ANA FLÁVIA ALVES DE ANDRADE

VOLUME DA ÍNSULA: ESTUDO

DE 58 INDIVÍDUOS SAUDÁVEIS

RECIFE
2013
 UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

ANA FLÁVIA ALVES DE ANDRADE

VOLUME DA ÍNSULA: ESTUDO DE 58 INDIVÍDUOS SAUDÁVEIS

RECIFE
2013
 ANA FLÁVIA ALVES DE ANDRADE

VOLUME DA ÍNSULA: ESTUDO DE 58 INDIVÍDUOS SAUDÁVEIS

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Ciências Biológicas da
Universidade Federal de Pernambuco, para
obtenção do título de Mestre em Ciências
Biológicas.

Orientador: Prof. Dr. Marcelo M. Valença

Co-orientadora: Profª. Dra. Paula Rejane B. Diniz

RECIFE
2013
 Catalogação na fonte
Elaine Barroso
CRB 1728

Andrade, Ana Flávia Alves de

Volume da ínsula: estudo de 58 indivíduos saudáveis/ Ana Flávia
Alves de Andrade– Recife: O Autor, 2013.

64 folhas : il., fig., tab.

Orientador: Marcelo M. Valença
Coorientadora: Paula Rejane B. Diniz
Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de
Pernambuco, Centro de Ciências Biológicas, Ciências Biológicas,
2013.
Inclui bibliografia

Cérebro- Anatomia 2. Envelhecimento I. Valença, Marcelo M.

(orientador) II. Diniz, Paula Rejane B. (coorientadora) III. Título

611.81 CDD (22.ed.) UFPE/CCB- 2013- 076

ANA FLÁVIA ALVES DE ANDRADE

COMISSÃO EXAMINADORA
MEMBROS TITULARES

Prof. Dr. Carlos Augusto Carvalho de Vasconcelos

Departamento de Neuropsiquiatria da UFPE

Prof. Dr. Marcelo M. Valença

Departamento de Neuropsiquiatria da UFPE

Profª. Dra Paula Rejane Beserra Diniz

Departamento de Medicina Clínica da UFPE
 Dedico este trabalho à minha irmã Luciana
pelo apoio incondicional, ensinamentos e
incentivo.
 6

AGRADECIMENTOS

Agradeço, primeiramente a Deus pela graça da vida e por sempre se mostrar presente
quando mais preciso.

Ao meu orientador, Prof. Dr. Marcelo M. Valença, por todo o apoio, compreensão,
paciência e orientação.

À Profª. Dra. Paula Rejane Beserra Diniz que co-orientou este trabalho com boa vontade,
desprendimento em compartilhar conhecimento e extremo senso de responsabilidade para com a
ciência, além de me auxiliar na aquisição dos dados da pesquisa.

Aos meus pais e minhas irmãs que me amam e muito me ajudaram e incentivaram em minha
trajetória.

A todos os professores e amigos do Programa de Pós-graduação em Ciências Biológicas que

me ajudaram direta ou indiretamente nas disciplinas e na construção de conhecimento.

À minha grande amiga, Gisele Gouvea, que desde a época da especialização em São Paulo
me proporciona a alegria da sua amizade, companheirismo e incentivo.

Às minhas amigas Sônia Loreto e Regina Freire que em trabalhos anteriores me orientaram
com muito empenho, qualidade e compreensão.

Ao meu querido Aurélio, pelo carinho, apoio e incentivo nesta jornada.

À Profa Dra Maria Tereza dos Santos Correia, coordenadora do Programa de Pós-Graduação
em Ciências Biológicas da Universidade Federal de Pernambuco, pelo apoio sempre que solicitado.

À Adenilda pela atenção, carinho e disponibilidade em auxiliar nas pendências burocráticas

no decorrer desta tarefa.

E a todas as pessoas e amigos que de uma forma ou de outra contribuíram para a realização

e conclusão desse trabalho.

6
 7

RESUMO

Introdução: A ínsula é um lobo cerebral com muitas funções (e.g. linguagem, regulação visceral
motora e sensitiva, comportamento alimentar, memória, dor, controle cardiovascular, emoção), e
parece ser acometida em várias afecções neuropsiquiátricas, em particular na epilepsia e na
esquizofrenia. Porém ainda são escassos os estudos anatômicos envolvendo a ínsula, principalmente
no que se refere ao seu volume e sua relação com gênero, idade e diferenças entre os hemisférios
cerebrais. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar o volume da ínsula e sua relação com
gênero, idade e diferenças entre os hemisférios cerebrais em indivíduos saudáveis. Método: 58
indivíduos saudáveis (30 homens) foram estudados com imagens de ressonância magnética do
encéfalo adquiridas em aparelho de 3.0 tesla. Como protocolo de aquisição foi usado sequência do
tipo GRE (gradient-echo) 3D ponderada em T1 (TR = 9,7 ms; TE = 4 ms; ângulo flip 12; matriz
256 x 256; FOV = 256 mm; espessura da fatia = 1 mm; dimensão do voxel = 1 x 1 x 1 mm,
SENSE=2). Foi utilizado o software Freesurfer para estudo automático dos volumes das ínsulas e
do volume intracraniano. Resultados: Não houve diferença significativa com relação à idade entre
os gêneros. O volume intracraniano foi menor na mulher do que no homem ( p<0,0001, teste t
Student). Em termos relativos, volume insular corrigido pelo volume intracraniano, a ínsula
esquerda (p = 0,0001) e direita da mulher (p = 0,0001) é maior que a do homem, Mann-Whitney.
Em termos de volume absoluto a insula esquerda é maior que a insula direita, tanto no gênero
feminino (p = 0,021; test t Student pareado), como no masculino (p= 0,002; teste de Wilcoxon
pareado). Houve declínio do volume absoluto da ínsula direita (p= 0,004, R = 0,28) e esquerda (p =
0,008, R = 0,24) com a progressão da idade na mulher, no homem esta redução foi observada
apenas na ínsula esquerda (p = 0,006, R = 0,24). O volume intracraniano não apresentou uma
redução significativa com a idade, (mulher; p = 0,29; R = 0,06) e (homem; p = 0,55; R = 0,02,
análise de regressão linear). O volume intracraniano apresenta uma correlação positiva com o
volume absoluto da ínsula em ambos os gêneros {(mulher: ínsula esquerda, p=0,002, R=0,32; ínsula
direita, p = 0,001 e R = 0,34) e (homem: ínsula esquerda, p = 0,007, R = 0,23; ínsula direita, p =
0,002, R = 0,29), regressão linear}. Conclusão: Há uma grande variação individual no volume da
ínsula e este volume é influenciado por fatores como idade do indivíduo, gênero e hemisfério
cerebral.

Palavras-chave: Ínsula; Volumetria; Gênero; Anatomia; Envelhecimento.

7
 8

ABSTRACT

Introduction: The insula is a cerebral lobe with many roles (e.g., language, visceral motor-sensory
regulation, eating behavior, memory, pain, cardiovascular control, emotion) and seems to be
affected in several neuropsychiatric affections, particularly in epilepsy and schizophrenia.
However, few anatomic studies have been made on the insula, especially regarding its volume and
its relation with gender, age, and differences between brain hemispheres. Goal: The goal of this
study was to assess the volume of the insula in relation to gender, age, and differences between
brain hemispheres in healthy subjects. Method: 58 healthy subjects (30 males) were studied with
encephalic MRI scans obtained in a 3-Tesla scanner. The acquisition protocol used was a 3D T1-
weighted GRE (gradient-echo) sequence (TR = 9.7 ms; TE = 4 ms; flip angle 12°; 256 x 256
matrix; FOV = 256 mm; slice thickness = 1 mm; voxel size = 1 x 1 x 1 mm, SENSE = 2). The
software Freesurfer was used for the automated study of the insulas and the intracranial volume.
Results: No significant differences were found regarding age between the genders. The intracranial
volume was smaller in women than in men (p < 0.0001, Student t-test). In relative terms, i.e,
insular volume corrected by intracranial volume, the left (p = 0.0001) and right insula in women (p
= 0.0001) are larger than in men in Mann-Whitney’s test. In terms of absolute volume, the left
insula is larger than the right insula both in females (p = 0.021; paired Student’s t-test) and in males
(p = 0.002; paired Wilcoxon test). The absolute volume of the right (p = 0.004, R = 0.28) and the
left (p = 0.008, R = 0.24) insulas decreased as age increased in women, while in men this decrease
was seen only in the left insula (p = 0.006, R = 0.24). The intracranial volume did not show a
significant decrease with age in women (p = 0.29; R = 0.06) or in men (p = 0.55; R = 0.02, linear
regression analysis). Intracranial volume has a positive correlation with the insula’s absolute
volume in both genders [(women: left insula, p = 0.002, R = 0.32; right insula, p = 0.001, R = 0.34)
and (men: left insula, p = 0.007, R = 0.23; right insula, p = 0.002, R = 0.29), linear regression].
Conclusion: The volume of the insula greatly varies individually influenced by factors such as age,
gender, and brain hemisphere.

