TECNOLOGIA FARMACÊUTICA

 CONCEPÇÃO
 PREPARAÇÃO
 CONTROLE DE QUALIDADE
 REGULAMENTAÇÃO
 GARANTIA DE QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS

 PONTOS-CHAVE
 Comprimidos de diferentes tipos representam coletivamente o tipo
dominante de forma farmacêutica.
• Comprimidos são usados para a administração oral para tratamentos
farmacológicos tanto sistêmicos, quanto locais.
 • Existem várias categorias de comprimidos que são usadas de formas
diferentes, por exemplo, deglutidos inteiros ou mantidos na boca durante
a liberação do fármaco.
 • Comprimidos são formados normalmente pela compressão de pós, isto
é, o processo de forçar as partículas à grande proximidade pela
aplicação de força mecânica.
 • Além do ingrediente ativo, os comprimidos normalmente consistem em
uma série de adjuvantes que são incluídos para controlar características
biofarmacêuticas e outros atributos de qualidade, assim como para
auxiliar a produção do comprimido.
 • A liberação do insumo farmacológico ativo é um atributo chave do
produto e pode ser controlada pela formulação para atingir a liberação
imediata, a liberação retardada ou a liberação prolongada do fármaco.
 • Na produção de comprimidos, uma variedade de operações unitárias é
normalmente usada, incluindo a mistura e a granulação do(s)
ingrediente(s) ativo(s) e dos adjuvantes.
 • Na produção dos comprimidos, vários problemas técnicos podem
surgir, como grandes variações de massa e dose, baixa força mecânica,
capeamento dos comprimidos, adesão e alta fricção.
 • O sucesso de uma operação de compressão está relacionado às
propriedades do pó destinado a ser moldado em comprimidos e também
ao desenho e às condições da prensa e dos instrumentos.
 • Ensaios importantes de características de qualidade dos comprimidos
incluem a desintegração e a dissolução do comprimido, a friabilidade do
comprimido e a resistência do comprimido à fratura (dureza).
 Para determinados comprimidos uma dose inicial ou de ataque pode ser
necessária para a concentração do sangue ou dos nos tecidos seja
alcançada após a qual os níveis sanguíneos podem ser mantidos por
meio da administração subsequente de doses de manutenção.

PROCESSO DE PRODUÇÃO DE COMPRIMIDO

O que é um comprimido? Forma farmacêutica sólida obtida por processo de
compressão dos pós (compressão direta) ou por compressão por granulação
prévia via seca ou úmida (mais utilizado). Característica ser obtido por
compactação de substâncias com elevada tendência a sofrer deformação
plástica.

Forma farmacêutica sólida, de dose unitária, contendo um ou mais princípios

ativos liberados em diferentes tempos ou simultaneamente, obtida por
compressão enérgica de substâncias particuladas e secas, resultando num
corpo de estrutura firme, forma variada (geralmente cilíndrica ou lenticular) e
características definidas

O melhor equipamento depende de que?

 Do volume de produção.
 Do tipo de processo.

Quem define os diâmetros e formas dos comprimidos? São as punções.

Qual a tecnologia de obtenção? Técnica dominante na produção de

comprimidos é a COMPRESSÃO de pós

Como ocorre a compressão do pó? A compressão ocorre em uma matriz

pela ação de dois punções, o inferior e o superior, pelos quais a força de
compressão é aplicada.

Quais as vantagens?

• Precisão na dosagem, possibilidade de grande variação nas doses;

• Conservação (ausência de água);

• Fácil administração e portabilidade (tamanho reduzido);

• Fácil transporte e armazenamento;

• Fácil produção, com grande rendimento – tecnologia relativamente

simples permite produção em grande volume;

• Quase todas as substâncias podem ser comprimidas;

• Direcionamento da liberação do princípio ativo

Quais as desvantagens?

• Diminuição da biodisponibilidade

• Impacto gástrico - > [ ] em locais pontuais → irritação

Quais os tipos de tecnologia de obtenção de comprimido?

