TUGAS COMPONDING DAN DISPENSING

BAB 34
Kompatibilitas dan Stabilitas Produk Obat dan Persiapan
Peracikan Oleh Farmasis (Terjemahan)

Dalam buku
“ A PRACTICAL GUIDE TO CONTEMPORARY
PHARMACY PRACTICE SECOND EDITION”

Disusun oleh
Angkatan pertama
Program Studi Profesi Apoteker
Fakultas Farmasi
Universitas Jember
2014
 BAB 34
Kompatibilitas dan Stabilitas Produk Obat dan Persiapan
Peracikan Oleh Farmasis

I. Definisi
A. Pada USP Bab (1991) Pertimbangan Stabilitas dalam Peracikan, stabilitas
didefinisikan sebagai "sejauh mana produk dapat bertahan, dengan batas-
batas khusus, dan selama masa penyimpanan dan penggunaan (pertahanan
diri), tetap memiliki sifat dan karakteristik yang sama pada saat
pembuatannya ".
B. Sifat Fisik : sifat-sifat obat dan bentuk sediaan yang dapat kita lihat atau tes
dengan cara fisik adalah obat padat, cair atau gas? Apakah terlarut,
tersuspensi atau teremulsi, atau teradsorbsi ke permukaan wadah? Ketika
perubahan fisik terjadi, obat atau bahan kimia yang sama masih ada, tapi
keadaan fisik yang berubah. Contoh perubahan farmasetik dari perubahan
fisik meliputi pengendapan obat dari suatu larutan ; obat terserap ke dinding
wadah dari polyvinyl chloride (PVC) ; dan dua obat padat membentuk
campuran eutektik cair ketika ditriturasi bersama dalam mortir .
1. Dari sudut pandang farmasi, ada perubahan fisik baik yang diinginkan
dan tidak diinginkan. Ketika kita membuat larutan obat, kami ingin
merubah sifat fisik pelarutan obat padat dalam pelarut yang dipilih.
Sebaliknya, ketika kita memiliki larutan obat intravena, yang tidak dapat
diterima dan mungkin menyebabkan kematian, untuk obat yang
mengendap dari larutan .
2. Bab (1191) dari USP memberikan kriteria berikut untuk tingkat yang bisa
diterima dari stabilitas fisik : "Sifat fisik asli, termasuk penampilan,
palatibilitas, keseragaman, disolusi dan kemampuan mensuspensi, yang
dapat dipertahankan”.

C. Sifat kimia: Sifat-sifat kimia obat dipengaruhi oleh struktur molekul obat.
Ketika perubahan kimia terjadi, molekul obat asli akan hilang.
 1. Mengingat kembali dari studi kimia secara umum beberapa jenis reaksi
yang terjadi dengan molekul anorganik. Sebagai contoh:
a. Reaksi netralisasi Asam-Basa :
NaOH+HCl → Na+ + Cl- + H2O
b. Reaksi Oksidasi-Reduksi :
4Fe + 3O2 → 2Fe2O3
c. Reaksi perpindahan :
NaCl + AgNO3 → Na+ +NO3- +AgCl ↓
d. Release gas :
NaHCO3 + HCl → Na+ + Cl- + H2O + CO2

2. Sebagian besar obat adalah molekul organik kompleks, dan perubahan

kimia yang terjadi sering lebih rumit dari pada tipe sederhana yang
ditunjukkan di atas ; mempelajari kimia organik dan medisinal akan
memberikan pengetahuan rinci untuk memahami dan mengantisipasi
berbagai perubahan ini.
3. Biasanya kita membeli obat dari struktur yang diinginkan, dan yang tidak
diinginkan jika ada perubahan pada stuktur tersebut. Sehingga kita bisa
mengatakan bahwa telah terjadi degradasi dan dekomposisi. Kadang-
kadang, kita memanfaatkan perubahan kimia untuk menyiapkan obat
yang diinginkan, seperti dalam membuat sulfur dan kalium sulfida dari
larutan seng sulfat dan kalium mengandung sulfur ketika peracikan lotion
putih :
K2S3.K2S2O3+ZnSO4.7H2O →ZnS+S2+K2SO4+K2S2O3+7H2O
4. Bab (1191) pada USP memberikan kriteria berikut untuk tingkat yang
bisa diterima dari stabilitas kimia : "masing-masing bahan aktif
mempertahankan integritas kimia dan potensi yang tercantum, dalam
batas-batas yang ditentukan "(1).
D. Sifat mikrobiologi : produk obat harus bebas dari kontaminasi mikrobiologi
dan harus bebas dari setiap pertumbuhan mikroba.

1. Walaupun produk tertentu seperti sediaan parenteral dan ophthalmics

harus steril, semua produk obat harus bebas dari kontaminasi mikroba.
 2. Untuk produk obat yang bersifat labil terhadap pertumbuhan mikroba
diperkenankan untuk menambahkan bahan pengawet pada sediaan. Dan
untuk bahan pengawet didiskusikan pada Bab 15.
3. Bab (1191) dari USP memberikan kriteria untuk kesesuaian tahapan
stabilitas mikroba: ‘Steril atau resistensi untuk pertumbuhan mikroba
disesuaikan dengan persyaratan yang spesifik. Antimikroba agen
dipertahankan dengan batas yang ditentukan’.(1)
E. Referensi: Tabel 34.1 memberikan gambaran mengenai informasi
kompatibilitas dan stabilitas dari obat dan produk obat.
II. Penjaminan Kualitas Produk Obat
A. Manufaktur farmasetika dan farmasis menyediakan kualitas produk obat
untuk masyarakat
B. Standart dan pedoman untuk manufaktur, pemasaran, pengendalian, dan
dispensing produk ditetapkan oleh
1. Federal dan Pemerintahan Negara melalui lembaga seperti FDA dan
lembaga farmasi
2. Komisi Nonprofit seperti United States Pharmacopeial Convention ,
National Association of Board of Pharmacy dan Joint Commission on
Accreditation of Healthcare Organizations
3. Asosiasi Profesional seperti American Pharmauetical Association dan
American Society of Health System Pharmacist
C. Tanggung Jawab Apoteker
1. Informasi umum dalam Bab 1191 tentang stabilitas praktek dispensing,
dengan jelas USP menyatakan bahwa tanggung jawab seorang apoteker
adalah untuk memastikan bahwa produk obat yang diberikan kepada
pasien memenuhi kriteria dan dapat diterima stabilitasnya. Bab 1191
sangat direkomendasikan untuk dibaca oleh mahasiswa farmasi dan
apoteker.
a. Bab 1191 Faktor yang mempengaruhi stabilitas produk obat. Apoteker
harus mengerti dan sadar tentang penanganan dan penyimpanan
produk obat. “masing-masing bahan, apakah memiliki efek terapeutik
atau kebutuhan farmasi, dapat mempengaruhi stabilitas zat obat dan
 bentuk sediaan. Faktor utama seperti lingkungan dapat mengurangi
stabilitas termasuk suhu, paparan yang merugikan seperti cahaya,
kelembapan, oksigen dan karbon dioksida. Faktor bentuk sediaan akan
mempengaruhi stablitas obat termasuk ukuran partikel (terutama dalam
sediaan emulsi dan suspensi), pH, komposisi system pelarut (misalnya
persentasi “bebas” air dan polaritas secara keseluruhan), kompatibilitas
anion dan kation, solusi kekuatan ion, wadah primer, zat kimia aditif
yang spesifik, pengikatan molekul dan difusi obat dan eksipien”
b. Untuk membantu memastikan bahwa kualitas produk farmasi stabil
jika digunakan, USP merekomendasikan apoteker untuk melakukan
hal berikut :
1. Memerhatikan dan mematuhi tanggal kadaluarsa, memutar stok
produk obat dan menggunakan produk yang pertama kali datang.
2. Toko obat dan produk obat berada dalam kondisi lingkungan yang
direkomendasikan.
3. Mengamati produk untuk pentunjuk adanya ketidakstabilan.
4. Harus benar dalam menangani obat – obatan dan produk obat yang
memerlukan keahlian tanpa persiapan.
2. Apoteker berbagi tanggung jawab dengan industri farmasi untuk
stabilitas produk obat yang diproduksi, dan apoteker didorong untuk
melaporkan masalah dengan kemasan, label atau bukti adanya
ketidakstabilan dalam produk obat yang diproduksi pabrik dan FDA.
Laporan kepada pihak FDA dapat dilakukan dengan mudah dengan
masuk ke situs web resmi mereka di www.fda.gov Halaman utama web
memiliki pilihan untuk pelaporan masalah produk. Laporan dapat
disampaikan secara online atau melalui telepon, atau dalam bentuk
laporan yang dapat di download dan fac ke FDA atau dikirim
menggunakan perangko berbayar dengan menggunakan alamat. Pada
desember 2002, program FDA untuk melaporkan masalah produk obat
disebut MedWatch, tetapi perubahan lembaga atau program organisasi
dari waktu ke waktu, sehingga lebih baik untuk memeriksa situs web
resmi mereka untuk informasi yang lebih akurat.
 3. Sementara USP mengakui lima jenis stabilitas kimia, fisik, mikrobiologi,
terapi, dan toksikologi. Pada bagian ini yang lebih diperhatikan adalah
tipe satu sampai tiga karena yang sering digunakan, sedangkan dua
lainnya hanya mengikuti.
4. Dalam pembahasan berikutnya, stabilitas dan kompatibilitas kedua
produk obat yang diproduksi dan tanpa persiapan siap dipertimbangkan.
Namun, penekanan utama adalah pada persiapan pembuatan obat atau
manipulasi dilakukan oleh farmasis.
III. Perubahan Fisik
A. Pelarutan Bahan Padat
1. Serbuk efflorescent: serbuk ini mengandung air berhidrasi ketika serbuk
ini mengalami triturasi atau ketika disimpan dalam lingkungan yang
memiliki kelembapa relatif rendah. Air dibebaskan ketika obat atau kimia
tertriturasi dapat menyebabkan serbuk menjadi lembab atau pucat. Jika
air dilepaskan dalam suatu kondisi karena kelembapan yang relatif
rendah, obat kehilangan kristalisasi dan menjadi serbuk. Selanjutnya,
berat yang dimiliki serbuk tidak lagi mengandung jumlah yang sama dari
obat.
a. Contoh obat efflorescent, lihat tabel 34.2.
b. Strategi untuk menangani obat-obatan
1. Menyimpan dan mengeluarkan serbuk dalam wadah yang rapat.
2. Bentuk obat anhidrat dapat disubstitusikan dalam bentuk hidrat,
tetapi pastikan untuk mengoreksi dosis yang tepat. Misalnya,
natrium sulfat dalam USP tersedia sebagai decahydrate (garam
Glauber) dengan berat molekul 322. Dosis pencahar natrium
sulfat decahydrate adalah 15 gram. Jika bentuk anhidrat yang
tersubstitusi (BM = 142), hanya 6,6 gram yang harus digunakan:

15 gram Na 2 SO 4 .10 H 2O
=
322 gram /mol

x gram Na 2 SO 4 anhydrous
; x=6,6 gram Na2 SO 4 anhydrous
142 gram/mol
2. Obat higroskopik dan meleleh: obat higroskopik atau bahan kimia
padatan yang dapat menyerap kelembapan dari udara. Istilah “meleleh”
mengacu pada serbuk higroskopik yang dapat menyerap kelembapan
cukup untuk melarutkan dan membentuk larutan.
a. Contoh obat higroskopik dan meleleh, lihat tabel 34.3
Tabel 34.2 Serbuk Efflorescent (2)
Alums Morphine acetate
Atropine sulfate Quinine bisulfate
Caffein Quinine hydrobromide
Calcium lactate Quinine hydrocloride
Citric acid Scopolamine hydrobromide
Cocaine Sodium acetate
Codeine Sodium carbonate (decahydrate)
Codeine phosphate Sodium phosphate
Codeine sulfate Strychnine sulfate
Ferrous sulfate Terpin hydrate

