Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T.

Popa” Iaşi
Asociaţia de Algeziologie din România

TERAPIA OPIOIDĂ ÎN DUREREA

ONCOLOGICĂ ŞI NONONCOLOGICĂ

Sub redacţia:
Ostin C. Mungiu
Victor Cojocaru

Editura „Gr. T. Popa”

U.M.F. Iaşi 2009
2
 LISTA AUTORILOR

1. Prof. Dr. Ostin C. Mungiu Disciplina de Farmacologie-

Algeziologie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi, facultatea de Medicină

2. Prof. Dr. Corneliu Neamţu Disciplina de Fiziologie U.M.F. „Gr.

T. Popa” Iaşi, Facultatea de Stomatologie

3. Prof. Dr. Mircea Pavelescu U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi,

Disciplina de Farmacodinamie şi Farmacie Clinică, U.M.F.
„Gr. T. Popa” Iaşi, Facultatea de Farmacie

4. Conf. Dr. Dragoş Pieptu, Disciplina de Chirurgie plastică,

U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi, Facultatea de Medicină

5. Şef lucrări Dr. Valentin Bohotin, Disciplina de Neurologie,

U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi, Facultatea de Medicină

6. Şef Lucrări Dr. Irina Jaba, Disciplina de Farmacologie-

Algeziologie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi, facultatea de Medicină

7. Asist. Drd. Bogdan Ionel Tamba, Disciplina de Farmacologie-

Algeziologie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi, facultatea de Medicină

8. Asist Drd. Victor Cojocaru, Disciplina de Farmacologie-

Algeziologie, U.M.F. „Gr. T. Popa” Iaşi, facultatea de Medicină

9. Asist Dr, Cătălina Bohotin, Disciplina de Fiziopatologie, U.M.F.

„Gr. T. Popa” Iaşi, Facultatea de Stomatologie

10.Dr. Liliane Tarau Schmerz-und Palliativzentrum Wiesbaden

11.Dr. Farm Robert Ancuceanu Director General Agenţia

Naţională a Medicamentului

12.Dr. Bogdan Grigore Consilier Ministerul Sănătăţii Publice

3
4
 1. DUREREA: REPERE FIZIOLOGICE Corneliu Neamţu

1.1. Neuroanatomia durerii fiziologice

1.1.1. Nocieptorii

Existenţa nociceptorilor a fost şi este încă un domeniu fertil de discuţii în fiziologia şi

fiziopatologia durerii care încearcă să lămurească controversata problemă a specificităţii
receptorilor algezici. De-a lungul vremii s-au confruntat încă de acum peste 100 de ani cei
care susţin că durerii îi sunt proprii receptori specifici monomodali reprezentaţi de
terminaţiile nervoase libere (Teoria lui Frey-1894) şi alţi cercetători care susţin dimpotrivă,
că durerii nu-i poate fi atribuită calitatea de proces senzitiv specific cu receptori specifici si că
ea ar reprezenta rezultanta depăşirii unui anumit prag de intensitate la nivelul oricărui tip de
receptor determinind sumaţia lor peste o limită critică la nivelul structurilor centrale.
În prezent problema continuă să fie tratată în continuare ambiguu considerându-se că
atât senzaţiile obişnuite de tact, presiune, vibraţie, temperatură, cât şi cele dureroase (devenite
astfel în urma creşterii puternice a intensităţii senzaţiilor de diferite tipuri) ar fi transmise
codificat în pachete de potenţiale de acţiune, iar în continuare la nivele centrale ale sistemului
nervos se decodifică, se analizează şi se convertesc în diferite tipuri de senzaţii inclusiv cele
algezice, în cadrul unui model temporo-spaţial.
În acest mod actual de înţelegere, durerea reprezintă o experienţă psihologică care se
“articulează” în jurul a trei componente fundamentale: senzitivo-discriminativă,
motivaţională şi cognitivă.
Un stimul nociceptiv determină aparţin unor evenimente fiziologice care se desfăşoară
“în cascadă” pentru ca în final să aibă loc o integrare a informaţiilor sub formă codificată în
funcţie de diferite tipuri de durere. Acest proces reprezintă ,în condiţiile stimulării
dureroase,un real ”sistem de alarmă”, vital pentru supravieţuire şi impune măsuri imediate de
contracarare şi de evitare, de regulă reacţii motorii(reacţii de retragere, de fugă, etc) .Dacă
însă acest mecanism este perturbat (prin prelungire sau intensitate exagerată) semnificaţia
iniţială de alarmă devine greu de suportat de către pacient, ea epuizează şi dereglează
organismul transformându-se într-un sindrom dureros care poate deveni o boală de sine
stătătoare dacă se prelungeşte în timp, corespunzând durerii cronice.În acest mod durerea,
din prieten, prin caracterul iniţial de alarmă pe care îl avea, devine un inamic al homeostaziei
şi sănătăţii , uneori chiar unul redutabil, invalidant şi generator de handicap, nu rareori rebel
la orice tratament. Factorul determinant al acestei dureri devenită cronică, este prelungirea
duratei ei. Apărută iniţial frecvent ca durere acută caracterizată prin nocicepţie intensă, ea nu
mai dispare, continuă să chinuie bolnavul la nivele diferite de intensitate, iar presistenţa ei
durează cel puţin până la repararea ţesutului lezat (Calvino, 2000), fiind adeseori urmarea
unei cauze ce acţionează un timp îndelungat cum sunt durerile reumatismale, ulcerele
varicoase sau leziunile arteritice, oncologice, etc. Multe din astfel de afectări se asociază cu
lezarea ţesutului nervos periferic sau central.

5
 Respingând teoria specificităţii receptorilor şi căilor durerii, ar fi greu de explicat
rezultatele terapeutice bune obţinute prin neuroliza/ secţiunea selectivă chirurgicală a unor
zone sau fracturi/fascicule nervoase.
Nociceptorii sunt răspândiţi în ţesuturi, cei mai frecvenţi găsindu-se în piele. Într-un
nerv cutanat, de exemplu, aproape 50% din fibrele sensitive sunt funcţional nociceptive şi
aparţin fibrelor subtiri A delta şi C, adică acelor tipuri de fibre care transmit durerea specifică
cu localizare precisă şi caracter ascuţit- şi respectiv cele care transmit durerea secundară,
protopatică, cu o perioadă de latenţă mai lungă decât prima, cu caracter de arsură, profundă şi
difuză.
Aceasta nu înseamnă că fibrele nervoase de tip A groase (cum sunt cele A-beta) nu
pot prelua informaţii nociceptive pe care să le transmită zonelor centrale nervoase integrative.
Un rol important îl joacă micromediul inconjurător al nociceptorului.

Figura 1 Schemă topografică a distribuţiei receptorilor sensibilităţii generale şi

dureroase

A-corpusculii Pacini (presiune); B-corpusculii Golgi-Mazzoni (presiune); C-organe

terminale Ruffini (căldură); D-terminaţii Krause (frig); E-corpusculi Meissner (atingere); F-
terminaţii nervoase libere (durere) (după Deligné 1995).

Micromediul înconjurător al nociceptorului este în general format din fibre musculare

netede, capilare si singe capilar, fibre simpatice eferente şi un adevărat complex biochimic
(care poate cunoaşte modificări patologice). Acest ”microclimat” poate influenţa
excitabilitatea nocicepto-rului prin o mare diversitate de posibile mecanisme. Un fapt
important în cercetările privind nociceptorii cutanaţi (larg răspândiţi) a fost descoperirea
creşterii descărcărilor din aceştia, direct proporţional cu creşterea temperaturiii pielii.
Concluzia sugerată de aceste studii a fost că nociceptorii pot trimite la sistemul nervos central
nu numai informaţii despre faptul că stimulul a depăşit un preag oarecare, ci şi informaţii
privind rata de creştere a intensităţii (encodarea intensităţii).

6
 Pragul la care nociceptorii încep să se descarce nu coincide obişnuit cu pragul pentru
percepţia durerii (la om) şi cu pragul reacţiei la durere ( la animale). În cele mai multe cazuri
pragul de durere este mai înalt decât pragul de nociceptor. De ex. pragul percepţiei durerii
poate fi determinat prin parametri ai sistemului nervos central, cum ar fi sumarea temporo-
spaţială a descărcărilor primare aferente. O importanţă deosebită o constituie de asemenea
prezenţa mediatorilor durerii, îndeosebi cei ai durerii inflamatorii.

Figura 2: Efectele substanţelor endogene algice asupra nociceptorilor

nociceptor chemosenzitiv al muşchiului scheletic cu fibre aferente C care răspunde la

bradikinină în mod facilitat de prezenţa prostaglandinei E2.
Influenţe chimice asupra nociceptorilor (terminaţii libere) prin substanţe algezice cu
eliberare finală de SP (dpă Zimermann 19849.

Existenţa mecanismelor de control ne amintesc de posibilitatea că informaţia

neuronală nociceptivă să poată fi modulată în sistemul nervos central. O altă explicaţie pentru
discrepanţa dintre descărcările nociceptorului şi percepţia durerii poate fi dedusă şi din
procesele non-depolarizante în fibrele nervoase (cum este transportul axonal) care se poate
constitui in transport suplimentar de informaţii.
Viscerele conţin la rândul lor receptori algogeni care cu multă probabilitate sunt tot
terminaţiile libere, dar numărul lor este mai redus decât ale celor care declanşează durerea
cutanată. La nivelul viscerelor, durerea este determinată de alţi stimuli decât cei
exteroreceptivi şi anume spasmul intens al peretelui mio-visceral în special în condiţii de
ischemie, activitate viscerală contractilă normală dar în condiţii de irigaţie insuficienţă,
formarea şi acumularea substanţelor producătoare de durere, acţiunea stimulilor chimici mai
ales la nivelul esofagului şi stomacului, stări inflamatorii şi congestive.
Din punct de vedere al anatomiei funcţionale, receptorii sunt acele structuri care
operează o primă transformare a energiei de excitaţie aparţinând stimulului, în semnal
adecvat biologic, respectiv potenţial de acţiune( influx nervos).

7
 În momentul acţionării unui excitant( stimulul dureros) .suficient de puternic se va
produce o modificare a permeabilităţii membranei pentru ioni; Na + va intra în interiorul
fibrei, iar K + va ieşi în exterior, dând astfel naştere potenţialului de receptor, gradat, cu
posibilităţi de sumaţie. Cîând stimulul dureros este suficient de puternic, potenţialul
generator atinge momentul critic în care se transformă în potenţial de acţiune modulat în
frecvenţă, propagat”saltator” de-a lungul fibrei nervoase. Potenţialul generator este deci
forma transformată (convertită) a energiei stimulului refectând fidel parametrii stimului.
Acest potenţial generator este local, nu se propagă, scăzând rapid cu distanţa de la locul
producerii.
Potenţialul de generator se converteşte în potenţial de acţiune în momentul atingerii
nivelului critic odată cu creşterea intensităţii stimulului dureros.
De asemenea, potenţialul de acţiune se propagă şi prezintă amplitudinea constantă în
timp ce se deplasează de-a lungul fibrei (dupa principiul “tot sau nimic”), deci independent
de intensitatea peste prag a stimulului dureros.
Codificarea intensităţii stimulului este tradusă de receptor sub forma amplitudinii
gradate a potenţialului receptor (generator).
Intensitatea stimului dureros este convertită în impulsuri nervoase modulate în
frecvenţă, frecvenţa transmiterii potenţialului de acţiune în fibra nervoasă fiind direct
proporţională cu amplitudinea potenţialului receptor. Atâta timp cât stimulul este aplicat la un
nivel efficient, potenţialul generator continuă să emită curent local, iar după repolarizarea
fibrei, generează din nou potenţial de acţiune atâta timp cât persistă potenţialul receptor.
Frecvenţa impulsurilor dureroase aferente în fibrele nervoase este direct proporţională
cu magnitudinea potenţialului generator numai la valorile mici ale acestuia, în rest fiind
porporţională cu logaritmul intesnităţii stimulului dureros.
Terminaţiile centrale aferente ale fibrelor mielinizate fac sinapsă cu neuronii din conul
dorsal al măduvii spinarii având terminaţii, de exemplu, pentru sensibilitatea dureroasă de
origine mecanică cu neuronii din lamina,I, II, V, X de aceeaşi parte şi uneori cu neuronii din
lamina V din cornul senzitiv posterior al măduvii de partea opusă.
Majoritatea terminaţiilor centrale a fibrelor aferente nemielinizate plecate de la
nociceptori ajung în substanţa gelatinoasă (SG), arie nervoasă cu o structură complexă.
De la straturile I, II şi din substanţa gelatinoasă pleacă mai departe fibrele ascendente
ale ţesuturilor transmisiei durerii spre structurile nervoase centrale superioare.

1.1.2. Căile aferente extranevraxiale ale durerii

În funcţie de diametru şi viteză de conducere s-au stabilit următoarele tipuri de fibre

algoconductoare:
-fibre mielinice subţiri cu diametrul între 2-5 µ (grupa A-delta şi gamma) cu viteza de
conducere 4-30 m/sec. pentru durerea tolerabilă, relativ bine localizată(înţepătură), durere
epicritică.
-fibre amielinice subţiri cu diametrul 0,4-1,2 µ( grupa C) care conduc informaţia cu o
viteză foarte scăzută 0,4-2 m/sec, pentru durerea intensă şi difuză, secundară („delayed
pain”), epicritică. Acest grup conţine fibre algoconductoare şi fibre simpatice post-
ganglionare.
Cercetările par să indice că durerea condusă prin fibrele A delta este însoţită de
reflexe de apărare cu interfaţa motorie (de ex. contracţii musculare prezente în timpul fugii),
vegetativă( tahicardie, midriază, hiperglicemie, hipertermie), în timp ce stimularea fibrelor C
determină fenomene ca brancardia, vărsăturile, hipertensiunea.

8
 Fibrele A delta şi C nu sunt exclusiv algoconductoare, dovedindu-se că ele pot
conduce şi sensibilităţile tactilă, termică, presională. Fibrele mediatoare ale durerii
superficiale sau cutanate de la nivelul trunchiului şi membrelor intră în structura nervilor
spinali şi nervilor cranieni, distribuite tegumentelor (dematoame).
Căile aferente extranevraxiale ale durerii profunde sunt mai puternic implicate în
transmiterea, modularea şi prelucrarea informaţiilor nociceptive ale durerii care în timp
îmbracă caracterele durerii profunde.
Impulsurile durerii profunde pleacă de la nivelul structurilor subcutanate (care
enumerate în ordinea sensibilităţii la durere sunt: periostul, capsulele articulare, tendoane,
fascii, muşchii) pe calea fibrelor nervoase C, urmând acelaşi drum cu cel al sensibilităţii
dureroase superficiale.

Figura 3: Aferenţe senzitive la nivel medular

RA-rădăcina anterioară a nervului rahidian

NR- nervul rahidian
RP- rădăcina posterioară a nervului rahidian
SGR-substanţa cenuşie a lui Ronaldo
G-fascicolul lui Goll
B-fascicolul lui Burdach
PST-fascicul paleo-spino-talamic
NST-fascicul neo-spino-talamic
VL-cale lemniscală
VEL- cale extra-lemniscală (după Deligne-Bunodiere, 1990)

Distribuţia durerii profunde la nivelul corpului întreg este segmentară fiin formată din
unităţi numite sclerotoame(analoage dermatoamelor de la durerea superficială).
Spre deosebire de durerea superficială, caracterele durerii profunde se deosebesc prin
distribuţia mai puţin precisă, localizarea relativ variabilă, răspândirea fibrelor nervoase fiind
frecvent pluriradiculară şi multisinaptică. Un alt aspect diferenţiabil ce caracterizează
durerea profundă este faptul că uneori leziunile muşchilor şi viscerelor determină dureri

9
evocate în regiuni cutanate la distanţă cunoscute ca dureri ”referite” tocmai datorită
multiplelor interconexiuni sinaptice între neuronii senzitivi somato-viscerali.
Medierea extranevraxială a durerii viscerale are semnificaţii deasemenea particular
importante pentru mecanismele durerii în general si îndeosebi a celei cronice.
Stimulii algogeni obişnuiţi pentru durerea cutanată dacă sunt aplicaţi viscerelor nu
produc durere.
Parţial durerile viscerale sunt transmise pe calea fibrelor vegetative dar nu ele sunt
cele considerate a fi algomediatoare. Opinia consacrată este ca transmiterea durerilor
provenite din structurile somatice profunde şi din vase este mediată de fibrele C, cele care
mediază durerea secundară. Aceste fibre nu fac sinapsă în ganglionii vegetativi, ele merg
asociate cu cele vegetative, traversează ganglionii vegetativi apoi trec în sistemul periferic
efector vegetativ segmento-spinal. Durerea viscerală nefiind mediată de fibre vegetative
explică de ce chirurgia simpatică a durerii a fost abandonată şi transferată chirurgiei
antialgice intranevraxiale. Rezultatele de care s-a bucurat chirurgia simpatică s-a datorat
faptului că odată cu simpatectomia se îmbunătăţeşte irigaţia sanguină (ştiindu-se că o
insuficientă circulaţie este frecvent factor algogen) la care se adaugă şi efectul benefic al
secţionării fibrelor algoconductoare C care au acelaşi traseu dar nu sunt de aceeaşi natură cu
fibrele vegetative.
Prima staţie senzitivă algo-integratoare este cornul dorsal al măduvii spinării,
precedat de un „avanpost” pregătitor reprezentat de ganglionul spinal,pentru nervii cranieni
structurile omoloage fiind nucleii senzitivi din trunchiul cerebral cu ganglionii sensitivi
aferenţi.
Axonii neuronilor nociceptivi din ganglionul spinal (neuronul I) reprezentaţi de fibrele
A delta şi C fac sinapsă cu neuronul II pe calea sensibilităţlor algezice la nivelul substanţei
gelatinoase Rolando formată din structurlie Rexed în număr de zece, dintre care şase se află
în cornul posterior.

Figura 4: Straturile Rexed la nivelul secţiunii medio-lombare

I-IV: straturi (lamine) corn dorsal

10
 I: zona marginală Weldeyer
II-III: SGR substanţa gelatinoasă Rolando
IV-VI: straturi profunde cu neuroni de transmitere (origine straturi spino-talamice)

Straturile 2 şi 3 Rexed corespund substanţei gelatinoase Rolando (SGR) şi împreună

cu straturile 5 şi 6 joacă un rol fundamental în integrarea şi transmisia influenţelor
algogene.Trebuie remarcate de asemenea straturile 4,5,6 ca fiind locul de proiecţie a unor
numeroase fibre descendente cu origine în structurile nervoase superioare, mai ales din
substanţa reticulară, care exercită un rol modulator important asupra amplitudinii mesajelor
aferente nociceptive ce pleaca din neuronul cornului posterior spre etajele superioare.
Peste 50% din neuronii 1 şi 2 Rexed sunt activaţi exclusiv de stimuli nociceptivi
termici şi mecanici prin intermediul fibrelor A delta şi C plecate din câmpuri cutanate.
De la nivelul cornului posterior, sensibilitatea tactilă(protopatică şi epicritică),
kinestezică, interoceptivă, dar şi termoalgezică, este condusă pe căi specifice lemniscale şi
respective extralemniscale spre marea staţie senzitivă talamică.
Fibrele ascendente extralemniscale se grupează în Fascicolul Spino-reticular-
talamic(paleospinotalamic) şi Fascicolul neo-spinotalamic.
Fascicolul paleo-spinotalamic pleacă din straturile 1,2,3,4,5 Rexed fiind format din
fibre A delta şi C ce fac numeroase sinapse cu neuronii substanţei reticulate.
Organizarea multietajată şi multisinaptică a acestui ultim fascicol este astfel extrem de
difuză, imprecisa, contribuind la caracterul dezagreabil al durerii şi având rol mai mult în
realizarea ascendentă a reflexelor de apărare. Conexiunile realizate de tractul paleo-spino-
talamic sunt cu nuclei ai trunchiului cerebral, talamusului, hipotalamusului şi ai sistemului
limbic, iar prin ele se realizează manifestările vegetative şi colateral afectivo-emoţionale ale
comportamentului la durere( paloare, roşeaţă, modificări cardio-respiratorii).
Cel de-al doilea tract reprezentativ ca număr de fibre şi funcţii este alături de Tractul
paleo--spinotalamic (PST) descris mai sus, Tractul Neo-spino-talamic(NST).
La om, originea NST se găseşte în neuronii din substanţa gelatinoasă a lui
Rolando(SGR), prezenţi în cea mai mare parte(cea mai mare densitate) în laminele Rexed
1,2,4,5 şi chiar mai profound în laminele 6-8 Rexed. Fibrele, după un scurt traiect
intracornual încrucişează linia mediană la nivelul comisurii anterioare şi trec în partea opusă
în cuadrantul ventro-lateral unde se organizează ca tract spino-talamic.
Acesta este format din fibre A gamma şi A delta, realizează pe traseu puţine
sinapse(oligosinaptic); cu puţine colaterale dar este bine organizat somatotopic; spaţial şi
funcţional.

1.1.3. Centrii trunchiului cerebral de analiză-integrare-modulare a

sensibilităţii dureroase

Tracturile algo-conductoare plecate din structurile de releu ale cornului dorsal parcurg
trunchiul cerebral în drumul lor spre locurile de proiecţie talamică, unele numai trecând,
altele realizând conexiuni sinaptice cu nuclei trunchiului cerebral. Numărul de fibre din
tractul spinotalamic ce vor părăsi trunchiul cerebral va scădea întrucât unele fibre finalizează
în nuclei trunchiului la diferite nivele în substanţa retriculată, în nucleul formaţiei retriculate,
etc., structuri dintre care unele sunt de importanţă deosebită pentru prelucrarea mesajelor
algezice.

11
 Figura 5: traseul căilor conductoare intranevraxiale spre zonele de proiecţie senzitivo-
senzoriale şi conexiunile cu ariile asociative (după Arnaoud-Carr, 1989)

Astfel în Bulbul rahidian nucleii de releu cu roluri în integrarea durerii sunt:

Nucleul Magnus al rafeului(NMR)
Nucleul tractului solitar(NTS)
Nucleul reticulat lateral(NRL)

1.1.4. Centrii diencefalici de analiză-integrare-modulare a durerii

Diencefalul are un rol crucial în procesarea influxurilor nocicptive medulare precum

şi a celor care sosec din extremitatea cefalică.

Talamusul numit şi marea staţie senzitivă cerebrală reprezintă o adevărată arie de

întâlnire a informaţiilor somatice exteroceptive , proprioceptive şi senzoriale (cu excepţia
sensibilităţii olfactive) non-algezice şi algezice, dar în acelaşi timp şi un centru de integrare
şi analiză a acestora, încât influxurile post-talamice neuro-informaţionale poartă o puernică
amprentă a prelucrării mesajelor şi distribuţiei direcţionate topografic şi funcţional spre

12
structurile nervoase superioare corticale. Distribuţia topografică în talamus a sensibilităţii
senzitive şi a durerii corporale prefigurează în mare măsură în mod analog proiecţia corticală
(homunculus senzitiv).
După unii cercetători durerea visceroceptivă ar ajunge şi ea în talamus după ce
realizează în prealabil un releu sinapic în hipotalamus.
Nucleii talamici de releu , care au puternice responsabilităţi în mecanismul
transmiterii durerii,sunt în principal: Grupul de nuclei ventro postero-laterali (VPL),
complexul intralaminar talamic (în mod deosebit nucleul central mediu şi nucleul
parafascicular) şi grupul ventro-poste ro-median (VPM).
VPL primeşte aferenţe de la lemniscusul medial şi tractul spino-talamic şi trimite
eferente girusului parietal post-central (ariile 3, 1, 2) iar VPM primeşte aferenţe de la
lemniscul trigeminal ce vehiculează impulsuri ale sensibilităţii feţei şi capului şi de la
glosofaringian, trimiţând eferenţe spre ariile corticale 3, 1, 2 şi 43( Brodman).
La nivelul VPL există deja o anumită organizare somatotopică, segmentele corporale
caudale fiind reprezentate lateral, cele rostrale mai medial, iar faţa ocupă cea mai mare parte
în VPM, organele mai importante având proiecţia cea mai mare, această ordonare spaţială
fiind menţinută şi în proiecţiile talamo-corticale din girusul post-central. De asemenea tot din
datele clasice se ştie că în talamus există o dublă reprezentare a sistemelor algomediatoare,
majoritatea fiind controlaterale şi un număr mai redus ipsilaterale.
Hipotalamusul participă într-o anumită măsură la modelarea durerii prin componenta
arcuată (hipotalamus arcuat (HA)) de la care pleacă fibre nervoase ce se conectează la SGP,
stimularea arcuată generând analgezie prin intermediul sistemului inhibitor descendent
opiatergic.
Hipotalamusul arcuat este conectat la locus coeruleus din punte prin fibre ce pot
transporta fluxuri inhibitorii pentru acţiunile nociceptive ale acestuia din urmă mai ales în
condiţiile stimulării concomitente şi a nucleului dorsal al rafeului. De asemenea s-a pus în
evidenţă un nou circuit inhibitor (antinociceptiv) hipotalamic care pleacă din hipotalamusul
lateral ce este activat de proiecţii spino-hipotalamice nociceptive.

Procesarea corticală a durerii

Inflexiunile nervoase ale sensibilităţii dureroase ajung după prelucrări şi integrări la

nivelul staţiilor finale unde au loc procesări şi decodificări terminale având ca rezultat
percepţia durerii cu resimţirea caracterului ei, trăirea şi personalizarea comportamentului
dureros, coloritul afectiv-emoţional şi decizii conştiente de înlăturare a stării de profound
discomfort generat de stimularea agenţilor nociceptivi. Primele structuri corticale de proiecţie
întâlnite de fluxurile informaţionale algoconductoare sunt cele paleocorticale reprezentate de:
cortexul prefrontal, cortexul parietal inferior, cortexul cingulat, amigdala şi hipocampul.

13
 Figura 6: principalele componente anatomice ale reţelei neuromatrixului durerii şi
semnificaţia lor (Jones, 1997).

Răspunsurile prefrontale participă la sistemul de planificare anticipativă a

comportamentului şi atenţiei în timpul durerii.

14
 Se discută existenţa unor reţele cerebrale care răspund de atenţie în general: unul
posterior responsabil de orientarea automată şi sistemul anterior responsabil de atenţia
focalizată, reţele monitorizate de sistemul prefrontal de supervizare.
Este aproape sigur de asemenea că întreaga arie 24 Brodman (cortexul cingulat
anterior) controlează durerea clinică fiind implicată în realizarea tabloului comportamental
reactive caracteristic durerii.
Cortexul cingulat, hipocampul şi nucleul arcuat ca importante componente
paleocorticale contribuie la construirea comportamentului de atenţie, emoţional-afectiv, de
memorizare şi de selectare a răspunsului într-o conexiune strânsă cu nuclei talamici mediali şi
substanţa gri peripeductală cu rol în modularea inhibitorie.
Insula primeşte aferenţe nociceptive de la nuclei talamici posteriori activaţi pe cale
spino-talamică şi trimite proiecţii în cortexul amigdalian şi peri-diencefalic, fiind o zonă
strategică (se pare cea mai semnificativă) de integrare a informaţiilor de coloratură afectivă şi
reactivă generate de durere fiind inclusă în acelaşi timp în circuitele legate de evitarea stării
de frică.
Alături de insulă, la structurarea comportamentului la durere mai participă şi alte arii
din Paleocortex (sistemul limbic) şi anume Amigdala, Hipocampul şi Nucleul Accumbens.
Astfel extirparea amigdalei duce la pierderea senzaţiei de pericol şi din această cauză
animalul nu reacţionează adecvat în astfel de situaţii, implicit la stimularea cu agenţi
algogeni, animalul demonstrând un comportament ce include pierderea inhibiţiei de frică.
Hipocampul pare de asemenea conectat la comportamentul durerii indirect prin
participarea lui în procesele de consolidare a memoriei de lungă durată, lezarea lui
determinând pierderea semnificaţiilor contextului în care a acţionat stimulul dureros şi deci
crearea de probeme în încercarea de prevenire şi rezolvare a situaţiilor periculoase.
Există în acest domeniu încă foarte multe necunoscute, multe bănuieli şi puţine
certitudini (ca de ex. creşterea răspunsurilor hipocampice numai în durerea medie exclusiv),
lămuririle având şanse să crească utilizându-se tehnica tomografiei computerizată cu
pozitroni în urmărirea arhivării şi dezarhivării zonelor (centrelor) în funcţie de fidelizarea
debitului cerebral local.

1.2. Neurochimia transmisiei durerii

Durerea antrenează odată ce este declanşată, sisteme complexe de modulare a acesteia

în aşa fel încât percepţia durerii sublimată în conştientizarea ei acută, reflectă în final nu atât
caracteristicile nociceptive primare obiectivabile mai mult sau mai puţin prin evaluări
instrumentale, cât un profil de interpretare ce poate merge de la o suferinţă mult exagerată
până chiar la plăcere (!).
Procesul de neurotransmisie al sensibilităţii nociceptive convertit în durere la nivelul
etajelor analitico-integrative cerebrale este permanent dublat de cel al neuormodulării, în
ambele, comunicarea extra- şi intranevraxială (ascendentă - descendentă) realizându-se prin
neuro-transmiţători şi neuromodulatori, unii deveniţi deja clasici, iar alţii mai având încă
nevoie de studii lămuritoare suplimentare.
Rezultanta finală, ca durere trăită şi nu numai simţită, se va deosebi de nocicepţia
iniţială (spinală) primitivă printr-un travaliu de elaborare ce are loc în structurile
supramedulare, unde va fi descifrată, analizată, integrată, inhibată, uneori chiar stimulată de
bucle neurospecifice, cu alte cuvinte, modulată, interpretată şi personalizată.
Dacă în neurotransmisia durerii speciile de mediatori sinaptici implicaţi sunt relativ
puţine (transmiţători, co-transmiţători) cele care participă la neuromodulare (modulatori, co-

15
modulatori) cunosc un număr consistent de reprezentanţi care se inter-relaţionează în sisteme
feed-back şi feed-before uneori derutante.
Astfel, pe căile anatomice transmiţătoare, un rol dovedit determinant îl au substanţa P
(SP), Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), Aminoacizi excitatori (AAE), Bradikinina
(BK), neurokininele (NK), Prostaglandinele (PG), Purinele şi alte neurosubstanţe cu rol
ambivalent (neurotransmiţător /neuromodulator) sau incert.

Figura 7: Sistemul descendent de control al durerii (structuri anatomice, mediatori,

modulatori) (după Neuwenhuis, 1985)

Ne vom referi în rândurile ce urmează, în principal la rolurile jucate de SP, CGRP şi

AAE în neurotransmisia durerii.

Substanţa P (11 aminoacizi), primul neuromediator găsit a fi implicat în transmiterea

sensibilităţii dureroase, intervine în primul rând la nivelul teritoriului presinaptic al
neuronului II din cornul posterior medular. Sintetizată în principal în pericarionul neuronilor
ganglionului rădăcinii dorsale (GRD) este transportată axonal spre terminaţiile acestora în

16
măduva spinării. La capătul axonilor plecaţi din neuronii GRD şi care ajung în substanţa
gelatinoasă (SG) se găseşte de 30 de ori mai multă SP decât în rădăcina ventrală, tot aici
semnalându-se şi prezenţa opioidelor endogene (Enkefaline - ENK) ca şi o abundentă
populaţie de receptori morfinici.
Un alt neurotransmiţător important este Peptidul înrudit cu Calcitonina (CGRP)
care se eliberază îndeosebi în condiţiile stimulării nociceptive şi a excitării prelungite a
neuronilor din cornul dorsal.
Administrarea sau stimularea eliberării CGRP în neuronii măduvii spinării cresc în
manieră doz-dependentă răspunsurile receptorilor NMDA şi AMPA (Acidul
aminopropionic), receptori a căror participare în mecanismul durerii inflamatorii este
cunoscut. Acest fapt amplifică excitabilitatea neuronilor măduvii spinării iniţializată mai ales
de inflamaţie, dar şi în neuropatiile neurogene deschizându-se calea unui proces
autoîntreţinut.
Eliberarea de CGRP în neuronii nociceptivi din ganglionul spinal este dependentă de
prezenţa la nivelul membrabnei neuronale a canalelor proton-sensibile care la rândul lor pot fi
sensibilizate de către prostaglandine (PGE2).
Animalele de experienţă cărora le lipseşte gena responsabilă de sinteza CGRP (de
exemplu şoarecii Knock-out) nu dezvoltă starea de hiperalgezie în condiţiile inducerii unui
proces inflamator (studii efectuate în artrite). Mai mult, pragul sensibilităţii dureroase creşte,
determinând o stare de hipoalgezie comparativ cu animalul indemn.
O clasă importantă de neurotransmiţători ai durerii o reprezintă Aminoacizii
excitatori (AAE), a căror studiere constituie una din direcţiile strategice de vârf privind
mecanismele conducerii infromaţiei dureroase, mai ale la nivel central. Dintre aceştia se
disting Acidul Glutamic, Acidul Aspartic, Acidul Kainic (KA) şi Acidul alfa-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazol propionic(AMPA), prezenţi la terminaţiile fibrelor aferente subţiri
şi groase şi care determină după eliberarea sinaptică activarea receptorilor corespunzători
(AAE) de pe neuronii nociceptivi postsinaptici ai cornului posterior.
Studii numeroase şi intense s-au ocupat de receptorii AAE cu rol în algoconducţie. Ei
au fost clasificaţi după mecanismul de transducere în Receptori Ionotropici şi Receptori
Metabotropici şi se află în număr apreciabil post-sinaptic pe neuronii nociceptivi medulari.
Receptori ionotropici asociaţi unui canal cationic sunt în funcţie de liganzii agonişti
specifici, fie receptori NMDA, fie receptori non-NMDA (receptori AMPA şi receptori
Kainat-KA).
Glutamatul este considerat neurotransmiţătorul excitator principal, acţionând de fapt
asupra a cel puţin patru categorii de receptori, dintre care cel mai studiat este receptorul
NMDA sus menţionat, numit astfel după agonistul specific (glutamatul agonist natural este
nespecific, cuplându-se cu toţi cei patru receptori - 3 receptori ionotropici şi 1 receptor
metabotropic).
Glutamatul este prezent în fibrele nervoase care provin din periferie fiind alături de
substanţa P în 90% dintre aceste fibre .
Cuplarea receptorilor ionotropici cu glutamatul, aspartatul, acidul propionic, acidul
kainic precum şi cu agoniştii acestora, declanşează curenţi voltaj-independenţi generaţi de
deplasarea ionilor de Na + , K + , Ca + .
Prin participarea calciului ca mesager secund la foarte multe procese celulare,
acţiunile acestor receptori sunt largi şi variate. Participarea şi cooperarea mesagerilor secunzi
şi terţiari pun în acţiune mecanisme extrem de sofisticate, linii de activităţi funcţionale
sinaptice şi lanţuri neuronale, de la joncţiuni neuro-musculare până la înalte funcţii ale
sistemului nervos central.

17
 Se ştie în general că mecanismele implicate în desfăşurarea şi controlul unui fenomen
sunt cu atât mai riscante pentru sistemul respectiv, cu cât sunt mai complex
organizate,adevăr de la care nu se abat nici fenomenele complexe de procesare ale durerii.
Procesele de informare-asociere-stocare-integrare-utilizare şi în ultimă instanţă de
decizie motorie ce au loc în sistemul nervos folosesc mecanisme neuronale pentru care există
domenii de siguranţă extrem de înguste ale bunei lor funcţionări. Un dezechilibru într-un
punct cheie a acestor procese poate duce la distrugerea neuronilor implicaţi şi anularea
circuitelor şi funcţiilor aferente.

18
 2. DUREREA – REPERE FIZIOPATOLOGICE Cătălina Bohotin, Valentin
Bohotin

Din punct de vedere biologic, durerea se clasifică în fiziologică şi patologică. Dacă

durerea fiziologică reprezintă o senzaţie trecătoare ca răspuns la acţiunea unor factori de o
intensitate suficientă pentru a pune în pericol integritatea tisulară, durerea patologică este
provocată de leziuni directe ale sistemului nervos central şi nemijlocit iniţiată din sistemul
nervos nociceptiv.
Înţelegerea mecanismelor fiziopatologice implicate în durerea patologică permit un
managment corect al acesteia deci creşterea şansei de succes terapeutic. Plecând de la
principalele procese ale nociceptiei (transducţia, transmisia, percepţia, modularea) vom
prezenta modificări fiziopatologice implicate în apariţia durerii patologice şi posibilităţile de
modulării farmacologice ale acesteia.

2.1. Transducţia

Prin transducţie se asigură conversia informaţiei mecanice, chimice sau termice în

activitate electrică (impuls nervos) care are drept scop depolarizarea neuronală şi generarea
potenţial de acţiune.

19
 Figura 8. Principalii mediatori ai durerii şi sursele lor

Eliberarea mediatori chimici implicaţi în declanşarea durerii poate avea mai multe
surse:
-leziunile tisulare – se asociază cu creşteri ale acidului lactic şi alţi acizi organici,
ATP, ADP, ioni de potasiu.
-neuronii periferici - eliberează CGRP (peptidul înrudit cu gena calcitoninei),
eicosanoide, noradrenalină, tahikinine (substanţă P, neurokinine A,B),
-imunocite – produc citokine (IL-1, IL-6, INFγ) eicosanoide, histamină, NO,
serotonină,
-celulele endoteliale – eliberează ADP, eicosanoide, kinine, PAF, serotonină.
Acest sistem complex şi eterogen de mediatori implicaţi în procesele algice a fost
denumit "supă periferică" sau "supă inflamatoare".

Bradikinina - este un mediator puternic cu proprietăţi hiperalgezice, care se

formează sub acţiunea kalikreinelor din alfa 2 globulinelor plasmatice. Bradikinina
acţionează pe receptorii B1 şi B2 determinând creşterea permeabilităţii vasculare, contracţia
musculaturii netede, marginaţia leucocitară, produce hiperalgezie, favorizează secreţia ionilor
de clor.
Bradikinina intervine în mediaţia durerii atât central dar mai ales periferic prin
intermediul receptorului B1.

Substanţa P - stimulează receptorii durerii (NK) implicaţi în răspunsul inflamator

tisular. Este mediatorul principal al fibrelor C şi secundar al fibrelor A. Ajunge în plasma ca
urmare a creşterii permeabilităţii. Contribuie la eliberarea de prostaglandine.

Prostaglandine - substanţe chimice care cresc sensibilitatea nociceptorilor prin

amplificarea efectelor bradikininei. Acţionează atât central cât şi periferic.

20
 Histamina – este prezentă în toate celulele fiind eliberată în cantităţi importante în
reacţiile alergice/inflamatorii.

Nociceptorii sunt formaţiuni nervoase, reprezentate de terminaţiile nervoase

dendritice ale neuronilor senzitivi primari fiind răspândiţi în toate ţesuturile, cu excepţia
ţesuturilor osos, hepatic, splenic, renal şi cerebral. Nociceptorii pot fi: somatici superficiali
(piele, ţesut celular sucutanat) şi din straturile profunde şi somatici viscerali.
Prin cuplarea mediatorilor chimici cu nociceptorii se declanşează transmisia
impulsului nervos. Transformarea informaţiei primite în impuls electric se realizează astfel:
membrana receptorilor este caracterizata de o permeabilitate selectiva care face ca în repaus,
între interiorul şi exteriorul celulei sa existe o diferenţa de concentraţie ionica. Acesta
diferenţă a concentratei de ioni între interiorul şi exteriorul celulei produce o diferenţa de
potenţial electric numit “potenţial de repaus”. În momentul activării unui receptor de către un
stimulul specific, pompele ionice se “deschid” şi ionii trec prin membrana celulei producând
modificarea potenţialului electric al membranei pana la atingerea unui nivel-prag. Atingerea
pragului declanşează propagarea potenţialului electric prin fibra nervoasa conectata cu
receptorul.

Aspecte patologice: modificările nociceptorilor care se pot asociate cu tulburări ale

percepţiei dureroase sunt:
Sensibilizarea - creşterea numărului de receptori la suprafaţa membranei amplifică
răspunsul nociceptorilor la mediatorii durerii. Clinic se asociază cu hiperalgezia definită ca
o stare de sensibilitate modificată, caracterizată printr-o scădere a pragului dureros, o creştere
a sensibilităţii faţă de stimuli subliminari şi adesea prin durere spontană. Reprezintă un
răspuns dureros excesiv faţă de un stimul, care în mod normal nu produce durere.

Desensibilizarea - inactivarea receptorilor prin endocitoza receptorilor fixaţi la

ligandul specific şi hidroliza în lizozomi sau prin modificarea morfologiei receptorului după
ce se fixează receptorul şi ligandului determină apariţia analgeziei sau hipolageziei.
Analgezia reprezintă întreruperea transmiterii impulsului dureros şi a altor tipuri de
sensibilitate. Se caracterizează prin abolirea sau scăderea sensibilităţii la durerea
exteroceptivă (arsuri, înţepături, tăieturi, degerături), în timp ce sensibilitatea la durerea
interoceptivă este conservată (distensie, spasm, ischemie şi tracţiunea organelor interne).

