Ansiolíticos e Hipnoticos1

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FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA

NERVOSO CENTRAL

ANSIOLÍTICOS E
SEDATIVOS(hipnóticos)
09/24/2020
Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos-Sedativos
OBJETIVOS
 Estudar as diferentes classes de ansiolíticos e
hipnóticos-sedativos em termos de sua
farmacodinâmica; farmacocinética; efeitos
adversos; e potencial para interações
 Estudar indicações diagnósticas para os
ansiolíticos/ sedativos-hipnóticos
 Estudar estratégias terapêuticas para distúrbios
de ansiedade e do sono

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Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos-Sedativos
ANSIEDADE

 Uma experiência humana natural


 Qualidades subjetivas do medo ou emoções
 Assegura a sobrevivência e adaptação
 Em excesso, pode incapacitar e destruir
 Aspectos subjetivos, fiiológicos, comportamentais

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Prof. Carlos Eurico Pereira 02/2001
Farmacologia

MANEJO DA ANSIEDADE
 Ansiedade: Emoção básica – diferente
de doença ou sintoma de doença.
 Essencial ao desempenho adequado do
homem.
 Se duradoura ou muito intensa –
prejuízo no desempenho e sofrimento
– exige intervenção terapêutica.
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Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos-Sedativos
SINTOMAS DA ANSIEDADE

 Os sintomas de ansiedade ocorrem em


diversas situações clínicas:
 Doença cardiovascular
 Doença endócrina
 Doença gastrointestinal
 Doença neurológica
 Induzida por medicamentos

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Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos-Sedativos
INDICAÇÕES DOS ANSIOLÍTICOS/SEDATIVOS-HIPNÓTICOS

 Distúrgio de Ansiedade Generalizada (GAD)


 Fobias
 Distúrbio de Ansiedade devda a doença clínica
 Distúrbio de Pânico
 Transtorno Obsessivo-compulsivo
 Distúrbio de Estresse Pós-Traumáico
 Distúrbios do Sono (dissonias; parasonias)

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ANSIEDADE
 Deve-se diferenciar a Ansiedade Fisiológica da
Ansiedade Patológica fazendo anamnese com o
paciente e seus familiares.
 Freqüentemente a ansiedade é associada a
distúrbios depressivos.
 S. Freud: há dois tipos de ansiedade
 “Ansiedade resultante da libido frustrada (descarga da
ansiedade com o intercurso sexual)”;
 “Ansiedade decorrente de um sentimento difuso de
preocupação ou temor que se origina de um
pensamento ou desejo reprimido”.
ANSIEDADE
 Sinais do Sistema Nervoso Autônomo em resposta à
Ansiedade:
 Diarréias, Tonturas,
 Hiperidroses, Hipertensão, Taquicardias,
 Midríase pupilar, Inquietação, Atividade Central
Exarcebada,
 Tremores, Urgências Urinárias e Formigamentos.
ANSIEDADE VS. MEDO
 Ansiedade decorre de
um estímulo
desconhecido,
imaginário, vago e
conflituoso.
 Medo é um sinal de
alerta como resposta a
um estímulo conhecido,
definido e não-
conflituoso.
ANSIEDADE PATOLÓGICA

 Reclamações verbais e queixas freqüentes


 Efeitos somáticos com taquicardia , sudorese
distúrbios gastrintestinais, tensão muscular
 Interferência com a atividade normal, com
freqüentes interrupções nas tarefas, e
precipitações nas atitudes.
ANSIEDADE PATOLÓGICA

 Medo excessivo e irracional de desastre


iminente
 Perda de controle
 Nervosismo
 Depressão: comum em distúrbios de
ansiedade
OUTRAS MANIFESTAÇÕES CORRELATAS

 FOBIAS ( altura, insetos, clausura)


 PÂNICO (p.ex, agorafobia que é a
ansiedade de estar em locais ou
situações onde é difícil escapar)
SONO