Tabel 34.3 Serbuk yang higroskopis dan mudah mencair

Amonium bromida Pepsin

Amonium klorida Penobarbital sodium
Amonium Iodida Pisostigmin hidrobromida
Kalsium bromida Pisostigmin hidroklorida
Kalsium klorida Pisostigmin sulfat
Efedrin sulfat Pilokarpin alkaloid
Hidrastin hidroklorida Potasium asetat
Hidrastin sulfat Potasium sitrat
Hiosiamin sulfat Sodium bromida
Hiosiamin hidrobromida Sodium Iodida
Besi dan Amonium sitrat Sodium nitrat
Litium bromida Zink klorida
King RE : In Dispensing of Medication, 9th cd. Mack Publishing Co.
Easton. PA. 1984.p40
b. Strategi untuk menangani obat-obatan diatas antara lain yaitu :
1) Menyimpan dan mengeluarkan obat ini dalam wadah rapat. Hal ini
berarti bahwa serbuk yang dikeluarkan sebagai chartulae atau
serbuk terbagi harus disegel atau diletakkan di dalam plastik atau
kertas alumunium foil dan dimasukkan ke dalam wadah kedap
udara. Hal ini sangat penting untuk dijaga penyimpanannya
terutama dalam cuaca lembab.
 2) Untuk formulasi yang padat, inert, bahan serbuk yang memiliki
karakteristik istimewa yang dapat menyerap air dapat ditambahkan
ke formulasi. Sering kali, ada beberapa serbuk lain yang sesuai di
dalam suatu formulasi sehingga dapat melengkapi fungsi dari
formulasi tersebut. Jika tidak, yang cocok, inert, tidak larut air
(contohnya selain laktosa) serbuk ini dapat ditambahkan. Kadang-
kadang magnesium oksida kuat digunakan untuk tujuan ini dan
dapat diterima, asalkan kuantitas yang dibutuhkan tidak cukup
untuk memberikan efek terapi pencahar. Ketika anda
menambahkan bahan tambahan, konsultasikan resep tersebut. Jika
perlu, buatlah penyesuaian untuk dosis pemeliharaan juga.
3) Konseling yang dapat disampaikan ke pasien yaitu untuk
menyimpan produk atau tetap meletakkan produk tersebut di dalam
wadah aslinya yaitu wadah yang rapat dan dalam lingkungan
dengan kelembaban rendah atau sejuk.
3. Campuran eutektik farmasi obat. Campuran eutektik farmasi
didefinisikan sebagai dua atau lebih bahan yang dapat mencair ketika
dicampurkan  dengan baik (seperti dengan trituration) pada suhu kamar.
a. Dalam kondisi tertentu, bubuk yang bersifat "basah" , massa pucat,
ataupun cairan bisa tercipta ketika dua obat atau bahan kimia, yang
padat pada suhu kamar, ditriturasi bersama-sama. Fenomena
menarik ini dapat dengan mudah dijelaskan. Hal ini juga diketahui
bahwa bahan kimia yg tidak murni memiliki titik leleh yang lebih
rendah dan kurang  dari titik leleh bahan kimia murni. (Didapat
dari lab kimia organik yang digunakan utk kemurnian suatu
senyawa dengan mengukur titik leleh. Titik leleh yang jelas, titik
leleh yang tajam  menunjukkan kemurnian suatu senyawa). Jika
dua atau lebih obat yang di triturasi bersama-sama, masing-masing
dapat bertindak sebagai pengotor untuk yang lain dan 
menyebabkan  turunnya titik leleh asli dari masing-masing
senyawa. jika titik leleh senyawa murni rendah untuk memulai
 dengan titik leleh campuran memungkinkan di bawah suhu kamar,
dan dapat mengakibatkan cairan atau pasta
b. Apakah pencairan terjadi atau tidak dan komposisi dari cairan atau
pasta, keduanya  akan dianalisis dengan menggunakan diagram
fasa untuk kombinasi spesifik dari senyawa. Untuk mengetahui
lebih lanjut diskusi tentang topik ini, telusuri materinya di buku
farmasi fisik (3,4). Pada umumnya pencairan tergantung pada:
1. Kondisi suhu kamar
2. Titik leleh asli dari zat
3. Proporsi zat yang dicampur
4. Cakupan dan tingkat tekanan yang digunakan dalam proses
triturasi
5. Kehadiran bahan lainnya yang mungkin menyerap cairan
terbentuk
c. Misalnya obat yang dapat membentuk campuran eutetik cair.
Ada beberapa kasus di mana terjadi pembentukan eutetik cair yang
diinginkan.
(1) Cream EMLA anestesi lokal yang laku dipasaran seperti obat
anestesi topikal lidokain dan prolicain dicapai dari sebuah
bentuk campuran eutetik cairan  sari kedua jenis komponen
tersebut.
(2) Ada beberapa bentuk padat yang memiliki struktur kristal yang
keras yang tidak mengurangi massa bubuk  dengan triturasi
langsung. Sebuah langkah peracikan ekstra, dikenal sebagai
proses penyerbukan dari intervensi,yang dibutuhkan untuk
membuat partikel yang baik dari tipe bahan-bahan ini.
Meskipun, jika bahan-bahan lain dalam formulasi berbentuk
cairan eutetik dengan kristal padat ini, keduanya bisa ditriturasi
bersama, dan menghasilkan cairan yang bentuknya bisa
diabsorbsi dalam sebuah padatan inert seperti yang
dideskripsikan dibawah ini maupun jika formulasi tersebut
adalah sistem dispersi atau semisolid, cairannya bisa langsung
 dimasukkan ke dalam formulasi. Kondisi ini dibutuhkan untuk
pembentukan serbuk dari langkah intervensi. Metode ini
diilustrasikan dengan sampel resep.

Tabel 34.4 Zat yang Mencair Bila Dicampurkan

Acetaminophen Lidocaine
Acetanilid Menthol
Aminophyrine Phenacetin (Acetophenetidin)
Antipyrine Phenol
Aspirin Phenylsalicylate (Salol)
Benzocaine Prilocaine
Betanaphthol Resorcinol
Camphor Salicylic Acid
Chloral hydrate Thymol

konsentrasi lidocaine dan prilocaine dicapai dengan membentuk

campuran eutektik cair dari dua komponen ini.

e. Strategi untuk menangani obat yang dari campuran eutektik cair

1) Kekuatan cairan eutetik terbentuk, maka penyerapan cairan ke inert,

tinggi mencair, halus dibagi padat. Hal ini dilakukan dengan triturating
bersama eutektik pembentukan obat untuk memaksa pembentukan
cairan; kemudian bubuk inert ditambahkan dalam porsi dengan trituration
untuk penyerapan cairan. (Sebagaimana disebutkan di atas, metode ini
diilustrasikan dengan contoh prescription 24.2 dan ditunjukkan pada CD
yang menyertai buku ini.
a. memungkinkan, suatu bahan siap hadir dalam formulasi harus
digunakan untuk penyerapan cairan.

b. jika tidak ada bubuk yang cocok dalam formulasi, bubuk inert dapat
ditambahkan. Magnesium karbonat dilaporkan menjadi agen pilihan, tapi
cahaya atau magnesium oksida berat, kalsium fosfat, pati, bedak, dan
laktosa juga mungkin cocok (2,3)

2) Sebuah metode alternatif dengan memisahkan triturasi setiap potensial

pembentukan eutetik dengan bubuk inert, seperti salah satu dari mereka
diberikan di atas; kemudian bubuk yang terlindungi dicampur bersama
dengan spatulat halus.
 3) Ketika Anda menambahkan bahan tambahan, berkonsultasi dengan
permbuat resep tersebut. Jika perlu, membuat penyesuaian untuk
mempertahankan dosis dimaksudkan.

B. Polymorphic Reversi

1. Ada obat yang bisa eksis dalam struktur kristal yang berbeda dalam keadaan
padat, meskipun mereka adalah identik dalam keadaan cair atau uap. Bentuk
polimorfik yang berbeda dari substansi yang sama akan menunjukkan sifat
fisik yang berbeda, seperti titik leleh dan tingkat dissolusi.

2. Contohnya termasuk ampisilin, methylprednisolone, hydrocortisone, berbagai

obat sulfa, barbiturat, dan banyak lainnya.

3. Karena polimorf yang berbeda dapat memberikan tingkat pelarutan yang

berbeda, penggunaan bentuk polimorfik yang berbeda dalam bentuk sediaan
padat dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat. Ini adalah masalah yang telah
lama diakui oleh industri farmasi dan merupakan salah satu alasan di balik
pengujian bioekivalensi untuk memastikan kinerja terapi setara dengan bentuk
sediaan padat yang dibuat oleh manufaktur yang berbeda.

4. Kemampuan manipulasi produk di dalam peracikan mungkin menghasilkan

perubahan menjadi lebih stabil, kurang larut, polimorf yang tersedia kurang.

5. Salah satu bahan farmasi umum yang terkenal karena masalah yang disebabkan
oleh pembalikan dalam bentuk polimorfik adalah Cocoa Butter. Cocoa Butter
memiliki beberapa bentuk polimorfik dengan titik leleh 18 °, 24 °, 28 ° 31 °,
dan 34 ° C. Cocoa Butter digunakan sebagai dasar untuk membuat suppositoria
dan harus dicairkan ketika supositoria yang dibuat dengan peleburan.Hal ini
dapat sangat mudah meleleh, dan ketika itu dapat mengeras sebagai salah satu
polimorf lebur yang lebih rendah, yang bisa meleleh pada suhu kamar, atau
supositoria dapat meleleh jika sedang dipegang oleh pasien selama penyisipan.
Untuk menghindari masalah ini, Cocoa Butter harus mencair perlahan dan hati-
hati, dengan suhu tidak melebihi 34 ° C.
C. Pengendapan dari Larutan

1. Prinsip-prinsip Umum

a. Seperti yang dinyatakan pada awal bab ini, pengendapan yang tidak
diinginkan dari bahan aktif atau eksipien dari larutan bisa menjadi bahaya
besar untuk kelarutan sediaan farmasi.

1) Untuk larutan oral atau topikal, jika bahan aktifnya endapan, partikel
biasanya akan mengendap di bagian bawah botol sehingga dosis awal
dituangkan dari botol akan lebih potent dan dosis nantinya akan sangat
kuat. Hal ini dapat mengakibatkan kegagalan terapi atau toksisitas.

2) Dengan larutan intravena, bahaya pengendapan bisa lebih besar karena

partikel tidak larut dapat bertahan di kapiler dan memblokir kapiler,
hasilnya yaitu konsekuensi yang berat dan bahkan kematian.

b. Faktor yang dapat menyebabkan pengendapan dibahas di bawah ini, tetapi

harus disadari bahwa sediaan larutan farmasi biasanya kompleks, dan
prediksi pengendapan di dalamnya tidak pernah sederhana. Sejumlah
laporan di artikel jurnal telah menunjukkan bahwa ketika membaca dan
menafsirkan studi kompatibilitas yang melibatkan pengendapan, semua
kondisi penelitian relevan dan mungkin mempengaruhi outcome.

c. Ketika menafsirkan laporan kompatibilitas yang penting perlu

diperhatikan: 1) produsen obat, 2) konsentrasi, 3) basis larutan atau
pengencer dan produsennya, 4) urutan pencampuran, 5) kerangka waktu,
6) suhu, dan 7) metode uji. Perubahan pada salah satu faktor ini dapat
mengubah hasil. Dua contoh:

1) Kombinasi antara dopamin hidroklorid (DuPont, 12.8 mg/mL) dan

furosemid (Hoechst-Roussel, 5 mg/mL) telah diketahui kompatibel
ketika dicampur menjadi larutan IV. Pemerintah kemudian menyadari
bahwa mencampurkan obat-obatan yang sama dalam Y-site memberikan
endapan. Ini kemudian telah dipelajari dengan administrasi tertentu Y-
 site ini, salah satu solusi obat adalah dari produsen yang berbeda
digunakan buffer yang berbeda, dan menghasilkan pH yang berbeda pula.
2) Dalam sebuah penelitian menguji kompaktibilitas fisik sejumlah besar
pasang solusi obat, ditemukan bahwa sementara beberapa kombinasi
yang selalu kompatibel dan beberapa kombinasi selalu tidak kompatibel,
ada beberapa kasus yang kompatibilitas tergantung pada urutan
pencampuran dua solusi obat untuk beberapa lamanya waktu setelah
pencampuran adalah faktor (awal, 1 jam dan dilakukan pengujian 3 jam).

2. Efek pelarut: Ketika obat dilarutkan dalam pelarut dan pelarut kedua, dimana
obat ini sukar larut, ditambahkan, obat dapat mengendap.

a. Contoh tipikal dari efek pelarut

Topikal: ketika air atau larutan berair ditambahkan ke larutan alkohol
asam salisilat, akan terjadi pengendapan. (Kelarutan asam
salisilat adalah 1 g/2.7 mL alkohol, tetapi hanya 1 g/460 mL
air).
Oral: Ketika larutan berair atau sirup ditambahkan ke fenobarbital
elixir, akan terjadi pengendapan. (Lihat tabel dalam BAB 7 yang
menunjukkan kelarutan fenobarbital dalam berbagai alkohol, air,
dan gliserin sistem kosolven).
Injeksi: Digoxin memiliki kelarutan air 0.08 mg/mL. Injeksi digoxin
tersedia dalam sistem kosolven mengandung 40% propilen
glikol dan 10% alkohol. Jika di encerkan dengan larutan injeksi
berair.

