Tetrahidrocanabinol

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Tetrahidrocanabinol Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC	(−)-(6aR,10aR)-6,6,9-trimethyl- 3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydro- 6H-benzo[c]chromen-1-ol
Identificadores
Número CAS	1972-08-3
PubChem	16078
DrugBank	DB00470
ChemSpider	15266
Código ATC	A04AD10
SMILES	C1=C(CC[C@@H]3[C@@H]1C2=C(C=C(C=C2OC3(C)C)CCCCC)O[H])C
Propriedades
Fórmula química	C21H30O2
Massa molar	314.45 g mol-1
Solubilidade em água	0.0028 (23 °C)
Farmacologia
Biodisponibilidade	10-35% (inalação), 6-20% (oral)
Metabolismo	sobretudo hepático pela CYP2C
Meia-vida biológica	1,6-59 horas
Ligação plasmática	95-99%
Excreção	65-80% (fezes), 20-35% (urina) como metabolito ácido
Classificação legal	{{{legal_status}}}
Riscos na gravidez e lactação	C
Compostos relacionados
Compostos relacionados	Canabinol Tetraidrocanabivarina (em vez do pentil, um propil)
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades	n, εr, etc.
Dados termodinâmicos	Phase behaviour Solid, liquid, gas
Dados espectrais	UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde.

Tetrahidrocanabinol (do inglês Tetrahydrocanabinol; THC, Δ⁹-THC, Δ⁹-Tetrahidrocanabinol, delta-9-tetrahidrocanabinol) ou na linguagem técnica, tetra-hidrocanabinol, é a principal substância psicoactiva encontrada nas plantas do gênero Cannabis. Pode ser obtida por extracção a partir dessa planta ou por síntese em laboratório.

O Δ⁹-THC (conhecido segundo uma anterior convenção de nomenclatura como Δ¹-THC) foi isolado na forma pura pela primeira vez em 1964 por Raphael Mechoulam, Yechiel Gaoni e Habib Edery no Instituto Weizmann em Rehovot, Israel, através da extracção a partir do haxixe com éter de petróleo, seguido de repetidas cromatografias.

É discutido até que ponto este composto é responsável pelos efeitos verificados com o consumo da planta. Um estudo não encontrou diferenças nos efeitos subjetivos entre a maconha e o THC puro, mas críticas a esse estudo apontam para que tenha sido usada maconha de fraca qualidade e parcialmente deteriorada, que não mantinha os componentes normais de terpenoides e flavonoides tais como canabinol (CBN) e canabidiol (CBD), defendendo que os efeitos do consumo da planta não se devem só ao THC.

Na utilização clínica de Cannabis, os extractos são compostos geralmente pelos topos a florescer e com abundantes tricomas glandulares (sem sementes), com um potência de até 20% de THC. Dados quanto à composição dos extractos usados para consumo recreacional são escassos devido ao facto do seu consumo ser ilegal em muitos países. Um estudo da quantidade de THC em amostras de maconha e haxixe apreendidas pela polícia italiana entre 1997 e 2004 revela valores que variam entre 0,5 e 20%, com a média a subir nos últimos anos para cerca de 13%.

Farmacocinética

Os efeitos do Δ⁹-THC devem-se sobretudo à sua ligação a receptores canabinoides CB₁, presentes em muitas áreas do cérebro. Estes receptores têm importância em diversos processos fisiológicos, tais como regulação do metabolismo, dor, ansiedade, crescimento ósseo e função imunitária.

Biodisponibilidade oral menor que por inalação (25-30%):

• Sofre efeitos de primeira passagem, sendo metabolizado no fígado;
• Efeito demora 1~6 horas a instalar-se, mas tem maior duração;
• Absorção lenta e contínua no intestino;
• Distribui-se por todo o organismo;

Absorvido por inalação atravessa os alvéolos pulmonares, entra na circulação e atinge o cérebro em minutos.

Uma vez absorvido para a corrente, as concentrações de THC diminuem rapidamente devido ao metabolismo feito pelo fígado, onde a depuração plasmática pode atingir 950 mL/min, ou à sequestração.