 Estado de inconsciência, em que o indivíduo


pode ser despertado.
 Sua necessidade fisiológica não está ainda
entendida.
SONO

 Sua falta prejudica a saúde: sistema


imunológico, funcionamento do SNC,
aprendizado, e crescimento celular.
INSÔNIA

 Não é uma doença e sim um sintoma


 Pode ocorrer em diferentes fases do
sono:
 Início
 Final
 Interrupções
INSÔNIA

 SINTOMAS: fadiga, irritabilidade, perda


da memória
 Insônia Crônica : > 6 semanas
 SONO SATISFATÓRIO :
 independe do número de horas dormidas
(6 a 9 horas)
INSÔNIA: PRINCIPAIS CAUSAS

 estresse, depressão, ansiedade,


 dores ocasionais ou crônicas,
 efeitos colaterais de fármacos,
 uso de cafeína e álcool,
 alterações no ciclo circadiano,
 alterações comportamentais,
 alterações fisiológicas e patológicas.
INSÔNIA – COMO EVITAR

 Ter horário constante : dormir/acordar,


 Estar relaxado e tranqüilo ao deitar,
 Dormir no mesmo local e
 Tomar banho quente antes de deitar,
 Praticar exercícios regulares,
INSÔNIA

 PARA DORMIR MELHOR - EVITAR


 Dormir excessivamente
 Sonecas diurnas ,
 Consumir café , álcool, fumo,
 Fazer refeições “pesadas” .
FARMACOTERAPIA
 BENZODIAZEPÍNICOS- Principal
 AGONISTAS SEROTONÉRGICOS
 BARBITÚRICOS- Obsoleto
Farmacologia da Ansiedade
 A grande dificuldade em tratar distúrbios do SNC, incluindo
ansiedade, é a capacidade de inter-relações dos variados
neurônios e seus neurotransmissores, não conseguimos
atingir um “alvo-específico”.

DOPAMINA –
Sistema
Límbico
Neurônio
Dopaminérgico
Sítio disparador
Via da via mesolímbica
Mesolímbica

Neurônio Neurônio
Serotoninérgico Adrenérgico
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Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos-Sedativos

RESUMO
Os atuais ansiolíticos e hipnóticos-sedativos oferecem eficácia
comparável, menos efeitos adversos graves e riscos de consequência
fatal menores devido a overdose acidental ou intencional em comparação
ao álcool, barbitúricos e outros agentes não barbitúricos (p.ex.,
meprobamato). Infelizmente, não eliminaram totalmente as chances de
tolerância, dependência e síndrome de abstinência ainda que seu potencial
de abuso seja inferior ao dos seus predecessores.
Por essas razões, é importante conhecer a farmacologia básica
desses medicamentos, suas principais indicações, doses e duração de
uso. É importante que suas limitações recebam tanta importância quanto
suas vantagens.

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BENZODIAZEPÍNICOS
Os benzodiazepínicos (BDZ) são drogas relativamente
seguras, a não ser quando usados em combinação com
o álcool ou outros depressores do SNC
Todos os benzodiazepínicos possuem
propriedades farmacológicas similares, não
havendo evidência que haja um agente
superior aos demais como ansiolítico.

Ação: Potencialização do ácido gama-


aminobutírico (GABA), principal
neurotransmissor inibitório do SNC, no sistema
límbico.
02/2001

 São dotados de propriedades ansiolíticas,


sedativas, anticonvulsivantes e miorrelaxantes.
 Protótipo: DIAZEPAM – agente mais empregado
para manejo da ansiedade em adultos e boa opção
para pactes pediátricos também, porém carece de
estudos.
 Alternativa: MIDAZOLAM. (meia-vida curta).
 Os BDZ são depressores do SNC, com
propriedades ansiolíticas em doses relativamente
baixas e com efeitos sedativo-hipnóticos (i.e.,
indução de sonolência ou sono) em doses mais
altas.
DEFINIÇÕES
 Classe de fármacos que atuam no Sistema Nervoso
Central;
 Freqüentemente são associadas (ansiolíticos e
hipnóticos) em virtude da sintomatologia apresentada
pelo paciente;
 Hipnóticos são utilizados no estímulo do sono -
sedação (casos de insônia);
 Ansiolíticos são fármacos que atuam na diminuição da
atividade do SNC, são, por sua vez, hipnóticos e
redutores da ansiedade.
DEFINIÇÕES
 Administradas em grandes quantidades, os
ansiolíticos provocam morte por parada
cardiorespiratória;
 O grupo dos Benzodiazepínicos constituem a
categoria de drogas mais expressivas no uso
clínico atual;
 Associação com drogas que fazem bloqueio na
recaptação da serotonina (5-HT) são eficazes.
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Sedativos/Hipnóticos
• Um hipnótico deve produzir, tanto quanto
possível, um estado de sono que se
assemelhe ao sono normal.

