Curs Terapia durerii Def.

, termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

ALG !I"L"GIA# DEFINITII, CLASIFICARI, TERMENI Algeziologia este o disciplin medical care se ocup cu studiul durerii i a posibilitilor de prevenire i combatere a acesteia. Patologia uman cunoate peste 10.000 de boli care se nsoesc de durere. De remarcat c la specia uman, durerea se nsoete de fenomene psi ice deosebit de manifeste care n ansamblul lor traduc suferina, adic atitudinea bolnavului fa de durerea sa. !ste cunoscut faptul c uneori suferina este disproporionat manifest n comparaie cu amplitudinea leziunii generatoare de durere, de aceea definirea durerii implic luarea n calcul a unor parametri, care la om s includ, pe l"ng dimensiunea somatic i dimensiunea vegetativ, i pe cea psi ic. Dintre foarte numeroasele definiii care s#au dat durerii de#a lungul a dou milenii i care sunt redate n diverse volume de specialitate , am optat, din raiuni de claritate i de acceptare foarte larg, definiia $A%P &$nternational Association for t e %tud' of Pain() *Durerea este o experien senzorial i emoional eza!rea"il, at e o leziune tisular #erita"il sau potenial sau e o es$riere $u termeni $e se re%er la o asemenea leziune.+ ,r a fi o definiie perfect, ea cuprinde parametrii eseniali pentru ilustrarea tuturor laturilor acestui fenomen. CLA$IFICA% !lementele care ilustreaz fenomenul dureros i care concur la un diagnostic precis al acesteia, sunt) $alitatea &senzaie de constricie, greutate, sfredelire, zdrobire, roadere etc.(se#eritatea &uoar, s"c"itoare, intens, insuportabil etc.(- urata &acut sau cronic, intermitent, cu variaii circadiene sau sezoniere(- lo$alizarea &precis, vag, circumscris sau generalizat etc.(. Alte criterii care pot fi luate n seam n clasificarea diferitelor tipuri de durere sunt) 1. Criteriul teritorial) teritoriul somatic teritoriul visceral teritoriul nervos#central. 2. Criteriul fiziopatologic) durere fiziologic durere patologic. 3. Criteriul etiologic) durere prin e.ces de nocicepie durere prin dezaferentare durere psi ogen. 4. Criteriul propag&rii) durere primar durere secundar) - iradiat &de#a lungul unui nerv(- referit &proiecia cutanat a durerii viscerale(- punctiform- perifocal.

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

/ecent, 0oolf i colab au prezentat o clasificare bazat pe mecanisme posibile de aciune i nivele de producere. Autorii introduc i conceptul de *durere pasager&+ &considerat ca fiind rspunsul la un stimul nociv ce nu produce o senzaie prelungit &e.. neparea cu un bold(. Aceast clasificare ar permite, n concepia autorilor, un a1utor pentru realizarea unor antalgice selective, ca i pentru diagnosticarea i tratarea corect a durerii.
Tip de durere Durerea pasager& Durerea prin leziuni tisulare 'ecanisme implicate $pecificitatea nociceptorilor

I.
-

II.

la a%erenele primare) sensibilizarefenomen de recrutare a nociceptorilor *tcui+alterri ale fenotipuluiiperinervaie. me iat prin SNC& fenomene de recrutare prin sensibilizare central, prin sumare sau amplificare. la a%erene primare activitate sumat a stimulilor spontani sau evocai la nivel a.onal sau de corp neuronal, cu e.cepia terminaiilor perifericemodificri ale fenotipului. me iate prin SNC sensibilizare centraldeaferentarea neuronilor de ordinul $$dezin ibarereorganizare structural.

Durerea prin leziuni (n sistemul ner)os

I.
-

II.
-

Deoarece terminologia durerii este comple., iar diversele monografii pe aceast tem aprute la noi nu sunt pe deplin concordante, am gsit util a prezenta n continuare o list de termeni ce caracterizeaz diferitele aspecte ale fenomenului algezic) ABD"'I*ALGI # durere abdominal AC%"' LALGI accese de durere n degetele de la m"ini i de la picioare AD *ALGI + durere provocat de un stimul nenociv, tegumentele fiind normale ALG !I 2 sensibilitate dureroas, durere, algie. ALG !I' T%I 2 determinare a intesitii e.citaiei necesare provocrii unei senzaii dureroase. ALG !I' T%, 2 algometru- instrument folosit n algezimetrie. ALG !I"L"GI 2 disciplin care se ocup cu studiul i posibilitile de prevenire i combatere a durerii. ALGIC 2 referitor la durere, care provoac durere. ALGI 2 algezie- element secund de compunere savant cu semnificaia 3referitor la durere3. ALG" 2 dureros- element prim de compunere cu semnificaia 3&referitor la( durere3.
2

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

ALG"FILI 2 ALG"F"BI 2 ALG"G * 2 ALG"LAG*I 2 ALG"'A*I 2 ALG"' T%, 2 ALG"$-A$' 2 ALG"$TA!. 2 AL"DI*I 2 A*ALG !IC 2 A*ALG !I 2 A* $T !IA 2

A* $T !IA D"L"%"$A 2

A%T%ALGI # B%A1IALGI # CA,$ALGI 2

C"LIC. # C%A'-. #

CA%DIALGI C"%DIALGI C FALALGI C FAL C %2ICALGI C"CCI*"DI*I

# # # # # #

C"L"*ALGI # C"$TALGI # C"3"DI*I #

predispoziie ctre senzaiile dureroase. teama patologic de durere. generator de durere. erotizarea unei suferine provocate &sadism( sau suferite &masoc ism(. cutarea unei plceri n durere. algezimetru. spasm muscular dureros. suprimarea durerii. durere ce se manifest pe tegumentul nelezat n urma aciunii unor stimuli nenocivi. care atenueaz sau suprim&temporar( durerea. lipsa durerii n prezena unor stimuli nocivi &n mod normal(. /. suprimare temporar, complet sau parial, a sensibili# tii corpului provocat de ageni c imici sau patogeni0. pierderea sensibilitii n unele boli nervoase. perceperea senzaiei dureroase ntr#un teritoriu anesteziat &de regul apare n regiunea cefalic, consecutiv interveniilor neuroc irurgicale sau unor bloca1e nervoase efectuate pentru nevralgia de trigemen(. durere a articulaiilor, artrodinie. durere a braului. iperestezie cu senzaie de arsur consecutiv unei leziuni traumatice a nervului &adesea combinat cu tulburri vasomotorii, sudorale i trofice(. durere intens, care survine n crize, periodic- e.) colica abdominal, biliar, renal. /. contracie involuntar, prelungit i dureroas a unui muc i sau a unui grup muscular0. colici 2 dureri acute n regiunea abdominal. durere acut de stomac sau de inim. durere de cord. durere de cap, cefalee. cefalalgie. durere cervical. durere la nivelul coccisului, care apare mai ales n timpul sarcinilor i al afeciunilor uterine. durere de#a lungul colonului. nevralgie intercostal. durere vie n osul co.al.

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

D %'ATALGI # DI$ $T !I D"%$ALGI 1I-ALG !I 1I- %ALG !I 2 # 2 2

1I- %ALGI 2 1I- % $T !I 2 1I- %-ATI 2

1I-"ALG !I 2 1I-" $T !I 2 'IG% *A # * ,%"-ATI 2 * 2%ALGI 2 * 2%IT. 2 *"CIC -T"% 2 "TALGI # "D"*TALGI # -A% $T !I 2

nevralgie a pielii care apare n diferite forme de reumatism, gut. alterare a sensibilitii- senzaie neplcut, anormal. durere n regiunea dorsal. sensibilitate dureroas- durere uoar. sensibilitate crescut &e.agerat( la stimuli dureroiiperalgie. iperalgezie. sensibilitate crescut la stimulare. variant a iperalgeziei- sindrom dureros caracterizat prin rspuns dureros e.ploziv pornit din zone cutanate cu prag senzorial crescut ca urmare a unui stimul repetitiv ce depete acest prag. %e nt"lnete n durerea neuropatic. sensibilitate sczut la stimuli nociceptivi. sensibilitate redus la stimuli. durere de cap intens, de obicei pe o singur parte, nsoit de greuri, vrsturi, stare de ru general. modificare patologic funcional sau structural a unui nerv. durere pe teritoriul de distribuie al unui nerv. inflamaia unui nerv. algoreceptor- receptor sensibil la stimuli nocivi sau potenial nocivi. durere de urec i. durere de dini. o senzaie anormal spontan sau evocat.