A) Compressão direta Ex. UROTROPINA, KCl, KBr, Clorato,

Dicromato e permanganato de potássio, NH4Cl, NH4I, NaCl, NaBr,
Cicrato de sódio, ácido bórico, Sulfato de zinco.
B) Compressão direta com adição de adjuvantes.
C) Compressão por granulação prévia por via:
 SECA
 ÚMIDA

PROCESSO PRODUTIVO DE COMPRIMIDO

 Mais importante volume de produção (3/4 da produção de medicamento

são comprimidos).
 Mais baratos
 Mais sujeitos a variações de performances:
 Estão sujeitos a contaminação cruzada

a - pó no sistema de ar

b - dificuldade de limpeza e de validação da limpeza

c - estanqueidade das áreas difícil de manter (hormônios, beta-

lactâmicos e oncológicos)

 Suscetibilidade a variações físicas e químicas das M.P.

 a- Higroscopicidade
 b - Formas físicas diferentes: (vários tipos de cristais e pós
amorfos), polimorfismo.

ATENDIMENTO AS ESPECIFICAÇÕES

No que diz respeito a:

 Dureza: quanto maior a força aplicada (força de compressão) mais duro

será o comprimido menor a porosidade. Resistência do comprimido ao
esmagamento ou ruptura sob pressão radial.
 Friabilidade: Facilidade de uma amostra sólida se quebrar em
pedaços menores durante a fricção, contato ou manuseio. Falta de
resistência do comprimido a abrasão.
 Tamanho, espessura
 Desintegração (não se aplica a fármacos de liberação controlada,
pastilhas e com. Mastigáveis).
 Velocidade de dissolução (PRINCIPALMENTE)
DETALHAMENTO DE TÉCNICAS DE PRODUÇÃO DE COMPRIMIDOS

A) Compressão direta

1) Pesagem
2) Mistura dos pós (para garantir uniformidade dos pós em sua
distribuição).
3) Tamisação
4) Homogeneização
5) Compressão

Mistura e compressão direta

O arranjo destes equipamentos pode ser convencional ou integrado:

Forma convencional: uma máquina em cada ambiente da sala de preparação

Sistema Integrado: Sistema Bins com carreamento e descarga fechados.

Quais as Vantagens? Não utiliza água (maior estabilidade), nem calor no

processo (ideal para P.A termolábeis), baixo custos, maior rapidez de
produção.

Quais as limitações? São poucos os fármacos que são obtidos por

compressão direta sem adição de adjuvantes.

Quais as características de um fármaco diretamente compressível?

 Dose elevada
 Não ser higroscópico
 Boa qualidade de fluxo
 Boa compressibilidade (nem muito duro, nem muito elástico)
 Coesão após compressão (compactação)
 Desintegrável

B) Compressão direta com adição de adjuvantes

 Mais moderno e é a tendência da indústria. Comprimidos com bom

aspecto. Não necessita de solução de granulação e sua mistura pode
ser feita diretamente após tamisação dos pós e depois compressão.
Baseia-se na utilização de adjuvantes que permitem a compressão
direta de uma simples mistura de pós.

Fale sobre a compactação direta com lactose spray dried. É uma técnica
desenvolvida para compressão direta, obtendo-se comprimidos com dureza
maior que a lactose monohidratada. Pode escurecer durante o
armazenamento.
Qual a incompatibilidade da lactose spray dried? É incompatível com
compostos que tenham grupo amino (AA, aminofilina e anfetaminas) originando
produto de coloração escurecida (castanho) a chamada reação de Maillard.

Quais as Vantagens da compressão direta com adjuvantes?

 Menor tempo de processo

 Obtenção de comprimidos com bom aspecto
 Bons resultados de dissolução de fármaco
 Não requer equipamentos específicos

C) Compressão por granulação prévia por via:

GRANULAÇÃO A SECO:

Pode ser de 2 tipos:

a) Compactação por rolo:

1) As partículas de pó são AGREGADAS em alta pressão e cisalhamento.
2) É prensado entre dois rolos para produzir uma folha laminada.
3) Esta folha laminada de material (como escamas) será moída por um
moinho de baixo cisalhamento formando os grânulos.

b) Prensagem:
1) As partículas de pó são AGREGADAS em alta pressão e cisalhamento.
2) As partículas de pó são colocadas dentro de um molde com uma prensa
de compressão.

OBS: Para ambos os processos tem que se fazer a moagem para que a
massa seja quebrada, formando os grânulos, que geralmente são
tamisados para obter a fração de tamanho desejado.

Misturar com lubrificante para fazer a compressão.

GRANULAÇÃO A UMIDO (TRADICIONAL)

 Envolve aglomeração e umidade.

