Laboratorium/SMF Ilmu Farmasi dan Farmakoterapi Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman RSUD A.W.

Sjahranie Samarinda

Referat

HORMON GONAD

Oleh: Amaliaturrahmah 06.55372.00315.09

Pembimbing: dr. Andi Irawan, Sp. FK

Lab/SMF Ilmu Farmasi/Farmakoterapi Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman Samarinda 2010

ESTEROGEN DAN PROGESTIN, AGONIS DAN ANTAGONISNYA

1. PENDAHULUAN Estrogen dan progestin merupakan hormon steroid kelamin endogen yang diproduksi oleh ovarium, korteks adrenal, testis dan plasenta pada masa kehamilan. Kedua jenis hormon ini dan derivat sintetiknya mempunyai peranan penting pada wanita dalam perkembangan tubuh, proses ovulasi, fertilisasi, implantasi, dan dapat mempengaruhi metabolisme lipid, karbohidrat, protein dan mineral; juga berperan penting pada pertumbuhan tulang, spermatogenesis dan behavior.

2. ESTROGEN Banyak senyawa steroid dan nonsteroid baik alami maupun sintetik, yang mempunyai aktivitas estrogenik. Selain struktur intinya juga terdapat perbedaan dalam hal potensi estrogeniknya dan lama kerjanya; 17- estradiol adalah estrogen alami paling poten kemudian disusul estron dan estriol paling lemah, sedangkan etinilestradiol merupakan estrogen sintetik paling poten. Dietilstilbestrol (DES), estrogen nonsteroid sintetik pertama dengan potensi estrogenik sama dengan estradiol, dapat diberikan oral dan masa kerja lebih panjang dari estrogen alami. Senyawa nonsteroid lain yang berefek estrogenik atau anti estrogenik umumnya berasal dari tumbuhan al. flavonoid, isoflavon (mis. genistein) dan kumestan, dapat ditemukan di berbagai tanaman. Golongan terakhir ini dikenal sebagai fitoestrogen. Menurut laporan, genistein bersifat relatif selektif terhadap reseptor estrogen-(ER(), penelitian mengenai ini masih berlangsung. Estrogen disintesis dari androstenedion dan testosteron secara langsung, dengan bantuan enzim aromatase atau CYP19 melalui 3 langkah proses aromatisasi cincin A. Aktivitas ini dilakukan oleh cytochrome P450 f ami l y of monooxygenas es ya ng berada di retikulum endoplasmik berbagai sel dan

diinduksi oleh gonadotropin. Sel-sel tersebut al. di granulosa ovarium, sel Sertoli dan Leydig kelenjar testis, sel stroma jaringan adiposa, sinsitiotrofoblas plasenta, tulang dan beberapa tempat di otak. Meski estrogen disintesis di berbagai tempat, sumber utama estrogen di sirkulasi adalah ovarium. Organ ini mengandung 17-hid.roksisteroid dehidrogenase tipe-I yang memproduksi testosteron dan estradiol dari androstenedion dan estron, kedua- nya merupakan reaksi timbal-balik. Di hepar terrdapat enzim dehidrogenase tipe II mengoksidasi estradiol di sirkulasi menjadi estron dan keduanya akan dikonversi menjadi estriol kemudian ketiga estrogen ini terkonyugasi dengan glukoronid dan sulfat sebelum diekskresi di urin. Pada wanita pascamenopause, sumber estrogen utama adalah jaringan adiposa dan organ selain ovarium, sedangkan estron disintesis dari dehidrodroepiandrosteron dari korteks adrenal. Pada pria, estrogen diproduksi oleh testis dan di luar gonad dari aromatisasi C19 steroid di sirkulasi, androstenedion dan dehidroepiandrosteron, yang merupakan prekursor androgen. Meski efek estrogenik umumnya berasal dari estrogen yang berada di sirkulasi, pada keadaan patologis, misal pada tumor mammae, estrogen berasal dari aromatisasi androgen atau hidrolisis estrogen yang terkonyugasi, karena ternyata pada tumor mammae banyak ditemukan enzim aromatase dan hidrolitik ini. Di plasenta, estron berasal dari dehidroepiandrosteron fetus, estriol dan derivat 16-hidroksil-nya; urin wanita hamil merupakan sumber estrogen alami. Tabel 1. BEBERAPA SENYAWA YANG MEMPUNYAI AKTIVITAS ESTROGENIK
Senyawa steroid alami estradiol estron estriol equilin steroid sintetik etinilestradiol mestranol quinestrol Dietilstilbestrol (DES) bisfenol a genistein nonsteroid

2.2. FISIOLOGI DAN KHASIAT FARMAKOLOGI PERTUMBUHAN. Estrogen sangat penting peranannya pada perubahan bentuk dan fungsi tubuh masa pubertas anak perempuan menjadi bentuk tubuh yang karakteristik untuk wanita dewasa, al.seks sekunder. Efeknya langsung pada pembentukan kontur tubuh dan perkembangan vagina, uterus dan tuba fallopi. Bersama hormon lain merangsang pertumbuhan duktuli, stroma dan akumulasi lemak kelenjar mammae. Estrogen berperan pada pembentukan kontur tubuh, skelet dan tulang panjang pada masa pubertas dan diakhiri dengan fusi epifisis, pertumbuhan rambut aksila, pubis, pigmentasi regio genitalia, dan pigmentasi areola mammae pada masa kehamilan trimester pertama. Perkembangan seksual wanita terutama dipengaruhi estrogen, sedangkan androgen perannya lebih kecil. Testosteron dan androstenedion ditemukan di vena ovarium, berperan pada perubahan masa pubertas anak perempuan, al. dalam hal percepatan pertumbuhan, pertumbuhan rambut aksila dan pubis menjadi sempurna, timbulnya akne akibat pertumbuhan dan sekresi kelenjar sebasea. Pada anak laki-laki, defisiensi estrogen tidak mempengaruhi usia pubertas, tetapi kecepatan pertumbuhannya berkurang, maturasi skelet dan penutupan epifisis lambat, sedangkan pertumbuhan linier terus berlangsung menjadi pria dewasa. Pada pria, defisiensi estrogen juga menyebabkan hipergonadotropisme, makroorkhidisme dan peningkatan jumlah testosteron. Beberapa individu mungkin mengalami gangguan metabolisme lipid, karbohidrat dan fertilitas. REGULASI NONENDOKRIN SIKLUS MENSTRUASI / HAID. Siklus haid wanita diatur oleh sistim neuroendokrin hipotalamus-hipofisis-ovarium. Suatu osilator neuronal di hipotalamus secara periodik akan menginduksi pengeluaran gonadotropin-releasing hormone (GnRH, hormon pemicu gonadotropin) ke pembuluh portal hipotalamus-hipofisis yang akan merangsang gonadotrop dan mensekresikan luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH) dari hipofisis anterior. Kedua hormon ini menyebabkan pertumbuhan dan pematangan folikel graaf ovarium, dan juga produksi estrogen dan progesteron. Bila kedua

