Artigo18 v10n2
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RODRIGUES, P.A. ; MORAIS, S.M. ; MARQUES, M.M.M. ; AGUIAR, L.A. ; NUNES-PINHEIRO, D.C.S.
1
Universidade Estadual do Ceará - Laboratório de Produtos Naturais, Av. Paranjana 1700, CEP 60.740-903, Itaperi,
2
Fortaleza-Ce; Universidade Estadual do Ceará, Laboratório de Bioquímica e Imunologia Animal, Faculdade de
Veterinária. *[email protected]
RESUMO: Nas condições fisiológicas, durante a redução do oxigênio molecular, espécies reativas
de oxigênio são formadas, para a própria defesa do organismo, no entanto quando em excesso
estes radicais livres devem ser eliminados pois podem afetar muitas moléculas biológicas,
implicando em várias doenças, tanto no homem como em animais. Assim, o uso de produtos
naturais como antioxidantes e protetores gástricos, sobretudo aqueles de baixa toxicidade e
baixo preço, vem sendo pesquisados e utilizados de forma alternativa com bons resultados em
tratamentos curativos e como aditivos de ração. Dentre várias espécies vegetais brasileiras com
efeitos gastroprotetores comprovados estão a Byrsonima crassa, Plectranthus barbatus,
Plectranthus amboinicus e Campomasia xanthocarpa. Um importante uso das plantas medicinais
ainda pouco explorado é na medicina preventiva veterinária contra uma série de doenças que
afetam tanto animais de produção, devido ao estresse do confinamento e manejo como animais
de uma forma geral. Tendo em vista vários estudos que demonstram os produtos naturais agindo
como antioxidantes e gastroprotetores não tóxicos, esta revisão tem como objetivo mostrar o
papel dos radicais livres relacionados com formação das lesões gástricas bem como os principais
modelos experimentais de avaliação de úlceras e a importância dos antioxidantes naturais na
prevenção dessas lesões, discutindo sobre as estratégias de defesas do organismo contra a
formação de radicais livres.
nordestina, comumente conhecida como quebra- vitamina E, carotenos, xantofilas, taninos e outros
pedra é usada popularmente para eliminação de compostos fenólicos, sendo estes relacionados com
cálculos nos rins. Estudos demonstraram que extratos elevados índices antioxidantes. Os resultados
metanólicos e aquosos de folhas e frutos dessa sugerem que a atividade antioxidante dessas espécies
espécie mostraram inibição da peroxidação lipídica pode ser atribuída à presença desses compostos
da membrana celular, seqüestrando radicais livres químicos, principalmente vitamina E e xantofilas.
frente ao DPPH e inibindo espécies reativas de Essas plantas são consideradas boas fontes de
oxigênio in vitro. A atividade antioxidante in vivo dos antioxidantes naturais (Chanwitheesuk et al., 2005).
extratos foi verificada pela inibição da peroxidação Compostos fitoquímicos que apresentam em
lipídica, induzida pelo tetracloreto de carbono no fígado sua estrutura um anel aromático com uma ou mais
dos ratos (Harish & Shivanandappa, 2006). hidroxilas recebem a denominação de compostos
Alcalóides da planta Aconitum laeve Royle fenólicos e, geralmente apresentam propriedade
foram isolados e estudados. Tais compostos antioxidante. Dentre eles desatacam-se os
demonstraram atividade antioxidante que foi verificada, flavonóides, os ácidos fenólicos e o tocoferol como
calculando-se o percentual da atividade sequestrante os mais comuns antioxidantes fenólicos de fonte
de radicais livres frente ao DPPH (Shaheen et al., natural (Melo & Guerra, 2002).