Keywords: Insula, Volumetry, Gender, Anatomy, Ageing.

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 9

LISTA DE TABELAS

Tabela 1- Sexo feminino: Volume intracraniano (mm3), volume total da ínsula (mm3), volume
percentual da ínsula em relação ao volume intracraniano
(%)___________________________________________________________________________32

Tabela 2- Sexo masculino: Volume intracraniano (mm3), volume total da ínsula (mm3), volume
percentual da ínsula em relação ao volume intracraniano
(%)___________________________________________________________________________33

Tabela 3 – Comparação do volume da ínsula entre diferentes autores_______________________42

9
 10

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Ínsula em 3D e relação com opérculo e estruturas mesiais_______________________17

Figura 2 – Ínsula em 3D após segmentação utilizando soft ITK-Snap_______________________18

Figura 3A – Tractos neuronais que trafegam pela ínsula_________________________________20

Figura 3B – Ressonância magnética mostrando ínsula de indivíduo saudável_________________20

Figura 3C – Ressonância magnética mostrando variação anatômica dos giros da ínsula em

indivíduos saudáveis._____________________________________________________________20

Figura 4 – Visão 3D da ínsula direita e da amígdala_____________________________________21

Figura 5 – Volume intracraniano das mulheres e homens________________________________34

Figura 6 – Comparação do volume total absoluto e relativo da ínsula esquerda e direita entre os
gêneros________________________________________________________________________35

Figura 7 – Comparação do volume absoluto da ínsula esquerda e direita na mulher e no

homem________________________________________________________________________36

Figura 8 – Volume relativo da ínsula entre os hemisférios cerebrais da mulher e do

homem________________________________________________________________________37

Figura 9 – Regressão linear entre o volume intracraniano e faixa etária do volume absoluto da ínsula
da mulher e do homem___________________________________________________________38

Figura 10 – Regressão linear entre o volume absoluto e relativo da ínsula esquerda e direita e a faixa
etária na mulher e no homem______________________________________________________39

Figura 11 – Regressão linear entre o volume relativo da substância da ínsula esquerda e direita e a
faixa etária na mulher e no homem__________________________________________________40

Figura 12 – Regressão linear entre o volume intracraniano e o volume absoluto da ínsula esquerda e
direita na mulher e no homem______________________________________________________41

10
 11

SUMÁRIO

LISTA DE TABELAS__________________________________________________________

LISTA DE FIGURAS__________________________________________________________

1. APRESENTAÇÃO___________________________________________________________12

2. JUSTIFICATIVA____________________________________________________________14

2. OBJETIVOS ________________________________________________________________15

2.1. OBJETIVO GERAL____________________________________________________15

2.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS_____________________________________________15

4. REVISÃO DA LITERATURA_________________________________________________16

4.1. ANATOMIA E FISIOLOGIA DA ÍNSULA_________________________________16

4.2. TRANSTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS E ÍNSULA______________________24

5. METODOLOGIA____________________________________________________________28

5.1. AQUISIÇÃO_________________________________________________________28

5.2. PROCESSAMENTO___________________________________________________28

5.3. FORMA DE ANÁLISE DE RESULTADOS________________________________30

6. RESULTADOS______________________________________________________________31

7. DISCUSSÃO________________________________________________________________42

8. CONCLUSÃO_______________________________________________________________46

9. REFERÊNCIAS_____________________________________________________________47

10. CAPITULO I_______________________________________________________________50

11
 12

1. APRESENTAÇÃO

A ínsula é considerada o quinto lobo cerebral exercendo controle sobre várias funções, como

controle motor, autonômico, da linguagem e comportamental. Nos últimos anos o estudo da ínsula

vem ganhando visibilidade no campo científico pela sua participação no processo epileptogênico.

Na última década houve um crescente interesse na anatomia da ínsula, gerado pela necessidade de

se explorar esta região “escondida” do encéfalo na investigação com implante de eletrodos,

identificação e remoção de áreas epileptogênicas sejam elas tumorais ou não (RIBAS; OLIVEIRA,

2007).

Não há mais dúvidas de que o córtex insular desempenha várias funções no processo

regulatório do comportamento humano (AUGUSTINE, 1985, 1996; MESULAM; MUFSON,

1985).

A caracterização anatômica das regiões encefálicas topograficamente bem definidas por

meio de neuroimagem com tecnologia avançada propicia uma melhor compreensão da

tridimensionalidade das estruturas e das lesões que as acometem, principalmente quando se trata de

uma estrutura profunda não vista na superfície do cérebro, escondida pelos opérculos frontal,

parietal e temporal (RIBAS; OLIVEIRA, 2007).

Na epilepsia se justifica o estudo anatômico da ínsula para: (1) posicionamento adequado de

eletrodos para monitorização de atividades epiléptiformes com origem ou projeção para a ínsula, (2)

para o tratamento cirúrgico de áreas insulares com potencial epileptogênico, (3) deaferentação de

regiões eloquentes por secções específicas de tratos axonais; e (4) para diagnóstico de possíveis

assimetrias, aumento do volume como nas displasias ou atrofia insulares associados com o

fenômeno epiléptico (MENESES et al., 1999; BILEVICIUS et al., 2006). Nesta perspectiva, o

conhecimento da anatomia funcional da ínsula auxiliaria tanto no planejamento estratégico de

12
 13

intervenções sobre a ínsula quanto na compreensão das suas funções e interelação não só com a

epilepsia como com outras doenças de cunho neurológicas ou psiquiátricas.

Mecanismos de regulação de uma gama enorme de funções cerebrais ocorrem

assimetricamente em relação aos hemisférios cerebrais. Por exemplo, nas pessoas destrímanas (ou

dextrômanoas), o hemisfério esquerdo é o dominante para linguagem na grande maioria dos casos.

Já funções associadas com orientação espacial se localizam principalmente no hemisfério cerebral

direito. Mesmo quando falamos de dominância manual, do indivíduo ser dextrômano ou

sinistrômano, há um espectro de grande variabilidade, passando por aqueles indivíduos que

chamamos de ambidextro. Lateralização ou especialização de funções cerebrais também ocorrem na

ínsula, como por exemplo, no acidente vascular cerebral envolvendo a ínsula direita há mais

disfunção do sistema parassimpático (BOTELHO et al., 2006; MENESES et al., 2004). Esses dados

sugerem que provavelmente existam diferenças também na anatomia.

13
 14

2. JUSTIFICATIVA

A literatura relacionada com o estudo volumétrico da ínsula ainda é incipiente no que se

refere às possíveis diferenças entre gêneros e entre hemisférios cerebrais. Sabe-se, porém, haver

variação da anatomia entre os indivíduos. Adicionalmente, pouco se conhece sobre o

comportamento do volume da ínsula com a progressão da idade.

14
 15

3. OBJETIVOS

3.1. OBJETIVO GERAL

O objetivo deste estudo é a caracterização volumétrica da ínsula.

3.1 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

 Correlacionar o volume da ínsula entre os hemisférios cerebrais;

 Correlacionar o volume da ínsula entre os gêneros;

 Correlacionar o volume da ínsula com a idade;

15
 16

3. REVISÃO DE LITERATURA

4.1 ANATOMIA E FISIOLOGIA DA ÍNSULA

A ínsula é considerada um lobo cerebral profundamente situado na fissura silviana (base

da cisterna silviana) que é recoberta pelos opérculos [operculum (latim=cortina, tampa), frontal,

parietal e temporal] e seu limite se faz pelo sulco circular da ínsula (TANRIOVER et al., 2004;

NAIDICH et al., 2004; RIBAS; OLIVEIRA, 2007). A ínsula é dividida em duas porções pelo sulco

central da ínsula: anterior e posterior (Figura. 1). Na porção anterior, geralmente encontramos 3

giros curtos cujas origens partem do ápice da ínsula. Muitas vezes também encontramos os giros

acessório e transverso. Na porção posterior, ainda na superfície lateral da ínsula estão posicionados

os dois giros longos (Figura. 2).

Muita variação anatômica pode ser encontrada. Naidich et al. (2004) estudando 16

espécimes encontraram que a superfície convexa da ínsula mostrava apenas 4 giros (2 giros

anteriores e 2 giros posteriores) em um caso, 5 giros (3 anteriores e 2 posteriores) em 10 casos e 6

giros (4 anteriores e 2 posteriores) em 5 casos. A Figura. 3C mostra variações anatômicas

identificadas em 6 indivíduos saudáveis nos giros e sulcos insulares pela ressonância magnética.

16
 17

Figura 1. Visão das duas ínsulas em 3-D e suas relações com os opérculos e estruturas mesiais temporais em um
indivíduo saudável utilizando RM (Figura da apresentação Valença MM. Montreal Neurological Institute. Anatomy of
the insula and surgical planning: tractography of insular gyri, Fellow Day, 2010).

