Quim. Nova, Vol. 32, No.

8, 2169-2180, 2009

Rita C. Alves*, Susana Casal e Beatriz Oliveira

REQUIMTE/Servio de Bromatologia, Faculdade de Farmcia da Universidade do Porto, Rua Anbal Cunha 164, 4030-099 Porto,
Portugal
Recebido em 18/11/08; aceito em 8/4/09; publicado na web em 22/9/09

Reviso

BENEFCIOS DO CAF NA SADE: MITO OU REALIDADE?

HEALTH BENEFITS OF COFFEE: MYTH OR REALITY? Coffee is widely consumed and appreciated all over the world, both for
their stimulating effect and organoleptic characteristics. Due to its complex chemical composition and the factors involving brews
preparation, the consumer is exposed to a wide range of chemical compounds. Several investigations aimed to clarify and understand
coffee health effects. There is no evidence that moderate consumption could be harmful. On the contrary, some benefits and possible
protective effects against several pathologies have been suggested. This review compiles the main conclusions related with the coffee
and health topic, reporting, when possible, the chemicals involved.
Keywords: coffee; health; review.

INTRODUO
O caf uma das matrias-primas com maior importncia no comrcio internacional. igualmente uma das bebidas mais apreciadas
em todo mundo, no s pelas suas caractersticas organolpticas, mas
tambm pelo seu efeito estimulante. Dado o seu elevado e distribudo
consumo, os potenciais efeitos na sade causados por esta bebida
suscitaram, desde cedo, o interesse da comunidade cientfica.
Inicialmente, o foco destes estudos teve unicamente como base a
cafena e os seus efeitos fisiolgicos, sempre com alguma conotao
nefasta. Mais recentemente, novas linhas de investigao tm dado
relevo a outros compostos qumicos, igualmente presentes no caf,
sugerindo at potenciais efeitos benficos e protectores ao nvel da
sade dos consumidores desta bebida.
A composio qumica do gro verde de caf bastante complexa.1,2 Durante o processo de torrefaco ocorrem, ainda, diversas
reaces qumicas, atravs das quais se degradam e/ou formam
inmeros compostos. Estima-se que o gro de caf torrado possua
mais de 2000 compostos qumicos alguns destes com actividades
biolgicas conhecidas (adversas e/ou benficas).1,2 Deste modo, os
efeitos do consumo de caf iro depender da qualidade e quantidade
dos compostos qumicos ingeridos, estando o consumo moderado
normalmente descrito como a ingesto de 3 a 5 doses dirias de caf
(aproximadamente 150-300 mg de cafena/dia).3,4
No entanto, a composio qumica da bebida bastante varivel e
largamente dependente das espcies de caf utilizadas, sendo as mais
comuns a Coffea arabica (cerca de 70% da produo mundial) e a
Coffea canephora var. robusta (mais de 25%).2 Estas duas espcies
diferem entre si pelas suas caractersticas organolpticas, fsicas e
qumicas. O aroma e o sabor do caf arbica so mais apreciados
que os do robusta, sendo por isso mais valorizado comercialmente.
O caf robusta resiste mais facilmente ao ataque de pragas durante
o seu cultivo e especialmente utilizado para aumentar o corpo e a
espuma de algumas bebidas, assim como para a produo de caf
solvel.1 Quimicamente, estas espcies diferenciam-se pelo seu
teor em diversos componentes: cafena (o dobro no caf robusta),2
minerais,5 compostos fenlicos,6 trigonelina,7 aminocidos,8 aminas
biognicas,9 diterpenos,10 cidos gordos,11 esteris,12 -carbolinas,13
entre muitos outros.
*e-mail: [email protected]

Alm da influncia da espcie de caf, o tipo de processamento

a que os gros verdes so sujeitos (via seca, hmida ou mista, descafeinizao), o grau de torra e de moagem, assim como o mtodo
de preparao da bebida (filtro, expresso, cafeteira, fervido, etc) e
o respectivo volume, iro igualmente contribuir para a variao da
composio qumica da bebida final.14
Finalmente, a frequncia de ingesto, os hbitos alimentares, o estilo de vida (consumo de lcool e/ou tabaco) e a predisposio gentica
individual para o desenvolvimento de determinadas doenas podero
de igual modo influenciar os efeitos do caf na sade do consumidor.
Nesta reviso, apresentam-se, sucintamente, as principais concluses de inmeras investigaes acerca da temtica Caf e Sade,
realizadas at presente data, correlacionando, sempre que possvel,
com a componente qumica do caf.
CAF E SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Caf e efeito estimulante
O principal componente psicoactivo do caf , sem dvida, a
cafena (1,3,7-trimetilxantina) (Figura 1). Os efeitos comportamentais
mais notveis ocorrem aps a ingesto de doses baixas a moderadas
(50-300 mg) deste composto, verificando-se uma melhoria na performance cognitiva e psicomotora do consumidor (melhoria do estado de
alerta, da energia, da capacidade de concentrao, do desempenho em
tarefas simples, da vigilncia auditiva, do tempo de reteno visual
e diminuio da sonolncia e do cansao).15

Figura 1. Estruturas qumicas da adenosina (esquerda) e cafena (direita)

O principal mecanismo de aco da cafena deve-se sua similaridade estrutural com a molcula de adenosina (Figura 1), um potente
neuromodulador endgeno, que inibe a libertao de diversos neurotransmissores: glutamato, cido gama-aminobutrico, acetilcolina

2170

Alves et al.

e monoaminas. A cafena pode ligar-se a receptores da adenosina

(A1 e A2A), bloqueando-os. Deste modo, a aco maioritariamente
inibitria da adenosina fica impedida, sendo o efeito da cafena,
consequentemente, estimulante.16-18
So igualmente conhecidos outros mecanismos de aco da cafena, tal como inibio de fosfodiesterases (enzimas inactivadoras
do AMP cclico) ou mobilizao do clcio intracelular. No entanto,
estes ocorrem apenas a um nvel modesto, uma vez que as concentraes plasmticas de cafena necessrias para um efeito significativo
so mais elevadas do que as atingidas atravs da ingesto de caf.19
O consumo moderado de cafena no parece, de um modo geral,
acarretar riscos para a sade.20 Porm, doses elevadas podem induzir
efeitos negativos tais como taquicardia, palpitaes, insnias, ansiedade, tremores, dores de cabea e nuseas.21 de realar que estes
efeitos indesejveis podem manifestar-se, igualmente, em alguns
indivduos sensveis cafena, mesmo sem o consumo de elevadas
quantidades de caf. Nestes casos, a lenta metabolizao heptica
da cafena pelo citocromo P450 (CYP1A2) poder ser o factor responsvel pela maior susceptibilidade aos seus efeitos fisiolgicos.22
Verificou-se, ainda, que a ansiedade causada pela ingesto de caf
mais marcada em indivduos naturalmente ansiosos ou que sofrem
de ataques de pnico.23,24
Caf e dependncia
A Organizao Mundial de Sade define dependncia como um
estado em que ocorrem pelo menos trs das seguintes manifestaes:
forte desejo ou compulso para usar a substncia; dificuldade em
controlar o seu consumo; abstinncia fisiolgica; tolerncia; abandono
progressivo de interesses alternativos; persistncia no uso, apesar das
consequncias prejudiciais.25
A possibilidade do consumo de caf provocar dependncia tem
sido um assunto amplamente debatido. De um modo geral, e de
acordo com a definio supracitada, a maioria dos consumidores de
caf no parece desenvolver dependncia da cafena.15,26,27 No entanto,
alguns estudos descrevem que essa situao se pode verificar em
pequenos subgrupos da populao28-30 como, por exemplo, no caso
de indivduos com historial de abuso de substncias qumicas ou
desordens psiquitricas.30
Apesar do risco de dependncia da cafena ser relativamente baixo, comparativamente com outras drogas,14 a interrupo do consumo
de caf responsvel pelo aparecimento de sintomas de privao/
abstinncia em muitos consumidores (dores de cabea, disforia,
sensao de cansao, fraqueza, sonolncia, concentrao diminuda,
dificuldade em trabalhar, depresso, ansiedade, irritabilidade, tenso
muscular aumentada, dores musculares, e mais raramente, tremores,
nuseas e vmitos).29,31-36 Curiosamente, alguns destes sintomas so
semelhantes aos associados a um consumo excessivo de cafena.21
Os sintomas de abstinncia surgem, em mdia, 12 a 24 h aps a interrupo do consumo de caf, atingindo normalmente um pico aps
20 a 48 h e podendo durar alguns dias. No entanto, estes intervalos
de tempo variam com o consumidor.35-40 Tambm o tipo de sintomas,
assim como a sua frequncia, diferem de indivduo para indivduo e
no parecem estar associados quantidade de cafena ingerida diariamente. Podem, contudo, contribuir para a manuteno do consumo
de caf, uma vez que desaparecem com a sua retoma. Por norma, no
se verifica a sua ocorrncia se, ao invs de abrupta, a interrupo do
consumo for gradual.14,21,29,41-45
Aparentemente, no existe tolerncia do sistema nervoso central
aos efeitos da cafena. De facto, ao longo da sua vida, a maioria dos
consumidores mantm a ingesto de caf a um nvel praticamente
constante.14 Ensaios realizados em ratos sugerem, tambm, que o
metabolismo energtico cerebral no se torna tolerante cafena, uma

Quim. Nova

vez que uma administrao aguda deste composto induz aumentos

metablicos muito semelhantes, quer os animais tenham estado prexpostos diariamente (durante 15 dias) cafena ou a uma soluo
salina. Deste modo, cada exposio cafena capaz de produzir
efeitos estimulantes cerebrais, especialmente nas reas de controlo
da actividade locomotora e no ciclo sono-viglia.46 Por outro lado,
existem alguns estudos em humanos que descrevem uma possvel
tolerncia parcial a algumas aces fisiolgicas da cafena, nomeadamente, sobre a presso arterial e o ritmo cardaco,47-51 diurese,52
nveis plasmticos de aminas simpaticomimticas,49 entre outros.
As propriedades psicoestimulantes da cafena, as caractersticas organolpticas da bebida e o ambiente social que, usualmente,
acompanham o consumo de caf, parecem contribuir como um todo
para a manuteno do seu consumo.14,53 Contudo, alguns indivduos
referem consumir caf para evitar os sintomas de abstinncia a ele
associados.51,54
Caf e cefaleias
A eficcia da cafena no alvio das dores de cabea induzidas
pela sua privao (que leva vasodilatao cerebral) reflecte as suas
propriedades vasoconstritoras a nvel central.42,55-57
Relativamente a outro tipo de cefaleias, como as de tenso, a
cafena parece ter tambm um papel activo no alvio da dor, sendo o
efeito dependente da dose ingerida.58,59 De facto, a cafena pode ser
encontrada como adjuvante de vrias preparaes medicamentosas,
frequentemente utilizadas no combate s dores de cabea.60 Perante
as cefaleias de tenso, a cafena possui efeito analgsico por si s,58,59
alm de potenciar tambm a aco de princpios activos vulgarmente
utilizados nestas situaes, tais como paracetamol, cido acetilsaliclico e ibuprofeno.59,61,62 Todavia, neste tipo particular de cefaleias,
no parecem ocorrer alteraes vasculares,63-65 pelo que o efeito
analgsico da cafena poder estar ligado a outros mecanismos, para
alm do efeito vasoconstritor cerebral da mesma.60
Caf e doenas neurodegenerativas
Caf e doena de Parkinson
A doena de Parkinson (DP) causada por uma degenerao
severa dos neurnios dopaminrgicos da substncia nigra do crebro,
causando incapacidade de controlo voluntrio dos movimentos e levando ao tremor, aquinsia, rigidez e instabilidade postural.66,67 De um
modo geral, os estudos epidemiolgicos68-75 sugerem que o consumo
de caf est inversamente associado ao risco de DP, especialmente em
indivduos do sexo masculino (relao dose-dependente).
Num estudo de coorte, homens que consumiam pelo menos 3 a
4 chvenas de caf por dia apresentavam um risco 5 vezes menor de
desenvolver DP, do que os no consumidores.74 Num outro estudo
prospectivo, homens que consumiam diariamente a quantidade de
cafena correspondente a uma chvena de caf possuam um risco 50%
menor de desenvolver a doena, no tendo sido encontrada qualquer
associao em relao ao consumo de descafeinado.73 Curiosamente,
no mesmo estudo, no foi verificada qualquer associao entre o
consumo de caf ou cafena e a DP, no caso das mulheres.73 Estudos
recentes sugerem que, no sexo feminino, esta associao dependente
do uso de estrogneos como teraputica de substituio hormonal
ps-menopausa. Mulheres que consumiam 4 ou mais doses de caf
dirias possuam um risco 50% menor de desenvolver DP do que as
no consumidoras. Mas esse efeito benfico estaria aparentemente
impedido se usassem ou tivessem usado teraputica de substituio
estrognica.71,72 Estes resultados sugerem uma possvel interaco
entre a cafena e o uso de estrogneos, embora o mecanismo dessa
interaco no esteja devidamente esclarecido.66

Vol. 32, No. 8

Benefcios do caf na sade: mito ou realidade?

