E ao câncer, transplantes, etc

¡ Barreiras naturais
§ Pele, muco, epitélio ciliado, ácido gástrico, bile

¡ Resposta imune inata (antígeno-inespecíficas)

§ Febre, interferon, complemento, neutrófilos, macrófagos, células NK

¡ Resposta imune adquirida (antígeno específicas)

§ Anticorpos (células B), células T
¡ Inflamação aguda
§ Mecanismo ligado à resposta inata
§ Conter a infecção ao foco inicial
§ Permitir o acesso de macrófagos e PMNs ao local
§ A inflamação é benéfica, desde que controlada
¡ Expansão dos capilares para aumentar o fluxo
sangüíneo (rubor)
¡ Aumento da permeabilidade vascular,
extravasamento de leucócitos (pus) e plasma
(edema > tumor)
¡ Dor, calor
¡ Perda da função
Os 5 sinais cardinais
da inflamação
¡ Produtos do ácido araquidônico:
prostaglandinas e leucotrienos
▪ Drogas anti-inflamatórias
¡ Fator XII (Hageman)
¡ Bradicinina
¡ Fibrinopeptídeos
§ De modo geral:
▪ Aumento da permeabilidade vascular
▪ Quimiotaxia
¡ Resposta imune inata ativada por:
§ Peptiodeoglicano, ácido teicóico (Gram+), LPS
(Gram-):
§ Ativam vias clássica e alternativa do
complemento (Ligação do C3b à superfície de
bactérias)
§ Essas estruturas bacterianas são reconhecidas
como padrões patógeno-associados por
macrófagos e células dendríticas (receptores Toll-
like)
 Deteção de microorganismos: O 1º passo é o
reconhecimento dos agentes patogênicos!!!
ü Receptores de reconhecimento de padrões (PRRs): proteínas
que se distinguem de materiais estranhos e reconhecem
componentes específicos de microorganismos:
• Padrões moleculares associados a agentes patogênicos
(PAMPs): estruturas conservadas entre espécies microbianas
• Padrões moleculares associados a danos (DAMPs) (também
conhecidos como alarminas): moléculas endógenas libertadas
de células danificadas
Ø De acordo com a localização da interação dos PRR e
PAMP, o PRRs podem ser associados a células como
receptores transmembranares ou intracelulares:
• Recetores Toll-like (TLRs)
• Recetores semelhantes ao gene I induzíveis por ácido retinóico
(RIG-I) (RLRs)
• Recetores do tipo NOD (NLRs)
• Recetores de lectina tipo C (CLRs)
Ø Os PRRs secretados e circulantes são envolvidos
quando a interação ocorre em fluidos corporais
(circulação sanguínea e fluidos intersticiais):
• Péptidos antimicrobianos (AMPs)
• Coleções
• Lectinas
• Pentraxinas
• Oligossacarídeos antimicrobianos
Vários processos desencadeiam uma ruptura nas barreiras:
→ inflamação:
ü Ocorre uma resposta à infeção ou lesão
ü Resulta nos sinais cardinais da inflamação (dor, rubor, calor,
edema)
ü Quando o agente patogénico é identificado através de PRRs, são
secretadas proteínas:
• Citocinas (cujas funções incluem recrutamento, comunicação célula a
célula e ações antivirais, antibacterianas e antifúngicas)
• Quimiocinas (migração celular)
• Sistema Complemento (“complementa” ou auxilia na eliminação de
microorganismos)
• Alguns PRRs (por exemplo, AMPs) estão também envolvidos na
eliminação de agentes patogénicos.
Recetores de reconhecimento de
padrões (PRRs):
• As células fagocíticas contêm PRRs
capazes de reconhecer vários
padrões moleculares associados a
agentes patogénicos (PAMPs).
• Os recetores Toll-like (TLRs)
(estruturas verdes), um grupo de
PRRs, reconhecem diferentes
componentes microbianos, como
lipopéptidos, flagelinas ou
peptidoglicanos.
• Os PRRs podem ser encontrados na
membrana plasmática ou
intracelularmente.

Quando um PRR reconhece um PAMP é enviado um sinal ao núcleo que ativa genes
envolvidos na fagocitose e proliferação celular, desencadeia a morte intracelular e
produção e secreção de interferons antivirais e citocinas pró-inflamatórias.
¡ Diretos
§ Lise da bactéria: MAC
§ Complemento é mais ativo contra Gram- (camada
espessa de peptideoglicano das Gram+ as protege
da lise)
¡ Indiretos
§ Ativação de outros elementos da resposta imune
¡ Ativação da cascata do complemento promove
interação com outros elementos da resposta imune:
§ Fatores quimiotáxicos (C5a): atrai neutrófilos e
macrófagos ao sítio da infecção
§ Anafilatoxinas (C3a e C5a): estimula liberação de
histamina por mastócitos > aumento da permeabilidade
vascular
§ Opsoninas (C3b): promoção da fagocitose
§ Ativação de células B por C3d
¡ Fatores do complemento (C3a, C5a), mediadores
da inflamação, fator de necrose tumoral alfa
(TNF-α)
¡ Atração de leucócitos e macrófagos logo após a
infecção
¡ Mais tarde: linfócitos: crônica
¡ Ação dos quimiotáxicos:
§ Atraem as células
§ Permitem adesão e rolagem no epitélio
§ Permitem passagem pela parede vascular >
diapedese: rolagem dos neutrófilos (sangue-tecidos)
Neutrófilos