17
 18

Figura 2. No painel superior, à esquerda do leitor se ver a imagem da ínsula em 3-D após segmentação dos seus
diferentes giros utilizando-se o soft ITK-Snap; verde, giro acessório/transverso; vermelho, giro curto anterior; azul, giro
curto médio; amarelo, giro curto posterior; azul claro, giro longo anterior; violeta, giro longo posterior.

18
 19

Do ponto de vista histológico, a ínsula é dividida em três setores: (1) a ínsula rostroventral

consiste em córtex agranular, (2) a ínsula posterior é formada de córtex granular, e (3) entre esses

dois setores, existe um setor contínuo disgranular transicional. Cada setor tem conexões extensivas

com os lobos frontal, temporal e parietal e o giro cingulado (MESULAM; MUFSON, 1985;

FLYNN; BENSON; ARDILA, 1999). Em outras palavras, o córtex insular sofre modificações

morfológicas a partir da porção ântero-ventral que é constituído por alocórtex (3 camadas) e

progressivamente se transforma em neocórtex na porção súpero-posterior (Figura. 4).

19
 20

Figura 3. A. Tractos neuronais que trafegam pela ínsula. Parece haver projeção bilateral entre as ínsulas via corpo
caloso e comissura anterior neste indivíduo estudado. B. Imagem da ressonância magnética mostrando a ínsula direita
em um indivíduo saudável e tratos neuronais que trafegam pela ínsula conectando porção anterior do lobo temporal,
opérculos e lobos parietal e occipital. Fibras não foram encontradas diretamente conectando a ínsula com o giro motor.
C. Variações anatômicas dos giros e sulcos encontradas na ínsula direita em 6 indivíduos saudáveis pela ressonância
magnética.

20
 21

Figura 4. Visão em 3-D da ínsula direita (azul) e da amígdala (verde). Seta mostra o sentido da progressão do alocórtex
para neocórtex na ínsula. Observem a proximidade da ínsula com a amígdala (separados apenas pelo córtex piriforme) e
o hipocampo.

21
 22

Afif et al. (2010) observaram 25 pacientes com epilepsia focal farmacorresistente a drogas

através de implantes de eletrodos no córtex insular, dos quais 67 estimulações induziram ao menos

uma resposta clínica. As estimulações do córtex insular evocaram 83 respostas. Foram classificados

como principais: respostas sensoriais (parestesia ipsi e contralateral), sensório-motora visceral

especialmente na orofaringe, dor, alucinações auditivas, distúrbio de fala (incluindo interrupção da

fala e modificação da intensidade da voz), e fenômenos neurovegetativos, como rubor facial,

sensação generalizada de frio ou calor, sensação hipogástrica, ataques de ansiedade e aceleração da

respiratória, sensação de tontura e náusea. Muitas destas manifestações induzidas pela estimulação

elétrica simulam a própria crise do paciente, com fortalecimento da hipótese da origem insular da

atividade geradora de crise. Esses achados indicam uma especificidade funcional para o córtex

insular e mostram a necessidade de se explorar essa estrutura durante a avaliação pré-cirúrgica

invasiva em alguns pacientes epilépticos.

A ínsula desempenha função de interligar o circuito cortical e as conexões aferentes e

eferentes com uma vasta área cortical e límbica (AUGUSTINE, 1996), ou seja, está envolvida no

processo cognitivo, autonômico e sensorial (SHELLEY; TRIMBLE, 2004).

A ínsula conecta-se com o lobo temporal nas regiões auditivas primárias e secundárias, e

com o lobo frontal nas regiões envolvidas na linguagem (SHELLEY; TRIMBLE, 2004),

determinando sua atuação no processamento auditivo e funcionamento motor da fala (BAMIOU et

al., 2003). Lesões na porção anterior da ínsula afetam a articulação e planejamento motor da fala

(DRONKERS, 1996; ACKERMANN; RIECKER, 2004). Exame de ressonância magnética

funcional revelou que a porção posterior da ínsula está implicada no processamento auditivo e da

linguagem (NOESSELT et al., 2003).

Allen e colaboradores (2008) utilizaram ressonância magnética de alta resolução para medir

os volumes da substância cinzenta e da substância branca da ínsula em ouvintes (grupo 1) e surdos

congênitos (grupo 2) usuários nativos da língua americana de sinais (ASL), comparados com
22
 23

controles saudáveis ouvintes não usuários da ASL (grupo 3). Nesse estudo foram observadas

evidências tanto estruturais quanto funcionais que atestam a hipótese que o status de ouvinte e/ou

experiência com linguagem falada ou de sinais pode afetar a anatomia da ínsula, podendo afirmar

que a morfologia insular pode variar de acordo com a experiência da língua de sinais, independente

do status de ouvinte. Observou-se um aumento da substancia cinzenta na região posterior da insula

esquerda nos surdos congênitos. Houve aumento da substancia branca direita nos indivíduos que

usavam a ALS em comparação com o grupo controle. Esse resultado se deve ao fato da ínsula

direita ser mais ativada por surdos e ouvintes sinalizadores, graças a uma maior conectividade,

como resultado do uso da língua de sinais.

Ruscheweyh e colaboradores (2012) investigaram a relação entre volume da substância

cinzenta e função executiva em 367 indivíduos não dementes com idade entre 50 e 81 anos,

adaptação nos resultados de Digit Span task, tral-marking task e Stroop Task foram associados com

o aumento do volume da substância cinzenta pré-frontal em padrões de tarefa específica que

mostrou parcial, mas não completa associação com o volume da substância cinzenta pré-frontal

como esperado para funções executivas. A sobreposição mais contundente entre os três testes foi

encontrado no córtex insular sugerindo que existe uma inter-relação entre ínsula e função executiva.

O centro executivo no humano é uma construção multicomponente que modula planejamento,

flexibilidade cognitiva, pensamento abstrato, aquisição de regras, inibição comportamental e

seleção de informações sensoriais (BADDELEY; HITCH, 1974; BADDELEY, 2002; GLISKY,

2007). Em relação às funções executivas, a ínsula em conjunto com o córtex pré-frontal, apresenta

diminuição do volume com a idade em ambos os hemisférios cerebrais (HUTTON et al., 2009;

RAZ et al., 2010; BERGFIELD et al., 2010; GOOD et al., 2001).

Investigação para identificar as regiões do cérebro associadas com o componente afetivo

motivacional e o desconforto da dor muscular, revela que a ínsula é a estrutura principal onde o

dissabor de percepção de dor tônica é codificado (SCHRECKENBERGER et al., 2005).

23
 24

4.2 TRANSTORNOS NEUROPSIQUIÁTRICOS E ÍNSULA

A redução do volume da ínsula pode estar associada a processos neuropatológicos como na

esquizofrenia. Vários estudos discorrem sobre o volume da ínsula na esquizofrenia, dentres eles

podemos citar Crespo-Facorro e colaboradores (2000) que realizaram estudo de neuroimagem do

córtex ínsular de 25 indivíduos saudáveis do gênero masculino e 25 índividuos do mesmo gênero

com esquizofrenia e verificaram que existia uma significativa redução da área da superficial cortical

e do volume de substancia cinzenta na ínsula esquerda, sendo essas estruturas negativamente

relacionadas com sintomas psicóticos. Sigmundsson e colaboradores (2001) comparam por meio de

ressonância magnética grupo de pacientes esquizofrenicos com indivíduos saudáveis. No grupo de

pacientes com esquizofrenia foi observada significativa diminuição do volume de substancia

cinzenta do lobo ínsular a esquerda. Wright e colaboradores (1999) observaram alterações no

quadro de esquizofrenia vinculando o mesmo com diminuição significativa do volume da

substancia cinzenta no hemisfério esquerdo na região do polo temporal, ínsula e amígdala, bem

como redução a direita do polo temporal, ínsula e região cortical pré-frontal dorsolateral. Goldstein

e colaboradores (1999) também verificaram redução do volume da ínsula em pacientes

esquizofrênicos.

Lesões incorporando a ínsula podem reduzir a capacidade do indivíduo de interagir com

estímulos externos e ainda comprometer motivação ou respostas emocionais apropriadas.

Clinicamente, córtex insular disfuncional pode contribuir para grande quantidade de sinais

característicos de esquizofrenia. Estrutura ou função aberrante da ínsula está associada a sintomas

psicóticos, déficit da cognição social e regulagem emocional, percepção facial e prosódia alterada,

dificuldade no processamento de informações e déficit com intensidade da dor. Estudos recentes

sobre a esquizofrenia propõem que a disfunção da ínsula pode constituir o substrato neural para o

colapso da auto percepção (eu – não eu), que se acredita ocorrer durante a distorção da realidade.

Esses pressupostos implicam em dizer que a ínsula é a componente chave, inserido na rede de

24
 25

conexões junto com córtex cingulado anterior, que media emoções subjetivas e repostas

motivacionais a estímulos sensoriais (SHEPHERD et al., 2012).

