Patologia leucocitelor i principalele metode de tratament

Curs farmacie

Clasificare
Anomalii cantitative leucocitare
leucopenia leucocitoza

Leucemiile
leucemiile acute leucemiile cronice

Limfoamele
limfoamele non-Hodgkin limfomul Hodgkin

Sindroamele mieloproliferative cronice Gamapatiile monoclonale

Anomalii cantitative leucocitare

Leucopenia
sc derea leucocitelor sub 4.000 / mm3

Neutropenia - sc derea nr. de neutrofile sub 2.000 / mm3 de diverse cauze:

fiziologic - neutropenie la rasa neagr medicamente - citostatice - antiinflamatorii (indometacin, fenilbutazon , s ruri de aur) - antibiotice (cloramfenicol, cotrimoxazol, sulfonamide) - antidiabetice, antitiroidiene, antihistaminice, antimalarice - tranchilizante, antidepresive, anticonvulsivante infec ii - anumite infec ii bacteriene (febra tifoid , TBC), fungice, virale, parazitare neutropenie imun - lupus, neutropenia autoimun

cnd neutrofilele scad sub 500 / mm3 - risc vital (infec ii severe, poten ial letale) Agranulocitoza - boal acut febril cu leziuni necrotice ale orofaringelui i cavit ii bucale

Limfopenia - sc derea nr. de limfocite sub 500 / mm3 de diverse cauze:

medicamente - corticosteroizi, citostatice boli autoimune - lupus, sarcoidoz alte cauze - stress acut, postiradiere, traumatisme, opera ii mari, uremie

Anomalii cantitative leucocitare

Leucocitoza
cre terea num rului de leucocite peste 11.000 / mm3

Neutrofilia - cre terea nr. de neutrofile de diverse cauze:

fiziologic - stress emo ional, exerci iu fizic, sarcin , na tere, lacta ie medicamente - corticosteroizi, adrenalin , litiu infec ii acute - bacteriene (infec ii cu piogeni), fungice, virale, parazitare inflama ii acute - infarct miocardic/pulm., arsuri, boli de colagen (miozite, vasculite, PR) tulbur ri metabolice - cetoacidoza diabetic , gut , tireotoxicoz neoplazii - leucemii, tumori solide

pot apare celule imature n snge (mielocite, metamielocite, mielobla ti)

Eozinofilia - cre terea nr. de eozinofile de diverse cauze:

infec ii parazitare - ascaridioza, trichinoza, chist hidatic, scabia, toxocariaza, filarioza boli alergice - astm bron ic, hipersensib. med. (penicilina, sulfonamide, clorpromazina) boli de piele - eczeme, psoriazis, pemfigus, dermatita herpetiform neoplazii - leucemii, tumori solide

Sindromul hipereozinofilic - num r f. crescut de eozinofile, anemie, trombocitopenie

- afectare cardiac caracteristic (necroz , fibroz endocardic )

Anomalii cantitative leucocitare

Leucocitoza
Limfocitoza - cre terea nr. de limfocite
cel mai frecvent apare n infec ii virale, mai rar bacteriene

Mononucleoza infec ioas

infec ie cu virusul Epstein-Barr clinic: adenopatie cervical , splenomegalie, febr , disfagie limfocitoz marcat , pn la 10.000 - 20.000 / mm3, celule atipice

Monocitoza - cre terea nr. de monocite

apare reactiv n infec ii, boli neoplazice, reumatice, inflamatorii

Reac ia leucemoid - cre tere masiv

a nr. de leuc. (peste 50.000 / mm3) de diferite cauze:

infec ii severe bacteriene, virale neoplazii hemoragii acute severe, hemolize masive

apar celule imature n sngele periferic - se impune dg. diferen ial cu leucemia!

