reviso

Progestgenos: farmacologia e uso clnico

Progestagens: pharmacology and clinical use

Resumo
Francieli Vigo1
Jaqueline Neves Lubianca2
Os progestgenos so esteroides que podem ser sintticos ou naturais.
Helena von Eye Corleta3
A progesterona o nico progestgeno natural. Os progestgenos sintticos tentam mimetizar o efeito da
Palavras-chave progesterona, e so chamados de progestinas. Cada progestina apresenta diferentes propriedades farmacolgicas,
Progesterona dependendo da molcula da qual foi originada, usualmente testosterona e progesterona. Pequenas mudanas
Progestina
estruturais nas molculas originais levam a diferenas considerveis na atividade de cada uma das progestinas.
Neoplasias da mama e progestinas
O objetivo deste trabalho revisar a origem dos progestgenos, as peculiaridades de cada grupo e seu uso
Keywords clnico mais comum. As informaes j levantadas sobre o efeito das progestinas em patologias importantes e
Progesterone prevalentes, como o cncer de mama e eventos tromboemblicos, tambm ser abordado.
Progestins
Breast neoplasms and progestins

Abstract Progestagens are natural or synthetic steroids, and progesterone is

the only natural one. Synthetic progestagens, called progestins, were created to mimic the effects of natural
progesterone. The progestins have different pharmacological properties depending on the parent molecule,
usually testosterone or progesterone, from which they are derived. Very small structural changes in the original
molecule may induce considerable differences in the activity of the derivative. The aim of this paper is to review
the origin of each progestin, the peculiarities of each group and its most common clinical use. The current
knowledge about the effect of progestins on important and prevalent diseases, such as breast cancer and
thromboembolic events, will also be addressed.

1
Ginecologista e Obstetra Residente do Setor de Reproduo Humana da Universidade Federal de So Paulo (Unifesp) So Paulo (SP), Brasil.
2
Professora do Departamento de Ginecologia e Obstetrcia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS);
Pesquisadora do Laboratrio de Ginecologia e Obstetrcia Molecular do Centro de Pesquisas do Servio de Ginecologia e Obstetrcia, Hospital de
Clnicas de Porto Alegre Porto Alegre (RS), Brasil.
3
Professora do Departamento de Ginecologia e Obstetrcia da Faculdade de Medicina da UFRGS; Pesquisadora do Laboratrio de Ginecologia e
Obstetrcia Molecular do Centro de Pesquisas do Servio de Ginecologia e Obstetrcia, Coordenadora do Hospital de Clnicas de Porto Alegre Gerar
Ncleo de Reproduo Humana do Hospital Moinhos de Vento Porto Alegre (RS), Brasil.
Endereo para correspondncia: Helena von Eye Corleta Rua Ramiro Barcellos, 910/905 CEP 90035-001 Porto Alegre (RS), Brasil
E-mail: [email protected]
 Vigo F, Lubianca JN, Corleta HE

Introduo As progestinas de primeira gerao, comercializadas desde a

dcada de 1960, so derivadas da testosterona e da progesterona
Os progestgenos so esteroides que podem ser sintticos e foram usadas principalmente em contraceptivos orais (CO).
ou naturais. A progesterona o nico progestgeno natural, Por essa razo, tinham como objetivo principal mimetizar o
produzido pelo corpo lteo ovariano aps a ovulao, pela efeito antigonadotrfico da progesterona natural1,3 (D). As de
placenta durante a gestao, pelas adrenais e pelo sistema ner- primeira gerao e derivadas da testosterona (19-Nortestosterona)
voso. Os progestgenos sintticos tentam mimetizar o efeito so chamadas de estranos e representadas pela noretisterona
da progesterona, e so chamados de progestinas1,2(D). Estas (NET), noretindrona, acetato de noretindrona (NETA), noreti-
derivam da prpria progesterona e da testosterona (Figura 1). nodrel, linestrenol e etinodiol. As trs ltimas so convertidas
Pequenas mudanas estruturais nas molculas originais podem em nortisterona na circulao. As derivadas da progesterona
induzir diferenas considerveis na atividade de cada um dos (17-OH progesterona ou 19-Norprogesterona) so o acetato
seus derivados3 (D). O objetivo deste trabalho revisar a origem de medroxiprogesterona (AMP), acetato de megestrol e acetato
dos progestgenos, as peculiaridades de cada grupo e o seu uso de ciproterona, entre outros.
clnico mais comum. As progestinas de segunda gerao, derivadas da 19-Nortestos-
terona (gonanas), so representadas pelo norgestrel e levonorgestrel.
Metodologia As gonanas tm maior atividade progestagnica que as estranas.
O levonorgestrel a forma ativa do norgestrel.
Este um artigo de reviso no qual foram analisados os A partir do levonorgestrel originaram-se as chamadas pro-
principais estudos j publicados sobre as diferentes progestinas gestinas de terceira gerao (novas progestinas): desogestrel,
existentes. A busca dos trabalhos foi feita entre fevereiro e agosto norgestimato e gestodeno. Essas teriam teoricamente menor
de 2010, por meio do site da PubMed, elegendo os artigos com potencial andrognico, sendo comumente usadas em combinao
mais informao e relevncia clnica. com etinilestradiol em CO.
As progestinas oriundas da progesterona so derivadas da As progestinas de terceira e quarta gerao foram criadas
17-alfa-hidroxiprogesterona (17-OH-Progesterona) e da 19- com o objetivo de produzir a progestina ideal, que tivesse os
Nortestosterona, apresentando as formas acetilada e no acetilada. benefcios da progesterona natural sem os efeitos andrognicos
Os derivados da 19-Nortesterona so subdivididos em estranos indesejveis das progestinas mais antigas, como acne, reteno
(18 carbonos) e gonanos (17 carbonos). A drospirenona um hdrica e queda do HDL5(D).
anlogo da espironolactona. H ainda uma quarta gerao de progestinas exempli-
As progestinas, alm de subdividas quanto a sua origem, ficadas pelo dienogest, nestorone, acetato de nomegestrol,
tambm o so em geraes (Tabela 1). trimegestone e drospirenona. Essas progestinas no tm efeito

Progestinas

Progesterona Testosterona Drospirenona

!
17_-OH- 19-nor- 19-nor-
Progesterona progesterona testosterona
!