Por outro lado, no foi encontrada qualquer associao entre o

consumo de descafeinado e a DP, pelo que sugerido que a cafena
dever ter um papel essencial na preveno desta doena.73
Ratinhos expostos neurotoxina MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6tetra-hidropiridina) que, aps oxidao pela enzima monoamino
oxidase B (MAO-B), origina o io MPP+ (1-metil-4-fenilpiridnio),
um neurotxico activo,76 desenvolveram leses bioqumicas e
anatmicas no sistema nigroestriado semelhantes s existentes na
DP.77 A administrao de cafena a ratinhos, em doses comparveis
exposio humana tpica (5 a 30 mg/kg), parece proteger contra a
neurotoxicidade do MPTP (efeito dose-dependente).78 Os mecanismos
atravs dos quais este efeito protector ocorre no se encontram totalmente esclarecidos, mas parecem estar relacionados com a actividade
antagonista da cafena sobre os receptores de adenosina A1 e A2A,
no sistema nervoso central.79 Os receptores do subtipo A2A adquirem
uma importncia relevante, tendo em conta que a sua expresso no
crebro est restringida praticamente ao estriado,80 o principal alvo
dos neurnios dopaminrgicos que degeneram na DP.66 Alis, diversos
estudos revelam que o antagonismo destes receptores por diversos
compostos, incluindo a cafena, possui um efeito protector sobre os
neurnios dopaminrgicos nigroestriatais, relativamente a leses
neuronais isqumicas e excitotxicas.66
Outros compostos qumicos presentes no caf torrado podero
tambm contribuir para a associao inversa verificada entre esta doena e o consumo de caf. Recentemente, duas -carbolinas, harmana
(1-metil-9H-pirido[3,4-b]indol) e nor-harmana (9H-pirido[3,4-b]
indol) (Figura 2), foram referidas como compostos potencialmente
envolvidos na preveno desta doena, devido sua capacidade
de inibir competitiva e reversivelmente as monoaminoxidases (A
e B), duas enzimas envolvidas no metabolismo da dopamina e de
outros neurotransmissores.81 A harmana e a nor-harmana formam-se
essencialmente durante a torra do caf, atravs de uma reaco de
Pictet-Spengler entre indoletilaminas (ex: L-triptofano) e compostos
carbonlicos (ex: acetaldedo ou formaldedo).82 O caf robusta apresenta nveis de -carbolinas aproximadamente trs vezes superiores
aos do arbica,13 provavelmente devido maior quantidade de precursores da reaco. Alm disso, a harmana e a nor-harmana tambm
parecem ser sintetizadas endogenamente nos mamferos (incluindo
o homem),83 pouco se sabendo ainda sobre o exacto mecanismo de
aco destes compostos. Verificou-se, no entanto, que alguns derivados N-metilados originados por bioactivao possuem uma estrutura
semelhante do MPP+, podendo desencadear uma aco neurotxica. Sabe-se que os doentes de Parkinson apresentam nveis mais
elevados de harmana e nor-harmana no organismo do que indivduos
saudveis.83 A dvida que permanece se esta ocorrncia a causa da
doena ou o seu resultado, uma vez que o prprio organismo poder
produzir estas -carbolinas endogenamente como inibidores naturais
da MAO, em resposta ao dfice de dopamina que ocorre durante o
desenvolvimento da DP.

Figura 2. Estruturas qumicas das -carbolinas harmana (esquerda) e norharmana (direita)

Caf e doena de Alzheimer

A Doena de Alzheimer uma doena neurodegenerativa, que resulta
numa diminuio progressiva das capacidades cognitivas, por aumento
dos nveis cerebrais da protena -amilide. Pensa-se que o aumento
do stress oxidativo no crebro possui um papel essencial na patognese

2171

desta doena.84 Alguns estudos epidemiolgicos recentes apontam para

um papel neuroprotector do caf/cafena em relao ao desenvolvimento
de Alzheimer, independentemente de outros factores.85,86 Contudo, o
mecanismo desta proteco no se encontra totalmente esclarecido.
Um estudo realizado com culturas de clulas nervosas animais sugere
que o antagonismo dos receptores A2A da adenosina protege as clulas
nervosas contra a neurotoxicidade induzida pela protena -amilide.87
Num outro trabalho, a ingesto diria, por ratinhos, de 1,5 mg de cafena (quantidade equivalente a um consumo humano dirio de 500 mg),
causou uma diminuio na produo dos nveis de protena -amilide,
protegendo a capacidade cognitiva dos animais.84
Alm da cafena, outros compostos com aco antioxidante existentes no caf podero ter um papel essencial na proteco contra esta
doena, reduzindo o stress oxidativo celular, atravs da neutralizao
de radicais livres.88-94
Neste sentido, tem sido dada especial nfase ao grupo dos cidos
clorognicos, compostos fenlicos formados a partir da esterificao do cido qunico com alguns derivados do cido cinmico
(cido cafeico, ferlico e p-cumrico). Os cidos clorognicos esto
presentes no caf verde em quantidades superiores cafena e em
maior proporo no caf robusta do que no arbica. Os subgrupos de
ismeros essencialmente presentes no caf so os cidos cafeoilqunicos, feruloilqunicos e dicafeoilqunicos e, em menores quantidades,
p-cumaroilqunicos, sendo o cido 5-O-cafeoilqunico o composto
maioritrio (sendo, por essa razo, frequentemente denominado cido
clorognico) (Figura 3). Durante a torra, como resultado das reaces
de Maillard e Strecker, grande parte destes cidos so degradados
originando compostos de baixo peso molecular e 1,5--quinolactonas,
sendo estes tambm biologicamente activos.95 Deste modo, o teor em
cidos clorognicos de uma chvena de caf ir depender principalmente da extenso do grau de torra e das espcies de caf utilizadas
(70-350 mg por 200 mL de bebida).96

Figura 3. Estrutura qumica do cido 5-O-cafeoilqunico

Enquanto alguns antioxidantes se degradam durante a torra,

outros so formados, como o caso das melanoidinas. Estas, resultam da reaco de Maillard (que envolve a condensao do grupo
carbonilo de acares redutores com o grupo amino de aminocidos
ou protenas)97 e parecem ser as responsveis pelo aumento da actividade antioxidante observado em extractos de caf torrado, quando
comparados com caf verde.98
Os tocoferis, conhecidos como potentes antioxidantes in vivo,
esto tambm presentes no leo do caf, especialmente no de caf
arbica.99 Sendo insolveis em gua, a sua extraco para a bebida ir
depender essencialmente do mtodo de preparao desta. Determinados processos (caf turco, escandinavo e expresso) permitem uma
maior extraco da componente lipdica dos gros de caf.100 Apesar
de estarem presentes em quantidades relativamente pequenas,101 os
tocoferis contribuem para complementar a actividade antioxidante

2172

Alves et al.

da bebida, j que, devido sua elevada lipossolubilidade, podero

actuar em locais diferentes dos restantes antioxidantes do caf.
Caf e depresso/risco de suicdio
Vrios estudos epidemiolgicos descrevem uma associao inversa significativa entre o consumo de caf e o risco de suicdio.102-104
As razes desta associao no esto, ainda, totalmente esclarecidas.
Sabe-se que doses moderadas de cafena interferem positivamente
no humor, na disposio, e na performance cognitiva devido ao seu
efeito psicoestimulante.105 possvel que as -carbolinas harmana
e nor-harmana (Figura 2) tenham tambm alguma responsabilidade
por este efeito, uma vez que inibem (competitiva e reversivelmente)
a monoaminoxidase A (enzima que metaboliza a serotonina e noradrenalina, dois neurotransmissores associados ao bem-estar e boa
disposio).106 Demonstrou-se, ainda, que o cido cafeico possui
efeito ansioltico e antidepressivo quando administrado em animais
sujeitos a stress, aparentemente atravs de uma modulao indirecta
dos receptores adrenrgicos 1A.107,108
No obstante, o consumo de caf est intimamente associado
a hbitos sociais de convvio que, por si s, aumentam o bem-estar
pessoal.
CAF E SISTEMA DIGESTIVO
Caf e efeitos gastrointestinais
No so raros os consumidores de caf que descrevem desconfortos gastrointestinais aps a ingesto desta bebida, estando o seu
consumo desaconselhado em determinadas situaes clnicas.
A azia o sintoma gastrointestinal mais referenciado aps
a ingesto de caf.109,110 Pensa-se que tal efeito poder ter como
base uma irritao directa da mucosa esofgica ou um fomento do
refluxo gastro-esofgico.111 De facto, alguns estudos mostram que,
comparativamente com a ingesto de gua, o caf e o descafeinado
provocam um aumento desse refluxo,112-114 estimulando tambm a
secreo cida estomacal.115-119
No foi demonstrada qualquer associao entre o consumo de
caf e o desenvolvimento de lcera pptica,111 mas verificou-se que
pacientes com lcera duodenal alteraram os seus hbitos de consumo
de caf devido ocorrncia de dispepsia.120 No obstante, a prevalncia de sintomas disppticos causados pela ingesto de caf, parece
ser mais elevada em indivduos que sofrem de dispepsia funcional,
do que nos que tm lcera duodenal.115
A aco do caf sobre o tracto digestivo no pode ser totalmente
atribuda cafena, uma vez que alguns dos efeitos so referenciados,
igualmente, para o descafeinado (embora, por vezes, em menor intensidade).111 As 5-hidroxitriptamidas (componentes principais da cera
do caf) parecem ser parcialmente responsveis pela irritao gstrica,
pelo que alguns processos tecnolgicos que reduzem a camada cerosa
(polimento, tratamento com vapor de gua e/ou descafeinizao dos
gros verdes), podero ajudar a diminuir esse efeito.10 Com este objectivo, foram desenvolvidos os chamados stomach-friendly coffees,
direccionados para indivduos mais sensveis a nvel gstrico, sendo
j comercializados em alguns pases como, por exemplo, a Alemanha.

Quim. Nova

a absoro de ferro no-hmico. Obteve-se o mesmo grau inibitrio

quando a bebida foi ingerida simultaneamente com a refeio ou
1 h aps a mesma. Testes com caf instantneo evidenciaram que
este efeito dependente da dose de caf ingerida. No entanto, a
aco inibitria do caf parece corresponder apenas a metade da
verificada para o ch. Pelo contrrio, no se verificou qualquer influncia na absoro do ferro quando o caf foi ingerido 1 h antes
da refeio.121,122 A adio de leite ao caf no alterou os resultados
observados anteriormente.123,124 Os compostos fenlicos123 e as melanoidinas125 parecem ser os principais responsveis por este efeito
inibitrio do caf, j que possuem a capacidade de se complexarem
com o ferro, tornando-o, deste modo, menos disponvel para absoro no lmen intestinal.
Caf e clculos biliares
Os resultados dos estudos epidemiolgicos que tentam correlacionar o consumo de caf com litase vesicular so inconclusivos. Por um
lado, alguns autores defendem um papel protector do caf na preveno
da litase vesicular sintomtica, estando descrita uma menor ocorrncia
deste problema em consumidores moderados, quando comparados com
no consumidores. Associa-se, ainda, o aumento do consumo de caf a
um decrscimo desta doena em mulheres, em situaes previamente
diagnosticadas.126-131 Por outro lado, algumas investigaes associam
positivamente a litase vesicular com o consumo de caf e ch.132-137 Um
estudo de caso-controlo descreve total ausncia de associao para consumidores moderados e uma maior prevalncia de clculos biliares em
consumidores que ingerem elevadas quantidades de caf.138 Finalmente,
um estudo prospectivo feito com homens japoneses associou positivamente o consumo de caf e cafena com o aumento da prevalncia
de litase vesicular previamente diagnosticada, no o associando, no
entanto, a novos diagnsticos.139 Adicionalmente, estudos metablicos
mostraram que a ingesto de caf estimula a libertao da hormona
colecistoquinina e a contraco da vescula biliar.140
Um dos factores que poder estar na origem da inconsistncia dos
resultados poder ser o tipo de bebida consumida. Alguns processos
de extraco originam uma bebida mais rica em diterpenos (Figura
4), compostos com aco hipercolesterolmica (como ser detalhado
adiante), sendo o aumento do colesterol um factor preponderante na
formao de clculos biliares. 141
Por outro lado, a cafena possui uma aco inibitria sobre a
cristalizao do colesterol biliar142,143 e aumenta o fluxo biliar.144
Estes resultados experimentais sugerem que a cafena dever ser o
principal composto responsvel pelo efeito protector descrito em
alguns estudos. Alm disso, o forte efeito protector do caf descrito
em estudos de coorte prospectivos145 no foi verificado com o consumo de descafeinados.145
importante considerar, ainda, a hiptese de que o consumo
de caf por indivduos com clculos biliares previamente instalados
possa levar a um aumento dos sintomas gastrointestinais associados,
por estimulao da vescula biliar, levando o indivduo a procurar o
mdico e aumentando o nmero de casos diagnosticados.

