Suplemento Especial nº 3 - 2007

POSICIONAMENTO nº 3

Novas perspectivas para o tratamento

do diabetes tipo 2: incretinomiméticos e
inibidores da DPP-IV
 Prefácio
A Sociedade Brasileira de Diabetes vem sendo solicitada a se posicionar oficial-
mente quanto a vários conceitos e recomendações relativos a importantes as-
pectos da assistência ao portador de diabetes na prática clínica diária. Portado-
res de diabetes, na defesa de seus direitos constitucionais de assistência à saú-
de, bem como gestores de saúde pública e de planos privados de saúde têm
recorrido à SBD para elucidar suas dúvidas na busca de orientação sobre como
normatizar a assistência aos portadores de diabetes em suas respectivas insti-
tuições. Além disso, médicos especialistas e clínicos não especialistas têm uma
urgente necessidade de atualizar seus conhecimentos e suas condutas clínicas,
recorrendo a orientações da SBD sob a forma de atividades presenciais de atua-
lização, consensos e, mais recentemente, através de Posicionamentos Oficiais
sobre os aspectos mais importantes relacionados à boa prática clínica na assis-
tência ao portador de diabetes.

Os Posicionamentos Oficiais SBD terão por objetivo a definição oficial da SBD

em relação a aspectos preventivos, diagnósticos e terapêuticos do diabetes e
das doenças comumente associadas. Outro objetivo igualmente importante é o
de propiciar aos associados o recebimento, via correio, dos Posicionamentos
Oficiais definidos pela SBD, como mais uma prestação de serviços, visando a
atualização continuada de médicos e gestores de serviços de atenção ao portador
de diabetes.

São Paulo, março de 2007.

Prof. Dr. Marcos Tambascia

Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes

2 POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD

NOVAS PERSPECTIVAS PARA O TRATAMENTO
DO DIABETES TIPO 2: INCRETINOMIMÉTICOS E
INIBIDORES DA DPP-IV

Editores Médicos:

Dr. Marcos A. Tambascia

Chefe da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de
Ciências Médicas da UNICAMP

Dr. Bruno Geloneze Neto

Coordenador do Laboratório de Investigação em Metabolismo e Diabetes LIMED -
UNICAMP

Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

Coordenador Médico do Núcleo de Terapia Celular e Molecular da USP e Chefe do Serviço
de Endocrinologia do Hospital Heliópolis

Dr. Jorge Luiz Gross

Professor Titular do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da
UFRGS. Chefe do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas de Porto Alegre, RS.

Coordenação Editorial:

Dr. Augusto Pimazoni Netto

Consultor Médico para Projetos de Educação Médica Continuada. Ex-Consultor da
UNESCO para Projetos Educacionais em Diabetes e Hipertensão junto ao Ministério da
Saúde do Brasil. Ex-Coordenador do Comitê de Educação em Diabetes do Ministério da
Saúde.

POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD 3

 NOVAS PERSPECTIVAS PARA
O TRATAMENTO DO DIABETES
TIPO 2: INCRETINOMIMÉTICOS
E INIBIDORES DA DPP-IV

O complexo insulina / glucagon /

incretinas e seu papel no controle
glicêmico
Dr. Marcos A. Tambascia

Definições básicas

Por tratar-se de um novo conceito no tratamento do diabetes, é importante ter em mente algumas
definições básicas, que são essenciais para a compreensão dos mecanismos de ação dos
incretinomiméticos e dos inibidores da enzima DPP-IV (Tabela 1).

Nosso entendimento sobre o diabetes como uma doença metabólica evoluiu consideravelmente
após a descoberta da insulina, em 1920. A insulina foi identificada como um hormônio regulador
dos níveis circulantes da glicose e o diabetes foi considerado como uma doença da secreção
deste hormônio, uma vez que sua aplicação diminuía os níveis da glicose e tem sido utilizada até
hoje como base do tratamento do diabetes tipo 1. Após o advento do radioimunoensaio e a
capacidade de se medir os níveis de insulina, foi identificado um grupo de pacientes com diabe-
tes que tinha níveis elevados de insulina, resultando daí o conceito de resistência à insulina, que
é uma das bases para se entender a fisiopatologia do diabetes tipo 2. Nesse período também, os
estudos de fisiologia revelaram que outros hormônios tinham efeitos glicorregulatórios e que
vários hormônios contribuíam para a homeostase da glicemia. Nos anos 50, constatou-se que o
glucagon era o principal estímulo para a produção hepática da glicose. Essa descoberta levou a
um entendimento das relações entre insulina e glucagon, permitindo, assim, o conceito do diabe-
tes como doença bi-hormonal.