Modificarea potenţialului prag - pragul de excitabilitate al nociceptorilor este

influenţat de factori locali (mediatorii eliberaţi la nivelul terminaţiilor nervoase) sau de la
distanta (sistemul nervos central - de ex., memoria durerii). Astfel, de exemplu
prostaglandinele coboară pragul nociceptiv şi sensibilizează neuronii la acţiunile altor
mediatori: ATP, serotonină, ioni de K+, determinând hiperalgezia în timp ce gabapentinul
creste pragul la durere fiind utilizat ca analgezic.

Modificarea transcripţiei genetice - determină sensibilizare electrica pe termen

lung. De exemplu COX-2 se poate produce prin transcripţie genetica a factorului NFKB
consecutiv stimulării nociceptive; COX-2 are un rol important în durerea neuropată.

21
 2.1.Transmisia

Reprezintă transmiterea impulsului nervos din periferie la centri nervoşi superiori şi

cuprinde trei relee
Ganglionul spinal (primul neuron) Semnalele receptate în periferie sunt trimise prin
intermediul fibrelor A şi C, are au corpul neuronal în ganglionii rădăcinei posterioare a
nervului spinal.

Figura 8: Principalele relee implicate în procesarea durerii

Cornul posterior medular (al doilea neuron) Terminaţiile axonice ajung în cornul
posterior medular unde fac sinapsă cu cel de-al doilea neuron. Zonele de proiecţie ale
protoneuronilor diferitelor sensibilităţi., în substanţa cenuşie medulară sunt reprezentate se
lamele 2 şi 3 din cornul posterior (substanţa gelatinoasă Rolando), pentru fibrele de tip
Aδ şi C;
lama 1 primeşte în primul rând aferenţe de la fibrele Aδ
stratului 5 neuronal unde ajung semnale nociceptive şi stimuli tactili, precum şi
aferenţe viscerale, la acest nivel având loc integrarea semnalelor, responsabilă, probabil, de
apariţia proiecţiei superficiale a durerii viscerale.
Tot la acest nivel fibrele senzitive realizează sinapse cu diferite tipuri de neuroni
intercalari, unii dintre aceştia realizând arcuri reflexe responsabile de actele reflexe de
apărare la stimuli dureroşi. La nivelul coarnelor posterioare medulare ajung şi aferenţe
descendente, cu rol modulator.

22
 La nivelul neuronilor senzitivi se eliberează mediatori peptidici (substanţă P,
neurokinine A şi B, CGRP) dar şi aminoacizi excitatori (glutamatul şi aspartatul), aceşti
mediatori realizând propagarea postsinaptică a semnalelor nociceptive. Somatostatina un
peptid localizat în fibrele senzitive se consideră că ar fi un inhibitor al transmiterii nervoase
spinale.
La nivel postsinaptic glutamatul, neurokininele şi substanţă P se cuplează cu
receptorii de tip AMPA, NK1 şi NK2 determinând propagarea stimulilor dureroşi prin
potenţiale de acţiune de durată scurtă.

Aspecte patologice: Depolarizarea îndelungată a membranei postsinaptice duce la

activarea receptorilor NMDA ai glutamatului, cauzată de influxul de ioni de Ca2+, care
printr-un mecanism încă neclar, determină intensificarea transmiterii semnalelor nociceptive.

Talamusul & Cortexul

Talamusul reprezintă structura hotărâtoare pentru percepţia senzoriala, fiind ajutat de
reglarea fina corticala. Sindromul talamic, descris pentru prima data in 1906, cauzat de
leziuni vasculare sau tumorale, se manifesta prin afectarea sensibilităţii superficiale, durere
de tip central, adică persistentă, dezagreabilă, accentuată de stres şi de oboseală.
Transmia la zonele centrale (căile aferente primare) se realizează fie prin fibrele
mielinice subţiri A (cu diametre variate) , fie prin fibrele amielinice C. Fibrele mielinice
transmit durerea primară, acută, cu latentă scurtă, bine localizata, care dispare repede şi care
declanşează reflexe locale şi generale de apărare, simpatice. Exemplul tipic este înţeparea
degetului cu un ac.
Fibrele amielinice transmit durerea cu o localizare mai puţin precisa, cu o latenţă
lungă de tip cauzalgie.

2.3. Percepţia durerii

Doar impulsurile care ajung la nivelul cortexului cerebral sunt recunoscute ca durere,
creierul fiind cel care generează senzaţia de durere. Sensibilitatea reprezintă o caracteristică
de bază a materiei vii, care permite o „echilibrare” activă a ei cu mediul înconjurător şi o
adaptare cât mai adecvată la noile cerinţe.
Prin senzaţie se subînţelege recunoaşterea conştientă a unui stimul ce acţionează
asupra
organismului. Senzaţia poate fi considerată ca un proces elementar în timp ce
percepţia este un proces care reclamă compararea, diferenţierea şi integrarea câtorva senzaţii.
Nu se poate vorbi de o localizare precisă a diferitelor etape de integrare a sensibilităţii
dureroase dar în anumite zone ale SNC au loc interconexiuni între fluxurile informaţionale,
cu modularea şi reglarea reciprocă a acestora. Astfel se admite că substanţa reticulată a
bulbului este sediul modificărilor de orientare sub influenţa stimulilor dureroşi; hipotalamusul
integrează informaţia nociceptivă în semnalele transmise sistemului vegetativ; sistemul
limbic asociază reacţii emoţionale şi mnezice experienţelor dureroase iar neocortexul este
locul privilegiat al generării reacţiilor adaptative şi al conştientizării psihice a durerii.

Aspecte patologice: Dintre tipurile de dereglări de sensibilitate amintim:

algia fantomă – durere în membrele amputate, ce survin în legătură cu modificarea

proiecţiei corticale;

23
 anestezia – absenţa totală a sensibilităţii cutanate la stimuli specifici;
cauzalgia - dureri difuze vegetative cu caracter de arsură;
dizestezia -perceperea excitaţiilor de căldură printr-o senzaţie de rece şi invers;
hiperalgezia – reprezintă un răspuns exagerat la un stimul dureros;
hiperestezia - reprezintă amplificarea sensibilităţii în care toate modalităţile senzitive
se integrează în mod exagerat în durere; se întâlneşte doar în cauzalgie sau în unele
sindroame talamice,
hipoalgezia - pierderea percepţiei dureroase;
hipoestezia – reprezintă scăderea sensibilităţii cutanate la stimuli specifici (presiunea,
atingerea uşoară, căldura sau frigul);
parestezia – senzaţii anormale, percepute sub forma de amorţeli, înţepături, furnicături
etc.;
poliestezia- o singură senzaţie algică înglobează multiple senzaţii – excitaţii;
Perceperea durerii poate fi de scurta durata (secunde/ore), prelungita (ore/ săptămâni)
sau permanenta.

2.4. Modularea durerii

Se refera la căile interne sau externe care reduc sau amplifica durerea. Modularea
durerii este asigurată de activitatea sistemului endorfinic dar şi de alte sisteme
(serotoninergic, norepinefrinic, GABA-ergic).

Sistemul endorfinic - cuprinde opioizii endogeni (substanţe endogene asemănătoare

morfinei sintetizate în diverse regiuni ale creierului) care acţionează pe receptori specifici
mu, delta, kappa. sistemul opioid de la nivelul neuronilor intercalari, prin eliberarea de
enkefaline, endomorfină-2, şi în mai mică măsură de dinorfină A, determină activarea
receptorilor presinaptici de pe fibrele senzitive. Opioidele produc analgezia prin acţiune
directă asupra SNC, prin hiperpolarizarea membranei presinaptice şi îngreunarea transmiterii
potenţialelor de acţiune.

Endorfinele - sunt opioide endogene care se leagă de receptorii morfinici neuronali

având rolul de a inhiba transmisia dureri. Exista mari variaţii interindividuale ale nivelului
endorfinelor, ceea ce explică variabilitatea în perceperea durerii. Astfel subiecţii care
prezintă o secreţie mai mare de endorfine prezintă un prag crescut la durere în timp ce
subiecţii care prezintă o secreţie mai scăzută de endorfine prezintă un prag scăzut.

Enkefalinele – opioide endogene de la nivelul creierului care realizează un sistem

analgezic natural care inhiba eliberarea de substanţa P.
Atât endorfine cât şi enkefaline reduc sau inhiba transmisia durerii şi se găsesc în
cantităţi mari la nivelul SNC.

Calea dopaminergică (cu originea în diencefal) - cuprinde trei categorii principale de

neuroni, în funcţie de lungimea proiecţiilor acestora: cu proiecţii ultrascurte, scurte şi lungi.
În cazul neuronilor cu proiecţii scurte au fost identificate trei subsisteme diferite: celule
dopaminergice localizate la nivelul nucleului arcuat al hipotalamusului şi care prezintă
proiecţii către hipofiza şi eminenţa mediană; sistemul neuronilor dopaminergici din
hipotalamusul posterior (zona incerta) şi din nucleul paraventricular. Aceste proiecţii
neuronale formează aşa-numitul sistem dopaminergic intradiencefalic implicat în

24
mecanismele reglatoare ale secreţiei de endorfine endogene. De altfel, cercetări recente au
demonstrat faptul ca neuronii dopaminergici şi mecanismele analgeziei endogene (perceperea
durerii) sunt foarte intens corelate. Se pare ca dopamina este interfaţa dintre stres, durere şi
comportament emoţional.
Calea serotoninergică (din nucleul rafeului) şi adrenergică (pornită din locus
coeruleus). Cercetări recente au demonstrat ca serotonina şi noradrenalina ar modula atât
durerea, cat şi depresia. Neuronii serotoninergici şi noradrenergici inervează zone cerebrale,
precum regiunile limbice şi cortexul prefrontal, cat şi circuite modulatoare ale durerii bine
descrise, ce includ amigdala, substanţa cenuşie periapeductală sau tegmentul pontin
dorsolateral. Căile descendente modulatoare mediate de serotonina, noradrenalina şi acidul
gama aminobutiric ar putea limita intensitatea semnalelor dureroase ce sosesc la creier de la
nivelul corpului prin intermediul căilor spinale. Modificări ale funcţiei ori ale acestui sistem
descendent modulator ori ale sistemului limbic (ce controlează dispoziţia) ar putea influenţa
funcţia celuilalt, putându-se astfel explica de ce unii pacient dezvoltă o depresie ca răspuns la
o durere cronica sau faptul că deseori depresia predispune la apariţia durerii.
Un rol important în modularea durerii se atribuie şi neuronilor GABAergici şi
glicinergici, dar explorarea farmacologică a acestor sisteme la nivel medular este mai dificilă.
Un număr mare de mediatori se consideră că ar fi implicaţi în mecanismul de poartă
medular, unii amplificând transmiterea neuronală (colecistokinina, NGF), alţii având efecte
inhibitorii (galanina, neurotensina).

Aspecte patologice: Pierderea reglajului inhibitor la nivelul cornului posterior al

măduvei spinării determina descărcări spontane prin căile nociceptive, prin diverse
mecanisme şi scade nivelul GABA (neurotransmiţător inhibitor) la nivelul măduvei spinării.
Pierderea inhibiţiei mediate de fibrele nervoase mari poate sa crească transmisia
informaţiilor nociceptive dureroase în fibrele nervoase mici fenomen cunoscut sub denumirea
teoria porţii de control (gate-control) descrisa încă din 1965 de Melzack şi Wall. De exemplu
ca urmare a diminuării rolului inhibitor, excitabiliatea unor nuclei din trunchiul cerebral
creşte anormal, având drept ultima consecinţă traducerea sau transformarea informaţiilor
tactile în senzaţii dureroase.
Hiperactivitatea sistemului nervos simpatic a fost şi ea implicata în patogenia durerii
neuropate.

2.4. Tipuri de durere

După mecanismul fiziopatologic durerea poate fi nociceptivă sau neuropată:

Durerea nociceptivă, se caracterizează prin faptul că transmite informaţii legate de
prezenţa unui stimul nociceptiv; structurile neuronale ascendente ale conducerii stimulilor
algici şi căile inhibitorii descendente sunt integre.
Durerea neuropatică , este produsă de leziuni care afectează structurile neuronale,
prin compresie sau chiar leziunea acestora la nivelul nervilor spinali , plexurilor nervoase,
măduvei spinării, etajelor superioare ale SNC ( mezencefal, talamus, cortex), urmare a unor
afecţiuni neoplazice (tumori primare sau metastaze) sau non neoplazice, ca în cazul unor
afecţiuni inflamatorii degenarative vertebrale, s.a.;
Durerea nociceptivă viscerala este cea mai responsivă la opioide. Durerea nociceptivă
somatica, parţial responsivă la opioide iar durerea neuropată este durere cu cel mai slab

25
răspuns la opioide, necesitând asocierea de AINS, antiepileptice, şi chiar de tratamente
chirugicale (rizotomii) sau fizicale (TENS-stimulare electrica transdermala, infiltraţii cu
anestezice, etc.).
După evoluţie durerea poate fi acuta sau cronice:
Durerea acuta nu durează mai mult de 3 luni şi dispare când cauza declanşatoare a
fost tratată sau vindecată.
Durerea conica este durerea care durează mai mult de 3 luni şi se asociata cu
modificări ale SNC care au drept consecinţă scăderea ale pragului la durere.

Conform etiologiei şi patogeniei se determină următoarele forme ale durerii:

-durerea prin hipoxie-anoxie (oprirea circulaţiei într-un anumit teritoriu,
vasoconstricţie, tromboză, embolie, compresiune etc.) este rezultatul excitării receptorilor
algogeni din regiunea ischemică de către metaboliţii, ce nu pot fi oxidaţi sau eliminaţi;
-durerea prin contracţia exagerată a musculaturii netede (colici biliare, renale,
intestinale, spasme musculare etc.);
-durerea prin inflamaţie tisulară – se datorează mediatorilor algogeni generaţi în
focarul inflamator (bradikinina, acidoză metabolică etc.);
-durerea provocată de substanţe chimice toxice exogene (ulei de muştar, formaldehidă
, etc.);
-durerea neuropatică – survine în cazul leziunii căilor senzitive centrale sau periferice.

Din punct de vedere a intensităţii durerii, durerea poate fi uşoara, moderata sau severă.

Tabelul 1: Atitudinea terapeutică în funcţie de intensitatea durerii.

Tipul de durere Medicaţia de primă intenţie

Durerea uşoară- Non-opioide (acetaminofen , antiinflamatorii
moderată (dureri musculare, nesteroide – de ex aspirina, ibuprofen)
dureri osoase)
Durerea moderat-severă Opioide (morfina, hidromorfon oxicodon,
hidrocodon,codeina, fentanil, metadona)
Durerea lancinantă, Anidepresive (amitriptilina, imipramina)
cauzalgii antiepileptice (gabapentin) anestezice locale (permit
scăderea dozelor de opioide diminuând astfel efectele
adverse ale acestora)

26
 Figura 8: Rolul reperelor fiziopatologice în terapia durerii

2.5. Bibiliografie selectivă

1. Benarroch EE., Neuropeptide Y: its multiple effects in the CNS and potential
clinical significance. Neurology. 2009 ;72(11):1016-20.

27
2. Cheatle MD, Gallagher RM, Chronic pain and comorbid mood and substance use
disorders: a biopsychosocial treatment approach. Curr Psychiatry Rep. 2006; 8:371-
6.
3. Devulder J, Crombez E, Mortier E. Central pain: an overview.Acta Neurol Belg.
2002;102(3):97-103.
4. Fichna J, Janecka A, Costentin J, Do Rego JC.The endomorphin system and its
evolving neurophysiological role. Pharmacol Rev. 2007; 59(1):88-123.
5. Finnerup NB. A review of central neuropathic pain states. Curr Opin Anaesthesiol.
2008; 21:586-9.
6. Kuduk SD, Bock MG. Bradykinin B1 receptor antagonists as novel analgesics: a
retrospective of selected medicinal chemistry developments. Curr Top Med Chem.
2008;8:1420-30.
7. Lee KM, Kang BS, Lee HL, Son SJ, Hwang SH, Kim DS, Park JS, Cho HJ. Spinal
NF-kB activation induces COX-2 upregulation and contributes to inflammatory
pain hypersensitivity. Eur J Neurosci. 2004;19(12):3375-81.
8. Manning JS. Difficult-to-treat depressions: a primary care perspective. J Clin
Psychiatry. 2003;64:24-31.
9. Niederberger E, Kühlein H, Geisslinger G., Update on the pathobiology of
neuropathic pain., Expert Rev Proteomics. 2008 ;5(6):799-818.
10. Pal M, Angaru S, Kodimuthali A, Dhingra N. Vanilloid receptor antagonists:
emerging class of novel anti-inflammatory agents for pain management. Curr
Pharm Des. 2009;15:1008-26.
11. Potvin S, Grignon S, Marchand S.Human evidence of a supra-spinal modulating
role of dopamine on pain perception. Synapse. 2009;63:390-402.
12. Rittner HL, Brack A, Stein C. Pain and the immune system. Br J Anaesth.
2008;101(1):40-4.
13. Smith HS. Peripherally-acting opioids. Pain Physician. 2008;11:S121-32.
14. Villanueva L, Le Bars D The activation of bulbo-spinal controls by peripheral
nociceptive inputs: diffuse noxious inhibitory controls. Biol Res. 1995;2 :113-25.
15. Wang Y, Van Bockstaele EJ, Liu-Chen LY In vivo trafficking of endogenous
opioid receptors. Life Sci. 2008;83(21-22):693-9.
16. Watson JJ, Allen SJ, Dawbarn D. Targeting nerve growth factor in pain: what is the
therapeutic potential? BioDrugs. 2008;22:349-59.

28
 3. EVALUAREA DURERII Valentin Bohotin, Cătălina Bohotin

3.1. Generalităţi. Bariere în evaluarea durerii

Durerea reprezintă un mecanism de protecţie, de semnalizare a prezentei unui stimul

nociv care poate produce leziuni la nivelul organismului. In formele cronice de durerea
aceasta işi pierde calitatea de semnal si generează o stare de disconfort care are drept
consecinţa scăderea calităţii vieţii. Durerea are o importanta componenta emoţională,
cognitive depinzând în afara de calitatea si intensitatea stimulului de factori culturali de
mediu sau emoţionali. Astfel sunt relatate situaţii extreme când in ciuda unor leziuni extreme
de severe subiectul in cauza nu semnalizează prezenta durerii (soldaţi pe front care in ciuda
unor leziuni severe cum ar fi amputaţii nu simt durerea pe moment) dar si situaţii inverse cum
ar fi creşterea intensităţii si frecvenţei crizelor de cefalee la subiecţii care au suferit un
traumatism cranio-cerebral la persoanele foarte atent îngrijite sau cu o asigurare medicala mai
importanta. Durerea reprezintă prin excelenta o manifestare INDIVIDUALA, acelaşi stimul
putând fi in diferite situaţii si la diferite persoane perceput ca stimul nociceptiv sau non-
nociceptiv. Durerea reprezintă una din principalele cauza de adresabilitate la medic.
Prezenta durerii nu induce doar un răspuns adecvat care are ca si consecinţa
îndepărtarea stimulului nociv si induce o serie de reacţii. Asfel, secundar durerii apar:
limitarea activităţilor, oboseala, reducerea poftei de mâncare, greaţa, tulburări de somn,
anxietate, depresie, scăderea puterii de concentrare, scăderea autocontrolului, scăderea
interacţiunii sociale, scăderea apetitului sexual, reducerea comunicării cu familia sau
prietenii.
Pe termen lung durerea îşi pierde calitatea de semnal si devine nociva prin ea insăşi.
Este important sa evaluam si sa tratam durerea in stadiile incipiente si nu sa aşteptam sa
devină severa.
Durerea reprezintă o experienţa individuala subiectiva care nu poate fi obiectivata prin
examene paraclinice. Pacientul trebuie sa relateze prezenta acesteia si rolul medicului este de
a încuraja comunicarea si a selecta din informaţiile pacientului acele elemente care pot fi
definitorii pentru cuantificarea durerii. Doctorul nu ştie despre durerea pacientului până când
pacientul nu relatează durerea.
Durerea poate fi clasificata in funcţie de sediul stimulului nociceptiv in durere
somatica, viscerala sau durere neuropatică (in care senzaţia de durere este generata la nivelul
cailor de conducere sau structurilor implicate in procesarea durerii si nu semnalizează
prezenta unui stimul nociceptiv).
Exista mai multe bariere care fac ca tratamentul durerii sa nu fie optim
Bariere in evaluarea durerii – legate de personalul medical: lipsa unei pregătiri
efective in managementul durerii in şcolile medicale, absenta unei pregătiri specializate in
evaluarea durerii la nivelul medicilor specialişti, rutina, absenta unor informaţii actualizate,
birocraţia, frica de unele eventuale consecinţe administrative, frica de inducerea dependentei.

29
 Bariere in evaluarea durerii – legate de pacienţi reticenta de a relata durerea, frica
de lua medicaţie analgezica care poate induce dependenta, complianţa scăzuta, frica de a
pune întrebări
Bariere in evaluarea durerii – legate de sistem: importanta scăzuta data controlului
unor elemente simptomatice, absenta unor clinici sau unităţi specializate in evaluarea si
controlul durerii, inaccesibilitatea la tratamentul cu narcotice, absenta unor facilităţi
compensare/gratuitate a medicaţiei analgezice, absenta medicaţiei analgezice in spitale, frica
de dependenta
Observam ca frica de dependenta reprezintă o problema care se găseşte la toate aceste
nivele fiind generata in primul rând de o lipsa de informare a problematicii legate de
tratamentul durerii.
Scopul evaluării durerii consta in: evaluarea complexa fizica, emoţională şi
psihologica a durerii, determinarea gradului si naturii disabilităţii induse de durere,
managementul adecvat si individualizat al durerii, aprecierea cat mai obiectiva a impactului
medicaţiei asupra durerii
Evaluarea completa a durerii trebuie sa cuprindă un istoric cat mai detaliat care sa
precizeze localizarea, intensitatea, modul de apariţie, durata, descrierea durerii si interferarea
acesteia cu alte activităţi. Examenul fizic care are drept consecinţă identificarea unor
elemente obiective care sa vina in sprijinul celor rezultate in urma anamnezei. Aportul
investigaţiilor de laborator si imagistice trebuie sa completeze elementele furnizate de
anamneza si examenul fizic pentru o încadrare cat mai precisa a cauzelor durerii si respective
pentru a se putea administra tratamentul optim.
Scalele de evaluare a durerii reprezintă un Instrument esenţial in aprecierea durerii.
Ele permit monitorizarea evoluţiei, si aprecierea eficientei unui tratament. Scalele trebuie sa
poată fi aplicate si la pacienţi la care exista bariere de comunicare si trebuie sa fie
individualizate in funcţie de vârsta. Astfel exista scale specifice pentru aprecierea durerii la
copil dar si scale care permit cuantificarea durerii la persoanele cu declin cognitiv.
Principalele tipuri de scale de evaluare a durerii sunt:

Scale de evaluare verbală

Scala de evaluare numerică
Scala de evaluare visual analogă
Scala de evaluare cu figuri
Scale particulare pentru copii

3.2. Scala de evaluare numerică

Scala de evaluare numerica este cel mai frecvent folosita. Scala reprezintă o rigla care
prezintă de la stânga la dreapta numerele de la 0 la 10. “0” semnifica absenta durerii in timp
ce “10” constitue cea mai severa durere pe care subiectul si-o poate imagina. Evaluarea
trebuie sa fie strict a pacientului fără interferenţe cu personalul medical sau membrii familiei.
Poate fi folosită la adulţi si copii cu vârsta mai mare de 8 ani. Folosirea ei implica o anumita
abilitatea cognitive si poate prezenta dezavantajul unor anumite bariere de limbaj si de
acuitate auditiva in special pentru explicarea folosirii ei.

30
 3.3. Scala de evaluare analogă vizuală

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
fără durere durere severă

Figura 9: Scala de evaluare analoga vizuală

Scala de evaluare analogă vizuală este asemănătoare cu precedenta. În cazul acestei

scale lipsesc numerele intermediare, existând doar o linie (de 10 cm) care prezintă la un capăt
“absenta durerii” si la celalalt capăt “cea mai severa durere” pe care subiectul si-o poate
imagina. Pacientul trebuie sa facă o linie indicând intensitatea durerii comparativ cu aceste
extreme. Ulterior se va măsura cu o rigla “intensitatea durerii” exprimata deci tot numeric.
Trebuie luat in calcul ca evaluarea de către pacient nu se limitează doar la aprecierea strict a
DURERII ci si a impactului acesteia emoţional si asupra calităţii vieţii.

Fără Cea mai

durere severa durere

Figura 10: scala de evaluare cu figuri wong-bake

Scala de evaluare cu figuri Wong-Bake este rezervata subiecţilor care nu reuşesc sa

folosească scara numerica. Pacientul trebuie sa indice acea figura care reflecta cel mai bine
intensitatea durerii pe care o simte. Aplicabila subiecţilor peste 3 ani, poate conţine 6 sau 7
figuri. Are avantajul ca diminuarea barierelor lingvistice si de auz, interfera mai puţin cu
abilităţile cognitive, in schimb induce o mai mare componenta emoţionala.

3.4. Scala analogă verbală

Figura 11: Scala analoga verbală

31
 Scala analoga verbală cuprinde o evaluare in sase trepte de la “0” la “5” in termeni
crescători care reflecta intensitatea durerii Trebuie luate in calcul diferenţele lingvistice daca
se compara evaluările efectuatate la pacienţi din tari diferite

0- absenta durerii
1- durere uşoara
2- durere medie
3- durere severe
4- durere oribila
5- durere extrem de intensa

3.5. Aprecierea durerii la copii

Progresele făcute in medicina/obstetrica/neonatologie au creat premizele supravieţuirii

unor nou născuţi cu vârsta gestaţională mica ( 29-32 saptămâni) sau chiar foarte mica (sub 26
saptămâni). Sunt persoane cu un creier imatur care prezintă in special un deficit pe formarea
cailor descendente inhibitorii. Neuronii din cornul anterior medular prezintă un nivel mai
crescut al excitabilitatii comparativ cu nounăscuţii la termen sau cu adulţii. Deasemenea
câmpurile receptoare sunt mai extinse la subiecţii cu vârste foarte mici si mai predispuse la
senzitizare după aplicarea de stimuli dureroşi fie si de intensitate scăzuta).
Odata cu înaintarea in vârsta si maturarea sistemului nervos central importanta
răspunsului medular la stimuli dureroşi scade si cea a răspunsului cortical creste.
Particularitatea nounascutului prematur este ca procesarea informaţiei algice este făcuta de un
substrat in permanenta schimbare si dezvoltare.
Având in vedere barierele de comunicare generate de vârsta extrem de mica a cestor
subiecţi scalele de evaluare a durerii la aceşti copii trebuie sa cuprindă o abordare
multidimensionala comportamentala. Aceasta se bazează in special pe răspunsul fiziologic si
prezenta de biomarkeri
Răspunsul fiziologic la durere trebuie interpretat ca reactivitate in fata acelui stimul si
nu direct ca o măsura a senzaţiei dureroase. Distincţia dintre răspunsul la durere sau alt factor
stresant concomitent este dificil de făcut. La subiecţii cu leziuni cerebrale grave (asfixie la
naştere, hemoragie cerebrala) atât reactivitatea cat si anumiţi biomarkeri pot fi a- sau
hiporeactivi in ciuda prezentei si chiar perceperii durerii.
Biomarkerii sunt definiţi ca un răspuns sau proces fiziologic care apare ca urmare a
unui stimul dureros. Aceştia includ atât sistemul nervos central cat si pe cel periferic fiind
obiectivaţi in modificările de concentraţie a diferiţilor neurotransmitatori, gene, mediatorii
inflamaţiei sau “hormone ai durerii” cum ar fi cortizolul, beta-endorfinele si hormonul de
crestere. Sistemul nervos autonom poate furniza deasemenea semen indirecte ale percepţiei
durerii si a intensităţii acesteia prin modificări ale frecventei cardiace, a patern-ului respirator
sau a concentraţia de cortizol din saliva (ca răspuns la durere/stres al axului hipotalamo-
hipofizo-cortico-suprarenalian). Aceştia sunt folosiţi frecvent in aprecierea prezentei si
evoluţiei durerii la subiecţii prematuri.

Scale de evaluare a durerii folosite in pediatrie

3.6. NIPS (Neonatal Infant Pain Scale)

32
 Se poate aplica la vârste f mici (0 – 1 an). Prezintă 6 criterii, fiecare notate cu un
număr intre 0 si 2. Scoruri mai mari de 3 indica prezenta durerii. Cele sase criterii sunt
următoarele:
Expresia faciala
Plâns
Pattern-ul respirator
Mişcările braţelor
Mişcările picioarelor
Starea de constienţă

3.7. FLACC
Se aplica la vârste cuprinse intre 2 luni si 7 ani. Se evaluează 5 criterii, fiecare
numerotat de la 0 la 2. Cele cinci criterii sunt următoarele:
Faţa
Picioare
Activitate
Plâns
Posibilitatea de a-l linişti.
Pentru copii de vârsta mai mare de 3 ani se poate aplica scala cu figuri Wong-Baker.

3.8. Aprecierea durerii la persoanele cu disfuncţii cognitive

Disfuncţii de comunicare care pot interfera cu aprecierea durerii: pierderea auzului,

incapacitatea de a vorbi, bariere de limbaj, incapacitatea de a citi, afectarea capacităţii de
înţelegere, pierderea vederii, afectarea stării de conştienta
Pacienţii cu tulburări cognitive prezintă dificultăţi de comunicare si in exprimarea
durerii. Aparţinătorii au dificultăţi in aprecierea prezentei durerii sau in raportarea eficienţei
tratamentului. Pacienţii cu tulburări cognitive sunt predispuse la sub- sau supraevaluarea
tratamentului analgetic. Frecvent pacienţii cu tulburări cognitive majore relatează deficitar
prezenta durerii. Din nefericire absenta raportării durerii nu este echivalenta cu absenta ei.
Pentru evaluarea durerii la persoanele aflate in incapacitate de comunicare au
fost elaborate ghiduri speciale. In general ghidurile au fost făcute pentru persoane in vârsta,
intubate sau aflate in stare de inconştienta. Nu exista ghiduri specifice pentru aprecierea
durerii la pacienţii tineri cu leziuni cerebrale, sau pentru persoanele in vârsta care prezintă
forme de dementa in diferite stadii de evoluţie. Din păcate absenta comunicării eficiente cu
aceste categorii de bolnavi nu înseamnă si ca aceşti pacienţi nu prezintă durere. De exemplu
se estimează ca prevalenţa durerii după leziuni traumatice cerebrale este de peste 44 %
Pentru a diminua cat mai mult factorii de eroare generate de disfuncţiile cognitive se
recomanda: folosirea de multiple metode de evaluare pentru aprecierea prezentei si
intensităţii durerii, raportarea durerii atât de către pacient cat si de către aparţinători,
urmărirea comportamentul bolnavului, a parametrilor fiziologici (puls număr de respiraţii -
aceştia din urma sunt utili in aprecierea durerii acute fiind mai putini sensibili in cazul durerii
cronice. Urmărirea impactul medicaţiei analgezice poate aduce informaţii atât asupra
eficientei intervenţiei terapeutice dar indirect poate “învaţă” personalul de îngrijire sau
apartinatorii sa descifreze comportamentul la durere a persoanei in cauza. Nu trebuie neglijat
insa ca apartinatori pot atât subestima cat si supraestima durerea.

33
 Nu trebuie uitat ca durerea reprezintă prin definiţie o experienţa subiectiva. Ideal
prezenta durerii este exprimata de pacient si chiar si persoanele cu tulburări cognitive majore
pot învaţă sa-si exprime prezenta durerii. Acest lucru implica insa o experienţa bogata si mult
timp din partea examinatorului.
Aprecierea durerii de către apartinatori
In cazul pacienţilor cu decline cognitive mediu sau sever durerea poate fi raportata de
membrii familiei sau persoanele care îl îngrijesc. Modificările de comportament pot fi uşor
urmărite de apartinatori.
Principalele elemente descrise de apartinatori se refera la: expresia faciala, diferite
exprimări verbale sau non-verbale, mişcările corpului, modificările in relaţiile interpersonale,
modificările in activităţile zilnice, modificările statusului mental anxietate, depresie, agitaţie.

Pacienţii cu tulburări cognitive pot sa nu prezinte nici un fel de reacţie la prezenta

durerii. Ei pot prezenta o “masca” imobila indiferent de statusul existentei sau nu a durerii.
Când este posibil comportamentul la durere trebuie apreciat atât in repaus cat si in mişcare.

Urmărirea unor parametri fiziologici, modificări in semnele vitale pot indica

informaţii despre prezenta durerii acute. In cazul durerii cronice aportul acestor parametri
este nul sau foarte slab. Deasemenea trebuie luat in calcul faptul că modificările semnelor
vitale nu sunt specifice durerii (pot fi declanşate de orice alţi factori). Absenta modificărilor
parametrilor fiziologici nu implica automat si absenta durerii Durerea
reprezintă un element care se poate modifica in timp si din aceasta cauza se impune
reevaluarea acesteia in diferite momente ale zilei, in raport cu administrarea medicaţiei
analgezice sau cu evoluţia bolii de baza. Reevaluarea durerii trebuie sa ia in calcul si
reevaluarea parametrilor fiziologici. Reevaluarea se face la anumite intervale de timp sau in
condiţiile apariţie de elemente noi in evoluţia pacientului.

3.9. Bibliografie selectivă

1. Cade CH. Clinical tools for the assessment of pain in sedated critically ill adults.
Nurs Crit Care. 2008 ;13(6):288-97.
2. Cruccu G, Truini A. Tools for assessing neuropathic pain. PLoS Med. 2009
7;6(4):e1000045.
3. Fitzgerald M, Walker SM. Infant pain management: a developmental
neurobiological approach. Nat Clin Pract Neurol. 2009;5(1):35-50.
4. Hjermstad MJ, Gibbins J, Haugen DF, Caraceni A, Loge JH, Kaasa S; EPCRC,
European Palliative Care Research Collaborative. Pain assessment tools in
palliative care: an urgent need for consensus. Palliat Med. 2008 ;22(8):895-903.
5. Jensen MP. Review of measures of neuropathic pain. Curr Pain Headache Rep.
2006;10(3):159-66.
6. Mungiu O.C. Evaluarea durerii. Algeziologie experimentală, Polirom, Iaşi, 2001
7. Kaasalainen S. Pain assessment in older adults with dementia: using behavioral
observation methods in clinical practice J Gerontol Nurs. 2007;33(6):6-10.
8. Prkachin KM. Assessing pain by facial expression: facial expression as nexus. Pain
Res Manag. 2009 ;14(1):53-8.
9. Simmonds MJ. Measuring and managing pain and performance. Man Ther.
2006;11(3):175-9.

34
10. Walid MS, Donahue SN, Darmohray DM, Hyer LA Jr, Robinson JS Jr. The fifth
vital sign--what does it mean? Pain Pract. 2008;8(6):417-22.
11. Williams H. Assessing, diagnosing and managing neuropathic pain Nurs Times.
2006;102(16):22-4.

35
 4. ANALGEZICELE OPIOIDE Ostin C. Mungiu, Irina M. Jaba

4.1. CLASIFICAREA ANALGEZICELOR OPIOIDE

Tabel.nr 1. Clasificarea analgezicelor opioide

Tip acţiune Clasă chimică Opioizi

Agonişti puternici fenantrene Morfina, hidromorfon, oximorfon

fenilheptilamine Metadona
fenilpiperidine Meperidina;
Fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil
morfinani Levorfanol
Agonişti slabi fenantrene Codeina, oxicodon, dihidrocodeina,
hidrocodon
fenilheptilamine Propoxifen,
fenilpiperidine Difenoxilat, loperamid
Agonişti-antagonişti fenantrene Buprenorfina (agonist parţial), nalbufina
(agonişti parţiali) morfinani Butorfanol
benzomorfani Pentazocina, dezocina
Antagonişti Naloxon, naltrexon, nalmefen
Alvimopan, metil-naltrexon (nu sunt încă
disponibili comercial)
Alţii Tramadol

4.2. Sistemul opioizilor endogeni

Efectele complexe ale analgezicelor opioide, atât benefice cât şi nedorite, se datorează
interacţiunii acestor agenţi cu sistemul opioizilor endogeni, prin legarea pe receptori opioizi
specifici implicaţi în transmiterea şi modularea durerii.
La nivelul sistemului nervos central este unanim acceptată existenţa a trei clase
majore de receptori opioizi, desemnate µ (subtipuri µ1, µ2) δ (subtipuri δ1, δ2) şi κ (subtipuri
κ1, κ2, κ3). Mai recent, receptorii opioizi au fost identificaţi şi la nivelul sistemului nervos
periferic, pe terminaţiile nervoase primare senzitive, şi, în plus înafara sistemului nervos, pe
celule ale sistemului imun.

36
 Deşi s-au realizat numeroase studii privind efectele fiziologice şi comportamentale ale
administrării de diferite peptide opioide sau a unor alcaloizi agonişti sau antagonişti, nu s-a
putut ajunge la o concluzie unanimă privind rolurile funcţionale ale fiecărui tip de receptor
opioid în fiecare sistem neuronal. Teoriile cele mai acceptate sunt sumarizate în tabelul de
mai jos.
Tabel nr. 2: Receptorii opioizi
Denumire
µ (miu) κ (kappa) δ (delta)
farmacologică

Denumire
OP 2 OP 1
IUPHAR OP 3

Denumire
în biologia MOR KOR DOR
moleculară
Cortex (lamina III Hipotalamus,
şi IV), talamus, substanţa substanţa cenuşie Nucleu pontin,
Localizare cenuşie periapeductală, periapeductală, amigdala, bulb olfactiv,
măduva spinării măduva spinării cortex profund
(substanţa gelatinoasă) (substanţa gelatinoasă)
Gi + ↓ AC
Gi +↓ AC Gi + ↓ AC
Mesageri Proteina G
Proteina G cuplată Proteina G cuplată
secunzi cuplată cu canalele
cu canalele K+ cu canalele ionice
Ca2+
Agonisti morfina pentazocina
Leu-enkefalina
specifici β-endorfina dinorfina
Analgezie
Analgezie
supraspinală şi spinală, Analgezie spinală
spinală şi
dependenţă, depresie şi supraspinală, euforie,
Efecte supraspinală, sedare,
respiratorie, mioză, efecte neuroendocrine
caracteristice disforie, mioză,
euforie, scăderea (inhibarea eliberării
scăderea motilităţii
motilităţii ADH)
gastrointestinale
gastrointestinale

Liganzii endogeni ai receptorilor opioizi sunt peptidele opioide endogene. Există trei
precursori peptidici opioizi naturali:
proenkefalina Pro-ENK (precursor de enkefaline),
prodinorfina Pro-DYN (precursor de dinorfine şi endorfine), şi
proopiomelanocortina (POMC),
fiecare dintre ele conţinând numeroase produse biologic active, care sunt eliberate
prin proteoliză la nivelul terminaţiilor sinaptice ale neuronilor opioidergici, cu rol în
modularea nocicepţiei.
Cele mai importante peptide opioide endogene din punctul de vedere al modulării
nocicepţiei sunt metionin-enkefalina (ME) şi leucin-enkefalina (LE).

37
 4.3. Farmacocinetica opiozilor

Progresele realizate în domeniul opioizilor au fost orientate fie spre sinteza de

noi derivaţi având calităţi farmacodinamice superioare, fie spre perfecţionarea performanţelor
farmacocinetice, în scopul obţinerii unei biodisponibilităţi optime.
În materialul care urmează, am considerat util să parcurgem, în mod voit sintetic,
câteva date de farmacocinetică clasică şi modernă a opioizilor.

