DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER

(COMPUTER-AIDED DRUG DESIGN)

Pengantar

Tasia Amelia
KK Farmakokimia
Sekolah Farmasi ITB
Obat
Bahan untuk mengurangi, menghilangkan penyakit, atau menyembuhkan
seseorang dari penyakit (KBBI).
Zat kimia yang dapat memberikan efek farmakologis, baik secara fisik
maupun psikologis, jika diberikan pada organisme hidup.
Enzim

Reseptor

Target Kanal ion

Transporter

DNA
Drug Discovery Process $ 1.6 billion
$ 100 million
$ 20 million
$ 1.5 million

(Roses, 2008)
 1989-1991

2000 - sekarang
1981

1994-1996

(Bezdek, 1993)
Apa saja yang bisa dipelajari
dengan metode komputasi ?
1. Geometri Molekul

- Konformasi
- Energi
- Mekanisme reaksi (keadaan transisi)
- Reaktivitas secara kimia
Output dari perhitungan energi
2. Prediksi parameter fisikokimia dan spektroskopi
3. Prediksi interaksi antara ligan dan protein
4. Prediksi kinetika molekul

5. Desain senyawa obat baru yang diprediksi memiliki

aktivitas lebih baik

6. Prediksi toksisitas
 Computer-Aided Drug Design (CADD)

Tujuan utama CADD :

1. Seleksi senyawa dari database yang diprediksi aktif
yang dapat diuji secara eksperimental.
2. Optimasi senyawa lead (meningkatkan aktivitas,
menurunkan toksisitas, optimasi ADME)
3. Desain senyawa baru
 CADD

Mekanika molekul Mekanika kuantum

Structure-Based Drug Ligand-based Drug

Design (SBDD) Design (LBDD)
Mekanika Molekul
Lebih populer dalam pemodelan molekuler, karena:
• Lebih sederhana
• Waktu lebih singkat

Mengasumsikan bahwa total energi potensial (Etotal)

molekul merupakan jumlah dari gaya tarik-menarik dan
tolak-menolak antara atom dalam strukturnya.

Energi ini dihitung menggunakan model mekanik, dimana

atom digambarkan sebagai bola dengan massa sesuai
massa atom relatifnya, dan ikatan antar atom digambarkan
dengan per mekanik.
(Cleonis, 2006, http://wikiwand.com)
Mekanika Molekul
Dengan model ini, Etotal dapat dihitung menggunakan persamaan
matematika yang dikenal dengan Force fields:

𝐸𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝐸𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑 + 𝐸𝑛𝑜𝑛𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑

dimana

𝐸𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑 = 𝐸𝑏𝑜𝑛𝑑 + 𝐸𝑎𝑛𝑔𝑙𝑒 + 𝐸𝑑𝑖ℎ𝑒𝑑𝑟𝑎𝑙

𝐸𝑛𝑜𝑛𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑 = 𝐸𝑒𝑙𝑒𝑐𝑡𝑟𝑜𝑠𝑡𝑎𝑡𝑖𝑐 + 𝐸𝑣𝑎𝑛 𝑑𝑒𝑟 𝑊𝑎𝑎𝑙𝑠
Mekanika Kuantum
Berdasarkan kenyataan bahwa elektron dan partikel lainnya dapat
menghasilkan suatu gelombang.

Dasar perhitungannya menggunakan persamaan Schrödinger:

𝐻Ψ = 𝐸Ψ
dimana:
Ψ = fungsi gelombang yang menentukan kondisi atau sifat sebuah sistem
EΨ = total energi potensial dan kinetic dari partikel (inti dan elektron)
pada struktur
HΨ = operator Hamiltonian pada fungsi gelombang Ψ
Mekanika Kuantum
Dapat digunakan untuk:
• Menghitung energi potensial dan kinetik, afinitas elektron, entalpi,
momen dipol, dan sifat fisik atom dan molekul lainnya.
• Menghitung densitas elektron pada suatu struktur, sehingga dapat
menentukan apakah senyawa tersebut dapat bereaksi dengan suatu
elektrofil maupun nukleofil
 Mekanika molekuler vs Mekanika kuantum
Mekanika molekuler
• Tidak memperhitungkan energi elektronik
• Menghitung energi sistem sebagai fungsi terhadap intinya saja
• Perhitungan lebih cepat

Mekanika kuantum
• Memperhitungkan elektron di sistem
• Perhitungan lebih lama
(Sliwoski, et al., 2014)
 Structure-based Drug Design (SBDD)

- Harus terdapat informasi mengenai struktur 3D protein target untuk menghitung energi
interaksi.
❖ Kristalisasi
❖ Protein Data Bank (PDB)

- Tujuan utama : untuk mendesain senyawa berdasarkan struktur 3D target.