2005). Os flavonóides atuam como antioxidantes
O extrato da casca de Uncaria tomentosa primários reagindo com os radicais livres, e também
Willd. ex Roem. & Schult. DC. conhecida como Unha- como quelantes de metais. Flavonas e flavonóis são
de-gato, planta medicinal muito popular no Peru as duas principais classes de flavonóides encontradas
evidenciou a capacidade de capturar radicais peroxil universalmente na natureza. Os mais comuns
e superóxido e quantificação do total de taninos e flavonóis antioxidantes são canferol, quercetina e
compostos fenólicos totais. De acordo com os miricetina (Harborne & Williams, 2000). A figura abaixo
pesquisadores resultados sugerem que o extrato mostra as estruturas de flavonóides antioxidantes.
alcoólico tem alto potencial medicinal (Pilarski et al., Os principais componentes químicos
2005). presentes nas folhas da alcachofra, Cynara scolymus,
A análise da atividade antioxidante do fruto são os ácidos fenólicos, flavonóides e sesquiterpenos.
de Schinus terebenthifolius Raddi foi calculada pelo A cinarina (ácido monocafeioilquínico) é relatada como
sistema -caroteno/ácido linoléico dos extratos princípio ativo antioxidante da planta (Noldin et al.,
alcoólicos e aquosos.Aplanta conhecida popularmente 2003). Vários estudos biológicos com extratos brutos
com aroeira do sertão é originária da América do Sul, e purificados de alcachofra, realizados tanto em
especialmente do Brasil, possui um bom poder animais quanto em humanos, demonstraram
antioxidante em ambos os extratos, quando atividades antioxidantes.
comparada aos poderes antioxidantes do BHT e BHA, O extrato etanólico das folhas de Nectandra
antioxidantes sintéticos comumente usados. Esta grandiflora, planta existente na mata Atlântica do
planta é conhecida como tendo elevado teor de taninos Brasil, mostrou atividade antioxidante no teste com
(Degáspari et al., 2004). o -caroteno. O fracionamento do extrato resultou no
Diferentes componentes químicos são isolamento de dois flavonóides glicosilados 3-O- -
encontrados nas plantas G. inodorum, P. ramnosilcanferol e 3-O- -ramnosilquercetina os quais
sarmentosum e M. arvenses como vitamina C, exibiram atividade seqüestradora de radicais livres
frente ao DDPH, maior quando comparados aos do íon H+, aumentando a acidose tecidual (Beejay &
antioxidantes conhecidos como a rutina e o BHT Wolfe, 2000). Alteração no fluxo sangüíneo da
(Ribeiro et al., 2005). mucosa é outro fator de grande importância na gênese
Os ácidos fenólicos são importantes agentes das injúrias gástricas. O fluxo sangüíneo pode ser
antioxidantes encontrados freqüentemente nas severamente alterado por ação de drogas, como o
plantas na forma de ésteres, como também podem ácido acetil salicílico, etanol e pela entrada de agentes
existir na forma de glicídios livres ou ligados a luminais, como ácido e pepsina (Robbins, 1998). A
proteínas e raramente como ácidos livres. No grupo cicatrização das lesões fica comprometida devido à
dos ácidos hidroxibenzóicos (compostos que redução do fluxo sangüíneo na mucosa causada por
possuem grupo carboxílico ligado ao anel aromático) estes agentes (Boothe, 1999).
destacam-se protacateucuíco, vanílico, siríngico, Outro fator envolvido na lesão gástrica é o
gentísico, salisílico, elágico e gálico (Harborne & refluxo do conteúdo duodenal que ocorre levando a
Williams, 2000). exposição da mucosa à pepsina e aos ácidos biliares,
Vegetais ricos em compostos fenólicos por destruindo a barreira mucosa e provocando a formação
serem tradicionalmente consumidos como alimentos, dos radicais livres que levam a lesão oxidativa da
são considerados seguros, tanto pelos consumidores mucosa e rompimento microvascular pela ativação
como pela indústria de alimentos. Constatação que, do fator anti-plaquetário, do fator de necrose tumoral
no entanto não garante a sua inocuidade, requerendo, (a-TNF) e das interleucinas (Beejay & Wolfe, 2000).
portanto estudos toxicológicos sobre estes Úlceras provocadas por estresse são devido
compostos fitoquímicos (Melo & Guerra, 2002). a fatores psicológicos e fisiológicos (Miller, 1987). O
estresse induz a peroxidação lipídica a partir do
Lesão gástrica x Gastroproteção aumento dos níveis de peroxidase lipídica. A
As lesões gástricas ocorrem devido a um conseqüência desse processo é o aumento da
desequilíbrio entre fatores ofensivos e fatores geração de espécies reativas de oxigênio
defensivos (Sairam et al., 2002). O dano é provocado ocasionando, conseqüentemente, dano oxidativo que
quando a mucosa perde a habilidade de proteger-se é o fator comum na patogenia clínica de úlcera (Goel
através das secreções de bicarbonato e muco, bem & Bhattacharya, 1991; Sairam et al., 2002).
