Quim. Nova, Vol. 33, No.

8, 1714-1719, 2010

CARACTERIZAÇÃO FÍSICO-QUÍMICA DO FÁRMACO ANTICHAGÁSICO BENZNIDAZOL

Flávia Pires Maximiano, Guilherme Hideki Yoshizane Costa e Jacqueline de Souza

Artigo

Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Rua Costa Sena, 171, 35400-000 Ouro Preto - MG, Brasil
Marcílio Sérgio Soares da Cunha-Filho*
Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Mato Grosso, Campus Universitário de Sinop, Av. Alexandre Ferronato,
1200, 78557-267 Sinop - MT, Brasil

Recebido em 5/1/10; aceito em 18/4/10; publicado na web em 9/8/10

PHYSICOCHEMICAL CHARACTERIZATION OF ANTICHAGASIC BENZNIDAZOLE. Currently, benznidazole (BNZ) is a

unique therapeutic alternative available in Brazil to treat Chagas disease. Despite its traditional medical use, little is known about
the chemical nature of this drug. A detailed study of the physicochemical properties of BNZ was performed using multiple assays.
Thermal, diffractometric, morphological and reological drug profiles were obtained. The partition coefficient and solubility results
allowed this drug to be classified as a class IV drug according to the biopharmaceutical classification system. This information will
be useful for the development of more effective BNZ formulations and for establishing the quality profile of BNZ.

Keywords: benznidazole; preformulation; biopharmaceutical classification.

INTRODUÇÃO Apesar de ser um fármaco já consolidado no mercado e bastante

estudado do ponto de vista farmacológico, as propriedades físico-
A pesquisa e o desenvolvimento de medicamentos inovadores químicas do BNZ são praticamente desconhecidas. Estudos de pré-
têm sido uma empreitada cada vez mais cara e complexa, o que formulação poderiam propiciar uma maior compreensão das suas
torna mais escassa a introdução de novas moléculas no mercado.1 características biofarmacêuticas e permitir vislumbrar alternativas
Estima-se que de cada 30.000 compostos sintetizados, apenas para melhorar sua ação terapêutica.
0,003% chegam a se tornar fármacos disponíveis no comércio.2 Desta forma, o objetivo deste estudo foi traçar o perfil físico-
Dentre as causas que explicam estes inúmeros fracassos estão químico do BNZ através de diferentes ensaios de caracterização, como
problemas derivados de sua biodisponibilidade e toxicidade, que forma de estabelecer parâmetros de qualidade para este composto
podem estar relacionados ao escasso conhecimento acerca da e auxiliar no melhoramento tecnológico de medicamentos à base
natureza da molécula em estudo.3 deste antichagásico.
Neste contexto, os estudos de pré-formulação, realizados nas
etapas de pesquisa pré-clínica e clínica de fármacos inovadores, e que PARTE EXPERIMENTAL
visam acumular o máximo de informação sobre o comportamento das
novas entidades químicas, constituem um valioso instrumento para Materiais
traçar estratégias de desenvolvimento racional de formulações mais
eficazes e seguras e, portanto, com maiores possibilidades de êxito.4,5 Benznidazol [BNZ] (MW 260,25) produzido pelos laboratórios
Diversos aspectos concernentes à substância ativa, como a biodispo- Roche, lote 13871. Todos os solventes e reagentes utilizados nos
nibilidade a partir da forma farmacêutica, ou ao medicamento, como ensaios foram de pureza analítica.
seu prazo de validade, e até mesmo seu processamento industrial são
afetados pelas propriedades físico-químicas dos fármacos. Solubilidade
O Benznidazol [BNZ] (N-benzyl-2-nitro-1-imidazole-aceta-
mide) (Figura 1), constitui um dos únicos recursos terapêuticos Os estudos foram conduzidos utilizando excesso de fármaco
disponíveis no combate à doença de Chagas há décadas. Este em 10 mL de diferentes meios líquidos. As amostras pulverizadas
medicamento é bastante efetivo na fase aguda da doença, mas de BNZ foram inicialmente submetidas a ultrassom por 15 min e
existem relatos de baixa ou nenhuma eficácia na fase crônica. colocadas sob agitação magnética vigorosa a 25 oC (± 2 oC) até o
Efeitos secundários severos associados à utilização desse fármaco estabelecimento do equilíbrio, a seguir foram filtradas (0,45 µm) e
têm sido reportados, tendo como consequência, a interrupção do doseadas por metodologia espectrofotométrica previamente validada
tratamento medicamentoso.6 a 324 nm. Este experimento foi realizado em triplicata e a saturação
das amostras foi previamente determinada em 48 h.
Meios líquidos de diferentes naturezas e polaridades foram
utilizados como solventes no ensaio de solubilidade e encontram-se
listados a seguir: água, metanol, etanol, acetona, acetato de etila;
isopropanol, diclorometano, hexano, clorofórmio, éter de petróleo,
acetonitrila, octanol, fluido gástrico simulado (pH 1,2), 7 fluido
entérico simulado (pH 6,8),7 solução aquosa de lauril sulfato de
Figura 1. Estrutura molecular de BNZ sódio [LSS] em diferentes concentrações (0,1; 0,2; 0,5 e 1,0%),
óleo mineral e óleo de amêndoas.
*e-mail: [email protected]
Vol. 33, No. 8 Caracterização físico-química do fármaco antichagásico benznidazol 1715