Acetilados No Acetilados Acetilados No Acetilados Estranos (C-18) Gonanos (C-17)

Figura 1 Organograma das progestinas sintticas conforme sua origem.

128 FEMINA | Maro 2011 | vol 39 | n 3

 Progestgenos: farmacologia e uso clnico

Tabela 1 Classificao das progestinas sintticas conforme origem e gerao (1 gerao: preta; 2 gerao: vermelho; 3
gerao: azul; 4 gerao: verde)
19-Nortestosterona 19-Norprogesterona (C-20) 17-OH-progesterona (C-21) Anlogo da espironolactona
Estranas (C-18) Medrogestona Acetato de Medroxiprogesterona Drospirenona
Noretisterona (NET) Promegestona (AMP) -
Acetato de noretisterona Demegestona Acetato de ciproterona -
Noretinodrel Nomegestrol Acetato de clormadinona -
Linestrenol Trimegestona Acetato de megestrol -
Etinodiol Nestorona - -
Dienogest (DNG) - - -
Gonanas (C-17) - - -
Levonorgestrel (LNG) - - -
Norgestrel (NG) - - -
Desogestrel (DSG) - - -
Gestodene (GES) - - -
Norgestimato - - -
Modificado de3,4

Tabela 2 Comparao entre a potncia de diferentes

andrognico. O dienogest considerado uma progestina progestinas determinada experimentalmente e a dose
hbrida derivada dos estranos associado com um grupo 17 teraputica correspondente
ciano-metil6(D). Progestina Potncia Experimentala Dose Teraputica (mg)
A drospirenona difere dos outros progestgenos por ser a Noretindrona 1 1
nica a ter sua estrutura molecular semelhante a da espirono- Levonorgestrel 8 0,15 0,5
Acetato de 0,1 2,5 10
lactona6-12(D). Medroxiprogesterona
O efeito progestagnico, tanto da progesterona natural quanto Didrogesterona 0,02 20
das progestinas, mediado pelo receptor da progesterona (PR) Progesterona 0,002 100-300
a
Relativo ao valor 1 da noretindrona. Modificado de14,15 (D)
atravs de suas duas isoformas: PRA e PRB. Apesar das inmeras
dvidas sobre a real atuao de cada um desses receptores nos De acordo com a estrutura qumica, alm de aes progestagnicas,
diferentes rgos-alvo, sabe-se que o PRA e o PRB tm fun- as progestinas podem ter atividade antiestrognica (down-regulation
es distintas. O PRA fundamental para a funo ovariana e de receptores estrognicos); andrognica (reduo de acne, piora
uterina, e no necessrio para o desenvolvimento mamrio. do perfil lipdico, hirsutismo); antiandrognica (inibio da 5-alfa-
J o PRB essencial para o desenvolvimento mamrio, sendo redutase); e/ou antimineralocorticoide (diminuio da reteno
pouco importante para tero e ovrios13(D). hdrica e salina)3(D). Essas funes se baseiam na capacidade das
A atividade e a potncia de cada uma das progestinas so progestinas de se acoplarem aos receptores dos outros esteroides.
avaliadas pelos seus efeitos endometriais. O efeito proges- A interao com um receptor pode produzir efeitos antagonistas,
tagnico definido como a capacidade de transformao do agonistas ou nenhum efeito clnico1,16(D).
endomtrio proliferativo em endomtrio secretor. Em 1986, Os estudos de ligao das progestinas aos receptores dos
King e Whitehead14(D) analisaram o efeito de diferentes esteroides so geralmente realizados in vitro (Tabela 3). Para
progestinas no endomtrio em mulheres ps-menopausa em medir especificamente a atividade andrognica utiliza-se tecido
uso de estrgenos equinos conjugados. Diversos parmetros prosttico de ratos como fonte de receptores andrognicos1(D).
bioqumicos foram testados e comparados com valores se- Estudos mostram que a taxa de afinidade relativa ao receptor foi
cretrios pr-menopusicos correspondentes. Os resultados de 70 e 40%, respectivamente, com levonorgestrel e desogestrel
mostraram que, em comparao noretindrona (valor 1), o em comparao testosterona15(D). H fatores importantes que
levonorgestrel teve maior potncia, enquanto o acetato de afetam a confiana desses testes, especialmente por existir muita
medroxiprogesterona teve potncia dez vezes menor que a variao entre os tecidos animal e humano, gerando dvidas
noretindrona, seguido pela diidrogesterona e progesterona quanto extrapolao dos dados de estudos realizados em ani-
(Tabela 2)6,14,15(D). mais para humanos15(D).
As progestinas estruturalmente relacionadas testosterona so Em resumo, as progestinas derivadas da 19-Nortestosterona
consideradas as mais potentes, sendo a noretindrona a menos potente exercem algum tipo de atividade andrognica, e apenas algumas
delas. Dentre os estranos e gonanos, o gestodeno, levonorgestrel e apresentam efeito estrognico. Entre as derivadas da 17-alfa-hidro-
desogestrel so mais potentes que o norgestimato15(D). xiprogesterona ou 19-Norprogesterona, o acetato de ciproterona

FEMINA | Maro 2011 | vol 39 | n 3 129

 Vigo F, Lubianca JN, Corleta HE

um potente antiandrognico, e o acetato de medroxiprogesterona Diversos fatores modificam a farmacocintica das progestinas
apresenta leve efeito andrognico e exerce efeito glicorticoide em (idade, funo renal, funo heptica e percentual de gordura
altas doses. Drospirenona essencialmente antimineralocorticoide corprea), fazendo com que a mesma dose de medicao leve a
e exerce algumas funes antiandrognicas. As diferentes aes diferentes respostas clnicas. A metabolizao oral das progestinas
das progestinas podem ser vistas na Tabela 4. iniciada por enzimas bacterianas intestinais, formando meta-