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

% - % A*AT"'IC %uportul anatomic al durerii are trei segmente, i anume) # segmentul de recepie# segmentul de conducere# segmentul de percepie. A. $egmentul de recep4ie 4uprinde receptori pentru durere at"t la nivel somatic, c"t i la nivel )isceral. Aceti receptori, denumii nociceptori sau receptori no5ici, sunt considerai specifici, &dei unii autori contest aceasta( &0all, 1567(, n timp ce stimulii no.ici sunt nespecifici. /eceptorii sunt formai din terminaiile libere arborescente ale fibrelor aferente, fie cele subiri mielinizate, fie cele nemielinizate &Adelta, respectiv 4(. B. $egmentul de conducere '()( Transmisia no$i$epiei somati$e Aceasta se realizeaz prin fibre mielinice subiri &Adelta( n proporie de apro.imativ 809, iar restul prin fibrele de tip 4 # fibre amielinice. ,ibrele de tip A provin din neuroni de talie mic &17 # 80 microni diametru(, situate n ganglionul spinal. :ot de la acest nivel provin i neuroni purttori de fibre 4. ;n rol n integrarea nocicepiei l au i fibrele A#gamma i A#beta &ce transmit sensibilitatea la presiune i cea <inestezic( &=ulic, 155>( At"t nocicepia superficial, c"t i cea profund, se transmit asemntor. %uprafaa corpului uman este mprit n dermatoame &pentru nocicepia superficial( i sclerotoame &pentru nocicepia profund(, care proiecteaz anumite segmente medulare delimitate prin metode electrofiziologice i clinice. '(*( Transmisia no$i$epiei #is$erale %e efectueaz pe ci vegetative aferente care acoper suprafee mari, ceea ce e.plic imprecizia durerii viscerale &aceasta ar mai fi e.plicat i prin ntreptrunderea diverselor segmente care formeaz un )iscerotom(. 4aracteristic pentru acest tip de durere este durerea secundar& somatic&, fiecrui organ corespunz"ndu#i o proiecie somatic. '(+( Transmisia la ni#elul sistemului ner#os $entral B.6.a. *i)elul medulo7ul7ar# A.onii neuronilor senzitivi din ganglionul spinal ptrund n mduv pe calea rdcinilor posterioare i a1ung fie la nivelul cornului posterior de aceeai parte &unde fac sinaps(, fie trec n cordonul posterior i urc p"n la nivelul bulbului unde fac sinaps cu deutoneuronul. ?n cornul posterior e.ist ase straturi de neuroni &lamine(, dar pentru nocicepie se consider a fi importante straturile $, $$ i @. 4elulele din stratul $ primesc impulsuri de la fibrele Adelta i 4, fiind conectate at"t cu celulele din straturile nvecinate, c"t i cu fibre descendente din eta1ele supraspinale. Aa nivelul celulelor din stratul @ are loc convergena fibrelor somatice i vegetative, fiind locul de plecare a cilor oligo i polisinaptice. 4one.iunile neuronilor din cornul posterior sunt multiple, ele incluz"nd at"t neuroni intercalari &la aceleai nivele sau pe vertical(, c"t i neuroni vegetativi, situai n cornul lateral. De la nivelul cornului posterior al mduvei, se pot urma dou ci) # cale oligosinaptic &sinapse puine, spaiate(, ce conduce informaii precise, clar localizate &fasciculul spino#talamic sau neospinotalamic(# cale polisinaptic &sinapse multiple, apropiate(, cu vitez lent de conducere, ce conduce informaii difuze cu localizare vag &calea spinoreticulat sau paleospinotalamic(. :rebuie menionat c din calea spinotalamic se realizeaz cone.iuni &colaterale( cu cile spino#reticulat, spino#mezencefalic, spinocerebeloas, spino#olivar. Aceast cale, dup ce realizeaz o ncruciare la nivel medular, trece n cordonul antero#lateral i urc p"n n nucleii talamici.

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

B parte din tractul spino#reticulat o reprezint calea spinotectal cu importan mare n transmiterea durerii, deoarece se termin n zona substanei cenuii periapeductale i la nivelul nucleilor coliculului i intercolicular.

%tudii recente evideniaz o cale spino ipotalamic &Ciesler, 1557( i una spinoparabra ial &%aper, 155D(. Aceast multiplicitate de idei reflect probabil comple.itatea e.perienelor dureroase la om, rolul fiecrei ci constituind un obiect de studiu pentru multe grupe de cercettori &@illanueva, 155>(. %e consider c un rol n transmiterea nocicepiei l#ar 1uca i sistemul de transmitere multisinaptic al cii proprioceptive. Eai sunt menionate de asemenea, calea spinocervical i calea dorsal medular de ordinul $$, dar la om, despre aceste ci cu multe colaterale i cu un posibil rol modulator al nocicepiei, se tie deocamdat destul de puin. ;n rol deosebit se atribuie subnucleului bulbar numit subnucleus reticularis dorsalis &%/D(, care este locul unde se prelucreaz impulsurile nociceptive cutanate i viscerale. Aceste date au fost obinute prin studii anatomice i electrofiziologice la obolan &FeGman, 156D( i maimu &@illanueva, 1550(. Astfel, se poate presupune c la diferite specii, neuronii reticulari bulbari se constituie ntr#o entitate morfofuncional care prelucreaz impulsurile nociceptive &@illanueva, 155>(. /ezum"nd, amintim c fibrele de conducere rapid sunt fibrele Aalfa i Abeta &70 # 100 m Hsec.(, acestea conduc"nd sensibilitatea tactil. ,ibrele Adelta au o vitez medie de D # 70 m Hsec. i conduc durerea acut &3rapid3( precis localizat. ,ibrele de tip 4 nemielinizate au viteza de conducere lent &1#I m Hsec.( i sunt activate de stimularea receptorilor polimodali. !.citarea lor determin senzaia de durere difuz &de 3arsur3(, numit i durere 3tardiv3. C. $egmentul central 4entrii supraspinali cuprind) trunc iul cerebral, diencefalul i corte.ul. Aa nivelul trunc8iului cere7ral, fasciculele ascendente realizeaz cone.iuni cu substana reticulat bulbar &nucleul magnocelular(, pontin i mezencefalic, ceea ce e.plic modificrile cardiorespiratorii, precum i reacia de surescitare i reaciile motorii la durere. De la aceste nivele, pornesc eferene spre nucleii talamici. %e menioneaz aferene de la nucleii amigdalieni dorsali ai rafeului i pontini &%andu, 155>(.
6

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

Talamusul constituie punctul terminus al cii spinotalamice, sinapsele realiz"ndu #se at"t la nivelul nucleului retrocaudal parvocelular, c"t i n nucleii central lateral, parafascicular i magnocelular al corpului geniculat medial. :ot la acest nivel se termin i tractul spino#cervico# talamic care i are originea n unii neuroni din stratul @ medular. %#a pus recent n eviden o arie bine delimitat la nivelul nucleilor talamici mediali &nucleul parafascicular(, n care sosesc numeroase aferene de la %/D, care este dup cum am artat anterior, o staie important de releu pe calea spino#reticulo#talamic &Jus nell, 1565(. 4raig &1557( a artat c aproape toi neuronii coninui n partea posterioar a nucleului ventromedial sunt specifici pentru e.citaiile termice i dureroase. Aa nivelul nucleilor 7azali & globus pallidus, caudat putamen, substana neagr( sosesc aferene de la talamus, nucleii amigdalieni, dorsali ai rafeului i pontini, precum i de la corte.. Feuronii din aceti nuclei au rol modulator n proiecia durerii la nivel cortical &afectiv, cognitiv, senzorial(. D. $egmentul de percep4ie Corte5ul somato+senzorial. $nformaiile nociceptive primite de la eta1ele subcorticale sunt proiectate n ariile somato#senzitive principal i secundar. Au fost identificate grupurile neuronale care rspund e.clusiv sau difereniat la stimularea nociceptiv din diverse zone ale corpului, aici realiz"ndu#se contientizarea i localizarea durerii &%andu, 155>(. C&ile descendente cu originea la nivel cortical &fasciculul cortico#spinal( i subcortical &fasciculul reticulo#spinal( cuprind i fibre cu rol n modularea i in ibarea nocicepiei n special la nivel medular. Astfel, tractul cortico#spinal bloc eaz transmiterea impulsurilor nociceptive spre calea spinotalamic. Ambelor ci li se atribuie un rol modulator tonic, iar lezarea lor duce la pierderea capacitii de control a nocicepiei. Durerea nu trebuie confundat cu nocicepia deoarece durerea poate fi e.perimentat ,n a"sena nocicepiei i invers. Deci termenii durere non+nocicepti)& &e.emplu durerea psi ogen sau neurogen( i durere nocicepti)& &e.emplu durerea din inflamaie( e.prim noiuni diferite. Actualmente se apreciaz activitatea creierului ca un sistem de realitate virtual care poate aciona at"t independent c"t i n relaie cu mediul e.tern sau intern &Kones, 155L(. Pentru demonstrarea acestei ipoteze s#au imaginat te nici sofisticate, neinvazive cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni &P!:( sau imagistica prin rezonan magnetic funcional &fE/$( determinri ce pot urmri modificrile corticale ce se petrec n secunde sau minute. Astfel s#au putut delimita diferitele componente ale senzaiei dureroase n diverse zone ale corte.ului. ?n urma acestor cercetri s#a sugerat c sistemul de durere medial proceseaz durerea cronic iar cel lateral durerea acut, ntre aceste sisteme e.ist"nd numeroase interferene la nivel subcortical &Kones, 155L(. Fu s#a putut pune n eviden cu nici una dintre metodele utilizate vreun *centru al durerii+ ceea ce constituie un argument n favoarea teoriei lui Eelzac< privitoare la e.istena unei reele &neuromatri.( corticale i subcorticale implicate n realizarea senzaiei de durere. Argumente n favoarea ipotezei mai sus menionate au fost aduse i prin metoda *grila1ului termal+, grila1 n care barele reci i calde alterneaz d"nd iluzia de durere c iar dac temperatura barelor nu atinge pragul nociceptiv. ?n acest tip de durere indus sunt implicate formaiuni anatomice ca sistemul limbic, insula i corte.ul somatosenzorial &4raig, 155>(.

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

% - % FI!I"L"GIC A. I*T%"D,C % Pentru producerea durerii fizice i realizarea percepiei acesteia se parcurg o serie de etape, i anume) a( etapa periferic &3sensibilizarea periferic3( tisularb( etapa de transmisie prin structuri specializatec( etapa de integrare i organizare a durerii n plan temporo#spaial cu sau fr contientizare i cu participarea funciei de atenie, concentrare, memorie i afectiv#emoional.
Percep]ia durerii Percep]ia durerii

colaterale

C ORTEX NUCLEI SUBC ORTIC ALI TRUNCHI CEREBRAL control de poart\ M| DUVA SPIN| RII

inhibi]ie descendent\

influen]e simpatice

SEGMENT PERIFERIC factori de sensibilizare

nociceptor STIMUL STIMUL

TA-A - %IF %IC. %e desfoar dup urmtorul algoritm) 1. producerea leziunii tisulare prin stimuli mecanici, termici, c imici, variaii e.treme ale musculaturii netede. I. eliberarea de substane algogene i iperalgeziante. 8. stimularea nociceptorilor superficiali sau profunzi, dup caz.
$,B$TA*9 I'-LICAT :* -%"C $,L ALG !IC CAT G"%IA D *,'I% A "B$ %2A9II Amine %erotonina &D =:( !.trem de activ. $mplicat n modularea descendent a durerii probabil prin implicarea tuturor subtipurilor de receptori. Foradrenalina $mplicat n modularea descendenta a durerii probabil prin intermediul receptorilor alfaI. =istamina Eai puin activ, implicat mai ales n senzaia de prurit Peptide opioide endogene !n<efaline Jeta#endorfine Dinorfine Derivai din precursorii biologic inactivi produi n corpul neuronal i transportai n terminaiile neuronale.Distribuite larg n %F4 dar n special n locurile asociate cu durerea.%unt agoniti endogeni pentru receptorii opioizi&, i (.Au efect in ibitor. :ransmitor rapid al durerii. Prezente n esuturi lezate, determin iperalgezie.Actioneaz pe receptorii FEDA 8

