidadosa de estigmas de infección enteroviral, lo que incluye exantema, enfermedad de mano-pie-boca, herpangina, pleurodinia, miopericarditis y conjuntivitis hemorrágica. El perfil del LCR por lo común muestra pleocitosis con predominio de linfocitos (100 a 1 000 células/μL) con glucosa normal y concentración proteínica normal o ligeramente elevada. No obstante, de 15% de los pacientes, muy a menudo lactantes de corta edad más que niños de mayor edad o adultos, se ha detectado un número normal de leucocitos en LCR. En casos raros predominan los polimorfonucleares en las primeras 48 h de la enfermedad. El método diagnóstico más indicado es PCR con transcriptasa inversa en LCR (RT-PCR), y muestra sensibilidad (>95%) y especificidad (>100%). La PCR de LCR muestra la máxima sensibilidad si se practica en término de 48 h de haber comenzado los síntomas, con rápida declinación de la sensibilidad después del quinto día del cuadro sintomático. La PCR de lavados faríngeos o de muestras de heces puede ser positiva por varias semanas y un resultado positivo puede apoyar el diagnóstico de infección aguda por enterovirus. La sensibilidad de PCR para enterovirus con el fin de detectar EV71 es baja y podrían ser necesarias pruebas específicas. El tratamiento es de sostén y los pacientes por lo general se recuperan sin secuelas. Pueden ocurrir infecciones crónicas y graves en recién nacidos y en individuos con hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia. Las infecciones por arbovirus (cap. 233) ocurren de manera predominante en el verano y el principio del otoño. Las meningitis por arbovirus deben sospecharse cuando ocurren casos de meningitis y encefalitis en una región geográfica limitada durante el verano o el inicio del otoño. En Estados Unidos las causas más importantes de meningitis y encefalitis por arbovirus son el WNV, el de la encefalitis de San Luis y el grupo de virus de la encefalitis de California. En las epidemias por WNV, las muertes de aves son resultado de infecciones premonitorias de la enfermedad en seres humanos. El antecedente de exposición a la garrapata, o bien viajar o resi- dir en áreas geográficas apropiadas sugiere la posibilidad de enfermedad viral por picadura de garrapata del Colorado o infección por el virus de Powassan, aunque las enfermedades no virales transmitidas por garrapata, incluida RMSF y neuroborreliosis de Lyme, pueden presentarse de la misma forma. La meningoencefalitis arboviral por lo común se asocia con pleocitosis del LCR en que hay predominio de linfocitos, concentraciones normales de glucosa y concentraciones normales o ligeramente elevadas de proteínas en LCR. Sin embargo, ~45% de los pacientes con meningoencefalitis por WNV tienen neutrófilos en el SNC, la cual puede persistir por una semana o más. La poca frecuencia de la hipoglucorraquia en la infección por WNV, la ausencia de tinciones de Gram positivas y los cultivos negativos ayudan a diferenciar a estos pacientes de los que sufren meningitis bacteriana. El diagnóstico definitivo de meningoencefalitis por arbovirus se basa en demostrar la seroconversión en LCR con IgM específica para el virus. La prevalencia de IgM en LCR se incrementa de manera progresiva durante la primera semana después de la infección, alcanzando su máximo en 80% de los pacientes con enfermedad neuroinvasora; como consecuencia, podría ser necesario repetir los estudios cuando existe una elevada sospecha de la enfermedad y los estudios iniciales fueron negativos. Las pruebas de PCR en LCR están disponibles para algunos virus en laboratorios selectos y en los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) pero en el caso del WNV, la sensibilidad de la PCR en LCR (~70%) es inferior a los métodos serológicos en el líquido referido. La PCR en LCR con WNV puede ser de utilidad en individuos con inmunodepresión que tienen ausencia o disminución de la respuesta de anticuerpos. La meningitis por HSV (cap. 216) se ha identificado con frecuencia cada vez mayor como causa principal de meningitis viral en adultos; en general es la segunda causa más importante de meningitis viral después de los enterovirus; explica 5% de todos los casos y, sin duda, una frecuencia mayor de los observados en adultos fuera del periodo de verano y otoño o en ambas situaciones, en que son cada vez más frecuentes las infecciones por enterovirus. En adultos, la mayor parte de los casos de meningitis no complicada son causados por HSV-2, mientras que HSV-1 causa 90% de los casos de encefalitis por HSV. Las meningitis por HSV afecta 25 a 35% de mujeres y 10 a 15% de varones en la fecha de un episodio inicial o primario de herpes genital. En dichos pacientes, 20% siguen una evolución que culmina en ataques repetitivos de meningitis. El diagnóstico de meningitis por HSV suele establecerse con PCR para HSV en LCR porque los cultivos pueden ser negativos, en especial en pacientes con meningitis recurrente. La demostración de síntesis intratecal de anticuerpos específicos contra HSV también puede ser de utilidad en el diagnóstico, aunque las pruebas de anticuerpos son menos sensibles y menos específicas que la PCR y podrían no ser positivas hasta después de la primera semana de infección. El antecedente de lesiones genitales de HSV o su presencia es un indicio diagnóstico importante, pero muchos pacientes con meningitis por HSV no tienen antecedentes y no hay indicios de herpes genital activo al momento de la presentación. La mayor parte de los casos de meningitis recurrente, viral o “aséptica”, incluidos los de diagnóstico previo de meningitis de Mollaret, tal vez sean causados por HSV. La meningitis por VZV debe sospecharse en presencia de varicela o de herpes zóster concurrentes. Sin embargo, es importante reconocer que VZV se identifica cada vez más a menudo como causa importante de meningitis y encefalitis en pacientes con y sin exantema. La frecuencia del VZV como causa de meningitis es muy variable; oscila entre cifras de apenas 3% y de hasta 20% en diferentes series. El diagnóstico suele basarse en PCR en LCR, aunque la sensibilidad de esta prueba podría no ser tan alta como para otros herpesvirus. Los estudios serológicos con PCR para VZV y el diagnóstico de infección del SNC por VZV pueden establecerse con la demostración de anticuerpos intratecales específicos contra dicho virus, con la presencia de anticuerpos IgM contra VZV en LCR, por cultivos positivos de LCR o por diversas combinaciones de éstos. Las infecciones por EBV también pueden producir meningitis aséptica con o sin mononucleosis infecciosa asociada. La presencia de linfocitos atípicos en LCR o en sangre periférica sugiere infección por EBV, pero en ocasiones se observan en otras infecciones virales. El EBV casi nunca se cultiva en LCR. Los procedimientos serológicos en LCR y suero pueden ayudar a establecer la presencia de infección aguda, la cual se caracteriza por anticuerpos IgM contra la cápside viral (VCA, viral capsid antibodies), anticuerpos contra antígenos tempranos (EA, early antigens) y la ausencia de anticuerpos contra antígenos nucleares relacionados con EBV (EBNA, EBV-associated nuclear antigen). La PCR en LCR es otra prueba diagnóstica importante, aunque resultados positivos falsos pueden reflejar reactivación viral relacionada con otras infecciones o procesos inflamatorios o la presencia de DNA viral latente en los linfocitos reunidos a causa de otras entidades patológicas inflamatorias. MENINGITIS VIRAL AGUDA El tratamiento de casi todos los casos de meningitis viral es sobre todo de tipo sintomático e incluye el uso de analgésicos, antipiréticos y antieméticos. Debe vigilarse el estado de líquidos y electrolitos. Los pacientes con sospecha de meningitis bacteriana deben recibir tratamiento empírico apropiado dependiendo de los resultados del cultivo (véase antes en este capítulo). Podría no ser necesaria la hospitalización en individuos con buena respuesta inmunitaria con supuesta meningitis viral y sin signos o síntomas focales, sin alteración significativa del nivel de conciencia y un perfil clásico en el LCR (pleocitosis con predominio de linfocitos, glucosa normal, tinción de Gram negativa) si puede asegurarse vigilancia médica y domiciliaria apropiada. Es necesario hospitalizar a los pacientes con inmunodepresión, aquellos con alteración significativa del estado de conciencia, con convulsiones o con la presencia de síntomas y signos focales que sugieran la posibilidad de encefalitis o de afección del parénquima cerebral y en aquellos pacientes que tienen perfil atípico del LCR. El aciclovir PO o IV puede ser beneficioso en pacientes con meningitis causada por HSV-1 o HSV-2 y en casos de infección grave por EBV o VZV. Los datos con respecto al tratamiento de meningitis por HSV, EBV y VZV son muy limitados. Los pacientes con enfermedad grave deben recibir aciclovir IV (15 a 30 mg/kg/ día en tres dosis divididas), lo cual puede continuarse con el fármaco PO PRONÓSTICO En adultos el pronóstico sobre una recuperación completa de la meningitis viral es excelente. Unos cuantos enfermos se quejan de cefalea persistente, leve trastorno mental, incoordinación o astenia generalizada durante semanas o meses. La evolución en lactantes y neonatos (menos de un año de edad) es más incierta; en algunos estudios se ha comunicado la presencia de deterioro intelectual, problemas de aprendizaje, hipoacusia y otras secuelas persistentes. ENCEFALITIS VIRAL DEFINICIÓN A diferencia de la meningitis, en la cual la mayor parte del proceso infeccioso y de la respuesta inflamatoria asociada se limita a las meninges, en la encefalitis hay además afección del parénquima cerebral. Muchos pacientes con encefalitis también sufren una meningitis asociada (meningoencefalitis) y, en algunos casos, afección de la médula espinal o de las raíces nerviosas (encefalomielitis, encefalomielorradiculitis). MANIFESTACIONES CLÍNICAS Además de la enfermedad febril aguda con signos de afección meníngea, característica de la meningitis, el paciente con encefalitis a menudo presenta confusión, trastornos conductuales o alteración del nivel de conciencia (confusión o alteraciones de la conducta) que va de letargo ligero a coma, e indicios de signos y síntomas neurológicos focales o difusos. Los sujetos con encefalitis pueden tener alucinaciones, agitación, cambios de personalidad, trastornos conductuales y a veces un estado psicótico franco. Las crisis epilépticas generalizadas o focales se dan en muchos pacientes con encefalitis grave. En la encefalitis viral se han descrito casi todos los tipos de alteraciones neurológicas focales, y los signos y síntomas reflejan las regiones afectadas por la infección y la inflamación. Los datos focales más frecuentes son afasia, ataxia, hemiparesia (con reflejos tendinosos hiperactivos y respuestas plantares extensoras), movimientos involuntarios (p. ej., mioclonías, temblores) y afección de pares craneales (p. ej., parálisis oculares, debilidad facial). La afección del eje hipotálamo-hipófisis puede producir trastornos en la regulación de la temperatura, diabetes insípida o síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH, syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone). A pesar que de manera típica los virus neurotrópicos dañan diferentes regiones del SNC, las variaciones en el cuadro clínico inicial tornan imposible definir con certeza el origen de un caso específico de encefalitis basado en los solos datos clínicos (consultar “Diagnóstico diferencial” después en este capítulo). ETIOLOGÍA En Estados Unidos cada año se informan casi 20 000 casos de encefalitis, aunque es posible que el número real sea mucho mayor. A pesar de los intentos diagnósticos integrales no se ha podido identificar la causa en la 893 Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema TRATAMIENTO con aciclovir (800 mg cinco veces al día), famciclovir (500 mg c/8 h) o valaciclovir (1 000 mg c/8 h) para un tratamiento total de siete a 14 días. Los pacientes con enfermedad menos grave pueden recibir tratamiento con fármacos PO solos. Los pacientes con meningitis por VIH deben recibir tratamiento antirretroviral de gran actividad (cap. 226). No existe tratamiento específico de beneficio demostrado para pacientes con encefalitis por arbovirus, lo que incluye aquellas causadas por WNV. Los pacientes con meningitis viral y una deficiencia de inmunidad humoral conocida (p. ej., agammaglobulinemia ligada al cromosoma X) y que no estén recibiendo gammaglobulina por vía IM o inmunoglobulina intravenosa (IVIg, intravenous immunoglobulin) deben ser tratados con estos productos. En algunos pacientes con meningitis crónica enteroviral que no han respondido al tratamiento con inmunoglobulinas intramusculares o intravenosas se ha intentado la administración intraventricular de inmunoglobulinas mediante un reservorio de Ommaya. La vacunación es un método eficaz para evitar el desarrollo posterior de meningitis y otras complicaciones neurológicas asociadas a la infección por los virus de polio, paperas y sarampión. Se ha aprobado en Estados Unidos el uso de una vacuna de VZV vivos atenuados. Los estudios clínicos indican un índice de eficacia de la vacuna de 70 a 90%, pero se necesita una dosis de refuerzo después de ~10 años para conservar la inmunidad. Se ha recomendado una vacuna relacionada para la prevención de herpes zóster en adultos de más de 60 años de edad. Se encuentra disponible la vacuna contra varicela con virus inactivos para individuos que han recibido trasplantes y para otros pacientes que tienen contraindicaciones para la administración de vacunas con virus vivos. CAPÍTULO 164 La meningitis por VIH debe sospecharse en todo paciente que acude con meningitis viral sin factores de riesgo conocidos o sospechados para infección por VIH. La meningitis puede ocurrir después de la infección primaria con VIH en 5 a 10% de los casos y con menos frecuencia en etapas avanzadas de la enfermedad. En la meningitis por VIH son más comunes las parálisis craneales, sobre todo las que afectan al V, VII u VIII pares craneales en comparación con otras infecciones virales. El diagnóstico puede confirmarse con la detección de genoma del VIH en sangre o LCR. La seroconversión puede presentarse de manera tardía y los pacientes con estudio serológico negativo para VIH con sospecha de meningitis por dicho virus, deben ser vigilados en busca de seroconversión tardía. Para una revisión más amplia de la infección por VIH, véase el capítulo 226. El virus de las paperas (cap. 231e) debe considerarse cuando la meningitis ocurre a finales de invierno o principios de la primavera, sobre todo en varones (proporción varón/mujer de 3:1). Con el empleo generalizado de la vacuna de parotiditis a base de virus vivos atenuados, desde 1967 en Estados Unidos, la incidencia de meningitis parotidítica disminuyó >95%; sin embargo, la parotiditis sigue siendo una fuente de posible infección en personas y poblaciones no vacunadas. Se han descrito casos aislados (10 a 100:100 000 sujetos vacunados) de meningitis parotidítica por la vacuna, cuyo comienzo típico fue dos a cuatro semanas después de aplicarla. Signos como parotiditis, orquitis, ovaritis, pancreatitis o aumento de la lipasa y amilasa séricas sugieren meningitis parotidítica; sin embargo, el hecho de que no aparezcan no descarta el diagnóstico. En épocas anteriores se calculaba que la meningitis clínica aparecía en 10 a 30% de sujetos con parotiditis; sin embargo, en un brote reciente en Estados Unidos de aproximadamente 2 600 casos de parotiditis, se identificaron sólo 11 casos de meningitis y ello sugiere que la incidencia de tal complicación pudiera ser menor de lo que se sospechaba. La infección por el virus de las paperas confiere inmunidad para toda la vida, de manera que el antecedente de una infección demostrada excluye el diagnóstico. Los pacientes con meningitis tienen pleocitosis en LCR que rebasa 1 000 células/μL en 25% de los casos. Hay predominio de linfocitos en 75%, aunque ocurre neutrofilia en 25% de los casos. Ocurre hipoglucorraquia en 10 a 30% de los pacientes y puede ser un indicio para el diagnóstico cuando está presente. El diagnóstico por lo común se establece por el cultivo de virus en LCR o al detectar anticuerpos IgM o con la seroconversión. En algunos laboratorios de diagnóstico e investigación se encuentra disponible la PCR en LCR. Debe sospecharse infección por LCMV (cap. 233) cuando ocurre meningitis aséptica a finales del otoño o en invierno y en individuos con antecedente de exposición al ratón casero (Mus musculus), roedores de laboratorio o que se tienen como mascotas (p. ej., hámster, ratones, ratas) o a sus desechos. Algunos pacientes tienen manifestaciones asociadas como lesiones cutáneas, infiltrados pulmonares, alopecia, parotiditis, orquitis o miopericarditis. Los indicios de laboratorio para el diagnóstico de LCMV, además de las manifestaciones clínicas mencionadas antes, pueden incluir la presencia de leucopenia, trombocitopenia o pruebas de función hepática anormales. Algunos casos se manifiestan con pleocitosis notable en LCR (>1 000 células/μL) e hipoglucorraquia (<30%). El diagnóstico se basa en los estudios serológicos o en el cultivo del virus en LCR. 894 PARTE 8 mayor parte de los casos de encefalitis aguda con sospecha de dependencia de virus. Cientos de virus son capaces de causar dicha enfermedad, si bien sólo de un subgrupo limitado dependen casi todos los casos en que se identifica una causa específica (cuadro 164-4). Los virus más comúnmente identificados causativos de casos esporádicos de encefalitis en adultos inmunocompetentes son herpesvirus (HSV, VZV, EBV). Las epidemias de encefalitis son causadas por arbovirus, que pertenecen a grupos taxonómicos diferentes que incluyen Alphavirus (como los virus de las encefalitis equinas oriental y occidental), los Flavivirus (como el WNV, el de la encefalitis de San Luis, el de la encefalitis japonesa y el Powassan) y los Bunyavirus (como el serogrupo del virus de la encefalitis de California y el virus LaCrosse). Desde la perspectiva histórica, el número mayor de casos de encefalitis por arbovirus en Estados Unidos fue causado por el virus de San Luis y el serogrupo del virus de la encefalitis de California. No obstante, desde el año 2002, el WNV ha causado la mayor parte de meningitis y encefalitis por arbovirus en dicho país. Se han confirmado 2 873 casos de enfermedad neuroinvasora por WNV (encefalitis, meningitis, mielitis) en el año 2012, con 286 defunciones. Los estados que reportaron más de 200 casos incluyeron Texas (1 868 casos), California (479), Luisiana (335), Illinois (290), Mississippi (249), Dakota del Sur (203) y Michigan (202). En el año 2013 se reportaron 1 140 casos de enfermedad neuroinvasora con 100 defunciones. Los estados que reportaron más de 100 casos incluyeron California (357 casos), Colorado (315), Nebraska (213), Texas (157), Dakota del Sur (148), Dakota del Norte (123) e Illinois (106). Es importante reconocer que las epidemias de WNV son impredecibles y que han ocurrido casos en toda la porción continental de Estados Unidos. Aparecen constantemente casos nuevos de infecciones de SNC por virus como lo demuestra el brote reciente de casos de encefalitis en el sureste asiático causados por virus Nipah, un miembro recién identificado de la familia de Paramyxoviridae; de meningitis en Europa causados por virus Toscana, arbovirus que pertenece a la familia Bunyavirus, y de trastornos neurológicos vinculados con epidemias mayores de virus Chikungunya, un togavirus, en África, India y el sureste asiático. Los parechovirus, que incluye el parechovirus 3 humano (HPeV3), pertenecen a la familia de los picornavirus y se han reportado en fechas recientes como causa de fiebre, septicemia y meningitis en lactantes (menores de tres meses de edad) en Estados Unidos y fuera de dicho país. Enfermedades infecciosas DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Estudio del LCR Éste debe realizarse en todos los pacientes con presunta encefalitis viral, a no ser que esté contraindicado por la presencia de ICP muy elevada. De manera ideal, deben obtenerse al menos 20 mL con 5 a 10 mL de muestra almacenada en congelación para estudios ulteriores, según sea necesario. El perfil característico del LCR es indistinguible del de la meningitis viral, y consiste en pleocitosis linfocítica, elevación ligera de la concentración de proteínas y cifra normal de glucosa. La pleocitosis del LCR (>5 células/μL) se produce en más de 95% de los pacientes con encefalitis viral probada. En casos raros la pleocitosis está ausente en la primera punción lumbar pero se presenta después. Los pacientes gravemente inmunodeprimidos por infección debida a VIH, empleo de glucocorticoides u otros inmunodepresores, antineoplásicos o por algunos tumores linforreticulares, a veces no muestran en el LCR una respuesta inflamatoria. Sólo en 10% de los pacientes con encefalitis el recuento celular supera las 500 células/μL. Las infecciones por ciertos arbovirus (la encefalitis equina oriental o la encefalitis de California), por el virus de las paperas y por el LCMV causa a veces recuentos >1 000 células/μL, aunque este grado de pleocitosis debe sugerir la posibilidad de infecciones no virales u otros procesos inflamatorios. En el LCR pueden verse linfocitos atípicos en la infección por el EBV y también, aunque con menor frecuencia, en infecciones por otros virus, como CMV, HSV y enterovirus. En la encefalitis por WNV se ha informado incremento del número de células plasmocitoides o de células mononucleares grandes similares a las de Mollaret. La pleocitosis a base de polimorfonucleares se observa en ~45% de sujetos con encefalitis por WNV y también es un signo común en la mielorradiculitis por CMV en enfermos inmunodeficientes. Pueden encontrarse cifras elevadas de polimorfonucleares en LCR en estos pacientes con encefalitis por virus EEE, ecovirus 9 y con menos frecuencia por otros enterovirus. No obstante, la neutrofilia persistente en el LCR debe ser sospecha de infección bacteriana, leptospirosis, amebosis y procesos no infecciosos como leucoencefalitis hemorrágica aguda. Casi 20% de los pacientes con encefalitis tendrán un número significativo de eritrocitos (>500/μL) en el LCR después de una punción no traumática. La correlación histopatológica de este dato puede incluir una encefalitis hemorrágica como la que se observa con el HSV; sin embargo, la presencia de eritrocitos en LCR ocurre con la misma frecuencia y en cifras similares en pacientes con variantes focales no herpéticas de la infección. Una concentración baja de glucosa en el LCR es muy rara en las encefalitis virales y debe sugerir la posibilidad de meningitis por hongos, tuberculosis, parásitos, leptospiras, sífilis, sarcoidosis o meningitis carcinomatosa. En raros casos de encefalitis por el virus de las paperas, el LCMV o el HSV se presentan concentraciones bajas de glucosa en el LCR. REACCIÓN EN CADENA DE LA POLIMERASA EN LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO La PCR en LCR se ha tornado el método diagnóstico primario para identificar infecciones del LCR causadas por CMV, EBV, HHV-6 y enterovirus (consúltese “Meningitis por virus” en párrafos anteriores). En casos de infección del SNC por VZV, métodos como PCR en LCR y la detección de IgM específico de virus con la síntesis de anticuerpos intratecales puede aportar datos importantes para el diagnóstico. La sensibilidad (casi 96%) y la especificidad (casi 99%) de la PCR en LCR de HSV son iguales o mayores que las de la biopsia de encéfalo. Es importante reconocer que los resultados de la PCR en LCR para detectar HSV deben ser interpretados tomando en consideración la posibilidad de tal enfermedad en el paciente en estudio, el momento en que se practica la prueba en relación con el comienzo de los síntomas, y el empleo previo de antivirales. Los resultados negativos de la prueba en un sujeto con gran probabilidad de tener encefalitis por HSV con base en datos clínicos y de laboratorio disminuyen significativamente la posibilidad de que se trate en realidad de tal cuadro inflamatorio, pero no lo descartan del todo. Por ejemplo, en pacientes con una probabilidad de 35% antes de la prueba de tener encefalitis por HSV, una PCR para HSV en LCR negativa reduce la probabilidad después de la prueba a cerca de 2% y para un paciente con probabilidad antes de la prueba de 60%, un resultado negativo reduce la probabilidad después de la prueba a casi 6%. En ambas situaciones, una prueba positiva establece el diagnóstico casi con certeza (98 a 99%). Hay varios reportes recientes de resultados negativos iniciales en la PCR para HSV en LCR que se obtuvieron en etapas iniciales (≤72 h) después del inicio de los síntomas y que se tornaron positivos cuando se repitieron uno a tres días después. La frecuencia de resultados positivos en PCR para HSV en LCR en pacientes con encefalitis herpética también disminuye en función de la duración de la enfermedad, y sólo casi 20% de los casos permanecen positivos después de 14 días o más. Los resultados de la PCR por lo general no se ven afectados por el tratamiento antiviral de una semana o menos de duración. En un estudio, 98% de las muestras de LCR permanecieron positivas para PCR durante la primera semana de inicio del tratamiento antiviral, pero el número se redujo a casi 50% después de ocho a 14 días y a casi 21% luego de 15 días de haber iniciado el tratamiento antiviral. No se han definido con exactitud la sensibilidad y la especificidad de las pruebas de PCR en LCR para la detección de virus diferentes del herpes simple. La PCR en busca de enterovirus en LCR al parecer tiene sensibilidad y especificidad >95%. La sensibilidad de PCR en EV para EV71 puede ser considerablemente más baja (cercana a 30% en algunos reportes). Tampoco se han detectado parechovirus con las técnicas estándar de RTPCR para EV. No se ha definido la especificidad de la PCR en LCR para detectar EBV. Se ha reportado que la PCR para EBV en LCR se asocia con resultados positivos para otros patógenos y esto puede reflejar la reactivación de infección latente por EBV en los linfocitos que penetran al SNC como consecuencia de una infección no relacionada o de un proceso inflamatorio. En pacientes con infección del SNC por VZV, los estudios de anticuerpos y PCR en LCR deben considerarse complementarios porque los pacientes pueden tener indicios de síntesis intratecal de anticuerpos específicos contra VZV y un resultado negativo de la PCR en LCR. En el caso de infección por WNV, la PCR en LCR puede ser menos sensible (sensibilidad ~70%) que la detección de IgM específica contra WNV en LCR, aunque la PCR no suele ser de utilidad en pacientes con inmunodepresión que no desencadenan una respuesta eficaz de anticuerpos contra WNV. Cultivo de LCR En términos generales, tiene escasa utilidad en el diagnóstico de la encefalitis viral aguda. Tal método puede ser insensible (p. ej., en >95% de sujetos con encefalitis por HSV los cultivos de LCR son negativos, situación que se observa casi en todos los individuos con enfermedad del SNC por EBV) y a menudo se necesita que transcurra mucho tiempo para que modifique en grado significativo el tratamiento inmediato. Pruebas serológicas y detección de antígenos El método básico para el diagnóstico serológico de la encefalitis viral es idéntico al expuesto antes para la meningitis viral. La demostración de anticuerpos de tipo IgM contra WNV es un signo diagnóstico de encefalitis por dicho virus, porque esos anticuerpos no cruzan la barrera hematoencefálica y su presencia en LCR es señal de que hubo síntesis intrarraquídea. El tiempo de recolección de anti- cuerpos puede ser importante porque la tasa de seropositividad de IgM contra WNV en LCR se incrementa en casi 10% por día durante la primera semana después del inicio de la enfermedad, que alcanza 80% o más a los siete días de iniciados los síntomas. En los pacientes con encefalitis por HSV, en el LCR se han detectado tanto anticuerpos contra las glucoproteínas del HSV-1 como glucoproteínas antigénicas. El mejor momento para la detección de aquellos anticuerpos y de los antígenos es después de la primera semana de enfermedad, lo cual limita la utilidad de estas pruebas para el diagnóstico de la fase aguda. Sin embargo, las pruebas de detección en el LCR de anticuerpos contra el HSV pueden ser útiles en determinados pacientes cuya enfermedad tiene más de una semana de evolución y en los que la PCR en LCR para el HSV ha sido negativa. En el caso de infección por el VZV, las pruebas de anticuerpos en LCR pueden ser positivas cuando por medio de PCR no se detectan DNA del virus, y hay que considerar a uno y otros estudios como complementarios y no como interexcluyentes. Biopsia cerebral En la actualidad, suele reservarse para pacientes en quienes las pruebas de PCR en LCR no arrojan un diagnóstico específico, tienen anomalías focales en la MRI y continúan deteriorándose clínicamente a pesar del tratamiento con aciclovir y de las medidas de mantenimiento. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La infección por otros microorganismos puede simular encefalitis viral. En estudios de encefalitis por HSV demostrada por biopsia, infecciones comunes que simulan encefalitis viral incluyen micobacterias, hongos, rickettsias, Listeria, Mycoplasma y otras bacterias (incluida la especie de Bar- CUADRO 1645 Uso de las pruebas diagnósticas en encefalitis La mejor prueba para encefalitis por WNV es la prueba de anticuerpos IgM en LCR. La prevalencia de pruebas positivas de IgM en LCR se incrementa en casi 10% por día después del inicio de la enfermedad y alcanza 70 a 80% hacia el final de la primera semana. Las concentraciones séricas de IgM contra WNV pueden proporcionar indicios de infección reciente por WNV, pero en ausencia de otras manifestaciones no se establece el diagnóstico de enfermedad con neuroinvasión (meningitis, encefalitis, parálisis flácida aguda) La detección de síntesis intratecal (incremento de la razón de anticuerpos en LCR/ suero contra HSV corregida para el desdoblamiento que ocurre en la barrera hematoencefálica) de anticuerpos específicos contra HSV puede ser de utilidad en el diagnóstico de encefalitis por HSV en pacientes en los cuales sólo se dispone de muestras tardías (más de una semana a partir del inicio) y los estudios de PCR son negativos. Los estudios serológicos en suero solos no son de utilidad para el diagnóstico de encefalitis por HSV por las altas tasas de seroprevalencia en la población general Los cultivos virales de LCR negativos no son de utilidad para excluir el diagnóstico de encefalitis por HSV o EBV Los anticuerpos IgM contra VZV en LCR pueden encontrarse en pacientes con PCR para VZV negativa en LCR. Ambas pruebas deben realizarse en pacientes con sospecha de enfermedad del SNC por VZV Se desconoce la especificidad de la prueba PCR para EBV en LCR para el diagnóstico de infección del SNC. Puede encontrarse una prueba positiva en pacientes con pleocitosis del LCR por otras causas. La detección de IgM contra EBV en LCR o la síntesis intratecal de anticuerpos contra VCA apoyan el diagnóstico de encefalitis por EBV. Los estudios serológicos compatibles con infección aguda por EBV (p. ej., IgM de VCA, presencia de anticuerpos contra EA pero no contra EBNA) pueden ayudar en el diagnóstico Abreviaturas: SNC, sistema nervioso central; LCR, líquido cefalorraquídeo; EA, antígenos tempranos; EBNA, antígeno nuclear asociado con virus de Epstein-Barr; EBV, virus de Epstein-Barr; FLAIR, recuperación de la inversión del líquido atenuado; HSV, virus del herpes simple; IgM, inmunoglobulina M; MRI, imagen por resonancia magnética; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; VCA, anticuerpos de la cápside viral; VZV, virus de la varicela-zóster y WNV, virus del Nilo occidental. Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema Casi 80% de los pacientes con encefalitis demostrada por HSV tienen anomalías en la MRI que afectan a los lóbulos temporales. Este porcentaje parece incrementarse a >90% cuando también se utilizan las secuencias FLAIR y MRI poderadas por difusión. La ausencia de lesiones en el lóbulo temporal en la MRI reduce la probabilidad de encefalitis por HSV y hace surgir la sospecha de otras posibilidades diagnósticas La prueba de PCR para HSV en LCR puede ser negativa en las primeras 72 h a partir del inicio de los síntomas de encefalitis por HSV. Debe valorarse la repetición del estudio en pacientes con un resultado negativo de PCR en etapas iniciales cuando existe una alta sospecha de encefalitis por HSV y no se haya establecido un diagnóstico alternativo FIGURA 1643. MRI con recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) de un paciente con encefalitis por virus del herpes simple. Obsérvese el área de señal incrementada en el lóbulo temporal derecho (a la izquierda) que se circunscribe principalmente a la sustancia gris. Este paciente sufre una enfermedad de predominio unilateral; las lesiones bilaterales son mas frecuentes, pero pueden ser de intensidad muy asimétrica. 895 CAPÍTULO 164 MRI, CT, EEG Casi invariablemente se realizan estudios de neuroimagen y a menudo EEG en todo individuo con sospecha de encefalitis. Tales estudios permiten identificar o descartar otros diagnósticos, y diferenciar entre un cuadro encefalítico focal y otro difuso. Los signos focales en personas con encefalitis deben plantear siempre la posibilidad de ataque por HSV. Son ejemplos de ellos: 1) áreas de intensidad de señal aumentada con MRI ponderada en T2, FLAIR o ponderada por difusión en las regiones encefálicas frontotemporal, del cíngulo o insulares (fig. 164-3); 2) en la CT aparecen áreas focales de poca absorción, un efecto de masa y mayor contraste, o 3) en el EEG hay picos focales periódicos del lóbulo temporal contra un fondo de actividad lenta o de baja amplitud (“aplanada”). Casi 10% de los pacientes con encefalitis por HSV documentada con PCR tendrán MRI normal, aunque casi 80% tendrán anomalías en el lóbulo temporal y 10% adicional fuera del lóbulo temporal. Estas lesiones suelen ser hiperintensas en imágenes ponderadas en T2. La adición de imágenes FLAIR y ponderadas por difusión a las secuencias de MRI ordinarias mejora la sensibilidad. Los niños con encefalitis por HSV pueden tener perfiles atípicos en las lesiones identificadas en MRI y a menudo se observa afectación de regiones cerebrales fuera de las áreas frontotemporales. La CT es menos sensible que MRI y sus resultados son normales en 20 a 35% de los pacientes. En >75% de los casos de encefalitis por HSV corroborados por PCR surgen anormalidades en el EEG; típicamente abarcan los lóbulos temporales, pero a menudo son inespecíficas. Algunos pacientes de encefalitis por HSV tienen un perfil EEG característico que consiste en complejos de ondas agudas, lentas estereotípicas y periódicas que nacen en uno o ambos lóbulos temporales y que se repiten a intervalos regulares de 2 a 3 s. Los complejos periódicos suelen presentarse entre el segundo y el decimoquinto días de la enfermedad y se identifican en 66% de los casos de encefalitis por HSV corroborados en procedimientos histopatológicos. En casi dos tercios de pacientes con encefalitis por WNV se encuentran anomalías significativas en la MRI, una frecuencia inferior a la de la encefalitis por HSV. Cuando están presentes, las anomalías a menudo incluyen estructuras cerebrales profundas, lo que incluye al tálamo, núcleos basales y tronco del encéfalo más que la corteza y puede ser aparente sólo en las imágenes FLAIR. Los EEG en pacientes con encefalitis WNV por lo común muestran reducción generalizada que puede ser más prominente en sentido anterior que en el modelo de las regiones temporales con predominio del tipo circular o con descargas periódicas más características de la encefalitis por HSV. Los pacientes con encefalitis por VZV pueden mostrar áreas multifocales de infarto hemorrágico e isquémico que refleja la tendencia del virus a producir vasculopatía en el SNC más que una verdadera encefalitis. Los adultos con inmunodepresión e infección por CMV a menudo tienen aumento de volumen de los ventrículos con áreas de incremento de la señal T2 en la MRI, delineando los ventrículos con reforzamiento subependimario en las imágenes ponderadas en T1 después de la administración de material de contraste. En el cuadro 164-5 se resaltan los resultados diagnósticos específicos en encefalitis que pueden ser de utilidad para la toma de decisiones. 896 PARTE 8 Enfermedades infecciosas tonella). Las causas autoinmunitarias de encefalitis incluyen aquellas relacionadas con anticuerpos contra los receptores de N-metil-d-aspartato (NMDA), contra los receptores de los conductos de potasio controlados por voltaje (VGKC), los receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA) y de ácido aminobutírico gamma (GABA) así como GAD-65, los cuales se han reconocido cada vez más a menudo como causas de encefalitis que simulan infecciones virales. En la mayor parte de los casos, el diagnóstico se establece por la detección de autoanticuerpos específicos en suero, en líquido cefalorraquídeo o en ambos. Los anticuerpos contra receptores de NMDA se han reportado en fechas recientes en algunos pacientes con encefalitis HSE y su presencia no descarta la realización de pruebas apropiadas y un tratamiento adecuado para encefalitis por HSV. La encefalitis autoinmunitaria también puede relacionarse con cánceres específicos (paraneoplásica) y con anticuerpos onconeuronales (p. ej., anti-Hu, Yo, Ma2, anfifisina, CRMP5, CV2) (cap. 122). Las formas subaguda o crónica de encefalitis pueden ocurrir en asociación con autoanticuerpos contra la tiroglobulina y la tioperoxidasa (encefalopatía de Hashimoto) y con enfermedades por priones. La infección por Naegleria fowleri por lo común causa un síndrome agudo (meningoencefalitis amebiana primaria), en tanto que las causadas por Acanthamoeba y Balamuthia más a menudo causan meningoencefalitis amebiana granulomatosa subaguda o crónica. Naegleria prospera en acumulaciones de agua tibia en que abunda el hierro, como las que corren por drenes, canales y estanques naturales y artificiales al aire libre. De manera típica la infección ha ocurrido en niños inmunocompetentes que nadaron en agua sospechosa. El LCR, a diferencia del perfil típico que se observa en la encefalitis viral, a menudo tiene las características de meningitis bacteriana con pleocitosis a expensas de neutrófilos e hipoglucorraquia. En una preparación húmeda de LCR fresco y tibio se identifican trofozoítos móviles. Se ha identificado un número cada vez mayor de casos de encefalitis por la ameba Balamuthia mandrillaris que remeda la encefalitis viral aguda en niños y adultos con buena función inmunitaria. El microorganismo se ha vinculado con la aparición de encefalitis en personas que reciben órganos en trasplante por un donante con infección no diagnosticada. No se cuenta con un tratamiento eficaz, y el índice de mortalidad se acerca a 100 por ciento. La encefalitis puede ser causada por el oxiuro del mapache Baylisascaris procyonis. Entre los datos que orientan hacia el diagnóstico está el antecedente de exposición a dicho animal y en especial de jugar con tierra (o ingerirla) que puede estar contaminada con sus excrementos. Muchos de los enfermos son niños y pueden tener también eosinofilia. Una vez que se han excluido las causas no virales de encefalitis, el principal esfuerzo diagnóstico debe dirigirse a distinguir el HSV de otros virus que causan encefalitis. La distinción reviste especial importancia porque en casi todos los demás casos el tratamiento es sólo de sostén, mientras que para el HSV se dispone de un tratamiento antiviral específico y eficaz, y su eficacia se potencia cuando se inicia en las primeras fases de la infección. La encefalitis por HSV debe sospecharse en pacientes con signos y síntomas congruentes con encefalitis aguda con manifestaciones clínicas que sugieren afección de las regiones frontotemporales inferomediales del cerebro, incluidas intensas alucinaciones olfatorias y gustativas, anosmia, conductas extrañas o infrecuentes, alteraciones de la personalidad, o trastornos de la memoria. Debería sospecharse siempre una encefalitis por HSV en los pacientes con signos de focalidad en la exploración neurológica, en las pruebas de neuroimagen o en el EEG. En estos pacientes el procedimiento diagnóstico de elección es la PCR en LCR para el HSV. Una PCR positiva en el LCR confirma el diagnóstico, mientras que un resultado negativo reduce en grado significativo las probabilidades de una encefalitis por HSV (véase antes). La distribución anatómica de las lesiones puede ser un elemento adicional que oriente en el diagnóstico. Las personas con encefalitis progresiva rápida y signos intensos del tronco encefálico, síntomas o anormalidades en las técnicas neuroimagenológicas pueden estar infectados por flavivirus (WNV, virus de las encefalitis de San Luis y japonesa), HSV, rabia o L. monocytogenes. El ataque intenso de órganos de sustancia gris en plano profundo, que incluyen ganglios basales y tálamo, sugiere la posible infección por flavivirus. El cuadro inicial en tales casos incluye trastornos cinéticos notables (temblor, mioclono) o un cuadro similar al de la enfermedad de Parkinson. Las personas con infección por WNV también pueden tener inicialmente una parálisis arrefléxica similar a la de la poliomielitis, al igual que los pacientes infectados por EV71, y con menor frecuencia por otros enterovirus. La parálisis clásica aguda se caracteriza por inicio súbito con debilidad similar a neurona motora inferior con flacidez, y por reflejos débiles o ausentes, así como conservación relativa de la sensibilidad. La erradicación completa del polio permanece como un reto continuo pese a las campañas continuas de eliminación de poliovirus coordinadas por la Organización Mundial de la Salud. En el año 2013 se reportaron 341 casos de polio (casi todos debidos al serotipo 1), que se originaron en ocho países (183 casos en Somalia, 63 en Pakistán, 51 en Nigeria, 14 en Kenia, 13 en Siria, nueve en Afganistán, seis en Etiopía y dos en Camerún). Ha habido brotes epidémicos recientes de poliomielitis asociados con cepas vacunales del virus que recuperaron su virulencia a través de mutación o recombinación con los enterovirus silvestres circulantes en la isla La Española, en China, Filipinas y Madagascar. Los factores epidemiológicos pueden proporcionar indicios importantes para el diagnóstico de meningitis o encefalitis viral. Debe ponerse particular atención a la temporada del año, región geográfica, antecedentes de viajes y posible exposición a arañazos o mordeduras por animales, roedores y garrapatas. La transmisión a través de la mordedura de un perro infectado es una causa más común de rabia en todo el mundo y en Estados Unidos ocurren pocos casos de rabia canina; el factor de riesgo más común es la exposición a murciélagos, aunque a menudo se carece del antecedente claro de una mordedura o arañazo. La presentación clínica clásica de encefalitis rábica consiste en fiebre, variaciones del estado de conciencia e hiperactividad neurovegetativa. Los intentos de deglutir agua (hidrofobia) o la inspiración de aire (aerofobia) desencadenan espasmos fóbicos de laringe, faringe, músculos del cuello y diafragma. El cuadro inicial también puede incluir la rabia paralítica, que se caracteriza por parálisis ascendente aguda. La rabia por mordeduras de murciélago tiene una presentación clínica diferente a la de la rabia clásica de mordedura de perro o lobo. Los pacientes inician con déficit neurológico focal, mioclono, convulsiones y alucinaciones; los espasmos fóbicos no son la característica típica. El sujeto con rabia tiene pleocitosis del LCR por linfocitos y puede tener áreas con mayor intensidad de la señal T2 en tronco encefálico, hipocampo e hipotálamo. El diagnóstico por lo común se corrobora al detectar el antígeno del virus de la rabia en tejido encefálico o en las fibras nerviosas que llegan a los folículos pilosos en la nuca. El diagnóstico también se puede corroborar por la amplificación del ácido nucleico viral en LCR y saliva o lágrimas, con la técnica de PCR. Los estudios serológicos suelen ser negativos en suero y LCR la primera semana después de comenzar la infección, lo cual menoscaba su utilidad diagnóstica inmediata. No se cuenta con tratamiento específico y la enfermedad casi siempre es letal, pero quienes sobreviven a ella presentan secuelas neurológicas devastadoras. Las autoridades sanitarias estatales constituyen una fuente valiosa con respecto al aislamiento de agentes particulares en regiones individuales. En la US Geological Survey (USGS) de los CDC pueden encontrarse actualizaciones regulares con respecto al número, tipo y distribución de casos de encefalitis por arbovirus (http://www.cdc.gov y http://diseasemaps.usgs.gov). TRATAMIENTO ENCEFALITIS VIRAL El tratamiento antiviral específico debe iniciarse cuando esté indicado. Las funciones vitales, incluidas la respiración y la presión arterial, deben vigilarse continuamente y apoyarse cuando sea necesario. En los estadios iniciales de la encefalitis, muchos pacientes precisarán asistencia en una unidad de cuidados intensivos. El tratamiento básico y de mantenimiento debe comprender una cuidadosa vigilancia de la presión intracraneal (ICP); la restricción de líquidos, evitando las soluciones hipotónicas intravenosas, y la reducción de la fiebre. Las crisis epilépticas deben atenderse con los tratamientos antiepilépticos habituales, y tal vez esté indicado el tratamiento preventivo debido a la gran frecuencia con que ocurren las crisis epilépticas en los casos graves de encefalitis. Como todos los pacientes graves e inmovilizados con alteración de la conciencia, los pacientes con encefalitis tienen riesgo de padecer neumonía por aspiración, úlceras por estasis y por decúbito, contracturas, trombosis venosa profunda y sus complicaciones, e infecciones de catéteres y vías intravenosas. El aciclovir es un fármaco beneficioso contra HSV y habrá que comenzar su administración sobre bases empíricas en personas en quienes se sospecha el ataque de la encefalitis viral, mientras llegan los resultados de los estudios diagnósticos. El tratamiento debería suspenderse en aquellos pacientes en quienes se demuestre ausencia de encefalitis por el HSV, con la posible excepción de los que sufren de encefalitis grave por VZV o EBV. HSV, VZV y EBV codifican una enzima, la cinasa de desoxipirimidina (timidina), que fosforila el aciclovir para producir 5’-monofosfato de aciclovir. Entonces, las enzimas celulares del hospedador fosforilan este compuesto para formar un derivado trifosfato. Es el trifosfato el que actúa como antiviral al inhibir la polimerasa de DNA viral y provocar la terminación prematura de las cadenas de DNA virales que se están sintetizando. La especificidad de acción del aciclovir de- SECUELAS La incidencia y gravedad de las secuelas de los pacientes que sobreviven a una encefalitis viral son muy variables. En el caso de la infección por el virus 897 Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema cuantificadas mediante PCR (donde esté disponible). Las dosis deben ajustarse en los pacientes con insuficiencia renal. Es común que la aparición de granulocitopenia y trombocitopenia (20 a 25% de los casos tratados) limite el tratamiento, lo que podría obligar a reducir o retirar la medicación. Los efectos digestivos adversos comprenden náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal, y se producen en ~20% de los pacientes. Algunos pacientes tratados con ganciclovir a causa de retinitis por CMV han presentado desprendimiento de retina, aunque no queda claro qué participación tiene el fármaco. Valganciclovir es un profármaco con biodisponibilidad oral que puede lograr concentraciones séricas elevadas de ganciclovir, aunque los estudios de su eficacia en el tratamiento de infecciones del SNC por CMV es limitada. El foscarnet es un análogo de pirofosfato que inhibe las polimerasas del DNA viral; se adhiere al sitio de unión del pirofosfato. Después de administrarlo por vía intravenosa, las concentraciones que alcanza en el LCR son de 15 a 100% de las que simultáneamente tiene en el plasma. La dosis habitual para las enfermedades neurológicas graves relacionadas con el CMV es de 60 mg/kg c/8 h, administrados mediante infusión continua durante 1 h. El tratamiento de inducción durante 14 a 21 días debe ir seguido de un tratamiento de mantenimiento (60 a 120 mg/kg/ día). El tratamiento de inducción debe prolongarse si en el LCR del paciente no disminuyen la pleocitosis ni el número de copias de DNA del CMV cuantificadas mediante PCR (donde esté disponible). Alrededor de una tercera parte de los pacientes sufre durante el tratamiento una nefropatía, que en la mayor parte de los casos es reversible si se suspende el tratamiento. Esta nefropatía suele acompañarse de aumento de la creatinina sérica y de la proteinuria, y es menos frecuente en quienes conservan una hidratación adecuada. Muchos pacientes presentan fatiga y náusea. Alrededor de 15% de los pacientes presentan descenso de calcio, magnesio y potasio séricos, lo que puede asociarse a síntomas de tetania, trastornos del ritmo cardiaco o crisis epilépticas. El cidofovir es un análogo de nucleótido eficaz en el tratamiento de la retinitis por CMV, y similar o mejor que el ganciclovir en algunos modelos experimentales de encefalitis murina por CMV, aunque los datos sobre su eficacia en las infecciones humanas del SNC por CMV son aún escasos. La dosis IV habitual es de 5 mg/kg una vez por semana durante dos semanas, luego, según la respuesta clínica, dos o más dosis con periodicidad bisemanal. Antes de cada dosis los pacientes deben ser hidratados con solución salina fisiológica (p. ej., 1 L en 1 a 2 h) y tratados con probenecid (p. ej., 1 g 3 h antes del cidofovir y 1 g 2 y 8 h después). Es frecuente la nefrotoxicosis, en cuyo caso es necesario reducir la dosis del cidofovir. En algunos casos de encefalitis por virus de la encefalitis de California (LaCrosse) grave se ha comunicado que la ribavirina IV (15 a 25 mg/ kg/día divididos en dosis c/8 h) puede resultar eficaz. La ribavirina también podría ser útil en los raros casos de encefalitis por LCMV o por otros arenavirus, que generalmente afectan a recién nacidos o a niños pequeños, aunque no hay ensayos clínicos que avalen esta indicación. El principal efecto secundario que limita este tratamiento es la hemólisis y la consiguiente anemia. En la actualidad no se dispone de antivirales específicos de eficacia probada para combatir la encefalitis por WNV. Los pacientes han recibido tratamiento con interferón alfa, ribavirina y una preparación israelí de IVIg que contiene cuantificación elevada de anticuerpos contra WNV (Omr-IgG-am) (www.clinicaltrials.gov, identificador NCT00069316 y 0068055) y anticuerpos monoclonales humanizados dirigidos contra la glucoproteína de la envoltura viral (www.clinicaltrials.gov, identificador NCT00927953 y 00515385). Las vacunas quiméricas contra WNV, en que las proteínas de la envoltura y de la membrana de WNV se introducen en otro flavivirus, se encuentran en estudios clínicos en personas y se ha encontrado que son seguras e inmunógenas en adultos sanos, pero no se han valorado para la prevención de la enfermedad en seres humanos (www.clinicaltrials.gov, identificador NCT00746798, 00442169, 00094718 y 00537147). Tanto las vacunas quiméricas como de virus inactivados se han reportado como seguras y eficaces para prevenir la infección equina por WNV; ya se encuentran en uso en seres humanos varias vacunas eficaces contra flavivirus, lo que ha creado optimismo con respecto a la posibilidad de que puede desarrollarse una vacuna eficaz y segura contra virus del Nilo occidental. CAPÍTULO 164 pende del hecho de que las células no infectadas no fosforilan cantidades significativas de aciclovir a 5’-monofosfato de aciclovir. Un segundo nivel de especificidad es determinado por el hecho de que el trifosfato de aciclovir es un inhibidor más potente de la polimerasa de DNA viral que las enzimas análogas de la célula hospedadora. Los adultos deben recibir una dosis de 10 mg de aciclovir intravenoso/kg de peso c/8 h (dosis diaria total de 30 mg/kg de peso) en un mínimo de 14 a 21 días. La PCR en LCR puede repetirse al completar este curso; en pacientes con PCR positiva que reciben tratamiento adicional, en seguida debe realizarse otra vez la prueba de PCR en LCR. La infección del SNC de neonatos por HSV no responde tan adecuadamente a la administración de aciclovir como la encefalitis por ese mismo virus en adultos; es recomendable que los neonatos con encefalitis por dicha partícula reciban 20 mg de aciclovir/kg de peso c/8 h (60 mg/ kg de peso al día como dosis total) en un mínimo de 21 días. Antes de su administración intravenosa el aciclovir debe diluirse, hasta una concentración ≤7 mg/mL. (Una persona de 70 kg debe recibir una dosis de 700 mg, que debe diluirse en un volumen de 100 mL.) Cada dosis debe administrarse lentamente durante unos 60 min, y no de forma rápida ni en bolos, para reducir al máximo el riesgo de disfunción renal. Hay que evitar la extravasación y la administración por vía intramuscular o subcutánea. El pH alcalino del aciclovir puede producir inflamación y flebitis local (9%). Es necesario el ajuste de la dosis en aquellos pacientes con trastorno de la filtración glomerular renal. La penetración en el LCR es excelente, con concentración media del fármaco de ~50% de la concentración sérica. Las complicaciones del tratamiento son elevaciones del nitrógeno de la urea sanguínea y de la creatinina (5%), trombocitopenia (6%), toxicosis digestiva (náusea, vómito, diarrea) (7%) y neurotoxicidad (letargo u obnubilación, desorientación, confusión, agitación, alucinaciones, temblor, crisis epilépticas) (1%). La resistencia al aciclovir puede estar mediada por cambios en la cinasa de desoxipirimidina o en la polimerasa del DNA viral. Hasta la fecha, la resistencia al aciclovir no ha supuesto un problema clínico importante en las personas inmunocompetentes; sin embargo, cada vez hay más informes de HSV clínicamente virulentos y resistentes al aciclovir en individuos inmunodeprimidos, incluidos los enfermos con sida. Los antivirales orales eficaces contra HSV, VZV y EBV, como aciclovir, famciclovir y valaciclovir, no han sido evaluados en el tratamiento de la encefalitis, ni como tratamiento principal o complementario tras completar un ciclo con aciclovir por vía intravenosa. Está en curso un estudio clínico de fase III patrocinado por el National Institute of Allergy and Infectious Disease (NIAID)/National Institute of Neurological Disorders and Stroke con administración de valaciclovir oral complementario (2 g c/8 h por tres meses) después del tratamiento inicial por 14 a 21 días con aciclovir parenteral en pacientes con encefalitis por HSV (www.clinicaltrials.gov, identificador NCT00031486). Aunque los análisis se han visto comprometidos por las cifras bajas, no se observaron diferencias en los puntos de valoración a 12 meses, lo que incluyó la escala de calificación de demencia, examen mini-mental y calificación de la escala de coma de Glasgow en pacientes que recibieron valaciclovir en comparación con aquellos que recibieron placebo. Es poco clara la utilidad del tratamiento adyuvante con glucocorticoides en el tratamiento de infección por HSV y VZV; la mayor parte de las guías consideran que existen indicios débiles para emitir recomendaciones sobre el posible uso, lo que se basa sólo en la opinión de los expertos. Ganciclovir y foscarnet, solos o combinados, a menudo se utilizan en el tratamiento de infecciones del SNC relacionadas con CMV, aunque aún no se ha demostrado su eficacia. El cidofovir (véase más adelante) podría ser un tratamiento alternativo en aquellos pacientes que no han respondido al ganciclovir y al foscarnet, aunque los datos sobre su empleo en las infecciones del SNC causadas por CMV son aún muy escasos. El ganciclovir es un análogo nucleosídico sintético de la 2’-desoxiguanosina. El fármaco es fosforilado de forma preferente por las cinasas celulares inducidas por el virus. El trifosfato de ganciclovir actúa como un inhibidor competitivo de la polimerasa de DNA de CMV, y su incorporación al DNA viral naciente provoca la terminación prematura de su cadena. Tras su administración IV, las concentraciones del ganciclovir en el LCR suponen 25 a 70% de las concentraciones simultáneas en plasma. La dosis habitual para el tratamiento de las enfermedades neurológicas graves es de 5 mg/kg c/12 h IV a velocidad constante durante 1 h. El tratamiento de inducción debe ir seguido de un tratamiento de mantenimiento con 5 mg/kg/día durante un periodo indefinido. El tratamiento de inducción debe mantenerse hasta que en el LCR del paciente disminuyan la pleocitosis y el número de copias de DNA del CMV 898 PARTE 8 de la encefalitis equina oriental, casi 80% de los que sobreviven