TABEL 34.5 Kelarutan Diazepam dengan Variasi Pengenceran dari Formula

Pelarut Asli dan dengan Air, D5W, dan NS(7)

Pelarut Kelarutan (mg/ml)

100% original 5.2
80% original 1.6
50% original 0.41
20% original 0.11
10% original 0.072
Air 0.053
D5W 0.056
NS 0.045
 Hasil yang tidak dipublikasikan dari Stella VJ dan Roberts RD
dalam buku The Handbook of Injectable Drugs, Edisi 4..hal.XVII

Obat lain dengan masalah yang sama adalah Diazepam. Injeksi

Diazepam memiliki formula sebagai berikut:
5mg/ml Diazepam
40% Propylene Glycol
10% Ethanol
5% Asam Benzoat/ Na Benzoat
1.5% Benzyl Alcohol
q.s. Air pH = 6.4-6.9

Amati data pada Tabel34.5 dan perhatikan hasil berikut jika Injeksi
Diazepam diencerkan dengan cairan injeksi seperti Dextrose 5%
dalam Air (D5W). Dalam setiap kasus, 1ml Injeksi Diazepam(yaitu
5mg obat) yang digunakan.
Pengenceran50-50 : 1ml injeksi diazepam dan 1ml D5W:
5mg/2ml=2,5mg/ml, yang merupakan >0.41mg/ml-
ppt

Pengenceran1:10 : 1ml Injeksi Diazepam dan 9ml D5W(yaitu,

10% original) : 5mg/10ml=0,5mg/ml, yang
merupakan >0,072mg/ml-ppt

Pengenceran 1:100 : 1ml Injeksi Diazepam dan 99ml D5W:

5mg/100ml=0,05mg/ml, yang kira-kira sama
dengan 0.056mg/ml-hanya digaris perbatasan

b. Biasanya masalah terjadi ketika air ditambahkan ke larutan alkohol dari

obat yang sukar larut dalam air. Sebaliknya juga bisa benar. Sebagai
contoh, Kodein Fosfat sangat larut dalam air, tetapi tidak sangat larut
dalam alkohol. Jika alkohol ditambahkan ke larutan kodeine fosfat, obat
bisa terjadi endapan. Inilah sebabnya mengapa obat batuk yang
 mengandung persentase besar alkohol untuk melarutkan bahan-bahan tidak
larut dalam air lainnya mengandung kodein dasar daripada kodein fosfat.
c. Ingat bahwa kegunaan (meskipun perkiraan) hubungan antara kelarutan
dan pelarut volume fraksi adalah logaritmik, tidak linear:
d.
Log ST = vfwater log Swater + vfsol log Ssol

Dimana:

ST =Total kelarutan obat atau bahan kimia

vfwater =fraksi volume air
Swater =kelarutan obat atau bahan kimia dalam air
vfsol =fraksi volume pelarut tambahan lainnya
Ssol =kelarutan obat atau bahan kimia di pelarut tambahan

 Contoh

Suatu larutan Acetaminophen yang diinginkan dengan konsentrasi

325mg/5mL. Apoteker menemukan informasi kelarutan berikut untuk
Acetaminophen di Remington: The Science and Practice of Pharmacy: air
1g/70mL; 1g/10mL alkohol.

1. Nyatakan total kelarutan yang diinginkan (ST) dan kelarutan dalam air
(Swater) dan alkohol (Salc) dalam istilah umum (misalnya, mg / mL))

ST = 325 mg/5 mL = 65 mg/mL

Swater = 1 g/70 mL = 1000 mg/70 mL = 14,3 mg/mL

Salc = 1 g/10 mL = 1000 mg/10 mL = 100 mg/mL

2. Hasil penjumlahan volume fraksi = 1

Oleh karena itu, vƒwater + vƒalc = 1 ; vƒalc = 1 - vƒwater

3. Mensubtitusikan pada persamaan log kelarutan dan pelarut untuk vƒwater :

Log 65 = (1 - vƒwater) log 100 + vƒwater log 14.3

 1.813 = (1 - vƒwater) log 100 + vƒwater (1.155)

1.813 = 2 - 2 vƒwater + 1.155 vƒwater

0.845 vƒwater = 0.187

vƒwater = 0.187/0.845 = 0.22, or 22% air and 78% alkohol

ingat bahwa persamaan ini adalah untuk sistem murni mengandung obat dan
sistem kelarutan, dan menghasilkan estimasi yang baik. Dalam saat formulasi kita
biasanya menambahkan bahan-bahan seperti pemanis, rasa, dan bahan aktif
lainnya dan bahan pembantu. Faktor-faktor ini yang mengubah kondisi dan
hasilnya. Penggunaan persamaan ini digambarkan pada contoh resep 26.5.

d. Strategi peracikan ketika menambahkan pelarut tambahan untuk larutan obat.

1) untuk mempertahankan larutan yang benar, pastikan Anda menggunakan

sistem pelarut yang tepat.
a) Untuk kelarutan, samakan dengan referensi yang tepat, seperti Remington:
The Sience and Practice of Pharmacy or The Merck Index. Jika perlu,
Anda dapat menghitung rasio perkiraan pelarut yang diperlukan
menggunakan persamaan log kelarutan seperti di atas.
b) Jika Anda perlu membuat pengenceran dari larutan obat suntik yang berisi
obat dalam sistem cosolvent, ikuti instruksi pabrik yang ada pada wadah
atau rekomendasi dari referensi seperti Trissel’s Handbook of Injectable
Drugs. Misalnya, produsen injeksi digoxin merekomendasikan bahwa hal
itu dapat diencerkan dengan setidaknya empat kali lipat volume air steril
atau setara.
c) Jika informasi tidak tersedia, membuat pengenceran wajar atau mengamati
larutan untuk jangka waktu tertentu, atau mengencerkan produk sehingga
konsentrasi akhir obat ini di bawah konsentrasi saturasi. Dalam semua
kasus, amati larutan dan pastikan untuk memberikan waktu yang cukup
untuk melarutkan kembali jika terjadi pengendapan.
d) Penurunan konsentrasi obat sehingga obat dapat larut dalam sistem
pelarut. Untuk obat sistemik, ingat bahwa jika Anda mengubah
 konsentrasi bahan aktif, Anda harus mengubah volume dari dosis untuk
memberikan jumlah obat yang sama.
2) Untuk produk oral atau topical, anda harus membuat suspensi. Bahan
pensuspensi dapat ditambahkan. Ingat untuk memberi label “kocok” untuk
system disperse.
3) jika Anda membuat perubahan substantif, Anda harus terlebih dahulu
berkonsultasi dengan petugas resep.

3. Efek PH: Kebanyakan obat adalah elektrolit lemah (asam lemah atau basa
lemah), dan derajad ionisasi mereka (contoh, Konsentrasi relative dari obat
dalam garam dibanding obat bebas, bentuk tidak terionisasi) tergantung pada
pH dari larutan. Ketika ada perbedaan besar pada daya larut dua bentuk, seperti
halnya pada kasus umumnya, suatu masalah bisa terjadi ketika kamu
mengubah pH dari larutan. Hal ini dapat terjadi ketika larutan obat dengan pH
yang berbeda dikombinasikan atau ketika suatu obat yang menghasilkan pH
berbeda ditambahkan kepada larutan obat yang asli.

Example/ contoh:

1. Chlorpromazine Hcl: kelarutan 1 g/2.5 ml water

Chlorpromazine basa: tidak dapat larut dalam air

Disini kamu punya obat dengan kelarutan air tinggi dalam bentuk garamnya
dan kelarutan air rendah dalam bentuk basa bebasnya (struktur kimia yang
ditunjukkan diatas). Jika kamu akan menaikkan pH dari suatu larutan aqua dari
Chlorpromazine Hcl, beberapa bentuk dari garam dari obat akan dikonversi ke
dalam bentuk bebas takterionnya. Jika konsentrasi dari Chlorpromazine basa
akan melebihi daya larut airnya, maka akan terjadi pendendapan.
2. Phenobarbital Na: 1 g/ml air

Phenobarbital (asam): 1 g/1,000 ml air

Obat yang sangat larut dalam air seperti dalam bentuk garam dan sukar larut
dalam air (tidak terionisasi), bentuk bebas (struktur kimia ditunjukkan pada
gambar di atas). Disini kita mempunyai bentuk garam yang sebaliknya, garam
dari asam lemah lebih disukai daripada garam dari basa lemah. Dalam hal ini,
jika mempunyai larutan natrium phenobarbital dalam air dengan pH rendah,
beberapa bentuk garam dari obat akan dikonversi menjadi bentuk asam bebas
yang tidak terion. Jika konsentrasi dari asam phenobarbital berlebih, mungkin
terjadi pengendapan.

Untuk mengatasi masalah yang mungkin terjadi, perlu mengetahui informasi:

a. Lihat kelarutan semua obat dalam pelarut (kelarutan garam dan bentuk
bebas dalam pelarut atau sistem pelarut).
(1) Bahkan jika mempunyai banyak pengalaman dengan obat dan
kelarutannya, informasi ini tidak selalu berdasarkan intuisi, faktanya
terjadi hal yang mengejutkan. Sebagai contoh, codein dan morfin
mempunyai sruktur kimia yang cukup mirip, kelarutan codein base
dalam air 1g/120mL, sedangkan kelarutan morfin base dalam air
1g/5,000mL.
(2) Melibatkan sistem solven penting. Contoh yang diberikan sebelumnya
adalah klorpromazin dan phenobarbital, kemungkinan akan
mengendap jika pH larutan dalam air diubah. Jika sistem pelarut
mengandung cukup alkohol, pengendapan mungkin tidak terjadi
bahkan dengan perubahan pH, jika bentuk bebas cukup larut dalam
alkohol.
 (3) Kadang bentuk garam dan bentuk bebas larut dalam air dan pelarut
lain seperti alkohol. Dalam kasus ini, perubahan pH dalam sistem
pelarut bukan masalah. Contohnya efedrin base dan efedrin HCl,
keduanya larut dalam air dan dalam alkohol.

 Gambar 34. 1 Bagaimana Cara Menentukan Jika Suatu Obat Bersifat Asam
Lemah atau Basa Lemah

KONSEP YANG KELIRU TENTANG PENENTUAN KARAKTER ASAM –

BASA DARI SENYAWA ORGANIK

Kesalahan konsep#1 : Jika suatu larutan obat memiliki pH di bawah 7, obat

tersebut pasti asam lemah, dan jika pH dari larutan obat di
atas 7, maka obat bersifat basa lemah.

Fakta : Tidak bisa dikatakan apakah obat awal bersifat asam lemah
atau basa lemah dilihat dari pH larutannya.

1. Benar bahwa ketika senyawa murni dilarutkan dalam air, jika bersifat asam
lemah, larutan akan memiliki pH di bawah 7, dan basa lemah akan membuat
pH menjadi di atas 7. Akan tetapi, terkadang zat netral memiliki kelarutan
terhadap air yang terbatas, sehingga biasanya bentuk garam yang terlarut, dan
kemudian pH larutan bentuk garam tersebut bervariasi dengan senyawanya.

Contoh – contoh beberapa senyawa dan bentuk garamnya dengan nilai pH

larutannya diberikan sbb.

Asam Benzoat, asam lemah, pH 2,8.

Bentuk garam, Natrium Benzoat, pH sekitar 8.

Asam Salisilat, asam lemah, pH 2,4.

Bentuk garam, Natrium Salisilat, pH antara 5-6.

Fenol, asam lemah, pH sekitar 6.

Klorpromazin, basa lemah dengan reaksi alkali.

Bentuk garam, Klorpromazin HCl, pH sekitar 4,0-5,5.
2. Sebagian besar pembuatan obat-obat larutan, seperti injeksi, memiliki pH
adjuster (mis.: dengan lart. Penyangga) untuk mencapai kelarutan dan/ atau
stabilitas maksimum dari obat.

Contoh:

Injeksi Simetidin USP, dimana Simetidin Hidroklorida dalam Water for

Injection, memiliki pH 3,8 – 6,0; Simetidin bersifat basa lemah.

Injeksi Glikopirrolat USP memiliki pH diantara 2,0 dan 3,0. Glikopirrolat

bukan asam juga bukan basa, melainkan senyawa ammonium kuarterner.

Injeksi Natrium Pentobarbital USP memiliki pH diantara 9,0 dan 10,5;

Pentobarbital bersifat asam lemah.

Kesalahan konsep#2: Jika obat dilaporkan memiliki pKa, pasti obat tersebut
bersifat asam lemah karena pKb dilaporkan untuk basa lemah.