hormon terakhir ini kadarnya meningkat, akan menghambat sekresi hormon hipotalamus dan hipofisis (reaksi umpan batik negatif). Karena sekresi GnRH berlangsung secara intermiten, maka sekresi LH dan FSH juga bersifat pulsatif, sesuai dengan pulsasi sekresi GnRH yang diatur sistim neuronal hipotalamus. Sekresi pulsatif ini penting untuk mempertahankan siklus haid ovulatoar yang normal, karena pemberian infus GnRH terus menerus justru dapat menyebabkan sekresi LH dan FSH terhenti, produksi estradiol dan progesteron menurun hingga timbul amenorea. Secara neuroanatomi, penggerak (generator) neuronal yang mengatur sekresi pulsatif ini berada di nukleus arkuata hipotalamus, bagian otak yang paling banyak mengandung neuron GnRH. Aktivitas generator ini tidak dipengaruhi oleh rangsang saraf aferen dari bagian otak lain. Jumlah seL di hipotalamus yang mengandung GnRH relatif sedikit dan tidak menunjukkan adanya GnRH net work. Hampir seluruh sel-sel GnRH tidak mempunyai reseptor estrogen atau progesteron, tetapi dapat menerima rangsang dari sinaps neuron opioid, katekolamin dan GABA yang kemudian dapat mempengaruhi reseptor steroid di ovarium. Sebelum pubertas generator GnRH tersebut tidak berfungsi, tidak ada sekresi gonadotropin sehingga tidak terjadi siklus haid. Belum diketahui bagaimana mekanisme yang dapat menyebabkan mulai berfungsinya generator pada masa pubertas.Adanya efek umpanbalik negatif steroid bersama dengan aktivitas intrinsik generator GnRH di hipotalamus, menyebabkan meningkatnya pulsasi LH secara relatif dengan amplitudo kecil pada fase folikuler, dar frekuensi pulsasi dengan amplitudo yang tinggi berkurang pada fase luteal. Pada wanita masa reproduksi, kadar puncak LH di pertengahan siklus (midcycle) menyebabkar ruptur folikel dan ovulasi terjadi 1-2 hari kemudian, Folikel ruptur ini akan menjadi korpus luteum yang di bawah pengaruh LH akan memproduksi sejumlah besar progesteron dan estrogen pada fase luteal. Bila tidak ada kehamilan beberapa hari kemudian korpus luteum tidak berfungsi, estrogen dan progesteron akan sangat menurun, terjadilah perdarahan haid. Jadi fase luteal siklus haid berlangsung sekitar 14 hari sesuai dengan masa hidup korpus luteum. Bila kadar

steroid sangat menurun, generator bekerja sedemikian rupa hingga gonadotropin mulai disekresikan lagi dan akan terjadi fase proliferasi sebagai awal siklus yang baru. Meningkatnya LH pada fase luteal akan mempengaruhi frekuensi dan amplitido pulsasi sekresi LH,prrogesteron secara langsung menurunkar frekuensi pulsasi aktivitas generator di hipotalamus dan frekuensi pulsasi sekresi LH juga menurun. Hermon ini juga mempunyai efek langsung pada hipofisis untuk melawan efek inhibisi estrogen dan karenanya jumlah sekresi LH akan meningkat. Tindakan ovarektomi atau terhentinya fungsi ovarum pada masa

pascamenopause menyebabkan produksi FSH dan LH berlebihan dan diekskresi melalui urin. Karenanya pengukuran kadar LH diurin atau plasma, secara klinis berguna untuk manila fungsi hipofisis dan mengetahui efektivitas dosis terapi estrogen replacement therapy (ERT), dimana umumnya kadar LH akan menurun. Umumnya begitu ERT mulai diberikan, FSH menurun dan tidak akan kembali ke kadar normal, akibat adanya produksi inhibin dari ovarium. Karenanya pengukuran kadar FSH untuk memonitor efektivitas ERT secara klinis tidak berguna. EFEK STEROID GONAD SECARA SIKLIK PADA SISTEM REPRODUKSI Selama fase folikuler ovarium atau fase proliferasi endometrium, estrogen akan mulai membentuk kembali endometrium dengan cara merangsang proliferasi dan diferensiasi: terjadi berbagai mitosis, ketebalan lapisan endometrium bertambah dan terjadi perubahan karakteristik. kelenjar dan pembuluh darah endometrium. Proses ini dan kelanjutan efek estrogen dan progesteron diduga sebagian besar diperantarai oleh peptide growth factors yang mengatur kerja steroid dan reseptornya di endometrium. Di endometrium dan jaringan lain, `respons terhadap estrogen yang penting adalah induksi reseptor progesteron, yang menyebabkan sel-sel dapat memberikan respons terhadap hormon ini pada separuh fase kedua dari suatu siklus haid (fase luteal atau fase sekretoris). Estrogen menstimulasi proliferasi dan diferensiasi tuba, progesteron menghambat proses ini. Kontraktilitas clot tuba meningkat karena pengaruh estrogen