tiene secuelas neurológicas graves. En el otro extremo están las infecciones por EBV, virus de la encefalitis de California y virus de la encefalitis equina venezolana, en las cuales las secuelas son en extremo raras. Por ejemplo, 5 a 15% de los niños infectados por el virus de LaCrosse sufre un trastorno epiléptico residual y 1% hemiparesia residual. A partir de los ensayos del NIAID-Collaborative Antiviral Study Group (CASG) se dispone de información detallada sobre las secuelas de los pacientes que sufren encefalitis por HSV y son tratados con aciclovir. De los 32 pacientes tratados con aciclovir, 26 sobrevivieron (81%). De los 26 que sobrevivieron, 12 (46%) no tuvieron alguna secuela o sólo presentaron secuelas leves, tres (12%) mostraron un deterioro moderado (consiguieron trabajos remunerados pero no rendían como antes) y 11 (42%) experimentaron un deterioro grave (necesitaban tratamiento de apoyo continuo). La incidencia y la gravedad de las secuelas estaban directamente relacionadas con la edad del paciente y el nivel de conciencia en el momento de iniciar el tratamiento. Los pacientes con deterioro neurológico grave (puntuación de coma de Glasgow de 6) en el momento de iniciar el tratamiento murieron o sobrevivieron con secuelas graves. Los pacientes jóvenes (<30 años) con buena función neurológica en el momento de iniciar el tratamiento evolucionaron mucho mejor (100% de supervivencia, 62% sin secuelas o con secuelas leves) comparados con los de edad >30 años (64% de supervivencia, 57% sin secuelas o con secuelas leves). Estudios recientes en que se han empleado pruebas cuantitativas de PCR para el HSV en el LCR indican que el pronóstico clínico después del tratamiento también guarda relación con la cantidad de DNA del HSV que está presente en el LCR cuando es diagnosticada la enfermedad. Muchos enfermos de la infección por WNV tienen secuelas agudas que incluyen deficiencias de la esfera cognitiva; debilidad; trastornos hipercinéticos o hipocinéticos que comprenden temblor, mioclono y parkinsonismo. En un gran estudio longitudinal del pronóstico en 156 personas con infección por WNV, la media hasta alcanzar la recuperación (definida como la obtención de 95% de la calificación máxima anticipada, en métodos validados específicos) fue de 112 a 148 días en el caso de la fatiga, 121 a 175 en el caso de la función física, 131 a 139 días en lo relacionado al estado de ánimo y 302 a 455 días en el renglón de la función psíquica (el intervalo más largo en cada caso que representó pacientes de enfermedad neuroinvasora). MENINGITIS SUBAGUDA Enfermedades infecciosas MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los individuos con meningitis subaguda suelen presentar un cuadro persistente que incluye cefalea, rigidez de cuello, febrícula y letargia días o semanas antes de acudir al médico para evaluación. Puede haber anormalidades de pares craneales y sudación nocturna. Este síndrome se superpone al cuadro de meningitis crónica expuesto en detalle en el capítulo 165. ETIOLOGÍA Entre los microorganismos causales frecuentes están M. tuberculosis, C. neoformans, H. capsulatum, C. immitis y T. pallidum. La infección inicial por M. tuberculosis se contagia por inhalación de gotitas en aerosol (secas). La meningitis tuberculosa en adultos no tiene un cuadro de evolución agudo por propagación hematógena de los bacilos hasta las meninges; más bien se forman tubérculos pequeños (como semillas de mijo o forma miliar) en el parénquima del encéfalo durante la diseminación hematógena de los bacilos en la infección primaria. Los tubérculos se agrandan y por lo común presentan caseificación. La tendencia de una lesión caseosa a producir meningitis depende de su cercanía al espacio subaracnoideo (SAS, subarachnoid space) y la rapidez con que se produce la encapsulación fibrosa. Los focos caseosos subependimarios causan meningitis al descargar bacilos y antígenos de tuberculosis en el SAS. Los antígenos micobacterianos originan una reacción inflamatoria intensa que culmina en la producción de exudado espeso que llena las cisternas de la base del cráneo y rodea los pares craneales y grandes vasos en la base del encéfalo. De manera típica, las micosis se contagian por inhalación de esporas de hongos que viajan en el aire. La infección pulmonar inicial puede ser asintomática o incluir fiebre, tos, producción de esputo y dolor retroesternal. Dicha infección por lo común cede por sí sola. Después de esa fase la micosis pulmonar localizada puede permanecer inactiva en los pulmones hasta que surja una anormalidad en la inmunidad mediada por células que permita la reactivación del hongo y su diseminación al SNC. El patógeno que con mayor frecuencia causa meningitis micótica es C. neoformans; el hongo está distribuido a nivel mundial en suelo y excremento de aves. H. capsulatum está distribuido en forma endémica en los valles de Ohio y del río Mississippi en la zona cen- tral de Estados Unidos y en partes de América del Centro y del Sur. C. immitis tiene distribución endémica en las zonas desérticas del suroeste de Estados Unidos, norte de México y Argentina. La sífilis es una enfermedad de transmisión sexual que tiene como manifestación inicial un chancro indoloro en el sitio de la inoculación. T. pallidum invade tempranamente el SNC en la evolución de la enfermedad. Suele haber ataque de los pares craneales VII y VIII. DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO Las clásicas anormalidades del LCR en la meningitis tuberculosa son: 1) mayor presión de abertura; 2) pleocitosis a base de linfocitos (10 a 500 células/μL); 3) mayor concentración de proteínas, en el intervalo de 1 a 5 g/L, y 4) menor concentración de glucosa, en el intervalo de 1.1 a 2.2 mmol/L (20 a 40 mg/100 mL). La combinación de cefalea, rigidez de cuello, fatiga, sudación nocturna y fiebre, todos ellos incesantes, con una pleocitosis a base de linfocitos en LCR y disminución leve de la concentración de glucosa en dicho líquido, hace que sea considerable la posibilidad de que exista meningitis tuberculosa. El último tubo de líquido obtenido en la punción lumbar es el mejor para realizar frotis en busca de bacilos acidorresistentes (AFB, acidfast bacilli). Si se detecta una película en el LCR o un coágulo a manera de tela de araña en su superficie, se podrá demostrar mejor la presencia de AFB en el frotis del material tomado de una u otro. Los frotis son positivos sólo en 10 a 40% de los casos de meningitis tuberculosa en adultos. Se necesita el transcurso de cuatro a ocho semanas para identificar el microorganismo en los cultivos de LCR, y éstos son positivos en ~50% de los adultos. El cultivo sigue siendo el método normativo más útil para corroborar el diagnóstico de meningitis tuberculosa. Si se dispone de LCR, se hará PCR para detectar el DNA de M. tuberculosis, pero no se han definido su sensibilidad ni su especificidad con el LCR. Para diagnosticar tuberculosis pulmonar, los Centers for Disease Control and Prevention recomiendan usar los métodos por amplificación de ácido nucleico. En el LCR las anormalidades características de la meningitis micótica son pleocitosis de mononucleares o linfocitos, mayor concentración de proteínas y menor concentración de glucosa. En el caso de meningitis por C. immitis puede haber eosinófilos en el LCR. A menudo se necesitan grandes volúmenes de dicho líquido para identificar el microorganismo en un frotis con tinta china o para que prolifere en cultivo. Si en el LCR estudiado en la punción lumbar en dos ocasiones separadas no se identifica algún microorganismo, habrá que obtener LCR en una punción cervical alta o cisternal. La identificación del antígeno de polisacárido de criptococo es un método muy sensible y específico para detectar meningitis por dicho microorganismo. El diagnóstico se confirma por la reactividad del antígeno de criptococo en LCR. La detección del antígeno de polisacárido de Histoplasma en LCR corrobora el diagnóstico de meningitis micótica, pero no es específica de la inflamación causada por H. capsulatum. Puede mostrar positividad falsa en la meningitis por coccidioides. El método de anticuerpos que fijan complemento en LCR tiene especificidad de 100% y sensibilidad de 75% en el caso de meningitis por coccidioides. El diagnóstico de meningitis sifilítica se confirma cuando algún método treponémico reactivo en suero [anticuerpo treponémico fluorescente de T. pallidum adsorbido (FTA-ABS, fluorescent treponemal antibody, absorption test) o prueba por microhemaglutinación (MHA-TP, microhemagglutination-T. pallidum)] se acompaña de pleocitosis por linfocitos o mononucleares en LCR y mayor concentración de proteína en ese líquido, o cuando la prueba de los laboratorios de investigación de enfermedades venéreas (VDRL, Venereal Disease Research Laboratory) en el líquido mencionado es positiva. El FTA-ABS en LCR reactivo no es prueba definitiva de neurosífilis. Esta última puede mostrar positividad falsa por contaminación con sangre. La negatividad de VDRL en LCR no descarta neurosífilis. La negatividad de FTA-ABS o MHA-TP en LCR descarta la posibilidad de neurosífilis. TRATAMIENTO MENINGITIS SUBAGUDA El tratamiento empírico de la meningitis tuberculosa se inicia por la fuerte sospecha del clínico incluso sin que haya apoyo adecuado de técnicas de laboratorio; incluye una combinación de isoniazida (300 mg/ día); rifampicina (10 mg/kg/día); pirazinamida (30 mg/kg/día en fracciones), etambutol (15 a 25 mg/kg/día en fracciones) y piridoxina (50 mg/ día). En el momento en que se conozca la sensibilidad de M. tuberculosis a antimicrobianos (antibiogramas) se puede interrumpir el uso del etambutol. Si la respuesta clínica es satisfactoria habrá que interrumpir el uso de pirazinamida después de ocho semanas y continuar con isoniazida y rifampicina solas en los seis a 12 meses siguientes. Es aceptable un ciclo de seis meses de tratamiento, pero éste debe prolongarse LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA Manifestaciones clínicas y anatomía patológica Como su nombre lo indica, la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multifocal Estudios diagnósticos El diagnóstico de PML con frecuencia se sospecha por MRI, la cual revela lesiones multifocales, asimétricas, coalescentes en la sustancia blanca ubicada cerca de las regiones de los ventrículos, en el centro semioval, en la región parietooccipital y el cerebelo. Estas lesiones tienen incremento en la señal en T2 y en las imágenes FLAIR y disminución de la señal en imágenes ponderadas en T1. Las lesiones de PML por VIH clásicamente no presentan reforzamiento (90%), pero los pacientes con PML relacionada con fármacos inmunomoduladores tienen reforzamiento periférico anular. Las lesiones de PML no suelen asociarse con edema o efecto de masa. La CT, que es menos sensible que la MRI para el diagnóstico de PML a menudo muestra ausencia de reforzamiento con hipodensidad en las lesiones de la sustancia blanca. El LCR suele ser normal, aunque puede encontrarse elevación leve en las concentraciones de proteínas, de IgG o de ambas. Ocurre pleocitosis en <25% de los casos, con predominio de células mononucleares y rara vez exceden 25 células/μL. La amplificación por PCR del DNA del JCV en LCR se ha tornado una herramienta diagnóstica importante. Un resultado positivo en esta prueba se ha asociado con lesiones típicas en la MRI; en el contexto clínico apropiado es diagnóstica de PML, lo que refleja la especificidad relativamente alta del estudio (92 a 100%); sin embargo, su sensibilidad es variable. En pacientes negativos para VIH y en pacientes positivos para la infección que no reciben tratamiento antirretroviral de alta actividad (HAART, highly active antiviral therapy), la sensibilidad se encuentra entre 70 y 90%. En pacientes sometidos a HAART, la sensibilidad puede ser muy cercana a 60%, lo cual refleja la más baja carga viral de LCR en el JCV en este grupo relativamente más inmunocompetente. Los estudios con PCR en LCR de JCV indican que los pacientes con bajas cargas de JCV (<100 copias/μL) tienen un pronóstico por lo general mejor que aquellos con cargas virales más elevadas. Los pacientes con estudios negativos de PCR en LCR pueden necesitar biopsia encefálica para el diagnóstico definitivo. En las muestras de biopsia o de necropsia del encéfalo pueden detec- 899 Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema ENCEFALITIS CRÓNICA leukoencephalopathy) es una enfermedad progresiva caracterizada anatomopatológicamente por áreas multifocales de desmielinización de tamaño muy variable y dispersas en todo el encéfalo salvo la médula espinal y los nervios ópticos. Además de la desmielinización existen alteraciones citológicas características en los astrocitos y oligodendrocitos. Los astrocitos están tremendamente aumentados de tamaño y contienen un núcleo hipercromático, deformado y de aspecto extraño, y con frecuentes figuras de mitosis. Los oligodendrocitos están aumentados de tamaño, tienen un núcleo densamente teñido con inclusiones virales formadas por arreglos cristalinos de partículas del virus JC (JCV, JC virus). Los pacientes a menudo presentan déficits visuales (45%), por lo común hemianopsia homónima; trastornos mentales (38%) (demencia, confusión, cambios de la personalidad); debilidad, lo que incluye hemiparesia o monoparesia, así como ataxia. Ocurren convulsiones en ~20% de los pacientes, con predominio en aquellos con lesiones que afectan la corteza. Casi todos los pacientes tienen inmunodepresión asociada. En series recientes, los trastornos asociados a menudo incluyeron sida (80%), cánceres hematológicos (13%), receptores de trasplante (5%) y enfermedades inflamatorias crónicas (2%). Se calcula que hasta 5% de los pacientes con sida desarrollarán PML. Se han encontrado más de 400 casos de PML en pacientes tratados por esclerosis múltiple y enteropatía inflamatoria con natalizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el paso de linfocitos al SNC y a la mucosa intestinal al unirse a la integrina α4. El riesgo general en estos pacientes se ha calculado en casi 3.4 casos de PML por 1 000 pacientes tratados, pero el riesgo depende de diversos factores, que incluyen el estado serológico de anticuerpos contra JCV, uso de tratamiento previo con inmunodepresores y duración del tratamiento con natalizumab. Los pacientes con anticuerpos detectables contra JCV tienen riesgo de desarrollar PML de <0.1 casos/1 000 pacientes, mientras que aquellos seropositivos para JCV y que han estado expuestos a tratamiento inmunodepresor previo y que han recibido natalizumab por más de 24 meses tienen el riesgo de >1 caso/100 pacientes tratados. Los casos de PML se han reportado en pacientes que reciben otros anticuerpos monoclonales humanizados con actividad inmunomoduladora, lo que incluye efalizumab y rituximab, aunque los riesgos relativos no se han establecido con claridad. Las características clínicas y diagnósticas básicas parecen ser similares a las de PML asociada con VIH y la asociada con fármacos inmunomoduladores, con excepción del incremento de la probabilidad de incremento periférico de las lesiones de PML en la MRI en los casos que reciben inmunomoduladores. En la PML relacionada con natalizumab, los pacientes casi de manera invariable desarrollarán empeoramiento clínico y radiográfico de las lesiones con la interrupción del tratamiento, lo que se atribuye al desarrollo de síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS). CAPÍTULO 164 nueve a 12 meses en individuos que tienen resolución inadecuada de los síntomas de meningitis o cuyos cultivos de LCR durante el tratamiento revelan la presencia de micobacterias. En pacientes VIHnegativos con meningitis tuberculosa se recomienda administrar dexametasona; su dosis es de 12 a 16 mg durante tres semanas y a partir de ese momento debe disminuirse poco a poco en un lapso de tres semanas. La meningitis causada por C. neoformans en pacientes que no han recibido trasplantes y que no tienen infección por VIH es tratada con una fase de inducción a base de anfotericina B (AmB) (0.7 mg/kg/día IV), a la que se agrega flucitosina (100 mg/kg/día, en cuatro fracciones), durante cuatro semanas, como mínimo, y los resultados del cultivo de LCR son negativos después de dos semanas de tratamiento. El tratamiento debe ampliarse a un total de seis semanas en el sujeto con complicaciones neurológicas. Después de la fase de inducción sigue la de consolidación en que se administran 400 mg/día de fluconazol durante ocho semanas. Las personas que reciben órganos en trasplante son tratadas con AmB en liposomas (3 a 4 mg/kg/día) o un complejo lipídico de anfotericina B (ABLC, AmB lipid complex) a razón de 5 mg/kg/ día, a los que se agrega flucitosina (100 mg/kg/día en cuatro fracciones) durante dos semanas como mínimo, o hasta que sea estéril el cultivo de LCR. Como método de vigilancia se practicarán cultivos de LCR en busca de levaduras para esterilización y no en busca de título de antígeno criptococócico. El tratamiento mencionado es seguido por un ciclo de ocho a 10 semanas a base de fluconazol [400 a 800 mg/día (6 a 12 mg/ kg) PO]. Si el cultivo de LCR es estéril después de 10 semanas de tratamiento agudo, se disminuye la dosis de fluconazol a 200 mg/día durante seis a 12 meses. Los individuos con infección por VIH son tratados con AmB o una presentación de lípidos y además flucitosina durante dos semanas, como mínimo, seguido de fluconazol durante ocho semanas, como mínimo. Los enfermos infectados con VIH pueden necesitar una fase de mantenimiento indefinida a base de fluconazol en dosis de 200 mg/día. La meningitis por H. capsulatum se trata con anfotericina B (0.7 a 1.0 mg/kg/día) por cuatro a 12 semanas. Se recomienda una dosis total de 30 mg/kg. El tratamiento con anfotericina B no se interrumpe hasta que los cultivos de hongos sean estériles. Después de completar un ciclo de anfotericina B se inicia un tratamiento de mantenimiento con itraconazol, 200 mg c/12 h el cual se continúa por al menos nueve meses o un año. La meningitis por C. immitis se trata con dosis altas de fluconazol (1 000 mg/día) como monoterapia o con anfotericina B intravenosa (0.5 a 0.7 mg/kg/día) por más de cuatro semanas. Se necesita a veces anfotericina B intratecal (0.25 a 0.75 mg/día tres veces a la semana) para erradicar la infección. Se recomienda seguir de por vida la administración de fluconazol (200 a 400 mg/día), para evitar recidivas. En vez de la anfotericina B se puede utilizar anfotericina B liposómica (5 mg/kg/día) o anfotericina B en complejos lípidos (5 mg/kg/día) en personas que tienen o desarrollan disfunción renal significativa. La complicación más frecuente de la meningitis micótica es hidrocefalia, y en quienes la sufren se coloca un dispositivo de derivación de LCR. Cabe utilizar una ventriculostomía hasta que sean estériles los cultivos de LCR en busca de hongos; entonces se sustituye la ventriculostomía por una derivación ventriculoperitoneal. La meningitis sifilítica se trata con penicilina G acuosa en dosis de 3 a 4 millones de U por vía intravenosa c/4 h durante 10 a 14 días. Otro régimen sería aplicar por vía intramuscular diariamente 2.4 millones de U de penicilina G procaínica con 500 mg de probenecid ingerido, cuatro veces al día durante 10 a 14 días. Después de uno u otro régimen se aplican 2.4 millones de U de penicilina G benzatínica por vía IM una vez por semana durante tres semanas. El criterio actual de buenos resultados del tratamiento es volver a estudiar el LCR. Es importante analizar dicho líquido a intervalos de seis meses durante dos años. Se espera que el número de células se normalice en término de 12 meses y la cuantificación de VDRL disminuya dos diluciones y se revierta a una fase sin reactividad en término de dos años de completar el tratamiento. En caso de que la pleocitosis del LCR no muestre resolución o incluso aumente la cuantificación de VDRL en dicho líquido en dos o más diluciones, se necesita repetir el tratamiento. 900 tarse antígenos y ácido nucleico de JCV por análisis inmunocitoquímico, por medio de hibridación in situ o amplificación por PCR. Los estudios serológicos no han sido de utilidad en el diagnóstico por el elevado nivel de seroprevalencia, pero pueden contribuir a la estratificación del riesgo en pacientes en quienes se contempla el tratamiento con fármacos inmunomoduladores como el natalizumab. TRATAMIENTO LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA PARTE 8 Enfermedades infecciosas No se cuenta con el tratamiento eficaz de PML. Hay señalamientos aislados de posibles beneficios con la mirtazapina, antagonista del receptor 5-HT2a, que puede inhibir la unión de JCV a su receptor en los oligodendrocitos. Los datos de estudios retrospectivos no comparativos también han sugerido un efecto beneficioso de la administración de interferón α. No se ha sometido a los dos agentes a estudios clínicos con asignación al azar ni comparativos. Un estudio clínico multicéntrico prospectivo para valorar la eficacia de la mefloquina, un fármaco antipalúdico, no pudo demostrar beneficios. Se demostró que la citarabina, por vías intravenosa, intratecal o ambas no brindaba beneficio alguno en un estudio con asignación al azar y comparativo en PML por VIH, aunque algunos expertos sugieren que puediera tener eficacia terapéutica en situaciones en que la transgresión de la barrera hematoencefálica permite penetración eficiente del LCR. Un estudio comparativo con asignación al azar hecho con cidofovir en PML por VIH tampoco demostró beneficios significativos. Ante el hecho de que PML casi invariablemente aparece en personas inmunodeficientes, habrá que considerar las intervenciones terapéuticas orientadas a mejorar o restaurar la buena función inmunitaria. Es posible que la demostración más impresionante de lo antes mencionado sea la estabilización de la enfermedad y, en casos raros, la mejoría que surge cuando se fortalece el estado inmunitario de sujetos VIH-positivos con sida después de emprender HAART. En pacientes de PML VIH-positivos tratados con HAART, la sobrevida anual es de ~50%, aunque 80% de los que sobreviven pueden quedar con graves secuelas neurológicas. Los enfermos de PML VIH-positivos con números mayores de linfocitos CD4 (>300/μL) o un número pequeño o no detectable de VIH, tienen un pronóstico mejor que los que tienen menos linfocitos de ese tipo y una carga mayor de partículas virales. Emprender HAART mejora la supervivencia en pacientes de PML VIH-positivos, pero la reconstitución inmunitaria concomitante en sujetos con una infección primaria por oportunistas, como PML, también puede causar un síndrome inflamatorio grave de SNC [síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS, immune reconstitution inflammatory síndrome)] que se acompaña de empeoramiento del cuadro clínico, pleocitosis en LCR y la aparición de nuevas lesiones con mayor contraste en la MRI. Los pacientes que reciben natalizumab u otros anticuerpos inmunomoduladores en quienes se sospecha la presencia de PML, deberán interrumpir de inmediato el tratamiento y eliminar por plasmaféresis los anticuerpos circulantes. Los pacientes deben ser sometidos a vigilancia estrecha en busca de desarrollo de IRIS, que por lo general se trata con glucocorticoides intravenosos, aunque se carece de estudios clínicos con grupo testigo para valorar la eficacia. PANENCEFALITIS ESCLEROSANTE SUBAGUDA SSPE La panencefalitis esclerosante subaguda (SSPE, subacute sclerosing panencephalitis) es una enfermedad crónica del SNC, poco común, con desmielinización progresiva asociada con infección crónica no permisiva del tejido cerebral con virus del sarampión. La frecuencia se calcula en 1 por 100 000 a 500 000 casos de sarampión. Se han reportado un promedio de cinco casos por año en Estados Unidos. La incidencia se redujo de manera espectacular por la introducción de la vacuna de sarampión. La mayoría de los pacientes tienen antecedente de infección primaria por sarampión en edades tempranas (dos años de edad), seguido de un intervalo latente de seis a ocho años con el desarrollo de trastorno neurológico progresivo. Casi 85% de los pacientes se encuentran entre los cinco y 15 años de edad al momento del diagnóstico. Las manifestaciones iniciales incluyen bajo desempeño escolar y cambios en la personalidad y en el estado de ánimo. No se observan los signos típicos de infección viral del SNC como fiebre y cefalea. Conforme progresa la enfermedad, los pacientes desarrollan deterioro intelectual progresivo, convulsiones focales o generalizadas, mioclono, ataxia y trastornos visuales. En etapas avanzadas de la enfermedad, los pacientes no responden, presentan cuadriparesia y espasticidad con hiperreflexia osteotendinosa y respuesta plantar extensora. Estudios diagnósticos La MRI es normal en etapas iniciales, aunque se desarrollan áreas de incremento de la señal en T2 en la sustancia blanca del cerebro y en el tronco del encéfalo conforme progresa la enfermedad. El EEG puede mostrar al inicio sólo ondas lentas, inespecíficas, pero con la progresión de la enfermedad el paciente desarrolla un modelo periódico característico con irrupciones de alto voltaje, en espigas, ondas lentas de 3 a 8 s seguidas de periodos de actividad de fondo atenuada (“plana”). El LCR se encuentra acelular con concentraciones normales o ligeramente elevadas de proteínas e incremento notable de las concentraciones de gammaglobulina (>20% de las proteínas totales en el LCR). De forma invariable hay elevación de las concentraciones de anticuerpos contra sarampión en LCR, y a menudo se encuentran anticuerpos oligoclonales contra sarampión. El virus del sarampión puede cultivarse de tejido encefálico con el empleo de técnicas especiales de cocultivo. Puede identificarse el antígeno viral por estudios inmunocitoquímicos y puede detectarse en el genoma viral por hibridación in situ o amplificación con PCR. TRATAMIENTO PANENCEFALITIS ESCLEROSANTE SUBAGUDA No se dispone de tratamiento definitivo para SSPE. Se ha informado que la administración de isoprinosina (100 mg/kg de peso al día) sola o combinada con interferón alfa intratecal o intraventricular prolonga la sobrevida y logra la mejoría clínica en algunos enfermos, pero no se ha probado en estudios clínicos comparativos. PANENCEFALITIS PROGRESIVA POR RUBEOLA Se trata de un trastorno muy raro que afecta predominantemente a varones con síndrome de rubeola congénita, aunque se han notificado casos aislados después de rubeola de la niñez; después de un periodo de latencia de ocho a 19 años los pacientes terminan por mostrar deterioro neurológico progresivo. Las manifestaciones son similares a las observadas en la SSPE. En el LCR se observa pleocitosis leve por linfocitos, incremento pequeño del valor de proteínas, aumento extraordinario del de globulina gamma y bandas oligoclonales específicas del virus de rubeola. No se cuenta con tratamiento alguno. La prevención universal de la rubeola congénita e infantil por medio del uso de vacuna de virus de la rubeola vivo atenuado podría eliminar la enfermedad. ABSCESO CEREBRAL DEFINICIÓN El absceso cerebral es una infección supurada y focal dentro del parénquima encefálico, rodeada típicamente de una cápsula vascularizada. A menudo se utiliza el término cerebritis para describir el absceso no encapsulado. EPIDEMIOLOGÍA El absceso cerebral bacteriano es una infección intracraneal relativamente rara, con incidencia de ~0.3 a 1.3 casos por 100 000 personas al año. Entre los trastornos o situaciones predisponentes están otitis media y mastoiditis, sinusitis paranasal, infecciones piógenas del tórax u otros sitios, traumatismo craneoencefálico penetrante, o procedimientos neuroquirúrgicos e infecciones dentales. En individuos con buena respuesta inmunitaria, los patógenos más importantes incluyen especies de Streptococcus [anaerobios, aerobios y viridans (40%)], enterobacterias [especies de Proteus, E. coli, especies de Klebsiella (25%)], anaerobios [p. ej., especies de Bacteroides, especies de Fusobacterium (30%)] y estafilococos (10%). En hospedadores con inmunodeficiencia e inmunodepresión subyacente por infección por VIH, trasplante de órganos, cáncer o tratamiento inmunodepresor, la mayor parte de los abscesos encefálicos son causados por especies de Nocardia, Toxoplasma gondii, especies de Aspergillus, especies de Candida y C. neoformans. En América Latina y en inmigrantes que llegan a Estados Unidos de esa región, la causa más frecuente de absceso cerebral es la neurocisticercosis por Taenia solium. En India y el Lejano Oriente, la infección por micobacterias (tuberculoma) sigue siendo una causa importante de masas patológicas focales en el SNC. ETIOLOGÍA Un absceso cerebral se forma por: 1) propagación directa desde un foco de infección craneal contiguo, como sinusitis paranasal, otitis media, mastoiditis o infección dental; 2) después de un traumatismo craneal o de una intervención neuroquirúrgica, o 3) como resultado de la diseminación hematógena desde un foco infeccioso distante. Hasta en 25% de los casos no se encuentra algún foco primario de infección (absceso cerebral criptógeno). 901 PRESENTACIÓN CLÍNICA De manera típica el cuadro inicial en un absceso cerebral es el de una lesión patológica intracraneal en expansión, y no el de un trastorno infeccioso. La evolución de signos y síntomas es muy variable y va de horas a semanas o incluso meses, pero la mayoría de los enfermos acuden al hospital 11 a 12 días después de haber comenzado sus síntomas. En menos de la mitad de los casos se advierte la clásica tríada clínica de cefalea, fiebre y déficit neurológico focal. El síntoma más frecuente en individuos con un absceso cerebral es la cefalea, que afecta a más de 75% de ellos. Ésta a menudo se presenta como dolor sordo y constante de la mitad del cráneo o generalizado, y se torna progresivamente más intenso y rebelde al tratamiento. Sólo en la mitad de los pacientes hay fiebre en el momento del diagnóstico, pero su ausencia no lo invalida. Un signo inicial en 15 a 35% de los enfermos es la actividad convulsiva focal o generalizada, de comienzo reciente. Parte del cuadro inicial en >60% de los pacientes son los déficits neurológicos focales que incluyen hemiparesia, afasia o defectos campimétricos visuales. El cuadro inicial de un absceso cerebral depende de su sitio, la naturaleza de la infección primaria (si existe) y el nivel de ICP. La hemiparesia es el signo de localización más frecuente de un absceso en el lóbulo frontal. El cuadro inicial de un absceso en el lóbulo temporal puede ser de perturbaciones del habla (disfasia) o cuadrantanopsia homónima superior. El nistagmo y la ataxia son signos de abscesos cerebelosos. Los trastornos dominantes iniciales en algunos abscesos y en particular los del cerebelo pueden ser algunas manifestaciones de hipertensión intracraneal como papiledema, náusea y vómito y somnolencia o confusión. No ocurre meningismo, salvo que se haya roto el absceso y su material pase al ventrículo o la infección haya abarcado el espacio subaracnoideo. DIAGNÓSTICO El diagnóstico se hace con datos de estudios de neuroimagen. La MRI (fig. 164-4) es mejor que la CT para demostrar la presencia de abscesos en etapas incipientes (cerebritis) y detectar los que se sitúan en la fosa posterior. La cerebritis aparece en la MRI como un área de señal de baja intensidad en las imágenes ponderadas en T1, con reforzamiento irregular después de la administración de gadolinio y como un área de incremento de la intensidad de la señal en las imágenes ponderadas en T2. La cerebritis a menudo no se visualiza en la CT, pero cuando se observa aparece como un área de hipodensidad. En una CT con medio de contraste un absceso cerebral maduro aparece como un área focal de hipodensidad rodeada por un reforzamiento anular con edema circundante (hipodensidad). En MRI ponderada en T1 con reforzamiento los abscesos cerebrales maduros tienen una cápsula que está rodeada por un centro hipodenso y por un área de edema con hipodensidad. En la MRI ponderada T2 hay un área central de gran intensidad de pus rodeada por una cápsula de menor intensidad, bien definida, rodeada a su vez por un área de edema. Es importante identificar que el aspecto en la CT y la MRI, en particular de la cápsula, puede alterarse mediante tratamiento con glucocorticoides. La diferenciación entre un absceso cerebral y otras lesiones focales del SNC, como los tumores primarios o metastásicos, se puede facilitar mediante secuencias de imágenes ponderadas por difusión en que los abscesos encefálicos suelen mostrar una señal debido a la difusión restringida de la cavidad del absceso con la señal baja correspondiente en las imágenes de coeficiente de difusión aparente. El diagnóstico del agente causativo por métodos microbiológicos se hace con mayor certeza por tinción de Gram y cultivo del material del absceso obtenido por aspiración con aguja estereotáctica guiada por CT. Deben solicitarse cultivos para bacterias aerobias y anaerobias y cultivos para micobacterias y hongos. Incluso 10% de los pacientes también tendrán positividad en cultivos de sangre. La punción lumbar no debe realizarse en aquellos en que se ha confirmado la sospecha de infecciones intracraneales focales como abscesos o empiema; el análisis del LCR no aporta dato útil alguno para el diagnóstico o el tratamiento, y la punción lumbar agrava el riesgo de hernia. Estudios adicionales de laboratorio pueden generar información que oriente el diagnóstico de abscesos encefálicos en individuos con una masa patológica en el SNC. Alrededor de 50% de los pacientes tienen leucocitosis en sangre periférica; 60%, mayor velocidad de eritrosedimentación, y 80%, un nivel mayor de proteína C reactiva. Los hemocultivos son positivos en casi 10% de los casos pero pueden ser positivos en >85% de los pacientes con abscesos por Listeria. Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema PATOGENIA E HISTOPATOLOGÍA Los resultados de modelos experimentales de formación de abscesos cerebrales sugieren que es condición de la invasión bacteriana del parénquima encefálico la presencia de isquemia, necrosis o hipoxia en el tejido encefálico. El parénquima cerebral intacto es relativamente resistente a la infección. Una vez que las bacterias establecieron la infección, el absceso cerebral con frecuencia evoluciona a lo largo de diversas etapas, lo que se ve influido por la naturaleza del microorganismo infectante y por la respuesta inmunitaria del hospedador. La etapa de inflamación precoz (días uno a tres) se caracteriza por la presencia de un infiltrado perivascular de células inflamatorias que rodean un núcleo central de necrosis coagulante. En esta etapa la lesión está rodeada por edema intenso. En la etapa de inflamación tardía (días cuatro a nueve), la formación de pus origina el agrandamiento del centro necrótico, que aparece rodeado de un infiltrado inflamatorio de macrófagos y fibroblastos. Se forma progresivamente una delgada cápsula de fibroblastos y de fibras reticulares, y la zona circundante de edema cerebral se diferencia más que en la etapa anterior. La tercera etapa, o la de la formación de la cápsula (días 10 a 13), se caracteriza por la formación de una cápsula que se produce más en el lado cortical que en el ventricular de la lesión. Esta etapa se relaciona con la aparición de una cápsula que se refuerza en anillo en las pruebas de neuroimagen. La última etapa, o la de la formación tardía de la cápsula (día 14 y posteriores), se define por la presencia de un centro necrótico bien formado rodeado por una densa cápsula de colágena. La zona circundante de edema cerebral ha regresado, pero por fuera de la cápsula ocurre una intensa gliosis con abundantes astrocitos reactivos. Este proceso gliótico puede contribuir a la aparición de convulsiones como secuela del absceso cerebral. CAPÍTULO 164 Alrededor de un tercio de los abscesos cerebrales tiene como punto de partida otitis media y mastoiditis, a menudo con un colesteatoma acompañante. Los abscesos otógenos predominan en el lóbulo temporal (55 a 75%) y en el cerebelo (20 a 30%). En algunas series, hasta 90% de los abscesos en cerebelo son otógenos. Los microorganismos involucrados con mayor frecuencia son estreptococos, especies de Bacteroides, Pseudomonas, Haemophilus y enterobacterias. Los abscesos que resultan de propagación directa de la infección desde los senos frontales, etmoidales o esfenoidales y los debidos a infecciones en piezas dentales por lo común se localizan en los lóbulos frontales. Alrededor de 10% de los abscesos cerebrales están vinculados con sinusitis paranasal, y tal relación es particularmente importante en varones jóvenes en su segundo y tercer decenios de vida. Los patógenos detectados con mayor frecuencia en abscesos cerebrales vinculados con sinusitis paranasal son estreptococos (en particular Streptococcus milleri), especies de Haemophilus, Bacteroides, Pseudomonas y S. aureus. Las infecciones de piezas dentales se vinculan con ~2% de abscesos encefálicos, aunque suele sugerirse que muchos abscesos criptógenos de hecho provienen de las infecciones mencionadas. Los patógenos más comunes en tales situaciones son estreptococos, estafilococos y especies de Bacteroides y Fusobacterium. Los abscesos hematógenos explican ~25% de los abscesos cerebrales. Los abscesos hematógenos más a menudo son múltiples y los abscesos múltiples a menudo (50%) tienen un origen hematógeno. Muestran predilección por el territorio de la arteria cerebral media (en los lóbulos frontal o parietal en su zona posterior). Los abscesos suelen estar situados en la unión de las sustancias gris y blanca, y a menudo no tienen una cápsula bien definida. Los aspectos microbiológicos de los abscesos hematógenos dependen de la infección primaria y el sitio en que está. Por ejemplo, los abscesos encefálicos que ocurren como complicación de endocarditis infecciosa por lo común son causados por estreptococos viridans o S. aureus. Los abscesos asociados con infecciones pulmonares piógenos, como absceso pulmonar o bronquiectasias a menudo son causados por estreptococos, estafilococos, especies de Bacteroides, especies de Fusobacterium o enterobacterias. Los abscesos que aparecen después de traumatismo craneoencefálico penetrante o procedimientos neuroquirúrgicos, a menudo los causa S. aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin-resistant S. aureus), S. epidermidis, enterobacterias, especies de Pseudomonas y especies de Clostridium. Las enterobacterias y P. aeruginosa son causas importantes de absceso asociado con infección urinaria. Las malformaciones congénitas del corazón que ocasionan cortocircuitos de derecha a izquierda como la tetralogía de Fallot, el conducto arterioso persistente y defectos de los tabiques interauricular e interventricular, permiten que las bacterias que viajan en la sangre esquiven el lecho capilar pulmonar y lleguen al encéfalo. Se observan fenómenos similares en el caso de malformaciones arteriovenosas pulmonares. La menor oxigenación arterial y la menor saturación causada por el cortocircuito de derecha a izquierda y la policitemia pueden causar áreas focales de isquemia cerebral y así generar un nido para microorganismos que esquiven la circulación pulmonar para multiplicarse y formar un absceso. En estas situaciones los estreptococos son los patógenos más comunes. 902 FIGURA 1644. Absceso cerebral neumocócico. Obsérvese que la pared del absceso aparece hiperintensa en la sección axial en la MRI ponderada en T1 (A, flecha negra), hipointensa en las imágenes de densidad protónica axial (B, flecha negra), y se refuerza intensamente tras la administración de gadolinio en la imagen ponderada en T1 de la sección coronal (C). El absceso aparece rodeado por una gran cantidad de edema vasógeno y tiene un pequeño absceso “hijo” (C, flecha blanca). (Cortesía de Joseph Lurito, MD; con autorización.) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Entre los cuadros anormales que a veces causan cefalea, fiebre, signos neurológicos focales y actividad convulsiva están absceso cerebral, empiema subdural, meningitis bacteriana y meningoencefalitis viral, trombosis del seno longitudinal superior y encefalomielitis diseminada aguda. De no haber fiebre, la entidad patológica con la cual hay que hacer el diagnóstico diferencial son tumores encefálicos primarios o metástasis al cerebro. Con menor frecuencia el infarto o el hematoma cerebral puede producir una MRI o CT que se asemeja a la del absceso cerebral. PARTE 8 TRATAMIENTO ABSCESO CEREBRAL Enfermedades infecciosas La terapéutica óptima comprende una combinación de antibióticos parenterales en dosis altas y drenaje neuroquirúrgico. Las medidas empíricas para tratar un absceso cerebral producido por microorganismos de la comunidad en una persona inmunocompetente comprenden de manera típica alguna cefalosporina de la tercera generación (como cefotaxima o ceftriaxona) y metronidazol (véanse en el cuadro 164-1 las dosis de antibióticos). En individuos con traumatismo craneoencefálico penetrante o en aquellos en quienes se han realizado en fecha reciente métodos neuroquirúrgicos, el tratamiento debe incluir la ceftazidima como cefalosporina de la tercera generación, para ampliar la protección contra especies de Pseudomonas, y vancomicina para proteger contra estafilococos. La combinación de meropenem y vancomicina también brinda protección satisfactoria en las situaciones mencionadas. La aspiración y el drenaje del absceso bajo guía estereotáctica son útiles tanto con fines diagnósticos como terapéuticos. El tratamiento antibiótico empírico puede modificarse según los resultados de la tinción de Gram y del cultivo del contenido del absceso. La resección completa de un absceso bacteriano mediante craneotomía o craniectomía por lo general se reserva para los abscesos multiloculados o para aquellos donde fracasa la aspiración estereotáctica. El tratamiento médico solo no se considera adecuado para el absceso cerebral, y debe reservarse para aquellos pacientes cuyos abscesos no puedan aspirarse ni drenarse quirúrgicamente, para pacientes seleccionados con abscesos pequeños (<2 a 3 cm) o no encapsulados (cerebritis), y para los enfermos cuyo estado general es tan delicado que no permite una intervención neuroquirúrgica. Todos los pacientes deben recibir un mínimo de seis a ocho semanas de tratamiento antibiótico parenteral. Nunca se ha estudiado adecuadamente la participación, si es que tiene alguna, del tratamiento complementario con antibióticos orales después de haber completado el curso habitual de tratamiento parenteral. Además del drenaje quirúrgico y la antibioticoterapia, los pacientes deben recibir tratamiento anticonvulsivo profiláctico por el alto riesgo de convulsiones focales o generalizadas (~35%). El tratamiento antiepiléptico se mantiene durante al menos tres meses después de la resolución del absceso; puede tomarse la decisión de suspenderlo en función del resultado del EEG. Si éste es anormal hay que retirar lentamente el tratamiento anticonvulsivo, realizando un seguimiento estrecho del paciente y repitiendo el EEG una vez que la terapéutica se haya suspendido. No deben administrarse glucocorticoides de manera sistemática a los pacientes con un absceso cerebral. El tratamiento con dexametasona intravenosa (10 mg c/6 h) suele reservarse para aquellos pacientes que tienen un considerable edema en torno al absceso, con efecto de masa y aumento de la presión intracraneal. Para evitar demora del proceso natural de encapsulamiento del absceso hay que comenzar en cuanto se pueda la retirada escalonada de la dexametasona. Para documentar la resolución del absceso deben realizarse CT o MRI seriales, con frecuencia mensual o bimestral. En el grupo de pacientes que sólo reciben tratamiento antibiótico hay que realizar estas pruebas con mayor frecuencia (p. ej., semanalmente). Después de haber tratado con éxito un absceso cerebral puede persistir durante meses una imagen de ligero refuerzo. PRONÓSTICO La mortalidad por absceso cerebral ha disminuido en forma correspondiente a la creación de mejores técnicas de neuroimagen, la mejoría en los métodos neuroquirúrgicos para aspiración estereotáctica y el desarrollo de antibióticos más eficaces. En las series actuales la cifra típica de mortalidad es <15%. En ≥20% de quienes sobreviven quedan secuelas notables que incluyen convulsiones, debilidad, afasia o deficiencias mentales persistentes. CAUSAS NO BACTERIANAS DE LESIONES FOCALES INFECCIOSAS DEL SNC ETIOLOGÍA La neurocisticercosis es la parasitosis más frecuente del SNC en todo el mundo. Se adquiere por la ingestión de alimentos contaminados con huevecillos del verme T. solium. La toxoplasmosis es una enfermedad parasitaria causada por T. gondii que se adquiere por la ingestión de carne mal cocida o por la manipulación de heces de gato. PRESENTACIÓN CLÍNICA La manifestación más frecuente de la neurocisticercosis la constituyen las convulsiones parciales de comienzo reciente, con generalización secundaria o sin ella. Los cisticercos se pueden desarrollar en el parénquima encefálico y causar convulsiones o déficits neurológicos focales. Si están en los espacios subaracnoideo o ventricular pueden incrementar la presión intracraneal al interferir en el flujo de LCR. La presencia de los cisticercos en la columna y en la médula pueden simular el cuadro inicial de algunos tumores intrarraquídeos. Si los parásitos se alojan primeramente en el encéfalo, producirán pocos signos de respuesta inflamatoria. Al degenerarse el quiste del cisticerco desencadena una respuesta inflamatoria que al principio puede traducirse clínicamente en una convulsión. Al final el quiste muere, lo cual puede ocurrir en el curso de años, y el cuadro suele acompañarse de resolución de la respuesta inflamatoria y a menudo cesación de las convulsiones. La toxoplasmosis primaria suele ser asintomática. Sin embargo, en esta fase los parásitos pueden propagarse al SNC, en el que quedan en estado de latencia. La reactivación de la infección en el SNC ocurre casi exclusivamente en hospedadores inmunodeficientes, en particular en aquellos con infección por VIH. En esta fase el cuadro inicial puede comprender cefaleas, fiebre, convulsiones y déficit neurológicos focales. DIAGNÓSTICO Las lesiones de la neurocisticercosis se identifican fácilmente por MRI o CT. Las lesiones que tienen parásitos viables adquieren el aspecto de lesiones quísticas. En la MRI a menudo se observa el escólex. Las lesiones pueden aparecer como áreas de reforzamiento de contraste rodeadas por edema. Un signo muy temprano de muerte del quiste es la presencia de hipointensidad de líquido vesicular en las imágenes ponderadas en T2 cuando se comparan con el LCR. Las calcificaciones del parénquima cerebral son el dato más común e indicio de que el parásito ya no es viable. Los datos en la MRI comprenden lesiones múltiples en los planos profundos de la sustancia blanca, el tálamo, los ganglios basales y la unión de las sustancias blanca y gris en los hemisferios cerebrales. Si se administra medio de contraste, la mayor parte de las lesiones se tornan más visibles y siguen un perfil anular, nodular u homogéneo y están rodeadas de edema. Al surgir las anormalidades neuroimagenológicas características de esta parasitosis, hay que identificar en el suero anticuerpos IgG contra T. gondii; en caso de existir, habrá que tratar al enfermo. TRATAMIENTO LESIONES INFECCIOSAS FOCALES DEL SNC Venas trombosadas Duramadre Aracnoides FIGURA 1645. Empiema subdural. común; suele afectar los senos frontales, solos o combinados con los senos etmoidales y maxilares superiores. El empiema que acompaña a la sinusitis ataca predominantemente a varones jóvenes, lo cual se traduce en diferencias propias de cada sexo en la anatomía y el desarrollo de los senos paranasales. Se ha sugerido que el SDE puede complicar 1 a 2% de los casos de sinusitis frontal y tener suficiente gravedad para obligar a la hospitalización. Como consecuencia de este factor epidemiológico se observa que el SDE tiene predilección de alrededor de tres varones por una mujer, y 70% de los casos aparecen en el segundo y el tercer decenios de la vida. El SDE también puede surgir como complicación de traumatismo craneoencefálico o neurocirugía. La infección secundaria de un derrame subdural puede resultar en empiema, aunque la infección secundaria de los hematomas es rara si no se practicó algún método neuroquirúrgico. FISIOPATOLOGÍA El empiema subdural que se asocia a la sinusitis se produce como consecuencia de la diseminación retrógrada de la infección de una tromboflebitis séptica de las venas mucosas que drenan los senos, o por la propagación al cerebro por contigüidad de la infección de una osteomielitis de la pared posterior del seno frontal o de otros senos. El SDE puede producirse también por la introducción directa de bacterias en el espacio subdural como complicación de una intervención neuroquirúrgica. La evolución del SDE puede llegar a ser muy rápida porque el espacio subdural es un amplio compartimiento que ofrece pocas barreras mecánicas a la propagación de la infección. En los pacientes con SDE asociado a sinusitis, la supuración comienza de forma característica en la parte superior y anterior de un hemisferio cerebral, para extenderse luego en sentido posterior. El SDE se asocia con frecuencia a otras infecciones intracraneales, como empiema epidural (40%), tromboflebitis cortical (35%) y cerebritis o absceso intracraneal (>25%). El infarto cortical venoso produce necrosis de la corteza cerebral y de la sustancia blanca subyacentes, originando déficits neurológicos focales y convulsiones (véase más adelante). EPIDEMIOLOGÍA El SDE es un trastorno raro que comprende 15 a 25% de las infecciones supuradas focales del SNC. La sinusitis es el cuadro predisponente más PRESENTACIÓN CLÍNICA El cuadro inicial típico de SDE incluye fiebre y cefalea cada vez más intensa. La existencia de SDE se sospechará siempre en la persona con sinusitis diagnosticada que acude al médico con nuevos signos o síntomas del SNC. Las personas con sinusitis primaria a menudo tienen síntomas vinculados con tal infección. A medida que avanza la infección suelen producirse dé- Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema ETIOLOGÍA Los patógenos más frecuentes en el SDE vinculado con sinusitis son estreptococos aerobios y anaerobios, estafilococos, enterobacterias y bacterias anaerobias. Los microorganismos causales más frecuentes son estafilococos y bacilos gramnegativos cuando ocurre SDE después de procedimientos neuroquirúrgicos o de traumatismo craneoencefálico. Hasta 33% de los pacientes no tienen microorganismos detectables en el cultivo; ello quizá refleja la dificultad para lograr cultivos adecuados de anaerobios. EMPIEMA SUBDURAL El SDE (subdural empyema) es un cúmulo de pus entre la duramadre y la aracnoides (fig. 164-5). 903 CAPÍTULO 164 Se inicia la administración de anticonvulsivos cuando el enfermo de neurocisticercosis tiene una convulsión. Hay controversia en torno a la administración o no de antihelmínticos a todos los pacientes; esas recomendaciones están basadas en la etapa de la lesión. Los cisticercos que generan una imagen de lesiones quísticas en el parénquima cerebral con edema periquístico o sin él o en el espacio subaracnoideo en la convexidad de los hemisferios cerebrales, deben ser tratados con fármacos contra los quistes. La medicación contra los cestodos acelera la destrucción de los parásitos, lo que produce una resolución más rápida de la infestación. En el tratamiento de la neurocisticercosis se utilizan albendazol y prazicuantel. Un solo ciclo de albendazol destruye casi 85% de los quistes en el parénquima, y un solo ciclo de prazicuantel destruye alrededor de 75% de ellos. La dosis del albendazol es de 15 mg/kg de peso al día en dos fracciones durante ocho días, en tanto que la de prazicuantel es de 50 mg/kg de peso al día durante 15 días, aunque a menudo se citan otros regímenes posológicos. La prednisona o la dexametasona se administran junto con los fármacos contra quistes para tratar la respuesta inflamatoria del hospedador a los parásitos en fase de degeneración. Muchos expertos (no todos) recomiendan el uso de fármacos contra quistes en el caso de lesiones rodeadas por una zona anular de mayor contraste. Hay aceptación unánime de que no es necesario el uso de antiquísticos en el caso de lesiones calcificadas. La administración de antiepilépticos se puede interrumpir una vez que las CT de vigilancia indican resolución de la lesión. Se recomienda administrar antiepilépticos por largo tiempo si persisten las convulsiones después de que cede el edema y se resorbe o calcifica el quiste en degeneración. La toxoplasmosis del SNC se trata con una combinación de sulfadiazina a razón de 1.5 a 2.0 g por vía oral cuatro veces al día, y además 100 mg de pirimetamina ingeridos hasta una dosis de saturación, para seguir con 75 a 100 mg PO diariamente y agregar por la misma vía y en la misma forma 10 a 15 mg de ácido folínico. Este último se agrega al régimen para evitar la anemia megaloblástica. El tratamiento se continúa hasta que no hay signos de enfermedad activa en los estudios neuroimagenológicos, lo que suele corroborarse en una a seis semanas, y después de esa fecha se disminuye la dosis de sulfadiazina a 2 a 4 g/día y la de pirimetamina a 50 mg/día. Otro esquema terapéutico para pacientes que no toleran la sulfadiazina es la combinación de clindamicina y pirimetamina, pero la de pirimetamina y sulfadiazina es más eficaz. Empiema subdural 904 FIGURA 1646. Empiema subdural. Existe un refuerzo intenso de la duramadre y las leptomeninges (A y B, flechas rectas) en toda la cara interna del hemisferio izquierdo. El pus es hipointenso en las imágenes ponderadas en T1 (A, B), pero muy hiperintenso en la imagen ponderada con densidad protónica (C, flecha curva). (Cortesía de Joseph Lurito, MD; con autorización.) PARTE 8 ficits neurológicos focales, convulsiones y signos de hipertensión intracraneal. La cefalea es el síntoma de presentación más frecuente; al principio se localiza en el lado donde se encuentra la infección subdural, pero luego se vuelve más intensa y generalizada. La hemiparesia o hemiplejía contralateral es el déficit neurológico focal más frecuente y puede producirse por la acción directa del SDE sobre la corteza cerebral, o como consecuencia de un infarto venoso. Las convulsiones comienzan siendo parciales motoras, pero posteriormente se generalizan. Las convulsiones se pueden deber al efecto irritativo directo del SDE sobre la corteza subyacente o a un infarto venoso (véase antes). Si el SDE no se trata, el efecto de masa cada vez mayor y el aumento de la presión intracraneal provocan pérdida progresiva del concimiento, que acaba conduciendo al coma. Enfermedades infecciosas DIAGNÓSTICO La MRI (fig. 164-6) supera a la CT para identificar el SDE y cualquier otra infección intracraneal asociada. La administración de gadolinio facilita el diagnóstico al reforzar el anillo del empiema y diferenciar el empiema respecto del parénquima cerebral subyacente. La MRI craneal es también muy útil para identificar sinusitis, otras infecciones focales del SNC, infartos venosos corticales, edema cerebral y cerebritis. En la CT se puede observar una lesión hipodensa semilunar sobre uno o ambos hemisferios o en la cisura interhemisférica. A menudo la magnitud del efecto de masa en expansión, identificado por desplazamiento de estructuras desde la línea media, compresión ventricular y borramientos de surcos, no guarda proporción con el volumen de la masa del SDE. Es mejor no estudiar el LCR en individuos en quienes se ha confirmado o se sospecha SDE, porque no aporta datos útiles y su extracción se acompaña del peligro de hernia encefálica. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial de la combinación de cefalea, fiebre, signos neurológicos focales y actividad convulsiva que evoluciona rápidamente hasta alteración del nivel de conocimiento comprende algunas entidades como hematoma subdural, meningitis bacteriana, encefalitis viral, absceso cerebral, trombosis del seno longitudinal superior y encefalomielitis diseminada aguda. Pocas veces se detecta rigidez de la nuca en caso de absceso cerebral y empiema epidural, y si aparece, sugerirá la posibilidad de SDE cuando se acompaña de signos neurológicos focales y fiebre intensa. Las personas con meningitis bacteriana también tienen rigidez de la nuca, pero típicamente no muestran déficits focales de la intensidad observada en el SDE. TRATAMIENTO Las personas con SDE adquirida en hospitales pueden mostrar infecciones por especies de Pseudomonas o MRSA y deben recibir como medio de protección un carbapenémico (como el meropenem) y vancomicina. Cuando se utiliza meropenem no es necesario el metronidazol para combatir los anaerobios. Habrá que continuar la terapéutica a base de un antibiótico parenteral durante tres a cuatro semanas, como mínimo, después de drenar el SDE. Los individuos que también tienen osteomielitis de huesos craneales necesitan un tratamiento más largo. El diagnóstico específico de los microorganismos etiológicos se lleva a cabo mediante tinción de Gram y cultivo del líquido, que se obtiene mediante trepanación o craneotomía; el tratamiento antibiótico empírico inicial se modifica según estos resultados. PRONÓSTICO Algunos factores que influyen en el pronóstico son nivel de conocimiento del paciente en el momento en que llega al hospital, tamaño del empiema y prontitud con que se instaure el tratamiento. Hasta 50% de los casos presentan secuelas neurológicas prolongadas, entre las que se encuentran crisis epilépticas y hemiparesia. ABSCESO EPIDURAL CRANEAL El absceso epidural craneal es una infección supurativa que se produce en el espacio virtual que separa la cara interna del cráneo y la duramadre (fig. 164-7). ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA Los abscesos epidurales craneales son menos frecuentes que el absceso cerebral o el SDE y comprenden <2% de las infecciones focales supuradas del SNC. Un absceso epidural craneal ocurre como complicación de una craneotomía o de una fractura craneal compuesta, o como resultado de la pro- Absceso epidural EMPIEMA SUBDURAL El SDE es una urgencia médica. La evacuación neuroquirúrgica del empiema, ya sea mediante drenaje a través de un trépano o por craneotomía, es la medida terapéutica definitiva de esta infección. El tratamiento antibiótico empírico debe incluir la combinación de una cefalosporina de tercera generación (p. ej., cefotaxima o ceftriaxona), vancomicina y metronidazol (véase la dosificación en el cuadro 164-1). FIGURA 1647. El absceso epidural craneal consiste en un cúmulo de pus entre la duramadre y la superficie interna del cráneo. pagación de una infección procedente de los senos frontales, el oído medio, la mastoides o la órbita. Un absceso epidural puede formarse en contigüidad con una zona de osteomielitis, cuando en una craneotomía se infecta la herida o el colgajo óseo, o como consecuencia de la infección directa del espacio epidural. Una infección en el seno frontal, el oído medio, la mastoides o la órbita puede alcanzar el espacio epidural a través de la diseminación retrógrada de la infección desde la tromboflebitis séptica en las venas emisarias que drenan estas áreas o mediante la propagación directa de la infección a través de las áreas de osteomielitis. A diferencia del subdural, el epidural es más un espacio virtual que real. En condiciones normales, la duramadre se encuentra íntimamente adherida a la superficie interna del cráneo, y la infección debe disecar, a medida que avanza, la duramadre de la superficie del cráneo. En consecuencia, los abscesos epidurales suelen ser más pequeños que los SDE. Los abscesos epidurales craneales, a diferencia de los abscesos cerebrales, rara vez se producen como resultado de la diseminación hematógena de una infección procedente de un foco extracraneal. La microbiología de los abscesos epidurales craneales es similar a la de los SDE (véase antes). Los microorganismos causativos de un absceso epidural que proceden de una sinusitis frontal, una infección del oído medio o una mastoiditis, suelen ser estreptococos y anaerobios. Estafilococos o bacterias gramnegativas son frecuentemente los agentes infecciosos causativos de los abscesos epidurales que ocurren como complicación de una craneotomía o de una fractura craneal compuesta. TRATAMIENTO ANATOMÍA Y FISIOPATOLOGÍA Las venas cerebrales y los senos venosos no tienen válvulas; por tanto, la sangre que contienen puede circular en ambos sentidos. El seno longitudinal superior es el seno venoso más grande (fig. 164-8). Recibe sangre de las venas cerebrales frontales, parietales y occipitales superiores, y de las venas diploicas, que se comunican con las venas meníngeas. La meningitis bacteriana es un factor predisponente común de la trombosis séptica del seno longitudinal superior. Las venas diploicas, que drenan en el seno longitudinal superior, proporcionan una vía de diseminación de la infección desde las meninges, sobre todo en los casos en que existe un exudado purulento cerca del seno longitudinal superior. También pueden propagarse las infecciones al seno longitudinal superior desde un empiema subdural o un absceso epidural próximo. Contribuyen asimismo a que se produzca una trombosis de un seno venoso cerebral, la deshidratación por vómito, los estados de hipercoagulabilidad y las alteraciones inmunitarias, como la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos circulantes. La trombosis puede extenderse desde un seno a otro, y es frecuente que en las necropsias se encuentren trombos de diferentes edades histológicas en varios senos. La trombosis del seno longitudinal superior suele asociarse con trombosis de las venas corticales superiores y con pequeñas hemorragias parenquimatosas. El seno longitudinal superior drena en los senos laterales (fig. 164-8). Los senos laterales también reciben drenaje venoso de las pequeñas venas procedentes del oído medio y de las celdas mastoideas. El seno lateral se convierte en el seno sigmoide antes de drenar en la vena yugular interna. La trombosis aséptica del seno lateral-sigmoide puede representar la complicación de una otitis o una mastoiditis aguda o crónica. La infección se propaga desde el aire de las celdas mastoideas hasta el seno lateral a través de las venas emisarias o mediante invasión directa. Los senos cavernosos se sitúan en la base del cráneo, muy por debajo del seno longitudinal superior. Los senos cavernosos reciben sangre de las venas faciales a través de las venas oftálmicas superior e inferior. Las bacterias que pudieran encontrarse en las venas faciales acceden al seno cavernoso a través de dichas venas. Las bacterias de los senos esfenoidales y etmoidales pueden propagarse al seno cavernoso a través de las pequeñas venas emisarias. Los senos esfenoidales y etmoidales son los focos primarios de infección que con mayor frecuencia provocan trombosis séptica del seno cavernoso. MANIFESTACIONES CLÍNICAS La trombosis séptica del seno longitudinal superior se manifiesta por cefalea, náusea y vómito, confusión y convulsiones parciales o generalizadas. Puede avanzar rápidamente a estupor y coma. Suele ocurrir pérdida de Seno longitudinal superior ABSCESO EPIDURAL Está indicado el drenaje neuroquirúrgico inmediato. El tratamiento antimicrobiano empírico, a la espera de los resultados de la tinción de Gram y del cultivo del material purulento obtenido en la cirugía, debe incluir la combinación de una cefalosporina de tercera generación, vancomicina y metronidazol (cuadro 164-1). La ceftriaxona o la cefotaxima se debe sustituir por ceftazidima o meropenem en pacientes neuroquirúrgicos. El metronidazol no es necesario para protección contra anaerobios en pacientes que reciben meropenem. Si se ha identificado el microorganismo habrá que modificar, con base en los cultivos, la terapia antimicrobiana. Se continúa el uso de antibióticos durante tres semanas, como mínimo, después del drenaje operatorio. Los pacientes con osteomielitis asociada pueden requerir terapia adicional. PRONÓSTICO La mortalidad en las series modernas es menor de 5% y en la mayoría de quienes sobreviven la norma es la recuperación total. Seno lateral Seno recto Vena oftálmica superior Vena oftálmica inferior Seno sigmoide Vena yugular interna Seno cavernoso FIGURA 1648. Anatomía de los senos venosos cerebrales. Meningitis, encefalitis, absceso cerebral y empiema DIAGNÓSTICO La MRI del cráneo es el método más indicado para visualizar un absceso epidural craneal. La sensibilidad de la CT disminuye con la presencia de artefactos de señales que surgen del hueso de la superficie interna del cráneo. La imagen de un empiema epidural en la CT es la de una lesión extraaxial hipodensa de forma semilunar o en lente. En la MRI la imagen del empiema epidural es de un cúmulo de líquido lentiforme o semilunar que es hiperintenso en comparación con el LCR en las imágenes ponderadas en T2. En las imágenes ponderadas en T1, el cúmulo de líquido puede ser isointenso o hipointenso en comparación con el parénquima cerebral. Después de administrar gadolinio se observa en las imágenes con reforzamiento ponderadas en T1 una intensificación de la duramadre. A diferencia de lo que ocurre en el empiema subdural, pocas veces se observan signos de masa expansiva u otras anormalidades en el parénquima. 905 CAPÍTULO 164 PRESENTACIÓN CLÍNICA El cuadro inicial incluye fiebre (60%), cefalea (40%), rigidez de la nuca (35%), convulsiones (10%) y déficits focales (5%). La aparición de síntomas puede ser insidiosa porque el empiema por lo común aumenta lentamente de tamaño dentro del espacio anatómico perfectamente circunscrito entre la duramadre y la superficie interna del cráneo. En ~40% de los enfermos se identifica edema periorbitario y tumor de Potts, lo que refleja la osteomielitis subyacente asociada en el hueso frontal. En individuos en quienes se ha practicado una operación reciente en el sistema nervioso, invariablemente hay infección de la incisión, pero otros síntomas pueden ser sutiles e incluyen alteración del estado mental (45%), fiebre (35%) y cefalea (20%). También hay que pensar en dicha entidad diagnóstica cuando ha habido fiebre y cefalea después de traumatismo craneoencefálico reciente o dentro del marco de sinusitis frontal, mastoiditis u otitis media. TROMBOFLEBITIS SUPURADA DEFINICIÓN La tromboflebitis supurada intracraneal es la trombosis séptica de venas y senos de la corteza encefálica; puede aparecer como complicación de meningitis bacteriana; de SDE; de absceso epidural o de infección de piel de la cara, senos paranasales, oído medio o mastoides. 906 fuerza en las extremidades inferiores con signo de Babinski bilateral o hemiparesia. Cuando la trombosis del seno longitudinal superior surge como complicación de una meningitis bacteriana puede haber rigidez de nuca y signos de Kernig y Brudzinski. A través del seno cavernoso pasan el nervio motor ocular común, el nervio patético, el nervio motor ocular externo, las ramas oftálmica y maxilar del nervio trigémino y la arteria carótida interna (fig. 455-4). Los síntomas de trombosis séptica del seno cavernoso son fiebre, cefalea, dolor frontal y retroorbitario y diplopía. Los signos típicos son ptosis, proptosis, quemosis y alteraciones de los movimientos oculares secundarias a la afección de los pares craneales III, IV y VI. Puede detectarse la presencia de hiperestesia de las ramas oftálmica y maxilar del V par craneal, de venas retinianas dilatadas y tortuosas, y de edema de papila. La cefalea y la otalgia son los síntomas más frecuentes de la trombosis del seno transverso. Ésta también puede ocurrir junto con otitis media, parálisis del VI par y dolor retroorbitario o facial (síndrome de Gradenigo). Las trombosis del seno sigmoide y de la vena yugular interna pueden aparecer inicialmente con dolor del cuello. DIAGNÓSTICO En las imágenes de MR, el diagnóstico de trombosis séptica de los senos venosos lo sugiere la ausencia de vacío de flujo dentro del seno venoso afectado, diagnóstico que se confirma mediante venografía por MRI, angiografía por CT o en la fase venosa de una angiografía cerebral. La presencia de una hemorragia intracerebral sugiere el diagnóstico de tromboflebitis de las venas intracerebrales y meníngeas, aunque el diagnóstico definitivo se realiza mediante angiografía cerebral. TRATAMIENTO TROMBOFLEBITIS SUPURATIVA PARTE 8 Enfermedades infecciosas La trombosis séptica del seno venoso se trata con antibióticos, hidratación y eliminación del tejido y trombos infectados en los casos de trombosis del seno lateral o cavernoso. La elección del tratamiento antibiótico depende de la bacteria causativa del proceso predisponente o asociado. Se desconoce la duración óptima del tratamiento, pero por lo común se continúa el uso de antibióticos durante seis semanas o hasta que surgen signos radiográficos de resolución de la trombosis. En el caso de la trombosis aséptica de un seno venoso y en el tratamiento de la trombosis séptica de las mismas estructuras como complicaciones de la meningitis bacteriana en personas que muestran deterioro neurológico progresivo a pesar del uso de antimicrobianos y de soluciones intravenosas, se recomienda usar anticoagulantes como la heparina intravenosa, con ajuste de dosis. La presencia de pequeñas hemorragias intracerebrales por tromboflebitis séptica no constituye una contraindicación absoluta para el tratamiento con heparina. Se han señalado buenos resultados en el tratamiento de la trombosis aséptica de senos venosos con trombectomía operatoria, administración de urocinasa por catéter dirigida y con una combinación del activador de plasminógeno hístico en el interior del trombo (rtPA, recombinant tissue plasminogen activator) y heparina intravenosa, pero no han surgido suficientes datos para recomendar las modalidades anteriores en caso de trombosis séptica de senos venosos. 165 Meningitis crónica y recurrente Walter J. Koroshetz, Avindra Nath La inflamación crónica de las meninges (piamadre, aracnoides y duramadre) genera una disfunción neurológica pronunciada que a veces es mortal si no se trata adecuadamente. La meningitis crónica se diagnostica cuando un síndrome neurológico característico se prolonga durante más de cuatro semanas y se acompaña de una reacción inflamatoria persistente del líquido cefalorraquídeo (LCR) (recuento de leucocitos >5/μL). Las causas son diversas y el tratamiento correcto depende de la misma. La mayor parte de los casos de meningitis crónica se origina por cinco grupos de enfermedades: 1) infecciones meníngeas, 2) cáncer, 3) trastornos inflamatorios no infecciosos, 4) meningitis químicas y 5) infecciones parameníngeas. CUADRO 1651 Síntomas y signos de meningitis crónica Síntomas Signos Cefalea crónica Dolor de cuello o espalda/rigidez +/– Papiledema Signos de irritación meníngea de Brudzinski o Kernig Cambios de personalidad Alteraciones del estado psíquico: somnolencia, falta de atención, desorientación, pérdida de la memoria, signos de liberación frontal (reflejos de prensión, de succión; hocicar), perseverancia Debilidad facial Parálisis periférica del VII par Diplopía Paresia de los pares III, IV y VI Ceguera Papiledema, atrofia óptica Hipoacusia Parálisis del VIII par Debilidad de brazos y piernas Mielopatía o radiculopatía Adormecimiento de brazos y piernas Mielopatía o radiculopatía Incontinencia y retención urinarias Mielopatía o radiculopatía Disfunción del lóbulo frontal (hidrocefalia) Torpeza de movimientos Ataxia FISIOPATOLOGÍA CLÍNICA Las manifestaciones clínicas de las meningitis crónicas (cuadro 165-1) dependen de la ubicación anatómica de la inflamación y sus consecuencias. Las manifestaciones principales son cefalea persistente, con o sin rigidez de nuca, hidrocefalia, neuropatías de los pares craneales, radiculopatías y alteraciones cognitivas o de la personalidad. Se desarrollan aisladas o combinadas. Cuando se combinan significa que el proceso inflamatorio se ha diseminado por las vías del LCR. En algunos casos, la presencia de una enfermedad generalizada subyacente sugiere una causa específica o un grupo de causas más probables. El diagnóstico de meningitis crónica se establece cuando el cuadro clínico sugiere al médico que debe examinar el LCR en busca de signos inflamatorios. El LCR se produce en los plexos coroideos de los ventrículos cerebrales, sale a través de estrechos agujeros hacia el espacio subaracnoideo que rodea al encéfalo y la médula espinal, circula alrededor de la base del encéfalo y sobre los hemisferios cerebrales y se resorbe por las vellosidades aracnoideas que se proyectan dentro del seno sagital superior. La circulación del LCR ofrece un camino para la difusión rápida de las infecciones y otros procesos infiltrativos en el encéfalo, la médula espinal y las raíces de los pares craneales y nervios raquídeos. La propagación desde el espacio subaracnoideo hasta el parénquima cerebral se realiza a través de las cubiertas aracnoideas que cubren a los vasos sanguíneos que penetran en el tejido cerebral (espacios de Virchow-Robin). Meningitis intracraneal Los procesos inflamatorios estimulan las fibras nociceptivas de las meninges, provocando cefalea o dolor de cuello o espalda. La obstrucción de las vías del LCR a nivel de los agujeros de comunicación o de las vellosidades aracnoideas genera hidrocefalia y síntomas de hipertensión intracraneal (ICP, intracranial pressure), como cefalea, vómito, apatía o somnolencia, inestabilidad de la marcha, papiledema, pérdida de visión, alteración de la mirada vertical superior o parálisis del VI par craneal (CN, cranial nerve) (cap. 455). Durante una meningitis crónica, las alteraciones cognitivas y del comportamiento también son secundarias al daño vascular, que de igual forma origina crisis epilépticas, apoplejía o mielopatía. Los depósitos inflamatorios sembrados por la circulación del LCR son más pronunciados alrededor del tronco del encéfalo y de los pares craneales, principalmente sobre la superficie inferior de los lóbulos frontal y temporal. Estos casos, denominados meningitis basales, se manifiestan en forma de neuropatías craneales múltiples con pérdida de visión (CN II), debilidad facial (CN VII), hipoacusia (CN VIII), diplopía (CN III, IV y VI), anomalías sensitivas o motoras de la bucofaringe (CN IX, X y XII), anosmia (CN I) o pérdida de sensibilidad en la cara y debilidad de los maseteros (CN V). Meningitis raquídea Las raíces sensitivas y motoras se pueden dañar cuando atraviesan el espacio subaracnoideo y penetran en las meninges. Estos casos se manifiestan en forma de radiculopatías múltiples con una combinación de dolor radicular, déficit sensitivo, debilidad motora y disfunción de esfínteres. La inflamación meníngea puede rodear como un anillo la médula espinal y provocar una mielopatía. Los pacientes con afectación progresiva y múltiple de los pares craneales, las raíces de los nervios raquídeos, o de ambas estructuras a la vez padecen una meningitis crónica. Las pruebas electrofisiológicas (electromiografía, estudio de las velocidades de conducción nerviosa y pruebas de respuestas provocadas) son útiles para establecer si existe lesión de los pares craneales y de los nervios raquídeos. Manifestaciones generales En algunos pacientes, la confirmación de una enfermedad sistémica ofrece pistas para identificar la causa subyacente de una meningitis crónica. Se debe interrogar sobre los posibles viajes, la actividad sexual y el contacto con microorganismos infecciosos. Las causas infecciosas suelen acompañarse de fiebre, malestar general, anorexia y signos de infección diseminada o circunscrita fuera del sistema nervioso central (SNC). Las causas infecciosas son especialmente importantes en los pacientes inmunodeprimidos, principalmente en los enfermos de sida, en quienes una meningitis crónica puede cursar sin cefalea ni fiebre. Los trastornos inflamatorios no infecciosos por lo general producen manifestaciones generales, aunque la meningitis puede ser la primera manifestación. La meningitis carcinomatosa se acompaña o no de signos clínicos de la neoplasia primaria. ESTUDIO DEL PACIENTE Meningitis crónica La presencia de cefalea crónica, hidrocefalia, neuropatía de los pares craneales, radiculopatía o deterioro cognitivo obliga a considerar la necesidad de una punción lumbar inmediata en busca de signos de inflamación meníngea. Algunas veces, el diagnóstico se establece cuando en un estudio de imágenes (tomografía computarizada [CT, computed tomography] o resonancia magnética [MRI, magnetic resonance imaging]) se detecta un mayor contraste de las meninges, que siempre es anormal, con excepción de los casos en que corresponde a una imagen acentuada de la duramadre después de una punción lumbar, neurocirugía o fuga espontánea de LCR. Una vez que se confirma la meningitis crónica por medio del análisis del LCR, los esfuerzos se encaminan a identificar su causa (cuadros 165-2 y 165-3) por medio de: 1) más análisis del LCR, 2) el diagnóstico de una infección diseminada o de una enfermedad inflamatoria no infecciosa subyacente o 3) la valoración anatomopatológica de una biopsia meníngea. Existen dos variedades clínicas de meningitis crónica. En la primera, los síntomas son crónicos y persistentes, mientras que la segunda se caracteriza por episodios leves pero recurrentes de la enfermedad. En este último grupo, los síntomas, signos y alteraciones inflamatorias del LCR desaparecen entre los episodios sin administrar tratamiento específico; las causas más probables son virus del herpes simple (HSV, herpes simplex virus) tipo 2; meningitis química por la salida hacia el LCR de los componentes de un tumor epidermoide, craneofaringioma o colesteatoma; procesos inflamatorios primarios como el síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, síndrome de Behçet y lupus eritematoso sistémico (SLE, systemic lupus erythematosus), e hipersensibilidad farmacológica por la administración repetida de un producto determinado. Los antecedentes epidemiológicos son de gran importancia puesto que ofrecen una guía para los análisis de laboratorio. Algunos datos importantes son el antecedente de tuberculosis o de contacto con un caso probable; viajes previos a zonas donde las infecciones por hongos son endémicas (el valle de San Joaquín en California y los estados sudoccidentales para coccidioidomicosis, los estados del medio oeste para histoplasmosis, y los estados sudorientales para blastomicosis); viajes a la región mediterránea o consumo de productos importados derivados de leche no pasteurizada (infección por Brucella); estancia en regiones endémicas para enfermedad de Lyme; exposición a enfermedades de transmisión sexual (sífilis); exposición de un hospedador inmunodeprimido a pichones y a sus deposiciones (Cryptococcus); jardinería (Sporothrix schenkii); consumo de carne cruda o contacto con gatos domésticos (Toxoplasma gondii); residencia en Tailandia o Japón (Gnathostoma spinigerum), América Latina (Paracoccidioides brasiliensis) o el sur del Pacífico (Angiostrongylus cantonensis); residencia rural y contacto con Microorganismo causante Análisis complementarios para el diagnóstico Factores de riesgo y manifestaciones generales Meningitis supurativa tratada parcialmente Infección parameníngea Mononucleares o mixtas mononucleares-polimorfonucleares Mononucleares o mixtas mononucleares-polimorfonucleares Cultivo y tinción de Gram del LCR Anamnesis compatible con meningitis bacteriana aguda parcialmente tratada MRI o CT con medio de contraste para detectar infección parenquimatosa, subdural, epidural o sinusal Mycobacterium tuberculosis Mononucleares, excepto polimorfonucleares al principio de la infección (por lo general leucocitos <500/μL); glucosa reducida, proteínas elevadas Mononucleares; proteínas elevadas La prueba cutánea de tuberculina puede ser negativa; cultivo del LCR para bacilos acidorresistentes (esputo, orina, contenido gástrico si es necesario); detección de ácido tuberculoesteárico en el LCR; identificar los bacilos tuberculosos en la tinción acidorresistente del LCR o la proteína de su cubierta; PCR Cuantificación de anticuerpos séricos contra la enfermedad de Lyme; confirmación por inmunotransferencia (los pacientes con sífilis pueden dar resultados positivos falsos) VDRL en LCR; VDRL en suero (o RPR); prueba con fluorescencia de absorción de anticuerpos antitreponémicos (FTA) o MHA-TP; el VDRL sérico puede ser negativo en la sífilis terciaria Otitis media, infección pleuropulmonar, derivación cardiopulmonar de derecha a izquierda en el absceso cerebral; signos neurológicos focales; dolor a la palpación del cuello, espalda, oído o senos paranasales Antecedente de exposición; tuberculosis previa; inmunodepresión o sida; niños pequeños; fiebre, meningismo, diaforesis nocturna, TB miliar en rayos X o biopsia hepática; enfermedad vascular cerebral por arteritis Enfermedad de Lyme (síndrome de Bannwarth); Borrelia burgdorferi Sífilis (secundaria o terciaria) Treponema pallidum Mononucleares; proteínas elevadas Bacterianas poco frecuentes Actinomyces Células polimorfonucleares Nocardia Polimorfonucleares; en ocasiones mononucleares; por lo general glucosa reducida Brucella Mononucleares (rara vez polimorfonucleares); proteínas elevadas; por lo general glucosa reducida Enfermedad de Mononucleares Whipple: Tropheryma whipplei Cultivo anaerobio Su aislamiento tarda varias semanas; tinción acidorresistente semanal Antecedente de picadura o contacto con garrapatas; eritema crónico migratorio, erupción cutánea; artritis, radiculopatía, parálisis de Bell, meningoencefalitis; síndrome similar a la esclerosis múltiple Antecedente de exposición; las personas VIHpositivas tienen mayor riesgo de padecer una infección agresiva; “demencia”; infarto cerebral por endarteritis Absceso parameníngeo o fístula sinusal (foco bucal o dental); neumonitis En ocasiones se acompaña de un absceso cerebral Detección de anticuerpos en LCR y suero Consumo de productos lácteos no pasteurizados; contacto con cabras, ovejas, vacas; fiebre, artralgias, mialgias, osteomielitis vertebral Biopsia de intestino delgado o ganglio linfático; PCR en LCR para T. whipplei; biopsia cerebral y meníngea (con tinción de PAS y análisis con EM) Diarrea, pérdida de peso, artralgias, fiebre; demencia, ataxia, paresias, oftalmoplejía, mioclonías oculomasticatorias (Continúa ) Meningitis crónica y recurrente Análisis del LCR Bacterianas frecuentes CAPÍTULO 165 CUADRO 1652 Causas infecciosas de meningitis crónicas 907 908 CUADRO 1652 Causas infecciosas de meningitis crónicas (Continuación) Microorganismo causante Análisis del LCR Bacterianas raras Leptospirosis (si no se trata puede durar 3-4 semanas) Micosis Cryptococcus neoforMononucleares; recuento mans celular no aumentado en algunos enfermos de sida Coccidioides immitis Mononucleares (algunas veces 10-20% de eosinófilos); con frecuencia glucosa reducida Especies de Candida Polimorfonucleares o mononucleares Histoplasma capsulatum Mononucleares; glucosa reducida Blastomyces dermatitidis Mononucleares Especies de Aspergillus Sporothrix schenckii Mononucleares o polimorfonucleares Mononucleares Análisis complementarios para el diagnóstico Factores de riesgo y manifestaciones generales Tinta china o montaje en fresco para hongos del LCR (levaduras en fase de gemación); cultivos de sangre y orina; detección de antígenos en LCR Detección de antígenos en LCR y suero Sida e inmunodepresión; contacto con pichones; lesiones cutáneas y de otros órganos por infección diseminada Antecedente de exposición: sudeste de Estados Unidos, mayor virulencia en razas de piel oscura Tinción y cultivo de hongos en LCR Uso de drogas IV; después de una cirugía; tratamiento intravenoso prolongado; candidosis diseminada Antecedentes de exposición: Ohio y valle central del río Mississippi; sida, lesiones de las mucosas Tinción y cultivo de hongos en grandes volúmenes de LCR; detección de antígenos en LCR, suero y orina; detección de anticuerpos en suero y LCR Tinción y cultivo de hongos en LCR; biopsia y cultivo de la piel o lesiones pulmonares; detección de anticuerpos en suero Cultivo de LCR Región mediooccidental y sudoriental de Estados Unidos; por lo general infección diseminada; abscesos, fístula activa, úlceras Sinusitis; granulocitopenia o inmunodepresión Detección de anticuerpos en LCR y suero; cultivo de Inoculación traumática; uso de drogas IV; lesiones LCR cutáneas ulceradas PARTE 8 Enfermedades infecciosas Micosis raras Xylohypha (antes Cladosporium) trichoides y otros hongos de pared oscura (dematiáceos) como Curvularia, Drechslera; Mucor, y después de aspirar agua, Pseudallescheria boydii, infección yatrógena por Exserohilum rostratum luego de anestesia epidural Protozoarios Toxoplasma gondii Mononucleares Biopsia o respuesta a un tratamiento empírico en el Por lo general con abscesos cerebrales; frecuente contexto clínico apropiado (incluida la presencia en los pacientes seropositivos para el VIH de anticuerpos séricos) Tripanosomiosis Mononucleares, proteínas ele- IgM en LCR elevadas; identificación de tripanosoEndémica en África; chancro, adenopatías; trastorTrypanosoma gamvadas mas en frotis de LCR y sangre nos del sueño predominantes biense, Trypanosoma rhodesiense Protozoarios raros Especies de Acanthamoeba, produce encefalitis amebiana granulomatosa y meningoencefalitis en individuos inmunodeprimidos y debilitados. Balamuthia mandrillaris produce meningoencefalitis crónica en hospedadores inmunodeficientes Helmintos Cisticercosis (infeccioMononucleares; algunas Hemaglutinación indirecta en LCR; inmunoanálisis Por lo general con múltiples quistes en las nes con quistes de veces eosinófilos; la gluabsorbente en suero meninges basales e hidrocefalia; quistes cereTaenia solium) cosa puede estar reducida brales, calcificaciones musculares Gnathostoma Eosinófilos, mononucleares Eosinofilia periférica Antecedente de ingestión de pescado crudo; frespinigerum cuente en Tailandia y Japón; hemorragia subaracnoidea; radiculopatía dolorosa Angiostrongylus Eosinófilos, mononucleares Helmintos (gusanos) en el LCR Antecedente de ingestión de mariscos crudos; cantonensis frecuente en los países del Pacífico; en general benigna Baylisascaris procyonis Eosinófilos, mononucleares Después de la ingestión accidental de huevos de (ascárido del mapaB. procyonis en heces de mapache; meninche) goencefalitis fatal Helmínticas raras Trichinella spiralis (triquinosis); Fasciola hepatica, quistes de Echinococcus; especies de Schistosoma. El primero produce una pleocitosis linfocítica, mientras que los dos siguientes provocan una respuesta eosinófila en el LCR por la presencia de quistes cerebrales (Echinococcus) o lesiones granulomatosas cerebrales o medulares Virus Parotiditis Mononucleares Anticuerpos en suero Sin antecedente de parotiditis ni de vacunación; puede producir meningoencefalitis; persiste hasta 3-4 semanas Coriomeningitis linfoMononucleares Anticuerpos en suero Contacto con roedores o sus excrementos; percítica siste hasta 3-4 semanas Virus ECHO Mononucleares; algunas Aislamiento del virus en el LCR Hipogammaglobulinemia congénita; anteceveces glucosa reducida dente de meningitis recurrente VIH (síndrome retroviMononucleares Antígeno p24 en suero y LCR; viremia Factores de riesgo para el VIH; erupción cutánea, ral agudo) del VIH fiebre, adenopatías; linfopenia en sangre periférica; el síndrome persistirá el tiempo suficiente como para ser considerado una meningitis; o bien se desarrolla en fases más avanzadas del sida una meningitis crónica por el VIH Herpes simple (HSV) Mononucleares PCR para el DNA del HSV, CMV; anticuerpos Meningitis recurrente por HSV-2 (rara vez el HSVen LCR contra HSV, EBV 1), con frecuencia acompañada de recurrencias genitales; EBV con mielorradiculopatía, CMV con polirradiculopatía Abreviaturas: CMV, citomegalovirus; LCR, líquido cefalorraquídeo; CT, tomografía computarizada; EBV, (Epstein-Barr virus), virus de Epstein-Barr; ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), enzimoinmunoanálisis de adsorción; EM (electron microscopy), microscopio electrónico; FTA (fluorescent treponemal antibody-absorbed test), prueba fluorescente de la absorción de anticuerpos antitreponémicos; HSV, virus del herpes simple; MHA-TP (microhemagglutination assay-T. pallidum), microhemaglutinación de Treponema pallidum; MRI, resonancia magnética; PAS (periodic acid-Schiff), ácido peryódico de Schiff; PCR (polymerase chain reaction), reacción en cadena de la polimerasa; RPR (rapid plasma reagin test), prueba rápida de reaginas plasmáticas; TB, tuberculosis; VDRL, laboratorios de investigación de enfermedades venéreas. 909 CUADRO 1653 Causas no infecciosas de meningitis crónica Causa Análisis del LCR Neoplasia maligna Mononucleares, proteínas eleva- Estudios citológicos seriados de grandes Cáncer metastásico de mama, pulmón, estómago o páncreas; das, glucosa reducida volúmenes de LCR; estudio del LCR con melanoma, linfoma, leucemia; gliomatosis meníngea; sarmicroscopio polarizante; marcadores coma meníngeo; disgerminoma cerebral; melanoma de clones linfocíticos; presencia en la meníngeo o linfoma de células B mielografía o MRI con medio de contraste de depósitos en las raíces nerviosas o las meninges; biopsia meníngea Mononucleares o PMN, proteínas CT o MRI con medio de contraste, Antecedente reciente de inyección en espacio subaracnoielevadas, glucosa reducida; angiografía cerebral para detectar deo; cefalalgia de comienzo brusco; resección reciente de xantocromía por hemorragia aneurismas un neurinoma acústico o de un craneofaringioma; tumor subaracnoidea durante la epidermoide cerebral o medular, a veces con fístula de un semana anterior a su manifesquiste dermoide, apoplejía hipofisaria tación en forma de “meningitis” Compuestos químicos (en ocasiones causan meningitis recurrente) Inflamación primaria Sarcoidosis del SNC Factores de riesgo y manifestaciones generales Mononucleares, proteínas eleva- Concentración sérica y del LCR de la enzima Parálisis de pares craneales, principalmente del VII; disfunción das, a menudo glucosa reduconvertidora de angiotensina; biopsia de hipotalámica, principalmente diabetes insípida; radiografía cida tejidos extraneurales afectados o de la de tórax anormal; neuropatía periférica o miopatía lesión cerebral o biopsia meníngea Mononucleares Meningoencefalitis recurrente con uveítis; desprendimiento de retina, alopecia, aclaramiento de las pestañas, cejas, disacusia, cataratas, glaucoma Mononucleares, proteínas eleva- Angiografía o biopsia meníngea das Demencia subaguda; infartos cerebrales múltiples; herpes oftálmico reciente Mononucleares o PMN Mononucleares o PMN, proteínas elevadas Encefalopatía; crisis epilépticas; apoplejía; mielopatía transversa, erupción cutánea, artritis Aftas bucales y genitales; iridociclitis; hemorragias retinianas; lesiones patérgicas en el sitio de la punción Mononucleares Recuperación en 2-6 meses, diagnóstico por exclusión Grandes células endoteliales y PMN en las primeras horas, seguidas de mononucleares PMN; algunas veces mononucleares o eosinófilos Anticuerpos anti-DNA, anticuerpos antinucleares PCR para herpes; MRI/CT para descartar tumor epidermoide o quiste dural Abreviaturas: ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies), anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilos; LCR, líquido cefalorraquídeo; CT, tomografía computarizada; HSV, virus del herpes simple; MRI, resonancia magnética; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; PMN, polimorfonucleares. mapaches (Baylisascaris procyonis), y residencia en Latinoamérica, Filipinas o el sudeste asiático (Taenia solium/cysticercosis). La presencia de signos cerebrales focales en un paciente con meningitis crónica sugiere la posibilidad de un absceso cerebral o de otra infección parameníngea; la identificación de un foco posible de infección (otitis supurativa crónica, sinusitis, derivaciones cardiacas o pulmonares de derecha a izquierda, infección pleuropulmonar crónica) apoya este diagnóstico. En algunos casos, el diagnóstico se establece al identificar y someter a biopsia ciertas lesiones cutáneas raras (síndrome de Behçet, SLE, criptococosis, blastomicosis, enfermedad de Lyme, esporotricosis, tripanosomosis, drogadicción intravenosa) o adenopatías (linfoma, tuberculosis, sarcoidosis, infección por VIH, sífilis secundaria o enfermedad de Whipple). La exploración oftalmológica detallada revela la presencia de uveítis (síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis o linfoma del SNC), queratoconjuntivitis seca (síndrome de Sjögren) o iridociclitis (síndrome de Behçet) y es fundamental valorar una posible pérdida de visión por edema papilar. La presencia de aftas bucales, úlceras genitales e hipopión sugiere síndrome de Behçet. La hepatoesplenomegalia indica linfoma, sarcoidosis, tuberculosis o brucelosis. El herpes genital o en los muslos sugiere HSV-2. Un nódulo en una mama, una lesión pigmentada de aspecto sospechoso o un tumor abdominal sugieren una posible meningitis carcinomatosa. ESTUDIOS DE IMÁGENES Una vez establecido el síndrome clínico como una manifestación de meningitis crónica, se debe realizar el análisis correspondiente del LCR. Sin embargo, cuando existe sospecha de aumento de la ICP, se deben realizar estudios de imágenes del encéfalo antes de recurrir a la punción lumbar. Si la ICP se ha elevado por una lesión ocupante de espacio, edema cerebral o bloqueo de la salida del LCR de los ventrículos (hidrocefalia obstructiva), la punción lumbar puede provocar una hernia encefálica. En la hidrocefalia obstructiva por lo general es necesario drenar directamente el LCR de los ventrículos. En los pacientes sin obstrucción de las vías de circulación del LCR, la ICP se eleva cuando disminuye la resorción del líquido en las vellosidades aracnoideas. En estos pacientes, la punción lumbar suele ser inocua; algunas veces es necesario repetirla o drenar el líquido de manera continua para evitar un rápido deterioro y la muerte por hipertensión intracraneal. En ciertos casos, sobre todo en presencia de meningitis criptocócica, puede producirse una hipertensión intracraneal mortal sin que haya aumento del tamaño ventricular. La CT y la MRI de cerebro y médula con y sin contraste permiten identificar reforzamiento de la imagen de las meninges, infecciones parameníngeas (incluido el absceso cerebral), refuerzo de la médula espinal (cáncer, inflamación o infección) o depósitos nodulares en las meninges o las raíces nerviosas (neoplasias malignas o sarcoidosis) (fig. 165-1). Los estudios de imágenes también son útiles para ubicar zonas de meningitis antes de practicar una biopsia meníngea. Los estudios de angiografía pueden identificar signos de arteritis cerebral en pacientes con meningitis crónica y apoplejía. ANÁLISIS DE LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO Se mide la presión del LCR y se envían muestras para cultivo de bacterias, hongos y micobacterias; Venereal Disease Research Laboratory Meningitis crónica y recurrente Meningitis recurrente; hay que descartar HSV-2; casos raros debidos al HSV-1; casos ocasionales vinculados a quistes durales Recuento hemático completo Exposición a antiinflamatorios no esteroideos, sulfonamidas, (eosinofilia) isoniazida, tolmetina, ciprofloxacina, penicilina, carbamazepina, lamotrigina, inmunoglobulina IV, anticuerpos OKT3, fenazopiridina; mejoría después de suspender el fármaco; recurrencia al repetir la exposición Granulomatosis con Mononucleares Radiografía de tórax y de senos; análisis Lesiones sinusales, pulmonares o renales concomitantes, poliangitis (de de orina; ANCA en suero parálisis de pares craneales; lesiones cutáneas, neuropatía Wegener) periférica Otras: esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren, trastornos autoinflamatorios monogénicos y variedades raras de vasculitis (p. ej., síndrome de Cogan) CAPÍTULO 165 Síndrome de VogtKoyanagi-Harada (meningitis recurrente) Vasculitis granulomatosa aislada del sistema nervioso Lupus eritematoso sistémico Síndrome de Behçet (meningitis recurrente) Meningitis crónica linfocítica benigna Meningitis de Mollaret (meningitis recurrente) Hipersensibilidad a fármacos Estudios útiles para el diagnóstico 910 A B FIGURA 1651. Linfoma primario del sistema nervioso. Varón de 24 años, con inmunodepresión por linfangiectasia intestinal, que presentó neuropatía de múltiples pares craneales. El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) reveló 100 linfocitos/μL y proteínas de 2.5 g/L (250 mg/100 mL); los estudios citológicos y cultivos resultaron negativos. En la MRI con ponderación en T1 mejorada con gadolinio como medio de contraste se advirtió reforzamiento de la imagen meníngea multifocal y difuso alrededor del tronco del encéfalo (A), la médula espinal y la cola de caballo (B). PARTE 8 Enfermedades infecciosas (VDRL), biometría hemática con diferencial; tinción de Gram, glucosa y proteínas. Además se realizan preparaciones en fresco en busca de hongos y parásitos, preparación en tinta china y cultivos, cultivos para bacterias y hongos de crecimiento difícil, análisis de antígeno criptocócico, búsqueda de bandas oligoclonales de inmunoglobulinas y citología. Asimismo se solicitan otras pruebas específicas del LCR (cuadros 165-2 y 165-3) o análisis y hemocultivos si están indicados según la anamnesis, la exploración física o los resultados preliminares del LCR (p. ej., meningitis eosinófila, mononuclear o polimorfonuclear). El diagnóstico se agiliza mediante análisis serológicos y pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) para identificar secuencias de DNA en el LCR que sean específicas de los microorganismos patógenos sospechosos. En pacientes con sospecha de infecciones micóticas, cuando otras pruebas son negativas, puede ayudar al diagnóstico el análisis de beta glucanos. En la mayor parte de las meningitis crónicas (no recurrentes) en el LCR predominan las células mononucleares. Cuando después de tres semanas de enfermedad predominan los neutrófilos, los principales microorganismos patógenos causantes son Nocardia asteroides, Actinomyces israelii, Brucella, Mycobacterium tuberculosis (sólo 5 a 10% de los casos precoces), diversos hongos (Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Histoplasma capsulatum, especies de Aspergillus, Pseudallescheria boydii, Cladophialophora bantiana) y causas no infecciosas (SLE, meningitis química exógena). Cuando en el LCR predominan los eosinófilos o su número es limitado en una respuesta celular principalmente mononuclear, el diagnóstico diferencial comprende a las parasitosis (A. cantonensis, G. spinigerum, B. procyonis, o Toxocara canis, cisticercosis, esquistosomosis, equinococosis, infección por T. gondii), micosis (6 a 20% de eosinófilos con pleocitosis con predominio linfocítico, principalmente en la meningitis por coccidioides), el cáncer (linfoma, leucemia, carcinoma metastásico) u otros procesos inflamatorios (sarcoidosis, síndrome hipereosinófilo). Si en los estudios preliminares no es posible identificar la causa, es necesario ampliar el número de pruebas diagnósticas. Además, en ciertos casos es necesario obtener grandes volúmenes de LCR para diagnosticar algunas causas infecciosas o neoplásicas de meningitis crónica. La citometría de flujo para células malignas puede ser de utilidad en pacientes con sospecha de meningitis carcinomatosa. Las meningitis linfomatosas o carcinomatosas pueden diagnosticarse por análisis de cortes de bloques de células formados por la centrifugación del sedimento a partir de un gran volumen de LCR. El diagnóstico de meningitis micótica requiere de grandes volúmenes de LCR para cultivar el sedimento. Si no es posible realizar una punción lumbar convencional, se puede obtener LCR cerca de las meninges basales por medio de una punción cervical de la cisterna. ANÁLISIS DE LABORATORIO Además de analizar el LCR, se debe hacer lo posible por descubrir la enfermedad subyacente. A menudo conviene realizar una prueba cutánea de tuberculina, radiografías de tórax, examen general de orina y urocultivo, biometría hemática con un diferencial, estudios de las funciones renal y hepática y concentración sérica de fosfatasa alcalina, velocidad de sedimentación globular, anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-Ro y anti-La y enzima convertidora de angiotensina. En algunos casos, está indicada la búsqueda meticulosa del foco de infección sistémica. Pueden existir focos de infecciones pulmonares, en particular con enfermedad micótica o tuberculosis. Por tanto, puede ser de utilidad una CT o MRI de tórax y el análisis del esputo. Pueden buscarse anomalías por broncoscopia o por biopsia transtorácica con aguja. La prueba cutánea de tuberculina se realiza a menudo, aunque tiene una especificidad y sensibilidad limitadas para el diagnóstico de enfermedad activa. La biopsia de hígado o médula ósea puede ser útil en el diagnóstico de algunos casos de tuberculosis miliar, infección micótica diseminada, sarcoidosis o cáncer metastásico. La tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa puede ser útil para identificar el punto de biopsia en pacientes con sospecha de meningitis carcinomatosa o sarcoidosis, cuando las otras pruebas no dan información. Las pruebas genéticas pueden identificar mutaciones que causan trastornos antiinflamatorios monógenos poco comunes. BIOPSIA MENÍNGEA Si el LCR no es diagnóstico, se debe contemplar la posibilidad de tomar una biopsia meníngea en los pacientes graves que necesitan una descompresión ventricular continua, o cuya enfermedad avanza rápidamente. Es preciso coordinar las actuaciones del cirujano, el anatomopatólogo, el microbiólogo y el citólogo, de tal forma que se obtenga una muestra suficientemente grande y se lleven a cabo los cultivos y estudios histológicos y moleculares correspondientes, incluidos el estudio bajo microscopio electrónico y la prueba de PCR. La rentabilidad diagnóstica de la biopsia meníngea aumenta si se realiza en las zonas donde se aplicó medio de contraste en la MRI o la CT. Con las técnicas actuales de microcirugía es posible tener acceso a la mayor parte de las meninges basales para obtener una biopsia a través de una pequeña craneotomía. En una serie de la Clínica Mayo publicada por Cheng et al. (Neurosurgery 34:590, 1994), la MRI demostró reforzamiento de la imagen meníngea en 47% de los pacientes que se sometieron a una biopsia meníngea. La biopsia de una región con reforzamiento fue diagnóstica en 80% de los casos; la biopsia de las regiones sin reforzamiento sólo fue diagnóstica en 9%; las causas identificadas con mayor frecuencia fueron sarcoidosis (31%) y adenocarcinoma metastásico (25%). La tuberculosis es la enfermedad que se diagnostica con más frecuencia fuera de Estados Unidos. PROCEDIMIENTO EN UN CASO ENIGMÁTICO En aproximadamente 33% de los casos no es posible identificar la causa pese al análisis exhaustivo del LCR y de otras causas posibles fuera del SNC. Algunos microorganismos que causan meningitis crónica tardan varias semanas en crecer bajo cultivo. En estos casos enigmáticos existen varias opciones, que dependen del grado de deterioro clínico y de la rapidez con que avanza. Si el paciente se encuentra asintomático o si los síntomas son leves y no avanzan, conviene esperar hasta que los cultivos hayan finalizado. Por desgracia, en muchos casos el deterioro neurológico es progresivo, lo que exige la instauración rápida de tratamiento. Una opción es la derivación ventriculoperitoneal para aliviar la hidrocefalia, pero se debe tener en cuenta el riesgo que existe de diseminar el proceso inflamatorio desconocido al abdomen. Tratamiento empírico Es fundamental diagnosticar el origen específico puesto que existen tratamientos eficaces para muchas de las causas de la meningitis crónica; sin tratamiento, lo más probable es que se dañen gradualmente el SNC, los pares craneales y las raíces nerviosas. Si los intentos diagnósticos fracasan, es necesario empezar con un tratamiento empírico. En general, el tratamiento empírico en Estados Unidos consiste en la administración de antimicobacterianos, anfotericina para las micosis o glucocorticoides para las causas inflamatorias no infecciosas. Es importante dirigir el tratamiento empírico de la meningitis linfocítica a la tuberculosis, en particular si la enfermedad se acompaña de concentraciones bajas de glucosa en LCR y hay parálisis del sexto par craneal o de otros pares craneales, porque la enfermedad no tratada puede ser devastadora en pocas semanas. Los pacientes con tratamiento prolongado contra el factor de necrosis tumoral que desarrollan meningitis crónica también deben recibir tratamiento empírico antituberculoso si se desconoce la causa. En las series de la Clínica Mayo, el tratamiento empírico más útil fue la administración de glucocorticoides más que los antituberculosos. La meningitis carcinomatosa o linfomatosa es difícil de diagnosticar al principio, pero con el tiempo el diagnóstico se confirma. EL PACIENTE INMUNODEPRIMIDO Durante la infección por el VIH no es raro presentar meningitis crónica. Al principio de la infección por VIH se desarrollan pleocitosis y algunos signos meníngeos leves y en ocasiones persiste una meningitis de bajo grado. La toxoplasmosis se manifiesta por lo general en forma de abscesos intracraneales y también puede acompañarse de meningitis. Otras causas importantes de meningitis crónica en el sida son las infecciones por Cryptococcus, Nocardia, Candida y otros hongos; sífilis y linfoma (fig. 165-1). La toxoplasmosis, criptococosis, nocardiosis y otras micosis constituyen posibilidades importantes en los pacientes inmunodeprimidos sin sida, como sucede en la inmunodepresión farmacológica. Estos pacientes tienen mayor riesgo de padecer meningitis crónica y los signos meníngeos en ellos son atenuados, de manera que ante cualquier cefalalgia persistente o cambio inexplicable del estado psíquico se debe analizar el LCR. Agradecimiento El Dr. Morton N. Swartz contribuyó a las ediciones anteriores de este capítulo. Lawrence C. Madoff, Florencia Pereyra Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e SECCIÓN 3 168 Complicaciones infecciosas de las mordeduras Lawrence C. Madoff, Florencia Pereyra Éste es un capítulo electrónico que se encuentra disponible en http://www.mhhe.com/harrison19e La piel es un componente esencial de la inmunidad inespecífica que protege al hospedador de los patógenos del entorno. Por tanto, la transgresión de dicha barrera protectora representa una forma de inmunodepresión que predispone al paciente a las infecciones. Las mordeduras y los rasguños de animales y seres humanos inoculan microorganismos que superan la protección que proporciona la piel y penetran en tejidos más profundos y susceptibles del hospedador. En Estados Unidos se registran cada año millones de mordeduras y heridas por animales. La mayor parte proviene de mascotas, como perros y gatos, grupo del cual se producen >100 millones; se ha notificado que la incidencia anual de las mordeduras de ambos animales es de 300 por 100 000 personas. Otras heridas por mordeduras son consecuencia de encuentros con animales en áreas silvestres o en medios ocupacionales. Muchas de las heridas necesitan un tratamiento mínimo, si acaso, pero en un número considerable se desarrolla una infección que algunas veces es letal. En términos generales, los aspectos microbiológicos de las infecciones de las mordeduras reflejan la flora bucofaríngea del animal agresor, aunque también se introducen microorganismos de la tierra, la piel del animal y la propia víctima, además de las heces de los animales. SÍNDROMES CLÍNICOS: INFECCIONES RELACIONADAS CON LA ATENCIÓN A LA SALUD Infecciones adquiridas en instituciones de salud Robert A. Weinstein Los costos de las infecciones adquiridas en el hospital (intrahospitalaria) o relacionadas con otras formas de atención a la salud son grandes. Cada año, estas infecciones afectan a 1.7 millones de pacientes a un costo ~28 000 a 33 000 millones de dólares y 99 000 vidas en hospitales estadounidenses. Aunque los esfuerzos para reducir los riesgos de infección se dificultan por la cantidad de pacientes inmunodeprimidos; bacterias resistentes a antibióticos; infecciones micóticas y virales agregadas, y dispositivos y procedimientos invasivos, un punto de vista frecuente (a menudo llamado “tolerancia cero”) es que se deberían evitar casi todas las infecciones relacionadas con la atención de la salud con la aplicación estricta de guías preventivas basadas en evidencia (cuadro 168-1). En realidad, las tasas de infecciones relacionadas con dispositivos, desde siempre los principales factores de riesgo, han caído de manera constante en los últimos años. Por desgracia, ha aumentado al mismo tiempo el número de patógenos resistentes a antibióticos y se calcula que contribuyen a ~23 000 muertes dentro y fuera de los hospitales cada año. Este capítulo revisa las infecciones relacionadas con la atención a la salud y con dispositivos médicos, además de las actividades básicas de vigilancia, prevención, control y tratamiento. ORGANIZACIÓN, RESPONSABILIDADES Y ESCRUTINIO CRECIENTE DE LOS PROGRAMAS PARA INFECCIÓN RELACIONADA CON ATENCIÓN A LA SALUD Los estándares de la Joint Commission requieren que todos los hospitales acreditados tengan programas activos para la vigilancia, prevención y control de infecciones intrahospitalarias. La capacitación de los médicos acerca del control de infecciones y la epidemiología de la atención a la salud es necesaria para los programas de formación en enfermedades infecciosas y está disponible en cursos en línea. Las preocupaciones por la “seguridad del paciente” dieron origen a la legislación federal que impide que los hospitales de Estados Unidos destinen fondos de Medicare para pagar costos hospitalarios derivados de al menos 14 fenómenos intrahospitalarios es- Infecciones adquiridas en instituciones de salud La piel es un componente esencial de inmunidad y protege al hospedador de los posibles patógenos provenientes del entorno. La transgresión de di- 167e 911 CAPÍTULO 168 166e Complicaciones infecciosas de las quemaduras cha barrera protectora representa una forma de inmunodeficiencia que predispone a la persona a las infecciones. Las quemaduras por calor pueden originar destrucción masiva del integumento y también perturbaciones de la inmunidad de tipos humoral y celular, y con ello permitir el desarrollo de una infección causada por oportunistas del entorno y componentes de la flora cutánea del paciente. 