Velocidade intrínseca de dissolução [VID] a 0,25% p/p. Os valores representam a média de 5 determinações e
são expressos em porcentagem (%p/p).
Para determinar a velocidade intrínseca de dissolução do BNZ,
foram preparados discos compactos não desintegráveis deste fármaco, Perfil difractométrico
empregando pressões elevadas em uma compressora excêntrica Fab-
be® utilizando punções circulares planas de 12 mm. Os comprimidos Ensaios de difração de raios-X do pó foram realizados em
de BNZ obtidos com elevada dureza e superfícies lisas foram reco- amostras de BNZ empregando-se um equipamento XRD-6000
bertos de parafina, de forma que o topo e as laterais do comprimido (Shimadzu®), utilizando monocromador de grafite e ânodo de Fe no
ficassem revestidos e somente uma das faces de área calculada em intervalo de 2 a 60 o2θ.
1,13 cm2 permanecesse exposta.
O ensaio de dissolução foi realizado em um dissolutor Nova Superfície específica
Etica®, utilizando 900 mL de fluido gástrico simulado como meio
de dissolução a 37 °C e pás como aparato de agitação a uma ve- A área superficial específica do BNZ foi determinada por meio
locidade de 75 rpm.7 Os comprimidos foram fixados ao fundo da da técnica de adsorção de nitrogênio aplicando-se o modelo propos-
cubeta com auxílio de uma malha de aço inox e com a face sem to por Brunauer, Emmett e Teller [BET].10,11 Amostras de fármaco
parafina exposta ao meio de dissolução. Amostras do meio foram previamente degaseificadas por 24 h a 40 oC foram analisadas no
coletadas em tempos programados, filtradas e quantificadas quanto equipamento BET Surface Area Analyser Nova® 1000.
à concentração de BNZ, utilizando metodologia espectrofotométrica
previamente validada. O ensaio foi realizado em quintuplicata e a Densidade real
VID foi obtida a partir do coeficiente angular da regressão linear
da quantidade de fármaco dissolvido por superfície em função do A densidade real do fármaco foi determinada por picnometria de
tempo, conforme descreve a equação de Noyes-Nernst.8 hélio, conforme descrito na Farmacopeia Americana, em duplicata,
utilizando um picnômetro Quantachrome MPY.7
Coeficiente de partição pelo método de agitação moderada
Análise granulométrica e morfológica
O coeficiente de partição do BNZ foi obtido conforme método
de agitação moderada validado para fármacos de baixa solubilidade A avaliação da morfologia dos cristais de BNZ foi realizada por
aquosa.9 Utilizou-se como fase orgânica 1-octanol e como fase aquo- microscopia eletrônica de varredura (MEV) utilizando-se um mi-
sa, água destilada, fluido gástrico simulado pH 1,2 e fluido entérico croscópio LEO-435VP. As amostras foram previamente metalizadas
simulado pH 6,8.7 Os meios de partição foram submetidos à saturação com ouro. A distribuição dos tamanhos de partícula do lote comercial
mútua por 2 dias, com temperatura controlada de 25 oC antes do estudo. de BNZ foi determinada por tamisação a partir de 50 g de material
O BNZ foi previamente solubilizado na fase orgânica e colocado utilizando um tamisador Bertel®. O tamanho médio de partícula do
junto à fase aquosa sob agitação magnética durante 5 dias, a 25 oC. A fármaco foi calculado a partir de análise estatística utilizando-se o
turbulência na interface de separação dos meios foi controlada, de forma método de probabilidades.12
a evitar a emulsificação do octanol na fase aquosa. Ao final, as concen-
trações de fármaco nas fases aquosa e octanólica foram quantificadas Propriedades de fluxo
por espectrofotometria na região do ultravioleta a 324 nm, utilizando-se
metodologia validada. O experimento foi realizado em triplicata. O coe- Medidas reológicas dos cristais de BNZ foram avaliadas baseando-
ficiente de partição foi representado pelo logaritmo de base 10 da relação se nas técnicas propostas por Carr e em parâmetros farmacopeicos.7,13
entre a concentração de fármaco nas fases octanólica e aquosa [LogPow]. O ângulo de repouso foi medido pelo cone de pó formado pelo
escoamento do fármaco através de um funil de dimensões padronizadas
Perfil térmico sobre uma superfície plana. O ângulo formado entre o cone e a superfí-
cie foi medido com auxílio de um transferidor. O tempo de escoamento
De forma a determinar o comportamento térmico deste produto, foi determinado pela medida do tempo necessário para o escoamento
medidas de calorimetria diferencial de varredura [DSC] foram conse- de uma quantidade pré-definida de fármaco através de um funil pa-
guidas utilizando-se os calorímetros MDSC Q100 (TA Instruments®) dronizado, utilizando-se um cronômetro digital. A compressibilidade
e DSC 2010 (TA Instruments®). Nitrogênio foi utilizado como gás e o índice de Hausner foram calculados a partir de medidas de volume
de purga com fluxo de 50 mL/min. A calibração do equipamento foi aparente do sólido antes [V0] e após [Vf] ser submetido a compactações
realizada com padrões de índio e zinco. com auxílio de uma proveta empregando a seguintes equações:
Amostras de BNZ, de aproximadamente 3 mg, foram colocadas
em cápsulas de alumínio planas tapadas e submetidas à velocidade de Compressibilidade = (V0 – Vf) /V0 *100
aquecimento de 10 oC/min no intervalo de temperatura de 30 a 300
o
C. Ciclos de aquecimento-resfriamento-aquecimento também foram Índice de Hausner = V0 /Vf
realizados de forma a confirmar os fenômenos térmicos empregando
velocidades de 10 oC/min. A densidade de enchimento foi calculada a partir da relação
A pureza do princípio ativo foi conseguida a partir de análises se- entre peso de BNZ e volume ocupado pelo sólido após escoamento
gundo a equação de van´t Hoff, empregando-se o software TA Universal espontâneo para uma proveta. Todas as medidas de fluxo de pó foram
analysis 2000 V4. Para tanto, amostras de 2 mg foram submetidas a realizadas em triplicata.
aquecimento de 2 oC/min, partindo-se da temperatura de 30 até 200 oC.7
A umidade residual do fármaco foi determinada utilizando ter- Higroscopicidade
mobalança de infravermelho Eurotherm (Gibertini®). Foram pesadas
amostras contendo 1,0 g de fármaco e submetidas a aquecimento A habilidade do BNZ em interagir com a umidade ambiental atmos-
através do infravermelho, até que a variação de peso fosse inferior férica foi estudada empregando-se o modelo experimental estabelecido
1716 Maximiano et al. Quim. Nova