Acumula-se preferencialmente no tecido adiposo (devido à sua grande lipofília), atingindo o pico de concentração em 4~5 dias. É depois lentamente liberado, atingindo outros compartimentos como o cérebro.

No cérebro é distribuído de diferentes formas, alcançando concentrações mais elevadas nas áreas neocortical, límbica, sensorial e motora.

É metabolizado no fígado pela CYP 450 essencialmente a 11-hidróxi-THC (potencialmente mais potente que o THC), mas existe uma enorme variedade de metabólitos, com elevados tempos de meia-vida. Posteriormente o 11-hidroxi-THC pode ainda ser substrato da álcool desidrogenase.

Devido à sequestração, o tempo de meia-vida do THC pode variar desde 20h até 10~13 dias.

25% dos metabolitos são eliminados na urina sob a forma de éster de ácido glucurónico.

A maioria é liberada no intestino pelo fígado, e pode ser reabsorvido (circulação entero-hepática), prolongando a sua acção, ou eliminado nas fezes onde se verifica a predominância da forma não conjugada.

A eliminação total pode demorar até 30 dias.

Devido à sequestração e à existência de metabolitos activos, é difícil estabelecer uma relação entre a concentração de THC no plasma ou urina e a intoxicação.

Interacções Farmacológicas

O THC reforça a acção sedativa de outras substâncias psicotrópicas como o álcool e as benzodiazepinas.

Reforça ainda a acção de relaxantes musculares, broncodilatadores, medicamentos antiglaucoma, da acção analgésica de opiáceos, do efeito antiemético das fenotiazinas e do efeito antiepilético das benzodiazepinas.

Inibidores da ciclo-oxigenase (COX), como os AINEs e a indometacina, antagonizam o efeito do THC.

Usos Terapêuticos

Devido às suas propriedades, os canabinoides podem ser potencialmente usados com vista à analgesia, relaxamento muscular, imunossupressão, como anti-inflamatórios, antialérgicos, sedativos, para melhorar o humor, como estimulante do apetite, antiemético, diminuidores da pressão intraocular, broncodilatação, neuroproteção e efeitos antineoplásicos.

O THC teve aprovação do FDA em 1986. Actualmente é usado um THC sintético, o dronabinol (Marinol, Unimed, Marietta, Ga., USA) com duas indicações terapêuticas: náuseas e enjoos induzidos pela quimioterapia e anorexia associada à SIDA.

Verificou-se que agonistas canabinoides inibem a proliferação celular no cancro da mama, na mulher e in vitro, e apresentam actividade antineoplásica em gliomas malignos em ratos Algumas pesquisas sugerem que o THC pode estar indicado em caso de epilepsia, depressão, distúrbio bipolar, quadros de ansiedade, dependência de opiáceos e álcool, sintomas de retirada, assim como distúrbios do comportamento na doença de Alzheimer, mas revela-se necessária uma investigação mais aprofundada.

Provas crescentes demonstram a efectividade dos efeitos do THC contra os espasmos provocados pela esclerose múltipla, lesão na medula espinhal e na síndrome de Tourette (não só diminuição dos tiques, mas também melhoria do comportamento). Verifica-se também actividade em outras desordens do movimento, como distonia.

A acção do THC no tratamento da asma e do glaucoma está praticamente confirmada.

Clinicamente, o THC é usado no tratamento das náuseas e vómitos refractários causados por medicamentos antineoplásicos, no tratamento da perda de apetite na anorexia e na caquexia em doentes com HIV/SIDA.

Toxicidade

Os benefícios terapêuticos atribuídos à Cannabis têm sido alvo de alguma relutância, uma vez que os seus efeitos adversos tendem a tornar a relação risco/benefício desfavorável ao seu uso clínico.

Toxicidade aguda

A toxicidade aguda do THC é muito baixa. A dose letal em humanos não é ainda conhecida nem há relatos comprovados de morte em seres humanos por THC ou Cannabis. A gravidade, duração e frequência destes sintomas variam com a susceptibilidade do indivíduo, com meio cultural em que este se insere e com a frequência e intensidade do consumo prévio de Cannabis.