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Sedativos/Hipnóticos
 Por definição, todos sedativos/hipnóticos produzirão
sono em doses elevadas.
 O sono normal consiste de estágios distintos, com
base em três medidas fisiológicas:
eletroencefalograma, eletromiograma e
eletronistagmograma.
Distinguem-se duas fases individuais que ocorrem
ciclicamente durante 90 min:
1) Sem movimentos oculares rápidos (NREM). 70-75% do total
do sono. 4 estágios. Maior parte do sono  estágio 2.
2) Movimentos oculares rápidos (REM). Quando percebemos os
Sonhos.

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Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos-Sedativos
FUNÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DO GABA

 Neurotransmissor inibitório
 Ampla distribuição no SNC
 Ação inibitória local, portanto, altera
rapidamente o débito neuronal
 Dissensibilização para os efeitos
inibitórios com a estimulação crônica
do GABA
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COMPLEXO SUPRAMOLECULAR GABAA-BZD
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Complexo
Supramolecular
GABAA-BZD

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ESTRUTURA DO RECEPTOR GABAA

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Receptor GABAérgico

Cl- Cl-
Cl- Cl- Cl- GABA
Extra-celular

Intra-celular

benzodiazepínicos
Cl - Cl-
Cl- Cl-
GABA

Cl- Cl-
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RECEPTORES BZD
 Tipo I
 Predomina no cerebelo
 Propriedades ansiolíticas
 Propriedades menos sedativas

 Tipo II
 Localizados no cortex, hipocampo, medula
 Não têm propriedades ansiolíticas
 Propriedades sedativas

 Tipo III
 Localizados nos tecidos periféricos
 Não têm propriedades ansiolíticas
 ? outras propriedades
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Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos-Sedativos
AGENTES NÃO-BENZODIAZEPÍNICOS(CON’T)

 Antihistamínicos (e.g., difenidramina)


 Medicamentos Naturais (e.g., melatonina, valeriana)
 B-carbolinas (e.g., abecarnil)
 Derivados estruturais dos BZD (e.g., biretazanil)

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INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS:
BENZODIAZEPINAS

 Efeitos farmacodinâmicos aditivos (e.g., álcool)


 Abstinênia BZD quando outras drogas que aumentam o risco
de convulsão são usadas
 Inibem o metabolismo dos BZD (e.g., nefazodona via P450 3A
3/4 inibe o metabolismo do triazolam)
 Diazepam pode elevar os nivéis séricos da digoxina e fenitoína

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Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos-Sedativos

EFEITOS ADVERSOS: BENZODIAZEPINAS


 Sedação e prejuízo da performance
Habilidades psicomotoras: dirigir; atividades físicas perigosas; uso
de máquinas perigosas, especialmente nas fases iniciasi do
tratamento
 Distúrbio da memória
Amnésia anterógrada (desejável antes de cirurgias, outros
procedimentos).
Dose-dependente, e pode não desenvolver tolerância.
Mais provável com triazolam
 Desinibição
Possíveis fatores de risco: história de agressão, impulsividade,
personalidade antisocial ou borderline
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Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos-Sedativos

ABUSO, DEPENDÊNCIA, ABSTINÊNCIA E


ANSIEDADE REBOTE: BENZODIAZEPINAS
 Potencial de Abuso reduzido quando prescrito com critério e supervisionado.
 Dependência pode ocorrer em doses usuais tomadas por longo prazo.
 Abstinência pode ocorrer mesmo quando a suspensão não for abrupta (e.g., de
10% cada 3 dias). Sintomas incluem: taquicardia, elevação da PA, câibras
musculares, ansiedade, insônia, ataques de pânico, redução da memória e
concentração, alterações da percepção, desrealização, alucinações, hiperpirexia
e convulsões. Pode durar meses.
 Ansiedade Rebote: returno dos sintomas alvo, com intensidade aumentada.