912 CUADRO 1681 Fuentes de lineamientos para control de infecciones y supervisión Organización Función Constituyentes principales Sitio Web Joint Commission Regulatoria www.jointcommission.org CAP OSHA CMS PQRI HHS Action Plan CDC DHQP HICPAC NIOSH AHRQ NQF IOM Federal Influenza Planning Trust for America’s Health CSTE IDSA Regulatoria Regulatoria Regulatoria Regulatoria y asesoría Regulatoria y asesoría Hospitales, instituciones de cuidados prolongados, laboratorios Laboratorios Trabajadores Proveedores de Medicare/Medicaid Profesionales elegibles Personal de salud y prevención de infecciones Asesoría Asesoría Asesoría Asesoría Asesoría Asesoría Asesoría Asesoría Asesoría y sociedad profesional Sociedad profesional SHEA HIS APIC MedQIC IHI Leapfrog Group Sociedad profesional Sociedad profesional Sociedad profesional Mejora de calidad Mejora de calidad Mejora de calidad NSQIP Mejora de calidad Instituciones y personal de salud Instituciones y personal de salud Trabajadores Amplio (p. ej., personal de salud) Amplio (p. ej., personal de salud) Amplio (p. ej., personal de salud) Personal de salud y de salud pública Amplio (p. ej., el público) Personal de salud pública Médicos/investigadores de enfermedades infecciosas Epidemiólogos de atención a la salud Epidemiólogos de atención a la salud Especialistas en prevención de infecciones Amplio (p. ej., personal de salud) Amplio (p. ej., personal de salud) Amplio (pagadores, consumidores, empleadores y personal de salud) Servicios de cirugía www.cap.org www.osha.gov www.cms.hhs.gov www.cms.hhs.gov/pqri/ www.hhs.gov/ash/initiatives/hai/actionplan/ www.cdc.gov/ncezid/dhqp/ www.cdc.gov/hicpac/ www.cdc.gov/niosh/ www.ahrq.gov www.qualityforum.org www.iom.edu www.flu.gov/planning-preparedness/hospital# healthyamericans.org www.cste.org www.idsociety.org www.shea-online.org www.his.org.uk www.apic.org www.qualitynet.org www.ihi.org www.leapfroggroup.org www.acsnsqip.org PARTE 8 Abreviaturas: AHRQ, Agency for Healthcare Research and Quality; APIC, Association for Professionals in Infection Control and Epidemiology; CAP, College of American Pathologists; CDC, Centers for Disease Control and Prevention; CMS, Centers for Medicare & Medicaid Services; CSTE, Council of State and Territorial Epidemiologists; DHQP, Division of Healthcare Quality Promotion; HHS, Health and Human Services; HICPAC, Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee; HIS, Hospital Infection Society; IDSA, Infectious Diseases Society of America; IHI, Institute for Healthcare Improvement; IOM, Institute of Medicine; MedQIC, Medicare Quality Improvement Community; NIOSH, National Institute for Occupational Safety and Health; NQF, National Quality Forum; NSQIP, National Surgical Quality Improvement Program; OSHA, Occupational Safety & Health Administration; PQRI, Physician Quality Reporting Initiative; SHEA, Society for Healthcare Epidemiology of America. Enfermedades infecciosas pecíficos (cuadro 168-2) y dieron lugar a esfuerzos nacionales para publicar los procesos de atención al paciente (p. ej., la administración oportuna y adecuada de la profilaxia antibiótica perioperatoria) y los resultados (p. ej., tasas de infección de heridas quirúrgicas). Ni el reforzamiento positivo (pago por desempeño) ni el castigo (falta de pago por infecciones prevenibles) parecen influir en las tasas de infección. Es probable que el efecto de la atención pública sea más positivo; en 2009, el U.S. Department of Health CUADRO 1682 Trastornos adquiridos durante la atención a la salud no elegibles para pago federal adicionala Cuerpos extraños retenidos después de cirugía Embolia gaseosa Incompatibilidades sanguíneas Úlceras por decúbito (etapas III y IV) Fracturas/otras lesiones por caídas o traumatismos Infecciones urinaras relacionadas con sondas Infecciones relacionadas con catéteres vasculares Manifestaciones de control glucémico deficiente Infección en sitio quirúrgico o mediastinitis después de injerto para revascularización arterial coronaria Infección en sitio quirúrgico después de ciertos procedimientos ortopédicos Infección en sitio quirúrgico después de cirugía bariátrica para obesidad Infección de sitio quirúrgico después de implante de dispositivo electrónico cardiaco Tromboembolia venosa (después de remplazo de cadera o rodilla) Neumotórax yatrógeno durante cateterización venosa a Con base en la U.S. Federal Deficit Reduction Act of 2005. Hasta octubre de 2012, Medicare suspendió el pago adicional a los hospitales por estos 14 trastornos adquiridos durante la atención a la salud. Véase www.cms.gov/HospitalAcqCond/ (último acceso el 13 de noviembre de 2014). and Human Services emitió un Plan de acción para prevenir las infecciones relacionadas con la atención a la salud, que incluye una lista de cinco objetivos nacionales de prevención que están en proceso (cuadro 168-3). VIGILANCIA Por lo regular, los especialistas en prevención de infecciones recopilan datos de los pacientes hospitalizados para detectar infecciones adquiridas en hospitales (definidas como las que no estaban presentes ni en incubación al momento del ingreso). Por lo general, la vigilancia requiere la revisión de los resultados del laboratorio microbiológico, epidemiología básica en las salas de hospitalización y la aplicación de definiciones estandarizadas de la infección. Cada vez más programas para controlar infecciones utilizan bases de datos computarizadas de los hospitales para realizar la vigilancia electrónica mediante algoritmos (p. ej., infecciones de catéteres vasculares y heridas quirúrgicas) que elimina sesgos del observador y de esta manera proporciona datos más confiables para hacer comparaciones entre instituciones. Aunque la vigilancia de infección en asilos y algunos hospitales de cuidados agudos prolongados (LTACH, long-term acute-care hospitals) todavía está en etapa de formación, la participación de estas instituciones en la transmisión de patógenos resistentes a antibióticos necesitará mayor atención en la vigilancia y control de infecciones. La mayoría de los hospitales enfoca la vigilancia en las infecciones relacionadas con altas tasas de morbilidad o gastos. Las actividades para mejora de calidad en el control de infecciones dieron lugar a una mayor vigilancia del cumplimiento del personal de las políticas para control de infecciones [p. ej., observancia de las recomendaciones para vacunación contra gripe (influenza)]. Con la noción de que “lo que se mide mejora”, ahora la mayoría de estados obliga al reporte público de los procesos preventivos de infecciones relacionadas con la atención a la salud y resultados de los pacientes. Como resultado, en algunos sitios el péndulo de la vigilancia ha regresado al uso de vigilancia “en toda la casa” y muchos estados ahora obligan a los hospitales a usar el sistema de reporte de la National CUADRO 1683 Resumen del progreso a los nueve objetivos nacionales para la eliminación de infecciones relacionadas con la atención a la salud, U.S. Department of Health and Human Services: evaluación intermedia Medición Fuente Infecciones sanguíneas Observancia de prácticas de inserción de catéter central Diagnóstico de Clostridium difficile en hospital Infecciones por C. difficile Infecciones de vías urinarias Infecciones invasivas por MRSA (población) Bacteriemia por MRSA (hospital) Infecciones en sitio quirúrgico Medidas del Proyecto de mejora en la atención quirúrgica NHSN NHSN Objetivo de prevención nacional a 5 años ¿En proceso de cumplir los objetivos de 2013? Sía Retirado HCUP Reducción de 50% Observancia a 100% Reducción de 30% No NHSN NHSN EIP Reducción de 30% Reducción de 25% Reducción de 50% Noa Sía Sía NHSN NHSN SCIP Reducción de 25% Sí Reducción del 25% Sí Observancia de Sí 95% a Ejemplos de los cambios: las infecciones sanguíneas relacionadas con catéteres disminuyeron ~1.7/1000 días-catéter; las infecciones por C. difficile aumentaron a ~11.2 casos/10 000 egresos; las infecciones de vías urinarias relacionadas con catéter disminuyeron a ~3.1/1000 días-catéter; y las infecciones invasivas por MRSA iniciadas en el hospital disminuyeron a ~4.5/100 000 personas. Abreviaturas: EIP, CDC’s Emerging Infections Program; HCUP, Agency for Healthcare Research and Quality’s Healthcare Cost and Utilization Project; MRSA, Staphylococcus aureus resistente a meticilina; NHSN, CDC’s National Healthcare Safety Network; SCIP, Surgical Care Improvement Project. Fuente: Adaptado a partir de www.nhs.gov/ash/initiatives/hai/nationaltargets/ (último acceso el 13 de noviembre de 2014). INFECCIONES HOSPITALARIAS Y RELACIONADAS CON DISPOSITIVOS El hecho de que >25 a 50% de las infecciones hospitalarias se deban al efecto combinado de la flora propia del paciente y los dispositivos con penetración corporal resalta la importancia de las mejoras en el uso y diseño de tales instrumentos. La educación intensiva, la “aglomeración” de intervenciones basadas en evidencia (cuadro 168-4) y el uso de listas de verificación para facilitar la observancia han reducido las tasas de infección (cuadro 168-3) con la mejoría en la asepsia durante el manejo y el retiro más temprano de dispositivos invasivos. Es muy notable que el cambio o la escasez de personal capacitado pone en peligro la atención segura y eficaz del paciente, y se relacionan con una tasa más alta de infecciones. INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS Las infecciones de las vías urinarias (UTI, urinary tract infections) representan ~30 a 40% de las infecciones hospitalarias; hasta 3% de los pacientes con bacteriuria desarrolla bacteriemia. Aunque las UTI contribuyen cuando mucho a 15% de la prolongación en la hospitalización y tiene un costo atribuible cercano a 1 300 dólares, estas infecciones son reservorios y fuentes para la diseminación de bacterias resistentes a antibióticos. La mayoría de las UTI hospitalarias se relacionan con la instrumentación previa o catéteres vesicales permanentes, lo que genera un riesgo de 3 a 7% de infección cada día. Por lo general, las UTI son causadas por patógenos que se diseminan al espacio periuretral a partir del perineo o el tubo digestivo del paciente, la patogenia más frecuente en las mujeres, o por la contaminación intraluminal de catéteres urinarios, casi siempre por la infección cruzada a través de los cuidadores que irrigan los catéteres o vacían las bolsas de drenaje. En ocasiones, los patógenos provienen de equipo urológico mal desinfectado y rara vez de suministros contaminados. Infecciones adquiridas en instituciones de salud Las infecciones hospitalarias siguen patrones epidemiológicos básicos que ayudan a dirigir las estrategias de prevención y control. Los patógenos hospitalarios tienen reservorios, se transmiten por vías predecibles y requieren hospedadores susceptibles. Existen reservorios y fuentes inanimados (p. ej., esporas residuales de Clostridium difficile en las superficies que se tocan con frecuencia en las habitaciones de los pacientes) y animados (p. ej., trabajadores de la salud, pacientes y visitantes al hospital infectados o colonizados). Por lo general, el modo de transmisión es por infección cruzada (p. ej. diseminación indirecta de patógenos de un paciente a otro mediante las manos mal lavadas del personal del hospital) o por autoinoculación (p. ej., aspiración pulmonar de la flora bucofaríngea a través de una cánula endotraqueal). En ocasiones, los patógenos (p. ej., estreptococos del grupo A y muchos virus respiratorios) se diseminan de una persona a otra mediante grandes gotitas infecciosas liberadas durante la tos o estornudos. Mucho menos frecuente, pero a menudo devastadora en términos de riesgo epidémico, es la diseminación aérea verdadera de núcleos de gotitas (como en la varicela intrahospitalaria) o la diseminación mediante una fuente común (p. ej., líquidos IV contaminados). Los factores que aumentan la susceptibilidad del hospedador incluyen trastornos subyacentes, alteraciones en la defensa innata (p. ej., por polimorfismos genéticos, véase cap. 82) e intervenciones medicoquirúrgicas y procedimientos que comprometen las defensas del hospedador. Los programas de control de infecciones en los hospitales deben establecer medidas de control generales y específicas. Dada la prominencia de la infección cruzada, la higiene manual suele citarse como la medida preventiva más importante. Las tasas de observancia de las recomendaciones de higiene manual entre los trabajadores de la salud son muy bajas (a menudo <50%). Las razones citadas incluyen inconveniencia, tiempo limitado y daño cutáneo por el lavado frecuente. Los geles de alcohol sin agua son una medida rápida y eficaz, y en realidad mejoran las condiciones de las manos porque contienen emolientes y permiten la conservación de los aceites naturales protectores que se eliminarían con el enjuague frecuente. Se recomienda el uso de geles de alcohol para las manos entre el contacto con pacientes para todos los trabajadores de la salud, salvo cuando existe suciedad evidente en las manos o después de atender a un paciente que forma parte de un brote infeccioso en la institución por C. difficile, cuyas esporas resisten al alcohol y requieren remoción mecánica. En estos casos se recomienda el lavado con jabón y agua corriente. Se han desarrollado varios sistemas innovadores para vigilar la observancia de la higiene manual en tiempo real y obtener retroalimentación; aunque dicha estrategia es interesante, aún debe comprobarse si hay mejoras sostenidas en las tasas. 913 CAPÍTULO 168 Healthcare Safety Network (NHSN) de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para proporcionar definiciones uniformes y facilitar la transmisión de datos. La aplicación creciente del NHSN en los estados para facilitar el reporte público llevó a la participación de más de 12 000 instituciones (~4 700 de los ~5 700 hospitales de atención aguda de Estados Unidos, ~540 LTACH, ~270 instituciones de rehabilitación con internamiento, ~6 000 instituciones de diálisis ambulatoria, ~300 centros de cirugía ambulatoria, ~150 instituciones de cuidados prolongados). Este nivel de participación proporciona una visión nacional de las infecciones relacionadas con instituciones de salud y representa un hito en el acceso potencial a las tasas nacionales de uso y resistencia de antibióticos. Los resultados de la vigilancia se expresan como tasas. En general, 5 a 10% de los pacientes desarrolla infecciones intrahospitalarias. Sin embargo, esta estadística tan amplia tiene poco valor, a menos que se califique por duración del riesgo, por sitio de infección, población de pacientes y por exposición a factores de riesgo. Para explicar algunas de estas variables, los CDC ahora usan un Cociente de infección estandarizado (SIR, Standarized Infection Ratio, www.cdc.gov/hai/national-annual-sir/) como parte del reporte de tasas en la NHSN. Los denominadores relevantes para las tasas de infección incluyen el número de pacientes expuestos a un riesgo específico (p. ej., los que usan respiradores mecánicos) o el número de días de la intervención (p. ej., 1 000 días-paciente con respirador). Conforme el uso de dispositivos con penetración corporal, como los catéteres vesicales permanentes, disminuye intencionalmente, los denominadores se han vuelto más pequeños, pero el hecho de que los pacientes que aún necesitan estos dispositivos son los que tienen un riesgo intrínseco más alto (numeradores potenciales) puede producir un aumento paradójico en las tasas cuando los días con el dispositivo consideran el denominador. Es preciso revisar las tendencias temporales en las tasas, y las tasas deben compararse con las referencias regionales y nacionales que incorporan el SIR. Las comparaciones entre hospitales aún pueden ser engañosas por la amplia variación en los factores de riesgo y la gravedad de las enfermedades subyacentes. Por lo general, las medidas de procesos (p. ej., observancia de la higiene manual) no requieren ajuste en el riesgo y las mediciones de los resultados (p. ej., tasas de infección en la herida de cirugía cardiaca) permite identificar a los hospitales con tasas de infección fuera de intervalo (p. ej., en los deciles superiores) para realizar una evaluación más detallada. Además, el análisis temporal de las tasas de infección en un hospital ayuda a establecer si las medidas de control son exitosas y si deben hacerse mayores esfuerzos enfocados. BASES EPIDEMIOLÓGICAS Y MEDIDAS GENERALES PARA LA PREVENCIÓN Y CONTROL 914 CUADRO 1684 Ejemplos de “intervenciones agrupadas” basadas en evidencia para prevenir las infecciones frecuentes relacionadas con la atención a la salud y otros eventos adversos Prevención de infecciones de catéter venoso central Conjunto para inserción de catéter: Educar al personal sobre la inserción y cuidados del catéter Usar clorhexidina para preparar el sitio de inserción Usar precauciones de barrera máximas y asepsia durante la inserción del catéter Consolidar los suministros para la inserción (p. ej., un carrito o bandeja de inserción) Usar una lista de verificación para mejorar la observancia del “conjunto de inserción” Dar el poder al personal de enfermería para detener la inserción si se falta a la asepsia Conjunto para mantenimiento del catéter: Limpiar a los pacientes todos los días con clorhexidina Mantener los vendajes limpios y secos Reforzar el lavado de manos entre los trabajadores de salud Preguntarse diario: ¿es necesario el catéter? Retirar el catéter cuando no se necesite o use Prevención de eventos relacionados con el respirador Elevar la cabecera de la cama 30-45 grados Descontaminar la bucofaringe con regularidad con clorhexidina (controversial) Permitir “vacaciones de la sedación” y valorar a diario la disposición para la extubación Usar profilaxia contra enfermedad ulcerosa péptica Usar profilaxia contra trombosis venosa profunda (a menos que esté contraindicada) Prevención de infecciones en sitios quirúrgicos PARTE 8 Elegir con conocimiento al cirujano Administrar antibióticos profilácticos en la hora previa a la operación; suspender antes de 24 h Limitar la eliminación del pelo al momento de la operación; usar tijeras o no eliminar el pelo Preparar el sitio quirúrgico con clorhexidina-alcohol Mantener la normoglucemia en el periodo perioperatorio (pacientes de cirugía cardiaca)a Mantener la normotermia perioperatoria (pacientes de cirugía colorrectal)a Enfermedades infecciosas Prevención de infecciones de vías urinarias Colocar sondas vesicales sólo cuando haya una necesidad absoluta (p. ej., para aliviar una obstrucción), no sólo por conveniencia del profesional Usar técnica aséptica para colocar la sonda y para la instrumentación de las vías urinarias Minimizar la manipulación o abertura de sistemas de drenaje Preguntarse a diario: ¿es necesaria la sonda vesical? Retirarla si no lo es Prevención de transmisión cruzada de patógenos Limpiarse las manos con gel de alcohol para manos antes y después de cualquier contacto con pacientes o su ambiente a Estos componentes de la atención tienen el respaldo de estudios clínicos y evidencia experimental en las poblaciones especificadas; pueden ser valiosos también para otros pacientes quirúrgicos. Fuente: Adaptado a partir de la información presentada en los siguientes sitios de Internet: www.cdc.gov/hicpac/pubs.html; www.cdc.gov/HAI/prevent/prevention.html; www.ihi.org. Se deben vigilar las medidas esenciales de desempeño para evitar las UTI intrahospitalarias (cuadro 168-4). Los médicos deben valorar la necesidad del uso continuado de un catéter vesical permanente para mejorar las tasas de retiro y reducir el riesgo de UTI. Las guías para tratar la retención urinaria posoperatoria (p. ej., con escáneres vesicales) también limita el uso o duración de la cateterización. Otras estrategias para evitar las UTI incluyen el uso de antibióticos meatales tópicos, desinfectantes en las bolsas de drenaje y catéteres antiinfecciosos. Ninguna de estas tres medidas se considera rutinaria. La administración de antibióticos sistémicos para otros fines reduce el riesgo de UTI durante los primeros cuatro días de la cateterización, después de lo cual surgen bacterias resistentes o levaduras como patógenos. Hay informes de que la administración profiláctica de antibióticos al momento de retirar el catéter reduce el riesgo de UTI. La descontaminación intestinal selectiva también se relaciona con un menor riesgo. Sin embargo, ninguna de estas estrategias es habitual. La irrigación de los catéteres, con o sin antibióticos, en realidad eleva el riesgo de infección. Un catéter condón para los varones sin obstrucción vesical puede ser más aceptable que un catéter permanente y reduce el riesgo de UTI si se mantiene con cuidado. La función de los catéteres suprapúbicos para evitar la infección no está bien definida. El tratamiento de las UTI se basa en los resultados de los urocultivos cuantitativos (cap. 162). Los patógenos más frecuentes son Escherichia coli, bacilos gramnegativos hospitalarios, enterococos y Candida. El tratamiento de la infección adquirida en una institución amerita varias advertencias. Primera, en pacientes con catéteres vesicales permanentes crónicos, sobre todo los que se encuentran en instituciones de cuidados prolongados, la “flora del catéter” (microorganismos que viven en incrustaciones en la luz del catéter) pueden diferir de los patógenos reales de las vías urinarias. Por tanto, ante la sospecha de UTI en presencia de cateterización crónica (sobre todo en mujeres), es útil remplazar el catéter vesical y obtener una muestra de orina recién emitida. Segunda, como en todas las infecciones hospitalarias, al momento de iniciar el tratamiento con base en un cultivo positivo, es conveniente repetir el cultivo para verificar la persistencia de la infección. Tercera, la frecuencia con la que ocurren las UTI puede conducir a la suposición errónea de que las vías urinarias son la única fuente de infección en un paciente febril hospitalizado. Cuarta, la recuperación de Staphylococcus aureus en los urocultivos puede deberse a la siembra hematógena e indicar una infección sistémica oculta. Por último, aunque ahora Candida es el patógeno más frecuente en las UTI hospitalarias en pacientes de las unidades de cuidados intensivos (ICU, intensive care unit), el tratamiento de la candiduria a menudo es infructuoso y sólo se recomienda cuando hay invasión del polo superior o la pared de la vejiga, obstrucción, neutropenia o inmunodepresión. NEUMONÍA Desde siempre, la neumonía ha representado ~10 a 15% de las infecciones hospitalarias; la neumonía por uso de respirador mecánico (VAP, ventilator-associated pneumonia) ocurrió en 1 a >4 pacientes por 1 000 días de respirador y estas infecciones se consideraron la causa de una media de 10 días de hospitalización adicional y 23 000 dólares de costos adicionales por episodio. La mayoría de los casos de neumonía hospitalaria bacteriana se debe a la aspiración de flora bucofaríngea (y a veces gástrica) endógena o adquirida en el hospital. Las neumonías hospitalarias se relacionan con más muertes que las infecciones en cualquier otra parte del cuerpo. Sin embargo, las tasas de mortalidad atribuible sugieren que el riesgo de morir por neumonía hospitalaria depende mucho de otros factores, como morbilidad concomitante, tratamiento antibiótico inadecuado y la implicación de patógenos específicos (sobre todo Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter). La vigilancia y el diagnóstico exacto de la neumonía han sido problemáticos en hospitales porque muchos pacientes, sobre todo los de la ICU, tienen alteraciones en las radiografías torácicas, fiebre y leucocitosis que pueden atribuirse a múltiples causas. Esta incertidumbre diagnóstica dio lugar a un cambio en el enfoque de VAP a “eventos relacionados con el respirador” (VAE, ventilator-associated events), trastornos y complicaciones en los que la agravación de parámetros fisiológicos como la oxigenación son mediciones clave. Los datos iniciales sugieren que ~5 a 10% de los pacientes con respirador mecánico desarrolla VAE. Las neumonías virales, que tienen importancia particular en pacientes pediátricos e inmunodeprimidos, se describen en la sección de virología y en el capítulo 153. Los factores de riesgo para la neumonía hospitalaria incluyen los eventos que aumentan la colonización con patógenos potenciales (p. ej., tratamiento antibiótico previo, circuitos o equipo del respirador contaminados, o disminución de la acidez gástrica); los que facilitan la aspiración del contenido bucofaríngeo a las vías respiratorias bajas (p. ej., intubación, nivel de conciencia disminuido o presencia de sonda nasogástrica), y los que reducen los mecanismos de defensa del hospedador en los pulmones y permiten el crecimiento excesivo de los patógenos aspirados (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, extremos de edad o cirugía de la parte superior del abdomen). Las medidas de control para la neumonía (cuadro 168-4) se centran en pruebas frecuentes de la disposición para la extubación, corrección de los factores de riesgo en la atención del paciente (p. ej., minimización de la posición de decúbito dorsal que favorece la aspiración) y cuidados asépticos del equipo del respirador (p. ej., desinfección o esterilización de todos los componentes en línea reutilizables, como nebulizadores, remplazo de tubos y circuitos respiratorios sólo cuando es necesario por mal funcionamiento o suciedad visible, en lugar de hacerlo sólo por el tiempo de uso, a fin de reducir el número de interrupciones en el sistema, y enseñanza de la INFECCIONES RELACIONADAS CON EL ACCESO VASCULAR Y LA VIGILANCIA La bacteriemia relacionada con un dispositivo intravascular causa ~10 a 15% de las infecciones hospitalarias; los catéteres vasculares centrales (CVC) causan la mayoría de estas infecciones sanguíneas. Las estimaciones nacionales pasadas indicaban que ocurrían hasta 200 000 infecciones sanguíneas relacionadas con CVC cada año en Estados Unidos, con tasas de mortalidad de 12 a 25%, un exceso medio de estancia hospitalaria de 12 días y un costo calculado de 3 700 a 29 000 dólares por episodio; de un tercio a la mitad de estos episodios ocurrieron en las ICU. Sin embargo, las tasas de infección han caído de manera constante (cuadro 168-3) desde la publicación de las guías del Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC) en 2002. Con la atención creciente de pacientes graves en la comunidad, son cada vez más frecuentes las infecciones sanguíneas relacionadas con catéteres vasculares contraídas en instituciones ambulatorias. Es necesaria una vigilancia más amplia para detectar infecciones, fuera de las ICU e incluso fuera de los hospitales. Las infecciones sanguíneas relacionadas con catéter provienen sobre todo de la microflora cutánea del sitio de inserción, con patógenos que migran fuera de la luz a la punta del catéter, casi siempre durante la semana siguiente a la inserción. Además, la contaminación de los cubos de los CVC o de los puertos de sistemas “sin aguja” puede causar infección intraluminal por periodos más prolongados, sobre todo con catéteres con manguito o implantados por medios quirúrgicos. Aunque es poco común, la contaminación intrínseca (durante el proceso de manufactura) o extrínseca (en la institución de salud) del líquido de infusión es la causa más frecuente de infección sanguínea epidémica relacionada con un dispositivo; la contaminación extrínseca puede causar hasta la mitad de las bacteriemias endémicas relacionadas con infusiones arteriales usadas para la vigilancia hemodinámica. Los patógenos aislados con mayor frecuencia en las bacteriemias relacionadas con dispositivos vasculares incluyen estafilococos coagulasa positivos, S. aureus (con ≥50% de los aislados en Estados Unidos resistentes a la meticilina), enterococos, bacilos gramnegativos hospitalarios y Candida. Muchos patógenos, en particular los estafilococos, producen biopelículas de polisacáridos extracelulares que facilitan la adhesión a catéteres y constituyen un santuario contra los antibióticos. Las proteínas “sensibles al quórum”, un blanco para intervenciones futuras, ayudan a las células bacterianas a comunicarse durante el desarrollo de la biopelícula. Los conjuntos de medidas de control basadas en evidencia (cuadro 1684) han sido muy eficaces; eliminaron casi todas las infecciones relacionadas con CVC en un estudio en la ICU. Las medidas de control adicionales para las infecciones relacionadas con el acceso vascular incluyen el uso de un parche impregnado en clorhexidina en la unión de la piel y el catéter; baño diario de los pacientes de la ICU con clorhexidina; aplicación de ven- 915 Infecciones adquiridas en instituciones de salud INFECCIONES DE HERIDA QUIRÚRGICA Las infecciones de la herida ocurren en ~500 000 pacientes cada año, representan ~15 a 20% de las infecciones hospitalarias, contribuyen con hasta siete a 10 días de hospitalización posoperatoria adicional y generan costos adicionales de 3 000 a 29 000 dólares, según el procedimiento quirúrgico y los patógenos. La típica infección de la herida tiene un periodo de incubación de cinco a siete días, mayor que muchas estancias posoperatorias. Por tal razón y porque ahora muchos procedimientos se realizan de manera ambulatoria, la incidencia de infecciones de la herida es más difícil de valorar. Por lo general, estas infecciones se producen por flora cutánea o mucosa endógena del paciente o adquirida en el hospital, y a veces se deben a la diseminación aérea de escamas cutáneas del personal del quirófano que se desprenden a la herida. La diseminación aérea verdadera de la infección mediante núcleos de gotitas es rara en los quirófanos, a menos que haya un “diseminador” (p. ej., de estreptococos del grupo A o estafilococos) entre el personal. En general, los riesgos frecuentes para la infección de la herida posoperatoria se relacionan con la habilidad técnica del cirujano, los trastornos subyacentes (p. ej., diabetes mellitus, obesidad) o la edad avanzada del paciente, y con la programación inapropiada de la profilaxia antibiótica. Los riesgos adicionales incluyen la presencia de drenajes, estancia preoperatoria prolongada en el hospital, rasurado de los sitios quirúrgicos con navaja el día previo al procedimiento, cirugía prolongada e infección en sitios remotos (p. ej., UTI no tratada). La información bibliográfica relacionada con los factores de riesgo para las infecciones en el sitio quirúrgico, así como la morbilidad identificada y el costo de estas infecciones dieron lugar a esfuerzos preventivos nacionales y a recomendaciones para “agrupar” medidas preventivas (cuadro 1684). Las medidas adicionales incluyen atención a los aspectos técnicos quirúrgicos (p. ej., evitar drenajes abiertos o profilácticos), asepsia en el quirófano y tratamiento preoperatorio de infecciones activas. El reporte de los resultados de la vigilancia a los cirujanos se vincula con un descenso en las tasas de infección. La administración preoperatoria de mupirocina intranasal a pacientes colonizados con S. aureus, el baño antiséptico preoperatorio y el uso transoperatorio y posoperatorio de oxígeno complementario han sido medidas controversiales por los resultados contradictorios en estudios, pero la evidencia parece favorecer estas intervenciones. El proceso de diagnóstico y tratamiento de las infecciones de heridas se inicia con una valoración cuidadosa del sitio quirúrgico en el paciente posoperatorio febril. El diagnóstico de infecciones en órganos profundos o de abscesos subfrénicos requiere un alto índice de sospecha y el uso de CT o MRI. El diagnóstico de infecciones de dispositivos protésicos, como los implantes ortopédicos, puede ser muy difícil y a menudo requiere técnicas radiográficas con penetración corporal para obtener muestras periprotésicas para su cultivo. Los cultivos del tejido articular periprotésico obtenido en la cirugía pueden no detectar patógenos aglomerados en biopelículas adheridas a la prótesis; los cultivos de muestras obtenidas por sonicación de las prótesis articulares explantadas son más sensibles, sobre todo en pacientes que recibieron antibióticos en las dos semanas previas a la cirugía. Los patógenos más frecuentes en las infecciones de heridas posoperatorias son S. aureus, estafilococos coagulasa-negativos y bacterias entéricas y anaerobias. En las infecciones posoperatorias de progresión rápida que se manifiestan 24 a 48 h después del procedimiento quirúrgico, el nivel de sospecha para infección por estreptococo del grupo A o clostridios (caps. 173 y 179) debe ser alto. El tratamiento de las infecciones de heridas quirúrgicas requiere drenaje o escisión quirúrgica del material infectado o necrótico y tratamiento antibiótico dirigido contra los patógenos más probables o confirmados por el laboratorio. CAPÍTULO 168 técnica aséptica para la succión). Aunque hay controversia sobre los beneficios de la descontaminación selectiva de la bucofaringe y el intestino con antibióticos no absorbibles, o pautas cortas de antibióticos sistémicos posteriores a la intubación, o ambos, un estudio multicéntrico con distribución al azar demostró menores tasas de mortalidad en la ICU entre pacientes con ventilación mecánica en los que se aplicó la descontaminación bucofaríngea. Entre las medidas preventivas lógicas que requieren más investigación están la colocación de cánulas endotraqueales que tengan conductos para el drenaje subglótico de secreciones, lo que se relaciona con menores riesgos de infección durante el uso posoperatorio de corto plazo, y la ventilación mecánica sin penetración corporal siempre que sea posible. El uso de cánulas endotraqueales recubiertas con plata reduce el riesgo de VAP, pero no se considera habitual. Resulta notable que el descenso en la tasa de VAP a menudo no disminuye la mortalidad general en la ICU; este hecho sugiere que esta infección es un marcador para los pacientes con un riesgo elevado de morir. Los patógenos que con mayor frecuencia causan neumonía hospitalaria y las opciones terapéuticas se describen en el capítulo 153. Se deben resaltar varias consideraciones sobre el diagnóstico y el tratamiento. Primero, los criterios clínicos para el diagnóstico (p. ej., fiebre, leucocitosis, desarrollo de secreciones purulentas, infiltrados radiográficos nuevos o cambiantes, cambios en las necesidades de oxígeno o en los ajustes del respirador) son muy sensibles, pero relativamente inespecíficos. Tales criterios son más útiles para seleccionar a los pacientes para procedimientos broncoscópicos o no broncoscópicos que permiten obtener muestras de las vías respiratorias bajas protegidas de la contaminación de las vías altas; los cultivos cuantitativos de estas muestras tienen sensibilidad diagnóstica cercana a 80%. Segundo, la neumonía hospitalaria temprana, que se manifiesta en los primeros cuatro días de hospitalización, casi siempre se debe a patógenos adquiridos fuera del hospital, como Streptococcus pneumoniae y especies de Haemophilus, aunque algunos estudios ponen en duda este hecho. Las neumonías de inicio tardío por lo común son causadas por S. aureus, P. aeruginosa, especies de Enterobacter, Klebsiella pneumoniae o Acinetobacter. Cuando se usan técnicas con penetración corporal para diagnosticar la VAP, la proporción de aislados de bacilos gramnegativos disminuye de 50-70% a 35-45%. La infección es polimicrobiana hasta en 20 a 40% de los casos. La participación de las bacterias anaeróbicas en la VAP no está bien definida. Tercero, un estudio multicéntrico sugirió que ocho días es una duración apropiada del tratamiento para la neumonía hospitalaria, con mayor duración (15 días en ese estudio) cuando el patógeno es Acinetobacter o P. aeruginosa. Por último, en pacientes febriles (sobre todo los que tienen cánulas endotraqueal o gástrica introducidas por las narinas), deben considerarse las infecciones respiratorias ocultas, sobre todo la sinusitis bacteriana y la otitis media. 916 PARTE 8 Enfermedades infecciosas dajes semitransparentes en el sitio de acceso (para facilitar el baño y la inspección del sitio, así como la protección del sitio contra las secreciones); evitar el sitio femoral para la cateterización por el mayor riesgo infeccioso (lo más probable es que se relacione con la densidad de flora cutánea); rotación de catéteres periféricos a un nuevo sitio a intervalos especificados (p. ej., cada 72 a 96 h), lo que se facilita con el uso de un equipo de terapia IV, y aplicación de técnica aséptica cuando se coloquen transductores de presión u otros puertos vasculares. Los problemas no resueltos incluyen la participación de la traslocación intestinal, en lugar de los sitios de acceso vascular, como causa de bacteriemia primaria en pacientes inmunocomprometidos y las implicaciones de las definiciones de vigilancia; la mejor frecuencia para la rotación de los sitios de CVC (dado que los cambios de catéter asistidos por un alambre guía en el mismo sitio no reducen, incluso pueden elevar el riesgo de infección); la función adecuada del ungüento de mupirocina, un antibiótico tópico con excelente actividad antiestafilocócica, para el cuidado del sitio; los grados relativos de riesgo que implican los catéteres centrales insertados por vía periférica (líneas PICC, peripherally inserted central catheters); y el riesgo-beneficio del uso profiláctico de heparina (para evitar los trombos en el catéter que se relacionan con mayor riesgo de infección), o de vancomicina o alcohol (como irrigaciones del catéter o “cierres”; es decir, soluciones antiinfecciosas concentradas instiladas en la luz del catéter) para los pacientes de alto riesgo. Se sospecha una infección relacionada con un dispositivo vascular con base en la apariencia del sitio de acceso del catéter, o la presencia de fiebre o bacteriemia sin otra fuente en pacientes con catéteres vasculares. El diagnóstico se confirma por la recuperación de la misma especie de microorganismo de los cultivos de sangre periférica (de preferencia dos muestras obtenidas de venas periféricas en punciones separadas) y de los cultivos semicuantitativos o cuantitativos de la punta del catéter. Las medidas diagnósticas menos frecuentes incluyen 1) tiempo diferencial (más rápido) hasta un resultado positivo (>2 h) para la sangre extraída por el dispositivo de acceso vascular con respecto a una muestra de una vena periférica, y 2) diferencias en los cultivos cuantitativos (un aumento al triple o más) para las muestras de sangre obtenidas al mismo tiempo de una vena periférica y de un CVC, que debe mostrar un incremento, si está infectado. Cuando se considera una infección relacionada con la infusión (por inicio súbito de fiebre o choque con relación temporal con la infusión), debe conservarse una muestra del líquido de infusión o hemoderivado para su cultivo. El tratamiento de la infección relacionada con el acceso vascular se enfoca en el patógeno recuperado de la sangre o el sitio infectado. Las consideraciones importantes en el tratamiento son la necesidad de un ecocardiograma (para buscar endocarditis), la duración del tratamiento y la necesidad de retirar los catéteres que pudieran estar infectados. En un reporte, casi un cuarto de los pacientes con bacteriemia por S. aureus relacionada con catéter intravascular que se estudiaron mediante ecocardiografía transesofágica tenían evidencia de endocarditis; esta forma de valoración puede ser útil para establecer la duración adecuada del tratamiento. Se publicaron guías de consenso detalladas para el tratamiento de infecciones relacionadas con un catéter intravascular y recomiendan el retiro del catéter en la mayoría de los casos de bacteriemia o fungemia por CVC no instalados a través de un túnel. Cuando se intenta salvar un catéter que pudiera estar infectado, algunos médicos usan la técnica del “cierre antibiótico”, que puede facilitar la penetración de las biopelículas infectadas, además del tratamiento antimicrobiano sistémico (véase www.idsociety. org/Other_Guidelines/). Los autores de las guías terapéuticas de consenso recomiendan que la decisión de retirar un catéter tunelizado o un dispositivo implantado sospechoso de ser la fuente de la bacteriemia o fungemia debe basarse en la gravedad de la enfermedad, la fortaleza de la evidencia de que el dispositivo está infectado, la presencia de complicaciones locales o sistémicas, una valoración de los patógenos específicos y la respuesta del paciente a la antibioticoterapia, si el catéter o el dispositivo se mantienen en un principio. Para enfermos con una infección en el sitio del trayecto del dispositivo, es inusual que el tratamiento tenga éxito sin retirar el catéter. En pacientes con tromboflebitis venosa supurativa, casi siempre es necesaria la escisión de las venas afectadas. TÉCNICAS DE AISLAMIENTO Las políticas escritas para el aislamiento de pacientes infecciosos son un elemento estándar de los programas para control de infecciones. Para reponer sus guías para patógenos específicos, los CDC publicaron recomendaciones en 2006 para controlar los organismos resistentes a múltiples fármacos en instituciones de salud; en 2007, los CDC publicaron una edi- ción revisada de sus guías de aislamiento básico a fin de proporcionar recomendaciones actualizadas para todos los componentes de la atención a la salud, incluidos hospitales de atención aguda e instituciones ambulatorias o de atención domiciliaria (véase www.cdc.gov/hicpac/pdf/isolation/ Isolation2007.pdf). Las precauciones estándar se destinan a la atención de todos los pacientes en hospitales y su objetivo es reducir el riesgo de transmisión de microorganismos de fuentes identificadas y no identificadas. Estas precauciones incluyen el uso de guantes y el lavado de manos para el contacto potencial con 1) sangre; 2) todos los demás líquidos, secreciones y excreciones corporales, contengan o no sangre visible; 3) piel no intacta, y 4) membranas mucosas. Según los riesgos de exposición, las precauciones estándar también incluyen uso de mascarillas, protección ocular y batas. Las precauciones para la atención de pacientes con síndromes clínicos potencialmente contagiosos (p. ej., diarrea aguda) o con sospecha o diagnóstico de colonización o infección con patógenos transmisibles se basan en las vías de transmisión probables: aérea, por gotitas o por contacto, para las cuales el personal usa como mínimo, respiradores N95, mascarilla quirúrgica o guantes y bata, respectivamente. Los conjuntos de precauciones pueden combinarse para enfermedades que tienen más de una vía de transmisión (p. ej., aislamiento de contacto y aéreo para la varicela). Algunos patógenos frecuentes resistentes a antibióticos, en particular los que colonizan el tubo digestivo (p. ej., enterococos resistentes a vancomicina [VRE, vancomycin-resistant enterococci] e incluso bacilos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos como las cepas de Klebsiella pneumoniae productoras de carbapenemasa [KPC]), pueden encontrarse en la piel intacta de los pacientes hospitalizados (la “pátina fecal”). Este problema llevó a algunos expertos a recomendar el uso de guantes para todo contacto con pacientes con enfermedades agudas o en unidades de alto riesgo, como las ICU y las LTACH. El uso de guantes no elimina la necesidad del lavado de manos que, a veces (hasta en 20% de las interacciones), se contaminan al poner o quitar los guantes. EPIDEMIAS Y PROBLEMAS EMERGENTES Las epidemias siempre son noticia importante, pero quizá representan <5% de las infecciones hospitalarias. La investigación y el control de las epidemias hospitalarias requieren que el personal que controla la infección: 1) desarrollen una definición de caso; 2) confirmen que en realidad existe una epidemia (porque las epidemias aparentes pueden no serlo en realidad debido a artefactos de vigilancia o laboratorio); 3) revisen las prácticas asépticas y el uso de desinfectante; 4) determinen la extensión de la epidemia; 5) realicen una investigación epidemiológica para determinar los modos de transmisión; 6) trabajen en conjunto con el personal de microbiología para cultivar las fuentes frecuentes o al personal portador según sea adecuado, y para que tipifiquen los aislados de importancia epidemiológica, y 7) intensifiquen la vigilancia para juzgar el efecto de las medidas de control. Por lo general, estas últimas incluyen reforzamiento de las prácticas asépticas habituales y el lavado de manos, lo que asegura el aislamiento apropiado de los casos (e instituye el aislamiento y el cuidado de la cohorte, en caso necesario), e implementa controles adicionales con base en los hallazgos de la investigación. A continuación se presentan ejemplos de algunos problemas emergentes y epidémicos potenciales. INFECCIONES RESPIRATORIAS VIRALES: GRIPE PANDÉMICA Las infecciones causadas por el síndrome respiratorio agudo grave (SARS, severe acute respiratory syndrome) causado por coronavirus puso a prueba los sistemas de salud mundiales en 2003 (cap. 223) y en 2012, el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV, Middle East respiratory syndrome coronavirus) surgió como un problema con extensión geográfica más localizada (cap. 223). Respecto al SARS, las medidas básicas para control de infecciones ayudaron a mantener las cifras de casos y muertes mundiales en ~8 000 y ~800, respectivamente, aunque el virus fue implacable ante las fallas en la observancia del protocolo o de la seguridad biológica de laboratorio. La epidemiología del SARS, diseminado sobre todo en las viviendas una vez que los sujetos estaban enfermos o en los hospitales, contrasta mucho con la de la gripe (influenza) (cap. 224), que a menudo es contagiosa un día antes que aparezcan los síntomas; puede diseminarse con rapidez en la comunidad entre personas no inmunes; e incluso en su variedad estacional, mata hasta 35 000 personas cada año en Estados Unidos. El control de la gripe estacional ha dependido de 1) el uso de vacunas efectivas, con recomendaciones basadas en evidencia cada vez mayor para vacunación de niños, público general y trabajadores de la salud; 2) uso de fármacos antivirales para el tratamiento temprano y profilaxia como parte del control del brote, sobre todo en pacientes de alto riesgo y en instituciones de alto riesgo, como asilos u hospitales, y 3) control de la infección (vigilancia y precauciones contra gotitas respiratorias) en los pacientes sintomáticos. Los aspectos controversiales para el control de la infección han sido la participación cuestionable de la diseminación aérea de la gripe y la necesidad de obligar a la vacunación contra la gripe a los trabajadores de la salud por las tasas vergonzosamente bajas de vacunación en este grupo de alto riesgo. Con la aparición de brotes localizados de gripe aviar (H5N1) en Asia en los últimos años, las preocupaciones sobre la posibilidad de la gripe pandémica condujo a 1) recomendaciones para “higiene respiratoria universal y etiqueta de la tos” (en pocas palabras, “cubra su tos”), como se describe y promueve en el Guideline for Isolation Precautions de 2007 de los CDC, y para la “contención de la fuente” (p. ej., uso de mascarillas y separación espacial) para los pacientes ambulatorios con enfermedades potencialmente infecciosas; 2) nuevos exámenes del valor de las intervenciones no farmacológicas en la pandemia de gripe de 1918-1919, como el “distanciamiento social” (p. ej., cierre de escuelas y locales comunitarios), y 3) debate sobre el nivel de protección respiratoria necesario para los trabajadores de la salud (es decir, si se recomienda el uso de respiradores N95 de alta eficiencia para el aislamiento aéreo, en lugar de las mascarillas quirúrgicas usadas como precaución contra gotitas respiratorias). En la primavera de 2009, una nueva cepas del virus de gripe, H1N1 o virus de “gripe porcina”, causó la primera pandemia de gripe en cuatro décadas. Los eventos recombinantes que crean nuevas cepas (p. ej., H7N9) continúan poniendo a prueba los esfuerzos mundiales para el control de infecciones y desarrollo de vacunas (cap. 224). TUBERCULOSIS Las medidas importantes para controlar la tuberculosis (cap. 202) incluyen identificación, aislamiento y tratamiento tempranos de los casos; identificación de los cuadros clínicos atípicos (p. ej., infiltrados en el lóbulo inferior sin cavitación); uso de habitaciones con presión negativa, escape de 100%, y aislamiento privado, con puertas cerradas y al menos seis a 12 cambios de aire por hora; uso de respiradores N95 por parte de los cuidadores que entren a las habitaciones aisladas; posible uso de filtros aéreos de alta eficiencia para partículas, o luces ultravioleta para desinfectar el aire o ambos métodos, cuando otros controles de ingeniería son imposibles o poco confiables, y pruebas de seguimiento en el personal susceptible expuesto a pacientes infecciosos antes del aislamiento. Se ha vuelto frecuente el uso de pruebas serológicas, en lugar de pruebas cutáneas, para diagnosticar la tuberculosis latente con la intención de controlar la infección, sobre todo por razones logísticas. Como la tuberculosis de nuevo va en descenso en Estados Unidos, es necesario recordar que el precio de la libertad, en este caso de enfermedades transmisibles, es la vigilancia eterna. INFECCIONES POR ESTREPTOCOCOS DEL GRUPO A La posibilidad de un brote de infección por estreptococo del grupo A (cap. 173) debe considerarse cuando existen incluso uno o dos casos hospitalarios. La mayoría de los brotes afecta heridas quirúrgicas y se debe a la presencia de un portador asintomático en el quirófano. La investigación puede verse dificultada por la portación en sitios distintos a la faringe, como el recto o la vagina. Los trabajadores de la salud en los que la portación se vincula con la transmisión hospitalaria de estreptococos del grupo A se retiran de la institución para atención de pacientes y no se permite su regreso hasta que el estado de portador se haya eliminado con antibioticoterapia. INFECCIONES MICÓTICAS Las esporas micóticas son frecuentes en el ambiente, sobre todo en superficies polvorientas. Cuando las áreas polvorientas se alteran durante reparaciones o renovaciones en el hospital, las esporas se desplazan en el aire. La inhalación de esporas por parte de pacientes inmunodeprimidos (en particular con neutropenia) genera el riesgo de infección pulmonar y sinusal, así como aspergilosis diseminada (cap. 241). La vigilancia habitual entre los pacientes neutropénicos para detectar infecciones con hongos filamentosos, como Aspergillus y Fusarium, ayuda a los hospitales a determinar si enfrentan riesgos ambientales. De manera rutinaria, los hospitales deben inspeccionar y limpiar el equipo regulador de aire, revisar todas las renovaciones planificadas con el personal de control infeccioso y luego construir barreras apropiadas, retirar a los pacientes inmunodeprimidos de las zonas de renovación y considerar el uso de filtros de entrada de aire de alta eficiencia para partículas en habitaciones que alojan pacientes con compromiso inmunitario. En 2012 se reconoció en varios estados un extenso brote yatrógeno de meningitis, infección espinal o paraespinal localizada y artritis causado por Exserohilum rostratum; la contaminación se rastreó hasta un producto esteroideo inyectable sin conservadores preparado por una sola farmacia (cap. 241). LEGIONELOSIS La neumonía hospitalaria por Legionella (cap. 184) por lo general se debe a la contaminación de agua potable y afecta sobre todo a pacientes inmunodeprimidos, en particular a los tratados con glucocorticoides. El riesgo varía mucho dentro y entre distintas regiones geográficas, según la magnitud de la contaminación del agua del hospital y las prácticas específicas de la institución (p. ej., uso inadecuado de agua no estéril en el equipo de terapia respiratoria). Debe mantenerse la vigilancia de laboratorio para detección de Legionella hospitalaria, y es probable que se deba sospechar el diagnóstico de legionelosis con mayor frecuencia de lo que se hace. Si se detectan casos hospitalarios, deben cultivarse muestras ambientales (p. ej., agua de los grifos). Si se recupera Legionella en los cultivos y la tipificación Infecciones adquiridas en instituciones de salud VARICELA Los profesionales para control de infecciones instituyen un plan de investigación y control de varicela siempre que los trabajadores de la salud se exponen a ella (cap. 217) o trabajaron cuando ya tenían varicela o durante las 24 h previas. Se obtienen los nombres de los trabajadores y pacientes expuestos; se revisan los historiales médicos y (si es necesario) se realizan pruebas serológicas de inmunidad; se notifica a los médicos sobre los pacientes susceptibles expuestos; se considera la profilaxia posterior a la exposición con una preparación de inmunoglobulina para varicela zóster (VZIG) para los contactos inmunodeprimidos o embarazadas, con administración lo más pronto posible (pero hasta 10 días después de la exposición) (cuadro 217-1); se recomienda la vacuna para varicela o se considera el uso preventivo de aciclovir como estrategia alternativa en 917 CAPÍTULO 168 DIARREA HOSPITALARIA Una nueva cepa más virulenta de C. difficile (NAP1/BI/027) surgió en Norteamérica y las tasas generales de diarrea relacionada con C. difficile (cap. 161) han aumentado en los últimos años. Las medidas para control de esta bacteria incluyen uso prudente de antibióticos, sobre todo de las fluoroquinolonas que se consideran implicadas en el fomento de estos cambios; intensificar la sospecha en los cuadros clínicos “atípicos” (p. ej., megacolon tóxico o reacción leucemoide sin diarrea), y diagnóstico, tratamiento e institución de precauciones de contacto tempranos. Para mejorar el diagnóstico, ahora se recomienda el uso de la reacción en cadena de la polimerasa, más sensible, en lugar del enzimoinmunoanálisis, con lo que se duplicó de manera artificial las tasas de infección en algunos hospitales. Los datos preliminares sugieren la participación de los probióticos en la prevención de la diarrea por C. difficile en pacientes en los que se inicia tratamiento antibiótico. El trasplante fecal ha tenido resultados drásticos en el tratamiento de los casos recurrentes de diarrea por C. difficile (cap. 161). Los éxitos con el trasplante fecal y los probióticos llamaron la atención sobre la participación potencial de la manipulación del microbioma intestinal como estrategia más amplia para controlar infecciones. La frecuencia de los brotes de infección por norovirus (cap. 227) en instituciones de salud en Estados Unidos y Europa parece continuar en aumento, o al menos en reportes; el virus a menudo se introduce mediante visitantes o miembros del personal enfermos. Este patógeno debe sospecharse cuando la náusea y el vómito son rasgos sobresalientes de un síndrome diarreico con cultivos bacterianos negativos. Es probable que las precauciones de contacto deban aumentarse mediante la limpieza agresiva del ambiente (por la persistencia del norovirus en objetos inanimados), prevención de casos secundarios en el personal de limpieza mediante el énfasis en el uso de equipo de protección personal y el lavado de manos, así como exclusión activa de personal y visitantes enfermos. otras personas susceptibles; y se otorga licencia a los empleados expuestos susceptibles durante el periodo de riesgo de la enfermedad (ocho a 21 días o si se aplicó VZIG, 28 días). La vacunación habitual contra varicela de niños y empleados susceptibles ha hecho menos frecuente y problemática la diseminación hospitalaria. 918 de los aislados clínicos y ambientales revela alguna relación, deben instituirse medidas para su erradicación. Una estrategia alternativa es cultivar de manera periódica el agua corriente de los pabellones donde se localizan los pacientes de alto riesgo. Si se identifica esta bacteria, es preciso realizar un esfuerzo concertado para cultivar muestras de todos los pacientes con neumonía intrahospitalaria en busca de Legionella. PARTE 8 Enfermedades infecciosas BACTERIAS RESISTENTES A ANTIBIÓTICOS Las bacterias emergentes resistentes a múltiples fármacos, como KPC, son heraldos de una posible era “posantibiótica”. El control de la resistencia a los antibióticos depende de la vigilancia de laboratorio estrecha con detección temprana de problemas; del reforzamiento intensivo de la asepsia habitual; de la implementación de precauciones de barrera para todos los pacientes colonizados o infectados; del uso de cultivos para vigilancia de pacientes a fin de valorar mejor la extensión de la colonización del paciente; de la gestión de los antibióticos para reducir las presiones ecológicas, y del inicio oportuno de una investigación epidemiológica cuando las tasas se elevan. La tipificación molecular (p. ej., electroforesis en gel con campos de pulsos y, en fecha más reciente, la secuenciación del genoma entero) pueden ayudar a diferenciar un brote causado por una sola cepa (que requiere énfasis en el lavado de manos y una evaluación de las posibles exposiciones a fuentes comunes) de un brote policlonal (que amerita énfasis en la prudencia con los antibióticos y los conjuntos de dispositivos; cuadro 168-4). El surgimiento continuo de microorganismos resistentes a múltiples fármacos sugiere que los esfuerzos de control han sido insuficientes y que se necesitan con urgencia estrategias e intervenciones regionales o más amplias (nacionales o mundiales) (véase www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/ y www.gov.uk/government/publications/uk-5-year-antimicrobial-resistance-strategy.2013-to-2018/). En la actualidad hay varios problemas de resistencia antibiótica muy preocupantes. Primero, en los últimos 10 años, el surgimiento en la comunidad de S. aureus resistente a la meticilina (CA-MRSA, community-associated methicillin-resistant S. aureus) ha sido drástico en muchos países, hasta 50% de las infecciones estafilocócicas adquiridas en la comunidad de algunas ciudades de Estados Unidos se debe a cepas resistentes a antibióticos lactámicos β (cap. 172). La incursión de CA-MRSA en hospitales está bien documentada y ha influido en la vigilancia y control de las infecciones hospitalarias por MRSA. Segundo, en el resurgimiento global vigente de bacilos gramnegativos hospitalarios resistentes a múltiples fármacos, los problemas nuevos incluyen la resistencia a las fluoroquinolonas mediada por plásmidos, resistencia a los carbapenémicos mediada por metalo-lactamasa β, KPC y cepas panresistentes de Acinetobacter. La problemática metalo-lactamasa β de Nueva Delhi (NDM) está mediada por plásmidos, ha tenido mucho éxito en la transmisión entre géneros y se ha convertido con rapidez en una amenaza mundial (véase wwwnc.cdc.gov/eid/article/17/10/11-0655_article.htm). Durante varios años, la KPC fue un problema muy focalizado en Estados Unidos (sobre todo en Brooklyn, NY), pero en fecha más reciente, estas cepas se han convertido en una amenaza nacional. Muchos bacilos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos sólo son susceptibles a la colistina, un fármaco que por consiguiente está en una fase de “redescubrimiento”, o a fármacos no disponibles. Tercero, hay un reconocimiento renovado de la función de los asilos y ahora, los LTACH, en la diseminación de bacilos gramnegativos resistentes, como KPC. En algunos LTACH, hasta 30 a 50% de los pacientes está colonizado con KPC. Cuarto, ha aumentado la diseminación comunitaria de cepas de E. coli productoras de una enzima, CTX-M, que las vuelve resistentes a los antibióticos lactámicos β. Dado su carácter comunitario de diseminación, estas cepas pueden considerarse la versión gramnegativa del CA-MRSA. Por último, en algunos pacientes se han informado infecciones clínicas con cepas de MRSA que tienen marcada resistencia a la vancomicina por plásmidos derivados de VRE, casi todos en Estados Unidos y la mayoría en Michigan, en presencia de tratamiento prolongado o repetido con vancomicina y colonización por VRE. Mucho más frecuente es el “ascenso de la MIC (concentración mínima inhibidora)”: una prevalencia creciente de cepas de MRSA con susceptibilidad a vancomicina en los límites altos. El personal colonizado implicado en la transmisión hospitalaria de patógenos resistentes a múltiples fármacos y los pacientes que implican una amenaza pueden descontaminarse, según el patógeno. En unas cuantas ICU se han usado con éxito antibióticos no absorbibles para la descontaminación digestiva de pacientes como una medida temporal para controlar el surgimiento de brotes infecciosos por bacilos gramnegativos. Es posible que la manipulación del microbioma intestinal de los pacientes sea una estrategia más duradera para controlar los brotes de patógenos resistentes a múltiples fármacos que tienen reservorio gastrointestinal. En varios estudios de los últimos 10 años, el control de la fuente (es decir, la eliminación de la pátina fecal de los pacientes) mediante el baño diario con clorhexidina ha reducido el riesgo de bacteriemia en pacientes de la ICU. Los métodos de “búsqueda y destrucción”, o sea, los cultivos para vigilancia activa a fin de detectar y aislar el “iceberg de resistencia” de pacientes colonizados con MRSA, en ausencia de brotes, permitieron eliminar el MRSA hospitalario en los Países Bajos y Dinamarca. En un estudio multicéntrico reciente en Estados Unidos, el control universal de la fuente con clorhexidina y mupirocina nasal fue significativamente más efectivo para controlar el MRSA que la estrategia de búsqueda y destrucción, y permitió el control de otros patógenos también, lo que representó una intervención amplia (“horizontal”), en lugar de estrecha (“vertical”) (véase www.ahrq.gov/professionals/systems/hospital/universal_ icu_decolonization/). Para algunos patógenos como VRE, el reforzamiento de la limpieza ambiental también reduce el riesgo de transmisión cruzada. Como el uso excesivo de antibióticos de amplio espectro es la causa subyacente de muchos problemas de resistencia, se ha difundido de manera activa la “gestión de antibióticos”. Los principios básicos son restringir el uso de fármacos particulares a indicaciones bien definidas para limitar la presión selectiva en la flora hospitalaria y cuando se inicia un tratamiento de amplio espectro de manera empírica en pacientes graves, “disminuir” el tratamiento lo antes posible con base en los resultados de cultivos y pruebas de susceptibilidad. BIOTERRORISMO Y OTRAS PREPARACIONES PARA “EVENTOS REPENTINOS” El horrendo ataque al World Trade Center en la ciudad de Nueva York el 11 de septiembre de 2001; los envíos postales subsiguientes de esporas de carbunco en Estados Unidos; la explosión de una bomba en el Maratón de Boston en 2013, y las revelaciones constantes de planes y actividades terroristas en muchos países además de Estados Unidos han hecho que el bioterrorismo sea una causa sobresaliente de preocupación para los programas de control infeccioso en los hospitales. Las bases para la preparación hospitalaria incluyen educación, comunicación interna y externa, y valoración de riesgo. Existe información actualizada en los CDC (véase www.bt.cdc.gov). ASPECTOS DEL SERVICIO DE SALUD AL EMPLEADO El servicio de salud al empleado de una institución es un elemento crítico de sus esfuerzos para controlar infecciones. Los empleados nuevos deben entrevistarse en el servicio médico, donde puede captarse un antecedente de alguna enfermedad contagiosa; obtenerse evidencia de inmunidad contra diversas enfermedades como hepatitis B, varicela, sarampión, parotiditis y rubeola; aplicar inmunizaciones contra hepatitis B, sarampión, parotiditis, rubeola, varicela y tos ferina (la única enfermedad infantil prevenible por vacunación que va en aumento de nuevo en Estados Unidos) en caso necesario; hacer pruebas basales para tuberculosis; e iniciar la educación sobre la responsabilidad personal para el control de infecciones. Las evaluaciones de los empleados deben codificarse para cumplir los requerimientos de las agencias de acreditación y regulación. El servicio de salud de empleados debe contar con protocolos para tratar con empleados expuestos a enfermedades contagiosas (p. ej., gripe) y los que tuvieron una exposición percutánea o mucosa a la sangre de pacientes infectados con VIH, o virus de hepatitis B o C. Por ejemplo, se recomienda la profilaxia posterior a la exposición a VIH (PEP, postexposure prophylaxis) con una combinación de antirretrovirales, según esté indicada. También se necesitan protocolos para tratar a los cuidadores que tienen enfermedades contagiosas comunes (como varicela, infección por estreptococo del grupo A, gripe u otra infección respiratoria, o diarrea infecciosa) y los que tienen problemas de salud pública menos frecuentes, pero muy visibles (como hepatitis B o C crónica, o infección con VIH) para los que hay guías de control de exposición publicadas por los CDC y la Society for Healthcare Epidemiology of America. 