No cérebro, o consumo agudo de Cannabis pode desencadear efeitos adversos psicóticos, cognitivos e no controlo psicomotor.

Efeitos no controle psicomotor

• Desajustes no controle e coordenação motora
• Redução da actividade psicomotora
• Alterações da percepção sensorial e temporal
• Perturbações da comunicação oral
• Inibição do movimento(Fonte?).(fonte2?)

Efeito cognitivos

• Dificuldades de concentração
• Distúrbios na memória de curto prazo
• Danos em todos os estágios da memória incluindo codificação, consolidação e recuperação
• Dificuldades de atenção
• Diminuição do desempenho aritmético
• Efeitos amnésicos (relacionados com a inibição da liberação de neurotransmissores)

Efeitos Psíquicos

• Euforia.
• Sensação de bem-estar
• Sonolência
• Sedação
• Síndrome de ansiedade
• Despersonalização/Desrealização
• Aumento do apetite
• Risos

Efeitos físicos

Os efeitos físicos do THC têm menor relevância que os efeitos comportamentais, excepto nas crianças que se intoxicam por acidente. Entre outros efeitos destacam-se:

• Taquicardia
• Aumento da pressão diastólica associada à diminuição do tónus paras-simpático
• Hipotensão ortostática (que causa tonturas e síncope)
• Hipossalivação e secura da boca
• Distúrbios de acomodação oftálmica e diminuição da reacção da pupila à luz
• Diminuição da secreção lacrimal
• Dores de cabeça, náuseas, vómitos
• Relaxamento muscular

Por causar perturbações na coordenação motora, na percepção e nas funções cognitivas e afectivas, o consumo de THC pode apresentar perigos na condução de automóveis, pilotagem de aviões e utilização de máquinas.

Para um ser humano morrer devido a dose letal de tetraidrocanabinol seria necessário fumar 15.000 charros em 20 minutos (observação: charro equivale a baseado, cigarro de maconha, em português brasileiro).

Toxicidade crônica

O uso de Cannabis por longos períodos de tempo não está associado à morte de animais ou humanos, mas estão descritos diversos efeitos crónicos devido ao uso de Cannabis, efeitos estes que dependem da intensidade e duração do consumo.

Risco de fumar

O uso fumígeno de Cannabis está relacionado com a diminuição da capacidade de respiração durante o exercício físico, dificuldades respiratórias, produção de expectoração, tosse crónica. Note-se que esses sintomas devem-se principalmente à inalação de produtos de combustão da Cannabis, incluindo hidrocarbonetos policíclicos mutagénicos, e compostos químicos como a amônia, não directamente relacionados com o THC.

Efeitos psicóticos

• Indução do aparecimento de psicoses em pacientes pré-dispostos, devido à modulação das concentrações de dopamina por acção nos receptores CB1.
• Síndromes de confusão
• Depressão
• Ansiedade

Efeitos na função cognitiva

• Danos na memória
• Dificuldades de atenção
• Diminuição da capacidade para organizar e integrar informação complexa
• Tem 1% a mais de chance de desenvolver esquizofrenia de um não fumante

Existe alguma controvérsia relativa à reversibilidade dos efeitos cognitivos: alguns estudos defendem que, após um período de abstinência, os sintomas são reversíveis; outros defendem que o consumo massivo de Cannabis está associado a danos irreversíveis na performance cognitiva.

Riscos do consumo na adolescência

• Mais efeitos tóxicos na saúde mental dos adolescentes do que em adultos
• Maior risco de depressões
• Síndrome de Burnout (Desmotivação), caracterizado por apatia, retraimento social e dificuldades de concentração, o que implica consequências na performance académica

Efeitos em outros órgãos

O consumo de Cannabis a longo prazo tem um impacto negativo em sistemas de órgãos incluindo o sistema imunitário e a circulação; entre outros efeitos destacam-se:

• Influência em processos hormonais por interagir com o eixo hipotálamo-hipófise
• Inibição da motilidade gástrica e do esvaziamento gástrico
• Aumento do risco da progressão da fibrose na hepatite C crónica
• Influência na resposta humoral e na resposta imunitária dos linfócitos T (estudos experimentais)
• Decréscimo na contagem de espermatozoides; inibição da reacção do acrossoma e diminuição da motilidade dos espermatozoides (estudos in vitro)