dan menurun oleh progesteron dan ini akan mempengaruhi waktu transit ovum ke uterus. Jumlah dan komposisi cairan mukus serviks bertambah karena efek estrogen dan akan mempermudah penetrasi sperma, sedangkan progesteron efeknya berlawanan. Estrogen menyebabkan kontraksi miometrium secara ritmik dan progesteron akan menurunkannya. Semua efek ini penting dalam membahas mekanisme kerja kontrasepsi hormonal pada bab berikutnya. EFEK METABOLIK. Pada organ nonendokrin (tulang, endotelium vaskular, hepar, SSP, jantung) terdapat reseptor estrogen (ER), karenanya banyak efek metaboliknya terjadi secara langsung pada reseptor yang bersangkutan. Efek estrogen pada massa tulang menguntungkan, karena mengurangi proses resorpsi kalsium tulang. Tulang secara terus-menerus mengalami remodeling, karena adanya osteoklas yang menyebabkan resorpsi dan osteoblas yang membentuk tulang. Pada usia 18-40 tahunan, perribentukan dan resorpsi tulang berlangsung seimbang sehingga total bone mass dapat dipertahankan, sesudah usia tersebut proses resorpsi terjadi lebih cepat. Osteoklas dan osteoblas mempunyai reseptor estrogen (ERs), androgen (ARs) dan progesteron (PRs). Hormon ini menginduksi apoptosis osteoklas dan mengantagonis efek osteoklastogenik dan pro-osteoklastik hormon paratiroid dan interleukin-6, juga merangsang produksi leptin dari jaringan adiposa. Efek utama estrogen al. menurunkan jumlah dan aktivitas osteoklas, menyebabkan pertumbuhan tulang dan penutupan epifisis pada wanita dan pria. Pria dengan defek ER akan mengalami osteoporosis, epifisis tidak menutup, turnover tulang meningkat; hasil observasi menunjukkan bahwa osteoporosis idiopatik pria berhubungan dengan kurangnya ekspresi ER-a pada osteoklas dan osteoblas. Kecuali menstimulasi sintesis enzim dan faktor pertumbuhan (growth factor) yang penting untuk pertumbuhan uterus dan kelenjar mammae serta diferensiasinya, hormon ini juga mempengaruhi produksi dan aktivitas berbagai protein tubuh. Misalnya, meningkatkan kadar transkortin (CBG),- globulin pengikat tiroksin (thyroxine-binding globulin, TBG), globulin pengikat hormon kelamin (sex hormone-

binding globulin, SHBG), transferin, substrat renin, dan fibrinogen. Keadaan ini dapat meningkatkan kadar plasma tiroksin, estrogen, testosteron, Fe, Cu dan substansi lainnya. Estrogen meningkatkan trigliserid dan menurunkan kolestrerol total plasma meski ringan, yang lebih penting adalah meningkatkan HDL dan menurunkan LDL dan lipoprotein (a) [Lp(a)]. Adanya efek yang menguntungkan dalam rasio HDL/ LDL ini, dimanfaatkan pada estrogen replacement therapy (ERT) untuk wanita pascamenopause. Diduga efek ini merupakan efek langsung pada hepar karena di hepar terdapat ER, tetapi mungkin juga ada mekanisme lain. Estrogen menyebabkan sekresi kolesterol ke empedu bertambah dan sekresi asarn empedu berkurang, sehingga terjadi peningkatan saturasi kolesterol di empedu. Hal ini memungkinkan timbulnya batu empedu pada beberapa wanita yang menggunakan estrogen. Pengaruh estrogen saja terhadap kadar glukosa dan insulin puasa tidak mempunyai makna klinis. Dahulu akseptor kontrasepsi oral dengan dosis estrogen dan progestin lebih tinggi dari yang sekarang ada, dapat mengalami gangguan tes toleransi glukosa, tetapi belum jelas apakah ini akibat komponen estrogen atau progestinnya. Estrogen sedikit meningkatkan faktor koaguIasi VII dan A-II, menurunkan faktor antikoagulasi protein C, protein S dan antitrombin III. Sistim fibrinolitik juga dipengaruhi. Beberapa studi pada wanita pengguna estrogen saja atau bersama progestin membuktikan kadar plasminogen meningkat dan daya gumpal trombosit menurun. Penggunaan estrogen jangka panjang dihubungkan dengan berkurangnya renin plasma, angiotensin converting enzyme, endotelium-I dan ekspresi reseptor angiotensin-I. Pada Binding pembuluh darah dapat meningkatkan produksi NO yang terjadi dalam beberapa menit, dan induksi inducible nitric oxide synthase (iNos) dan produksi prostasiklin yang lebih lambat. Semua perubahan ini menyebabkan efek vasodilatasi Estrogen juga menginduksi pertumbuhan sel endotel dan menghambat proliferasi sel otot polos vaskular.

2.3. RESEPTOR DAN MEKANISME KERJA Estrogen mempunyai 2 jenis reseptor, ER dan ERp yang berasal dari gen berbeda dan berada di inti sel. ER terdapat banyak di saluran reproduksi wanita al. uterus, vagina, ovarium dan juga di kelenjar mammae, hipotalamus, sel-sel endotel, dan otot polos vaskular. ERp letaknya menyebar, terbanyak di prostat dan ovarium dan dalam jumlah lebih sedikit di paru, otak, dan pembuluh darah. Fungsi biologik reseptor ini nampaknya berlainan, misal: ER dan ER mengikat 17- estradiol dengan kekuatan yang sama sekitar 0.3 nM, sedangkan fitoestrogen genistein terikat ER dengan afinitas 5 kali lebih tinggi dari ikatannya pada ER. Kedua ER merupakan ligand-activated transcription factors yang dapat meningkatkan atau menurunkan sintesis mRNA dari gen target. Setelah masuk sel melalui difusi pasif membran plasma, hormon akan terikat ER di inti sel. ER yang semula merupakan monomer akan mengalami perubahan konformasi, terjadi dimerisasi sehingga afinitas dan kecepatan pengikatannya Pada DNA meningkat. ER akan terikat estrogen response elements (EREs) di gen target. FARMAKOKINETIK Berbagai jenis estrogen dapat diberikan oral, parenteral, transdermal ataupun topikal. Karena sifat lipofiliknya absorpsi per oral baik. Ester estradiol dapat diberikan IM, bervariasi mulai dari beberapa hari sekali sampai satu bulan sekali. Pemberian transdermal (transdermal patch) yang diganti setiap 1-2 kali seminggu umumnya berisi estradiol yang absorpsinya terjadi secara kontinu melalui kulit. Umumnya etinilestradiol, conjugated estrogen, ester estron, dietilstilbestrol, diberikan oral. Estradiol oral, absorpsi cepat dan lengkap, mengalami metabolisme lintas-pertama di hepar yang ekstensif, substitusi etinil pada atom C17 dapat menghambat proses tersebut. Preparat oral lain, conjugated equine estrogen (ester sulfat dari estron), equilin, senyawa alami lain dihidrolisis oleh enzim di intestin bagian bawah hingga gugus sulfat terlepas dan estrogen diabsorpsi di intestin. Karena adanya perbedaan dalam metabolisme menyebabkan perbedaan potensi

