Ictercia

Autor: Andra Remgio de Oliveira Leite Mdica Assistente da Disciplina de Emergncias Clnicas - Unidade de Terapia Intensiva do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP ltima reviso: 01/02/2010 Comentrios de assinantes: 0

INTRODUO E DEFINIES
Ictercia provm do grego ikteros, termo usado no tempo de Hipcrates para designar a colorao amarelada da pele e das mucosas causada pela deposio de pigmento biliar. A Ictercia um sintoma de grande importncia para o mdico e o paciente, pois a manifestao visvel de uma doena, seja ela do fgado ou no, quando os nveis de bilirrubina no sangue ultrapassam 2 mg/dL.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
A deteco de Ictercia tem importante valor semiolgico e deve ser sempre valorizada. Ela reflete perturbaes na produo e/ou em passos do metabolismo/excreo da bilirrubina e pode ser manifestao clnica de numerosas doenas hepticas e no hepticas. A Ictercia pode ser a primeira ou mesmo a nica manifestao de uma doena heptica. A principal fonte de bilirrubina a hemoglobina proveniente da quebra de eritrcitos maduros, a qual contribui com cerca de 80 a 85% da produo total. Em adultos, so quebrados diariamente cerca de 35 g de hemoglobina, resultando na produo de 300 mg de bilirrubina. Em condies fisiolgicas, a maioria dos eritrcitos normais sequestrada da circulao aps 120 dias de vida pelas clulas retculo-endoteliais do bao, do fgado e da medula ssea, onde a hemoglobina degradada em biliverdina, que convertida em bilirrubina no conjugada, a qual lipossolvel. A bilirrubina no conjugada ou indireta liga-se reversivelmente albumina, forma pela qual transportada no plasma. encontrada em fluidos corpreos de acordo com seu contedo de protenas, o que explica sua maior concentrao em exsudatos que em transudatos. O fgado ocupa papel central no metabolismo da bilirrubina, sendo responsvel por sua captao, conjugao e excreo. A bilirrubina no conjugada convertida em bilirrubina conjugada ou direta, um composto solvel em gua passvel de rpido transporte atravs da membrana canalicular para a bile. Este processo requer energia,

sendo um dos passos mais suscetveis de comprometimento quando a clula heptica lesada. A bilirrubina conjugada no absorvida pelo intestino delgado. Uma vez no leo terminal e no clon, hidrolisada por enzimas bacterianas (betaglicuronidases) formando o urobilinognio, que absorvido no clon em pequena parcela. Em condies normais, essa parcela reexcretada pelo fgado na bile (90% do total) e pelos rins (10% do total). Em situao de disfuno heptica, a reexcreo biliar de urobilinognio pode diminuir, aumentando a parcela eliminada na urina. As fezes normais de indivduo adulto contm uma mistura de urobilinognio e seu produto de oxidao correspondente, de cor laranja, a urobilina. A diminuio ou a ausncia de excreo de bilirrubina na luz intestinal provoca alteraes na cor das fezes, tornando-as mais claras (hipocolia fecal) ou esbranquiadas (acolia fecal). A bilirrubina conjugada penetra mais facilmente em fluidos corpreos e capaz de provocar graus mais acentuados de Ictercia que a bilirrubina no conjugada. A pele pode tornar-se esverdeada, nos casos de hiperbilirrubinemia conjugada prolongada, possivelmente pelo aumento da biliverdina. A concentrao plasmtica de bilirrubina reflete o balano entre a taxa de produo e o clareamento heptico. Assim, se sua produo estiver aumentada, se houver prejuzo em um ou mais passos do processo de metabolizao ou excreo heptica, como anormalidades na captao e no transporte da bilirrubina do plasma para o hepatcito, dficit na sua conjugao com o cido glicurnico ou na sua excreo para o canalculo biliar ou ainda se houver obstculo ao fluxo de bile na rvore biliar no seu trajeto at o duodeno, poder haver elevao dos nveis sricos de bilirrubina. Dependendo da causa de hiperbilirrubinemia, podemos observar predomnio de uma das duas fraes da bilirrubina, da no conjugada ou da conjugada. Tabela 1. Classificao fisiopatolgica da Ictercia Hemlise Aumento da produo de bilirrubina Diminuio da captao heptica/transporte de bilirrubina Eritropoiese ineficaz Drogas Sepse Deficincia hereditria: sndrome de Gilbert; sndrome de Crigler-Najjar tipo II; sndrome Distrbio da conjugao da bilirrubina de Crigler-Najjar tipo I. Deficincia Doenas Rotor. Defeitos na excreo da bilirrubina (defeitos intra-hepticos) Obstruo biliar extra-heptica Distrbios adquiridos: doena hepatocelular; drogas; sepse. Obstruo mecnica das vias biliares extraadquirida: hereditrias drogas; ou doena hepatocelular; sepse. familiares: sndrome de Dubin-Johnson; sndrome de (atividade diminuda da enzima glicuronosiltransferase)

hepticas por clculo, estenoses e tumores (cncer das vias biliares, cncer da cabea do pncreas, cncer de papila ou do duodeno, linfomas). Multifatorial (defeito em mais de uma fase do metabolismo da bilirrubina) Doena hepatocelular; hiperbilirrubinemia conjugada; sepse; Ictercia neonatal.