Caf e absoro de ferro

A aco inibitria do caf sobre a absoro do ferro no-hmico
(de origem vegetal) uma situao nutricionalmente relevante,
especialmente quando esta bebida consumida por indivduos
com carncia em ferro ou anmicos. Alguns estudos indicam que a
ingesto de uma chvena de caf aps uma refeio reduz em 40%

Figura 4. Estruturas qumicas dos diterpenos kahweol (esquerda) e cafestol

(direita)

Vol. 32, No. 8

Benefcios do caf na sade: mito ou realidade?

2173

CAF E SISTEMA RENAL

Caf e peso corporal

Caf e clculos renais

Vrios estudos em humanos sugerem que o consumo de caf

induz a perda de peso por aumento da termognese,175 uma vez
que se verifica um aumento do gasto energtico aps a ingesto de
cafena185-188 ou caf.189-192 Existem evidncias de que esse aumento
dependente da quantidade de cafena ingerida,187 tendo sido estimado que a ingesto mdia de 6 chvenas de caf dirias causa um
aumento no consumo dirio de energia de aproximadamente 100
kcal.185 A cafena parece ser o composto qumico responsvel pelo
efeito termognico do caf, uma vez que este no foi verificado aps
a ingesto de descafeinado.189
Diversos estudos em humanos verificaram tambm um aumento
da liplise aps a ingesto de cafena186,193-197 ou caf.192,193,195,198,199
Mais uma vez, no se observou um aumento significativo da liplise
aps a ingesto de descafeinado.193,195,200 Adicionalmente, alguns
estudos mostram que o efeito termognico186,191,192 e lipoltico191,195
da cafeina mais pronunciado em indivduos no obesos do que
em obesos.

Foi verificada uma associao inversa entre o consumo de caf

e a presena de clculos renais num estudo de caso-controlo.146 Dois
estudos de coorte posteriores vieram apoiar essa observao, tendo-se
verificado uma diminuio do risco de desenvolvimento de clculos
renais em 10 e 9%, com o consumo dirio de 240 mL de caf ou
descafeinado, respectivamente.147,148
Caf e diurese
Apesar do ligeiro efeito diurtico da cafena, os estudos realizados
at a data no suportam a ideia de que o consumo moderado de caf
possa causar desidratao. De facto, o caf pode at ser uma fonte
importante de lquidos na dieta de muitos indivduos. A ingesto de
cafena provoca um ligeiro aumento da frequncia de mico, no se
observando, contudo, alteraes do volume total de urina eliminado
diariamente, uma vez que o pequeno aumento da produo de urina
verificado aps 3 h compensado por uma diminuio durante as
restantes horas do dia.149,150
A ingesto moderada de cafena a curto e longo prazo no parece
comprometer o estado de hidratao ou a termoregulao, em descanso ou durante o exerccio.151,152 Tambm no existem evidncias
de que o consumo de caf cause desequilbrio electroltico.153,154
CAF E METABOLISMO
Caf e diabetes tipo II
Diversos estudos epidemiolgicos tm sido realizados em todo
o mundo com o intuito de verificar a associao entre o consumo
de caf e o risco de desenvolvimento de diabetes tipo II.155-172 De
um modo geral, a maioria das investigaes indica que indivduos que consomem pelo menos 6 a 7 chvenas de caf por dia
parecem estar sujeitos a um risco significativamente inferior de
desenvolver diabetes tipo II, quando comparados com indivduos
que consomem 2 chvenas ou menos. O facto do consumo de caf
descafeinado estar igualmente associado a um menor risco de desenvolvimento desta doena158,162,173 e, simultaneamente, a menores
concentraes do peptdeo C em jejum (indicando uma melhoria
da sensibilidade insulina)170 sugere que outros constituintes do
caf, em alternativa cafena, devero ser responsveis por esses
efeitos benficos.174,175
De facto, em estudos realizados em ratos, o consumo de cidos
clorognicos e produtos de sua degradao durante a torra provocam
uma diminuio da concentrao de glucose e um aumento da sensibilidade insulina, respectivamente.176-178
Diversos mecanismos de aco dos cidos clorognicos tm
sido estudados, em animais e in vitro, com o objectivo de clarificar os seus efeitos benficos no metabolismo da glucose, entre os
quais: reduo da absoro de glucose no intestino (inibio da
glicose-6-fosfato translocase 1); aumento subsequente dos nveis de
peptdeo-1 semelhante ao glucagon;179,180 reduo da libertao da
glucose heptica (por inibio da glucose-6-fosfatase);181,182 efeito
antioxidante,96 uma vez que o stress oxidativo desempenha um
papel no desenvolvimento de resistncia insulina e diabetes tipo
II;183 aco quelante de metais, modificando a composio mineral
dos tecidos e melhorando a tolerncia glucose (ex: aumento das
concentraes de magnsio no fgado);176 e inibio da formao
de compostos N-nitrosos no tracto gastrointestinal,96 que seriam
txicos para as clulas beta do pncreas.184

CAF E SISTEMA CARDIOVASCULAR

Caf e presso sangunea
Estudos experimentais evidenciam que a administrao de cafena (em quantidades mdias comparveis s ingeridas diariamente)
provoca uma elevao aguda da presso arterial tpica, na ordem dos
5 a 15 mm Hg (sistlica) e dos 5 a 10 mm Hg (diastlica), podendo
esse efeito subsistir durante vrias horas. Verificou-se, ainda, uma
sensibilidade aumentada em indivduos hipertensos, fumadores e/
ou sujeitos a situaes de stress psicolgico.201
A vasoconstrio conhecida como sendo o principal meio atravs
do qual a cafena influencia a presso sangunea, resultante da sua
aco antagonista face adenosina, um vasodilatador fisiolgico.202,203
necessrio ter em conta que, na maioria dos estudos experimentais,
a cafena administrada numa nica dose (aguda), contrariamente ao
que acontece no dia-a-dia dos consumidores de caf, em que a mesma
quantidade de cafena ingerida em vrias doses ao longo do dia.
Diversos estudos mostram, ainda, que no existe uma tolerncia
completa aos efeitos da cafena, mas sim uma tolerncia parcial ao
longo do dia. Ou seja, o aumento da presso sangunea induzido por
cada dose de bebida cafeinada inversamente proporcional ao nmero
de doses previamente consumidas no mesmo dia e, consequentemente,
aos nveis sistmicos do composto na altura da ingesto da bebida.
No entanto, restabelecida uma sensibilidade cafena prxima da
original aps a abstinncia de consumo nocturna. Doses moderadas
de caf parecem ser suficientes para saturar todos os receptores de
adenosina disponveis e manifestar-se todo o efeito vasopressor da
cafena. Em situaes de consumo excessivo de cafena, este efeito
tende a ser mais prolongado, no parecendo ser, contudo, mais pronunciado.201 Atravs da monitorizao de consumidores habituais
de caf em ambulatrio, verificou-se ainda que um prolongamento
da abstinncia nocturna pode levar a uma modesta diminuio da
presso arterial. Relativamente possvel tolerncia resultante de um
consumo habitual a longo prazo, os resultados so inconclusivos.204,205
Apesar destas constataes para a cafena, os resultados dos
estudos epidemiolgicos que analisam o consumo de caf e a sua
influncia na presso sangunea so muito inconsistentes, referindo
associaes positivas, inversas e inexistentes. De um modo geral, no
existe uma clara relao causal entre o consumo de caf e hipertenso.
Contudo, os estudos que sugerem que o consumo regular de caf
contribui para um aumento estatisticamente significativo e contnuo
da presso sangunea durante o dia, estimam aumentos de aproxima-

2174

Alves et al.

damente 2 a 4 mm Hg,202 menor do que o verificado para a cafena

isolada. de considerar, neste caso, a presena de outros compostos
qumicos no caf com aco contrria ao efeito constritor da cafena
como, por exemplo, os cidos clorognicos. De facto, verificou-se
uma melhoria da funo endotelial e atenuao da hipertrofia vascular e da hipertenso em ratos espontaneamente hipertensos, aps
administrao de cido clorognico durante 8 semanas.201,206
Os estudos publicados no permitem confirmar efectivamente se o
consumo de caf est ou no associado hipertenso. No entanto, recomenda-se moderao no consumo em indivduos hipertensos, fumadores
e/ou sujeitos a situaes de stress, uma vez que existe um consenso geral
de que sero grupos mais susceptveis ao efeito vasopressor da cafena.
Caf e colesterol srico
Inmeros estudos tm associado o consumo de caf a um aumento
dos nveis sricos do colesterol total e LDL (lipoprotenas de baixa
densidade), importante factor de risco de doena cardiovascular.207-212
Este aumento no se encontra associado ao consumo de todas as
bebidas de caf, sendo o seu mtodo de preparao crucial no efeito
hipercolesterolmico.213 Enquanto o consumo de caf fervido e no
filtrado responsvel por um aumento (dose-dependente) dos nveis
de colesterol, foi demonstrado que o consumo de caf de filtro possui
pouca ou nenhuma associao com a concentrao srica de colesterol.214-218 Alm disso, se o caf fervido for posteriormente filtrado perde
a sua aco hipercolesterolmica.219 Foram identificados, na fraco
lipdica do caf, dois compostos qumicos diterpnicos, o cafestol e o
kahweol (Figura 4), com actividade hipercolesterolmica.220 Durante
a preparao do caf fervido e no filtrado, a extraco de gotculas de
gordura para a bebida significativamente superior do que na preparao do caf de filtro, em que as gotculas ficam retidas no p e no papel
de filtro. Consequentemente, o teor em diterpenos da bebida ir variar
consoante o seu mtodo de preparao.221,222 O aumento do colesterol
total causado pela ingesto destes compostos deve-se essencialmente
a um aumento do colesterol LDL. Em menor extenso, observou-se
tambm um aumento das VLDL (lipoprotenas de muito baixa densidade) e uma ligeira diminuio do colesterol HDL (lipoprotenas de
alta densidade).220 Num estudo realizado em indivduos de ambos os
sexos, verificou-se um efeito hipercolesterolmico, aps exposio ao
cafestol, mais evidente em homens do que em mulheres.223
O caf fervido, ou escandinavo, e o caf turco contm nveis
relativamente elevados de diterpenos (6-12 mg/chvena), enquanto
que o caf de filtro e o caf solvel apresentam teores da ordem dos
0,2-0,6 mg/chvena. Apesar da concentrao destes compostos no
caf expresso ser elevada, o pequeno volume da bebida faz com que
a sua contribuio em cafestol e kahweol seja intermdia, comparativamente s outras bebidas referenciadas (4 mg/chvena).224 Est
descrito que o consumo de trs expressos por dia no provoca uma
alterao significativa dos nveis sricos de colesterol total e LDL.225
Por sua vez, a ingesto diria, durante um ms, de 10 mg de cafestol
e 10 mg de kahweol, provocou aumento do colesterol srico em 5,0
mg/dL e 0,9 mg/dL, respectivamente.220
O mecanismo para a aco destes diterpenos ainda no totalmente claro. Observou-se que o consumo de cafestol e kahweol provoca
um aumento da actividade da protena de transferncia de steres de
colesterol (CEPT) em humanos, podendo esta aco contribuir para
o aumento do colesterol LDL.224,226
Caf e homocistena
Nveis elevados de homocistena total plasmtica constituem,
entre outros, risco de doena cardiovascular. 227 Foi descrita em
diversos estudos uma correlao positiva entre os nveis de homocis-