estrogeniknya, misalnya, etinilestradiol lebih paten dari conjugated estrogen. Beberapa jenis bahan makanan dan produk asal tanarnan, misalnya kacang kedelai yang mengandung flavanoid genistein, dan kumestan diduga mempunyai efek estrogenik. tetapi hal ini masih membutuhkan pembuktian klinik Transdermal estradiol patch. Penglepasan hormon berlangsung lambat, kontinu, didistribusi sistemik, kadar dalam darah lebih konstant daripada per oral. Cara pemberian ini juga tidak menyebabkan kadar tinggi dalam darah yang dapat mencapai sirkulasi portal, mungkin inilah yang menyebabkan efeknya pada profil lipid berbeda. Absorpsi estradiol valerat atau estradiol sipionat setelah pemberian dosis tunggal IM, berjalan lambat sampai beberapa minggu, karenanya pemberiannya 1-4 minggu sekali. Di dalam darah umumnya estrogen alami terikat globulin pengikat hormon kelamin steroid (sex steroid-binding globulin, SSBG) dan sedikit terikat albumin. Sebaliknya etinilestradiol terikat albumin dan tidak terikat SSBG. Karena ukuran molekul dan sifat lipofiliknya, estrogen yang bebas akan mudah keluar dari plasma dan akan didistribusi secara ekstensif ke kompartemen jaringan. Jenis hormon ini mengalami metabolisms cepat dan ekstensif, mass parch plasma hanya beberapa menit. 2.5. INDIKASI Sebagai kontrasepsi, Sebagai HRT (hormone replacement therapy) pada wanita pascamenopause.. Tidak semua wanita pascamenopause membutuhkan ERT/HRT. Berkurangnya sekresi estrogen dari ovarium berlangsung lambat dan bergradasi yang berlangsung kontinu sampai beberapa tahun setelah haid berhenti. Umumnya hal ini terjadi pada menopause primer (akibat usia lanjut), tetapi bila menopause terjadi akibat oovorektomi (menopause sekunder) make menurunnya estrogen terjadi tiba-tiba. Menopause menyebabkan gejala seperti rasa panas dimuka (gejala vasomotor, hot flushes), insomnia bahkan mungkin gelisah. Bila gejala hebat hingga mengganggu aktivitas sehari-hari, dapat diberi ERT. Penggunaan ERT dari awal menopause memang dapat mencegah gejala yang lebih series a.l gangguan

kalsifikasi tulang, osteoporosis yang berisiko terjadinya fraktur meski hanya dengan trauma ringan. Tetapi penggunaan estrogen jangka lama (> 5 tahun) berisiko timbulnya proliferasi endometrium beriebihan dan mungkin kanker endometrium. Karenanya diberikan bersama progesteron atau progestin untuk mencegah proliferasi berlebihan pada mereka yang masih mempunyai uterus. Perlu diingat penggunaan ERT + progestin jangka waktu lebih dari 4-5 tahun dapat berisiko timbulnya kanker mammae. Defisiensi estrogen akibat defisiensi fungsi hipofisis, hipotalamus, dan gonad, yang bukan disebabkan menopause, seperti pada sindroma Turner, akibat disgenesia ovarium dan dwarfism, akan menyebabkan gangguan pertumbuhan genital, kelenjar mammae, rambut pubis, dan aksila. 2.6. SEDIAAN DAN DOSIS Estriol, tablet 1 dan 2 mg, masa kerja singkat karena ikatannya pada sel target singkat, afinitas terhadap protein plasma rendah, cepat dieliminasi dari tubuh, dosis 24 tablet sehari; Estradiol valerat tab 2 mg, dosis 1 tab sehari; 17- estradiol patch 100 g/hari; Etinilestradiol tab 50 g, mesa kerja lebih panjang, dosis 1/2 -1 tablet ,sehari, Estropipat (Na-estron sulfat) 0,625 mg, dosis 1 a 2 tab sehari. Semua ini digunakan pada defisiensi estrogen, osteoporosis pascamenopause. 2.7. EFEK SAMPING Reaksi yangs timbul, a.l. gangguan siklus haid, meal atau bahkan muntah, rasa kembung, edema, beret badan bertambah. Yang lebih sering pusing, migren, kloasma terutama pada kulit muka, peningkatan tekanan darah, trombosis, proliferasi endometrium atau varises. Estrogen dapat meningkatkan kadar globulin pengikat tiroid (thyroid binding globulin). Pasien dengan fungsi tiroid normal dapat mengkompensasi keadaan ini dengan membentuk lebih banyak hormon tiroid hingga kadar T3 dan T4 serum normal. Tetapi pasien dengan thyroid hormone replacement therapy bila menggunakan estrogen akan membutuhkan dosis tiroid lebih tinggi.

Kadar tiroid bebas pada pasien ini harus dimonitor agar kadarnya berada dalam kisaran yang normal. Penggunaan estrogen atau estrogen + progestin pernah dihubungkan dengan meningkatnya risiko kejadian infark miokard dan stroke, trombosis vena dan emboli pare. Bila timbul gejala atau ada suspek penvakit tersebut penggunaanya harus segera dihentikan.Pada pasien yang pemah hipertrigliseridemia sehingga pankreatitis. 2.8. KONTRAINDIKASI Wanita hamil atau menyusui, gangguan fungsi hepar, riwayat trombosis atau emboli, hipertensi, penyakit jantung, perdarahan vagina yang belum jelas penyebabnya, adenoma mamma atau adanya tumor pads alai reproduksi. 2.9. INTERAKSI Estradiol sebagian dimetabolisme oleh isozim CYP3A4. Penggunaan bersama obat yang dapat merangsang isozim tersebut, misal fenobarbital, karbamazepin, rifampisin dapat mempercepat metabolisme sehingga dapat menurunkan efek tarapinya atau mempengaruhi profil siklus haid yang normal. Inhibitor isozim 3A4, seperti eritromisin, klaritromisin, ketokonazol, itrakonazol dan jus anggur (grapefruit juice) dapat meningkatkan kadar estrogen darah dan menyebabkan timbulnya efek samping. 3. ANTIESTROGEN DAN SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR

MODULATOR (SERM) ANTI ESTROGEN 3.1. KLOMIFEN Klomifen, suatu trifeniletilen derivat 7-alkilamide estradiol, bersifat antagonis murni estrogen pada semua jaringan. Pada jaringan klomifen terikat pada ligand-binding pocket dari ER dan ER ,akan menghambat aktivitas P-glikoprotein, gene expression of aromatase, lGF-1 dan insulin receptor substrate-1. Pada ER klomifen meningkatkan degradasi proteolitik intraseluler sedangkan pads ERR berefek protektif terhadap degradasi.