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Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos-Sedativos

FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÂMICA:
BUSPIRONA

 Início da ação (i.e., semanas versus dias)


 Ausência de sedação ou limitação da
performance
 Ausência de tolerância cruzada com BZDs
 Ausência de tolerância ou abstinência
 Ausência de potencial de abuso

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Biotransformação das Benzodiazepinas

From Katzung, 1998

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Toxicidade/Overdose com Benzodiazepinas

• Overdose é tratada com flumazenil (um antagonista dos


receptores BDZ de meia-vida curta), mas a função
respiratória deve ser adequadamente monitorizada e
mantida.

• Convulsões e arritmias cardíacas podem ocorrer após o


flumazenil caso o BDZ seja usado concomitantemente com
ADT.

• Flumazenil não antagoniza os barbitúricos.

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Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos-Sedativos
EFEITOS COLATERAIS: BUSPIRONA

 Náusea
 Dor de cabeça
 Insônia, nervosismo
 Inquietação
 Tontura, zonzeira

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BENZODIAZEPÍNICOS

 1961- Diazepam: Tensil®


 Triazolam: Halcion®
 Lorazepam: Lorium® , Lorax®
 Nitrazepam: Sonebom®, Sonetrat®
 Midazolam: Dormonid®
 Alprazolam : Frontal®
 Clonazepam : Rivotril®
EFEITOS FARMACOTERAPÊUTICOS

 Redução da ansiedade
 Redução da agressividade
 Sedação
 Indução do sono (manutenção)
 Redução do tônus muscular
 Efeito anticonvulsivante
OUTROS EFEITOS

 RESPIRAÇÃO: doses hipnóticas sem


efeito significativo.
 Cuidados em crianças e hepatopatas.
 CARDIOVASCULAR:doses pré-
anestésicas diminuem PA.
OUTROS EFEITOS

 TRATO DIGESTIVO: diminuem secreção.


FARMACOCINÉTICA X CLASSIFICAÇÃO

 Bem absorvidos por via oral, pico de


concentração plasmática : 1 hora
 Duração do efeito  depende do
metabólito formado:
 longa duração : (60 horas) - diazepam
 média duração :( 20 horas) - alprazolam
 curta duração : ( 6 horas) - midazolam
MECANISMO DE AÇÃO

 Atuam em sítios alostéricos ( unidade


alfa ) dos receptores GABA-A no SNC,
facilitando abertura de canais de ions Cl-
(inibitórios)
 Não atuam na ausência de GABA
MECANISMO DE AÇÃO

 Variantes(BZ1;BZ2;BZ6) da unidade
alfa do receptor seriam responsáveis
pelos diferentes efeitos dos BDZ
(ansiolítico, anticonvulsivante).
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES BDZ

 FLUMAZENIL:
 antagoniza a ligação do BDZ no sítio
alostérico do receptor GABA A
 útil na reversão da superdosagem em
pequenas doses contínuas.
AGONISTAS DE RECEPTORES SEROTONÉRGICOS

 Buspirona (Buspar®) tem grande


afinidade por receptores 5 HT-1A
localizados em regiões do cérebro que
recebem projeções dos núcleos da rafe.
 Atuam em receptores pré-sinápticos,
inibindo a liberação de 5HT.
AGONISTAS DE RECEPTORES SEROTONÉRGICOS

 Buspirona:
 Efeitos ansiolíticos demoram alguns
dias.
 Não produzem sedação ou
incoordenação motora.
BARBITÚRICOS

 Até 1960 eram os sedativos-hipnóticos mais


utilizados,
 Depressores potentes do SNC inclusive do
Centro Respiratório.
 Pentobarbital meia vida de aprox. 6hs.
raramente utilizado como hipnótico.
 Tiopental meia vida de aprox. 3hs utilizado
como anestésico.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS ANSIOLÍTICOS

 Pré-anestésico : BZD de curta duração


 Tratamento da ansiedade : BZD de longa
duração
 Indutor do sono: BZD de curta duração
 Síndrome de abstinência : BZD longa
duração
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS DOS ANSIOLÍTICOS