ACHADOS CLNICOS
A anamnese e o exame fsico, associados a testes laboratoriais simples de triagem, possibilitam o diagnstico da doena de base em aproximadamente 85% dos pacientes.

Histria Clnica
Idade: a idade de incio do quadro pode auxiliar na determinao da etiologia. Exemplo: hepatite A em crianas e adolescentes e cncer de vias biliares em pacientes idosos. Profisso: exposio a infeces virais (hepatites B e C e HIV), como ocorre com mdicos, enfermeiros, dentistas, tcnicos de laboratrio e estudantes da rea de sade, ou a txicos. Procedncia/viagens: o paciente pode proceder, ter residido ou viajado para regies endmicas de esquistossomose, hepatites, febre amarela, leptospirose e outras doenas que cursam com Ictercia. Raa: negros apresentam maior incidncia de anemia falciforme. Hbitos: uso de bebida alcolica (quantidade, tipo de bebida, tempo de uso, histria de abuso recente). As hepatites B e C so frequentes em usurios de drogas injetveis e em homossexuais masculinos. Antecedentes: transfuses de sangue ou derivados, contacto com ictricos, histria familiar de hepatite, Ictercia ou anemia, antecedente de cirurgias, particularmente em vias biliares, antecedente de tumores, tatuagens, tratamento dentrio, entre outros. Prdromos de hepatite: queixas de nusea, anorexia e averso ao cigarro, precedendo o aparecimento de Ictercia, sugerem hepatite viral. Uso de medicamentos e exposio a txicos: uso ou exposio crnica, recente ou espordica. Lembrar de chs ou medicamentos feitos a partir de plantas ou ervas, pois podem produzir leso hepatocelular ou hemlise. Para a deteco da Ictercia, fundamental que o paciente seja examinado em ambiente com luz natural adequada, uma vez que, com pouca claridade ou com iluminao artificial, sua percepo pode ser prejudicada. Os locais onde a Ictercia mais frequentemente percebida so a conjuntiva ocular (em casos mais discretos, sobrretudo na periferia), a mucosa oral e a pele. Essa distribuio consequncia da afinidade da bilirrubina por tecido elstico, o que pode explicar ainda a discrepncia entre a intensidade

da Ictercia e os nveis sricos de bilirrubina em fases de recuperao de doenas que se acompanham de Ictercia.

Exame Fsico
Febre: febre baixa, sem calafrios, que pode ocorrer na hepatite aguda viral e na hepatite alcolica; j a febre alta com calafrios sugere contaminao bacteriana da bile (colangite) e pode acompanhar-se de hepatomegalia dolorosa. Em cirrticos, sugere bacteriemia. A febre pode fazer parte de um quadro infeccioso de qualquer natureza e a Ictercia pode ter a sepse como causa. Colria: presena de pigmento biliar na urina indica hiperbilirrubinemia conjugada. Acolia/hipocolia fecal: deficincia ou obstruo excreo de bilirrubina para o intestino sugere obstruo biliar extra-heptica. Dor abdominal: - clica biliar: dor em clica no hipocndrio direito ou no quadrante superior direito do abdome sugere clculo biliar; - dor ou desconforto no hipocndrio direito: ocorre em casos de aumento rpido do volume do fgado como nas hepatites agudas, nos tumores e na congesto heptica, ou no abscesso heptico; - dor pancretica: dor em faixa no andar superior do abdome, acompanhada de vmitos; ocorre em casos de pancreatites, tumores pancreticos ou obstruo das vias biliares por clculo. Prurido cutneo: secundrio reteno de sais biliares, pode ser a primeira manifestao de cirrose biliar primria. Perda de peso: comum em doenas hepticas, principalmente na fase final da doena e nas neoplasias. Vescula biliar palpvel: sugere obstruo biliar extra-heptica, neoplasia justaampolar ou coledocolitase. Manifestaes de hipertenso portal: circulao colateral portossistmica, esplenomegalia e ascite. Manifestaes de doena heptica crnica: aranhas vasculares, eritema palmar, diminuio dos pelos, atrofia testicular, ginecomastia, distrbios da coagulao (sangramentos), hlito heptico, encefalopatia heptica. Exame do fgado: - hepatomegalia dolorosa em hepatites agudas, colangites, tumores, congesto heptica, abscesso heptico; - fgado nodular em tumores e cirrose; - fgado diminudo em casos de hepatite grave e de cirrose. Esplenomegalia: pode ser manifestao da sndrome de hipertenso portal, fazer parte do quadro de hemlise ou acompanhar infeces. Ascite: pode ser manifestao de hipertenso portal e de carcinomatose peritoneal.