4.3.1. Absorbţia

Marea majoritate a opiaceelor sunt bine absorbite după administrare parenterală

(sc şi im) internă şi externă (în special la nivelul mucoasei nazale). Opioidele cu un grad mai
mare de lipofilie sunt bine absorbite la nivelul mucoasei bucale sau transdermic . Frecventă
este şi administrarea intrarectală, în special pentru vârstele extreme, iar unele opiacee se pot
administra direct epidural şi intratecal.
La majoritatea opioidelor, deşi absorbţia de la nivelul tractului gastro-intestinal este
foarte bună şi rapidă, biodisponibilitatea acestor produşi este redusă, datorită unui foarte
semnificativ „efect al primului pasaj”. De exemplu, în cazul morfinei, biodisponibilitatea
preparatelor orale este de numai 25%, motiv pentru care dozele necesare obţinerii efectului
terapeutic sunt proporţional mai mari în administrarea orală decât în cea parenterală. Aceasta
se datorează existenţei în molecula morfinei şi a preparatelor similare a unei grupări libere
hidroxil, metabolizată hepatic prin glicuronoconjugare. Deoarece enzima responsabilă de
producerea acestei reacţii prezintă semnificative variaţii interindividuale, şi dozele eficiente
de morfină variază în limite foarte largi (16-364 ng/ml). O serie de produşi, precum codeina,
oxicodona, levorphanolul şi metadona, a căror glicuronoconjugare este diminuată datorită
existenţei unei grupări metil, au o biodisponibilitate superioară în adminstrare per os
(50-60%). Un important „efect al primului pasaj” este întâlnit şi în cazul opiaceelor cu
acţiune mixtă: agonişti-antagonişti şi agonişti parţiali. S-a demonstrat că mai puţin de 20%
din doza administrată per os intră în circulaţie.
Eforturile depuse în direcţia abordării unor alte căi de administrare, mai eficiente, nu
au rămas fără rezultate.
O atenţie deosebită se acordă actualmente administrării opioizilor, sub diferite forme,
pe cale externă. Relativ recent, au fost introduse în practică sistemele transdermice. În ciuda
avantajelor certe oferite de acestea (comoditate în administrare, posibilitatea administrării şi
la pacienţii aflaţi în stare de inconştienţă), au existat situaţii în care absorbţia, neputând fi
riguros controlată, a crescut în mod neaşteptat, având ca rezultat o intoxicaţie acută severă.
Ca urmare, s-a încercat realizarea unor dispozitive de eliberare controlată transdermică a
opiaceelor (fentanyl), folosind adezivi sensibili la presiune, evitându-se în acest fel
accidentele.
Opioidele sunt bine absorbite la nivelul mucoasei bucale, având o biodisponibilitate
de 40-50%. Cel mai folosit opioid administrat sublingual este buprenorfina, a cărei
biodisponibilitate în administrare sublinguală este de 50%, faţă de 15% în administrare po.
De asemenea, dintre opioidele puternic agoniste, metadona se absoarbe bine la nivelul
mucoasei bucale . De interes recent este şi administrarea fentanylului la nivelul mucoasei
bucale, condiţionat sub formă de stick-uri denumite „oralet”. Debutul acţiunii este rapid
(5-15 minute, faţă de 30-60 minute după administrare po). Farmacocinetic, fentanyl citratul
transmucos oral (OTFC) se comportă similar injectării im sau iv a fentanylului. Este foarte
eficient ca premedicaţie anestezică, având minime efecte adverse. Într-un studiu comparativ,

38
nivelele plasmatice au fost de două ori mai mari decât cele realizate prin administrare po a
preparatului, şi au fost atinse cu 86 de minute mai devreme. Biodisponibilitatea OTFC a fost
de 52% faţă de 32% pentru fentanylul po.
Morfina ca atare nu se pretează foarte bine absorbţiei transmucoase, datorită unui grad
redus de liposolubilitate. Cu toate acestea, s-au descris cazuri excepţionale de intoxicaţie
acută cu morfină, în urma retenţiei timp îndelungat la nivelul cavităţii orale a tabletelor
adminstrate po la pacienţi suferind de cancer laringian, cu disfagie severă..
Deoarece căile clasice de administrare a opioidelor sunt incomode şi uneori riscante,
au fost testate alte posibilităţi de administrare a morfinei la pacienţii neoplazici. S-au realizat
forme de condiţionare pentru administrare lentă intrarectală a morfinei şi, respectiv, a
metadonei. Morfina se absoarbe bine la nivelul mucoasei rectale, având o biodisponibilitate
de 53+18%. O creştere de cca patru ori a biodisponibilităţii opioidului s-a realizat prin
condiţionarea morfinei sub formă de supozitoare conţinând alfa-ciclodextrin şi/sau xanthran.
Compararea căilor de administrare orală şi, respectiv, rectală, folosind tablete de morfină cu
eliberare lentă (MST-morfină) nu a demonstrat existenţa vreunei diferenţe între cele două căi,
relativ la absorbţie.
Foarte eficientă pare a fi administrarea pe cale transnazală. Astfel, butorphanolul, un
opioid sintetic agonist-antagonist, cu acţiune analgetică în administrare parenterală, este
folosit actualmente în administrare transnazală, în tratamentul de scurtă durată al durerii
moderate spre severă (migrene, afecţiuni musculo-scheletale sau dureri postoperatorii).
Debutul acţiunii şi biodisponibilitatea sistemică sunt identice cu cele cunoscute în adminis-
trarea parenterală. Un avantaj incontestabil al tratamentului cu butorphanol transnazal este şi
faptul că nu necesită ajustarea dozelor la pacienţii cu leziuni renale moderate. Numai dacă
valorile clearance-ului de creatinină scade sub 30ml/minut, este necesară o administrare a
butorphanolului la intervale de timp mai mari. Nu acelaşi lucru este valabil pentru pacienţii
cu insuficienţă hepatică, la care spaţierea dozelor este obligatorie, indiferent de gradul
afectării hepatice.
Farmacocinetica celor mai comune opiacee, ca morfina şi hidromorfona, este similară
în administrarea parenterală (iv, im, sc).
Administrarea im pe o durată lungă a opioidelor este foarte rar folosită, datorită
durerii determinate de injectarea repetată, în special la caşectici. Excepţie fac situaţiile când
pacientul este în colaps vascular şi o altă cale de administrare a medicamentului este
inabordabilă.
Calea iv este folosită în timpul crizelor dureroase. În terapia de lungă durată această
cale este mai puţin apelată, excepţie făcând doar situaţiile în care este necesară administrarea
mai multor droguri, printre care şi opiaceul, pe acelaşi cateter intravenos.
Administrarea sc se face fie intermitent, la intervale de cîte 8 ore, fie continuu,
printr-un cateter plasat în regiunea subclaviculară, toracică anterioară sau abdominală. Mai
recent s-a propus folosirea, în cazul pacienţilor care doresc şi sunt capabili să aibă un control
mai mare asupra modului de autoadministrare a medicamentului, metoda analgeziei
controlate de pacienţi (PCA), care poate fi utilizată cu ajutorul unor pompe computerizate.
Această metodă este folosită atât pentru administrările în bolus, cât şi în infuzie continuă.
Pacientul îşi adaptează singur dispozitivul, în momentul în care simte durerea. Doza este
prestabilită de către medic, la fel şi intervalul minim dintre doze şi numărul maxim posibil de
doze într-un anumit interval, anulând astfel posibilitatea apariţiei supradozării. PCA este
folosită cu succes în tratamentul durerilor postoperatorii. Un studiu comparativ între infuzia
continuă sc de hidromorfonă şi PCA a demonstrat echivalenţa celor două metode.
Opioidele cu acţiune de scurtă durată sunt preferate celor cu administrare de lungă
durată, ca levorphanolul şi metadona, datorită riscului de acumulare a acestora. Creşterea

39
liposolubilităţii preparatelor determină o mai bună absorbţie după administrare sc. Aşa de
pildă, buprenorfina este mai eficientă în administrare sc decât în administrare iv.
Efectele adverse ale opioizilor administraţi pe cale sc sunt similare celor survenite în
urma administrării pe alte căi: greţuri, vărsături, constipaţie, dezvoltarea toleranţei după
câteva zile de tratament etc.
Dezavantajul căii sc este faptul că e invazivă, predispunând la infecţii la locul
injectării, cel mai frecvent.
Meperidina şi congenerii săi, printre care şi fentanylul, se absorb prin toate căile
cunoscute, având o biodisponibilitate orală crescută (50%). Fentanylul, agonist sintetic din
clasa fenilpiperidinelor, este de 80 de ori mai potent decât morfina, având un efect deprimant
respirator de mai scurtă durată comparativ cu al meperidinei.
De asemenea, fentanylul şi congenerii săi (alfentanil hidroclorid, sufentanil citrat) sunt
folosiţi în mod obişnuit în anestezia generală inhalatorie sau iv, dar şi în administrarea
epidurală, intratecală şi analgezia postoperatorie.
Fentanylul administrat intratecal este rapid absorbit, calea de absorbţie neinfluenţând
semnificativ parametrii farmacocinetici.
Administrarea pe cale spinală epidurală şi intratecală) a opioizilor ocupă un loc
important în cadrul terapiei durerii neoplazice, fiind indicată cu predilecţie la pacienţii ce
necesită doze mari de medicament, sau la care apar efecte secundare sistemice intolerabile
(vărsături în cantitate mare, somnolenţă marcată). De asemenea, se apelează la această cale în
tratamentul neuropatiilor, cînd se administrează intraspinal un amestec de opioid şi anestezic
local. Cu toate beneficiile aduse, acest tratament trebuie foarte atent condus, deoarece implică
riscuri majore şi este şi foarte scump. Catetere epidurale temporare sunt utilizate pentru
testarea eficacităţii produsului sau în utilizare de scurtă durată la pacienţi agonici.
O altă posibilă cale de administrare a opiaceelor, mai puţin frecventă şi încă
insuficient testată, este calea inhalatorie. Se apelează mai frecvent la aceasta în vederea
controlului dispneei şi tusei, şi mai puţin pentru producerea analgeziei. Biodisponibilitatea
morfinei nebulizate este cuprinsă între 9 şi 35%. Administrată inhalator la pacienţi cu CPC,
morfina a determinat creşterea capacităţii la efort a acestora.
Încă nu se cunosc suficient efectele nedorite ale administrării opiaceelor pe această
cale. S-au evidenţiat un număr de cazuri de bronhospasm secundar inhalării de morfină, dar
acest efect a fost atribuit impurităţilor inhalate odată cu opiaceul. Pe de altă parte, deşi nu s-a
semnalat prezenţa de leziuni pulmonare patente consecutiv administrării inhalatorii de
fentanyl, la 24 de ore de la administrare a fost totuşi evidenţiat un răspuns inflamator moderat
şi tranzitoriu.

4.3.2. Distribuţia

În general, opioizii circulă complexaţi cu proteinele plasmatice. De exemplu, morfina

în concentraţii terapeutice este legată de proteine în proporţie de 33%. Morfina liberă nu
persistă ca atare în ţesuturi, în 24 de ore de la ultima doză concentraţiile plasmatice fiind mult
scăzute. Metadona are o afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice, fiind cuplată cu
acestea în proporţie de 90%.
Complexele opioid-proteină părăsesc rapid circulaţia sistemică, pentru a se distribui
predominant la nivel pulmonar, hepatic, splenic şi renal, adică în organele parenchimatoase.
Deşi concentraţiile la nivel musculo-scheletal sunt reduse, acest ţesut reprezintă principalul
rezervor pentru medicament, datorită masei sale mari.

40
 Consecutiv administrării în doze mari a unor opiacee mai lipofile, cum ar fi
fentanylul, de exemplu, se remarcă o acumulare importantă ca depozit la nivelul ţesutului
adipos.
De o importanţă clinică deosebită este faptul că, după stoparea administrării de
metadonă, concentraţiile plasmatice atinse iniţial sunt menţinute pe o durată mai mare de
timp datorită eliberării lente şi susţinute de opioid din situsurile de legare extravasculare.
Aceasta ar explica prezenţa unui sindrom de abstinenţă benign la metadonă.
Deşi locul primar de acţiune a opiaceelor este SNC, cantităţi reduse de drog traver-
sează BHE. Dintre opiacee, concentraţiile cele mai mari la nivel nervos-central sunt realizate
de către cele cu liposolubilitate crescută, cum ar fi: codeina, heroina sau metadona, care
realizează concentraţii maxime în SNC (la 1-2 ore după administrarea sc sau im), în timp ce
morfina traversează BHE într-o proporţie mai redusă, datorită probabil structurii sale
amfoterice. Cantităţi mici de morfină introduse epidural sau direct în canalul medular induc o
analgezie profundă, cu durata între 12 şi 24 de ore. Metoda nu este lipsită însă de riscul
depresiei respiratorii, ce se poate instala mai târziu.

4.3.3. Metabolizarea

În marea lor majoritate, opioidele sunt convertite în metaboliţi polari, ulterior excretaţi
renal, împreună cu mici cantităţi de opiaceu nemodificat.
Compuşii cu grupări hidroxil libere, precum morfina şi levorphanolul, suferă rapid un
proces de glucuronoconjugare hepatică.
6-glucuronidmorfina (6GM), metabolitul major activ al morfinei, are acţiuni farmaco-
logice similare cu cele ale morfinei. Administrat sistemic, este de două ori mai potent
comparativ cu morfina, atât în modelul animal, cât şi în cel uman. Diferenţele devin mai
evidente în momentul traversării BHE, pe care metabolitul activ o traversează mai greu.
Astfel, s-a demonstrat că, în administrare directă intracerebroventricular sau intratecal la
şoareci sau şobolani, 6GM este de 100 de ori mai eficient decât morfina, ceea ce
demonstrează că 6GM traversează mai greu BHE.
Considerată iniţial un metabolit inactiv al morfinei, s-a demonstrat că 6GM intervine
în manifestarea efectului analgezic al opioidului. Astfel, în administrare po, nivelele sanguine
de 6GM le depăşesc pe cele realizate de morfină. Graţie potenţei sale superioare, precum şi
concentraţiilor ridicate, 6GM poate fi considerată parţial responsabilă pentru efectul
analgezic al morfinei la pacienţii care au primit cronic morfină per os. 6GM este excretată
urinar. În insuficienţa renală, cantităţile de 6GM se pot acumula, explicând astfel eficienţa şi
durata mai mare de acţiune a morfinei la pacienţi cu funcţia renală compromisă.
La adulţii tineri, T1/2 al morfinei este de 2-3 ore; cel al metabolitului activ este ceva
mai mare. Levorphanolul se metabolizează mai greu (T1/2=12-16 ore), de aceea
administrarea sa repetată la intervale scurte de timp conduce la acumularea medicamentului
în plasmă .
Opiaceele cu grupări esterice (meperidina, heroina) sunt rapid hidrolizate de către
esterazele tisulare. Astfel, heroina este hidrolizată iniţial la stadiul de 6-monoacetilmorfină
(6-MAM), apoi la morfină, care va fi conjugată cu acidul glucuronic. Atât heroina ca atare,
cât şi metabolitul său, 6-MAM, sunt mai liposolubile comparativ cu morfina, motiv pentru
care traversează mai uşor BHE. S-a demonstrat că 6-MAM şi morfina sunt responsabile
pentru efectele farmacologice ale heroinei
O altă cale de metabolizare a opioizilor, minoră de această dată, este N-demetilarea
hepatică. În prezenţa leziunilor hepatice sau renale, concentraţiile plasmatice terapeutice pot
fi atinse cu doze mai mici decât cele obişnuite .

41
 Codeina suferă un proces de metabolizare hepatică, atât prin glucuronoconjugare
(majoritatea), cât şi prin N-demetilare (10%), cu formare de morfină liberă, ce suferă ulterior
procesul de conjugare.
Efectul analgetic al codeinei este legat de procesul de demetilare la morfină, catalizat
de spartein-oxidază (CYP2D6) localizată hepatic şi, posibil, şi în SNC. Chinidina, un puternic
inhibitor de CYP2D6, traversează BHE în cantităţi reduse, dar pretratarea bolnavului cu
chinidină va conduce la o marcată diminuare a concentraţiei morfinei în LCR, după
administrarea codeinei. Cu toate acestea, e cert că demetilarea codeinei în SNC nu este în
totalitate blocată de chinidină .
Codeina are însă o afinitate redusă pentru receptorii opioizi; efectul său analgetic se
datorează morfinei, liberă şi conjugată, rezultată din procesul de metabolizare. Efectul său
antitusiv implică însă receptori distincţi care leagă exclusiv codeina. T1/2 al codeinei = 2-4
ore .

4.3.4. Excreţia

Majoritatea metaboliţilor opioizi sunt excretaţi renal. În cantităţi reduse, drogul este
eliminat renal, nemodificat.
Derivaţii glucuronoconjugaţi intră în proporţie redusă în circuitul entero-hepatic, ceea
ce explică probabil existenţa acestor metaboliţi în cantităţi mici în fecale şi urină, pe
parcursul câtorva zile după administrarea ultimei doze.
Codeina este excretată urinar, în mare parte sub formă de metaboliţi inactivi, iar
heroina este eliminată din organism tot urinar, sub formă de morfină liberă şi conjugată.
S-a demonstrat că, în urma acidifierii urinii, cantitatea de metadonă excretată renal
creşte.
O serie de studii recente au demonstrat încorporarea opioidelor şi metaboliţilor lor în
firul de păr, într-o relaţie direct proporţională cu volumul de pigment (melanină) existent în
acesta. Rezultatele acestor cercetări sunt utile în probarea medico-legală a intoxicaţiei acute şi
cronice cu opiacee.

4.3.5. Mecanism de acţiune

Deşi cele mai recente informaţii au adus dovezi ale implicării sistemului opioid în
modularea durerii atât la nivel central cât şi periferic, se consideră că mecanismul major prin
care analgezicele opioide au capacitatea de a produce analgezie constă în inhibarea
transmisiei nociceptive la nivelul sistemului nervos central. Aici, se consideră că nivelul cel
mai important de modulare a efectului analgezic este măduva spinală.
Transmiterea durerii la nivel spinal este reglată de echilibrul dintre procesele
inhibitorii şi de facilitare a transmisiei la nivelul circuitelor neuronale somatosenzoriale.
Stimulii nocivi activează neuronii senzoriali primari cu prag înalt din periferie. Acest efect
este condus către terminaţiile centrale, care fac sinapsă cu neuronul II al căii nociceptive de la
nivelul măduvei spinale.
Cele mai multe informaţii acumulate până în prezent se referă la receptorii opioizi de
la nivelul primei sinapse centrale din măduva spinală, localizaţi atât presinaptic cât şi
postsinaptic. Receptorii opioizi localizaţi pe terminaţiile nervoase presinaptice scad eliberarea
de neurotransmiţători excitatori de la nivelul neuronilor nociceptivi, în special de la nivelul

42
neuronilor care trimit în periferie fibre C subţiri şi fibre A-delta şi care răspund la o varietate
de stimuli nocicceptivi.
Această inhibiţie presinaptică este urmarea efectului pe care îl are activărea
receptorilor opioizi asupra canalelor ionice.
Majoritatea celulelor nervoase reacţionează la opioizi printr-o hiperpolarizare
(deschiderea canalelor de potasiu, cu creşterea permeabilităţii pentru potasiu). Influxul de
calciu care se produce în celula nervoasă în cursul stimulării sale este diminuat (închiderea
canalelor de calciu), determinând ca o consecinţă inhibarea eliberării de mediatori din
terminaţiile sinaptice, fapt ce poate determina în funcţie de teritoriu efecte stimulatorii sau
inhibitorii.
Scade astfel probabilitatea ca aceşti neuroni hiperpolarizaţi să producă
descărcări spontane sau răspunsuri evocate.
Receptorii opioizi localizaţi postsinaptic au efecte similare asupra neuronilor de ordin
II. Hiperpolarizarea cauzată de modificarea fluxurilor de ioni prin canalele ionice conduce la
scăderea capacităţii acestor neuroni de a răspunde la impulsurile excitatorii primite de la
neuronii de ordin I ai căii nociceptive.
Deoarece receptorii opioizi sunt receptori cuplaţi cu proteinele G, transducţia
semnalului are loc prin legarea proteinelor G inhibitorii. Prin aceste mecanisme se iniţiază o
cascadă de procese complexe, implicând activarea protein-kinazelor, stimularea unor gene şi
generarea altor neuromodulatori, toate având ca rezultat modularea nocicepţiei.

4.3.6. Efecte farmacodinamice

În funcţie de nivelul la care acţionează, opioizii produc următoarele tipuri de efecte:

efecte la nivel central şi efecte la nivel periferic.

4.3.6.1.Efecte la nivelul sistemului nervos central

Morfina stimulează la nivelul măduvei reflexele spinale în mod evident.
La nivelul bulbului, acţiunile sunt atât stimulatorii (asupra centrului vomei – greţuri,
vărsături în 10% din cazuri, asupra centrului vagal – bradicardie, asupra nucleului nervului
oculomotor comun – mioză) cât şi inhibitorii (deprimă centrii respiratori şi ai tusei, mai ales
la sugari şi copii mici; la doze mari dă respiraţie de tip Cheyne-Stokes).
La nivel diencefalic morfina determină inhibarea centrului termoreglator (hipotermie),
inhibarea ACTH.
Cele mai importante efecte sunt însă la nivelul scoarţei cerebrale şi a talamusului unde
se manifestă acţiunea analgezică, anxiolitică, euforică şi hipnogenă. Administrarea morfinei
se însoţeşte mai întâi de o scurtă fază de excitaţie, urmată apoi de dispariţia durerii, scăderea
capacităţii de percepţie a lumii înconjurătoare, o stare de euforie la care se adaugă exaltarea
imaginaţiei şi dispariţia voinţei. După aceste fenomene urmează o stare de apatie şi oboseală
cu scăderea performanţelor memoriei, diminuarea atenţiei, somnolenţă şi scăderea capacităţii
fizice şi intelectuale.h

43
 4.3.6.2. Efecte la nivel periferic

Tabelul 3: Efectele opioizilor la nivel periferic

Efect
Nivel periferic
Aparat Este de semnalat că morfina determină hipotensiune, fenomen explicat
cardiovascular parţial şi prin posibilitatea eliberării de histamină. De asemenea, prin efect
central apare şi bradicardia
Aparat Se observă bradipnee şi deprimarea respiraţiei.
respirator
Aparat digestivSe semnalează scăderea peristaltismului şi contracţia spastică a
musculaturii netede şi a sfincterelor (consecinţa exagerării reflexelor
spinale), fapt care duce la instalarea unei constipaţii spastice în cazul
folosirii pentru mai mult timp a derivaţilor opioizi.
Aparat genito- Determină contracţia ureterelor şi spasmul sfincterelui vezical (poate
urinar precipita apariţia retenţiei acute de urină). Uterul gravid este contractat, dar
frecvenţa contracţiilor este scăzută şi relaxarea uterului întârziată.
Efecte S-a observat creşterea catecolaminelor, a glucozei sanguine, scăderea
metabolice consumului de oxigen şi a metabolismului bazal.

Alte efecte Eliberare de histamină

4.4. Utilizarea terapeutică a analgezicelor opioide

4.4.1. Indicaţii şi contraindicaţii generale ale analgezicelor opioide

Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) promovează idea că administrarea

regulată a unor doze adecvate de analgezice opioide este necesară şi utilă pentru durerea
neoplazică moderată şi severă. Algoritmul după care se recomandă structurarea tratamentului
fiind schematizat în 1980 de scara analgezică a OMS (vezi Capitolul 5). În acelaşi timp,
recomandările pentru utilizarea de opioizi puternici pentru durerea necanceroasă au fost mult
mai puţin entuziaste, deşi în prezent există o tendinţă puternică de schimbare a modului de
abordare a acestei terapii.
Aşadar analgezicele opioide sunt indicate în:
Durerea cronică: canceroasă sau necanceroasă (osteoartrită, lombosciatică sau durere
postoperatorie);
Durere acută severă;
Analgezia preventivă (preemptive analgesia): se recomandă administrarea unei doze
de analgezic opioid (ex. morfină) în pre-operator, în scopul scăderii dozelor analgezice
necesare în postoperator.
Deşi experienţa clinică în utilizarea opioizilor în durerea necanceroasă este încă
limitată, beneficiul terapeutic al administrării lor este de necontestat la categoriile adecvate de
pacienţi. Acesta este motivul pentru care utilizarea terapiei cu analgezice opioide în durerea
cronică necanceroasă câştigă tot mai mulţi adepţi.

Tabel nr. 4: Utilizarea analgezicelor opioide în managementul durerii.

44
Acţiune Utilizarea terapeutică Opioid Caracteristici particulare
opioid
Agonişti Utilizaţi în mod obişnuit codeină
pentru durerea moderată sau
severă. dihidro-
Lipsiţi de efect de plafon codeină
(ceiling effect).
La creşterea dozei are loc şi fentanil Nu este recomandat pentru
creşterea efectului analgezic durerea acută sau pacienţii naivi
până când o analgezie la opioizi. Forma sublinguală de
eficientă este obţinută sau adm recomandată pentru
până când intervin reacţii puseele de durere exacerbată
adverse care limitează doza. (breakthrough pain).

hidrocodon Disponibil numai în combinaţii

cu acetaminofen sau acid
acetilsalicilic
hidromorfon

levorfanol

meperidină

metadonă În timp ce izomerul levo este

agonist pe receptorii opioizi,
izomerul dextro este antagonist
al receptorilor NMDA, motiv
pentru care poate fi utilă în
tipuri de durere care în mod
clasic răspund slab la opioizi
(durere neuropatică).

morfină Analgezicul opioid de referinţă

şi prototipul agonistului pur de
receptori miu. Multiple căi de
adm.
Indicată atât în durerea cronică
cât şi acută.
oxicodon

oximorfon

propoxifen
Agonişti- Analgezia prezintă efect de buprenorfina Agonist miu cu activitate
antagonişti plafon. intrinsecă redusă (agonist-
Incidenţa efectelor parţial)
psihotomimetice este mai
mare decât la agoniştii puri. butorfanol Agonişti-antagonişti (efect
Potenţial de a induce dezocina agonist pe un receptor şi efect
nalbufina antagonist pe alt receptor)

45
Acţiune Utilizarea terapeutică Opioid Caracteristici particulare
opioid
abstinenţa la pacienţi cu pentazocina
dependenţă fizică la opioizi,
de aceea sunt contraindicaţi
la astfel de pacienţi.

Antagonişti Administraţi pentru alvimopan Nu au intrat încă în uzul clinic.

prevenire sau combaterea metil- Administraţi oral au absorbţie
efectelor adverse ale naltrexon sistemică minimă.
agoniştilor opioizi

naloxon
naltrexon
Alţii Dureri moderate tramadol Agonist miu cu un mecanism
complex de acţiune, care
include şi efecte asupra
monoaminelor (de ex.
serotonina), motiv pentru care
poate fi util în tipuri de durere
care în mod clasic răspund slab
la opioizi (durere neuropatică).

Astfel, analgezicele opioide sunt indicate în durerea cronică necanceroasă, dacă

pacientul se încadrează în una din următoarele trei categorii:
Durere nociceptivă (prin ischemie, distrugere tisulară, boală artritică, durere
postoperatorie);
Durere neuropatică (sciatică, sindrom de canal carpian, nevralgie trigeminală,
nevralgie postherpetică, durerea din membrul fantomă); nu toţi opioizii sunt eficienţi în acest
tip de durere.
Durere mixtă, prin mecanism combinat, nociceptiv şi neuropatic.

4.5. Reacţii adverse. Combaterea reacţiilor adverse

Unul dintre obiectivele principale ale terapiei cu analgezice opioide este menţinerea
echilibrului dintre efectul analgezic şi reacţiile adverse care pot apare la debutul sau pe
parcursul tratamentului. (tabelul 4.2.)
La pacienţii naivi la opioizi majoritatea reacţiilor adverse comune cedează la
continuarea tratamentului.
Există cinci posibile strategii de abordare a tratamentului reacţiilor adverse la
analgezicele opioide:
reducerea dozei,
schimbarea căii de administrare,
utilizarea opioizilor în combinaţie cu medicaţie adjuvantă în scopul diminuării
dozelor,
rotaţia opioizilor,
tratamentul simptomatic al reacţiilor adverse.

46
Tabelul nr.5: Reacţii adverse (RA) comune la tratamentul cu morfină sau alţi opioizi
puternici.

RA la RA la
iniţierea continuarea RA RA rare
tratamentului tratamentului ocazionale

greaţă şi constipa uscăciu depresie

vărsături ţie nea gurii respiratorie
sedare greaţă şi transpir depende
vertij vărsături aţii nţă psihică
delir/co sedare prurit hiperalg
nfuzie halucin ezie la opioizi
aţii
rigiditat
ea trunchiului
retenţie
acută de urină

4.6. Bibliografie

1. Allan L, Hays H, Jensen N, et al. Randomised crossover trial of transdermal fentanyl and
sustained release oral morphine for treating chronic non-cancer pain. BMJ
2001;322:1154-8
2. Ballantyne JC, Mao J. Opioid therapy for chronic pain. N Engl J Med 2003;349: 1943-53
3.Baumeister A.A., Antreich, T. G., Hebert, G., Hawkins, M.F., Nagy, M., Evidence that
physical dependence on morphine is mediated by the ventral midbrain, Neuropharmacol.,
28: 1151-1157; 1989.
4. Chavkin C, McLaughlin JP, Celver JP, Regulation of Opioid Receptor Function by
Chronic Agonist Exposure: Constitutive Activity and Desensitization, Mol. Pharmacol.,
2001: 60: 20 - 25.
5. Daniell HW. Hypogonadism in men consuming sustained-action oral opioids. J Pain
2002;3:377-84
6.Darland T., Heinricher M. M., & Grandy D.K., Orphanin FQ/nociceptin-a role in pain and
analgesia, but so much more.-Trends Neurosci., 1998, 21, 215-221.
7. Davis MP, Opioids equianalgesia, in Davis MP, Glare P, Hardy J, Opioids in cancer pain,
Oxford Medical Publications, 2005, 247-264.
8. Dobrescu D., Negreş S, Sistemul nervos central, in MemoMed, Memorator de
medicamente – ghid farmacoterapeutic, Ediţia 12, Editura Minesan, 2006, 590-685
9. Fine PG, Portenoy RK, Opioid Analgesia, McGraw Hill Companies, 2004
10. Glare P., Choise of opioids and the WHO ladder, in Davis M, Glare P, Hardy J (editotrs),
Opioids in cancer pain, Oxford University Press, 2005, 221-233
11. Grigore B, Ancuceanu R, Noua lege privind regimul juridic al stupefiantelor şi
psihotropelor (339/2005): relevanţa pentru accesul pacienţilor la o terapie adecvată a

47
 durerii, în Mungiu OC (sub redacţia), Opioizii de la clasic la modern, Editura Amaltea,
Bucureşti, 2006, 137-147
12. Hanks GWC, Cherny N, Fallon M. Opioid analgesic therapy. In: Doyle D, Hanks GWC,
Cherny NI, Calman K, eds. Oxford Textbook of Palliative Medicine, Third Ed. Oxford:
Oxford University Press, 2004, 316-341.
13. Hardy JR, Opioid Rotation, in Davis M, Glare P, Hardy J (Editors), Opioid in Cancer
Pain, Oxford University Press, 2005, 235-246
14. Hinca I., Definiţia şi clasificarea durerii, în Mosoiu D (Editor), Prescrierea si utilizarea
opioidelor. Manualul formatorului, Fundatia Hospice Casa Sperantei, 2006, 13-32
15. Indelicato RA, Portenoy RK. Opioid rotation in the management of refractory cancer
pain. J Clin Oncol 2002;20:348-52
16. Ionescu DG, Jaba IM, Mungiu OC, Compendiu de farmacologie, Editura EditDan, 2003,
147-155.
17. Jaba IM, Mungiu OC, Analgezicele opioide – ghid practic, Editura Polirom, Iasi, 2007
18. Jaba IM, Tamba B, Tartau L, Mungiu OC, Directii noi in dezvoltarea de analgezice
opioide, în Mungiu OC (sub redacţia), Opioizii de la clasic la modern, Editura Amaltea,
Bucureşti, 2006, 112-120.
19. Joranson D, Ryan KM, Gilson AM, Dahl JL, Trends in Medical Use and Abuse of Opioid
Analgesics, JAMA, 2000, 283: 1710-1714.
20. Katz NP, Patient Level Opioid Risk Management, Inflexxion Inc., Newton, 2007.
21. Kimes, A.E., London, E.D., Glucose utilisation in the rat brain during chronic morphine
treatment and naloxon-precipitated morphine withdrawal, J. Pharmacol. Exp. Ther., 248:
538-545; 1989.
22. Kurz A, Sessler DI. Opioid-induced bowel dysfunction: pathophysiology and potential
new therapies. Drugs 2003; 63: 649-671
23. Lawlor PG. The panorama of opioid-related cognitive dysfunction in patients with cancer:
a critical literature appraisal. Cancer 2002; 94:1836-53
24. Lupşa R.I., Mungiu OC, Durerea în cancer, în Mungiu OC (sub redacţia), Algeziologie
specială, Editura Polirom, Iaşi, 2001, 383-399.
25. Lupşa R.I., Mungiu OC, Durerea în cancer, în Mungiu OC (sub redacţia), Mungiu OC,
(sub redacţia), Tratat de algeziologie, Editura Polirom, Iaşi, 2002, 947-971.
26. Martell BA, O'Connor PG, Kerns RD, Becker WC, Morales KH, Kosten TR, Fiellin DA,
Systematic Review: Opioid Treatment for Chronic Back Pain: Prevalence, Efficacy, and
Association with Addiction, Ann Intern Med, Jan 2007; 146: 116 - 127
27. Mercadante S, Portenoy RK. Opioid poorly-responsive cancer pain. Part 1. Clinical
considerations. J Pain Symptom Manage 2001;21:144-50
28. Mercadante S, Portenoy RK. Opioid poorly-responsive cancer pain. Part 2. Basic
mechanisms that could shift dose response for analgesia. J Pain Symptom Manage
2001;21:255-64
29. Mercadante S, Portenoy RK. Opioid poorly-responsive cancer pain. Part 3. Clinical
strategies to improve opioid responsiveness. J Pain Symptom Manage 2001;21:338-54
30. Miron L., Miron I., Chimioterapia cancerului. Principii şi practică, Editura Kolos, 2005.
31. Mosoiu D, Conversia opioidelor, in Mosoiu D (Editor), Prescrierea si utilizarea
opioidelor. Manualul formatorului, Fundatia Hospice Casa Sperantei, 2006, 114-125.
32. Mosoiu D, Tratamentul durerii cronice in cancer. Strategii farmacoterapeutice. Scara de
analgezie OMS, in Mosoiu D (Editor), Prescrierea si utilizarea opioidelor. Manualul
formatorului, Fundatia Hospice Casa Sperantei, 2006, 81-100.
33. Mungiu OC, (sub redacţia), Tratat de algeziologie, Editura Polirom, Iaşi, 2002.
34. Mungiu OC, Analgezice opioide, în Mungiu OC (sub redacţia), Tratat de algeziologie,
Editura Polirom, Iaşi, 2002, 365-439.

48
35. Mungiu OC, Analgezicele opioide, in Mungiu OC, Algeziologie generală, Editura
Polirom, Iaşi, 1999, 89-147.
36. Nicholson J. R., Paterson S. J., Menzies J. R, Pharmacological studies on the “orfan”
opioid receptor in central and peripheral sites.-Can. J. Physiol. Pharmacol., 1998, 76, 304-
313.
37. O'Connor PG, Fiellin DA, Pharmacologic Treatment of Heroin-Dependent Patients, Ann
Intern Med, Jul 2000; 133: 40-54.
38. Quiglez C, The role of opioids in cancer pain, Brithish Medical Journal, 2005, 331: 825-
829
39. Rhodes VA, McDaniel RW. Nausea, vomiting, and retching: complex problems in
palliative care. CA Cancer J Clin 2001;51:232-48
40. Richards D, Aronson J, The treatment of pain, in Richards D, Aronson J (authors) Oxford
Handbook of Practical Drug Therapy, Oxford University Press, 2007, 653-682.
41. Rowbotham MC, Twilling L, Davies PS, et al. Oral opioid therapy for chronic peripheral
and central neuropathic pain. N Engl J Med 2003;348:1223-32
42. Rozans M, Dreisbach A, Lertora JJ, et al. Palliative uses of methylphenidate in patients
with cancer: a review. J Clin Oncol 2002;20:335-9
43. Sakurada T., Sakurada S., Katsuyama S., Nociceptin (1-7) antagonizes nociceptin induced
hyperalgesia in mice-Br. J. Pharmacol., 2000, 941- 943
44. Schumacher M.A., Basbaum A., Waz W., Opioid Analgesisc and Antagonists, in Katzung
B. G., Editor, Basic and Clinical Pharmacology, 10th Edition, 2007, 449-510
45. Sinatra R, Opioid Analgesics in Primary Care, J. Am Board Fam Med, 2006, 19: 165-177
46. and immunological effects of methionine enkephalinamide, Int. J. Immunopharmacol. 11:
487-500; 1989.
47. Stannard C, Booth S, Principles of pain management, in Pain, Elsevier Churchill
Livinhstone, 2004, 3-168
48. Williams, JT., MacDonald J. C, Manzoni O, Cellular and Synaptic Adaptations Mediating
Opioid Dependence. Physiol Rev 81: 299–343, 2001.
49. Yuan CS, Foss JF, O’Connor M, et al. Methylnaltrexone for reversal of constipation due
to chronic methadone use: a randomized controlled trial. JAMA 2000;283:367-72

49
 5 PARTENERII TERAPEUTICI: ANALGEZICE NEOPIOIDE, Mircea
Pavelescu

Grupa analgezicelor neopioide cuprinde analgezice-antipiretice şi antiinflamatoare

nesteroidiene (AINS).

5.1. ANALGEZICE – ANTIPIRETICE

Analgezicele-antipiretice sunt medicamente care diminuă sau suprimă durerea şi

combat febra. Sunt un grup de medicamente cu structură chimică variată care au drept
caracteristică asocierea în proporţie diferită a următoarelor acţiuni principale:
analgezică, antipiretică şi antiinflamatoare.

5.1.1. Clasificare:

În funcţie de structura chimică:

Derivaţi de acid salicilic:
acid acetilsalicilic;
acetilsalicilat de lizină;
salicilamidă;
diflunisal;
benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol).
Derivaţi de pirazolonă:
fenazonă;
aminofenazonă;
noraminofenazonă (metamizol);
propifenazonă.
Derivaţi de p-aminofenol:
fenacetină;
paracetamol (acetaminofen).
Derivaţi de chinolină – glafenina.
În funcţie de eficacitatea relativă (în ordine descrescătoare):
analgezică: metamizol, acid acetilsalicilic, paracetamol;
antipiretică: aminofenazonă, acid acetilsalicilic, paracetamol;
antiinflamatoare: acid acetilsalicilic, aminofenazonă;
antispastică musculotropă: metamizol, propifenazonă.

50
 5.1.2. Farmacodinamie:

- acţiunile farmacodinamice principale (utile în terapeutică), de intensitate variabilă în funcţie

de grupa chimică, sunt:
analgezică;
antipiretică;
antiinflamatoare;
antispastică (pe musculatura netedă, musculotropă).
- nu au acţiune sedativă sau euforizantă.
Acţiunea analgezică:
- este de intensitate moderată (intensitate slab-medie), inferioară analgezicelor
opioide;
- în condiţii de farmacodinamie clinică sunt eficace în special faţă de durerile
somatice, îndeosebi de natură inflamatoare (ex. în bolile reumatismale), ca şi în cazul unor
dureri viscerale (cefalee, dismenoree, dureri postoperatorii);
- durerea pornită de la viscerele cavitare este mai puţin influenţată de acest tip de
medicamente;
- prezintă avantajul lipsei pericolului de farmacodependenţă.
Mecanism de acţiune:
- central – la nivel talamic, ridicând pragul perceperii durerii;
- periferic – analgezic şi antiinflamator prin inhibarea biosintezei de prostaglandine
(PG) implicate în nocicepţie şi inflamaţie, inhibând enzima cu rol important în formarea lor,
ciclooxigenaza (COX);
- PG au rol hiperalgeziant, sensibilizând terminaţiile nociceptive la acţiunea
substanţelor algogene (bradikinină, 5-HT);
- prostaglandinele (PGE2 şi PGI2) cresc sensibilitatea terminaţiilor nervoase
nociceptive (nociceptorilor), precum şi eliberarea de substanţă P, provocând hiperalgezie;
- eficacitatea analgezicelor-antipiretice este mai mare în durerile somatice (nevralgii,
artralgii).

Acţiunea antipiretică:
antipireticele reduc febra;
nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normală).
Mecanism de acţiune:
- readuc la normal nivelul funcţional ridicat al centrilor termoreglatori (vasodilataţie
periferică, sudoraţie etc.);
- la nivel celular şi molecular, inhibarea biosintezei de PGE2, cu efect de ridicare a
nivelului funcţional al centrului termoreglator hipotalamic.
Acţiunea antiinflamatoare – vezi AINS;
Acţiunea antispastică – Mecanism: musculotrop (de tip papaverină, alcaloid
din opiu cu structură izochinolinică).

5.1.3. Farmacotoxicologie:

Nu produc euforie, toleranţă, farmacodependenţă, toxicomanie, deprimare

respiratorie;

51
 Sensibilizarea şi reacţiile alergice sunt încrucişate în grupele analgezicelor-antipiretice
şi AINS;
Efectele secundare sunt specifice fiecărei grupe chimice.

5.1.4. Farmacoterapie:

- analgezicele-antipiretice au câteva tipuri de indicaţii terapeutice bazate pe acţiunile:

analgezică, antipiretică, antiinflamatoare, antispastică:

Medicamente de primă alegere: acid acetilsalicilic şi paracetamol (cu care pot fi

tratate cel puţin 80% din cazurile cu tulburări ce intră în sfera indicaţiilor lor); restul cazurilor
(inclusiv cele care prezintă contraindicaţiile pentru aceste două substanţe) pot fi tratate cu:
Medicamente de alternativă: propifenazonă, (fenazonă, aminofenazonă);
pentru tipurile de indicaţii folosite, medicamentele pot fi utilizate fie singure (suferinţe
în general uşoare), fie asociate (tulburări mai accentuate).
Utilizare sub formă de asocieri:
Analgezice neopioide din diferite grupe chimice, pentru sinergism de adiţie, dar cu
reducerea dozelor şi deci a RA specifice;
Analgezice neopioide +
codeină (potenţarea analgeziei);
fenobarbital (efect sedativ);
cafeină (vasoconstrictor în circulaţia cerebrală, util in cefalee vasculară).