- Simulasi dalam SBDD:

1. Molecular docking
2. Virtual high throughput screening
http://www.rcsb.org
 Molecular Docking

=
+
 ?
Penentuan struktur Docking
target dengan Merancang senyawa baru
Sintesis
kristalisasi atau berdasarkan interaksi
unduh dari database penting pada target

Uji in vitro
Uji Klinis Uji praklinis
Afinitas, efektivitas
Compound Number of direct Number of indirect Free binding
interactions interactions energy (kJ/mol)
47 2 0 -7,90
58 1 0 -8,25
20 0 1 -8,62
49 0 0 -5,57
80 0 0 -5,51
53 0 0 -5,40
107 3 0 -7,53
106 2 1 -8,87
102 2 0 -6,86
103 0 0 -6,77
119 7 0 -8,51
115 3 0 -11,77
116 0 4 -14,58
125 0 1 -7,94
Software yang dapat digunakan untuk docking

Gratis untuk akademisi: Software berbayar

• AutoDock • GOLD
• DOCK • Glide
• Surflex • FlexX
• FRED • Cdocker (Discovery Studio)
• eHits
 Virtual Screening

- Sering disebut juga in silico screening

- Dasar dari virtual screening adalah desain obat berbasis struktur
dan pemodelan molekul.
- Tujuan utama dari virtual screening adalah mereduksi sejumlah
besar senyawa kimia untuk dilihat interaksinya terhadap protein
target tertentu sehingga bisa memperoleh senyawa pemandu.
PAINS = Pan Assay Interference
Compounds

ADME = Adsorpsi, Distribusi,

Metabolisme, Ekskresi

(Surabhi dan Singh, 2018)

PAINS

(Baell, et al., 2013)

Unrecognized PAINS!

(Baell dan Nissink, 2018)

Bagaimana jika tidak terdapat
struktur kristal target?

1. Pemodelan homologi
2. Ligand-based Drug Design
(LBDD)

(https://davidbaptistechirot.blogspot.com)
Prediksi struktur 3D protein target dengan metode homologi

(Sliwoski, et al., 2014)

Captopril

Enalapril

Lisinopril

(Bernstein et al., 2013)

 Ligand-based Drug Design (LBDD)

- Tidak terdapat informasi mengenai struktur 3D protein target (merupakan

pendekatan pengembangan obat secara tidak langsung, tanpa pengetahuan/
informasi mengenai target)

- Tujuan utama : untuk mengetahui sifat-sifat fisikokimia yang berperan

penting dalam menentukan aktivitas

- Cara : melakukan analisis struktur ligan baik secara 2D atau 3D terhadap

kumpulan senyawa-senyawa yang telah diketahui memiliki aktivitas biologi
 LBDD → Similar Property Principle
(Johnson, et al., 1990)

Desain obat berbasis ligan berbasis pada prinsip kemiripan struktur.

Struktur mirip → sifat mirip → interaksi mirip → aktivitas mirip

Tahapan umum LBDD

Mencari pustaka mengenai senyawa-senyawa aktif

Mencari deskriptor manakah yang sama dari

senyawa-senyawa tersebut

Senyawa baru yang sesuai dengan deskripsi tersebut

Maka, senyawa yang sesuai dengan deskripsi

tersebut juga berpotensi aktif
 Deskriptor Molekul

Deskriptor dapat berupa informasi struktural atau fisikokimia dan

dapat dideskripsikan pada beberapa level tergantung pada
kompleksitasnya.

Informasi tsb termasuk beberapa sifat, seperti bobot molekul,

geometri, volume, area permukaan, konten cincin, ikatan yg dapat
berputar, jarak antar atom, dll

(Cramer et al., 1988; Randic, 1995; Schuur et al., 1996; Bravi et al., 1997; Hemmer et al., 1999; Pearlman and Smith, 1999; Hong et al., 2008; Roberto Todeschini,2010)
 Deskriptor Molekul
Deskriptor dihasilkan dari pengetahuan, metode perhitungan grafik,
berdasarkan perhitungan mekanika molekul, atau mekanika kuantum.

Deskriptor kemudian dikelompokan berdasarkan dimensinya.