por Callahan e colaboradores.14 Amostras de BNZ foram expostas a 12 Tabela 1. Dados de solubilidade médios de BNZ em diferentes solventes
condições de umidade relativa diferentes (5-98%), durante 7 dias. Estas a 25 oC. Entre parênteses está representado o desvio padrão dos resultados
condições foram obtidas utilizando-se soluções salinas saturadas em sis-
Solubilidade Classificação experi- Monografia
temas fechados a 25 oC.15 A quantidade de água absorvida pelas amostras Solvente
(mg/mL) mentala Farm. Bras. IV
foi medida por gravimetria através do monitoramento do incremento de
Água Destilada 0,237 (0,012) Muito pouco solúvel Muito pouco
peso percentual das amostras de BNZ em pó, previamente dessecadas, e solúvel
após o tempo de exposição nas diferentes condições de umidade relativa Metanol 13,078 (2,240) Ligeiramente solúvel Ligeiramente
atmosférica. O experimento foi executado em triplicata. solúvel
Etanol 4,989 (0,359) Pouco solúvel Ligeiramente
RESULTADOS E DISCUSSÃO solúvel
Acetona 30,546 (0,249) Ligeiramente solúvel Pouco solúvel
Solubilidade Acetado de etila 3,550 (0,092) Muito pouco solúvel Ligeiramente
solúvel
A solubilidade dos fármacos é uma propriedade que influencia Isopropanol 1,940 (0,130) Pouco solúvel Muito pouco
diferentes aspectos relativos à farmacocinética e estabilidade química solúvel
da molécula. Auxilia também na escolha do solvente mais adequado Diclorometano 3,138 (0,192) Pouco solúvel Ligeiramente
para utilizações analíticas, assim como na eleição do veículo mais solúvel
idôneo para uso em ensaios in vivo ou para uma possível formulação Hexano 0,141 (0,048) Muito pouco solúvel Solúvel
líquida do fármaco. Clorofórmio 1,499 (0,267) Muito pouco solúvel Muito pouco
Os solventes com maior capacidade para dissolver o BNZ e que, solúvel
portanto, são os mais recomendáveis para utilização em métodos Éter de petróleo 0,067 (0,007) Praticamente insolúvel Praticamente
analíticos e extrações deste composto foram o metanol, a acetonitrila insolúvel
e a acetona (Tabela 1). Acetonitrila 24,741 (2,866) Ligeiramente solúvel -
Notam-se algumas diferenças dos resultados deste ensaio (Tabela Octanol 0,530 (0,024) Muito pouco solúvel -
1) com respeito aos valores de solubilidade descritos na literatura. A Fluido gástrico 0,236 (0,004) Muito pouco solúvel -
solubilidade aquosa do BNZ é citada em algumas publicações como
Fluido entérico 0,244 (0,012) Muito pouco solúvel -
0,4 mg/mL,16 afastando-se consideravelmente do valor experimental
LSS 0,1% 0,219 (0,002) Muito pouco solúvel -
encontrado de 0,2 mg/mL em água destilada ou nos fluidos gástrico e
entérico simulados. Este dado demonstra que o fármaco não se ioniza 0,2% 0,229 (0,014) Muito pouco solúvel -
nas condições avaliadas, o que já era esperado, uma vez que a molé- 0,5% 0,299 (0,008) Muito pouco solúvel -
cula de BNZ não apresenta grupos facilmente ionizáveis (Figura 1). 1,0% 0,406 (0,013) Muito pouco solúvel -
Observa-se também que mesmo apresentado uma solubilidade Óleo mineral 0,003 (0,001) Praticamente insolúvel -
limitada em água, os valores encontrados para alguns veículos ole- Óleo de amêndoas 0,029 (0,001) Praticamente insolúvel -
osos (óleo de amêndoas e óleo mineral) são ainda mais reduzidos. a
De acordo com a ref 17.