5.1.4. Indicaţii:

a. Indicaţii pentru acţiunea analgezică (potenţată de acţiunea antiinflamatoare):

nevralgii (dentară, intercostală, sciatică etc.), artralgii (artrite, artroze etc.), mialgii;
afecţiuni ortopedice (entorse, luxaţii, fracturi);
dureri postoperatorii moderate;
cefalee;
b. Indicaţii pentru acţiunile analgezică – antipiretică – antiinflamatoare:
infecţii virale acute ale căilor aeriene superioare cu febră (medicaţie simptomatic-
patogenică în formele uşoare şi medii, necomplicate);
în febrele infecţioase se vor asocia medicaţiei specifice (antibiotice şi chimioterapice
de sinteză), doar în caz de febră mare cu repercusiuni asupra aparatului cardiovascular şi
SNC;
c. Indicaţii pentru acţiunile analgezică şi antispastică:
colici (renale, biliare);
dismenoree.

5.1.6. Derivaţi de acid salicilic

Reprezentanţi: acid acetilsalicilic (AAS), acetilsalicilat de lizină, diflunisal,

benorilat.

52
- medicamentele din această grupă posedă acţiune analgezică – antipiretică – antiinflamatoare
de intensitate moderată, tolerabilitate digestivă redusă, utilizare clinică largă.

5.1.6.1. Acid acetilsalicilic

Farmacocinetică:
Absorbţie p.o. relativ bună (majoritar la nivelul stomacului şi duodenului superior);
Biodisponibilitatea p.o. este în funcţie de forma fizică şi forma farmaceutică:
Forme polimorfe: forma I (cristalizată din etanol) realizează Cp duble faţă de forma II
(cristalizată din n-hexan);
Comprimatele efervescente dau Cp dublă faţă de cele obişnuite;
Formele enterosolubile realizează: o absorbţie întârziată, Cp mai scăzute şi Cp maximă
la aprox. 6 ore (faţă de aprox. 1 oră în cazul formelor obişnuite gastrosolubile);
Alimentele întârzie absorbţia gastrointestinală;
Biotransformarea – prin hidroliza funcţiei ester la acid acetic şi acid salicilic este
catalizată de esterazele intestinale, hepatice şi sanguine;
La dozele terapeutice mari, o creştere relativ mică a dozelor de AAS poate antrena o
creştere neproporţională masivă a Cp de salicilat cu riscul atingerii zonelor toxice;
Eliminarea – pe cale renală sub formă de metaboliţi.

Farmacodinamie:
Acţiuni farmacodinamice:
analgezic moderat – mecanism periferic de inhibare a biosintezei de PG
hiperalgeziante şi mecanism central talamic => inhibarea COX;
antipiretic moderat – mecanism hipotalamic;
antiinflamator, antireumatic puternic - mecanism de inhibare a biosintezei PG
inflamatoare prin acetilarea ireversibilă a COX inductibile de tip COX-2;
antiagregant plachetar – la doze mici, subanalgezice (1-2 mg/kg/p.o./zi) – mecanism
de inhibare a biosintezei plachetare de TxA2 proagregant, prin acetilare ireversibilă a COX
constitutive de tip COX-1;
uricozuric, prin inhibarea reabsorbţiei tubulare active a acidului uric,
hipocolesterolemiant, hipoglicemiant.

Farmacotoxicologie:
a. Efecte secundare:
Aparat digestiv:
Efect ulcerogen prin hipersecreţie gastrică acidă şi scăderea cantităţii de mucus
protector (mecanism: inhibarea biosintezei de PGI2 şi PGE2 citoprotectoare gastrice prin
acetilarea ireversibilă a COX-1), cu gastralgie şi reactivarea ulcerelor gastrice la ulceroşi;
Microhemoragii gastrice (la doze de 1-3 g/zi);
Sânge:
Hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici şi hipoprotrombinizant la doze
mari), cu favorizarea microhemoragiilor şi anemiei;
Hiperagregare plachetară la dozele foarte mari antiinflamatoare (inhibarea biosintezei
de PGI2 antiagregante prin acetilarea ireversibilă a COX-1 din endoteliul vascular), cu
favorizarea accidentelor trombotice;
Aparat respirator:

53
 Bronhoconstricţie cu agravarea astmului bronşic (mecanism: inhibarea biosintezei de
PGE2 bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibilă a COX-1);
Aparat renal:
Reducerea filtrării glomerulare (mecanism: inhibarea biosintezei de PGE2
vasodilatatoare prin inhibarea ireversibilă a COX-1) şi retenţie hidrosalină;
SNC şi analizatori:
Euforie;
Tulburări de echilibru şi auditive;
Acufene (zgomote în urechi);
b. Reacţii alergice (mai frecvente pe teren alergic):
Erupţii cutanate (eritem polimorf, eritem nodos, eritem pigmentat fix), purpură,
porfirie;
Edem angioneurotic şi laringian;
Şoc anafilactic;
ATENŢIE!! Sensibilizare încrucişată în grupa AINS;
c. Sindrom Reye – encefalopatie cu fenomene toxice hepatice şi nervoase (edem
cerebral) frecvent fatal, apărut la copiii sub 4 ani trataţi cu AAS ca antipiretic în infecţii virale
(gripă, varicelă, viroze respiratorii, hepatită).

Intoxicaţia acută:
iniţial, alcaloză respiratorie (prin stimularea centrului respirator cu hiperventilaţie);
ulterior, acidoză metabolică (prin paralizia centrului respirator cu acumulare de CO2);
convulsii, delir;
exitus la copil (la doza de 10 g AAS).

Farmacoepidemiologie – Contraindicaţii:
ulcer gastroduodenal;
astm bronşic;
diateză hemoragică;
sarcină (întârzie travaliul, sângerare postpartum);
alergie la salicilaţi;
înainte de o intervenţie chirurgicală contraindicat (cu min. o săptămână).
Farmacoterapie şi farmacografie:
Indicaţii:
algii moderate (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee etc);
febră de origine diversă (procese inflamatorii, infecţii microbiene, infecţii virale acute;
ATENŢIE!!! Sunt excluse infecţiile virale la copiii sub 4 ani);
afecţiuni reumatismale inflamatorii (RPA, poliartrită reumatoidă);
afecţiuni tromboembolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard).

Timpul optim de administrare raportat la mese:

administrarea AAS în formele obişnuite, gastrosolubile se face:

între mese, în administrare ocazională;
după mese, la administrări repetate sau dacă apar efecte de iritaţie gastrică (pirozis,
epigastralgii);
administrarea în forme enterosolubile se face între mese, netriturate şi nemestecate.

54
 ATENŢIE!! CI automedicaţie continuă, mai mult de 10 zile la adult şi mai mult de 5
zile la copil.
Monitorizarea RA:
tinitus (zgomote – ţiuituri în urechi);
melenă (scaun negru, moale, lucios);
sângerări (gingivoragii, echimoze).
Interacţiuni:
băuturile alcoolice potenţează tendinţa la microhemoragii;
AINS potenţează efectele secundare consecutive inhibiţiei COX-1 (gastrice,
respiratorii, renale), deci asocierea AAS cu AINS este CI.

Diflunisal

Str. chimică: derivat fluorurat al acidului salicilic.

Profil farmacologic asemănător AAS.

Farmacocinetică:
absorbţie p.o. bună;
legarea de proteine plasmatice în procent foarte înalt (99%);
T1/2 = 8-12h şi durata de acţiune relativ lungă, ce permite administrarea la 12 ore
(ATENŢIE!! Posibilă cumulare).

Farmacodinamie:
analgezic şi antiinflamator mai potent ca AAS;
antipiretic mai slab;
AVANTAJ – durată relativ lungă de acţiune.

Farmacotoxicologie:
tulburări gastrointestinale şi hemoragii digestive (mai puţin frecvente faţă de AAS);
tinitus (rar, la doze mari);
reacţii alergice (erupţii cutanate, astm).

Farmacoepidemiologie – contraindicaţii:
ulcer gastroduodenal;
astm bronşic;
diateze hemoragice;
insuficienţă renală gravă;
hipersensibilitate la salicilaţi;
sarcină, alăptare.
Interacţiuni – potenţarea efectelor anticoagulantelor impune prudenţă la asociere (cu
reducerea dozei de anticoagulant oral cumarinic).
Farmacoterapie şi farmacografie:
Indicaţii:
durere de intensitate moderată;
afecţiuni reumatismale inflamatorii (artrită reumatoidă, osteoartrită), în tratamente de
durată.

5.1.6.3. Acetilsalicilat de lizină

Propr. fiz. chimice – prodrug al AAS cu hidrosolubilitate crescută, comparativ cu
AAS.

55
 Farmacocinetică:
biotransformare prin hidroliză la AAS (activ) şi lizină; AAS urmează
biotransformarea la salicilat;
T1/2 mediu (3-9 ore).
Profil farmacodinamic şi farmacotoxicologic – similar AAS.
AVANTAJ – tolerabilitate gastrică bună şi nu provoacă hemoragii gastrice.
Farmacoterapie şi farmacografie – Indicaţii – similare cu ale AAS.

5.1.7. Derivaţi de pirazolonă

o serie de derivaţi de pirazolonă au proprietăţi analgezice-antipiretice moderate şi proprietăţi

antiinflamatoare slabe;
tolerabilitate digestivă bună;
sunt utilizaţi limitat din cauza riscului unor reacţii adverse sanguine grave (de felul
agranulocitozei).

Aminofenazona

Farmacocinetică:
absorbţie p.o. rapidă şi completă;
difuziune rapidă în ţesuturi;
biotransformare hepatică;
T1/2 scurt (3-5 ore);
Eliminare – metabolitul acid rubazonic colorează urina în brun-roşcat (simulând
hematuria).

Farmacodinamie:
analgezic şi antipiretic mai intens decât AAS;
antiinflamator moderat;
antispastic moderat (cu mecanism musculotrop).

Farmacotoxicologie:
alergii (erupţii cutanate);
reacţii adverse sanguine (leucopenie, agranulocitoză, anemie hemolitică, anemie
aplastică);
cancer gastric (prin biotransformare în nitrozamine cancerigene, în stomac prin
reacţie cu alimentele în prezenţa HCl) => retragerea din farmacoterapie în unele ţări sau
diminuarea prescrierii în alte ţări (România).

Farmacoepidemiologie – Contraindicaţii:
alergie la pirazolone;
leucopenie.
Precauţii – utilizare limitată.

56
 Farmacoterapie şi farmacografie:

Indicaţii:
dureri de intensitate moderată;
febră de etiologie diversă;
colici abdominale.

Metamizol (Noraminofenazonă)
Farmacodinamie şi farmacotoxicologie – profil asemănător aminofenazonei.
DEOSEBIRI:
analgezic şi antispastic mai intens (p.o. şi i.m.);
antipiretic slab, antiinflamator nesemnificativ;
nu este incriminat în inducerea cancerului gastric.

RA cele mai frecvente:

agranulocitoză;
noduli locali la inj i.m..

Farmacoterapie şi farmacografie:
Indicaţii:
dureri moderate şi intense de diverse tipuri (nevralgii, artralgii, cefalee, dureri postoperatorii);
colici (biliare şi renale), dismenoree.
Propifenazona
Farmacodinamie şi farmacotoxicologie – profil asemănător aminofenazonei.
DEOSEBIRI:
antiinflamator slab;
AVANTAJ! NU este incriminat în inducerea cancerului gastric.
RA:
reacţii alergice uşoare;
rar, erupţii cutanate;
severe, foarte rar, sindrom Stevens-Johnson, şoc anafilactic.
CI – porfirie.
Farmacoterapie şi farmacografie – Indicaţii – similare aminofenazonei.

5.1.8. Derivaţi de p-aminofenol

medicamentele cuprinse în această grupă manifestă proprietăţi analgezice-antipiretice de

intensitate moderată fiind aproape lipsite de efect antiinflamator;
toxicitate relativ mare.

Paracetamol (Acetaminofen)
Este metabolitul activ al fenacetinei.

Farmacocinetică:
absorbţie p.o. rapidă şi aproape completă, efect al primului pasaj redus;
Bd p.o. mare (88%);
biotransformare hepatică pe 3 căi:
N-dezacetilare;

57
 Conjugare la gruparea fenolică (glucurono şi sulfoconjugare); ATENŢIE!! La copiii
sub 2 ani, glucuronoconjugarea este lentă şi incompletă;
Oxidare de către SOMH la un metabolit foarte reactiv (N-acetil-benzochinonimină)
responsabil de toxicitatea hepatică şi renală. Acest metabolit este anihilat prin legarea de
grupările –SH ale glutationului; la doze mari de paracetamol capacitatea de detoxifiere a
glutationului este depăşită şi metabolitul toxic se leagă covalent de grupările –SH ale
proteinelor hepatice inducând citoliză hepatică;
T1/2 scurt – aprox 2 ore.

Farmacodinamie:
analgezic şi antipiretic moderat;
nu este antiinflamator;
în doză mică, eficacitatea analgezică este comparabilă cu a AAS.

Farmacotoxicologie:
RA posibile la doze mari:
Methemoglobinizant slab (efect puternic la indivizi cu enzimopatie de NADH-
methemoglobin reductază);
Trombocitopenie (rar), purpură trombocitopenică;
Toxicitate hepatică, la doze mari – citoliză hepatică, hepatită acută prin leziuni
necrotice;
Toxicitate renală la doze mari – nefrită interstiţială, necroză tubulară, insuficienţă
renală cronică;
Rabdomiolize = distrugeri ale muşchilor striaţi;
Erupţii cutanate – eritem pigmentat fix, prurit; ATENŢIE!! Cosensibilizare cu
sulfonamide şi procaină;
Intoxicaţia acută:
La doze duble faţă de cele maxime de 3g/zi;
Efect letal la 25 g/zi;
Antidot specific – Acetilcisteina, administrată în primele 12 ore.

Farmacoepidemiologie – Contraindicaţii:
insuficienţă hepatică şi renală;
PRECAUŢII: durata tratamentului peste 5 zile, numai cu avizul medicului;
ATENŢIE!! A nu se lăsa la îndemâna copiilor, în special preparatele pentru copii
(suspensii pentru administrare p.o., comprimate masticabile).

Farmacoterapie şi farmacografie – Indicaţii – ca analgezic-antipiretic, singur sau

în asociere cu alte analgezice-antipiretice:
algii uşoare şi moderate – nevralgii, mialgii, cefalee, dismenoree;
febră de etiologie diversă – infecţii microbiene şi virale;
antipiretic de elecţie la copiii mici, în viroze – caz în care AAS este contraindicat din
cauza riscului de sindrom Reye;
dureri reumatice.

58
 5.2. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS)

5.2.1.Inflamaţia – este un proces biologic complex reprezentat de fenomene

homeostatice de reacţie a organismului faţă de agresiuni de origine neimunitară (fizice,
chimice, infecţioase) sau imunitară (autoimunitate, alergie etc.).
Considerat cel mai vechi aspect al răspunsului imun (d.p.d.v. filogenetic), este
o reacţie de apărare, esenţială pentru supravieţuirea organismului (în prezenţa agenţilor
patogeni şi a leziunilor tisulare) dar, în unele cazuri, scăpată de sub un control riguros, devine
un fenomen patologic, o adevărată boală.

5.2.2. AINS sunt substanţe ce fac parte din grupa analgezicelor neopioide la care
predomină acţiunea antiinflamatoare, fiind utilizate în scop analgezic şi antiinflamator.

5.2.2.1.Farmacocinetică:
diversitatea chimică a AINS are drept consecinţă o gamă largă de caracteristici
farmacocinetice;
totuşi, din acest punct de vedere, AINS posedă unele proprietăţi generale comune:
aproape toţi compuşii sunt acizi organici slabi;
cele mai multe sunt bine absorbite digestiv iar alimentele nu le modifică substanţial
biodisponibilitatea;
cele mai multe AINS sunt metabolizate hepatic în proporţie ridicată, excreţia renală
fiind cea mai importantă cale de eliminare;
toate AINS pot fi găsite în lichidul sinovial după administrări repetate.

5.2.2.2.Farmacodinamie – AINS prezintă următoarele acţiuni:

acţiune antiinflamatoare – relativ mai redusă faţă de antiinflamatoarele steroidiene,
care variază în intensitate între diferitele substanţe;
acţiunea analgezică – comparabilă cu cea a AAS sau a paracetamolului;
acţiunea antipiretică – nu este utilă terapeutic;
acţiunea antiagregantă plachetară – prezentă la AAS, indometacină, fenilbutazonă;
inhibarea contracţiilor uterine (acţiune tocolitică) – AAS, indometacină,
fenilbutazonă.

5.2.2.3. Mecanism de acţiune – mecanismul acţiunii antiinflamatoare a

AINS, incomplet cunoscut, cuprinde:

a. diminuarea biosintezei de PG prin inhibarea ciclooxigenazei (COX-1, COX-2)

reprezintă un mecanism extrem de important:
AINS clasice inhibă ambele tipuri de COX;
Inhibarea COX-2 explică efectele: antiinflamator, analgezic şi antipiretic;
Inhibarea COX-1 explică o serie de RA de felul lezării mucoasei gastrointestinale sau
afectării toxice a rinichiului;
Inhibitorii selectivi şi specifici de COX-2 au proprietăţi antiinflamatoare şi analgezice
cu risc mai mic de RA obişnuite la AINS clasice;
b. variate AINS au, posibil, mecanisme adiţionale de acţiune:

59
 inhibarea celulelor inflamatorii (cum ar fi PMN neutrofile) cu diminuarea formării de
endoperoxizi şi radicali liberi;
diminuarea formării şi acţiunii moleculelor de adeziune de către celulele epiteliale,
leucocite, plachete;
inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii;
inhibarea şi a lipooxigenazei (indometacină, diclofenac, ketoprofen) ş.a.

5.2.2.4. Farmacotoxicologie – Reacţii adverse:

digestive:
discomfort gastric;
greţuri, vomă, diaree;
ulcer gastroduodenal;
hemoragie digestivă;
din acest p.d.v. AINS se pot clasifica:
cu cel mai mare risc: azapropazonă, fenilbutazonă;
cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac;
cu cel mai mic risc: ibuprofen;
alergice: rinite, urticarie, erupţii, edem angioneurotic, astm bronşic;
respiratorii: tuse, (febră), eozinofilie (cu infiltrate pulmonare, la alergici);
nervoase: cefalee, ameţeli, stări confuzionale, halucinaţii, tulburări auditive (tinitus);
hematologice: anemie, trombocitopenie, anemie hemolitică (în caz de deficit de
glucozo-6-fosfatdehidrogenază), excepţional, aplazie medulară, agranulocitoză, risc
trombotic – pentru coxibe;
hepatotoxice (rare);
retenţie hidrosalină, insuficienţă renală acută reversibilă (rar);
accidente severe (rareori): sindroame: Lyell, Stevens-Johnson, Reye.

5.2.2.5. Farmacoterapie:
AINS reprezintă medicaţia utilă în grade variate în tratamentul tuturor afecţiunilor
reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extraarticulare);
S-au dovedit utile, de asemenea, în dureri postoperatorii, dureri neoplazice.

5.2.2.6. Recomandări şi preacuţii:

sunt de preferat AINS cu riscul cel mai mic pentru tratamentul iniţial, la dozele cele
mai mici;
nu se utilizează asocieri de AINS;
inhibitorii selectivi de COX-2 nu se folosesc de rutină (în poliartrită reumatoidă,
artroze), ci numai când sunt clar indicaţi (bolnavi cu risc crescut de RA gastrointestinale).

5.2.3. AINS clasice

5.2.3.1 Acizi carboxilici

a. Derivaţi de acid salicilic
Acid acetilsalicilic
cunoscut în special sub denumirea de aspirină, este esterul acidului salicilic cu acidul
acetic.
60
 Farmacocinetică – AAS se absoarbe relativ bine din tubul digestiv, Bd. medie fiind
de 68%.
Farmacodinamie:
analgezic, antipiretic, antiinflamator, antiagregant plachetar;
dozele mari, depăşind 3 g/zi la adult, au efect antiinflamator;
Mecanism de acţiune – efectele analgezic, antipiretic şi antiinflamator se datoresc, în
principal, inhibării de PG.

Farmacotoxicologie:
pirozis, gastralgii, greţuri, vome, microhemoragii gastrice;
retenţie hidrosalină;
agravarea astmului bronşic;
alergii cutanate;
euforie;
tulburări de echilibru;
favorizarea hemoragiilor;
la copiii cu varicelă, gripă şi viroze respiratorii (sub 4 ani) poate produce sindrom
Reye.
Farmacoterapie – reumatism poliarticular acut, poliartrită reumatoidă.
CI – gastrite, ulcer gastroduodenal, insuficienţă hepatică, alergie la salicilaţi, diateză
hemoragică.
Farmacografie – ca antiinflamator 3-4 g/zi în 3-4 prize.

Diflunisal
Este un derivat fluorurat al acidului salicilic.
Farmacocinetică – se absoarbe bine p.o., T1/2=8-12 ore.

Farmacodinamie:
antiinflamator;
analgezic;
slab antipiretic.

Farmacotoxicologie – Contraindicaţii – asemănătoare AAS.

Farmacoterapie – poliartrită reumatoidă, artroze.

5.2.3.3. Benorilat
Esterul acetilsalicilic al paracetamolului;
Are proprietăţi asemănătoare AAS şi aceleaşi indicaţii;
RA asemănătoare AAS, riscul sângerărilor digestive este mai mic.

5.2.3.4. Derivaţi de acid acetic

5.2.3. 4.1.Derivaţi de acid fenilacetic:Diclofenac
este unul dintre cele mai active AINS, cu tolerabilitate clinică deosebită.

5.2.3.5. Derivaţi de acizi carbociclici şi heterociclici acetici

5.2.3.5.1. Indometacina
Farmacodinamie – este foarte activ ca antiinflamator.
Farmacotoxicologie – RA mai frecvente la doze mari.
Farmacoterapie – poliartrită reumatoidă (şi alte boli reumatice inflamatorii), artrită
acută gutoasă.

61
 Sulindac
Farmacocinetică – prodrug al indometacinei.
Farmacotoxicologie – este ceva mai bine suportat ca indometacina.

Derivaţi de acid propionic

5.2.3.6.1.. Ibuprofen
- Farmacocinetică – absorbţie rapidă p.o., Bd. >80%;
Farmacodinamie – la bolnavii cu poliartrită reumatoidă - eficacitate asemănătoare
AAS;
Farmacotoxicologie – tulburări digestive cu o frecvenţă mai mică decât după AAS.
5.2.3.6.2. Ketoprofen
Farmacodinamie – efecte antiinflamatoare marcate (potenţă comparativă cu
indometacina).
Mecanism de acţiune – inhibă atât COX cât şi LOX.

5.2.3.7.Derivaţi de acid fenamic (fenamaţi)

5.2.3.7.1. Acid flufenamic
Farmacodinamie – antiinflamator cu potenţă mare (asemănătoare fenilbutazonei),
efect analgezic, comparativ slab.

5.2.4.Acizi enolici
Pirazolone
Fenilbutazona
Farmacodinamie – are predominant efect antiinflamator;
clinic eficace în spondilita anchilopoietică şi accesul de gută.
Farmacotoxicologie – greu suportată de bolnavi;
RA sunt frecvente şi determină oprirea tratamentului în 10-15% din cazuri.

5.2.4.2.Oxicami
Piroxicam
Farmacocinetică – după administrare p.o., absorbţie digestivă rapidă;
T1/2 – 48 ore (ceea ce permite administrarea unei singure doze pe zi).
Farmacodinamie – proprietăţi antiinflamatoare marcate, fiind, de asemenea,
analgezic activ.

5.2.5. AINS blocante selective sau specifice de COX-2

5.2.5.1. Blocante COX-2 selective
Meloxicam
Nabumetonă – prodrug, după metabolizare hepatică se transformă într-un derivat
naftilacetic activ.
Etodolac
Nimesulid
5.2.5.2. Blocante COX-2 specifice
5.2.5.2.1.Celecoxib
Farmacodinamie – inhibitor specific COX-2.
Farmacotoxicologie – RA digestive mai reduse decât la AINS clasice.
Farmacoterapie – boala artrozică, poliartrită reumatoidă.

62
 5.2.5.2.2. Parecoxib
Farmacocinetică – după administrare pe cale inj. este rapid hidrolizat enzimatic la
nivelul ficatului formându-se valdecoxib, metabolit activ (deci parecoxib este un prodrug al
valdecoxib).
Farmacoterapie – durere postoperatorie (tratament pe termen scurt).

63
 6. EFECTELE NEDORITE ÎN TERAPIA CU OPIOIZI Victor Cojocaru,
Dragos Pieptu

Clinica terapiei opioide presupune, invariabil, confruntarea cu o serie de manifestări

cunoscute ca „efecte nedorite”. Acestea pot fi:

- efecte secundare, normale din punct de vedere farmacologic, dar care nu sunt
urmărite ca ţinte terapeutice şi chiar impietează evoluţia pacientului;
- efecte adverse (care nu apar în mod obişnuit). Acestea sunt adevărate accidente de
parcurs traseul terapeutic;
- interacţiuni cu alte medicamente pe care pacientul trebuie să le primească în cursul
terapiei bolii. Ele trebuie, în egală măsură, cunoscute şi evitate, sau trebuie făcut apel la
strategii particulare pentru a minimaliza şi elimina efectul lor.

6.1. Efectele secundare.

6.1.1. Constipaţia1este efectul secundar cel mai neplăcut şi cel mai general
repetabil în cursul terapiilor cu opioide. Ea are un impact negativ extrem asupra pacienţilor şi,
pentru categoriile care se află în fazele terminale ale cancerelor, sau pentru persoanele
vârstnice, se poate complica starea generală şi genera tablouri toxice. De asemenea, prin
efortul extrem al defecaţie care stimulează sistemul vagal, se poate constitui în cauză de
deces.
Realitatea clinică a constipaţiei ascunde o patogenie complexă2: blocarea
contracţiei propulsive intestinale cu creşterea contracturii tonice, inhibarea secreţiilor
intestinale, creşterea absorbţiei fluidelor din lumen ca urmare directă a blocării plexurilor
nervoase myenterice.
Caracterul inexorabilal constipaţiei derivă din faptul că acest efect
farmacodinamic nu este dependent de concentraţia în sânge a medicamentului. Efectul apare
începând de la cele mai mici doze şi această trăsătură dictează una din regulile esenţiale de
conduită ale terapiilor opioide:
profilaxia constipaţiei se începe în paralel cu administarea de opioid, începând chiar
cu prima doză!!!
Terapia constipaţiei constă în trecerea la un regim alimentar bogat în fructe şi
legume crude, lactate, suplimentarea lichidelor. Farmacoterapia include laxative3 de
propulsie, de înmuiere, osmotice, saline şi lubrifiante ale lumenului intestinal, precum şi de
prokinetice. Un interval supărător de mare poate fi întrerupt prin administrarea de antagonişti
opioizi. Strategii diferite propun diminuarea efectului nedorit prin contracararea sa, strict în

64
periferie. Aşa este cazul Ipratopiului administrat prin inhalare. Acesta, datorită structurii
cuaternare, nu ajunge la nivel central şi antagonizează receptorii cholinergici.
O altă strategie propune, după modelul amestecurilor levodopa-carbidopa din
tratamentul bolii Parkinson, administrarea unui anatgonist opioid strict periferic: methyl-
naltrhrexone. Acţiunea acestuia se extinde şi asupra altor efecte adverse digestive:

6.1.2. Greţurile şi vărsăturile. Fiziopatologia complexă a acestor manifestări ţine în

egală măsură de efectele generale ale clasei, de preparatul opioid folosit, de genotipul
pacientului, de particularităţile afecţiunii care generează durerea, precum şi de medicaţia
acesteia. Ca atare, terapia simptomelor emetizante este variată.
Cel mai ades folosită, Metoclopramida4. Ea are o acţiune centrală, blocând
receptorii D2 din Area postrema, precum şi o acţiune periferică, de blocare a receptorilor
5HT4 intestinali. La doze mari, blochează în aceeaşi Area postrema răspunzătoare de
segmentul central al reflexului de vomă, receptorii serotoninergici 5HT3. Aceste mecanisme
de acţiune fac ca medicamentul citat să poată fi eficace şi asupra constipaţiei. Se mai
utilizează, cu aceleaşi ţinte, butirofenone (Haloperidol).
Folosirea antihistaminicelor vizează blocarea receptorilor H1 din aceeaşi Aria
postrema. Preferinţa terapeuţilor pentru reprezentanţi de primă generaţie ai clasei
(Hidroxizina, Prometazina, Ciclizina) oglindeşte folosirea efectelor benefice ale somnului
asupra efectelor nedorite ale opioizilor.

6.1.3. Sedarea. Este uul din efectele farmacodinamice resimţite neplăcut de pacienţii
activi. Reducerea timpului de lucru efectiv, diminuarea capacităţii de concentrare şi de
efectuare a activităţilor intelectuale, imposibilitatea de a şofa într-o manieră sigură reprezintă
tot atâtea impedimente pe care terapiile opioide le induc ca efect farmacologic.
Cu toate că sedarea face parte din efectele supuse fenomenului de toleranţă,
aşa încât ea dispare în timp, atâta vreme cât doza administrată nu este mărită şi ea, uneori
practicianul este nevoit să apeleze la contramăsuri5. Cum efectul sedării este unul cu
localizare centrală, prin blocarea receptorilor opioizi ai Substanţei reticulate, nu se poate
apela (ca în cazul constipaţiei, de exemplu) la antagonişti opioizi cu acţiune centrală. Ca
atare, în unele cazuri, trebuie făcut apel la diverse preparate psihoanaleptice.
De la banala cafeină şi până la metamfetamine, variantele propuse au vădit, fie
insufucienţă, fie lipsă de complianţă. Aşa se face că actualul consens în tratarea somnolenţei
induse ode opioizi acreditează Modafinilul6, Donepezil, şi Methylphedinate7, medicamente
folosite în tratamentul Tulburării de atenţie cu hiperactivitate.

6.1.4. Depresia respiratorie. Este o manifestare exterm de rară. Arareori

inhibarea centrilor respiratori bulbo-pontini se petrece la doze terapeutice. Mecanismul este
necunoscut. Manzke8 şi colab. Sugerează că această hiperactivitate a receptorilor µ din
Complexul Pre-Bȍtzinger poate fi combătută prin administrarea unor agonişti de receptor
5HT4A-R, receptori a căror supraexpresie se suprapune pe cea a receptorilor µ. Ambele tipuri
de receptor fac parte din familia celor cuplaţi cu proteina G având efecte contrare asupra
AMPc intracelular: opioidul descreşte, iar serotoninergicul elevează mesagerul secund.
Exprienţele lui Manzke9 au fost confirmate parţial, dar pe piaţa medicamentului nu au apărut
încă agonişti selectivi de acest gen.
Terapia imediată acreditată10 până la momentul actual şi nu întotdeauna
însoţită de succesul aşteptat, este reprezentată de administrarea de Naloxon.

65
 6.2. Efecte adverse.

Dintre expectanţele pacienţilor, cele mai complicate sub aspectul abordării

medicale sunt efectele de toleranţă şi dependenţă.

6.2.1. Toleranţa reprezintă nevoia de a creşte doza administrată în scopul

obţinerii aceluiaşi efect farmacologic. Nu toate efectele opioizilor sunt supuse fenomenului
de toleranţă (de exemplu mioza sau rigiditatea trunchiului), dar principala acţiune pe care
prescrierea medicală o urmăreşte este una dintre acestea. Este o limitare inexorabilă a
eficacităţii tratamentului cu care medicii se confruntă şi despre care trebuie să informeze
pacientul.
„Resetarea” toleranţei la un produs farmaceutic opioid reprezintă, în
consecinţă, un deziderat extrem de valoros în economia terapiei antidureroase. În acest scop,
s-au dovedit, până acum a fi eficiente doze mici de antagonişti11. Frica asupra Sindromului de
abstinenţă care s-ar declanşa în momentul primirii de antagonist face, însă, ca pacienţii să nu-
şi dea cu uşurinţă consimţământul asupra acestei proceduri.
Cu mult mai primită (atât de pacient, cât şi de aparţinători) ar fi (pentru că,
pentru moment, datele provin din teritoriul pre-clinic şi au fost intens popularizate prin
media)12 administrarea unui antagonist NMDA folosit ca anestezic pediatric şi zootehnic:
Ketamina13. Problema etică ce se pare că va apărea în cazul în care aceste date se vor
confirma în clinică şi metoda va deveni habituală se referă la faptul că blocantul NMDA
poate fi folosit el însuşi ca o substanţă de abuz; ca atare, se pare că utilizarea sa imediată va fi
rezervată suferinţelor intratabile, aflate în ultimele faze de evoluţie.
Pentru moment, metodologia care se aplică pentru a contracara toleranţa este
rotaţia opioidului. De aceea, o gamă cât mai largă de produse aparţinând acestei clase şi
forme de administrare din cele mai variate sunt absolut necesare pentru a putea face un
management adecvat al terapiilor opioide. Aşa se face că, uneori, spre surpriza pacientului,
un opioid aflat intr-o clasă inferioară de eficacitate, care uneori a fost folosit până la epuizare
într-una din etapele anterioare, se dovedeşte a fi, deodată, din nou potent în contracararea
durerii.
Cu toate acestea, fenomene de toleranţă încrucişată pot ridica bariere greu de
anticipat pentru clinician. Acesta se poate confrunta cu fenomene de rezistenţă neaşteptată a
durerii la preparatul opioid şi, din nefericire, puţine sunt noutăţile de specialitate carel-ar
putea ajuta. Prevenirea unor astfel de situaţii poate fi făcută apelând la coanalgezice. Dintre
acestea, antidepresivele (triciclicele, antidepresivele duale), timoizolepticele antiepileptice
(Gabapentina şi Pregabalina) s-au dovedit în măsură să moduleze eficacitatea tratamentelor
opioide14.

6.2.2. Dependenţa este necesitatea auto-administrării unei anumite substanţe.

Ea este considerată un comportament de abuz atunci când survine în pofida avizului medical.
Numeroase alte substanţe, cu efect benefic pentru menţinerea stării de sănătate a
organismului, îi impun pacientului să devină dependent faţă de ele, fără să fie percepute însă
în lumina ostracizantă pe care substanţele de abuz (opioidele cuprecădere) au căpătat-o. Spre
exemplu, betablocantele, substanţe mult folosite în terapia hipertensiunii determină o
dependenţă temeinică iar întreruperea lor bruscă declanşează un sindrom de abstinenţă a cărui
gravitate poate merge până la deces. Nimeni nu acuză însă aceste substanţe. În percepţia
generală, dependenţa la opioide s-a asociat imaginii sordide a opiomanilor stradali şi a lumii

66
interlope. Căutătorii plăcerii în opium au făcut, în felul acesta un imens deserviciu bolnavilor
aflaţi în suferinţă dureroasă. Lumea preferă, în consecinţă, mai degrabă, să lase un bolnav în
dureri, de teama ca, nu cumva, vreo plăcere orgasmică declanşată de opioidul utilizat să facă
din acesta un condamnat la căutarea veşnică a drogului...
Particularitatea pe care tratamentele opioide ale afecţiunilor extrem de
dureroase a convins, însă lumea medicală de o realitate negată mult timp:
Opioidele NU provoacă niciun fel de plăcere pacienţilor aflaţi în suferinţe dureroase!
Singurul „extaz”, dacă folosirea acestui cuvânt poate fi permisă cu ghilimele
de rigoare, pe care opioidele îl provoacă acestor oameni este materializat de dispariţia
chinului dureros15. Ca atare, comportamentul de căutare a opioidului este condiţionate de
prezenţa parazită şi handicapantă a simptomatologiei dureroase. acest comportament poate fi
în mod greşit interpretat drept adicţie (comportamentul de căutare a drogului care ocupă
prim-planul existenţei, car rezultat al prezenţei simultane a dependenţei fizice şi psihice). În
acest caz, vorbim despre pseudo-adicţie16. Acest fapt face ca, odată vindecată cauza şi
durerea odată înlăturată, sindromul de abstinenţă declanşat la întreruperea administrării să fie
blând şi uşor de rezolvat de către medic.
Puţinele raportări ale adicţiei rezultate în urma unui tratament opioid al durerii
sunt de fapt, forme deja prezente ale unei dependenţe reale sau virtuale. O personalitate
puternic predispusă la adicţie, care a avut deja experienţe de tipul utilizării „recreaţionale” a
unui opioid, cu posibile alte dependenţa la alte substanţe de abuz prezente simultan, poate
declanşa adicţia cu mare probabilitate. Asta nu înseamnă însă privarea acestor persoane de
oportunitatea folosirii opioidelor pentru tratarea durerilor lor. Dimpotrivă17, se pare că pragul
de sensibilitate la durere este cu mult mai coborât la dependenţi, iar aceştia simt durerile cu o
intensitate mai mare.

6.2.3. Reacţiile alergice. Manifestările alergice reprezintă un efect advers relativ

frecvent pentru opioide. Manifestările alergice au, probabil, ca punct de plecare efectul
farmacologic al degranulării mastocitare. Eliberarea de histamină consecutivă poate declanşa
numai prurit sau rush. Alteori acest neuromediator poate precipita orice manifestare din clasa
reacţiilor alergice, de la erupţii urticariene sau edem Quinke şi până la criza iniţială care
anunţă instalarea unui astm bronşic cu importantă componentă alergică. O astfel de
complicaţie necesită de multe ori, întreruperea tratamentului cu preparatul opioid, intervenţia
de urgenţă, protecţia cu antihistaminice şi corticosteroide. Propria noastră experienţă tinde să
considere că sărurile sulfatate au un potenţial alergogen mai ridicat decât produşii
hidrogenaţi.

6.3.Efecte neavenite de importanţă secundară sau mai puţin reclamate.

6.3.1. Rigiditatea trunchiului. Este un efect secundare care are ca substrat

contractura musculaturii latero-vertebrale. La şoarece, acest efect este spectaculos şi provoacă
ridicarea cozii sub forma unui S italic: Efec Straub. La om, această contractură nu este de o
asemenea intensitate, încât să necesite contracararea terapeutică.

6.3.2. Mioza. Şi ea este un efect secundar neglijabil în economia tratamentului.

De regulă, nu este în măsură să afecteze mecanismele de acomodare a vederii şi nu necesită

67
corecţie optică. Apare mai accentuat, de regulă, la începutul tratamentelor sau la creşterea
semnificativă a dozelor sugerând că este supusă fenomenului de toleranţă18.

6.3.3. Creşterea tonusului aparatului urinar. Principala manifestare a

acestei afectări este retenţia urinară. Efectele asupra filtrării glomerulare şi asupra secreţiei
hormonului antidiuretic sunt de intensitate extrem de mică şi nu necesită intervenţia
medicului. Retenţia urinară se rezolvă prin sondaj vezical. După câteva asemenea episoade,
pacientul îşi reia funcţiile micţionale într-o maieră cvasinormală. De utilitate se poate dovedi
şi administrarea de Methyl-Nalthrexone19.

6.3.4. Colica biliară. Developează de multe ori şi o suferinţă biliară cronică,

dar este, cu precădere, cauzată de efectul secundar de contracţie a sfincterului lui Oddi.
Necesită intervenţia energică şu antispastice, relaxante ale musculaturii netede şi uneori,
analgezice suplimentare antiinflamatorii şi antibiotice.

6.3.4. Scăderea libidoului şi efectele endocrine. Cu toate că prejudecăţile, în

special cele de natură religioasă, tind să ascundă scăderea apetitului şi a performanţelor
sexuale, impactul pe termen lung a acestor efecte secundare este remarcabil şi trebuie făcut
cunoscut pacientului pentru a fi compensat odată cu apariţia sa. Se apelează, considerând
contextul clinic, la terapii de substituţie sau considerarea terapiei cu Buprenorfină20.
Retenţia hidrică datorată inhibării ADH îmbracă caracterele cunoscute ale
acesteia şi poate fi contracarată prin administrarea de diuretice, în special în cazul creşterilor
valorilor tensiunii arteriale.
Mecanismele fiziopatologice consistă în inhibarea secreţiei de testosteron
pentru bărbaţi. La femei, efectele endocrine se datorează stimulării secreţiei de prolactină. ca
atare, trebuie luate în considerare terapii compensatorii cu inhibitoare ale secreţiei hipofizare
de prolactină de tipul Bromocriptinei21.

6.4. Aspecte particulare ale preparatelor opioide şi interacţiuni medicamentoase.

6.4.1. Morfina. Cel mai vechi compus opiaceu izolat a fost intens utilizate şi,
ca atare, este relativ bine cunoscut. Niciunul din efectele sale secundare sau adverse nu a fost
în măsură să pună bariere consumului său ilicit şi asta dă adevărata măsură a tolerabilităţii
sale.
Multor substanţe şi s-au raportat interferenţe cu metabolismul morfinic prin
blocări ale căii morfin-3-glicuronid (metabolitul fără acţiuni opiatidergice) în detrimentul
metabolitului potent, morfin-6-glicuronid. Aceste substanţe care păreau să crească
eficacitatea morfinei, tamoxifen, diclofenac, carbamazepină, antidepresive ne-triciclice,
benzodiazepine, s-au dovedit a nu fi relevante clinic22. Doar ranitidina s-a demonstrat
capabilă să blocheze metabolizarea, într-o mică măsură, probabil prin inhibarea enzimelor pe
cele responsabile de 3` conjugare din grupul uridin 5'-diphosphate glucuronyltransferaselor23,
crescând raportul seric în favoarea metabolitului 6-conjugat.
Totuşi, s-a raportat folosirea cu succes a rifampicinei24 într-o strategie
terapeutică, alături de morfină, pentru ca, prin efectul său inductor enzimatic, să înlăture
pruritul şi să facă morfina, tolerabilă. Nu sunt date dacă, nu cumva, co-administrarea de
rifampicină nu diminuează şi acţiunea analgezică.