 O líquido de granulação deve ser atóxico e volátil removido no
processo de secagem. O liquido aglutinante pode estar isolado ou com
substâncias aglutinantes.
 É a mais usual nos processos industriais farmacêuticos, pelos recursos
que oferece. Possibilita obtenção de um material compressível de alta
qualidade, a partir de matérias primas com características física
inadequadas para compressão

Qual a desvantagem da água como solvente? A água como solvente requer

tempo de secagem maior que solventes orgânicos. Esse tempo de
secagem pode afetar a estabilidade dos fármacos , por causa da exposição
prolongada ao calor.

Quais as limitações da granulação a úmido?

 Fármacos hidrolisáveis
 Termolabeis
 Tempo requerido no processo (alto)

Fale das etapas da granulação a úmido tradicional.

1) Mistura dos pós (por alto cisalhamento)

2) Adição da solução aglutinante (para unir os pós)
3) Formação da massa úmida (OBS. CONTROLE DE UMIDADE DA
MISTURA É DECISIVO PARA UM BOM PROCESSO DE Compressão)
4) A massa úmida passa por um tamis formado os grânulos (Granulação=
processo que aumenta o tamanho das partículas).
5) Secagem na estufa de leito fluido (para remover o líquido em excesso
que não favorece ao escoamento e leva a degradação). A temperatura
de secagem varia de acordo com a CONSTITUIÇÃO do produto.
6) Granulado passa pelo tamis para adquirir um tamanho uniforme
(calibração), pois este se apresenta muito irregular.
7) Pronto para uso, ou será usado para compressão para fabricação de
comprimido. Antes de fazer a compressão adicionam-se lubrificantes ou
outros excipientes de acordo com a formulação, os flavorizantes
frequentemente são termolábeis e por isso são adicionados depois da
formação do grânulo.
8) O produto previamente preparado é submetido a uma pressão exercida
entre 02 punções no interior de uma câmera denominada matriz.

OBS: O lubrificante facilita a compressão.

  Devido o fato da compressão direta não ser a melhor tecnologia para
muitos fármacos a granulação a úmido ainda é um método
preferível. Técnica mais utilizada para a produção de comprimido.

Quais a vantagens da granulação via úmida? Possibilidade de obtenção de

um material compreensível de alta qualidade a partir de matérias primas
com características físicas inadequadas para compressão direta . Ou seja,
tem-se um pó inadequado para compressão direta, mas que após
processo de granulação torna-se adequado para compressão.

ETAPAS DA COMPRESSÃO

1) Alimentação do equipamento (enchimento da matriz). Normalmente,

é obtido por fluxo gravitacional do pó de um alimentador através da
mesa para a matriz. A matriz é fechada na sua extremidade inferior
pelo punção inferior.
2) Compressão O punção superior desce e entra na matriz e o pó sofre
compressão até que um comprimido seja formado. Durante a fase de
compressão, o punção inferior pode ser estacionário ou pode mover-se
para cima na matriz. Depois que a força aplicada máxima é atingida, o
punção superior deixa o pó, isto é, a fase de descompressão.
3) Compactação A compactação é definida como a formação de um
espécime sólido de geometria definida por compressão de pó.
4) Ejeção do comprimido Durante esta fase, o punção inferior sobe até
que a sua ponta atinja o nível do topo da matriz. O comprimido é
subsequentemente removido da mesa da matriz por um dispositivo
empurrador.
Onde compactação é igual a compressão +consolidação

Quais as razões para granular o pó antes da compressão?

  Melhorar o escoamento dos pós
 Aumentar a homogeneidade da mistura e reduzir segregação
 Melhora a compactabilidade dos pós
 Afetar o processo de dissolução para partículas hidrofóbicas (pó
hidrofóbico), pobremente solúveis, usando um fármaco particulado
fino, que é amplamente misturado com um enchimento hidrofílico e
um aglutinante hidrofílico.

Os comprimidos obtidos por granulação VIA SECA terão como

desvantagem o que?

 Alta friabilidade
 Baixa dureza
 Equipamento especifico para compactar

Já comprimidos obtidos por GRANULAÇAO a úmido apresenta boa

friabilidade e dureza.

ALTERAÇÕES ENCONTRADAS NOS COMPROMIDOS APÓS PRODUÇÃO

Esses problemas abaixo estão relacionados às propriedades do pó que

se pretende formar em comprimidos e também ao desenho e às
condições da prensa e das ferramentas.