Edema perifrico: pode ser manifestao de hipoalbuminemia que acompanha as hepatopatias graves; nesses casos, o edema frio, depressvel e indolor. Esteatorreia pode estar presente, muitas vezes associada perda de peso e m absoro de clcio e vitaminas lipossolveis (A, D, E e K); sugere obstruo de vias biliares. Trs achados fsicos indicam ingesto de quantidades excessivas de lcool: aumento da partida, ginecomastia e contratura de Dupuytren; a ausncia destes achados no exclui o diagnstico. Manifestaes de colestase crnica: a bilirrubina tambm pode impregnar a urina, o suor, o smen e o leite; em casos de Ictercia intensa, o fluido ocular pode determinar queixas de xantopsia (viso amarelada dos objetos). Xantomas, xantelasmas, hiperqueratose e baqueteamento dos dedos podem estar presentes. Alguns achados sugerem doenas hepticas especificas: hiperpigmentao (doena biliar crnica ou hemocromatose); xantomas (encontrado na cirrose biliar primria) e anis de Kaiser-Fleischer (doena de Wilson). Logo, por meio da histria e do exame fsico, o mdico j pode ter uma boa ideia da etiologia da Ictercia, tentando responder principalmente as seguintes questes: A Ictercia secundria a uma obstruo biliar? Existem evidncias de doena heptica crnica? A Ictercia possivelmente induzida por drogas, lcool ou agentes infecciosos? Existe alguma evidncia de hemlise? Tabela 2. Manifestaes clnicas na hiperbilirrubinemia indireta e direta Hiperbilirrubinemia (indireta) no conjugada Hiperbilirrubinemia conjugada (direta): Ictercia Colria Hipocolia Ictercia Tabela 3. Tipos de Ictercia Colesttica (direta) No colesttica (indireta) Crianas: esferocitose, Neonatos: hereditrias (Dubin-Johnson e Rotor); atresia de vias biliares. Incio Idosos: neoplasia. falciforme, talassemias. Adultos: autoimune, intravasculares. anemia hemoltica hemlises anemia ausente) ou acolia fecal (pode estar

Urina Fezes Prurido cutneo Intensidade Mucosas Pele Anomalias genticas sseas

Colrica Acolia Presente ou no Leve ou intensa Avermelhadas e ictricas Ictercia Ausentes

Normal Normal Ausente Leve Plidas Palidez Podem estar presentes

EXAMES COMPLEMENTARES
A investigao dos quadros de Ictercia inclui exames laboratoriais e de imagem.

Bilirrubinas Totais e Fraes

So os primeiros exames a serem solicitados. Facilitam o diagnstico por dividir as possveis causas em dois grandes grupos: hiperbilirrubinemia direta ou indireta.

AST, ALT, TP, TTPA

Alterao nestes exames sugere hepatopatia. A relao entre AST e ALT um marcador diferencial entre a esteato-hepatite no alcolica e a doena heptica alcolica (AST/ALT < 1 = esteato-hepatite no alcolica; > 2 = doena heptica alcolica). Na persistncia de nveis elevados, solicitar marcadores de autoimunidade (antimsculo liso, antincleo, anti-LKM 1), perfil frrico e, se necessrio, pesquisar mutao no gene HFE (suspeita de hemocromatose), anticorpos antimitocondriais (cirrose biliar primria), ceruloplasmina e cobre srico e urinrio (doena de Wilson) e alfa-1-antitripsina (deficincia de alfa-1-antitripsina).

Fosfatase Alcalina e Gama-GT

Sugerem doena canalicular. A elevao da gama-GT colabora para o diagnstico de abuso de lcool. As drogas que mais comumente causam elevaes so antiinflamatrios no hormonais, anticonvulsivantes e drogas antituberculose.

Sorologias para Hepatites A, B e C

Devem ser solicitadas para todos os pacientes ictricos.

Urina I Urobilinognio
Em condies em que h diminuio da excreo de bilirrubina no intestino ou diminuio da flora intestinal (uso de antibiticos, por exemplo), pode haver diminuio da produo de urobilinognio. Ao contrrio, em situaes de aumento da produo da bilirrubina, pode haver aumento da sntese de urobilinognio e de seus nveis na urina.

Ultrassonografia Abdominal
o primeiro exame de imagem a ser solicitado na Ictercia aguda. Ele confirma ou exclui obstruo (sensibilidade de 55 a 91% e especificidade de 63 a 96%), identifica sinais de hepatopatia crnica e leses expansivas. um exame operador-dependente, de difcil interpretao no obeso e na presena de gs no intestino.

Tomografia Computadorizada

Permite medidas precisas do calibre da rvore biliar (sensibilidade de 63 a 96% e especificidade de 93 a 100%), detecta leses expansivas menores que 5 mm, mas apresenta o risco do contraste endovenoso. No to acurado quanto a ultrassonografia na deteco de coledocolitase porque apenas os clculos calcificados so visualizados.

Colangiopancreatografia Endoscpica Retrgrada (CPRE) e Colangiografia Percutnea Trans-heptica (CPT)

Na presena de obstruo biliar, so os procedimentos de escolha. A CPRE permite a viso direta da rvore biliar e do ducto pancretico (sensibilidade de 89 a 98% e especificidade de 89 a 100%), a realizao de bipsias e, na presena de obstruo biliar, permite manobras de desobstruo (esfincterectomia, extrao do clculo, dilatao, colocao de stent). Complicaes ocorrem em menos de 3% dos casos (depresso respiratria, aspirao, sangramento, perfurao, colangite e pancreatite). A CPT possui sensibilidade de 98 a 100% e especificidade de 89 a 100%) e recomendada quando procedimentos so necessrios (dilatao, stent), sendo prefervel nas obstrues prximas ao ducto heptico comum e na presena de anomalias anatmicas que dificultem a CPRE. Necessita da dilatao dos ductos biliares intra-hepticos para sua realizao e apresenta morbidade 3% e mortalidade 0,2%, semelhantes CPRE.