68
 6.4.2. Codeina. Efectele acestui derivat opiaceu sunt extrem de inegale în
populaţie datorită plajei mari de heterogenie a tipurilor de citocromi P450. există populaţii
insensibile la acest medicament. Paradoxal un efect secundar banal, greaţa, apare mai ales la
doze mici şi dispare la doze mari de codeină. Acest fenomen este atribuit comportamentului
competitiv pe diferiţii receptori ai zonelor chemoreceptoare trigger.
Variabilitatea metabolică face posibile şi interacţiuni semnificative, atât cu
inductori enzimatici (care îi scad efectul) bupropion, celecoxib, cocaină, cimetidină, cât şi cu
inhibitori enzimatici (care îi cresc efectul): rifampicina şi dextromeazona.
Recent a fost identificată în populaţia generală o categorie purtătoare a unei
dubluri a genei CY2D6, aşa-numiţii metabolizatori ultra-rapizi, care transformă repede şi
eficace codeina în codeina-6-glucuronid, sau în morfină şi pe aceasta în morfin-6-glucuronid,
la care acest medicament se dovedeşte extrem de potent. Ca atare, au fost avertizaţi
specialiştii despre această proprietate care face ca sugarii mamelor din acest grup aflate sub
tratament cu codeină să se afle în pericol potenţial de detresă respiratorie. Considerăm că
interdicţia privează această categorie de un tratament eficient sau pe sugari, de produsul
matern. Avertizarea ignoră, se vede trăsătura farmacocinetică prin care un mare procent din
morfina administrată oral este inactivată în stomac. O atenţie mai mare asupra limitării
dozelor folosite de mame este, totuşi, binevenită.

6.4.3. Dihydrocodeina. Fiind un metabolit minor al codeinei, DHC are

aceleaşi trăsături potenţiale ca substanţa părinte. Nu se citează interacţiuni majore (exceptând
IMAO dar această clasă este prohibită în România, ceea ce scuteşte pe terapeuţi de multe
griji).

6.4.4. Hydrocodona. Este, de fapt, un pro-drog similar structural cu codeina.

Acţiunea sa pe receptorul µ este aproape neglijabilă dar CYPD6 îl aduce prin 3.demetilare la
hydromorphon, un produs cu accentuată afinitate pentru receptorul opioid. Ca atare, slabii
metabolizatori sau administrarea de inhibitori ai CY2D6, cum este rifampicina, abolesc
practic efectul analgetic.

6.4.5. Oxymorphon. Preparatul nu este afectat de CYP 2D6 sau CY3A4.

Singurele referinţe despre efecte adverse, datorate se pare toxicităţii fetale, apar la
parturientele care il folosesc pentru durerile travaliului, cazuri în care s-au semnalat detrese
respiratorii severe la nou-născuţi25.

6.4.6. Hydromorphon. Aflat la competiţie cu morfina în intervenţiile de

urgenţă, administrarea preparatelor poate genera transpiraţie abundentă26. În rest, se citează27
efectele clasei.

6.4.7. Metadona. Medicament cu farmacologie complexă, metadona are

câteva particularităţi de care trebuie ţinut seama. Toleranţa sa se suprapune numai parţial pe a
opioidelor, restul activităţii fiind orientată spre blocarea receptorilor NMDA. Variabilitatea
populaţională este importantă, medicamentul fiind un amestec racemic, fiecare compus, ca şi
fiecare cale metabolică având variantele sale. Apelul la proprietăţile sale de slab euforizant şi
la timpul lung de acţiune îl selectează, printre altele, pentru terapia durerii, caz în care trebuie
ţinut cont de acţiunea inhibitorilor de CY3A4 care îi măresc potenţa, cum este cazul
coanalgezicelor de tipul Venlafaxinei. Aceeaşi acţiune de mărire a toxicităţii se raportează şi
pentru ciprofloxacină28.

69
 Scad efectul metadonei, de asemenea, Abacavir, Amprenavir, barbituricele,
Carbamazepina, Efavirenz, Acidul fusidic, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Nevirapine,
Primidona, Fenitoina, spironolactona.
Elevează efectele metadonei: Zafirlukast, Zileuton, Amiodarona, Diltiazem,
Quinidina, Cimetidina, Delavirdine, Diazepamul, Dihydroergotamina, Disulfiramul,
Fluconazole.
Cea mai importantă reacţie adversă pe care metadona o poate produce este
reprezentată de acţiunea bradicardizantă29, precum şi prelungirea intervalului P-Q. La
pacienţi cu P-Q lung congenital, sau la doze mari, se pot crea condiţiile pentru apariţia
Torsadei vârfurilor.

6.4.8. Fentanyl. Metabolizarea extensivă hepatică la compuşi inerţi sau

netoxici şi concentaţiile sangine relativ mici realizate de PCA sau de patch-uri fac din
Fentanyl una din cele mai sigure forme de tratament. Raportări cu caracter colocvial
semnalează accidente de supradozare prin lipsa îndepărtării patch-urilor folosite.

6.4.9. Meperidina. S-au semnalat cazuri de creştere a toxicităţii prin

acumulare în special (dar nu exclisiv) la pacienţii cu funcţie renală afectată. Toxicitatea30 nu
este reversibilă la antagonişti opioizi. Ea se manifestă prin clonus multifocal, modificări al
dispoziţiei, tremurături.

6.4.10. Tramadol. Amestecul racemic cunoscut sub această denumire are

efecte agoniste µ şi de inhibare a recaptării de serotonină. S-au citat multiple cazuri de
interacţiuni31 medicamentoase cu apariţia de Sindrom serotoninic la asocierea cu
antidepresive care au această acţiune (triciclice, Inhibitoare selective şi duale de recaptare a
serotoninei, Trazodonă, Nefazodonă, Mirtazapină). De remarcat că toate aceste antidepresive
sunt cotate şi folosite în schemele de durere pe post de co-analgezice.

6.5. Bibliografie:

1. Jakob LS, Pharmacology, 4th Edition, Williams & Wilkins, Philadelphia-

Baltimore-Hong Kong-London-Munich-Sydney-Tokio, 1996.
2. Berde C, Nurko S, Opioid Side Effects – Mechanism-Based Therapy, NYJM 2008,
358; 22: 2400-2402.
3. Galligan JJ, Vaner S, Basic and Clinical Pharmacology of New Motylity
Promoting Agents, Neurogastroenterol Motil 2005, 17: 643-653.
4. Herdon MC, Jackson II KC, Hallin PA, Management of Opioid-Induced
Gastrointestinal Effects In Patients Receiving Palliative Care, Pharmacotherapy
2002, 22(2): 240-250.
5.
Zgierska A, Brown R, Zuelsdorff M, Brown D, Zhang Z, et al, Sleep and daytime
sleepiness problems among patients with chronic noncancerous pain receiving
long-term opioid therapy: a cross-sectional study, J Opioid Manag 2007; 3(6):317-27.
6. Webster L, Andrews M, Stoddard G, Pain Medicine, 2003, 4(2): 135-140.
7. Rybaczick AM, Pharmacologic Treatment of Opioid-Induced Sedation In Chronic
Pain, The Annals of Pharmacotherapy 2005, 39(4): 727-731.

70
8. Manzke T, Guenther U, Ponimaskin EG, Haller M, Dutschmann M, et al., 5-HT4a
Receptors Avert Opioid-Induced Breathing Depression Without Loss of
Analgesia, Science 2003, 301, 226–229.
9. Eilers H, Schumacher MA, Opioid-induced Respiratory Depression: Are 5-HT4a
Receptor Agonists the Cure? , Molecular Interventions 2004, 4:197-199.
10. Sarton E, Luc T; Dahan A, Naloxone reversal of opioid-induced respiratory
depression with special emphasis on the partial agonist/antagonist buprenorphine,
Advances in Experimental Medicine and Biology 2008;605:486-491.
11. Litman JE, Enhanced Analgesia With Opioid Antagonist, Journal of Palliative
Medicine 2006, 9(6): 1250-1253.
12. Schulte H, Sollevi A, Segerdahl M, The Synergistic Effect of Combined
Treatment with Systemic Ketamine and Morphine on Experimentally Induced
Windup-Like Pain in Humans, Anesthesia & Analgesia 2004, 98(6):1574-1580.
13. Chung WJ, Pharo GH, Succesfull Use of Ketamine Infusion in the Treatment of
Intractable Cancer Pain in an Outpatient, Journal of Pain and Symptom
Management 2007, 33(1): 2-5.
14. Pharo GH, Zhou L, Controlling Cancer Pain With Pharmacotherapy, JAOA 2007,
107(7): 22-32.
15. *** Pain and substance misuse: improving the patient experience. A consensus
statement prepared by The British Pain Society in collaboration with The Royal
College of Psychiatrists, The Royal College of General Practitioners and The
Advisory Council on the Misuse of Drugs, The British Pain Society, London,
2007.
16. Weissman DF, Haddox J.D, Opioid pseudoaddiction: An iatrogenic syndrome,
Pain 1989, 36, 363-366.
17. *** Public Policy Statement on the Rights and Responsibilities of Healthcare
Professionals in the Use of Opioids for the Treatment of Pain, Adopted by
American Society of Addiction Medicine April 1997; consensus revision adopted
April 2004, Adopted by AAPM Board of Directors, March 2004, Adopted by APS
Board of Directors, March 2004,
http://www.pcssmethadone.org/pcss/documents2/ASAM_HealthCareProfessional
s.pdf la 10.05.2009.
18. Collars J, Larson M, Tollerance to Miotic Effects of Opioids, Anesthesiology
2005, 102(3): 701.
19. Verhamme KM, Sturkenboom MC, Stricker BH, Bosch R, Druh-Induced Urinary
Retention: Incidence, Management and Prevention, Drug Saf 2008, 31: 373-88.
20. Bliesener N, Albrecht S, Schwager A, Weckbecker K, Liechtermann D, et al,
Plasma Testosterone and Sexual Function In Man Receiving Buprenorphine
Meintenance For Opioid Dependence, The Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism 2005, 90, 1 203-206.
21. Földes J, Váradi A, Gara Á, Bános C, Vargha P, et al, Effects of methysergide,
bromocriptine and naloxone on prolactin, growth hormone and TSH release
induced by d-Met2,Pro5-enkephalinamide in man, Psychopharmacology (Berl.),
88(3): 331-335.
22. Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H, Opioid Pharmacology, Pain Phisician:
Opioid Special Issue 2008, 11:S133-S153.
23. Aasmundstad TA, Morland J, Differential Inhibition of Morphine Glucuronidation
in the 3- and 6-Position by Ranitidine in Isolated Hepatocytes from Guinea Pig,
Pharmacology & Toxicology 1998, 82(6):272-279.

71
24. Mercadante S, Villari P, Fulfaro F, Rifampicin in Oioid-Induced Itching, Support
Care Cancer 2001, 9: 457-468.
25. Ransom S. Oxymorphone as an obstetric analgesica clinical trial, Anesthesia
1966,21:46471.
26. Vinit J, Devilliers H, Audia S, Leguy V, Mura H et al, Excessive sweating related
to hydromorphone, Rev Med Interne 2009, 30820: 190.191.
27. Hong D, Flood P, Diaz G, The side effects of morphine and hydromorphone
patient-controlled analgesia, Anesth Analg 2008, 107(4):1384-1389.
28. Herrlin K, Segerdahl M, Gustafsson LL, Kalso E, Methadone, ciprofloxacin, and
adverse drug reactions, The Lancet 2000, 356; 9247: 2069-2070.
29. Aswath ML, Ajjan M, Cullclasure T, Methadone-Induced Bradycardia, Journal of
Emergency Medicine 2005, 29; 1: 73-75.
30. Clark RF, Wei EM, Anderson PO, Meperidine: Therapeutic Use and Toxicity, J
Emerg Med 1995, 13(6):797-802.
31. Medhrpour M, Intravenous Tramadol-Induced Seizure: Two Case Reports, IJPT
2005, 4:146-147.

72
 7. MANAGEMENTUL PROBLEMEI DEPENDENŢELOR LA OPIOIDE ŞI
RELAŢIA MEDIC-PACIENT Victor Cojocaru

7.1 Tensiuni şi neînţelegeri în terapia opioidă.

Terapia opiodă nu este, la niciun nivel, una scutită de griji şi de semne de întrebare.
Nu s-a produs încă o schimbare în percepţia lumii medicale şi a societăţii capabilă să ducă
raportările consumului de opioide în scopuri medicale la valori apropiate standardelor
europene. În ultimă instanţă, din punctul de vedere al tratării durerii, medicina din România
nu a ajuns încă la decenţa cuvenită. Persistă încă o formă de Opoifobie. Aproape fiecare om a
reţinut din miturile apărute pe timpul în care morfina era prescrisă numai de oncolog în
stadiile terminale că Morfină = moarte iminentă. În afară de această convingere primitivă că
opioizii ar precipita decesul, populaţia este speriată de marea confuzie pe care o produce
termenul de dependenţă. Masmedia practicată uneori la un nivel al maximei stupizenii
întreţine această spaimă.
Ca atare, chiar şi cei mai instruiţi dintre pacienţi confundă adicţia cu toleranţa şi
pseudoadicţia cu adicţia propriu zisă. În accepţiunea şablonului acesta de gândire, opioidele şi
mare parte din medicaţia sferei psihice sunt asociate cu imaginile decrepite ale narcomanilor
ajunşi oameni ai străzii. Nu se face niciun fel de diferenţă între sărmanii suferinzi de boli
care-i ţin imobilizaţi, care le induc suferinţe atroce determinându-i să caute cu disperare orice
şansă de ameliorare a durerilor lor şi consumatorii de plăceri stradale.
Eticheta de dependenţi este pusă de oameni care fără să ştie, fără a fi adictivi depind la
rându-le de medicamente pe care nici nu s-ar gândi că sugerează adicţia. S-a gândit vreodată
vreun diabetic care îşi cere impetuos reţeta de insulină că aceasta este o manifestare pseudo-
adictivă? Cum etichetează oare neliniştea pe care o simte un cardiac atunci când îşi dă seama
că a trecut ora la care trebuia să îşi ia medicamentul betablocant şi acesta nu îi este la
indemână? Sunt şi acestea dependenţe iatrogene care nu par a deranja pe nimeni. Ipocrizia
aceleiaşi societăţi care a acceptat fumatul şi continuă să accepte alcoolul ca pe o trăsătură a
normalităţii tranşează şi această graniţă nedreaptă între opioizi şi restul medicamentelor.
Cealaltă confuzie, ce merge mână în mână cu prima, pune pe nedrept, semn de
egalitate între circuitele prin care se procesează plăcerea şi cele prin care se reprezintă
durerea. Aceasta este într-adevăr una din senzaţiile primare achiziţionate de pe scara
evolutivă pentru a asigura declaşarea mecanismelor de activare ale Sistemului Nervos
Simpatic. Dar nu poate fi limitată la senzorium şi la neplăcerea emoţională elementală.
Circuitele de procesare ale celor două senzaţii pe care se clădeşte întregul nostru sistem de
valori nu se suprapun decât în mică măsură1,2. Faptul că, în folosirea analgezică a opioidelor,
în circuitele de reprezentare a plăcerii, în comunicarea dintre neuronii Ariei Tegmentale
Ventrale şi Nucleus Accumbens3 recompensa, elementul cheie care stabileşte statutul
funcţionării vicioase din adicţie nu este reprezentată de euforie, ci de încetarea durerii,
determină ca extrem de puţine cazuri să continue a căuta drogul după înlăturarea cauzei
dureroase4.

73
 Aceste aspecte fac ca, în aceste adicţii speciale, pseudoadicţii de fapt, terapia să fie cu
mult mai eficientă, iar cravingul (comportamentul de căutare a drogului) şi recăderile, odată
durerea înlăturată, să fie practic absente.
Avem încă idei preconcepute şi spaime nedeclarate că adoptarea unor asemenea
atitudini în cursul activităţii terapeutice ar putea aduce consecinţe extrem de neplăcute asupra
propriilor noastre persoane. O declaraţie a profesorului David Joranson, raportor OMS în
problema legislaţiilor de reglementare a prescrierii medicale a opioizilor afirma că, în Statele
Unite, lumea interlopă a drogurilor este o sursă pentru creşterea consumului de medicaţie
analgezică5. Dar lumea interlopă deschide şi uşa cabinetului.
Organele ministerului de interne par să fi sesizat că, atâta timp cât se respectă legea (şi
această lege există) lumea medicală nu va fi deranjată. Din nefericire, şi la noi au apărut deja
„pacienţii profesionişti”, cei care profită de evidenţa handicapului lor pentru a juca rol de
dealeri de medicamente pe piaţa stradală a opioizilor.
Au apărut, de asemenea, tentative de fraudă prin falsificarea prescripţiilor medicale şi
medicii care asigură astfel de asistenţă se pomenesc chemaţi ca martori, lucru de loc plăcut,
de altfel. Este însă o parte integrantă a meseriei de care nu avem voie să ne derobăm şi o
dovadă nemijlocită a importanţei sociale a statutului de clinician.
Şi în vest s-a înţeles că nu medicii sunt aceia care ridică valorile traficului şi utilizării
în scopuri „recreative” a opioidelor. Arareori, câte un cadru medical6, de cele mai multe ori
dependent la rândul său, se transformă în furnizor, dar participarea sa este deconspirată
repede şi impactul pe care îl are nu este semnificativ

Dar problema asimilării unor noi conduite terapeutice nu va fi nici pe departe cea care
va genera bătăi de cap. Faptul că fiecare cabinet, ambulanţă, trusă de urgenţă va fi dotată cu
derivaţi opiacei poate constitui pentru medicii ce vor trebui să asigure garanţia manipulării
acestor preparate un important factor de stres. Şi asta, mai ales că, din prevederile legii vechi
care funcţionează încă, percepţia generală asupra persoanei care manipulează astfel de
substanţe, cu utilizare abia limitată la zone de la graniţa vieţii, a fost aceea de potenţiali
infractori.
Creşterea adresabilităţii medicale la opioide va produce mutaţii social-
comportamentale. În acest sens, un alt element de presiune asupra furnizorilor de asistenţă
medicală va fi reprezentat de cei care vor căuta să procure drogul invocând dreptul la
tratamentul durerii. Aceste situaţii inedite pentru noi au fost sintetizate, detaliate şi publicate
de IASP (International Association for the Study of Pain) încă din 19997. Rămâne ca, pe
lângă trăsăturile generale ale fenomenului, trăsături care trebuie însuşite de lumea medicală
autohtonă odată cu informaţiile ştiinţifice referitoare la utilizarea opiaceelor în terapia durerii,
să se contureze şi trăsături specifice spaţiului nostru economic şi cultural. Până atunci însă
vom sublinia câteva elemente8 necesare informării vitale pentru persoana care prescrie sau
are în utilizare analgezice opiacee.

7.2. Procurarea ilicită a medicamentelor opiacee:

7.2.1. Falsificarea reţetelor: Tehnologiile informatice moderne permit obţinerea unor

falsuri de înaltă calitate astfel încât, aidoma vigilenţei în utilizarea banilor, farmaciştii trebuie
să urmărească cu mare atenţie elementele de securitate ale imprimatelor ce vor fi puse în
circulaţie pentru prescripţiile medicale. De asemenea, trebuie de fiecare dată verificată în

74
baza de date înregistrarea dreptului de prescripţie a medicului ce redactează reţeta.
Prescrierea detaliată, repetată în cifre şi litere va preveni falsificările prin adăugări de
caractere un rol deosebit de important urmând să-l joace respectarea regulilor de
farmacografie, concordanţa între inscripţie şi instrucţie şi, nu în ultimul rând, cunoaşterea
cutumelor şi „stilului” de prescriere a fiecărui medic, ştiut fiind faptul că acesta este un
element de individualizare, deloc de neglijat. În ultimă instanţă, legătura dintre medic şi
farmacist trebuie întărită printr-un canal de comunicare fiabil, astfel încât orice nelămurire să
poată fi rezolvată fără efort.

7.2.2. Escrocheriile telefonice.-reprezină o variantă des întâlnită în ţările cu regimuri

optime de tratament al durerii. Un scenariu de acest tip debutează cu un telefon primit la
cabinetul medical prin care un fals organ de control, (Departamentul Antidrog spre exemplu)
anunţă că la medic se va prezenta un escroc care va încerca să obţină o reţetă pentru
eliberarea de opiacee. Ca atare medicul este sfătuit să dea curs solicitării, infractorul urmând
să fie arestat în momentul în care va încerca ridicarea medicamentelor din farmacie.

7.2.3. Fraudele interne.-se referă la infracţiuni comise de angajaţi ai instituţiilor

medicale care sustrag medicamente.

7.2.4. Furturi din exterior. Deturnarea medicamentelor de către elementele de

criminalitate organizată la nivelul filierelor de aprovizionare şi depozitare medicală, cu sau
fără participări interne.

7.2.5. Adresarea la cabinete multiple reprezintă o problemă dificil de rezolvat în

lipsa unui sistem informatizat centralizat de stocare şi comparare a datelor. De aceea
consultaţia mai ales în cabinetele de urgenţă sau de tranzit trebuie efectuată cu cea mai
mare atenţie, evitându-se prescrierea sau eliberarea analgezicelor opiacee pentru mai
mult de două-trei zile, sub rezerva obţinerii datelor complete din partea pacientului şi a
medicului curant.

7.2.6. Prescrierile nediscriminatorii reprezintă pericole care pot apărea atât din lipsa
de fermitate şi rigurozitate a medicilor dar şi dintr-o serie de factori imponderabili greu de
cuantificat (oboseala generată de programul supraîncărcat, comportamentul persuasiv al
solicitanţilor, familiaritatea cu pacientul, presiunea relaţiilor ierarhice şi colegiale, etc.).

7.2.7. Pacientul adictiv.

Se citează trei categorii de căutători de medicamente în scopuri addictive:

dependenţii, infractorii (care urmăresc procurarea drogurilor în scopul vânzării lor pe piaţa
neagră) şi pacienţii profesionişti (oameni cu afecţiuni evidente, uneori cu diformităţi vizibile
cu ochiul liber, „angajaţi” de infractori în scopul procurării drogurilor).

- Pacienţii dependenţi pot semăna uneori destul de mult cu cei care solicită
medicamentele determinaţi de afecţiunea lor dureroasă. Deseori ei pot apela la ilegalităţi
pentru a-şi procura substanţa de abuz şi, din nefericire, nu pot fi identificaţi pe baza unor
markeri imuabili. Cel mai adesea, invocă manifestări cefalalgice, dureri lombare sau
sindroame dureroase atipice manifestări de care, în multe cazuri chiar suferă ca o consecinţă
directă sau indirectă a addicţiei.

75
 7.2.8. Suspiciunea adicţiei

O serie de semne pot orienta experienţa medicului către suspiciunea diagnosticului de

addicţie:

-semnele de intoxicaţie: letargie, vorbire ebrioasă, lipsă de atenţie şi concentrare,

ataxie;

-semne de sevraj: frisoane, lăcrimare, rinoree, sialoree, diaforeză, greţuri, piloerecţie,

colici, diaree, etc.

De regulă, comportamentul dependenţilor face ca aceştia să fie mai agitaţi, să plângă

uşor sau chiar să devină violenţi dacă nu li se prescrie drogul. O altă nemulţumire a lor derivă
din refuzul opiaceelor cu durată de acţiune lungă în favoarea celor cu durată de acţiune
scurtă9.
Unele categorii de persoane prezintă, într-adevăr un risc crescut în a dezvolta addicţii.
Pentru depistarea acestora poate fi folosit un chestionar special, (Opioid Risk Tool10) care să
pună în gardă medicul despre susceptibilităţile psihologice ale pacientului dar atenţia specială
care trebuie acordată acestor cazuri nu le exclude sub nici o formă de la beneficiile unui
tratament optim şi decent al durerii.
Chestionarul CAGE11 recomandat de obicei de către formatorii în tratamentele
opioide are puţină aplicabilitate directă în ţara noastră datorită particularităţilor antropo-
culturale legate ce consumul de băuturi alcoolice.
Dintre elementele ce pot orienta către componentă addictivă a pacientului, cităm şi
(după Goldman8): violenţa şi insistenţa acuzelor prin care se revendică drogul (acuze care,
totuşi, pot fi perfect reale), stocarea medicamentelor în perioadele de scădere în intensitate a
durerii (justificabilă la pacienţii sub-trataţi sau cu perioade deosebit de intense ale aşa numitei
Breaking Through Pain), solicitarea expresă a anumitor preparate (posibil justificată prin
calităţile lor analgezice), procurarea de medicamente similare prin alte filiere medicale,
creşteri în administrarea dozelor prescrise sau necomplianţe repetate la tratament (poate că
justificabile uneori prin caracterul de excepţie al cazului sau prin nepriceperea terapeutului),
folosirea neautorizată a altor medicamente pentru tratarea unui alt simptom, relatarea unor
efecte psihice ce nu au stat în intenţia medicului, declararea, unor reacţii adverse cel mai
frecvent de tipul alergiilor la analgezice neopiacee sau la opiacee cu perioadă de acţiune
lungă şi putere potenţă scăzută, împotrivirea la schimbarea terapiei către medicamente cu
efecte adverse tolerabile însoţită de o pronunţată anxietate legată de posibilitatea revenirii
simptomelor.
Alte simptome orientează terapeutul cu o valoare predictivă mai mare către
diagnosticul de addicţie: manifestări dissociale legate de medicamente (vinderea celor
neopiacee, falsificarea reţetelor, împrumutul sau furtul unor doze de la alţi pacienţi,
injectatrea preparatelor de uz intern, obţinerea de reţete din alte tipuri de surse (veterinare de
exemplu); de asemenea, utilizarea concurentă de alcool sau de alte substanţe ilicite, episoade
de creşteri ale dozelor administrate şi de necomplianţă la tratament, apelarea repetată la alţi
medici pentru reţete, episoade repetate de „pierdere” a reţetei, deteriorarea abilităţilor de
inserţie socială, familială, profesională, împotrivirea repetată la schimbarea terapiei în ciuda
efectelor evident defavorabile ale substanţei în curs de administrare.

76
 Nu este exclusă însă nici prezenţa unei addicţii concomitentă cu afecţiunea ce necesită
terapie analgezică tot aşa de bine cum tratamentul însuşi, în rarele cazuri menţionate mai sus,
să fi provocat instalarea addicţiei. Testele de laborator pentru depistarea uzului de droguri
trebuie, în această perspectivă, să devină o facilitate uzuală.
Trebuie ştiut că pentru primul caz medicul poate beneficia de chestionarul The
Screening Instrument for Substance Abuse Potential (SISAP)12-un test rapid de 5 itemi, facil
de utilizat, iar în al doilea caz, de un chestionar cu autoraportare de 26 de itemi, Pain
Medication Questionaire (PMQ)13 menit monitorizării pacienţilor aflaţi sub tratament cu
opioide.

7.2.9. Atitudinea terapeutică

Totuşi, trebuie subliniată cu limpezime regula de aur care guvernează la nivel mondial
medicina durerii, aceea că: „subiecţii ce prezintă tulburări addictive au aceleaşi drepturi la a li
se trata durerea ca şi restul pacienţilor14 iar luarea în consideraţie a terapiei opioide pentru
aceştia trebuie abordată în aceeaşi manieră15”. Durerea este o urgenţă iar tratamentul adicţiei
nu va fi abandonat, ci se va institui deîndată ce durerea va fi rezolvată.

Pentru o bună gestionare a tratamentului este însă necesară instituirea între medic şi
pacient a unui contract terapeutic de durată care să fie negociat şi semnat de ambele părţi
astfel încât relaţiile dintre cele două părţi să aibă o bază obiectivă de fundamentare. Un astfel
ce contract, încă neobişnuit pentru viaţa noastră medicală, cuprinde de regulă detalii despre
consimţământul informat al pacientului, documentarea regimului dietetic, comportamental şi
de medicaţie recomandat care să cuprindă date şi despre terapia non opioidă, despre riscul
dependenţei dar şi metodologia terapiei addicţiei, date despre tipurile de monitorizare
indicând metodele de verificare, programarea întâlnirilor, ş.a.m.d.

7.2.10. Infractorul. Spre deosebire de adictivi, excrocii au o aparenţă care inspiră

încredere, folosesc vestimentaţie elegantă, limbaj elevat, sunt relativ bine instruiţi în ceea ce
priveşte simptomatologia pe care trebuie să o invoce. Apar la înainte de terminarea
programului, de regulă înaintea unui weekend sau a unei vacanţe (pentru a nu se putea cere
referinţe telefonice), motivând graba (pot prezenta biletele de tren sau de avion), faptul că nu
au putut contacta medicul curant, agravări neaşteptate ale afecţiunii de care pretind că suferă.
Ei pozează în oameni cu funcţii importante, aflaţi în criză de timp, vizitează uneori mai multe
cabinete medicale pe zi sau călătoresc în continuu. Caută uneori medici care sunt la rându-le
adictivi sau şantajabili sau care au reputaţia de a prescrie reţete cu largheţe.

Pacienţii profesionişti au o aparenţă cu mult mai impresionantă decât realitatea

clinică, în ciuda faptului că istoricul afecţiunii le certifică boala. Tratamentul extrem de
îndelungat şi absenţa raportării fenomenelor de toleranţă pot să orienteze suspisiunea asupra
necorectitudinii lor.

7.2.11. Strategii ale consultaţiei.

Strategiile pe care medicii trebuie să le adopte în scopul prevenirii acestor noi situaţii
socio-profesionale constau în principiu în respectarea câtorva reguli clare:

77
 -Identificarea obligatorie a pacientului. Escrocii evită sau caută să furnizeze date sau
acte false în momentul identificării. Chiar dacă actele prezentate au aparenţa de normalitate,
coerenţa şi concordanţa dinte documente şi declaraţii poate trage uneori semnale de alarmă.

-Urmărirea detaliată a acuzelor pe care le invocă pacientul pentru identificarea unor

eventuale comportamente relaţionate cu consumul de droguri.

-Luarea legăturii cu medicul de familie al pacientului este un element de bază în

acordarea credibilităţii.

-Urmărirea metodologiei etapizate de tratament a durerii conform protocoalelor

terapeutice (spre exemplu, nu se prescriu opiacee de la prima vizită).

-Folosirea instrumentelor ajutătoare (teste de laborator, chestionare) în caz de

suspiciune.

-Încheierea şi urmărirea etapizată a contractului terapeutic.

-Prescrierea reţetei respectând toate indicativele de securitate şi normele

farmacografice.

-Prescrierea de reţete cu ridicare etapizată a dozelor (măsură pe care normele de

aplicare a legii o prevăd).

-Respectarea politicii conform căreia discuţiile referitoare la activitatea medicală se

desfăşoară numai în cabinet (fapt ce elimină posibilitatea escrocheriilor telefonice).

-Contactarea autorităţilor poliţieneşti în cazul confruntării cu aspecte ilegale. Cu toată

reticenţa specifică breslei şi perfect justificată de deontologia referitoare la secretul
profesional trebuie avut în vedere că pacientura addictivă poate dezvolta comportamente
violente, de la abuzuri verbale şi până la agresiuni fizice asupra personalului medical şi a
familiilor acestuia, că nu de multe ori aceasta se află în legătură cu criminalitatea organizată,
cea mai logică şi testat eficientă metodă o constituie colaborarea cu organele abilitate. Este
bine să existe o convenţie cu asistenta, un cuvânt cheie care să o anunţe în cazul în care
medicul se simte în pericol, să apeleze de urgenţăpoliţia sau paza instituţiei medicale unde
funcţionează.

În pofida tuturor acestor aspecte mai puţin confortabile noile tratamente autorizate
prin lege nu trebuie uitat că ele toate derivă din necesitatea asigurării unei mai bune îngrijiri a
pacienţilor, scopul suprem al existenţei meseriei de medic.
Pentru a încerca să risipim temerile şi reticenţele pe care noutăţile expuse le-au trezit,
ne permitem să cităm din Declaraţia publică a American Society of Addiction Medicine:

„Medicii care îşi practică meseria cu bună credinţă şi care folosesc judecăţi medicale
rezonabile cu privire la prescrierea opioizilor pentru tratamentul durerii nu trebuie făcuţi
responsabili pentru comportamentele premeditat dezamăgitoare ale pacienţilor care reuşesc,
totuşi, să-şi procure opioizi în scopuri ne-medicale”.

78
 7.3. ADENDA Instrumente de lucru pentru terapia opioidă

7.3.1. OPIOID RISK TOOL pentru aprecierea riscului de adicţie la opioizi

(Webster LR, Webster RM, Pain Med 2005;6:432-442)

Cuantificare:
Risc neglijabil la scor mai mic sau egal cu 3
Risc mediu 4-7
Risc major la scor peste sau egal cu 8

F M
Risc familial
Alcool 1 3
Droguri 2 3
Medicamente 4 4
Istoric personal
Alcool 3 3
Droguri 4 4
Medicamente 5 5

Vârsta între 16-45 1 1

Abuzare sexuala 3 0
în copilarie
DAHA, TOC, 2 2
TAB, SCH, DEP 1 1
Figura 12: Opioid Risc Tool pentru depistarea riscului adictiv

79
 7.3.2. SISAP- pentru aprecierea onirofiliei

Screening Instrument for Substance Abuse Potential (Instrument de lucru pentru

potenţialul abuz de drog)
(Coamb RB, Jarry JL Pain Res Manage 1996;1:155-162)

Intrebări predictive Prudenţă la prescrierea

pentru aceşti pacienţi
Câte doze de alcool consumi pe zi? La barbaţi, la peste 4 pe zi sau 16 pe
saptămână
Câte doze de alcool consumi pe La femei, la peste 3 pe zi sau 12 pe
saptămână? saptămână
Ai consumat haşiş sau marihuana în La persoane care au consumat
anul trecut?
Eşti fumător? La persoane fumatoare…

Câti ani ai …şi mai tinere de 40 de ani

Figura 13: SISAP – instrument pentru depistarea potenţialei filii faţă de substanţele de
abuz

7.3.3. Chestionarul „CAGE”- pentru alcoolofilie

Chestionarul „CAGE” cuprinde 4 întrebari standard, la care pacientul poate raspunde

afirmativ sau negativ. Un scor afirmativ peste 2 indica probleme legate de consumul
de alcool

1. Cut down (Ati simtit nevoia de a întrerupe consumul de alcool?);

2. Annoyed (Sunteti suparat, deranjat de observatiile privind consumul de alcool?);
3. Guilt (Va simtiti vinovat din cauza excesului de alcool?);
4. Eye-opener drink (Aveti nevoia de a bea ceva dimineata pentru a putea sa va
treziti?).

Figura 14: Chestionarul CAGE pentru alcoolofilie

80
 7.4. Bibliografie

1. Sees KL, Clark HW. Opioid use in the treatment of chronic pain: assessment of
addiction, J Pain Symptom Manage., 1993;8(5):257-64
2. ***, A consensus document from the American Academy of Pain Medicine, the
American Pain Society, and the American Society of Addiction Medicine, Definitions
Related to the Use of Opioids for the Treatment of Pain, February , 2001
3. Cojocaru V, Cojocaru LE, Mungiu OC, Algolagnia şi masochismul sunt entităţi
nosologice distincte? Studiu chestionar în rândul studenţilor la facultatea de medicină
a U.M.F. Iaşi, Buletin de psihiatrie integrativă 2005, X; 3 (23): 165-168.
4. http://www.nida.nih.gov/ResearchReports/Prescription/Prescription6a.html (The
National Institute on Drug Abuse (NIDA) ,part of the National Institutes of Health
(NIH) , a component of the U.S. Department of Health and Human Services. Last
updated on Friday, February 4, 2005.)
5. Joranson DE, Gilson AM, Drug Crime Is a Source of Abused Pain Medication in the
United States, Journal of Pain and Symptoms Management 2005, 30(4): 200-301.
6. Conlan MG, Medical Marijuana Provider Convicted of Drug Dealing, Zenger's
Newsmagazine 2009, 23 Feb
http://www.indybay.org/newsitems/2009/02/23/18572769.php la 10 mai 2009.
7. ***Pain 1999-An Updated Review, Refresher Course Sylabus, IASP Refresher
Courses on Pain Management held in Conjunction with the 9th World Congress on
Pain, August 22-27, 1999, Vienna Austria, IASP Press, Seattle, 1999.
8. Goldman Brian, Diagnosing Addiction and Drug-seeking Behavior in Chronic Pain
Patients, în Pain 1999-An Updated Review, Refresher Course Sylabus, IASP
Refresher Courses on Pain Management held in Conjunction with the 9th World
Congress on Pain, August 22-27, 1999, Vienna Austria, IASP Press, Seattle, 1999,
99-106.
9. Lara K. Dhingra, PhD; Steven D. Passik, Rapid-Onset Opioids: Recognizing and
Preventing Abuse, Addiction, and Diversion, CME/CE,
http://www.medscape.com/viewarticle/533051, May 30, 2006
10. Webster LR, Webster RM. Predicting aberrant behaviors in opioid-treated patients:
preliminary validation of the opioid risk tool. Pain Med. 2005;6:432-442.
11. Fiellin DA, Reid MC, O’Connor PG, Screening for alcohol problems in primary care:
Systemic review. Journal of General Internal Medicine 2000, 15(Suppl. 1), 65-66.
12. Coambs RB, Jarry JL. The SISAP: a new screening instrument for identifying
potential opioid abusers in the management of chronic nonmalignant pain in general
medical practice. Pain Res Manage. 1996;1:155-162.
13. Holmes CP, Gatchel RJ, Adams LL, et al. An opioid screening instrument: long-term
evaluation of the utility of the pain medication questionnaire, Pain Practice 2006,
6(2):74-88.
14. ASAM, Public Policy Statement „Definitions Related to the Use of Opioids for the
Treatment of Pain”, Journal of Addicted Diseases, 1998, 17(2), 129-130.
15. Seddon R Savage, Chronic Pain and Disease of addiction: The Interfacing Roles of
Pain Medicine and Addiction Medicine în An Updated Review, Refresher Course
Sylabus, IASP Refresher Courses on Pain Management held in Conjunction with the
9th World Congress on Pain, August 22-27, 1999, Vienna Austria, IASP Press,
Seattle, 1999, 115-123.

81
 8. ASPECTE PRACTICE ALE TERAPIEI DURERII CRONICE NON-
MALIGNE CU MEDICAŢIE OPIOIDĂ Victor Cojocaru

8.1. Aspecte ale fundamentării tratamentului

Datorită divergenţelor de opinie privitoare la utilitatea intervenţiilor opioide în

durerile non-maligne, trebuie să clarificăm mai întâi conceptul de terapie a durerii cronice.
Durerea este neîndoios o circumstanţă imposibil de neglijat în ecuaţia unei afecţiuni cu
caracter cronic. Ea este însă arareori prezentă pe toată durata bolii. Ea poate dispărea
intermitent, îşi poate modifica atributele, poate fi influenţată de terapia directă a afecţiunii
cauzatoare.
De aceea, un tratament cu opioide a durerii dintr-o afecţiune cronică nu este cu
necesitate unul prelungit la infinit. Atâta vreme cât rezultatele studiilor nu vor lua în seamă
reversibilitatea sau, uneori, ireversibilitatea evolutivă a durerii, nici rezultatele înregistrărilor
nu vor fi extrem de concludente.
Folosirea acestei clase este deja un capitol larg acceptat în cadrul medicinii paliative,
geriatria acordând opioidelor importanţa justă şi cuvenită ca ultimă soluţie de asigurare a
decenţei şi demnităţii in pofida condiţiilor precare ale sănătăţii şi funcţionalităţii vârstei a
treia. Totuşi, în ciuda faptului că Organizaţia Mondială a Sănătăţii nu a pus la dispoziţie un
ghid de utilizare cronică a medicamentelor opioide pentru afecţiuni non-maligne şi non-
terminale, eforturile pe care le depune în vederea redactării unui asemenea material1 sunt,
prin ele însele, un semn de validare şi confirmare a acestei utilizări.
Ca atare, recomandările literaturii de specialitate sugerează o gestionare
parcimonioasă a acestor tratamente. Se sugerează ca terapia opioidă să fie proiectată a fi
administrată pe o perioadă finită, perioadă în care supravegherea atentă să lămurească
terapeutul asupra existenţei unor beneficii evidente. Abia apoi, dacă acest tratament iniţial
„de probă” se dovedeşte util şi dacă pacientul nu dezvoltă manifestări adictive, se poate trece
la planificarea unui tratament pe durată semnificativ mai mare.
Acest tip de abordare terapeutică nu ţine cont, în schimb de principiul potrivit
căruia chiar şi o persoană adictivă are dreptul de a-i fi tratată corespunzător propria durere şi,
implicit, are dreptul de a beneficia de efectele opioizilor. Ba chiar, ţinând cont de faptul că în
adicţii pragul durerii scade şi morbiditatea creşte, rezultă că dozele necesare acestor pacienţi
sunt mai mari, cum mărită trebuie să fie şi atenţia acordată lor. Cea mai potrivită atitudine în
cazul acestora este, bineînţeles, tratamentul intraspitalicesc până la rezolvarea problemei
adictive. Trebuie ţinut cont că vârsta influenţează în mare măsură comportamentul de creştere
a dozei, acesta micşorându-se până aproape de ştergere la bătrâni2.
De asemenea, nu trebuie confundată starea de bine obţinută prin înlăturarea durerii cu
euforia „orgasmică” a folosirii opioizilor în scopuri „recreative”. La fel, nu trebuie extinsă
înlăturarea durerii prin opioizi la îmbunătăţirea performanţelor de funcţionare sau la
accelerarea recuperării, circumstanţe care se apropie conceptual de definiţia abuzului.
Trebuie specificat totodată că multe rezultate contradictorii din literatură pot fi
datorate şi marii variabilităţi între grupurile populaţionale. Această variabilitate acoperă, la
fel ca şi în cazul tratamentelor din alte afecţiuni, şi segmentele areactive din populaţie, cele
cu dureri insensibile la opioide.