4 POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD

 Tabela 1 - Definições básicas
Termo Conceito
• Incretinas São hormônios secretados pelas células endócrinas localizadas no
epitélio do intestino delgado. Existem dois hormônios principais: o GLP-1
(glucagon-like peptide-1) e o GIP (glucose-dependent insulinotropic
peptide). O GLP-1 é o mais importante na patogenia do DM-2.
• Incretinomiméticos São os análogos e os agonistas do GLP-1, os quais apresentam ações
farmacológicas semelhantes às do próprio GLP-1.
• GLP-1 Hormônio secretado pelas células endócrinas do epitélio do intestino
delgado. Entre outras, suas ações incluem: estímulo à síntese e à
secreção de insulina dependente da glicemia; inibição da secreção de
glucagon e retardamento do esvaziamento gástrico.
• Análogos do GLP-1 Análogos são substâncias que têm estrutura similar a de outras, mas
apresenta diferentes propriedades químicas e biológicas distintas como,
por exemplo, a liraglutida, que é um análogo do GLP-1.
• Agonistas do GLP-1 Agonistas são substâncias que se ligam a um receptor de outra
substância, ativando-o e promovendo resposta farmacológica como,
por exemplo, a exenatida, que é um potente agonista do receptor de
GLP-1.
• Glucagon Hormônio peptídeo com 29 aminoácidos, produzido pelas células alfa
das ilhotas de Largherans do pâncreas. O glucagon, ao contrário da
insulina, apresenta efeito HIPERGLICEMIANTE, através do aumento da
liberação da glicose hepática.
• Inibidores da DPP-IV A enzima DPP-IV inativa o GLP-1 endógeno em questão de minutos.
A inibição dessa enzima aumenta a vida média do GLP-1 para algumas
horas, estendendo, assim, sua ação fisiológica benéfica. Também são
chamados de gliptinas.

Entendemos hoje que o nível de glicemia é função do equilíbrio ou do desequilíbrio entre a

velocidade de entrada e a taxa de remoção da glicose na circulação. A glicose circulante é deri-
vada de três fontes: 1) absorção intestinal após a alimentação; 2) glicogenólise que é a transfor-
mação das reservas de glicogênio hepático em glicose; 3) neoglicogênese que é a produção de
glicose via substrato não carboidrato, particularmente lactato, aminoácidos e glicerol.

A principal ação da insulina é estimular o desaparecimento da glicose, pois a insulina controla os

níveis de glicose pós-prandial, sinalizando para que células sensíveis à insulina, como o múscu-
lo-esquelético, aumentem a captação da glicose. A insulina também estimula o fígado a promo-
ver a glicogênese servindo, assim, como manutenção de glicose estocada para os períodos de
jejum. Adicionalmente, a insulina inibe simultaneamente a secreção de glucagon pelas células
alfa-pancreáticas sinalizando, assim, para que o fígado, no estado pós-prandial, interrompa a
produção de glicose via glicogenólise e neoglicogênese.

Durante as primeiras 8-12 horas de jejum, o principal mecanismo pelo qual a glicose se torna

POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD 5

 Figura 1 - Ações do GLP-1 nos tecidos periféricos.

O GLP-1 DIMINUI A SECREÇÃO DE GLUCAGON PELAS CÉLULAS ALFA DO

PÂNCREAS, PROMOVENDO AS SEGUINTES AÇÕES:

• Aumenta a captação e o armazenamento

de glicose
• Aumenta a sensibilidade à insulina
• Diminui a produção de glicose pelo
fígado
• Aumenta a biossíntese de insulina
• Aumenta a proliferação e a neogênese • Aumenta a disponibilidade de insulina na
das células beta circulação
• Diminui a apoptose das células beta
Adaptado de: Baggio & Drucker – http://www.medscape.com/viewarticle/530215

disponível como fonte energética é a glicogenólise. A presença do glucagon e a diminuição dos

níveis de insulina facilitam esse processo e promovem o aparecimento da glicose na circulação.
Após longos períodos de jejum, o mecanismo fisiológico que mantém a glicemia é a neogli-
cogênese, processo que ocorre predominantemente no fígado e aqui também é induzido pela
diminuição da insulina (pelo jejum) e pelo aumento do glucagon. Assim, a insulina e o glucagon
são potentes reguladores do metabolismo da glicose e, por décadas, o diabetes passou a ser
considerado como uma doença bi-hormonal. No entanto, esta perspectiva é incompleta e inade-
quada para explicar algumas das dificuldades de se manter um controle adequado das concen-
trações de glicose em pacientes com diabetes.