Estudos para analisar a anatomia do córtex da ínsula têm sido desenvolvidos no intuito de

comparar indivíduos com afecções neurológicas e indivíduos saudáveis. Ao comparar o córtex

insular de adultos com síndrome de Williams com indivíduos saudáveis foi observado redução do

volume das porções anterior e posterior da ínsula bilateralmente nos indivíduos com síndrome de

Williams, indicando que a redução do volume insular pode representar um alerta ao risco para o

desenvolvimento neural do comportamento social com aumento de fobias específicas, relacionando

a ínsula como uma área implicada com funções límbicas importantes e, portanto valiosa para o

entendimento dos transtornos neuropsiquiátricos relacionados à ansiedade e comportamento social

(COHEN et al., 2010).

Outro estudo realizado por Cohen e colaboradores (2011) examinou possíveis mudanças no

volume insular de indivíduos com síndrome X Frágil comparando os grupos controle de indivíduos

saudáveis com o grupo de pessoas com atraso no desenvolvimento. Os volumes totais da ínsula

foram significativamente reduzidos nos indivíduos com síndrome X Frágil quando comparados com

os grupos controles de indivíduos saudáveis e com atraso no desenvolvimento. Ao analisar sub-

regiões da ínsula foi verificado que o volume posterior da insular era significativamente reduzido

nos indivíduos com síndrome X Frágil comparados com os grupos controle de indivíduos saudáveis

e grupo com atraso no desenvolvimento. O volume anterior da ínsula foi significativamente

reduzido ao comparar com indivíduos com atraso no desenvolvimento, enquanto que a diferença

entre o volume anterior da ínsula dos indivíduos com síndrome X Frágil e indivíduos saudáveis

apresentou uma tendência à significância. A tendência de significância do volume anterior da ínsula

entre indivíduos saudáveis e indivíduos com síndrome X Frágil em vez de diferenças

estatisticamente significativas foi atribuída ao pequeno numero da amostra, embora outras razões

possam estar implicadas como o fato do volume dos indivíduos saudáveis e dos indivíduos com

25
 26

atraso no desenvolvimento serem semelhantes. Os resultados indicam que a redução dos volumes

insulares nos indivíduos com síndrome X Frágil está ligada a processos específicos anormais do

desenvolvimento neurológico que ocorrem nesta condição, ou a interação de fatores específicos

neurobiológicos comuns na síndrome X Frágil com influências ambientais.

Em 2005, Theodore H Schwart em um editorial intitulado “Insular Seizures: Have We

Been Missing the Boat?” comenta o fato do grupo de Lyon (ISNARD et al., 2004) ter descrito que

em 50 pacientes com epilepsia do lobo temporal medial, monitorizados por eles com eletrodos

profundos implantados no lobo temporal e ínsula, constataram que em 86% deles houve propagação

da crise eletrográfica para ínsula e em 10% a crise originou-se da ínsula. Assim, confirmam

hipótese levantada por outros estudiosos de que a ínsula não seja tão inocente como se pensava e

que, ao contrário, ela participa ativamente no mecanismo fisiopatogênico da epilepsia do lobo

temporal mesial. Na verdade, desde a década de 60, com os estudos de Penfield e Rasmussen que se

incriminava a ínsula como causa de perpetuação de crises epiléptica em 30% dos pacientes com

epilepsia do lobo temporal mesial, submetidos à lobectomia temporal (PENFIELD; FAULK, 1955;

SILVENIUS et al., 1964).

Penfield e Jasper (1954) escrevem sobre a anatomia funcional do cérebro e revelam que

estimulação feita sobre a ínsula provoca vários tipos de sensações, como náuseas, sensação

umbilical, borborigmo, erupções e desejo de defecar. Identificando a ínsula como representação

cortical do trato gastrointestinal. Interessante é que muitas destas manifestações são auras iniciais na

semiologia da epilepsia do lobo temporal mesial.

Penfield e Faulk (1955) descreveram que após ressecção do lobo temporal observaram

ainda presença de atividade paroxística sobre a ínsula, confirmando seu potencial epileptogênico.

Uma sugestão de relação íntima entre ínsula e estruturas mesiais é esta informação que

tanto a ínsula ântero-ventral como o hipocampo e a região do cíngulo anterior possuem alocórtex,

um córtex primitivo. E a distância entre eles é mínima, havendo facilmente propagação da crise ou
26
 27

mesmo havendo a possibilidade de funcionar como uma rede neuronal gerando crises com

semiologia sugestiva de epilepsia do lobo temporal mesial.

A característica clínica da epilepsia do lobo insular é a ocorrência em sequencia de um

desconforto laríngeo por vezes associado com dispneia, parestesia em grandes territórios sensoriais

especialmente, seguido por disartria ou disfonia (ISNARD et al., 2004).

27
 28

4. METODOLOGIA

Este estudo é de caráter transversal do tipo série de casos. Foram estudados 58 indivíduos

saudáveis (30 homens) foram estudados com imagens de ressonância magnética do encéfalo.

5.1 AQUISIÇÃO

As imagens de ressonância magnética foram adquiridas no período de 2008 a 2011, no

Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto (HCRP) durante o trabalho de doutorado da Professora

Paula Rejane Beserra Diniz. Essas imagens foram obtidas em aparelho de 3,0 tesla, modelo Achieva

Extra Series (Philips, Best, Holanda), instalado no Centro de Imagens do HCRP em setembro de

2008, sendo este adquirido com verba do projeto CInAPCe – FAPESP. Este estudo foi aprovado

pelo comitê de ética desta instituição (processo nº 535/2008). Todos os participantes assinaram

termo de consentimento informado.

O protocolo de aquisição utilizado foi sequencia do tipo GRE (gradient-echo) 3D ponderada

em T1 (TR = 9,7 ms; TE = 4 ms; ângulo flip 12; matriz 256 x 256; FOV = 256 mm; espessura da

fatia = 1 mm; dimensão do voxel = 1 x 1 x 1 mm, SENSE=2).

5.2 PROCESSAMENTO

O programa computacional utilizado para processar as neuroimagens (RM) foi o Freesurfer.

Freesurfer é um conjunto de ferramentas de software para o estudo da anatomia cortical e

subcortical (NICKSCHMANSKY, 2009). Este software possui ferramentas para definição das

fronteiras entre substância branca e cinzenta, bem como a superfície pial. Uma vez que as

superfícies de fronteira são conhecidas, uma série de medidas anatômicas torna-se possível, tais

como: espessura cortical, área superficial, curvatura e vetor normal em cada ponto do córtex. As

superfícies podem ser infladas e/ou aplainadas para uma melhor visualização. Superfícies de
28
 29

indivíduos distintos podem ser alinhadas proporcionando analises em grupos. A maior parte dos

pipelines do Freesurfer é automatizada, o que o torna ideal para uso em grandes conjuntos de

dados.

A classificação de cada ponto do espaço em uma determinada estrutura é dada pela

segmentação que maximiza a probabilidade de entrada, dada uma probabilidade prévia do conjunto

de treinamento. Primeiro, a probabilidade de uma classe em cada ponto é calculada como sendo a

probabilidade de que uma determinada classe ocorra em uma determinada posição no conjunto de

treinamento (FISCHL et al., 2002). Dada essa segmentação, a função de vizinhança é utilizada para

recalcular as probabilidades de cada classe. Em seguida, a imagem é resegmentada com base neste

novo conjunto de probabilidades. Isto é repetido até que a segmentação não mude mais. Este

procedimento permite que o atlas anatômico seja personalizado para cada conjunto de dados. Uma

vez completo, não só temos um rótulo para cada ponto no espaço, mas também temos a

probabilidade de cada voxel (FISCHL et al., 2002). O produto desta probabilidade sobre todos os

pontos do espaço gera a probabilidade da entrada. Isto será usado mais tarde durante a detecção de

defeitos.

Este método de segmentação tem se mostrado estatisticamente indistinguível de avaliações

manuais e relativamente insensíveis a alterações nos parâmetros de aquisição (HAN; FISCHL,

2007). Sua segmentação para o hipocampo e córtex entorrinal foi avaliada em diversos estudos e se

mostrou mais precisa que a de outros softwares e similar a segmentação manual (TAE et al., 2008;

MOREY et al., 2009; SHEN; SAYKIN et al., 2010). Mais especificamente em relação à

segmentação de hipocampos de pacientes com doenças de Alzheimer e déficit cognitivo leve este

programa se mostrou bastante robusto (SHEN; SAYKIN et al., 2010).

29
 30

5.3 FORMA DE ANÁLISE DE RESULTADOS

Quanto à forma de análise dos resultados, a frequência e os dados numéricos foram

expressos quando necessário, como média ± desvio padrão ou erro padrão. Foi aplicado o teste de

D`Agostino-Pearson para determinar o tipo de distribuição das variáveis a serem estudadas. Quando

as variáveis apresentaram uma distribuição normal foram utilizados os testes paramétricos: teste t

de Student ou Anova. Nos casos das variáveis que não apresentem uma distribuição normal

utilizaram-se testes não paramétricos: Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis. Teste de correlação linear

foi utilizado para avaliar a correlação entre o volume da ínsula com as variáveis (idade, volume

intracraniano), e correlacionar o volume intracraniano com a idade.