A presença de um tensoativo (Lauril sulfato de sódio) possibilita
incrementar de forma importante a solubilidade aquosa do BNZ
somente em concentrações elevadas (Tabela 1). em função da variabilidade das condições hidrodinâmicas do ensaio
Destacam-se ainda as divergências existentes em relação à (Figura 1S, material suplementar). A VID obtida para o BNZ, cal-
classificação da solubilidade farmacopeica e a monografia do BNZ culada a partir da porção linear inicial da curva, foi de 0,18 mg/cm2/
matéria-prima encontrada na Farmacopeia Brasileira IV ed.17 Para min, valor bastante inferior ao mínimo recomendável de 1 mg/cm2/
alguns solventes (acetona e isopropanol), a solubilidade experimental min, o que indica que a dissolução deste fármaco poderá ser um fator
é superior à descrita na monografia, o que pode ser explicado pela limitante de sua absorção.8
diferença de metodologia empregada, uma vez que o ensaio farmaco-
peico não garante condições de saturação das amostras. No entanto, Coeficiente de partição pelo método de agitação moderada
para os solventes etanol, acetato de etila, diclorometano e hexano
as solubilidades farmacopeicas declaradas são superiores aos dados O coeficiente de partição fornece informações sobre a facilidade
de solubilidade determinados neste estudo. Os resultados aportados dos fármacos em atravessar as membranas biológicas. Esta medida
poderão servir de base para uma futura revisão e complementação da da permeabilidade in vitro foi determinada para o BNZ utilizando-
monografia oficial do BNZ na Farmacopeia Brasileira. se o método de agitação moderada, que emprega uma agitação
controlada na interface das fases orgânica e aquosa, de maneira a
Velocidade intrínseca de dissolução [VID] evitar a formação de microgotas de octanol na fase aquosa.9 Este
método se apresenta mais confiável que o método tradicional de
A velocidade intrínseca de dissolução [VID] é uma característica agitação em funil de separação, que promove a emulsificação da
inerente a cada substância sólida e, diferentemente das medidas de fase orgânica na fase aquosa propiciando uma sobre-estimação da
solubilidade, que se baseiam em equilíbrio, esta constitui um parâ- concentração do fármaco nesta fase, que no caso de fármacos pouco
metro cinético dependente da molhabilidade e da difusibilidade do solúveis em água, como o BNZ, acarreta um erro significativo para
composto. A determinação da VID fornece indícios se determinado o cálculo de LogPow.
fármaco apresentará problemas de biodisponibilidade em função de Os valores de LogPow para o BNZ encontram-se descritos na Ta-
suas características de dissolução. bela 2. Valores similares de LogPow, em torno a 0,7, foram encontrados
Durante o ensaio, a quantidade de BNZ dissolvido no meio au- na literatura para os diferentes meios aquosos. Estimativas teóricas
menta com o tempo de forma linear até os primeiros 20 min, quando relativas ao seu LogPow utilizando modelagem molecular por dife-
a velocidade de dissolução parcial do fármaco começa a declinar, rentes softwares disponíveis (ClogP, KOWWIN, miLogP 2.2, ACD
LogP) apresentaram valores entre 0,7 a 1,2.18 Os dados experimentais
Vol. 33, No. 8 Caracterização físico-química do fármaco antichagásico benznidazol 1717