Colangiorressonncia
Pode ser utilizada em pacientes com contraindicao ou insucesso na CPRE e CPT, quando intervenes teraputicas no parecem ser necessrias e como primeiro exame em pacientes com anastomose biliodigestiva prvia ou Billroth II.

Bipsia Heptica
Pode ser necessria para confirmar a causa e a severidade da doena heptica. Tabela 4. Provas diagnsticas importantes nas enfermidades hepticas mais frequentes Hepatite A Hepatite B Aguda Crnica Hepatite C Hepatite D Hepatite E Hepatite autoimune Cirrose biliar primria Colangite primria Hepatite txica/frmacos Esteato-hepatite alcolica Deficincia de alfa-1no Esteatose (USG, TC e histologia) Diminuio alfa-1-antitripsina, fentipo PiZZ ou PiSZ esclerosante p-ANCA e colangiografia Ingesto de lcool, frmacos e histologia IgM antiHBc, HBsAg HBsAg, HBeAg, DNA-VHB Anti-VHC, RNA-VHC HBsAg, anti-VHD Anti-VHE Auto anticorpos (ANA, SMA, antiKLM-1), hiperglobulinemia (IgG) e histologia compatvel AMA, aumento de IgM e histologia compatvel IgM anti-VHA

antitripsina Diminuio da ceruloplasmina, elevao do cobre srico e Doena de Wilson Hemocromatose Hepatocarcinoma urinrio Aumento de IST, aumento de ferritina, histologia e mutaes no gene HFE (H63D, C282Y) Elevao da alfafetoprotena (> 500), USG e TC

AMA: anticorpo antimitocndria; USG: ultrassonografia; TC: tomografia computadorizada; IST: ndice de saturao da transferrina; ANA: anticorpo antincleo; SMA: antimsculo liso; anti-LKM1: antimicrossomo fgado/rim; pANCA: anticorpos citoplasmticos antineutroflicos perinucleares. Na presena de hiperbilirrubinemia indireta, devem ser investigados sinais de hemlise: Hemograma: presena de anemia; quando houver pancitopenia, pesquisar hiperesplenismo (esferocitose hereditria, talassemia e anemia hemoltica autoimune). Aps 7 a 12 dias do incio da hemlise, ocorre expanso medular reacional: reticulocitose (de 10 a 80% das hemcias) e eritroblastose perifrica levando a uma macrocitose; policromatofilia; aumento do nmero de plaquetas e leuccitos. Hemlise crnica (longo prazo) aumento das trabeculaes sseas: osso em escova na radiografia; fcies de roedor (pronsia, nariz afundado, malar proeminente); fbula em sabre. Diminuio da vida mdia do eritrcitos sinal de hemlise mantida (em torno de 30 dias), detectada pelo di-isopropilfluorfosfato ou cromo radioativo. Desidrogenase lctica (DHL): uma enzima abundante dos eritrcitos e est elevada nos quadros hemolticos. Exame de fezes: elevao do estercobilinognio e do urobilinognio fecal sugerem hemlise. Diminuio da haptoglobina, hemoglobina livre no sangue, hemossiderinria: sugere hemlise intravascular. Eletroforese de hemoglobina: importante exame na suspeita de hemoglobinopatia (anemia falciforme, talassemia). Exame de urina: hemoglobinria, sem sinal de hematria, sugestiva de hemlise intravascular. Teste de Coombs: utilizado para detectar anemia hemoltica autoimune. Pesquisa do esfregao de sangue esquizcitos: encontrados na hemlise intravascular microangioptica (CIVD, prpura trombocitopnica trombtica (PTT), sndrome hemoltica-urmica (SHU), hipertenso maligna, vlvula mecnica, eclmpsia). Esfrcitos: esferocitose e anemia hemoltica autoimune.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
O diagnstico diferencial dos quadros de Ictercia, tendo em vista o grande nmero de patologias que cursam com este achado, deve ser feito considerando as causas de hiperbilirrubinemia conjugada e no conjugada.

Hiperbilirrubinemia No Conjugada
Produo Elevada de Bilirrubinas
1. Produo ineficaz na medula (eritropoiese ineficaz) Nesta afeco primria rara, ocorre uma produo insuficiente pela medula resultando na liberao de bilirrubina no conjugada na circulao. 2. Lise aumentada (hemlise) Principal causa de hiperbilirrubinemia no conjugada, causada por uma anomalia intrnseca da hemcia ou devido ao desenvolvimento de um mecanismo anormal de destruio. A) Defeitos intrnsecos das hemcias levando a hemlise elevada I. Esferocitose congnita: defeito da membrana das hemcias, tornando-a esfrica e mais permevel ao sdio. Os sintomas surgem na infncia com crises cada vez piores de anemia e Ictercia causada por hemlise decorrente de infeco. Esplenomegalia comum, assim como a formao de clculos biliares. II. Eliptocitose congnita: distrbio autossmico dominante, em geral assintomtico; ocasionalmente ocorre anemia hemoltica compensada e Ictercia rara. III. Defeitos enzimticos: distrbios hereditrios que cursam com anemia hemoltica sem alterao na eletroforese de hemoglobina e na fragilidade osmtica. IV. Hemoglobinopatias: Anemia falciforme: defeito qualitativo hereditrio recessivo da hemoglobina, acomete mais negros e caracterizada por Ictercia, anemia e alteraes esquelticas. O paciente apresenta crises espontneas de falcizao, produzindo fortes dores. O diagnstico feito pela eletroforese de hemoglobina e pela demonstrao in vitro do afoiamento das clulas (teste da clula falciforme). Doena HBSC: ocorre em indivduos que apresentam trao falciforme e outra hemoglobina anormal (HbC), resultando em hemlise e Ictercia, normalmente com quadros mais leves que a anemia falciforme. Talassemia: herana homozigtica com produo defeituosa das cadeias alfa, no compatvel com a vida. A forma heterozigtica (talassemia alfa ou beta menor) produz uma anomalia moderada que raramente