Leucemii
defini ie, clasificare, factori de risc
boli neoplazice rezultate prin proliferarea malign a celulelor precursoare hematopoietice boli clonale - provin din proliferarea excesiv a unei singure celule ini iale celulele maligne circul prin snge i infiltreaz orice esut din organism (metastaze)

Clasificare
Leucemii acute Leucemii cronice LMA - leucemia mieloblastic acut LLA - leucemia limfoblastic acut LMC - leucemia mieloid cronic LLC - leucemia limfatic cronic

Factori de risc
factori genetici (sindr. Down, agregare familial ) radia ii (radioterapie, expuneri accidentale) substan e chimice (chimioterapie, benzen) virusuri

Leucemii
simptome
ancitopenie - m
duv infiltrat cu celule leucemice, care sufoc liniile hematopoietice normale

sc derea eritrocitelor - anemie (oboseal , dispnee, tahicardie) sc derea trombocitelor - hemoragii (purpur , epistaxis, snger ri gingivale, hematoame) sc derea leucocitelor normale - infec ii (mai ales bacteriene cu germeni gram negativi)

Infiltrarea altor esuturi i organe - este variabil

cronic ) i de tipul celulei maligne

, n func ie de tipul leucemiei (acut sau

ganglionii limfatici - adenopatie ficat, splin - hepatomegalie, splenomegalie os - dureri osoase (pot fi invalidante) meninge, sistem nervos central - sindr. HIC (cefalee, grea , v rs turi, tulb. de vedere) testicul, timus - mai frecvent n LLA

Cre terea metabolismului bazal

pierdere n greutate transpira ii profuze

Leucemii
diagnostic
Hemoleucograma
anemie normocitar , normocrom trombocitopenie leucocitoz (poate fi moderat n primele faze, exist

i pacien i cu leucopenie)

Frotiu de snge periferic

celule imature (mielobla ti, limfobla ti etc.) celule atipice, specifice tipului de leucemie

Biopsia m duvei osoase

m duv hipercelular m duva este infiltrat cu bla ti leucemici

Analize speciale
analize citogenetice (cromozom Philadelphia, alte abera ii cromozomiale specifice) imunohistochimie (eviden iaz markeri specifici anumitor linii celulare - B, T etc.) studii de biologie molecular

Leucemii
tratament
Chimioterapie
principii - inducerea remisiunii - profilaxia infiltr rii sistemului nervos central - consolidare uneori n doz mare, asociat cu transplantul medular

Radioterapie
iradiere cerebral pentru prevenirea determin rilor la acest nivel iradierea testiculului afectat

Tratamente adjuvante
transfuzii de mas eritrocitar , mas trombocitar antibioterapie allopurinol MILURIT cp. 100 mg, 300 mg - reduce acidul uric

Limfoame
defini ie, clasificare

boli neoplazice ale celulelor sistemului imun (limfocite) absen a tabloului leucemic la debut (prezen a n sngele periferic a celulelor maligne) caracteristic - prinderea ggl. limfatici care cresc n volum

Clasificare
Limfom Hodgkin Limfoame non-Hodgkin cu celule B / cu celule T cu malignitate joas / nalt

Limfoame
simptome
Debut ganglionar - cel mai frecvent
orice ganglion m rit (>1 cm), peste 3 s pt., f r infec ie evident trebuie biopsiat

Debut extraganglionar - afectare ini ial

a unui organ

gastro-intestinal - dureri, grea , vom , anorexie, malabsorb ie hepatic, splenic - hepatomegalie, splenomegalie osos, cutanat, pulmonar, cerebral, tiroidian, testicular, prostatic, ovarian, mamar, renal

Debut cu semne generale - rar

astenie pierdere n greutate transpira ii nocturne stare subfebril anemie prurit

Limfoame
diagnostic
Examen clinic
stabilirea extensiei bolii (toate grupele ganglionare prinse, m rimea ganglionilor) nregistrarea semnelor generale de boal