169 Infecciones en receptores de trasplante Robert W. Finberg, Joyce Fingeroth En este capítulo se analizan los aspectos de la infección únicos de pacientes que reciben órganos mediante trasplante. Para valorar las infecciones en receptores de trasplante se debe tener en cuenta tanto al donante como al receptor. Hay dos aspectos de importancia central: 1) es posible que se introduzcan en el receptor microorganismos infectantes (en particular virus, pero también bacterias, hongos y parásitos) del donante; 2) el tratamiento del receptor con fármacos para prevenir el rechazo puede suprimir las respuestas inmunitarias normales, lo que incrementa en gran medida su susceptibilidad a la infección. De esta manera, lo que podría haber sido una infección latente o asintomática en un donante inmunocompetente o en el receptor antes del tratamiento, podría convertirse en un problema que pone en riesgo la vida una vez que este último se somete a inmunodepresión. La valoración previa al trasplante en cada paciente debe orientarse con base en un análisis tanto de 1) las infecciones que el receptor ya alberga, puesto que los microorganismos que se encuentran en estado de latencia o silenciosos antes del procedimiento pueden producir alguna enfermedad letal una vez que el paciente recibe tratamiento inmunosupresor, y 2) qué microorganismos tienen probabilidad de transferirse a través del donante, en especial aquellos con los que el receptor podría no haber tenido contacto previo. Células u órganos del donante La atención cuidadosa a la esterilidad del medio que se utiliza para procesar el órgano del donante, combinada con una valoración microbiológica meticulosa, reduce las tasas de transmisión de bacterias (o, en raras ocasiones, levaduras) que pudieran encontrarse o proliferar en el medio de cultivo del órgano. Se calcula que entre 2 y >20% de los riñones donados se encuentran contaminados con bacterias (en la mayor parte de los casos, por microorganismos que colonizan la piel o INFECCIONES EN RECEPTORES DE TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS El trasplante de células madre hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells) obtenidas de la médula ósea, o de la sangre periférica o del cordón, para el tratamiento del cáncer, la inmunodeficiencia o la enfermedad autoinmunitaria, genera muy a menudo un estado transitorio de incompetencia inmunitaria completa. De inmediato, tras la quimioterapia para mieloablación y el trasplante, el hospedador no tiene ni células inmunitarias innatas (fagocitos, células dendríticas, linfocitos citolíticos naturales) ni células inmunitarias de adaptación (linfocitos T y B), y es en extremo susceptible a infecciones. La reconstitución que sigue al trasplante se ha comparado con la maduración del sistema inmunitario en el recién nacido. No obstante, la analogía no predice del todo las infecciones que se observan en los receptores de trasplante de HSC porque las células madre maduran en un hospedador viejo que ya cuenta con varias infecciones latentes. Cuando se elige entre los diversos métodos actuales para obtener células madre, se debe tener en cuenta su disponibilidad y la necesidad de optimizar las posibilidades de curación de cada uno de los receptores. Una estrategia consiste en el autotrasplante de HSC, en el cual el donante y el receptor son la misma persona. Después de la quimioterapia, se obtienen células madre y se purgan (ex vivo) las poblaciones neoplásicas residuales. El alotrasplante de HSC cuenta con la ventaja de tener un efecto de injerto contra tumor. En este caso, el receptor se ajusta en distintos grados en relación con el antígeno leucocítico humano (HLA, human leucocyte antigens) con un donante que pudiera tener o no vínculo familiar con él. En algunos individuos se utiliza el tratamiento en que se evita la mieloablación (mini alotrasplante), que permite que las células del receptor sobrevivan algún tiempo después del trasplante al tiempo que se conserva el efecto de injerto contra tumor y se evita someter al receptor a tratamiento de mieloablación. El trasplante de la sangre del cordón umbilical se utiliza cada vez más en adultos; en general, se necesitan 2 U independientes de sangre del cordón para lograr que los neutrófilos injerten de manera adecuada después del trasplante, aun cuando sólo una de las unidades tenga probabilidades de permitir un injerto a largo plazo. En cada caso, existe un equilibrio distinto entre la toxicidad del tratamiento para acondicionamiento, la necesidad de un efecto máximo de injerto contra tumor, las complicaciones infecciosas a corto y largo plazos y el riesgo de enfermedad de injerto contra hospedador (GVHD, graft-versus-host disease) aguda o crónica. Las distintas estrategias difieren en función de la velocidad de reconstitución, la línea celular introducida y el riesgo de GVHD (todos los factores que pueden producir distintos efectos sobre el riesgo de infección después del trasplante) (cuadro 169-1). A pesar de estas salvedades, la mayor parte de las infecciones se presenta en un plazo predecible después del procedimiento (cuadro 169-2). INFECCIONES BACTERIANAS Durante el primer mes después del trasplante de HSC, las complicaciones infecciosas son similares a las que ocurren en pacientes granulocitopénicos que reciben quimioterapia por leucemia aguda (cap. 104). Debido a la duración prevista de la neutropenia, de una a cuatro semanas, y a la tasa alta de infección bacteriana en esta población, muchos centros administran antibióticos profilácticos a los pacientes desde el momento en que inicia el tratamiento para mieloablación. Las quinolonas reducen la incidencia de bacteriemia por gramnegativos en esta población. Las infecciones bacterianas son frecuentes durante los primeros días después del trasplante de HSC. Los microorganismos involucrados son en especial los que se ubican en la piel, las mucosas y los catéteres intravenosos (Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos, estreptococos) o bacterias aerobias que colonizan el intestino (Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas). Bacillus cereus, si bien infrecuente, se ha ubicado como un patógeno que aparece poco después del trasplante y puede inducir meningitis, que es inusual en estos pacientes. La quimioterapia, los antibióticos de amplio espectro y el Infecciones en receptores de trasplante El receptor Se espera que el receptor se valore incluso de manera más exhaustiva que el donante. Otros estudios que se recomiendan para el receptor son la identificación de infecciones virales respiratorias agudas y de patógenos gastrointestinales en el periodo inmediato anterior al trasplante. Una problemática importante es que debido a la disfunción inmunitaria que deriva de la quimioterapia o de alguna enfermedad crónica subyacente, las pruebas serológicas en el receptor podrían generar resultados menos confiables que en condiciones ordinarias. 919 CAPÍTULO 169 VALORACIÓN PREVIA AL TRASPLANTE Donantes Varios microorganismos se han transmitido con el trasplante de órganos. La transmisión de infecciones que se encontraban latentes u ocultas en términos clínicos en el donante ha dado lugar a la creación de protocolos específicos de detección en el donante. Se obtienen algunas de las pruebas habituales para el banco de sangre como anticuerpos anti-Treponema pallidum (sífilis), Trypanosoma cruzi, virus de hepatitis B y C, VIH-1 y 2, virus linfotrófico de linfocitos T humanos tipos 1 y 2 (HTLV 1 y 2) y virus del Nilo occidental (WNV). También se solicitan estudios serológicos para identificar una infección latente con virus de herpes simple tipos 1 y 2 (HSV1, HSV-2), virus de varicela zóster (VZV), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), virus de herpes asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV); hepatitis A aguda; e infección por el parásito común Toxoplasma gondii. Cuando corresponde, en los donantes se deben buscar otros virus, como virus de la rabia y virus de coriomeningitis linfocítica, así como ciertos parásitos como Strongyloides stercoralis y especies de Schistosoma. Los médicos que atienden a los posibles donantes de órganos deben examinar sus radiografías de tórax en busca de alguna enfermedad granulomatosa (p. ej., por micobacterias u hongos) y realizar pruebas cutáneas u obtener sangre para llevar a cabo análisis basados en células inmunitarias que detectan infección activa o latente por Mycobacterium tuberculosis. También está indicado investigar los hábitos alimenticios del donante (p. ej., consumo de carne o pescado crudos o de productos lácteos sin pasteurizar), sus ocupaciones o pasatiempos (p. ej., jardinería o espeleología) y sus viajes (p. ej., viajes a regiones con hongos endémicos) que algunas veces obligan a realizar otras pruebas. Se ha transmitido la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en trasplantes de córnea. No se sabe si también se puede transmitir en la sangre que se transfunde. Es posible transmitir una variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob por medio de sangre transfundida sin eliminación de leucocitos, lo que constituye un riesgo teórico para los receptores de trasplantes. crecen en el medio de cultivo de tejido utilizado para bañar el órgano del donante mientras se espera el trasplante). La tasa de contaminación bacteriana informada en las células madre trasplantadas (médula ósea, sangre periférica o sangre del cordón umbilical) aumenta hasta 17%, pero las más de las veces es de ~1%. El uso de columnas de enriquecimiento y procedimientos para el agotamiento de anticuerpos monoclonales genera una incidencia más alta de contaminación. En una serie de pacientes que recibieron células madre contaminadas, 14% presentó fiebre o bacteriemia, pero ninguno murió. Los resultados de los cultivos realizados en el momento de la crioconservación y en el del descongelamiento ayudaron a orientar el tratamiento del receptor. 920 CUADRO 1691 Riesgo de infección según el tipo de trasplante de células madre hematopoyéticas Tipo de trasplante de células madre hematopoyéticas Origen de las células madre Autólogas Receptor Singénicas (gemelo idéntico) Gemelo idéntico Alogénicas de donante relacionado Alogénicas de donante relacionado Alogénicas de adulto no relacionado Alogénicas no relacionadas de sangre de cordón Unidades de sangre de cordón de donante no relacionado (×2) Minialoinjerto (sin mieloablación) Donante (coexistencia transitoria con las células del receptor) Riesgo de infección tardía: alteración de la función de linfocitos TyB Riesgo de infección temprana: agotamiento de neutrófilos Riesgo alto; recuperación de neutrófilos en ocasiones prolongada Riesgo bajo; 1-2 semanas para la recuperación ~1 año Hermano Riesgo bajo; 1-2 semanas para la recuperación ~1 año Hijo/padre (haploidénticas) Riesgo intermedio; 2-3 semanas para la recuperación de neutrófilos Riesgo intermedio; 2-3 semanas para la recuperación de neutrófilos Riesgo intermedio a alto; recuperación de neutrófilos en ocasiones prolongada Riesgo bajo; recuento de neutrófilos cercano al normal 1-2 años Donante no relacionado Riesgo de infección persistente: GVHD e inmunodepresión yatrógena Efecto de injerto contra tumor Riesgo mínimo o nulo de GVHD e infección grave de inicio tardío Riesgo mínimo de GVHD e infección grave de inicio tardío Riesgo mínimo o moderado de GVHD e infección grave de inicio tardío Riesgo moderado de GVHD e infección grave de inicio tardío Riesgo alto de GVHD e infección grave de inicio tardío Nulo (–) Prolongada Riesgo mínimo o moderado de GVHD e infección grave de inicio tardío ++++ 1-2 años o más Riesgo variable de GVHD e infección grave de inicio tardíoa ++++ (pero se desarrolla con lentitud) ~1 año 1-2 años +/– ++ ++++ ++++ a De acuerdo con el grado de correspondencia (antígenos de histocompatibilidad principal y secundario), la GVHD puede ser grave o leve, la necesidad de inmunodepresión intensa o mínima, y el riesgo de infecciones tardías graves coincidir con el grado de inmunodepresión. Abreviatura: GVHD, enfermedad de injerto contra hospedador. PARTE 8 Enfermedades infecciosas retraso de la reconstitución de la inmunidad humoral colocan a los individuos con trasplante de HSC en riesgo de padecer diarrea y colitis por proliferación y producción de toxinas de Clostridium difficile. Transcurridos los primeros días con neutropenia, las infecciones por patógenos intrahospitalarios (p. ej., enterococos resistentes a vancomicina, Stenotrophomonas maltophilia, especies de Acinetobacter y bacterias gramnegativas productoras de lactamasa β de amplio espectro) y por bacterias filamentosas (p. ej., especies de Nocardia), se hacen más comunes. Está indicada la vigilancia, en particular en pacientes con antecedente de tuberculosis activa o latente, incluso si ya recibieron tratamiento adecuado. Entre 90 y 300 días después del trasplante se ha observado una forma de colitis bacteriana entre los receptores de sangre del cordón que responde a determinados antimicrobianos, como metronidazol y, según se ha establecido con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR, polymerase chain reaction) de muestras de biopsia, es posible atribuirla a la bacteria Bradyrhizobium enterica (análoga a B. japonicum). Los episodios de bacteriemia por microorganismos encapsulados marcan el periodo tardío postrasplante (>6 meses tras la reconstitución de HSC); los pacientes que se someten a esplenectomía y los que tienen hipogammaglobulinemia persistente, se encuentran en riesgo singular. INFECCIONES MICÓTICAS Después de la primera semana postrasplante, las infecciones micóticas se hacen cada vez más frecuentes, en especial entre los pacientes que recibie- ron antibióticos de amplio espectro. Al igual que en la mayoría de los individuos granulocitopénicos, las infecciones por Candida son las más comunes. Sin embargo, ante el incremento del uso de fluconazol con fines profilácticos, se han vuelto más comunes las infecciones por hongos resistentes: en particular, Aspergillus y otros mohos (Rhizopus, Fusarium, Scedosporium, Penicillium), lo que condujo a algunos centros a sustituir ese fármaco por medicamentos como la micafungina, el voriconazol e incluso el posaconazol. La importancia de la profilaxia antimicótica con estos distintos fármacos, a diferencia del tratamiento empírico en caso de sospecha por un resultado positivo del análisis de β-d-glucano o la prueba del antígeno galactomanano, sigue siendo controvertida (cap. 104). La infección confirmada se debe tratar en forma radical, de preferencia con fármacos que tengan actividad comprobada. En pacientes con GVHD que necesitan ciclos prolongados o indefinidos con glucocorticoides u otros inmunodepresores [p. ej., ciclosporina, tacrolimús (FK 506), mofetilo micofenolato, rapamicina (sirolimús), globulina antitimocítica o anticuerpo contra CD52 (alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal contra linfocitos y monocitos)] hay un riesgo alto de micosis (por lo general, por Candida o Aspergillus), incluso después de que el trasplante se injerta y se resuelve la neutropenia. Estos pacientes también se encuentran en riesgo alto de reactivación de alguna micosis latente (histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis) en regiones en las que residen estos hongos endémicos y tras la participación en actividades como la jardinería o espeleología. El uso prolongado de catéteres venosos centrales para nutrición parenteral (lípidos) CUADRO 1692 Fuentes comunes de infección postrasplante de células madre hematopoyéticas Periodo postrasplante Sitio de la infección Temprano (<1 mes) Intermedio (1-4 meses) Tardío (>6 meses) Diseminada Bacterias aerobias (gramnegativas, grampositivas) HSV Bacterias aerobias (gramnegativas, grampositivas), Candida, Aspergillus, otros mohos, HSV Clostridium difficile Candida, Aspergillus, EBV Bacterias encapsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis) VZV, HPV (verrugas) Pneumocystis, Nocardia, S. pneumoniae Piel y mucosas Pulmones Riñón Encéfalo HHV-6 CMV, virus respiratorios estacionales, Pneumocystis, Toxoplasma CMV, adenovirus, Bradyrhizobium enterica, EBV, CMV, B. enterica (células sanguíneas de cor(células sanguíneas de cordón umbilical) dón umbilical) Virus BK, adenovirus HHV-6, Toxoplasma Toxoplasma, virus JC (raro) Médula ósea CMV, HHV-6 Tubo digestivo CMV, HHV-6 Abreviaturas: CMV, citomegalovirus; EBV, virus Epstein-Barr; HHV-6, virus del herpes humano tipo 6; HPV, virus del papiloma humano; HSV, virus del herpes simple; VZV, virus varicela-zóster. aumenta el riesgo de fungemia por Malassezia. Algunos centros administran antimicóticos profilácticos a estos individuos. Debido al riesgo alto y prolongado de neumonía por Pneumocystis jirovecii (en especial en personas que reciben tratamiento por neoplasias hematológicas), la mayor parte de los pacientes recibe profilaxia para mantenimiento con trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) un mes después del injerto y durante por lo menos un año. INFECCIONES PARASITARIAS El régimen que acaba de describirse para el hongo patógeno Pneumocystis también puede proteger a los pacientes seropositivos del parásito T. gondii, que llega a provocar neumonía, enfermedad visceral (en ocasiones) y lesiones en el sistema nervioso central (SNC) (más frecuentes). Las ventajas de mantener a los receptores de trasplantes de HSC con profilaxia diaria con TMP-SMX durante un año después del procedimiento son que se les aporta cierta protección contra Listeria monocytogenes y la enfermedad por Nocardia, así como contra infecciones tardías por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, derivadas de la imposibilidad del sistema inmunitario inmaduro de responder a los antígenos polisacáridos. Con el aumento de los viajes internacionales, las enfermedades parasitarias que de ordinario se restringían a nichos ambientales específicos podrían implicar un riesgo de reactivación en ciertos pacientes tras el trasplante de HSC. Por eso, en receptores con los antecedentes indicados y que no se habían sometido a detección o tratamiento antes del trasplante, o aquellos con exposición reciente, puede justificarse el estudio para descartar infecciones por Strongyloides, Leishmania, esquistosomas, tripanosomas, o distintos parásitos que causan enfermedad diarreica (Giardia, Entamoeba, Cryptosporidium, Microsporidium). CUADRO 1693 Síndromes que producen los herpesvirus en los receptores de trasplante Enfermedad por reactivación Virus del herpes simple tipo 1 Lesiones orales Lesiones esofágicas Neumonía (sólo en receptores de trasplante de HSC) Hepatitis (rara) Virus del herpes simple tipo 2 Lesiones anogenitales Virus de varicela-zóster Herpes zóster (puede diseminarse) Hepatitis (rara) Citomegalovirus Relacionada con el rechazo del injerto Fiebre y malestar general Insuficiencia de médula ósea Neumonitis Enfermedad gastrointestinal Virus Epstein-Barr Enfermedad linfoproliferativa de linfocitos B/linfoma Leucoplaquia vellosa oral (rara) Herpesvirus humano tipo 6 Fiebre Injerto tardío de monocitos/plaquetas Encefalitis (rara) Herpesvirus humano tipo 7 Indefinida Virus relacionado con el sarcoma de Kaposi Sarcoma de Kaposi Linfoma primario por efusión (raro) Enfermedad de Castleman multicéntrica (rara) Aplasia de médula ósea (rara) Abreviatura: HSC, células madre hematopoyéticas. Virus de varicela-zóster La reactivación del VZV se manifiesta como herpes zóster y puede presentarse en el transcurso del primer mes, no obstante es más frecuente varios meses después del trasplante. Las tasas de reactivación son ~40% en el caso de los receptores de alotrasplante de HSC y de 25% en los receptores de autotrasplante. El zóster localizado puede diseminarse con rapidez en el paciente con inmunodepresión. Por fortuna, la enfermedad diseminada suele controlarse con dosis altas de aciclovir. Debido a la diseminación frecuente en individuos con lesiones cutáneas, el aciclovir se administra en forma profiláctica en algunos centros para prevenir cuadros graves. Las dosis bajas parecen ser efectivas para prevenir la reactivación de VZV. Sin embargo, el aciclovir también puede suprimir el desarrollo de inmunidad específica contra VZV. De esta manera, su uso durante sólo seis meses tras el trasplante no impide que el herpes zóster se desarrolle una vez que el tratamiento se suspende. La administración de dosis bajas de aciclovir durante todo un año tras el trasplante resulta efectiva y puede eliminar la mayor parte de los casos de zóster postrasplante. Para consultar un análisis más detallado, véase el capítulo 217. Citomegalovirus El inicio de la enfermedad por CMV (neumonía intersticial, supresión de la médula ósea, insuficiencia del trasplante, hepatitis/ colitis) suele tener lugar entre 30 y 90 días después del trasplante de HSC, una vez que el recuento de granulocitos es adecuado, pero la reconstitución inmunitaria no ha tenido lugar. La enfermedad por CMV rara vez aparece antes de los 14 días tras el trasplante y podría manifestarse incluso hasta cuatro meses después del procedimiento. Es de máxima preocupación durante el segundo mes posterior al trasplante, en particular en receptores de alotrasplante de HSC. En los casos en que se agotan los linfocitos T en el donante de médula ósea (para prevenir la GVHD o eliminar un tumor de linfocitos T) y en quienes reciben sangre de cordón umbilical, la enfermedad puede manifestarse en forma más temprana. El uso de alemtuzumab para prevenir la GVHD en el trasplante sin mieloablación se relaciona con aumento de la enfermedad por CMV. Los individuos que reciben ganciclovir para profilaxia, tratamiento presintomático o como tratamiento (véase más adelante) pueden padecer infección recurrente por CMV incluso después de cuatro meses del trasplante, porque el tratamiento parece retrasar la respuesta inmunitaria normal contra la infección por ese virus. Si bien la enfermedad por CMV puede manifestarse como fiebre aislada, granulocitopenia, trombocitopenia o afectación gastrointestinal, la causa principal de muerte por infección con CMV en el contexto del trasplante de HSC es la neumonía. Debido al uso estandarizado de productos negativos a CMV o hemoderivados filtrados, la infección primaria por este virus debe constituir un riesgo importante en el alotrasplante sólo cuando el receptor es seropositivo a CMV y el donante es seronegativo. Esta situación es la inversa a la que se observa en los receptores de trasplantes de órganos sólidos. CMV se reactiva de reservorios latentes presentes en el receptor al momento en el que los linfocitos T del donante (en especial linfocitos T de la sangre del cordón) están muy inmaduros para contener la multiplicación del CMV. Si los linfocitos T del donante no se han encontrado nunca con CMV y el receptor es portador del virus, el paciente tiene el riesgo máximo de padecer una enfermedad grave. En los receptores con CMV, también puede reactivarse la enfermedad o surgir sobreinfección por otra cepa del donante, pero las manifestaciones clínicas son menos graves, al parecer por la memoria específica de los linfocitos T del donante para el CMV. La mayoría de los pacientes infectados con CMV que se someten a un trasplante de HSC excretan virus, con o sin datos clínicos. La enfermedad grave por CMV es mucho más frecuente en receptores de alotrasplantes que de autotrasplantes, y en muchas ocasiones se relaciona con GVHD. Además de la neumonía y la supresión de la médula ósea (y, en menos casos, la falla del trasplante), las manifestaciones de la enfermedad por CMV en los receptores de trasplante de HSC son fiebre con o sin artralgias, mialgias, hepatitis y esofagitis. Se desarrollan úlceras por CMV tanto en el tubo digestivo alto como en el bajo, y a veces es difícil distinguir entre la diarrea por GVHD y la que se debe a infección por CMV. El hallazgo de CMV en Infecciones en receptores de trasplante Virus 921 CAPÍTULO 169 INFECCIONES VIRALES Los receptores de trasplante de HSC son susceptibles a infecciones por distintos virus, entre los que se encuentran los síndromes de infección primaria y reactivación producidos por casi todos los virus del herpes humano (cuadro 169-3) y las infecciones agudas causadas por virus que circulan en la comunidad. Virus del herpes simple Las primeras dos semanas tras el trasplante, gran parte de los pacientes seropositivos a HSV-1 excreta el virus de la orofaringe. La posibilidad de aislar el HSV declina con el tiempo. Se demostró que la administración de aciclovir (o valaciclovir) en forma profiláctica a receptores de trasplante de HSC seropositivos reduce la mucositis y previene la neumonía por HSV (una afectación infrecuente que se refiere casi de manera exclusiva en los receptores de alotrasplante de HSC). Tanto la esofagitis (por lo general por HSV-1) como la enfermedad anogenital (que se debe con frecuencia a HSV-2), pueden prevenirse con la profilaxia con aciclovir. Para un análisis más detallado, véase el capítulo 216. 922 PARTE 8 Enfermedades infecciosas el hígado de un paciente con GVHD no significa necesariamente que el virus propicie las anomalías de las enzimas hepáticas. Resulta interesante que las manifestaciones oculares y neurológicas de las infecciones por CMV, que son comunes en pacientes con sida, sean infrecuentes en individuos que padecen la enfermedad tras el trasplante. El manejo de la enfermedad por CMV en los receptores de trasplante de HSC consiste en estrategias que se dirigen hacia la profilaxia, el tratamiento presintomático (supresión de la replicación silenciosa) y el de la enfermedad. La profilaxia permite una incidencia menor de enfermedad a expensas de dar tratamiento a muchos pacientes que de otra manera no lo necesitarían. Debido a la tasa alta de mortalidad por la neumonía por CMV en estos pacientes y la dificultad para diagnosticar en forma temprana la infección por el virus, en algunos centros se ha utilizado de manera profiláctica el ganciclovir IV (o el valganciclovir oral), y se ha demostrado que interrumpe la enfermedad por CMV durante el periodo de vulnerabilidad máxima (desde el momento del injerto hasta el día 120 tras el trasplante). El ganciclovir también previene la reactivación del HSV y reduce el riesgo de aquella del VZV; de esta manera, la profilaxia con aciclovir debe interrumpirse una vez que se administra ganciclovir. El problema primordial de la administración de ganciclovir tiene que ver con sus efectos adversos, entre otros, la supresión de la médula ósea relacionada con la dosis (trombocitopenia, leucopenia, anemia y pancitopenia). Debido a que la frecuencia de neumonía por CMV es más baja en los receptores de autotrasplante de HSC (2 a 7%) que entre receptores de alotrasplante (10 a 40%), la profilaxia en el primer grupo no se convertirá en la regla en tanto no se cuente con un antiviral oral menos tóxico. Hay varios en investigación. En la mayor parte de las instituciones se administra tratamiento presintomático del CMV, es decir, se empieza el tratamiento farmacológico sólo después de detectar CMV en sangre con una prueba de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT). Para reducir la variabilidad entre las pruebas, la Organización Mundial de la Salud (OMS) diseñó un patrón de referencia internacional para medir la carga de CMV con exámenes basados en NAAT. La estrategia presintomática sustituyó al tratamiento profiláctico por los efectos tóxicos de los fármacos (p. ej., neutropenia y supresión medular) y también sustituyó al tratamiento en todos los trasplantes HSC seropositivos (receptor o donante) con antirretrovirales (típicamente ganciclovir). Cuando el resultado es positivo (o aumenta la carga viral), se instituye de inmediato el tratamiento presintomático con ganciclovir. La estrategia presintomática dirigida a pacientes con datos cuantitativos por NAAT de infección por CMV todavía puede conducir al tratamiento innecesario de muchos individuos con fármacos que tienen efectos adversos, por pruebas de laboratorio que no son altamente predictivas de la enfermedad; sin embargo, la enfermedad invasora, en especial la pulmonar, es difícil de tratar y se acompaña de una mortalidad alta. Una vez que se interrumpe la profilaxia o el tratamiento presintomático, se observan en ocasiones las manifestaciones tardías de la replicación del CMV, pero para entonces el paciente con un trasplante HSC ya posee una mejor función del injerto y puede combatir mejor la enfermedad. Los receptores de trasplantes de sangre del cordón son muy propensos a padecer la enfermedad causada por integrantes de la familia del virus del herpes humano, incluido el CMV. Con la aplicación del patrón de la OMS para medir la carga de CMV se facilitará la realización de estudios con grupo testigo a gran escala y, así, el establecimiento de las normas óptimas para los distintos subgrupos de pacientes. La neumonía por CMV en los receptores de trasplante de HSC (a diferencia de lo que ocurre en otras situaciones clínicas) suele tratarse tanto con inmunoglobulina IV (IVIg, intravenous immunoglobulin) como con ganciclovir. En los pacientes que no toleran el ganciclovir, el foscarnet constituye una alternativa útil, aunque podría producir nefrotoxicidad y desequilibrio electrolítico. En quienes no hay tolerancia clínica al ganciclovir ni al foscarnet, puede usarse cidofovir; sin embargo, su eficacia está menos bien definida, y sus efectos secundarios incluyen la nefrotoxicidad. En la actualidad se están llevando a cabo estudios clínicos con un conjugado de lípido de cidofovir y un antiviral oral, maribavir. Los casos publicados sugieren que el inmunodepresor leflunomida es activo en estas circunstancias, pero no hay estudios clínicos con grupo testigo. En una serie pequeña de pacientes, la transfusión de linfocitos T específicos para CMV del donante redujo la carga viral; este resultado sugiere que quizá la inmunoterapia (p. ej., linfocitos T de banco) tenga aplicación en el tratamiento de esta enfermedad en el futuro. Véase una descripción más detallada en el capítulo 219. Virus del herpes humano tipos 6 y 7 El herpesvirus humano tipo 6 (HHV6), la causa de la roséola en los niños, es un virus del herpes de distribución generalizada que se reactiva (según se determina con PCR cuantitativa en plasma) en ~50% de los receptores de trasplante de HSC entre dos y cuatro semanas después del procedimiento. La reactivación es más común en individuos que necesitan glucocorticoides para el manejo de la GVHD y entre quienes reciben un segundo trasplante. La reactivación del HHV-6, en especial del tipo B, podría asociarse a injerto tardío de monocitos y plaquetas. La encefalitis límbica que aparece después del trasplante se ha relacionado con la detección de HHV-6 en líquido cefalorraquídeo (LCR). La relación causal de esta asociación no se encuentra bien definida: en varios casos, la viremia se detectó en el plasma mucho tiempo antes del inicio de la encefalitis. De manera independiente a esto, la mayoría de los pacientes con encefalitis presentaba cargas virales muy altas en el plasma en el momento de la enfermedad neurológica central, y ha sido posible detectar el antígeno viral en los astrocitos del hipocampo. El DNA del HHV-6 en ocasiones se detecta en muestras pulmonares tras el trasplante. Sin embargo, su participación en la neumonitis no queda clara y es frecuente que coexistan otros patógenos. Si bien el HHV-6 es susceptible al foscarnet y al cidofovir (y quizá al ganciclovir) in vitro, la eficacia del tratamiento antiviral no se encuentra bien estudiada. Se sabe poco sobre el virus del herpes relacionado HHV-7 o su importancia en la infección posterior al trasplante. Véase un análisis más detallado en el capítulo 219. Virus de Epstein-Barr La infección primaria por EBV puede resultar letal en los pacientes con trasplante de HSC; la reactivación del virus puede generar la enfermedad linfoproliferativa de linfocitos B relacionada con EBV (EBV-LPD), (EBV-LPD, EBV-B cell lymphoproliferative disease), que también puede causar la muerte en quienes reciben fármacos inmunodepresores. La infección latente de los linfocitos B por el EBV desencadena varios fenómenos interesantes en los receptores de trasplantes de HSC. La ablación de la médula ósea que se realiza como parte del procedimiento para trasplante de HSC en ocasiones puede eliminar al EBV latente del hospedador. La infección puede entonces readquirirse de inmediato tras el trasplante mediante transferencia de linfocitos B infectados del donante. En casos aislados, el trasplante derivado de un donante seronegativo puede inducir la curación. El receptor se encuentra, entonces, en riesgo de una segunda infección primaria. La EBV-LPD puede desarrollarse en los linfocitos B del receptor (si alguno sobrevive a la ablación de la médula ósea), pero es más probable que sea una consecuencia del crecimiento incontrolado de los linfocitos del donante infectados. Hay más probabilidad de que se presenten tanto replicación lítica como latente del EBV durante la inmunodepresión (p. ej., se relacionan con GVHD y el uso de anticuerpos contra linfocitos T). Si bien es menos probable en el autotrasplante, la reactivación puede observarse en receptores de autotrasplantes con pérdida de linfocitos T (es decir, pacientes a los que se están administrando anticuerpos contra los linfocitos T para el tratamiento de algún linfoma de ese tipo celular con depresión de la médula ósea). La EBV-LPD, que puede manifestarse incluso entre uno y tres meses tras el injerto, puede provocar fiebre alta y adenopatía cervical que simulan los síntomas de la mononucleosis infecciosa, aunque se manifiesta con más frecuencia como una tumoración extraganglionar. La incidencia de EBV-LPD entre los receptores de alotrasplante de HSC es de 0.6 a 1%, lo que contrasta con ~5% en los receptores de trasplante renal, y hasta de 20% en aquellos con trasplante cardiaco. En todos los casos, hay una probabilidad mayor de que la EBV-LPD se presente con una inmunodepresión prolongada intensa, en especial la que deriva del uso de anticuerpos contra linfocitos T, glucocorticoides e inhibidores de la calcineurina (p. ej., ciclosporina, tacrolimús). Otro grupo de alto riesgo son los receptores de sangre del cordón umbilical por la función tardía de los linfocitos T. Cuando se administra ganciclovir como tratamiento presintomático de la enfermedad por CMV, puede reducir la replicación lítica del EBV y, por ende, disminuir la reserva de linfocitos B que tienen potencial de infectarse y generar LPD. Hay cada vez más datos que indican que la sustitución de los inhibidores de la calcineurina por inhibidores m-Tor (p. ej., rapamicina) ejerce un efecto bloqueador de la proliferación sobre los linfocitos B infectados por EBV, que reduce la posibilidad de que se desarrollen LPD o trastornos proliferativos no relacionados con ésta y asociados a la inmunodepresión vinculada con el trasplante. La prueba de PCR sirve para vigilar la síntesis de EBV después del trasplante de HSC. Las cargas virales altas o crecientes predicen una probabilidad mayor de desarrollar EBV-LPD y deben inducir a una reducción rápida de la inmunodepresión, así como a la búsqueda de enfermedad ganglionar o extraganglionar. Cuando la reducción del tratamiento inmunodepresor no trae consigo el efecto deseado, la administración de anticuerpos monoclonales contra CD20 (p. ej., rituximab) para el tratamiento de los linfomas de linfocitos B que expresan esta proteína de superficie genera respuestas impresionantes, y en la actualidad constituye el tratamiento de primera línea para EBV-LPD positiva a CD20. Sin embargo, un resultado del tratamiento es la supresión a largo plazo de las respuestas de anticuerpos nuevas, y no son raras las recurrencias. Otros anticuerpos dirigidos contra los linfocitos B, que incluyen a aquellos contra CD22, se encuentran en estudio. La función de los antivirales no se encuentra bien definida porque no se ha confirmado que alguno cuente con actividad contra las distintas variantes de la infección latente por EBV. La disminución de la replicación lítica y la producción de viriones en estos pacientes podrían, en teoría, generar una reducción estadística de la frecuencia de la enfermedad latente al disminuir el número de viriones disponibles para causar más infecciones. En informes de caso y estudios pequeños en animales, se utilizó el ganciclovir con o sin zidovudina en dosis alta, junto con otros fármacos, con el objetivo de erradicar EBV-LPD y linfomas del SNC, otra complicación del trasplante relacionada con el EBV. Tanto el interferón como el ácido retinoico se usaron en el tratamiento de la EBV-LPD, al igual que la IVIg, pero ningún estudio clínico prospectivo grande ha estudiado la eficacia de alguno de estos fármacos. Hay otros fármacos que se encuentran en evaluación preclínica. Los regímenes antineoplásicos estándares se utilizan en caso de que la enfermedad persista tras la reducción de la dosis de inmunodepresores y la administración de anticuerpos. Los linfocitos T específicos contra EBV que genera el donante se han utilizado con fines experimentales para prevenir y tratar la EBV-LPD en receptores de alotrasplantes, y se están realizando esfuerzos para incrementar la actividad y la especificidad de linfocitos T generados ex vivo. Véase un análisis más detallado en el capítulo 218. Las tasas de morbilidad y mortalidad entre los receptores de trasplante de órganos sólidos (SOT, solid organ transplants) se reducen con el uso de antibióticos efectivos. Los microorganismos que producen infecciones agudas en los receptores de SOT son distintos de los que infectan a los receptores de trasplante de HSC, porque quienes se someten a la primera intervención no pasan por un periodo de neutropenia. A pesar de esto, puesto que el procedimiento para trasplante implica una cirugía mayor, los receptores de SOT presentan susceptibilidad a infecciones en los sitios de las anastomosis y de las heridas. En comparación con los receptores de trasplantes de HSC, quienes reciben SOT se mantienen en inmunodepresión durante periodos más largos (muchas veces, de manera permanente). Por eso, son susceptibles a muchos de los mismos microorganismos que los pacientes con alteración crónica de la inmunidad mediada por linfocitos T (cap. 104, en especial el cuadro 104-1). Por otra parte, la incompatibilidad persistente del HLA entre las células inmunitarias del receptor (es decir, linfocitos T efectores) y el órgano del donante (aloinjerto) coloca al órgano en un riesgo alto y permanente de infección. Durante la fase temprana (<1 mes tras el trasplante; cuadro 169-4), las infecciones se deben las más de las veces a bacterias extracelulares (estafilococo, estreptococo, enterococo, E. coli, otros microorganismos gramnegativos, incluidos microorganismos intrahospitalarios con amplia resistencia a antibióticos), que muchas veces se originan en la herida quirúrgica o los sitios de la anastomosis. El tipo de trasplante en gran medida determina el espectro de la infección. En las semanas subsecuentes, los efectos secundarios de la administración de fármacos que suprimen la inmunidad mediada por células se hacen evidentes, y pueden adquirirse (o, con más frecuencia, reactivarse) virus, micobacterias, hongos endémicos y parásitos (ya sea que deriven del receptor o del órgano trasplantado). Es frecuente que la infección por CMV represente un problema, en particular durante los primeros seis meses tras el trasplante, y puede manifestarse como enfermedad sistémica grave o como una infección en el órgano trasplantado. La reactivación del HHV-6 (determinada con PCR en plasma) se desarrolla en el transcurso de las primeras dos a cuatro semanas tras el trasplante y puede relacionarse con fiebre, leucopenia y, en casos muy raros, encefalitis. Los datos sugieren que la replicación del HHV-6 y el HHV-7 podría exacerbar la enfermedad inducida por CMV. El CMV se asocia no sólo a inmunodepresión generalizada, sino también a los síndromes de rechazo relacionados específicos del órgano: glomerulopatía en receptores de trasplante renal, bronquiolitis obli- Infecciones en receptores de trasplante Otros virus (distintos a los virus del herpes) El diagnóstico de neumonía en los receptores de trasplante de HSC plantea problemas especiales. Debido a que los pacientes se someten a un tratamiento con múltiples antineoplásicos y en ocasiones a la radiación, su diagnóstico diferencial debe incluir (además de la neumonía bacteriana y micótica) la neumonitis por CMV, la neumonía viral, la neumonía parasitaria, la hemorragia alveolar difusa y la neumonitis química o asociada a la radiación. Puesto que los hongos y los virus (p. ej., virus de la gripe [influenza] tipos A y B, virus sincitial respiratorio [RSV, respiratory syncytial virus], virus de parainfluenza [tipos 1 a 4], adenovirus, enterovirus, bocavirus, metaneumovirus humano, coronavirus y rinovirus [que se detectan cada vez con más frecuencia mediante PCR múltiple]) también pueden inducir neumonía en estas circunstancias, es importante obtener un diagnóstico específico. Los métodos para el diagnóstico comprenden tinción de Gram, cultivo microbiológico, pruebas de antígenos y, cada vez más, PCR de microorganismos patógenos múltiples y espectrometría de masa. M. tuberculosis ha sido una causa poco frecuente de neumonía en los receptores de trasplante de HSC en los países occidentales (produce <0.1 a 0.2% de los casos), pero es común en Hong Kong (5.5%) y en otros países donde la prevalencia de tuberculosis es alta. El antecedente de exposición en el receptor es un elemento sin duda determinante para la valoración de infecciones postrasplante. Tanto el RSV como el virus de parainfluenza, en particular el tipo 3, pueden ocasionar neumonía grave o incluso letal en receptores de trasplante de HSC. Las infecciones por estos microorganismos en ocasiones se presentan como epidemias intrahospitalarias desastrosas. El tratamiento con palivizumab o ribavirina en caso de infección por RSV sigue siendo controvertido. También se presenta gripe en receptores de trasplante de HSC, y por lo general refleja la presencia de la infección en la comunidad. La evolución a neumonía es más frecuente cuando la infección ocurre poco después del trasplante y cuando el receptor padece linfopenia. Los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir (oral) y zanamivir (en aerosol) actúan contra los virus de gripe tipo A y B, y constituyen una opción terapéutica razonable. Las formulaciones parenterales de los inhibidores de la neuraminidasa, como el peramivir (IV), y algunos fármacos orales nuevos siguen en estudio clínico. Una medida preventiva importante es la inmunización de las personas que habitan en la misma casa, los miembros del personal hospitalario y otros contactos frecuentes. Es posible aislar adeno- INFECCIONES EN LOS RECEPTORES DE TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS 923 CAPÍTULO 169 Virus del herpes humano tipo 8 (KSHV) El KSHV tipo gamma relacionado con el EBV, que guarda relación causal con el sarcoma de Kaposi (KSHV, Kaposi’s sarcoma–associated herpesvirus), el linfoma primario de cavidades y la enfermedad de Castleman multicéntrica, rara vez producen enfermedad en receptores de trasplante de HSC, si bien se informaron algunos casos de aplasia de médula ósea asociada al virus en el periodo en torno al trasplante. La prevalencia relativamente baja del KSHV en la población y la duración limitada de la supresión profunda de linfocitos T después de un trasplante de HSC, constituyen una explicación plausible de la incidencia baja actual de la enfermedad por KSHV, a diferencia de la observada en receptores de trasplantes de órganos sólidos y en pacientes con infección por VIH. Véase un análisis más detallado en el capítulo 219. virus en los receptores de trasplante de HSC en tasas que van de 5 a ≥18%. Al igual que la infección por CMV, la infección por adenovirus es más frecuente durante los primeros tres meses después del trasplante y, a menudo, es asintomática, aunque se han publicado casos de neumonía, cistitis/nefritis hemorrágica, gastroenteritis grave con hemorragia e infección diseminada letal; quizá sean específicas para cada cepa. Se ha sugerido que el cidofovir es útil, pero su eficacia en infecciones por adenovirus aún se debe comprobar. El tratamiento con linfocitos T de banco específicos contra el virus en infecciones por adenovirus se está estudiando (al igual que en las infecciones por CMV y EBV). Si bien en ocasiones distintos virus respiratorios pueden causar neumonía e insuficiencia respiratoria en los receptores de trasplante de HSC, la infección leve o incluso asintomática podría ser más común. Por ejemplo, los rinovirus y los coronavirus son copatógenos frecuentes en los receptores de trasplante de HSC; sin embargo, se desconoce si contribuyen de manera independiente a alguna infección pulmonar relevante. En la actualidad, es indispensable estudiar más la contribución general de estos virus patógenos de las vías respiratorias, a la carga de enfermedad de las vías respiratorias bajas en los receptores de trasplante de HSC. Puede haber infecciones por parvovirus B19 (que se manifiestan como anemia o, en ocasiones, pancitopenia) y las diseminadas por enterovirus (en ocasiones letales). La infección por parvovirus B19 puede tratarse con IVIg (cap. 221). Los rotavirus constituyen una causa de gastroenteritis en los receptores de trasplante de HSC, principalmente en niños. El norovirus es una causa frecuente de vómito y diarrea, y los síntomas se pueden prolongar en los receptores de HSC. La concentración urinaria de poliomavirus BK es alta en individuos con inmunodepresión profunda. En ellos, la viruria de BK se puede asociar a cistitis hemorrágica. Al contrario de su frecuencia entre pacientes con una función deficiente de los linfocitos T por sida (4 a 5%), la leucoencefalopatía multifocal progresiva por el virus análogo JC es relativamente infrecuente entre los receptores de trasplante de HSC (cap. 164). Cuando es transmitido por mosquitos o transfusión sanguínea, el WNV puede causar encefalitis y la muerte después de un trasplante de HSC. 924 CUADRO 1694 Infecciones frecuentes postrasplante de órgano sólido, según el sitio en que ocurren Periodo posterior al trasplante Sitio de la infección Temprano (<1 mes) Intermedio (1-4 meses) Tardío (>6 meses) Órgano del donante Infecciones bacterianas y micóticas del injerto, el sitio de la anastomosis y la herida quirúrgica Bacteriemia y candidemia (que con frecuencia se deben a la colonización del catéter venoso central) Infección por CMV Infección por EBV (puede afectar al aloinjerto) Infección por CMV (fiebre, supresión de la médula ósea) Infección por CMV, en especial en pacientes que reciben profilaxia temprana tras el trasplante; síndromes de proliferación de EBV (pueden afectar los órganos del donante) Infección por Pneumocystis; neumopatías granulomatosas (nocardias, reactivación de enfermedades por hongos y micobacterias) Sistémica Pulmón Neumonía bacteriana por aspiración Infección por Pneumocystis; neumonía por con microorganismos intrahospitalaCMV (riesgo máximo en el trasplante rios predominantes en relación con la pulmonar); infección por Aspergillus intubación y la sedación (riesgo (riesgo máximo en el trasplante pulmomáximo en el trasplante pulmonar) nar) Riñón Infecciones bacterianas y micóticas Trasplante renal: infección por virus BK (Candida) (cistitis, pielonefritis) rela(relacionado con nefropatía); infección cionadas con introducción de sondas por virus JC por vías urinarias (riesgo máximo en el trasplante renal) Hígado y vías biliares Colangitis Hepatitis por CMV Corazón Infección por Toxoplasma gondii (riesgo máximo en el trasplante cardiaco); endocarditis (Aspergillus y gramnegativos más comunes que en la población general) Aparato digestivo Peritonitis, en especial tras el trasplante Colitis secundaria a infección por Clostridium hepático difficile (el riesgo puede persistir) Sistema nervioso cenListeria (meningitis); infección por T. gondii; tral infección por CMV Trasplante renal: bacterias (infecciones tardías de vías urinarias, por lo general sin relación con bacteriemia); virus BK (nefropatía, insuficiencia del injerto, vasculopatía generalizada) Hepatitis por CMV Infección por T. gondii (riesgo máximo en el trasplante cardiaco) Colitis secundaria a infección por C. difficile (el riesgo puede persistir) Meningitis por Listeria; meningitis por Cryptococcus; absceso por Nocardia; PML relacionada con virus JC Abreviaturas: CMV, citomegalovirus; EBV, virus Epstein-Barr; PML, leucoencefalopatía multifocal progresiva. PARTE 8 Enfermedades infecciosas terante en receptores de trasplante pulmonar, vasculopatía en receptores de trasplante cardiaco y síndrome de desaparición de los conductos biliares en receptores de trasplante hepático. Se encuentra bien definida una relación compleja que se desarrolla entre el incremento de la replicación del CMV y la intensificación del rechazo del injerto: la inmunodepresión intensa permite el aumento de la replicación del CMV, que se vincula con rechazo del injerto. Por eso, se ha centrado mucho la atención en el diagnóstico, la profilaxia y el tratamiento de la infección por CMV en los receptores de SOT. Se refiere la transmisión temprana de WNV en receptores de trasplante de un órgano donado o transfusión sanguínea; sin embargo, el riesgo de adquirir este virus logró reducirse con los procedimientos de detección. En casos aislados, los virus de la rabia y de la coriomeningitis linfocítica también se han transmitido en estas circunstancias graves; aunque se acompañan de síndromes clínicos particulares, las dos infecciones virales generan encefalitis letal. Puesto que no se llevan a cabo de manera sistemática pruebas para detección de virus inusuales, sólo una valoración atenta del donante potencial puede prevenir el uso de un órgano infectado. Después de los primeros seis meses del trasplante, pueden convertirse en un problema las infecciones que son características en los pacientes con deficiencias de la inmunidad mediada por células (es decir, infecciones por Listeria, Nocardia, Rhodococcus, micobacterias, distintos hongos y otros patógenos intracelulares). Los pacientes extranjeros y quienes realizan viajes internacionales podrían experimentar la reactivación de infecciones silenciosas por tripanosoma, Leishmania, Plasmodium, Strongyloides y otros parásitos. La reactivación de la infección latente por M. tuberculosis, si bien es rara en los países occidentales, es mucho más frecuente en las personas de los países en desarrollo. Casi siempre, la fuente es el receptor, no obstante es posible que la reactivación y la diseminación se originen en el órgano del donante. Si bien la enfermedad pulmonar sigue siendo la más frecuente, se pueden afectar sitios atípicos y las tasas de mortalidad pueden ser altas (hasta 30%). La vigilancia, la profilaxia o el tratamiento presintomático (si está indicado), así como el diagnóstico y tratamiento rápidos de las infecciones permiten salvar la vida de los receptores de SOT que, a diferencia de la mayor parte de quienes se someten a trasplante de HSC, permanecen inmunodeprimidos. Los receptores de SOT son susceptibles a EBV-LPD incluso desde dos meses después del trasplante y durante muchos años. La prevalencia de esta complicación se incrementa con el uso prolongado de medicamentos potentes para la supresión de linfocitos T. En algunos casos, la disminución del grado de inmunodepresión podría revertir la condición. Entre los pacientes con SOT, aquellos con trasplante de corazón y pulmón (quienes reciben los regímenes inmunodepresores más intensivos) tienen el riesgo más alto de desarrollar EBV-LPD, en particular en los pulmones. Si bien la enfermedad suele originarse por efecto de los linfocitos B del receptor, se han observado varios casos en que las células del donante le dan origen, en particular en el órgano trasplantado. La concentración intensa de los tejidos linfoides que contienen linfocitos B en determinados órganos (p. ej., el tejido linfoide de los bronquios en el pulmón), los factores anatómicos (p. ej., la imposibilidad de que los linfocitos T del hospedador tengan acceso al órgano trasplantado por la alteración de los linfáticos), así como las diferencias en los loci principales de histocompatibilidad entre los linfocitos T del hospedador y el órgano (es decir, la falta de migración celular o la carencia de cooperación efectiva entre los linfocitos T y los macrófagos y células dendríticas) pueden generar una eliminación deficiente de los linfocitos B infectados por el EBV. Algunos receptores de SOT también muestran gran susceptibilidad al sarcoma