Foi analisado tanto o volume insular absoluto (mm3), ou seja, não corrigido pelo volume

intracraniano, bem como o volume insular percentual após correção pelo volume intracraniano (%).

Para a maioria das analises foi utilizado o volume total da ínsula (substância cinzenta e branca).

Quando analisamos apenas a substância cinzenta ou branca isoladamente especificamos no texto.

30
 31

6. RESULTADOS

O grupo estudado foi constituído de 58 indivíduos voluntários saudáveis, destes 30 (51,8%)

eram do gênero masculino. A média de idade do grupo feminino foi de 36 ± 17 anos e do grupo

masculino de 41 ± 16 anos. Não houve diferença significativa com relação à idade entre os gêneros

(p = 0,6, teste t de Student).

Os dados individuais referentes ao volume intracraniano (mm3), volume total da ínsula

(mm3), volume percentual da ínsula em relação ao volume intracraniano (%) encontram-se na

Tabela 1 (sexo feminino) e Tabela 2 (sexo masculino).

31
 32

Tabela1. Dados individuais referentes ao volume intracraniano (mm3), volume da ínsula (mm3), volume percentual da
ínsula em relação ao volume intracraniano no sexo feminino.

ínsula esquerda (mm3)

intracraniano (mm3)

ínsula direita (mm3)

ínsula esquerda (%)

ínsula direita (%)

1345403 16004 14818 1.19 1.10
1250022 13949 14015 1.12 1.12
1112163 15667 15823 1.41 1.42
1520305 14797 15067 0.97 0.99
1667371 16692 16239 1.00 0.97
1589954 14773 13472 0.93 0.85
1018058 13768 13188 1.35 1.30
1204700 15431 14796 1.28 1.23
985882 13453 13862 1.36 1.41
1036415 13765 13443 1.33 1.30
1085619 13450 12637 1.24 1.16
1226697 14871 14127 1.21 1.15
890549 12635 12493 1.42 1.40
1690394 15646 15809 0.93 0.94
1144266 13358 13933 1.17 1.22
1095912 13857 13872 1.26 1.27
1211893 14106 13183 1.16 1.09
1102026 11979 12836 1.09 1.16
1346091 13137 14357 0.98 1.07
1263328 13341 13254 1.06 1.05
1099498 15566 15158 1.42 1.38
947071 13896 13280 1.47 1.40
951832 13809 12742 1.45 1.34
1255692 13284 12756 1.06 1.02
1235219 13454 12750 1.09 1.03
1200184 14374 13511 1.20 1.13
966909 12738 12529 1.32 1.30
1273019 12951 12859 1.02 1.01

32
 33

Tabela 2. Dados individuais referentes ao volume intracraniano (mm3), volume da ínsula (mm3), volume percentual da
ínsula em relação ao volume intracraniano no sexo masculino.

ínsula esquerda (mm3)

intracraniano (mm3)

ínsula direita (mm3)

ínsula esquerda (%)

ínsula direita (%)

1711836 15436 14661 0.90 0.86
1671659 16062 16346 0.96 0.98
1620474 16498 15041 1.02 0.93
1593794 16274 15651 1.02 0.98
1781937 18419 16751 1.03 0.94
1173836 16387 15981 1.40 1.36
1639322 15520 14473 0.95 0.88
1202976 14911 13917 1.24 1.16
1285271 16253 14891 1.26 1.16
1447108 15283 14275 1.06 0.99
1398177 14555 14587 1.04 1.04
1586897 18160 16987 1.14 1.07
1769363 16392 15549 0.93 0.88
1371507 15002 14131 1.09 1.03
1594162 15932 15030 1.00 0.94
1433575 15132 15009 1.06 1.05
1755807 16972 16870 0.97 0.96
1609755 14950 15876 0.93 0.99
1631749 14054 14750 0.86 0.90
1511323 15364 15128 1.02 1.00
1673547 16598 16884 0.99 1.01
1474651 14591 14556 0.99 0.99
1243596 15503 15977 1.25 1.28
1476720 13706 13600 0.93 0.92
1927722 17364 17219 0.90 0.89
1381939 15156 14459 1.10 1.05
1392709 14385 13564 1.03 0.97
1518647 14206 14307 0.94 0.94
1341661 12999 12877 0.97 0.96
1548140 15098 15242 0.98 0.98

As mulheres apresentaram o volume intracraniano significativamente menor do que os

homens (Mulher = 1.204 ± 49 ml vs. Homem= 1.526 ± 33 ml; p<0,0001, teste t Student) (Figura .5).
33
 34

Figura 5 - Volume intracraniano nas mulheres e homens.

Quando comparamos o volume total absoluto da ínsula esquerda entre os gêneros (mulher =

14.098 ± 215 mm3 vs. homem = 15.572 ± 225 mm3; p< 0,0001, teste t Student) e o volume total da

ínsula direita entre os gêneros (mulher = 13.815 ± 204 mm3 vs. homem = 15.153 ± 204 mm3; p<

0,0001, teste t Student) observamos que a ínsula esquerda e direita do homem é significativamente

maior em relação ao da mulher (Figura. 6).

Entretanto, ao comparar o volume relativo da ínsula entre os gêneros, observamos que o

volume da ínsula esquerda (mulher = 1.20 ± 0.03 % vs. homem = 1.03 ± 0.02 %, p = 0,0001, teste

de Mann-Whitney) e o volume da ínsula direita (mulher = 1.17 ± 0.03 % vs. homem = 1.003 ±

0.02%, p = 0,0001, teste de Mann-Whitney) é significativamente maior na mulher (Figura 6 ).

34
 35

Figura 6 - Comparação do volume total absoluto e percentual da ínsula esquerda e direita entre os
gêneros.

35
 36

Ao comparar o volume absoluto entre a ínsula esquerda e a ínsula direita constatamos que

em ambos os gêneros a ínsula esquerda é maior {(mulher, p = 0,021; test t Student pareado),

(homem, p= 0,002; teste de Wilcoxon pareado)}; ( Figura.7).

18000

p= 0,02

16000

14000

12000

Esquerda Direita

10000

MULHER
20000

p=0,002

18000

16000

14000

Esquerda Direita
12000

HOMEM

Figura 7 - Comparação do volume da ínsula esquerda e direita na mulher e homem.

36
 37

Por sua vez, ao considerar o volume relativo da ínsula, não observamos assimetria entre os

hemisférios cerebrais no sexo feminino (p = 0, 912; test t Student pareado). No sexo masculino, a

assimetria entre os hemisférios, ínsula esquerda maior que a direita, persistiu ao estudar o volume

relativo da ínsula (p = 0,0011; teste de Wilcoxon).

O volume intracraniano não apresentou uma redução significativa com a idade, (mulher; p =

0,29; R = 0,06) e (homem; p = 0,55; R = 0,02, análise de regressão linear) (Figura. 8).
Volume intracraniano
(mm3)
Volume intracraniano
(mm3 )

Figura 8 - Regressão linear entre o volume intracraniano na mulher e no homem.

37
 38

Foi verificado declínio do volume absoluto da ínsula direita (p= 0,004, R = 0,28) e esquerda

(p = 0,008, R = 0,24) com a progressão da idade na mulher, porém no homem esta redução foi

observada apenas na ínsula esquerda (p = 0,006, R = 0,24) (Figura. 9).

Figura 9 - Regressão linear entre o volume absoluto (mm3) da ínsula esquerda e direita e a faixa
etária na mulher e no homem.

38
 39

Em contrapartida, não houve uma perda significativa do volume percentual da ínsula direita

e esquerda com a progressão da idade no sexo feminino (ínsula esquerda mulher, p = 0,96; ínsula

direita da mulher, p = 0,8702, regressão linear). No sexo masculino, entretanto, persistiu uma

redução do volume percentual apenas da ínsula esquerda (p = 0,006, R = 0,24, regressão linear)

(Figura.10).

Figura 10 - Regressão linear entre o volume percentual (em relação ao volume intracraniano) da
ínsula esquerda e direita e a faixa etária na mulher e no homem.

39
 40

Realizamos uma análise individualizada do volume da substância cinzenta e da substância

branca percentual da ínsula em relação a faixa etária. Ao correlacionarmos apenas o volume

percentual da substância cinzenta da ínsula com a faixa etária (Figura. 11) observamos uma

tendência à redução do volume da substância cinzenta percentual da ínsula com a progressão da

idade no sexo feminino, porém esta não foi significativa (p=0.08). No homem observamos redução

significativa do volume da substância cinzenta percentual da ínsula esquerda (p=0.02, R 0.18) e

uma tendência a redução da ínsula direita (p=0.08) (Figura.11).

Figura 11 - Regressão linear entre o volume relativo da substância cinzenta da ínsula esquerda e
direita e a faixa etária na mulher e no homem.

40
 41

Ao correlacionarmos o volume percentual da substância branca da ínsula com a faixa etária

em ambos os gêneros não observamos uma redução do volume com a progressão da idade.

