CURS 9

HOMEOSTAZIA FOSFO-CALCIC

1. REPARTIIA CALCIULUI N ORGANISM

2. ABSORBIA INTESTINAL A CALCIULUI I FOSFORULUI.
3. REGLAREA METABOLISMULUI FOSFO-CALCIC.
4. PARATIROIDELE.
5. VITAMINA D3.
6. CALCITONINA.

1. REPARTIIA CALCIULUI N ORGANISM

Calciul este elementul mineral cel mai abundent din organismul uman. Un adult are aproximativ
1000-1500 g de calciu (27,5 moli) ceea ce reprezint 1,5% din greutatea corporal. Repartitia calciului
este inegal, astfel:
Calciul depozitat. 99% din calciu este depozitat n oase, dinti. Calciul din depozitele osoase este de
dou tipuri:
- componenta fixat 1200 g (25000 moli) reprezentat de calciu din cristalele de hidroxiapatit, care
poate fi mobilizat prin procese de remodelare osoas, controlat hormonal. Zilnic, prin resorbie si
depunere osoas se schimb 7,5 moli;
- componenta de schimb (100 moli) reprezentat de calciu de la suprafaa cristalelor de
hidroxiapatit care particip la schimburile dintre os si lichidul extracelular.
Calciu intracelular (10 g) se gasete in reticolul endoplasmatic si mitocondrii, care l stocheaza si
l stocheaz si l elibereaz cand scade calciul liber citosolic. Sub influena hormonilor, neuro-
transmitorilor are loc creterea calciului citosolic fie prin eliberarea lui din depozitele intracelulare,
 fie prin intrarea calciului din lichidul extracelular. Creterea calciului citosolic determin rspunsuri
specifice: contracia muscular, secreia glandular, rspunsuri corelate cu existena n celule a unor
proteine fixatoare de calciu: troponina, calmodulina, calbindina. Calciul citosolic este mesager secund
intracelular de importan vital.
Calciul plasmatic reprezint 4,5 - 5,5 mEq/1 sau 9 11 mg/dl sau 2,25 2,75 moli/l repartizat
astfel:
- calciul nedifuzibil (1,16 moli/l) reprezint 40-45% din calciul plasmatic, este legat de albumine si
globuline reprezentand rezerva circulanta de calciu. Fixarea calciului pe albumine depinde de pH:
alcaloza favoriznd aceasta fixare;
- calciul difuzibil (0,16 moli/l) reprezint 5-10% din calciul plasmatic i cuprinde calciul fixat pe
anionii organici: fosfat, citrat, bicarbonat;
- calciul ionizat (1,18 moli/l) reprezint 50% din calciul plasmatic.
Rolurile calciului: intervine n excitabilitatea neuro-moscular (scderea calciului determin
creterea excitabilitii neuromusculare), asigur transmiterea influxului nervos, particip la contracia,
relaxarea muschilor striai i netezi, stabilizeaz membranele celulare, activeaz sistemul coagularii i
al kininelor, este simpaticomimetic asupra inimii, stimuleaz eliberarea de gastrina, moduleaz efectele
unor hormoni, este mesagerul secund intracelular.
Calcemia este riguros controlat printr-un mecanism neuro-umoral complex. Scaderea calcemiei
determin tetanie caracterizat prin: parestezii, hiperexcitabilitate neuro-muscular, spasm carpo-pedal,
dublete, triplete pe EMG. Cresterea calcemiei determin tulburari cardiovasculare, calculoza,
constipatie.

Repartiia fosforului n organism

La un adult cantitatea de fosfor este de aproximativ 600-900 g repartizat
astfel:
- fosforul depozitat n oase i dini sub form de fosfat tricalcic (85%);
- fosforul intracelular ce intr n structura compuilor macroergici (ATP, CP) i a acizilor nucleici
(14%)
- fosforul plasmatic (1 - 1,45 moli/l) reprezint 0,03% din totalul de fosfor din organism.
Fosforul sub form ionizat are numeroase roluri: particip la mineralizarea osului, reprezint
acumulator energetic celular (ATP, CP), intrand n structura membranelor celulare, a acizilor nucleici,
 activeaz vitaminele B1, B6, particip la contracia muscular, intr in structura sistemelor tampon
plasmatice si celulare, etc.

