Ciclofosfamide

Ciclofosfamide
Nome IUPAC
	(RS)-N,N-bis(2-cloroetil)-1,3,2-ossazafosfinan-2-amina 2-ossido
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C7H15Cl2O2N2P
Massa molecolare (u)	261.086 g/mol
Numero CAS	50-18-0
Numero EINECS	200-015-4
Codice ATC	L01AA01
PubChem	2907
DrugBank	DBDB00531
SMILES	C1CNP(=O)(OC1)N(CCCl)CCCl
Dati farmacologici
Modalità di; somministrazione	Orale; Intravenosa
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità	75% orale
Legame proteico	>60%
Metabolismo	Epatico
Emivita	Dalle 3 alle 12 ore
Escrezione	Renale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
	pericolo
Frasi H	301 - 350
Consigli P	201 - 301+310 - 308+313

La ciclofosfamide è un agente chemioterapico alchilante bis-cloro etil-aminico.

Farmacocinetica

La ciclofosfamide può essere assunta per via orale o per via parenterale. È un profarmaco inattivo fino alla conversione da parte di un'ossidasi epatica P450 dipendente in 4-idrossiciclofosfamide (metabolita attivo). Questo composto può essere ulteriormente trasformato in 4-chetociclofosfamide, principale metabolita inattivo. La 4-idrossiciclofosfamide è inoltre in equilibrio con un altro composto, ugualmente attivo, chiamato aldofosfamide, catabolizzata in carbossifosfamide (inattiva) attraverso l'aldeide ossidasi mitocondriale. L'aldofosfamide viene dunque trasportata dal torrente ematico nei tessuti sani e neoplastici dove, per scissione non enzimatica, si trasforma in acroleina e fosforamide mostarda, due agenti citotossici.

Farmacodinamica

I vari composti attivi e citotossici esplicano la loro azione legandosi all'azoto 7 e all'ossigeno 6 della guanina e in misura minore all'adenina (azoto 1 e 3) e alla citosina (azoto 3). La guanina alchilata perde affinità per la citosina e tende a legarsi con la timina formando coppie aberranti; il sistema di riparazione cellulare porta dunque all'escissione della guanina (depurinazione) con conseguenti alterazioni genomiche che innescano l'apoptosi. Questi composti sono inoltre in grado di interagire con il desossiribosio e i fosfati che costituiscono l'impalcatura del DNA.

Impiego clinico

La ciclofosfamide è l'agente alchilante più diffusamente utilizzato. Benché possieda attività antineoplastica e venga spesso utilizzato quindi per la cura dei tumori (particolarmente efficace risulta nelle forme di cancro che coinvolgono il sistema immunitario), trova il suo maggiore impiego nelle malattie autoimmuni come farmaco immunosoppressore. Trova indicazione per:

A dosi elevate (più di 120 mg/kg in infusione endovenosa per diversi giorni) può essere inoltre in grado di indurre tolleranza specifica verso nuovi antigeni.

Tossicità

Gli effetti avversi più comuni associati con l'impiego di ciclofosfamide sono

Mielodepressione (pancitopenia, meno frequentemente trombocitopenia) che deve essere controllata attraverso esami emocromocitometrici e farmaci mielostimolanti
Nausea e vomito (compaiono dopo 30-60 minuti dall'infusione), spesso controllabili con agenti antiemetici come l'ondansetron, il granisetron o altri antagonisti del recettore serotoninergico 5-HT₃
Alopecia
Cistite emorragica, associata inoltre con il rischio di sviluppo di carcinoma della vescica e che spesso può essere prevenuta da un'adeguata idratazione
Tossicità cardiaca
Disordini dell'equilibrio idro-elettrolitico
Effetto teratogeno
Sterilità nell'uomo
Menopausa precoce nella donna, poiché induce l'ovulazione

Note

^ Sigma Aldrich; rev. del 23.05.2014, riferita al monoidrato
^ H. Greten, F. Rinninger, T. Greten (2010). Innere Medizin, Thieme, p.1131.

Bibliografia

Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed, McGraw Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3911-1.
Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, ISBN 88-299-1804-0.
British National Formulary, Guida all’uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, Agenzia Italiana del Farmaco, 2007.