Recettore (biochimica)

In biochimica, un recettore è una proteina, transmembranaria o intracellulare, che si lega con un fattore specifico, definito ligando, causando nel recettore una variazione conformazionale in seguito alla quale sia ha l'insorgenza di una risposta cellulare o un effetto biologico.

Il senso farmacologico, invece, è più lato, essendo il recettore una molecola qualsiasi, bersaglio del farmaco in questione.

Le due concezioni quindi sono leggermente diverse:

• nel primo caso, il recettore sovente si trova inserito in una membrana cellulare, che sia quella plasmatica, mitocondriale o nucleare
• nel secondo caso può anche trattarsi di un enzima o di altre molecole solute (pensiamo, per esempio, alle molecole presenti nel sangue).

Legame recettore-ligando

Il legame tra recettore e ligando è una reazione definita come equilibrio dinamico. Il ligando si lega al recettore libero, induce la risposta e di seguito vi si distacca, in accordo con la legge di azione di massa ed in accordo con la seguente formula:

$\left[Ligando\right]\cdot \left[Recettore\right]{\overset {K_{d}}{\rightleftharpoons }}\left[ligando-recettore\right]$

dove Kd indica la costante di dissociazione che rappresenta la capacità del ligando di dissociarsi dal proprio recettore, ed è perciò un indice dell' affinità del ligando per il recettore

Le tipologie di recettori

I recettori possono essere suddivisi in due grandi famiglie, a seconda della loro localizzazione cellulare:

• recettori transmembrana
• recettori intracellulari

Recettori transmembrana

Recettore transmembrana:E=spazio extracellulare; I=spazio intracellulare; P=membrana plasmatica

I recettori transmembrana, più semplicemente definibili anche recettori di membrana, sono una classe di recettori che possiede domini extracellulari, transmembrana ed intracellulari. Anche questa tipologia di recettori è suddivisibile in due differenti classi: ionotropi e metabotropici.

• recettori ionotropi definiti anche recettori-canale: sono recettori la cui apertura causa il flusso di ioni. Tra questi:
  • recettore nicotinico
  • recettore per la glicina
  • recettore GABA di tipo A e C
  • recettore del glutammato
    • recettore AMPA
    • recettore NMDA
  • recettore serotoninergico del tipo 5-HT3
• recettori metabotropici: classe di recettori che, inseguito all' interazione con lo specifico ligando, inducono una cascata di reazioni cellulari. Riconducibili a 4 distinte tipologie recettoriali:
  • Recettori accoppiati a proteine G: strutture recettoriali transmembrana costituiti da 7 domini transmembrana (TM) la cui risposta è modulata da una proteina G. Tra tali tipi di recettore possiamo trovare:
  • recettore muscarinico che lega il ligando endogeno acetilcolina
    • recettore adrenergico per il legame di catecolammine come adrenalina e noradrenalina
    • recettore GABA di tipo B
    • recettore dell' angiotensina
    • recettore dei cannabinoidi
    • recettore della colecistochinina
    • recettore dopaminergico
    • recettore dei leucotrieni
    • recettore degli oppiodi
    • recettore della rodopsina
    • recettore della somatostatina
    • probabilmente molti altri ancora non definiti
  • recettori tirosin-chinasi, tra cui:
    • recettore dell' EGF (fattore di crescita epidermico
    • recettore dell' eritropietina
    • recettore dell' IGF-1
  • recettori guanilil-ciclasi: sono recettori ad attività guailato-ciclasica, poco rappresentati negli organismi superiori. Si possono ricordare:
    • recettore per il peptide natriuretico
    • recettore per la guanilina

recettori intracellulari

Sono la seconda grande famiglia di recettori, i quali sono localizzati all' interno della cellula, individuabili in due distinti compartimenti: nel citosol e nel nucleo.

• citosolici
  • recettore dei glucocorticoidi
  • recettore dei mineralcorticoidi
• nucleari
  • recettore degli ormoni steroidei
  • recettore della vitamina D
  • recettore degli ormoni tiroidei
  • recettore dell' acido retinoico

Recettori di membrana

I recettori possono essere transmembrana, cioè attraversare tutta la membrana plasmatica, oppure trovarsi su di una sola superficie della stessa.
I recettori di membrana contengono uno o più segmenti idrofobici strutturati a elica di tipo alfa che attraversano la membrana più volte.

Recettori propriamente detti

• Recettori accoppiati a proteine G

Sono conosciuti anche come metabotropici. Sono i recettori la cui struttura genica è la più altamente conservata.
Son costituiti da 7 catene polipeptidiche che attraversano la membrana. Sono accoppiati a dei "secondi messaggeri" detti proteine G, che esercitano gli effetti cellulari attraverso la liberazione di ioni calcio o attraverso la fosforilazione.
Appartengono a questa classe il recettore muscarinico per l'acetilcolina e i recettori adrenergici.

Possiedono un'ampia regione molto variabile che forma un anello (detto "loop"), che corrisponde al sito di attacco della proteina G. Mentre la regione responsabile del legame con l'agonista si trova in sede extracellulare per le molecole idrofile e piccole (come i peptidi), mentre all'interno della membrana per le molecole più idrofobe come la noradrenalina.

I recettori accoppiati a proteine G possono anche essere costituzionalmente attivi, in assenza di qualsiasi agonista. Sono provvisti di attività enzimatica propria, e l'arrivo del ligando permette un'amplificazione dell'effetto.
Il loro lavoro consiste nell'attivare (pGs) e nell'inibire (pGi) i secondi messaggeri, i reali effettori del messaggio trasportato dal ligando. Questi sono l'adenilato e la fosfolipasi C, che producono rispettivamente AMP ciclico la prima, e diacilglicerolo (DAG) e inositolo trifosfato (IP3) la seconda. Inoltre agiscono sulla fosfolipasi A, che induce la formazione di acido arachidonico e anche sui canali ionici.