2. ABSORBIA INTESTINAL A CALCIULUI I FOSFORULUI.

Calciul este absorbit n segmentul proximal al intestinului subire, n duoden, prin mecanism activ cu
participarea proteinelor calcipexice (proteine fixatoare de calciu) i a ATP-azei calciu dependent,
prezente n marginea n perie a eritrocitelor. Acestea se sintetizeaz n enterocite n prezena vitaminei
D. n restul intestinului i colonului absorbia calciului se realizeaz prin difuziune limitat. Transportul
poate fi bidirectional: calciul trecnd din lumenul intestinal n mucoas i invers (se poate astfel spolia
organismul de calciu).
Factorii ce infuenteaz absorbia intestinal a calciului
- n perioada de crestere rapid, la gravide, n timpul lactaiei este favorizat absorbia de calciu;
- la btrni scade absorbia calciului datorit modificarilor morfofuncionale ale tractului digestiv;
prezena glucidelor ca: lactoza, manitol, sorbitol, arabinoza, n intestin favorizeaz absorbia
calciului;
arginina, lizina, triptofanul, prezent n lumenul intestinal cresc absorbia calciului;
sarurile biliare favorizeaz absorbia calciului prin formarea de complexe solubile de calciu i prin
creterea permeabilitii straturilor lipidice ale membranei eritrocitului pentru calciu;
pH-ul mai acid favorizeaz dizolvarea srurilor de calciu ceea ce face ca absorbia calciului s fie
facilitat. Administrarea de lapte acidulat la sugar asigur o buna absorbie a calciului. n caz de
rezecie gastric, aclorhidrie, scade absorbia intestinal a calciului;
cresterea cantitaii de lipide n intestin determin scaderea absorbiei de calciu deoarece lipidele
formeaz sapunuri cu calciu. n caz de steatoree crete eliminarea prin fecale a lipidelor, calciului i
fosforului;
prezena sodiului n cantitate mare n intestin diminueaz absorbia calciului;
acidul fitic din cereale leag calciul formnd sruri insolubile ceea ce duce la scderea absorbiei
de calciu;
celuloza, oxalaii scad absorbia de calciu;
 - forma de ingerare a calciului: srurile solubile (clorul, gluconat, lactat, carbonat) se absorb uor iar
srurile insolubile (fosfai, sulfai, oxalai de calciu) se absorb numai dupa transformarea lor n sruri
solubile n prezena acidului clorhidric;
raportul Ca/P n coninutul intestinal influenteaz absorbia calciului deoarece excesul de fosfat
determin precipitarea intraluminal a calciului i scderea absorbiei;
factorii hormonali i vitaminici: PTH, STH vitamina D cresc absorbia calciului. Glucocorticoizii,
ACTH, stresul scad absorbia calciului;
factorii sezonieri: n lunile iulie, august este favorizat absorbia calciului, iar n lunile februarie,
martie este defavorizat absorbia calciului.

Fosforul este absorbit sub forma de fosfat n jejun i colon. Absorbia fosfailor este facilitat de pH-ul
uor acid, excesul de lipide din intestin, prezena sodiului n intestin, a lactozei, de PTH i vitamin D.
Absorbia fosfatului este diminuat prin prezena srurilor alcaline, prezena cantiatilor crescute de calciu
n intestin.