6 POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD

Nos anos 70 vários hormônios intestinais foram identificados e um deles, o GLP-1 (Glucagon like
peptide-1), foi reconhecido como outro importante contribuinte para a manutenção da glicemia.
Assim, passou-se a entender o processo glicorregulatório como resultado da interação com ou-
tros hormônios e particularmente a relação dos hormônios pancreáticos (insulina e glucagon)
com hormônios intestinais e o diabetes passou a ser visto com uma doença multi-hormonal.

Os níveis de GLP-1 são baixos no estado de jejum e aumentam pela ingestão de uma refeição
mista ou refeições ricas em gorduras e carboidratos. Sua secreção ocorre nas células L do íleo e
cólon e age também diminuindo os níveis de glucagon e diminuindo o esvaziamento gástrico. A
diminuição do glucagon ocorre apenas no estado pós-prandial e não afeta a ação do glucagon
na manutenção da glicemia no estado de jejum. Sua ação diminuindo o esvaziamento gástrico
contribui para a diminuição da elevação da glicemia no estado pós-prandial (Figura 1).

Nossa compreensão da patogenia do diabetes tem evoluído. O diabetes tipo 1 é caracterizado

por uma doença auto-imune em que ocorre uma destruição das células beta-pancreáticas, pro-
dutoras de insulina. Como resultado, as concentrações de glicose pós-prandial aumentam pela
falta do estímulo insulínico, pela produção aumentada de glicose hepática e pelo excesso de
ação do glucagon, sem o efeito compensatório da insulina.

Precocemente, no diabetes tipo 2, a função da célula beta está alterada no estado pós-prandial,
o que é evidenciado pela perda da resposta rápida da secreção de insulina após uma refeição.
Ocorre também uma resistência periférica à ação da insulina e, assim, a patogênese do diabetes
tipo 2 passou a ser caracterizada pela combinação de uma série de fatores que incluem a resis-
tência à insulina no fígado, músculo e tecido adiposo, um progressivo declínio da massa e da
função das células beta e um defeito na supressão dos níveis de glucagon, aumentando a produ-
ção hepática de glicose.

Pacientes com diabetes apresentam também uma diminuição dos níveis de GLP1 no estado
pós-prandial, o que contribui para o quadro clínico do diabetes tipo 2, pois diminui o estímulo
fisiológico da secreção de insulina e não contribui para a supressão do glucagon.

POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD 7

Perfil terapêutico dos incretinomiméticos

Dr. Bruno Geloneze Neto

Os agentes farmacológicos que mimetizam a ação das incretinas são conhecidos como incretinomi-
méticos. Estas substâncias exercem sua ação anti-hiperglicêmica por diversos modos, assim como
as incretinas, inclusive aumentando a secreção de insulina de forma glicose-dependente. Em outras
palavras, os incretinomiméticos aumentam a secreção de insulina apenas no estado de hiperglicemia.

Várias substâncias com propriedades análogas ao GLP-1 têm sido desenvolvidas, com a carac-
terística principal de serem resistentes à ação da enzima DPP-IV. Duas substâncias: liraglutida
(Novo Nordisk, Dinamarca) e CJC-1131 (Conjunchem, Canadá) têm sido as mais estudadas e
testadas clinicamente e são análogas ao GLP-1. A liraglutida está na fase II de experimentação
clínica. A exenatida, que não é um análogo e sim um agonista do GLP-1, é o primeiro incretino-
mimético aprovado para uso clínico em alguns países.

Liraglutida (Novo Nordisk)

A liraglutida é um análogo sintético do GLP-1. Nas fases iniciais de pesquisa clínica, a liraglutida
mostrou diversas ações glicorregulatórias similares às ações do GLP-1 endógeno. A liraglutida supri-
me a excursão glicêmica pós-prandial, reduz a glicemia de jejum, aumenta a primeira fase de secreção
de insulina após refeições e suprime a produção pós-prandial de glucagon. Em estudos de fase II, a
liraglutida obteve reduções de 0,8% na hemoglobina glicada em comparação com o placebo. Os
efeitos colaterais mais freqüentes foram náuseas e outras queixas gastrointestinais leves.

Exenatida (Byetta®, Eli Lilly)

A exendina-4 é um composto natural encontrado na glândula salivar do lagarto Heloderma

suspectum (Monstro de Gila). A exendina-4 cai na circulação sangüínea do monstro de Gila
quando este deglute a sua presa. Isto equivale a uma secreção prandial e constitui a curiosa e
inédita observação da secreção de um hormônio por uma glândula exócrina, como a glândula
salivar. A exendina-4 é resistente à ação da DPP-IV de mamíferos. A exenatida é um composto
sintético análogo da exendina-4 também resistente à ação da DPP-IV e tem uma meia-vida muito
mais longa que o GLP-1 natural.