Quim. Nova

tena e o consumo de caf (efeito dose-dependente).228-235 A cafena

parece ser apenas parcialmente responsvel por esse efeito. Num
estudo comparativo, o consumo dirio de caf de filtro (~870 mg de
cafena) provocou um aumento dos nveis de homocistena superior
aos causados pela ingesto de 870 mg de cafena (distribudas por 6
cpsulas), 11 e 5%, respectivamente, quando comparados com o grupo
placebo. Os efeitos da cafena foram mais acentuados nas mulheres
do que nos homens, mas os efeitos do consumo de caf no foram
significativamente diferentes entre ambos os sexos.229 Por outro lado,
observou-se um aumento dos nveis plasmticos de homocistena,
em indivduos saudveis, aps a ingesto de elevadas quantidades
de cido clorognico (2 g/dia, dose comparvel a 1,5 L de caf forte),236 levando a supor que este composto estar tambm envolvido
no aumento dos nveis de homocistena em consumidores de caf.
Caf e doenas cardacas
Diversos estudos epidemiolgicos tm examinado a relao entre
o consumo de caf e o risco de doenas cardacas.224 De um modo
geral, os estudos de caso-controlo publicados apontam para um risco
significativamente acrescido de doena coronria e enfarte do miocrdio, em indivduos que consomem diariamente mais de 5 chvenas
de caf.237-242 Por sua vez, os estudos prospectivos publicados no
suportam a associao entre o consumo de caf e o risco de doena
coronria.239,243-246 Foi at referenciado recentemente que o consumo
moderado desta bebida ter um efeito protector relativamente ao
aparecimento de doena coronria em mulheres.247
Embora os resultados nem sempre se apresentem consistentes,
no foram observadas associaes significativas entre o consumo
moderado de caf/cafena e o aumento da frequncia ou severidade
de arritmias cardacas.248-253
Caf e acidente vascular cerebral
A maioria dos estudos prospectivos no associa o consumo de
caf ao risco de acidente vascular cerebral.254-256 Porm, no caso de
consumidores do sexo masculino, hipertensos e com idade compreendida entre os 55 e 68 anos, parece existir um maior risco de
acidente vascular cerebral, especialmente se a ingesto de caf for
elevada, pelo que se recomenda uma reduo do consumo nesta
situao particular.257
CAF E SISTEMA MSCULO-ESQUELTICO
Caf e blefaroespasmo
Os consumidores moderados de caf parecem estar menos
sujeitos a desenvolver um espasmo involuntrio nos olhos (blefaroespasmo primrio). Esta doena pode deixar um indivduo
efectivamente cego, uma vez que, em estado extremo, as plpebras
se podem fechar durante horas. A associao inversa verificou-se
em pacientes que ingeriam pelo menos uma a duas doses de caf
dirias, aumentando este efeito com a dose de caf ingerida. A
idade em que os espasmos se iniciaram tambm foi mais avanada
nos pacientes que consumiam mais caf (1,7 anos por cada dose
adicional diria). Assim, apesar do consumo de caf no curar a
doena, pode atrasar o seu desenvolvimento. No recomendado,
no entanto, que indivduos que padeam desta doena aumentem
o consumo de caf com o intuito de a tratar. Os investigadores
consideram que a cafena dever ser o composto responsvel
por este efeito, j que se ligando a receptores localizados nos
gnglios basais, pode desempenhar um papel chave no controlo
do movimento.258

Vol. 32, No. 8

Benefcios do caf na sade: mito ou realidade?

Caf e ossos
O consumo de caf/cafena foi associado, em alguns estudos, a um
ligeiro efeito negativo sobre o balano de clcio, equivalente a uma
perda de 4 mg de clcio por chvena de caf consumida.259,260 Numa
fase de estudos iniciais, verificou-se que a ingesto de cafena induzia
significativamente uma diurese aguda de clcio.261-263 Estudos subsequentes demonstraram que esse aumento agudo era seguido por uma
diminuio da excreo urinria de clcio,264 no tendo sido encontrada
qualquer influncia, por parte da cafena ingerida, no clcio eliminado
durante 24 h, quer por via urinria, quer por via fecal endgena.265-269
Verificou-se, contudo, que a cafena pode interferir negativamente
(embora em pequena extenso) na homeostase do clcio, em indivduos
que ingiram quantidades dirias de clcio inferiores s recomendadas,
atravs de uma fraca interferncia com o mecanismo de absoro do
clcio, sendo estimado que esse efeito negativo pode ser contrabalanado aumentando o consumo de clcio.266,270,271
Relativamente s dezenas de estudos observacionais realizados
com o intuito de verificar a associao entre o consumo de caf/cafena ao ndice de massa ssea e/ou risco de fractura ssea, os seus
resultados no so consistentes ou conclusivos. No entanto, sugerido
que, especialmente os adultos de idade mais avanada, assegurem
um consumo adequado de clcio e vitamina D e consumam caf at
doses moderadas.224,260
CAF E SISTEMA RESPIRATRIO
Caf e asma
De acordo com estudos epidemiolgicos desenvolvidos nesta
rea, a probabilidade dos consumidores moderados de caf desenvolverem os sintomas usuais de asma , em mdia, 30% menor do
que os no consumidores, sendo o efeito benfico significativamente
dependente da dose ingerida.129,130 Alm do seu efeito broncodilatador,
a cafena tambm reduz a fadiga dos msculos respiratrios. Comparativamente com um placebo, a cafena provocou uma modesta
melhoria da funo pulmonar at 2 h aps consumo.272,273 Os estudos
realizados sugerem indirectamente que o consumo moderado de caf,
a longo prazo, pode no s reduzir os sintomas, mas tambm prevenir
manifestaes clnicas de asma.274

2175

Como j foi referido, diversos estudos tm evidenciado o papel do

caf como fonte de antioxidantes, essenciais para a manuteno celular,93,286,287 tal como as melanoidinas,288 a cafena,289 os tocoferois101 e
os compostos fenlicos.96 No caso particular dos cidos clorognicos,
apenas 33% so absorvidos, pelo que o restante permanece no tracto
gastrointestinal inibindo a formao de compostos N-nitrosos.290 Os
diterpenos cafestol e kawheol, presentes na fraco lipdica do caf,
possuem ainda actividade quimioprotectora e anticarcinognica.92,291
CAF E CIRROSE
Dados experimentais sugerem um potencial efeito benfico de
vrios componentes do caf sobre o fgado, nomeadamente a cafena,292 o cafestol e o kahweol293-295 e os polifenis.296
Mltiplos estudos epidemiolgicos vo de encontro a estes resultados, apontando para um papel protector do caf relativamente ao desenvolvimento de cirrose heptica, especialmente cirrose alcolica.297-301
Diversos ensaios demonstraram, ainda, uma diminuio dos nveis
da enzima heptica gama-glutamiltransferase302-305 e uma reduo da
actividade alanina aminotransferase srica,303,306,307 dois marcadores
de doena heptica.
CAF E PELAGRA
Pelagra uma doena caracterizada essencialmente por trs
sintomas (doena dos 3 Ds): dermatite (aparecimento de uma cor
escura na pele, que fica seca e spera), diarreia e demncia. Ocorre
em situaes de desnutrio, quando se verifica uma carncia de
niacina ou de aminocidos essenciais, como o triptofano. Os alcolicos crnicos tambm possuem um elevado risco de desenvolver
esta doena, devido a uma alimentao insuficiente.308
A trigonelina, um alcaloide presente no caf arbica (1-2%) e
no caf robusta (~0.7%), rapidamente degradada durante a torra
originando, entre outros compostos, a niacina, tambm designada por
cido nicotnico, vitamina B3 ou factor PP (esta ltima designao advm da sua aco farmacolgica: PP = preveno da pelagra).308,309
As necessidades exgenas dirias desta vitamina rondam os 1520 mg. O caf torrado (em gro e solvel) pode conter 10-40 mg de
niacina/100 g. Uma chvena de caf pode fornecer at 3 mg. Deste
modo, o consumo moderado de caf pode contribuir para a preveno
do desenvolvimento desta doena.308,309

CAF E CANCRO
CAF E GRAVIDEZ
Vrios estudos epidemiolgicos tm sido realizados para avaliar a
relao entre o consumo de caf e o risco de determinados tipos de cancro.
A relao entre o caf e o cancro da bexiga controversa, apesar
dos muitos estudos publicados nas ltimas dcadas. Alguns trabalhos
referem um risco de cancro na bexiga ligeiramente mais elevado nos
consumidores de caf, comparativamente com os no consumidores,
no sendo dependente da quantidade de caf ingerida. No se sabe
ainda, contudo, se esta leve associao casual ou se devida a algum
outro factor.275 hoje consensualmente aceite que o tabaco provoca
um ligeiro aumento do risco de cancro na bexiga, estando o consumo
de tabaco muitas vezes associado ao do caf.92
Apesar de alguns estudos indicarem um ligeiro aumento no
risco de desenvolvimento de cancro do pncreas em indivduos que
ingerem elevadas quantidades de caf, a maioria das investigaes
no encontrou qualquer associao positiva, especialmente para um
consumo moderado.92
At data, no h evidncias claras de que a ingesto de caf
possa causar cancro. Algumas investigaes referem at um papel
positivo do caf na preveno de determinados cancros, nomeadamente, da mama,276 ovrios,277,278 pele,279 fgado, 280-282 clon e recto.283-285

O metabolismo da cafena mais lento nas mulheres grvidas

e no feto, resultando numa exposio a este composto mais longa
e, possivelmente, em teores mais elevados.92 Uma vez que a cafena
atravessa facilmente a placenta e muitas mulheres consomem cafena
durante a gravidez, grande parte dos recm-nascidos possui nveis
farmacologicamente activos de cafena no plasma.226,234,310,311 Foram
realizados diversos estudos com o intuito de determinar a influncia
do consumo de caf e/ou cafena durante a gestao. Os resultados
so, no entanto, conflituosos.
A teratogenicidade da cafena tem sido demonstrada em vrias
investigaes com modelos animais. Contudo, so necessrias doses elevadas para que este efeito se manifeste. No que diz respeito
aos humanos, a ingesto de caf ou cafena durante a gestao no
parece ser prejudicial, especialmente se em quantidades moderadas.
Contudo, a cafena pode potenciar o efeito teratognico de outras
substncias, tais como o tabaco e o lcool.312
Os vrios estudos epidemiolgicos que tentam relacionar o consumo de cafena e o risco de aborto espontneo apresentam, tambm,
resultados conflituosos. Algumas investigaes demonstram um

2176

Alves et al.

ligeiro aumento do risco de aborto espontneo devido ao consumo

deste composto (atravs do caf ou outras fontes), especialmente
quando a sua ingesto excede os 300 mg/dia,313-316 enquanto outras
no encontram qualquer associao.317,318
Apesar de no ser clinicamente relevante, o consumo de 200-400
mg/dia de cafena, durante a gestao, parece estar associado a uma
ligeira diminuio do peso mdio do recm-nascido (aproximadamente 100 g).224
Por precauo, e porque so necessrios ainda mais estudos sobre
estas questes, recomenda-se a interrupo ou reduo da ingesto
diria de cafena para o equivalente a uma ou duas chvenas de caf
(<150 mg), durante a gravidez.3,314
CONCLUSO
O caf, consumido essencialmente pelo seu efeito estimulante
e propriedades organolpticas, possui uma composio qumica
bastante diversificada e complexa. Alguns dos seus componentes
so responsveis por variadas aces biolgicas, muitas ainda no
totalmente conhecidas e/ou compreendidas.
No h evidncia de que o consumo moderado de caf (3 a 5
chvenas dirias), por indivduos saudveis, seja prejudicial. Existem,
no entanto, alguns subgrupos da populao que so mais sensveis
aos efeitos da cafena, pelo que, nestes casos, o consumo desta bebida
cafeinada ser de evitar.
Apesar das inmeras investigaes a nvel qumico, metablico
e epidemiolgico elaboradas at data, por vezes difcil obter
evidncias concretas relativamente aos efeitos desta bebida na sade do consumidor. Muitos resultados so inconclusivos. A enorme
variabilidade interindividual e a preferncia por diferentes tipos de
bebidas de caf, com variaes desde as espcies (arbica e/ou robusta), graus de torra e moagem e mtodo de preparao da mesma,
dificultam frequentemente a comparao entre os variados estudos.
No entanto, linhas de investigao recentes apontam para um
efeito benfico do caf relativamente ao desenvolvimento de determinadas doenas, entre elas: diabetes tipo II, asma, cirrose alcolica,
determinados tipos de cancro, Doena de Parkinson e Alzheimer.
AGRADECIMENTOS
R. C. Alves agradece Fundao para a Cincia e a Tecnologia a
concesso de uma bolsa de doutoramento (SFRH/BD/22449/2005).
REFERNCIAS
1. Smith, A. W. Em Coffee: Chemistry; Clarke, R. J.; Macrae, R., eds.;
Elsevier Applied Science Publishers: London, 1987, vol. 1.
2. Illy, A.; Viani, R.; Espresso Coffee: the Science of Quality; 2nd ed., Elsevier Academic Press: London, 2005.
3. Fernandes, O.; Sabharwal, M.; Smiley, T.; Pastuszak, A.; Koren, G.;
Einarson, T.; Reprod. Toxicol. 1998, 12, 435.
4. Schilter, B.; Cavin, C.; Tritscher, A.; Constable, A. Em Coffee: Recent
Developments; Clarke, R. J.; Vitzthum, O. G., eds., Blackwell Science:
London, 2001.
5. Martn, M. J.; Pablos, F.; Gonzlez, A. G.; Food Chem. 1999, 66, 365.
6. Perrone, D.; Farah, A.; Donangelo, C. M.; de Paulis, T.; Martin, P. R.;
Food Chem. 2008, 106, 859.
7. Casal, S.; Oliveira, M. B. P. P.; Alves, M. R.; Ferreira, M. A.; J. Agric.
Food Chem. 2000, 48, 3420.
8. Casal, S.; Alves, M. R.; Mendes, E.; Oliveira, M. B. P. P.; Ferreira, M.
A.; J. Agric. Food Chem. 2003, 51, 6495.
9. Casal, S.; Mendes, E.; Alves, M. R.; Alves, R. C.; Oliveira, M. B. P. P.;
Ferreira, M. A.; J. Agric. Food Chem. 2004, 52, 6188.