Rolagem
Ativação Adesão
Diapedese

Endotélio
ativado
¡ Fagocitose por macrófagos e PMNs
¡ Etapas da fagocitose:
§ Fixação
§ Internalização
§ Digestão
¡ Fixação
§ Receptores na membrana do macrófago
▪ Receptores de carboidratos bacterianos (lectinas)
▪ Receptores de fibronectina (especialmente para S.
aureus)
▪ Receptores para opsoninas
¡ Internalização
§ Envolvimento da bactéria
§ Formação de um vacúolo fagocítico
¡ Digestão
§ Lisossomos primários (macrófagos)
▪ Estresse oxidativo (principalmente O2)
▪ Óxido nítrico
▪ Eficiente contra Gram+
§ Grânulos (PMNs)
▪ H2O2 + mieloperoxidase
▪ Cl- > ácido hipocloroso
▪ Rompimento da membrana > Gram-
¡ Fagocitose por células dendríticas
¡ Células dendríticas se movem aos linfonodos
¡ Apresentação do antígeno processado às células T
§ Proteínas extracelulares fagocitadas > via exógena >
MHC-II
§ Reconhecimento por linfócitos T CD4 (T auxiliar, Th)
§ T CD4 produz IL-2, IL-4 e IFNγ > produção de IgM por
linfócitos B
¡ Resposta imune precoce
§ TH1
§ IgM
§ Importante no combate a infecções intracelulares (M. tuberculosis,
Listeria sp., Salmonella sp.)
¡ Resposta imune tardia
§ TH2
§ IgG, IgA e IgE
§ Importante no combate a bactérias extracelulares

§ Ao final da resposta: Formação de células de memória

 Após

Infecção Resposta inata Resposta adquirida

Precoce Tardia
 Controle da Infecção
Número de bactérias

Erradicação da
Infecção

Imunidade inata Imunidade adquirida

Dias após a infecção

¡ Fatores de virulência
§ Inibição da fagocitose
§ Inativação do complemento
§ Clivagem da IgA
§ Crescimento intracelular (evita ação dos
anticorpos)
§ Mudança de epitopos
§ Multiplicação dentro de macrófagos (Listeria,
Brucella, Mycobacterium)
¡ Objetivo:
§ Eliminar vírus & células infectadas
§ No caso de falhas:
▪ Infecção persistente
▪ Infecção crônica
▪ Morte
¡ Na maioria dos casos suficiente para
controlar as infecções virais
§ Aumento da temperatura do corpo (dentro do
complexo febre) > inibição da replicação
▪ Diminui replicação dos herpesvírus
▪ Inibe a replicação dos rinovírus
§ Interferon
§ Macrófagos
§ Células NK
¡ Infecção das células:
§ Expressão de MHC-I ( a infecção é intracelular obrigatória)
§ Presença de RNA viral e glicoproteínas virais > ativação de
Toll like > liberação de citocinas:
▪ Interferon
▪ TNF
▪ IL-1
▪ Resultado: bloqueio da infecção por outras partículas virais
¡ Primeira defesa ativa contra a infecção viral
¡ Fator que “interfere” com a replicação (bloqueia penetração
de novos vírus que tentam infectar uma célula já infectada ou
próxima de células infectadas)
▪ ESTADO ANTIVIRAL (IFNα e IFNβ)
¡ Ativa resposta imune e reconhecimento da infecção pelos
linfócitos T
¡ Efeitos sistêmicos do Interferon
§ Mal-estar, mialgia, calafrios, febre
§ São os chamados “sintomas de gripe”
¡ Tipos de Interferon
§ Tipo 1:
▪ IFNα: macrófagos, linfócitos B, células dendríticas
imaturas
▪ IFNβ: fibroblastos e outras células
§ Tipo 2:
▪ IFNγ: células T e células NK
 Características gerais dos
Características gerais dos Interferons (IFN)
Interferons
Características: alfa ( ) beta ( ) gama ( )

Estrutura Proteína Glicoproteína Glicoproteína

Produzido por Células Células Linfócitos T

infectadas infectadas Células NK
Leucócitos Fibroblastos

Agente indutor Infecção viral Infecção viral Mitógenos

RNA dupla fita RNA dupla fita
Antígenos

Principal função Estabelecer o estado antiviral Modular o

sistema imune
Mecanismo de ação dos Interferons e
IFN-α e IFN-β

Flores, EF
1ª edição
¡ Fagocitose de resíduos virais e restos de
células mortas pela infecção
§ Expressão de MHC-II (esses antígenos estão no
meio extracelular!!!)
¡ “Natural killer” > assassinas naturais
¡ Ativadas por:
§ Interferon
§ Redução da expressão de MHC (efeito de alguns
vírus)
 • Reconhecem a baixa expressão de MHC-I (células
Células NK
infectadas)
• Indução de apoptose (granzimas e perforinas)