82
 Realitatea din fundalul acestor consideraţii este dictată de miile de pacienţi de
pe tot globul care beneficiază de ajutorul opioidelor pentru a fugi din iadul propriilor dureri.
Această şansă a evadării din suferinţă face, cel puţin din punctul de vedere al unui asemenea
om, inutile orice statistici. Evidenţa faptului că pacienţii cu suferinţe dureroase NU dezvoltă
adicţie în urma administrării de opioide face ca această justificare principală a refuzului de a
administra asemenea tratamente să nu fie deloc justificată. Studiul din 1980 făcut de Boston
Collaborative Group a evidenţiat că, numai 0,03% din 11 882 de pacienţi cu tratamente
opioide ale durerilor au dezvoltat adicţie3. Portenoy4, făcând o trecere în revistă a articolelor
care descriau cazuri de tratamente cronice reuşite cu opioide a descoperit peste 100 de astfel
de raportări. Este evident că, deja de la o asemenea cifră, principiul utilizării cronice a
opioidelor în afecţiuni non-maligne nu mai poate fi ignorat.
Un alt impediment frecvent invocat faţă de uzul cronice este acela al pierderii
efectului terapeutic prin inactivarea analgeziei induse de metaboliţii 6-glicuronaţi. Realitatea
a dovedit că şi această prezumpţie este una greşită, scădere efectului terapeutic fiind doar
expresia fenomenului de toleranţă şi că, întocmai ca la pacienţii canceroşi, prelungirea duratei
tratamentului nu are niciun efect asupra glucuronidării5.
Cel de al treilea motiv de refuz a tratamentului cronic cu opioide este cel al
efectelor secundare care s-ar putea cumula. Realitatea a pus în evidenţă că, în ciuda unei
aşteptate instituiri a unei toleranţe asupra efectului inhibitor al centrilor respiratori, pacienţii
care urmează tratamente îndelungate au apnee respiratorie nocturnă care impune
administrarea oxigenului sub presiune6. Dezechilibrarea semnificativă a echilibrului gonadal
în timpul terapiilor îndelungate cu opioizi a atras atenţia asupra hipogonadismului masculin
pe care acestea îl induc7. La rândul nostru, consultând izvoarele de pe internet care conţin
discuţii ale pacienţilor, am constatat semnalarea alarmantă şi repetitivă scăderii nivelului de
testosteron la un număr de 8 pacienţi, independentă de afecţiunile reumatologice datorită
cărora utilizau opioizi , semn că evoluţia stării pacienţilor sub astfel de lungi tratamente nu
este nici pe departe uşor de anticipat.

8.2. Repere practice în utilizarea tratamentului cu opioide

În ciuda aparenţei lor de aspecte secunde, neimportante, există câteva aspecte

referenţiale pentru orice tratament cu opioide. Ele trebuie consolidate ca puncte de reper încă
de la început şi orice analiză ulterioară se face pornind de la acestea:

Orice medicaţie opioidă se face prin administrarea la ore fixe, după ceas. Astfel,
pentru preparatele care se administrează la 4 ore, reperele orare sunt 600, 1000, 1400, 1800, 2000,
200. În cazul apariţiei durerii de tip răzbătător8, aceasta se tratează indiferent de oră, urmând
ca aportul suplimentar de opioid să fie incorporat în următoarea schemă orară.
Medicaţia durerii este independentă, dar trebuie judecată farmacologic în conjunctură
cu terapia afecţiunii care generează durerea. Se urmăresc aspecte de interacţiuni
medicamentoase, cât şi reflectarea eficienţei terapeutice în starea generală a pacientului.
Atât în condiţii spitaliceşti, cât şi (mai ales) la domiciliu, tratamentul trebuie să-şi
păstreze caracterul supravegheat. Orice modificare a durerii pacientului trebuie să se
obiectiveze în creşterea sau scăderea dozelor administrate.

83
 Orice medicaţie opioidă se prescrie în urma unei evaluări, prin folosirea scalelor de
durere şi a jurnalelor de durere, pe baza cărora se face încadrarea în una din treptele de
terapie.
Prescrierea trebuie să ţină cont de principiul evoluţiei crescătoare, atât în alegerea
preparatului, începând de la cele cu capacitate analgezică uşoară şi evoluând către armele
terapeutice „grele”, cu mare potenţă analgezică, cât şi prin aplicarea titrării în instituirea
dozei terapeutice.
Prescrierea va ţine cont, atât de treapta de terapie, cât şi de istoricul tratamentelor cu
opioide.
În cazul unor tratamente îndelungate, se aplică principiul rotaţiei opioidelor pentru
restabilirea sensibilităţii la tratament.
Terapia trebuie să conţină, de la început, elementele (uşor remarcabile) ale prevenţiei
efectelor adverse, în special a constipaţiei.
La conversia opioidelor trebuie folosite tabelele de conversie. Acestea sunt, însă,
gândite pornind de la prezumpţia unei toleranţe încrucişate totale între preparate. Din fericire
pentru evoluţia pacientului acest lucru nu se întâmplă în practică şi, ca atare, în momentul
schimbării, noul preparat opioid se administrează pornind la jumătatea dozei echivalente a
precedentului şi se titrează!
Nu se prescriu preparate opioide în următoarele circumstanţe non-maligne:
-Nevralgia de trigemen (nu toţi autorii subscriu acestei interdicţii).
-Migrenă (nu toţi autorii subscriu acestei interdicţii).
-Cefalee prin tensiune.
-Dureri funcţionale intestinale sau urogenitale.
-Maladia Crohn.
-Pacientul nu poate fi supravegheat (instabilitate familială, existenţială, lipsa arondării
la un medic de familie sau lipsa asigurării medicale).
-Durerea psihogenă.
-Adicţie trecută sau prezentă. În această ultimă situaţie, tratamentul opioid este încă
posibil, dar numai cu precauţiile necesare şi implicarea actului medical psihiatric de
intervenţie pentru adicţie.
Ca atare, se va recurge la administrarea unui opioid atunci când celelalte
metode terapeutice au dat greş şi durerea nu a cedat (sau nu a cedat decât parţial şi
insuficient), când medicaţiile din restul spectrului de analgezice generează efecte adverse de
nesuportat (boală ulceroasă, hemoragii digestive superioare, alergii), sindroame dureroase
care răspund numai la opioizi. O altă circumstanţă de referinţă este tendinţa de agravare a
bolii principale cu o dezvoltare aşteptată spre creşterea în intensitate şi/sau întindere a
durerilor.
Important: nu este nevoie ca diagnosticul să conţină elemente de prognostic
sumbru sau de ireversibilitate! Există o multitudine de entităţi aparent banale, dar care
generează dureri adesea extrem de intende şi uluitor de rezistente la tratament ca de exemplu:
durerile osoase din demineralizarea consecutivă imobilizării prelungite, stenozele de canal
spinal, etc. Intervenţia opioidă pătrunde în consecinţă adânc în teritoriile patologiilor comune
şi, în consecinţă, trebuie privită ca o necesitate.

84
 8.3. Alegerea preparatului opioid

Alegerea raţională a preparatului opioid este, în mare măsură, încă un

deziderat. Imposibilitatea practică de a efectua corect această operaţiune ţine, din nefericire,
de o serie de factori para-medicali sau, şi mai rău, de consideraţii total străine actului
terapeutic. Cel mai des întâlnit factor limitativ este, la momentul elaborării acestui text,
aprovizionarea haotică a farmaciilor materializată prin lipsa de la vânzare a preparatelor
transdermice, lipsa importului unor produse sau forme medicamentoase (ca de exemplu a
produselor de morfină cu absorbţie transmucoasă condiţionate sub forma acadelelor şi
adresate durerii răzbătătoare). Prezenţa obstacolelor nu trebuie însă să justifice sub nicio
formă derobarea de la corectitudinea raţionamentului medical.

Tabelul 6: Produsele opioide cu administrare internă, transcutanată, intrabucală,

sublinguală, intranazală şi intrarectală folosite în tratamentul durerii cronice non-maligne şi
caracterele lor esenţiale (Adaptat după Freye)
Avertizare: datele menţionate în acest tabel pot suferi modificări în funcţie de
caracterele farmacologice ale preparatelor furnizate de producători!

OPIOIZI CU DURATĂ DE OPIOIZI CU DURATĂ DE

ACŢIUNE LUNGĂ ACŢIUNE LUNGĂ
PROD FAC D PRODU FAC D
USUL TOR DE URATA SUL TOR DE URATA
CONVERSI DE CONVERSI DE
E FAŢĂ DE ACŢIUN E FAŢĂ DE ACŢIUN
MORFINĂ E MORFINĂ E
Morfin 1 4 Morfina 1 8-
a ore SR* 12 ore
Propo 1/50 4- Morfina 1 24
xyphene – 1/25 6 ore ER** ore
Oxym 12-15 3- Fentany 20-30 1
orphon 6 ore l comprimate oră
supozitoare bucale
efervescente
Oxym 12-15 12 Codeină 1/10 4
orhon ER ore ore
Bupre 20-30 8- Dihydro 1/5 5-
norphine 10 ore codeină 6 ore****
Sublin
gual
Bupre 20-30 72 Oxycod 2 4-
norphine ore onă 6 ore****
TDS*
**
Fentan 800 72 Hydrom 7 24
yl patch orphone ore

85
 SR* = Eliberare susţinută (Sustained release)
ER**= Eliberare extinsă (Extended release)
TDS*** = Patchuri transdermice (Transdermal Therapeutic System)
**** formele „continus” au o potenţă de până la 8-10 ore (12 ore după afirmaţile
producătorilor)

Primul element care trebuie luat în considerare atunci când tratăm o durere
cronică ne-malignă este complianţa mai bună a preparatelor cu durată de acţiune lungă.
Preparatele cu
eliberare continuă, precum DHC continus, MST continus, Fentanyl sunt de preferat.
Condiţionarea unei substanţe atât sub formă rapidă, cât şi sub formă prelungită (ca în cazul
morfinei orale Sevredol vs. MST Continus (sulfat) sau Vendal (clorhidrat) face ca protocolul
de administrare, cu rărirea progresivă a numărului de administrări zilnice să se facă uşor şi
exact. Astăzi există şi numeroase forme de administrare care pot face alegerea mai precisă în
scopul individualizării tratamentului.

Al doilea element de ghidare în alegerea unei forme medicamentoase este

preferinţa pentru preparatele adresate căii interne sau, şi mai comod, a celei transcutanate. De
asemenea, calea intratecală, prin folosirea pompelor automate de administrare permite
efectuarea de tratamente cronice de neuromodulare de durata anilor, tratamente la care
modificările de doză se efectuează anual9 şi în care morfina poate fi asociată anestezstezicelor
şi/sau clonidinei.

Opţiunea pentru un asemenea tratament trebuie luată în considerare numai

după ce toate celelalte alegeri terapeutice au dat greş, ori şi-au dovedit insuficienţa.
Tratamentul opioid este o opţiune de ultimă instanţă.

De la bun început, pacientul trebuie informat că terapia opioidă nu este una

definitivă şi că, numai excepţional va fi tratată ca atare, scopul unei asemenea asistenţe fiind
depăşirea unei etape care presupune astfel de dureri. Evaluarea pacientului va tinde spre
obiectivarea subgrupei de reactivitate căreia îi aparţine. Pentru că (şi i se va explica acest
lucru) terapia opioidă nu funcţionează pentru toţi pacienţii. Ea nu este potrivită a-reactivilor
sau slab-reactivilor la opioide, adictivilor sau celor cu potenţial adictiv, pacienţilor predispuşi
la apariţia de efecte secundare care întrec în importanţă beneficiul analgeziei.
În cazul unei evoluţii rapide către toleranţă la preparatul administrat, a apariţiei de
efecte secundare, a modificărilor comportamentale sugerând adicţia, administrarea opioidului
va fi întreruptă. În acest scop, la intervale regulate (de la trei luni la un an), în urma unor
bilanţuri extensive ale stării de sănătate globală, oportunitatea folosirii tratamentului opioid
va fi reconsiderată.
Evoluţia favorabilă a bolii şi diminuarea durerilor trebuie însoţită întotdeauna de
diminuarea dozei sau chiar de renunţarea la opioid. Întreruperea opioidului se face de obicei
în 10 zile dar hotărârea exactă a perioadei rămâne în funcţie de particularităţile pacientului şi
de doza de la care se face coborârea.
Pacientul trebuie educat că, până şi atunci când lucrurile merg bine, discontinuităţile
în terapie sunt binevenite, ele urmărind restabilirea toleranţei şi prevenirea apariţiei de efecte
adverse prin acumularea de metaboliţi. Ca atare, pacientul va fi instruit că în spatele fiecărei
modificări terapeutice stă un raţionament care urmează principiile şi regulile enunţate mai
sus.

86
 Apariţia toleranţei pentru un preparat va fi urmată imediat de înlocuirea acestuia
conform principiului rotaţiei. Schimbările de doză, rotaţia preparatului,

8.4. Practica administrării preparatelor opioide.

Odată încheiată această etapă „logistică” se trece la tratamentul propriu-zis. Nu
trebuie omis faptul că, încă de la prima doză trebuie combătută constipaţia folosind
Lactuloză, Senna sau alte preparate acceleratoare de tranzit intestinal.

8.4.1. Administrarea intratecală9

Cu toate că este apanajul intervenţiilor de tip chirurgical, menţionăm folosirea cu

pompe intratecale a unei doze medii de 5 mg pe zi până aproape de 10 mg în 15 luni. Price şi
colab. Consideră raţională această creştere până la o limită de 25 mg.
Iniţierea tratamentului crizei hiperalgice.
De cele mai multe ori, iniţierea tratamentului survine după o perioadă chinuitoare
pentru pacient ţinând cont de caracterul de necesitate al unei asemenea decizii. Astfel, toate
celelalte tipuri de intervenţii farmaceutice şi non-farmaceutice fiind epuizate, pacientul este
copleşit de durere şi psihicul său suferă în consecinţă în urma conştientizării declinului
propriei stări. Dacă ţinem cont şi de faptul că durerile distrug calitatea odihnei generând
suferinţele specifice privaţiunii de somn, ne putem reprezenta tabloul clinic şi subiectiv al
stării reale a pacientului. Astfel se poate justifica apelul la un opioid cu durată de acţiune
rapidă care să rezolve cu promptitudine problema durerii pentru ca, mai apoi, să se treacă la
opioidul de „întreţinere”, cu durată de acţiune prelungită a cărui administrare este ai
confortabilă.
Cu toate că nu există doze standard, nici minime şi nici maxime (nu există
efect de plafon), iniţial, valorile recomandate de ghiduri10 sunt:

Tabelul 7: ADMINISTRAREA INIŢIALĂ A OPOIODELOR (modificat după Freye)

OPIOIDUL ADMINISTRAREA DIN PRIMA
ZI
MORFINA 10 mg de 4-6 ori
MORFINA EP* 30-60 mg de 2-3 ori
METADONA 10-20 mg de 3 ori
HIDROMORFONUL ES** 6-16 mg de 2-3 ori
BUPRENORFINA 0,2-0,4 mg de 3 ori
SUBLINGUALĂ
OXICODONA EP 10-20 mg de 2 ori
DIHIDROCODEINA EP 60 mg de 2 ori
EP* = Eliberare prelungită; ES** = Eliberare susţinută

Dacă sub aceste prime administrări apare o durere răzbătătoare, ea se abordează prin
administrarea unei doze de „scăpare”, folosind de preferinţă un preparat oral cu acţiune
rapidă a cărui valoare este de 5-15% din doza de opioid a zilei respective. Această strategie se
păstrează pe întreaga durată a tratamentului. Creşterea dozei pentru ziua a doua de face
adăugând la doza zilei o valoare de 5-15% din aceasta sau doza de „scăpare” folosită pentru a
calma durerea. Pentru doza de „scăpare” se preferă (atunci când există posibilitatea), produse
cu absorbţie transmucoasă. În cazul folosirii mai multor preparate opioide, doza zilnică de
87
raportează la puterea analgezică a unei doze de morfină (10 mg injectabil sau 30 mg PO)
astfel încât dozele parţiale să poată fi reconvertite în doza preparatului de bază pentru durerea
cronică
Titrarea cantităţii de opioid se face până când durerea raportată dispare (sau asigură
scăderea la o valoare stabilită de obiectivul terapeutic). Trebuie remarcat că, la 2-3 zile de la
dispariţia totală a durerilor doza zilnică poate fi diminuată11 cu până la 25% !
Odată stabilită o doză stabilă pentru etapa terapeutică respectivă, dacă s-a început cu
administrare de Metadonă în şase administrări, schema se menţine pentru minimum trei zile.
Apoi, doza zilnică se împarte la patru, şi se trece la administrarea la 6 ore timp de trei zile. În
continuare se repetă operaţiunea pentru trei administrări la opt ore distanţă, iar în final, doza
zilnică ajunge să fie divizată în două administrări..

8.4.2. Trecerea la preparate cu administrare orală sau transdermică.

Dacă iniţial, sau în cursul evoluţiei afecţiunii, s-a apelat la preparate injectabile,
trecerea la formele cu administrare orală sau transdermică se face apelând la tabelele
echianalgezice. Acestea, luând drept etalon morfina injectabilă, permit ierarhizarea şi
raportarea reciprocă, încât aflarea dozei se face cu uşurinţă, apelând la regula de trei simplă.

Tabelul Nr 8:chivalenţe al opioidelor

Doza echianalgezică (aproximativă) pentru preparatele orale, transmucoase şi
transdermice (AMDG12)
Morfina – REFERINŢA 30 mg
Codeina 200 mg
Fentanyl transdermic 12,5 mcg/oră
Hydrocodone 30 mg
Hydomorphone 7,5 mg
Metadone 4 mg cronic*
Oxycodone 20 mg
Oxymorphone 10 mg
*- trecerea la metadonă presupune transformări complexe ale reactivităţii şi
sensibilităţii celulare aşa cum este oglindită mai jos.

Doza astfel obţinută permite tratamente relativ îndelungate, cu creşteri minime şi lente
al dozei datorate fenomenului de toleranţă. De asemenea, creşteri ale dozei sunt necesare în
cazul unor agravări ale afecţiunii de bază care, de cele mai multe ori are evoluţii ondulatorii.
Eventuala revenire la o doză anterioară rămâne un atribut al abilităţii medicului dar, de cele
mai multe ori, nu este la îndemână de obţinut. Accentuarea fenomenului de toleranţă duce la
creşteri ale dozei zilnice înregistrate precipitat, precum şi la apariţia fenomenelor secundare.
În acest caz, odată ce dozele administrate nu mai prezintă siguranţă, se optează pentru
înlocuirea preparatului opioid. De cele mai multe ori această conversie rezolvă problema, în
ciuda fenomenului de toleranţă încrucişată. Aşa se face că, după o perioadă de timp, atât
pacientul cât şi terapeutul pot constata că, la revenirea la un anumit preparat, sensibilitatea
acestuia este apropiată de cea iniţială. Fenomenul este des întâlnit, mai ales după o perioadă
de intervenţie cu Tramadol, produs care, prin efectul antagonist pe receptorii NMDA, reface

88
sensibilitatea la opoide. Această modificare se face conform regulilor de conversie a
opioidelor, consultând tabelele.
8.4.3. Trecerea de la preparatul injectabil la unul cu administrare orală13.
urmează scala de transformare 2:1. astfel, 5 mg de morfină sau 1 mg de hydromorphone
devin 10 mg de morfină orală sau 2 mg de hydromorphone oral. Trecerea inversă, de la calea
orală la cea injectabilă urmează scala 4:1, mai ales dacă opioidul urmează a se administra
intravascular. Cu alte cuvinte, 10 mg de morfină po sau 2 mg de hydromorphone po devin 2,5
mg de morfină injectabilă, respectiv 0,5 mg hydromorphne.
8.4.4.Conversia între preparate orale. Dacă se păstrează calea orală, transformările
trebuie să urmeze următorul algoritm:

Tabelul 9: Rata modificărilor de doză la conversia opioidelor între două preparate ale
căii orale
Conversia între preparatele orale (adaptat după Calvary Health Care Bethlehem14)

Morfina în Tramadol 1:5

Morfina în Codeină 1:8
Morfina în Metadonă Nu se trece direct, se titrează!!!
Morfina în Oxycodonă 1,5:1
Morfina în Hydromorphon (oral) 5:1
Dextropropoxyphene în Codeină 1:1
Morfina în Dihydrocodeină 1:4

8.4.5. Paşii necesari a fi parcurşi în practică la rotaţia sau schimbarea opioizilor15

sunt:

1. Calculul dozei curente de opioid pe 24 ore.

2. Transformarea în doză echianalgezică conform tabelului.
3. Dacă durerea este bine stăpânită, reduceţi doza cu 50-75%. Dacă nu, păstraţi-o la
100%.
4. Divizarea în doze parţiale conform duratei de acţiune a noului preparat.
5. Păstrarea la îndemână a unei cantităţi de preparat cu acţiune imediată pentru
durerea răzbătătoare. Aceasta poate însemna 50-150 din doza bazală (a unei administrări) în
cauzul perfuzării în 15 minute până la dispariţia durerii sau, cel mai adesea, 10-20% din doza
zilnică pentru preparatele orale şi transmucoase.

În cazul apariţiei semnelor efectului de plafon (ceilling effect), adică dureri

necontrolate de creşterea dozei de opioid, excitaţie psihomotorie, clonus muscular sau efecte
centrale toxice se poate interveni prin:
Rotaţia opioidului
Reducerea dozei cu 25-50% însoţită de adăugarea altui tratament analgezic.
Tratamentul efectelor toxice cu sau fără reducerea dozei.
Blocarea parţială a efectului opioidului cu Naloxon, numai în cazul unei supradoze. Se
administrează 0,4 mg în 0,5-1 litru de ser fiziologic care se perfuzează 2-5 minute, sau se
administrezaă aceeaşi doză intramuscular. Uneori manevra trebuie repetată.

89
 8.5. Administrarea Metadonei

Potenţa Metadonei de a antagoniza sistemul NMDA generează o bruscă redobândire a

sensibilităţii la opioide. Ca atare, manevrarea acestui preparat extrem de avantajos din punct
de vedere farmaco-economic trebuie făcută cu precizie şi precauţie.

Tabelul 10: Conversia Morfină orală/Metadonă

Conversia din Morfină orală în Metadonă (după Opioid Use Guidelines, New Hampshire
Hospice and Palliative Care Organization)
Pentru doze de până la 100 mg de Morfină.în În intervalul 501-1000 mg Morfină, în rată de
rata de 4:1 15:1
În intervalul 101-300 mg Morfină, în rată de La dize de peste 1000 mg Morfină, în rată de
8:1 20:1
În intervalul 301-500 mg Morfină, în rată de
12:1

90
Se începe cu administrarea la 4 ore a Metadonei şi se titrează.
După 4 zile pot ca apărea efecte tardive lipide înalt liposolubile care impietează asupra
efectului analgezic. De asemenea, trebuie monitorizat intervalul QT şi evitate interacţiunile
enyimatice pe citocromul P450 (Inhibitoarele de recaptare a serotoninei, antidepresivele
triciclice, macrolidele, metronidazolul, sucul de grapefruit (care sunt inhibitoare enzimatice şi
cresc toxicitatea) sau antiretrovirale, carbamezepin, fenitoin, rifampicina /care sunt inductori
enzimatici li diminuează efectul).

Rotaţia către Metadonă se face în două zile:

În prima zi se adminstrează 33% din doza de metadonă echianalgezică şi 66% din opioidul
prezent.
În ziua a doua 66% Metadona şi 33% drogul pe cale de înlocuire.
În ziua a treia, deja se administrează cantitatea integrală de Metadonă. Folosirea
fentanylului transdermic, atât la introducerea lui cât şi la înlocuire, foloseşte un procedeu
asemănător în care, timp de o zi cele două opioide se administrează împreună în proporţie de
50% fiecare.

8.6. Bibliografie

1. *****Scoping Document for WHO Treatment Guidelines on Chronic Non-Malignant

Pain in Adults Adopted in WHO Steering Group of Pain Guideliness, 14 October 2008.
a. Buntin-Mushock C, Phillip L, Moriyama K, Pierce Palmer P, Age-Dependent Opioid
Escalation in Chronic Pain Patients, Anesth Analg 2005;100:1740-1745.
2. Duthie DJR, Nimmo WS, Adverse Effects of Opioids Analgesic Drugs, Br J Anaesth,
1987, 59, 61-77.
3. Portenoy RK, Appropriate use of opioids for persistent non-cancer pain, The Lancet,
2004, 364 (9436); 739-740.
4. Andersen G, Sjøgren P, Hansen SH, Jensen N-H, Christrup L, Pharmacological
consequences of long-term morphine treatment in patients with cancer and chronic non-
malignant pain, European Journal of Pain, 2004, 8(3): 263-271.
5. Ballantyne JC, Mao J, Opioid Therapy for Chronic Pain, N Engl J Med
2003;349:1943-53.
6. Finch P, Roberts L, Price L, Hadlow NC, Pullan P, Hypogonadism in Patients
Treated With Intrathecal Morphine, The Clinical Journal of Pain, 2000, 16(3): 251-254.
7. Gay ML, Spinal Morphine in Nonmalignant Chronic Pain: A Retrospective Study in
39 Patients, Neuromodulation, 2002, 5(3):150-159.
8. Paice JA, Penn RD, Shott S. Intraspinal morphine for chronic pain: a retrospective
multicenter study. J Pain Symptom Manage. 1996;11:71–80.
9. Freye E, Opioids in Medicine, Levy JV, Ed Springer, Dordrecht The Netherlands,
2008.
10. Lee J, Baranowsky A (Eds.), Long Term Pain; A Guide For Practical Management,
Oxford University Press, London, 2007.
11. *** Interagency Guideline on Opioid Dosing for Chronic Non-cancer Pain: an
educational pilot to improve care and safety with opioid treatment, Washington State Agency
Medical Directors’ Group, March 2007.
12. *** The Ottawa Hospital Acute Pain Service Opioid Conversion Chart,
http://www.anesthesia.org/files/APS_opiod_conversion.pdf la 27 iunie 2009.

91
 13. *** Opioids Conversion Guidelines, Calvary Health Care Bethlehem,
http://www.bethlehem.org.au/OpioidConversionChart2007.pdf , la 27.06.2009.
14. *** Opioid Use Guidelines, New Hampshire Hospice and Palliative Care
Organization, http://www.nhhpco.org/opioid.htm la 27.06.2009.

92
93
 9. OPIOIZII ÎN TRATAMENTUL DURERII ÎN CANCER: PRINCIPII,
CONTROVERSE L. Miron, M. Marinca

Motto: „Behind every beautiful face there’s been some kind of pain”
Bob Dylan „Not Dark Yet”

9.1. Generalități

Majoritatea pacienţilor cu cancere avansate şi 60-80% din pacienţii cu orice stadiu de

cancer prezintă durere importantă.
Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a apreciat că cel puţin 25% din toţi pacienţii
cu cancer mor cu durere netratată. Calitatea vieţii unor pacienţi cu speranţă de viaţă de luni
sau ani poate fi compromisă de prezenţa durerii insuficient controlată. Pacienţii din clasele
sociale defavorizate, femeile şi vârstnicii prezintă un risc crescut de durere insuficient tratată.
Mai mult de 80% din pacienţii cu cancer în stadiu metastatic suferă de durere datorită
infiltraţiei tumorale. Aproximativ 20% din durerea pacienţilor cu cancer poate fi atribuită
efectelor chirurgiei, radioterapiei sau chimioterapiei (1).
Tratamentul durerii în cancer reprezintă un principiu terapeutic esenţial. Toţi pacienţii cu
cancer trebuie evaluaţi cu privire la existenţa durerii la momentul fiecărui examen medical.
Opioizii reprezintă baza tratamentului antalgic la pacientul oncologic. Opioidele au fost
descrise ca medicaţia principală a bolii canceroase (2) .
Analgezicele opioide sunt definite ca medicaţia care determină efecte morfin-like.
Opioizii modifică experienţa emoţională neplăcută asociată durerii şi determină combaterea
durerii prin interacţiunea cu receptori opioizi specifici la nivelul sistemului nervos periferic şi
central.
Utilizarea eficace a opioizilor în tratamentul durerii canceroase necesită obţinerea unui
echilibru între efectele benefice de combatere a durerii şi efectele secundare precum:
greţurile, vărsăturile, constipaţia, alterarea statusului mental, sedarea, fenomenele de toleranţă
şi dependenţă psihică. Utilizarea opioizilor în tratamentul durerii în cancer comportă
numeroase controverse precum:
rolul acestora în managementul durerii neuropatice, sugerată ca fiind prin definiţie rezistentă
la opioizi
alegerea specifică a opioidului în funcţie de specificul durerii
administrarea secvenţială a opioizilor
calea de administrare
dezvoltarea toleranţei
riscul de addicţie
factorii economici care influenţează aceste controverse
utilizarea opioizilor în eutanasia pacienţilor cu cancer (3).
În literatură se găsesc numeroase clasificări ale opioizilor, ce se bazează pe caracteristicile
clinice, interacţiunile cu receptorii specifici, proprietăţile lor farmacologice şi intensitatea
durerii. În general, este acceptată existenţa a trei tipuri de receptori opioizi numiţi µ, k şi δ,
un al patrulea tip fiind ε (sigma), dar acesta nu este un adevărat receptor opioid. Majoritatea
clinicienilor utilizează opioizi cu acţiune predominant µ agonistă. Singura diferenţă
semnificativă dintre diferitele tipuri de opioizi este durata de acţiune şi doza necesară pentru a
determina acelaşi efect antalgic.
94
Una din clasificările utilizate actual în practica clinică este aceea care face distincţie între
opioizii agonişti puri, agonişti parţiali, agonişti-antagonişti şi antagonişti, în funcţie de
mecanismul lor de acţiune:
Agoniştii morfin-like care se leagă competitiv de receptorii µ şi κ (ex. codeina,
fentanil, hidromorfon, morfină, oxicodon şi metadonă).
Agoniştii parţiali (activitate intrinsecă mai redusă decât un agonist total):
buprenorfina, profadol, propiram
Antagoniştii (legarea de receptor nu determină un efect fiziologic) (ex. naloxon).
Opioizii cu activitate mixtă, agonist-antagonist (ex. pentazocină şi butorfanol) sau
parţial agonişti (ex. buprenofina) (4,5).
Utilizarea practică a opioizilor trebuie să ţină cont de o serie de aspecte importante
precum:
responsivitatea durerii neuropatice la opioizi
fenomenul de toleranţă şi alternativele la morfină
fenomenul de dependenţă (addicţie) fizică şi psihică
timpul de administrare (6).

9.2. Tratamentul cu opioizi – baza tratamentului medicamentos a durerii în

oncologie

Opioizii analgezici sunt definiţi ca medicaţia care determină efecte morfin-like.

I. Opioizii slabi se recomandă pentru tratamentul durerii medii – treapta II a

analgeziei (opioizii pentru durerea „moderată spre severă”) includ:
- codeina
- dextropropoxifen
- dihidrocodeină
- oxicodon
- tramadol (2,5).

a. Codeina (Metil-morfina), prototipul opioizilor slabi, un alcaloid natural de opium,

reprezintă analgeticul standard al durerii de intensitate redusă. Acţionează pe receptorul
opioid µ, dar prezintă o afinitate redusă. Determină efect antalgic 1/10 din cel al morfinei. Se
remarcă prin biodisponibilitatea bună pe cale orală. Codeina este în general administrată în
asociaţie cu paracetamol, conform posologiei: codeină 30 mg + paracetamol 500 mg.
Determină o înaltă incidenţă a constipaţiei.
b. Propoxifen este un agonist al receptorilor opioizi µ, folosit pentru calmarea durerii de
intensitate medie, fiind de 1,5 ori mai puternic decât Codeina. Se recomandă prudenţă la
pacienţii cu suferinţă renală sau hepatică; potenţează efectul anticoaglutininelor orale.
Dextropropoxifen este un derivat sintetic de Metadonă, fiind un izomer al acesteia.
Este un agonist µ cu o activitate scăzută la nivelul receptorului. Utilizarea sa terapeutică cea
mai importantă este de analgezic slab, rareori administrat pentru efectele antitusive şi
antidiareice. Este utilizat în asociaţie cu Paracetamol, în doze zilnice maxime de 260/390 mg.
c. Dihidrocodeina este un analog semisintetic de Codeină, cu efecte similare
analgezice, cu proprietăţi antitusive şi antidiareice. Potenţialul său este similar sau uşor mai

95
crescut (după unele studii) faţă de Codeină, dar determină un număr mai mare de efecte
secundare. Se utilizează în combinaţie cu Paracetamol, în doză maximă de 260/390 mg/zi.
DHC Continus® (comprimate cu sistem de eliberare modificată de 60, 90 şi 120 mg) este un
derivat opioid semisintetic de 6 ori mai slab decât Morfina, cu administrare orală la 8-12 ore,
fiind un antalgic foarte bun şi în durerile cronice necanceroase.

d. Tramadol (Tramal®, Tradolan®, Mabron®) este un opioid care se leagă de

receptorii µ şi inhibă receptarea norepinefrinei şi serotoninei. Datorită unei bune
biodisponibilităţi, raportul de conversie cu Morfina în administrarea orală este de 1/5, iar
în cazul administrării parenterale de 1/10. Determină greaţă, constipaţie, disforie, sedare,
cefalee şi depresie respiratorie (mai reduse faţă de opioizii convenţionali). Doza zilnică este
de 50-100 mg la fiecare 4-6 ore.
b. Oxicodeina ( OxyContin® - oxicodonă + clorhidrat de oxicodonă)
Oxicodon – derivat sintetic de morfină, disponibil în forme de administrare orală,
rectală şi injectabilă. Formula orală ( 5mg) prezintă un interval de acţiune de 6 ore,
supozitoarele având o durată mai mare de acţiune. Se recomandă ca analgetic de treapta II pe
scara OMS. Dar şi pe treapta III în doze mai mari. Este disponibil ca preparat împreună cu
non-opioide. Datorită unei bune biodisponibilităţi, raportul de conversie cu Morfina, în
administrarea orală este 1,5, iar în cazul administrării parenterale de 3/4. Administrat oral,
este de 2 ori mai puternic decât Morfina orală. În S.U.A. şi Anglia acest medicament se află
atât sub formă de preparat cu acţiune imediată cât şi cu acţiune lentă.
Oximorfon – metabolit al oxicodeinei înrudit cu Morfina. Este disponibil în unele ţări
ca supozitoare sau forme cu administrare parenterală. Nu există preparate orale. Prezintă un
profil farmacocinetic similar cu Morfina, dar fără activitate antitusivă.
Opioidele slabe se pot combina cu Paracetamol şi AINS, dar nu se combină, nu se schimbă
între ele şi nici nu se administrează concomitent sau alternând cu morfina. Prezintă
dezavantajul efectului plafon, adică la doze de 400 mg tramadol saturează receptorii pe care
acţionează, deci prin creşterea dozei în continuare nu se va obţine efectul calmant al durerii
(5,6,7).

II. Opioizii puternici sunt destinaţi pentru durerea severă (opioizii majori) – treapta
III de analgezie:
morfina
hidromorfonul
metadona
pentazocina
petidina
buprenorfina
pentazocina
fentanil
Morfina este cel mai cunoscut opioid major utilizat pe scară largă. Acesta rămâne
„standardul de aur”, termenul de comparaţie pentru celelalte opioide. Morfina este alcaloidul
natural al opiului şi este disponibilă pentru utilizarea terapeutică ca: sulfat, tartrat, clorhidrat.
Morfina este disponibilă în 3 forme orale: elixir, rapidă şi retard. La pacienţii care au fost
trataţi anterior cu morfine injectabile se poate iniţia tratamentul cu morfine orale retard (MST
Continus®, Vendal®) în doze de 30 mg la 12 ore; la pacienţii vârstnici ce nu au primit opiacee
în antecedente se poate iniţia tratamentul cu 10 mg la 12 ore (5,6).