causa Ictercia. A talassemia beta maior (homozigota) a nica capaz de, ocasionalmente, causar Ictercia. V. Hemoglobinria paroxstica noturna (HPN): afeco rara com episdios de hemlise intravascular acompanhados de Ictercia, hemoglobinria e hemossiderinria. A suspeita diagnstica feita pelo histrico de urina avermelhada aps o sono e confirmada com teste de acidificao do sangue (Ham) e sacarose. B) Fatores extrnsecos levando a hemlise I. Anemia hemoltica autoimune: destruio extravascular de hemcias mediada por anticorpos. Pode ser detectada pelo teste de Coombs direto. Os quadros agudos so mais frequentes em crianas e cursam com bao palpvel, Ictercia, anemia e sintomas constitucionais de febre, vmitos e prostrao. Na forma crnica, o incio insidioso, normalmente em adultos com Ictercia (75%) e bao palpvel. Em 50% dos pacientes, nenhuma causa encontrada; no restante, ela secundria a vrias doenas (lpus eritematoso, doena maligna reticuloendotelial, sarcoidose e leucemia). Pode associar-se a plaquetopenia por anticorpos antiplaquetas, configurando a sndrome de Evans. II. Hemoglobinria devido a anticorpos frios: um anticorpo produzido reage com as hemcias em baixas temperaturas. Pode ocorrer anemia hemoltica leve e contnua, pontuada por perodos de paroxismos com dor abdominal, Ictercia e calafrios. Frequentemente secundria a infeces virais (micoplasma) e doenas malignas, particularmente linfoma. III. Drogas e produtos qumicos: algumas drogas podem causar hemlise e Ictercia (Tabela 5). Tabela 5. Drogas que causam hemlise Formao Mecanismo Local hemlise de Extravascular Intravascular Quinidina, fenacetim, hidroclorotiazida, rifampicina, sulfonamidas, isoniazida, Penicilina, ampicilina, meticilina, carbenicilina, Medicaes cefalotina insulina, melfalam, hidralazina, quinina, tetraciclina, paracetamol, probenecida, Alfametildopa, cido mefenmico, ibuprofeno, diclofenaco de sdio, interferon alfa Ldopa, procainamida, Extravascular haptenos de Imunocomplexos Anticorpos

clorpromazina, estreptomicina,

fluorouracil, sulindaco IV. Deficincia de glicose-6-fosfato-desidrogenase (favismo): distrbio

caracterizado por hemlise intravascular e Ictercia que ocorre em pacientes portadores de deficincia de glicose-6-fosfato-desidrogenase aps a ingesto de certas espcies de feijo, inalao de plen ou uso de determinadas drogas. V. Variadas: hemlise aguda com Ictercia pode ocorrer em vrias infeces, como mlaria, gangrena, (prpura queimaduras e em pneumonias virais. Aps exerccios excessivos, ps-transfusional e na anemia hemoltica microangioptica trombocitopnica trombtica, hipertenso maligna, neoplasia disseminada e sndrome hemoltico-urmica). VI. Causas intravasculares de hemlise: microangiopticas (CIVD, PTT, SHU, eclmpsia, vlvula mecnica, hipertenso maligna), veneno de cobra, HPN, malria. So caracterizadas por DHL elevado, hemoglobina livre no sangue, haptoglobina bem baixa ou ausente, hemoglobinria e hemossiderinria. Nas anemias hemolticas microangiopticas, encontramse esquizcitos. Por outro lado, nas hemoglobinopatias, nos defeitos de sntese de hemoglobina, nos problemas de membrana, nas anemias hemolticas autoimunes e nas enzimopatias, identifica-se hemlise extravascular.

Captao Reduzida de Bilirrubina no Fgado: Doena de Gilbert

Afeco hereditria presente em 5 a 7% da populao, cursa com diminuio discreta da meia-vida das hemcias, da capacidade heptica de conjugar a bilirrubina e de transportar a bilirrubina no conjugada para o hepatcito. O grau de Ictercia varia e geralmente aumenta aps exerccio, infeco ou jejum. O diagnstico feito pela excluso de doena heptica.