Aminoacizi

Acetilcolina &Ac ( Clutamat

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
Aspartat i nu numai.$mplicate n dezvoltare, memorizare i plasticitate neuronal. CAJA Au efect in ibitor si moduleaz comportamentul generat Clicina de stimulii neto.ici.Antagoniti ai acestor substane produc durere la stimuli normal nealgogeni. ,actorul de cretere nervoas &FC,( Acioneaz central i periferic Peptidul legat genetic de calcitonin &4C/P( :a i<inine :ransmitor lent al durerii %ubstana P &receptor FM1( %e gsete n toate cile nociceptive, mai ales la nivelul ganglionilor spinali dorsali i n fibrele 4.!liberarea sa induce semne inflamatorii. Feuro<inina A &receptor FMI( Feuro<inina J &receptor FM8( Jradi<inine &receptor J1 i JI( 4olecisto<inina Angiotensina $$ B.itocin %omatostatin @$P !, , Aeucotriene &N( Acid lactic A:P, ADP $onul de potasiu B.idul nitric Puternic algogene, acioneaz i prin eliberare de prostaglandine. %e cupleaz cu un receptor specific cuplat cu proteina C. /ecent, a fost sintetizat un antagonist competitiv, icatibant, cu proprieti analgezice. %e gasesc n ganglionii spinali, cornul posterior i tracturile spinale implicate n durere.Pot fi implicate n perceperea durerii viscerale.Aeziunile nervoase pot duce la depleia acestor substane la nivelul cornului dorsal. Fu sunt direct algogene, dar poteneaz efectul algogen al serotoninei i <ininelor. %cderea p=#ului are efect nociceptiv prin desc iderea canalelor ionice activate de protoni &de e.emplu, canale de calciu(. %unt considerai mediatori poteniali ai durerii isc emice. %e pare c n periferie poteneaz stimulii algici, iar la nivel central ar potena analgezia beta#endorfinic &>(.!ste legat de activitatea FEDA.

Feuropeptide Minine

Prostaglandine Eetabolii

B./. $timuli no5ici Aa nivel periferic, ma1oritatea stimulilor dureroi, termici i mecanici rezult din activarea nociceptorilor polimodali care sunt inervai de fibre de tip 4. Acest tip de fibre sunt investigate n modele e.perimentale de durere frecvent utilizate e.perimental &placa fierbinte, 3tail#flic<3 etc.(. Dac ns este prezent i un proces inflamator, aceste fibre sunt supuse i unei agresiuni c imice, devenind foarte sensibile la stimulii mecanici, termici, c imici. Datorit perturbrilor vasculare din inflamaie, o parte din substane trec din s"nge in zona inflamat &Dra', 1557(. Oesuturile lezate genereaz metabolii &e.. A:P(, activeaz 3cascada prostaglandinic3, determin acumularea bradi<ininei, eliberarea de substan P i de peptid legat genetic de calcitonin &4C/P( &ultimele dou fiind eliberate c iar de fibrele 4 ca urmare a 3refle.ului de a.on3(, aceste substane constituind dup Dic<enson &155>(, 3supa inflamatorie3, numit dup ali autori i 3supa periferic3. Eai mult, din 1550, 0 ite i colab. au demonstrat i participarea cii lipoo.igenazice n procesul inflamator . :oate aceste substane au rol n activarea i sensibilizarea terminaiilor nervoase, determin"nd vasodilataie i e.travazare plasmatic, efecte care vor duce la durere, edem i creterea temperaturii locale. Aa toate acestea se adaug i datele oferite de Dra' i colab. &1557( i 0at<ins &155D(, care demonstreaz implicarea cito<inelor, a factorului de cretere nervoas &FC,( i a catecolaminelor, ceea ce ofer o imagine asupra comple.itii procesului algogen la nivel periferic.
9

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

%cderea p=#ului are un efect algogen direct proporional. Astfel, durerea ncepe s fie perceput la un p= de >,I i atinge ma.imul la un p= de 8,I. %e pare c modificrile de p= i ipo.ia favorizeaz eliberarea iHsau acumularea de produi endogeni ce stimuleaz terminaiile nervoase i vasele sanguine din zon &substane vasoneuroactive(. ?n mod asemntor ar aciona i celelalte tipuri de stimuli algogeni &=ulic (.
SINTEZA KININELOR n snge
Factor XII Traumatism Leziune Endotoxina Kalli#reina !RA"IKININA

Factor XII acti at

!re"a##i"reina

Suprafaa endotelial

n esuturi
Traumatism Leziune Endotoxina

Enzime $roteo#itice

!re"a##i"reina Kalli#reina

KALLI"INA

LK

AT- -G

K; BK

'A$T"CIT

$-

$BK

T%"'B"CIT

<1T

1 $<1T
T%"'B"CIT

10

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

Factori care influen]eaz\ nociceptorii

Factori #a$c lari" kinine 5- T o!id nitric "T#

Re'eptori poli(odali +I#

neurokinina " neurokinina '

)alanina Le%i ne ti$ lar&" bradikinina 5- T $ prostanoizi NGF In(l en]e $i!)atice %#& noradrenalina prostanoizi "T#

()*#

$i%ra &

%c aible i %c midt &1566( au introdus n algeziologie conceptul de nociceptori 3tcui3 &3silent3 nociceptor(. Acest tip de nociceptori au fost identificai n diferite esuturi, la variate specii animale. Din punct de vedere anatomic, sunt o clas de neuroni primari afereni amielinici care n mod normal nu rspund la stimulare e.cesiv mecanic sau termic. !i ns devin activi &sensibili( n prezena unor factori c imici sau inflamatori, produc"nd descrcri dureroase violente c iar n timpul unor micri normale. Aceti nociceptori constituie obiectul unor intense cercetri. Cascada prostaglandinic&) Dup 0all &155>(, algogeneza n periferie s#ar produce n urmtoarea ordine )

11

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
IC"$A*"I!I IC"$A*"I!I
,osfolipide membranare
Pleziuni Pactivarea receptorilor proinflamatori

,osfolipaze

4orticosteroizi

A c i d
A$F% 4icloo.igenaza

a r a h i d o n i c

1D lipoo.igenaza

D lipoo.igenaza

!ndopero.izi

1I lipoo.igenaza =%//<< di1 T

-G

-G D0 -G F0

T5

LT B>

-G I0

Leucotriene -rostaglandine

B.0. %"L,L 'A$T"CIT,L,I (* -%"C $,L ALG !IC Dac implicarea metaboliilor acidului ara idonic i peptidelor este cert i amnunit studiat, se cunoate mai puin rolul mastocitelor n procesul algezic. %e cunosc pn n prezent numeroi factori care pot determina degranularea mastocitar precum i substanele rezultate din acest proces )

12

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

+ERATINOCIT

MAC ROFAG kinine kalicreina TNF , IL MASTOC IT

FIBROBLAST

N(F
Eferen]\ simpatic\ 5- ! istamina kalicreina

Reglare ascendent\ a receptorilor !"

AF#R#N$ A N%&I&#P'IV|

KININE

KININOGENE

Rapid

)ent

Dac rolul unor substane eliberate prin degranulare mastocitar &luate individual( este dovedit, e.ist mai puine informaii n legtur cu factorul de cretere a nervilor &FC,(. FC, este sintetizat predominant de <eratinocite, dar i de fibroblati, mastocite i celule gliale. Eastocitele &la unele specii animale # mastocitele peritoneale de obolan(, e.prim pe suprafaa membranei celulare receptori tirozin#<inazici &:rMA(, cu afinitate crescut pentru FC,. Aeon i colab 1n 1557, au artat c mastocitul nsui sintetizeaz, depoziteaz i elibereaz FC, biologic activ, n cantiti relevante fiziologic. ?n esuturile lezate sau n care se dezvolt fenomene inflamatorii, cantitatea de FC, crete peste nivelul normal. FC, este un agent degranulant al mastocitelor n prezena fosfatidilserinei i a derivailor lisil ai acesteia. Procesul de degranulare necesit prezena de 4a e.tracelular i nu este dependent de e.istena celulelor care leag $gC i $g!. Diagrama sc ematic a posibilelor mecanisme pentru consecinele senzoriale FC,# dependente i FC,#independente. 4reterea nivelelor de FC, poate determina iperalgezie termic i mecanic &Akopian A.N., Abson N.C. and Wood J.N.,1996(. 4reterea nivelului FC, are dou efecte ma1ore asupra terminaiilor neuronilor senzitivi care inerveaz esuturile respective. Primul efect se datoreaz aciunii degranulante a FC, asupra mastocitelor cu eliberare de mediatori care sensibilizeaz i stimuleaz terminaiile periferice ale fibrelor 4. Al doilea efect se datoreaz stimulrii directe de ctre FC, a terminaiilor periferice ale fibrelor senzitive ce conduc impulsurile algice. ?n ceea ce privete e.primarea canalelor i receptorilor implicai n activarea nociceptorilor, modularea activitii FC, asupra neuronilor senzoriali devine o int atractiv pentru dezvoltarea medicamentelor analgezice. 4unoscnd relaia timp#aciune a FC,, se pare c evenimentele rapide implic modificarea canalelor prin mecanisme cum ar fi fosforilarea. !ste documentat bine c FC, determin 3reglarea ascendent3 a flu.ului de ioni transportat prin canalele de FaQ ::Ri n neuronii senzoriali &eveniment concordant cu rolul acestor canale n determinarea pragului de activare precum i transmitere a informaiei nociceptive. %#au realizat modele e.perimentale care s reproduc inflamaia i algezia care o acompaniaz, la animalele de laborator. Astfel, iperalgezia care urmeaz administrrii FC, este foarte asemntoare cu cea care nsoete fenomenele inflamatorii tisulare. FC, produce iperalgezie termic i mecanic al crei mecanism poate fi e.plicat prin implicarea a dou etape distincte i anume) a( iperalgezia termic imediat care devine evident la 80 minute dup administrarea sistemic de FC, i care se produce prin stimularea i degranularea mastocitelorb( o etap ce implic activarea receptorilor FEDA.
13