Quim. Nova

10. Speer, K.; Klling-Speer, I. Em Coffee: Recent Developments; Clarke,

E. J.; Vitzthum, O. G., eds.; Blackwell Sciences: London, 2001.
11. Alves, M. R.; Casal, S.; Oliveira, M. B. P. P.; Ferreira, M. A.; J. Am. Oil
Chem. Soc. 2003, 80, 511.
12. Carrera, F.; Len-Camacho, M.; Pablos, F.; Gonzlez, A. G.; Anal. Chim.
Acta 1998, 370, 131.
13. Alves, R. C.; Casal, S.; Oliveira, M. B. P. P.; J. Agric. Food Chem. 2007,
55, 1832.
14. Nehlig, A.; Neurosci. Biobehav. Rev. 1999, 23, 563.
15. Nehlig, A. Em Coffee, Tea, Chocolate, and the Brain; Nehlig, A., ed.;
CRC Press LLC: Boca Raton, 2004.
16. Fredholm, B. B.; Pharmacol. Toxicol. 1995, 76, 93.
17. Dunwiddie, T. V.; Masino, S. A.; Annu. Rev. Neurosci. 2001, 24, 31.
18. Biaggioni, I.; Paul, S.; Puckett, A.; Arzubiaga, C.; J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1991, 258, 588.
19. Daly, J. W.; Fredholm, B. B. Em Coffee, Tea, Chocolate, and the Brain;
Nehlig, A., ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, 2004.
20. Nawrot, P.; Jordan, S.; Eastwood, J.; Rotstein, J.; Hugenholtz, A.; Feeley,
M.; Food Addit Contam 2003, 20, 1.
21. Dews, P. B.; OBrien, C. P.; Bergman, J.; Food Chem. Toxicol. 2002, 40,
1257.
22. Cornelis, M. C.; El-Sohemy, A.; Kabagambe, E. K.; Campos, H.; JAMA
2006, 295, 1135.
23. Uhde, T. W. Em Neurobiology of Panic Disorders; Ballenger, J. C., ed.;
New York: Alan Liss, 1990.
24. Nardi, A.; Lopes, F.; Valena, A.; Freire, R.; Veras, A.; de-Melo-Neto,
V.; Nascimento, I.; King, A.; Mezzasalma, M.; Soares-Filho, G.; Zin,
W.; Compr. Psychiatry 2007, 48, 257.
25. World Health Organization; The ICD-10 classification of mental and
behavioural disorders: diagnostic criteria for research, World Health
Organization: Geneva, 1993.
26. Griffiths, R. R.; Mumford, G. K. Em Psychopharmacology: the Fourth
Generation of Progress; Bloom, F. E.; Kupfer, D. J., eds.; Raven Press
Ltd: New York, 1995.
27. Heishman, S. J.; Henningfield, J. E.; Pharmacopsychoecologia 1994, 7, 127.
28. Hughes, J. R.; Oliveto, A. H.; Helzer, J. E.; Bickel, W. K.; Higgins, S. T.
Em Problems of Drug Dependence 1992; Harris, L. S., ed.; Government
Printing Office: Washington DC, 1993.
29. Strain, E. C.; Mumford, G. K.; Silverman, K.; Griffiths, R. R.; J. Am.
Med. Assoc. 1994, 272, 1043.
30. Kessler, R. C.; McGonagle, K. A.; Zhao, S.; Nelson, C. B.; Hughes, M.;
Eshleman, S.; Wittchen, H. U.; Kendler, K. S.; Arch. Gen. Psychiatry
1994, 51, 8.
31. Griffiths, R. R.; Evans, S. M.; Heishman, S. J.; Preston, K. L.; Sannerud,
C. A.; Wolf, B.; Woodson, P. P.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990, 255, 1123.
32. Silverman, K.; Evans, S. M.; Strain, E. C.; Griffiths, R. R.; N. Engl. J.
Med. 1992, 327, 1109.
33. Strain, E. C.; Griffiths, R. R.; J. R. Soc. Med. 1995, 88, 437.
34. Streufert, S.; Pogash, R.; Miller, J.; Gingrich, D.; Landis, R.; Lonardi,
L.; Severs, W.; Roache, J. D.; Pharmacology 1995, 118, 377.
35. Hughes, J. R.; Oliveto, A. H.; Bickel, W. K.; Higgins, S. T.; Badger, G.
J.; Drug. Alcohol. Depend. 1993, 32, 239.
36. Lane, J. D.; Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 58, 203.
37. James, J. E.; Caffeine and Health, Academic Press: London, 1991.
38. Nehlig, A.; Debry, G. Em Coffee and Health; Debry, G., ed.; Libbey:
London, 1994.
39. Evans, S. M.; Griffiths, R. R.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 289, 285.
40. Silverman, K.; Griffiths, R. R.; J. Exp. Anal. Behav. 1992, 57, 91.
41. Griffiths, R. R.; Woodson, P. P.; Psychopharmacology 1988, 94, 437.
42. Griffiths, R. R.; Woodson, P. P.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988, 246, 21.
43. Griffiths, R. R.; Woodson, P. P.; Pharmacol. Biochem. Behav. 1988, 29, 419.
44. Hughes, J. R.; Hunt, W. K.; Higgins, S. T.; Bickel, W. K.; Fenwick, J.
W.; Pepper, S. L.; Behav. Pharmacol. 1992, 3, 211.

Vol. 32, No. 8

Benefcios do caf na sade: mito ou realidade?

45. James, J. E.; Paull, I.; Cameron-Traub, E.; Miners, J. O.; Lelo, A.; Birkett, D. J.; J. Behav. Med. 1988, 11, 15.
46. Nehlig, A.; Daval, J. L.; Boyet, S.; Vert, P.; Eur. J. Pharmacol. 1986,
129, 93.
47. Ammon, H. P.; Bieck, P. R.; Mandalaz, D.; Verspohl, E. J.; Br. J. Clin.
Pharmacol. 1983, 15, 701.
48. Denaro, C. P.; Brown, C. R.; Jacob III, P.; Benowitz, N. L.; Eur. J. Clin.
Pharmacol. 1991, 40, 273.
49. Robertson, D.; Wade, D.; Workman, R.; Woosley, R. L.; Oates, J. A.; J.
Clin. Invest. 1981, 67, 1111.
50. Satoh, H.; Tanaka, T.; Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997, 52, 239.
51. Shi, J.; Benowitz, N. L.; Denaro, C. P.; Sheiner, L. B.; Clin. Pharmacol.
Ther. 1993, 53, 6.
52. Eddy, N. B.; Downs, A. W.; J. Pharmacol. Exp. Ther. 1928, 33, 167.
53. Rogers, P. J.; Richardson, N. J.; Dernoncourt, C.; Neuropsychobiology
1995, 31, 195.
54. Rogers, P. J.; Richardson, N. J.; Trends Food Sci. Technol. 1993, 4, 108.
55. Dreisbach, R. H.; Pfeiffer, C.; J. Lab. Clin. Med. 1943, 28, 1212.
56. Goldstein, A.; Kaizer, S.; Whitby, O.; Clin. Pharmacol. Ther. 1969, 10, 489.
57. Hughes, J. R.; Higgins, S. T.; Bickel, W. K.; Hunt, W. K.; Fenwick, J.
W.; Gulliver, S. B.; Mireault, G. C.; Arch. Gen. Psychiatry 1991, 48,
611.
58. Ward, N.; Whitney, C.; Avery, D.; Dunner, D.; Pain 1991, 44, 151.
59. Diamond, S.; Balm, T. K.; Freitag, F. G.; Clin. Pharmacol. Ther. 2000,
68, 312.
60. Nehlig, A. Em Coffee, Tea, Chocolate and the Brain; Nehlig, A., ed.;
CRC Press: Boca Raton, 2004.
61. Schachtel, B. P.; Thoden, W. R.; Konerman, J. P.; Brown, A.; Chaing, D.
S.; Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 322.
62. Migliardi, J. R.; Armellino, J. J.; Friedman, M.; Gillings, D. B.; Beaver,
W. T.; Clin. Pharmacol. Ther. 1994, 56, 576.
63. Andersson, J. L.; Muhr, C.; Lilja, A.; Valind, S.; Lundberg, P. O.; Lngstrm, B.; Cephalalgia 1997, 17, 570.
64. Diener, H. C.; Headache 1997, 37, 622.
65. Sliwka, U.; Harscher, S.; Diehl, R. R.; van Schayck, R.; Niesen, W. D.;
Weiller, C.; Headache 2001, 41, 157.
66. Schwarzschild, M. A.; Ascherio, A. Em Coffee, Tea, Chocolate, and the
Brain; Nehlig, A., ed.; CRC: Boca Raton, 2004.
67. Eriksen, J. L.; Wszolek, Z.; Petrucelli, L.; Arch. Neurol. 2005, 62, 353.
68. Fall, P. A.; Frederikson, M.; Axelson, O.; Granrus, A. K.; Mov. Disord.
1999, 14, 28.
69. Benedetti, M. D.; Bower, J. H.; Maranganore, D. M.; McDonnel, S. K.;
Peterson, B. J.; Ahlskog, J. E.; Schaid, D. J.; Rocca, W. A.; Neurology
2000, 55, 1350.
70. Hernn, M. A.; Takkouche, B.; Caamao-Isorna, F.; Gestal-Otero, J. J.;
Ann. Neurol. 2002, 52, 276.
71. Ascherio, A.; Weisskopf, M. G.; OReilly, E. J.; McCullough, M. L.;
Calle, E. E.; Rodriguez, C.; Thun, M.J.; Am. J. Epidemiol. 2004, 160,
977.
72. Ascherio, A.; Chen, H.; Schwarzschild, M. A.; Zhang, S. M.; Colditz,
G. A.; Speizer, F. E.; Neurology 2003, 60, 790.
73. Ascherio, A.; Zhang, S. M.; Hernn, M. A.; Kawachi, I.; Colditz, G. A.;
Speizer, F. E.; Willett, W. C.; Ann. Neurol. 2001, 50, 56.
74. Ross, G. W.; Abbott, R. D.; Petrovitch, H.; Morens, D. M.; Grandinetti,
A.; Tung, K.-H.; Tanner, C. M.; Masaki, K. H.; Blanchette, P. L.; Curb,
J. D.; Popper, J. S.; White, L. R.; JAMA 2000, 283, 2674.
75. Paganini-Hill, A.; Neuroepidemiology 2001, 20, 118.
76. Chen, J.-F.; Steyn, S.; Staal, R.; Petzer, J. P.; Xu, K.; Van der Schyf, C.
J.; Castagnoli, K.; Sonsalla, P. K.; Castagnoli Jr., N.; Schwarzschild, M.
A.; J. Biol. Chem. 2002, 277, 36040.
77. Gerlach, M.; Riederer, P.; J. Neural Transm. 1996, 103, 987.
78. Schwarzschild, M. A.; Chen, J. F.; Ascherio, A.; Neurology 2002, 58,
1154.

