Foam cells
Le foam cells delle lesioni aterosclerotiche sono macrofagi e cellule muscolari lisce infarcite di lipidi derivati dalla fagocitosi delle LDL modificate. L'aspetto schiumoso è provocato dall'estrazione dei lipidi, contenuti nei vacuoli o nelle gocce citoplasmatiche, a opera dei solventi organici; con la colorazione con oil red O i depositi grassosi vengono evidenziati in rosso.
Le foam cells rimuovono le LDL attraverso l'endocitosi:
- endocitosi recettore-dipendente, che utilizza il recettore LDL-R ed è esclusiva per le LDL native e le mm-LDL;
- fagocitosi, che si serve dei recettori spazzini o scavenger receptor (SR) e rimuove le LDL modificate;
- pinocitosi, che acquisisce dall'esterno piccole quantità di liquidi insieme alle particelle di soluto presenti (Ag-LDL);
- patocitosi, che impiega la rete di tubuli descritta sopra.
L'endocitosi mediata da LDL-R è soggetta a feed-back negativo e pertanto l'assunzione di LDL native non influisce sulla formazione delle foam cells: quando la concentrazione intracellulare di colesterolo libero diviene eccessiva, la sintesi di LDL-R viene inibita e così l'endocitosi delle LDl native si arresta.[1][2] Al contrario la fagocitosi delle ox-LDL tramite SR non è soggetta ad alcun controllo, per cui è in tal modo che si dà origine alle foam cells.[3][4] Le ox-LDL contengono inoltre "profili molecolari associati al danno" che vengono riconosciuti dai recettori Toll-Like 2 e 4 (TLR). Le mm-LDL si legano sia a LDL-R che a TLR-4.[5][6] Il legame mm-LDL con TLR-4, oltre a introdurre le lipoproteine nelle cellule, stimola la macropinocitosi e contribuisce significativamente alla genesi delle foam cells.[7]
Le vescicole generate dall'endocitosi riversano il loro contenuto nei lisosomi, dove le idrolasi acide lisosomiali degradano le LDL;[8] gli esteri del colesterolo sono idrolizzati in acidi grassi e colesterolo libero. Le ag-LDL possono essere idrolizzate direttamente in ambiente extracellulare per la secrezione degli enzimi lisosomiali; il fenomeno è stato indicato come sinapsi lisosomiale.[9] Il colesterolo libero può quindi seguire due distinte vie metaboliche. Nella prima, esso si localizza nella membrana plasmatica per essere ceduto alle HDL.[10]
L'interazione LDL modificate-recettori spazzini dà l'avvio alla produzione di numerose molecole pro-infiammatorie, radicali liberi e enzimi proteolitici (metalloproteasi); queste ultime indeboliscono la cappa fibrosa dell'ateroma e ne favoriscono l'ulcerazione. Infine, l'eccesso di colesterolo libero ha un effetto citotossico: la sua concentrazione nelle membrane cellulari altera la funzione di enzimi e recettori.[8][11]
Note
modifica- ^ H.S. Kruth, Receptor-independent fluid-phase pinocytosis mechanisms for induction of foam cell formation with native low-density lipoprotein particles, in Curr. Opin. Lipidol., vol. 22, 2011, pp. 386–393.
- ^ H.S. Kruth, Macropinocytosis Is the Endocytic Pathway That Mediates Macrophage Foam Cell Formation with Native Low Density Lipoprotein, in J, Biol. Chem., vol. 280, 2005, pp. 2352-2360.
- ^ D.J. Rader, Lipoproteins, macrophage function, and atherosclerosis: beyond the foam cell? (PDF), in Cell Metab., vol. 1, 2005, pp. 223-230.
- ^ X.H. Yu, Foam cells in atherosclerosis [collegamento interrotto], in Clin. Chim. Acta, vol. 424, 2013, pp. 245-252.
- ^ Y.I Miller, Minimally modified LDL binds to CD14, induces macrophage spreading via TLR4/MD- 2, and inhibits phagocytosis of apoptotic cells, in J. Biol. Chem., vol. 278, 2003, pp. 1561–1568.
- ^ P. Shashkin, Macrophage Differentiation to Foam Cells (PDF), in Curr. Pharm. Design, vol. 11, 2005, pp. 3061-3072. URL consultato il 26 giugno 2017 (archiviato dall'url originale il 4 aprile 2017).
- ^ M.I. Miller, Toll-like receptor-4 and lipoprotein accumulation in macrophages, in Trends Cardiovasc. Med., vol. 19, 2009, pp. 227-232.
- ^ a b J.A. Dubland, Lysosomal acid lipase: at the crossroads of normal and atherogenic cholesterol metabolism, in Front. Cell Dev. Biol., vol. 3, 2015, p. 3.
- ^ A.S. Haka, Macrophages create an acidic extracellular hydrolytic compartment to digest aggregated lipoproteins, in Mol. Biol. Cell, vol. 20, 2009, pp. 4932–4940.
- ^ M.G. Sorci-Thomas, Microdomains, Inflammation and Atherosclerosis, in Circ. Res., vol. 118, 2016, pp. 679–691.
- ^ I. Tabas, Consequences of cellular cholesterol accumulation: basic concepts and physiological implications, in J. Clin. Inv., vol. 110, 2002, pp. 905–911.