Fakta : Nilai pK untuk asam lemah maupun basa lemah secara

umum dilaporkan sebagai pKa. Nilai pKa yang dilaporkan
untuk basa lemah sebenarnya nilai pK untuk bentuk asam
terkonjugasi dari basa. Untuk pasangan konjugasi asam-basa
hubungannya adalah:

pKw = pKa + pKb

Selanjutnya, tidak bisa dikatakan dari nilai bilangan pKa apakah suatu senyawa
bersifat asam lemah ataukah basa lemah. Berikut ini pernyataan yang benar:

1. Untuk asam lemah, penurunan pKa, kekuatan keasaman meningkat.

2. Untuk basa lemah, penurunan pKb (dan pKa bentuk asam terkonjugasi
meningkat), kekuatan kebasaan meningkat.

Contoh:

Asam lemah : Asam karboksilat memiliki pKa sekitar 2-6 dan relatif lebih
asam kuat daripada fenol dengan pKa sekitar 7-11 dan tiol dengan pKa sekitar
7-10.
 Basa lemah : Amina alifatik memiliki pKa sekitar 8-11 (adalah nilai pKa dari
bentuk asam terkonjugasinya) dan relatif lebih basa kuat daripada amina
aromatik dengan pKa sekitar 4-7.

Kalian tidak bisa mengatakan apa-apa dari nilai bilangan pKa kecuali kalian tahu,
dengan menggunakan bukti-bukti lainnya (seperti : struktur kimia), bahwa
senyawa yang dimaksud bersifat asam lemah atau bersifat basa lemah.

Kesalahan konsep#3 : HCl, H2SO4, HNO3, asam asetat, dll., semuanya adalah
asam, oleh karena itu, bentuk garam hidroklorida, sulfat,
nitrat, asetat, dll. pasti garam yang bersifat asam lemah.

Fakta : Sebaliknya umumnya benar, senyawa-senyawa

hidroklorida, sulfat, nitrat, dll. biasanya bentuk garamnya
bersifat basa lemah, karena garam adalah bentuk dari reaksi
asam dan basa.

Gambar 34. 1 Lanjutan

Bagaimana cara kamu mengetahui senyawa asam lemah atau basa lemah?

1. Ada beberapa gugus fungsi yang kita tahu memiliki sifat asam atau bukan
ketika larut dalam air. Seperti contoh alcohol ( R-OH), poliol (misalnya gula),
eter (ROR’), ester (RCOOR’), aldehid (RCOOH), keton (RCOR’), dan amida
(RCONH2).
2. Beberapa gugus fungsi lainnya yang kita tahu adalah asam atau memiliki
beberapa karakter asam. Seperti asam karboksilat ( R-NH2), asam sulfonat
(RSO3H), fenol (ArOH), tiol (RSH), dan imida (RCONHCOR’).
3. Beberapa gugus fungsi basa atau memiliki beberapa karakter dasar. Seperti
amina alifatik (R-NH2) dan amina aromatic (baik ArNH2 atau nitrogen sebagai
bagian dari struktur cincin aromatic)
4. Namun karena struktur obat merupakan struktur yang kompleks, seringkali
sulit untuk melihat molekul obat dan menentukan apakah termasuk asam
lemah, basa lemah, atau tidak. Jika hal ini benar, maka cara yang tepat adalah
 dengan memperhatikan bentuk garam dan menggunakan informasi ini untuk
membuat determinasi.

Dalam membentuk garam, kami menggabungkan asam dan basa. Pertimbangkan

hal berikut:

Asam + Basa = Garam

Asam mineral Basa lemah
HCL Ranitidin Ranitidin HCL
HBr Homatropin Homatropin HBr
H2SO4 Morfin Morfin sulfat
HNO3 Pilocarpin Pilocarpin Nitrat
H3PO4 Kodein Kodein fosfat
Asam organik
Asam malat Klorpeniramin Klorpeniramin maleat
Asam sitrat Clomiphene klomipen sitrat
Asam Lemah Basa Hidroksida
Fenobarbital NaOH Sodium fenobarbital
Asam kalvulanat KOH Potasium klavulanat
Asam saccharic Ca(OH)2 kalsium saccarate
Dari keterangan diatas dapat diamati bahwa untuk garam mineral dan asam
organik, senyawa obat induk adalah basa lemah, dan untuk garam basa hidroksida,
senyawa obat induknya adalah asam lemah. Oleh karena itu, ketika kamu
menemukan obat yang memiliki garam sebagai pembentuk natrium, kalium,
kalsium, atau garam magnesium, senyawa induk kemungkinan basa lemah, namun
ada dua pengecualian penting dalam kasus ini nanti. Alasan ini untuk membuat
determinasi akhir, struktur kimia harus diketahui.

1. Dalam beberapa kasus, untuk obat yang dikombinasikan dengan asam

organic, senyawa yang dihasilkan tidak mungkin garam, melainkan ester.
Seperti desoxycortisone acetate dan clobetasol propionat.
2. Untuk beberapa halida, senyawa yang dihasilkan adalah ammonium kuartener
senyawa nitrogen kovalen yang terikat pada empat kelompok R tanpa proton.
Dua contohnya benzalkonium klorida dan demecarium bromida.
3. Beberapa senyawa seperti natrium lauril sulfat adalah garam asam kuat dan
basa yang tidak sensitif terhadap perubahan pH.

Pada setiap kasus ini obat yang bukan asam lemah atau basa lemah, mereka tidak
menimbulkan bentuk endapan yang dapat mempengaruhi pH

b. Tentukan jenis garam obat: apakah garam obat dari asam lemah atau basa
lemah? Dalam suatu larutan, endapan terjadi ketika bentuk garam diubah
menjadi bentuk bebas oleh perubahan pH (yaitu, dengan menaikkan ph untuk
garam dari basa lemah dan dengan menurunkan pH untuk garam dari asam
lemah). Yang perlu kamu ketahui adalah jenis garam yang ada dalam obat jika
pH berubah maka akan menjadi permasalahan. Karena menentukan jenis
garam sulit, maka diskusikan dengan beberapa petunjuk bermanfaat yang
diberikan dalam gambar 34.1 untuk diskusi yang lebih menyeluruh tentang
topik ini, Anda bisa membaca buku Thermodynamics of Pharmaceutical
Systems: An.

c. Estimasi dari larutan pH yang dihasilkan. Setelah selesai dicek secara tepat
berdasarkan referensi atau ukuran secara tepat.

(1) Jika anda menambahkan senyawa kimia murni, dicek melalui monograf
Remington: The Science and Practice of Pharmacy atau The Merck Index
untuk pH larutan aqua secara kimiawi.

(2) Jika anda menambahkan hasil dari larutan obat, produk kemasan yang
dinyatakan di referensi Trissel’s Handbook of Injectable Drugs dengan
memberikan informasi penuh. Produk obat seringkali adalah buffer untuk
stabilitas atau untuk larutan yang dituju, dan pH larutan yang berbeda
dibandingkan jika ditambah obat murni pada larutan.

(3) Membantu mempelajari contoh secara luas dalam penggunaan kelas – kelas
obat asam murni atau pH basa. Terutama untuk pekerjaan kefarmasian
 dalam campuran IV. Daftar beberapa contoh obat yang dimasukkan untuk
larutan obat asam murni atau pH basa.

Larutan obat yang memiliki pH asam :

Penotiazin
Tetrasiklin HCl
Asam askorbat
Glikopirolat
Metaraminol Bitartat
Morfin Sulfat

Larutan obat yang memiliki pH basa :

Natrium phenytoin
Aminopilin
Sodium bikarbonat
Sodium barbiturat

(4) Hati – hati ketika anda menambahkan pembawa dan diluent akan berpengaruh
terhadap pH, kapasitas buffer sangat penting untuk diperhatikan. Sebagian
besar obat – obat dan larutan obat cukup memiliki kapasitas buffer meliputi
efek pH menjadi netral, tanpa larutan pembawa buffer atau larutan LVP.
Jumlahnya relatif selalu diperhatikan. Eritromisin laktobionat I.V merupakan
contoh bagus untuk sebuah produk yang memiliki kelarutan yang sangat
sensitif pada kedua pH dan konsentrasi diluen steril saat ditambahkan untuk
rekonstruksi.

(5) pH dari hasil larutan dapat juga diperiksa dengan menggunakan kertas pH atau
pH meter.

d. Cari pKa obat dalam pertimbangan. Bagian lampiran dari CD yang menyertai
buku ini memiliki daftar panjang pKa untuk obat-obatan dan bahan kimia.
Referensi yang berguna lainnya meliputi buku-buku kimia medisinal. Stabilitas
Trissel dari formulasi –formulasi, dan Merck Index.

e. Hitung pH presipitasi menggunakan persamaan yang sesuai di bawah ini.

Bandingkan perhitungan pH tertentu dengan perkiraan pH pada buti c. di atas.
(1) Garam dari basa lemah menggunakan rumus:

So
pKa = pH-log ( S T −So )
(2) Garam dari asam lemah menggunakan rumus:

pKa = pH-log ( STSo−So )

dimana:

pKa = pKa dari obat (bentuk konjugasi asam)

Ph = batas luar dari pH dimana presipitasi akan terjadi pada harga ST

yang diberikan (yaitu: presipitasi yang terjadi pada harga pH lebih
rendah daripada batas asam lemah, tetapi pada harga pH di atas
batasan basa lemah)

ST = akhir total konsentrasi dari obat dalam larutan

So = kelarutan dari tidak terionisasi (netral) dari bentuk obat bebas

(3) Penggunaan dari persamaan ini, untuk menentukan konsentrasi, gunakan

satuann molar. Sedangkan dalam penentuan pencampuran, satuan yang
sering digunakan adalah mg/mL atau w/v %.

(4) Perhatikan juga ketika pH dari presipitasi tergantung pada tiga faktor, dua
diantaranya pKa obat dan kelarutan dalam bentuk bebas (So) yang sifat
obat itu tidak dapat diubah dalam bentuk tertentu.

(5) Faktor ketiga, konsentrasi obat akhir yang diinginkan ( ST ), dengan situasi
yang bervariasi. Hal ini penting untuk disadari ketika menggunakan
referensi seperti buku pegangan obat injeksi. Pemberitahuan bahwa C / I
(kompatibilitas / ketidakcocokan) penilaian dalam referensi ini diberikan
untuk konsentrasi obat tertentu dan untuk kendaraan tertentu. Jika kondisi
ini berubah, mungkin ada atau mungkin tidak menjadi masalah.
Selanjutnya, dalam menggunakan penilaian ini, kita mungkin berpikir
bahwa jika konsentrasi tinggi, seperti 500 mg / L, menunjukkan
kompatibilitas, maka pasti lebih rendah, konsentrasi yang lebih encer harus
oke. Biasanya begini tapi tidak selalu benar. injeksi biasanya mengandung
 buffer, dan volume kadang-kadang lebih kecil dari solusi obat, tidak
memiliki kapasitas buffer yang cukup untuk mempertahankan pH pada
tingkat yang diinginkan untuk kelarutan ketika obat lain atau larutan
ditambahkan.

Contoh :

Dalam rentang pH berapakah yang mungkin untuk menyiapkan larutan

chlordiazepoxide memiliki konsentrasi 10 mg / 5 mL?
1. Kelarutan chlordiazepoxide (basa bebas) adalah 1 g dalam > 10.000 ml air,
Jadi chlordiazepoxide HCL sangat larut dalam air 1 g / 10 mL
2. Chlordiazepoxide memiliki struktur kimia sebagai berikut :

Bentuk garam chlordiazepoxide adalah chlordiazepoxide hidroklorida, obat

ini basa lemah netral
3. Dari sumber literatur, pKa = 4,6.
4. Dalam istilah umum, menyatakan total kelarutan yang diinginkan ( ST ) dan
membatasi kelarutan basa bebas (So) (misalnya dalam persen):
ST = 10 mg/5 mL = 200 mg/100 mL = 0,2 g/100 mL = 0,2%
So = 1 g/10.000 mL = 0,01 g/100 mL = 0,01%
5. Menggunakan persamaan (1) di atas (untuk basa lemah netral), menghitung
pH presipitasi:
So
pKa = pH – log ( S T −So )
So
4,6 = ph – log ( S T −So )
pH = 4,6 + log 0,01/0,19 = 4,6 + log 0,0526
 pH = 4,6 – 1,279 = 3,3

Oleh karena itu, obat yang larut pada konsentrasi ini pH yang diinginkan dibawah
3,3 ; pH diatas ini akan menyebabkan endapan.