Questa estrema varietà nella trasduzione del messaggio, nonostante l'apparente promiscuità, mantiene incredibilmente la specificità del messaggio.

• Recettori accoppiati a chinasi

Appartengono a questa classe i recettori per l'insulina e per varie citochine.
Posseggono una sola alfa-elica transmembrana. La zona citoplasmatica possiede una porzione chinasica con un dominio intracellulare noto come SH2, che si auto-fosforila.
A questa attività segue una cascata di chinasi che permette l'amplificazione del messaggio.

• Recettori accoppiati alle guanilato ciclasi

Non differiscono di molto dai recettori tirosin-chinasici. Anche questa classe, tramite il cGMP, possiede capacità fosforilante.
Non sono necessariamente transmembrana.

	Canali ionici regolati da ligandi	Recettori accoppiati a proteine G	Recettori accoppiati a chinasi	Recettori nucleari
Localizzazione	Membrana	Membrana	Membrana	Intracellulare
Effettore	Canale	Enzima o canale	Enzima	Trascrizione genica
Accoppiamento	Diretto	Proteina G	Diretto	Attraverso il DNA
Esempi	Recettore nicotinico dell'acetilcolina, recettore del $GABA_{A}$	Recettore muscarinico dell'acetilcolina, recettori adrenergici	Recettori dell'insulina, dei fattori di crescita, delle citochine	Recettori degli steroidi e degli ormoni tiroidei
Struttura	Assemblaggio oligomerico di subunità che circondano il poro centrale	Strutture monomeriche comprendenti sette $\alpha$-eliche transmembrana	Singola elica transmembrana che collega il dominio extracellulare del recettore al dominio chinasico intracellulare	Struttura monomerica con recettore separato e domini per legare il DNA

Canali ionici

Detti anche ionotropici, sono recettori transmembrana.
Alcuni canali ionici possono essere direttamente collegati a un recettore, aprendosi quando questo riceve il ligando.
In altri la più semplice interazione è il blocco fisico del poro del canale. Questo caso è esemplificato dall'azione degli anestetici locali sul canale del sodio.
Esempi più complicati di interazione farmaco-canale comprendono la modulazione dei canali del calcio: in questo caso il processo di apertura del canale può essere inibito o attivato dalla conformazione strutturale del ligando diidropiridina.

Il canale che più spesso viene considerato è il recettore nicotinico dell'acetilcolina. Consiste di cinque diverse subunità chiamate con le lettere greche: due subunità α, una subunità β, una γ e una δ. Ogni subunità attravera la membrana cellulare per quattro volte, quindi in tutto 20 alfa-eliche. Il canale è molto grande e può essere visto al microscopio elettronico.
Il sito recettoriale per l'aceticolina si trova sulle subunità alfa; devono essere occupati tutte e due i siti, per l'attivazione del canale.

L'eterogeneità molecolare all'interno dei vari tipi di recettori ionotropici, anche rispondenti a un unico ligando, è molto ampia, e il suo significato funzionale rimane ancora oscuro.

Trasportatori

Possono essere proteine transmembrana ma possono anche trovarsi solo sulla superficie esterna della membrana cellulare.
Alcune molecole per essere trasportate attraverso la membrana plasmatica richiedono dei "trasportatori" detti carrier, che permettono il passaggio anche contro gradiente, cioè dal compartimento nel quale c'è una concentrazione inferiore della molecola a un compartimento dove la concentrazione è maggiore.

Possono trasportare sia molecole piccole, come gli ioni, sia molecole di più grosse dimensioni.

Proteine citosoliche

Sono recettori solubili intracitoplasmatici, conosciuti anche come recettori nucleari, sebbene alcuni non lo siano propriamente.
Appartengono a questa specie i recettori per gli ormoni steroidei.

Possiedono un dominio di legame per il DNA detto zinc finger (traducibile come "dita per lo zinco"), che controlla direttamente la trascrizione genica.

Enzimi

Molto spesso il farmaco è analogo al substrato dell'enzima e si comporta come competitore, inibendo l'azione del substrato naturale in maniera irreversibile (l'aspirina sulla cicloossigenasi) o reversibile (es.: la neostigmina sull'acetilcolinesterasi).

Alcuni farmaci, detti profarmaci hanno bisogno di essere metabolizzati per trasformarsi nella forma attiva.
In questi casi, l'effetto del profarmaco, prima cioè della degradazione enzimatica, è definito effetto collaterale.

Recettori come bersagli dei farmaci

Recettori	Agonisti	Antagonisti
Colinergico nicotinico	Acetilcolina, Nicotina	Tubocurarina, $\alpha$-bungarotossina
$\beta$-adrenergico	Noradrenalina	Propanololo
Istaminergico ($H_{1}$)	Istamina	Mepiramina
Istaminergico ($H_{2}$)	Impromidina	Ranitidina
Oppiaceo ($\mu$)	Morfina	Naloxone
5-$HT_{2}$ (serotoninergico)	5-HT (serotonina)	Ketanserina
Dopaminergico ($D_{2}$)	Dopamina, bromocriptina	Clorpromazina
Insulina	Insulina	Sconosciuto
Estrogeni	Etinilestradiolo	Tamoxifene
Progesterone	Noretisterone	Danazolo