96
Pentru echilibrarea unui pacient se pot utiliza morfinele orale cu acţiune rapidă (Sevredol®:
tablete de morfină sulfat de 10 mg şi 20 mg cu durata de acţiune de 4-5 ore), sau injectarea
subcutană discontinuă la fiecare 4 ore.
Hidromorfon – derivat morfinic cu semiviaţă scurtă prezintă o biodisponibilitate
slabă orală şi o semiviaţă scurtă, motiv pentru care este frecvent utilizată la pacienţii
vârstnici. Fiind un antalgic mai puternic de 7,5 x decât Morfina şi având o bună solubilitate,
este de preferat Morfinei în administrarea S.C. continuă, datorită volumului mai redus de
injectat. Este, de semeni utilizat numai în anumite circumstanţe, cum ar fi pacienţii caşectici.
Hidromorfon prezintă o biodisponibilitate scăzută, cu timp de înjumătăţire scurt, foarte
solubilă ( 19mg/mL)
Se va ţine cont de cele 5 concepte majore ale administrării morfinelor:
administrarea orală (by the mouth)
administrarea la ore fixe (by the clock)
individualizarea dozelor (for the individuals). Clasic, posologia de plecare variază
între 0,5mg/kgc până la 1mg/kg/c pe zi, nu se recomandă a se depăşi dozele de 260-300
mg/zi
utilizarea medicaţiei adjuvante
abordarea durerii “în trepte” (după recomandările OMS )(7).
După ce un pacient a fost “încărcat” prin administrări repetate de Morfină i.v în
bolus, alegerea unei doze de întreţinere se poate face în funcţie de timpul de înjumătăţire al
opioidului ales pentru întreţinere.
Timpul mediu de înjumătăţire pentru Morfină şi Hidromorfon este de aproximativ 3
ore. Se va utiliza formula:
doza de încărcare
Doza orară de menţinere = -----------------------------------------------------------
(timpul de înjumătăţire în ore) x 2

Este indispensabilă supravegherea pacienţilor atunci când se va institui un tratament

morfinic.
Un element primordial în urmărirea tratamentului constă în adaptarea sa cât mai bună la
funcţia renală a pacientului. Se cunoaşte că morfina este activă prin efectul de acumulare a
metaboliţilor săi, care sunt eliminaţi pe cale renală, sub formă activă (Morfină 6-glucuronat).
O alterare a funcţiei renale (la persoanele vârstnice) reprezintă un element clinic intercurent
ce va fi ulterior responsabil de provocarea unui efect de supradozare (8,9).
Durerea viscerală prin nocicepţie răspunde la opioide.
Alte morfine mai puţin utilizate în practica curentă sunt:
Metadona (Sintalgon®) – opioid sintetic cu o semiviaţă lungă, care adesea prezintă o
activitate analgezică minoră. Durata sa de acţiune este de 4-6 ore, iar la administrarea repetată
creşte la 8-12 ore (timp de înjumătăţire între 8-80 ore). Variabilitatea foarte largă de acţiune
individuală face foarte dificilă monitorizarea efectelor sale la pacienţii cu cancer. Este mai
curând utilizat în menţinerea terapiei la dependenţii de drog; se recomandă renunţarea la
utilizarea sa pentru tratamentul oncologic. Metadona este considerat un drog de linia a II-a la
pacienţii cu expunere prealabilă la opioizi, în durerea neuropatică şi la cei care nu
reacţionează la Morfină. Se indică prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică sau renală. O
singură doză de 5 mg de Metadonă echivalează cu 7,5 mg de Morfină. Dozele trebuie scăzute
treptat şi mărit intervalul dintre 2 administrări pentru că datorită cumulării dozelor în timp se
obţine acelaşi efect analgezic cu doze de 5-10 ori mai mici decât doza de morfină iniţială.
Studiile actuale semnalează reducerea dozelor echianalgezice de metadonă când se
face schimbarea opioidului cu metadona în caz de durere fie necontrolată fie cu efecte
secundare severe. Un număr de cazuri-raport sugerează posibilitatea unei potenţe analgezice a

97
metadonei mai crescute decât aceea cotată obişnuit de 1:1 cu Morfina. Se poate obţine
reducerea dramatică a dozelor de Metadonă pentru a produce analgezie la pacienţii care sunt
trataţi cronic cu Morfină sau Hidromorfon. Se sugerează că se pot obţine reducerea dozelor
echianalgezice de Metadonă când se face trecerea de la Hidromorfon la Metadonă. Unii
autori sugerează administrarea la 8-12 ore datorită timpului de înjumătăţire scurt, alţii au
demonstrat eficacitatea analgezică în situaţiile acute prin administrare la interval de 3 la 4 ore
(8).
Petidina (Meperidina®, Mialgin®) – absorbită la nivelul tractului gastrointestinal
chiar şi după injectarea intramusculară (un raport parenteral/ oral slab de 1:4), este mult mai
puţin potentă ca Morfina, cu o durată scurtă a acţiunii. Este larg utilizată în serviciile de
chirurgie pentru că determină mai puţine spasme pe musculatura netedă faţă de alţi opioizi. În
ţara noastră a fost mult utilizată înaintea introducerii morfinelor orale. Utilizarea petidinei
trebuie redusă, deoarece administrarea repetată determină acumularea metaboliţilor toxici,
între care norpetidina, ce determină hiperexcitabilitate (tremor, mioclonii multifocale şi
ocazional, convulsii). Nu se utilizează în tratamentul durerii cronice. Dozele repetate de
Mialgin (mai mult de 250mg/zi) pot conduce la acumularea de normeperidină (metabolitul
activ care produce hiperexcitabilitate SNC). Aceasta se manifestă prin tulburări de
comportament subtile, urmate de anxietate, tremor, mioclonus multifocal şi cefalee. Naloxon
nu combate convulsiile induse de Mialgin iar utilizarea sa în combaterea toxicităţii la Mialgin
este controversată. Se utilizează doar ca alternativă secundară la Morfină (10).
Levorfanol – derivat morfinic puternic, cu o durată mai lungă de acţiune decât a Morfinei
după administrarea orală. Este mai puţin susceptibil să producă greaţă, vărsături şi
constipaţie, dar are un efect sedativ mai pronunţat.
Diamorfina (Heroina) – disponibil pentru utilizare medicală numai în anumite ţări
(Anglia, Belgia şi Canada). Prezintă o solubilitate crescută, ca şi hidromorfon. Când este
administrat I.V. determină mai puţine efecte gastrointestinale (efect emetic mai slab).
Diamorfina este considerată a induce euforie şi prezintă un potenţial de addicţie şi
dependenţă superior.
Fentanyl – opioid sintetic strâns înrudit cu petidina şi de 80-100 de ori mai puternic
decât morfina. Fentanyl este un anestezic ce a început să fie utilizat ca analgezic pe scară
largă odată cu introducerea patch-urilor transdermice ( Durogesic®) cu eliberare lentă, o dată
la 48-72 ore (liposolubilitate foarte bună). Este eficace în durerea acută şi cronică, în caz de
intoleranţă sau sedare excesivă după morfină, sau insuficienţă renală. Timpul de înjumătăţire
este de 1-2 ore, 4mg de morfină IV este echivalentă cu 100µg de fentanil IV. Plasturii
disponibili furnizează 25-100µg/h de fentanil în 72 de ore. Când pacientul este tratat cu patch
de fentanil se va ţine cont de un interval de latenţă de 12-15 ore până la debutul analgeziei
(rata de conversie cu morfina este de 1:1).
Sufentanyl – ca şi Fentanyl, este agent anestezic, dar mult mai potent. Prezintă un
profil similar cu al morfinei. Utilizarea sa prelungită poate determina dependenţa.
Papaveretum – conţine 50% Morfină clorhidrat, restul fiind alcaloizi ai opiului. Unul
din aceşti alcaloizi, noscopina, este un agent genotoxic, ce a limitat utilizarea Papaveretum
mai ales la femeile însărcinate; prepararea a fost reformulată pentru eliminarea noscopinei.
Dextromoramid – este un puternic antagonist al receptorilor µ, de 2 ori mai puternic
ca morfina când se utilizează P.O. Efectul se instalează rapid, dar durata de acţiune este prea
scurtă iar toleranţa apare imediat. Din acest motiv este utilizat în durerea acută de tip
„breakthrough pain”, dar nu este recomandat pentru tratamentul durerii canceroase cronice.
Buprenorfina este un antagonist parţial, cu capacitatea de a reduce analgezia sau de a
precipita fenomenele de „sevraj” la pacienţii trataţi cu opioide. Prezintă un risc crescut de
efecte secundare psihomimetice. Nu este recomandat la pacienţii cu cancer.

98
 Nalbufina – este un agent mixt (agonist parţial k şi slab antagonist µ), mult mai slab
ca morfina; analgezic puternic în administrare injectabilă, prezintă durată de acţiune şi efecte
secundare similare acesteia. Nu este disponibil ca preparat oral, din acest motiv are utilizări
reduse.
Butorfanol – este un agent mixt agonist-antagonist adecvat pentru tratamentul durerii
acute şi moderate. Nu este disponibil pretutindeni şi există numai în forma de administrare
parenterală.
Pentazocina (Fortral®) – este un opioid mixt agonist-antagonist. Este cu 1/3 până la
1/6 mai slab ca morfina şi prezintă efecte analgezice apropiate de cele ale aspirinei şi
acetaminofen, ceea ce îl plasează în categoria opioizilor slabi. Determină depresie respiratorie
mult mai scăzută ca alţi opioizi, dar prezintă un risc crescut de efecte gastro-intestinale şi o
dezvoltare rapidă a fenomenului de toleranţă (10).
Toţi agenţii agonişti-antagonişti pot determina precipitarea sindromului de sevraj la pacienţii
ce au fost trataţi cu opioizi puternici şi au dezvoltat dependenţă psihică (11).

9.3. Principiile de utilizare ale opioizilor

Utilizarea practică a opioizilor trebuie să ţină cont de o serie de aspecte importante:

responsivitatea durerii neuropatice la opioizi
fenomenul de toleranţă şi alternativele la Morfină
fenomenul de dependenţă (addicţie) fizică şi psihică
timpul de administrare (5).
Următoarele principii de utilizare a opioizilor în tratamentul durerii canceroase includ
aceste controverse şi oferă un ghid de abord terapeutic a durerii în cancer:

Administrarea medicaţiei specifice pentru un tip specific de durere

Pacienţii cu cancer prezintă frecvent sedii multiple şi tipuri diferite de durere.
Responsivitatea la opioizi este definită prin gradul de analgezie obţinut prin creşterea
dozelor până la apariţia fie a unui grad de analgezie, fie a efectelor secundare intolerabile.
Durerea neuropatică (care reprezintă 15-20%) este opioid-rezistentă.
Durerea osoasă nu răspunde la tratamentul cu opioizi ci la tratamentul cu
antiinflamatorii nesteroidiene!
Durerea tranzitorie (breakthrough cancer pain) definită ca o exacerbare tranzitorie a
durerii la un pacient care prezintă o durere relativ stabilă, controlată adecvat prin medicaţie
antalgică care afectează 19-95% din pacienţii cu cancer este controlată suboptimal de opioizi.
Alegerea opioidului va fi efectuată în funcţie de tipul de durere, intensitatea durerii, de
expunerea prealabilă la opioizi, istoricul de alergie şi de efecte secundare prealabile (9).
Medicaţia opioidă aleasă trebuie prescrisă în doze corespunzătoare pentru ameliorarea
durerii. Protocolul de administrare va respecta farmacologia antalgicului şi principiul „step-
by-step”.
Dacă efectul analgetic este insuficient sau în cazul progresiei bolii, se vor respecta
cele trei trepte de tratament a durerii, respectiv trecerea de la preparatele neopioide, la
opioidele slabe şi în final la administrarea opioizilor puternici. Tratamentul cu antalgice
neopioide poate fi continuat, deoarece acţiunea acestora este complementară şi permite
scăderea dozelor de opioide folosite. Analgezicele adjuvante sunt indicate ori de câte ori este
cazul.
Morfina este cel mai frecvent utilizată în tratamentul durerii severe (grad III OMS).

99
 Ghidurile actuale desemnează morfina ca medicaţia de elecţie din raţiuni practice şi
mai puţin ştiinţifice. Nu se va utiliza un placebo pentru a se evalua natura durerii (10).
Morfina este cel mai cunoscut opioid major utilizat pe scară largă. Acesta rămâne
„standardul de aur”, termenul de comparaţie pentru celelalte opioide. Morfina este alcaloidul
natural al opiului şi este disponibilă pentru utilizarea terapeutică ca: sulfat, tartrat, clorhidrat.
Morfina este disponibilă în 3 forme orale: elixir, rapidă şi retard. la pacienţii care au fost
trataţi anterior cu morfine injectabile se poate iniţia tratamentul cu morfine orale retard (MST
Continus®, Vendal®) în doze de 30 mg la 12 ore; la pacienţii vârstnici ce nu au primit opiacee
în antecedente se poate iniţia tratamentul cu 10 mg la 12 ore (6).
Pentru tratamentul iniţial şi titrarea dozelor în durerea cronică se utilizează morfinele orale cu
acţiune rapidă (Sevredol®: tablete de morfină sulfat de 10 mg şi 20 mg cu durata de acţiune
de 4-5 ore), sau injectarea subcutană discontinuă la fiecare 4 ore.
Un element esenţial în urmărirea tratamentului constă în adaptarea sa cât mai bună la funcţia
renală a pacientului. Se cunoaşte că morfina este activă prin efectul de acumulare a
metaboliţilor săi, care sunt eliminaţi pe cale renală, sub formă activă (Morfină 6-glucuronat).
O alterare a funcţiei renale (la persoanele vârstnice) reprezintă un element clinic intercurent
ce poate fi responsabil de apariţia unui efect de supradozare(12).
Durerea viscerală prin nocicepţie este responsivă la opioide (10).

2. Cunoaşterea dozelor echianalgezice a unui opioid şi a căii optime de administrare

Dozele de opioid trebuie titrate pentru a determina un efect terapeutic cât mai rapid
posibil. Cunoaşterea dozelor echianalgezice asigură o utilizare optimă a opioizilor. Dozele
echianalgezice sunt derivate din determinarea potenţialului analgezic relativ (PAR) a
drogului. PAR reprezintă raportul a două analgezice necesare pentru a determina acelaşi
efect. PAR permite calcularea dozei adecvate când se alege drogul sau calea de administrare.
Se recomandă debutul terapiei cu doza optimă la fiecare pacient prin ajustarea dozelor. Doza
de 10 mg morfină este considerată doză-standard. De exemplu, morfina în durerea acută,
potenţial analgetic relativ 1:6, iar în durerea cronică 1:2 sau 1:3 (doze repetate) (5).
Regulă: când se schimbă cu un nou opioid sau o nouă cale de administrare se vor
utiliza mai întâi dozele echianalgezice. Ulterior, se modifică dozele în funcţie de situaţia
clinică şi drogurile specifice (4,5).
Dozele de opioizi trebuie individualizate cât mai rapid posibil. Dozarea se face orar
(around the clock) cu precauţie la durerea tip breakthrough prin suplimentarea dozei. Doza
tip breakthrough este echivalentă cu cel puţin 10% din doza totală zilnică. Dacă sunt necesare
mai mult de 4 x doza de breakthrough se recurge opioizi cu eliberare lentă (13).
Realizarea unui control antalgic eficient presupune:
- dispariţia sau scăderea la un nivel acceptabil a durerii de fond
- folosirea a maxim 2-3 interdoze zilnice, fiecare nedepăşind 10% din doza zilnică
totală
- efecte secundare minime controlate prin tratament simptomatic (8).
Obţinerea acestor rezultate permite trecerea la un tratament de durată, administrând
morfine cu eliberare lentă (MST Continus®, Vendal®, Fentanyl®), cu aceeaşi doză zilnică;
dacă se consideră necesar, interdozele pot fi menţinute.
În cazul începerii tratamentului opioid prin utilizarea morfinelor cu eliberare lentă,
doza iniţială va fi de 30 mg la 12 ore. În cazul pacienţilor vârstnici sau cu tulburări
metabolice se preferă iniţierea terapiei folosind doze mai reduse, de 10 mg la 12 ore(9).
A nu se uita că dozele optime analgezice variază foarte mult, individual la fiecare
pacient (9).

100
 Regulă: când se schimbă cu un nou opioid sau o nouă cale de administrare, se vor
utiliza mai întâi dozele echianalgezice. Ulterior, se modifică dozele în funcţie de situaţia
clinică şi drogurile specifice(14).

Tabel 1. Opioidele uzuale în tratamentul durerii

___________________________________________________________________
Opioid Intramuscular ( IM) Oral ( mg) Half- life Durata acţiunii
________________(mg)__________________________(h)______
___(h)__________________
Codeină 130 200 2-3 2 -4
Dihidrocodeină 200 2-3 2-4
Oxicodon 15 30 2-3 2-4
Propoxifen 50 100 2-3 2-4
Morfină 10 30 (doze rep) 2-3 3-4
Hidromorfon 1,5 7,5 2-3 3-4
Metadonă 10 20 15-190 4-8
Meperidină 75 300 2-3 3-4
Oximorfon 1 10 (per rectum) 2-3 3-4
Fentanil 0,1 - - 1-3
( parenteral)
Fentanil
( transdermal) - - - 48-72
Fentanil - - 1-2 1- 2
( tramnsdermal)
_____________________________________________________________________
___________________
NB. 10 mg Morfină este doza standard
după Foley KM îin DeVIta JR VT- Cancer: principles and practice 7th ed, 2005(4).

Tabel 2. Compararea dozelor de opioid pentru durerea moderată spre severă (treapta
III OMS asociată cu medicaţia utilizată în pasul I OMS)
_____________________________________________________________________
__________________
Opioid Eficacitate relativă Doza maximă zilnică Doza iniţială fără
pretratament
comparativ cu morfina orală
Morfina sulfat oral 1 fără doză maximă 20 -40
mg
Morfina parenteral 3 fără doză maximă 5-
10mg
Oxicodon oral 1,2 – 2 fără doză maximă 20mg
Hidromorfon oral 7,5 fără doză maximă 8mg
Fentanyl transdermal +4 fără doză maximă 12µg/h
Buprenorfina oral 7,5 4mg 0,4
mg
Metadonă oral 4-8-12 fără doză maximă 10 mg
Nicomorfina oral 1 20 mg 5 mg
Nicomorfina i.v. 3 20 mg 5 mg
_____________________________________________________________________
_____________________

101
 adaptat după Management of cancer pain: ESMO Clinical Recommendations 2009
(17).

3. Stabilirea dozei de morfină orală

Morfina orală rămâne în continuare tratamentul de elecţie folosit pe a III-a treaptă a
medicaţiei antalgice. Dintre diversele preparate aflate la îndemâna specialiştilor, Morfina
sulfat cu eliberare imediată (Sevredol®), reprezintă o alternativă excelentă de iniţiere rapidă a
unui tratament antalgic, foarte uşor de suportat pentru bolnavi.
Titrarea morfinelor cu eliberare imediată comportă 3 etape:

Stabilirea posologiei iniţiale

Sevredol permite stabilirea rapidă a posologiei morfinice, determinând un control
optim al durerii canceroase. Preparatul permite echilibrarea rapidă a durerilor intense şi
instabile, titrarea dozei fiind relativ simplă. Este perfect adaptat vârstelor înaintate sau în
cazul tulburărilor metabolice preexistente care predispun la creşterea concentraţiei sangvine
de morfină (insuficienţă renală, hipercalcemie, hipotiroidism). După obţinerea controlului
complet al durerii se poate trece la administrarea unei forme cu eliberare lentă (retard).
Preparatul Sevredol este disponibil sub forma comprimatelor de 10 şi 20 mg. Acţiunea
sa începe în 15-30 minute şi durează 4 ore. Doza de iniţiere este de 10 mg la 4 ore (60 mg/zi),
pentru un adult de vârstă până la 60 de ani, care nu prezintă insuficienţă renală. La vârstnici
sau la pacienţii cu tulburări metabolice se poate începe escaladarea dozei de la cantitatea de 5
mg la fiecare 4 ore. Dozele echivalente ale altor antalgice aflate în uz sunt indicate în tabelul
1. În cazul în care tratamentul anterior cu Tramadol sau Codeină nu s-a dovedit eficace, doza
iniţială de Sevredol va fi cu 50% mai mare decât doza echivalentă de morfină (15).

Tabel 3. Dozele echivalente între morfină şi alte antalgice

_____________________________________________________________________
______
Doza de Morfină orală Doza echivalentă de antalgic
10 mg 60 mg Dextropropoxifen
10 mg 60 mg Codeină
20 mg 60 mg Dihidrocodeină
10 mg 50 mg Petidină
10 mg 50 mg Tramadol
10 mg 5 mg Dextromoramid
32 mg 4 mg Hidromorfon
20 mg 10 mg Nalbufină
6 mg 0,2 mg Buprenorfină
10 mg 5 mg Metadonă ( Sintalgon)
_____________________________________________________________________
______

Evaluarea după primele 24 ore

Această primă evaluare permite aprecierea intensităţii durerii de fond, a acceselor
dureroase şi a efectelor secundare ale tratamentului morfinic. Efectele secundare posibile sunt
constipaţia şi greaţa; acestea pot fi combătute printr-un tratament simptomatic adecvat. Se va
face o monitorizare atentă a pacientului atât timp cât durerea se menţine la o intensitate
ridicată.

Administrarea la intervale fixe de timp (după titrarea iniţială) şi nu la cerere

102
 Medicaţia trebuie administrată la intervale de timp fixe (principiul around the clock)
pentru a menţine nivelele plasmatice la concentraţii minime eficace pentru combaterea
durerii. Toţi pacienţii trebuie să primească tratamentul opioid „around the clock” cu utilizarea
ocazională a unor doze tranzitorii (breakthrough dose) pentru managementul durerii
tranzitorii. Dozele tip breakthrough sunt echivalente cu + 10-15% din doza totală zilnică.
Dacă sunt necesare mai mult de patru doze breakthrough pe zi, tratamentul opioid cu
preparate cu eliberare lentă trebuie adaptat. Opioizii cu acţiune rapidă vor fi preferaţi pentru
dozele breakthrough (16). Timpul necesar de atingere a efectului analgezic constant (ex. 24h
pentru Morfină, 5-7 zile pentru Metadonă).
Nici un opioid nu a demonstrat un profil de toxicitate mai bun sau o eficacitate
superioară, excepţie, petidina, considerată inferioară altor opioizi datorită acumulării
metaboliţilor toxici !
Nu sunt avantaje între opioizii cu eliminare imediată faţă de cele cu eliminare lentă în
termenii eficacităţii analgezice (reducerea intensităţii durerii sau creşterea ameliorării
durerii). Nu sunt diferenţe în efectele secundare sau alte rezultate.
Opioizii cu durata scurtă de acţiune precum: morfina, hidromorfon, fentanil, oxicodon şi
oximorfon sunt în general favorizaţi în administrarea iniţială deoarece sunt mai uşor de titrat
decât agenţii cu acţiune lungă. Preparatele de opioizi cu eliberare lentă depăşesc
inconvenientul administrării după principiul around-the-clock faţă de opioizii cu durata scurtă
de acţiune (10).

4. Adaptarea căii de administrare în funcţie de necesităţile pacientului

(individualizarea căii de administrare, dozei şi schemei)
Opioizii se vor administra alegând calea cea mai adecvată pentru obţinerea unui
control deplin a durerii. Căile de administrare ale opioizilor pot fi împărţite în 2 grupe
distincte:
căile non-invazive: orală, rectală, transcutană, transmucoasă şi sublinguală
căile invazive: intramusculară, endovenoasă, subcutanată, peridurală şi
subarahnoidiană.
Pacienţii care suferă e durere severă sunt trataţi obişnuit prin opioide uzuale. Morfina
orală este baza terapiei datorită versatilităţii administrării, experienţei clinice şi demonstrarea
non-inferiorităţii cu alte opioide orale potente. Administrarea per os este preferabilă în
durerea cronică (convenabilă, flexibilă, relativ stabilă ca nivele sangvine). Morfina este cel
mai frecvent utilizată în tratamentul durerii severe (grad III OMS). Calea orală este calea
preferată. Dacă se administrează parenteral, doza echivalentă este de 1/3 din cea orală (11).
Morfina orală cu eliberare lentă sunt tratamentul de elecţie la pacienţii capabili de
terapie orală, după ce doza generală a fost stabilită.
În prezent sunt disponibile preparate morfinice cu eliberare lentă: Morfină sulfat (MST
Continus® cp. 10, 30, 60, 100 şi 200 mg) şi Morfină clorhidrat (Vendal® cp. 10, 30, 60 şi 100
mg). Acestea reprezintă indicaţia optimă pentru administrare în ambulator, fiind comode şi
bine tolerate. Pentru a nu întrerupe sistemul de eliberare lentă-controlată a substanţei active,
nu este permisă sfărâmarea tabletei. Pe lângă Morfină, poate fi administrat per os Oxicodon.
La pacienţii care nu au fost trataţi în prealabil cu opioide şi cei care au primit alte
opioide decât morfina, cea mai bună metodă de dozare a morfinelor orale cu eliberare lentă
este a se stabiliza pacientul prin folosirea unei morfine cu eliberare rapidă timp de câteva zile.
Fiecare antalgic opioid trebuie dozat împotriva durerii şi a efectelor secundare la fiecare
pacient, individual (12).

103
 a. Calea orală
Administrarea per os este preferabilă în durerea cronică ( convenbilă, flexibilă, relativ
stabilă ca nivele sangvine).
Morfinele orale cu eliberare lentă sunt tratamentul de elecţie la pacienţii capabili de
terapie orală, după ce doza generală a fost stabilită.
În prezent sunt disponibile preparate morfinice cu eliberare lentă: Morfină sulfat
(MST Continus® cp. 10, 30, 60, 100 şi 200 mg) şi Morfină hidroclorid (Vendal® cp. 10, 30,
60 şi 100 mg). Acestea reprezintă indicaţia optimă pentru administrare în ambulator, fiind
comode şi bine tolerate. Pentru a nu întrerupe sistemul de eliberare lentă-controlată a
substanţei active, nu este permisă sfărâmarea tabletei. Pe lângă Morfină, poate fi administrat
per os Oxicodon.
Dintre căile neinvazive, calea orală este cea mai utilizată şi mai acceptată de pacienţi.
Căile alternative vor fi luate în consideraţie numai când sunt prezente obstrucţii orofaringiene
şi ale tractului gastrointestinal sau în cazul creşterii toleranţei la antalgice, cu reducerea
efectului analgezic. Calea orală este convenabilă şi sub aspectul preţului de cost.

b. Calea rectală
Trebuie considerată ca o alternativă a căii orale. Morfina este absorbită la nivel rectal
cu aceeaşi eficacitate, cu avantajul unei acţiuni mai rapide. Între altele, calea rectală este
recomandată când capacitatea de absorbţie este scăzută.

c. Calea transdermică
Fentanyl (patch-uri de 25, 50, 75 şi 100 µg/h) este un opioid frecvent administrat
transdermic. Este posibilă asocierea diferitelor tipuri de aplicaţii transdermice de Fentanyl
(Durogesic®) pentru a atinge o doză individualizată. După aplicarea patch-ului, acţiunea
Fentanyl continuă timp de 72 ore.
Actual sunt în studiu şi alte căi de administrare ale morfinei (ca morfină citrat), pe
cale transcutană prin ionoforeză (EMDA, Electronoactive Drug Administration) sau
sublingual etc.

d. Calea transmucoasă
Este utilizată pentru administrarea Buprenorfinei la o doză de 0,4 mg la fiecare 8 ore.
Deoarece este un agonist parţial, nu se va depăşi doza de 3-5 mg/zi.
Recent, a fost propus un produs de Fentanyl administrabil pe cale transmucoasă, ce
determină o absorbţie rapidă în 5-10 minute. Această absorbţie rapidă se asociază cu o
acţiune antalgică, caracteristică, foarte utilă în controlul durerii intermitente („breakthrough
pain”).

e. Calea parenterală
Intramuscular (IM): Este dureroasă, prezintă fluctuaţii mari în absorbţie musculară,
latenţă de 30-60minute până la obţinerea efectului comparativ cu administrarea orală. Este
indicată la acei pacienţi la care este necesar un control rapid al durerii sau la care sunt
necesare doze mult mai crescute de opioizi. Calea intramusculară este justificată numai în caz
de urgenţă, când nu se poate apela la altă cale. Se va prefera muşchiul deltoid, cu absorbţie
mai rapidă.
Intravenos (IV): Bolusul este calea preferată în durerea acută; cu debut rapid. Timpul
până la efectul maxim este scurt (1-5 min. Fentanyl, 15-30 min. Morfină).

104
 Perfuzia continuă endovenoasă poate fi cea mai adecvată când este necesară
administrarea unui volum crescut de lichid sau când se utilizează Metadona (Sintalgon®)
injectabilă. Dacă este necesară o analgezie pe termen lung, se recomandă amplasarea unui
cateter venos central conectat la un porth sau rezervor subcutanat. Se recurge la calea
subcutanată când greaţa şi vărsăturile fac administrarea orală inutilă sau când controlul
analgeziei pe cale orală este insuficient. La pacienţii trataţi la domiciliu poate fi necesară
infuzia continuă de analgezice, situaţie în care se pot utiliza pompe externe de perfuzie
conectate la o canulă („fluturaş”) de teflon poziţionată subcutanat în regiunea toracică sau
abdominală.
Iniţierea tratamentului cu opioizi pe cale I.V. sau S.C se face cu doze de 1-2mg/oră.
Fiecare antalgic opioid trebuie dozat împotriva durerii şi a efectelor secundare la fiecare
pacient, individual.

f. Calea spinală
Permite contactul direct al analgeticului cu receptorii specifici (receptorii morfinici
localizaţi la nivelul cornului posterior al măduvei şi al substanţei gri periapeductale),
scurtcircuitând faza de distribuţie prin sânge, ceea ce permite o selectivitate crescută şi o mai
bună analgezie. Medicaţia antalgică poate fi administrată sub 3 forme: în bolus, la ore
programate şi ca perfuzie controlată de pacient (patient controlled analgesia - PCA).
Morfina injectată pe cale peridurală este de circa 5-10 ori mai potentă decât Morfina
administrată pe cale sistemică, în timp ce administrarea pe cale subarahnoidiană este de 10
ori mai puternică decât cea pe cale peridurală, deoarece depăşeşte dura mater, obstacolul
major la trecerea morfinei hidrofile.
Morfina pe cale spinală (peridurală şi subarahnoidiană) este în măsură să controleze
durerea la majoritatea pacienţilor trataţi, cu rezultate diverse, în funcţie de tipul de durere.
Datorită solubilităţii sale joase, Morfina difuzează până la ocuparea întregului spaţiu
subarahnoidian (70%); aceasta explică efectul său plurisegmental. În general calea de
administrare spinală şi ventriculară ar trebui luate în consideraţie numai când dozele de
Morfină administrate pe altă cale sunt foarte crescute, cu riscul de apariţie a unor efecte
secundare grave.
Administrarea prelungită de Morfină pe cale spinală necesită implantarea ,,parţială”
sau ,,totală” a unui cateter în spaţiul peridural / subarahnoidian.
În cazul dispozitivelor parţial implantabile, cateterele sunt poziţionate în spaţiul
peridural sau subarahnoidian după ce sunt tunelizate subcutanat pe o distantă de 30-40 cm,
fiind fixate la tegumente la nivelul spinei iliace antero-superioare sau al regiunii mamare.
Cateterul este conectat la un filtru bacterian, prevăzut cu valve speciale, înlocuite după
fiecare administrare. Acest tip de cateter are avantajul simplităţii implantului şi al preţului de
cost scăzut.
Dacă există intenţia unei utilizări prelungite, mai ales a cateterelor cu implant
subarahnoidian se preferă dispozitivele total implantabile, cu preţ de cost mai crescut, dar
care oferă garanţii în ceea ce priveşte menţinerea sterilităţii sistemului (datorită interpoziţiei
pielii) şi a riscului de modificare a poziţiei cateterului. Aceste dispozitive sunt constituite
dintr-un cateter racordat la o capsulă subcutanată (porth) care face legătura cu o pompă de
perfuzie continuă.
Creşterea concentraţiei de morfină în LCR corespunde unei concentraţii plasmatice
joase, cu absenţa fenomenelor sistemice şi acţiunii semnificative la nivelul receptorilor
supraspinali (12).

g. Calea intraventriculară

105
 Dozele de Morfină injectate în ventriculii laterali exercită o acţiune mixtă: spinală şi
supraspinală, în prima oră după administrare. Morfina trece din sistemul ventricular în spaţiul
subarahnoidian spinal prin orificiile Monro, Luskha şi Magendie, acţionând şi asupra „zonei
de intrare a rădăcinilor spinale” (Drez), prin acelaşi mecanism ca şi în administrarea
subarahnoidiană.

5. Utilizarea asociaţiilor de analgezice

Utilizarea asociaţiilor de droguri permite creşterea efectelor analgezice fără creşterea
dozelor de opioid. Asociaţiile care determină efecte analgezice aditive includ:
Opioid + non-opioid
Opioid + anthistaminic (100mg IM Hidroxizină) şi
Opioid + amfetamina (10mg IM Dextroamfetamină) (19).

6. Anticiparea şi tratarea efectelor secundare

Efectele secundare asociate cu opiaceele depind de circumstanţe multiple.
Mecanismul de acţiune al acestor efecte este parţial înţeles, depinzând de o serie de factori
precum vârsta pacientului, extensia bolii, anumite disfuncţii de organ, administrarea crescută
a anumitor medicamente, expunerea prealabilă la opioizi şi calea de administrare.
Este important de reţinut că efectele secundare ale opioidelor trebuie cunoscute şi
aplicate măsuri de tratament profilactic. Majoritatea pacienţilor dezvoltă toleranţă la efectele
secundare mai rapid decât la efectele analgezice ale opioidelor.
Cele mai frecvente efecte secundare ale opioizilor sunt:
• sedarea, somnolenţă
• depresia respiratorie
• constipaţia
• greţuri şi vărsături
• retenţia urinară
• mioclonii multifocale
• hipotensiunea posturală
• mioză
• uscăciunea gurii
• prurit (13)
Reducerea dozelor poate fi o alternativă la efectele secundare refractare. Se pot utiliza
coanalgezice sau alte metode alternative (ex. blocajul neurologic).
Alte strategii includ utilizarea antiemeticelor pentru greţuri, laxative pentru constipaţie
şi psihostimulante pentru căderi tensionale. Alternativ, schimbarea cu un alt agonist opioid
şi/sau o altă cale de administrare permite titrarea la doze adecvate de analgezic dar fără
aceleaşi efecte secundare. Naloxon (Narcanti®) este un antagonist opioid pe termen scurt
pentru uz IV (1f = 0,4 mg) capabil să combată simptomele supradozelor de opioizi (14).
Chiar şi la pacienţii cu boli respiratorii se pot administra opioizi fără riscul unor
depresii respiratorii, cu condiţia unei monitorizări atente, prin scăderea dozelor administrate
sau prin modificarea medicaţiei.
Atunci când totuşi apare, depresia respiratorie poate fi controlată cu Naloxon.
Naloxon este un antagonist opioid (doza sugerată este de 0,4mg/mL). Efectul ameliorării
funcţiei respiratorii va fi contrabalansat de combaterea efectului antalgic al opioidului (15).
a. Sedarea – opioidele analgezice determină sedare şi somnolenţă. În anumite
circumstanţe, acest efect este util, ca parte a premedicaţiei, înaintea anesteziei. Sedarea este
prezentă în primele zile de administrare, când opioizii sunt introduşi gradat. Dacă durerea
este calmată, este posibilă scăderea dozei cu 25%, ceea ce determină abolirea sedării.

106
 Sedarea poate fi combătută prin scăderea nivelelor de opioid pe doză şi creşterea
frecvenţei dozelor. Această metodă de administrare menţine doza totală zilnică prin
descreşterea nivelelor plasmatice. Unii pacienţi sunt mai puţin sedaţi dacă se schimbă
opioidul sau dacă se introduce o medicaţie adjuvantă precum: cofeina, dextroamfetamina,
metilfenidatul.
Depresia SNC de către opioizi este mai accentuată la consumatorii cronici de alcool
sau de benzodiazepine. Amfetamina, metilfenidat şi cafeina au demonstrat efecte de
combatere a somnolenţei induse de opioizi. Se scad dozele altor adjuvante precum:
Cimetidina, barbituricele şi alte anxiolitice.
b. Depresia respiratorie – reprezintă, potenţial, cea mai serioasă complicaţie a
opioizilor puternici. Opioizii acţionează direct asupra centrului respirator, producând o
depresie dependentă de doză, până la apnee. Moartea pacienţilor care primesc o supradoză de
morfină este întotdeauna determinată de blocarea respiratorie. Totuşi, în practica clinică,
depresia este foarte rară, şi opioizii nu trebuie contraindicaţi datorită efectelor respiratorii,
mai ales la pacienţii terminali.
La doze echianalgezice toţi derivaţii de Morfină determină un grad echivalent de
depresie respiratorie. Din aceste motive, pacienţii cu afecţiuni respiratorii, în primul rând cu
astm bronşic, sunt predispuşi la probleme respiratorii după administrarea de opioizi
analgezici.
Depresia respiratorie şi retenţia de CO2 este asociată cu vasodilataţie cerebrală şi
creşterea presiunii LCR. În practică, depresia respiratorie poate fi prevenită.
Durerea stimulează respiraţia, astfel încât orice durere va antagoniza depresia SNC
indusă de opioizi. Efectul de depresie apare doar când durerea este controlată. Prin stabilirea
unei doze optime de opioizi, este posibil controlul durerii fără efecte inhibitorii respiratorii.
De asemenea, toleranţa la acţiunile Morfinei se dezvoltă suficient de rapid, permiţând ca
dozele mari de opioid, să fie utilizate fără riscul unor efecte respiratorii semnificative.
Chiar şi la pacienţii cu boli respiratorii se pot administra opioizi fără riscul unor
depresii respiratorii, cu condiţia unei monitorizări atente, prin scăderea dozelor administrate
sau prin modificarea medicaţiei.
Atunci când totuşi apare, depresia respiratorie poate fi controlată cu Naloxon.
Naloxonul este un antagonist opioid ( doza sugerată este de 0,4mg/mL). Efectul ameliorării
funcţiei respiratorii va fi contrabalansat de combaterea efectului antalgic al opioidului (16).
c. Constipaţia – reprezintă cel mai frecventşi, uneori sever, efect secundar al
opioizilor, datorat sumării intervenţiei mai multor mecanisme, la diferite nivele ale
tractului gastro-intestinal, precum scăderea secreţiei gastro-intestinale, scăderea
peristaltismului etc. Toleranţa la acest efect secundar se dezvoltă dar lent.
Constipaţia este mai severă la vârstnici şi la cei cu diete sărace în fibre vegetale.
Deoarece constipaţia este previzibilă, fiind prezentă la toţi pacienţii, se vor administra
profilactic laxative la cei ce primesc o terapie pe termen lung.
Laxativele includ lubrifiante simple, stimularea chimică, agenţii osmotici şi hidratanţii
de fecale. Cel mai frecvent lubrifiant utilizat este parafina lichidă. Aceasta nu poate fi
administrată mult timp, deoarece interferă cu absorbţia vitaminelor liposolubile. Medicaţia de
stimulare chimică include: senna, bisacodyl şi fenolftaleina. Dozarea acestor agenţi va trebui
crescută gradat, în funcţie de necesităţile pacienţilor. Acţiunea laxativelor se instalează în
decurs de 2-8 ore.
Agenţii osmotici cresc retenţia de apă în intestin şi volumul materiilor fecale din
colon. Ingestia de lichide trebuie crescută pentru a compensa această acţiune (11).
Sărurile de magneziu nu vor fi administrate la pacienţii cu funcţie renală perturbată,
iar agenţii care conţin sodiu nu vor fi administraţi la cardiaci sau la cei cu boli inflamatorii
intestinale.

107
 Se recurge la clisme în caz de rezistenţă la medicaţia menţionată. Clismele sunt totuşi
dezagreabile pentru pacienţi şi determină alte simptome, precum durerea abdominală sau
inconsistenţa fecală, deci nu vor putea fi utilizate mult timp.
În cazurile severe, agenţii gastrokinetici precum metoclopramid şi cisaprid pot fi de
ajutor. Aceştia sunt contraindicaţi după chirurgia gastro-intestinală. Naloxona per os este
eficace în tratamentul constipaţiei dar gradul de utilizare depinde de gradul expunerii la
opioizi (18).
În concluzie, constipaţia poate fi controlată cu fibre şi lichide. Tratamentul
medicamentos se va face în general cu laxative osmotice şi stimulente, recurgând la clismă
doar în cazurile de constipaţie rebelă. În cazurile foarte rezistente se recomandă Naloxon
P.O.(11).
d. Greaţa şi vărsăturile – pot apare la 50% din pacienţii ce sunt trataţi cu Morfină
orală. Aceste efecte secundare pot fi variabile în intensitate şi sunt uşor de controlat cu
antiemetice, deşi unele pot fi severe, determinând renunţarea la opioizi. Greţurile şi
vărsăturile dispar de obicei după câteva zile de la administrarea opioidului. Morfina
determină o acţiune directă asupra unei zone chemoreceptoare ,,trigger” pentru vărsături, ca
şi o acţiune indirectă asupra tractului gastro-intestinal (stază gastrică, descreşterea motilităţii,
constipaţie).
Morfina poate creşte sensibilitatea aparatului vestibular al urechii, creând posibilitatea
de a induce voma la mişcări. Toleranţa la aceste efecte secundare se dezvoltă după
administrarea repetată a opioizilor.
Antiemeticele precum: Proclorpromazina, Clorpromazina (30mg/zi) sau Haloperidol
(1-2 mg/zi), pot fi administrate profilactic la pacienţii cu tratament de tip morfinic. Se începe
cu Proclorpromazina concomitent cu administrarea opioidului pentru a clarifica un regim
antiemetic ulterior. Droperidolul a fost notat ca eficace în combaterea greţurilor şi
vărsăturilor induse de opioide.
Când vărsăturile sunt legate de mişcări se poate administra Scopolamină sau
antihistaminice.
Emeza indusă de tratamentele chimio-radioterapice poate fi controlată cu
Metoclopramid (30 mg/zi), cu sau fără dexametazonă sau cu antagonişti de 5-HT3, precum
ondansetron, granisetron şi palonosetron.
Nu se recomandă tratamentul preventiv al vomismentelor provocate de obstrucţie.
În aceste cazuri poate fi utilă medicaţia cu Octreotid. Octreotidul este util în obstrucţia
gastrointestinală şi poate determina reducerea secreţiilor gastro-intestinale la aceşti pacienţi.
Dacă greaţa şi vărsăturile nu pot fi controlate, atunci se recomandă schimbarea cu alt
opioid, în doze echivalente sau se schimbă calea de administrare.
Morfina administrată epidural determină greţuri şi vărsături de peste 5 ori mai mult
faţă de administrarea I.V.
e. Retenţia urinară – opioizii pot acţiona pentru a creşte tonusul sfincterului vezical,
ceea ce provoacă retenţia urinară. Acesta este mai frecventă la pacienţii vârstnici. Sondarea
vezicală poate fi necesară pentru a trata această problemă tranzitorie.
f. Miocloniile focale – reprezintă spasmele musculare precoce, asociate tipic cu
mişcări ale extremităţilor. Opioizii analgezici pot determina mioclonus multifocal. Acesta
este un semn de toxicitate şi poate indica necesitatea de reducere a dozelor. Simptomele sunt
mult mai pronunţate după administrarea unor doze repetate de Mialgin pe cale parenterală.
Acumularea de norepinefrină este responsabilă pentru această toxicitate. Mioclonusul poate fi
tratat cu benzodiazepine, cel mai frecvent Clonazepam. În absenţa remisiunii simptomelor
clinice, la un număr mic de pacienţi se va trece la utilizarea altui opioid. Miocloniiile focale şi
convulsiile survin după dozele multiple de Meperidină (la doze de Mialgin de peste
250mg/zi) datorită acumulării metabolitului său Normeperidina (timp de înjumătăţire de 16

108
ore) fiind necesare 2 sau 3 zile până la dispariţia semnelor de hiperiritabilitate SNC. Se poate
combate cu Diazepam IV dacă apar convulsiile. Meperidina este contraindicată la pacienţii cu
insuficienţă renală (5,11,18).
g. Hipotensiunea posturală – este un efect secundar rar. Morfina şi opioizii similari
acţionează asupra centrului vasomotor inducând un răspuns fiziologic presor, care asociat
cu vasodilataţia periferică se concretizează în apariţia hipotensiunii posturale. Morfina
poate determina bradicardie.
h. Miozis – opioizii pot determina constricţii pupilare cu miozis. Mioza poate fi
semnul unei supradoze de opioizi şi poate complica examinarea neurologică.
i. Uscăciunea gurii – nu este întotdeauna recunoscută ca efect secundar, deşi se
poate întâlni în 60% cazuri. Uscăciunea gurii poate fi tratată prin consumul de alimente cu
conţinut lichidian crescut. Sunt indicate spălăturile bucale, dar fără soluţii care conţin
alcool.
j. Pruritul – poate fi considerat un efect secundar mai frecvent după administrarea
epidurală şi spinală. Este frecvent localizat pe faţă şi mai ales pe nas. Deşi nu este o problemă
medicală serioasă, pruritul este neplăcută în contextul unei suferinţe mai complexe.
Tratamentul cu antihistaminice poate fi util.
k. Confuzia şi delirul – odată cu începerea tratamentului cu opioizi sau la creşterea
dozelor pot apare stări confuzionale şi chiar delir, care se pot remite în curs de câteva zile.
Confuzia persistentă atribuită opioizilor este rară. La pacienţii ce prezintă deja
confuzie şi delir, opioizii pot contribui la agravarea acestor stări.
În asemenea cazuri, dozele de opioizi pot fi reduse dacă analgezia este adecvată sau se
recurge la administrarea altor opioizi.
l. Hiperexcitabilitatea şi hiperalgezia au fost raportate la pacienţii cu doze foarte
mari de Morfină şi Hidromorfon şi sunt caracterizate de: durere necontrolabilă,
hipervigilenţă, hiperalgezie şi alodinie. Tratamentul cel mai eficace este reducerea rapidă a
dozelor şi substituirea cu un opioid alternativ precum Metadona. Mecanismul de acţiune este
neclar ( posibil prin acţiune mediată prin inhibiţia postsinaptică mediată de Glicină pe
neuronii conului medular dorsal reducând inhibiţia postsinaptică şi cauzând alodinie şi
mioclonus.
m. Halucinaţiile şi confuzia – sunt relativ neobişnuite, dar pot apare particular la
vârstnici. Mai puţin menţionate sunt tremurăturile şi secusele musculare, transpiraţiile şi
scăderea libidoului.
n. Reacţiile alergice – survin puţin frecvent după administrarea de opioizi. Totuşi,
frecvent sunt descrişi pacienţi „alergici” la opioide. Acest fapt rezultă ca un deficit de
interpretare (de către pacient sau terapeut) a simptomele secundare frecvente la opioizi
precum greaţa, vărsăturile sau transpiraţiile. În majoritatea cazurilor discuţia cu pacientul este
suficientă pentru a clarifica acest subiect.
Alergia la Morfină şi la alţi opioizi puternici – se poate produce prin eliberarea
histaminei, care poate contribui la producerea astmului şi urticariei, la pacienţii alergici.
Histamina poate determina aspectul de „ochi roşii”, roşeaţa feţei sau flush cutanat.
Destul de frecvent, unii pacienţi renunţă la tratamentul cu Morfină, datorită alergiei
sau a efectelor secundare asociate cu efectele antalgice (precum sedarea, greaţa,
vărsăturile)(5).