situam-se dentro da faixa prevista in silico, no entanto, apresentam

um amplo intervalo de valores dependendo do modelo matemático
empregado pelos softwares, o que evidencia a necessidade de sua
determinação experimental como forma de elevar o nível de precisão
deste ensaio (Tabela 2).
Tabela 2. Coeficiente de partição de BNZ baseado em valores experimentais
e de estimativas in silico. Entre parênteses está representado o desvio padrão
dos resultados

Estimativas matemáticas
Meio Meio Log P
Log Pow
orgânico aquoso
ClogP® KowWin® miLogP2.2® ACDlogP®
1-octanol Água 0,772 0,9 1,22 0,778 0,910
destilada (0,019)
1-octanol Fluido 0,784 Figura 2. Perfil térmico de BNZ através de DSC. Termograma correspondente
gástrico (0,011) a um ciclo de aquecimento-esfriamento-aquecimento de BNZ (+200 oC;-20
1-octanol Fluido 0,763 o
C;+300 oC)
entérico (0,027)

O tradicional sistema de classificação biofarmacêutica divide os

fármacos em 4 categorias, segundo suas características de solubilidade
e de permeabilidade.19 A falta de informações experimentais sobre
estas medidas para o BNZ tem causado interpretações dúbias sobre a
classificação biofarmacêutica deste fármaco que, segundo publicações
recentes, chegou a ser inserido na categoria II (baixa solubilidade e alta
permeabilidade) e III (alta solubilidade e baixa permeabilidade).20,21
O valor de LogPow do BNZ, embora relativamente alto, ainda não
garante uma imediata permeação da molécula, que só ocorreria com
substâncias com LogPow superiores a 1,7.21 Considerando esta medida
de permeabilidade e a reduzida solubilidade aquosa do BNZ (Tabela
1), pode-se incluir este antichagásico no grupo IV da classificação
biofarmacêutica, ou seja, um fármaco de baixa permeabilidade e de
baixa solubilidade.
Figura 3. Difratograma de raios-X do pó de BNZ experimental e simulado
Perfil térmico
Podem-se apreciar algumas flutuações nas intensidades relativas
Um número elevado de eventos químicos e físicos pode ser dos picos do BNZ quando comparado com seu difractograma padrão
detectado utilizando-se técnicas térmicas como o DSC.22 Conforme simulado a partir dos dados de raios-X do monocristal (Figura 3).23
se observa na Figura 2, o BNZ apresenta um pico endotérmico de Estas variações podem ser justificadas pela orientação preferencial
fusão a 191,3 oC com entalpia associada de aproximadamente 140 dos cristais e indicam tratar-se da mesma forma cristalina estabelecida
J/g e degradação iniciando-se a partir de 240 oC. A Figura 2 mostra na literatura. Alterações na fase cristalina do fármaco, como o apare-
também que o resfriamento do BNZ, logo após a fusão, promove cimento de formas polimórficas, seriam facilmente identificadas por
a recristalização do fármaco, evidenciado por um pico exotérmico este teste, com um elevado grau de segurança. Devido à relevância
bem definido a 115 oC, envolvendo uma entalpia de 95 J/g. Durante do controle cristalino atualmente recomendado para fármacos, o
o segundo aquecimento desta amostra, a fusão do fármaco ocorre perfil difratométrico constitui, portanto, uma ferramenta importante,
novamente na mesma temperatura e com valor similar de energia, o juntamente com os métodos térmicos, para ser aplicada à rotina do
que confirma a natureza destes fenômenos e comprova que a segunda controle de qualidade de matérias-primas de uso farmacêutico.
cristalização origina a mesma fase cristalina inicial.
A determinação da pureza do BNZ possui especial relevância, Superfície específica
uma vez que suas impurezas de síntese não estão estudadas a nível
toxicológico. O método térmico baseado na equação de van´t Hoff é A área superficial específica do BNZ, determinada pelas isotermas
recomendado pela Farmacopeia para análise de fármacos e representa de adsorção do nitrogênio, revelou um valor de superfície de 0,5 m2/g
um método rápido e preciso para este tipo de determinação.7 O lote e reduzida porosidade das partículas, estimada em 1,4x10-3 cm3/kg.
de BNZ analisado apresenta elevada pureza, estimada em 99,43%. A Estes dados explicam sua lenta velocidade intrínseca de dissolução e
umidade residual encontrada para o lote testado foi de 0,93% (± 0,38). justificam as deficientes propriedades de fluxo deste produto.

Perfil difratométrico Densidade real

O difractograma de um composto é capaz de determinar sua A densidade de um sólido pode adotar diferentes valores em
pureza física. Neste ensaio foi estabelecido o padrão de difração função da técnica empregada em sua determinação. A densidade
do pó para o antichagásico BNZ. Observa-se um perfil tipicamente picnométria ou real encontrada para o BNZ foi de 1,35 g/cm3. Este
policristalino, com picos principais bem definidos posicionados a valor se aproxima do referenciado no ensaio do monocristal (1,44
9,4; 13,9; 18,9; 20,4; 21,5 e 26,1 o2θ (Figura 3). g/cm3), o que comprova a inexistência de microporos ou de espaços
1718 Maximiano et al. Quim. Nova