CT torace, abdomen i pelvis

pentru nregistrarea oric ror leziuni viscerale

Excizia ganglionului m rit i examinarea histopatologic

limfom Hodgkin - celula Sternberg - Reed limfoame non-Hodgkin - clona limfocitar malign (B/T)

Laparoscopie / laparotomie exploratorie

pentru ob inerea unei biopsii i stadializarea extensiei bolii se efectueaz tot mai rar

Biopsia m duvei osoase

poate fi pozitiv n 4-8% din limfoamele Hodgkin

Limfoame
tratament
pe lng eficien a tratamentului, trebuie luat n considerare riscul complica iilor acestuia (apari ia unui cancer secundar dup 10 - 20 ani, datorit chimioterapiei, radioterapiei)

Chimioterapie
uneori n doze mari, asociat cu transplant medular

Radioterapie
pentru controlul unui grup ganglionar izolat, reducerea unei mase tumorale masive iradiere cerebral pentru prevenirea determin rilor la acest nivel

Tratamente noi
terapia cu anticorpi monoclonali inti i mpotriva celulei maligne rituximab MABTHERA fl. 100 mg, 500 mg alemtuzumab MABCAMPATH f. 30 mg terapia cu citokine (IL-2, IFN, TNF, factori de cre tere - EPO, G-CSF, GM-CSF) interferon alpha 2a ROFERON fl. 3, 6, 9, 12 i 18 MUI alpha 2b INTRON-A fl. 6, 10, 15, 20, 50 MUI filgrastim (G-CSF) NEUPOGEN f. 0,3 mg molgramostim (GM-CSF) LEUCOMAX f. 0,15 mg, 0,3 mg

Sindroame mieloproliferative cronice

Clasificare
Policitemia vera Trombocitemia idiopatic Leucemia granulocitar cronic (+/-) Mielofibroza idiopatic

Caracteristici
grup de afec iuni n care prolifereaz o celul hematopoietic cu malignitate sc zut leucemia granulocitar cronic este inclus de unii autori n acest grup n toate bolile apare o fibroz a m duvei hematogene, prin proliferarea fibrobla tilor toate bolile evolueaz spre o faz final acut , cu conversie n leucemie cu excep ia mielofibrozei, celelalte 3 boli sunt caracterizate prin cre terea n sngele periferic a eritrocitelor, trombocitelor sau leucocitelor

Gamapatii monoclonale
boli caracterizate prin proliferarea, benign sau malign a unei celule secretoare de imunoglobuline (plasmocit) manifest rile clinice se datoreaz prezen ei n exces a unei popula ii masive celulare dar mai ales moleculelor secretate de aceasta (imunoglobuline / fragmente de imunoglobuline) se mai numesc paraproteinemii sau disproteinemii

Clasificare
Mielomul multiplu (plasmocitomul) Boala Waldenstrm Boala lan urilor grele Amiloidoza Gamapatii monoclonale benigne Crioglobulinemiile

Gamapatii monoclonale
Mielomul multiplu
Simptome
Dureri osoase - proliferarea malign a plasmocitelor stimuleaz osteoclastele i distrug osul
pot apare fracturi patologice (pe coloan , acestea pot determina compresia m duvei spin rii)

Pancitopenie - infiltrarea m duvei sufoc celelalte celule hematogene

anemie, leucopenie, trombocitopenie

Insuficien renal cronic - Ig patologice precipit n glomeruli i se depun ca amiloid Hipercalcemia datorat calciului rezultat din distruc ia excesiv a osului
poate determina anorexie, v rs turi, letargie, com , tulbur ri cardiace ireversibile

Neuropatie periferic - infiltra ie cu plasmocite maligne sau efect toxic direct al Ig patologice
macroglosie, cardiomegalie,

Sindrom de hipervscozitate datorat secre iei excesive de Ig

manifest ri oculare, hematologice, neurologice, cardiologice (insuficien cardiac )

