Interação Fármaco Receptor

INTERAES FRMACO-RECEPTOR
Profa. Carlota Rangel Yagui [email protected]
SUMRIO
ASPECTOS FUNDAMENTAIS DE FRMACOS Fases de ao dos frmacos Ao dos frmacos estruturalmente especficos estruturalmente inespecficos
RECEPTORES DE FRMACOS Hiptese do receptor Efeito do frmaco no receptor Foras envolvidas na ligao frmaco-receptor Fatores estereoqumicos Efeitos de grupos especficos
BIBLIOGRAFIA
WILLIAMS, D.A., LEMKE, T.L. Foyes Principles of Medicinal Chemistry, 5th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2002. PATRICK, G. L. An introduction to medicinal chemistry, Oxford University Press, 2001. BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. Qumica medicinal: As bases moleculares da ao dos frmacos, Artmed Editora, 2001. THOMAS, G. Qumica Medicinal Uma Introduo, Editora Guanabara-Koogan, 2003.
AO BIOLGICA DE FRMACOS
FASE FARMACUTICA FASE FARMACOCINTICA
Liberao do frmaco
absoro distribuio metabolismo excreo
FASE FARMACODINMICA
Interao com local de ao
Efeito farmacolgico
ADMINISTRAO E AO DE FRMACOS
AO BIOLGICA DE FRMACOS
ADMINISTRAO DE FRMACO
Alterao de um evento fisiolgico Frmaco NUNCA induz uma funo no existente na clula
TERAPIA GNICA
desafia este conceito
FASE FARMACOCINTICA - ABSORO
FASE FARMACOCINTICA - ABSORO
Em geral: cidos + absorvidos em pH mais baixo bases + absorvidas em pH mais alto
FASE FARMACOCINTICA - METABOLISMO

Alterao qumica que o frmaco sofre no interior do organismo
Principalmente no fgado Menos frequentemente: rins, intestino, pulmes, crebro Metablitos de polaridade crescente excreo pelos rins
1a Fase: introduo de grupos polares (ativao/inativao) (oxidao, reduo, hidrlise, retirada de grupos apolares)
2a Fase: inativao por conjugao (sulfato, c. glicurnico...)
Geralmente enzimas inespecficas
FASE FARMACOCINTICA
Fatores que afetam a fase farmacocintica:
ambientais internos
sexo, idade, peso, gestao
Fatores de administrao
via, local, velocidade de administrao, no doses, forma farmacutica
ambientais externos
temperatura, luz, umidade, radiao
AO DOS FRMACOS
Exobiofase (fluidos extracelulares) Biofase (local de ao)
Equilbrio
Cexobiofase Cbiofase
possvel avaliar variaes na concentrao de frmaco no local de ao determinando-se a concentrao de frmaco circulante.
AO DOS FRMACOS
frmacos que atuam em doses elevadas distribudo no organismo Ao se deve s propriedades fsico-qumicas frmacos que atuam em pequenas doses ligado a receptores Ao se deve estrutura qumica do frmaco
Frmacos estruturalmente inespecficos
Frmacos estruturalmente especficos
Estruturas qumicas variadas Pequenas variaes na estrutura no resultam em alteraes na atividade
Caractersticas estruturais em comum Pequenas variaes na estrutura resultam em alteraes na atividade
FRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECFICOS
EX: Anestsicos Gerais depresso inespecfica de membranas (depende da lipofilicidade)
Br F3C Cl
Cleo/gs =224 MAC50 = 0,7% de 1 atm
halotano
F F3C O CHF2
Cleo/gs =90,8 MAC50 = 1,15% de 1 atm
isoflurano MAC = conc. alveolar mnima necessria para provocar imobilidade em 50% dos pacientes
FRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECFICOS
Hiptese do receptor
- alta potncia - especificidade qumica (seletividade) - especificidade biolgica
Em geral so protenas, menos freqentemente cidos nuclicos, partes de complexos lipoproticos (membranas)
INTERAO FRMACO-RECEPTOR
LIGANTES x AGONISTAS x ANTAGONISTAS
INTERAO FRMACO RECEPTOR

K1
R
K2
FR
EFEITO
Atividade intrnseca ( ) - capacidade de ativao do receptor (0 a 1)
a) Agonistas Totais podem produzir efeito mximo ocupando pequeno nmero de receptores. b) Receptores no ocupados = Receptores de Reserva c) Frmacos com pequena eficcia nunca produzem efeito mximo, mesmo se todos os receptores estiverem ocupados
INTERAO FRMACO RECEPTOR

Frmacos Agonistas Totais Tm afinidade pelo receptor Produzem efeito mximo ( = 1) Frmacos Agonistas Parciais Tm afinidade pelo receptor NO produzem efeito mximo (0< <1) Frmacos Antagonistas Tm afinidade pelo receptor NO produzem efeito algum (=0) Impedem a ligao do agonista total ao receptor
TEORIAS DE RECEPTORES
Teoria do encaixe induzido: interao F-R = ajuste topogrfico e eletrnico (na maioria das vezes reversvel) entre o F e o R que desencadeia o estmulo e resulta no efeito biolgico.
Teoria da agregao-ativao : equilbrio dinmico das formas ativa e inativa do R. Agonistas deslocam o equilbrio para o estado ativo.
TEORIA DA AGREGAO-ATIVAO
Frmacos Agonistas Inversos

