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Neuropeptide

peptidi rilasciati da neuroni come messaggeri intercellulari

I neuropeptidi sono messaggeri chimici costituiti da piccole catene di amminoacidi che vengono sintetizzate e rilasciate dai neuroni. I neuropeptidi in genere si legano ai recettori accoppiati a proteine G (GPCR) per modulare l'attività neurale e altri tessuti come l'intestino, i muscoli e il cuore.

Neuropeptide Y

Esistono oltre 100 neuropeptidi conosciuti, che rappresentano la classe più ampia e diversificata di molecole di segnalazione nel sistema nervoso. I neuropeptidi sono sintetizzati da grandi proteine precorritrici che vengono scisse e trasformate in modo post-traduzionale, quindi confezionate in vescicole centrali dense. I neuropeptidi sono spesso rilasciati insieme ad altri neuropeptidi e neurotrasmettitori in un singolo neurone, producendo una moltitudine di effetti. Una volta rilasciati, i neuropeptidi possono diffondersi ampiamente per influenzare un'ampia gamma di bersagli.

Sintesi

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I neuropeptidi sono sintetizzati da grandi proteine precorritrici inattive chiamate prepropeptidi.[1] I prepropeptidi contengono sequenze di una famiglia di peptidi distinti e spesso contengono copie ripetute degli stessi peptidi, a seconda dell'organismo.[2] Oltre alle sequenze peptidiche precorritrici, i prepropeptidi contengono anche un segnale peptide, peptidi spaziatori e siti di scissione.[3] La sequenza segnale peptidica guida la proteina alla via secretoria, a partire dal reticolo endoplasmatico. La sequenza segnale peptidica viene rimossa nel reticolo endoplasmatico, producendo un propeptide che viaggia verso l'apparato del Golgi dove viene scisso proteoliticamente e trasformato in più peptidi. I peptidi sono confezionati in dense vescicole centrali, dove possono verificarsi ulteriori scissioni ed elaborazioni, come l'ammidazione C-terminale. Le vescicole del nucleo denso vengono trasportate attraverso il neurone e possono rilasciare peptidi nella fessura sinaptica, nel corpo cellulare e lungo l'assone.[1][4][5][6]

Meccanismo

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I neuropeptidi vengono rilasciati dalle vescicole del nucleo denso dopo la depolarizzazione della cellula. Alcune prove mostrano che i neuropeptidi vengono rilasciati dopo lo sparo o esplosione ad alta frequenza, distinguendo la vescicola del nucleo denso dal rilascio della vescicola sinaptica.[4] I neuropeptidi utilizzano la trasmissione del volume e non vengono ricaptati rapidamente, consentendo la diffusione su vaste aree (da nm a mm) per raggiungere gli obiettivi. Quasi tutti i neuropeptidi si legano ai GPCR, inducendo cascate di secondi messaggeri a modulare l'attività neurale su scale temporali lunghe.[1][4][5]

L'espressione dei neuropeptidi nel sistema nervoso è diversa. I neuropeptidi sono spesso rilasciati insieme ad altri neuropeptidi e neurotrasmettitori, producendo una varietà di effetti a seconda della combinazione di rilascio.[5][7] Ad esempio, il peptide intestinale vasoattivo viene tipicamente rilasciato insieme all'acetilcolina.[8] Anche il rilascio di neuropeptidi può essere specifico. Nelle larve di Drosophila, ad esempio, l'ormone di eclosione è espresso in due soli neuroni.[6]