 INSÔNIA:
 triazolam ( Halcion® )
 medazolam ( Dormonid®)
 flurazepam ( Dalmadorm® )
PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS

 BENZODIAZEPÍNICOS: tolerância e
dependência , sedação , sensação de
“ressaca”, amnésia.
 BUSPIRONA: náusea , dores de cabeça
e tontura. A instalação do efeito é lenta .
PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS

 BARBITÚRICOS: tolerância e
dependência, depressão respiratória,
sedação, ressaca, privação de sono REM.
Agentes Ansiolíticos e Hipnóticos
 Barbitúricos:
 Hipnóticos, sedativos e ansiolíticos usados no início do
século
 Atividades depressoras do SNC semelhante aos
anestésicos gerais administrados via inalações
 Causam morte por depressão cardiorespiratória
 Atuam em canal GABA-érgico aumentando o influxo de
cloreto, atividade do GABA endógeno e bloqueio aos
receptores AMPA
 Anticonvulsivantes
 Dependência e Tolerância são observados
 Induzem Citocromos P450
Agentes Ansiolíticos e Hipnóticos
 Barbitúricos:
 Fenobarbital
 Pentobarbital
 Tiopental
 Tionembutal
02/2001

 Dado o risco de dependência dos BDZ que


pode ocorrer mesmo em doses terapêuticas no
tratamento prolongado (mais de seis meses) e
ainda mais rapidamente com BDZ de alta
potência (como Alprazolam e Lorazepam),
recomenda-se sempre a utilização da dose
efetiva mais baixa possível e apenas pelo menor
tempo necessário para o alívio dos sintomas.
 Os BDZ devem ser evitados em pacientes com
história de alcoolismo ou abuso de drogas, a
menos que haja uma indicação precípua ou um
acompanhamento cuidadoso.
Prof. Carlos Eurico Pereira 02/2001
Farmacologia
 Os antiácidos interferem seriamente com a ação dos BDZ.
Os BDZ devem ser tomados bem antes de qualquer dose de
antiácidos.
 A absorção IM dos BDZ é mais rápida, porém mais
irregular. O uso EV de BDZ (sempre administrar
lentamente para minimizar o risco de hipertensão e parada
respiratória) é reservado para a sedação pré-operatória, o
tratamento de convulsões ou para sérias emergências
psiquiátricas. (Atenção: os BDZ só podem ser dados EV se o
staff estiver treinado e equipado para lidar com possível
parada respiratória).
 Lorazepam e Oxazepam são as drogas de escolha em
paciente idosos ou com problemas hepáticos graves porque
são metabolizados somente por conjugação com o ácido
glicurônico e não têm metabólitos ativos.
Prof. Carlos Eurico Pereira 02/2001
Farmacologia

 Os BDZ de eliminação rápida têm mais


tendência a produzir dependência ou fenômeno
de "rebote" (ansiedade, insônia) ao ser suspenso
o tratamento, enquanto que as de eliminação lenta
produzem mais sedação diurna.
 Tolerância – geralmente não ocorre fenômeno de
tolerância (aumento gradual da dose para obter o
mesmo efeito), mas alguns pacientes podem
desenvolver tolerância aos BDZ levando ao
aumento das doses e abuso.
 Recaída – com a suspensão dos BDZ há um
retorno dos sintomas originais.
Prof. Carlos Eurico Pereira 02/2001
Farmacologia

 Rebote –- com a suspensão dos BDZ


ocorre um retorno temporário dos
sintomas originais, tais como ansiedade
ou insônia, mas numa intensidade
maior.
 Abstinência – a abstinência, em
contraste com a recaída e o rebote,
geralmente inclui sintomas que o
paciente não experimentou
previamente.
A SÍNDROME DA ABSTINÊNCIA DOS BDZ INCLUI:
• ansiedade;
• fadiga;
• irritabilidade;
• taquicardia;
• insônia;
• hipertensão sistólica;
• tremores;
• delirium;
• sudorese;
• convulsões.
• anorexia;
• náusea;
• diarréia;
• desconforto abdominal;
• letargia;
Sempre lembrar que o risco de desenvolver
dependência, rebote e abstinência é maior
nos tratamentos em longo prazo, com doses
altas e com BDZ de alta potência.