 STICKING: Adesão nas paredes da matriz

Causas:
 Umidade excessiva
 Pouco lubrificante
 Baixa compressão

Solução:

 Secar mais o granulado;

 Adicionar antiaderente ou trocar o antiaderente;
 Aumentar ou adicionar aglutinante à fase externa;
 Mudar (Aumentar) a Pressão

 PICKING: Adesão às punções.

Causas:

 Aumento da umidade
 Eutético

 Baixa coesão

 Baixa compressão

 Antiaderente insuficiente

 Superfície defeituosa dos punções

Solução:

 Secar mais o granulado;

 Adicionar antiaderente ou trocar o antiaderente;
 Polir os punções ou trocá-los (escolher punções lisos);
 Aumentar ou adicionar aglutinante à fase externa;
 Mudar (Aumentar) a Pressão

 CAPPING: Descabeçamento, ou seja, separação do comprimido do

seu corpo principal.
Causas:
• Excessiva porosidade;
• Granulado muito seco ou úmido -Força interparticular e forma;
• Pouco aglutinante;
• Substâncias aerófilas;
• Ajuste de nível;
• Estado das peças;
• Formas cristalinas inadequadas;
• Muito pó fino;
• Velocidade e Pressão altas

Soluções:

 Umectação do granulado (regranular com mais aglutinante);

  Polir ou trocar os punções;
 Trocar a matriz;

Decorrente de friabilidade
(atrito) que se acentuado pode levar ao capping (capeamento).

capping

 Aumento do tempo de desintegração

 Alta força de compressão
 Pouco desintegrante
 Muito aglutinantes (o que faz aumentar a coesão dos pós)
 Pouca umectação dos comprimidos

Solução:

 Reduzir a Pressão;
 Trocar o desintegrante (super-desintegrante);
 Regranular com mais desintegrante ou adicionar o desintegrante a fase
externa;
 Adição de umectantes;
Variação na dosificação:

• Falta regulador de fluxo;

• Má distribuição do P.A na massa e variação de Peso (falta de

homogeneização);

• Excesso de pó e umidade;

• Má relação Vol. Aparente x Volume Compactado;

• Excesso de velocidade;

• Punção inferior frouxo.

Solução:

 Regranular
 Aumentar o tempo de mistura

Como são obtidos os comprimidos de múltiplas camadas (múltiplas

compressões)? São comprimidos obtidos por múltiplas compressões. A
compressão é feita em várias etapas, geralmente para ativos
incompatíveis, onde cada camada terá um corante.

Existem comprimidos parenterais?

 Injetáveis
 Implantes: aplicação abaixo da pele (hormônios) e condições estéreis.

Quais Propriedades do complexo farmacêutico que devem ser

controladas durante a compressão?

 Homogeneidade e tendência à segregação ;

 Fluidez;

 Propriedades compressionais e friabilidade;

 Propriedades friccionais e adesionais

EMBALAGEM

“Todo material que envolve um determinado produto, em porção ou todo,

identificando-o, bem como assegurando, protegendo e preservando suas
qualidades inerentes, em condições apropriadas, durante as fases de
transporte, armazenagem e consumo.”

Condições impróprias de armazenagem, somadas à embalagem incorreta pode

tornar o produto inadequado para o uso. Consequências prováveis:

• Alterações físicas, químicas ou microbiológicas;

• Danos mecânicos;

• Contaminação por gases e vapores;

• Acelerar a degradação biológica e física.

Quais os Requisitos necessários para uma embalagem adequada?

• Atóxica, porém compatível (inerte) com o produto;

• Ter fácil abertura, porém garantindo que não seja adulterada ou

utilizada inadequadamente;

• Limitações de peso, forma e tamanho;

• Transparente (se possível), hermética e inviolável (perceptível ao

consumidor);

• Baixo custo;

• Fácil eliminação ou reciclável, se possível.

• Os materiais não devem ser tóxicos, não reagir com o produto e

não ceder odor ou sabor ao produto.

Quais são os principais adjuvantes utilizados em comprimidos?

 Diluente- enchimento- lactose-amido-celulose-manitol

 Aglutinante-dar liga aos pós-gelatina-goma-amido-pvp
 Desintegrante –croscarmelose, amido , celulose
 Lubrificante- talco-estearato de Mg impede adesão no equipamento
 Deslizantes- Aerosil- melhora fluxo dos pós (reologia)

Comprimidos revestidos:

 Drágea: com açúcar

 Comprimidos revestidos: com polímeros (HIDROXIPROPILCELULOSE):