Gamapatii monoclonale
Mielomul multiplu
Factori de risc
iradierea expunerea la azbest, benzen, toxice industriale stimulare antigenic cronic

Diagnostic
Hemoleucograma (anemie normocrom , normocitar , + leucopenie, trombocitopenie) Biopsia medular (plasmocite n exces, cu aspect normal sau patologic) Electroforeza / imunoelectroforeza seric i urinar - prezen a Ig patologice n cant. mare Rx, CT, RMN - leziuni osoase caracteristice (carii), osteoporoz , fracturi patologice VSH foarte crescut Calcemie crescut

Gamapatii monoclonale
Mielomul multiplu
Tratament
Chimioterapie
poate fi folosit n doze mari, asociat cu transplantul medular

Radioterapie
n plasmocitomul solitar sau n alte forme ale bolii care permit inten ie curativ n leziunile osoase cu durere i fracturi patologice

Chirurgie
n plasmocitomul solitar, pentru eliminarea focarului tumoral n fracturile patologice, pentru stabilizarea osului

Inhibi ia osteoclastelor cu bifosfona i (profilactic sau simptomatic)

clodronat disodic pamidronat disodic acid zolendronic acid ibandronic BONEFOS, SINDRONAT f. 300 mg, cp. 400, 800 mg AREDIA f. 15 mg ZOMETA pulb. liof. pt. perfuzie iv 4 mg BONDRONAT f. 6 mg, cp. 50 mg

Chimioterapia
Fazele ciclului celular
G0 / G1 celula este n repaus (G0) sau se preg te te de diviziune (G1) S are loc dublarea cantit ii de ADN G2 / M n G2 celula se preg te te de mitoz (M)

Clasificarea citostaticelor i mecanismele lor de ac iune

Agen i alchilan i - se leag de ADN i determin rupturi ale lan ului
- ac ioneaz specific n faza S Alchilsulfona i (Busulfan, Treosulfan) Etilenimine (Thiotepa) Nitrosouree (Carmustin, Lomustin, Nimustin, Streptozocin) Deriva i de azot mu tar (Clorambucil, Ciclofosfamid , Ifosfamid , Melfalan) Antimetaboli i - introduc componente eronate n ADN, inhib ADN i ARN polimeraza - ac ioneaz specific n faza S Analogi de acid folic (Metotrexat, Ralitrexed) Analogi purinici (Cladribin , Fludarabin , 6-Mercaptopurin , Pentostatin, Tioguanin ) Analogi pirimidinici (5-Fluorouracil, Capecitabin , Gemcitabin , Citarabin )

Chimioterapia
Alcaloizi vegetali
Deriva i de podofilin (Etoposid, Teniposid) - inhib enzima de reparare ADN (topoizomeraza) Taxani (Paclitaxel, Docetaxel) - afecteaz formarea microtubulilor - perturb mitoza (faza M) Alcaloizi de Vinca (Vinblastin , Vincristin , Vinorelbin ) - afecteaz formarea microtubulilor - perturb mitoza (faza M)

Antibiotice - intercalare ntre lan urile dublu-helix ale ADN, inhib topoizomeraza
- ac ioneaz specific n faza S i G2 Antracicline (Doxorubicin , Epirubicin , Daunorubicin , Mitoxantron ) Alte antibiotice anticanceroase (Bleomicin , Dactinomicin , Mitomicin )

Deriva i de platin

- legarea de ADN simplu i dublu-catenar

- ac ioneaz specific n fazele G1 i S Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin

Deriva i de camptotecin - inhib topoizomeraza

Irinotecan, Topotecan

Alte citostatice (L-asparaginaz , Dacarbazin , Estramustin , Procarbazin , Temozolomid )