Conjugao Reduzida de Bilirrubina no Fgado

1. Sndrome de Crigler-Najjar tipo II Deficincia familiar parcial da enzima glicuroniltransferase, que conjuga a bilirrubina. O nico sintoma costuma ser a Ictercia. Em neonatos, h risco de kernicterus (impregnao cerebral). 2. Sndrome de Crigler-Najjar tipo I Deficincia familiar total da enzima, uma rara doena em que o acmulo de bilirrubina indireta to alto que ocasiona kernicterus; costuma ser fatal. 3. Ictercia neonatal

Acredita-se que causada pelo comprometimento da conjugao e da excreo da bilirrubina, aumento da circulao ntero-heptica e lise acelerada de eritrcitos. Os nveis de bilirrubina no sangue variam entre 6 e 8 mg/100 mL, com predomnio da frao no conjugada. 4. Sndrome de Lucey-Driscoll Causa rara de Ictercia durante a gravidez por inibio hormonal da conjugao de bilirrubinas.

Hiperbilirrubinemia Conjugada
Em pacientes adultos com hiperbilirrubinemia direta, 7 patologias correspondem a 98% dos diagnsticos: 1. Hepatite viral. 2. Doena alcolica do fgado. 3. Hepatite crnica. 4. Doena heptica induzida por drogas. 5. Clculos biliares e suas complicaes. 6. Cirrose biliar primria. 7. Colangite esclerosante primria.

Dano Heptico Agudo

1. Hepatite viral Pode ser causada por diversos vrus (rubola, Coxsackie B, herpes simples, febre amarela, citomegalovrus); os mais comuns so os das hepatites A, B e C e mononucleose (consultar captulo de Hepatites). 2. Infees no causadas por vrus I. Febre recorrente: uma doena causada por vrias cepas da bactria Borrelia; cursa com Ictercia e febre de 40oC que dura cerca de 4 ou 5 dias e depois cessa. A forma epidmica transmitida por piolhos ou carrapatos. II. Leptospirose: sndrome de Weil causada por espiroqueta transmitida pela urina do rato, ocorre em cerca de 5 a 10% dos pacientes com leptospirose. Apresenta incio sbito de mialgia generalizada (principalmente em panturrilha) associada a febre e cefaleia. Normalmente, entre o 4 e o 7 dia, estes pacientes apresentam uma Ictercia rubnica, consequente de vasodilatao cutaneomucosa associada deposio de bilirrubina (cor vermelhoalaranjada). A Ictercia a principal manifestao desta forma, sendo um parmetro de gravidade. III. Sepse: a Ictercia pode estar presente na sepse, independentemente da localizao ou do agente infeccioso. A produo aumentada de citocinas

inflamatrias pelas clulas de Kuppfer do fgado, associadas isquemia dos hepatcitos e ao de endotoxinas produzidas no intestino, produz colestase e hiperbilirrubinemia. a) Induzida por drogas. b) Venenos: toxinas industriais como tetracloreto de carbono, dicofano (DDT) e trinitrotolueno (TNT) podem causar necrose heptica. Amanita (cogumelo selvagem) costuma ser fatal mesmo em pequenas quantidades. c) Esteato-hepatite da gravidez: afeco periparto pouco frequente, de etiologia desconhecida, geralmente fatal. Tabela 6. Fatores que modificam a suscetibilidade individual a apresentar dano heptico Paracetamol, halotano cido acetilsaliclico (AAS) e Idade cido valproico Metildopa, Sexo Azitromicina nitrofurantona, Crianas so mais suscetveis Mulheres so mais suscetveis, principalmente as portadoras de hepatopatia crnica Homens so mais suscetveis Risco Paracetamol e AAS Dose Dose total/intervalo Via administrao de Tetraviclina EV Eritromicina clavulnico); (enfurano); Histria prvia de reao a frmacos (ibuprofeno); cido valproico (amoxicilina/cido halotano diclofenaco amoxicilina e outros Risco de hepatotoxicidade orais e Risco de colestase Risco de hepatotoxicidade Casos cruzada isolados de reao Via oral raramente txica Tetraciclina, tacrina e isoniazida Metotrexato e vitamina A de hepatotoxicidade aos nveis proporcional plasmticos Idiossincrasia metablica dosedependente Aumento da dose ou da frequncia aumenta a toxicidade diclofenaco e isoniazida isoniazida e Idosos so mais suscetveis

(amoxicilina/cido clavulnico) antiepilpticos Anticontraceptivos toleandromicina

Interao farmacolgica

Paracetamol e isoniazida, difenilhidantona

Isoniazida e ripampicina Fenobarbital e antidepressivos Paracetamol Consumo de lcool Metotrexato e isoniazida Sulfonamidas, hidralazina D-penicilamida, clorpromazina Paracetamol Difenil-hidantohna Modulao imunolgica Halotano, tricclicos Diclofenaco Clorpromazina Nitrofurantona Fatores genticos Amoxicilina/cido clavulnico Sulfametoxazol-trimetoprim, Aids Diabetes obesidade Piora renal Transplante rgos Doena de Still Hipertireoidismo Hepatite crnica Gravidez Desnutrio viral de Azatioprina, bussufam AAS Halotano Antituberculosos, Tetraciclina Paracetamol Paracetamol AINH, antirretrovirais e metotrexato da funo Tetraciclinas, alopurinol e Metotrexato, clotrimazol dapsona Enfermidade adjacente antidepressivos