Anda dapat memastikan bahwa ini adalah larutan yang cocok dengan melihat
monografi untuk injeksi Chlordiazepoxide HCL dalam Handbook of Injectable
Drugs. Konsentrasi yang diinginkan dari obat ini sangat tinggi (5%) dan
formulator produk injeksi menggunakan pH rendah (2,5-3,5) dan sistem cosolvent
untuk melarutkan obat yaitu air dan propilen glikol.

f. strategi yang tepat untuk penanganan larutan elektrolit lemah

1) Jika memungkinkan, mengontrol pH pada tingkat yang diinginkan. Ini
berarti menjaga larutan yang kompatibelnya terpisah.
a) Untuk injeksi IM, menggambarkan larutan obat dalam jarum suntik
terpisah dan memberikan tempat yang berbeda. Hal ini
digambarkan pada Contoh Orde Obat 32,8 di Bab 32.
b) untuk injeksi iv diberikan pada waktu yang berbeda antara
kombinasi jalur iv dengan penambahan larutan obat yang tidak
kompatible. Dalam beberapa kasus, beberapa lume tubing dapat
digunakan

Pada larutan oral dan topikal, cosolvent mungkin dapat ditambahkan jika
salah satu yang tersedia cocok dan membentuk larutan bebas dalam obat.
Contoh, Phenobarbital Na larut dalam air, tetapi asam netral bebas
mengendap di Ph asam sirup oral. Alkohol dapat ditambahkan sebagai
cosolvent untuk menjaga asam bebas dalam larutan. Ini dijelaskan pada
contoh 7.27 dalam bab 7; ulasan dalam tabel 7.1 bahwa presentase
alkohol yang diperlukan untuk mempertahankan kelarutan fenobarbital
tergantung pada kedua konsentrasi obat dan pH larutan. Namun, jumlah
alkohol yang dibutuhkan sering dikurangi dengan penggunaan cosolvent
 ketiga seperti gliserin atau propilen glikol ; ini dijelaskan untuk
fenobarbital dalam tabel 7.2.

2) Pada larutan oral dan topikal, cosolvent mungkin dapat ditambahkan jika
salah satu yang tersedia cocok dan membentuk larutan bebas dalam obat.
Contoh, Phenobarbital Na larut dalam air, tetapi asam netral bebas
mengendap di Ph asam sirup oral. Alkohol dapat ditambahkan sebagai
cosolvent untuk menjaga asam bebas dalam larutan. Ini dijelaskan pada
contoh 7.27 dalam bab 7; ulasan dalam tabel 7.1 bahwa presentase
alkohol yang diperlukan untuk mempertahankan kelarutan fenobarbital
tergantung pada kedua konsentrasi obat dan pH larutan. Namun, jumlah
alkohol yang dibutuhkan sering dikurangi dengan penggunaan cosolvent
ketiga seperti gliserin atau propilen glikol ; ini dijelaskan untuk
fenobarbital dalam tabel 7.2.
3) untuk larutan oral dan topikal, periksa kemungkinan terjadi suspensi.
4) encerkan larutan akhir sehingga konsentrasi obat dibawah konsentrasi
pengendapan bebas bentuk terionisasi.
5) untuk obat injeksi yang sensitif terhadap perubahan pH yang disebabkan
oleh penyerapan CO2, waktu kadarluarsa lebih pendek. Contohnya injeksi
Phenytoin Sodium dan injeksi Aminophylline

4. Pembentukan sedikit larut garam: Bila obat dilarutkan dalam suatu pelarut
dan obat lain ditambahkan dengan pelarut yang membentuk garam dengan
obat pertama, maka endapan dapat terjadi. Pengendapan garam sedikit larut
sebenrnya merupakan perubahan fisika kimia dari senyawa baru yang
terbentuk, namun hal ini termasuk untuk kelengkapan di bidang endapan obat.

a.endapan anorganik

1) Persamaan umum untuk sedikit larut garam :

AnBm  nA +m + mB +n

Ksp = [A+m]n [B+n]m

2) beberapa contoh khas farmasi yang ditampilkan disini
(ditampilkan sebagai asosiasi dari pada disosiasi).

Ag + +Cl -  AgCl

Ca (Gluconate)2 + K2HPO4  CaHPO4 + 2K+ + 2gluconate -1

3) Contoh yang diberikan diatas dengan kalsium fosat dapat menjadi

masalah serius dengan larutan nutrisi parenteral (PN). Pada musim
semi 1994, FDA memperingatkan tentang issu kematian yang
dikaitkan dengan administrasi larutan nutrisi parenteral yang
mengandung endapan kalsium fosfat. Perhatikan bahwa itu adalah
masalah yang sangat sulit untuk menangani karena endapan dalam
situasi ini tergantung pada banyak faktor; Handbook of Injectable
Drugs lists nine contributing factors, termasuk pH, urutan
pencampuran, suhu, garam kalsium digunakan, dan bahan-bahan
lain yang hadir. lebih melalui deskripsi faktor yang terlibat
diberikan dalam bab 33, nutrisi parenteral
4) kelarutan garam anorganik diberikan dalam tabel 34.
b. Pengendapan besar senyawa kation / senyawa anion
1. contoh termasuk natrium heparin, molekul antibiotik besar
seperti gentamisin sulfat dan kanamisin sulfat, senyawa
surfaktan seperti benzalkonium klorida, nitrat phenylmercuric,
dan banyak lainnya. misalnya
Heparin Na + Gentamicin SO4 ppt
2. Strategi untuk menangani kemungkinan presipitasi
a. memeriksa sisipan produk obat dan literatur yang
tersedia. seperti yang dibahas pada awal bagian ini,
memperhatikan semua rincian dari kondisi pengujian
dalam laporan kompatibilitas
b. jika tidak ada informasi yang tersedia, membuat larutan
tes pertama. ketika menggabungkan larutan, hati-hati
memantau untuk pengendapan dan mengamati untuk
jangka waktu yang cukup. presipitasi sering tidak
segera jelas
c. apakah akan ada perubahan suhu selama penyimpanan
atau penggunaan, pastikan untuk menguji kondisi ini
juga
d. jika ada keraguan tentang kesesuaian, menjaga lautan
terpisah. untuk im suntikan, menggambarkan
pemisahan larutan obat dalam jarum suntik dan
pemberian dalam jalur yang berbeda. untuk di suntikan,
berikan pada waktu yang berbeda dan kombinasi jalur
IV antara penambahan dari larutan obat yang tidak
kompatibel. dalam beberapa kasus, beberapa - lumen
tubing dapat digunakan. menjadi sangat hati-hati
dengan larutan heparin; larutan tersebut sering
digunakan sebagai kombinasi larutan iv, dan heparin
tidak kompatibel dengan banyak obat lain
c. obat dengan counter ion yang tidak biasa
1. setiap kali Anda memiliki obat yang merupakan garam organik dengan ion
lawan khusus atau tidak biasa seperti metstylate, laktat, suksinat, dll,
waspada ketika penambahan larutan garam yang lain. ketika produsen
obat menggunakan bentuk garam khusus, ada alasan baik untuk ini. dan
salah satu alasan adalah bahwa hidroklorida, sulfat, atau bentuk garam
yang biasa digunakan dalam obat ini yang tidak mudah larut. Presipitasi
tergantung pada konsentrasi dan juga faktor varian lain seperti pH. Sangat
sering kombinasi tersebut kompatibel, tetapi harap memperhatikan kondisi
khusus.
2. salah satu contoh dari fenomena ini melibatkan dihydroergotamin obat
(DHE) mesylate. ada formula diterbitkan untuk obat ini dalam larutan
nasal dengan natrium klorida sebagai pengatur tonisitas, tetapi ketika
rumus itu attemped, ada pengendapan garam hidroklorida DHE karena
penambahan natrium klorida

d. Pengendapan Alkaloid

1) Alkaloid merupakan obat golongan amina yang berasal dari tumbuhan .

Dulu alkaloid yang lebih banyak digunakan seperti atropin, kokain,
kodein, colchicines, morfin, dan efedrin. Kebanyakan merupakan
molekul kompleks yang memiliki gugus fungsional lain. Beberapa tahun
yang lalu, ketika apoteker sudah mengetahui pengetahuan tentang
senyawa kimia ini, mereka mempelajari daftar senyawa yang dapat
menyebabkan alkaloid mengendap di suatu larutan . Termasuk garam
sitrat, tanin dari sirup cherry liar, iodida, dan asam pikrat. Meskipun
beberapa reaksi ini disebabkan karena pengendapan yang bebas, hasilnya
tidak terionisasi berdasarkan perubahan pH larutan, hasil pengendapan
yang lain disebabkan karena reaksi yang unik.
2) Strategi yang memungkinkan untuk menangani pengendapan alkaloid
berbeda dengan senyawa yang terlibat .Beberapa buku referensi farmasi,
khususnya edisi lama, dapat membantu dengan penambahan alcohol
untuk mencegah timbulnya pengendapan.
5. Koloid dan polimer
a. Solusi polimer hidrofilik seperti Metilselulosa dan Acacia bergantung
pada hidrasi melalui ikatan hidrogen dan interaksi ion dipol . Polimer ini
dapat didehidrasi dan dipicu oleh solusi terkonsentrasi elektrolit (terutama
ion polivalen) atau senyawa fenolik. Strategi untuk menangani masalah ini
dengan cara penurunan konsentrasi elektrolit dan/ atau substitusi polimer
lain yang tidak mudah dehidrasi . Topik ini dibahas dalam Bab 18,
Viskositas -merangsang agen .
b. Untuk beberapa polimer yang meningkatkan viskositas, interaksi
diperlukan untuk membentuk gel sampai yang diinginkan. Misalnya,
natrium alginat yang membentuk gel dengan ion kalsium, dan karbomer
yang menjadi gel dengan penambahan basa anorganik (misalnya, NaOH)
atau organik (misalnya, Triethanolamine). Gel ini sensitif terhadap
penambahan beberapa zat tambahan atau dengan perubahan pH.
c. Amphotericin B berasal dari dispersi koloid ketika dilarutkan sesuai
petunjuk. Air steril bebas pengawet diperlukan untuk injeksi. Dispersi
kemudian dapat diencerkan dengan dextrose 5 % dalam air. Dispersi
koloid sangat sensitif terhadap pH, sehingga D5W ditambahkan dengan
pH kurang dari 4,2. Buffer yang ada pada formulasi Amfoterisin B
ditambahkan untuk meningkatkan pH sampai 5,0 jika D5W memiliki pH
minimal 4,2; jika tidak, buffer steril harus ditambahkan. Rumus untuk
buffer fosfat yang cocok diberikan dalam monografi Amfoterisin B dalam
Handbook of Injectable Drugs .
d. Eritromisin lactobionate IV memiliki pembatasan serupa dengan
amfoterisin B. Kelarutan dan kestabilan Erytromycin Lactobionate IV
yang dilarutkan tergantung dari konsentrasi, rekontruksi yang berbeda
inilah alasan kenapa diberikan dengan kemasan vial (di mana 5 % hasil
solusi) dan kemasan terkecil (dibuatlarutan 0,5 %) .

6. Efek Temperature

a. kelarutan beberapa obat menurun dengan turunnya suhu larutan.

 1. lemari es sering kali direkomendasikan untuk meningkatan kestabilan
kimia suatu larutan obat atau memperlambat pertumbuhan mikroba,
tetapi kemungkinan hal itu bias menyebabkan masalah pengendapan.

2. obat parenteral tidak dianjurkan disimpan di lemari es karena masalah

pengendapan, misalnya florourasil (5-FU), ciplastin, clotrimoksasol,
metronidazole, dan beberapa merek aminophilin.

b. sebaliknya, meskipun tidak umum, dan mungkin juga dapat dibenarkan. Salah
satu contoh adalah pengendapan kalsium fosfat dibasic pada larutan nutrisi
parenteral. Kalsium fosfat dan kalium fosfat dibasic menghasilkan produk yang
seimbang ketika kalsium glukonat dan kalsium difosfat ditambahkan pada
larutan nutrisi parenteral ini. Meskipun pada temperature ruang produk ini
mungkin menjadi dibawah konsentrasi kritikal untuk pengendapan jika larutan
PN ini diletakan pada suatu lingkungan hangat seperti tempat tidur neonatus,
kalsium difosfat dibasic yang tidak lain mungkin akan mengendap dari larutan.
Fenomena yang tidak biasa ini dikarenakan fakta bahwa kalsium glukonat akan
lebih terdisosiasi pada suhu yang tinggi, dan peningkatan keberadaan ion
kalsium dan menyebabkan pengendapan dengan fosfat.

c. cara untuk mencegah pengendapan larutan obat yang sensitive pada perubahan
temperature.