Dari beberapa penelitian telah terbukti bahwa klomifen dapat meningkatkan amplitudo sekresi LH dan FSH tanpa mempengaruhi frekuensi sekresinya yang umumnya bersifat pulsatif. Ini menandakan bahwa klomifen bekerja di hipofisis anterior untuk menghambat umpan-balik negatif estrogen terhadap sekresi gonadotropin dan menambah pulsasi sekresi GnRH dari hipotalamus sehingga dapat merangsang ovulasi. Karenanya preparat ini diindikasikan untuk infertilitas wanita akibat siklus haid anovulatoar, tetapi dengan syarat tidak mempunyai kelainan organik pada sumbu hipotalamus hipofisis-ovariumnya. Pada pria pernah digunakan juga untuk merangsang gonadotropin dan menambah spermatogenesis, Jadi klomifen mempunyai efek endokrinologik positif tetapi bukti bahwa obat ini dapat meningkatkan fertlitas pria oligoastenospermia idiopatik masih kurang. Pemberian klomifen sitrat oral akan segera diabsorpsi di saluran cerna, metabolismenya di hepar. Eliminasi terutama melalui feces dan sedikit melalui urin. Masa paruhnya panjang, sekitar 5-7 hari karena ikatannya dengan protein plasma, adanya siklus enterohepatik dan akumulasinya di jaringan lemak. Dosis untuk infertilitas wanita adalah 1-2 x 50 mg, dimulai pada hari ke-5 perdarahan haid selama 5-7 hari. Efek samping yang sering timbul pads penggunaan jangka panjang al. vasomotor-flushes, kista ovarium, rasa kembung, mual, muntah, gangguan penglihatan. Sakit kepala juga pernah dilaporkan. Semua efek samping akan menghilang bila obat dihentikan. Pada pria pernah dilaporkan, gangguan tubuli semiferus, mual, sakit kepala, gangguan penglihatan; timbulnya piospermia dan perubahan rasio E2/T (estradiol/testosteron) juga pernah dilaporkan.Klomifen dikontraindikasikan pada wanita hamil. SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR (SERM) Dengan kemajuan di bidang teknologi genetik telah memungkinkan pengembangan obat yang kerjanya unik, di satu organ sebagai agonis dan di organ lain antagonis estrogen (bersifat tissue-selective). Golongan ini dikenal sebagai selective estrogen receptor modulator (SERM). Sintesis senyawa ini bertujuan untuk

mendapatkan efek estrogenik yang menguntungkan (misal padatulang, otak, hepar selama penggunaannya sebagai terapi sulih hormon pada wanita pascamenopause) tanpa efek yang merugikan di jaringan lain seperti kelenjar mammae, endometrium atau efek proliferasi seinya minimal. Ada 2 generasi SERM yang penggunaannya telah disetujui FDA, yakni generasi-1: tamoksifen, toremifen; dan generasi-2: raloksifen. 3.2. TAMOKSIFEN Preparat ini merupakan golongan trifeniletilen yang berasal dari inti stilben seperti dietilstilbestrol. Tamoksifen berefek anti-estrogenik di kelenjar mammae dan agonis estrogen di tulang dan endometrium. Pada wanita premenopause yang sehat dapat menurunkan kadar prolaktin mungkin karena meniadakan efek hambatan estrogen terhadap prolaktin di hipofisis, dibandingkan plasebo, preparat ini dapat mengurangi bone turover dan bone loss, Pada wanita dengan siklus anovulatoar, dapat meningkatkan LH plasma. Di klinik digunakan sebagai terapi ajuvan kanker mammae stadium awal atau lanjut. Response rates sekitar 50% pada kasus dengan ER positif dan 70% pada kasus dengan ER dan PR positif. Efek samping: hot-flushes, mual, trombosis pernah dilaporkan; karena berefek agonis estrogen di endometrium penggunaan jangka panjang tamoksifen dapat meningkatkan risiko kanker endometrium. 3.3. RALOKSIFEN Raloksifen merupakan hormon nonsteroid, bekerja pada ER- dan ER-, sebagai agonist & antagonis. Variasi efek ini diduga karena adanya variasi reseptor estrogen dan jumlahnya berbeda di jaringan yang berbeda, misal ER- lebih banyak dari pada ER- di tulang, prostat, hipokampus. Bersifat agonist estrogen di tulang, lipid darah, endotel vaskular, diduga karena mempunyai inti benzotiofen. Bersifat antagonis estrogen di jaringan uterus dan kelenjar mammae karena adanya rantai samping.

penggunaan raloksifen dianjurkan sebagai prevensi osteoporosis pada wanita pascamenopause dengan dosis 60 mg sehari. Efek samping yang pernah dilaporkan al. gangguan saluran cerna, gangguan sistem muskuloskeletal, reaksi kulit, gangguan kardiovaskular, susunan saraf dan trombosis. Preparat ini tidak boleh diberikan pada kehamilan, trombosis, emboli pare, hipersensitivitas, trombosis vena retina. 4. PROGESTERON Progesteron merupakan hormon steroid kelamin alamiah yang diproduksi di tempat yang sarna dengan. estrogen. Derivat sintetiknya, golongan progestin, merupakan hasil modifikasi struktur testosterone tanpa atom C19 atau derivat 19nortestosteron. Gambar 29-4 memperlihatkan struktur kimia Derbagai preparat progesteron dan derivatnya, yang banyak digunakan dan dibedakan sbb: golongan pregnan, terdiri atas progesteron, megestrol asetat dan medroksiprogesteron asetat (MPA); golongan. estran, terdiri atas 19-nortestosteron, noretindron, etinodiol diasetat; golongan gonan, terdiri atas norgestrel, desogestrel, norgestimat. 4.1. SINTESIS DAN SEKRESI Progesteron disekresi oleh ovarium terutama dari korpus luteum selama fase pertengahan kedua siklus menstruasi. Sebenarnya sekresi dimulai tepat sebelum ovulasi,. Kecuali di ovarium, hormon ini juga disintesis di testis, korteks adrenal dan plasenta. Kecepatan sekresinya mulai dari beberapa mg sehari selama fase folikuler dan meningkat sampai 10-20 mg pada fase luteal, mencapai beberapa ratus mg pada masa akhir kehamilan. Pada pria, kecepatan sekresinya sekitar 1-5 mg sehari, sesuai dengan fase folikuler siklus wanita. Bila ada fertilisasi ovum, sekitar 7 hari kemudian terjadi implantasi diikuti pembentukan trofoblast yang akan mensekresi human chorionic gonadotropin (hCG) ke sirkulasi maternal untuk mempertahankan kehidupan korpus luteum. Kadar hCG di urin, beberapa hari sebelum haid berikutnya akan terus meningkat secara progresif sampai sekitar 5 minggu berikutnya kemudian menurun selama kehamilan. Pada bulan ke 2-3 kehamilan, placenta yang terus berkembang, mulai mensekresikan estrogen dan progesteron bersamaan dengan yang berasal dari adrenal fetus, mulai