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

Animalele de laborator cu mastocite depletizate de mediatori prin administrarea prealabil a unor ageni degranulani ai mastocitelor nu dezvolt iperalgezie termic n primele 8 ore dup utilizarea FC, e.ogen. AeGin i colab. au realizat e.perimente pe obolani aduli crora li s#a administrat o singur doz, sistemic, de FC, &1 microgram intraperitoneal(. Aceast administrare determin instalarea iperalgeziei termice n cteva minute, iperalgezie care dureaz cteva zile. De asemeni, apare i o iperalgezie mecanic. Animalele pretratate cu compusul 76H70, care produce degranularea mastocitelor i cu antagoniti ai receptorilor serotoninici &$4% I0D#580 i E!:=$B:!P$F(, au dezvoltat de asemenea o iperalgezie termic FC, indus dar debutul a fost ntrziat cu mai mult de 8 ore. ?n prezena $4% I0D#580 i a Eet iotepin#ului, componenta precoce a iperalgeziei FC, induse, a fost inversat, animalele rspunznd la stimulii termici cu o ipoalgezie iniial. ?n timp ce aceste rezultate indic un mecanism periferic pentru iperalgezia termic iniial, constnd n degranularea mastocitelor, eliberarea de serotonin i activarea receptorilor serotoninici, faza tardiv &L ore # 7 zile dup FC,(, pare s fie controlat central prin intermediul receptorilor FEDA. /olul mastocitelor n producerea iperalgeziei termice dup administrarea sistemic de FC, este diferit de implicarea acestora n iperalgezia ce urmeaz administrrii locale &intraplantare(, de FC,. Aman i colab., au realizat e.perimente pe loturi de obolani aduli crora li s#au efectuat urmtoarele tratamente) unui lot i s#a administrat FC, intraplantar n doz de 7 micrograme, cte o doz pe zi timp de 8 zile, unui alt lot i s#a administrat timp de D zile compusul 76H60 &D microgrameH<gc, subcutanat( iar ncepnd din ziua a 8#a s#a in1ectat intraplantar aceeai doz de FC, ca mai sus. /ezultatele au artat c la obolanii crora li s#a in1ectat numai FC, intraplantar, pragul termic nociceptiv a diminuat la 10 minute dup administrare revenind la valoarea iniial dup 8 ore. ?n zilele I i 8, in1ectarea de FC, intraplantar a determinat o scdere semnificativ a pragului termic nociceptiv comparativ cu ziua 1, numai la membrul in1ectat fr ca membrul controlateral s fie afectat. $mplicarea mastocitului n procesul durerii &n clinica uman(, este afirmat de Cedd' P.E. i colab., prin studiile efectuate asupra angioleiomioamelor &AAE( dureroase i nedureroase. Plecnd de la constatarea c durerea n AAE poate fi spontan sau poate urma atingerii sau modificrilor de temperatur, s#au emis ipoteze asupra mecanismului de producere al durerii, i anume) - compresiune nervoas- contracia fibrelor musculare netede care ar produce ocluzia vaselor i isc emie secundar &ipotez nerelevant(- modificri vasculare i nervoase- mastocitele se afl n apropierea nervilor i a vaselor de snge i sunt implicate n rspunsul imediat nervos i vascular la leziuni uoare i modificri de temperatur &se pare c mastocitele sunt prezente i n alte tumori dureroase ale pielii(. Autorii mai sus menionai, au analizat I7 cazuri de AAE din dosarele Departamentului de Patologie al ;niversitii din Aeeds, din perioada 1561#1551, din care au delimitat 1> tumori asociate cu durere i 6 nedureroase. Au fost evideniate fibrele nervoase n 619 din cazurile de AAE dureroase i numai >89 n AAE nedureroase. Eastocitele au fost observate n 669 din AAE nedureroase i n D09 din AAE dureroase. !le erau acompaniate de un infiltrat limfocitar local. Densitatea medie a mastocitelor a fost mai mare n leziunile nedureroase &I1,5 celuleHmmI(, comparativ cu cea din leziunile dureroase &1,1 celuleHmmI(. Autorii subliniaz c numrul sczut de mastocite din leziunile dureroase se poate datora creterii activitii mastocitului i degranulrii acestuia. Produii de degranulare determin rela.area muc iului neted, vasodilataie consecutiv &vasele respective nu au tunic elastic( i compresia fibrelor nervoase din vecintate. De asemenea, creterea permeabilitii vasculare ar putea permite agenilor algogeni circulani s difuzeze rapid n zona lezat.
14

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

Parcurgnd literatura semnificativ care se refer la implicarea mastocitelor &via FC,( n procesul algezic, remarcm) - acest domeniu de studiu este foarte dinamic, fra a fi conturat clar un tablou al fenomenelornotm e.istena studiilor ale cror rezultate sunt contradictorii- e.istena unui consens n ceea ce privete implicarea cert a mastocitului n procesul algezic prin mediatorii preformai sau prin generarea de compui care menin sau amplific acest proces- studiile efectuate afirm cu siguran implicarea FC, eliberat de mastocite, n procesul algezic- de asemenea este afirmat relaia reciproc FC,#mastocit. C. TA-A T%A*$'I$I I -%I* $T%,CT,%I $- CIALI!AT Aa cum s#a descris anterior, transmisia durerii se realizeaz prin fibrele Adelta i 4 care sunt activate de ctre stimuli nociceptivi polimodali &mecanici, termici, c imici(. A1unse la primul neuron situat n ganglionul spinal i proiectate prin a.oni n cornul posterior al mduvei, sensibilitile se repartizeaz dup cum se prezint n tabelul de mai 1os &dup %iddal i 4ausius, 155D, cu completri() Aferenele primare i proieciile n cornul posterior ale diferitelor tipuri de nociceptori)
TI- D % C -T"% Fociceptor :ermoreceptor Fociceptor :ermoreceptor Eecanoreceptor Eecanoreceptori cu prag sczut Eecanoreceptori AF % *9A -%I'A%. Adelta 4 Adelta Aalfa Abeta -%"I C9IA :* C"%*,L -"$T %I"% ?LA'I*A@ I &patura 0alde'er( II &substana gelatinoas /olando( III &substana gelatinoas /olando( I2 2

C./. 'odularea transmiterii senza4iei dureroase la ni)elul cornului posterior medular ?n privina rolului 1ucat de stratul D /e.ed, se afirm &=ulic( c aici se afl neuronii sensibili la stimuli nociceptivi ce se transmit prin fibre Adelta i 4, dar i la stimuli tactili adui prin fibre Adelta. :ot aici s#ar concentra i sensibilitatea visceral transmis pe calea fibrelor subiri. Acest 3mi.a13 de impulsuri concentrate n acest loc a oferit e.plicaie pentru aa numita durere 3proiectat3 &3referred pain3( i a determinat ca neuronii ce efectueaz aceast integrare s capete numele de 3celule convergente3 sau neuroni cu profil larg &3Gide dinamic range3, 4ristea, 155>(. ?n concluzie, a.onii neuronilor din straturile mai sus # menionate se proiecteaz pe niveluri diferite realiz"nd circuite morfofuncionale algotransmitoare. Feuronii specific nociceptivi din cornul dorsal prin legturile lor multiple i comple.e &cu a.onii neuronilor din ganglionul spinal, cu interneuronii din cornul posterior, cu fibrele de tact, cu neuronii din sistemul supraspinal descendent( nu sunt deci numai o simpl staie de releu anatomic, ci un loc specializat n recepie, transmisie, dar i prelucrare a impulsurilor senzitive. Prelucrarea se efectueaz prin convergen, sumaie, amplificare sau in ibare a impulsurilor provenite din periferie, din vecintate sau de la niveluri supraspinale. ?n acest fel, prin variate procese biofizice i bioc imice cuplate armonic sau disarmonic se efectueaz modularea, transmisia iHsau dispersia informaiei nociceptive. ?n plan teoretic, un progres deosebit s#a realizat prin emiterea i ulterior dezvoltarea teoriei controlului de poart a lui 0all i Eelzac< &155>(. Aa aceasta s#a adugat n deceniile urmtoare bogia de date oferite de ctre bioc imie i mai nou de ctre genetic. @om ncerca n cele ce urmeaz o succint sistematizare a acestor cunotine, care probeaz comple.itatea proceselor ce se petrec la nivelul cornului dorsal i al nucleului caudal.
15

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

C.0. Teoria Acontrolului de poart&A ?ncerc"nd o sistematizare a posibilei produceri a transmisiei durerii,0all i Eelzac< au propus acum mai bine de trei decenii teoria 3controlului de poart, teorie care are meritul de a postula mecanisme endogene de suprimare a durerii, mecanisme care au stat la baza unor noi te nici de analgezie &de e.emplu stimularea transcutan(. !lementul central n aceast teorie este interneuronul din substana gelatinoas cruia i se atribuie funcia de barier &3poarta de control3( a durerii prin posibilitile de modulare &n sens in ibitor sau amplificator( nainte de transmisia n eta1ele superioare.