Scoperta

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Il primo neuropeptide, la sostanza P, fu scoperto da Ulf von Euler e John Gaddum nel 1931.[4][9] All'inizio del 1900, i messaggeri chimici venivano estratti grossolanamente da cervelli e tessuti di animali interi e studiati per i loro effetti fisiologici. Nel tentativo di isolare e studiare l'acetilcolina, von Euler e Gaddum ricavarono un estratto in polvere grezza dall'intero cervello e intestino di equini e scoprirono che induceva contrazioni muscolari e abbassamento della pressione sanguigna. Gli effetti non sono aboliti dall'atropina e quindi non possono essere attribuiti esclusivamente all'acetilcolina.[9][10] La sostanza P è stata purificata e sequenziata per la prima volta nel 1971 da Michael Chang e Susan Leeman, rivelando la sua catena peptidica di 11 amminoacidi.[10] Metodi simili furono usati per identificare altri neuropeptidi all'inizio degli anni 1950, come la vasopressina e l'ossitocina.[11][12]

Negli insetti, la proctolina è stato il primo neuropeptide ad essere isolato e sequenziato.[13][14] Nel 1975, Alvin Starratt e Brian Brown estrassero il pentapeptide dai muscoli dell'intestino posteriore dello scarafaggio e scoprirono che la sua applicazione migliorava le contrazioni muscolari. Mentre Starratt e Brown inizialmente pensavano alla proctolina come a un neurotrasmettitore eccitatorio, la proctolina è stata successivamente confermata come un peptide neuromodulatore.[15]

Il termine "neuropeptide" è stato utilizzato per la prima volta negli anni 1970 da David de Wied, che ha studiato gli effetti degli ormoni peptidici ACTH, MSH e vasopressina sull'apprendimento e sulla memoria.[16]

Bersagli del recettore

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La maggior parte dei neuropeptidi agisce sui recettori accoppiati alle proteine G (GPCR). I neuropeptidi-GPCR si dividono in due famiglie: la classe della rodopsina e la secretina.[17] La maggior parte dei peptidi attiva un singolo GPCR, mentre alcuni attivano più GPCR (es AstA, AstC, DTK).[7] Le relazioni di legame peptide-GPCR sono altamente conservate negli animali. A parte le relazioni strutturali conservate, alcune funzioni del peptide-GPCR sono conservate anche in tutto il regno animale. Ad esempio, la segnalazione del neuropeptide F/neuropeptide Y è strutturalmente e funzionalmente conservata tra insetti e mammiferi.[7]

Sebbene i peptidi colpiscano principalmente i recettori metabotropici, ci sono alcune prove che i neuropeptidi si legano ad altri bersagli recettoriali. Nelle lumache e nell'Hydra sono stati trovati canali ionici dipendenti dai peptidi (canali del sodio dipendenti dalla FMRFamide).[18] Altri esempi di target non GPCR includono: peptidi insulino-simili e recettori tirosin-chinasi in Drosophila e peptide natriuretico atriale e ormone di eclosione con recettori della guanilil ciclasi legati alla membrana nei mammiferi e negli insetti.[19]

Azioni

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I neuropeptidi sono messaggeri chimici antichi e molto diversi. A causa della loro natura modulatoria e diffusiva, possono agire su più scale temporali e spaziali. Di seguito sono riportati alcuni esempi di azioni neuropeptidi:

Corilascio

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I neuropeptidi sono spesso rilasciati insieme ad altri neurotrasmettitori e neuropeptidi per modulare l'attività sinaptica. Le vescicole sinaptiche e le vescicole del nucleo denso possono avere proprietà di attivazione differenziale per il rilascio, risultando in combinazioni di corilascio dipendenti dal contesto.[20][21][22] Ad esempio, i motoneuroni degli insetti sono glutamatergici e alcuni contengono vescicole centrali dense con proctolina. All'attivazione a bassa frequenza, viene rilasciato solo il glutammato, producendo un'eccitazione rapida del muscolo. All'attivazione ad alta frequenza, tuttavia, le vescicole centrali dense rilasciano proctolina, inducendo contrazioni prolungate.[23] Pertanto, il rilascio di neuropeptidi può essere messo a punto per modulare l'attività sinaptica in determinati contesti.