saat tersebut korpus luteum tidak diperlukan lagi. Estrogen dan progesteron akan terus disekresikan sampai kehamilan aterm. 4.2. FISIOLOGI DAN KHASIAT FARMAKOLOGI SALURAN REPRODUKSL Progesteron pada fase luteal akan mengendalikan efek proliferasi estrogen pads endometrium dan terjadi fase Sekretorik Terjadinya penurunan hormon ini secara tiba-tiba pada akhir siklus haid, merupakan penyebab utama keluamya perdarahan haid. Pada keadaan normal efek estrogen akan mendahului dan menyertai progesteron dalam hal efeknya pada endometrium dan hal ini penting untuk timbulnya siklus haid yang normal. Hormon ini menyebabkan sekret kelenjar endoserviks lebih kental dan lebih sedikit, hal ini dapat mempersulit penetrasi sperma. Kecuali itu pematangan epitel vagina akan berubah menjadi, seperti pada kehamilan, dan keadaan ini dapat diketahui dengan pemeriksaan sitologi hapus vagina. Progesteron berperan penting untuk mempertahankan kehamilan, akan menekan terjadinya perdarahan haid dan kontraksi uterus. Karenanya preparat progestin digunakan untuk threatened abortion, meski sebenarnya kegunaan terapi ini masih diragukan karena pada abortus spontan jarang ditemukan kadar progesteron yang rendah. KELENJAR MAMMAE. Selama masa kehamilan dan fase luteal siklus haid, progesteron dan estrogen menyebabkan proliferasi asini kelenjar mammae. Pada akhir masa kehamilan asini kelenjar terisi sekret dan vaskularisasi bertambah, sesudah partus dimana estrogen dan progesteron sangat menurun, baru akan terjadi laktasi. SUSUNAN SARAF PUSAT. Suhu tubuh wanita selama suatu siklus haid akan meningkat 1F( 0.560C) pads pertengahan siklus (midcycle), hal ini dihubungkan dengan waktu di mana terjadi ovulasi. Kenaikan suhu ini disebabkan oleh efek progesteron dan berlangsung sampai terjadi perdarahan haid. Mekanisme timbulnya perubahan suhu ini beium diketahui jelas tetapi mungkin terjadi perubahan pada pusat pengatur suhu di hipotalamus. Progesteron dapat menimbulkan rasa kantuk, mungkin akibat efek depresan dan hipnosis pada SSP. Karenanya dapat dianjurkan

penggunaannya pada malam hari sebelum tidur yang pada beberapa wanita dapat membantu mudah tertidur. EFEK METABOLIK. Progesteron dapat meningkatkan insulin basal atau setelah makan karbohidrat, tetapi tidak menyebabkan perubahan toleransi glukosa, kecuali penggunaan jangka panjang progestin yang poten (norgestrel). Hormon ini dapat merangsang aktivitas enzim lipoprotein lipase dan nampaknya menambah deposit lemak. Progesteron dan analognya (MPA) dapat menyebabkan .peningkatan LDL dan penurunan HDL (sedang) atau tidak ada perubahan. Progesteron juga mungkin dapat mengurangi efek aldosteron pada reabsorpsi Na ditubuli renalis dan menyebabkan peningkatan sekresi mineralokortikoid korteks adrenal. 4.3. MEKANISME KERJA Di dalam gen progesteron hanya mempunyai reseptor tunggal (PR) yang memproduksi dua isoform, PR-A dan PR-B. Kedua isoform PR ini mempunyai ligand-binding domain yang identik, tidak berbeda seperti yang dimiliki isoform ER. Pada keadaan tanpa ligand, PR berada di inti dalam bentuk monomerik terikat inaktif dengan heat-shock proteins (HSP-90, HSP-70 dan p59), apabila telah terikat progesteron HSP terlepas (berdisosiasi) dan reseptor mengalami fosforilase dan kemudian membentuk dimer (homo- dan heterodimer) yang terikat dengan selektivitas tinggi pada progesterone response elements (PREs) pada gen target. Proses transkripsi oleh PR teriadi melalui recruitment beberapa ko-aktivator. Kompleks reseptorkoaktivator ini selanjutnya berinteraksi dengan beberapa protein spesifik yang mempunyai aktivitas asetilasi histon. Asetilase histon menyebabkan remodeling kromatin dan menambah protein transkripsi al. RNA polimerase II ke promotor target. Antagonis progesteron juga akan menyebabkan dimensasi reseptor dan pengikatan dengan DNA, tetapi konformasi antagonist-bound PR lain dengan agonist-bound PR.