(1) untuk larutan yang dapat diinjeksikan cek kemasan bagian dalam
produk atau suatu referensi seperti handbook on injectable drugs. Di
literature ini pasti ditemukan peringatan mengenai efek suhu pada
pengendapan larutan obat. Jika suatu produk steril tidak dapat di dalam
lemari es beyond use time perlu disesuaikan

(2) untuk larutan oral atau topical disadari bahwa kemungkinan masalah
ketika penanganan larutan pada atau mendekati titik saturasi (kejenuhan).
Jika suatu larutan harus disimpan atau digunakan pada temperature yang
berbeda dari temperature pembuatan tahapan yang cocok untuk mencegah
pengendapan mungkin dibutuhkan.
D.Penyerapan dan pencucian

1.Penyerapan

a. Penyerapan obat pada kemasan, penutup, tube pada IV, filterbakteri, dan
perangkat/ alat penghantaran dapat menjadi masalah. Karena reaksi ini tidak
bisa dilihat, dan reaksi aslinya tidak dapat dikenali. Meski sekarang reaksi
ini yang dapat di deteksi dengan eksaminasi visual.

b.Adsorpsi versus absorpsi: adsorpsi adalah fenomena permukaan; molekul

terkonsentrasi/ berkumpul pada permukaan atas antara fase (cair-cair, cair-
padat, gas-padat). Sebaliknya, dengan absorpsi, molekul yang diserap
dipenetrasi masuk/ menembus ke dalam ruang kapiler dari fase pengabsorpsi
(10). Seringkali kita tidak tahu apakah absorpsi atau adsorpsi yang sedang
terjadi, sehingga secara umum yang dipakai/digunakan adalah penyerapan.
Dalam kebanyakan kasus,tidak penting apakah absorpsi atau adsorpsi yang
sedang terjadi.

c. Obat dapat bereaksi baik dengan kaca atau plastik, meskipun secara umum
masih ada sedikit masalah dengan kaca.

(1) Permasalahan dengan kaca dapat diminimalkan dengan melapisi permukaan

kaca (proses ini disebut silanisasi) dengan mengurangi jumlah tempat untuk
ikatan hidrofilik. Silanisasi mengubah gugus –OH pada permukaan kaca
pada silyleter, Si-O-Si.

(2) Permasalahan dengan plastik adalah masalah yang paling sering terjadi
dengan bahan yang mengandung plasticizer. Polivinil klorida (PVC) adalah
bahan plastik yang paling sering menimbulkan masalah. PVC adalah plastik
asli yang kaku yang dibuat fleksibel dengan penambahan plasticizer seperti
Di (2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) atau dioctylphthalate (DOP). Bagian
tertentu obat-obatan keluar dari larutan dan masuk ke dalam cairan
plasticizer.

d. Secara logis, serapan tergantung pada sifat hidrofilik / lipofilik obat dan
tempat berikatan atau bahan dalam ruang kapiler antar muka.
 (1) Koefisien Partisiobat, atau kelarutan minyak dan air, kadang-kadang
digunakan untuk memprediksi kecenderungan/ gejala terjadinya penyerapan.

(a) Obat yang sukar larut dalam air atau lipo filik memiliki kecenderungan
lebih besar untuk terserap dalam PVC atau larut dalam plasticizer-nya.

(b) Sebagai contoh, beberapa benzodiazepin, dimulai dengan Diazepam,

yang telah dipelajari secara ekstensif. Lorazepam, dengan kelarutan air
0,08 mg/mL, memiliki masalah penyerapan yang signifikan baik dengan
kemasan PVC dan beberapa bahan plastik lainnya, sementara
benzodiazepin lain, yaitu Midazolam HCl, yang larut dalam air, tidak
mengalami masalah seperti diatas (11-14).

(2) Penyerapandan pengikatan dipengaruhi / bergantung pH.

(a) Sangat mudah untuk melihat mengapa jumlah ikatan atau partisi dapat
mempengaruhi pH pada kasus obat yang terionisasi. Tergantung pada
sifat hidrofilik / lipofilik dari tempat berikatan / ikatan atau plasticizer,
baik bagian yang terionisasi atau non ionik akan ditarik.

(b) Misalnya, larutan chlorpromazine HCL pH 5 dan disimpan dalam

kantong PVC hanya 5% serapan dalam 1 minggu pada suhu ruang,
tetapi ketika pH diatur 7,4, sekitar 86% hilang untuk penyerapan dalam
periode yang sama. Perilaku yang samatelah dicatat dengan
midazolam HCL (11, 14).

e. Contoh obat yang menyerap pada permukaan plastik atau kaca

(1) kasus pertama yang didokumentasikan dari penyerapan yang meliputi

insulin, nitrogliserin, dandiazepam. Yang sekarang dianggap masalah
dengan berbagai macam obat.

(2) Pada artikel yang diterbitkan oleh International Journal of Pharmaceutical

Compounding Maret 2002 daftar beberapa obat dengan masalah yang
signifikan karena penyerapan terhadap wadah PVC dan tempat
penghantaran: Amiodarone, Calcitriol, Diazepam, Isosorbid dinitrat,
Lorazepam, nicardipine, Nitrogliserin, Propofol, Kuinidin glukonat,
 tacrolimus dan vitamin A. Penulis menyatakan bahwa insulin tidak
tercantum karena serapan untuk plastik PVC dan kaca dan dititrasi ke
dosis yang tepat (15).

(3) Obat lain termasuk Klorpromazin hidroklorida, Thiopental Sodium,

bleomycin, dan masih banyak lagi juga masalah pase dalam hal tersebut.
Pada Handbook of injectable Drug pada bagian khusus di setiap monografi
obat yang ditujukan untuk obat, kemungkinan Klorpomazin hidroklorida
banyak menyerap ke permukaan.

(4) Masalah kompatibilitas karena penyerapan akan berpotensi menjadi

semakin bermasalah dengan perkembangan protein dan peptida obat,
banyak yang mungkin menyerap ke permukaan.

f. Strategi untuk penanganan obat yang menyerap ke permukaan

(1) Periksa paket produk dan referensi lainnya. Sebagaimana dinyatakan di

atas, monograf obat dalam Handbook of Injectable Drug masing-masing
memiliki bagian atas penyerapan.

(2) curigai obat baru dari kelas yang ada di mana masalah serapan dengan
anggota lain dari kelas yang telah didokumentasikan.

(3) Tubing spesial atau wadah yang mungkin digunakan. Konsultasikan isi
paket produk untuk rekomendasi. Karena tubing khusus dan wadah yang
luas, pastikan masalahnya secara klinis signifikan dan bahwa hal itu tidak
dapat ditangani dengan cara lain. Misalnya, insulin dan nitrogliserin adalah
dua obat dengan masalah penyerapan yang signifikan, namun keduanya
memiliki dosis masing-masing yang dititrasi dengan respon pasien,
sehingga berpotensi baik bahan yang menyerap atau bahan yang tidak
menyerap dapat digunakan (16). Ada dua situasi yang memerlukan
pertimbangan yang matang:

a) bila menggunakan dosis yang direkomendasikan untuk obat untuk

memecahkan masalah, pastikan baik untuk menggunakan jenis
yang sama dari pipa dan wadah atau siap untuk melakukan
 penyesuaian dosis. Misalnya, paket produk menyisipkan untuk
Nitrogliserin Injection bahwa dosis mulai biasa yang telah
dilaporkan dalam studi klinis yang digunakan set administrasi
PVC; penggunaan pipa yang tidak menyerap akan menghasilkan
kebutuhan dosis yang berkurang.
b) Selanjutnya, akan sangat berhati-hati bila diperlukan untuk beralih
wadah atau tipe pipa untuk pasien yang distabilisasi dengan obat
yang memiliki masalah penyerapan potensial
4) karena tingkat penyerapan meningkat dengan lamanya waktu
kontak,strategi berikut menawarkan kemungkinan:

a) menggunakan infus jangka pendek yang mengandung obat dengan

masalah penyerapan potensial.

b) tambahkan obat sebelum waktu pemberian

c) mempertimbangkan pemberikan obat dengan IV bila

memungkinkan

5) faktor jumlah lokasi pengikatan, sehingga penggunaan pipa administrasi

pendek kadang-kadang bisa membantu.satu studi dengan Kuinidin
glukonat Injection menunjukkan penurunan dalam bentuk penyerapan 30%
sampai 50% dengan menggunakan pipa IV lebih pendek

6) Suhu adalah variabel lain yang dapat mempengaruhi penyerapan, dengan

meningkatnya penyerapan dan meningkatnya suhu. Suhu sering dapat
dikendalikan sampai tingkat tertentu dengan menyimpan produk dalam
lemari es sampai saat pemberian.

2. Pencucian

a) dalam beberapa tahun terakhir telah terjadi peningkatan kekhawatiran

tentang pencucian plasticizer dari plastik seperti PVC. Perhatian khusus ada
pada di DEHP, karena telah diklasifikasikan oleh Federal Environmental
Protection Agency sebagai penyebab karsinogen pada manusia berdasarkan
studi yang dilakukan pada hewan pengerat (18)
b) solusi obat yang mengandung surfaktan atau cosolvents yang paling
berisiko, karena beberapa di antaranya telah ditemukan untuk mengekstrak
plasticizer dari plastik dan mencemari larutan obat

1) misalnya,pelabelan disetujui untuk Paclitaxel, yang menggunakan

sistem pelarut minyak jarak alkohol polyoxyethylated dehidrasi,
membutuhkan penggunaan wadah non-PVC dan set administrasi.
Produsen Paclitaxel memberikan daftar set yang kompatibel
administrasi, pipa, dan komponen perangkat infus. Ada diskusi yang
baik dari studi pencucian dilakukan dengan obat ini di Trissel
Handbook of Injectable Drugs (11)

2) obat lain atau produk obat dengan potensi masalah termasuk IV

emulsi lemak, vitaminA, siklosporin. docetaxol, Propofol, Tacrolimus,
dan Teniposide, dan lainnya yang mengandung surfaktan atau
cosolvents (15,18).

c. Baru-baru ini, keadaan mengenai DEHP telah sedikit diklarifikasi dengan

adanya surat dari layanan kesehatan umum pada bulan July 2002. Surat
tersebut mengidentifikasi adanya 2 faktor yang menentukan tingkat
potensial resiko pada pasien yang terpapar oleh DEHP, yaitu: (1) Tingkat
sensitivitas pasien, (2) Dosis DEHP yang diterima.

1. Pasien dengan resiko tinggi tersebut adalah fetus laki-laki, neonatal,

dan peripubertal laki-laki. Penelitian terhadap hewan menunjukkan
pengaruh perkembangan dari sistem reproduksi hewan jantan dan
produksi normal sperma dari hewan jantan yang masih muda. Selain
itu, kelompok yang dianggap paling beresiko lainnya adalah wanita
yang mengandung janin pria atau wanita yang sedang menyusui bayi
laki-laki.

2. Surat tersebut juga mengindentifikasi prosedur tingkah laku dari

kelompok yang terkena paparan DEHP yang diberikan dengan bahan
PVC sebagai kategori kelompok yang beresiko tinggi.
 Contohnya: Nutrisi enteral, Nutrisi parenteral dengan IV emulsi lemak
dalam kantong PVC, Prosedur yang berulang, pertukaran transfuse,
hemodialisa dan masih banyak lagi.

3. Surat tersebut menyatakan bahwa resiko paparan DEHP bias

diminimalkan/dihilangkan jika kantong PVC dan sistem pipanya
menggunakan cairan crystalloid (D5W, normal salin, cairan injeksi
ringer laktat, dll).

4. Dokumen lengkap tentang keamanan pelepasan DEHP dari perangkat

kesehatan PVC telah tersedia di FDA pusat, khusus untuk perangkat
dan kesehatan radiologi (CDRH), bisa diakses melalui website
www.fda.gov/cdrh/ost/dehp-pvc.pdf (Desember 2012) (19).

d. Strategi penanganan ketika timbul masalah dalam pencucian:

1. Wadah, tata letak bidang dan komponen perangkat yang tidak

mengandung DEHP (yang terbuat dari plastic) bias disubstitusi ketika
pencucian.

2. Contoh bahan: Gelas, polyolefin, ethylene vinyl acetate (EVA), Silikon,

polyethylene dan polyurethane (15,19).

3. Bahan-bahan tersebut biasanya mahal, sehingga perbandingan

biaya:keuntungan harus dipertimbangkan.