2177

79. Fisone, G.; Borgkvist, A.; Usiello, A.; Cell. Mol. Life Sci. 2004, 61, 857.
80. Svenningsson, P.; Le Moine, C.; Fisone, G.; Fredholm, B. B.; Prog.
Neurobiol. 1999, 59, 355.
81. Herraiz, T.; Chaparro, C.; J. Chromatogr., A 2006, 1120, 237.
82. Herraiz, T.; J. Chromatogr., A 2000, 881, 483.
83. Pfau, W.; Skog, K.; J. Chromatogr., B 2004, 802, 115.
84. Arendash, G. W.; Schleif, W.; Rezai-Zadeh, K.; Jackson, E. K.; Zacharia,
L. C.; Cracchiolo, J. R.; Shippy , D.; Tan, J.; Neurosci. Biobehav. Rev.
2006, 142, 941.
85. Lindsay, J.; Laurin, D.; Verreault, R.; Hbert, R.; Helliwell, B.; Hill, G.
B.; McDowell, I.; Am. J. Epidemiol. 2002, 156, 445.
86. Maia, L.; de Mendona, A.; Eur. J. Neurol. 2002, 9, 377.
87. Dalllgna, O. P.; Porcincula, L. O.; Souza, D. O.; Cunha, R. A.; Lara,
D. R.; Br. J. Pharmacol. 2003, 138, 1207.
88. Zandi, P. P.; Anthony, J. C.; Khachaturian, A. S.; Stone, S. V.; Gustafson,
D.; Tschanz, J. T.; Norton, M. C.; Welsh-Bohmer, K. A.; Breitner, J. C.;
Arch. Neurol. 2004, 61, 82.
89. Engelhart, M. J.; Geerlings, M. I.; Ruitenberg, A.; van Swieten, J. C.;
Hofman, A.; Witteman, J. C.; Breteler, M. M.; JAMA 2002, 287, 3223.
90. Morris, M. C.; Evans, D. A.; Bienias, J. L.; Tangney, C. C.; Bennett, D.
A.; Aggarwal, N.; Wilson, R. S.; Scherr, P. A.; JAMA 2002, 287, 3230.
91. Sano, M.; Lancet Neurol. 2002, 1, 342.
92. George, S. E.; Ramalakshmi, K.; Mohan Rao, L. J.; Crit. Rev. Food Sci.
Nutr. 2008, 48, 464.
93. Svilaas, A.; Sakhi, A. K.; Andersen, L. F.; Svilaas, T.; Strm, E. C.;
Jacobs Jr, D. R.; Ose, L.; Blomhoff, R.; J. Nutr. 2004, 134, 562.
94. Cho, E. S.; Jang, Y. J.; Hwang, M. K.; Lee, K. W.; Lee, H. J.; Mutat. Res.
2009, 661, 18.
95. Farah, A.; de Paulis, T.; Moreira, D. P.; Trugo, L. C.; Martin, P. R.; J.
Agric. Food Chem. 2006, 54, 374.
96. Clifford, M. N.; J. Sci. Food Agric. 1999, 79, 362.
97. Delgado-Andrade, C.; Morales, F. J.; J. Agric. Food Chem. 2005, 53,
1403.
98. Nicoli, M. C.; Anese, M.; Manzocco, L.; Lerici, C. R.; Lebensm. Wiss.
Technol. 1997, 30, 292.
99. Alves, R. C.; Casal, S.; Alves, M. R.; Oliveira, M. B.; Food Chem. 2009,
114, 295.
100. Ratnayake, W. M. N.; Hollywood, R.; OGrady, E.; Stavric, B.; Food
Chem. Toxicol. 1993, 31, 263.
101. Alves, R.C.; Casal, S.; Oliveira, M.B.P.P.; Food Chem. 2009, 115, 1549.
102. Klatsky, A. L.; Armstrong, M. A.; Friedman, G. D.; Ann. Epidemiol.
1993, 3, 375.
103. Kawachi, I.; Willett, W. C.; Colditz, G. A.; Stampfer, M. J.; Speizer, F.
E.; Arch. Int. Med. 1996, 156, 521.
104. Tanskanen, A.; Tuomilehto, J.; Viinamki, H.; Vartiainen, E.;Lehtonen,
J.;Puska, P.; Eur. J. Epidemiol. 2000, 16, 789.
105. Lieberman, H. R.; Tharion , W. J.; Shukitt-Hale, B.; Speckman, K. L.;
Tulley, R.; Psychopharmacology 2002, 164, 250.
106. Herraiz, T.; Chaparro, C.; Life Sci. 2006, 78, 795.
107. Takeda, H.; Tsuji, M.; Miyamoto, J.; Masuya, J.; Iimori, M.; Matsumiya,
T.; Neuroreport 2003, 14, 1067.
108. Takeda, H.; Tsuji, M.; Inazu, M.; Egashira, T.; Matsumiya, T.; Eur. J.
Pharmacol. 2002, 449, 261.
109. Cohen, S.; N. Engl. J. Med. 1980, 303, 122.
110. Feldman, M.; Barnett, C. Gastroenterology 1995, 108, 125.
111. Boekema, P. J.; Samsom, M.; van Berge Henegouwen, G. P.; Smout, A.
J.; Scand. J. Gastroenterol. 1999, 34, 35.
112. Wendl, B.; Pfeiffer, A.; Pehl, C.; Schmidt, T.; Kaess, H.; Aliment. Pharmacol. Ther. 1994, 8, 283.
113. Brazer, S. R.; Onken, J. E.; Dalton, C. B.; Smith, J. W.; Schiffman, S.
S.; Physiol. Behav. 1995, 57, 563.
114. Pehl, C.; Pfeiffer, A.; Wendl, B.; Kaess, H.; Aliment. Pharmacol. Ther.
1997, 11, 483.

2178

Alves et al.

115. Elta, G. H.; Behler, E. M.; Colturi, T. J.; Am. J. Gastroenterol. 1990, 85,
1339.
116. Cohen, S.; Booth, G. H.; N.. Engl. J. Med. 1975, 293, 897.
117. Feldman, E. J.; Isenberg, J. I.; Grossman, M. I.; JAMA 1981, 246, 248.
118. McArthur, K.; Hogan, D.; Isenberg, J. I.; Gastroenterology 1982, 83,
199.
119. Salmon, P. R.; Barton, T.; Dig. Dis. Sci. 1997, 31, 55S.
120. Eisig, J. N.; Zaterka, S.; Massuda, H. K.; Bettarello, A.; Scand.
J. Gastroenterol. 1989, 24, 796.
121. Hallberg, L.; Rossander, L.; Hum. Nutr. Appl. Nutr. 1982, 36, 116
122. Morck, T. A.; Lynch, S. R.; Cook, J. D.; Am. J. Clin. Nutr. 1983, 37, 416.
123. Hurrell, R. F.; Reddy, M.; Cook, J. D.; Br. J. Nutr. 1999, 81, 289.
124. Brune, M.; Rossander, L.; Hallberg, L.; Eur. J. Clin. Nutr. 1989, 43, 547.
125. Morales, F. J.; Fernndez-Fraguas, C.; Jimnez-Prez, S.; Food Chem.
2005, 90, 821.
126. Post, S. M.; de Wit, E. C. M.; Princen, H. M. G.; Arterioscler. Thromb.
Vasc. Biol. 1997, 17, 3064.
127. Misciagna, G.; Leoci, C.; Guerra, V.; Chiloiro, M.; Elba, S.; Petruzzi, J.;
Mossa, A.; Noviello, M. R.; Coviello, A.; Minutolo, M. C.; Mangini, V.;
Messa, C.; Cavallini, A.; De Michele, G.; Giorgio, I.; Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1996, 8, 585.
128. Akihiro, F.; Kyoko, M.; Kan, Tan, Sui 2003, 46, 139.
129. Leitzmann, M. F.; Stampfer, M. J.; Willett, W. C.; Spiegelman, D.;
Colditz, G. A.; Giovannucci, E. L.; Gastroenterology 2002, 123, 1823.
130. Leitzmann, M. F.; Willett, W. C.; Rimm, E. B.; Stampfer, M. J.; Spiegelman, D.; Colditz, G. A.; Giovannucci, E.; JAMA 1999, 281, 2106.
131. Ruhl, C. E.; Everhart, J. E.; Am. J. Epidemiol. 2000, 152, 1034.
132. Sahi, T.; Paffenbarger Jr, R. S.; Hsieh, C.-C.; Lee, I.-M.; Am. J. Epidemiol. 1998, 147, 644.
133. La Vecchia, C.; Negri, E.; Davanzo, B.; Franceschi, S.; Boyle, P.; Int.
J. Epidemiol. 1991, 20 209.
134. Basso, L.; McCollum, P. T.; Darling, M. R.; Tocchi, A.; Tanner, W. A.;
Eur. J. Epidemiol. 2004, 8, 629.
135. Jorgensen, T.; Gut 1989 30, 528.
136. Devesa, F.; Ferrando, J.; Caldentey, M.; Borghol, A.; Moreno, M. J.;
Nolasco, A.; Moncho, J.; Berenguer, J.; Dig. Dis. Sci. 2001, 46, 1424.
137. Misciagna, G.; Centonze, S.; Leoci, C.; Guerra, V.; Cisternino, A. M.;
Ceo, R.; Trevisan, M.; Am. J. Clin. Nutr. 1999, 69, 120.
138. Pastides, H.; Tzonou, A.; Trichopoulos, D.; Katsouyanni, K.; Trichopoulou,
A.; Kefalogiannis, N.; Manousos, O.; Arch. Int. Med. 1990, 150, 1409.
139. Kratzer, W.; Kchele, V.; Mason, R. A.; Muche, R.; Hay, B.; Wiesneth,
M.; Hill, V.; Beckh, K.; Adler, G.; Scand. J. Gastroenterol. 1997, 32,
953.
140. Ishizuka, H.; Eguchi, H.; Oda, T.; Ogawa, S.; Nakagawa, K.; Honjo, S.;
Kono, S.; Eur. J. Epidemiol. 2003, 18, 401.
141. Clifford, M. N.; Ramirez-Martinez, J. R.; Food Chem. 1991, 40, 35.
142. Douglas, B. R.; Jansen, J. B.; Tham, R. T.; Lamers, C. B.; Am. J. Clin.
Nutr. 1990, 52, 553.
143. Keiner, F.; Med. Welt. 1965, 34, 1907.
144. Lillemoe, K. D.; Magnuson, T. H.; High, R. C.; Peoples, G. E.; Pitt, H.
A.; Surgery 1989, 106, 400.
145. Klapdor, R.; Knobel, H.; Schlosser, G. A.; Bartelheimer, H.; Arzneimittelforschung 1978, 28, 1635.
146. Shuster, J.; Finlayson, B.; Scheaffer, R. L.; Sierakowski, R.; Zoltek, J.;
Dzegede, S.; J. Clin. Epidemiol. 1985, 38, 907.
147. Curhan, G. C.; Willett, W. C.; Rimm, E. B.; Spiegelman, D.; Stampfer,
M. J.; Am. J. Epidemiol. 1996 143, 240.
148. Curhan, G. C.; Willett, W. C.; Speizer, F. E.; Stampfer, M. J.; Ann. Int.
Med. 1998, 128, 534.
149. Armstrong, L. E.; Casa, D. J.; Maresh, C. M.; Ganio, M. S.; Exerc. Sport
Sci. Ver. 2007, 35, 135.
150. Grandjean, A. C.; Reimers, K. J.; Bannick, K. E.; Haven, M. C.; J. Am.
Coll. Nutr. 2000, 19, 591.