$nterneuronii din substana gelatinoas &neuronii( e.ercit un efect in ibitor asupra fibrelor aferente &in ibiie presinaptic efectuat prin sistemul opioid endogen i posibil prin alte mecanisme(, efect amplificat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mare i diminuat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mic &:eodorescu, !.arcu (. Astfel, neuronii tip $ moduleaz activitatea neuronilor n 3:3 prin aciunea in ibitoare asupra acestora. !.citarea i respectiv in ibarea neuronilor I s#ar datora depolarizrii, respectiv iperpolarizrii produse la nivelul substanei gelatinoase /olando, fenomene ce pot fi nelese numai prin integrarea acestor fenomene biofizice cu cele bioc imice. C(+( R-L.L NE.R-TRANSMI/0T-RIL-R 1I NE.R-M-D.LAT-RIL-R 2N TRANSMITEREA D.RERII LA NI3EL.L C-RN.L.I 4-STERI-R AL M0D.3EI :ransmitorii sunt eliberai ca rspuns al activrii fibrelor aferente, a neuronilor localizai n cornul posterior sau a fibrelor descendente din neuronii aflai la nivel supraspinal. %ubstana gelatinoas este astfel una dintre zonele cu cele mai dense arii de recepie, modulare i transmisie din %F4. Prezena n aceast zon a foarte numeroase substane c imice a determinat ca cercettorii s accepte ca av"nd rolul principal n transmiterea durerii pe acelea ale cror receptori &i antagoniti ai acestora( au putut fi identificai i studiai pn acum. !le sunt n special peptide sau aminoacizi dar n ultimul timp au fost implicate i alte molecule neproteice n acest proces comple..

16

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

C.6.a. 'edia4ia prin peptide $u7stan4a - &%P( este cunoscut de mai multe decenii ca transmitor n fibrele 4. !a face parte din grupul ta i<ininelor, acion"nd dup fi.area pe receptorul postsinaptic /1, asociat unor formaiuni nervoase aparin"nd deutoneuronului . De menionat c n cazul inflamaiei, n periferie se constat o cretere la nivel spinal at"t a %P, c"t i a neuro<ininei A &ce acioneaz pe receptorul FMI(,&Duggan, 1566(. 4reterea acestor dou peptide la nivel spinal n astfel de cazuri ar determina o aciune mai facil a receptorului FEDA, av"nd drept consecin o ipersensibilizare cu intensificarea durerii &Dic<enson, 1557a(. -eptidul legat genetic de calcitonina ?CG%-@ Dei se tie c acest peptid este eliberat la nivelul cornului posterior ca urmare a stimulrii nociceptive, lipsa unor antagoniti ai receptorului specific nu permite deocamdat clasificarea rolului su n procesul algogen. %#a verificat ns c enzima de metabolizare este aceeai ca pentru substana P, ambele substraturi intr"nd n competiie pentru enzim. Si 4C/P crete consecutiv unui proces inflamator periferic &Dra', 1557(.
$,B$TA*9A -rezent& (n 5RD %ubstana P $omatostatin a CG%; ; ;; ;; + + Prezent n D09 din neuronii C/D !ste i in ibitor de endopeptidaz %e consider c ar avea efect de stimulare a creterii neuronale Cornul orsal ;; Dinamica posta5otomie 5RD CD + + Dinamica receptorilor specifici "7ser)a4ii

Prezent n I09 din neuronii C/D

*europeptidu ol B *eurotensina 2I-eptidul acti)ator de adenil+ciclaza din 8ipofiza ?-ACA-@ Galanina

; ;

; + ; ;

%cade receptorul T1 postlezional

;C+

ColecistoDini na FC,

; ;

/ec. CAA1 scade postlezional /ec.CAAI creste n inflamaie /ec.44MJ creste postlezional /ec.:/MA are afinitate nalt /ec.pLD#F:/ are afinitate 1oas

4resterea postlezional a galaninei se prelungeste cateva luni &efect troficN( !.ista variaii de specie !fect antagonizant al galanineiN 4reste n durerea cronic Pare a fi un factor indispensabil pentru activarea galaninei

LIF ?leuDemia in8i7itorE factor@ Glutamat

;;

/ec.FEDA i non#

Antagonitii receptorilor# 17

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III
FEDA ATnDefaline ; ; ;; %cade e.primarea postlezional a receptorilor delta i <appa $nflamatia determin o crestere a receptorilor miu utili n durerea neuropatN %unt prezente mai multe tipuri de receptori n neuronii primari

C.6.7. 'edia4ia prin aminoacizi e5citatori $ndubitabil, glutamatul i aspartatul # aminoacizi e.citatori # au un rol deosebit n transmisia durerii acute i cronice. Clutamatul este considerat ca fiind neurotransmitorul e.citator principal, acion"nd asupra unei multor categorii de receptori. %e cunosc cel puin patru categorii de receptori, dintre care cel mai bine studiat este FEDA &F #met 'l #D # aspartate(, numit astfel dup agonistul specific &glutamatul agonist natural este nespecific, el fi."ndu#se pe toi cei patru receptori(. 4eilali trei receptori sunt) # receptorul AEPA &alfa # amino # 8 # idro.i # D# metil # 7 # izo.azol # propionic acid(, receptor ionotropic# receptorul metabotropic &cuplat cu sistemul inozitolfosfat(# receptorul <ainat &receptor ionotropic(. %#a pus n eviden faptul c glutamatul i aspartatul se gsesc n fibrele nervoase ce provin din periferie, primul fiind prezent alturi de substana P n 509 dintre fibre &Jataglia 1566, 155>(.
'rans+iterea 'rans+iterea infor+a]iei infor+a]iei algezice algezice la la ni,el ni,el +edular +edular
/

G#$#$ " 5- T0 S#

Fi*r\ aferent\
%--. )lu S# )lu 5- T/

%a$

"M#" -$ (l
1

%a$ 2 (a/$ %M3" -$ #dn / %--. I#0 5- T.' $ -$ " (a/$ G#$# $ #dn

(l

)"'" "

)"'" "

Ele!ente )o$t$ina)tice

Aceasta confirm nc o dat $on$eptul u"lei me iaii cu peptid i aminoacid &sau FB(, la nivel spinal ambele substane cooper"nd n transmiterea informaiei algice. %#a constatat c glutamatul i substana P sunt stocate n vezicule separate . %timulii de foarte scurt durat, dar i cei persisteni duc la eliberarea de glutamat i aspartat, pe c"nd eliberarea de substan se face numai n urma unei stimulri de mai lung durat &secunde#minute(. %e accept cvasiunanim faptul c aciunea ma1oritii receptorilor n e.citabilitate este rezultatul interferrii cu canalele ionice membranare &desc idere sau nc idere(. %pre deosebire de receptorii cunoscui, receptorul FEDA legat de canalul ionic permite o intrare e.agerat de
18

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

mare de calciu n neuron, ceea ce d natere la ipere.citabilitate. Poate de aceea n mod normal, acest receptor este frenat i nu particip la transmiterea senzaiei dureroase obinuite. %e consider c eliberarea glutamatului la nivel sinaptic nu este suficient pentru stimularea receptorului, deoarece canalul legat de acesta este blocat la concentraii fiziologice de ioni de magneziu &asemntori cu blocul realizat de anestezicele locale(. Fumai depolarizri repetate ale membranei vor evacua magneziul din canal i acesta va deveni funcional. %e pare c pentru obinerea acestui efect, glutamatul acioneaz concomitent cu ta i<ininele. ?n mod obinuit ns, n urma unei e.citaii mecanotermice, glutamatul eliberat acioneaz numai asupra receptorului AEPA, determin"nd e.citaii de scurt durat. Dac ns stimulul este persistent iHsau crete n intensitate, determin"nd o eliberare repetat i crescut de mediatori, atunci are loc activarea receptorului FEDA i activarea canalului legat de acesta, fenomene care vor genera diferite forme de 8iperalgezie central&. Acest fapt se petrece de regul n durerea din inflamaie. /ezum"nd, ordinea n care sunt activai receptorii n durerea acut, este) 1. receptorul AEPA activat de ctre glutamatI. receptorii FM1 i FMI pentru ta i<inine8. receptorul FEDA activat de ctre glutamat &i posibil, indirect i prin aciunea ta i<ininelor( n cazul proceselor inflamatorii. C.6.c. 'ediatori neproteici. Implica4ii genetice. 'esageri ter4i 4a urmare a activrii receptorului FEDA, calciul intrat n neuron determin producerea altor mediatori prin intermediul activrii enzimelor calciu#dependente. Dou dintre aceste enzime sunt de importan particular, i anume nitrico5id sintaza i fosfolipazele. ?n urma aciunii primei enzime, se obine o.idul nitric &FB(, un gaz ce acioneaz ca mediator difuzabil &spre butonii presinaptici(, presupun"ndu#se un feed#bac< pozitiv eliberator de neuromediatori din fibrele 4, ceea ce faciliteaz transmisia algic. %timularea receptorului metabotropic determin activarea fosfolipazei care declaneaz &via DAC( 3cascada prostaglandinic3 ai crei produi contribuie &printr#un mecanism nc neclar( la producerea iperalgeziei la nivel spinal. %#a constatat c ptrunderea calciului consecutiv activrii receptorului FEDA nu activeaz numai enzimele sus#menionate, ci i unele gene. Astfel, se consider c aceast activare ar putea avea loc dup 1D minute dup stimularea nociceptiv &mecanic, termic sau inflamatorie( i consecinele pot fi producerea unor proteine ce pot ntreine sau amplifica durerea. Deoarece acest proces nu poate fi blocat se consider c este mai bine ca i el s fie evitat prin administrare de analgezice n mod profilactic &3preemptive analgesia3(. Produii proteici realizai prin procesul genetic menionat mai sus acioneaz ca mesageri ter4i, control"nd e.presia altor gene implicate n sinteza factorilor de cretere a proteinelor ce constituie canale ionice ale unor peptide i enzime &Kenson, 155>(. ?n urma unei e.citaii nociceptive &termic sau c imic( s#a observat c dup cteva minute este indus e.primarea unei protooncogene c-fos la nivelul mduvei spinrii n zona periapeductal n nucleii parabra iali i la nivel talamic . %timularea supraspinal sau administrarea de morfin au capacitatea de a reduce e.primarea proteinei fos la nivel spinal. %#a constatat c i alte protooncogene sunt produse ca urmare a stimulrii nociceptive. Acestea sunt ) Mro. I7, 4#1un, 1un E, 1un D, ,os J, FCA1#A, FCA1#J i %/,. Protooncogenele menionate mai sus provoac sinteza unor AEP mesageri care trec n citoplasm, unde determin sinteza unor molecule precursoare ce conin secvene