IV. Perubahan Kimia

Note: Review tentang kinetika kimia dasar dan persamaan berguna dalam
mempredikisi tentang tingkat degradasi obat diberikan dalam gambar
34.2

A. Oksidasi
1. Beberapa Kelas Obat yang mudah teroksidasi
a. Catecholamine (grup yang mengandung senyawa –OH yang
berdekatan dengan atom karbon pada cincin aromatik; Contoh :
Epinephrine)
 b. Fenolik (ontoh : phenylephrine, Morphine)
c. P=Fenotiazine (Contoh : Chlorpromazine, Promethazine)
d. Olefins (alkana; meliputi senyawa alifatik w/ ikatan ganda)
e. Steroid
f. Tricyclik
g. Thiol (Senyawa sulfhdryl, R-SH: seperti : Captopril)
h. Lain-lain (seperti: Amphotericin B, Sodium Nitroprusside,
Nitrofurantoin, Tetracycline, Furosemid, Ergotamin, dan lain
sebagainya)

Gambar 34.2 Review Kinetika Kimia : Persamaan degradasi Obat

1. Persamaan Umum

Obat [ D ] + Reactan t [ R ] → Produk [ P ]

Laju reaksi tergantung pada konsentrasi dua reaktan, biasa disebut Orde Reaksi 2. Laju reaksi tersebut
ditunjjukkan dalam persamaan sebagai berikut :

−dD dD
∝ [ D ][ R ] atau− =K 2[D][ R ]
dt dt

Dimana K 2 adalah konstanta Orde reaksi 2

Tidak ditambahkannya reaktan pada suatu produk dikarenakan dapat terjadi degradasi obat, akan tetapi
terkadang hal ini tidak dapat dihindari. Sperti: bentuk dosis, sediaan larutan, suspensi, dan emulsi,
dimana ketiga sediaan tersebut memmbutuhkan air dalam pendosisannya, dan air merupakan reaktan
untuk reaksi hidrolisis; oksigen merupakan reaktan dalam reaksi oksidasi apabila berada di atmosfer.

2. Persamaan Orde reaksi 1

Pada produk obat yang bersifat aqueous (encer), keberadaan air lebih besar sehingga konentrasinya
cenderung lebih konstan. Pada pembahasan ini kinetika ditunjukkan seperi dalam reaksi Orde 1 yang
diberikan temperatur, dimana laju reaksi tergantung pada konsentrai obat dalam larutan.

Konstanta dari persamaan Orde 1 dapat dituliskan sebagai berikut :

K2 = K2 [ H2O] dimana [ H2O] adalah konstanta

Persamaan untuk laju reaksinya ditunjukan pada persamaan berikut :

 ketika kita menyelesaikan persamaan untuk t ketika D/D0 adalah 0,9 (yaitu umur simpan produk obat),
sebagai berikut:
t0,9 = 0,105/ K1
ini adalah persamaan penting, karena kita dapat memperoleh tetapan orde 1, k1 baik dari waktu paruh obat ini.

3. Tetapan Reaksi Orde 0

ketika obat dalam bentuk suspensi, konsentrasi obat dalam larutan [D] adalah kelarutannya. konsentrasi obat
tersebut konstan, karena obat terdegradasi dan akan menghilang dari larutan, partikel obat terlarut dari
suspensi akan mempertahankan kejenuhan larutan. Produk seperti ini mengikuti tetapan laju untuk reaksi
kinetik orde 0 dengan konstanta laju sebagai berikut:
K0 = K1 [D]
Di mana D adalah konstan dan sama dengan kelarutan obat dalam larutan
Persamaan laju untuk laju reaksi orde 0, sebagai berikut:

−dD
=Ko
dt
Dalam kasus ini, pada suhu tertentu, laju konstan dan tergantung pada tetapan laju untuk reaksi. konsentrasi
obat pada waktu tertentu (t) sebagai berikut:
[D] = [D0] – K0t

Ketika kita memecahkan persamaan ini untuk t ketika (D/D0) adalah 0.5 (yaitu, waktu paruh dari produk obat)
kita mendapatkan:

0.5
t½=
Ko

ketika kita memecahkan persamaan ini untuk t ketika (D/D0) adalah 0,9 (yaitu, masa simpan produk obat) kita
mendapatkan:

0,1[Do]
t 0,9=
Ko
2. Faktor yang dapat mempengaruhi kecepatan oksidasi
a. Oksigen
b. Cahaya
c. Ion logam berat
d. Suhu
e. pH
f. Adanya obat lain yang dapat bertindak sebagai agen pengoksidasi

3. Strategi untuk menangani obat dari oksidaso

a. Melindungi dari oksigen
 [1] Pada proses pembuatan sediaan dapat menyegel larutan obat di bawah gas
nitrogen
[2] Apoteker dapat membatasi efek oksigen dengan menggunakan kontainer
ketat dan dengan membatasi waktu penyimpanan melalui penggunaan
konservatif di luar tanggal penggunaan.
b) Perlindungan dari cahaya
1. Menggunakan pembawa yang tahan cahaya
2. Lapisi pembawa obat, kantung Intravena dan jarum suntik dengan pelapis
yang tahan terhadap cahaya atau opaque. Contoh dari beberapa produk
obat injeksi yang sensitif cahaya dapat dibagi termasuk Na Nitroprusid,
klorpromazin HCl, Amfotericin B, dan Doksisiklin.
c) Tambahkan sebuah agen pengkhelat logam seperti natrium edetat (EDTA).
Agen ini akan mengikat ion logam berat sebagai khelat, sehingga ion logam
menjadi tidak efektif sebagai katalis oksidasi (Lihat Bab 16, Antioksidan).
Sebagai contoh, preparasi sediaan likuid oral Kaptopril memperlihatkan hasil
yang stabil dengan menggunakan EDTA (20). Peracikan sampel 28.6 dalam
Chapter 28 mengilustrasikan penggunaan ini. Strategi ini tidak biasa
digunakan untuk pemberian Intravena.
d) Penambahan Antioksidan. Perlu diperhatikan saat melakukan penambahan
antioksidan karena beberapa antioksidan dapat menyebabkan masalah lain.
Sebagai contoh, Natrium bisulfit adalah suatu antioksidan yang berguna, tapi
juga sebagai nukleofil yang kuat dimana dapat menyebabkan rekasi degradasi
yang tidak diharapkan (lihat bab 16, Antioksidan). Strategi ini juga tidak sesuai
digunakan pada pemberian Intravena.
e) Kontrol suhu penyimpanan. Biasanya laju oksidasi lebih cepat pada temperatur
yang tinggi dan dapat diperlambat dengan penyimpanan produk yang sensitif di
dalam lemari pendingin.
f) Kontrol pH. Waspadalah dalam mencampur larutan obat atau menambahkan
obat ke dalam sebuah larutan dimana komponen lainnya adalah subyek
oksidasi. Oksidassi sangat sering terjadi pada pH alkalis. Sebagai contoh, saat
natrium bikarbonat (pH 7 - 8.5) ditambahkan ke dalam obat sensitif oksidasi
norepinefrin, hasilnya terjadi degradasi yang cepat pada norepinefrin.
g) Jaga obat yang mudah teroksidasi dengan jalan disimpan terpisah dengan obat
lain yang mudah tereduksi. Preparasi secara komersil dari multivitamin
parenteral menggambarkan prinsip ini ; asam folat tidak kompatibel dengan
agen oksidasi, agen pereduksi dan ion logam; sianokobalamin memiliki
kompatibilitas yang kecil dengan asam askorbat (dalam 24 jam), thiamin dan
niasiamid. Oleh karena itu, produksi multivitamin injeksi yang baik dibuat
dalam bentuk serbuk lyofili untuk injeksi atau dikemas dalam dua larutan
terpisah sehingga vitamin-vitamin yang tidak kompatibel dapat dijaga tetap
terpisah sampai waktu administrasi.

B. Hidrolisis
1. Golongan obat yang rentan hidrolisis antara lain :
a. Golongan ester, R-CO-O-R (contoh : anestesi lokal “-kain” seperti
prokain dan tetrakain, aspirin,alkaloid belladona dan khususnya obat obat
yang memiliki gugus cincin yang kuat seperti lakton).
b. Amida, R-CO-NH2 ,dan khususnya pada obat yang memiliki gugus
cincin yang kuat seperti laktam (Penisilin).
c.Imida, R-CO-NH2-CO-R’ (barbiturat).
d. Ester tiol, R-CO-S-R’
2. Faktor yang mempengaruhi laju hidrolisis.
a. Keberadaan air
b. pH
c. Keberadaan senyawa asam dan basa (sitrat, asetat, fosfat) yang sering
digunakan sebagai penyangga / buffer
d. Konsentrasi bahan obat
e. Suhu
f. Keberadaan dari komponen lain yang dapat mengkatalis hidrolisis.
Dekstrosa dilaporkan sebagai penyebab utama katalis hidrolisis.
3. Strategi menangani obat yang menjadi subjek hidrolisis
a. Kontrol paparan kelembaban untuk obat padat dengan menggunakan
wadah yang ketat dan desikan.
b. Kontrol pH dari formulasi sediaan larutan. Cek pH dari semua larutan
obat yang akan dikombinasikan dan pH dari obat yang akan
ditambahkan. pH akhir dari suatu larutan dapat diperiksa menggunakan
kertas pH.
c. Periksa referensi yang sesuai untuk efek negatif asam atau basa secara
umum yang mungkin terjadi. Bila ini dapat menjadi faktor dalam
mempercepat hidrolisis, hindari penambahan bahan tersebut sebagai
penyangga, atau batasi jumlah yang digunakan, karena efek ini terjadi
tergantung dari konsentrasi. Juga hindari penambahan larutan obat lain
yang mengandung bahan-bahan tersebut.
d. Diperlukan konsentrasi obat ketika ini merupakan faktor. Informasi
tentang ini tersedia pada kemasan produk yang disisipkan dan dalam
referensi seperti pada Pedoman Obat-obat yang dapat diinjeksikan (The
Handbook of Injectable Drugs). Waktu kadaluarsa dapat banyak
berkurang dengan larutan berkonsentrasi tinggi (pekat) dari beberapa
subyek obat untuk hidrolisis. Laju hidrolisis yang bergantung pada
konsentrasi dari Ampicillin Na adalah contoh klasik dari faktor ini.
e. Mengontrol suhu penyimpanan. Laju hidrolisis terjadi lebih cepat pada
suhu tinggi dan dapat dikurangi dengan menyimpan produk sensitif
tersebut pada lemari pendingin. Anda mungkin perlu membatasi atau
mengubah tanggal batas penggunaan (BUD) dari subyek obat-obat
untuk hidrolisis, tergantung pada kondisi penyimpanan.
(1) Persamaan Arrhenius merupakan alat yang berguna untuk
mengestimasi efek dari suhu pada laju hidrolisis.

k 2 Ea (T 2−T 1)
ln ( )
k1
=
R T2 T1

dimana:

k2 = laju konstan hidrolisis pada T2

k1 = laju konstan hidrolisis pada T1

 Ea = energi aktifasi untuk reaksi pada kondisi yang diberikan
(konsentrasi, pH, kelarutan), pada cal-mol-1

R = gas konstan, 1.987 cal/deg-mole

T1 = suhu dalam derajat K untuk laju konstan k1

T2 = suhu dalam derajat K untuk laju konstan k2

(2) Informasi waktu paruh dan energi aktivasi untuk banyak obat
umum dapat ditemukan dalam Chemical Stability of
Pharmaceuticals (21). Sebuah analisis energi aktivasi untuk obat
yang tercantum dalam Chemical Stability of Pharmaceuticals
diselesaikan oleh penulis K.A. Connors. Tipe normal dari kurva
distribusi ditemukan dengan Ea terendah pada 4.000 kal/mol,
tertinggi pada 44.000 kal/mol, dan sebagian besar berkerumun
antara 17.000 dan 26.000 kal/mol.
(3) Dalam arti praktis ini adalah informasi yang berguna.
Pertimbangkan hal berikut : dalam praktik farmasi, situasi dimana
kita perlu untuk membuat prediksi tentang perubahan stabilitas
akibat pengaruh suhu seringkali di dalam area obat terlarut,
antibiotik, dan obat lain yang memiliki stabilitas yang terbatas.
Paling sering menyangkut penyimpanan di dalam lemari pendingin
dibadingkan pada suhu kamar. Kita bisa mendapatkan sebuah
penentuan perkiraan kuantitatif dari perubahan waktu paruh
dengan perubahan dalam suhu penyimpanan dengan memecahkan
persamaan Arrhenius untuk rasio konstanta laju, k2/k1, pada dua
suhu.

CONTOH

Tentukan parameter-parameter berikut menggunakan persamaan Arrhenius L

T1 = 278oK (5oC atau 41oF, sama dengan suhu lemari pendingin)

T2 = 295oK (22oC atau 72oF, sama dengan suhu ruangan)

R = 1.987 kal/deg-mol

Ea = 22,000 kal/mol , sama dengan Ea obat

k2 22,000(295−278)
ln ( )
k1
= 1.987 (295 )( 278 )
¿
¿

k 2/k 1=9.9=10

Dari sini dapat dilihat bahwa untuk obat rata-rata dalam kondisi rata-rata, laju
reaksi degradasi (seperti hidrolisis) adalah sekitar 10 kali lebih cepat pada suhu
kamar daripada suhu kulkas.