Quim. Nova

151. Ganio, M. S.; Casa, D. J.; Armstrong, L. E.; Maresh, C. M.; Clin. Sports
Med. 2007, 26, 1.
152. Maughan, R. J.; Griffin, J.; J. Hum. Nutr. Diet. 2003, 16, 411.
153. Armstrong, L. E.; Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2002, 12, 189.
154. Sndahl, M. R.; van der Vossen, H. A. M. Em Espresso coffee: the science
of quality; Illy, A.; Vianni, R., eds.; Elsevier Academic Press: London, 2005.
155. Reunanen, A.; Helivaara, M.; Aho, K.; Lancet 2003, 361, 702.
156. Saremi, A.; Tulloch-Reid, M.; Knowler, W. C.; Diab.Care 2003, 26,
2211.
157. Rosengren, A.; Dotevall, A.; Wilhelmsen, L.; Thelle, D.; Johansson, S.;
J. Int. Med. 2004, 255, 89.
158. Salazar-Martinez, E.; Willett, W. C.; Ascherio, A.; Manson, J. E.; Leitzmann, M. F.; Stampfer, M. J.; Hu, F. B.; Ann. Int. Med. 2004, 140, 1.
159. Tuomilehto, J.; Hu, G.; Bidel, S.; Lindstrm, J.; Jousilahti, P.; JAMA
2004, 291, 1213.
160. Carlsson, S.; Hammar, N.; Grill, V.; Kaprio J.; Int. J. Epidemiol. 2004,
33, 616.
161. van Dam, R. M.; Dekker, J. M.; Nijpels, G.; Stehouwer, C. D.; Bouter,
L. M.; Heine, R. J.; Diabetologia 2004, 47, 2152.
162. Greenberg, J. A.; Axen, K. V.; Schnoll, R.; Boozer, C. N.; Int. J. Obes.
2005, 29, 1121.
163. Isogawa, A.; Noda, M.; Takahashi, Y.; Kadowaki, T.; Tsugane, S.; Lancet
2003, 361, 703.
164. van Dam, R. M.; Feskens, E. J.; Kromhout, D.; Ann. Nutr. Metab. 2003,
47, 627.
165. Agardh, E. E.; Carlsson, S.; Ahlbom, A.; Efendic, S.; Grill, V.; Hammar,
N.; Hilding, A.; Ostenson, C. G.; J. Int. Med. 2004, 255, 645.
166. Soriguer, F.; Rojo-Martinez, G.; de Antonio, I. E.; Ann. Int. Med. 2004,
141, 321.
167. Yamaji, T.; Mizoue, T.; Tabata, S.; Ogawa, S.; Yamaguchi, K.; Shimizu,
E.; Mineshita, M.; Kono, S.; Diabetologia 2004, 47, 2145.
168. rnlv, J.; Vessby, B.; Risrus, U.; JAMA 2004, 291, 1199.
169. Frch, K.; Lau, C.; Tetens, I.; Pedersen, O. B.; Jorgensen, T.; BorchJohnsen, K.; Glmer, C.; J. Nutr. 2005, 135, 1177.
170. Wu, T.; Willett, W. C.; Hankinson, S. E.; Giovannucci, E.; Diab.Care
2005, 28, 1390.
171. van Dam, R. M.; Feskens, E. J.; Lancet 2002, 360, 1477.
172. van Dam, R. M.; Hu, F. B.; JAMA 2005, 294, 97.
173. Battram, D. S.; Arthur, R.; Weekes, A.; Graham, T.; J. Nutr. 2006, 136, 1276.
174. van Dam, R. M.; Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2006, 16, 69.
175. Greenberg, J. A.; Boozer, C. N.; Geliebter, A.; Am. J. Clin. Nutr. 2006,
84, 682.
176. Rodriguez de Sotillo, D. V.; Hadley, M.; J. Nutr. Biochem. 2002, 13, 717.
177. Andrade-Cetto, A.; Wiedenfeld, H.; J. Ethnopharmacol. 2001, 78, 145.
178. Shearer, J.; Farah, A.; de Paulis, T.; Bracy, D. P.; Pencek, R. R.; Graham,
T. E.; Wasserman, D. H.; J. Nutr. 2003, 133, 3529.
179. McCarty, M. F.; Med. Hypotheses 2005, 64, 848.
180. Johnston, K. L.; Clifford, M. N.; Morgan, L. M.; Am. J. Clin. Nutr. 2003,
78, 728.
181. Arion, W. J.; Canfield, W. K.; Ramos, F. C.; Schindler, P. W.; Burger,
H. J.; Hemmerle, H.; Schubert, G.; Below, P.; Herling, A. W.; Arch.
Biochem. Biophys. 1997, 339, 315.
182. Herling, A. W.; Burger, H.; Schubert, G.; Hemmerle, H.; Schaefer, H.;
Kramer, W.; Eur. J. Pharmacol. 1999, 386, 75.
183. Ceriello, A.; Motz, E.; Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004, 24, 816.
184. van Dam, R. M.; Willett, W. C.; Rimm, E. B.; Stampfer, M. J.; Hu, F. B.;
Diab.Care 2002, 25, 417.
185. Dulloo, A.; Geissler, C.; Horton, T.; Miller, D.; Am. J. Clin. Nutr. 1989,
49, 44.
186. Jung, R. T.; Shetty, P. S.; James, W. P. T.; Barrand, M. A.; Callingham,
B. A.; Clin. Sci. 1981, 60, 527.
187. Astrup, A.; Toubro, S.; Cannon, S.; Hein, P.; Breum, L.; Madsen, J.; Am.
J. Clin. Nutr. 1990, 51, 759.

Vol. 32, No. 8

Benefcios do caf na sade: mito ou realidade?

1 88. Graham, T. E.; Sports Med. 2001, 31, 785.

189. Horst, K.; Willson, R. J.; Smith, R. G.; J. Pharmacol. Exp. Therap. 1936,
58, 294.
190. Hollands, M.; Cawthorne, M. A.; Am. J. Clin. Nutr. 1981, 34, 2291.
191. Acheson, K. J.; Zahorska-Markiewicz, B.; Pittet, P.; Anantharaman, K.;
Jequier, E.; Am. J. Clin. Nutr. 1980, 33, 989.
192. Bracco, D.; Ferrarra, J. -M.; Arnaud, M. J.; Jequier, E.; Schutz, Y.; Am.
J. Physiol. 1995, 269, 671.
193. Costill, D. L.; Dalsky, G. P.; Fink, W. J.; Med. Sci. Sports 1978, 10, 155.
194. Ryu, S.; Choi, S. K.; Joung, S. S.; Suh, H.; Cha, Y. S.; Lee, S.; Lim, K.;
J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo) 2001, 47, 139.
195. Daubresse, J.-C.; Luyckx, A.; Demey-Ponsart, E.; Franchimont, R.;
Lefebvre, P.; Acta Diabetol. Lat. 1973, 10, 1069.
196. Keijzers, G. B.; De Galan, B. E.; Tack, C. J.; Smits, P.; Diab.Care 2002,
25, 364.
197. Thong, F. S.; Graham, T. E.; J. Appl. Physiol. 2002, 92, 2347.
198. Bellet, S.; Kershbaum, A.; Finck, E. M.; Metabolism 1968, 17, 702.
199. Avogaro, P.; Capri, C.; Pais, M.; Cazzolato, G.; Isr. J. Med. Sci. 1973, 9, 114.
200. Sawynok, J.; Yaksh, T. L.; Pharmacol. Rev. 1993, 45, 43.
201. James, J. E.; Psychosom. Med. 2004, 66, 63.
202. Nurminen, M. L.; Niittynen, L.; Korpela, R.; Vapaatalo, H.; Eur. J. Clin.
Nutr. 1999, 53, 831.
203. Hartley, T. R.; Lovallo, W. R.; Whitsett, T. L.; Sung, B. H.; Wilson, M.
F.; J. Clin. Hypertens. 2001, 3, 3.
204. Fuller, R. W.; Maxwell, D. L.; Conradson, T.-B. G.; Dixon, C. M. S.;
Barnes, P. J.; Br. J. Pharmacol. 1987, 24, 309.
205. Smits, P.; Boekema, P.; De Abreu, R.; Thien, T.; vant Laar, A.; J. Cardiovasc. Pharmacol. 1987, 10, 136.
206. Hamer, M.; J. Hum. Hypertens. 2006, 20, 909.
207. Aro, A.; Tuomilehto, J.; Kostiainen, E.; Uusitalo, U.; Pietinen, P.; Metabolism 1987, 36, 1027.
208. Tverdal, A.; Stensvold, I.; Solvoll, K.; Foss, O. P.; Lund-Larsen, P.;
Bjartveit, K.; BMJ 1990, 300, 566.
209. Thelle, D. S.; Arnesen, E.; Frde, O. H.; N. Engl. J. Med. 1983, 308,
1454.
210. Arnesen, E.; Frde, O. H.; Thelle, D. S.; Br. Med. J. ( Clin Res. Ed.)
1984, 288, 1960.
211. Pietinen, P.; Geboers, J.; Kesteloot, H.; Int. J. Epidemiol. 1988, 17, 98.
212. Aro, A.; Pietinen, P.; Uusitalo, U.; Tuomilehto, J.; J. Int. Med. 1989, 226,
127.
213. Thelle, D. S.; Heyden, S.; Fodor, J. G.; Atherosclerosis 1987, 67, 97.
214. Jee, S. H.; He, J.; Appel, L. J.; Whelton, P. K.; Suh, I.; Klag, M. J.; Am.
J. Epidemiol. 2001, 153, 353.
215. Forde, O. H.; Knutsen, S. F.; Arnesen, E.; Thelle, D. S;. Br. Med. J.
(Clin. Res. Ed.) 1985, 290, 893.
216. Bonaa, K.; Arnesen, E.; Thelle, D. S.; Forde, O. H.; BMJ 1988, 297,
1103.
217. Bak, A. A.; Grobbee, D. E.; N. Engl. J. Med. 1989, 321, 1432.
218. Pietinen, P.; Aro, A.; Tuomilehto, J.; Uusitalo, U.; Korhonen, H.; Int. J.
Epidemiol. 1990, 19, 586.
219. Van Dusseldorp, M.; Katan, M. B.; Van Vliet, T.; Demacker, P. N. M.;
Stalenhoef, A.; Arterioscler. Thromb. 1991, 11, 586.
220. Urgert, R.; Katan, M. B.; Annu. Rev. Nutr. 1997, 17, 305.
221. Urgert, R.; J. Agric. Food Chem. 1995, 43, 2167.
222. Defazio, G.; Martino, D.; Abbruzzese, G.; Girlanda, P.; Tinazzi, M.;
Fabbrini, G.; Colosimo, C.; Aniello, M.; Avanzino, L.; Buccafusca,
M.; Majorana, G.; Trompetto, C.; Livrea, P.; Berardelli, A.; J. Neurol.
Neurosurg. Psychiatry 2007, 78, 877.
223. Weggemans, R. M.; Zock, P. L.; Urgert, R.; Katan, M. B.; Eur. J. Clin.
Invest. 1999, 29, 827.
224. Higdon, J. V.; Frei, B.; Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2006, 46, 101.
225. DAmicis, A.; Scaccini, C.; Tomassi, G.; Anaclerio, M.; Stornelli, R.;
Bernini, A.; Int. J. Epidemiol. 1996, 25, 513.

2179

226. De
Roos, B.; Van Tol, A.; Urgert, R.; Scheek, L. M.; Van Gent, T.; Buytenhek, R.; Princen, H. M.; Katan, M. B.; J. Int. Med. 2000, 248, 211.
227. Boushey, C. J.; Beresford, S. A.; Omenn, G. S.; Motulsky, A. G.; JAMA
1995, 274, 1049.
228. Nygard, O.; Refsum, H.; Ueland, P. M.; Stensvold, I.; Nordrehaug, J. E.;
Kvale, G.; Vollset, S. E.; Am. J. Clin. Nutr. 1997, 65, 136.
229. Verhoef, P.; Pasman, W. J.; van Vliet, T.; Urgert, R.; Katan, M. B.; Am.
J. Clin. Nutr. 2002, 76, 1244.
230. Husemoen, L. L.; Thomsen, T. F.; Fenger, M.; Jorgensen, T.; Eur. J. Clin.
Nutr. 2004, 58, 1142.
231. Mennen, L. I.; de Courcy, G. P.; Guilland, J.-C.; Ducros, V.; Bertrais, S.;
Nicolas, J.-P.; Maurel, M.; Zarebska, M.; Favier, A.; Franchisseur, C.;
Hercberg, S.; Galan, P.; Am. J. Clin. Nutr. 2002, 76, 1279.
232. de Bree, A.; Verschuren, W. M.; Blom, H. J.; Kromhout, D.; Am. J.
Epidemiol. 2001, 154, 150.
233. Stolzenberg-Solomon, R. Z.; Miller 3rd, E. R.; Maguire, M. G.; Selhub,
J.; Appel, L. J.; Am. J. Clin Nutr. 1999, 69, 467.
234. Urgert, R.; van Vliet, T.; Zock, P. L.; Katan, M. B.; Am. J. Clin. Nutr.
2000, 72, 1107.
235. Christensen, B.; Mosdol, A.; Retterstol, L.; Landaas, S.; Thelle, D. S.;
Am. J. Clin Nutr. 2001, 74, 302.
236. Olthof, M. R.; Hollman, P. C.; Zock, P. L.; Katan, M. B.; Am. J. Clin.
Nutr. 2001, 73, 532.
237. Panagiotakos, D. B.; Pitsavos, C.; Chrysohoou, C.; Kokkinos, P.; Toutouzas, P.; Stefanadis, C.; J. Nutr. 2003, 133, 3228.
238. Greenland, S.; Epidemiology 1993, 4, 366.
239. Kawachi, I.; Colditz, G. A.; Stone, C. B.; Br. Heart J. 1994, 72, 269.
240. Hammar, N.; Andersson, T.; Alfredsson, L.; Reuterwall, C.; Nilsson, T.;
Hallqvist, J.; Knutsson, A.; Ahlbom, A.; J. Int. Med. 2003, 253, 653.
241. Palmer, J. R.; Rosenberg, L.; Rao, R. S.; Shapiro, S.; Am. J. Epidemiol.
1995, 141, 724.
242. Tavani, A.; Bertuzzi, M.; Negri, E.; Sorbara, L.;La Vecchia, C.; Eur. J.
Epidemiol. 2001, 17, 1131.
243. Myers, M. G.; Basinski, A.; Arch. Int. Med. 1992, 152, 1767.
244. Willett, W. C.; Stampfer, M. J.; Manson, J. E.; Colditz, G. A.; Rosner,
B. A.; Speizer, F. E.; Hennekens, C. H.; JAMA 1996, 275, 458.
245. Woodward, M.; Tunstall-Pedoe, H.; J. Epidemiol. Community Health
1999, 53, 481.
246. Kleemola, P.; Jousilahti, P.; Pietinen, P.; Vartiainen, E.; Tuomilehto, J.;
Arch. Int. Med. 2000, 160, 3393.
247. Wu, J. N.; Ho, S. C.; Zhou, C.; Ling, W. H.; Chen, W. Q.; Wang, C.
L.; Chen, Y. M.; Int. J. Cardiol. 2008, no prelo. (doi: 10.1016/j.ijcard.2008.06.051)
248. Lane, J. D.; Williams, R. B.; Psychophysiology 1985, 22, 648.
249. Chelsky, L. B.; Cutler, J. E.; Griffith, K.; Kron, J.;McClelland, J. H.;
McAnulty, J. H.; JAMA 1990, 264, 2236.
250. Myers, M. G.; Ann. Int. Med 1991, 114, 147.
251. Frost, L.; Vestergaard, P.; Am. J. Clin. Nutr. 2005, 81, 578.
252. Wilhelmsen, L.; Rosengren, A.; Lappas, G. J.; Int. Med., 2001, 250, 382.
253. Sutherland, D. J.; McPherson, D. D.; Renton, K. W.; Spencer, C. A.;
Montague, T. J.; Chest 1985, 87, 319.
254. Adolfsson, R.; Svardsudd, K.; Tibblin, G.; Scand. J. Soc. Med. Suppl.
1977, 14, 122.
255. Grobbee, D. E.; Rimm, E. B.; Giovannucci, E.; Colditz, G.;Stampfer,
M.; Willett, W.; N. Engl. J. Med. 1990, 323, 10262.
256. Heyden, S.; Tyroler, H. A.; Heiss, G.; Hames, C. G.; Bartel, A.; Arch.
Int. Med. 1978, 138, 1472.
257. Hakim, A. A.; Ross, G. W.; Curb, J. D.; Rodriguez, B. L.;Burchfiel, C.
M.;Sharp, D. S.;Yano, K.;Abbott, R. D.; J. Clin. Epidemiol. 1998, 51, 487.
258. Kang, J. H.; Willett, W.; Rosner, B.; Hankinson, S.; Pasquale, L.; Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci. 2008, 49, 1924.
259. Heaney, R. P.; Recker, R. R.; J. Lab. Clin. Med. 1982, 99, 46.
260. Heaney, R. P.; Food Chem. Toxicol. 2002, 40, 1263.