como, de promover uma nova epitelização (Boothe, Espécies reativas de oxigênio EROs têm
1999). A difusão de retorno do ácido luminal para a mostrado exercer um papel crítico no processo
mucosa é crucial na patogênese da lesão. A ação ulcerôgenico (Das et al., 1997). O papel das EROs
tópica de muitos agentes endógenos e exógenos pode no desenvolvimento da patogênese da lesão
alterar os mecanismos de defesa, aumentando deste experimental gástrica aguda induzida por estresse,
modo à permeabilidade da mucosa ao ácido (Twedt etanol e drogas anti-inflamatórias não esteroidais é
& Magne, 1992). Com o aumento da entrada de ácido, bem documentada (Das et al., 1997; Isenberg et al.,
ocorre uma cadeia de eventos, começando com lesão 1995).
direta da mucosa e seguindo por destruição da Estudos experimentais têm demonstrado
submucosa (Liptak et al., 2002). Os mastócitos na que a geração de radicais livres está associada à
submucosa e lâmina própria desgranulam e liberam patogênese de lesões gástricas agudas induzidas por
histamina quando em contato com o ácido. A etanol. Os radicais livres medeiam à injúria no tecido
histamina liberada estimula a secreção celular parietal estimulando a peroxidação dos lipídios, provocando
de ácido clorídrico, assim como inflamação local e danos na membrana celular através da coagulação
edema agudo. O ácido pode ainda lesionar vasos de proteínas, lipídios e ácidos nucléicos. As lesões
sangüíneos e estimular nervos da parede gástrica, histopatológicas mais evidenciadas são congestão,
provocando contrações musculares exacerbadas edema, hemorragia, erosão e necrose (Al-Shabanah
(Twedt & Magne, 1992). et al., 2000; La Casa et al., 2000). Em condições
A reconstituição epitelial é extremamente fisiológicas de equilíbrio, a concentração do íon (H+)
importante na manutenção da estrutura e no lúmen é muitas vezes maior do que na lâmina
funcionamento da barreira mucosa. A formação dos própria, e ocorrem alguns mecanismos que evitam a
radicais livres, as citocinas inflamatórias e o estresse difusão da volta do íon para os tecidos ao redor. Um
fisiopatológico reduzem a taxa de proliferação celular deles é a resistência elétrica da membrana celular
dificultando o processo de reconstituição das células apical e os complexos juncionais da área glandular
gástricas. Por outro lado, o epitélio gástrico é gástrica própria que são extremamente altos. A
recoberto por um espesso muco que impede a resistência mais o potencial elétrico negativo do lúmen
retrodifusão dos íons H+. O rompimento da barreira restringem o movimento passivo do íon H+.
mucosa pelo refluxo de bile, uremia, aspirina e outros Outro mecanismo utilizado pelo organismo
antiinflamatórios não esteroidais aumentam a é secreção de muco pelas células superficiais e colo
permeabilidade da mucosa e permitem a retrodifusão gástrico em resposta a Ach (acetilcolina) e
djacente à mucosa. Outra maneira são os íons (Alkofahi & Atta, 1999; Gonzalez et al., 2000). A
bicarbonato que são secretados pela superfície atividade gastroprotetora das plantas medicinais pode
epitelial e se tornam retidos no gel mucoso. A barreira ser atribuída a diversos compostos químicos isolados
epitelial gástrica composta por fosfolipídeos ativos, de muitas espécies vegetais como flavonóides,
lipoproteínas, da membrana celular também previnem esteróides, terpenóides e as saponinas sendo alguns
o retorno por difusão do íon H+ (Boothe, 1999). exemplos de substâncias químicas que apresentam
Outros mecanismos de defesas que atividade protetora da mucosa gástrica (Souccar, 2002).