Bibliografia

• Cannabis:a health perspective and research agenda; Division of mental health and prevention of substance abuse World Health Organization 11-12.
• Franjo Grotenhermen, Nova-Institut, Goldenbergstraße 2, D-50354 Hürth, GERMANY; Pharmacology of Cannabinoids, Neuroendocrinology Letters Nos.1/2, Feb-Apr Vol.25, 2004
• C. HEATHER ASHTON, Pharmacology and effects of cannabis: a brief review The British Journal of Psychiatry (2001) 178: 101-102, 2001
• Gregory T Carter, Patrick Weydt, Muraco Kyashna-Tocha & Donald I Abrams; Medicinal cannabis: Rational guidelines for dosing, IDrugs, 2004 7(5): The Thomson Corporation ISSN 1369-7056
• Franjo Grotenhermen, Nova-Institut, Goldenbergstraße 2, D-50354 Hürth, GERMANY; Pharmacology of Cannabinoids, Neuroendocrinology Letters Nos.1/2, Feb-Apr Vol.25, 2004
• Wall ME, Sadler BM, Brine D, Taylor H, Perez-Reyes M.; Metabolism, disposition, and kinetics of delta-9-tetrahydrocannabinol in men and women. Clin Pharmacol Ther. 1983 Sep;34(3):352-63.
• Kirsten R Müller-Vahl, Department of Clinical Psychiatry and Psychotherapy, Medical School Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1, D-30625 Hannover, Germany; Cannabinoids reduce symptoms of Tourette’s syndrome. Expert Opinion on Pharmacotherapy, October 2003, Vol. 4, No. 10, Pages 1717-1725
• Walsh D.,Nelson K.,Mahmoud F.;Established and potential therapeutic applications of cannabinoids in oncology; The Harry R Horvitz Center for Palliative Medicine; Support Care Cancer (2003)137-138.
• Mackie K.; Cannabinoid receptors as therapeutic targets; Departments of Anesthesiology and Physiology and Biophysics, University of Washington
• School of Medicine, Seattle, Washington 101.
• Chemistry and Biodiversity Vol.4 (2007), Review The Toxicology of Cannabis and Cannabis Prohibition by Franjo Grotenhermen, pg. 1745-1747, 1750, 1752-1761
• Valle A. Poisoning Part 2 of 3, Cannabis. Medicine Volume 35, Issue 11, November 2007, Page 603
• Farmacognosia, Fitoquímica, Plantas Medicinales, 3ª edição (2001) Jean Bruneton pg.446, 448
• Iversen, L., Cannabis and the brain (Invited Review 2003) Brain Advance Access pg.5-7, 10-13
• Ranganathan M, D’Souza,D. The acute effects of cannabinoids on memory in humans: a review (2006). Psychopharmacology pg.425
• Tselnicker I, Keren I,Hefetz A,Pick, Sarne Y. A single low dose of tetrahydrocannabinol induces long-term cognitive deficits(2006). Neuroscience Letters Volume 411, Issue 2, 10 January 2007, Pages 108-111
• Pharmacology, Rang and Dale’s pg.253
• Grotenhermen F., Pharmacology of Cannabinoids. Neuroendocrinology Letters Feb-Apr V- Cannabis and risk of psychosis minireview (2004), Margret Drewe, Jürgen Drewe, Anita Riecher-Rössler pg.659, 662
• Hall W., The Mental Health Risks of Adolescent Cannabis Use, PLoS Medicine, February 2006, Volume 3, Issue 2, e39 pg.160
• Lynne B. Whan Ph.D., Mhairi C.L. West Ph.D., Neil McClure M.R.C.O.G. and Sheena E.M. Lewis Ph.D. Effects of delta-9-tetrahydrocannabinol, the primary psychoactive cannabinoid in marijuana, on human sperm function in vitro (2004). Fertility and Sterility Volume 85, Issue 3, March 2006, Pages 653-660