Verificamos que o volume intracraniano apresenta uma correlação positiva com o volume

absoluto da ínsula (mm3) em ambos os gêneros {(mulher: ínsula esquerda, p=0,002, R=0,32; ínsula

direita, p = 0,001 e R = 0,34) e (homem: ínsula esquerda, p = 0,007, R = 0,23; ínsula direita, p =

0,002, R = 0,29), regressão linear} (Figura. 12).

Figura 12 - Regressão linear entre o volume intracraniano e o volume absoluto da ínsula esquerda e
direita na mulher e no homem.

41
 42

7. DISCUSSÃO

Neste estudo ficou evidente que há uma grande variação individual no volume da ínsula e

este volume é influenciado por fatores como idade do indivíduo, gênero e hemisfério cerebral.

O volume da ínsula encontrado em nosso trabalho é semelhante ao volume descrito em

trabalhos anteriores. A tabela 3 compara o volume da insula entre diferentes autores.

Tabela 3. Comparação do volume da ínsula entre diferentes autores.

Autor esquerda direita

Chaddad Neto et al., 17044 mm3 a 22418 mm3 17210 mm3 a 22313 mm3
(2006)
7762 ±1095 mm3 7762±1046 mm3

Allen et al. (2008)

Jakab et al., (2012) 7378 ± 951 mm3 7409±828 mm3
(substância cinzenta) (substância cinzenta)

Tanabe et al. (2013) 6009 ± 797 mm3 (homem) 5924±784 mm3 (homem)
5844 ± 522 mm3 (mulher) 5722 ±449 mm3(mulher)

Andrade et al., (2013) 6166,93 ± 716,17 mm3 6107,40 ± 681,70 mm3

5910 ± 752 mm3 (mulher) 5874 ± 734 mm3 (mulher)

6407 ± 598 mm3 (homem) 6325 ± 557 mm3 (homem)

42
 43

Mudanças significativas são encontradas no volume de substancia cinzenta total e em

regiões específicas do cérebro, relacionada à idade e ao sexo. Vários fatores exercem influência

sobre essas modificações, dentre elas podemos citar os hormônios esteroides sexuais, diferenças

regionais no processo de maturação e mielinização cerebral, e exposição a fatores de risco vascular

(ERICKSON et al., 2005, TAKI et al., 2011, RAZ et al., 1997).

O volume de substância cinzenta em algumas regiões como o córtex pré-frontal, lóbulos

parietal superior e inferior, e a ínsula são mais suscetíveis a mudanças morfológicas relacionadas

com a idade em comparação com o volume de substância cinzenta em regiões do sistema límbico e

paralímbico (ERICKSON et al., 2005, TAKI et al., 2011, RAZ et al., 1997). Este fato pode ao

menos em parte ser explicado pelo processo de mielinização tardia observado em estruturas do

córtex associativo frontal (BENES, 1989). A influência da maturação e mielinização é mais difícil

de avaliar numa estrutura com a ínsula que é composta por diferentes tipos de córtex cerebral.

No nosso estudo, ao correlacionarmos o volume absoluto da substância cinzenta e branca da

ínsula, observamos um claro declínio com a progressão da idade em ambos os gêneros. Por outro

lado, ao corrigir o volume da ínsula em relação ao volume intracraniano esta correlação desaparece.

A dissociação da correlação com a idade entre o volume insular absoluto e relativo poderia ser

explicada pela análise conjunta da substância cinzenta e branca e a idade média jovem da polução

estudada.

Entretanto, não observamos uma redução significativa do volume intracraniano com a idade.

Por outro lado, ao analisarmos individualmente o volume percentual da substância cinzenta e branca

com a idade, constatamos que há uma tendência do volume percentual da substância cinzenta da

ínsula reduzir com a idade, e o volume da substância branca percentual sofrer menos redução

volumétrica com a idade.

A mulher tem um volume da ínsula em termos relativos comparado com o volume

intracraniano maior do que o encontrado no homem. Diferenças volumétricas entre os gêneros

43
 44

também é encontrado em outras regiões do encéfalo, como por exemplo, no hipocampo (Andrade-

Valença et al., 2003).

Um estudo de meta-análise sobre diferenças nas estruturas cerebrais entre os gêneros conclui

que de uma forma geral o volume cerebral é maior no homem que na mulher, entretanto a mulher

tem proporcionalmente uma maior percentual de substancia cinzenta e o homem de sustância

branca. As diferenças regionais de estruturas intracerebrais entre os gêneros, por sua vez, são menos

consistentes (COSCROVE, et al., 2007). Entretanto, alguns estudos mostraram que a relação

substância cinzenta/branca é maior na mulher em relação ao homem na ínsula, nos lobos frontal,

temporal, parietal e occipital e giro do cíngulo (TAKI et al, 2011, GUR et al, 1999, ALLEN et al,

2004, GOLDENST, 2001).

Diferenças volumétricas em estruturas cerebrais entre os gêneros podem também ser

decorrentes da ação dos hormônios esteroides, que parece ter um efeito protetor sobre a substancia

cinzenta (ERICKSON et al., 2005, TAKI et al., 2011, RAZ et al., 1997); bem como diferenças na

maturação cerebral, que mostrou-se ser mais precoce no gênero feminino (GIEDD et al., 1999),

bem como da interação gênero-idade.

Encontramos que a ínsula esquerda foi maior do que a direita. Assimetria interhemisféricas

entre as estruturas cerebrais tem sido descritas, possivelmente refletindo assimetria das funções

cerebrais (GOOD et al., 2001. HERVÉ et al, 2006).

Taki et al. (2011) observaram que as assimetrias interhemisférica entre as estruturas

cerebrais é mantida durante toda a vida, com exceção de algumas regiões, tais como a ínsula, córtex

pré-frontal e o lobo posterior do cerebelo.

O nosso estudo apresenta algumas limitações metodológicas, como: 1. número

relativamente pequeno de participantes, 2. ausência de avaliação longitudinal, 3. ausência de

informação sobre dominância manual. Entretanto, os nossos resultamos reinforçam a presença de

44
 45

variabilidade individual no volume da ínsula e influência do gênero, lateralidade hemisférica e

idade no volume insular.

45
 46

8. CONCLUSÕES

Os resultados do trabalho desenvolvido nesta dissertação permitiu concluir que:

1. Observamos uma perda do volume absoluto da insula com a progressão da idade.

2. Observamos uma assimetria do volume absoluto da ínsula entre os hemisférios cerebrais em

ambos os gêneros (ínsula esquerda maior do que a direita).

3. O volume absoluto da ínsula é maior no sexo masculino, entretanto o volume percentual,

corrigido pelo volume intracraniano, é maior no sexo feminino.

4. Observamos uma correlação linear positiva entre o volume intracraniano e o volume da ínsula

em ambos os gêneros.

46
 47

9. REFERÊNCIAS

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production: A review and a hypothesis. Brain Lang, v.89: 320 –328, 2004.
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electrical stimulation in epileptic patients. Epilepsian, v.51: 2305-2315, 2010.
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cerebrum. NeuroImage v.8:880–894, 2003.
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sign language experience. The Journal of Neuroscience, v.12:11900-11905, 2008.
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seizure control patients with mesial temporal lobe epilepsy and hippocampal atrophy. Epilepsia.
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10. CAPÍTULO I

VOLUME DA ÍNSULA: ESTUDO DE 58 INDIVÍDUOS SAUDÁVEIS

INSULA VOLUME: STUDY OF 58 HEALTHY SUBJECTS

Ana Flávia A. Andrade1 ; Marcelo M. Valença2; Paula Rejane B. Diniz3

1
Centro de Ciências Biológicas; 2Departamento de Neuropsiquiatria, Universidade Federal de
Pernambuco; 3Departamento de Medicina Clínica, Universidade Federal de Pernambuco.
Artigo científico a ser submetido à Revista Arquivos de Neuropsiquiatria.

RESUMO

Introdução: Ainda são escassos os estudos anatômicos envolvendo a ínsula, principalmente no que
se refere ao seu volume e sua relação com gênero, idade e diferenças entre os hemisférios cerebrais.
Método: Estudamos o volume da ínsula e sua relação com gênero, idade e diferenças entre os
hemisférios cerebrais em 58 indivíduos saudáveis por RM (3T) do encéfalo. A volumetria
automática da ínsula foi realizada pelo software Freesurfer. Resultados: Em termos relativos, a
ínsula esquerda e direita da mulher é maior que a do homem. O volume absoluto da insula esquerda
é maior que da ínsula direita em ambos os gêneros. Houve declínio do volume absoluto da ínsula
direita e esquerda com a progressão da idade na mulher, no homem esta redução foi observada
apenas na ínsula esquerda. Conclusão: Há uma grande variação individual no volume da ínsula e
este é influenciado por fatores como idade do indivíduo, gênero e hemisfério cerebral.
Palavras-chave: Ínsula; Volumetria; Gênero; Anatomia; Envelhecimento.