vazios impenetráveis pelo gás nos cristais de BNZ.23 Esta medida Apesar de possuir um tamanho de partícula grande e de distribuição
de densidade real poderá servir como referência para o controle uniforme, o resultado dos diferentes ensaios realizados permite situar
do polimorfismo ou do grau de cristalinidade do BNZ, uma vez este fármaco como um material bastante coesivo e de mobilidade
que alterações nestes parâmetros influenciam consideravelmente a extremamente comprometida.
densidade de um sólido.
Tabela 3. Medidas de fluxo de BNZ. Entre parênteses está representado o
desvio padrão dos resultados
Análise granulométrica e morfológica
Parâmetro Resultados Classificação
Os cristais monoclínicos de BNZ, utilizados na produção in- Ângulo de repouso [°] 60 (3,5) Muito deficiente
dustrial do medicamento comercial Rochagan®, apresentam hábito Índice de compressibilidade [%] 40,7 (1,2) Extremamente deficiente
cristalino acicular, conforme se aprecia na fotomicrografia da Figura Índice de Hausner 1,68 (0,03) Extremamente deficiente
2S, material suplementar. A análise morfológica de fármacos constitui
Tempo de escoamento [s] ∞ -
um parâmetro de fácil monitoramento e capaz de detectar mudanças
Densidade de enchimento [g/mL] 0,39 (0,01) -
cristalinas em decorrência de variações no processo de síntese ou
mesmo no processamento farmacêutico.
A distribuição granulométrica dos insumos exerce influência O ângulo de repouso só pode ser medido após escoamento força-
importante em aspectos relacionados às etapas da produção industrial do do pó. As medidas de compressibilidade e de índice de Hausner
de um medicamento, como em processos de mistura e de enchimento, confirmam o fluxo medíocre do material, apresentando valores muito
assim como em sua estabilidade e eficácia biológica. No caso do BNZ, superiores aos recomendados para insumos farmacêuticos.
deve haver um controle rigoroso do tamanho de partícula, uma vez O BNZ não flui livremente, possuindo tempo de escoamento
que este parâmetro físico possui influência direta em sua velocidade infinito (Tabela 3). Este comportamento pode ser explicado pela
de dissolução, um fator crítico para sua biodisponibilidade.24 morfologia das partículas (Figura 2S, material suplementar) que
Os dados de tamisação do BNZ se ajustaram a uma distribuição favorece interações interparticulares. A manipulação farmacêutica
logaritmo normal, o que permitiu determinar os valores de diâmetro deste fármaco deve, portanto, requerer substâncias adjuvantes ou
médio de partícula e desvio padrão geométrico em 192,2 e 0,12 µm, mesmo etapas adicionais de processamento industrial, que promovam
respectivamente. Conforme se observa no histograma da Figura 4, a a mobilidade de suas partículas.
distribuição do tamanho de partícula do BNZ é relativamente fechada O BNZ revela ainda um baixo valor de densidade de enchimen-
e com tamanhos de partícula consideráveis. to, o que praticamente o inviabiliza como candidato à compressão
direta, método mais vantajoso de produção de comprimidos para a
indústria farmacêutica.27