Tm afinidade pelo receptor Efeito contrrio ao do agonista - atividade constitutiva
Foras relevantes para ligao com o receptor
FORAS ELETROSTTICAS:
Interaes inicas
interaes on-dipolo Interaes dipolo-dipolo
flurbiprofeno
prostaglandina endoperxido sintase
LIGAES DE HIDROGNIO:
Antiviral saquinavir interagindo com aminocidos do stio ativo da protease do HIV
GRUPOS FUNCIONAIS
R-OH
O R R'
no de possveis ligaes de H
3 2 3 2 1 4
R-NH2
R NHH R'
R N R'' R'
O R O R'
FORAS DE WAN DER WAALS:
Aproximao de molculas apolares por dipolo induzido polarizao transitria das ligaes C-C e C-H Interaes mltiplas somadas contribuem
significativamente
INTERAES HIDROFBICAS:
receptores e frmacos diversas regies hidrofbicas Interaes mltiplas somadas contribuem significativamente
LIGAES COVALENTES:
Alta energia inibio irreversvel ou inativao do receptor
FORA RELATIVA DAS INTERAES F-R

Tipo de interao Covalente Inica/eletrosttica Lig. de hidrognio Hidrofbicas Fora de Ligao (kcal/mol) 50 - 150 5 - 10 2-5 0,5 - 1
Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor

Importncia da configurao absoluta na atividade biolgica TRAGDIA DA TALIDOMIDA (1961)
Propriedades sedativas e analgsicas
Oxidado a especies areno-xido teratogenicidade

Importncia da configurao relativa ismeros cis/trans
Ismeros de posio- alicclicos

Ismeros geomtricos

Conformao X tipo de atividade biolgica
Importncia das distncias interatmicas
Importncia da distribuio eletrnica
tambm responsvel pela disposio espacial da molcula
EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECFICOS
Efeitos estricos, efeitos eletrnicos
Grupos quimiofuncionais X Grupos biofuncionais
EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECFICOS 1- Grupamentos Bsicos: Determinam caractersticas fsico-qumicas e atividade Aminas aromticas frequentemente so txicas
2- Grupamentos cidos carboxlicos e sulfnicos: Determinam cacactersticas fsico-qumicas e atividade Geralmente anlogos que so eliminados mais prontamente
3- Grupamento hidroxila: Alterao de propriedades fsico-qumicas, mudana na reatividade qumica
EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPOS ESPECFICOS

4- Grupamentos tiis (-SH) sulfetos (- S-) e outros com emxofre: Prontamente metabolizados por oxidao Introduzidos com objetivo de melhorar a quelao de metais
5- Grupo nitro: parasitofrico, frequentemente em anis heterocclicos
6- Metais: ligam-se a grupos fundamentais de constituintes celulares
EXEMPLO DE INTERAO F-R
Possveis Agonistas
Possvel Antagonista
AO DE FRMACOS
propriedades fsico-qumicas X atividade
Frmacos estruturalmente especficos
Frmacos estruturalmente inespecficos
Ligao frmaco-receptor X atividade
interaes eletrostticas ligaes de H foras de van der Waals estereoqumica
Efeitos de grupos especficos

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Interao com local de ao

desafia este conceito

FASE FARMACOCINTICA - ABSORO

FASE FARMACOCINTICA - ABSORO

Em geral: cidos + absorvidos em pH mais baixo bases + absorvidas em pH mais alto

FASE FARMACOCINTICA - METABOLISMO

2a Fase: inativao por conjugao (sulfato, c. glicurnico...)

Geralmente enzimas inespecficas

Fatores que afetam a fase farmacocintica:

sexo, idade, peso, gestao

via, local, velocidade de administrao, no doses, forma farmacutica

temperatura, luz, umidade, radiao

Frmacos estruturalmente inespecficos

Frmacos estruturalmente especficos

Estruturas qumicas variadas Pequenas variaes na estrutura no resultam em alteraes na atividade

Caractersticas estruturais em comum Pequenas variaes na estrutura resultam em alteraes na atividade

FRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECFICOS

EX: Anestsicos Gerais depresso inespecfica de membranas (depende da lipofilicidade)

Cleo/gs =224 MAC50 = 0,7% de 1 atm

Cleo/gs =90,8 MAC50 = 1,15% de 1 atm

FRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECFICOS

- alta potncia - especificidade qumica (seletividade) - especificidade biolgica

LIGANTES x AGONISTAS x ANTAGONISTAS

INTERAO FRMACO RECEPTOR

Atividade intrnseca ( ) - capacidade de ativao do receptor (0 a 1)

INTERAO FRMACO RECEPTOR

Frmacos Agonistas Inversos

Foras relevantes para ligao com o receptor

Foras relevantes para ligao com o receptor

interaes on-dipolo Interaes dipolo-dipolo

Foras relevantes para ligao com o receptor

prostaglandina endoperxido sintase

Foras relevantes para ligao com o receptor

Antiviral saquinavir interagindo com aminocidos do stio ativo da protease do HIV

Foras relevantes para ligao com o receptor

Foras relevantes para ligao com o receptor

Foras relevantes para ligao com o receptor

FORAS DE WAN DER WAALS:

Foras relevantes para ligao com o receptor

Foras relevantes para ligao com o receptor

Alta energia inibio irreversvel ou inativao do receptor

FORA RELATIVA DAS INTERAES F-R

Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor

Propriedades sedativas e analgsicas

Oxidado a especies areno-xido teratogenicidade

Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor

Ismeros de posio- alicclicos

Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor

Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor

Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor

Conformao X tipo de atividade biolgica

Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor

Importncia das distncias interatmicas

Importncia da distribuio eletrnica

tambm responsvel pela disposio espacial da molcula

EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPAMENTOS ESPECFICOS