Chimioterapia
rincipiile chimioterapiei
chimioterapia este cu att mai eficient cu ct num rul de celule maligne e mai mic, de aceea tratamentul trebuie nceput ct mai precoce n timpul bolii n cursul chimioterapiei se selecteaz celulele rezistente la un citostatic, de aceea citostaticele devin tot mai ineficiente pe m sur ce se administreaz timp ndelungat toate citostaticele au eficien dar i efecte secundare dependente de doz , de aceea se adm. doza maxim la care sunt tolerabile efectele secundare, la intervale ct mai scurte chimioterapia este mai eficient dac se combin citostatice: - cu mecanism de ac iune diferit (ntrzierea dezvolt rii fenomenului de rezisten ) - cu efecte secundare diferite (cre terea dozelor individuale)

Indica ii
Tumori solide (carcinoame, sarcoame) Hemopatii maligne (leucemii, limfoame) Boli autoimune (poliartrit reumatoid , spondilita anchilozant )
doze mici, cu efect imunospresor

Chimioterapia
Efecte secundare
toate citostaticele sunt blocan i de diviziune, de aceea sunt afectate mai puternic cel. cu rat mare de diviziune (cel. hematopoietice, cel. tubului digestiv, cel. de la baza firului de p r) unele citostatice au toxicitate particular (platine tub renal, antracicline miocard) toate citostaticele au poten ial carcinogen, pot induce muta ii cancerigene Hematopoietice neutropenie, anemie, trombocitopenie Digestive gre uri, v rs turi, stomatit

Alopecie

Administrare
anterior oric rui tratament citostatic se face hemoleucograma, care trebuie s fie normal majoritatea citostaticelor se administreaz sistemic, rar se administreaz local majoritatea citostaticelor se administreaz iv, mai rar oral sau pe alt cale majoritatea citostaticelor se administreaz cu tratament suportiv antiemetic - Metoclopramid f., cp., Corticosteroizi f., cp. - Setroni (Ondansetron, Granisetron, Dolasetron, Tropisetron) f., cp. unele citostatice (Paclitaxel, Etoposid) necesit preg tire pentru a evita reac ii alergice unele citostatice sunt toxice pe tubul renal (Platinele) sau vezica urinar (Ciclofosfamid , Ifosfamid ) i necesit hidratare masiv + protec ie vezical (Mesna)

Transplantul medular
introducerea intravenoas a unor celule stem hematopoietice, recoltate din m duv sau snge periferic, este numit transplant medular transplantul medular se poate face cu celule - de la acela i individ (transplant autolog) - de la un individ diferit (transplant alogenic)

Tehnic
Se recolteaz celule stem de la donor
pentru transplantul alogenic, trebuie identificat un donor histocompatibil se recolteaz m duv din creasta iliac prin aspira ie sau din sngele periferic, prin citaferez , dup administrarea unor substan e care mobilizeaz celulele stem se congeleaz celulele stem astfel recoltate

Se efectueaz terapia care elimin tumora dar i celulele hematopoietice normale

chimioterapie cu doze nalte care induce pancitopenie permanent radioterapie prin iradiere total corporal i/sau

Se injectez intravenos celulele recoltate n prim faz

acestea migreaz n m duv i se divid, repopulnd m duva i genernd cel. hematopoietice Exist o perioad de laten periculoas pn la repopulare (risc major de infec ii)

Transplantul medular
Indica ii ale transplantului medular
Autolog
hemopatii maligne (leucemii, limfoame) tumori solide chimiosensibile (tumori germinale)

Alogenic
defecte ale celulei stem sau hematopoiezei (anemia aplastic )

Complica ii i precau ii
Rejetul reac ia gref contra gazd
apare doar la transplantul alogenic, este o complica ie n general mortal rejet specific, celulele imune nu recunosc celulele gazdei ca fiind self i le atac afectare gastro-intestinal , hepatic i cutanat

Rec dere dup transplant Infec ii n perioada de risc Diverse: cistita hemoragic , cardiomiopatie, cataract , sterilitate, Risc letal mare 10-40% la transplantul alogenic