6. Combaterea fenomenului de dependenţă şi toleranţă

Combaterea fenomenelor de dependenţă, toleranţă implică următoarea terminologie:
a. Toleranţa este necesitatea de a creşte doza pentru a menţine acelaşi efect;
farmacologic este expresia dozei–răspuns. Toleranţa la un opioid nu presupune toleranţa
completă la alt opioid. Acest fenomen de intoleranţă este incompletă elucidat de reducerea

109
dramatică în necesităţile de dozaj pentru a determina analgezia la pacienţii la care se schimbă
un opioid cu altul ( ex. de la Morfină sau Hidromorfină la Metadonă).
Mecanismul toleranţei la opioizi demonstrează că receptorul de tip N-metil D-aspartat
(NMDA) a transmisiei excitatorii simpatice joacă un rol critic în toleranţa la analgezie. Pe
modele animale de durere neuropatică, antagoniştii de NMDA blochează dezvoltarea
toleranţei fără a bloca toleranţa la Morfină.
Pentru evitarea apariţiei toleranţei se pot asocia narcoticele cu non-narcotice, sau se
poate trece la administrarea de narcotice alternative, pentru care fenomenul de toleranţă
încrucişată este mult mai rar, sau se preferă administrarea orală faţă de cea parenterală.
În practică, o durere este rezistentă la opioizi dacă:
- nu există o ameliorare sau reducere minoră a durerii în ciuda creşterii progresive a
dozelor (16).
- există numeroase efecte adverse intolerabile în ciuda măsurilor curente de control a
acestora
b. Dependenţa psihică este starea în care este necesară administrarea continuă pentru
a preveni debutul fenomenului de sevraj. Datele actuale disponibile şi experienţa clinică
indică faptul că riscul de toxico-dependenţă iatrogenă este mult mai redus, dacă nu practic
absent. Dependenţa psihologică se manifestă în relaţie cu multipli factori medicali, sociali şi
economici.
Addicţia survine rareori la pacienţii cu cancer sau alte suferinţe medicale în absenţa
istoricului de abuz de drog.
Diminuarea dozei se face treptat şi lent (atenţie la dezvoltarea dependenţei psihice şi
prevenirea fenomenului de sevraj
c. Dependenţa fizică (sevraj) este definită ca starea compulsivă de rău şi
comportamentul determinat de necesitatea imperioasă, irezistibilă a procurării şi utilizării
drogului.
d. Pseudoaddicţia se defineşte când un pacient cu durerea necalmată dezvoltă un
comportament care reclamă tratarea imperioasă a acelei dureri. Tipul de abstenţie variază în
funcţie de opioid. De exemplu la morfină, simptomele de sevraj survin la 6-12 ore de la
sistare. Reinstituirea administrării de opioid în doză de aproximativ 25% din doza prealabilă
suprimă aceste simptome.
Nu se etichetează un pacient ca dependent (addicted, psihologic dependent) numai
dacă este dependent fizic sau tolerant la opioizi ! (17).
Toleranţa la opioid sau dependenţa psihică nu este echivalentă cu dependenţa la drog.
Toţi agenţii agonişti-antagonişti pot determina precipitarea sindromului de sevraj la
pacienţii ce au fost trataţi cu opioizi puternici şi au dezvoltat dependenţă psihică.
Reducerea dozelor poate fi o alternativă la efectele secundare refractare. Se pot utiliza
coanalgezice sau alte metode alternative (ex. blocajul neurologic) (18).
Naloxon (Narcanti ®) este un antagonist opioid pe termen scurt pentru uz IV (1f =
0,4mg) capabil să reverseze simptomele supradozelor de opioizi.”

7. Erori şi obstacole în calea tratamentului optim cu opioizi

Erorile frecvente în tratamentul durerii cronice din cancer se pot datora:
dozaj insuficient
doze prea mari de opiacee de treaptă II
combinaţie de 2 opioizi foarte puternici (ex. Morfina + antagonişti parţiali ai
Morfinei)
analiza insuficientă a durerii (15).
Barierele în controlul durerii la pacienţii cu cancer includ:

110
 În relaţie cu pacientul: aversiunea în a-şi comunica durerea, teama că durerea
semnifică evoluţia nefavorabilă a bolii, teama de addicţie, teama de efecte secundare, teama
de boală, de boală, de procedurile terapeutice agresive.
În relaţie cu medicul: eşecul aprecierii severităţii durerii, cunoaşterea deficitară a
managementului durerii, tendinţa la subdozare datorită reţinerii datorate efectelor secundare
sau dezvoltării addicţiei.
Barierele instituţionale: absenţa comandamentelor de a face din tratamentul durerii o
prioritate, absenţa resurselor, absenţa utilizării instrumentelor de evaluare a durerii (16).
În unele ocazii, la pacienţii în stare terminală, durerea este percepută a fi „ refractară”.
Decizia de a eticheta o durere ca fiind refractară, se va efectua pe baza următoarelor criterii:
tratamentul nu este capabil să obţină controlul durerii
este asociată cu morbiditate acută şi cronică excesivă şi intolerabilă
este imposibil a fi controlată într-un interval optim de timp (18).

Ghidul de recomandări a European Society of Medical Oncology ( ESMO)

precizează:
Tratamentul durerii uşoare (nivel I OMS)
Durerea minimă se tratează cu analgezice neopioide precum acetaminofen/
paracetamol sau antiinflamatorii nesteroidiene (AINS). Inhibitorii de COX2 pot fi o
alternativă la pacienţii cu intoleranţă la AINS.
Tratamentul durerii moderate (nivel II OMS)
Opioizii slabi pot fi utilizaţi pentru durerea moderată persistentă în ciuda dozelor
adecvate de analgetice neopioide.
Dozele reduse de opioizi sau echivalenţii acestora ar putea fi o alternativă rezonabilă,
mai ales dacă se anticipeză o durere progresivă.
Opioizii slabi ar putea fi asociaţi cu antiinflamatorii nesteroidiene dat NU cu
analgezicele nivelului III OMS de analgezie.
Tratamentul durerii severe (nivel III OMS)
Morfina este cel mai frecvent utilizată în tratamentul durerii severe. Calea orală este
de preferat. Dacă se administrează parenteral, doza echivalentă este de 1/3 din medicaţia
orală. Hidromorfonul sau oxicodon, în formula cu eliberare imediată sau formulări cu
eliberare modificată sunt alternative eficace la morfina orală. Fentanyl transdermic şi
buprenorfina transdermală sunt cel mai bine rezervate pacienţilor cu necesităţi de opioizi
stabile.
Metadona (Sintalgon®) poate fi o alternativă validă dar utilizarea sa poate fi mult
mai complicată datorită diferenţei marcate inter-individuale şi a timpului de înjumătăţire şi
duratei de acţiune variabile.
Fentanyl transdermal (Durogesic®) este rezervat cel mai bine pentru pacienţii a
căror necesităţi de opioide este stabil la un nivel de mai mult de 60mg/zi. Opioizii pot fi
asociaţi cu agenţii utilizaţi în durerea de nivel I OMS (17).

Concluzii
Opioizii reprezintă baza tratamentului durerii în cancer. În funcţie de severitatea
durerii, a bolilor coexistente, de răspunsurile la terapiile prealabile, farmacoterapiei drogului
şi formulărilor disponibile se va alege tratamentul opioid.
Numeroşi opioizi cu trăsături farmacologice sunt disponibili, totuşi nici un opioid nu a
demonstrat un profil de toxicitate superior sau o eficacitate superioară altuia ( o singură
excepţie, petidina este considerată inferioară altor opioizi datorită acumulării metaboliţilor
toxici).

111
 Nu sunt avantaje între opioizii cu eliminare imediată faţă de cele cu eliminare lentă în
termenii eficacităţii analgezice (reducerea intensităţii durerii sau creşterea ameliorării
durerii). Nu sunt diferenţe în efectele secundare sau alte rezultate.
Opioizii cu durata scurtă de acţiune precum: morfina, hidromorfon, fentanil, oxicodon
şi oximorfon sunt în general de preferat în administrarea iniţială deoarece sunt mai uşor de
titrat decât agenţii cu acţiune lungă. Preparatele de opioizi cu eliberare lentă depăşesc
inconvenientul administrării după principiul „around-the-clock” faţă de opioizii cu durata
scurtă de acţiune.
Terapeuţii trebuie să fie instruiţi dar şi flexibili în administrarea tratamentului cu
opioizi a durerii la pacienţii cu cancer deoarece înţelegerea principiilor de administrare şi
formulare a agenţilor opioizi permite terapeuţilor obţinerea celei mai bune calităţi a vieţii
pacienţilor cu durere în cancer.

Bibliografie

1. Caraceni A, Chemy N, Fainsinger R, et al. The Steering Comitee of EAPC Reserch

Network. Pain measurement tools and methods in clinical reserch in paliative care:
recommendations of an expert working group of the Europeean Association of
Paliative Care. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 239-255.
2. World Health Organization. Cancer pain relief. With a guide to opioid availability.
2nd edn. Geneva: WHO, 1998.
3. National Council for Hospice and Specialist Palliative Care Services. Guidelines for
managing cancer pain in adults. London: NCHSPCS, 2003.
4. Mungiu OC. Algeziologie specială. Editura Polirom, 1999.
5. Foley KM, Abernathy A Supportive care and quality of life- management of cancer
pain. In DeVita,Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA
(eds). DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of
oncology.8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia
2008: 2757- 2790.
6. Cassidy J, Bisset D, Spence RAJ, Pazne M. Principles of palliative care-pain
management. In: Oxford Hanndbook of oncology. Second edition. Oxford Univeity
Press 2006: 58676-614.
7. Zech DFJ, Grond S, Lynch J, Hertel D, Lehmann KA. Validation of World Health
Organization guidelines for cancer pain relief. A 10-year prospective study. Pain
1995;63: 65-76.
8. Twycross R, Wilcock A. Symptom management in advanced cancer. 3rd edn. Oxford:
Radcliffe Medical Press, 2001.
9. Fallon M, Hanks G, Cherry N, Principlşes of control of cancer pain. BMJ 2006; 332:
1022-1024.
10. Hanks GW, de Conno F, Cherny N, Hanna M, Kalso E, McQuay HJ, et al. Morphine
and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer
2001;84: 587-93.
11. Twycross R, Wilcock A, Charlesworth S, Dickman A. Palliative care formulary. 2nd
edn. Oxford: Radcliffe Medical Press, 2002.
12. Miron L, Marinca M. Durerea în cancer. In Miron L (ed) Terapia oncologică- opţiuni
bazate pe dovezi. Ed Institutul European, Iaşi 2008: 799-810.
13. Mercandante S, Radbruch L, caraceni A et al. Episodic (breakthrough) pain.
Consensus Conference of an expert working group of the European association for
Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832-839.

112
14. Swarm RA, Rastogi R, Morris DG Pain management. In Govondan R (ed): The
Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott
Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 469- 484.
15. Prommer EE, Casciato DA. Supportive care. In: Casciato DA (ed): Manual of
clinical oncology. Sixth edition. Wolters Kluver/ LippincottWilliams & Wilkins,
Philadepphia 2009:104-116.
16. Grossman SA, Nesbit S. Cancer pain. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE,
Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. Fourth Edition,
Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 565-578.
17. Jost L, Roila F. Management of cancer pain: ESMO Clinical Recommendations. Ann
Oncol 2009, vol 20 (suppl.4): iv170-iv173.
18. Weinstein AM, Anderson PR, Yask AW, Driver L. Pain management, în: Pazdur R,
Coia LR, Hoskins WJ et al (eds): Cancer management: a multidisciplinary approach.
8th Edition, CMP Oncology, New York 2004: 837-856.
19. MIMS. Handbook of Pain Management. NAPP Pharmaceuticals Limited 2003.
20. Miron L, Marinca M. Durerea în cancer. In Miron L (ed) Terapia oncologică- opţiuni
bazate pe dovezi. Ed Institutul European, Iaşi 2008: 799-810.
21. Mercandante S, Radbruch L, caraceni A et al. Episodic (breakthrough) pain.
Consensus Conference of an expert working group of the European association for
Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832-839.
22. Swarm RA, Rastogi R, Morris DG Pain management. In Govondan R (ed): The
Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott
Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 469- 484.
23. Prommer EE, Casciato DA. Supportive care. In: Casciato DA (ed): Manual of
clinical oncology. Sixth edition. Wolters Kluver/ LippincottWilliams & Wilkins,
Philadepphia 2009:104-116.
24. Grossman SA, Nesbit S. Cancer pain. In Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE,
Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. Fourth Edition,
Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 565-578.
25. Jost L, Roila F. Management of cancer pain: ESMO Clinical Recommendations. Ann
Oncol 2009, vol 20 (suppl.4): iv170-iv173.
26. Weinstein AM, Anderson PR, Yask AW, Driver L. Pain management, în: Pazdur R,
Coia LR, Hoskins WJ et al (eds): Cancer management: a multidisciplinary approach.
8th Edition, CMP Oncology, New York 2004: 837-856.
27. MIMS. Handbook of Pain Management. NAPP Pharmaceuticals Limited 2003.

113
114
 10. Aspecte legislative ale regimului stupefiantelor şi psihotropelor Robert
Ancuceanu, Bogdan Grigore, Bogdan Ionel Tamba
10. 1. Contextul istoric al legii 339. După 36 de ani în care Legea 73/1969 privind
regimul produselor şi substanţelor stupefiante şi psihotrope şi normele ei de aplicare au
guvernat (printre altele) terapia durerii în România, sfârşitul anului 2005 a anunţat anumite
modificări, pe care unele voci ale lumii medicale, din ce în ce mai puternice, le ceruseră de
mai multă vreme. Pe data de 5 decembrie 2005, a apărut în Monitorul Oficial Legea 339
privind regimul juridic al plantelor, substanţelor şi preparatelor stupefiante şi psihotrope.
Legea urmează să intre în vigoare în termen de 7 luni de la data publicării (adică la
jumătatea anului 2006), dar acest interval de timp a fost prevăzut tocmai pentru că
prevederile ei să poată fi cunoscute din vreme şi aplicate fără sincope, în acelaşi timp, în
primele şase luni de la publicare urmează a fi elaborate normele de aplicare a legii, care
vor fi aprobate prin Hotărâre a Guvernului.
Legea 73/1969 a reprezentat din punctul de vedere al dreptului comparat, o lege
foarte bună la momentul elaborării ei, înscriindu-se în spiritul legilor europene (şi nu numai)
din anii '60-70 (era epoca exploziei drogurilor în Statele Unite şi în acelaşi an în care legea
era adoptată în România, în senatul american se dezbătea Controlled Substances Act, care
stabilea pentru prima oară un control unic al substanţelor stupefiante şi psihotrope în
SUA; Franţa şi-a adoptat principala lege în 1970; Germania a adoptat o lege în 1971, care
avea să fie mai târziu modificată etc.). însă, deşi la nivel teoretic, chiar din textul Convenţiei
unice asupra stupefiantelor (1961), utilizarea medicală a opioidelor era considerată
acceptabilă, psihologia mondială, era că aceste substanţe sau preparatele care le conţin sunt
rele, iar utilizarea medicală reprezenta o excepţie tolerată. Această psihologie globală a
persistat şi persistă şi în prezent, mai ales în statele sărace. Dacă se compară statisticile
oficiale (publicate de INCB) privind consumul de opioide pe cap de locuitor, cele mai mici
consumuri există în ţările sărace, iar cele mai mari în ţările occidentale, puternic
industrializate (SUA şi ţările Europei occidentale).
De la jumătatea anilor '80 ai secolului trecut, OMS a recunoscut necesitatea de a
adapta sistemele naţionale de reglementare a regimului acestor substanţe, pentru a le face să
răspundă nevoilor medicale reale. Aşa cum s-a subliniat atunci, aceste sisteme juridice au fost
dezvoltate pentru a preveni abuzul opioidelor puternice, şi nu pentru a preveni uzul opioidelor
pentru alinarea durerii în cancer (şi în alte condiţii patologice). Aceleaşi considerente erau
valabile şi în România, unde accesul pacienţilor la o terapie adecvată a durerii este încă dificil.
Convenţiile clasifică substanţele şi preparatele cu substanţe stupefiante sau
psihotrope în opt tabele: Convenţia din 1961 în patru tabele şi Convenţia din 1971 tot în patru
tabele. Urmând modelul de lege elaborat de PNUCID, proiectul prezent de lege le-a clasat în
doar trei tabele, pentru următoarele considerente:
clasificarea internaţională în stupefiante şi psihotrope, după cum substanţa este tratată
de Convenţia din 1961, respectiv cea din 1971, nu are nici o bază conceptuală: calificarea
juridică a numeroase psihotrope se potriveşte perfect stupefiantelor şi în multe cazuri
reciproca este adevărată;
clasificarea internaţională nu este în funcţie de periculozitatea sanitară şi socială a
substanţei: substanţe care produc doar o slabă dependenţă sunt clasate printre stupefiante, în
timp ce substanţe puternic toxicomanogene sunt clasate printre psihotrope; ori, operaţiunile cu
aceste substanţe sau produse trebuie să fie supuse unui control mai mult sau mai puţin
riguros, după cum substanţa prezintă pericole potenţiale mai mult sau mai puţin grave pentru
sănătatea publica şi după cum are sau nu o utilizare în medicină.
Legea 339/2005 încearcă să restabilească echilibrul între politica antidrog, de
prevenire a deturnării substanţelor stupefiante sau psihotrope din circuitul licit în cel ilicit, şi

115
politica sanitară, de a asigura accesul real al fiecărui şi oricărui pacient la o terapie adecvată,
în primul rând la terapia durerii. Realizarea acestui deziderat este condiţionată însă şi de o
educaţie şi schimbare a mentalităţilor la nivelul tuturor celor chemaţi să o aplice: medici,
farmacişti, poliţişti, autori de politică sanitară, şi probabil că nu în ultimul rând la nivelul
publicului, pentru care prescrierea şi utilizarea opioidelor se asociază de cele mai multe ori cu
fatalitatea imediată. Ministerul Sănătăţii Publice a coordonat realizarea unui proiect de
Norme metodologice de aplicare a dispoziţiilor Legii nr. 339/2005 privind regimul juridic al
plantelor, substanţelor şi preparatelor stupefiante şi psihotrope, care urmează a fi aprobată prin
Hotărâre a Guvernului. Proiectul a fost elaborat de o comisie interministerială alcătuită din
specialişti din Ministerul Sănătăţii Publice, Ministerul Agriculturii, Pădurilor si Dezvoltării
Rurale, Ministerul Administraţiei şi Internelor şi Agenţia Naţională Antidrog, care s-a consultat
în diverse probleme tehnice specifice cu organizaţiile profesionale (Colegiul Medicilor din
România, Colegiul Farmaciştilor din România), precum şi cu alte organizaţii non-
guvernamentale. în plus, la realizarea Normelor, au fost luate în considerare numeroase
observaţii şi propuneri adresate direct de către experţi din domeniul reglementărilor
substanţelor aflate sub control din Europa şi Statele Unite ale Americii, precum şi o
bogată documentaţie sintetizând experienţele diferitelor autorităţi competente şi organizaţii
acţionând în domeniul controlului circuitului legal al plantelor, substanţelor şi produselor
stupefiante şi psihotrope.
Aceste reglementări asigură, în primul rând, o mai bună accesibilitate a pacienţilor la
medicaţia adecvată împotriva durerii, păstrând echilibrul optim cu măsurile de control al
substanţelor stupefiante şi psihotrope. De asemenea, Normele metodologice aduc o mai justă
recunoaştere a competenţelor profesioniştilor din domeniul sănătăţii, reducând restricţiile
birocratice la prescriere pentru medici şi eliminând autorizaţia pentru deţinere de medicamente
stupefiante pentru farmacii, cu condiţia păstrării unei evidenţe adecvate a substanţelor aflate sub
control.
în plus, se realizează reglementarea situaţiilor speciale ale călătorilor internaţionali,
aflaţi în tratament cu medicamente cu conţinut stupefiant şi psihotrop, în continuare sunt
prezentate succint noile proceduri prevăzute în reglementări.

Prescrierea în ambulator

Conform art. 36 alin. (1), orice medic cu autorizaţie de liberă practică poate prescrie
stupefiante şi psihotrope pe o prescripţie medicală securizată autocopiantă în patru exemplare
(destinate pacientului, farmaciei şi, după caz, Casei de Asigurări de Sănătate; un exemplar
rămâne în carnetul de prescripţii al medicului care a completat prescripţia).
Formularele prescripţiilor medicale pentru preparatele care conţin substanţe opioide
puternice sunt de culoare galbenă (tabelul II), iar cele pentru preparatele psihotrope sau
opioide slabe sunt de culoare verde (tabelul III). Când pentru acelaşi pacient se impune
prescrierea unor preparate din liste diferite şi/sau a unor preparate ce conţin substanţe nesupuse
controlului prezentelor norme, se utilizează formularul corespunzător substanţei supuse celui
mai riguros control.

116
 Figura 12: imprimate tipizate.
Carnetele de prescripţii securizate sunt disponibile la Autorităţile de sănătate publica
judeţene, respectiv Autoritatea de Sănătate Publică a Municipiului Bucureşti (art. 39 din
Normele metodologice).
O prescripţie poate cuprinde cel mult trei preparate, ori un medicament în până
trei forme farmaceutice diferite, şi numai cantitatea de preparate necesar tratamentului
pentru 30 de zile. Cantitatea totală de preparate poate fi eliberat fracţionat la solicitarea
pacientului.
Medicul poate emite o nouă prescripţie înainte de 30 de zile, pentru acelasi
pacient, dacă în timpul tratamentului apar în starea de sănătate a pacientului modificări care
impun schimbarea dozei sau a medicamentelor, cât şi la epuizarea dozei prescrise.
Prescripţia pentru preparatele care conţin substanţe din tabelul II trebuie prezentată la
farmacie în cel mult 10 zile de la data prescrierii, iar pentru preparatele care conţin
substanţele din tabelul III în cel mult 30 zile Preparatele pot fi ridicate fracţionat, în cel mult
trei tranşe, din aceeaşi farmacie, în perioada de valabilitate a prescripţiei, cu condiţia
confirmării cantităţilor ridicate pe cele două exemplare ale prescripţiei. in situaţia în care
eliberarea fracţionată este determinată de lipsa preparatului din farmacie, aceasta este obligată
să procure preparatul în cel mult două zile lucrătoare.
Orice sustragere, pierdere sau distrugere accidentală de formulare se anunţă imediat
de către medic la Autoritatea de Sănătate Publică de la care a ridicat formularele, care
comunică aceasta Colegiului Naţional al Farmaciştilor, pentru a informa farmaciile. De la
intrarea în vigoare a Normelor metodologice până în data de 31 decembrie, este o perioada de
tranziţie, în care noile prescripţii vor funcţiona în paralel cu reţetele cu timbru sec (fără însă a mai
fi nevoie de autorizarea pacientului). Farmaciile pot deţine opioide în baza autorizaţiei de
funcţionare nemaiavând nevoie de o autorizaţie specială.

10.3. Tratamentul cu medicamente cu conţinut de stupefiante şi substanţe

psihotrope pentru călătorii internaţionali

Persoanele fizice aflate pe teritoriul României care, pe baza unei prescripţii medicale,
au nevoie de medicamente ce conţin substanţe din tabelul II din anexa la Legea nr. 339/2005 şi

117
doresc să călătorească în alt stat, trebuie să solicite Ministerului Sănătăţii Publice emiterea unui
certificat pentru deţinerea medicamentelor cu conţinut stupefiant şi psihotrop în scop
terapeutic. Certificatul se solicită de către medicul care prescrie medicamentul sau de
către pacient. Solicitantul depune o cerere tip însoţită de prescripţia medicală. Cantitatea totală
a medicamentelor ce pot fi prevăzute este cea necesară pe durata călătoriei, dar nu mai mult
de 30 de zile. Pentru fiecare medicament se emite un certificat separat. Certificatul are
valabilitatea de 30 de zile.
Cercetare cu substanţe stupefiante şi psihotrope
Autorizarea de deţinere de substanţe stupefiante şi psihotrope în scopul cercetării
medicale sau în scopuri educaţionale, se obţine de la Ministerul Sănătăţii Publice, pe baza
unui dosar de solicitare, conform art. 57 din Normele metodologice. Autorizaţia se eliberează
pe perioada desfăşurării proiectului de cercetare, dar nu mai mult de 5 ani, la sfârşitul cărora
se poate solicita reînnoirea acesteia pe perioade succesive de câte 5 ani.

118
 . 11. POSIBILITĂŢI ŞI LIMITE IN TRATAMENTUL CU OPIOIZI Liliana
Tarau
Dr. med. Liliana Tarau Schmerz-und Palliativzentrum Wiesbaden
www.schmerzzentrum-wiesbaden.de

Sl
ide 1

Posibilităţ
Posibilităţi
ăţi şi limite in
tratamentul cu opioizi
Dr. med. Liliana Tarau
Schmerz-
Schmerz-und Palliativzentrum Wiesbaden
www.schmerzzentrum-
www.schmerzzentrum-wiesbaden.de

Sl
ide 2

Sl
ide 3

119
 Sl
ide 4

Sl
ide 5

Sl Posibilitäti si limite in tratamentul

ide 6 cu opioizi, in functie de:
- Tipul de durere: durere tumoralä
durere netumoralä
durere de tip nociceptiv
durere neuropaticä
mixed pain
- Intensitatea durerii

- Profilul farmacologic al opioizilor

- Comorbiditate

- Interactiunea medicamentoasä cu terapia de bazä („de casä“)

- Alti factori (virstä, sex, factori genetici)

--

120
 Sl
Tipul durerii: durerea tumoralä
ide 7

Durerea determinatä per se de tumorä (durerea osoasä si
de periost, durerea neuropaticä, cea visceralä, durerea de
pärti moi, durerea ischemicä, cefaleea prin cresterea presiunii
l.c.r.)

Durerea determinatä iatrogen (chimio-, radioterapie, operatii,

medicamente)

Durerea asociatä bolii tumorale (edem limfatic, herpes

zoster, micoze, trombembolii)

Durerea independentä de tumorä ( cefalee, durere

reumaticä sau artroticä, osteoporozä, fibromialgie, etc)

Sl
Tipul durerii: durerea netumoralä
ide 8

Stäri algice severe:
- osteoporozä cu fracturä de corp
vertebral
- artrozä severä
- failed back surgery syndrome
- durerea fantomä, crps (complex
regional pain syndrome) si alte
dureri de tip neuropatic !!!

Sl
Tipul durerii: durerea netumoralä
ide 9

Indicatia tratamentului opioid
trebuie făcută cu foarte mult
discernămînt, in special la pacienţii
„opioid-naivi“ şi la cei cu durere de
tip neuropatic

121
 Sl Hiperalgezia indusă de opioid
(OIH)
ide 10

Hiperalgezia observată in special in
perioada de reducţie a opioizilor
(sfirsitul tratamentului), se poate
manifesta şi in timpul tratamentului

Ea este mediată de un mecanism
celular distinct (dinorfina endogenă,
sistemul glutamatergic, facilitarea
descendentă)

Sl Hiperalgezia indusă de opioid

ide 11 (OIH)

Mecanismul celular al OIH este similar

celui din durerea neuropatică şi celui al
toleranţei la opioizi

Sl Cele 4 componente ale sinapsei in

ide 12 cazul durerii nueropatice

122
 Sl Rolul gliei in dezvoltarea tolerantei
ide 13 la morfină, respectiv a OIH

Administrarea repetată de morfină duce la

activarea microgliei si la eliberarea de
citokine

Propentoflina (suprimă activarea gliei) şi
restabileşte răspunsul terapeutic la morfină

(explică nereceptivitatea durerii neuropatice
la morfină)

Sl Implicaţii clinice:
cum deosebim OIH de exacerbarea stării
ide 14 algice sau de toleranţa la opioid?

OIH este de obicei de tip generalizat, in timp ce
durerea neuropatică are o distribuţie anatomică
distinctă;

OIH se intensifică paralel cu creşterea dozei de
opioid;

OIH este mult mai frecventă la morfină decît la
metadonă

Pacienţii cu durere neuropatică sint mult mai
susceptibili la dezvoltarea OIH decît cei cu durere
de tip nociceptiv

Sl
OIH si analgezia preemptivă
ide 15

Impotriva folosirii opioizilor ca unic
agent in analgezia preemptivă vorbesc
mai multe argumente:

1. Opioizi adminstrati intraoperativ in doze
mari, pot activa mecanisme pronociceptive

• 2. Opioizii pot activa in mod paradoxal

sistemul central glutamatergic

123
 Sl
Cum putem ieşi din capcana OIH?
ide 16

Reducînd doza de opioid atunci cind
după un timp de răspuns eficient la
opioid se instaleazä o creştere a
intensităţii durerii deşi in prealabil s-a
crescut doza de opioid

Asociind un antagonist de receptor
NMDA

Trecerea la alt opioid („rotation“)
-Janren Mao 2008- Clinical Updates IASP

Sl Posibilitäti si limite in tratamentul

ide 17 cu opioizi, in functie de:
- Tipul de durere: durere tumoralä
durere netumoralä
durere de tip nociceptiv
durere neuropaticä
mixed pain
- Intensitatea durerii

- Profilul farmacologic al opioizilor

- Comorbiditate

- Interactiunea medicamentoasä cu terapia de bazä („de casä“)

- Alti factori (virstä, sex, factori genetici)

--

Sl
Schema (modificat
(modificată)
modificat ) OMS
ide 18 Extinderea
Extinderea tratamentului
tratamentului
A C
D O
J -
Opioizi
Opioizi majori+/-
majori+/- U A
Analgetice nonopioide N
+ V
+ A
- A
L
Opioizi
Opioizi minori+/-
minori+/-
N - G
T E
E T
I
C
E
Analgetice
Analgetice nonopioide
nonopioide + -

Terapie asociată

124
 Sl
Co-
Co-Analgezice
ide 19
= Medicamente,
care nu aparţin grupei de analgezice,
dar care cresc efectul analgezicelor sau
au un efect analgezic per se asupra unor
forme specifice de durere

Sl Co-
Co-Analgezice:
Analgezice:
ide 20
Antidepresive ex.Amitriptylin, Doxepin, SSNRI

Antiepileptice (ex. Carbamazepin, Gabapentin,

Pregabalin)

Neuroleptice (ex.Haloperidol, Neurocil)

Spasmolitice sau relaxante musculare (ex.

scopolamin, benzodiazepine, flupirtin)

Antiinflamatoare (Cortizon)

Bisfosfonat

Sl
Opioizi „minori“
ide 21
Substanta Doza zilnică Durata de
activă acţiune
neretardat / retardat

Tilidin 450-600 mg 4h 8-12 h

Tramadol 450-600 mg 4h 8-12 h

Dihidrocodein 360-540 mg

125
 Sl
Opioizi „majori“
ide 22
Substanţa Doza unică Durata de
activă (preparate retard) acţiune
10, 30, 60,100,200 mg
Morfina (8)-12-24 ore

Oxycodon 5, 10, 20, 40,80 mg (8)-12 ore

Hydromorfon 4, 8, 16, 24 mg 12-24 ore

Buprenorfin 0,2, 0,4 mg Tb 7 zile,

5, 10, 20, 35, 52,5
70µg/h plasture
respectiv 3,5
zile
Fentanyl 12, 25, 50, 75, 3 zile
100µg/h plasture

Sl
Opioizi + „Breakthrough Pain“
ide 23

Timp de instalare rapidă si durată de acţiune
relativ scurtă;

Dozaj: 1/6 din doza zilnică

Exemple: Morfină, Oxycodon, Hydromorfon,
Fentanyl – mod de administrare: tablete,
lolly, spray nazal, picături, ampule buvabile,
etc.

Excepţie: aplicarea subcutanată,
intravenoasă; aplicarea intramusculară
trebuie evitată (obsolet)

Sl Posibilitäti si limite in tratamentul

ide 24 cu opioizi, in functie de:
- Tipul de durere: durere tumoralä
durere netumoralä
durere de tip nociceptiv
durere neuropaticä
mixed pain
- Intensitatea durerii

- Profilul farmacologic al opioizilor

- Comorbiditate

- Interactiunea medicamentoasä cu terapia de bazä („de casä“)

- Alti factori (virstä, sex, factori genetici)

--

126
 Sl
Tramadol
ide 25

Efectul analgetic este mijlocit de
receptorul µ (enantiomerul +) şi de
inhibarea re-uptake de serotonină şi
noradrenalină (enantiomerul -)

Cave: asocierea cu SSRI, SSNRI
(Venlafaxin, Duloxetin), Litiu (pericol de
declanşare a unui sindrom central de
serotonină)

Sl
Morfina
ide 26

Largă utilizare, fiind cel mai vechi
opioid folosit clinic

Dezavantaje: metaboliţi activi, ce se
pot acumula; dezvoltarea OIH si
toleranţei la morfină; prurit; constipaţie

Sl
Oxycodon
ide 27

Instalarea efectului analgezic se produce la
preparatele retardate după 1oră (3 ore la
preparatele de morfină)

Nu are metaboliţi activi

Biodisponibilatea este de 84%

Efectele central nervoase, nausea si
constipatia sint mai reduse decît la morfină

Combinaţia cu naloxon (Targin) reduce si
mai mult efectul constipant

127
 Sl
Buprenorfina
ide 28

Agonist parţial cu cîteva particularităţi:
ocupă foarte lent dar puternic
receptorul µ; ocupă (în dozaj clinic
obişnuit) puţini receptori µ

Din acest motiv se poate asocia cu un
agonist µ pur : asociere cu morfină in
caz de breakthrough pain

Sl
Hidromorfon (Palladon®, Jurnista®)
ide 29

Agonist de receptor µ şi κ (mai puţin)

Se leagă in cantitate redusă de
proteinele circulante

Nu are metaboliţi activi

Foarte bine tolerat de pacienţii
multimorbizi şi geriatrici

Sl Posibilitäti si limite in tratamentul

ide 30 cu opioizi, in functie de:
- Tipul de durere: durere tumoralä
durere netumoralä
durere de tip nociceptiv
durere neuropaticä
mixed pain
- Intensitatea durerii

- Profilul farmacologic al opioizilor

- Comorbiditate

- Interactiunea medicamentoasä cu terapia de bazä („de casä“)

- Alti factori (virstä, sex, factori genetici)

--

128
 Sl
Limite determinate de:
ide 31

Comorbiditatea psihică

Insuficienţa hepatică (exemplul tilidinei)

Insuficienţa renală

Afecţiuni cardiace

Afecţiuni gastro-intestinale (constipaţie,
rezecţii gastrice şi de intestin)

Sl Posibilitäti si limite in tratamentul

ide 32 cu opioizi, in functie de:
- Tipul de durere: durere tumoralä
durere netumoralä
durere de tip nociceptiv
durere neuropaticä
mixed pain
- Intensitatea durerii

- Profilul farmacologic al opioizilor

- Comorbiditate

- Interactiunea medicamentoasä cu terapia de bazä („de casä“)

- Alti factori (virstä, sex, factori genetici)

--

Sl
Interacţiunea cu alte medicamente
ide 33

Toate medicamentele care interferează
cu izoenzimele citocromului P450 pot
influenţa durata de acţiune şi potenţa
opioizilor:
- medicamente ce cresc activitatea
enzimatică: carbamazepina, barbiturat,
meprobamat, griseofulvin, rifampicin
- medicamente ce reduc activitatea
enzimatică: alopurinol, fluoxetin,isoniazid,
metoprolol,propranolol,metronidazol,omeprazol,
anticoncepţionale, fenilbutazona, verapamil,valproat

129
 Sl Posibilitäti si limite in tratamentul
ide 34 cu opioizi, in functie de:
- Tipul de durere: durere tumoralä
durere netumoralä
durere de tip nociceptiv
durere neuropaticä
mixed pain
- Intensitatea durerii

- Profilul farmacologic al opioizilor

- Comorbiditate

- Interactiunea medicamentoasä cu terapia de bazä („de casä“)

- Alti factori (virstä, sex, factori genetici)

--

Sl
Opioizii la vîrstnici
ide 35

„Titrarea“ dozajului pentru a evita
efecte secundare majore şi pericolul de
cumulare

O parte din tesutul metabolic activ se
transformă adipos (de la 18 la 36% ),
metabolizarea hepatică şi eliminarea
renală scad, proteinemia scade,
volumul bătaie cardiac scade (cu 40%)

Sl Opioizii – tratament in funcţie de

ide 36 sex

Agoniştii µ sînt mai potenţi la bărbaţi
decit la femeie, in schimb

Sexul feminin are un răspuns

terapeutic crescut la nivel de receptor κ

130
 Sl
ide 37 Prezentare de caz

Sl Pacienta D. T. 61 ani
ide 38

2001 CA rectal operat; Anus praeter

2001 Metastaze hepatice

2006 rezectie de lob pulmonar superior
drept

2007 03 Reconstructie de clapă mitralä

2007 05 und 12 Rezectie segmentală de
plămin drept (metastaze)

2008 11 Herpes Zoster in dermatomul TH
3-5 drept

Sl
Pacienta D. T. 61 ani
ide 39

Durere la nivelul coastelor 8-10 pe
partea dreaptä cu P. max. de-a lungul
rebordului costal,cu caracter
permanent apăsător si inţepător +

Alodinie si hiperpatie in dermatoamele
3-5 drepte

Alterarea somnului si stare de epuizare
din cauza durerii

131
 Sl
Pacienta D. T. 61 ani
ide 40

Medicaţia antalgică: Oxycodon 20-0-
30mg- a fost inlocuită de medicul de
casă prin tilidină 2x100 mg si
metamizol 2x15 picături

Pacienta se prezintă de urgenţă
datoritä durerilor incoercibile

Sl
Pacienta D.T. 61 ani
ide 41

Probleme: - Forma de durere
(analiza corectă a durerii)
- Alegerea opioidului
- Dozajul
- Medicatia „la nevoie“
- Coanalgetice
- Dozarea analgeticului
(Metamizol)

Sl
Pacienta D.T. 61 ani
ide 42

Cum ar putea aräta o terapie optimă
in acest caz?
Opioizi
Coanalgetice
+/- Nonopioizi OMS treapta 1
Metode invazive da / nu
Topice

132
 Sl Medicamente folosite în terapia tumorală
ide 43
NSAID/Coxibe

Cortizon
NMDA-Antagonist Antiepileptice
Canabinoizi

Opioizi
Muskelrelaxantien/
GABA-B-Agonisten Antidepresive
Retard
Rescue
Botulinumtoxin/ treapta
Capsaicin I/II/III
Bisphosphonate
ATL /
Procedee invazive

Sl
ide 44

Aştept cu plăcere întrebările D-voastră

Sl
ide 45

133