1D → besaran skalar, contoh : bobot molekul

2D → berkaitan dengan susunan molekul, contoh : log P
3D → berkaitan dengan konformasi molekul,
contoh : momen dipol
 Pendekatan LBDD

1. Seleksi senyawa berdasarkan kemiripan sifat kimia

menggunakan beberapa pengukuran kemiripan
(senyawa yang sudah diketahui aktif menjadi
pembanding).

2. Konstruksi model HKSA untuk memprediksi

pengaruh struktur kimia terhadap aktivitas biologi.
 1. Pencarian Kemiripan Molekul
• Teknik untuk merepresentasikan molekul sedemikian rupa untuk
mendapatkan pembandingan struktur yang cepat dalam rangka usaha
untuk:
• mengidentifikasi kemiripan struktur molekul, atau
• mengelompokkan senyawa berdasarkan kemiripan struktur.

• Metode ini mengandalkan sepenuhnya pada struktur kimia dan

mengabaikan data aktivitas biologinya, menjadikan pendekatan ini lebih
kualitatif dibandingkan pendekatan LBDD lainnya.

• Cara: metode fingerprint

a. Substructure keys-based fingerprint
Metode ini dapat digunakan untuk molekul yang memiliki sebagian
besar dari gugus fungsi kunci.

Jumlah bit ditentukan oleh jumlah struktur kunci.

(Cereto-Massague et al., 2015)

b. Topological-based fingerprint
Metode ini dilakukan dengan
menganalisis seluruh fragmen
molekul.

Molekul apapun dapat

menghasilkan fingerprint, dan
perpanjangannya juga dapat
menjadi fingerprint. 1 bit dapat
dihasilkan oleh lebih dari 1
struktur (bit collision)

(Cereto-Massague et al., 2015)

c. Circular fingerprint

Mirip dengan topological-based

fingerprint, tetapi yang digunakan
bukanlah path, tetapi fragmen
dalam radius tertentu dari gugus
kuncinya.

(https://chembioinfo.wordpress.com/tag/circular-fingerprints/)
d. Pharmacophore fingerprints

(Qing et al., 2014)

(Cereto-Massague et al., 2015)
 2. HKSA
Model Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) menggambarkan
hubungan matematis antara atribut struktur kimia dengan aktivitas
biologi dari satu set senyawa kimia.

Model linier yang merelasikan variasi pada aktivitas biologis kepada

variasi pada nilai-nilai dari sifat terhitung (atau terukur) untuk suatu
seri dari molekul.
→ Menjadi panduan dalam mencari obat baru yang
lebih baik, dari sifat fisikokimia yang paling
mempengaruhi aktivitas

Pada sintesis berikutnya, senyawa disiapkan yang

secara struktural serupa kepada struktur induk, tetapi
memiliki aktivitas lebih baik.
De-novo Drug Design

Teknik penemuan senyawa baru

berdasarkan struktur binding site
protein.

(Verlinde dan Hol, 1994)

Daftar Pustaka
Baell, J. B. Broad coverage of commercially available lead-like screening space with fewer than 350,000
compounds. J.Chem.Inf.Model. 2013, 53, 39– 55
Baell, J.B., and Nissink, J.W.M., Seven year itch: Pan-Assay Interference Compounds (PAINS) in 2017 – Utility and limitations. ACS
Chem.Biol., 2018, 13, 36-44
Bernstein, K.E., et al. A modern understanding of the traditional and nontraditional biological function of Angiotensin-Converting
Enzyme. Pharmacol.Rev., 2013, 65, 1-46
(C.L.M.J. Verlinde and W.G.J. Hol, structure, 1994, 2, 577-587
Cereto massague et al., molecular fingerprint similarity search in virtual screening. Methods, 2015, 58-63
Surabhi and Singh, B.K. Computer aided drug design: an overview. Journal of Drug Delivery & Therapeutics, 2018, 8(5), 504-509
Qing et al., Pharmacophore modeling: advances, limitations, and current utility in drug discovery. Journal of Receptor, Ligand, and
Channel Research, 2014, 7, 81-92
https://chembioinfo.wordpress.com/tag/circular-fingerprints/)
(Cramer et al., 1988; Randic, 1995; Schuur et al., 1996; Bravi et al., 1997; Hemmer et al., 1999; Pearlman and Smith, 1999; Hong et al.,
2008; Roberto Todeschini,2010)
(Sliwoski, et al., 2014, doi:10.1.24/pr.112.007336)
https://davidbaptistechirot.blogspot.com
Terima kasih