Higroscopicidade

A higroscopicidade de um fármaco refere-se a sua capacidade

de captar água em função da umidade relativa ambiental. Conside-
rando que a água é o veículo para as reações de decomposição dos
princípios ativos, a estabilidade dos fármacos é fortemente afetada
pelo seu percentual de umidade livre. As propriedades mecânicas dos
materiais farmacêuticos também são criticamente influenciadas pelo
teor de umidade dos sólidos.28
Os resultados deste estudo (Figura 3S, material suplementar)
mostram que mesmo quando o BNZ é conservado em umidades
relativas elevadas não há captação de água apreciável (inferior a
0,3%), o que permite classificar este composto como um material não
higroscópico.14 A umidade relativa atmosférica não representa, por-
tanto, um parâmetro de risco para a manipulação e o armazenamento
Figura 4. Distribuição de frequência do tamanho de partícula de BNZ por deste fármaco em estado sólido, de maneira que se poderão escolher
tamisação materiais de envase mais flexíveis e baratos para este princípio ativo
e suas formas farmacêuticas.
Propriedades de fluxo
CONCLUSÕES
O estudo das propriedades de fluxo dos materiais é crucial no
processo de fabricação de qualquer forma farmacêutica unidose, uma O estudo apresentado aporta importantes informações sobre
vez que exerce influência na alimentação uniforme das máquinas e, a natureza físico-química do fármaco antichagásico benznidazol,
também, nas propriedades físicas e mecânicas dos comprimidos.25 em sua maioria inéditas, que ajudarão a nortear o melhoramento
Diferentemente de outros tipos de mensurações, a reologia dos farmacotécnico do BNZ, assim como fornecem subsídios para o
sólidos não é uma propriedade inerente ao material e sim o resultado estabelecimento de um perfil de qualidade detalhado a ser adotado no
da combinação das propriedades físicas que afetam seu fluxo e do controle de qualidade de rotina para este fármaco e para formulações
equipamento empregado no seu processamento, de maneira que que o utilizem como base.
é recomendável utilizar diferentes metodologias para avaliar este Ao apresentar pela primeira vez sua classificação biofarmacêutica
parâmetro; várias delas encontram-se descritas nas Farmacopeias.26 baseada em dados experimentais, será possível propor estratégias para
As medidas reológicas realizadas para a matéria-prima BNZ minorar os problemas de biodisponibilidade deste fármaco, tentando
encontram-se resumidas na Tabela 3 e classificadas segundo Carr.13 suplantar não apenas sua limitada solubilidade aquosa, mas também
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utilizando ferramentas que possam melhorar a sua lipossolubilidade, 9. OECD - Organisation for Economic Co-operation and Development;
através de adjuvantes farmacêuticos apropriados ou empregando Guideline 123 - Partition coefficient n-octanol/water Slow-stirring
sistemas de liberação vetorizados. method for highly hydrophobic chemicals, November 2003.
10. Stanley-Wood, N. G.; Enlargement and compaction of particulate solids.
MATERIAL SUPLEMENTAR 1st ed., Butterworths: London, 1983.