ABSTRACT

Introduction: Few anatomic studies have been made on the insula, especially regarding its volume
and its relation with gender, age, and differences between brain hemispheres. Method: The volume
of the insula was studied in relation to gender, age, and differences between brain hemispheres in 58
healthy subjects by using 3-Tesla encephalic MRI. Automated volumetry of the insula was
performed by the software Freesurfer. Results: In relative terms, the left and right insulas in women
are larger than in men. The absolute volume of the left insula is larger than the right insula in both
genders. The absolute volumes of the right and left insula decreased as age increased in women,
while in men this decrease was seen only in the left insula. Conclusion: The volume of the insula
greatly varies individually influenced by factors such as age, gender, and brain hemisphere.

Keywords: Insula, Volumetry, Gender, Anatomy, Ageing.

50
 51

INTRODUÇÃO

A ínsula é considerada o quinto lobo cerebral exercendo controle sobre várias funções, como

controle motor, autonômico, da linguagem e comportamental. Nos últimos anos o estudo da ínsula

vem ganhando visibilidade no campo científico pela sua participação no processo epileptogênico.

Na última década houve um crescente interesse na anatomia da ínsula, gerado pela necessidade de

se explorar esta região “escondida” do encéfalo na investigação com implante de eletrodos,

identificação e remoção de áreas epileptogênicas sejam elas tumorais ou não1.

Não há mais dúvidas de que o córtex insular desempenha várias funções no processo

regulatório do comportamento humano2,3,4.

Mecanismos de regulação de uma gama enorme de funções cerebrais ocorrem

assimetricamente em relação aos hemisférios cerebrais. Lateralização ou especialização de funções

cerebrais também ocorrem na ínsula, como por exemplo, no acidente vascular cerebral envolvendo

a ínsula direita há mais disfunção do sistema parassimpático7,8. Esses dados sugerem que

provavelmente existam diferenças também na anatomia.

A literatura relacionada com o estudo volumétrico da ínsula ainda é incipiente no que se

refere às possíveis diferenças entre gêneros e entre hemisférios cerebrais. Sabe-se, porém, haver

variação da anatomia entre os indivíduos. Adicionalmente, pouco se conhece sobre a relação entre o

volume insular e o volume intracraniano, bem como o comportamento do volume da ínsula com a

progressão da idade. Assim, o objetivo deste estudo é a caracterização volumétrica da ínsula,

correlacionando seu volume entre os hemisférios cerebrais, gêneros, idade, volume intracraniano

em indivíduos saudáveis.

METODOLOGIA

51
 52

Neste estudo 58 indivíduos saudáveis (30 homens) foram estudados com imagens de

ressonância magnética do encéfalo (3T), modelo Achieva Extra Series (Philips, Best, Holanda). As

imagens de ressonância magnética foram adquiridas no período de 2008 a 2011, no Hospital das

Clínicas de Ribeirão Preto (HCRP). Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética desta instituição

(processo nº 535/2008). Todos os participantes assinaram termo de consentimento informado.

O protocolo de aquisição utilizado foi sequencia do tipo GRE (gradient-echo) 3D ponderada

em T1 (TR = 9,7 ms; TE = 4 ms; ângulo flip 12; matriz 256 x 256; FOV = 256 mm; espessura da

fatia = 1 mm; dimensão do voxel = 1 x 1 x 1 mm, SENSE=2).

O programa computacional utilizado para a realização da volumetria foi o Freesurfer.

Freesurfer é um conjunto de ferramentas de software para o estudo da anatomia cortical e

subcortical9. A maior parte dos pipelines do Freesurfer é automatizada, o que o torna ideal para uso

em grandes conjuntos de dados.

Estudamos tanto o volume insular absoluto (mm3), ou seja, não corrigido pelo volume

intracraniano, bem como o volume insular percentual após correção pelo volume intracraniano (%).

Para a maioria das analises utilizamos o volume total da ínsula (substância cinzenta e branca).

Quando analisamos apenas a substância cinzenta ou branca isoladamente especificamos no texto.

Correlacionamos o volume da ínsula entre os hemisférios cerebrais, gêneros, idade e volume

intracraniano.

Quanto à forma de análise dos resultados a frequência e os dados numéricos foram

expressos quando necessário, como média ± desvio padrão ou erro padrão. Foi aplicado o teste de

D`Agostino-Pearson para determinar o tipo de distribuição das variáveis a serem estudadas. Quando

as variáveis apresentaram uma distribuição normal foram utilizados os testes paramétricos: teste t

de Student ou Anova. Nos casos das variáveis que não apresentaram uma distribuição normal

utilizaram-se testes não paramétricos: Mann-Whitney ou Kruskal-Wallis. Teste de correlação linear

52
 53

foi utilizado para avaliar a correlação entre o volume da ínsula com as variáveis (idade, volume

intracraniano), e correlacionar o volume intracraniano com a idade.

RESULTADOS

O grupo estudado foi constituído de 58 indivíduos voluntários saudáveis, destes 30 (51,8%)

eram do gênero masculino. A média de idade do grupo feminino foi de 36,14 ± 17,17 anos e do

grupo masculino de 40,77 ± 15,53 anos. Não houve diferença significativa com relação à idade

entre os gêneros (p = 0,6, teste t de Student).

Os dados individuais referentes ao volume intracraniano (mm3), volume total da ínsula

(mm3), volume percentual da ínsula em relação ao volume intracraniano (%) encontram-se na

Tabela 1 (sexo feminino) e Tabela 2 (sexo masculino).

As mulheres apresentaram o volume intracraniano significativamente menor do que os

homens (Mulher = 1.204 ± 49 ml vs. Homem= 1.526 ± 33 ml; p<0,0001, teste t Student).

Quando comparamos o volume total absoluto da ínsula esquerda entre os gêneros (mulher =

14.098 ± 215 mm3 vs. homem = 15.572 ± 225 mm3; p< 0,0001, teste t Student) e o volume total da

ínsula direita entre os gêneros (mulher = 13.815 ± 204 mm3 vs. homem = 15.153 ± 204 mm3; p<

0,0001, teste t Student) observamos que a ínsula esquerda e direita do homem é significativamente

maior em relação ao da mulher. Entretanto, ao comparar o volume relativo da ínsula entre os

gêneros, observamos que o volume da ínsula esquerda (mulher = 1.20 ± 0.03 % vs. homem = 1.03 ±

0.02 %, p = 0,0001, teste de Mann-Whitney) e o volume da ínsula direita (mulher = 1.17 ± 0.03 %

vs. homem = 1.003 ± 0.02%, p = 0,0001, teste de Mann-Whitney) é significativamente maior na

mulher (Figura 1).

Ao comparar o volume absoluto entre a ínsula esquerda e a ínsula direita constatamos que

em ambos os gêneros a ínsula esquerda é maior {(mulher, p = 0,021; test t Student pareado),

(homem, p= 0,002; teste de Wilcoxon pareado)}, (Figura 2).

53
 54

Por sua vez, ao considerar o volume relativo da ínsula, não observamos assimetria entre os

hemisférios cerebrais no sexo feminino (p = 0, 912; test t Student pareado). No sexo masculino a

assimetria entre os hemisférios, ínsula esquerda maior que a direita, persistiu ao estudar o volume

relativo da ínsula (p = 0,0011; teste de Wilcoxon).

O volume intracraniano não apresentou uma redução significativa com a idade, (mulher; p =

0,29; R = 0,06) e (homem; p = 0,55; R = 0,02, análise de regressão linear).

Foi verificado declínio do volume absoluto da ínsula direita (p= 0,004, R = 0,28) e esquerda

(p = 0,008, R = 0,24) com a progressão da idade na mulher, porém no homem esta redução foi

observada apenas na ínsula esquerda (p = 0,006, R = 0,24), (figura 3).

Em contrapartida, não houve uma perda significativa do volume percentual da ínsula direita

e esquerda com a progressão da idade no sexo feminino (ínsula esquerda mulher, p = 0,96; ínsula

direita da mulher, p = 0,8702, regressão linear). No sexo masculino, entretanto, persistiu uma

redução do volume percentual apenas da ínsula esquerda (p = 0,006, R = 0,24, regressão linear).

Realizamos uma análise individualizada do volume da substância cinzenta e da substância

branca percentual da ínsula em relação à faixa etária. Ao correlacionarmos apenas o volume

percentual da substância cinzenta da ínsula com a faixa etária foi observada uma tendência à

redução do volume da substância cinzenta percentual da ínsula com a progressão da idade no sexo

feminino, porém esta não foi significativa (p=0.08). No homem observamos redução significativa

do volume da substância cinzenta percentual da ínsula esquerda (p=0.02, R 0.18) e uma tendência a

redução da ínsula direita (p=0.08).

Ao correlacionarmos o volume percentual da substância branca da ínsula com a faixa etária

em ambos os gêneros não observamos uma redução do volume com a progressão da idade.

Verificamos que o volume intracraniano apresenta uma correlação positiva com o volume

absoluto da ínsula (mm3) em ambos os gêneros {(mulher: ínsula esquerda, p=0,002, R=0,32; ínsula
54
 55

direita, p = 0,001 e R = 0,34) e (homem: ínsula esquerda, p = 0,007, R = 0,23; ínsula direita, p =

0,002, R = 0,29), regressão linear}.