A possibilidade de ocorrer e a gravidade do


rebote e abstinência estão diretamente
ligadas ao uso de BDZ de meia-vida curta (ex.:
Alprazolam).

Problemas com tolerância, rebote e abstinência


podem ser minimizados sempre que são usados
BDZ de baixa potência e meia-vida longa (ex.:
Diazepam).
Prof. Carlos Eurico Pereira 02/2001
Farmacologia

 O processo de retirada dos BDZ


deve ser sempre feito de forma
gradual.
 Os primeiros 50% da dose diária
podem ser reduzidos de modo
mais rápido, os 25% seguintes
lentamente e os últimos 25%
muito lentamente.
 Vale lembrar que a taxa de
redução da medicação deve ser
sempre adaptada a cada paciente
Prof. Carlos Eurico Pereira 02/2001
Farmacologia

LNTERAÇÕES DOS BDZ COM OUTRAS DROGAS

Diminuem a absorção:
• antiácidos.

Aumentam a depressão do SNC:


• anti-histamínicos;
• barbitúricos;
• antidepressivos tricíclicos;
• etanol.
LNTERAÇÕES DOS BDZ COM OUTRAS DROGAS

Aumentam níveis de BDZ:


• cimetidina;
• dissulfiram;
• eritromicina;
• estrogênios;
• fluoxetina;
• isoniazida.

Diminuem os níveis de BDZ:


• carbamazepina.
BUSPIRONA (BUSPAR, ANSITEC)

Ação Farmacológica:
-   Antagonismo dopaminérgico
-   Agonismo parcial de receptores de serotonina.
Efetividade: Semelhante ao diazepam, diferindo
pelo fato de:
-         não produzir sedação importante,
-         não interagir com álcool
-         não induzir dependência.
Prof. Carlos Eurico Pereira 02/2001
Farmacologia

BUSPIRONA (BUSPAR, ANSITEC)

Desvantagem: Tempo de latência de cerca de 1 a 2


semanas.

Boa alternativa aos benzodiazepínicos no


tratamento prolongado da ansiedade
generalizada.
Prof. Carlos Eurico Pereira 02/2001
Farmacologia

ANTIDEPRESSIVOS
Drogas de escolha no distúrbio do pânico
(clomipramina e imipramina)
 
 Clomipramina: Útil no tratamento dos distúrbios
obsessivo-compulsivo.
 Usados também em distúrbios de ansiedade
generalizada com elevada possibilidade de abuso
de benzodiazepínicos.
Prof. Carlos Eurico Pereira 02/2001
Farmacologia

BETABLOQUEADORES

Eficazes no tratamento da ansiedade


generalizada, principalmente com
predomínio de sintomas somáticos
(palpitações, sudorese e tremor), mas são
inferiores aos benzodiazepínicos. 

Úteis em reações agudas ao estresse, como


realização de exames e apresentações
públicas.
Prof. Carlos Eurico Pereira 02/2001
Farmacologia

HIPNÓTICOS
FASES DO SONO:
 0 : ALERTA

 1 : INDUÇÃO DO SONO, ESTADO DE


SONOLÊNCIA.
 2 – 4: REDUÇÃO DA ATIVIDADE ELÉTRICA

CEREBRAL (SONO PROFUNDO).


 REM (Movimento Rápido dos Olhos): SONO
PARADOXAL.
 Na fase de sono REM, é que ocorre o
relaxamento muscular e sonhos, podendo
ocorrer movimentos espontâneos das
extremidades, e movimentos oculares
rápidos. NECESSÁRIO PARA O
DESCANSO, SEM ESTA FASE
OCORRE UM COMPLETO
ESGOTAMENTO DO INDIVÍDUO.
HIPNÓTICO IDEAL:

 Deveria reproduzir a fisiologia normal do


sono, sem provocar efeitos adversos.
Nenhum dos disponíveis, no entanto,
consegue atingir esses objetivos.
TODOS OS HIPNÓTICOS
COMPROMETEM A FASE REM, EM
MAIOR OU MENOR PROPORÇÃO

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