8 POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD

A exenatida e o GLP-1 têm ações glicorregulatórias semelhantes, incluindo o aumento da secre-
ção de insulina na condição de hiperglicemia, supressão da secreção inapropriada de glucagon
durante a hiperglicemia (encontrada no diabetes tipo 2), retardo do esvaziamento gástrico e
redução da ingestão calórica. Além disso, a exenatida restaura a primeira fase de secreção de
insulina, habitualmente reduzida ou ausente no diabetes tipo 2. Estudos com modelos animais in
vivo e em culturas de células revelam a capacidade da exenatida de estimular a proliferação das
células beta-pancreáticas. A exenatida foi testada em estudos de fase III, duplo-cego, controla-
dos com placebo, em associação com metformina, sulfoniluréias ou ambas.

Nos estudos com 30 semanas de duração, utilizando doses de 5 ou 10 µg duas vezes ao dia
em injeções subcutâneas, a exenatida reduz a HbA1C, a glicemia de jejum e as excursões
glicêmicas pós-prandiais. A média de redução da HbA1C com 10 µg foi de 1% em comparação
com o placebo. Como efeito benéfico adicional foram observadas perdas de 1,6 a 2,8 kg com
10 µg comparadas com perdas de 0,3 a 0,9 kg com placebo. Nos estudos abertos com exenatida
por 52 semanas houve uma redução de 1,1 ± 0,1% na HbA1C com 48% dos pacientes atin-
gindo valores menores que 7%, sugerindo um efeito duradouro da exenatida sobre o controle
glicêmico. Estes mesmos pacientes tiveram uma redução progressiva do peso até valores de
- 4,4 ± 0,3 kg. A exenatida é bem tolerada, mas seu uso é acompanhado de queixas leves a
moderadas de náuseas. Hipoglicemias são observadas apenas quando em associação com
sulfoniluréias.

Um estudo recente foi projetado para testar a hipótese do uso da exenatida como uma alternativa
ao uso da insulina glargina. Este estudo foi randomizado, aberto, com duração de 26 semanas e
conduzido em uma população de indivíduos diabéticos tipo 2, com IMC médio de 31 kg/m2, com
um controle glicêmico inadequado. Os resultados não demonstraram inferioridade da exenatida
em relação à insulina glargina. Os dois grupos tiveram reduções semelhantes de HbA1C (média
de 1,1%); no entanto, ocorreu uma perda de peso de -2,3 kg no grupo exenatida em comparação
com ganho de peso de 1,8 kg no grupo glargina. A freqüência de hipoglicemia foi semelhante nos
dois grupos com predomínio de eventos noturnos no grupo glargina e eventos diurnos no grupo
exenatida.

Estudos farmacológicos indicam que a exenatida não deve ser utilizada após as refeições, bem
como não pode ser usada em indivíduos com comprometimento intenso da função renal (depu-
ração de creatinina < 30 mL/min ou doença renal terminal). Por outro lado, não são necessários
ajustes de dose quando associada a estatinas, digoxina, inibidores de enzima conversora (IECAs)
ou anticoagulantes, como a warfarina.

POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD 9

Considerações práticas para o uso da exenatida

1. Usuários de insulina. A exenatida não é um substituto para a insulina. A descontinuação abrupta

da insulina para iniciar a exenatida pode causar um aumento da glicemia. O risco de hipogli-
cemia na combinação de insulina com exenatida é desconhecido.
2. Usuários de antidiabéticos orais. A exenatida foi testada em associação com metformina e
sulfoniluréias com segurança e eficácia. As associações com inibidores de alfa-glicosidase e
glinidas não foram testadas, mas considerando o modo de ação e alvo terapêutico específico
sobre a glicemia pós-prandial, não consideramos racional estas combinações. Existe uma
base teórica para a combinação com glitazonas em função de mecanismos de ação diferen-
tes e complementares, no entanto, não existem dados clínicos sobre esta combinação.
3. A náusea é um efeito colateral freqüentemente observado e deve ser informado aos novos
usuários da medicação. A causa deste efeito parece estar relacionada à ação de retardo
sobre a velocidade do esvaziamento gástrico e tende a ser menos intensa e freqüente com o
passar do tempo. Se o paciente apresentar náuseas com 10 µg/2x/dia, é possível a redução
temporária para metade da dose até o cessar do sintoma e aumento para a dose plena em
seguida. Outra opção é a mudança do horário da injeção para mais perto ou mais distante do
café da manhã e jantar, dentro do limite de uma hora. Se a náusea persistir, deve-se conside-
rar a suspensão da medicação.
4. A exenatida pode alterar a dinâmica de absorção gastrointestinal de outras medicações, em
função do retardo do esvaziamento gástrico. Uma medida prática é a recomendação do uso
de medicações orais pelo menos uma hora antes da injeção da exenatida. Se a medicação
precisa ser ingerida com alimentos, recomenda-se o uso em conjunto com uma refeição ou
lanche na qual a exenatida não foi utilizada.