DISCUSSÃO

Neste estudo ficou evidente que há uma grande variação individual no volume da ínsula e

este volume é influenciado por fatores como idade do indivíduo, gênero e hemisfério cerebral.

O volume da ínsula encontrado em nosso trabalho é semelhante ao volume descrito em

trabalhos anteriores. A tabela 3 compara o volume da insula entre diferentes autores.

Tabela 3. Comparação do volume da ínsula entre diferentes autores.

Autor esquerda direita

Chaddad Neto et al., 17044 mm3 a 22418 mm3 17210 mm3 a 22313 mm3
(2006)
7762 ±1095 mm3 7762±1046 mm3

Allen et al. (2008)

Jakab et al., (2012) 7378 ± 951 mm3 7409±828 mm3
(substância cinzenta) (substância cinzenta)

Tanabe et al. (2013) 6009 ± 797 mm3 (homem) 5924±784 mm3 (homem)
5844 ± 522 mm3 (mulher) 5722 ±449 mm3(mulher)

Andrade et al., (2013) 6166,93 ± 716,17 mm3 6107,40 ± 681,70 mm3

5910 ± 752 mm3 (mulher) 5874 ± 734 mm3 (mulher)

6407 ± 598 mm3 (homem) 6325 ± 557 mm3 (homem)

55
 56

Mudanças significativas são encontradas no volume de substancia cinzenta total e em

regiões específicas do cérebro, relacionada à idade e ao sexo. Vários fatores exercem influência

sobre essas modificações, dentre elas podemos citar os hormônios esteroides sexuais, diferenças

regionais no processo de maturação e mielinização cerebral, e exposição a fatores de risco

vascular14, 15,16.

O volume de substância cinzenta em algumas regiões como o córtex pré-frontal, lóbulos

parietais superior e inferior, e a ínsula são mais suscetíveis a mudanças morfológicas relacionadas

com a idade em comparação com o volume de substância cinzenta em regiões do sistema límbico e

paralímbico 14,15,16. Este fato pode ao menos em parte ser explicado pelo processo de mielinização

tardia observado em estruturas do córtex associativo frontal17. A influência da maturação e

mielinização é mais difícil de avaliar numa estrutura com a ínsula que e composta por diferentes

tipos de córtex cerebral.

No nosso estudo ao correlacionarmos o volume absoluto da substância cinzenta e branca da

ínsula observamos um claro declínio com a progressão da idade em ambos os gêneros. Por outro

lado, ao corrigir o volume da ínsula em relação ao volume intracraniano esta correlação desaparece.

A dissociação da correlação com a idade entre o volume insular absoluto e relativo poderia ser

explicada por: 1. redução do volume intracraniano com a idade; 2. análise conjunta da substancia

cinzenta e branca; 3. idade média jovem da polução estudada.

Entretanto, não observamos uma redução significativa do volume intracraniano com a idade.

Por outro lado, ao analisarmos individualmente o volume percentual da substancia cinzenta e branca

com a idade, constatamos que há uma tendência do volume percentual da substancia cinzenta da

insula reduzir com a idade, e o volume da substância branca percentual sofrer menos redução

volumétrica com a idade.

A mulher tem um volume da ínsula em termos relativos comparado com o volume

intracraniano maior do que o encontrado no homem. Diferenças volumétricas entre os gêneros

também é encontrado em outras regiões do encéfalo, como por exemplo, no hipocampo 18.

56
 57

Um estudo de meta-análise sobre diferenças nas estruturas cerebrais entre os gêneros conclui

que de uma forma geral o volume cerebral é maior no homem que na mulher, entretanto a mulher

tem proporcionalmente uma maior percentual de substância cinzenta e o homem de sustância

branca. As diferenças regionais de estruturas intracerebrais entre os gêneros por sua vez são menos

consistentes19. Entretanto, alguns estudos mostraram que a relação substância cinzenta/branca e

maior na mulher em relação ao homem na ínsula, nos lobos frontal, temporal, parietal e occipital e

giro do cíngulo 15,20,21,22.

Diferenças volumétricas em estruturas cerebrais entre os gêneros podem também ser

decorrentes da ação dos hormônios esteroides, que parece ter um efeito protetor sobre a substância

cinzenta14,1516; bem como diferenças na maturação cerebral, que mostrou-se ser mais precoce no

gênero feminino23, bem como da interação gênero-idade.

Encontramos que a ínsula esquerda foi maior do que a direita. Assimetria interhemisféricas

entre as estruturas cerebrais tem sido descritas, possivelmente refletindo assimetria das funções

cerebrais24, 25.

15
Observaram que as assimetrias interhemisférica entre as estruturas cerebrais é mantida

durante toda a vida, com exceção de algumas regiões, tais como a ínsula, córtex pré-frontal e o lobo

posterior do cerebelo.

O nosso estudo apresenta algumas limitações metodológicas, como: 1. número

relativamente pequeno de participantes, 2. ausência de avaliação longitudinal, 3. ausência de

informação sobre dominância manual. Entretanto, os nossos resultamos reinforçam a presença de

variabilidade individual no volume da ínsula e influência do gênero, lateralidade hemisférica e

idade no volume insular.

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 60

Tabela1. Dados individuais referentes ao volume intracraniano (mm3), volume da ínsula (mm3), volume percentual da
ínsula em relação ao volume intracraniano no sexo feminino.

ínsula esquerda (mm3)

intracraniano (mm3)

ínsula direita (mm3)

ínsula esquerda (%)

ínsula direita (%)

1345403 16004 14818 1.19 1.10
1250022 13949 14015 1.12 1.12
1112163 15667 15823 1.41 1.42
1520305 14797 15067 0.97 0.99
1667371 16692 16239 1.00 0.97
1589954 14773 13472 0.93 0.85
1018058 13768 13188 1.35 1.30
1204700 15431 14796 1.28 1.23
985882 13453 13862 1.36 1.41
1036415 13765 13443 1.33 1.30
1085619 13450 12637 1.24 1.16
1226697 14871 14127 1.21 1.15
890549 12635 12493 1.42 1.40
1690394 15646 15809 0.93 0.94
1144266 13358 13933 1.17 1.22
1095912 13857 13872 1.26 1.27
1211893 14106 13183 1.16 1.09
1102026 11979 12836 1.09 1.16
1346091 13137 14357 0.98 1.07
1263328 13341 13254 1.06 1.05
1099498 15566 15158 1.42 1.38
947071 13896 13280 1.47 1.40
951832 13809 12742 1.45 1.34
1255692 13284 12756 1.06 1.02
1235219 13454 12750 1.09 1.03
1200184 14374 13511 1.20 1.13
966909 12738 12529 1.32 1.30
1273019 12951 12859 1.02 1.01

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Tabela 2. Dados individuais referentes ao volume intracraniano (mm3), volume da ínsula (mm3), volume percentual da
ínsula em relação ao volume intracraniano no sexo masculino.

ínsula esquerda (mm3)

intracraniano (mm3)

ínsula direita (mm3)

ínsula esquerda (%)

ínsula direita (%)

1711836 15436 14661 0.90 0.86
1671659 16062 16346 0.96 0.98
1620474 16498 15041 1.02 0.93
1593794 16274 15651 1.02 0.98
1781937 18419 16751 1.03 0.94
1173836 16387 15981 1.40 1.36
1639322 15520 14473 0.95 0.88
1202976 14911 13917 1.24 1.16
1285271 16253 14891 1.26 1.16
1447108 15283 14275 1.06 0.99
1398177 14555 14587 1.04 1.04
1586897 18160 16987 1.14 1.07
1769363 16392 15549 0.93 0.88
1371507 15002 14131 1.09 1.03
1594162 15932 15030 1.00 0.94
1433575 15132 15009 1.06 1.05
1755807 16972 16870 0.97 0.96
1609755 14950 15876 0.93 0.99
1631749 14054 14750 0.86 0.90
1511323 15364 15128 1.02 1.00
1673547 16598 16884 0.99 1.01
1474651 14591 14556 0.99 0.99
1243596 15503 15977 1.25 1.28
1476720 13706 13600 0.93 0.92
1927722 17364 17219 0.90 0.89
1381939 15156 14459 1.10 1.05
1392709 14385 13564 1.03 0.97
1518647 14206 14307 0.94 0.94
1341661 12999 12877 0.97 0.96
1548140 15098 15242 0.98 0.98

61
 62

Figura 1 - Comparação do volume total absoluto e percentual da ínsula esquerda e direita entre os
gêneros.

62
 63

18000

p= 0,02

16000

14000

12000

Esquerda Direita

10000

MULHER
20000

p=0,002

18000

16000

14000

Esquerda Direita
12000

HOMEM

Figura 2 - Comparação do volume da ínsula esquerda e direita na mulher e homem.

63
 64

Figura 3 - Regressão linear entre o volume absoluto (mm3) da ínsula esquerda e direita e a faixa
etária na mulher e no homem.

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