Mais hepatotxicos que isolados Risco de hepatotoxicidade No superar dose de 2 g/dia Risco de hepatotoxicidade Dficit da atividade Nacetiltransferase 2 Dficit da sulfoxidao Dficit da glutation-sintetase Dficit da atividade da epxidohidrolase

HLA A11 HLA DR6 HLA DR6 e DR2 HLA DR1 e DRB5 DQB1

Risco de dano heptico Risco de fibrose heptica Risco de dano heptico Toxicidade vascular Risco de dano heptico Risco de hepatite Risco de dano heptico Induz esteatose microvesicular Risco de dano heptico Risco de dano heptico

Dano Hepatico Crnico

1. Cirrose (consultar captulo de cirrose). 2. Tumores: apenas tumores malignos causam Ictercia. I. Primrios: acompanham a cirrose; o cncer hepatocelular comum em portadores de hepatite B; o diagnstico feito pela dosagem elevada de

alfafetoprotena e da bipsia heptica. O sarcoma primrio do fgado e o hemangiossarcoma so extremamente raros. II. Metastticos: frequentes no fgado, cursam com Ictercia branda. 3. Infiltrao. I. Tumores reticuloendoteliais. II. Amiloidose: raramente causa Ictercia.

Obstruo Biliar Extra-heptica

1. Causas envolvendo a luz dos ductos I. Clculos biliares: so a causa mais comum de obstruo biliar. O paciente que apresenta coledocolitase A e Ictercia pode testes obstrutiva ser pode e ou no ser colecistectomizado. assintomticos e Ictercia flutuante de desaparecer heptica.

completamente aps a eliminao do clculo. Alguns pacientes so apresentam anormais funo Geralmente, a vescula biliar no palpvel. Quando a ultrassonografia no revela dilatao de vias biliares, a CPRE ou a CPT confirmam o diagnstico. II. Parasitas: o Ascaris lumbricoides ocasionalmente bloqueia o ducto biliar, causando Ictercia. 2. Causa afetando as paredes dos ductos I. Diviso acidental: geralmente por seccionamento cirrgico acidental. II. Pancreatite aguda: consultar captulo especfico. III. Pancreatite crnica: consultar captulo especfico. IV. Carcinoma do ducto biliar: tumores epiteliais que podem surgir em qualquer ponto da rvore biliar. Os pacientes apresentam Ictercia obstrutiva indolor. V. Obliterao congnita do ducto biliar: Ictercia obstrutiva profunda que surge no 3 dia aps o nascimento. A insuficincia heptica ocorre entre os 3 e 6 meses. 3. Compresso extrnseca do ducto biliar ou invaso pelo lado externo I. Tumores do pncreas: produzem Ictercia por invaso do ducto biliar comum ao passar pela cabea da glndula. A Ictercia progressiva, eventualmente flutuante e associada perda de peso. Hepatomegalia e vescula biliar palpvel podem estar presentes. II. Causas raras: adeses peritoneais, linfonodos portais aumentados, sndrome de Mirizzi, aneurisma da artria heptica, cistos hidticos, cistos retroperitoneais e divertculo duodenal.

Colestase Intra-heptica
1. Sndrome de Dubin-Johnson e sndrome de Rotor Afeces familiares benignas raras com Ictercia por hiperbilirrubinemia direta. Ocorre o transporte insuficiente da bilirrubina at o canalculo biliar, o que confere, no

primeiro caso, uma pigmentao marrom ao fgado e, na sndrome de Rotor, a principal diferena a ausncia deste pigmento marrom. 2. Gravidez Algumas mulheres desenvolvem colestase no ltimo trimestre da gravidez. 3. Drogas.

Carotenemia
No Ictercia. Consiste na deposio do pigmento betacaroteno na pele, particularmente nas palmas das mos, na esclera e nas membranas mucosas.

TRATAMENTO
O tratamento da Ictercia consiste no tratamento da doena de base e depende da doena com a qual o sintoma est associado. Nos casos de hepatite viral aguda, o tratamento geralmente domiciliar e sintomtico. J se a causa for obstruo da drenagem biliar por clculo, o tratamento endoscpico ou cirrgico. Em casos de tumor, geralmente a interveno cirrgica, com avaliao da extenso e do tipo de cncer diagnosticado. Em alguns casos, h a possibilidade da recidiva da doena, ou seja, todos os sintomas, incluindo a Ictercia, podero reaparecer. Em razo das inmeras possibilidades, fundamental identificar os primeiros sinais de Ictercia e diagnosticar sua causa para adotar o tratamento mais eficaz. Desta forma, reduz-se o risco do aparecimento de complicaes secundrias. No se dispe, at o momento, de teraputica especfica para Ictercia. Medidas como colestiramina, rifampicina, fenobarbital, cido ursodeoxiclico, S-adenosilmetionina e plasmafrese tm sido empregadas para aliviar o prurido. A causa do prurido ainda incerta, pois no est diretamente relacionada ao nvel sanguneo de bilirrubina. Mesmo assim, o uso de um quelante de sais biliares, a colestiramina, em uma dose de at 12 g/dia, a primeira escolha no tratamento. Quando no h resposta, possvel o uso de rifampicina, iniciando-se com 150 mg/dia. O cido ursodeoxiclico tambm pode ser utilizado. um variante de sais biliares mais hidroflico (mais solvel em gua) que a maioria dos sais biliares. Quando administrado em doses teraputicas (13 a 15 mg/kg/dia), passa a constituir cerca de 40% do total de cidos biliares, que se torna menos detergente e txico. Alm disso, parece ter efeito na imunidade nos hepatcitos e canais biliares. Pacientes ictricos tambm podem apresentar deficincias vitamnicas por diminuio da absoro de vitaminas lipossolveis, com sintomatologia prpria: vitamina A (cegueira noturna), vitamina D (osteoporose, osteomalcia), vitamina E (alteraes neurolgicas) e vitamina K (coagulopatia). Como o excesso pode ser to danoso quanto deficincia, apenas recomenda-se a reposio aps exames laboratoriais comprovatrios.

