Imatynib

Imatynib
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	N-(4-metylo-3-{[4-(pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-ylo]amino}fenylo)-4-[(4-metylopiperazyn-1-ylo)metylo]benzamid
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C29H31N7O
Masa molowa	493,60 g/mol
	Identyfikacja
Numer CAS	152459-95-5
PubChem	5291
DrugBank	DB00619
SMILES
	CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=CC=C(C=C2)CN3CCN(CC3)C)NC4=NC=CC(=N4)C5=CN=CC=C5
InChI
	InChI=1S/C29H31N7O/c1-21-5-10-25(18-27(21)34-29-31-13-11-26(33-29)24-4-3-12-30-19-24)32-28(37)23-8-6-22(7-9-23)20-36-16-14-35(2)15-17-36/h3-13,18-19H,14-17,20H2,1-2H3,(H,32,37)(H,31,33,34)
	InChIKey
	KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N
Niebezpieczeństwa
	Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2016-01-29]
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Na podstawie podanej karty charakterystyki; mezylan imatynibu
Uwaga
Zwroty H	H302
Zwroty P	brak zwrotów P
	Klasyfikacja medyczna
ATC	L01EA01
Stosowanie w ciąży	kategoria D
Farmakokinetyka
Działanie	przeciwnowotworowe
Biodostępność	98% (doustnie)
Okres półtrwania	18 h
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	ok. 95%
Metabolizm	wątrobowy
Wydalanie	88% z kałem, 18% z moczem
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie
	Multimedia w Wikimedia Commons

Imatynib, imatinib – organiczny związek chemiczny stosowany jako lek w leczeniu nowotworów. Imatynib jest pierwszym inhibitorem hamującym receptory kinazy tyrozynowej. Stał się wzorem dla kolejnych terapii celowanych w leczeniu nowotworów krwi. Do celów farmaceutycznych stosowany jest w formie soli – metanosulfonianu^[1].

Historia

Imatynib został opracowany jako lek w latach 90. XX wieku przez biochemika Nicholasa Lydona (z firmy Novartis) i onkologa Briana Drukera z Oregon Health and Science University. W maju 2001 roku imatynib w formie polimorficznej beta został dopuszczony do obrotu (pod nazwą Gleevec) przez amerykańską Agencję Żywności i Leków. W tym samym miesiącu informacja o wprowadzeniu imatynibu ukazała się na okładce magazynu Time; nowy lek przedstawiono jako „magiczną pigułkę” w leczeniu raka^[2].

W roku 2009 Brian Druker, Nicholas Lydon i Charles Sawyers otrzymali Nagrodę im. Alberta Laskera w dziedzinie klinicznych badań medycznych za „przekształcenie śmiertelnego raka w stan przewlekły”.

W 2010 roku Instytut Farmaceutyczny w Warszawie otrzymał nagrodę w Konkursie Polski Produkt Przyszłości za proces wytwarzania imatynibu w innej formie polimorficznej – alfa^[3].

Mechanizm działania

Wzór wstążkowy kinazy BCR-Abl (zielony) w kompleksie z cząsteczką imatynibu (czerwony)

Imatynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych. Hamuje między innymi kinazę BCR-Abl, co powoduje zatrzymanie proliferacji komórek i nasila ich apoptozę. Działa w takim samym stopniu na komórki linii BCR-Abl-dodatnich i świeżo pobrane komórki od chorych z przewlekłą białaczką szpikową z obecnym chromosomem Philadelphia i z ostrą białaczką limfoblastyczną.

W badaniach in vivo na modelu zwierzęcym z użyciem BCR-Abl-dodatnich komórek nowotworowych imatynib samodzielnie wykazuje działanie przeciwnowotworowe. Ma też silne działanie hamujące receptory czynnika aktywacji płytek (PDGF) i czynnika komórek macierzystych (SCF). Wybiórczo hamuje protoonkogen c-KIT i ekspresję białka KIT.

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi około 98%. Imatynib w 95% wiąże się z białkami osocza. Jego T_1/2 wynosi około 18 godzin. Metanosulfonian imatynibu metabolizowany jest głównie do N-demetylowej pochodnej piperazyny, o podobnej sile działania. W biotransformacji imatynibu uczestniczy izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Imatynib hamuje kompetycyjnie izoenzymy CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5.