previnem e reparam os danos da mucosa gástrica Estudos demonstraram que os alcalóides
são os fluxos sanguíneos da mucosa que promovem pirrolizidínicos senecionina, integerrimina, retrorsina,
o fornecimento de nutrientes e oxigênio para as usaramina e sencifilina extraídos de folhas e de
células, removendo os íons H+ que penetram na inflorescências de Senecio brasiliensis, conhecida
barreira, por replicação das células epiteliais da popularmente no Sul e Sudeste do Brasil por “Flor
mucosa e a produção de citoprotetores (Boothe, das almas”, “Margaridinha” ou Maria-Mole, tiveram
1999). efeito significativo no tratamento de doenças
A prostaglandina um produto do metabolismo ulcerogênicas em modelo selecionado de úlcera,
do ácido araquidônico é produzida pela mucosa confirmando assim sua utilização popular no
gástrica, aumenta na presença de agentes irritantes, tratamento de dores no estômago (Toma et al., 2004).
e apresenta um papel citoprotetor importante, inibindo A ByrsonimacrassaNiedenzu(Malpigheaceae),
a secreção ácida por reduzir a produção celular do planta utilizada na medicina popular no Brasil para
monofosfato de adenosina (AMP) (Beejay & Wolfe, tratar a maior parte de doenças relacionadas ao
2000). aparelho digestivo, teve seu efeito gastrotroprotetor
comprovado em modelo experimental de úlcera
Plantas medicinais e compostos químicos induzida pela associação de ácido clorídrico e etanol
com atividade gastroprotetora a partir de extratos hidrometanólico, metanólico e
Muitas espécies vegetais são utilizadas na clorofórmico de suas folhas. Essa planta contém
medicina popular, principalmente no Nordeste compostos fenólicos como quercetina e catequina,
brasileiro, por apresentar ação antiácida e que podem explicar o efeito ulceratogênico nestes
antiulcerogênica. Porém, o uso e a comercialização extratos (Sannorniya et al., 2005).
dessas espécies vegetais têm precedido à avaliação Solução hidro-alcoólica de aroeira do sertão
farmacológica e toxicológica (Alkofahi & Atta, 1999). (Astronium urundeuva (Allemão) Engl.) vem sendo
As atividades antiulcerogênicas de várias usada pela população nordestina no tratamento de
plantas vêm sendo estudadas. A espécie Maytenus problemas gástricos como úlcera e gastrite. Estudos
truncata Reiss é uma planta nativa da Bahia, de Rao et al. (1987) demonstraram sua ação anti-
conhecida como “espinheira santa”. Suas folhas são ulcerogênica.
usadas popularmente na forma de chá para tratamento Desordens do sistema digestivo são tratadas
de úlcera gástrica. Experimentalmente a administração usando várias espécies de Plectranthus. Algumas
de extratos brutos reduziu a severidade de úlcera espécies são usadas para tratar dor de estômago,
gástrica induzida pelo estresse ao frio em ratos, com náusea, vômitos, diarréia, infecções da boca e de
resultados mais significativos para o extrato garganta e também como purgantes, carminativos e
metanólico (Silva et al., 2005). como anti-helminticos. As espécies mais
Segundo Markman et al. (2004), a freqüentemente usadas são Plectranthus barbatus e
Campomasia xanthocarpa, conhecida no Brasil por Plectranthus amboinicus para tratar uma larga
“gabiroba”, é usada no tratamento preventivo de variedade de problemas digestivos. Por exemplo,
doenças gástricas. A administração oral do extrato Plectranthus barbatus é usado para o tratamento de
hidroalcoólico das folhas (400mg kg-1) mostrou ser dor de estômago e como um purgante (Lukhoba et
efetiva na prevenção de úlcera gástrica, em ratos, al., 2006). Recentemente foi descrita a inibição da
não produzindo efeito tóxico em doses superiores a enzima gástrica H+,K+-ATPase pela plectrinona A, um
5g Kg-1 diterpenóide isolado de Plectranthus barbatus
Resultados experimentais de extrato Andrews (Schultz et al., 2006).
clorofórmico de Tanacetum larvatum administrado em Muitas plantas têm demonstrado atividade
ratos na dose de 50mg kg-1, mostraram ter um feito de proteção gastrointestinal, mas o mecanismo
promissor no tratamento de doenças inflamatórias e gastroprotetor envolvido até hoje continua, na maioria
também efeito gastroprotetor (Petrovic et al., 2003). das espécies estudadas, uma incógnita.