ELIMINAREA DE CALCIU I FOSFOR

Calciul se elimin prin: urin, fecale, transpiraie.
Prin fecale se elimin sub form de fosfat tricalcic aproximativ 2/3 din calciu de aport. Eliminarea
calciului n fecale este scazut n perioadele de crestere, la gravide, n prezena vitaminei D. Crete
eliminarea calciului n fecale la btrni, n malabsorbie, diaree, steatoree, hipovitaminoza D,
hipertiroidism insuficien de PTH.
Prin urin se elimin aproximativ 200 mg calciu pe zi. Calciul filtreaz la nivelul glomerulului renal
i este resorbit prin mecanism activ n tubul proximal i distal. Excreia urinar a calciului depide de:
nivelul calcemiei: creterea calcemiei determin creterea eliminarilor renale de calciu
(hipervitaminoza D, exces de PTH, metastaze osoase, boli osteolitice);
aportul alimentar crescut de proteine, glucoz, lactoz crete excreia urinar a calciului;
creterea lichidului extracelular determin diureza crescut cu calciurie
agenii natriuretici, acidoza metabolic determin creterea calciuriei.
Fosforul se elimin prin fecale (300 mg/zi) i prin urin sub forma de fosfai (600 mg/zi). Crete
eliminarea de fosfat n urin n urmatoarele situaii: perfuzii rapide, vasodilataie renal, administrarea de
diuretice (Furosemid, Acetazilamina), exces de PTH, deficit de vitamina D.

3. REGLAREA METABOLISMULUI FOSFO-CALCIC.

Metabolismul fosfo-calcic este controlat de factorii vitaminici i hormonali care regleaz absorbia,
stocarea i eliminarea calciului i fosforului meninnd astfel calcemia i fosfatemia normal.
Receptorul calcic este un receptor proteic cu structur i funcie asemanatoare altor receptori cuplai cu
proteina G, cu deosebirea c ligandul nu este o molecul organic ci un ion anorganic. La om receptorul
calcic conine 1078 aminoacizi, avnd 93% identitate de secven cu receptorul calcic bovin. Structura
receptorului calcic include un domeniu extracelular mare, 7 domenii transmembranare i un domeniu
intracitoplasmatic. Se remarc n poriunea extracelular expresia a patru regiuni cu reziduuri
aminoacidice caracteristice proteinelor de mic afinitate fixatoare de calciu ca i calsequestrina (fig.
10). Aceste regiuni pot fi implicate n legarea calciului extracelular, detectnd modificrile fiziologice
ale calciului i astfel regleaz funciile osteoclastelor, celulelor paratiroidiene, parafoliculare C.

Fig. - Schema receptorului calcic (dup NEMETH, 1995, modificat)