4.4. FARMAKOKINETIK Progesteron oral akan cepat mengalami metabolisme lintas pertama di hepar, bioavailabilitas oralnya rendah dan lebih banyak digunakan IM (dalam larutan minyak) atau suppositoria vaginal atau diberikan bersama alat kontrasepsi dalam rahim atau intrauterine devices (AKDR / WD). Kecuali itu dibuat analog 17hidroksi progesteron seperti misal medroksi progesteron asetat (MPA) dan 19norsteroid untuk digunakan oral. Progesteron micronized mengandung partikel kecil (<10 m) dalam larutan minyak dikemas dalam kapsul gelatin. Meski bioavailabilitas absolut preparat ini rendah, kadar plasma yang efektif dapat dicapai. Derivat progestin, MPA dan megestrol asetat dapat diberikan oral, karena metabolisme hepar lebih sedikit dari progesteron alami, masa kerja lebih panjang, 724 jam karenanya cukup diberikan 1 x sehari. Hidroksiprogesteron kaproat dan MPA diberikan IM. Ekskresi semua sediaan melalui urin. 4.5. INDIKASI Kontrasepsi, wanita pascamenopause, kombinasi dengan estrogen, abortus iminens/ancaman abortus; ancaman lahir prematur; abortus habitualis; kanker endometrium; perdarahan fungsional endometrium. Derivat progestin telah digunakan untuk terapi paliatif karsinoma

endometrium yang telah bermetastasis, megestrol asetat sebagai terapi lini kedua untuk karsinoma mammae. 4.6. PREPARAT Untuk kontrasepsi hormonal tablet noretisteron 5 mg. MPA 5 mg, allilestrenol 5 mg. 5. ANTIPROGESTIN Antiprogestin baru dikenal sekitar tahun 1981- an, yang sebelumnya dikenal sebagai antagonis glukokortikold/RU486. Preparat ini beredar di beberapa negara dengan indikasi terminasi kehamilan dan pada tahun 2000 FDA menyetujui penggunaanya di USA.

MIFEPRISTON. merupakan antagonis kompetitif progestin pada PR-A dan PR-B. Pada pernberian oral cukup aktif dan bioavailabilitasnya tinggi dengan masa paruh 20-40 jam. Metabolisme terutama di hepar, ekskresi terutama melalui feses. Indikasi. FDA telah menyetujui penggunaan mifepriston bersama misoprostol untuk terminasi kehamilan dini (< 49 hari dihitung dari awal haid yang terakhir) pada hamil ektopik, abortus inkomplit atau perdarahan yang hebat, atau tindakan abortus dengan alasan medis. Hanya dianjurkar digunakan oleh dokter ahli kebidanan. Efek samping yang berbahaya, meski jarang, perdarahan vaginal dapat berlangsung sampai. 8-17 hari terkadang membutuhkan transfusi darah. Yang lebih sering: rasa sakit diabdomen, kramp uterus, mual, muntah dan diare. 6. KONTRASEPSI HORMONAL Kontrasepsi adalah tindakan untuk mencegah konsepsi atau mencegah kehamilan. Dikenal berbagai cara yang dapat mencegah konsepsi, al. penggunaan kondom pada pria atau alat kontrasepsi dalarn rahim (AKDR. IUD= intra uterine devices); tindakan operasi sterilisasi (tubektomi wanita atau vasektomi pria), atau penggunaan kontrasepsi hormonal. Cara terakhir inilah yang akan dibahas di bawah ini. 6.1. JENIS KONTRASEPS1 HORMONAL Sampai sekarang baru dikenal kontrasepsi hormonal (KH) wanita. Untuk pria belum ada yang dapat diterima oleh pria. Dalam hal KH, kecuali harus efektif dan relatif aman, juga harus mudah digunakan don diterlma balk oleh pria maupun wanita. Dikenal 3 cara pemberian KH wanita : a. Oral. Preparat kombinasi, berisi derivat estrogen dan progestin; yang hanya berisi progestin (linestrenol 0,5 mg), minipil. Tabel 29-2 menunjukkan pil KH oral yang ada di Indonesia. b. Suntikan. DIVIPA (Depo-medroksiprogesteron asetat) berisi MPA 150 mg diberikan 12 minggu sekali; Cyclofem (MPA 50 mg & estradid sipionat 10 mg) disuntikan setiap 30 hari

c. Implant subkutan. Satu implant nonbiodegradable yang berisi 68 mg etonogestrel (3-ketodesogestrei), untuk selama 3 tahun (Implanon); dan 6 implant yang total berisi 6 x 36 mg levonorgestrel, digunakan selama 5 tahun (Norplant).

Tabel BEBERAPA KONTRASEPSI ORAL YANG ADA DI INDONESIA Derivat tipe kombinasi estrogen 0.04 mg EE* 0.03 mg EE 0.02 mg EE 0.03 mg EE 0.05 mg EE 0.03 mg EE 0.05 mg EE minipill *EE = etinilestradiol 6.2. MEKANISME KERJA Ada beberapa mekanisme kontrasepsi preparat hormonal ini, a.l. dengan penggunaan estrogen dan progestin terns menerus terjadi penghambatan sekresi GnRH dan gonadotropin sedemikian rupa hingga tidak terjadi perkembangan folikel dan tidak terjadi ovulasi; progestin akan menyebabkan bertambah kentalnya mukus serviks sehingga penetrasi sperms terhambat; terjadi gangguan keseimbangan hormonal dan hambatan progestreron, menyebabkan hambatan nidasi; gangguan pergerakan tuba. CARA PENGGUNAAN. KH oral, balk kombinasi maupun minipill, harus diminum setiap hari pada waktu yang sama, mulai haid pertama perdarahan haid sampai habis satu blister, yang terdiri dari 28 tablet, 22 tablet aktif (berisi hormon) dan 6 tablet placebo. Setelah habis 1 blister segera mulai dengan blister bare. KH suntikan diberikan hari ke 5 perdarahan haid. KH implantasi, diimplantasikan pads had ke 5 progestin 0.025 mg desogestrel 0.150 mg desogestrel 0.150 mg desogestrel 0.075 mg gestoden 2.5 mg linestrenol 0.150 mg levonongestrel 1.0 mg linestrenol 0.5mg linestrenol

perdarahan haid; bila sebelumnya menggunakan pil oral, langsung dipasang sesudah pil oral dihentikan. 6.3. EFEK SAMPING Efek samping komponen KH paling sering adalah gangguan haid, mual mungkin timbul pads awal penggunaan, peningkatan tekanan darah, rasa sakit di kelenjar mammae gangguan toleransi glukosa padadiabetes, tromboemboli. Komponen

progestin dapat menyebabkan sakit kepala. Gangguan kardiovaskular umumnya lebih sering terjadi pada wanita usia lebih dari 35 tahun, perokok atau mempunyai faktor risiko, misal obesitas, diabetes yang terapinya kurang baik atau hipertensi. 6.4. KONTRAINDIKASI Kehamilan, wanita usia > 40 tahun, trombosis atau emboli, penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular, hipertensi, gangguan fungsi hepar, ikterus kolestatik, hiperplasia endometrium, porfiria, hiperlipoproteinemia, suspek/sudah ada tumor estrogen-dependent, perdarahan vagina yang tidak diketahui sebabnya, varises, sering menderita migren. 6.5. INTERAKSI OBAT Bila KH digunakan bersama antikonvulsan, barbiturat, rifampisin, tetrasiklin, activated charcoal, dapat terjadi perdarahan atau kegagalan kontrasepsi. Pada diabetes mellitus, KH oral dapat menurunkan test toleransi glukosa, dan meningkatkan kebutuhan insulin atau antidiabetik oral.