11. Fungaro, D. A.; Bruno, M.; Quim. Nova 2009, 32, 955.
Dados complementares estão disponíveis gratuitamente em http:// 12. Vila Jato, J.; Tecnología Farmacéutica, 1st ed., Síntesis: Madrid, 1997.
quimicanova.sbq.org.br, na forma de arquivo PDF. Neste material 13. Carr, R.; Chem. Eng. 1965, 72, 69.
encontram-se perfil de dissolução intrínseca de BNZ (1S), fotomi- 14. Callahan, J. C.; Drug Dev. Ind. Pharm. 1982, 8, 355.
crografia por MEV dos cristais de BNZ (2S), e isoterma de sorção 15. Greenspan, L.; J. Res. Nat. Bur. Stand. Sect. A. Phys. Chem. 1977, 81A,
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AGRADECIMENTOS F.; Serra, E.; Salomon, C. J.; Int. J. Pharm. 2006, 307, 239.
17. Farmacopeia Brasileira, 4a ed., Atheneu: Rio de Janeiro, 1988.
Este trabalho contou com o financiamento do CNPq projeto 18. Machatha, S. G.; Yalkowsky, S. H.; Int. J. Pharm. 2005, 294, 185.
(472134/2008-6) e com o apoio das Universidades Federais de Ouro 19. Amidon, G. L.; Lennernas, H.; Shah, V. P.; Crison, J. R.; Pharm. Res.
Preto (UFOP) e do Mato Grosso (UFMT). Os autores agradecem 1995, 12, 413.
ao Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco (LAFEPE) 20. Lima, A. A. N.; Soares-Sobrinho, J. L.; Silva, J. L.; Correa Júnior, R. A.;
em nome do Prof. J. L. Soares Sobrinho, da Universidade Federal Lyra, M. A. M.; Rolim Neto, P. J.; Quim. Nova 2009, 32, 2196.
do Piauí, pela doação da matéria-prima Benznidazol utilizada neste �����������������������������������������������������������������������
21. Kasim, N. A.; Whitehouse, M.; Ramachandran, C.; Bermejo, M.; Lenne-
estudo. rnas, H.; Hussain, A. S.; Junginger, H. E.; Stavchansky, S. A.; Midha, K.
K.; Shah, V. P.; Amidon, G. L.; Mol. Pharm. 2004, 1, 85.
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6. Caldas, I. S.; Talvani, A.; Caldas, S.; Carneiro, C. M.; de Lana, M.; da 27. Sá-Barreto, L. C. L.; Cunha-Filho, M. S. S.; Lat. Am. J. Pharm. 2009,
Matta Guedes, P. M.; Bahia, M. T.; Parasitol. Res. 2008, 103, 413. 28, 304.
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Convention: Rockville, 2008. Medicines, 3rd ed., Elsevier: Oxford, 2007.
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Quim. Nova, Vol. 33, No. 8, S1, 2010

CARACTERIZAÇÃO FÍSICO-QUÍMICA DO FÁRMACO ANTICHAGÁSICO BENZNIDAZOL

Material Suplementar
Flávia Pires Maximiano, Guilherme Hideki Yoshizane Costa e Jacqueline de Souza
Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Rua Costa Sena, 171, 35400-000 Ouro Preto - MG, Brasil
Marcílio Sérgio Soares da Cunha-Filho*
Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Mato Grosso, Campus Universitário de Sinop, Av. Alexandre Ferronato,
1200, 78557-267 Sinop - MT, Brasil

Figura 1S. Perfil médio de dissolução de BNZ, a partir de comprimidos de Figura 2S. Fotomicrografia por MEV de cristais típicos de BNZ
área superficial 1,13 cm2, em condições SINK a 37 °C, junto ao seu valor de
velocidade intrínseca de dissolução (VID) e coeficiente de correlação linear
(r) correspondente

Figura 3S. Isoterma de sorção de umidade de BNZ a 25 oC

*e-mail: [email protected]