Tabela 3 Afinidade de ligao in vitro de diferentes progestinas aos receptores dos esteroides
Afinidade Relativa (%)
Receptor
TMG AMP Noretindrona Gestodene Levonorgestrel Drosperinona
Progesterona 558 298 134 864 323 19
Andrognio 2,4 36 55 71 58 2
Glicocorticoide 13 58 1,4 38 7,5 3
Mineralocorticoide 42 3,1 2,7 97 17 500
Estrognio <0,02 <0,02 0,15 <0,02 <0,02 <0,5
TMG: Trimegestona AMP: acetato de medroxiprogesterona
Modificado de1 (D)

Tabela 4 Tabela comparativa das aes das diferentes progestinas

solicitar ao autor o arquivo aberto para que possamos editar no estilo da revista.
A tabela est em formato de imagem, sem possibilidade de edio. Pedimos

130 FEMINA | Maro 2011 | vol 39 | n 3

 Progestgenos: farmacologia e uso clnico

blitos que, ento, entram na corrente sangunea da veia porta Diidrogestona

e, consequentemente, sofrem metabolismo heptico. H intensa A diidrogesterona tambm difere das outras progestinas,
inativao dos progestgenos devido ao metabolismo de primeira pois um esteroide sinttico no-andrognico com estrutura
passagem heptica. As substncias com maior biodisponibilidade qumica relacionada progesterona, com configurao invertida
oral so gestodeno, desogestrel e acetato de ciproterona. A biodis- nos carbonos C9 e C10 (Figura 2). Possui maior biodisponibili-
ponibilidade da progesterona de apenas 10%17(D). dade oral quando comparada progesterona, permitindo o uso
Na via parenteral tambm ocorre metabolizao heptica, de doses 10 a 20 vezes menores. Apresenta alta seletividade
mas h uma concentrao muito menor de metablitos na pelo receptor de progesterona, sem afinidade pelos receptores
circulao heptica. A grande desvantagem da via parenteral andrognicos, estrognicos ou dos glicocorticoides. Parece no
(intramuscular) a dor e a irritao no local da injeo. alterar o eixo hipotlamo-hipfise, apresentando nenhum ou
H ainda a via vaginal de administrao, atualmente muito fraco efeito sobre a ovulao21(D).
utilizada em tratamentos de reproduo assistida. O epitlio
vaginal apresenta grande potencial de absoro18(D) e evita o Derivados da 19-Nortestosterona (estranos)
metabolismo heptico de primeira passagem2,18(D). Nessa via
ocorre o efeito de primeira passagem uterina, que determi- Noretindrona/Noretisterona (NET)
na concentraes no tero maiores do que as sricas, sendo a Sua biodisponibilidade est entre 47 e 73%, e sofre meta-
concentrao de progesterona nas artrias uterinas significa- bolismo de primeira passagem. Alguns estudos j mostraram
tivamente maiores do que na artria radial19(D). Estudos j que seus metablitos, diidro e triidro noretindrona, podem ser
mostraram que a rota de administrao vaginal leva a nveis aromatizados, formando etinilestradiol. A taxa de converso varia
plasmticos maiores do que a rota intramuscular, alm de ser de acordo com a dose de NET administrada, variando entre 0,7
aplicado pela prpria paciente19(D). e 1% aps o uso de 5 e 10 mg, respectivamente15(D).
A NET muito utilizada em CO, contendo apenas progest-
Progestgenos de uso clnico geno, as miniplulas. A taxa de falha desse contraceptivo varia de
Na Tabela 5 esto os principais medicamentos comerciali- 0,5 a 3%, considerando-se o uso ideal e habitual, sendo impres-
zados que contm progestinas. cindvel o uso correto da medicao22(D). Seus efeitos adversos
incluem nusea, tontura, sangramento irregular, sensibilidade
Progesterona mamria e persistncia de cistos ovarianos.
Secretada pelo corpo lteo aps a ovulao, tem diversas ati-
vidades biolgicas. Mantm a gestao por meio de seus efeitos Linestrenol
antiestrognicos: transforma o endomtrio em um tecido secretor, uma pr-droga convertida in vivo rpida e quase totalmente
permitindo a implantao do blastocisto, e evita novo episdio em noretisterona. No usada clinicamente23(D).
de ovulao por seu efeito antigonadotrfico. Apresenta tambm
um efeito antiandrognico, por ser um substrato preferido pela Derivados da 19-nortestosterona (gonanos)
enzima 5-alfa-redutase, acoplando-se ao receptor andrognico
e evitando a converso de testosterona em diidrotestosterona, Levonorgestrel (LNG)
seu metablito ativo e andrgeno potente1,4(D). A progesterona uma das progestinas de maior potencial andrognico.
cristalina pobremente absorvida pela via oral. Quando quebra- Entretanto, seu uso associado a 20 ou 30 g de etinilestradiol
da em partculas menores, chamada de micronizada, apresenta nos CO aumenta os nveis da protena carreadora de hormnios
maior absoro. Mesmo assim, tem baixa biodisponibilidade pelo
intenso metabolismo de primeira passagem20(D). A progesterona CH3
(a) CH3 (b)
natural vem ganhando ateno no uso de terapia hormonal (TH), C O
C O
CH3
pois, alm de proteger o endomtrio, causa menor sangramento CH3

vaginal e menor impacto no perfil lipdico. Atualmente, sabe-se CH3 H CH3

que a dose deve ficar entre 200 e 300 mg para garantir prote- H H H
o endometrial em pacientes em uso de TH combinada com O O
estrognio20(D). mais utilizada como suporte de fase ltea
durante tratamento de fertilizao assistida. Figura 2 Estruturas da progesterona (a) e diidrogesterona (b).