Em resumo

Os estudos clínicos com incretinomiméticos colocam estes agentes e os inibidores da DPP-IV

como uma nova e interessante alternativa para o tratamento do diabetes tipo 2. Os múltiplos
mecanismos de ação incluem: secreção de insulina-dependente da glicemia, supressão da
hiperglucagonemia, retardo do esvaziamento gástrico e inibição da ingesta calórica.

Além disso, existe uma melhora da principal morbidade médica subjacente: a obesidade. A redu-
ção de peso em combinação com o potencial de preservação, ou mesmo recuperação, da função
da célula beta constituem uma ampliação do espectro clínico dos incretinomiméticos. Novos
estudos e a experiência prolongada poderão confirmar estas hipóteses.

10 POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD

Perfil terapêutico dos inibidores da enzima
dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV)

Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

As incretinas, e particularmente o GLP-1, apresentam uma série de ações biológicas que tem
efeito favorável em facilitar o controle do diabetes, tais como a capacidade de estimular a secre-
ção de insulina de modo glicose-dependente, inibir a produção do glucagon, diminuir o apetite,
retardar o esvaziamento gástrico e, pelo menos em modelos experimentais, ter a capacidade de
preservar/aumentar a massa de células beta-pancreáticas. De todos esses efeitos, o mais impor-
tante parece ser a supressão do glucagon, pois esse hormônio é o principal determinante da
produção hepática de glicose. Os pacientes diabéticos do tipo 2 apresentam uma hiperglucagonemia
inadequada na presença de níveis elevados da glicemia, conseqüente de uma deficiência na se-
creção do GLP-1 que se observa já nos estágios iniciais dessa patologia.

O que inviabiliza o uso terapêutico do GLP-1 é a sua vida média plasmática extremamente curta
(menor que 3 min) devida à sua rápida inativação pela enzima dipeptidilpeptidase 4 (DPP-IV). Para
contornar essa limitação foram desenvolvidas três estratégias: o desenvolvimento de agonistas do
receptor do GLP-1 como, por exemplo, a exenatida (Byetta®), a síntese de análogos do GLP-1 resis-
tentes à inativação enzimática, como o liraglutida e a criação de agentes inibidores da DPP-IV. Tanto
os agonistas quanto os análogos do GLP-1 têm demonstrado sua eficácia na terapêutica sem causar
hipoglicemia, mas apresentam o inconveniente de serem drogas injetáveis. Os inibidores da DPP-IV
são ativos por via oral, mas podem potencializar a ação de outros peptídeos que também são degrada-
dos por esta enzima. Em conjunto, essas estratégias terapêuticas são denominadas como “baseadas
em incretinas” e se constituem num desenvolvimento promissor no tratamento do diabetes.

A situação de disponibilidade dos inibidores da DPP-IV no Brasil é a seguinte:

INIBIDORES DA DPP-IV

Denominação química Denominação comercial Laboratório

Sitagliptina Januvia® (já lançado no Brasil) Merck Sharp & Dohme

Vildagliptina Galvus® (lançamento no Novartis

Brasil previsto para abril de 2007,
segundo o fabricante)

POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD 11

O significado da inibição da DPP-IV

A DPP-IV é uma representante de uma família de enzimas existentes na circulação e na super-

fície de múltiplos tecidos, principalmente células epiteliais e endoteliais. Sua atividade consiste
em clivar cadeias peptídicas nas quais está presente a prolina ou a alanina, como o segundo
aminoácido a partir da extremidade N-terminal. A DPP-IV também está presente na membrana
celular de diversos componentes do sistema imunológico, principalmente dos linfócitos T
ativados, nos quais funciona como uma molécula co-estimuladora com a molécula CD-45 na
transdução do sinal. Nesta localização e com esta função a DPP-IV é conhecida como CD-26.
Estudos recentes sugerem que a função enzimática de protease não é requerida para a função
imunológica da CD-26 e que os relatos prévios de inibição da resposta imune observada com
os inibidores de DPP-IV, verificados em estudos pré-clinicos, decorreram da inibição simultâ-
nea de outras dipeptilpeptidases. Sabe-se, no entanto, que os fármacos mencionados são
altamente seletivos para essa enzima, com irrelevante ou nenhuma inibição de outras
dipeptilpeptidases como a DPP-VIII ou a DPP-IX. Isso explica porque a inibição crônica da
DPP-IV não causou deficiência imunológica nos pacientes diabéticos tratados em estudos
clínicos controlados. Também demonstra a importância da especificidade de ação na seguran-
ça desta classe de compostos.