Alcune regioni del sistema nervoso sono specializzate per rilasciare insiemi distinti di peptidi. Ad esempio, l'ipotalamo e la ghiandola pituitaria rilasciano peptidi (es TRH, GnRH, CRH, SST) che agiscono come ormoni.[24][25] In una sottopopolazione del nucleo arcuato dell'ipotalamo, sono co-espressi tre peptidi anoressizzanti: ormone stimolante i melanociti (α-MSH), galanina peptide simile e trascritto regolato da cocaina e anfetamina (CART), e in un'altra sottopopolazione sono co-espressi due peptidi oressizzanti, il neuropeptide Y e il peptide correlato all'agouti (AGRP).[26] Questi peptidi vengono rilasciati in diverse combinazioni per segnalare segnali di fame e sazietà.[27]

Quello che segue è un elenco di peptidi neuroattivi rilasciati insieme ad altri neurotrasmettitori. I nomi dei trasmettitori sono mostrati in grassetto.

Noradrenalina. Nei neuroni del gruppo cellulare A2 nel nucleo del tratto solitario), la noradrenalina coesiste con:

GABA

Acetilcolina

Dopamina

Epinefrina (adrenalina)

Serotonina (5-HT)

Alcuni neuroni producono diversi peptidi. Ad esempio, la vasopressina coesiste con dinorfina e galanina nei neuroni magnocellulari del nucleo sopraottico e del nucleo paraventricolare e con la CRF (nei neuroni parvocellulari del nucleo paraventricolare)

L'ossitocina nel nucleo sovraottico coesiste con encefalina, dinorfina, trascrizione regolata da cocaina e anfetamina (CART) e colecistochinina.

Esempi

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I segnali peptidici svolgono un ruolo nell'elaborazione delle informazioni diverso da quello dei neurotrasmettitori convenzionali e molti sembrano essere particolarmente associati a comportamenti specifici. Ad esempio, l'ossitocina e la vasopressina hanno effetti sorprendenti e specifici sui comportamenti sociali, compreso il comportamento materno e il legame di coppia. Il CCAP ha diverse funzioni tra cui la regolazione della frequenza cardiaca, l'allatostatina e la proctolina regolano l'assunzione e la crescita di cibo, la borsico controlla l'abbronzatura della cuticola e la corazonina ha un ruolo nella pigmentazione e nella muta delle cuticole.