FEMINA | Maro 2011 | vol 39 | n 3 131

 Vigo F, Lubianca JN, Corleta HE

Tabela 5 Tabela dos medicamentos contendo progestinas

Progestina Uso clnico Dose Nome comercial
Progesterona suporte de fase ltea 80 mg/g - gel crinone
100 mg - cpsula utrogestan, evocanil
Desogestrel COC 0,15 mg primera, femina gracial
miniplula 75 mcg cerazette, kelly
Gestodeno COC 0,075 mg alestra, femiane, diminut
0,06 mg minima, alexa
Norgestimato TH 0,025 mg avaden
0,09 mg prefest
Norelgestromin adesivo contraceptivo 6 mg evra
implante contraceptivo 11,7 mg nuvaring
Acetato de medroxiprogesterona CO 10 mg farlutal, acetoflux
injetvel 150 mg depoprovera
TH 2,5 mg premelle
5 mg premelle ciclo
Acetao de ciproterona COC 2 mg diane 35, diclin, selene
TH 2 mg climene
Drospirenona COC 3 mg yaz, yasmin
TH 2 mg angeliq
Trimegestona TH 0,125 mg totelle
Nomegestrol TH 5 mg lutenil
Clormadinona COC 2 mg belara
Etonogestrel implante contraceptivo 68 mg implanon
Noretindrona CO 0,25 mg cp ciclovulon
50 mg/ml - injt mesigyna, noregyna
TH 0,5 mg - cp activelle, suprelle
1 mg cp cliane, gineane, suprema
Levonorgestrel COC 0,1 mg level, miranova
0,15 mg ciclo 21, microvlar
0,25mg evanor, neovlar
Plula do dia seguinte 0,75mg postinor, pozato
1,5mg postinor uno
TH 0,25mg cicloprimogyna
COC: contraceptivo oral combinado; CO: contraceptivo oral; TH: terapia hormonal.

sexuais (SHBG) e diminui a testosterona livre, resultando em Desogestrel, gestodeno e norgestimato

melhora dos sinais andrognicos24(A). Tem excelente biodispo- As chamadas progestinas de terceira gerao foram criadas
nibilidade oral, sendo utilizado em contracepo de emergncia, com o propsito de diminuir os efeitos andrognicos das pro-
agindo por meio da supresso da ovulao25(D). gestinas mais antigas. Atualmente, so bastante utilizadas nos
Tambm est disponvel na forma de implante contracep- CO. Apesar de seus benefcios, alguns estudos demonstraram
tivo subdrmico. Ensaio clnico randomizado recente mostra aumento das taxas de episdios tromboemblicos em usurias
CO contendo essas progestinas27(A).
que os implantes subcutneos contendo LNG associam-se
O desogestrel uma pr-droga; sua atividade progestacio-
reduo dos nveis sricos de testosterona, androstenediona,
nal medida por meio de um de seus metablitos, o 3-ceto-
diidrotestosterona e SHBG, alm de no afetar a funo sexual
desogestrel20(D). H um aumento progressivo na concentrao
das usurias24(A).
srica de 3-ceto-desogestrel aps administrao de CO contendo
Os dispositivos intrauterinos com LNG so utilizados
150 g de desogestrel em combinao com 30 g de etiniles-
como mtodo contraceptivo e, mais recentemente, para prote- tradiol EE. Estudo que acompanhou 11 mulheres durante o
o endometrial em TH26(D). Seu efeito fundamentalmente perodo de um ano comprova tal observao. Sugere-se que o
local, apresentando concentrao endometrial muito superior aumento da protena SHBG provocada pelo EE seja responsvel
concentrao plasmtica. H importante reduo do san- pelo aumento20(D).
gramento uterino, portanto, uma opo para pacientes com Aps administrao de contraceptivo oral contendo 75 g
menometrorragia24(A). de gestodeno e 30 g de etinilestradiol, os nveis plasmticos do

132 FEMINA | Maro 2011 | vol 39 | n 3

 Progestgenos: farmacologia e uso clnico

gestodeno so significativamente mais altos quando comparados sem ajuste (falha pelo uso) de 1,01 (1,59) para mulheres
a outras progestinas. Esse fato surpreendente, porque 75g de entre 18 e 25 anos33(D). Existem vrias crticas em relao a
gestodeno a menor dose j usada de qualquer progestina em esse novo CO: pouco se sabe sobre o risco de eventos adversos
um CO. Isso pode ser explicado porque o gestodeno tem alta (trombose, doenas mamrias) e inconvenincia da formulao,
afinidade com as SHBG: aps administrao oral, aproximada- j que apresenta cinco diferentes dosagens hormonais dentre
mente 75% dele se liga protena SHBG15(D). de um mesmo ciclo.
Pouco se sabe sobre a biodisponibilidade do norgestimato.
Ele tambm uma pr-droga, e seu metablito ativo o levonor- Derivados da 17-oh-progesterona (C21)
gestrel-3-oxime. Cerca de 20% do norgestimato administrado
por via oral convertido em levonorgestrel20(D). Acetato de medroxiprogesterona (AMP)
A farmacocintica do AMP pouco conhecida e apresenta
Etonogestrel meia vida de aproximadamente 24 horas. Na circulao,
um metablito biologicamente ativo do desogestrel. Essa o AMP liga-se inespecificamente albumina e passa por
a progestina contida no implante contraceptivo de basto intensa metabolizao. O AMP classicamente prescrito
nico atualmente disponvel (Implanon), e tambm no anel para terapia hormonal em mulheres aps a menopausa, em
vaginal (NuvaRing), entretanto nesta ltima apresentao est regime cclico ou contnuo, associado a algum estrognio.
associado ao EE. Apresenta perfil andrognico mais favorvel Apresenta leve ao andrognica e, quando em altas doses,
que o LNG28(D). tem atividade glicocorticoide, levando modulao da imu-
nidade do epitlio vaginal6(D). Usado como contraceptivo
Norelgestromin injetvel trimestral (150mg), tem como efeitos adversos o
um metablito biologicamente ativo do norgestimato, ganho de peso, mudana de humor, cefaleia e irregularidade
presente na anticoncepo transdrmica (Evra)28(D). menstrual (tendncia a oligoamenorreia). Por levar dimi-
nuio importante nos nveis de estradiol, existe associao
Dienogest entre o uso de AMP de depsito e diminuio da densidade
estruturalmente relacionado noretisterona, derivada da mineral ssea, embora no exista evidncia que comprove o
testosterona, porm, com efeito antiandrognico. Apresenta aumento da incidncia de fraturas em usurias de AMP34.
alta biodisponibilidade, meia vida curta1(D) e cerca de 40% do Estudos da Organizao Mundial da Sade (OMS) demons-
efeito antiandrognico do acetato de ciproterona (CPA), sendo tram que o AMP previne contra a neoplasia endometrial e
esta considerada a progestina mais antiandrognica5. Em com- no est associado ao aumento de risco para cncer de ovrio,
binao com etinilestradiol em CO, apresenta um bom controle mama e colo uterino35,37(B).
do sangramento e melhora de sinais e sintomas andrognicos29,30
(D). Estudos de TH comparando o perfil lipdico de usurias de Acetato de ciproterona
valerato de estradiol mais dienogest com estradiol mais nore- Essa progestina a de maior potencial antiandrognico,
tisterona encontraram queda do colesterol total e aumento de com biodisponbilidade de aproximadamente 100%38(D). A
18% nos nveis de HDL no grupo do dienogest, com aumento ao antiandrognica do acetato de ciproterona ocorre pelos
dos nveis de triglicerdeos31(A). seguintes mecanismos: a) ligao com receptores intracelulares
Muito recentemente foi autorizado o uso de CO quadrif- de testosterona e diidrotestosterona, inibindo sua atividade; b)
sico, contendo a combinao dienogest (DNG) e valerato de ao antigonadotrfica, reduzindo a secreo de LH e, conse-
estradiol (E2V). As doses contidas nesse contraceptivo so as quentemente, a secreo ovariana de andrognios; c) inibio
seguintes: E2V 3 mg nos dias 1 e 2, E2V 2 mg/DNG 2 mg da atividade da 5--redutase, diminuindo a converso de
entre os dias 3-7, E2V 2 mg/DNG 3 mg entre os dias 8-24, testosterona em diidrotestosterona; d) aumento da depurao
E2V 1 mg nos dias 25 e 26 e placebo nos dias 27 e 28. Estudo de testosterona. Diversos estudos comprovam sua eficcia no
fase III publicado em maro de 2011 mostra que este CO tratamento do hirsutismo e da acne, independentemente de
apresenta alta taxa de eficcia confiabilidade, boa tolerabilidade estar ou no associada ao etinilestradiol39(D). Os efeitos ad-
e baixo grau de insatisfao pelas usurias32(A). O ndice de versos relatados so astenia, diminuio de libido, mastalgia
Pearl ajustado (falha do mtodo) de 0,51 (limite superior e cefaleia; em doses altas, pode causar amenorreia, ganho de
com intervalo de confiana de 95%=0,97) e o ndice de Pearl peso e hepatite39(D).