• Reconhecem a
baixa expressão
de MHC-I (células
infectadas)
• Indução de
apoptose
(granzimas e
perforinas)
infecções víricas, está apresentada na figura 9.3 antígeno). Além disso, a resposta imune espe-
¡ Imunidade humoral
§ Vírions no ambiente extracelular
¡ Imunidade celular
§ Células infectadas por vírus
¡ Neutralização
§ Ligação do anticorpo a proteínas envolvidas na
adesão viral
§ Impede a interação entre as proteínas de adesão e
os receptores celulares (vírus/célula)

§ Os anticorpos neutralizantes impedem a

disseminação do vírus através do ambiente
extracelular
¡ Opsonização
§ Anticorpos ligados às proteínas de superfície
opsonizam o vírus e o tornam alvo para a
fagocitose por macrófagos
§ Ativação das células NK > citoxicidade celular
derivada de anticorpo (sigla em inglês ADCC)
¡ Morte de células infectadas
§ Eliminar fontes de novos vírus
¡ Síntese de proteínas dentro de células infectadas
§ Rota endógena > intracelular > MHC-I
§ Resposta TH1 CD4 > mais importante no controle de infecções
virais
§ T CD8 > induz apoptose de células infectadas > interação com
FasL
¡ A resposta celular é especialmente importante em vírus
que podem se disseminar de célula-a-célula
(herpesvírus, sarampo, hepatite A, etc)
¡ Interferon
¡ Células infectadas fagocitadas por células
dendríticas imaturas
¡ Fagocitose de vírus por macrófagos
(componente MHC-II) > T CD4
¡ Proteínas produzidas no interior das células
infectadas > MHC-I > T CD8
¡ APCs liberam IL-1, IL-6, TNF, IL-12 > febre >
resposta TH1
¡ TH1 > IgM (3 dias após a infecção)
¡ IgG e IgA 3-5 dias mais tarde que a IgM
¡ CD8 citotóxicas ativadas no mesmo período em que
encontramos IgG > apoptose de células infectadas (FasL)

¡ Infecções virais do cérebro, olho e outros tecidos

imunologicamente privilegiados: mais perigosas, maior dano
tecidual
¡ Presença de imunidade de mémória
(imunidade a uma infecção prévia ou
vacinação)
¡ Neutralização
¡ Resposta anamnéstica: células B e T de
memória, resposta mais rápida e mais forte
Resposta inata Resposta adquirida

Proteção
contra novas
infecções

Erradicação da
infecção
estabelecida
 Após

Resposta inata Resposta adquirida

Precoce Tardia
¡ Fuga dos anticorpos > disseminação célula-a-célula
¡ Variação antigênica > vírus da gripe, rinovírus, HIV
¡ Antígeno bloqueadores da resposta > hepatite B
¡ Bloqueio da ação do complemento
¡ Bloqueio da produção/ação de interferon
¡ Inibição da ação de células dendríticas e linfócitos
¡ Supressão da resposta TH1
¡ Inibição da secreção de MHC-I (processamento antigênico)
¡ Bloqueio da inflamação (IL1, TNF)
¡ Imunidade inata > macrófagos e neutrófilos
¡ Imunidade adquirida ligada a TH1
¡ Pacientes com AIDS tem supressão de TH1
¡ Protozoários intracelulares
§ Resposta Th1
¡ Protozoários extracelulares
§ Toxoplasma, Tripanossoma
§ Fagocitose por macrófagos, anticorpos
¡ Nematelmintos/ platelmintos
§ Resposta Th2
§ Eosinófilos, mastócitos + IgE
 Resposta inata
Processos específicos mediados pela
(TNF, IL-1)
célula T

Mastócitos

Antígenos do
parasito

Proliferação
das células
caliciformes

Luz do
Anticorpos
intestino Aumento Expulsão
do muco

Danos aos vermes

¡ Variação antigênica (Trypanosoma)
¡ Ciclo intracelular (Plasmodium)
¡ Inibição da fusão de lisossomos em macrófagos
(Toxoplasma)
¡ Fuga dos lisossomos para citoplasma (Trypanosoma)
¡ Encistamento no músculo (Trichinella)
¡ Aquisição de antígenos próprios do hospedeiro
(Schistosoma)
¡ Cutícula espessa (Wuchereria)
¡ Resposta antitumor
§ Células T CD8 citotóxicas
§ Células NK
 Outras respostas imunes

l Resposta a transplantes
l Tipagem de MHC-I
l Resposta do hospedeiro ao enxerto

l Resposta enxerto versus hospedeiro (IL-17)