de Kaposi y, con menos frecuencia, a los trastornos por proliferación de los linfocitos B asociados al KSHV, como el linfoma primario de las cavidades y la enfermedad de Castleman multicéntrica. El sarcoma de Kaposi es entre 550 y 1 000 veces más frecuente en receptores de SOT que en la población general, puede desarrollarse con gran rapidez después del trasplante y también puede surgir en el aloinjerto. Sin embargo, debido a que la seroprevalencia del KSHV es muy baja en los países occidentales, no es frecuente observar sarcoma de Kaposi. Los receptores (o donante) de Islandia, Medio Oriente, países del Mediterráneo y África son los que tienen más riesgo de padecer la enfermedad. Los datos sugieren que un cambio del régimen inmunodepresor: del uso de inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimús) a fármacos con actividad sobre la vía mTor (sirolimús, everolimús) después de la cicatrización adecuada de la herida, podría reducir mucho la probabilidad de padecer sarcoma de Kaposi, y quizá EBV-LPD y algunas otras neoplasias malignas que siguen al trasplante. TRASPLANTE RENAL Véase el cuadro 169-4. Infecciones tempranas Las bacterias producen con frecuencia infecciones que aparecen en el periodo inmediato posterior al trasplante renal. Es importante la profilaxia antibiótica perioperatoria, y muchos centros administran cefalosporinas para reducir el riesgo de complicaciones posquirúrgicas. Las infecciones de vías urinarias que surgen poco después del trasplante suelen relacionarse con las alteraciones anatómicas debidas a la cirugía. Algunas de estas infecciones tempranas necesitan tratamiento prolongado (p. ej., seis semanas de antibióticos en pielonefritis). Las infec- CUADRO 1695 Regímenes profilácticos de uso frecuente para reducir el riesgo de infección en los receptores de trasplantea Factor de riesgo Microorganismo Viaje o residencia en un área con riesgo reconocido de infección por un hongo endémico Virus del herpes latentes Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides Valorar el uso de triazoles con base en los resultados clínicos y de laboratorio Radiografía de tórax, pruebas de antígenos, serología HSV, VZV, CMV, EBV Pruebas serológicas para HSV, VZV, CMV, HHV-6, EBV, KSHV; PCR Hongos y parásitos latentes Antecedente de exposición a tuberculosis activa o latente Fármaco profiláctico Aciclovir tras trasplante de HSC para prevenir infección o reactivación por HSV y VZV; ganciclovir para prevenir infección por CMV con posible efecto en infecciones de EBV/KSHV/HHV-6 en algunos entornos 925 Estudiosb Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii Trimetoprim-sulfametoxazol (o alternativas) Pruebas serológicas para Toxoplasma Mycobacterium tuberculosis Isoniazida si se presentó conversión en fecha Imágenes del tórax; TST, ensayo con reciente, existe imagen positiva en radiografía base en células o ambos de tórax, sin tratamiento previo o todas ellas a Para obtener información sobre la infección latente por virus de la hepatitis B o C, véase capítulo 362. b El estudio serológico, la prueba cutánea de tuberculina (TST, tuberculin skin test) y los ensayos para interferón pueden dar resultados menos confiables tras el trasplante. Abreviaturas: CMV, citomegalovirus; EBV, virus Epstein-Barr; HHV-6, virus del herpes humano tipo 6; HSC, células madre hematopoyéticas; HSV, virus del herpes simple; KSHV, virus del herpes relacionado con el sarcoma de Kaposi; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; TST, prueba cutánea de tuberculina; VZV, virus de varicela-zóster. ciones de vías urinarias que se presentan >6 meses después del trasplante pueden exigir tratamiento durante periodos más cortos porque al parecer no se relacionan con la tasa alta de pielonefritis o recaída que se observa en las infecciones que aparecen durante los primeros tres meses. La profilaxia con TMP-SMX durante los primeros cuatro a seis meses después del trasplante reduce la frecuencia de infecciones en los periodos inicial e intermedio (véase más adelante, cuadros 169-4 y 169-5). CAPÍTULO 169 Infecciones en receptores de trasplante Infecciones en el periodo intermedio Debido a la inmunodepresión persistente, los receptores de trasplante renal presentan predisposición a las infecciones pulmonares que caracterizan a los individuos con deficiencia de linfocitos T (es decir, infecciones por bacterias intracelulares, micobacterias, nocardias, hongos, virus y parásitos). La alta tasa de mortalidad de la infección por Legionella pneumophila (cap. 184) condujo al cierre de unidades de trasplante renal en hospitales con legionelosis endémica. Alrededor de 50% de todos los receptores de trasplante renal que se presentan con fiebre entre uno y cuatro meses después del trasplante tiene evidencia de enfermedad por CMV; el CMV mismo genera la fiebre en más de dos terceras partes de los casos y es así el patógeno predominante durante este periodo. La infección por CMV (cap. 219) también puede manifestarse con artralgias, mialgias o síntomas orgánicos específicos. Durante este periodo, esta infección puede corresponder a un cuadro primario (en el caso de un receptor seronegativo de un riñón obtenido de un donante seropositivo), o corresponder a una reactivación o sobreinfección. Algunos pacientes muestran linfocitosis atípica. Sin embargo, a diferencia de los individuos inmunocompetentes, rara vez presentan linfadenopatía o esplenomegalia. Por tanto, la sospecha clínica y la confirmación con pruebas de laboratorio son indispensables para el diagnóstico. El síndrome clínico puede acompañarse de supresión de la médula ósea (en especial, leucopenia). El CMV también produce glomerulopatía y se asocia a mayor incidencia de otras infecciones oportunistas. Debido a la frecuencia y la gravedad de la enfermedad, se ha hecho un esfuerzo importante para prevenir y tratar la infección por CMV en los receptores de trasplante renal. Muchos centros utilizaban una preparación de inmunoglobulina enriquecida con anticuerpos contra el CMV, para proteger al grupo de pacientes en riesgo más alto de sufrir infección grave (receptores seronegativos de riñones seropositivos). No obstante, con el desarrollo de antivirales orales efectivos, la inmunoglobulina contra CMV ya no se utiliza. El ganciclovir (o valganciclovir) resulta beneficioso cuando la profilaxis está indicada y para el tratamiento de la enfermedad grave por CMV. La disponibilidad de valganciclovir ha permitido que muchos centros recurran a la profilaxia oral para los receptores de trasplantes. La infección por otros herpesvirus puede hacerse evidente en el transcurso de seis meses tras el trasplante o en fecha posterior. Poco después del trasplante, el HSV puede producir lesiones orales o anogenitales que por lo general responden al aciclovir. Las lesiones ulcerosas grandes en el área anogenital pueden desencadenar disfunción vesical y rectal, así como predisponer a la infección bacteriana. El VZV puede producir una infección diseminada letal en receptores de trasplante renal sin inmunidad, pero en los pacientes con inmunidad, la reactivación del zóster no suele diseminarse fuera del dermatoma; de esta manera, la infección diseminada por VZV es una complicación menos temida en el trasplante renal que en el trasplante de HSC. La reactivación del HHV-6 es posible y (si bien suele ser asintomática) puede ocasionar fiebre, exantema, supresión de la médula ósea o, rara vez, afectación renal, hepatitis, colitis o encefalitis. La enfermedad por EBV es más grave; podría presentarse como una proliferación extraganglionar de linfocitos B, que invaden SNC, nasofaringe, hígado, intestino delgado, corazón y otros órganos, inclusive el riñón trasplantado. La enfermedad se diagnostica por el hallazgo de una tumoración de linfocitos B en proliferación, positivos a EBV. La incidencia de EBV-LPD es más alta en pacientes que adquieren la infección por EBV a partir del donante y entre personas que reciben dosis altas de ciclosporina, tacrolimús, glucocorticoides y anticuerpos contra linfocitos T. La enfermedad puede presentar regresión una vez que se recupera la inmunocompetencia. La infección por KSHV puede transmitirse en el riñón del donante y propiciar el desarrollo de sarcoma de Kaposi, no obstante es más frecuente que represente una reactivación de una infección latente en el receptor. Muchas veces el sarcoma de Kaposi se desarrolla en el transcurso de un año tras el trasplante, si bien el intervalo en que puede aparecer es amplio (de un mes a casi 20 años). Cuando se evitan los inmunodepresores que inhiben la calcineurina hay una incidencia más baja de sarcoma de Kaposi y enfermedad por EBV, e incluso una tasa más baja de replicación del CMV. El uso de rapamicina (sirolimús) conduce de manera independiente a la regresión del sarcoma de Kaposi. Los papovavirus BK y JC (poliomavirus humanos tipos 1 y 2) han sido cultivados en la orina de receptores de trasplante renal (al igual que en receptores de trasplante de HSC) cuando hay inmunodepresión profunda. La replicación intensa del virus BK que se determina con PCR en la orina y la sangre pronostican el desarrollo de un cuadro patológico, en especial en el paciente con trasplante renal. En raras ocasiones, el virus JC produce una enfermedad similar en el trasplante renal. La excreción urinaria del virus BK y su viremia se relacionan con desarrollo de estenosis ureterales, nefropatía asociada a poliomavirus (1 a 10% de los receptores de trasplante renal) y (con menos frecuencia) vasculopatía generalizada. La detección oportuna y la reducción temprana de la inmunodepresión son determinantes y pueden disminuir la tasa de pérdida del injerto que se relaciona con la nefropatía asociada al poliomavirus, desde 90% hasta 10 a 30%. Se refieren respuestas terapéuticas con IVIg, quinolonas, leflunomida y cidofovir, pero la eficacia de estos fármacos no se ha verificado en estudios clínicos adecuados. La mayor parte de los centros abordan el problema mediante la reducción de la inmunodepresión, con el objetivo de favorecer la inmunidad del hospedador y disminuir las concentraciones virales. El virus JC se relaciona con casos raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Los adenovirus pueden persistir y generar nefritis o cistitis hemorrágicas si se mantiene la inmunodepresión en estos pacientes, pero la enfermedad diseminada que se observa en los receptores de trasplante de HSC es mucho menos común. Los receptores de trasplante renal también se encuentran sujetos a infecciones por otros microorganismos intracelulares. Estos individuos pueden padecer infecciones pulmonares por Mycobacterium, Aspergillus y especies de Mucor, así como por otros patógenos contra los cuales el eje linfocitos T/ macrófagos desempeña una función importante. L. monocytogenes es una etiología frecuente de bacteriemia ≥1 mes después del trasplante renal, y debe tenerse muy en cuenta en los receptores de este tipo de trasplante que presentan fiebre y cefalea. Los receptores de trasplante renal pueden padecer bacteriemia por Salmonella, que puede inducir infecciones endovasculares y necesitar tratamiento prolongado. Las infecciones pulmonares por Pneumocystis son frecuentes, a menos que el paciente reciba profilaxia con TMP-SMX. La nefritis intersticial aguda por TMP-SMX es rara. Sin embar- 926 go, algunos grupos recomiendan interrumpir prematuramente la profilaxia, en especial después de un trasplante renal, porque es posible un aumento transitorio de la creatinina (artificial) e hiperpotasemia (manejable). Aunque se necesita una vigilancia más rigurosa, los beneficios de TMP-SMX en los receptores de trasplante renal pueden superar a los riesgos; de lo contrario se utiliza algún fármaco profiláctico de segunda línea. La infección por Nocardia (cap. 199) puede afectar la piel, los huesos y los pulmones o el SNC, donde suele manifestarse a manera de uno o más abscesos cerebrales. Por lo general, la nocardiosis se presenta ≥1 mes después del trasplante y puede seguir a algún tratamiento inmunodepresor administrado por un episodio de rechazo. Las manifestaciones pulmonares consisten casi siempre en enfermedad localizada con o sin formación de cavidades, pero la infección puede diseminarse. El diagnóstico se establece mediante cultivo del microorganismo en el esputo o de algún nódulo. Al igual que con la infección por P. jirovecii, la profilaxia con TMP-SMX suele ser eficaz para la prevención de nocardiosis. La toxoplasmosis puede ocurrir en pacientes seropositivos, pero es menos frecuente que en trasplantes de otros tipos, y casi siempre surge durante los primeros meses tras el trasplante renal. De nuevo, el TMP-SMX ayuda a prevenirla. En áreas endémicas, histoplasmosis, coccidioidomicosis y blastomicosis pueden producir infiltrados pulmonares o enfermedad diseminada. PARTE 8 Enfermedades infecciosas Infecciones tardías Las infecciones tardías (>6 meses después del trasplante renal) pueden afectar al SNC, e incluyen retinitis por CMV y otras manifestaciones de la enfermedad por este virus en el SNC. Los pacientes (en particular aquellos en quienes la inmunodepresión se intensifica) se encuentran en riesgo de padecer meningitis subaguda secundaria a Cryptococcus neoformans. La enfermedad criptocócica puede manifestarse de manera insidiosa (en ocasiones como infección cutánea antes de que aparezcan datos evidentes en el SNC). La meningitis por Listeria puede tener una presentación aguda y exige tratamiento inmediato para evitar su evolución letal. La profilaxia con TMP-SMX puede reducir la frecuencia de infecciones por Listeria. Los pacientes que continúan recibiendo glucocorticoides se encuentran predispuestos a la infección persistente. El “codo del trasplantado” es una infección bacteriana recurrente dentro y en torno de la articulación del codo, que se piensa es debida a una combinación de una fuerza tensil deficiente en la piel de los pacientes que reciben esteroides y una miopatía proximal inducida por los mismos fármacos, requiere que el individuo se impulse con los codos para ponerse de pie cuando está sentado en una silla. Los cuadros de celulitis (por lo general secundaria a S. aureus) dejan de recurrir hasta que se protegen los codos. Los receptores de trasplante renal son susceptibles a micosis invasivas, como aquellas por Aspergillus y Rhizopus, que puede generar lesiones superficiales antes de diseminarse. La infección micobacteriana (en especial la que produce Mycobacterium marinum) puede diagnosticarse mediante la exploración de la piel. La infección por Prototheca wickerhamii (un alga sin clorofila) se ha diagnosticado mediante biopsia cutánea. Las verrugas que producen los virus del papiloma humano (HPV) son una complicación tardía de la inmunodepresión persistente; suelen dar resultados satisfactorios el imiquimod y otras opciones de tratamiento local. El carcinoma de células de Merkel, un tumor cutáneo neuroendocrino raro y de alta malignidad, cuya frecuencia se incrementa cinco veces en ancianos con SOT (sobre todo de riñón), se vincula a un poliomavirus nuevo (poliomavirus de células de Merkel). Puede resaltarse que si bien la replicación del virus BK y la enfermedad asociada al virus pueden detectarse mucho antes, la mediana para el diagnóstico clínico de la nefropatía asociada al poliomavirus es de casi 300 días, lo que permite que califique como una enfermedad de inicio tardío. Gracias al perfeccionamiento de los métodos de detección (p. ej., citología urinaria, carga de ácidos nucleicos en orina, PCR plasmática) ya se detecta antes la enfermedad (véase antes, “Infecciones del periodo intermedio”) y se están instituyendo con mayor rapidez las estrategias presintomáticas (reducción o modificación de la inmunodepresión), porque la eficacia del tratamiento antiviral no se ha establecido. TRASPLANTE CARDIACO Infecciones tempranas La infección de la herida esternal y la mediastinitis son complicaciones tempranas del trasplante cardiaco. Es frecuente una evolución indolora, con fiebre o aumento leve del recuento leucocítico, que precede al desarrollo de dolor a la palpación o secreción en el sitio quirúrgico. La sospecha clínica por los datos de inestabilidad del esternón y retraso de la cicatrización permite establecer el diagnóstico. Los microbios ordinarios que residen en la piel (p. ej., S. aureus, que incluye cepas resis- tentes a meticilina, y Staphylococcus epidermidis), a la vez que microorganismos gramnegativos (p. ej., Pseudomonas aeruginosa) y hongos (p. ej., Candida) suelen estar involucrados. En casos infrecuentes, la mediastinitis en los receptores de trasplante cardiaco puede deberse a Mycoplasma hominis (cap. 212). Puesto que este microorganismo necesita un ambiente anaerobio para proliferar y puede ser difícil de detectar si se utiliza un medio convencional, el laboratorio debe ser notificado de que se sospecha infección por M. hominis. La mediastinitis por M. hominis puede curarse con una combinación de desbridamiento quirúrgico (tras la cual en ocasiones se necesita colocación de colgajo muscular), y la administración de clindamicina y tetraciclina. Los microorganismos relacionados con la mediastinitis en ocasiones pueden cultivarse en el líquido pericárdico. Infecciones del periodo intermedio El T. gondii (cap. 253) que reside en el corazón de un donante seropositivo puede transmitirse a un receptor seronegativo. Por eso, es importante llevar a cabo una detección serológica de la infección por T. gondii antes y en los meses posteriores al trasplante cardiaco. En ocasiones excepcionales, la enfermedad activa se transmite en el momento del trasplante. La incidencia general de toxoplasmosis es tan alta en el trasplante cardiaco que siempre se justifica cierta profilaxia. Aunque existen alternativas, la combinación que se utiliza con más frecuencia es la de TMP-SMX, que previene la infección por Pneumocystis, Nocardia y varios patógenos bacterianos más. El CMV también se transmite mediante trasplante cardiaco. Toxoplasma, Nocardia y Aspergillus pueden producir infecciones en el SNC. La meningitis por L. monocytogenes debe descartarse en receptores de trasplante cardiaco con fiebre y cefalea. La infección por CMV se relaciona con un desenlace sombrío tras el trasplante cardiaco. El virus suele detectarse entre uno y dos meses después del trasplante, causa signos tempranos y anomalías de laboratorio (por lo general, fiebre, linfocitosis atípica o leucopenia, y trombocitopenia) entre los dos y tres meses, y puede producir enfermedad grave (p. ej., neumonía) entre los tres y los cuatro meses. Una observación interesante es que los receptores seropositivos suelen padecer viremia con más rapidez que los individuos en quienes la infección primaria por CMV es consecuencia del trasplante. Entre 40 y 70% de las personas sufre enfermedad sintomática por CMV, en la forma de 1) neumonía por CMV, la afectación que tiene más probabilidades de ser letal, 2) esofagitis y gastritis por CMV, que en ocasiones se acompañan de dolor abdominal con o sin ulceración y hemorragia, y 3) el síndrome por CMV, que consiste en la presencia del virus en la sangre acompañada de fiebre, leucopenia, trombocitopenia y anomalías de las enzimas hepáticas. El ganciclovir es eficaz para el tratamiento de la infección por CMV; la profilaxia con ganciclovir o quizá algunos otros fármacos antivirales, como se describe en relación con el trasplante renal, puede reducir la incidencia general de la enfermedad relacionada con CMV. Infecciones tardías La infección por EBV suele presentarse como una proliferación de linfocitos B que simula un linfoma en una fase tardía tras el trasplante cardiaco, en particular en personas que se mantienen con tratamiento inmunodepresor potente. Es posible que un subgrupo de receptores de trasplante de corazón y corazón-pulmón padezca EBV-LPD temprana fulminante (en el transcurso de dos meses). Su tratamiento consiste en reducir la inmunodepresión (de ser posible), administrar glucocorticoides y regímenes que permiten reducir la dosis de los inhibidores de la calcineurina, así como en considerar el tratamiento con anticuerpos contra linfocitos B (rituximab y quizá otros). Los inmunomoduladores y antivirales siguen en estudio. La profilaxia con ganciclovir contra la enfermedad por CMV puede reducir de manera indirecta el riesgo de EBV-LPD, al limitar la diseminación del EBV en replicación hacia los linfocitos B que no han tenido contacto previo con el virus. La quimioterapia enérgica es el último recurso, como se analiza en el caso de los receptores de trasplante de HSC. Se ha notificado enfermedad asociada a KSHV, lo que incluye al sarcoma de Kaposi y al linfoma primario de cavidades, en pacientes con trasplante cardiaco. La profilaxia de GVHD con sirolimús puede reducir el riesgo tanto de rechazo como de proliferación de las células infectadas por KSHV. El tratamiento antitumoral se analiza en el capítulo 103e. La profilaxia de la infección por Pneumocystis es indispensable en estos pacientes (véase más adelante la sección “Infecciones tardías” del trasplante pulmonar). TRASPLANTE PULMONAR Infecciones tempranas No resulta sorprendente que los receptores de trasplante pulmonar estén predispuestos a padecer neumonía. La combinación de isquemia y daño secundario de la mucosa, junto con la desnervación concomitante y la carencia de drenaje linfático, podrían contribuir a la tasa alta de neumonía (66% en una serie). El uso profiláctico de anti- bióticos de amplio espectro en dosis altas durante los primeros tres o cuatro días tras la cirugía puede reducir la incidencia de neumonía. Los patógenos gramnegativos (Enterobacteriaceae y especies de Pseudomonas) son problemáticos durante las primeras dos semanas tras la cirugía (periodo de vulnerabilidad máxima). La neumonía también puede deberse a Candida (quizá como resultado de la colonización del pulmón del donante), Aspergillus y Cryptococcus. En muchas instituciones se administra profilaxia antimicótica (típicamente fluconazol o anfotericina B liposomal) durante las primeras dos semanas. La mediastinitis puede ser incluso más frecuente entre los receptores de trasplante pulmonar que entre quienes reciben trasplante cardiaco, y suele aparecer en el transcurso de dos semanas de realizado el procedimiento. En ausencia de profilaxia, la neumonitis por CMV (que puede transmitirse como consecuencia del trasplante) suele aparecer entre dos semanas y tres meses tras la cirugía, y la enfermedad primaria es tardía en comparación con la enfermedad por reactivación. TRASPLANTE HEPÁTICO Infecciones tempranas Al igual que en otros tipos de trasplante, las infecciones bacterianas tempranas son un problema importante tras el trasplante hepático. En muchos centros se administran antibióticos de amplio espectro por vía sistémica durante las primeras 24 h o incluso durante más tiempo después del procedimiento, aun en ausencia de infección documentada. Sin embargo, no obstante la profilaxia, las complicaciones infecciosas son comunes y guardan relación con la duración del procedimiento quirúrgico y el tipo de drenaje biliar. Una cirugía >12 h se relaciona con aumento de la probabilidad de infección. Los pacientes en quienes se rea- Infecciones en receptores de trasplante Infecciones tardías La incidencia de infección por Pneumocystis (que puede presentarse con pocos hallazgos clínicos) es alta entre los receptores de trasplante pulmonar y de corazón-pulmón. Hay indicación para administrar alguna forma de profilaxia contra la neumonía por Pneumocystis en todos los casos de trasplante de órganos (cuadro 169-5). La profilaxia con TMP-SMX durante 12 meses tras el trasplante puede resultar suficiente para prevenir la enfermedad por Pneumocystis en pacientes en quienes la inmunodepresión no se incrementa. Al igual que en otros receptores de trasplante, la infección por EBV puede producir ya sea un síndrome similar a la mononucleosis o EBVLPD. La tendencia de las células madre de linfocitos B de presentarse en el pulmón parece ser mayor tras el trasplante pulmonar que después del trasplante de otros órganos, quizá debido a la riqueza de linfocito B que existe en el tejido linfoide de los bronquios. Con la reducción de la inmunodepresión y el cambio de régimen, como ya se describió en secciones previas, se logra la remisión en algunos casos, pero los inhibidores de mTor, como rapamicina, contribuyen a los efectos tóxicos pulmonares. La compresión de las vías respiratorias puede ser letal y exige la intervención inmediata. La estrategia para controlar EBV-LPD es similar a la que se describe en otras secciones. Infecciones del periodo intermedio El desarrollo de estenosis biliar posquirúrgica predispone a los pacientes a colangitis. La incidencia de estenosis se incrementa en el trasplante hepático con donante vivo. Los receptores de trasplante que desarrollan colangitis pueden presentar picos febriles y escalofríos intensos, pero con frecuencia carecen de los signos y los síntomas que caracterizan a la colangitis clásica, como dolor abdominal e ictericia. Si bien estos hallazgos pueden sugerir un rechazo de injerto, éste de manera característica se acompaña de aumento importante de las enzimas en las pruebas de función hepática. Por el contrario, en la colangitis del receptor de trasplante, los valores en las pruebas de función hepática (con la posible excepción de aquellos de la fosfatasa alcalina) suelen encontrarse dentro del intervalo normal. El diagnóstico definitivo de la colangitis en los receptores de trasplante hepático exige la demostración de la agregación de neutrófilos dentro del conducto biliar en los especímenes de biopsia. Por desgracia, los estudios del árbol biliar con penetración corporal (ya sea la colangiografía mediante sonda en T o la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica) pueden en sí mismas inducir colangitis. Por eso, muchos médicos recomiendan una antibioticoterapia empírica que proteja contra microorganismos gramnegativos y anaerobios antes de realizar esos procedimientos, así como la protección antibiótica si después se llevan a cabo. La reactivación de la hepatitis viral es una complicación frecuente del trasplante hepático (cap. 360). Las infecciones recurrentes por virus de hepatitis B y C, que pudieran ser la indicación para el trasplante, constituyen un problema. Para prevenir la reinfección por el virus de hepatitis B, se recomienda en la actualidad la profilaxia con un antiviral óptimo o la combinación de varios fármacos (lamivudina, adefovir, entecavir) junto con inmunoglobulina específica contra el virus, no obstante la dosis, la vía de administración y la duración del tratamiento óptimas son motivo de controversia. En años recientes se ha logrado más a menudo prevenir la reinfección por el virus de la hepatitis B. La causa más frecuente de trasplante hepático en Estados Unidos son las complicaciones de la hepatitis C. Todos los pacientes sufren reinfección del injerto con hepatitis C, aunque los lapsos son variables. Se está estudiando el tratamiento enérgico antes del trasplante de algunos receptores seleccionados, con antivirales y diversos regímenes profilácticos/presintomáticos. Sin embargo, la institución temprana de tratamiento postrasplante cuando se demuestra la enfermedad en términos histológicos, con la combinación clásica de ribavirina e interferón pegilado, ha producido respuestas sostenidas en tasas de 25 a 40%. También se están llevando a cabo estudios clínicos y preclínicos de diversos inhibidores de la proteasa y polimerasa que bloquean la producción de virus de hepatitis C, así como regímenes que excluyen interferón, y un anticuerpo monoclonal contra el virus para la prevención o contención de la infección postrasplante (cap. 360). Al igual que en otros tipos de trasplante, la reactivación de la enfermedad por virus del herpes es común (cuadro 169-3). Los virus del herpes pueden transmitirse por medio de los órganos del donante. Aunque la hepatitis por CMV afecta a ~4% de los receptores de trasplante hepático, no suele ser tan grave como para que se necesite repetir el procedimiento. Sin la profilaxia, la enfermedad por CMV aparece en la mayor parte de los receptores seronegativos que reciben órganos de donantes positivos a CMV, pero las tasas de mortalidad son más bajas entre los receptores de trasplan- 927 CAPÍTULO 169 Infecciones del periodo intermedio La incidencia de infección por CMV, ya sea por reactivación o primaria, es de 75 a 100% si el donante o el receptor son seropositivos para CMV. La enfermedad inducida por este virus tras el trasplante de órganos sólidos parece ser más grave en receptores de trasplantes de pulmón y corazón-pulmón. No está definido si esta gravedad guarda relación con la falta de correspondencia entre los antígenos pulmonares que se presentan y las células inmunitarias del hospedador, o si puede atribuirse a factores distintos de los inmunitarios. Más de la mitad de los receptores de trasplante pulmonar con enfermedad sintomática por CMV presentan neumonía. El tratamiento se complica ante la dificultad para distinguir la imagen radiológica que genera la infección por CMV de la de otras infecciones o la propia del rechazo del órgano. El CMV también puede producir bronquiolitis obliterante en los pulmones trasplantados. La aparición de neumonitis por HSV condujo al uso profiláctico de aciclovir. Esta profilaxia también puede reducir la incidencia de enfermedad por CMV, pero el ganciclovir es más activo contra este virus y también tiene actividad contra HSV. La profilaxia de la infección por CMV con el ganciclovir IV (o, cada vez más, con valganciclovir, la alternativa oral) se recomienda para los receptores de trasplante pulmonar. En la sección relacionada con el trasplante de HSC se abordan los tratamientos antivirales alternativos. Si bien la incidencia general de enfermedad grave se reduce con la profilaxia, puede presentarse enfermedad tardía cuando se interrumpe el fármaco (patrón que se observó cada vez con más frecuencia en los años recientes). Con la recuperación de las complicaciones peritrasplante y, en muchos casos, la disminución de la inmunodepresión, el receptor muchas veces se encuentra en mejores condiciones de combatir la infección tardía. liza una coledocoyeyunostomía con drenaje del conducto biliar a un asa de yeyuno en Y de Roux padecen más micosis que aquellos en quienes la bilis se drena por una anastomosis del conducto colédoco del donante con el del receptor. En general, los pacientes que reciben un trasplante hepático tienen una incidencia alta de micosis y estas infecciones (a menudo por Candida) en el caso de una coledocoyeyunostomía, se relacionan con un nuevo trasplante, aumento de creatinina, procedimientos prolongados, transfusión de >40 unidades de sangre, repetición de la cirugía, uso preoperatorio de glucocorticoides, antibioticoterapia prolongada y colonización micótica dos días antes y tres días después de la cirugía. En varias instituciones se administran antimicóticos profilácticos en este contexto. La peritonitis y los abscesos intraabdominales son complicaciones frecuentes del trasplante hepático. La peritonitis bacteriana o los abscesos localizados pueden ser producto de fugas biliares. Las fugas tempranas son incluso más frecuentes en los trasplantes con donante vivo. La peritonitis en los receptores de trasplante hepático suele ser polimicrobiana, y muchas veces incluye enterococos, bacterias aerobias gramnegativas, estafilococos, anaerobios, Candida y, en ocasiones, otros hongos invasivos. Sólo una tercera parte de los pacientes con abscesos intraabdominales padece bacteriemia. Los abscesos que se forman en el transcurso del primer mes de la cirugía pueden ubicarse no sólo dentro y en torno al hígado, sino también en el bazo, el área periférica al colon y la pelvis. El tratamiento incluye la administración de antibiótico y el drenaje, según se necesite. 928 te hepático que en quienes se someten a trasplante de pulmón o corazón-pulmón. La enfermedad por CMV también puede relacionarse con el síndrome de desaparición de conductos biliares tras el trasplante hepático. Los pacientes responden al tratamiento con ganciclovir; la profilaxia con formulaciones orales de ganciclovir o aciclovir en dosis alta puede reducir la frecuencia de la enfermedad. Se propone que la reactivación del HHV-6 tiene algo que ver con la fiebre y la leucopenia que se presentan en forma temprana tras el trasplante, no obstante las complicaciones más graves que se describen para el trasplante de HSC son inusuales. El HHV-6 y el HHV7 parecen exacerbar la enfermedad por CMV en esta situación. La EBVLPD tras el trasplante hepático tiende a afectar al hígado, y esa enfermedad puede tener origen en el donante. Consúltese en las secciones previas el análisis sobre las infecciones por EBV en el trasplante de órganos sólidos. PARTE 8 TRASPLANTE DE PÁNCREAS El trasplante de páncreas se realiza las más de las veces al mismo tiempo o a continuación del trasplante renal, no obstante puede ser el único que se lleve a cabo. Puede complicarse por infecciones tempranas por bacterias o por levaduras. La mayor parte de los trasplantes pancreáticos se drenan en el intestino, y el resto hacia la vejiga. Se utiliza un manguito de duodeno para la anastomosis que se forma entre el injerto pancreático y el intestino o la vejiga. El drenaje intestinal implica un riesgo de infecciones tempranas intraabdominales y del aloinjerto, por bacterias y levaduras entéricas. Estas infecciones pueden inducir la pérdida del injerto. El drenaje vesical genera una tasa más alta de infecciones de vías urinarias y cistitis estéril; sin embargo, la infección suele resolverse con los antimicrobianos apropiados. En ambos procedimientos es común que se utilicen antimicrobianos profilácticos en el momento de la cirugía. La inmunodepresión enérgica, en especial cuando el paciente recibe un riñón y un páncreas de diferentes donantes, se relaciona con infecciones sistémicas de inicio tardío, tanto virales como micóticas; por eso, muchos centros administran un antimicótico y un antiviral (ganciclovir o algún congénere) para ampliar la profilaxia. Los problemas relacionados con la aparición de infección por CMV, EBV-LPD y las infecciones por patógenos oportunistas en individuos que reciben trasplante pancreático son similares a los de receptores de otros tipos de SOT. Enfermedades infecciosas TRASPLANTE COMPUESTO DE TEJIDOS El alotrasplante compuesto de tejidos (CTA, composite tissue allotransplantation) es un campo nuevo en el que, más que un solo órgano, se trasplantan varios tipos de tejidos que componen una parte corporal importante, como una extremidad superior, la cara, la tráquea, la rodilla y la pared abdominal. El número de receptores ha sido limitado. Las distintas técnicas y complicaciones infecciosas varían. Sin embargo, ya se han detectado algunas de las primeras tendencias de las complicaciones infecciosas, porque se necesita una inmunodepresión enérgica y prolongada para evitar el rechazo. Por ejemplo, durante el periodo posoperatorio inmediato, las infecciones bacterianas son especialmente frecuentes en los receptores de trasplante de cara. La proflaxia perioperatoria está concebida para combatir los microorganismos que con mayor probabilidad complican cada procedimiento. Al igual que en los receptores de SOT, se han observado infecciones por CMV en diversos CTA, en particular cuando el receptor es seronegativo y el donante es seropositivo. En algunos casos fue necesario administrar inmunoglobulina anti-CMV, además de ganciclovir (como se utiliza en los receptores de trasplante de HSC con neumonía por CMV), para contener la enfermedad, y en varios sujetos apareció resistencia al ganciclovir que obligó a cambiar el tratamiento. Las complicaciones infecciosas por la reactivación de otros miembros de la familia de virus del herpes humano y otros virus latentes también ha generado una morbilidad importante, como se describió para los receptores de SOT. Según resultados de los pocos estudios existentes, se administra profilaxia contra CMV, P. jirovecii, toxoplasmosis y micosis durante varios meses. INFECCIONES DIVERSAS EN EL TRASPLANTE DE ÓRGANOS SÓLIDOS Infecciones del catéter intravenoso a permanencia El uso prolongado de catéteres IV para la administración de fármacos, hemoderivados y productos nutricionales es frecuente en distintos tipos de trasplante y conlleva el riesgo de infecciones locales y del torrente sanguíneo. La infección en el sitio de salida suele ser producida por especies de estafilococos. La infección hematológica se manifiesta casi siempre una semana después de colocar el catéter o en los pacientes que padecen neutropenia. La cepa que se aísla con mayor frecuencia en la sangre es el estafilococo coagulasa negativo. Si bien la endocarditis infecciosa es rara en los receptores de trasplante de HSC, su frecuencia en los receptores de SOT es hasta de 1%, y esta infección produce una mortalidad alta en esta población. Aunque predominan los estafilococos, los hongos y microorganismos gramnegativos son más comunes que en la población general. Para una revisión más detallada del diagnóstico diferencial y las alternativas terapéuticas,véase el capítulo 104. Tuberculosis La incidencia de tuberculosis en el transcurso de 12 meses tras un SOT es mayor que la que se observa después de un trasplante de HSC (0.23 a 0.79%) y varía mucho en todo el mundo (1.2 a 15%), lo cual se explica por la prevalencia de la tuberculosis en distintas poblaciones. Las lesiones que sugieren la existencia previa de tuberculosis en la radiografía de tórax, la edad mayor, la diabetes, la hepatopatía crónica, la GVHD y la inmunodepresión intensa, son factores que pronostican la reactivación de la tuberculosis y el desarrollo de enfermedad diseminada en un hospedador con enfermedad latente. La tuberculosis rara vez se transmite por medio del órgano del donante. A diferencia de la tasa baja de mortalidad en los receptores de trasplante de HSC, entre los pacientes con SOT se notifican tasas de mortalidad hasta de 30%. Está indicada la vigilancia, puesto que la presentación de la enfermedad suele ser extrapulmonar (gastrointestinal, genitourinaria, del sistema nervioso central, endocrina, musculoesquelética, laríngea) y atípica; en ocasiones se manifiesta como fiebre de origen desconocido. Es fundamental la anamnesis detallada y la valoración directa tanto del receptor como del donante antes del trasplante. Las pruebas cutáneas en el receptor con derivado proteínico purificado no siempre son confiables por la presencia de alguna enfermedad crónica o inmunodepresión. Quizá en el futuro sean más sensibles los análisis celulares que miden el interferón γ o la producción de citocinas. Los efectos tóxicos de la isoniazida no han constituido un problema importante, excepto en los casos de trasplante hepático. Por tanto, se debe utilizar una profilaxia adecuada (véanse las recomendaciones de los CDC en www.cdc.gov/tb/topic/ treatment/ltbi.htm). Para determinar la necesidad de administrar tratamiento para la enfermedad latente, es necesario tener en cuenta la posibilidad de un resultado falso negativo en las pruebas. En tanto se espera la confirmación definitiva en caso de sospecha de tuberculosis, está indicado administrar un tratamiento intensivo con múltiples fármacos de acuerdo con las guías de los CDC, la Infectious Diseases Society of America y la American Thoracic Society, debido a la mortalidad alta que aqueja a estos pacientes. Las alteraciones del metabolismo farmacológico (p. ej., con la coadministración de rifampicina y algunos inmunodepresores) pueden controlarse con la vigilancia cuidadosa de las concentraciones de los fármacos y un ajuste apropiado de su dosis. Se justifica un seguimiento riguroso de las enzimas hepáticas. La tuberculosis resistente a fármacos es en especial problemática en estos individuos (cap. 202). Neoplasias relacionadas con virus Además de las neoplasias que se vinculan con la infección por virus del herpes gamma (EBV, KSHV) y las verrugas vulgares (HPV), es más posible que se desarrollen otros tumores relacionados con virus o que se sospecha tienen relación con éstos en los receptores de trasplante, en particular en quienes necesitan inmunodepresión más prolongada, que en la población general. El intervalo que transcurre para el desarrollo del tumor suele ser >1 año. Los receptores de trasplante padecen neoplasias malignas distintas del melanoma en la piel o los labios que, a diferencia de los cánceres de la piel de formación reciente, se caracterizan por una proporción alta de células escamosas respecto de las basales; el HPV puede tener una participación principal en esas lesiones. En las mujeres que reciben un trasplante son más frecuentes los carcinomas del cuello uterino y la vulva, claramente vinculados con HPV. Asimismo, la frecuencia de carcinoma de células de Merkel asociado a poliomavirus de células de Merkel también es mayor en los receptores de trasplantes, pero no se sabe si los receptores con HTLV-1 también tienen mayor riesgo de padecer leucemia. Entre los receptores de trasplante renal, las tasas de melanoma se incrementan un poco, y las de cáncer renal y vesical aumentan. VACUNACIÓN DE RECEPTORES DE TRASPLANTE (Véase también el cap. 148) Además de la administración de profilaxia antibiótica, los receptores de trasplante deben ser vacunados contra los patógenos a los que son susceptibles (cuadro 169-6). En el caso de los receptores de trasplante de HSC, es posible lograr respuestas óptimas sólo cuando se alcanza la reconstitución inmunitaria, sin importar la inmunización previa, tanto del donante, como del receptor. Los receptores de un alotrasplante de HSC deben revacunarse si se desea protegerlos contra los patógenos. La situación es menos clara en el caso de autotrasplante. Los linfocitos T y B en la sangre periférica podrían reconstituir la respuesta inmunitaria si la cantidad que se transfiere es suficiente. A pesar de esto, los pacientes con cáncer (en particular los que padecen enfermedad de Hodgkin, en quienes la vacuna- CUADRO 1696 Vacunación de los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) o de trasplante de órgano sólido (SOT) Tipo de trasplante Vacuna HSCT Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis Vacunar tras el trasplante. Véanse las recomendaciones de CDC-ACIP (para S. pneumoniae, podría existir indicación de una nueva serie primaria) SOTa Vacunar antes del trasplante. Véanse las recomendaciones de CDCACIP (para S. pneumoniae, podría recomendarse una dosis de refuerzo con vacuna polisacárida cada cinco años) Gripe (influenza) Vacunar durante el otoño. Vacunar durante el otoño. Vacunar a los contactos cerVacunar a los contactos canos cercanos Poliomielitis Administrar vacuna inactivada Administrar vacuna inactivada Sarampión/paro- Inmunizar 24 meses después Inmunizar antes del trastiditis/rubeola del trasplante si no existe plante GVHD Difteria, tos Revacunar tras el trasplante Vacunar o aplicar refuerzo ferina, tétanos con serie primaria, DTaP. antes del trasplante con Véanse las recomendacioTdap; administrar nes de 2013 de IDSA refuerzos cada 10 años (www.idsociety.org/Other_ o según se necesite Guidelines/#immunization FortheCompromisedHost) Hepatitis B y A Vacunar antes del trasplante Recomendaciones pendientes a Las ción se ha estudiado en forma detallada) que se están sometiendo a quimioterapia no responden con normalidad a la vacunación, y sus concentraciones de anticuerpos contra los microorganismos infecciosos descienden con más rapidez que en los individuos sanos. Por ende, incluso algunos pacientes inmunodeprimidos que no han recibido trasplante de HSC, necesitan refuerzos de vacunas. Si las células de memoria se eliminan de manera específica como parte de un procedimiento de “limpieza” de células madre, es necesario revacunar al paciente con una nueva serie primaria. Están en evaluación los tiempos óptimos para la aplicación de vacunas en distintas poblaciones de trasplante. La inmunización anual de los contactos en el hogar y de otros tipos (que incluyen al personal de atención de la salud) contra la influenza beneficia al paciente porque se previene la diseminación local. En ausencia de datos convincentes sobre el momento óptimo para la vacunación, resulta razonable administrar las vacunas contra neumococo y conjugada contra H. influenzae tipo b, tanto a los receptores de autotrasplante de HSC, como de alotrasplante, a partir de los 12 meses tras el procedimiento. Se recomienda en la actualidad (con base en las guías de los CDC) una serie que incluye tanto la vacuna conjugada contra neumococo con 13 valencias, como la vacuna polisacárida contra neumococos que cuenta con 23 valencias. Las vacunas contra neumococo y contra H. influenzae tipo b son en especial importantes para los pacientes que se sometieron a esplenectomía. La vacuna conjugada polisacárida de Neisseria meningitidis también se recomienda. Además, pueden administrarse con estos mismos intervalos (12 meses y, de ser necesario, 24 meses tras el trasplante) las vacunas contra difteria, tétanos, tos ferina acelular y poliomielitis inactivada. Algunas autoridades recomiendan una nueva serie primaria contra tétanos, difteria y tos ferina, y la administración de vacuna inactivada contra poliomielitis a partir de 12 meses tras el procedimiento. La vacunación para pre- Infecciones en receptores de trasplante vacunaciones deben administrarse siempre que sea posible antes de realizar el trasplante del órgano sólido. Abreviaturas: CDC, Centers for Disease Control and Prevention; ACIP, Advisory Committee on Immunization Practices; DTaP, toxoides de difteria y tétanos y vacuna acelular contra tos ferina; GVHD, enfermedad injerto contra hospedador; Tdap, toxoide tetánico, toxoide diftérico reducido y vacuna acelular contra tos ferina; IDSA, Infectious Diseases Society of America. Nota: Deben revisarse de manera regular las recomendaciones de los CDC, porque se modifican con frecuencia una vez que se recibe información clínica nueva y se producen formulaciones nuevas de vacunas específicas. 929 CAPÍTULO 169 Revacunar después del trasplante. Véanse recomendaciones. Virus del papiRecomendaciones pendientes loma humano (www.cdc.gov/std/hpv/std fact-hpv-vaccine-hcp.htm) venir hepatitis B y hepatitis A (ambas con microorganismos muertos) también parece ser recomendable. No se ha publicado una recomendación formal en cuanto a la vacuna tetravalente con partículas similares a virus HPV (Gardasil) después del trasplante de HSC. Sin embargo, la vacuna anti-HPV, que previene las verrugas genitales y algunas neoplasias malignas, se recomienda hasta los 26 años de edad en adultos jóvenes sanos que no han recibido antes la vacuna o la serie completa. Los receptores de autotrasplante de HSC pueden recibir vacuna de virus vivos de sarampión-parotiditis-rubeola (MMR) 24 meses después del trasplante, al igual que la mayoría de los receptores de alotrasplante de HSC, siempre y cuando no estén recibiendo tratamiento de mantenimiento con inmunodepresores ni padezcan GVHD. Para la vacuna MMR, el riesgo de transmisión de un contacto doméstico es reducido. En las regiones del mundo donde se aplica la vacuna contra el virus de la polio, sólo se debe utilizar la vacuna con virus muertos. En los casos raros donde tanto el donante como el receptor no han tenido contacto con VZV, y el receptor ya no recibe profilaxia con aciclovir ni ganciclovir, el paciente debe recibir inmunoglobulina contra varicela-zóster (VariZIG) hasta 10 días después de haber tenido contacto con una persona con varicela o herpes zóster en alguna zona descubierta del cuerpo; estos pacientes deben evitar el contacto cercano con personas que han sido vacunadas en fecha reciente con Varivax. En la actualidad no hay una recomendación formal en cuanto a la vacuna Varivax en estos pacientes. Ni los enfermos ni sus contactos domésticos deben recibir la variolovacuna, a menos que hayan tenido contacto con el virus del sarampión. Entre los pacientes con GVHD activa o que reciben dosis altas de mantenimiento de glucocorticoides, es recomendable evitar todas las vacunas de virus vivos. En el caso de receptores de SOT, la administración de todas las vacunas habituales y las dosis de refuerzo indicadas debe concluirse antes de la inmunodepresión, de ser posible, para incrementar al máximo las respuestas. Para los pacientes que reciben inmunodepresores, la administración de la vacuna neumocócica debe repetirse cada cinco años. No se dispone de información sobre la vacuna contra meningococo, pero quizá resulte razonable administrarla junto con la antineumococócica. La conjugada contra H. influenzae es segura y debe ser eficaz en esta población; por esta razón, se recomienda su administración antes del trasplante. Las dosis de refuerzo de esta vacuna no se recomiendan en los adultos. Los receptores de SOT que siguen recibiendo inmunodepresores no deben recibir vacunas con virus vivos. Una persona de este grupo que se expone al sarampión debe recibir inmunoglobulina específica. De manera similar, un paciente con inmunodepresión y seronegativo a varicela que entra en contacto con un individuo que la padece debe recibir inmunoglobulina contra varicela-zóster lo antes posible (de forma óptima, en las primeras 96 h; hasta 10 días después del contacto); cuando esto no es posible, se instituye de inmediato un régimen de 10 a 14 días con aciclovir. En un número reducido de pacientes, la enfermedad clínica puede aparecer una vez que se interrumpe el tratamiento; por eso está indicada la vigilancia. El reinicio rápido del aciclovir debe limitar los síntomas. Los contactos caseros de los receptores de trasplante pueden recibir la vacuna atenuada contra VZV, pero los individuos vacunados deben evitar el contacto directo con el paciente si aparece algún exantema. En Estados Unidos se autorizó el uso de vacunas con partículas similares a los virus (VLP, virus-like particles) para la prevención de la infección por varios de los serotipos de HPV que se encuentran implicados las más de las veces en los carcinomas del cuello uterino y el ano, así como en la formación de verrugas anogenitales y laríngeas. Las vacunas VLP no contienen microorganismos vivos; sin embargo, aún no se dispone de información respecto de su inmunogenicidad o eficacia en los receptores de trasplante. Los pacientes con inmunodepresión que viajan pueden beneficiarse con la aplicación de algunas vacunas, mas no todas (caps. 148 y 149). En general, estos pacientes deben recibir cualquier preparación vacunal con microorganismos muertos o inactivados que resulte apropiada de acuerdo con la región que van a visitar; esta recomendación incluye las vacunas contra la encefalitis japonesa, la hepatitis A y B, la poliomielitis, la infección meningocócica y la tifoidea. Las vacunas antitifoideas con microbios vivos no se recomiendan en la mayor parte de los pacientes con inmunodepresión, pero puede utilizarse la vacuna inactivada o con polisacárido tifoideo purificado. La vacuna de la fiebre amarilla con virus vivos no debe administrarse. Por otra parte, la inmunización primaria o de refuerzo con la vacuna que contiene proteína purificada de hepatitis B está indicada. La vacuna inactivada contra la hepatitis A también debe administrarse en los casos apropiados (cap. 148). En la actualidad se dispone de una vacuna que provee protección dual contra hepatitis A y hepatitis B. Si no se administra la vacuna contra hepatitis A, los viajeros deben valorar la recepción de protección pasiva con inmunoglobulina (la dosis depende de la duración del viaje en la región con riesgo alto). 930 SECCIÓN 4 170 TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES BACTERIANAS Tratamiento y profilaxia de infecciones bacterianas David C. Hooper, Erica S. Shenoy, Christy A. Varughese PARTE 8 Enfermedades infecciosas Los antimicrobianos han repercutido de un modo muy importante en la salud de los seres humanos. Junto con las vacunas han contribuido a disminuir la mortalidad, prolongar la vida y mejorar la calidad de ésta. No obstante, de entre los fármacos utilizados en la medicina de seres humanos, se distinguen porque su uso induce la aparición de resistencia de los patógenos que deben combatir, así como la de otros microorganismos “espectadores”. De hecho, la historia de los antimicrobianos tiene como motor, en gran medida, la necesidad médica que surge con la aparición de resistencia a cada generación de fármacos. Por todo lo expuesto, asume importancia particular el uso cuidadoso y adecuado de estos fármacos, no sólo para optimizar su eficacia y llevar al mínimo sus efectos adversos, sino también para aminorar lo más posible el riesgo de resistencia y conservar la utilidad de los fármacos existentes. Si bien este capítulo se centra en los antibióticos, para usar de manera óptima todos los antimicrobianos es indispensable conocer los mecanismos de acción y de resistencia, espectro de actividad, propiedades farmacológicas y perfil de reacciones adversas de cada fármaco. Luego esta información se aplica en el contexto del cuadro inicial, trastornos primarios y aspectos epidemiológicos, para definir el sitio y probable naturaleza de la infección u otras enfermedades, y así elegir el mejor tratamiento. Es importante reunir la información microbiológica para definir con mayor precisión las selecciones terapéuticas con base en el patógeno corroborado, y datos de susceptibilidad siempre que sea posible, y con dicha información también se facilita la selección de tratamiento más particularizado y con ello aminora el riesgo de que surjan bacterias resistentes por selección evolutiva. La duración del tratamiento se determina en función de la naturaleza de la infección y la respuesta del paciente al tratamiento, y en este sentido los estudios clínicos ofrecen información valiosa, cuando se dispone de ellos, a sabiendas de que es menos probable que los ciclos más breves, induzcan resistencia que los más prolongados. Este capítulo aporta datos específicos, indispensables para elegir los antibióticos de una manera informada. MECANISMOS DE ACCIÓN Y RESISTENCIA Éstos se exponen en detalle en este texto, y en el cuadro 170-1 se resumen los grupos de fármacos más usados. En la figura 170-1 se presenta un esquema de los sitios antibióticos de acción. nos, para formar una estructura reticular. Algunas fases de la síntesis de peptidoglucanos sirven de sitio de acción de los antibióticos. La inhibición de la síntesis de la pared por lo común origina un efecto bactericida vinculado con la lisis del microorganismo; dicho efecto es consecuencia del bloqueo de la formación de nueva pared, pero también de la acción irrestricta de las enzimas remodeladoras en la pared, llamadas autolisinas, que separan al peptidoglucano como parte de la proliferación normal de la pared. En bacterias grampositivas el peptidoglucano constituye la estructura más externa del microorganismo, pero en bacterias gramnegativas, una membrana externa lípida y asimétrica queda por fuera del peptidoglucano y contiene los conductos de difusión llamados porinas. Se conoce como el espacio periplásmico al que está entre el peptidoglucano de la membrana citoplásmica y la membrana más externa. Casi todos los antibióticos penetran en la bacteria gramnegativa a través de los conductos de porina, dado que la membrana externa es una barrera importante a la difusión. La capa de peptidoglucano es más gruesa en las bacterias grampositivas (20-80 nm) que en las gramnegativas (1 nm), pero el propio peptidoglucano constituye tan sólo una barrera limitada de difusión para los antibióticos. LACTÁMICOS β Los lactámicos β, que incluyen penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos, actúan en enzimas transpeptidasas (llamadas también proteínas de fijación a penicilina [PBP, penicillin-binding proteins]) que intervienen en la etapa de enlaces cruzados de los péptidos precursores. GLUCOPÉPTIDOS Los glucopéptidos, como vancomicina, teicoplanina, telavancina, dalbavancina y oritavancina, se unen a los dos residuos d-alanínicos terminales del péptido precursor, y se oponen a la acción de la glucosiltransferasa que interviene en la polimerización de las unidades NAG-NAM. La telavancina también se une al lípido II intermedio que aporta las subunidades precursoras parietales. En forma similar, la dalbavancina y la oritavancina interactúan con la membrana del microorganismo, y la segunda inhibe también las transpeptidasas. Los lactámicos β y los glucopéptidos interactúan con su sitio de acción en sentido externo a la membrana citoplásmica. BACITRACINA TÓPICA Y FOSFOMICINA Estos fármacos interrumpen las fases enzimáticas en la generación de precursores peptidoglucanos en el citoplasma. Inhibición de la síntesis proteínica Casi todos los inhibidores de la síntesis de proteínas en la bacteria actúan en los ribosomas de ella, cuya diferencia de los ribosomas eucarióticos permite la acción antibacteriana selectiva. Algunos de los inhibidores se ligan a la subunidad ribosómica 30S y otros a la subunidad 50S. Casi todos los fármacos que inhiben la síntesis proteínica son bacteriostáticos y los aminoglucósidos constituyen la excepción porque son bactericidas. MECANISMOS DE ACCIÓN Los sitios en que actúan los antibióticos utilizados en medicina clínica incluyen múltiples componentes esenciales de las estructuras y el metabolismo de las bacterias, y la interacción del fármaco con el sitio “destinatario” de acción origina la inhibición de la proliferación y la réplica bacteriana (efecto bacteriostático) o la destrucción de la bacteria (efecto bactericida). En términos generales, se han escogido los sitios de acción porque no existen en células de los mamíferos o en su funcionamiento, o no son tan diferentes de sus equivalentes bacterianos que permitan la “destinación” bacteriana selectiva, es decir, que la bacteria constituye en forma selectiva el “blanco” de acción. El tratamiento con bacteriostáticos es eficaz si las defensas del hospedador bastan para contribuir a erradicar el patógeno infectante. En personas con deficiencia de las defensas (p. ej., por neutropenia), o infecciones en sitios en que disminuyen o son escasas las defensas del hospedador (p. ej., meningitis y endocarditis) por lo común se prefieren los bactericidas. AMINOGLUCÓSIDOS Los aminoglucósidos (amikacina, gentamicina, kanamicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina) se unen irreversiblemente al RNA ribosómico 16S (rRNA) de la subunidad ribosómica 30S, y bloquean la traslocación del RNA de transferencia peptidílico (tRNA) del sitio A (aminoacilo) al sitio P (peptidilo) en concentraciones bajas, y ello origina la lectura errónea de los codones del RNA mensajero (mRNA), y por ello permiten la introducción de aminoácidos incorrectos en la cadena peptídica; en concentraciones mayores se bloquea la traslocación de la cadena. La captación de aminoglucósidos por el microorganismo depende del gradiente electroquímico a uno y otro lados de la membrana bacteriana. En un medio anaerobio dicho gradiente es pequeño y, en consecuencia, disminuye la captación y la actividad de los aminoglucósidos. La espectinomicina es un antibiótico vinculado al aminociclitol, que también se une a rRNA 16S de la subunidad ribosómica 30S, pero en un sitio diferente. Este fármaco inhibe la traslocación de la cadena peptídica en crecimiento, pero no desencadena la lectura errónea del codón, y genera sólo un efecto bacteriostático. Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana La pared bacteriana, que queda por fuera de la membrana citoplásmica y no tiene equivalente en las células de mamíferos, protege a las bacterias de lisis en un entorno hipoosmótico. La pared es un peptidoglucano con enlaces cruzados, compuesto de un polímero con unidades alternantes de N-acetilglucosamina (NAG; N-acetylglucosamine) y el ácido N-acetilmurámico (NAM; N-acetylmuramic acid), péptidos precursores con cuatro aminoácidos ligados a cada NAM y un puente cruzado de péptidos que une péptidos precursores veci- TETRACICLINAS Y GLICILCICLINAS Las tetraciclinas (doxiciclina, minociclina y tetraciclina) se unen de manera reversible al rRNA 16S de la subunidad ribosómica 30S y bloquean la unión del tRNA aminoacilo al sitio ribosómico A y con ello inhiben la elongación del péptido. El transporte activo de las tetraciclinas al interior de la bacteria, pero no a las de células de mamíferos, contribuye a la selectividad de estos fármacos. La tigeciclina, derivado de la minociclina y la única glicilciclina con que se cuenta, actúa en forma similar a la de las tetraciclinas, pero se distingue por su capaci- 931 CUADRO 1701 Mecanismos de acción y de resistencia a antibióticos Antibacterianos Sitio principal de acción Mecanismos de acción Lactámicos β (penicilinas, Síntesis de la pared cefalosporinas, monobacteriana bactámicos y carbapenémicos) Glucopéptidos (vancomiSíntesis de la pared cina, teicoplanina, telavancina, dalbavancina u oritavancina) Bacitracina Fosfomicina Mecanismos de resistencia Unión con enzimas de la pared por enlaces cruzados (PBP, transpeptidasa) Bloquean las glucosiltransferasas parietales al unirse a la terminación peptídica precursora D-Ala-D-Ala Telavancina, Dalbavancina y oritavancina afectan la función de la membrana Oritavancina inhibe las transpeptidasas Síntesis parietal Bloquea el portador de lípidos de los precursores de la pared Síntesis de la pared bac- Bloquea los enlaces del péptido precursor a teriana NAG, por acción de la enoiltransferasa Aminoglucósidos (gentami- Síntesis de proteínas cina, tobramicina, amikacina) Tetraciclinas (tetraciclina, doxiciclina, minociclina) Síntesis de proteínas Tigeciclina Síntesis de proteína Macrólidos (eritromicina, Síntesis de proteínas claritromicina, azitromicina) y cetólidos (telitromicina) Lincosamidas (clindamicina) Síntesis proteínica Se une a la subunidad ribosómica 30S Bloquea la traslocación de la cadena peptídica Ocasiona lectura errónea de mRNA Se une a la subunidad ribosómica 30S Inhibe la elongación del péptido Igual mecanismo que las tetraciclinas Se une a la subunidad ribosómica 50S Bloquea la salida de la cadena peptídica Síntesis de proteínas Cloranfenicol Síntesis de proteínas Oxazolidinonas (linezolida, tedizolida) Síntesis de proteínas Mupirocina Síntesis de proteínas Se une a la subunidad ribosómica 50S Bloquea el posicionamiento de tRNA aminoacilo Se une a la subunidad ribosómica 50S Inhibe el comienzo de la síntesis de péptidos Bloquea la isoleucina tRNA sintetasa Sulfonamidas (sulfadiazina, sulfisoxazol y sulfametoxazol) Trimetoprim Síntesis de folato Inhibe a la dihidropteroato sintetasa Síntesis de folato Inhibe la dihidrofolato reductasa Expulsión activa del fármaco 1. 2. 1. 2. 3. Sobreexpresión de la enzima blanco Enzimas farmacomodificadoras Enzimas farmacomodificadoras Metilación en el sitio de unión del ribosoma Disminución de la permeabilidad al sitio blanco por expulsión activa 1. Expulsión activa del fármaco 2. Proteína de protección ribosómica Expulsión activa del fármaco (las bombas son diferentes de las que intervienen en las tetraciclinas) 1. Metilación en el sitio de unión con el ribosoma 2. Expulsión activa del fármaco Metilación en el sitio de unión del ribosoma 1. Igual que los macrólidos 2. Enzimas farmacomodificadoras Enzimas farmacomodificadoras 1. Altera el sitio de unión rRNA 2. Metilación del sitio de unión del ribosoma 1. Sintetasa de tRNA con resistencia adquirida (esquivamiento del fármaco) 2. Alteración del sitio de acción nativo de la tRNA sintetasa Resistencia adquirida de la dihidropteroato sintetasa (esquivamiento del fármaco) Resistencia adquirida de la dihidrofolato reductasa (esquivamiento del fármaco) 1. Altera los sitios de acción de fármacos 2. Expulsión activa 3. Protección de los sitios de actividad del fármaco 4. Enzimas farmacomodificadoras (ciprofloxacina) Altera el sitio de acción Quinolonas (norfloxacina, Síntesis de DNA ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, gemifloxacina) Inhibe la DNA topoisomerasa IV El complejo de enzima de DNA/fármaco bloquea el aparato de replicación de DNA Rifamicinas (rifampicina, rifabutina, rifapentina) Nitrofurantoína Síntesis de RNA Inhibe la RNA polimerasa Síntesis de ácido nucleico Síntesis de ácido nucleico Disminuye los derivados farmacológicos Alteración de las enzimas farmacoactivadoras que dañan DNA Aminora los derivados farmacológicos reac- 1. Alteración de la enzima farmacoactivadora tivos que dañan DNA 2. Adquisición de enzimas destoxicantes 3. Expulsión activa Se liga a LPS y rompe las membranas Alteración de la carga de la membrana con disminución de externa y citoplásmica la unión de fármacos Produce fuga por los conductos de la Alteración de la membrana del microorganismo con dismimembrana y en ella nución de la unión a fármacos Metronidazol Polimixinas (polimixina B y polimixina E [colistina]) Daptomicina Membrana del microorganismo Membrana del microorganismo Abreviaturas: LPS, lipopolisacárido; NAG, N-acetilglucosamina; PBP, proteína que se une a penicilina. dad de evitar los mecanismos de resistencia más comunes que se oponen a las tetraciclinas. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDOS A diferencia de los aminoglucósidos y las tetraciclinas, los macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina) y los cetólidos (telitromicina) se unen a rRNA 23S de la subunidad ribosómica 50S. Estos fármacos bloquean la traslocación de la cadena peptídica en crecimiento, al unirse al túnel del cual la cadena sale del ribosoma. LINCOSAMIDAS La clindamicina es el único lincosamídico de uso clínico. Se liga a rRNA 23S de la subunidad ribosómica 50S e interactúa con los sitios A y P del ribosoma y con ello bloquea la formación de enlaces peptídicos. ESTREPTOGRAMINAS La única estreptogramina de uso clínico es una combinación de la quinupristina, una estreptogramina del grupo B, y la dalfopristina, una estreptogramina del grupo A. Los dos componentes se unen a rRNA 23S del ribosoma 50S: la dalfopristina se une a los sitios A y Tratamiento y profilaxia de infecciones bacterianas Estreptograminas (quinupristina, dalfopristina) 1. Alteración del sitio efector en D-Ala-D-Ala (D-Ala-D-Lac) 2. Incremento de la unión con el sitio de acción D-Ala-D-Ala en sitios distantes de las enzimas de la síntesis parietal CAPÍTULO 170 Se une a la subunidad ribosómica 50S Bloquea la formación de los enlaces peptídicos Igual que los macrólidos 1. Inactivación del fármaco por acción de lactamasas β 2. Alteración de los sitios de acción de PBP 3. Menor difusión por los conductos de porina 932 GRAMPOSITIVAS GRAMNEGATIVOS CLAVE Sitio de acción del fármaco ANTIBIÓTICOS ANTIBIÓTICOS Fármaco Daptomicina Porinas Polimixinas Membrana externa Glucopéptidos Lactámicos β PBP Peptidoglucano grueso Lactámicos β PBP PBP Bomba de expulsión Citoplasma Quinolonas Peptidoglucano delgado Membrana citoplásmica Membrana citoplástica Bomba de expulsión PBP Espacio periplásmico Quinolonas DNA girasa Topoisomerasa IV Metronidazol DNA Rifampicina Nitrofurantoína Precursores Sulfonamidas RNA polimerasa DHPS Cadena peptídica tRNA-aa Trimetoprim DHFR Proteínas tRNA sintetasa 50S Folato Ribosoma P A mRNA 30S Mupirocina Macrólidos Aminoglucósidos Lincosamidas Tetraciclinas Oxazolidinonas PARTE 8 Cloranfenicol FIGURA 1701 . Sitios de acción de los antibióticos. A, Sitio aminoacilo; DHFR, dihidrofolato reductasa; DHPS, dihidropteroato sintetasa; P, sitio peptidílico; PBP, proteína fijadora de penicilina; tRNA-aa, aminoacil tRNA. Enfermedades infecciosas P del centro de transferasa peptidílica, y la quinupristina se liga a un sitio que traslapa el sitio de unión del macrólido, con lo cual bloquea la salida del péptido recién formado del ribosoma. La combinación es bactericida, pero las bacterias resistentes a macrólidos presentan resistencia cruzada a la quinupristina y la actividad restante de la dalfopristina sola es bacteriostática. CLORANFENICOL El cloranfenicol se liga de manera reversible al rRNA 23S de la subunidad 50S en una forma que interfiere con el posicionamiento apropiado del componente aminoacilo de tRNA en el sitio A; este sitio de unión está cerca del que ocupan los macrólidos y las lincosamidas. OXAZOLIDINONAS La linezolida y la tedizolida son las únicas oxazolidinonas de uso clínico. Se unen directamente al sitio A en el rRNA 23S de la subunidad ribosómica 50S y bloquean la unión de tRNA aminoacílico, con lo que inhiben el comienzo de la síntesis proteínica. MUPIROCINA La mupirocina (ácido pseudomónico) tiene uso tópico. Compite con la isoleucina para unirse a la isoleucil tRNA sintetasa, agota las reservas de tRNA isoleucilo y con ello inhibe la síntesis de proteínas. Inhibición del metabolismo bacteriano Los inhibidores disponibles (antimetabolitos) actúan en la vía de la síntesis del ácido fólico que constituye un cofactor en varias de las reacciones de transferencia monocarbónica que interviene en la síntesis de algunos ácidos nucleicos, como pirimidina, timidina y todas la purinas (adenina y guanina), y también algunos aminoácidos (metionina y serina) y la acetilcoenzima A (CoA). Hay dos pasos secuenciales de la síntesis de folato que son sitios de acción. El efecto antibacteriano selectivo proviene de la incapacidad de las células de mamíferos para sintetizar el folato; dependen de fuentes exógenas para obtenerlo. Sin embargo, la actividad antibacteriana puede disminuir en presencia de concentraciones exógenas altas de los productos terminales de la vía del folato (como timidina y purina), que se observan en algunas infecciones y son consecuencia de la destrucción local de leucocitos y tejidos del hospedador. SULFONAMIDAS Las sulfonamidas, como sulfadiazina, sulfisoxazol y sulfametoxazol, inhiben la dihidropteroato sintetasa, que agrega ácido p-aminobenzoico (PABA, p-aminobenzoico acid) a la pteridina y producen dihidropteroato. Las sulfonamidas son análogos estructurales de PABA y actúan en forma competitiva como sustratos enzimáticos. TRIMETOPRIM Las etapas subsiguientes de la síntesis de folato son catalizadas por la dihidrofolato sintasa, que agrega glutamato al dihidropteroato, y la dihidrofolato reductasa, que genera el producto final, tetrahidrofolato. El trimetoprim es un análogo estructural de la pteridina e inhibe la dihidrofolato reductasa. Se le distribuye como fármaco solo, pero muy a menudo se usa en productos combinados que también contienen sulfametoxazol, y por eso bloquea dos pasos secuenciales de la síntesis de folato. Inhibición de la síntesis o la actividad de DNA y RNA Diversos antibióticos actúan en estos procesos. QUINOLONAS Las quinolonas comprenden el ácido nalidíxico, que fue el primer fármaco de esta clase, y derivados fluorados más recientes de uso más generalizado (fluoroquinolonas), como norfloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina y gemifloxacina. Las quinolonas con compuestos sintéticos que inhiben la síntesis del DNA bacteriano porque interactúan con los complejos de DNA de dos enzimas esenciales, DNA girasa y DNA topoisomerasa IV, que alteran la topología de DNA. Las quinolonas atrapan complejos de enzima/DNA en forma tal que bloquean el desplazamiento del aparato de replicación de DNA y generan roturas letales de doble cadena en el DNA, con lo cual surge actividad bactericida. A pesar de que las células de mamífero poseen también DNA topoisomerasas tipo II, como la girasa y la topoisomerasa IV, las estructuras de las enzimas de mamíferos son tan distintas de las de las enzimas bacterianas, que las quinolonas tienen una actividad antibacteriana sustancialmente selectiva. RIFAMICINAS La rifampicina, la rifabutina y la rifapentina son derivados semisintéticos de la rifamicina B y se unen a la subunidad β de la RNA polimerasa de la bacteria, con lo cual bloquean la elongación de mRNA. Su acción es altamente selectiva en lo que se refiere a las enzimas bacterianas, en comparación con las RNA polimerasas de mamíferos. NITROFURANTOÍNA La reducción de la nitrofurantoína, que es un compuesto de nitrofurano, por acción de las enzimas bacterianas, origina derivados muy reactivos que, según se piensa, rompen la cadena de DNA. La nitrofurantoína se utiliza sólo para tratar infecciones de vías urinarias bajas. METRONIDAZOL El metronidazol es un nitroimidazol sintético cuya actividad se circunscribe a bacterias anaerobias y algunos protozoos anaerobios. La reducción de subgrupo nitro por el sistema de transporte electrónico en bacterias anaerobias origina intermediarios reactivos que dañan el DNA y ocasionan su actividad bactericida. La nitrofurantoína y el metronidazol poseen actividad antibacteriana selectiva, porque la actividad reductora necesaria para generar derivados activos es producida sólo por enzimas bacterianas y no por otras de mamíferos. Rotura de la integridad de la membrana La interidad de la membrana citoplásmica de la bacteria (y en el caso de las bacterias gramnegativas, la membrana externa) es importante para la viabilidad del microorganismo. Dos fármacos bactericidas tienen sitios de acción en la membrana. POLIMIXINAS Las polimixinas, incluidas la polimixina B y la E (colistina), son péptidos cíclicos catiónicos que rompen la membrana citoplásmica y la membrana externa (esta última al unirse a lipopolisacáridos). DAPTOMICINA La daptomicina es un lipopéptido que se une a la membrana citoplásmica de las bacterias grampositivas en presencia de calcio, y se genera un conducto por el cual salen los iones de potasio citoplásmico y se despolariza la membrana. Aminoglucósido El mecanismo más frecuente de resistencia proviene de la adquisición de genes de plásmido que codifican enzimas transferasas que modifican aminoglucósidos por la adición de grupos acetilo, adenilo o fosfato; dichos grupos adicionales disminuyen la afinidad fijadora de los fármacos por sus sitios de acción ribosómicos. Las transferasas difieren en cuanto a los aminoglucósidos que modifican, y es menos frecuente la Tratamiento y profilaxia de infecciones bacterianas Lactámicos β El mecanismo más común de resistencia a los lactámicos β es su degradación por acción de lactamasas β, enzimas que degradan el anillo central lactámico β y destruyen la actividad del fármaco. Diferentes lactamasas β degradan lactamas β distintas; algunas lactamasas β están codificadas en el cromosoma bacteriano, y su actividad contribuye al perfil de susceptibilidad de una especie particular. Otras lactamasas β están codificadas por plásmidos adquiridos y, por eso, sus perfiles de resistencia pueden ser parte de algunas cepas de una especie, pero no de otras. En las bacterias grampositivas las lactamasas β son secretadas al entorno extracelular, en tanto que en las gramnegativas estas enzimas son secretadas al interior del espacio periplásmico entre las membranas citoplásmica y Glucopéptidos La resistencia de los enterococos a la vancomicina proviene de la adquisición de un conjunto de genes van que causan: 1) la producción de d-alanina-d-lactato en vez de generar d-alanina-d-alanina normal, al final del péptido precursor peptidoglucano, y 2) la reducción de los péptidos terminados existentes d-alanina-d-alanina. La vancomicina se une a d-alanina-d-lactato con una actividad miles de veces menor que la que posee d-alanina-d-alanina. En un reducido número de casos, los casetes del gen van han sido transferidos de los enterococos a S. aureus, con la generación de resistencia plena a la vancomicina. Particularmente en sujetos que reciben vancomicina por ciclos prolongados, ha surgido resistencia intermedia de S. aureus a dicho fármaco, por un mecanismo diferente: resistencia de múltiples cromosomas que han originado engrosamiento de la pared del microorganismo y muy pocos enlaces cruzados, en los que existen múltiples terminaciones de péptidos precursores distantes d-alanina-d-alanina y se ligan a la vancomicina, de modo que impiden su acceso a los sitios de unión en sentido proximal a la membrana del microorganismo en que surge la síntesis de pared nueva y en donde la unión bloquearía la acción de las enzimas transpeptidasa y transglucosilasa. La susceptibilidad a la telavancina, la dalbavancina y la oritavancina también disminuye en cepas que tienen resistencia o susceptibilidad intermedia a la vancomicina, aunque en algunos casos las cepas pueden clasificarse aún como susceptibles, con base en los criterios de interpretación clínica. 933 CAPÍTULO 170 MECANISMOS DE RESISTENCIA Las bacterias utilizan una gran variedad de mecanismos para bloquear o esquivar la actividad de productos antibióticos. Los mecanismos, a pesar de ser muchos, por lo regular se agrupan en tres categorías: 1) sitios de acción alterados o esquivados que presentan menor unión con el fármaco; 2) acceso alterado del fármaco a su sitio de acción porque disminuye la captación o aumenta la salida (expulsión) activa, y 3) modificación del fármaco que reduce su actividad. Estos mecanismos son consecuencia de las mutaciones en los genes de los cromosomas bacterianos, de aparición espontánea durante la replicación de DNA bacteriano o adquisición de nuevos genes por transferencia del DNA de otras bacterias o captación de DNA exógeno. Los nuevos genes muy a menudo se adquieren en los plásmidos de autorreplicación u otros elementos de DNA transferidos de otras bacterias. Sin embargo, algunas bacterias como Streptococcus pneumoniae y Neisseria gonorrhoeae también captan fragmentos de DNA ambiental de especies afines y recombinan el DNA dirigido a sus propios cromosomas, proceso denominado transformación. No es raro que las bacterias resistentes tengan combinaciones de mecanismos de resistencia dentro de una categoría o entre varias, y muchos plásmidos contienen más de un gen de resistencia. Por eso, la propia adquisición de plásmidos en muchos casos confiere resistencia a múltiples fármacos antibióticos. Muchos antibióticos se obtienen de productos naturales de especies microbianas. Es posible que algunos genes que codifican la resistencia a estos fármacos hayan evolucionado y fueran movilizados a plásmidos, gracias a un mecanismo de protección del microorganismo productor o de otras bacterias que sobrevivieron en el entorno expuesto. El contacto con un antibacteriano en la naturaleza o de uso humano o animal origina la selección evolutiva de cepas resistentes dentro de la población bacteriana, que de otro modo serían susceptibles. Los patrones y la magnitud de la resistencia pueden diferir de una situación a otra, pero la selección inicial de los antibióticos debe basarse, en la medida de lo posible, en datos de susceptibilidad local, y modificarse según se necesite en cuanto se conozcan otros datos específicos de susceptibilidad microbiológica. externa. Por eso, en las bacterias gramnegativas el acceso de lactámicos β a los PBP en que actuarán y a las lactamasas β exige contar con difusión a través de la membrana externa, en general por los conductos de porina. Casi todas las cepas de Staphylococcus aureus producen una lactamasa codificada por plásmido que degrada la penicilina, pero no las penicilinas semisintéticas como la oxacilina y la nafcilina. Las lactamasas β más comunes codificadas por plásmidos de las bacterias gramnegativas pueden inactivar todas las penicilinas y muchas de las cefalosporinas de generaciones anteriores. Han surgido variantes de lactamasa β de amplio espectro (ESBL, extended-spectrum β-lactamase) de estas enzimas originales que degradan cefalosporinas de las últimas generaciones (ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima) y también aztreonam, un monobactámico, y en la actualidad están muy diseminadas. Algunos ESBL también degradan la cefepima, cefalosporina de la cuarta generación. Los carbapenémicos (imipenem, meropenem, ertapenem y doripenem) no son degradados por ESBL, pero han comenzado a surgir otras lactamasas β denominadas carbapenemasas, que degradan los carbapenémicos y muchos otros lactámicos β, si no es que todos. La lactamasa β cromosómica de Klebsiella pneumoniae degrada preferentemente las penicilinas, pero no las cefalosporinas. Por lo contrario, la lactamasa β cromosómica de Enterobacter y géneros afines [AmpC] degrada casi todas las cefalosporinas, pero es expresada normalmente en pequeñas cantidades. Las mutaciones que hacen que aumenten las cantidades producidas de AmpC confieren resistencia plena a las penicilinas y cefalosporinas; las excepciones son cefoxitina y cefepima, que son relativamente estables a AmpC. Sin embargo, puede surgir resistencia a la cefepima, por los efectos combinados, y un incremento de la producción de AmpC y disminución de los conductos de difusión de porinas. También se han observado genes que codifican AmpC en los plásmidos, pero son menos frecuentes que ESBL codificados por estos últimos. Se han obtenido inhibidores de lactamasas β, como clavulanato, sulbactam y tasobactam, y se han combinado con amoxicilina y ticarcilina, ampicilina y piperacilina, respectivamente. Estos inhibidores poseen escasa o nula actividad antibacteriana por sí mismos, pero inhiben las lactamasas β mediadas por plásmido, incluidas las ESBL, pero no las enzimas AmpC. La resistencia a los lactámicos β también surge por alteraciones de sus PBP en que actuarán los fármacos. En el caso de S. pneumoniae, N. gonorrhoeae y Neisseria meningitidis, se produce la resistencia a la penicilina por recombinación de DNA transformado proveniente de especies afines. En el caso de los estafilococos, la resistencia a la meticilina y otros lactámicos β surge por adquisición del gen mec, que codifica PBP2a con menor afinidad por fármacos. La ceftarolina es el único lactámico β que muestra afinidad por PBP2a, y por eso es activo contra cepas de estafilococos resistentes a meticilina. 934 resistencia a la amikacina que a que la gentamicina o la tobramicina. En fecha reciente se han identificado en bacterias gramnegativas intestinales plásmidos que codifican metiltransferasas que modifican el sitio ribosómico de unión de aminoglucósidos y confieren resistencia a todo este grupo de sustancias. En el caso de la estreptomicina, la mutación de una proteína ribosómica puede originar resistencia. En Pseudomonas aeruginosa, también puede aparecer resistencia gracias a mutaciones que incrementan la expresión de una bomba de expulsión codificada por cromosomas, MexXY. Tetraciclinas y glucilciclinas En el caso de las tetraciclinas, muy a menudo la resistencia es mediada por plásmidos y atribuible a las bombas de expulsión activa que por lo común son específicas de las tetraciclinas, o a proteínas que protegen el ribosoma de la acción de las tetraciclinas. La resistencia a la tigeciclina, una glucilciclina, que no es alterada por los mecanismos habituales de resistencia a tetraciclinas, se produce por medio de mutaciones que originan sobreexpresión de algunas bombas de expulsión de amplio espectro en especies de Proteus. PARTE 8 Macrólidos, cetólidos, lincosamidas y estreptograminas La resistencia a macrólidos, clindamicina y quinupristina muy a menudo proviene de metilasas adquiridas en plásmidos que modifican el sitio de unión de fármacos, en el ribosoma. La resistencia a la quinupristina por este mecanismo torna a la combinación de quinupristina-alfopristina bacteriostática y no bactericida. La telitromicina, un cetólido, tiene otros sitios de unión en el ribosoma y conserva su actividad en presencia de tales metilasas. Los genes adquiridos que codifican las bombas de expulsión activa también contribuyen a la resistencia a los macrólidos en los estreptococos, y la resistencia a macrólidos, clindamicina y dalfopristina en los estafilococos. Las enzimas farmacomodificadoras adquiridas de plásmidos en los estafilococos también causan resistencia a quinupristina y dalfopristina. Es poco frecuente en el caso de los estafilococos y los estreptococos, la resistencia a macrólidos, a causa de mutaciones de rRNA 23S, por las múltiples copias de los genes de rRNA en los cromosomas de tales especies; no obstante, esta resistencia puede aparecer con más frecuencia en las micobacterias y en Helicobacter pylori, que tienen una sola copia cromosómica de estos genes de rRNA. Cloranfenicol La resistencia a dicho antibiótico muy a menudo depende de la acetiltransferasa farmacomodificadora codificada por plásmido. Enfermedades infecciosas Oxazolidinonas La resistencia a linezolida se ha observado en los enterococos con mayor frecuencia que en los estafilococos, y en los dos microorganismos proviene de mutaciones en múltiples copias de los genes de rRNA 23S que aminoran la unión del fármaco al ribosoma. Un gen de metilasa ribosómica adquirida por plásmido que confiere resistencia a cloranfenicol y linezolida también se ha identificado en algunas cepas de estafilococos, pero no está muy difundido. La tedizolida aún puede ser activa contra algunas de las cepas resistentes a linezolida, aunque no a todas. Mupirocina La resistencia a mupirocina aparece por mutación en la leucil-tRNA sintetasa blanco (resistencia de bajo nivel) o la adquisición de tRNA sintetasa resistente, codificada en plásmidos (resistencia de nivel alto). Sulfonamidas y trimetoprim La resistencia a ambos antimetabolitos proviene de genes adquiridos de plásmido que codifican enzimas resistentes que esquivan la inhibición de las enzimas sensibles nativas (una dihidropteroato sintetasa resistente en el caso de las sulfonamidas y una dihidrofolato reductasa también resistente en el caso de trimetoprim). Quinolonas La resistencia a las quinolonas muy a menudo proviene de mutaciones cromosómicas que alteran la DNA girasa y la DNA topoisomerasa IV, enzimas en las cuales actuarán fármacos, con disminución subsiguiente de la unión con fármacos, o que provienen de mutaciones que incrementan la expresión de las bombas de expulsión de amplio espectro nativas, de las cuales las quinolonas son sustratos (entre otros compuestos). Además, tres tipos de genes confieren menor susceptibilidad o resistencia de nivel bajo al proteger las enzimas blanco, modificar algunas quinolonas o expulsar estas últimas de las células (expulsión) mediante bombeo. Estos genes están situados en plásmidos de resistencia a múltiples fármacos diseminados en todo el mundo. Su presencia favorece la selección evolutiva de niveles más altos de resistencia a quinolonas, vinculada con resistencia a otros antibióticos, codificadas por el mismo plásmido. Rifampicina y rifabutina Mutaciones únicas en las subunidad β de RNA polimerasa originan resistencia de alto nivel a la rifampicina; por eso, el antibiótico y otras rifamicinas se utilizan para tratar infecciones sólo en combinación con otros antibióticos, para así prevenir la aparición de resistencia. Metronidazol Es rara la resistencia adquirida al metronidazol en especies de Bacteroides; hay informes de esta resistencia en cepas que no tienen actividad de nitrorreductasa endógena, o que han adquirido genes nim encargados de una disminución todavía mayor de los intermediarios nitrosos que dañan DNA, hasta llegar a un derivado inactivo. La expulsión activa y los mecanismos más intensos de reparación de DNA también se han vinculado con la resistencia. Nitrofurantoína La resistencia a la nitrofurantoína en Escherichia coli puede aparecer después de una serie de mutaciones que aminoran progresivamente la actividad de nitrorreductasa necesaria para generar metabolitos de nitrofurano activos. Polimixinas Ante la resistencia reciente cada vez más frecuente de bacterias gramnegativas a múltiples fármacos, se han utilizado cada vez más la colistina y la polimixina B contra infecciones causadas por enterobacterias, P. aeruginosa y especie de Acinetobacter, todas resistentes. Las tasas de resistencia son variables; puede aparecer durante el tratamiento por mutaciones que ocasionan disminuciones de la carga negativa de la superficie de bacterias gramnegativas, con lo que disminuye la unión de la colistina con carga positiva. Daptomicina Los mecanismos de resistencia a la daptomicina son complejos e intervienen mutaciones en varios genes que alteran la carga de la membrana del microorganismo y aminoran la unión con daptomicina. La resistencia a dicho antibiótico es relativamente poco frecuente, pero se ha observado en fecha reciente en algunas cepas de S. aureus con una susceptibilidad intermedia a la vancomicina, provenientes de pacientes tratados con vancomicina, pero no con daptomicina. En algunas cepas de S. aureus resistentes a meticilina (MRSA, methicillin-resistant S aureus) la resistencia a dicho antibiótico se vinculó con una susceptibilidad adquirida a los lactámicos β; se han obtenido buenos resultados con combinaciones de daptomicina y nafcilina en el tratamiento de personas infectadas con cepas resistentes, después de que fueron ineficaces la daptomicina sola o en combinación con otros fármacos. No hay certeza del mecanismo de tal efecto. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA El término farmacocinética describe la biotransformación de un fármaco en el organismo, en tanto que el término farmacodinámica describe los factores que determinan la acción del fármaco en el patógeno, en relación con factores farmacocinéticos. Es necesario conocer los principios que rigen estas dos funciones para la selección eficaz de medicamentos, su dosificación y la prevención de efectos tóxicos. FARMACOCINÉTICA El proceso de biotransformación de fármacos consiste en cuatro fases principales: absorción, distribución, metabolismo y excreción, componentes que rigen el curso cronológico de las concentraciones séricas del medicamento, y después, las concentraciones en otros tejidos y líquidos corporales. Absorción Cuando se administra un fármaco por una vía particular, se define la absorción como el porcentaje de la dosis que llega a la circulación general. Por ejemplo, la administración intravenosa permite el acceso directo a la circulación sistémica y por lo regular se absorbe 100% del fármaco administrado por dicha vía. El nivel de absorción se torna más importante cuando se utilizan vías que no son las intravenosas, es decir, la oral, intramuscular, subcutánea y tópica. Se denomina biodisponibilidad al porcentaje del fármaco que se absorbe; entre los ejemplos de antibióticos con una gran biodisponibilidad oral están metronidazol, levofloxacina y linezolida. La administración IV y oral en el caso de fármacos con una gran biodisponibilidad por lo regular logran resultados semejantes. Muchos factores modifican la biodisponibilidad oral del medicamento, incluido el momento del consumo de alimentos en relación con la administración del fármaco, enzimas que metabolizan el medicamento, transportadores de expulsión, solubilidad que depende de la concentración y degradación por ácido. Cuadros primarios como la diarrea o el íleo también afectan el sitio de absorción del fármaco y, en consecuencia, modifican su biodisponibilidad. Algunos medicamentos orales tienen menor biodisponibilidad por el llamado efecto de primer paso, proceso por el cual los fármacos son absorbidos en el intestino delgado a través de la circulación porta, para ser transportados en forma directa al hígado para su metabolismo. Concentración del fármaco AUC/MIC MIC T > MIC Tiempo FIGURA 1702. Modelo farmacocinético y farmacodinámico que predice la eficacia de los antibióticos. Abreviaturas: AUC, área debajo de la curva de tiempo/concentración, Cmáx, concentración sérica máxima del fármaco; MIC, concentración sérica mínima del fármaco; T > MIC, duración de la concentración del fármaco, por arriba de MIC. con uno de los parámetros siguientes: 1) proporción de la concentración sérica máxima con MIC (Cmáx/MIC); 2) proporción del área debajo de la curva de concentración/tiempo, con MIC (AUC/MIC), o 3) duración de las concentraciones por arriba de MIC (T >MIC) (fig. 170-2). En el caso de fármacos cuya acción destructora depende de la concentración, como lo denota tal calificativo, cuanto mayor sea la concentración del medicamento, mayor será la extensión y la rapidez de destrucción bacteriana. Los aminoglucósidos concuerdan con el modelo Cmáx/MIC de actividad farmacodinámica, y una concentración sérica máxima particular suele ser la meta para lograr la destrucción óptima. Las fluoroquinolonas son ejemplos de antibióticos en los cuales AUC/MIC es el elemento que permite anticipar su eficacia. Por ejemplo, en investigaciones se ha observado que una proporción AUC/MIC >30 llevará al máximo la destrucción de S. pneumoniae por parte de las fluoroquinolonas. Por el contrario, los fármacos que dependen del tiempo para su acción destructiva alcanzan un tope en el cual las concentraciones mayores no hacen que se intensifique el efecto. En vez de ello, estos fármacos son activos contra bacterias sólo cuando la concentración del medicamento rebasa MIC. T >MIC permite anticipar la eficacia clínica de todos los lactámicos β. Cuanto mayor sea el tiempo en que la concentración del lactámico β exceda la MIC de un patógeno infectante durante el intervalo entre una y otra dosis, mayor será el efecto destructor en los microorganismos. En lo que se refiere a algunas clases de medicamentos, como los aminoglucósidos, el llamado efecto posantibiótico (la nueva proliferación tardía de bacterias supervivientes después de exposición a un antibiótico) es un elemento que respalda la menor frecuencia de las dosis. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS La estrategia de la antibioticoterapia depende de factores del hospedador, sitio de infección y perfiles de resistencia local de patógenos sospechados o identificados. Aún más, los tratamientos disponibles pueden alterarse por escasez nacional y local de fármacos, así como por restricciones en el vademecum de especialidades. La vigilancia regular del paciente y la obtención de datos de laboratorio se emprenderán para simplificar la administración de antibióticos de un modo apropiado e investigar la posibilidad de ineficacia terapéutica en caso de que el enfermo no reaccione apropiadamente. TRATAMIENTO EMPÍRICO Y DIRIGIDO Se considera que el tratamiento es empírico cuando no se ha identificado el microorganismo causal y las decisiones terapéuticas se basan en la gravedad de la enfermedad y la valoración que hace el médico de los posibles patógenos, dentro del marco del síndrome clínico, trastornos médicos del paciente y tratamiento previo, así como factores epidemiológicos importantes. En el caso de personas con enfermedades graves, el tratamiento empírico suele asumir la forma de una combinación de antibióticos que brinde protección amplia con diversos fármacos, y con ello se asegura el combate adecuado de posibles patógenos, en tanto se reúnen más datos. El tratamiento dirigido se recomienda una vez que se identifica el patógeno, se conoce su perfil de susceptibilidad y se establece la magnitud de la infección. El tratamiento dirigido por lo común permite el uso de antibióticos más particularizados y de espectro más angosto, en comparación con el tratamiento empírico. Tratamiento y profilaxia de infecciones bacterianas FARMACODINÁMICA Este término describe la relación entre las concentraciones séricas que determinan la eficacia del fármaco y las que producen sus efectos tóxicos. En cuanto a los antibióticos, la farmacodinámica se centra en el tipo de exposición al medicamento que se necesita para lograr el efecto antibacteriano óptimo en relación con la concentración inhibidora mínima (MIC, minimal inhibition concentration), que es la concentración más baja que inhibe la proliferación visible de un microorganismo en una situación estandarizada de laboratorio. El efecto antibacteriano por lo común guarda relación 935 Nivel máximo (Cmáx /MIC) CAPÍTULO 170 Distribución El término distribución describe el fenómeno por el cual un fármaco es transferido de manera reversible entre la circulación general y los tejidos. Después de ser absorbido en la circulación sistémica y el compartimiento central (órganos con perfusión abundante), el fármaco también se distribuye en el compartimiento periférico (tejidos con menor riego). El volumen de distribución (Vd) es un parámetro farmacocinético que describe la cantidad de medicamento en el organismo en un momento particular, en relación con la concentración sérica cuantificada. Propiedades como la lipofilia de los fármacos, coeficiente de partición dentro de los diferentes tejidos corporales y unión con proteínas, flujo sanguíneo y pH, también modifican el volumen de distribución. Los fármacos con un volumen pequeño de distribución se circunscriben a algunas áreas dentro del cuerpo (típicamente líquido extracelular), en tanto que los que tienen un volumen mayor de distribución penetran extensamente en tejidos de todo el organismo. Los antibióticos se unen a proteínas séricas, y se describe a un fármaco particular como muy unido a proteínas, o poco unido. Sólo el fármaco libre sin unir es activo y está disponible para ejercer sus efectos antibióticos. Por ejemplo, la tigeciclina está muy unida a proteínas y tiene también un gran volumen de distribución, por lo que las concentraciones séricas de dicho fármaco libre son bajas. Metabolismo El metabolismo es la transformación química que hace el organismo de un medicamento, y tiene lugar en varias áreas: el hígado es el órgano que participa con mayor frecuencia. Los fármacos son metabolizados por enzimas, pero los sistemas enzimáticos tienen una capacidad finita de metabolizar un fármaco que sirva de sustrato. Si el medicamento se administra en una dosis en la cual la concentración no excede la rapidez de metabolismo, entonces el proceso metabólico por lo regular es lineal. Si la dosis rebasa la cantidad que puede metabolizarse, puede acumularse el medicamento y surgir posibles efectos tóxicos. Los fármacos son metabolizados por medio de reacciones de fases I o II. En las reacciones de fase I, el medicamento se torna más polar por medio de desalquilación, hidroxilación, oxidación y desaminación. La polaridad facilita la eliminación del fármaco del cuerpo. Las reacciones de fase II, que incluyen glucuronidación, sulfación y acetilación, originan compuestos más grandes y más polares que los originales. Las dos fases por lo común inactivan el fármaco original, pero algunos se tornan más activos. El sistema de enzimas citocromo P450 (CYP) es el encargado de las reacciones de fase I y por lo común se le localiza en el hígado. CYP3A4 es una subfamilia común dentro de dicho sistema, que se encarga de la mayor parte del metabolismo del fármaco. Los antibióticos pueden ser sustratos, inhibidores o inductores de la enzima CYP particular. Los inductores, como la rifampicina, aumentan la producción de enzimas CYP y, en consecuencia, incrementan el metabolismo de otros fármacos. Los inhibidores, como quinupristina-dalfopristina, disminuyen la actividad enzimática (o entran en competencia por el sustrato de CYP) y, en consecuencia, aumentan la concentración del medicamento interactuante. Excreción El término excreción describe los mecanismos por los cuales el organismo elimina los fármacos. En este fenómeno pueden intervenir uno o varios mecanismos. La depuración renal es el mecanismo más común y consiste en la eliminación por medio de filtración glomerular, secreción tubular o difusión pasiva. Algunos productos son eliminados en forma extrarrenal y en este fenómeno interviene el árbol biliar o el intestino para su excreción. La excreción también modifica la semivida de un fármaco, es decir, el tiempo necesario para que la concentración sanguínea de un medicamento disminuya a la mitad. Esta cifra varía de minutos a días. Se necesitan entre cinco y siete semividas para que el medicamento llegue a un estado de equilibrio dinámico cuando se administran dosis múltiples en un lapso menor que la propia semivida. La semivida y la depuración global de un fármaco se pueden prolongar si hay deterioro del órgano encargado de la depuración. Las personas con deficiencia renal o hepática necesitan ajuste de dosis que tenga en cuenta el retraso de la eliminación y evite efectos tóxicos por acumulación del fármaco. Por ejemplo, el imipenem se depura predominantemente por medio de filtración glomerular, y en casos de disfunción renal suele aumentarse el intervalo entre una y otra dosis para compensar el incremento de la semivida. 936 Los datos sobre aspectos epidemiológicos, exposiciones y patrones de susceptibilidad a antibióticos locales permiten orientar el tratamiento empírico. Si este último es clínicamente conveniente, se tendrá cuidado de obtener muestras clínicas para análisis microbiológico antes de comenzar la administración de fármacos, y se disminuirán las dosis conforme se obtengan nuevos datos respecto del cuadro clínico del enfermo y los patógenos causales. Disminuir las dosis en tanto se llega al momento del tratamiento dirigido reduce riesgos innecesarios para el paciente y también el peligro de que aparezca resistencia a antibióticos. SITIO DE INFECCIÓN El sitio de la infección es un factor importante en la administración de antibióticos, en gran medida por las diferentes capacidades de los medicamentos de penetrar y lograr concentraciones adecuadas en sitios particulares del cuerpo. Por ejemplo, para que un fármaco sea eficaz en el tratamiento de la meningitis debe: 1) tener la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica y alcanzar concentraciones adecuadas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y 2) mostrar actividad contra el patógeno o patógenos pertinentes. La dexametasona, administrada junto con la primera dosis de un antibacteriano o 15 a 20 min antes de ella, mejora los resultados en pacientes de meningitis bacteriana aguda, pero su uso puede aminorar la penetración de algunos antibióticos, como la vancomicina, en el LCR. En este caso, se agrega rifampicina porque la dexametasona no disminuye su penetración. Las infecciones en otros sitios donde los patógenos están protegidos de las defensas normales del hospedador o la penetración del antibacteriano no es óptima, son: osteomielitis, prostatitis, infecciones intraoculares y abscesos. En estos casos, hay que tener en cuenta las formas de administración del fármaco (p. ej., inyecciones intravítreas), así como la utilidad de intervenciones para drenar, desbridar o, en todo caso, disminuir las barreras que impiden que el tratamiento antibacteriano sea eficaz. PARTE 8 Enfermedades infecciosas FACTORES DEL HOSPEDADOR Deben tenerse en cuenta factores del hospedador, como su función inmunitaria [si es mujer, el embarazo], alergias, edad, funciones renal y hepática, interacciones farmacológicas, cuadros coexistentes y exposición laboral o social. Disfunción inmunitaria Las personas con déficit de la función inmunitaria que aminora su respuesta a la infección bacteriana, por signos como neutropenia, deficiente inmunidad de tipo humoral y ausencia de bazo (quirúrgica o funcional) están expuestas a un mayor riesgo de infección bacteriana grave. El tratamiento de estos pacientes debe ser enérgico y a menudo amplio en las fases tempranas de la infección sospechada, mientras se obtienen los resultados de los estudios microbiológicos. En el caso de pacientes asplénicos, el tratamiento consiste en protección contra microorganismos encapsulados, y en particular S. pneumoniae que puede ocasionar infección letal a muy corto plazo. Embarazo Éste influye en las decisiones del tratamiento antibiótico en dos aspectos. En primer lugar, dicho estado se acompaña de un mayor riesgo de infecciones particulares (p. ej., las causadas por Listeria). En segundo lugar, hay que tener en cuenta los posibles riesgos que imponen fármacos específicos al feto. Al igual que con otros medicamentos, no se ha definido la seguridad de la mayor parte de los antibióticos en el embarazo, pero se agrupan en categorías B y C, según las disposiciones de la Food and Drug Administration de Estados Unidos. Los fármacos dentro de las categorías D y X están contraindicados en el embarazo o la lactancia por riesgos comprobados. En el cuadro 170-2 se resumen los riesgos que conlleva el uso de antibióticos en el embarazo y durante la lactancia. Alergias Las alergias a antibióticos están dentro de las alergias más frecuentes notificadas, y hay que obtener antecedentes de la forma en que ocurrieron, siempre que sea posible, antes de emprender algún tratamiento. La anamnesis detallada en cuanto a alergias puede esclarecer el tipo de reacción que experimentó alguna vez el enfermo y saber si el nuevo contacto con el mismo fármaco u otro similar es recomendable (y en caso de serlo, bajo qué circunstancias). Las más comunes son las alergias a las penicilinas. A pesar de que hasta 10% de los pacientes señala alergia a dicho antibiótico, los estudios sugieren que hasta 90% de tales enfermos puede tolerar una penicilina o una cefalosporina. Es importante diferenciar las reacciones adversas (cuadro 170-3) de las alergias verdaderas, para hacer una selección apropiada de los antibióticos. Interacciones farmacológicas Es frecuente que los pacientes reciban otros medicamentos que interactúan a veces con los antibióticos. En el cuadro 170-4 se hace un resumen de las interacciones más comunes, según la clase de antibióticos. Exposiciones Las exposiciones de tipo laboral y social pueden aportar pistas hacia la identidad de los patógenos posibles. Cuando sea pertinente, hay que incluir en la anamnesis preguntas respecto de la exposición a contactos con enfermos, animales, insectos y agua, junto con los sitios de residencia y viajes. Otros factores del hospedador En la elección y programación del tratamiento, algunas de las consideraciones importantes son la edad, la función renal y hepática, así como enfermedades concomitantes. Es importante ajustar la dosis de acuerdo con los factores antes señalados. En personas con disminución de la absorción por vía oral, o que no son confiables, se puede preferir la administración IV para asegurar que se alcanzan las concentraciones sanguíneas adecuadas del fármaco y que el producto antibacteriano llegue al sitio de infección. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO En casi todas las situaciones clínicas es importante programar la duración del tratamiento, sea empírico o dirigido. Las guías que sintetizan las publicaciones disponibles y la opinión de expertos aportan recomendaciones sobre la duración del tratamiento, y se basan en el microorganismo infectante, órgano o sistema y factores del paciente. Por ejemplo, en Estados Unidos, la American Heart Association publicó guías avaladas por la Infectious Diseases Society of America (IDSA) respecto del diagnóstico, administración de antibióticos y tratamiento de complicaciones de la endocarditis infecciosa. Hay guías semejantes elaboradas por IDSA respecto de la meningitis bacteriana, infecciones de vías urinarias por la presencia de una sonda, infecciones intraabdominales, neumonía y otras infecciones de origen intrahospitalario y extrahospitalario. INEFICACIA DEL TRATAMIENTO Si el paciente no reacciona al tratamiento, las investigaciones a menudo deben incluir la obtención de más muestras para estudios microbiológicos y de imagen, según convengan. El hecho de que la persona no responda pudiera ser consecuencia de que el régimen antibacteriano no actuó en el microorganismo causal primario, de que apareció resistencia durante el tratamiento o de que hay un foco de infección en un sitio en el cual el fármaco sistémico prácticamente no penetró. Algunas infecciones también exigen intervenciones quirúrgicas para ser curadas (como el caso de grandes abscesos o mionecrosis). La fiebre por reacciones alérgicas a fármacos en ocasiones complica la valoración de la respuesta del enfermo al tratamiento antibacteriano. ORIENTACIÓN DE EXPERTOS Entre los sitios de Internet escogidos con la información y la orientación más actualizadas para el médico están los siguientes: • Johns Hopkins ABX Guide (www.hopkins-abxguide.org) • IDSA Practice Guidelines (www.idsociety.org/IDSA_Practice_Guidelines/) • Center for Disease Dynamics, Economics and Policy Resistance Map (www.cddep.org/map) • CDC Antibiotic/antimicrobial Resistance (www.cdc.gov/drugresistance) USO CLÍNICO DE LOS ANTIBIÓTICOS La aplicación clínica de antibióticos es orientada por el espectro del fármaco y la identidad del patógeno sospechado o identificado. En el cuadro 1705 se enumeran las infecciones contra las cuales antibióticos específicos se encuentran entre los medicamentos de elección, junto con los patógenos correspondientes y datos de susceptibilidad. Las tasas de resistencia de microorganismos específicos son dinámicas, y deben tenerse en cuenta cuando se eligen los antibióticos. Las tasas de resistencia a nivel nacional sirven como referencia, pero el dato de consulta más útil para el médico es el antibioticograma más reciente del laboratorio local que aporta detalles sobre los patrones de resistencia en la localidad, a menudo cada año o cada semestre. LACTÁMICOS β La clase de antibióticos lactámicos β consiste en penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos. El término lactámico β refleja el anillo lactámico tetrámero de los fármacos que constituye su estructura central. Las diferentes cadenas laterales que tienen los fármacos de esta familia son las que rigen su espectro de actividad. Todos los lactámicos β ejercen efecto bactericida porque inhiben la síntesis de la pared bacteriana. Estos fármacos se clasifican en microbicidas dependientes del tiempo, y en consecuencia, su eficacia clínica se relaciona mejor con la magnitud del intervalo 937 CUADRO 1702 Riesgos del uso de antibióticos en el embarazo y la lactancia Categoría en el embarazoa Antibacteriano B Azitromicina Escasos datos en seres humanos. Los datos de animales sugieren riesgo bajo Cefalosporinas (incluida cefa- Compatibles lexina, cefuroxima, cefixima, cefpodoxima, cefotaxima, ceftriaxona) Clindamicina Compatible Ertapenem No hay datos en seres humanos; tal vez, compatible Eritromicina Compatible (se excluye sal de estolato) Meropenem No hay datos en seres humanos. Los datos de animales sugieren riesgo bajo Metronidazol Los datos en seres humanos sugieren riesgo bajo Nitrofurantoína C Penicilinas (incluidas amoxici- Compatibles lina, ampicilina, cloxaciclina) Quinupristina-dalfopristina Compatibles. El beneficio para la embarazada supera con mucho el riesgo al embrión/feto Vancomicina Compatible Cloranfenicol Compatible Fluoroquinolonas Los datos en seres humanos sugieren riesgo bajo Claritromicina Escasos datos en seres humanos. Los datos de animales sugieren riesgo alto Imipenem/cilastatina Escasos datos en seres humanos. Los datos de animales sugieren riesgo alto Linezolida Compatible. El beneficio para la embarazada debe superar el riesgo para embrión/feto Telavancina No hay datos en seres humanos. Los estudios en animales han indicado datos de teratogenicidadc Tedizolida Escasos datos. Los estudios en embriones y fetos de ratones, ratas y conejos han demostrado efectos tóxicos en el desarrollo fetal. Usar sólo si los beneficios superan los riesgos Dalbavancina Escasos datos en seres humanos. En dosis altas, en estudios en animales, se retrasa la maduración fetal y se incrementa la cifra de muerte del embrión y las crías. Utilizar sólo si el beneficio supera los riesgos Oritavancina Escasos datos en seres humanos. Los estudios en ratas y conejas no demostraron daño con 25% de la dosis recomendada para seres humanos. Usar sólo si el beneficio supera los riesgos Amikacina Los datos en seres humanos sugieren riesgo bajo Gentamicina Los datos en seres humanos sugieren riesgo bajo Kanamicina Los datos en seres humanos sugieren riesgo Estreptomicina Los datos en seres humanos sugieren riesgo Sulfonamidas Los datos en seres humanos sugieren riesgo en el tercer trimestre Tetraciclinas Tigeciclina Escasos datos en seres humanos; tal vez, compatible Compatible Compatible Escasos datos en seres humanos; tal vez, compatible Compatible No hay datos en seres humanos; tal vez, compatible Interrumpir la lactancia durante 12-24 h después de una sola dosis de 2 g. Escasos datos en seres humanos; posible toxicidad en caso de dosis divididas. Escasos datos en seres humanos; tal vez, compatible. Riesgo más alto en lactantes de menor edad y en quienes tienen deficiencia de G6PD Compatibles No hay datos en seres humanos; posible toxicidad. Escasos datos en seres humanos; tal vez, compatible Escasos datos en seres humanos; posible toxicidad Escasos datos en seres humanos; tal vez, compatible No hay datos en seres humanos; tal vez, compatible No hay datos en seres humanos; tal vez, compatible No hay datos en seres humanos; posible toxicidad No hay datos en seres humanos. Los estudios en animales han señalado datos de teratogenicidad Se excreta en la leche de ratas; se desconoce su efecto en seres humanos; usar con precaución Se excreta en la leche de animales; se desconoce en seres humanos; usar con precaución Se excreta en la leche de ratas; se desconoce su efecto en seres humanos; usar con precaución Compatible Compatible Escasos datos en seres humanos; tal vez, compatible Compatible Escasos datos en seres humanos; posible toxicidad. No usarla en lactantes prematuros enfermos y con deficiencias ni en pequeños con hiperbilirrubinemia o deficiencia de G6PD Contraindicadas en el segundo y tercer trimestres Compatible Los datos en seres humanos sugieren riesgos en el segundo No hay datos en seres humanos; posible toxicidad y el tercer trimestres a Categoría B: Ninguno de los estudios durante la reproducción en animales ha logrado demostrar un riesgo para el feto; y no se cuenta con suficientes investigaciones satisfactorias con grupo testigo en embarazadas; o los estudios en animales han señalado un efecto adverso, pero los estudios adecuados y con grupo testigo en embarazadas no han demostrado riesgo para el feto en ninguno de los trimestres. Categoría C: Los estudios durante la reproducción en animales han demostrado un efecto adverso en el feto y no se cuenta con suficientes estudios satisfactorios con grupo testigo en seres humanos, pero los posibles beneficios pueden justificar el uso del fármaco en embarazadas a pesar de los riesgos posibles. Categoría D: Se cuenta con datos positivos de riesgo para el feto humano de acuerdo con datos de reacciones adversas procedentes de investigaciones o del uso en el mercado, o de estudios en seres humanos, pero los posibles beneficios pueden justificar el uso del fármaco en embarazadas a pesar de los posibles riesgos. b Recomendaciones en cuanto al riesgo fetal y la lactancia adaptadas con autorización de GG Briggs et al. eds: Drugs in Pregnancy and Lactation, 9th ed Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 2011; and the US. Food and Drug Administration (Drugs@FDA). c Se ha establecido un registro para vigilar el desenlace del embarazo en mujeres expuestas a la telavancina. Se insta a los médicos a registrar a sus pacientes embarazadas, o las embarazadas pueden registrarse por su propia cuenta en el número telefónico 1-855-633-8479. Abreviaturas: G6PD, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. entre una y otra dosis durante el cual los niveles del fármaco permanecen por arriba del MIC correspondiente al microorganismo patógeno. Penicilinas e inhibidores de lactamasa β La penicilina, el primer lactámico β, fue descubierta en 1928 por Alexander Fleming. Las penicilinas naturales, como la G, muestran actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas que no producen lactamasa β, anaerobios y algunos cocos gramnegativos. La penicilina G se utiliza contra infecciones por estrepto- cocos susceptibles a ella y la meningitis por neumococos y meningococos, la endocarditis por enterococos y la sífilis. Las penicilinas antiestafilocócicas que poseen potente actividad contra S. aureus susceptible a meticilina (MSSA; methicillin-susceptible S. aureus) incluyen nafcilina, oxacilina, dicloxacilina y flucloxacilina. Con las aminopenicilinas, como la ampicilina y la amoxicilina, se obtiene protección adicional, además de la que genera la penicilina contra cocos gramnegativos, como Haemophilus influenzae, y algunas enterobacterias, como E. coli, Proteus mirabilis, Sal- Tratamiento y profilaxia de infecciones bacterianas D Los datos en seres humanos sugieren riesgo en el tercer trimestre Recomendación en relación con riesgo en la lactancia CAPÍTULO 170 C/D Recomendación en relación con riesgo fetalb 938 CUADRO 1703 Efectos secundarios frecuentes a los antibióticos Antibióticos Posibles efectos secundarios Lactámicos β Reacciones de hipersensibilidad Vancomicina Telavancina Oritavancina Dalbavancina, Oritavancina Daptomicina Aminoglucósidos Van de erupciones a anafilaxia. La reactividad cruzada entre lactámicos β depende de la estructura química y de la semejanza de cadenas laterales. Nefrotoxicidad Se describe más a menudo con cefepima e imipenem, pero tal vez sea un efecto propio de la clase. El riesgo aumenta en personas con antecedentes de convulsiones, deficiencia renal y ancianos Reacciones neutropénicas/ hemato- Puede relacionarse con dosis altas y duración prolongada lógicas Nefrotoxicidad El riesgo aumenta con concentraciones mínimas de vancomicina >20 μg/mL o la administración concomitante de otros fármacos potencialmente nefrotóxicos. El efecto por lo común es reversible. “Síndrome del hombre rojo” Se puede tratar con venoclisis más lenta de vancomicina o administración previa de un antihistamínico Prolongación del intervalo QT Interferencia con las pruebas de Puede alterar falsamente INR, PT, aPTT. Se realizan estas pruebas antes de administrar la dosis coagulación siguiente de telavancina (cuando los niveles séricos del fármaco están en su punto más bajo) Perturbaciones del gusto Nefrotoxicidad Interferencia con las pruebas de Pueden alterar falsamente INR, PT, aPTT. Se realizan estas pruebas cuando menos 24 h después de coagulación administrar la dosis. Semejantes a los de vancomicina sin el “síndrome del hombre rojo” Miopatía Medir en forma seriada las concentraciones de CPK durante el tratamiento. Se ha señalado rabdomiólisis, pero al parecer es excepcional. Neumonía eosinófila PARTE 8 Fluoroquinolonas Nefrotoxicidad Ototoxicidad Prolongación de QTc Rifampicina Tendinitis Disglucemia Exacerbación de la miastenia grave Hepatotoxicidad Tetracicilinas y glulcilciclinas Macrólidos Enfermedades infecciosas Metronidazol Clindamicina Linezolida, tedizolida TMP-SMX Nitrofurantoína Fosfomicina Polimixina Quinupristinadalfopristina Cloranfenicol Comentarios Surge con el uso prolongado y por lo común es reversible Origina toxicidad vestibular y coclear. La ototoxicidad puede ser irreversible Al parecer hay mayor probabilidad de que la moxifloxacina (en comparación con otras quinolonas) manifieste dicho efecto. El riesgo de arritmias se agrava cuando los fármacos se administran de manera concomitante con otros medicamentos que prolongan QTc El riesgo es mayor en ancianos y personas que reciben esteroides El riesgo es mayor cuando se administra el fármaco con otros antituberculosos. Cuando se administra sola la rifampicina, las cifras de LFT pueden aumentar transitoriamente sin causar síntomas Color naranja de líquidos corporales Fotosensibilidad Molestias del tubo digestivo Incidencia alta de diarrea, náusea o vómito Molestias del tubo digestivo La eritromicina se usa ocasionalmente contra algunos trastornos de la motilidad estomacal Prolongación de QTc El uso de azitromicina se acompaña de un riesgo mayor de muerte por causas cardiovasculares en personas con un riesgo basal alto Neuropatía periférica Por uso prolongado Diarrea y colitis pseudomembranosa Mielosupresión Por uso prolongado Neuropatía óptica y periférica Por uso prolongado Reacciones de hipersensibilidad La alergia por lo común proviene de la fracción sulfonamídica Nefrotoxicidad Surge con dosis altas Efectos hematológicos Surge con uso prolongado Neumonitis y otras reacciones pul- Surge con uso prolongado monares Neuropatía periférica Aparece por acumulación de la nitrofurantoína en caso de insuficiencia renal. Es importante no usarla si hay disfunción renal Efectos en tubo digestivo Nefrotoxicidad Por dosis altas Neurotoxicidad Se han descrito en detalle bloqueo muscular y debilidad muscular y por lo común son reversibles Artralgias y mialgias Supresión de médula ósea Anemia aplásica o toxicidad hematopoyética Nota: Todos los antibióticos sistémicos tienen la posibilidad de alterar la flora intestinal e inducir una infección por Clostridium difficile. Abreviaturas: aPTT, tiempo de tromboplastina parcial activada; CPK, creatina fosfocinasa; INR, razón internacional normalizada; LFT, pruebas de función hepática; PT, tiempo de protrombina; TMP-SMX, trimetoprim-sulfametoxazol. monella y Shigella. Las aminopenicilinas son hidrolizadas por muchas lactamasas β comunes y se utilizan más a menudo contra otitis media, infecciones del aparato respiratorio y del interior del abdomen, endocarditis, meningitis e infecciones de vías urinarias. Las penicilinas contra pseudomonas incluyen la ticarcilina y la piperacilina. Dichos grupos de penicilinas por lo común brindan protección adecuada contra anaerobios; las excepciones son especies de Bacteroides (como Bacteroides fragilis) que producen lactamasas β y por lo común son resistentes. La prevalencia cada vez mayor de bacterias productoras de lactamasa β ha obligado al uso cada vez más generalizado de combinaciones de lactámicos β/inhibidores de lactamasa β, como ampicilina-sulbactam, amoxicilina-clavulanato, ticarcilina-clavulanato y piperacilina-tazobactam. Los propios inhibidores de lactamasa β no poseen actividad antibacteriana (con la excepción de sulbactam, que tiene actividad contra Acinetobacter baumannii), pero inhiben típicamente la lactamasa β de S. aureus clase A, las lactamasas β de especies de H. influenzae y Bacteroides y diversas lactamasas β codificadas 939 CUADRO 1704 Interacciones farmacológicas importantes de antibióticos Antibiótico Fármacos interactuantes Nafcilina Warfarina, ciclosporinas, tacrolimús Posible efecto y tratamiento b La claritromicina y la eritromicina son inhibidores potentes de CYP3A4; es poca la posibilidad de interacción Abreviaturas: INR, razón internacional normalizada; SSRI, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; TMP-SMX, trimetoprim-sulfametoxazol. por plásmidos. Dichos fármacos combinados por lo común se utilizan cuando se necesita protección con un espectro más amplio, como en neumonía e infecciones intraabdominales. La piperacilina-tazobactam es un fármaco útil para la protección amplia en sujetos neutropénicos con fiebre. Sin embargo, los medicamentos combinados no son eficaces contra microorganismos que generan lactamasas β AmpC o carbapenemasas. Cefalosporinas Comprenden cinco generaciones cuyas características dependen del espectro de su actividad antibacteriana. La primera generación (cefazolina, cefadroxilo, cefalexina) en gran medida posee actividad contra bacterias grampositivas y alguna actividad adicional contra E. coli, P. mirabilis y K. pneumoniae. Las cefalosporinas de la primera generación por lo común se utilizan contra infecciones causadas por MSSA y estrep- Tratamiento y profilaxia de infecciones bacterianas a La reacción farmacológica descrita surge sólo con la ciprofloxacina. farmacológica con la azitromicina. CAPÍTULO 170 Disminuye los niveles de warfarina, y ciclosporina por inducción de la fracción CYP3A4. Vigilar concentraciones del fármaco afectado si se administran los dos productos juntos Ceftriaxona Soluciones IV que contengan calcio Está contraindicado su uso concomitante en recién nacidos (<28 días); la combinación puede precipitar en partículas la ceftriaxona-calcio La ceftriaxona y soluciones que contienen calcio se pueden administrar a pequeños >28 días de edad, a condición de que se administren en forma seriada y que se purguen perfectamente los catéteres entre una y otra venoclisis Carbapenémicos Ácido valproico Disminución de las concentraciones de ácido valproico. Hay que vigilar las concentraciones de ácido valproico si los fármacos se administran concomitantemente Linezolida, Serotonérgicos y adrenérgicos (como SSRI, Incremento de los niveles de fármacos serotonérgicos y adrenérgicos. Vigilar en busca de síntedizolida vasopresores) drome serotonínico. Es menos probable que la tedizolida ocasione dicha interacción farmacológica que la linezolida QuinupristinaSustrato del citocromo CYP3A4 (como warfaPueden aumentar las concentraciones del fármaco interactuante. La eritromicina y la claritrodalfopristina rina, ritonavir, ciclosporina, diazepam, verapamicina son inhibidores más potentes de CYP3A4, que la azitromicina. Será mejor no admimilo) nistrar en forma concomitante, en la medida de lo posible Fluoroquinolonas Teofilinaa Origina efectos tóxicos de la teofilina Sucralfato; antiácidos que contengan aluminio, Origina niveles subterapéuticos de la fluoroquinolona. Se administrará esta última, 2 h antes calcio o magnesio; sulfato ferroso y multivitao 6 h después del fármaco interactuante minas que contengan cinc Tizanidinaa Puede hacer que aumenten las concentraciones de tizanidina y surjan efectos hipotensivos sedantes. Vigilar la aparición de efectos secundarios si se administran juntos los fármacos Rifampicina Sustratos del citocromo CYP3A4 (como warfaPuede disminuir las concentraciones del fármaco interactuante. Evitar el uso concomitante, rina, ritonavir, ciclosporina, diazepam, verapaen la medida de lo posible. Si se administran en forma simultánea los medicamentos, milo, inhibidores de proteasa, voriconazol) medir sus niveles en suero, en la medida de lo posible Sustratos del citocromo CYP2C19 (como el omeprazol y el lansoprazol) Sustratos del citocromo CYP2C9 (como warfarina, tolbutamida) Sustrato del citocromo CYP2C8 (como repaglinida, rosiglitazona) Sustrato del citocromo CYP2B6 (como efavirenz) Tratamiento hormonal (como noretindrona) Puede ocasionar disminución de los niveles de la hormona. Si se administran en forma concomitante anticonceptivos orales y rifampicina, utilizar otra forma de anticoncepción Tetraciclinas Antiácidos o fármacos que contengan calcio, Puede disminuir la absorción de tetraciclinas. Administrar estas últimas 2 h antes o 6 h desmagnesio, hierro o aluminio pués del fármaco interactuante Macrólidosb Sustrato del citocromo CYP3A4 (como warfarina, No administrar concomitantemente en la medida de lo posible ritonavir, ciclosporina, diazepam, verapamilo) Fármacos que prolongan el intervalo QTc (como Mayor riesgo de cardiotoxicidad y de arritmias. Medir en forma seriada QTc fluoroquinolonas, sotalol) Inhibidores de proteasa (como el ritonavir) Pueden aumentar las concentraciones de los macrólidos y de los inhibidores de proteasa. No usar concomitantemente, en la medida de lo posible Cimetidina La cimetidina incrementa las concentraciones de macrólidos Metronidazol Etanol Origina una reacción similar a la del disulfiram. Algunas presentaciones de suspensiones orales (como el ritonavir) pueden incluir etanol Warfarina Incrementa las concentraciones de warfarina. Vigilar INR si los fármacos se administran en forma concomitante TMP-SMX Warfarina Incrementa el efecto de la warfarina. Vigilar las concentraciones si se administran juntos los fármacos Difenilhidantoinato Mayores niveles de difenilhidantoinato. Vigilar las concentraciones si se administran los fármacos de modo concomitante Metotrexato Mayores niveles de metotrexato. Vigilar las concentraciones si los fármacos se administran en forma concomitante Oritavancina Sustrato de citocromo CYP3A4 (como ciclospo- Pueden disminuir los niveles del fármaco interactuante. No usar en forma concomitante, en rina, warfarina) y CYP2D6 (como aripiprazol) la medida de lo posible. Si los fármacos se administran juntos, vigilar las concentraciones séricas, en la medida de lo posible Sustrato del citocromo CYP2C19 (como el ome- Pueden aumentar los niveles del fármaco interactuante. No usar concomitantemente en la prazol) y CYP2C9 (como warfarina) medida de lo posible. Si los dos fármacos se administran juntos, vigilar las concentraciones, en la medida de lo posible 940 CUADRO 1705 Indicaciones farmacológicas para infecciones específicas, patógenos causales y tasas de susceptibilidad de muestras Patógenos comunes (% susceptibles); resistencia según se observaa Antimicrobianos Infecciones Penicilina G Sífilis, pian; leptospirosis, infecciones por estreptococos o por neumococos; actinomicosis; infecciones bucales y periodontales; meningitis por meningococos y meningococemia; endocarditis por estreptococos viridans; mionecrosis por clostridios; tétanos, sudoku (fiebre por mordedura de ratas); infecciones por Pasteurella multocida; erisipeloide (Erysipelothrix rhusiopathiae) Neisseria meningitidis; estreptococos viridans (73%); Streptococcus pneumoniae (92% no meningítica; 65%, meningítica) Ampicilina, amoxicilina Salmonelosis; otitis media aguda; meningitis y epiglotitis por Haemophilus influenzae; meningitis por Listeria monocytogenes; UTI por Enterococcus faecalis Escherichia coli (52%); H. influenzae (70%); especies de Salmonella (91%) Nafcilina, oxacilina Bacteriemia y endocarditis por MSSA Staphylococcus aureus (68%); estafilococos coagulasanegativos (47%) Piperacilinatazobactam Infecciones intraabdominales (por bacilos gramnegativos entéricos facultativos o anaerobios obligados); infecciones causadas por flora mixta (neumonitis por broncoaspiración, úlcera en el pie del diabético), infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa P. aeruginosa (88%)b Cefazolina UTI por E. coli; profilaxia quirúrgica; bacteriemia y endocarditis por MSSA E. coli (85%) Cefoxitina, cefotetan Infecciones intraabdominales y enfermedad inflamatoria pélvica Bacteroides fragilis (60%)c Ceftriaxona Infecciones gonocócicas; meningitis neumocócica; endocarditis por estreptococos viridans; salmonelosis y fiebre tifoidea; infecciones intrahospitalarias causadas por bacilos entéricos gramnegataivos facultativos diferentes de pseudomonas S. pneumoniae (93%),d E. coli (93%), Klebsiella pneumoniae (89%) Ceftazidima, cefepima Infecciones intrahospitalarias causadas por bacilos gramnegativos facultativos y especies de Pseudomonas P. aeruginosa (89%) PARTE 8 Enfermedades infecciosas Ceftarolina CAP causada por S. pneumoniae, MSSA, H. influenzae, K. pneumoniae, Klebsiella Casi todos los microorganismos son susceptibles; se oxytoca y E. coli; infecciones bacterianas de piel y estructuras cutáneas causadas han señalado cepas de MRSA con MIC de ceftaropor MSSA; MRSA, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus agalactiae, E. coli, K. lina >4 μg/mL en microorganismos aislados de un pneumoniae y K. oxytoca solo hospital en Greciae Imipenem, meropenem Infecciones intraabdominales, infecciones causadas por especies de Enterobacter y P. aeruginosa (76 y 83%); complejo de Acinetobacter ESBL que generaron bacilos gramnegativos calcoaceticus-baumanii (81 y 82%) Ertapenem CAP, UTI complicadas, como pielonefritis, infecciones pélvicas agudas; infecciones intraabdominales complicadas; infecciones de estructuras cutáneas y de piel complicadas, que excluyen infecciones del pie diabético acompañado de osteomielitis o causado por P. aeruginosa Enterobacter cloacae (87%); K. pneumoniae (97%) Aztreonama HAI causados por bacilos gramnegativos facultativos y Pseudomonas en sujetos alérgicos a la penicilina P. aeruginosa (76%) Vancomicina Bacteriemia, endocarditis y otros cuadros invasores causados por MRSA; meningitis neumocócica; presentaciones orales contra CDAD S. aureus (100%); E. faecalis (89%); E. faecium (24%) Telavancina Neumonía intrahospitalaria y por el uso del respirador o infecciones de piel y tejidos blandos causadas por MRSA S. aureus (100%) Dalbavancina, oritavancina Infecciones de piel y tejidos blandos complicadas S. aureus (100%) Daptomicina Infecciones por VRE; bacteriemia de MRSA E. faecalis (99.9%);f E. faecium (99.79%);f S. aureus (99.9%)f Gentamicina, tobrami- Combinada con penicilina contra endocarditis por estafilococos, enterococos y E. coli (gentamicina, 91%); P. aeruginosa (amikacina, cina, amikacina estreptococos; combinada con un lactámico β contra bacteriemia por gramne87%; gentamicina, 81%); complejo de A. calcoacetigativos; pielonefritis cus-baumannii (amikacina, 68%, gentamicina, 83%) Azitromicina, claritro- Infecciones por Legionella, Campylobacter y Mycoplasma; faringitis por CAP; GAS micina, eritromicina en sujetos alérgicos a la penicilina; angiomatosis bacilar, infecciones del tubo digestivo por Helicobacter pylori; infecciones por MAI S. pneumoniae (59%); estreptococos del grupo A (78%); H. pylori (75%)g Clindamicina Infecciones graves invasoras por GAS (con un lactámico β); infecciones causadas S. aureus (67%) por anaerobios obligados; infecciones originadas por estafilococos susceptibles Doxiciclina, minociclina Exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica; granuloma inguinal; S. pneumoniae (75%); S. aureus (94%) brucelosis (con estreptomicina); tularemia; muermo; melioidosis, espiroquetosis causadas por Borrelia (enfermedad de Lyme y fiebre recurrente; doxiciclina); infecciones causadas por Vibrio vulnificus, algunas infecciones por Aeromonas; infecciones por Stenotrophomonas (minociclina); peste, ehrlichiosis, clamidosis (doxiciclina), infecciones granulomatosas por Mycobacterium marinum (minociclina); rickettsiosis; CAP leve; infecciones de piel y tejidos blandos causadas por cocos grampositivos (como infecciones por CA-MRSA), leptospirosis, sífilis y actinomicosis en el paciente alérgico a penicilina Tigeciclina CAP causada por S. pneumoniae, H. influenzae o Legionella pneumophila; infecciones cutáneas complicadas causadas por E. coli; MRSA, MSSA, S. pyogenes, Streptococcus anginosus, S. agalactiae, B. fragis; infecciones intraabdominales complicadas causadas por E. coli, E. faecalis susceptible a vancomicina, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, K. pneumoniae, K. oxytoca, especies de Bacteroides, Clostridium perfringens y especies de Peptostreptococcus Casi todos son susceptibles; informes de resistencia en casos por A. baumannii y K. pneumoniae por concentraciones mínimas (Continúa) CUADRO 1705 Indicaciones farmacológicas para infecciones específicas, patógenos causales y tasas de susceptibilidad de muestras (Continuación) Patógenos comunes (% susceptibles); resistencia según se observaa Antimicrobianos Infecciones TMP-SMX Sulfonamidas Ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina UTI extrahospitalaria; infecciones de piel y tejidos blandos por CA-MRSA E. coli (73%); S. aureus (96%) Nocardiosis; lepra (dapsona); toxoplasmosis (sulfadiazinas) Se desconoce CAP (levofloxacina y moxifloxacina); UTI; gastroenteritis bacteriana; infecciones S. pneumoniae (99%); E. coli (80%); P. aeruginosa (ciprointestinales extrahospitalarias por gramnegativos. Infecciones por Pseudomonas floxacina, 72%); levofloxacina (69%); especies de (ciprofloxacina y levofloxacina) Salmonella (ciprofloxacina, 98%), levofloxacina, 100%) Infecciones estafilocócicas por cuerpo extraño en combinación con otros anties- S. aureus (99%); aunque con un solo fármaco rápidatafilocócicos; neumonía por Legionella; Mycobacterium tuberculosis; infecciones mente surge resistencia en los estafilococos por micobacterias atípicas no tuberculosas; meningitis neumocócica cuando los microorganismos son susceptibles o se retrasa la respuesta Bacterias gramnegativas anaerobias obligadas (como especies de Bacteroides); En su mayoría, susceptibles; muy rara la resistencia abscesos en pulmones, encéfalo o abdomen; vaginosis bacteriana; CDAD VRE; infecciones cutáneas y de tejidos blandos complicadas o no complicadas En su mayoría, susceptibles; a veces se observa resiscausadas por MSSA y MRSA; CAP con bacteriemia coexistente; neumonía intratencia en VRE hospitalaria HAI por microorganismos grampositivos y gramnegativos resistentes a alternatiSe desconoce vas estándar (como Burkholderia) HAI por bacilos gramnegativos resistentes a todos los demás fármacos (como P. P. aeruginosa (informes de casos, brotes) aeruginosa, especies de Acinetobacter y Stenotrophomonas maltophilia) VRE; infecciones complicadas de piel y sus estructuras por MSSA y S. pyogenes E. faecalis (<20%);h E. faecium (>90%)h Rifampicina Metronidazol Linezolida, tedizolida Cloranfenicol Colistina Quinupristinadalfopristina Mupirocina Nitrofurantoína Fosfomicina 941 Aplicación tópica en fosas nasales para descolonización de S. aureus UTI causadas por casi todos los bacilos gramnegativos y algunos microorganismos grampositivos; profilaxia en cistitis recurrente UTI causadas por casi todos los bacilos gramnegativos y algunos microorganismos grampositivos; profilaxia en cistitis recurrente S. aureus (74-100%)i E. coli (92%); E. faecalis (99%) Se desconoce a Salvo Abreviaturas: CA-MRSA, MRSA de origen extrahospitalario; CAP, neumonía de origen extrahospitalario; CA-UTI, infecciones de las vías urinarias de origen extrahospitalario; CDAD, diarrea por Clostridium difficile; ESBL, lactamasa β de amplio espectro; GAS, estreptococo del grupo A; HAI, infección de origen intrahospitalario; MAI, Mycobacterium avium-intracellulare; MIC, concentración inhibidora mínima; MRSA, Staphylococcus aureus resistente a meticilina; MSSA, S. aureus susceptible a meticilina; TMP-SMX, trimetoprim-sulfametoxazol; UTI, infección de vías urinarias; VRE, Enterococcus resistente a vancomicina. resistente a todos los demás lactámicos β. La actividad contra gramnegativos de la ceftarolina es similar a la de las cefalosporinas de la tercera generación, pero no incluye a P. aeruginosa. La ceftarolina es eficaz en casos de neumonía extrahospitalaria e infecciones cutáneas, pero se cuenta con datos escasos sobre su empleo en infecciones más graves, como la bacteriemia. Carbapenémicos Con unas cuantas excepciones correspondientes a la cefepima, todas las penicilinas y las cefalosporinas son ineficaces en caso de existir ESBL. Los carbapenémicos, que incluyen doripenem, imipenem, meropenem y ertapenem, generan la protección más viable contra cepas que contienen ESBL. Todos los carbapenémicos muestran actividad amplia contra cocos grampositivos, bacilos gramnegativos y anaerobios, y ningún fármaco de este grupo es activo contra MRSA, pero todos muestran actividad contra MSSA, especies de Streptococcus y enterobacterias. El ertapenem es el único carbapenémico que tiene escasa actividad contra P. aeruginosa y Acinetobacter. El imipenem es activo contra Enterococcus faecalis susceptible a penicilina, pero no contra Enterococcus faecium. Los carbapenémicos no son activos contra enterobacterias, que contienen carbapenemasas. Stenotrophomonas maltophilia y algunas especies de Bacillus son intrínsecamente resistentes a los carbapenémicos, a causa de una carbapenemasa que depende de cinc. Monobactámicos El único monobactámico es el aztreonam. Su actividad se circunscribe a bacterias gramnegativas e incluye P. aeruginosa y muchas otras enterobacterias. Dicho fármaco es inactivado por ESBL y carbapenemasas. El uso principal del aztreonam es servir como fármaco alternativo en vez de penicilinas, cefalosporinas o carbapenémicos, en personas con alergias graves a lactámicos β. El aztreonam muestra similitud estructural con la ceftazidima y debe utilizarse con cautela en personas con alergia grave a esta última. Suele utilizarse en neutropenia febril e infecciones intraabdominales. El fármaco no penetra en el líquido cefalorraquídeo y no debe utilizarse para tratar la meningitis. Tratamiento y profilaxia de infecciones bacterianas tococos (como infecciones de la piel y tejidos blandos). La cefalosporina es un producto de gran aceptación para la profilaxia quirúrgica contra microorganismos de la piel. La segunda generación (cefamandol, cefuroxima, cefaclor, cefprozilo, cefuroxima acetilo, cefoxitina y cefotetan) posee actividad adicional contra H. influenzae y Moraxella catarrhalis. La cefoxitina y el cefotetan también tienen actividad potente contra anaerobios. La segunda generación de cefalosporinas se utiliza para tratar neumonía extrahospitalaria, por su actividad contra S. pneumoniae, H. influenzae y M. catarrhalis. También se les utiliza contra otras infecciones leves o moderadas, como otitis media aguda y sinusitis. La tercera generación de cefalosporinas se caracteriza por una potencia todavía mayor contra bacilos gramnegativos, y una disminución de la potencia contra cocos grampositivos. Estas cefalosporinas, que incluyen cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona, cefdinir, cefixima y cefpodoxima, se utilizan contra infecciones causadas por enterobacterias, aunque un problema cada vez más grave es la resistencia de los microorganismos. Es importante destacar que la ceftazidima es la única cefalosporina de la tercera generación que muestra actividad contra P. aeruginosa, pero no la tiene contra bacterias grampositivas. Dicho fármaco se utiliza a menudo contra infecciones pulmonares en casos de fibrosis quística y neutropenia febriles. La ceftriaxona penetra en el líquido cefalorraquídeo y se le utiliza para tratar la meningitis causada por H. influenzae, N. meningitidis y cepas susceptibles de S. pneumoniae. Se administra también para tratar la enfermedad de Lyme en etapa tardía. La cuarta generación comprende cefepima y cefpiroma, fármacos de protección amplia que despliegan actividad potente contra bacilos gramnegativos, incluida P. aeruginosa y cocos grampositivos. La cuarta generación tiene aplicaciones clínicas similares a las de la tercera generación y se le utiliza en bacteriemias, neumonías, infecciones de piel y tejidos blandos e infecciones de vías urinarias causadas por bacterias susceptibles. La cefepima también suele utilizarse en la neutropenia febril. La ceftarolina, una cefalosporina de la quinta generación, difiere de sus otras congéneres porque tiene actividad adicional contra MRSA que es CAPÍTULO 170 que se señale lo contrario, las tasas de susceptibilidad se basan en microorganismos aislados en el Massachusetts General Hospital Clinical Microbiology Laboratory reunidos entre enero y diciembre de 2012. Las tasas de la localidad variarán. b The Center for Disease Dyamic Economics and Policy Resistance Map. Washington DC. S Sepehd et al.: Prevalence of antimicrobial resistance among clinical islates of Bacteroides fragilis group in Canada in 2010-2011. CANWARD Surveillance Study Abstract C2-1814 presentado en 51st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2011. Available at www.con-/com/posters/CAAC1011/Sepehri%20Bfragisti%20lCAAC2011.pdf d GV Doern et al.: Clin Infect Dis 41:139,2005. e RE Mendes et al.: J Antimicrob Chemother 67:1321, 2012. f HS Sader et al.: J Chemother 23:200, 2011. g I Torres et al.: J Clin Microbiol 39:2677; 2001. g WS Oh et al.: Antimicrob Agents Chemother 49:5176, 2005.i AE Simor et al.: Antimicrob Agents Chemother 41:3880, 2007. 942 Reacciones adversas a lactámicos β Se sabe que los fármacos dentro de la clase de lactámicos β tienen algunos efectos adversos. Son comunes los que se observan en el tubo digestivo y en particular la diarrea, pero las reacciones de hipersensibilidad constituyen el efecto adverso más frecuente de esta clase de fármacos. La gravedad de las reacciones va desde erupciones hasta anafilaxia, pero la frecuencia de reacciones anafilácticas verdaderas es sólo de 0.05%. La persona con una reacción acelerada mediada por IgE a un lactámico β aún puede recibir otro fármaco de la misma categoría, pero hay que tener cuidado de elegir uno con una cadena lateral diferente y un mínimo grado de reactividad cruzada. Por ejemplo, las cefalosporinas de la segunda, tercera y cuarta generaciones y los carbapenémicos presentan muy poca actividad cruzada en sujetos con alergia a la penicilina. El aztreonam es el único lactámico β que no produce reactividad cruzada con el grupo de penicilinas. En casos de alergias graves, la desensibilización al lactámico β indicado (reestimulación graduada) y la vigilancia estricta pueden estar justificadas si las otras opciones con antibióticos no son idóneas. En ocasiones excepcionales, los lactámicos β producen enfermedad del suero, síndrome de Stevens-Johnson, nefropatías, reacciones hematológicas y neurotoxicidad. Al parecer, la neutropenia está vinculada con dosis altas o con el uso prolongado; dicha complicación y la nefritis intersticial causada por este tipo de fármacos por lo común muestran resolución una vez que se interrumpe su empleo. El imipenem y la cefepima conllevan un mayor riesgo de convulsiones, pero es probable que se trate de un efecto de la clase y guarde relación con dosis altas o dosis que no se ajustan en casos de deficiencia renal. PARTE 8 Enfermedades infecciosas GLUCOPÉPTIDOS Estos antibióticos comprenden la vancomicina y la telavancina. La primera es activa contra estafilococos (incluidos los MRSA y los coagulasa-negativos), estreptococos (incluido S. pneumoniae) y los enterococos. No presenta actividad contra microorganismos gramnegativos. La vancomicina también es activa contra especies de Bacillus, Corynebacterium jeikeium, Listeria monocytogenes y anaerobios grampositivos, como Peptostreptococcus, Actinomyces, Clostridium y especies de Propionibacterium. Este antibiótico tiene importantes usos clínicos. Se le utiliza contra infecciones graves causadas por MRSA, como la neumonía asociada a los centros de atención de la salud, bacteriemia, osteomielitis y endocarditis. Suele utilizarse contra infecciones de piel y tejidos blandos. La vancomicina oral no se absorbe a nivel sistémico y se le reserva para tratar la infección por Clostridium difficile. También constituye una alternativa en el tratamiento de infecciones causadas por MSSA en personas que no toleran los lactámicos β. Un aspecto que genera cada vez más preocupación es la resistencia a la vancomicina. No es difícil identificar cepas de S. aureus con sensibilidad intermedia (VISA, vancomycin-intermediate S. aureus) y enterococos resistentes a vancomicina (VRE, vancomycin-resistant enterococci). La vancomicina al parecer es un microbicida que depende de la concentración, y la proporción AUC/MIC constituye el elemento que permite anticipar mejor su eficacia (fig. 170-2). Las guías recomiendan alcanzar un nivel mínimo de vancomicina de 15 a 20 μg-mL en infecciones por MRSA, para conservar la proporción AUC/MIC >400. Cuando los médicos utilizan vancomicina, deben vigilar la aparición de nefrotoxicidad. El riesgo aumenta cuando los niveles mínimos son >20 μg/mL. El riesgo de nefrotoxicidad se agrava con la administración simultánea de otros productos nefrotóxicos, como los aminoglucósidos. Con las presentaciones iniciales de vancomicina se señalaron casos de ototoxicidad, pero en la actualidad es poco frecuente porque se cuenta con presentaciones más puras. Estos efectos adversos son reversibles cuando se interrumpe el antibiótico. Los médicos deben saber de la posibilidad del “síndrome del hombre rojo”, reacción frecuente que se manifiesta con erupción eritematosa o prurito de comienzo rápido, en la cabeza, la cara, el cuello y la mitad superior del tronco. Dicha reacción es causada por la liberación de histamina de basófilos y mastocitos y se le trata con difenhidramina y la infusión más lenta de la vancomicina. La telavancina, la dalbavancina y la oritavancina muestran estructuras similares a las de vancomicina y se les conoce como lipoglucopéptidos. Poseen actividad antibacteriana contra S. aureus (incluidos MRSA y algunas cepas de VISA y S. aureus resistente a vancomicina [VRSA]), estreptococos y enterococos. Estos fármacos también tienen actividad satisfactoria contra grampositivos anaerobios, salvo Lactobacillus y algunas especies de Clostridium. Se ha demostrado la eficacia clínica de la telavancina en infecciones de la piel y tejidos blandos y en la neumonía intrahospitalaria, y se ha corroborado la eficacia de la dalbavancina y la oritivancina en infecciones de la piel y tejidos blandos. El fenotipo de resistencia a la vancomi- cina puede disminuir la potencia de los lipoglucopéptidos, pero la tasa de resistencia a tales fármacos entre S. aureus y enterococos ha sido baja. Entre las reacciones adversas de la telavancina están el insomnio, un regusto metálico, nefrotoxicidad y efectos secundarios en tubo digestivo. Los médicos deben saber de antemano la posibilidad de que se produzca prolongación de QTc en el electrocardiograma, que puede agravar el riesgo de arritmias cuando se administra telavancina junto con otros fármacos que prolongan QTc. La telavancina puede interferir en algunas pruebas de coagulación (origina prolongaciones falsas en el tiempo de protrombina). La dalbavancina y la oritavancina tienen perfiles de seguridad similares a los de la vancomicina. LIPOPÉPTIDOS La daptomicina es un antibiótico lipopéptido activo contra una gran diversidad de microorganismos grampositivos. Muestra actividad contra estafilococos (incluidos MRSA y estafilococos coagulasa-negativos), estreptococos y enterococos. La daptomicina conserva su actividad contra enterococos que se han tornado resistentes a la vancomicina. Además, es activa contra Bacillus, Corynebacterium, Peptostreptococcus y especies de Clostridium. El parámetro farmacodinámico de la daptomicina en cuanto a eficacia es su acción microbicida que depende de la concentración. Rara vez surge resistencia a la vancomicina, pero sus MIC pueden ser más altas que las de cepas de VISA. La daptomicina es eficaz contra infecciones de piel y tejidos blandos, bacteriemia, endocarditis y osteomielitis. Constituye una alternativa importante contra infecciones por MRSA y otros gérmenes grampositivos cuando se necesita tratamiento bactericida y es imposible utilizar la vancomicina. En términos generales, la daptomicina es bien tolerada y su principal efecto tóxico consiste en el incremento de los niveles de creatina fosfocinasa (CPK) y miopatía. Es importante vigilar la CPK durante el tratamiento con daptomicina e interrumpirlo si surgen efectos tóxicos en músculos. Se sabe también de algunos informes de casos de neumonía eosinófila reversible con el uso de daptomicina. AMINOGLUCÓSIDOS Son una clase de antibióticos con actividad que depende de su concentración contra casi todos los microorganismos gramnegativos. Los más utilizados son gentamicina, tobramicina y amikacina, aunque en algunas circunstancias especiales se administran otros, como estreptomicina, kanamicina, neomicina y paromomicina. Los aminoglucósidos generan un efecto posantibiótico notable que depende de la dosis y consiste en un efecto antibacteriano, incluso cuando dejan de detectarse las concentraciones séricas del fármaco. El efecto posantibiótico y la acción microbicida que depende de la concentración constituyen el fundamento para ampliar el intervalo entre las dosis de aminoglucósidos: se administra una sola dosis más alta una vez al día, en vez de varias dosis más bajas al día. Los aminoglucósidos muestran actividad contra bacilos gramnegativos, como enterobacterias, P. aeruginosa y Acinetobacter. También intensifican la actividad de fármacos activos contra la pared de los microorganismos, como los lactámicos β o la vancomicina, en algunas bacterias grampositivas que incluyen estafilococos y enterococos. Este tratamiento combinado recibe el nombre de sinérgico, porque el efecto de los dos fármacos genera un efecto microbicida mayor del que se esperaría con cada uno de los fármacos solos. La amikacina y la estreptomicina son activas contra Mycobacterium tuberculosis, y la primera también lo es contra Mycobacterium avium-intracellulare. Los aminoglucósidos no son activos contra anaerobios, S. maltophilia o Burkholderia cepacia. Los fármacos de esta clase se utilizan en la práctica clínica contra diversas infecciones causadas por microorganismos gramnegativos, como bacteriemia e infecciones de vías urinarias. A menudo se administran solos o en combinación para tratar la infección por P. aeruginosa. Cuando se utilizan combinados con otro fármaco que muestre actividad contra la pared del microorganismo, también son importantes la gentamicina y la estreptomicina para erradicar la endocarditis por bacterias grampositivas. Todos los aminoglucósidos originan nefrotoxicidad y ototoxicidad; el riesgo de la primera depende de la dosis y la duración de la administración y también del empleo concomitante de otros fármacos nefrotóxicos. La nefrotoxicidad por lo común es reversible, pero no lo es la ototoxicidad. MACRÓLIDOS Y CETÓLIDOS Los macrólidos (azitromicina, claritromicina, eritromicina) y los cetólidos (telitromicina) son clases de antibióticos que inhiben la síntesis de proteína. En comparación con la eritromicina (el antibiótico más antiguo), la azitromicina y la claritromicina tienen una mejor absorción oral y mayor tolerabilidad. Azitromicina, claritromicina y telitromicina poseen un es- CLINDAMICINA La clindamicina es un antibiótico lincosamídico con acción bacteriostática contra algunos microorganismos, y bactericida contra otros. Se la utiliza más a menudo para combatir infecciones bacterianas causadas por anaerobios (como B. fragilis, Clostridium perfringens, especies de Fusobacterium, Prevotella melaninogenicus y especies de Peptostreptococcus), así como estafilococos y estreptococos susceptibles. La clindamicina se utiliza para tratar infecciones odontológicas, abscesos pulmonares por anaerobios e infecciones de piel y tejidos blandos. Se le combina con bactericidas (penicilinas o vancomicina) para inhibir la síntesis de nuevas toxinas en el tratamiento del síndrome de choque tóxico por estreptococos o estafilococos. Otros usos comprenden erradicar infecciones causadas por Capnocytophaga canimorsu, componente del tratamiento combinado contra el paludismo y la babesiosis, y como tratamiento de la toxoplasmosis. La biodisponibilidad oral es excelente. Entre las reacciones adversas están náusea, vómito, diarrea, diarrea vinculada con C. difficile y colitis pseudomembranosa, erupciones maculopapulosas y, en contadas ocasiones, el síndrome de Stevens-Johnson. FLUOROQUINOLONAS Incluyen fármacos como norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina y gemifloxacina. La ciprofloxacina y la levofloxacina son las que muestran el espectro más amplio de actividad contra bacterias gramnegativas, incluida P. aeruginosa (similar a las que muestran las cefalosporinas de la tercera generación). Ante el riesgo de que surja resistencia como un mecanismo de selección evolutiva durante el tratamiento con fluoroquinolonas de infecciones graves por pseudomonas, estos fármacos por lo común se utilizan en combinación con algún lactámico β. La levofloxacina, la moxifloxacina y la gemifloxacina tienen actividad adicional contra grampositivos, que incluyen S. pneumoniae y algunas cepas de MSSA, y se utilizan para tratar la neumonía de origen extrahospitalario. Las cepas de MRSA por lo común son resistentes a todas las fluoroquinolonas. La moxifloxacina se usa como un componente de regímenes de segunda línea contra la tuberculosis resistente a múltiples fármacos. Las fluoroquinolonas presentan acción microbicida que depende de su concentración, tienen muy buena absorción oral y su semivida de eliminación por lo común permite la administración una o dos veces al día. La administración oral conjunta con compuestos que contienen concentraciones altas de aluminio, magnesio o calcio disminuirá la absorción de las fluoroquinolonas. Su penetración en tejido prostático respalda su uso contra la prostatitis bacteriana. Estos fármacos por lo general son bien tolerados, pero pueden ocasionar efectos estimulantes en el SNC, que comprenden convulsiones, disregulación de la glucosa y tendinopatía, que se acompaña de rotura del tendón de Aquiles, particularmente en ancianos, personas que han recibido órganos en trasplante y en pacientes que reciben glucocorticoides. Con el uso de quinolonas se ha observado empeoramiento de la miastenia grave. La moxifloxacina origina una prolongación moderada del intervalo QTc y debe usarse con cautela en sujetos que reciben otros medicamentos que prolongan dicho intervalo. TETRACICLINAS Y GLUCILCICLINAS Las tetraciclinas (doxiciclina, minociclina y tetraciclina) y las glucilciclinas (tigeciclina) inhiben la síntesis de proteínas y son bacteriostáticas. Tienen amplios usos en clínica. Se les emplea para tratar infecciones de piel y tejidos blandos causadas por cocos grampositivos (incluidos MRSA), infecciones por espiroquetas (como la enfermedad de Lyme, sífilis, leptospirosis y fiebre recurrente), rickettsiosis (como la fiebre maculada de las Montañas Rocosas), neumonía atípica, infecciones de transmisión sexual (como la infección por Chlamydia trachomatis, linfogranuloma venéreo y granuloma inguinal), infecciones por Nocardia y Actinomyces, brucelosis, tularemia, enfermedad de Whipple y paludismo. La tigeciclina, el único fármaco aprobado dentro de la clase de glucilciclinas, es un derivado de la minociclina y su uso está indicado para tratar infecciones por MRSA, enterococos sensibles a vancomicina, muchas enterobacterias y especies de Bacteroides. La tigeciclina no es activa contra P. aeruginosa. Se le ha administrado en combinación con la colistina para tratar infecciones graves por microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos. El análisis conjunto de 13 investigaciones clínicas identificó un mayor riesgo de muerte e ineficacia terapéutica en pacientes tratados con la sola tigeciclina. Las tetraciclinas también muestran menor absorción si se administran junto con compuestos de calcio y de hierro, incluida la leche, y es importante espaciar las dosis con diferencias mínimas de 2 h. Las principales reacciones adversas de las dos clases de fármacos son náusea, vómito, diarrea y fotosensibilidad. Las tetraciclinas se han vinculado con anomalías del crecimiento óseo del feto, y es mejor no administrarlas durante el embarazo ni en el tratamiento de niños <8 años. RIFAMICINAS Comprenden rifampicina, rifabutina y rifapentina. De este grupo, el producto más usado es la rifampicina. En lo que se refiere a casi todas las demás indicaciones terapéuticas, se emplea en combinación con otros fármacos para disminuir la posibilidad de que surja resistencia de alto nivel contra la rifampicina. Se emplea más bien en el tratamiento de infecciones por micobacterias y específicamente como elemento básico de la combinación contra la infección por M. tuberculosis, o como medicamento único para tratar infección latente por dicho microorganismo. Además, a menudo se emplea para tratar infecciones por micobacterias no tuberculosas. La rifampicina se utiliza en regímenes por combinación para tratar infecciones estafilocócicas, en particular endocarditis en prótesis valvulares, e infecciones óseas por dispositivos retenidos. Es un componente de las combinaciones contra la brucelosis (con la doxiciclina) y la lepra (con 943 Tratamiento y profilaxia de infecciones bacterianas TRIMETOPRIMSULFAMETOXAZOL El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX, trimethoprim-sulfamethoxazole) es un antibiótico cuyos componentes inhiben la síntesis de folato y generan actividad antibacteriana. Este fármaco es activo contra bacterias grampositivas, como los estafilococos y los estreptococos. Sin embargo, su uso contra MRSA por lo común se limita a infecciones extrahospitalarias y es posible que no sea confiable su actividad contra Streptococcus pyogenes. TMP-SMX también es activo contra muchas bacterias gramnegativas, que incluyen H. influenzae, E. coli, P. mirabilis, N. gonorrhoeae y S. maltophilia. TMP-SMX no es activo contra anaerobios ni contra P. aeruginosa. Tiene muchos usos por su amplio espectro de actividad y su gran biodisponibilidad oral. Entre los usos más frecuentes están las infecciones de vías urinarias, de piel y tejidos blandos y de vías respiratorias. Otra indicación importante es la profilaxia y el tratamiento de infecciones por Pneumocystis jirovecii en personas con inmunodepresión. La resistencia a TMP-SMX ha limitado su uso contra muchas enterobacterias. Las tasas de resistencia entre las cepas de E. coli aisladas en orina se acerca a 25% en Estados Unidos. Las reacciones adversas más comunes de TMP-SMX son los efectos en el tubo digestivo, como náusea, vómito y diarrea. Además, la erupción es una reacción alérgica frecuente e impide a veces el uso ulterior de otras sulfonamidas. Con el empleo prolongado puede surgir leucopenia, trombocitopenia y granulocitopenia. TMP-SMX también origina nefrotoxicidad, hiperpotasemia e hiponatremia, que son más frecuentes con dosis altas. TMP-SMX muestra algunas interacciones importantes con otros fármacos (cuadro 170-4), como warfarina, difenilhidantoinato y metotrexato. CAPÍTULO 170 pectro más amplio de actividad que la eritromicina, que se utiliza con menor frecuencia. Estos fármacos suelen utilizarse en el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias altas y bajas, causadas por S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis y microorganismos atípicos (como Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae); también se usan en la faringitis por estreptococos del grupo A en personas alérgicas a la penicilina e infecciones por micobacterias no tuberculosas (p. ej., las causadas por M. marinum y M. chelonae), y también en la profilaxia y el tratamiento de infección por M. avium-intracelullare en personas infectadas por VIH/sida y en combinación contra la infección por H. pylori y bartonelosis. Las enterobacterias, especies de Pseudomonas y de Acinetobacter, son intrínsecamente resistentes a los macrólidos como consecuencia de la disminución de la permeabilidad de la membrana, aunque la azitromicina es activa contra patógenos gramnegativos que causan diarrea. Los principales efectos adversos de dicha clase de fármacos incluyen náusea, vómito, diarrea y dolor abdominal, prolongación del intervalo QTc, exacerbación de la miastenia grave y acúfenos. La azitromicina se ha vinculado de manera específica con un mayor riesgo de muerte, en particular en personas con cardiopatías subyacentes, ante el riesgo de prolongación del intervalo QTc y la taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (torsades de pointes). La eritromicina, la claritromicina y la telitromicina inhiben las enzimas CYP3A4 hepáticas farmacometabolizadoras y pueden hacer que aumenten las concentraciones de los medicamentos administrados en forma simultánea, que incluyen benzodiazepinas, estatinas, warfarina, ciclosporina y tacrolimús. La azitromicina no inhibe la fracción CYP3A4 y no genera dichas interacciones farmacológicas. 944 la dapsona contra la lepra tuberculoide y con la dapsona y la clofazimina contra la enfermedad lepromatosa). La rifampicina se puede utilizar sola para profilaxia en individuos en contacto muy cercano con pacientes infectados por H. influenzae o con meningitis por N. meningitidis. El fármaco tiene una excelente biodisponibilidad oral, que aumenta cuando se ingiere con el estómago vacío. La rifampicina genera varios efectos adversos, que incluyen incremento de los niveles de aminotransferasas (14%); erupciones (1 a 5%), y trastornos de vías digestivas, como náusea, vómito y diarrea (1 a 2%). Sus muchas interacciones de importancia clínica con otros medicamentos obligan a que el médico emprenda una revisión minuciosa de los fármacos que ha recibido el paciente, antes de comenzar el uso de rifampicina, y así valorar la seguridad y la necesidad de vigilancia adicional. PARTE 8 Enfermedades infecciosas METRONIDAZOL El metronidazol se utiliza para tratar infecciones bacterianas por anaerobios y también las causadas por protozoos (como amebosis, giardiosis, tricomonosis). Es el fármaco de elección como componente de esquemas combinados contra abscesos polimicrobianos en los pulmones, el encéfalo o el abdomen, cuyo origen incluye bacterias anaerobias o contra vaginosis bacteriana, enfermedad inflamatoria pélvica, diarrea leve o moderada por C. difficile e infecciones por anaerobios, como las causadas por Bacteroides, Fusobacaterium y especies de Prevotella. Este fármaco es bactericida contra bacterias anaerobias y muestra capacidad microbicida que depende de su concentración. Tiene excelente biodisponibilidad oral y también buena penetración hística, que incluye la de la barrera hematoencefálica. La mayor parte de las especies de Actinomyces, Propionibacterium y Lactobacillus son intrínsecamente resistentes al metronidazol. Entre los efectos adversos importantes están náusea, diarrea y un regusto metálico. La ingestión simultánea de bebidas alcohólicas puede ocasionar una reacción similar a la del disulfiram y, por lo común, se pide a los pacientes que no las consuman durante el tratamiento. El tratamiento prolongado conlleva el riesgo de leucopenia, neutropenia, neuropatía periférica y efectos tóxicos del SNC, que se manifiestan en la forma de confusión, disartria, ataxia, nistagmo y oftalmoparesias. Por medio del efecto del metronidazol en la enzima farmacometabolizante CYP2C9, su administración simultánea con warfarina puede hacer que disminuya el metabolismo y se intensifiquen los efectos anticoagulantes, lo cual obliga a vigilancia estricta. La administración simultánea de metronidazol y litio puede hacer que aumenten los niveles séricos de litio y surjan toxicidades; la administración simultánea con difenilhidantoinato puede ocasionar toxicidad por este compuesto y probablemente menores niveles de metronidazol. OXAZOLIDINONAS La linezolida es un bacteriostático cuyo uso está indicado contra infecciones graves causadas por bacterias grampositivas resistentes, como MRSA y VRE. La resistencia intrínseca de bacterias gramnegativas es mediada fundamentalmente por bombas de expulsión endógenas. La linezolida tiene excelente biodisponibilidad oral. Entre sus reacciones adversas están mielosupresión y neuropatía ocular y periférica, con su administración por largo tiempo. La neuropatía periférica puede ser irreversible. La linezolida es un inhibidor débil y reversible de la monoaminooxidasa y es importante no administrarlo junto con simpaticomiméticos ni con alimentos ricos en tiramina. La linezolida se ha vinculado con el síndrome serotonínico si se administra simultáneamente con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. La tedizolida posee propiedades similares a las de la linezolida, pero al ser menores sus dosis quizá surja una menor posibilidad de ocasionar efectos hematológicos y neuropáticos adversos. NITROFURANTOÍNA La actividad antibacteriana de la nitrofurantoína es consecuencia de la conversión del fármaco en intermediarios muy reactivos que dañan DNA y las macromoléculas. La nitrofurantoína es bactericida y su acción depende de su concentración. Es activa contra las bacterias grampositivas de diverso tipo, incluidas S. aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, E. faecalis, Streptococcus agalactiae, estreptococos del grupo D, estreptococos viridans y corinebacterias y también contra microorganismos gramnegativos, incluidos E. coli y especies de Enterobacter, Neisseria, Salmonella y Shigella. La nitrofurantoína se utiliza predominantemente en el tratamiento de infecciones de vías urinarias, y se le prefiere para combatir las mismas infecciones en el embarazo. Puede utilizarse para evitar cistitis recurrente. En fecha reciente ha surgido interés por usar la nitrofurantoína para tratar las infecciones de vías urinarias causadas por enterobacterias productoras de ESBL, como E. coli, aunque se advierte que la frecuencia de resistencia va en aumento en países de América Latina y de Europa. Es importante no administrar el fármaco junto con magnesio, porque disminuye su absorción, y se recomendará a los pacientes que ingieran el medicamento con alimentos para mejorar su biodisponibilidad y aminorar el riesgo de efectos adversos, que incluyen náusea, vómito y diarrea. La nitrofurantoína también puede ocasionar fibrosis pulmonar y hepatitis farmacoinducida. El riesgo de reacciones adversas aumenta con la edad, por lo que no se recomienda en ancianos. Las personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD; glucose-6-phosphate dehydrogenase) muestran un riesgo grande de anemia hemolítica por nitrofurantoína. POLIMIXINAS La colistina y la polimixina B actúan al desintegrar la membrana de los microorganismos y muestran actividad contra patógenos no entéricos, como P. aeruginosa y A. baumannii, pero no contra Burkholderia. Estos fármacos también son activos contra muchas de las enterobacterias, con excepciones como Proteus, Providencia y especies de Serratia. No son activos contra bacterias grampositivas. Las polimixinas son bactericidas y se les distribuye en presentaciones IV. El colistimetato es transformado en su forma activa (colistina) en el plasma. Las polimixinas muy a menudo se utilizan contra infecciones por patógenos resistentes a otros antibióticos múltiples, como las de vías urinarias, la neumonía intrahospitalaria y las infecciones hematógenas. Se han utilizado presentaciones nebulizadas para el tratamiento coadyuvante de neumonía resistente, asociada al uso del respirador. El efecto adverso más importante es la nefrotoxicidad reversible que depende de la dosis. La neurotoxicidad, que incluye parestesias, debilidad muscular y confusión, es reversible y menos frecuente que la nefrotoxicidad. QUINUPRISTINADALFOPRISTINA Es miembro de la clase de las estreptograminas y destruye bacterias al inhibir la síntesis proteínica. El espectro antibacteriano de la quinupristina-dalfopristina incluye estafilococos (que comprenden MRSA), estreptococos y E. faecium (pero no E. faecalis). Este fármaco muestra actividad contra especies de Corynebacterium y L. monocytogenes. La quinupristina-dalfopristina no muestra actividad fidedigna contra microorganismos gramnegativos. Presenta capacidad microbicida que depende de su concentración, y su proporción AUC/MIC permite anticipar su eficacia. El uso clínico de la quinupristina-dalfopristina es predominantemente contra infecciones por E. faecium resistente a vancomicina y otras infecciones bacterianas grampositivas. El fármaco muestra eficacia probada en diversas infecciones, como las de vías urinarias, de huesos y articulaciones, y bacteriemia. Los efectos adversos que surgen con la administración de quinupristina-dalfopristina comprenden reacciones vinculadas con la venoclisis, artralgias y mialgias. Estas dos últimas pueden ser tan graves que obliguen a interrumpir el medicamento. La quinupristina-dalfopristina inhibe la enzima farmacometabolizante CYP3A4 y como consecuencia surgen interacciones farmacológicas (cuadro 170-4). FOSFOMICINA La fosfomicina es un ácido fosfónico con propiedades antibióticas, que muestra mayor actividad en entornos ácidos y es excretado en su forma activa en la orina. Por eso, se le utiliza predominantemente para profilaxia y tratamiento de la cistitis no complicada. El producto se administra en una sola dosis de 3 g que origina concentraciones altas en la orina incluso durante 48 h. La fosfomicina es activa contra S. aureus, enterococos susceptibles o resistentes a la vancomicina y una gran diversidad de microorganismos gramnegativos, que incluyen E. coli, especies de Enterobacter, S. marcescens, P. aeruginosa y K. pneumoniae. Es no