FEMINA | Maro 2011 | vol 39 | n 3 133

 Vigo F, Lubianca JN, Corleta HE

Acetato de clormadinona de esteroides. Apresenta alta absoro via oral. Dose de 1,25
Apresenta potncia cerca de 1/3 maior que a progesterona, mg/dia, inibe a ovulao sem inibir o crescimento folicular.
leve efeito glicorticoide, efeito antiestrognico e antiandrognico Quando usado em doses de 2,5 a 5 mg/dia, inibe tanto a
(compete com a testosterona e diidrotestosterona na ligao ao ovulao quanto o desenvolvimento folicular. Tem efeito an-
receptor de andrognio, alm de inibir a 5--redutase), alm de tiestrognico no endomtrio e efeito antiandrognico parcial
ter excelente efeito antigonadotrfico. utilizado isoladamente (cerca de 20 vezes menor do que o acetato de ciproterona).
como contraceptivo em pacientes de alto risco cardiovascular Parece no alterar o peso corporal, nveis glicmicos e perfil
ou em combinao com o etinilestradiol40(D). lipdico44(D). Existe tambm um implante contraceptivo
anual, disponvel no Brasil, que libera cerca de 100 g/dia
Acetato de megestrol de acetato de nomegestrol. Apesar de pouco estudado, mostra
Possui biodisponibilidade similar ao AMP, prximo de eficcia contraceptiva e parece no ter efeitos deletrios em
100%. No se liga ao SHBG, mas sim albumina23(D). Revi- parmetros metablicos, como presso arterial, perfil lipdico
so sistemtica da Biblioteca Cochrane considera o acetato de e glicmico45(D).
megestrol terapia eficaz para anorexia/caquexia provocada pelas
neoplasias41(A). Promegestona (R5020)
Potente progestgeno sem efeito andrognico e intenso efeito
Anlogo da espironolactona antiestrognico. Possui alta absoro pela via oral e meia vida
curta46(D). Ainda sem uso clnico definido.
Drospirenona (DSP)
Progestina derivada da espironolactona, com efeito essen- Trimegestona
cialmente antimineralocorticoide41(D), tem meia vida longa a pr-droga da promegestona, e tem capacidade para inibir a
(32 horas) e biodisponibilidade de 66%3(D). a progestina ovulao equivalente ao AMP. Liga-se ao receptor de progesterona
mais semelhante progesterona natural sem qualquer efeito com maior afinidade que AMP, noretisterona e levonorgestrel.
glicocorticoide. Estudos sobre a farmacologia da drospirenona Possui baixa afinidade com receptores andrognicos, mineralocor-
mostram aumento da excreo urinria de sdio, alm do au- ticoides e glicorticoides. No tem ao estrognica. utilizada
mento dos nveis de renina e aldosterona, no alterando, com em esquemas de TH, apresentando segurana endometrial47(D).
isso, os nveis de presso arterial12(D). Nos primeiros trs meses Ensaio clnico randomizado publicado em 2002 mostra que a
de uso, h leve diminuio de peso em comparao ao uso de trimegestona no antagoniza os efeitos benficos do estrognio
placebo43(B). no perfil lipdico das usurias de TH, resultando em aumento
Apresenta 30% do efeito antiandrognico da ciproterona1 dos nveis de HDL48(A).
(D). Seus efeitos antiandrognicos resultam da reduo da
produo ovariana e adrenal de testosterona e seus derivados e Nestorona
do bloqueio de receptores andrognicos. Observa-se melhora um dos progestgenos mais potentes quanto s ativida-
de sintomas clnicos andrognicos, alm de benefcio no perfil des progestacional e antiovulatria. dez vezes mais potente
lipdico das usurias, com elevao dos nveis de HDL apesar que o levonorgestrel. No ativo pela via oral, sendo, por
de discreto aumento dos triglicerdeos. isso, utilizado pela via vaginal ou transdrmica. Tem alta
afinidade pelos receptores de progesterona e, assim como
Derivados da norprogesterona a progesterona, no se liga aos SHBG1(D). No apresenta
Seus derivados so considerados molculas progestagnicas efeito andrognico ou antiandrognico quando administrado
puras, pois tm grande afinidade com o receptor de progeste- na dose de at 20 mg/kg/dia, a qual muito superior quela
rona. Incluem substncias acetiladas (acetato de nomegestrol) empregada para se obter efeito contraceptivo3(D). Existe um
e no acetiladas (trimegestona, demegestona, promegestona e anel contraceptivo que libera nestorona, e estudos clnicos
nestorone)1(D). comprovam sua eficcia contraceptiva com doses de 75 g/
dia. Por seu forte efeito antiestrognico, tambm pode ser
Acetato de Nomegestrol usado em TH. Estudos preliminares mostram proteo en-
Progestina desenhada para se ligar especificamente ao receptor dometrial adequada e melhora sintomtica com TH de via
de progesterona e ter baixa afinidade com os outros receptores transdrmica49(D).