Com o uso dos inibidores da DPP-IV, os níveis de GLP-1 ativo aumentam de 2 a 3 vezes. Este
aumento representa uma atividade biológica menor do que a obtida com o uso dos análogos
ou dos agonistas do GLP-1, situação na qual o aumento é de cerca de cinco vezes o basal. Por
esse motivo, com o uso dos inibidores da DPP-IV, não há retardo significativo do esvaziamento
gástrico nem redução do peso. O mecanismo de ação dos incretinomiméticos está resumido na
Figura 2.

Outra diferença é que, além das incretinas, há outros peptídeos regulatórios que são substratos
da DPP-IV, tais como substância P, neuropeptídeo Y, enterostatina, GLP-2, MCP, PYY, entre
outros. Alguns destes peptídeos têm ação insulinotrópica. Seu eventual incremento, devido à
inibição da DPP-IV, poderia contribuir para o efeito terapêutico dos inibidores da DPP-IV, como é
o caso do peptídeo ativador da adenil-ciclase pituitário (PACAP), do peptídeo liberador de gastri-
na (GRP) e possivelmente do GIP. Este último, apesar de ser uma incretina insulinotrópica, apre-
senta pouco efeito em pacientes diabéticos do tipo 2.

Apesar da multiplicidade de peptídeos que podem ter sua atividade aumentada com a inibição
da DPP-IV, o perfil de segurança observado nos estudos clínicos sugere a existência de vias

12 POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD

 Figura 2 - Resumo do mecanismo de ação dos incretinomiméticos.

INCRETINOMIMÉTICOS
Inibidores da enzima DPP-IV

GLP-1 ENZIMA Inativação do GLP-1

Fisiologicamente secrtado DPP-IV pela enzima DPP-IV

Ampliação da vida média do GLP-1

Aumento da síntese Aumento da secreção Redução da secreção

de insulina de insulina de glucagon

REDUÇÃO DA GLICEMIA

alternativas de degradação para estes peptídeos bioativos que compensam a inativação dessa
enzima.

Assim, esta nova opção de tratamento tem sido objeto de intensa competição, com 12 inibidores
da DPP-IV em desenvolvimento. Destes, a sitagliptina (Januvia®) acaba de ser lançada no Brasil,
a vildagliptina tem previsão de lançamento para abril de 2007 e a saxigliptina ainda está em fase
III de desenvolvimento.

Indicações e doses

Os inibidores da DPP-IV são indicados para o tratamento do diabetes do tipo 2 em monoterapia,

em terapia combinada com a metformina ou com as glitazonas. Nestas condições, os estudos
clínicos mostram que a incidência de hipoglicemia é comparável ao grupo placebo. A associação
dos inibidores da DPP-IV com medicações secretagogas ou com a própria insulina, traz um risco
potencial de hipoglicemias severas pela supressão simultânea do glucagon. Estas associações
têm sido estudadas recentemente com resultados ainda não publicados.

A dose preconizada para a sitagliptina (Januvia) é de 100 mg por dia em uma única tomada e

POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD 13

para a vildagliptina foram estudadas as doses de 50 mg a 100 mg em uma ou duas tomadas
diárias. No Brasil, a dose oficialmente recomendada de vildagliptina será de 100 mg uma vez ao
dia. Essa dose deve ser reduzida para a metade na presença de insuficiência renal com depuração
de creatinina menor que 50 ml/min e para 25 mg/dia, se o depuração for menor que 30 ml/min.
Não há experiência clínica na administração destas drogas em crianças, gestantes ou lactantes.
O uso em populações geriátricas foi estudado e nenhuma modificação da dose é necessária, se
a função renal permanecer normal.

Eficácia clínica

Quando utilizados em monoterapia, os inibidores da DPP-IV podem levar a uma redução da

hemoglobina glicada entre 0,6% e 1,8%, dependendo da população considerada. De um modo
geral, como ocorre com os outros agentes orais, a redução é maior nos pacientes que têm
hemoglobina glicada inicial acima de 9%. Em combinação com a metformina, os inibidores da
DPP-IV levam a uma redução da hemoglobina glicada entre 0,5% e 0,8%, ao passo que o uso
combinado com as glitazonas leva a uma redução da hemoglobina glicada entre 0,5% e 2,8%.