Wskazania

Leczenie dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia (BCR-Abl, Ph+), którzy nie kwalifikują się do zabiegu transplantacji szpiku jako leczenia pierwszego rzutu.
Leczenie dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży z CML Ph+ w fazie przewlekłej, gdy leczenie interferonem alfa jest nieskuteczne lub w fazie akceleracji choroby, lub w przebiegu przełomu blastycznego.
Leczenie dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) w skojarzeniu z chemioterapią.
Leczenie dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie Ph+ ALL w monoterapii.
Leczenie dorosłych pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi lub mieloproliferacyjnymi związanymi z rearanżacją genu receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR, od ang. platelet-derived growth factor receptor).
Leczenie dorosłych pacjentów z zaawansowanym zespołem hipereozynofilowym i/lub przewlekłą białaczką eozynofilową z rearanżacją FIP1L1-PDGFRα.
Leczenie dorosłych pacjentów ze złośliwymi, nieoperacyjnymi KIT-dodatnimi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego i/lub z ich przerzutami.
Leczenie adiuwantowe dorosłych pacjentów z istotnym ryzykiem nawrotu po zabiegu usunięcia KIT-dodatnich nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego. Pacjenci z małym lub bardzo małym ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adiuwantowego.
Leczenie dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi włókniakomięsakami guzowatymi skóry (DFSP, od ang. dermatofibrosarcoma protuberans) oraz dorosłych pacjentów z nawracającymi i (lub) z przerzutami DFSP, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego.
Leczenie chorych z zaawansowanym czerniakiem z rzadką mutacją genu c-KIT^[4].

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik preparatu.

Interakcje

Inhibitory izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, erytromycyna, klarytromycyna) mogą spowalniać metabolizm leku i zwiększać jego stężenie w osoczu. Induktory CYP3A4 (deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, ziele dziurawca) mogą nasilić metabolizm imatynibu i zmniejszyć jego stężenie w osoczu.

Imatynib może zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4 (triazolobenzodiazepin, antagonistów wapnia z grupy dihydropirydyny, niektórych inhibitorów reduktazy HMG-CoA). Zalecana jest ostrożność przy podawaniu imatynibu razem z substratami CYP3A4 o wąskim współczynniku terapeutycznym (takimi jak cyklosporyna lub pimozyd). W trakcie leczenia imatynibem należy unikać stosowania paracetamolu. W badaniach in vitro imatynib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450, stąd potencjalnie zwiększone jest ryzyko stosowania leków będących substratami tego izoenzymu (np. warfaryny).

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania imatynibu są:

nudności o niewielkim nasileniu (56%)
wymioty (33%)
skurcze mięśni (33%)
obrzęki wokół oczu (30%)
osutka (25%)
biegunka (24%)
obrzęki kończyn dolnych (17%)
bóle mięśni (11%^[5])
bóle brzucha
zmęczenie
objawy zatrzymania płynów (wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc, gwałtowne zwiększenie masy ciała, obrzęki).

Stosowanie w ciąży i podczas laktacji

Kategoria D. Imatynibu nie powinno się stosować w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia. Nie należy karmić piersią podczas leczenia tym specyfikiem.

Dawkowanie

Dawkę leku należy przyjmować doustnie, podczas posiłku, popijając dużą ilością wody. W czasie leczenia należy monitorować stężenia bilirubiny i aminotransferaz w osoczu, a także regularnie oceniać obraz krwi obwodowej i masę ciała. Nie ma konieczności modyfikowania dawki imatynibu u pacjentów w starszym wieku.

Preparaty

Opakowanie leku

Glivec
Imatinib Teva
Nibix

Przypisy

↑ Gleevec (imatinib mesylate) tablet. Daily Med; U.S. National Library of Medicine. [dostęp 2012-08-13].
↑ Time: New Hope For Cancer – www.time.com.
↑ PPP: Gala wręczenia nagród XIII edycji Konkursu Polski Produkt Przyszłości.. ppp.pi.gov.pl, 2010-06-24. [dostęp 2010-06-26].
↑ DG. Coit, JA. Thompson, R. Andtbacka, CK. Bichakjian, Wiliam E. Carson i in.: Melanoma, version 3.2015. National Comprehensive Cancer Network, 2015, s. 57. [dostęp 2017-02-20].
↑ Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006 Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2006, ISBN 83-7430-060-4.

Bibliografia

Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006. Kraków: Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2006. ISBN 83-7430-060-4.
Historia leczenia przewlekłej białaczki szpikowej. Hematologia. Supl. B. Via Medica, 2011.
Charakterystyka produktu leczniczego

Linki zewnętrzne

Strona producenta leku. gleevec.com. [zarchiwizowane z tego adresu (2007-09-28)]. (ang.)
Aktualna informacja na temat leku (ang.)

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[dailymed-1] Gleevec (imatinib mesylate) tablet. Daily Med; U.S. National Library of Medicine. [dostęp 2012-08-13].

[2] Time: New Hope For Cancer – www.time.com.

[3] PPP: Gala wręczenia nagród XIII edycji Konkursu Polski Produkt Przyszłości.. ppp.pi.gov.pl, 2010-06-24. [dostęp 2010-06-26].

[4] DG. Coit, JA. Thompson, R. Andtbacka, CK. Bichakjian, Wiliam E. Carson i in.: Melanoma, version 3.2015. National Comprehensive Cancer Network, 2015, s. 57. [dostęp 2017-02-20].

[indeks-5] Indeks leków Medycyny Praktycznej 2006 Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2006, ISBN 83-7430-060-4.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]