134 FEMINA | Maro 2011 | vol 39 | n 3

 Progestgenos: farmacologia e uso clnico

Demegestona e medrogestona contraceptivos contendo apenas progestinas usualmente no

No tm uso clnico estabelecido. so considerados medicamentos de risco para a ocorrncia de
TE. No entanto, metanlise publicada em 200955(A) sugere
Progestinas e patologia mamria existir leve aumento no risco de tromboembolismo venoso em
O efeito das diferentes progestinas nas patologias mam- usurias de contraceptivos contendo apenas progestgenos.
rias, em especial no cncer de mama, muito controverso. O Deve-se, no entanto, ter cautela com tal observao, j que
tipo de progestina utilizada, sua dose, durao e associao ou vrios fatores de confuso podem determinar esse aumento
no ao estrognio determinam se o efeito ser proliferativo ou de risco. Tais medicaes so classicamente prescritas para
antiproliferativo no tecido mamrio1(D). pacientes com fatores de risco conhecidos para TE, como
Os receptores de progesterona, PRA e PRB, tm diver- obesidade, tabagismo e trombose prvia, sendo esses fatores
sas aes no tecido mamrio. As progestinas apresentam de risco independentes56(B).
diferentes afinidades para esses dois receptores, explicando Os COC de terceira gerao apresentam, teoricamente,
porque podem ter aes distintas no tecido mamrio. A menor androgenicidade (reduo de acne, oleosidade e queda
associao das progestinas ao etiniliestradiol (EE), de uso de cabelo, oleosidade da pele), porm, o dobro de risco de fe-
clnico frequente (por exemplo, anticoncepcionais orais nmenos tromboemblicos (RR=7; IC95% 1,4 2,0) quando
combinado COC), provoca mudanas na afinidade e na comparados aos de segunda gerao, como demonstrado em
expresso dos receptores PRA e PRB no tecido mamrio. O metanlise que excluiu estudos patrocinados pela indstria
AMP, por exemplo, usado isoladamente, no altera os nveis farmacutica55(A). Esse resultado no pode ser explicado por
de seus receptores, mas quando associado ao EE, aumenta o potenciais vieses de seleo ou anlises inadequadas. Em 2009,
PRA em relao ao PRB13(D). estudo de caso controle demonstrou que o risco de trombose
Alm de modificaes nos receptores, as progestinas po- venosa profunda (TVP) est associado dose de etinilestradiol
dem alterar os nveis de enzimas associadas metabolizao e aos diferentes progestgenos. O uso de COC com levonor-
dos estrognios. Sabe-se que os nveis de estrognio esto gestrel aumenta o risco de trombose venosa em quase quatro
diretamente ligados formao e perpetuao do cncer vezes (OR 3,6, IC95% 2,9 - 4,6), com gestodene, 5,6 (OR
de mama. Algumas progestinas podem bloquear a sulfatase 5,6, IC95% 3,7 - 8,4), com desogestrel, 7,3 (OR 7,3, IC95%
e a 17-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1, enzimas res- 5,3 - 10,0), com acetato de ciproterona, 6,8 (OR 6,8, IC95%
ponsveis pela sntese de estradiol no tecido mamrio normal 4,7 10,0), com drospirenona, 6,3 (OR 6,3, IC95% 2,9 - 13,7)
e tumoral50,51(D). em relao s no usurias57(D).
A maioria dos estudos j realizados utilizou progestinas Apesar de o risco absoluto de TVP e embolismo pulmonar
antigas em suas anlises. O ensaio clnico randomizado WHI (EP) ser bastante pequeno em usurias de COC, o excesso de
mostrou aumento na incidncia de cncer de mama nas usu- risco deve ser considerado na deciso de qual COC prescrever.
rias de TH aps 5 anos de tratamento. A TH desse estudo A possibilidade de o efeito desses COC sobre TVP ser com-
era a associao de estrgenos equinos 0,625 mg e AMP 2,5 pensado pela diminuio de risco de eventos cardiovasculares
mg/dia52(A). O estudo observacional, conhecido como Million potencialmente fatais (acidente vascular cerebral isqumico e
Women Study, encontrou aumento no risco de cncer de mama infarto agudo de miocrdio), por serem compostos de menor
em usurias de TH em comparao ao grupo de no usurias, efeito andrognico, no foi claramente demonstrada em estu-
aumento significativamente maior quando havia progesti- dos observacionais e experimentais58(D). A combinao com
na associada ao estrognio, independentemente do tipo de drospirenona (EE 30 g e DRSP 3 mg), aprovada por FDA
progestina (AMP, levonorgestrel e noretisterona) utilizada53 em 2001, no diferiu das demais progestinas em relao ao
(B). Outro estudo observacional publicado em 2005 verificou risco de TVP. Coorte multicntrica (European Active Surveillance
associao de diferentes progestinas com o risco de cncer de Study EURAS)59(B) no encontrou diferena significativa no
mama, referindo no haver aumento de risco com o uso de risco de eventos tromboemblicos venosos (TVP/EP) quando a
progesterona natural54(B). drosperinona foi comparada a combinaes com levonorgestrel
(OR ajustada: 1,0; IC95% 0,6-1,8), com outros progestgenos
Progestinas e tromboembolismo (TE) (OR ajustada: 0,8; IC95% 0,5-1,3) ou com todas as combina-
A associao entre COC e TE principalmente determi- es disponveis (OR ajustada: 0,9; IC95% 0,6-1,4). Tambm
nada pelo componente estrognico dessas substncias. Os no foi demonstrada diferena significativa no risco de eventos