Tanto a glicemia de jejum quanto a glicemia pós-prandial contribuem para a redução da hemo-
globina glicada. Na maioria dos estudos, a glicemia pós-prandial cai cerca de 50 mg/%, enquanto
que a glicemia de jejum apresenta queda de aproximadamente 20 mg/%.

Segurança

Como era de esperar, por exibirem efeito estimulador da secreção de insulina apenas quando os
níveis plasmáticos da glicose se encontram acima de 90 mg/%, os inibidores da DPP-IV não
causam hipoglicemia. Os eventos adversos mais comuns verificados nos ensaios clínicos foram
faringite, náusea e cefaléia. Não houve diferença na ocorrência de eventos adversos sérios entre
os pacientes que receberam placebo ou inibidores da DPP-IV.

Posicionamento dos inibidores da DPP-IV no algoritmo de tratamento

O mecanismo de ação dos inibidores da DPP-IV é essencialmente estabilizar o GLP-1 endóge-

no através da inibição da enzima que o degrada. Portanto, trata-se de uma classe de drogas que
será mais bem utilizada nas fases iniciais do diabetes, quando o paciente ainda preserva uma
população de células beta capaz de responder ao estímulo do GLP-1 e ao mesmo tempo um
nível de hemoglobina glicada compatível com a expectativa de atingir as metas de bom controle

14 POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD

após a redução esperada com o uso das drogas dessa classe terapêutica. Por outro lado, em
função de seu benefício na redução dos níveis de glucagon, os inibidores da DPP-IV também
podem ser utilizados em fases mais avançadas da doença, em associação com outros antidiabé-
ticos orais ou insulina.

A melhor indicação atual do seu uso parece ser no tratamento inicial do diabetes, em monotera-
pia ou em combinação com as drogas que atuam na resistência à insulina (metformina e/ou
glitazonas). A eficácia e a segurança do uso dos inibidores da DPP-IV com outras combinações
terapêuticas ainda não estão bem estabelecidas.

Recentemente, tanto a ADA quanto o EASD publicaram um consenso indicando a metformina

como a droga de eleição para o tratamento inicial. É interessante notar que esta recomendação
ocorreu na mesma ocasião em que a inibição da DPP-IV foi descrita como um dos mecanismos
de ação da própria metformina, embora não seja esse seu mecanismo principal de ação.

Os inibidores da DPP-IV constituem uma classe inovadora de agentes orais para o tratamento do
diabetes tipo 2. A sua tolerabilidade e segurança parecem ser uma das principais vantagens do
seu uso, embora ainda sejam necessários estudos de longo prazo.

Em resumo

Do ponto de vista da eficácia, o seu poder de reduzir a hemoglobina glicada é comparável ao de

outros agentes orais; portanto, é no seu mecanismo de ação que está o maior atrativo para seu
uso. Experimentalmente, em modelos animais, demonstrou-se que as incretinas são capazes de
aumentar a massa de células beta.

Considerando que a redução da população de células beta é um dos mecanismos responsáveis

tanto pelo estabelecimento quanto pela progressão do diabetes, se for demonstrado que a tera-
pia baseada em incretinas é capaz de deter a progressão da doença no ser humano através da
preservação das células beta dos pacientes no longo prazo, então essa classe de medicamentos
poderá ser utilizada desde o estágio de pré-diabetes até as fases mais avançadas. A evidência
de que isso de fato ocorre no ser humano é inicial e indireta. Estudos de longo prazo e em novas
combinações terapêuticas são necessários para que todo o potencial desta estratégia de trata-
mento seja conhecido.

POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD 15

Indicações e vantagens dos
incretinomiméticos e inibidores da DPP-IV
no tratamento do diabetes

Dr. Jorge Luiz Gross

A introdução dos incretinomiméticos e os inibidores DPP-IV, também conhecidos como gliptinas,

representa um avanço considerável no tratamento do diabetes tipo 2. Esta nova alternativa tera-
pêutica vai modificar os paradigmas atuais de tratamento do diabetes e pode ser utilizada em
diversas etapas do tratamento do diabetes. O mecanismo de ação destes medicamentos é diferen-
te dos agentes anti-hiperglicemiantes orais tradicionais, como as sulfoniluréias, glinidas, metformina,
tiazolidinedionas, acarbose. De uma maneira geral a sua eficácia é igual ou menor do que as
sulfoniuréias e metformina, porém podem apresentar outros efeitos além da ação anti-
hiperglicemiante e algumas vantagens específicas. As principais características destas novas
classes de medicamentos estão resumidas na Tabela 2.