(4) konsep serupa telah dikembangkan dikenal sebagai Q10

a. ini didefinisikan sebagai rasio tingkat konstan, k2 / k1, ketika perbedaan

suhu adalah 10o.
b. nilai Q telah dihitung untuk berbagai energi aktivasi antara suhu
lingkungan normal 20 o sampai 30 oC (68o sampai 86 o F). Daftar nilai dan
pengembangan Q10 dari persamaan Arrhenius ditunjukkan pada gambar
34.3.
c. Persamaan menggunakan Q10 juga diberikan di bagian bawah gambar 34.3,
yang menghitung perkiraan rasio konstanta laju untuk berbagai perubahan
suhu. Menggunakan data yang sama seperti yang digunakan dalam contoh
di atas, nilai k1 / k2 dari 8.3 dihitung, sangat dekat dengan nilai 9.9
dihitung dengan menggunakan persamaan Arrhenius. Salah satu dari
metode ini dapat digunakan untuk mendapatkan perkiraan perubahan
dalam laju reaksi dengan perubahan suhu.

gambar 34.3 Q10 nilai-nilai dan perhitungan

Q didefinisikan sebagai rasio k1 / k2, ketika perbedaan suhu adalah 10o

menggunakan salah satu dari persamaan ini kita dapat menghitung nilai Q10 untuk
10o selang sekitar suhu kamar (25oC) untuk berbagai nilai Ea:

nilai-nilai ini dapat digunakan dengan persamaan yang diberikan di bawah untuk
mendapatkan perkiraan perubahan tarif untuk berbagai perubahan suhu:

Contoh pada suhu 278o K (5o C, di suhu kulkas) sampai 295o K (22o C, di suhu
ruang), deta T dari 17o, untuk reaksi dengan Ea dari 22.000 cal/mol
Catatan: Penjelasan lebih lengkap dapat dilihat pada Connor KA, Amidon GL,
Stella VJ, Chemical Stability of Pharmaceuticals, 2nd Ed, John Wiley & Sons,
1986

(5). Hal ini sangat penting untuk diingat bahwa energi aktivasi Ea, bervariasi
dengan obat dan kondisinya.

(a) Sebagai contoh, Ea untuk Ampicillin terhidrolisis adalah 16,400 pada pH

1.35, 18,300 pada pH 4.95, dan 22,300 pada pH 9.78 (22), perbandingan
konstan rata-rata (k2/k1) masing-masing 5.5, 6.8, dan 10.2 ketika
mengalami perubahan suhu dari 5o menjadi 22oC.

(b) Apabila energi aktivasi untuk reaksi diketahui, maka ketetapan ini
digunakan.

(c) Meskipun tidak diketahui nilai energi aktivasi, hal ini berguna untuk
memberikan beberapa pengetahuan mengenai besarnya perubahan laju
reaksi pada suhu yang dituju; Misalnya, perubahan laju reaksi dari 5
menjadi 15 pada sebagian besar obat ketika dikeluarkan dari kulkas ke
suhu ruangan.

C. Evolusi Gas (CO2)

1. Obat-obat yang bermasalah

a. Natrium bikarbonat dan penyangga/buffer karbonat merupakan yang

umum bermasalah.

b. Dekarboksilasi o- dan p-asam benzoat tersubstitusi (sebagai contoh, obat

anti tuberkulosis asam p-amino salisilat) untuk memberikan
karbondioksida dapat terjadi juga.

c. Catat bahwa efek ini sesungguhnya diharapkan pada pembuatan, seperti

halnya pada serbuk dan tablet effervescent (misalnya, Alka Seltzer).

2. Strategi untuk menangani permasalahan ini

a. Simpan obat yang dapat menghasilkan pH asam dari natrium bikarbonat

dan produk obat yang mengandung penyangga/buffer karbonat.

NaHCO3 + H+  H2CO3 H2O + CO2

 b. Untuk bentuk sediaan yang rentan, simpan dan buang dalam wadah
tertutup rapat.

D. Perpindahan

1. Cisplatin salah satu contoh paling terkenal. Mengalami resaksi sebagai

berikut :

2. Strategi dalam menangani Cisplatin dan obat sejenisnya

a. Ketika mengencerkan Cisplatin (seperti halnya dalam penyiapan

campuran dalam LVP), larutan harus mengandung konsentrasi
natriumklorida paling tidak 0.2% untuk menjaga ion klorida dalam
molekul Cisplatin. Ion ini penting untuk aktivitas Cisplatin. Pada
pengujian ditemukan bahwa 0.45% NaClatau 0.9% NaCl sangat
memuaskan, tetapi bukan aqua steril untuk injeksi atau D5W. Catat
bahwa ini merupakan reaksi reversible.

b. Karena Aluminium dapat digantikan oleh Platinium ketika jarum

aluminium digunakan, jarum stainless-steel harus digunakan untuk
mengambil dan memberikan obat ini.

E. Kompleksasi

1. Tetrasiklin merupakan contoh klasik yang diubah menjadi bentuk inaktif

akibat kompleksasi.

a. Reaksi ini terjadi dengan ion multivalent seperti kalsium, magnesium,

besi, dan aluminium.

b. Strategi yang biasa gunakan untuk menjaga bentuk terpisah obat ion
menyinggung. Tetrasiklin tidak boleh dicampur dengan produk obat
lainnya yang mengandung ion-ion multivalen. Selanjutnya, pasien yang
menerima terapi tetrasiklin (kecuali bentuk sintetis) harus diberikan
konseling untuk tidak meminum obat dengan makanan atau obat-obatan
yang mengandung ion multivalent, seperti : susu, roti, makanan dan obat
yang kaya akan zat besi, dan antasida.

2. Contoh obat kompleks adalah aminofilin.

a. Dalam hal ini, prinsip teofilin menjadi aktif apabila dikomplekskan dengan
rasio 2: 1 etilenadiamina. Hal ini dilakukan untuk melarutkan teofilin karena
obat ini memiliki sifat kurang larut dalam air dan tidak ada bentuk garamnya.
 b. Kompleksasi bersifat reversibel, dan aminofilin dapat memutus reaksi
reversibel tersebut dari etilenadiamina. Masalah ini akan terjadi ketika obat
ini dalam larutan karena teofilin akan mengendap dalam larutan. Bentuk
injeksi aminofilin mengandung etilenadiamina berlebih untuk memastikan
bahwa reaksi kompleksasi tidak terjadi, tetapi solusi ini harus selalu
diperiksa adanya kristal dan sedian tidak boleh digunakan apabila terbentuk
kristal.

c. Reaksi kompleksasi tergantung pH.

1) Pihak kesehatan yang melakukan dispensing menunjukkan bahwa

penggunaan dapar soreson fosfat untuk membantu stabilitas sirup
aminofilin (23).

2) Pemberian etilediamin berlebih pada sediaan injeksi aminofilin untuk

mempertahankan pH sediaan. rentang pH sediaan injeksi aminofilin
yang dijelaskan di USP antara 8,6-9. Pada Monografi menjelaskan
penggunaan ethylediamine berlebih dapat digunakan, asalkan tidak
ditambahkan bahan lain untuk mengadjut pH. Tidak boleh ada kristal
pada Sediaan injeksi yang digunakan. (24)

3.Contoh ketiga obat yang membentuk raksi kompleks adalah Asam

etilenadiaminatetraasetat atau asam ethylenediaminetetraacetic (EDTA).
Berbagai bentuk Asam etilenadiaminatetraasetat digunakan untuk terapi dan
stabilizing agent karena obat ini mempunyai kemampuan untuk membentuk
kompleks dengan kation.

a. Ada dua produk injeksi yang beredar: injeksi disodium edetat dan injeksi
kalsium edtat dinatrium. Kompleks disodium digunakan dalam situasi
darurat untuk mengobati hiperkalsemia karena obat ini memiliki situs
kompleksasi yang tersedia untuk komplekskan dengan dan menghilangkan
kelebihan kalsium dalam darah. Koompleks Kalsium dinatrium digunakan
terutama untuk mengobati keracunan timbal. Dalam kasus ini , kompleks
kalsium disodium digunakan sehingga obat teresebut menghilangkan
kalsium dari tubuh.
 b. EDTA juga digunakan dalam produk yang ditujukan untuk oksidasi di mana
kation logam bertindak sebagai katalis untuk proses oksidasi. EDTA
dibahas secara lebih rinci dalam bab 16, antioksidan.

F. Racemization

1. Isomer adalah senyawa yang memiliki rumus molekul yang sama (yaitu,
nomor dan jenis atom yang sama ) tetapi struktur molekular berbeda.
Enantiomer adalah isomer yang merupakan bayangan satu sama lain.
Enantiomer memiliki sifat kimia sama kecuali terhadap reagen aktif optis a
dan, lebih penting dalam pengobatan, terhadap bebagai enzim, reseptor
biologis, dan membran. Sebuah campuran yang setara dari enantiomer
disebut rasemat, dan konversi dari satu enantiomer untuk rasemat ini disebut
dengan racemization.

2. Contoh obat yang mengalami racemization meliputi:

a. Epinefrin: 1-enansiomer memiliki sekitar 15-20 kali aktivitas fisiologis

menjadi d-enansiomer (25).

b. Beberapa anestesi lokal, seperti mepivacaine dan bupivacaine, mengalami

racemization (25)

c. Obat lain juga ada yang tersedia dalam bentuk campuran keduanya yakni
rasemat dan enansiomer tunggal; contohnya amfetamin dan
dextroamfetamin, albuterol dan levalbuterol, serta omeprazol dan
esomeprazol.

3. Masalah mucul ketika satu enansiomer memiliki lebih dari satu sisi aktif dan
ketika rasemisasi mudah terjadi. Farmasis harus mengetahui hal ini dan
mempelajari literatur ketika menangani obat-obat yang memiliki potensi
tersebut. Dimasa mendatang, akan lebih banyak obat-obat yang tersedia
sebagai enansiomer alami daripada rasemat.

G. Epimerisasi
1. Isomer optik yang tidak memiliki gambar/bayangan cermin disebut
diastereomer. Diastereomer memiliki perbedaan fisika, diantaranya:
perbedaan titik lebur, titik didih, kelarutan, dan densitas. Diastereomer
memiliki kesamaan gugus fungsi dan menunjukkan kemiripan secara kimia
tetapi laju reaksinya berbeda. Sepasang diastereomer yang berbeda hanya
pada konfigurasi 1 atom karbon disebut epimer.

2. Salah satu contoh obat yang mengalami epimerisasi adalah tetrasiklin.

Tetrasiklin mengalami epimerisasi menjadi epitetrasiklin, yang merupakan
suatu bentuk yang memiliki aktivitas antibakteri rendah. Struktur kimia
tetrasiklin dan epitetrasiklin hanya berbeda pada rotasi gugus -N(CH3)2 pada
atom C nomor 4.

a. Epimerisasi terjadi cukup luas ketika tetrasiklin dalam bentuk larutan.

Laju reaksi dipengaruhi oleh pH dan pengaruh terbesar pada pH 3. Laju
reaksi juga bergantung pada suhu dan adanya ion sitrat dan ion fosfat.
Larutan tetrasiklin hidroklorida injeksi kehilangan 8-12% potensinya
selama 24 jam ketika disimpan pada suhu ruang.

b. Epimerisasi terjadi hanya ketika molekul obat dalam larutan, sehingga

tetrasiklin lebih stabil dalam bentuk suspensi. Suspensi oral dapat dibuat
dengan menambahkan buffer untuk mempertahankan pH pada level
dimana kelarutan tetrasiklin dapat diperkecil. Suspensi tetrasiklin pH 4-7
stabil selama 3 bulan. Direkomendasikan untuk menggunakan buffer fosfat
untuk adjust pH sekitar 6.

c. Larutan tetrasiklin yang ada di pasaran digunakan untuk menyembuhkan

jerawat, reaksi epimerisasi dikendalikan dengan penambahan asam sitrat
sebagai buffer dan kelebihan 4-epitetrasiklin HCl. Karena epimerisasi
adalah suatu reaksi yang reversibel, kelebihan 4-epitetrasiklin HCl akan
 merubah keseimbangan untuk mencegah tetrasiklin aktif berubah menjadi
bentuk epi yang non aktif.

3. Pilokarpin adalah contoh lain obat-obat yang mengalami epimerisasi dengan

hilangnya aktivitas terapetik.