19

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

neuropeptidice. ;lterior, enzimele specifice vor cliva aceste molecule realiz"nd &eliber"nd( peptide active algogene. C.6.d. $u7stan4e cu rol modulator al durerii la ni)el spinal "pioizii endogeni constituie un grup de substane intens studiate n cele dou decenii ce au trecut de la identificarea lor. ?ntruc"t ei vor fi tratai ntr#un capitol special n seciunea farmacologic a acestei lucrri, ne vom opri numai la rolul 1ucat la nivel spinal. %e consider n prezent admis e.istena a dou sisteme opioide) sistemul en<efalinergic i endorfinergic &=ulic, 155D(. Feuronii en<efalinergici se gsesc la nivel medular &straturile 1 i I /e.ed( i n numeroase formaiuni supraspinale &formaiunea reticulat, mezencefal, diencefal, telencefal(.
DI$T%IB,9IA L"C,%IL"% D BI"$I*T !. A -"'C, pro *K, proDI* 4roopiomelano$ortina 64-MC7 ,ormaiunea reticulat Aocus ceruleus Amigdala Fuclei talamici Fucleu accumbens %eptum ventral =ipofiza Fucleu arcuat ipotalamus %ubst.cenuie periapeductal Fucleul tractusului solitar 4roen8e%alina 6proEN97 Fucleul median vestibular Fucleu parabra ial =ipocampus %ubstana neagr Amigdala 4orp striat Uone corticale Fucleu olfactiv anterior %eptum lateral =ipofiza %ubst.cenuie periapeductal Fucleii subst..reticulate Fuclei ipotalamici 4ro inor%ina 6proDIN7 =ipocampus 4orp striat =ipofiza Fuclei ipotalamici %ubst.cenuie periapeductal Fucleii subst..reticulate

%e apreciaz c e.ist dou eta1e de control a durerii prin opioizi endogeni) un eta1 inferior, medular, predominant en<efalinergic &conine i d'norfina( i un eta1 superior, diencefalic#mezencefalic, cu prezena ambelor sisteme, en<efalinergic i endorfinergic. Aa cum am artat anterior n descrierea mecanismului de poart, n stratul 1#I /e.ed din cornul posterior se gsesc interneuroni in ibitori en<efalinergici ce pot fi activai at"t de aferenele periferice de tip tactil &fibrele A(, c"t i de fibrele descendente supramedulare &substana cenuie periapeductal, nuclei talamici(. !n<efalinele eliberate de a.onul acestui tip de neuron s#ar fi.a pe receptorii opioizi & i ( situai presinaptic pe fibrele A i 4 &din lamina a $@#a( determin"nd in ibarea eliberrii de mediatori algotransmitori &/ang, =ulic $., Dic<enson(. /eceptori opioizi au fost identificai i postsinaptic, rolul lor fiind ns insuficient cunoscut &Dic<enson 155>() in ibarea rspunsurilor neuronilor spinali la efectele reziduale ale transmitorilor afereni(. Bricum, receptorii opioizi presinaptici formeaz ma1oritatea populaiei &LD9( de receptori opioizi spinali fiind plasai n locuri 3strategice3 pentru controlul transmisiei senzoriale. %#a demonstrat c at"t receptorii c"t i ceiVW n situaia n care sunt stimulai de ctre agoniti, determin iperpolarizarea terminaiilor fibrelor 4 prin desc iderea canalelor de potasiu, fenomene ce au ca efect final reducerea eliberrii de mediatori algogeni &Dic<enson, 1557b(. $erotonina rezult la captul fibrelor sistemului serotoninergic descendent &originar n nucleul rafeului magnus) bloc eaz transmisia nociceptoare la locul cone.iunii ntre fibrele aferente nociceptoare i neuronii ce preiau informaia c imic. A fost demonstrat prezena presinaptic la nivelul cornului posterior a subtipurilor de receptori D=:1 A, D=:1J H 1 D, D=:8
20

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

&n zonele superficiale ale cornului posterior( i a D=:1 4 i D =:I &n toat substana cenuie a cornului posterior(. *oradrenalina rezult la captul fibrelor unui sistem descendent in ibitor cu origine n locus ceruleus. Aciunea se e.ercit prin receptorii I spinali. /ecent, a fost emis o teorie care stabilete corelaii str"nse ntre sistemul adrenergic &de alarm( i sistemul opioid &de modulare(, teorie ce ncearc e.plicarea unor dereglri patologice &stress, oc, sindrom de abstinen etc.(. C.6.e. *euromodulatorii poten4iali ;n rol modulator al durerii la acest nivel se mai atribuie, pe baza dovezilor e.perimentale, unor molecule cu structuri c imice foarte variate, molecule cunoscute pentru implicarea n numeroase alte procese fiziologice i patologice. Dintre aceste molecule menionm) CAJA &cu receptorii CAJAA i CAJAJ(, glicina, adenozina, istamina, acetilcolina, calcitonina, somatostatina, neuropeptidul T, colecisto<inina, gallamina .a. Prezena tuturor acestor molecule n transmiterea i modularea fenomenului algic ne ofer o dovad concludent asupra comple.itii acestui fenomen ce ofer un c"mp deosebit de investigaie pentru algeziologie. C(:( ;ipersensi"ilizarea $entral i <iperal!ezia Dup Dever, &155>( durerea poate fi considerat 3normal3 atunci c"nd este rezultat consecutiv stimulrii intense a nociceptorilor i transmis prin aferene nociceptive integre. ?n contrast cu acest tip de durere se nregistreaz durerea amplificat sau 3patologic3 ce apare ca urmare a unor stimulri puternice continue i de durat care determin de regul un proces de ipersensibilizare. Aceast ipersensibilizare care conduce la iperalgezie a fost demonstrat i e.perimental, pe un model de retragere prin fle.ie a labei la obolani decerebrai &0olf, 1568(. Aa aceasta s#a adugat i observaia lui Dic<enson &1550( c, n condiiile unui flu. constant de stimuli &input(, n fibrele 4 apar rspunsuri amplificate brusc &p"n la I0 de ori( i de durat, care pot continua i dup ncetarea stimulilor din periferie. Acest fenomen de amplificare persistent& &3Gind#up3( este pus pe seama stimulrii receptorului FEDA cuplat cu canalul de calciu, fapt dovedit de in ibarea sa n administrare de antagoniti FEDA sau in ibitori ai canalelor de calciu. Deci mecanismul iperalgeziei centrale rezid n capacitatea receptorului FEDA de a comuta &prin mecanismele genetice citate anterior( un nivel sczut de durere cu unul nalt fr ca nivelul impulsurilor din periferie s se modifice &Dra', 1557- Price 1557(. Eai mult, studii recente arat c odat instalat procesul de amplificare persistent, c iar stimularea fibrelor A &tactili vibratorii( determin durere &Deror, 155>(. %e consider actualmente c 3durerea patologic3 se caracterizeaz prin intervenia amplificatoare a receptorului FEDA &generatoare de factori algogeni n mduv(, fenomen observat n cazurile de inflamaie sau de legare a nervului. Acest fapt a fost confirmat i e.perimental prin testul cu formalin &vezi capitolul 3Eetode de evaluare a durerii3( . !.perimentele au artat c acest fenomen de ipersensibilizare &i deci de iperalgezie( se produce i sub anestezie general, ceea ce a dus la concluzia c i n cazurile unor intervenii c irurgicale cu anestezie general este bine ca fenomenul s fie antagonizat prin administrare profilactic de analgezice sau anestezice locale &3preemptive analgesia3(. De altfel, asupra modului de control farmacologic al acestui proces vom oferi detalii n capitolul referitor la noi direcii n analgezie.

21

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

?ncerc"nd s gseasc o relaie ntre leziunea periferic i apariia 3durerii centrale3, Devor &155>( consider c) # cel mai important proces este sensibilizarea neuronilor afereni &declanat de o leziune sau stare patologic(. 4a urmare) a( crete capacitatea de rspuns a terminaiilor necesare senzoriale n periferie ca urmare a apariiei mediatorilor procesului inflamator i poate datorit unei reglri receptoare sau canale ionice la nivelul corpului neuronalb( apar descrcri ectopice &3ectopic firing3( la locul leziunii nervoase i n ganglionul spinal. ;n proces de sensibilizare care duce la amplificarea procesului algic are loc i n %F4 ca urmare a unei alimentri din periferie cu impulsuri no.ice &normale sau ectopice(. 4"nd aceast alimentare nceteaz, de regul scade p"n la dispariie i sensibilizarea central &dar nu ntotdeauna, vezi fenomenul de 3Gind#up3 care ar determina o 3centralizare3 a durerii(. Aezarea direct a %F4 poate determina o stare de sensibilizare care este independent de stimulul periferic i care a fost denumit 3durere central3. Autorul citat atrage atenia asupra necesitii de a privi n ansamblu procesele fiziopatologice care au loc n periferie, ganglionul spinal i n %F4, i postuleaz) Mu$<ii nu or, arti$ulaiile nu or, ten oanele nu or, ner#ul oare= D. TA-A D I*T G%A% FI "%GA*I!A% A D,% %II ,ormaiunile supraspinale implicate n durere sunt &dup cum au fost prezentate n partea de anatomie( numeroase, fiind situate n trunc iul cerebral, talamus, ipotalamus., nucleii subcorticali i evident pe corte.. ?ntr#un studiu recent, 0all &155>( se delimiteaz de autorii care consider c fiecare structur asigur un alt aspect al durerii inclus ntr#unul din urmtoarele D mecanisme) # refle.ele de fle.ie # rspusurile imune, endocrine, respiratorii, vegetative # senzaia de durere i percepia ei # rspunsurile afective de suferin i nefericire # comportament, nvare, memorizare. Dup autorul citat, cele cinci categorii sunt variabile independente generate prin mecanisme separate dar detectate printr#un proces unitar integrat la nivelul creierului. Autorul aduce ca argument n favoarea abordrii sale faptul c n multe situaii clinice nu e.ist o corelaie direct ntre leziune i nivelul durerii. Autorul apeleaz la date statistice i arat c analiza celor care se prezint cu leziuni acute desc ise n serviciul de tria1 arat c 709 din pacieni nu se pl"ng de durere, 709 se pl"ng e.agerat fa de gravitatea leziunii, iar numai I09 rspund proporional cu leziunea pe care o prezint. ;n alt argument reprezint dispariia durerii la muli pacieni dup administrarea unui placebo. Pe de alt parte e.ist situaia unor dureri refractare la tratament, ca migrena, nevralgia de trigemen, durerile centrale, unde nu se poate dovedi clar originea stimulului nociceptiv. ;tiliz"ndu#se tomografia cu emisie de pozitroni &P!:( i imaginile de rezonan magnetic nuclear funcional &,FE/( care pot localiza regiuni care i modific activitatea oferind informaii superioare metodelor electrofiziologice, s#au pus n eviden urmtoarele formaiuni sau arii care i sc imb activitatea n timpul procesului dureros) C"%T 3 ariile senzitivo#senzoriale corte.ul premotor corte.ul parietal 1#7 > L i 8L#70
22