Gi = Proteina G inhibitoare; AC = Adenilat ciclaza; ATP = Acid adenozintrifosforic; AMc = Acid
adenozinmonofosforic ciclic; PLC = Fosfolipaza C; PIP2 = Fosfatidilinozitol 4,5 bifosfat: DG =
Diacilglicerol; IP3 =inozito1,4,5 trifosfat: PKC = Proteinkinaza C.
 Celulele paratiroidiene, parafoliculare, nefrocitele, celulele G secretoare de gastrin conin de
asemenea receptor calcic pe membrana celular . Creterea local a calciului extracelular la 5-15 mM,
determnd fixarea lui pe receptorul calcic al osteoclastelor, receptor cuplat cu proteina Gq ce activeaz
fosfolipaza C (PLC). PLC desface fosfatidilinozitol difosfatul (PIP2) n inozitol trifosfat (IP3) i
diacilglicerol. Rezultatul creterii nivelului IP3 este mobilizarea calciului din stocul nonmitocondrial,
probabil din reticulul endoplasmic. De asemenea se semnaleaz un influx de calciu prin canale operate
de receptor.
Deci, creterea calciului extracelular, prin intermediul receptorului calcic de pe osteoclaste, induce
creterea calciului intracelular ceea ce determin, printr-un mecanism de feed-back negativ, inhibiia
resorbiei osului dependent de osteoclaste. Creterea calciului intracelular dezorganizeaz podosomii
inducnd detaarea osteoclastului de matricea osoas i oprirea resorbiei osului pan cnd concentraia
calciului extracelular este identic cu cea prezent n microcompartimentul acid situat ntre marginea n
perie a osteoclastului i os. Aceast reglare negativ a activitatii osteoclastice prin calciul extracelular
este un mecanism autolimitant al resorbiei osoase.
Creterea calciului extracelular urmat de fixarea lui pe receptorul calcic al celulelor paratiroide
determin inhibiia adenilat-ciclazei prin proteina Gi i activarea PLC prin proteina Gq. Aceste
fenomene induc creterea calciului intracelular prin eliberarea calciului din depozitele celulare i prin
influx de calciu operat pe receptor.
Aceast cretere a calciului intracelular produce inhibiia secreiei de parathormon (PTH). Secreia
de PTH este reglat i de PKC prin:
feed-back negativ arnortizeaz semnalizarea pe calea receptor-calcic protein Gq PLC;
fosforilarea direct care PKC a receptorului calcic ceea ce induce scderea sensibilitaii
receptorului la activare prin calciu extracelular ca scderea capacitaii receptorului calcic de a se cupla
cu proteina Gq.
Cresterea calciului extracelular determin activarea receptorului calcic al celulelor parafoliculare C
urmat de cresterea secretiei de calcitriol
Stimularea receptorului calcic de pe nefrocite este implicat n cresterea sintezei de calcitriol.
Semnificaia terapeutic a existenei receptorului calcic este multipl. Compui numii
"calcimimetici" care mimeaz sau poteneaz aciunile calciului extracelular ca agoniti ai receptorului,
acioneaz selectiv deprimnd funciile celulelor paratiroide sau a osteoclastelor. Preparatele
"calcimimetice" ce se adreseaz receptorului de pe osteoclaste ar putea reprezenta o noua terapie
 antire-sorbtiva pentru tratamentul osteoporozei. Compusul, NPS R-568 este un calcimimetic
paratiroidian folosit curent n experimentele clinice ca tratarnent pentru hiperparatiroidism.

4. PARATIROIDELE.
Parathormonul (PTH)
PTH este un polipeptid ce conine 84 aminoacizi, are greutate molecular 9500, este produs de
glandele paratiroide. Sinteza de PTH se realizeaz n ribozomi sub forma de prehormon (110
aminoacizi) care prin clivare proteolitic devine prohormon cu 90 de aminoacizi. Aceasta se transform
n PTH n reticolul endoplasmatic i aparatul Golgi, fiind apoi nglobat n granulele secretorii ale
celulelor paratiroide. Secreia PTH n celulele paratiroide este AMP ciclic dependent.

Efectele PTH
Parathormonul are efect hipercalcemiant prin aciune la nivel renal, intestinal i osos.
La nivel renal efectele PTH sunt rapide i constau din:
stimularea 1-alfa hidroxilazei deci sinteza de calcitriol;
creterea reabsorbiei calciului n ramura ascendent a ansei Henle, tub distal, tub colector;
crete absorbia tubular a magneziului;
inhibarea reabsorbtiei fosfatului n tubul proximal determinnd fosfaturie;
inhibarea activitaii anhidrazei carbonice din nefrocit rezultnd eliminarea crescut de bicarbonat de
sodiu n urin, cu alcalinizarea urinii;
scderea eliminrii de H+ i NH4+, crend astfel mediu optim pentru meninerea calciului n form
ionic.
La nivel intestinal efectele PTH se realizeaz prin intermediul calcitriolului, crescnd absorbia
intestinal de calciu i fosfat.
La nivel osos efectele PTH se realizeaz n dou faze. n prima faz PTH mobilizeaz calciu i
fosfatul din os prin efecte rapide (activeaz pompa de calciu din osteocite i astfel calciul trece din
osteocit n lichidul extracelular) i tardive (activeaz sinteza de not enzime lizozomale, colagenaze i
formare de acizi n osteoclaste determinnd resorbia osului). n faza a doua inhibnd osteoblastele,
sinteza de colagen, scade activitatea fosfatazei alcaline i diminund osteogeneza. PTH induce sinteza
de IL-1 n osteoblaste.
 Aciunile PTH-ului se realizeaz prin fixarea sa pe receptorii specifici cuplai cu proteine G, i cu
adenilat ciclaza, creterea AMPc n nefrocite, osteoclaste. AMPc induce: sinteza de enzime lizozomale
n osteoclaste, sinteza 1-alfa hidroxilazei n nefrocite.