2180

Alves et al.

2 61. Massey, L. K.; Wise, K. J.; Nutr. Res. 1984, 4, 43.

262. Massey, L. K.; Hollingbery, P. W.; Nutr. Res. 1988, 8, 1005.
263. Bergman, E. A.; Massey, L. K.; Wise, K. J.; Sherrard, D. J.; Life Sci.
1990, 47, 557.
264. Kynast-Gales, S. A.; Massey, L. K.; J. Am. Coll. Nutr. 1994, 13, 467.
265. Barger-Lux, M. J.; Heaney, R. P.; Stegman, M. R.; Am. J. Clin. Nutr.
1990, 52, 722.
266. Barger-Lux, M. J.; Heaney, R. P.; Osteoporos. Int. 1995, 5, 97.
267. Heaney, R. P.; Recker, R. R.; J. Bone Min. Res. 1994, 9, 1621.
268. Smith, S.; Swain, J.; Brown, E. M.; Wyshak, G.; Albright, T.; Ravnikar,
V. A.; Schiff, I.; Arch. Int. Med. 1989, 149, 2517.
269. Massey, L. K.; Bergman, E. A.; Wise, K. J.; Sherrard, D. J.; J. Am. Coll.
Nutr. 1994, 13, 592.
270. Barrett-Connor, E.; Chang, J. C.; Edelstein , S. L.; J. Am. Med. Assoc.
1994, 271, 280.
271. Harris, S. S.; Dawson-Hughes, B.; Am. J. Clin. Nutr. 1994, 60, 573.
272. Schwartz, J.; Weiss, S. T.; Ann. Epidemiol. 1992, 2, 627.
273. Pagano, R.; Negri, E.; Decarli, A.; La Vecchia, C.; Chest 1988, 94, 386.
274. Bara, A. I.; Barley, E. A.; Cochrane Database Syst. Rev. 2001, 4,
CD001112.
275. Tavani, A.; La Vecchia, C.; Eur. J. Cancer Prev. 2000, 9, 241.
276. Ganmaa, D.; Willett, W. C.; Li, T. Y.; Feskanich, D.; van Dam, R. M.;
Lopez-Garcia, E.; Hunter, D. J.; Holmes, M. D.; Int. J. Cancer 2008,
122, 2071.
277. Tworoger, S. S.; Gertig, D. M.; Gates, M. A.; Hecht, J. L.; Hankinson,
S. E.; Cancer 2008, 112, 1169.
278. Jordan, S. J.; Purdie, D. M.; Green, A. C.; Webb, P. M.; Cancer Causes
Control 2004, 15, 359.
279. Abel, E. L.; Hendrix, S. O.; McNeeley, S. G.; Johnson, K. C.; Rosenberg, C. A.; Mossavar-Rahmani, Y.; Vitolins, M.; Kruger, M.; Eur. J.
Cancer Prev. 2007, 446.
280. Ohfuji, S.; Fukushima, W.; Tanaka, T.; Habu, D.; Tamori, A.; Sakaguchi,
H.; Takeda, T.; Kawada, N.; Seki, S.; Nishiguchi, S.; Shiomi, S.; Hirota,
Y.; Hepatol. Res. 2006, 36, 201.
281. Bravi, F.; Bosetti, C.; Tavani, A.; Bagnardi, V.; Gallus, S.; Negri, E.;
Franceschi, S.; La Vecchia, C.; Hepatology 2007, 46, 430.
282. Larsson, S. C.; Wolk, A.; Gastroenterology 2007, 132, 1740.
283. Tavani, A.; Pregnolato, A.; La Vecchia, C.; Negri, E.; Talamini, R.;
Franceschi, S.; Int. J. Cancer 1997, 73, 193.
284. Lee, K. J.; Inoue, M.; Otani, T.; Iwasaki, M.; Sasazuki, S.; Tsugane, S.;
Group, J. S.; Int. J. Cancer 2007, 121, 1312.
285. La Vecchia, C.; Ferraroni, M.; Negri, E.; DAvanzo, B.; Decarli, A.;
Levi, F.; Franceschi, S.; Cancer Res. 1989, 49, 1049.
286. Sanchez-Gonaza, I.; Jimenez-Escrig, F.; Saura-Calixto, F.; Food Chem.
Toxicol. 2005, 90, 133.
287. Cmmerer, B.; Kroh, L. W.; Eur. Food Res. Technol. 2006, 223, 469.
288. Borrelli, R. C.; Visconti, A.; Mennella, C.; Anese, M.; Fogliano, V.; J.
Agric. Food Chem. 2002, 50, 6527.
289. Devasagayam, T. P.; Kamat, J. P.; Mohan, H.; Kesavan, P. C.; Biochim.
Biophys. Acta. 1996, 1282, 63.
290. Olthof, M. R.; Hollman, P. C.; Katan, M. B.; J. Nutr. 2001, 131, 66.

Quim. Nova

291. Cavin, C.; Holzhaeuser, D.; Scharf, G.; Constable, A.; Huber, W. W.;
Schilter, B.; Food Chem. Toxicol. 2002, 40, 1155.
292. He, P.; Noda, Y.; Sugiyama, K.; Biosci. Biotechnol. Biochem. 2001, 65, 670.
293. Huber, W. W.; Scharf, G.; Rossmanith, W.; Prustomersky, S.; GraslKraupp, B.; Peter, B.; Turesky, R. J.; Schulte-Hermann, R.; Arch. Toxicol. 2002, 75, 685.
294. Scharf, G.; Prustomersky, S.; Huber, W. W.; Adv. Exp. Med. Biol. 2001,
500, 535.
295. Lee, K. J.; Choi, J. H.; Jeong, H. G.; Food Chem. Toxicol. 2007, 45, 2118.
296. Shapiro, H.; Bruck, R.; Gastroenterology 2006, 130, 1931.
297. Kendrick, S. F. W.; Day, C. P.; J. Hepatol. 2007, 46, 980.
298. Corrao, G.; Lepore, A. R.; Torchio, P.; Valenti, M.; Galatola, G.; DAmicis, A.; Aric, S.; di Orio, F.; Eur. J. Epidemiol. 1994, 10, 657.
299. Corrao, G.; Zambon, A.; Bagnardi, V.; DAmicis, A.; Klatsky, A.; Ann.
Epidemiol. 2001, 11, 458.
300. Gallus, S.; Tavani, A.; Negri, E.; La Vecchia, C.; Ann. Epidemiol. 2002,
12, 202.
301. Tverdal, A.; Skurtveit, S.; Ann. Epidemiol. 2003, 13, 419.
302. Poikolainen, K.; Vartiainen, E.; Am. J. Epidemiol. 1997, 146, 1019.
303. Tanaka, K.; Tokunaga, S.; Kono, S.; Tokudome, S.; Akamatsu, T.; Moriyama, T.; Zakouji, H.; Int. J. Epidemiol. 1998, 27, 438.
304. Honjo, S.; Kono, S.; Coleman, M. P.; Shinchi, K.; Sakurai, Y.; Todoroki,
I.; Umeda, T.; Wakabayashi, K.; Imanishi, K.; Nishikawa, H.; Ogawa, S.;
Katsurada, M.; Nakagawa, K.; Yoshizawa, N.; Ann. Epidemiol. 1999, 9, 325.
305. Nakanishi, N.; Nakamura, K.; Nakajima, K.; Suzuki, K.; Tatara, K.; Eur.
J. Epidemiol. 2000, 16, 419.
306. Ruhl, C. E.; Everhart, J. E.; Gastroenterology 2005, 128, 24.
307. Honjo, S.; Kono, S.; Coleman, M. P.; Shinchi, K.; Sakurai, Y.; Todoroki,
I.; Umeda, T.; Wakabayashi, K.; Imanishi, K.; Nishikawa, H.; Ogawa,
S.; Katsurada, M.; Nakagawa, K.; Yoshizawa, N.; J. Clin. Epidemiol.
2001, 54, 823.
308. Ramos-e-Silva, M.; Filgueira, A. L.; An. Bras. Dermatol. 1989, 64, 249.
309. Santos, R. M.; Lima, D. R.; Coffee: The revolutionary drink for pleasure
and health, Xlibris Corporation: USA, 2007.
310. Ahola, I.; Jauhiainen, M.; Aro, A.; J. Int. Med. 1991, 230, 293.
311. Fried, R. E.; Levine, D. M.; Kwiterovich, P. O.; Diamond, E. L.; Wilder,
L. B.; Moy, T. F.; Pearson, T. A.; JAMA 1992, 267, 811.
312. Nehlig, A.; Debry, G.; Neurotoxicol. Teratol. 1994, 16, 531.
313. Dlugosz, L.; Belanger, K.; Hellenbrand, K.; Holford, T. R.; Leaderer,
B.; Bracken, M. B.; Epidemiology 1996, 7, 250.
314. Weng, X.; Odouli, R.; Li, D.-K.; Am. J. Obstet. Gynecol. 2008, 198, 279.
315. Bech, B. H.; Nohr, E. A.; Vaeth, M.; Henriksen, T. B.; Olsen, J.; Am. J.
Epidemiol. 2005, 162, 983.
316. Cnattingius, S.; Signorello, L. B.; Anneren, G.; Clausson, B.; Ekbom,
A.; Ljunger, E.; Blot, W. J.; McLaughlin, J. K.; Petersson, G.; Rane, A.;
Granath, F.; N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1839.
317. Fenster, L.; Hubbard, A. E.; Swan, S. H.; Windham, G. C.; Waller, K.;
Hiatt, R. A.; Benowitz, N.; Epidemiology 1997, 8, 515.
318. Mills, J. L.; Holmes, L. B.; Aarons, J. H.; Simpson, J. L.; Brown, Z. A.;
Jovanovic-Peterson, L. G.; Conley, M. R.; Graubard, B. I.; Knopp, R.
H.; Metzger, B. E.; JAMA 1993, 269, 593.