Os efeitos adversos de drogas sintéticas
usadas nos tratamentos de úlceras têm estimulado Modelos de lesão gástrica para a
pesquisas que visam ao isolamento de princípios avaliação da atividade gastroprotetora de plantas
ativos diferentes, obtidos a partir de plantas medicinais Os modelos experimentais de indução de
lesões gástricas atuam por diferentes mecanismos cordifolia o efeito cicatrizante de úlceras e as
ulceratogênicos e representam o primeiro passo para relacionam possivelmente a sua atividade
determinar os possíveis mecanismos de ação antioxidante.
envolvidos na atividade gastroprotetora de substâncias Segundo Hodek et al. (2002), as
ou plantas medicinais (Hiruma-Lima et al., 2000). propriedades antioxidantes de flavonóides e taninos
A atividade anti-úlcera de uma substância são relacionados com suas atividades antiulcerogênicas.
desconhecida pode ser determinada em animais
experimentais frente a três modelos agudos: indução CONSIDERAÇÃO FINAL
de lesões gástricas por medicamentos (ácido Os animais que são mantidos em áreas de
acetilsalicílico ou indometacina), indução de lesões altas concentrações demográficas por m2 acarretando
gástricas por estresse, ou indução de lesões gástricas competição por espaço, alimento e água, além de
por etanol. Tais modelos são os mais utilizados porque permanecerem em condições climáticas desconfortáveis,
representam os agentes etiológicos mais comuns estão sujeitos a doenças de diversas origens. O uso
envolvidos na patologia das úlceras gástricas. No de plantas como fitoterápicos em animais de
entanto a importância das lesões agudas na espécie produção sujeitos ao estresse, devido ao sistema
humana é pequena comparada às lesões crônicas intensivo de criação, poderia acarretar benefícios
rescidivantes. É importante verificar, portanto, a ainda não explorados.
atividade da droga em um modelo crônico como das Os usos de aditivos antioxidantes podem
lesões gástricas induzidas por ácido acético (Lapa atuar no organismo como um todo, protegendo as
et al., 1999). mucosas da ação de radicais livres, inclusive o epitélio
gástrico e intestinal protegendo assim as mucosas,
Produtos naturais com atividade promovendo uma melhoria na absorção dos nutrientes
antioxidante x atividade gastroprotetora e conseqüentemente um maior ganho de peso. A
Na medicina tradicional, várias plantas e descoberta de constituintes oriundas de plantas que
ervas têm sido usadas no tratamento de desordens possam ser utilizados como aditivos para rações ou
gastrointestinais incluindo gastrites e úlceras fitoterápicos, é de grande importância para o
pépticas (Singh & Majumdar, 1999). crescimento da indústria pecuária tanto no sentido
Usnea longíssima, empregada no tratamento econômico como no sentido de saúde das pessoas
de úlceras na medicina popular de várias cidades do que se alimentam da carne desses animais, evitando
mundo, é conhecida devido a sua atividade assim o uso de medicamentos sintéticos. Nesse
antiulcerogênica e antioxidante. O efeito contexto as plantas medicinais têm surgido como
antiulcerogênico do extrato aquoso obtido da espécie uma alternativa tanto para o tratamento de patologias
Usnea longíssima foi investigado usando-se o modelo e/ou aditivos que são adicionados ás rações com o
de úlcera induzido por indometacina, em ratos, onde objetivo de modificar o estado de saúde animal,
se observou efeito protetor contra úlceras, ao qual prevenindo-os contra uma série de doenças que
seus autores atribuíram ao potencial antioxidante da provocam perdas econômicas ao produtor como
mesma (Halici et al., 2005). também uma melhora na qualidade de vida animal.
Rhizophora mangle é amplamente utilizada
na medicina popular do Caribe, devido a mesma
possuir atividades antisépticas, antifúngicas dentre REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
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