Xantomas mltiplos podem levar dor por infiltrao dos nervos e podem ser tratados com plasmafrese. A xeroftalmia (olho seco) melhora com colrios que simulam a lgrima, e os fenmenos de Raynaud, com bloqueadores de canais de clcio. Deve-se descontinuar o uso de qualquer tipo de droga hepatotxica e, em casos mais graves, suporte hemodinmico em unidades de terapia intensiva pode ser necessrio. A administrao de N-acetilcistena pode minimizar a necrose heptica induzida por paracetamol, mas para que esta teraputica seja eficaz, deve ser introduzida nas primeiras horas, preferencialmente at 8 horas da exposio, com dose inicial de 150 mg/kg, via intravenosa por 15 minutos, seguida de infuso de 50 mg/kg em 500 mL de dextrose a 5% por 4 horas e, a seguir, 100 mg/kg em 1 litro de dextrose a 5% nas prximas 16 horas (totalizando 300 mg/kg em 20 horas). Pacientes com Ictercia obstrutiva por clculo com menos de 60 anos de idade so comumente submetidos desobstruo endoscpica, percutnea ou cirrgica. A CPRE o melhor procedimento para os indivduos idosos com clculos biliares localizados nas vias biliares e que j foram submetidos remoo da vescula biliar. Para esses indivduos, o ndice de sucesso comparvel ao da cirurgia abdominal. sempre importante descartar quadro infeccioso grave e a necessidade imediata de antibioticoterapia ou procedimentos de desobstruo. Os tumores de fgado, vias biliares e pncreas devem ser descartados em pacientes com Ictercia colesttica, pois o prognstico depende do diagnstico e de teraputica precoces. O transplante heptico a ltima alternativa de tratamento para portadores de hepatopatias em estgio avanado. Quando o paciente transplantado continua a consumir lcool de forma abusiva ou quando a causa subjacente no puder ser alterada, o fgado transplantado acabar evoluindo para a cirrose. Pacientes com Ictercia por hiperbilirrubinemia indireta precisam ser investigados quanto presena de anemia hemoltica, cujo tratamento tambm varia de acordo com o fator desencadeante. De maneira geral, orienta-se que: Transfuses sanguneas devem ser utilizadas apenas quando absolutamente necessrias (p.ex., angina e cor anmico). Deve-se suspender drogas, descontinuando o uso de agentes que causam hemlise. Deve-se administrar cido flico porque a hemlise ativa consome folato e causa megaloblastose. Corticoides esto indicados anemia hemoltica autoimune. Imunoglobulina (IgG) pode ser usada em pacientes com anemia hemoltica autoimune, mas apenas alguns pacientes respondem e de forma transitria. Pode-se repor ferro nos casos de hemlise intravascular severa com hemoglobinria persistente ocasionando perda substancial de ferro. Entretanto, antes de iniciar a reposio, deve-se avaliar o perfil frrico, principalmente porque

o estoque de ferro pode estar elevado em pacientes que requerem terapia transfusional crnica. Esplenectomia pode ser necessria em alguns tipos de anemia hemoltica, como na esferocitose familiar ou na falncia teraputica das anemias hemolticas autoimunes. Nestes casos, a imunizao contra agentes capsulados (Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumonia) deve ser realizada antes do procedimento e em pacientes com anemia falciforme (autoesplenectomia). Para maiores detalhes, consultar os captulos especficos.

TPICOS IMPORTANTES
A Ictercia um achado frequente na prtica mdica, que deve sempre ser valorizado e investigado. Apresenta diversas etiologias possveis, muitas delas graves e de conduta urgente. O tratamento consiste no tratamento da patologia desencadeante e na retirada de drogas txicas.

ALGORITMOS
Algoritmo 1. Avaliao de Ictercia.

Clique na imagem para ampliar 1. Marcadores de autoimunidade: antincleo, antimicrossomal, antimsculo liso, antimitocndria e p-ANCA. 2. Forte suspeita de patologia biliar extra-heptica. 3. Leptospirose, mononucleose, rubola, coxsackie B, citomegalovrus e sepse (independentemente da etiologia). Algoritmo 2. Avaliao de hiperbilirrubinemia indireta. herpes, febre amarela,

Clique na imagem para ampliar 1. Anemia hemoltica microangioptica: prpura trombocitopnica trombtica, sndrome hemoltico-urmica, eclmpsia e hipertenso maligna. 2. Lpus, doena maligna retculo-endotelial, sarcoidose e leucemia. 3. Malria, pneumonias, gangrena. 4. Consultar Tabela 5.