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

corte.ul frontal corte.ul cingular insula corte.ul occipital

6#10 i 78#7L I7 i 8I 17 15

$T%,CT,%I $,BC"%TICAL # talamus, putamen, caudat, ipotalamus, amigdal, substana cenuie periapeductal, ipocamp, nucleul rou, nucleul pulvinar, vermisul cerebelos &0all, 55>(. Eai mult, aceste cercetri au artat c leziunile acute se traduc printr#o activitate a acestor structuri, n timp ce la pacienii cu durere cronic se remarc o scdere a activitii. B alt descoperire a fost faptul c girusul cingulat anterior se activeaz numai n partea dreapt indiferent de care parte a corpului este generat durerea, fapt ce nu are deocamdat e.plicaie. Deci, nu se poate vorbi de un centru al durerii, deoarece leziunile creierului &accidentale sau provocate( n diverse zone nu determin analgezie selectiv sau de durat. Pn la apariia acestor date care arunc o lumin nou, mai cuprinztoare dar nu complet clarificatoare (, se considera c &=ulic() substana reticulat a trunc iului cerebral este sediul reaciilor de orientare la nivel talamo# ipotalamic s#ar produce refle.e generale somatice i vegetative implicate n reaciile de stress rinencefalul este implicat n reacii mnezice i emoionale neocorte.ul are rol n generarea reaciilor adaptative spaio#temporale. Deci, impulsurile nociceptive prelucrate la nivel spinal stimuleaz ulterior structuri nervoase responsabile de generarea percepiei dureroase dar i de variate alte structuri, dup cum s#a artat mai sus, cu rol de limitare i protecie ca urmare a unor mecanisme de feed#bac< realizate printr#un mecanism comple. ce reunete procese electrofiziologice i bioc imice care se ntreptrund ntr#un mod insuficient cunoscut deocamdat. Bricum, ceea ce este indubitabil este prezena n aceste structuri neuronale a ma1oritii neuromediatorilor i neuromodulatorilor menionai la nivel medular. Pentru unele dintre acestea, s#au putut identifica adevrate ci de transmisie sau sisteme, de e.emplu calea noradrenergic, serotoninergic sau opioidergic, acestea aparin"nd sistemelor descendente in ibitorii. Aipsa &in ibarea( activitii la nivelul acestor ci ar putea e.plica durerile secundare de deaferentare &Feamu, 155>(. Fu a trecut neobservat n r"ndul cercettorilor relaia durere cronic#depresie &Eagni, 156L, DGor<, 1558(, ceea ce a condus la ipoteza unor mecanisme fiziopatologice i mai ales bioc imice, comune. %#au acumulat date care pledeaz n acest sens prin implicarea n durerea cronic cu depresie a perturbaiilor sistemului serotoninic. Oin"nd seama de faptul c relaia durere#modificri psi ice ni se pare mult mai comple., suntem convini c cercetri ulterioare vor demonstra c aceast relaie este mult prea ramificat pentru a fi redus doar la o modificare serotoninic, dei s#a dovedit c unii antagoniti serotoninici au un efect antidepresiv i antalgic. Parcurg"nd literatura n domeniu, constatm c s#au acumulat numeroase date privind prezena unor neuromediatori stimulatori sau in ibitori n centrii nervoi &menionai anterior( ca fiind implicai n procesele algezice. BradiDinina ac4ioneaz& Gi la ni)el central . Eicroin1ectarea substanei n ventriculii laterali detrmin sedare, catatonie, ipertensiune, depleie de noradrenalin, ipertermie, eliberare de ormon antidiuretic i c iar efect antinociceptiv. Acest din urm efect se pare c se realizeaz, ca urmare a aciunii pe receptorii J I i este legat de mecanisme noradrenergice la nivel spinal. Autorii sugereaz c , locul principal de aciune pentru efectul antinociceptv ar fi , locus ceruleus i nucleul senzorial principal al trigemenului.&4onto A. J. i colab. 1556 ( 4u toate acestea, nu e.ist n aceast 31ungl3 sinaptic nite trasee clar determinate care s ofere o imagine clar a integrrii procesului dureros la nivel supraspinal a modului n care se
23

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

asociaz procesului algic propriu#zis, componentele vegetative i afectiv#emoionale. Acest fapt este e.plicabil, deoarece nu se cunosc deocamdat mecanismele de integrare cortical a multor alte procese fiziologice, activitatea nervoas superioar av"nd nc multe 3pete albe3. De aceea, pentru raiuni de sintez, nu am mai redat n acest final de capitol numeroasele cercetri privind descoperirea de molecule neurotransmitoare n diverse zone neuronale, deoarece ele constituie o acumulare de informaii evident utile, dar care e departe de a clarifica lucrurile. Pentru cei interesai, recomandm c"teva volume de referin &%andu, @ancouver(. %c ematiz"nd datele e.istente, se accept c e.ist un control in ibitor al procesului algezic realizat n sistem ascendent i descendent. Ascendent, controlul se realizeaz prin 3sistemul de poart3 descris anterior i care ar funciona nu numai la nivel medular, ci i la nivel bulbar &nucleii rafeului(, a substanei cenuii periapeductale, a substanei negre, i la nivel talamic &=ulic(. %e apreciaz c acest control ar fi de tip opioid. 4ontrolul descendent include mecanisme mi.te opioide &en<efalin#endorfinice( i neopioide &adrenergice, serotoninergice, dopaminergice(, cu rol in ibitor, sisteme care se pare c nu acioneaz separat, ci integrat. ;nii autori consider c sistemul opioid ar aciona at"t generalizat prin endorfine, determin"nd efecte la distan, c"t i precis, localizat, limitat la bulb &substana cenuie periapeductal( i mduv &corn posterior( prin en<efaline. Aceste mecanisme au fost utilizate pentru a e.plica analgezia de stress sau cea din acupunctur. !fectul analgezic al opioizilor s#ar realiza n parte prin intermediul serotoninei, fapt dovedit e.perimental) distrugerea neuronilor serotoninergici suprim efectul analgezic al acestora &morfina( &=ulic(. De altfel, multe dintre observaiile e.perimentale i clinice efectuate atest pe de o parte, modificrile comple.e bioc imice i electrofiziologice implicate n durere, iar pe de alt parte, desc id ci noi pentru realizarea unei analgezii adecvate prin metode farmacoterapeutice, electrostimulative .a. E( R-L.L SISTEM.L.I NER3-S SIM4ATIC 2N 4R-CESELE N-CICE4TI3E( Durerea neuropat&H implica4iile neuroplasticit&4ii neuronale. Oesuturile periferice informeaz %F4 prin intermediul neuronilor senzorial i a neuronilor postganglionari simpatici. Acetia din urm inervez n special vasele sangvine dar li se recunoate i un rol legat de procesele nociceptive. ?n mod normal cele dou tipuri de neuroni acioneaz independent d.p.d.v. funcional. Aceast separaie nceteaz ns n situaia unei leziuni nervoase sau ca urmare a unui traumatism tisular asociat cu un proces inflamator. ?n aceste condiii se constat modificri de neuroplasticitate neuronal dup cum urmeaz) 1. stimularea neuronilor simpatici poate declana sensibilizarea sau activarea neuronilor senzoriali, I. receptorii senzoriali pot fi sensibilizai prin intermediul terminaiilor nervoase simpatice independent de factorii lor normali de activare) 8. are loc o modificare a rspunsului refle. la nivelul neuronilor simpatici de la nivel central. Astfel, ca urmare a unui trumatism sau a unei leziuni, neuronii simpatici postganglionari din zona teritorial lezat, pot stabili cone.iuni cu neuronii senzoriali afereni ceea ce poate avea drept consecin o sensibilizare a receptorilor adrenergici care la rndul lor pot declana fenomene de sensibilizare ale fibrelor nociceptive aferente. 4oncomitent se va modifica i activitatea refle. simpatic din respectivul teritoriu. Aceste dou tipuri de modificri realizeaz un circuit feed # bac<
24