FEMINA | Maro 2011 | vol 39 | n 3 135

 Vigo F, Lubianca JN, Corleta HE

tromboemblicos arteriais, arritmias ou morte entre as diversas Concluso

combinaes. Com base nesses resultados, apenas se pode inferir
que a associao com drosperinona no tem o dobro de risco para As progestinas tm diferentes propriedades farmacolgicas
tais eventos em comparao a progestgenos contidos em com- dependentes de sua molcula originria. Variaes estruturais
binaes at ento disponveis. Porm, no se pode afirmar que mnimas induzem diferenas importantes na atividade. As
esse risco menor do que aquele esperado para levonorgestrel, primeiras tinham objetivos contraceptivos claros; as seguintes
pois seria necessrio estudar pelo menos o dobro de pacientes. tiveram como objetivo diminuir os efeitos andrognicos; e as de
Achado adicional desse estudo foi que mulheres com ndice de quarta gerao so desenhadas para no ter ao andrognica ou
massa corporal superior ou igual a 30 apresentaram trs vezes estrognica, tendo efeitos fisiolgicos similares aos da progeste-
mais risco de fenmenos TEV do que aquelas com IMC normal rona natural, porm, com melhor biodisponibilidade.
(entre 20 e 24,9), reforando a obesidade como fator de risco a No que se refere s aes cardiovasculares, teoricamente, as
ser considerado no momento da prescrio de COC59(B). progestinas menos andrognicas tm menor impacto sobre o
Assim, no parece haver indicao para que compostos de perfil lipdico. Entretanto, tm maiores alteraes no sistema de
terceira gerao sejam tomados como frmacos referncia. Ressalta- coagulao. Outra controvrsia importante o efeito das dife-
se que o maior risco de acidentes tromboemblicos ocorre com rentes progestinas sobre a mama, proliferativo ou apopttico. A
o primeiro uso dos AOC (RR=3,1; IC95% 2,0 - 4,6)59 (B). no comunidade mdica aguarda por ensaios clnicos randomizados
havendo forte justificativa para a troca de AO em pacientes que que respondam essas questes clnicas. S assim poderemos
j iniciaram e esto bem adaptadas59(B). individualizar a prescrio desse hormnio.

Leituras suplementares
1. Sitruk-Ware R. New progestogens: a review of their effects in perimenopausal 15. Stanczyk FZ. All progestins are not created equal. Steroids. 2003;68(10-13):
and postmenopausal women. Drugs Aging. 2004;21(13):865-83. 879-90.
2. Levy T, Yairi Y, Bar-Hava I, Shalev J, Orvieto R, Ben-Rafael Z. Pharmacokinetics of 16. Wiegratz I, Kuhl H. Metabolic and clinical effects of progestogens. Eur J Contracept
the progesterone-containing vaginal tablet and its use in assisted reproduction. Reprod Health Care. 2006;11(3):153-61.
Steroids. 2000;65(10-11):645-9. 17. de Ziegler D, Fanchin R. Progesterone and progestins: applications in gynecology.
3. Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Hum Reprod Update. Steroids. 2000;65(10-11):671-9.
2006;12(2):169-78. 18. von Eye Corleta H, Capp E, Ferreira MB. Pharmacokinetics of natural progesterone
4. Schumacher M, Guennoun R, Ghoumari A, Massaad C, Robert F, El-Etr M, et vaginal suppository. Gynecol Obstet Invest. 2004;58(2):105-8.
al. Novel perspectives for progesterone in hormone replacement therapy, with 19. Cicinelli E, de Ziegler D, Bulletti C, Matteo MG, Schonauer LM, Galantino
special reference to the nervous system. Endocr Rev. 2007;28(4):387-439. P. Direct transport of progesterone from vagina to uterus. Obstet Gynecol.
5. Elger W, Beier S, Pollow K, Garfield R, Shi SQ, Hillisch A. Conception 2000;95(3):403-6.
and pharmacodynamic profile of drospirenone. Steroids. 2003;68(10-13): 20. Stanczyk FZ. Pharmacokinetics and potency of progestins used for hormone
891-905. replacement therapy and contraception. Rev Endocr Metab Disord. 2002;3(3):
6. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas. 2008;61 211-24.
(1-2):151-7. 21. Schindler AE. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on
7. Nath A, Sitruk-Ware R. Parenteral administration of progestins for hormonal the human endometrium. Maturitas. 2009;65 Suppl 1:S3-11.
replacement therapy. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2009;14(2):88- 22. Freeman S, Shulman LP. Considerations for the use of progestin-only contraceptives.
96. J Am Acad Nurse Pract. 2010;22(2):81-91.
8. Fu XD, Giretti MS, Goglia L, Flamini MI, Sanchez AM, Baldacci C, et al. Comparative 23. Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe
actions of progesterone, medroxyprogesterone acetate, drospirenone and nestorone KW, et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008;61
on breast cancer cell migration and invasion. BMC Cancer. 2008;8:166. (1-2):171-80.
9. Sitruk-Ware R. New hormonal therapies and regimens in the postmenopause: 24. Kovalevsky G, Ballagh SA, Stanczyk FZ, Lee J, Cooper J, Archer DF. Levonorgestrel
routes of administration and timing of initiation. Climacteric. 2007;10(5): effects on serum androgens, sex hormone-binding globulin levels, hair shaft
358-70. diameter, and sexual function. Fertil Steril. 2010;93(6):1997-2003.
10. Sitruk-Ware R. Routes of delivery for progesterone and progestins. Maturitas. 25. Leung VW, Levine M, Soon JA. Mechanisms of action of hormonal emergency
2007;57(1):77-80. contraceptives. Pharmacotherapy. 2010;30(2):158-68.
11. Schumacher M, Sitruk-Ware R, De Nicola AF. Progesterone and progestins: 26. Ewies AA. Levonorgestrel-releasing intrauterine system--the discontinuing story.
neuroprotection and myelin repair. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(6):740-6. Gynecol Endocrinol. 2009;25(10):668-73.
12. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a 27. Lidegaard O, Lokkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception
unique progestogen. Contraception. 2000;62(1):29-38. and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ.
13. Jerome F. SI, Bruce A. Lessey. The Structure, function and evaluation of the female 2009;339:b2890.
reproductive tract. In: Yen SSC, Jaffe RB, editors. Reproductive endocrinology: 28. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Hormonal
physiology, pathophysiology, and clinical management. 6 ed. Philadelphia: contraception: recent advances and controversies. Fertil Steril. 2008;90(5
Saunders; 2009. p. 195. Suppl):S103-S13.
14. King RJ, Whitehead MI. Assessment of the potency of orally administered 29. Prez-Campos EF. Ethinylestradiol/dienogest in oral contraception. Drugs.
progestins in women. Fertil Steril. 1986;46(6):1062-6. 2010;70(6):681-9.