Note

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  1. ^ a b c The Neuropeptides, in Basic Neurochemistry, 6thª ed., Lippincott-Raven, 1999, ISBN 978-0-397-51820-3.
  2. ^ Elphick MR, Mirabeau O, Larhammar D, Evolution of neuropeptide signalling systems, in The Journal of Experimental Biology, vol. 221, Pt 3, febbraio 2018, pp. jeb151092, DOI:10.1242/jeb.151092, PMC 5818035, PMID 29440283.
  3. ^ nEUROSTRESSPEP: Insect Neuropeptides, su neurostresspep.eu. URL consultato il 25 agosto 2021.
  4. ^ a b c d Hökfelt T, Bartfai T, Bloom F, Neuropeptides: opportunities for drug discovery, in The Lancet. Neurology, vol. 2, n. 8, agosto 2003, pp. 463–72, DOI:10.1016/S1474-4422(03)00482-4, PMID 12878434.
  5. ^ a b c Russo AF, Overview of Neuropeptides: Awakening the Senses?, in Headache, vol. 57, Suppl 2, maggio 2017, pp. 37–46, DOI:10.1111/head.13084, PMC 5424629, PMID 28485842.
  6. ^ a b Nässel DR, Zandawala M, Recent advances in neuropeptide signaling in Drosophila, from genes to physiology and behavior, in Progress in Neurobiology, vol. 179, agosto 2019, pp. 101607, DOI:10.1016/j.pneurobio.2019.02.003, PMID 30905728.
  7. ^ a b c Nässel DR, Winther AM, Drosophila neuropeptides in regulation of physiology and behavior, in Progress in Neurobiology, vol. 92, n. 1, settembre 2010, pp. 42–104, DOI:10.1016/j.pneurobio.2010.04.010, PMID 20447440.
  8. ^ Dori I, Parnavelas JG, The cholinergic innervation of the rat cerebral cortex shows two distinct phases in development, in Experimental Brain Research, vol. 76, n. 2, luglio 1989, pp. 417–23, DOI:10.1007/BF00247899, PMID 2767193.
  9. ^ a b An unidentified depressor substance in certain tissue extracts, in The Journal of Physiology, vol. 72, n. 1, giugno 1931, pp. 74–87, DOI:10.1113/jphysiol.1931.sp002763, PMID 16994201.
  10. ^ a b Chang MM, Leeman SE, Niall HD, Amino-acid sequence of substance P, in Nature, vol. 232, n. 29, luglio 1971, pp. 86–7, DOI:10.1038/newbio232086a0, PMID 5285346.
  11. ^ The sequence of amino acids in oxytocin, with a proposal for the structure of oxytocin, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 205, n. 2, dicembre 1953, pp. 949–57, DOI:10.1016/S0021-9258(18)49238-1, PMID 13129273.
  12. ^ The purification and the amino acid content of vasopressin preparations, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 191, n. 1, luglio 1951, pp. 21–8, DOI:10.1016/S0021-9258(18)50947-9, PMID 14850440.
  13. ^ Proctolin in Insects, in Handbook of Biologically Active Peptides, 2006, pp. 177–181, DOI:10.1016/B978-012369442-3/50030-1, ISBN 9780123694423.
  14. ^ Starratt AN, Brown BE, Structure of the pentapeptide proctolin, a proposed neurotransmitter in insects, in Life Sciences, vol. 17, n. 8, ottobre 1975, pp. 1253–6, DOI:10.1016/0024-3205(75)90134-4, PMID 576.
  15. ^ Tanaka Y, Proctolin, in Handbook of Hormones, 2016, DOI:10.1016/B978-0-12-801028-0.00067-2, ISBN 9780128010280.
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  17. ^ Brody T, Cravchik A, Drosophila melanogaster G protein-coupled receptors, in The Journal of Cell Biology, vol. 150, n. 2, luglio 2000, pp. F83-8, DOI:10.1083/jcb.150.2.f83, PMID 10908591.
  18. ^ Dürrnagel S, Kuhn A, Tsiairis CD, Williamson M, Kalbacher H, Grimmelikhuijzen CJ, Holstein TW, Gründer S, Three homologous subunits form a high affinity peptide-gated ion channel in Hydra, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 285, n. 16, aprile 2010, pp. 11958–65, DOI:10.1074/jbc.M109.059998, PMID 20159980.
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  20. ^ Dick R. Nässel, Substrates for Neuronal Cotransmission With Neuropeptides and Small Molecule Neurotransmitters in Drosophila, in Frontiers in Cellular Neuroscience, vol. 12, 23 marzo 2018, pp. 83, DOI:10.3389/fncel.2018.00083, ISSN 1662-5102 (WC · ACNP), PMC 5885757, PMID 29651236.
  21. ^ Anthony N. van den Pol, Neuropeptide transmission in brain circuits, in Neuron, vol. 76, n. 1, 4 ottobre 2012, pp. 98–115, DOI:10.1016/j.neuron.2012.09.014, ISSN 0896-6273 (WC · ACNP), PMC 3918222, PMID 23040809.
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  24. ^ (EN) The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1977, su NobelPrize.org. URL consultato il 15 dicembre 2021.
  25. ^ G. V. Childs, K. N. Westlund, R. E. Tibolt e J. M. Lloyd, Hypothalamic regulatory peptides and their receptors: cytochemical studies of their role in regulation at the adenohypophyseal level, in Journal of Electron Microscopy Technique, vol. 19, n. 1, settembre 1991, pp. 21–41, DOI:10.1002/jemt.1060190104, ISSN 0741-0581 (WC · ACNP), PMID 1660066.
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