As principais vantagens dessa classe de fármacos estão relacionadas a seguir:

1. Ausência de hipoglicemias

Um dos aspectos interessantes do mecanismo de ação dos incretinomiméticos é o fato do au-

mento da produção de insulina ser dependente da hiperglicemia, tal como acontece com as

Tabela 2 - Comparação do efeito dos agonistas GLP-1R e inibidores DPP-IV

Parâmetro Agonistas GLP-1R Inibidores DPP-IV
Secreção de insulina ↑ ↑
Secreção de glucagon ↓ ↓
Função da célula beta ↑ ↑
Perda de peso ↓ ↔
Esvaziamento gástrico ↓ ↔
Via de administração injetável oral
Efeitos adversos náusea
Hipoglicemia ↔ ↔

Adaptado de Riddle, Drucker, Diabetes Care 29:435-449, 2006.

16 POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD

glinidas. Isto é, na ausência de aumento da glicose sangüínea, não haverá aumento da secreção
de insulina, de tal maneira que não se espera que induzam hipoglicemias. As reações hipoglicê-
micas ocorrem apenas com o uso concomitante de sulfoniluréias.

2. Preservação da massa e função da célula beta

Há evidências experimentais de que os inibidores da DPP-IV aumentam a secreção de insulina

e favorecem a preservação de uma maior quantidade de células beta, assim como de um maior
conteúdo de insulina nas células beta. A possível vantagem deste efeito é a prevenção de diabe-
tes tipo 2 em pacientes predispostos, por exemplo, aqueles com tolerância diminuída à glicose.
No entanto, não há ainda resultados de ensaios clínicos que analisaram este aspecto.

3. Efeito favorável sobre o peso corporal

As incretinas têm uma ação na região do hipotálamo, aumentando a saciedade e diminuindo o

apetite. Devido a isso, a exenatida pode induzir uma perda de peso média de 5 kg de uma forma
lenta e gradual, sem atingir ainda um plateau após 82 semanas de tratamento. Por outro lado, os
inibidores da DPP-IV têm um efeito neutro sobre o peso corporal.

4. Efeitos colaterais

O perfil de efeitos adversos é muito favorável. O principal efeito observado com a exenatida é a
náusea que diminui progressivamente ao longo do tratamento. Os inibidores da DPP-IV pratica-
mente não apresentam efeitos colaterais. Pode haver apenas um aumento de infecções do trato
respiratório superior e, eventualmente, diarréia. No entanto, considerando que a enzima DPP-IV
está amplamente distribuída no organismo especialmente nos linfócitos deve-se ficar atento para
o aparecimento de eventuais efeitos adversos ainda não descritos com o uso continuado destes
medicamentos.

5. Farmacodinâmica

A exenatida tem uma vida média de 2 a 4 horas e os níveis séricos permanecem elevados por 4
a 6 horas após uma injeção subcutânea, necessitando, portanto, 2 injeções diárias, idealmente
antes das refeições. Os inibidores da DPP-IV são bem absorvidos por via oral e a duração do
efeito é de aproximadamente 24 horas de tal maneira que é suficiente uma dose por dia. Em
pacientes com insuficiência renal deve-se reduzir a dose.

POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD 17

Em resumo

Os agentes incretinomiméticos e os inibidores da DPP-IV representam uma estratégia inovadora

no tratamento do diabetes com possíveis vantagens sobre os agentes anti-hiperglicemiantes
orais atuais. O papel destes novos medicamentos no algoritmo do tratamento do diabetes é
ainda difícil de ser avaliado porque foram realizados poucos estudos clínicos avaliando a eficácia
destes medicamentos.

A exenatida é recomendada para pacientes com diabetes tipo 2 que não atingiram um controle
satisfatório com um ou dois agentes orais em associação com metformina e/ou sulfoniluréia. A
sua eficácia é semelhante ao da insulina glargina, porém apresenta a vantagem de uma perda
de peso continuada. Faltam ainda estudos nas etapas mais precoces do diabetes, em associa-
ção com tiazolidinedionas ou insulina e comparação direta com outros agentes anti-hiperglicêmicos
orais.

As gliptinas são eficazes como monoterapia em pacientes com controle inadequado após mu-
dança de estilo de vida e em associação com metformina e tiazolidinedionas. Também são ne-
cessários que sejam desenvolvidos mais estudos comparando a sua eficácia com as outras
alternativas atualmente existentes no tratamento do diabetes.

Para avaliar o possível efeito na preservação das células beta e, portanto, na prevenção do
diabetes, é imperativo o desenvolvimento de estudos clínicos com os agentes incretinomiméti-
cos e os inibidores da DPP-IV em pacientes com risco elevado para o desenvolvimento de diabe-
tes, por exemplo, com teste de tolerância alterado à glicose.

18 POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD

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POSICIONAMENTOS OFICIAIS SBD 19

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