Reglarea secretiei de PTH

Reglarea secreiei de PTH se face prin mecanismul de feed-back dependent de nivelul calcemiei.
Scderea calcemiei stimuleaz secreia de PTH, iar creterea calcemiei inhib secreia de PTH.
Rahitismul, sarcina, lactaia stimuleaz secreia de PTH. Catecolaminele, dopamina, histamina,
vitamina A, cortizonul activeaz sinteza n celulele paratiroide de PTH.
Ablatia chirurgical a paratiroidelor determin hipocalcemie, tetanie, spasm laringo-traheal, moarte.
Deficitul de PTH (hipoparatiroidism) determin hipocalcemie cu parestezii, palpitaii, tulburari
neuropsihice, hiperexcitabilitate neuromuscular manifestat clinic prin crize tetanice iar pe EMG prin
dublete, triplete, etc.
Excesul de PTH (hiperparatiroidism) determin: demineralizarea osoas, hipercalcemie, calciurie,
calculoz renal, etc.
Efectele excesului de PTH asupra structurilor buco-dentare sunt: decalcifierea maxilarului, care
devine maleabil, se deformeaz, malpoziii dentare, malocluzie, resorbia osului alveolar. Insuficiena
de PTH sub 3-4 ani determin hipoplazii dentare, tulburarea calcifierii smalului i a dentinei, radacin
scurt, neuniform, incomplet dezvoltate, anomalii de poziie a dinilor, carii.

5. VITAMINA D3.
Vitamina D
Vitaminele D cuprind mai muli compui sterolici, dar din punct de vedere fiziologic numai doi
prezint importana pentru om : vitamina D2 (ergocalciferol) din regnul vegetal i vitamina D3
(colecalciferol) de origine animal exogen dar i de origine endogen.
Sursele exogene de vitamina D sunt: untura de pete, sardelele, untul. ficatul, frica, lapte, ou, etc.
Sursa endogen de vitamina D provine din 7-dehidrocolesterol, care n piele sub aciunea razelor
ultraviolete se transform n vitamina D3 (colecalciferol). Aceasta este transportat la ficat legat de o
globulin specific fixatoare de vitamina D (DBP). La ficat este activat prin hidroxilare rezultnd 25-
 hidroxicolecalciferol, iar la rinichi sub aciunea 1-alfa hidroxilazei se formeaz 1,25
dihidroxicolecalciferol (calcitriol) (fig.).
Formarea 25-hidroxicolecalciferolului n ficat, prin mecanism feed-back, inhib hidroxilaza
hepatic ceea ce are drept consecine: prevenirea efectelor excesului de vitamin D care s-ar forma n
cantitate prea mare i limitarea conversiei vitaminei D3 n metabolitul activ, conservnd aceast
vitamin pentru consumul ulterior. Vitamina D3 poate fi stocat n ficat luni de zile pe cnd 25-
hidroxicolecalciferolul se pstreaz numai cteva sptrnni. Calcitriolul, cel mai activ metabolit al
vitaminei D3 se mai poate forma n placenta, keratinocite i macrofage.