136 FEMINA | Maro 2011 | vol 39 | n 3

 Progestgenos: farmacologia e uso clnico

30. Foster RH, Wilde MI. Dienogest. Drugs. 1998;56(5):825-33. 47. Grubb G, Spielmann D, Pickar J, Constantine G. Clinical experience with
31. Mueck AO, Seeger H, Ldtke R, Grser T, Wallwiener D. Effect on biochemical trimegestone as a new progestin in HRT. Steroids. 2003;68(10-13):921-6.
vasoactive markers during postmenopausal hormone replacement therapy: 48. Meuwissen JH, Beijers-De Bie L, Vihtamaki T, Tuimala R, Siseles N, Magaril C,
estradiol versus estradiol/dienogest. Maturitas. 2001;38(3):305-13. et al. Assessment of the metabolic tolerance in postmenopausal women over
32. Palacios S, Wildt L, Parke S, Machlitt A, Rmer T, Bitzer J. Efficacy and safety of a 1-year period of two hormone replacement therapies containing estradiol
a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): in combination with either norgestrel or trimegestone. Gynecol Endocrinol.
a Phase III trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;149(1):57-62. 2002;16(2):155-62.
33. Jensen JT. Evaluation of a new estradiol oral contraceptive: estradiol valerate 49. Sitruk-Ware R, Small M, Kumar N, Tsong YY, Sundaram K, Jackanicz T. Nestorone:
and dienogest. Expert Opin Pharmacother. 2010;11(7):1147-57. clinical applications for contraception and HRT. Steroids. 2003;68(10-13):
34. Curtis KM, Martins SL. Progestogen-only contraception and bone mineral density: 907-13.
a systematic review. Contraception. 2006;73(5):470-87. 50. Horwitz KB, Sartorius CA. Progestins in hormone replacement therapies reactivate
35. Breast cancer and depot-medroxyprogesterone acetate: a multinational study. cancer stem cells in women with preexisting breast cancers: a hypothesis. J Clin
WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Lancet. Endocrinol Metab. 2008;93(9):3295-8.
1991;338(8771):833-8. 36. Skegg DC, Noonan EA, Paul C, Spears GF, Meirik 51. Pasqualini JR. Progestins and breast cancer. Gynecol Endocrinol. 2007;23(Suppl
O, Thomas DB. Depot medroxyprogesterone acetate and breast cancer. A pooled 1):32-41.
analysis of the World Health Organization and New Zealand studies. JAMA. 52. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML,
1995;273(10):799-804. et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal
37. Depot-medroxyprogesterone acetate (DMPA) and risk of invasive squamous women: principal results From the Womens Health Initiative randomized
cell cervical cancer. The WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid controlled trial. JAMA. 2002;288(3):321-33.
Contraceptives. Contraception. 1992;45(4):299-312. 53. Beral V, Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement
38. Schneider HP. Androgens and antiandrogens. Ann N Y Acad Sci. 2003;997:292- therapy in the Million Women Study. Lancet. 2003;362(9382):419-27.
306. 39. Falsetti L, Gambera A, Platto C, Legrenzi L. Management of hirsutism. 54. Fournier A, Berrino F, Riboli E, Avenel V, Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk
Am J Clin Dermatol. 2000;1(2):89-99. in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC
40. Druckmann R. Profile of the progesterone derivative chlormadinone acetate cohort. Int J Cancer. 2005;114(3):448-54.
- pharmocodynamic properties and therapeutic applications. Contraception. 55. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral contraceptives and
2009;79(4):272-81. risk of venous thrombosis: meta-analysis. BMJ. 2001;323(7305):131-4.
41. Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol acetate for the treatment of anorexia-cachexia 56. Bergendal A, Odlind V, Persson I, Kieler H. Limited knowledge on progestogen-
syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2005(2):CD004310. only contraception and risk of venous thromboembolism. Acta Obstet Gynecol
42. Oelkers W, Berger V, Bolik A, Bhr V, Hazard B, Beier S, et al. Dihydrospirorenone, Scand. 2009;88(3):261-6.
a new progestogen with antimineralocorticoid activity: effects on ovulation, 57. van Hylckama Vlieg A, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP, Doggen CJ, Rosendaal
electrolyte excretion, and the renin-aldosterone system in normal women. J
FR. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen
Clin Endocrinol Metab. 1991;73(4):837-42.
dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study. BMJ.
43. Parsey KS, Pong A. An open-label, multicenter study to evaluate Yasmin, a 2009;339:b2921.
low-dose combination oral contraceptive containing drospirenone, a new
58. Vandenbrouke JP, Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM.
progestogen. Contraception. 2000;61(2):105-11.
Incidence of venous thromboembolism in users of combined oral
44. Lello S. Nomegestrol acetate: pharmacology, safety profile and therapeutic contraceptives. Risk is particularly high with first use of oral contraceptives.
efficacy. Drugs. 2010;70(5):541-59. BMJ. 2000;320(7226):57-8.
45. Dorflinger LJ. Metabolic effects of implantable steroid contraceptives for women. 59. Dinger JC, Heinemann LA, Khl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing
Contraception. 2002;65(1):47-62. oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral
46. Raynaud JP, Ojasoo T. [Promegestone, a new progestin]. J Gynecol Obstet Biol contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception.
Reprod (Paris). 1983;12(7):697-710. 2007;75(5):344-54.

FEMINA | Maro 2011 | vol 39 | n 3 137