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

ntre periferie i mduva spinrii circuit ntrerupt n unele condiii patologice. Aa pacienii atini de traumatisme cu sau fr leziuni nervoase se instaleaz dureri cronice i alte simptome care nmnunc eate formeaz A$I*D%"',L D,% %"$ % GI"*AL C"'-L 33&n englez 4/P% 4omple. /egional Pain %'ndrome(. Aceti termeni au nlocuit denumiri mai vec i precum algodistrofie, cauzalgie, durere ntreinut de simpatic . a. %e consider) 4/P% # tip $ 2 algodistrofia 4/P% # tip $$# cauzalgia Pacienii suferinzi de aceste sindroame &n special 4/P% tip $$( pot prezenta dureri spontane, deficite senzoriale, alodinie, iperalgezie, iperpatia iradieri anormale ale durerii i o amplificare persistent& a acesteia &Gind# up(. De remarcat faptul c un bloca1 al activitii simpatice n teritoriul afectat determin o ameliorare a acestor simptome i c acestea pot fi reiniiate prin in1ectarea transcutanat de noradrenalin. Aa pacienii cu 4/P% tip $ la care durerile pot aprea dup un traumatism banal c iar n absena unei leziuni nervoase, implicarea mecanismelor simpatice nu este att de tranant dar, este dovedit c simptomele dispar totui dup blocarea simpaticului &farmacologic sau c irurgical(. ;tilizarea modelelor e.perimentale a artat diferite posibiliti de cuplare simpato # senzorial la diverse niveluri cum ar fi) # cuplaIul c8imic (ntre termina4iile ner)oase postganglionare Gi senzoriale lezate. Acest cupla1 poate interveni la locul leziunii sau la distan. :erminaiile neuronilor lezai pot bur1ona, degenera sau regenera, timp n care neuromediatorii sau neuropeptidele acestor neuroni pot suferi diverse modificri cantitative cu semnificaii fiziopatologice importante. Dac dup o leziune nervoas &sau dup o ligatur de trunc i( se creeaz posibilitatea regenerrii, atunci se constat o activare viguroas a fibrelor aferente nemielinizate de ctre fibrele simpatice prin intermediul noradrenalinei ce se fi.eaz pe receptorii adrenergici de la nivelul nevromului.. # cuplaIul termina4iilor ner)oase post ganglionare Gi senzoriale nelezate dup& o leziune ner)oas& par4ial& a fost demonstrat e.perimental la iepure i a pus n eviden o sensibilizare a nociceptorilor polimodali nelezai din urec ea de iepure ca urmare a lezrii pariale a nervului marele auricular. %ensibilizarea se realizeaz ca urmare a stimulrii simpatice prin intermediul noradrenalinei, &receptori I( i apar la 7#10 zile i se menine cel puin 1D0 zile. +cuplaIul realizat (n ganglionii r&d&cinii dorsale ?G%D@ (ntre fi7rele simpatice Gi cele senzoriale dup& leziuni ner)oase periferice. !.perimental s#a observat, dup ligatura sciaticului la obolan, c numeroase terminaii a.onale simpatice ptrund n ganglionul rdcinii dorsale i ncon1oar cu butoni terminali corpurile neuronilor ai cror a.oni au fost lezai. %unt vizai n speciali neuronii magnocelulari de diametru mare. Aceast proliferare este pus n legtur cu semnalele trofice generate de celulele senzoriale cu a.onii lezai sau de ctre celulele %c Gan ncon1urtoare posesoare a unor receptori pentru FC, &factorul de cretere nervoas(. Aceast activitate este crescut n primele sptmni de la producerea leziunii pentru ca apoi s se observe o deprimare a acesteia # cuplaIul indirect (ntre termina4iile ner)oase simpatice Gi nociceptori (n periferie. Dup un traumatism nervos se observ sc imbri importante ale microcirculaiei n 1urul nociceptorilor, sc imbri ce sunt consecina denervrii i apoi a reinervrii zonei afectate. De altfel este important de semnalat faptul c unii autorii consider c terminaiile nervoase simpatice ar 1uca un rol deosebit n sensibilizarea nociceptorilor printr#un mecanism total diferit de cele cunoscute pn acum. Pe baza unor e.periene efectuate la obolan pe un model mecanic de iperalgezie post bradi<ininic apare clar implicarea inervaiei simpatice cutanate a labei testate &simpatectomia c irurgical sau pretratamentul cu indometacin, determin antagonizarea acestui efect(. Astfel, se contureaz o interrelaie noradrenalina # prostaglandine &cotransmitori(
25

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

mai puin cunoscut pn acum la care se adaug i ipoteza dup care nociceptorii cutanai ar fi modulai n sensul creterii sau scderii sensibilitii lor de ctre medulosuprarenal. # modific&ri ale acti)it&4ii neuronale simpatice la ni)el central. Bbservaiile clinice au dovedit c sc imbrile asociate cu plasticitatea sistemului nervos simpatic posterioare unei leziuni nervoase pot determina apariia unor sindroame dureroase. Eodificrile tipurilor &pattern(, activitii refle.e simpatice ar reflecta sc imbri produse la nivel central. %e efectueaz cercetri n acest sens pe un model e.perimental la pisic, cercetri ce tind s arate s arate c leziunile periferice pot genera modificri centrale traduse prin sc imbarea tipurilor de activitate a neuronilor simpatici. Durerea central& /elativ recent publicaiile $A%P consider durerea central ca o form a durerii neuropate. Aeziunile n acest tip de durere pot fi la nivel spinal, trunc i cerebral, nuclei subcorticali i c iar scoara cerebral. Aezarea cilor spinotalamice este condiia obinuit a acestui tip de durere. %tudiul durerii centrale este deosebit de dificil, de un real folos fiind datele obinute prin tomografia cu emisie de pozitroni, tomografia cu emisie de fotoni, magnetoencefalogrfia i /EF.4u aceste metode se pot urmri modificrile flu.ului sanguin i ale metabolismului cerebral n formele de durere central, dar interpretarea lor las de dorit, mai ales datorit insuficienei cunoateri a proceselor bioc imice i fiziologice normale de la acest nivel. Astfel, va fi de un real folos descifrarea rolului ipotalumusului i intervenia pe cile descendente adrenergice, serotoninergice i en<efalinergice n modularea fenomenului algezic. %e caut de asemenea o coroborare a datelor e.perimentale cu cele clinice deoarece, deocamdat, e.ist numeroase observaii clinice care nu se pot e.plica n lumina datelor e.perimentale obinute la animal. *euroc8imia plasticit&4ii neuronale. Durerea neuropat consecutiv lezrii unui nerv periferic se prelungete i dup cicatrizarea aparent a leziunii datorit unor modificri neuroc imice. !.ist numeroase cercetri e.perimentale efectuate prin a.otomia nervului sciatic i urmrirea dinamicii mediatorilor, receptorilor i a altor molecule cone.e implicate n generarea i transmiterea durerii, ulterior interveniei amintite. Aceste modificri se realizeaz att n ganglionul rdcinii dorsale ct i la nivelul cornului posterior medular. Analiza datelor a permis a se constata c dinamica acestor molecule active este diferit n durerea de tip neuropat, fa de cea de tip inflamator dei, uneori, sunt implicate acelei molecule dar care pot aciona pe receptori diferii. Astfel, =X<felt i colaboratorii emit ipoteza dup care e.ist dou sisteme de aprare antialgezic situate diferit) cel contra durerii neuropate este la nivelul ganglionului rdcinii dorsale, iar cel ce se opune durerii inflamatorii este situat la nivelul cornului posterior medular. Eodul n care moleculele active i receptorii lor se comport postlezional este prezentat n tabelul de mai 1os, cu meniunea c pentru unele substane datele sunt incomplete, iar pentru altele difer n funcie de specie. %untem convini c cercetrile efectuate n anii urmtori vor completa golurile e.istente i vor ndrepta eventualele erori. Dintre toate substanele prezentate n tabel, ai sublinia rolul important al galaninei ca
26

Curs Terapia durerii Def., termeni, clasificari, repere anatomice si fiziologice, BFKT an III

molecul analgezic endogen potenial cu posibil rol benefic n tratamentul durerilor neuropate &4/P% $$(. ;n rol important revine de asemenea FC,#ului i receptorilor si n procesele de origine a neuroplasticitii dezvoltate n cursul durerii cronice, mai ales la nivelul cornului posterior dar cu rezonana pe fascicolele ascendente care conduc informaia nociceptiv la nivel supraspinal. De aceea, obinerea unor molecule active care s ntrerup aceast transmisie, ar constitui un mi1loc de analgezie n durerea cronic. !.ist n e.periment o molecul 3 imeric3, care cupleaz receptorul :r< A cu o imunoglobulin &:r< A# $gC( care are capacitatea de a neutraliza FC, n periferie. %e ateapt realizarea unor molecule capabile s realizeze antagonizarea receptorului menionat i la nivel central. F( D.REREA 3ISCERAL0 > 4ARTIC.LARIT0/I 4apacitatea de a percepe durerea de la nivelul organelor interne este comun la numeroase specii animale i la om. $nervaia aferent a viscerelor mediaz controlul refle. al acestora i constituie legtura dintre ele i sistemul nervos central. 4teva caracteristici ale durerii viscerale comparativ cu cea somatic merit subliniate) # stimulii care determin durerea somatic &de e.. tiere, zdrobire( nu determin durere la nivel visceral. Aa acest nivel durerea este generat de distensie, isc emie sau inflamaie &n ultima situaie fiind sensibilizai aa numiii receptori 3mui3 &silent receptors(# de regul, are o localizare vag# are uneori caracter spasmodic, de colic# se poate proiecta i n alte zone ale corpului. %enzaia de durere este condus tot de fibre A delta i 4 care nsoesc aferenele vegetative ce ptrund n mduva spinrii pe la nivel toracic, lombar superior i sacral. Aceste aferene dau colaterale care se ramific la nivel superior i inferior i ptrund n substana cenuie la nivelul laminelor $ i @. De la acest nivel transmisia spre eta1ele superioare se realizeaz prin aceleai ci ascendente ca i pentru informaia de tip somatic ceeace e.plic faptul c durerea visceral se proiecteaz pe anumite zone somatice. &%tannard 1556( &4ervero 1557(. Asupra modului de producere i receptare a durerii viscerale s#au emis de#a lungul timpului mai multe teorii. !le se mpart n dou grupe mari) teorii 3centraliste3 i teorii 3periferaliste3. ?n primul caz se consider c activarea aferenelor viscerale ar determina sc imbri de e.citabilitate la nivelul centrilor nervoi &3iritare3 sau 3comoie3( ce ar duce la rspunsuri motorii i vegetative. ?n funcie de teorie centrii sunt considerai la nivel spinal, talamic sau c iar cortical. :eoriile 3periferaliste3 consider c durerea visceral este consecina unor factori vasoactivi 3sensibilizatori3 eliberai la nivel tegumentar sau mai profund, factori ce determin iperalgezie i durerea proiectat &3referred pain3(. ?n aceste teorii se acord atenie refle.elor de e.on i di otomici unor fibre nervoase ce se proiecteaz att pe structuri somatice ct i viscerale. Ambele tipuri de teorii sunt spri1inite de argumente neuroanatomice, electrofiziologice, comportamentale i clinice. De aceea ntr#un e.celent revieG Fess i Ceb art &1550(, ncearc s contopeasc aceste dou teorii ntr#una singur propunnd un mecanism mi.t al durerii viscerale. Particularitile durerii pentru fiecare organ n parte vor fi tratate detaliat ntr#un viitor volum de algeziologie special.

27