ACTIVAREA I ROLUL VITAMINEI D

Fig. - Activarea i rolul vitaminei D (dup PATTON, 1989, modificat)

Efectele calcitriolului
Calcitriolul determin creterea calcemiei prin aciune la trei nivele:
la nivelul epiteliului intestinal activeaz proteinele calcipexice, fosfataza
 ATP-aza calciu dependent, determinnd astfel creterea absorbiei intestinale a calciului. Proteinele
calcipexice se gsesec pe marginea n perie a epiteliului intestinal determinnd transportul calciului din
lumen n enterocit iar apoi prin membrana bazo-lateral calciu trece n snge printr-un mecanism de
difuziune facilitat. Rata absorbiei calciului este proportional cu cantitatea de proteine calcipexice.
Dintre proteinele calcipexice intestinale amintim: calbindina D9k care leag 2 ioni de calciu i
calbindina D28k cu greutate molecular de 28000 i care leag 4 ioni de calciu. Efectele proteinelor
calcipexice dureaz cteva saptmni dup ce s-a sintetizat calcitriolul;
la nivel renal determin reabsorbia calciului i fosforului n tubul proximal;
la nivel osos stimuleaz creterea numrului i funciei osteoclastelor, mobilizeaz calciu i
fosforul din os, favorizeaz transportul activ al calciului din osteocite n lichidul extracelular.

Mecanismul intracelular de aciune al calcitriolului

Calcitriolul se leag de receptori specifici intracitoplasmatici formnd complexul calcitriol-receptor.
Acest complex ptrunde n nucleu, activeaz ADN-ul celular inducnd formarea unui ARNm specific,
care migreaz n citoplasm, declannd sinteza de proteine specifice calcipexice i pentru pompa de
calciu.

Reglarea sintezei de calcitriol

Scderea calcemiei induce stimularea secreiei de parathormon ce activeaz 1-alfa hidroxilaz
renal i deci sinteza de calcitriol. Scderea fosfatemiei stimuleaz activitatea renal a 1-alfa
hidroxilazei. De asemenea estrogenii, prolactina activeaz enzima 1-alfa hidroxilaz i sinteza renal de
calcitriol. Sarcina, lactaia, hormonul somatotrop, hormonii corticosuprarenali, calcitonina,
hipertiroidismul activeaz sinteza de calcitriol.
Creterea fosfatului sanguin, acidoza, hipoinsulinemia inhib sinteza de calcitriol.
Carenta de vitamin D determin la copil, rahitismul.

6. CALCITONINA.

Calcitonina este un polipeptid cu greutate molecuiar de 3400, conine 32 aminoacizi, este sintetizat
de celulele parafoliculare din tiroid, timus, paratiroide. n celulele parafoliculare se sintetizeaz ca
 preprocalcitonin din care apoi se cliveaz calcitonina i katacalcin (poteneaz aciunile calcitoninei).
Timpul de njumataire al calcitoninei este de mai putin de 10 minute, de aceea ea intervine n reglarea
de scurta durata a calcemiei.

Efectele calcitoninei
Efectul calcitoninei este hipocalcemiant. Receptori pentru calcitonin s-au evideniat n os, pe
osteoclaste i n rinichi. Efectele intracelulare ale calcitoninei sunt mediate de AMPc.
Calcitonina inhib activitatea osteoclastelor, inhib degradarea colagenului din os, suprim
eliberarea enzimelor proteolitice, inhib mobilizarea calciului din os, deci, determin reducerea
resorbiei osoase. De asemenea, stimuleaz formarea osului, scade permeabilitatea membranei
osteocitare pentru calciu, mpiedicnd ieirea calciului din os. Calcitonina crete excreia urinar de
sodiu, calciu, fosfat, magneziu.

Reglarea secreiei de calcitonina

Reglarea secreiei de calcitonina este dependent de nivelul plasmatic al calciului: creterea
calcemiei stimuleaz secreia de calcitonina care induce scderea calcemiei. Ali factori stimulatori ai
calcitoninei sunt: dopamina, agoniti beta-adrenergici, estrogeni, gastrina, secretina, colecistokinina,
glucagon, calcitriol, etc.