ANDROGEN, ANTIANDROGEN DAN ANABOLIK STEROID

1.ANDROGEN 1.1. KIMIA DAN BIOSINTESIS Androgen ialah hormon steroid yang rumus kimianya berciri 19 atom C dengan inti steroid. Androgen dan proandrogen disintesis oleh testis, ovarium dan korteks adrenal laki-laki dan perempuan. Testosteron merupakan androgen utama yang disekresi oleh testis pada pria testosteron juga androgen utama pada wanita. Pada androgen androstenedion dan dehidroepiandrosteron bersifat androgen lemah yang diubah di perifer menjadi testosteron. Bahan dasar biosintesis testosteron ialah kolesterol. Bila terjadi gangguan produksi testosterone dalam testis, maka testosteron yang dihasilkan dari konversi proandrogen korteks adrenal tidak cukup untuk mempertahankan fungsi reproduksi laki-laki. Kadar testosteron dalam plasma relatif tinggi pada 3 masa kehidupan lakilaki, yaitu pada embrio ketika sedang terjadi diferensiasi fenotip, pada neonatus dan pada dewasa. Mulai usia 6 bulan sampai sebelum pubertas kadamya < 50 ng/dL. Pada saat pubertas, oleh sebab yang belum diketahui, gonadotropin diproduksi oleh hipofisis dalam jumlah yang cukup besar sehingga merangsang produksi testosteron dalam testis. Sekresi gonadotropin terjadi secara pulsatif,produksi testosterone pada laki-laki dewasa normal ialah 2,5-10 mg sehari dan kadar plasma normal 500700 g/dL. Kadar plasma testosteron memperlihatkan irama harian dengan kadar tertinggi di pagi hari, maupun irama bulanan. Kadar testosteron dalam testis 100 kali kadar testosteron dalam sirkulasi sistemik. Kadar yang tinggi dalam testis ini secara fisiologis diperlukan untuk spermatogenesis. 1.2. FAAL DAN FARMAKODINAMIK Fungsi androgen tergantung dari periode kehidupan laki-laki. Pada masa embrional (12-18 minggu) fungsinya ialah pembentukan fenotip lakil laki; pada masa neonates (2 bulan) diduga fungsinya ialah organisasi dan penandaan susunan saraf

pusat dalam hat tingkah laku (behavior) dan fungsi seksual laki-laki; pada pubertas fungsinya ialah mengubah anak laki-laki menjadi dewasa, baik dalam pertumbuhan dan perkembangan tulang rangka dan otot maupun karakter seksnya. Pada masa prapubertas, androgen dalam jumlah kecil yang disekresi oleh testis dan korteks adrenal cukup untuk mencegah sekresi gonadotropin melalui mekanisme umpan balik. Pada saat pubertas terjadi penurunan sensitivitas terhadap mekanisme umpan balik sehingga gonadotropin disekresi dalam jumlah yang cukup dan terjadi pembesaran testis. Segera setelah itu penis dan skrotum tumbuh, begitu pula rambut pubis sebagai ciri seks sekunder laki-laki. Bersamaan dengan itu fungsi anabolik androgen merangsang pertumbuhan badan dengan penambahan tinggi badan, perkembangan; otot rangka, dan tulang disertai pertambahan berat badan yang pesat. Kulit bertambah tebal disertai profilerasi glandula sebasea. Pada individu tertentu hal ini menimbulkan akne. Lemak subkutan berkurang, dan mulai tumbuh rambut di ketiak, tubuh dan ekstremitas. Pertumbuhan laring dan pita menimbulkan suara bernada rendah. Terjadi peningkatan eritropoitis sehingga hematokrit dan hemoglobin pada laki-laki dewasa lebih tinggi daripada anak dan wanita. Semua ini menghasilkan gambaran khas laki-laki. Pada akhirnya pertumbuhan longitudinal tubuh berakhir dengan penutupan epifisis tulang panjang.
,Pada

laki-laki, androgen diperlukan untuk mempertahankan fungsi testis,

vesikula seminalis, prostat, epididimis dan mempertahankan ciri kelamin sekunder serta kemampuan seksual. Androgen juga dibutuhkan untuk spermatogenesis serta pematangan sperma dalam epididimis. Proses ini sangat kompleks clan bagaimana peran testosteron masih belum jelas. Pada laki-laki dewasa sampai usia 50 tahun terjadi perubahan bertahap, yang jelas adalah terjadinya penipisan rambut di pelipis dan puncak kepala. Dapat terjadi pembesaran bertahap prostat jinak pada tiap pria yang disebabkan oleh konversi testosteron menjadi DHT oleh enzim 5-reduktase II dalam sel prostat. Hal lain yang dapat terjadi adalah tumbuhnya kanker prostat, Oleh karena itu terapi kanker

prostat yang bermetastasis adalah menurunkan kadar testosteron atau menghambat kerjanya. Pada penuaan terjadi penurunan kadar plasma testosteron secara bertahap dan lambat dan kadar SHBG meningkat sehingga kadar testosterone bebas makin rendah. Sekresi FSH dan LH meningkat tetapi respons terhadap gonadotropin tersebut menurun. Pada usia 80 tahun total konsentrasi testosteron 80%, tetapi yang bebas hanya 20% dari kadar seat usia 20 tahun. Hal ini dihubungkan dengan penurunan libido, energi, masse otot dan kekuatan, dan kepadatan tulang. Perubahan yang sama terjadi pada penurunan mendadak kadar testosteron plasma pads umur muda misalnya karena orkiektomi atau trauma. Dapat pula timbul vasomotor , flushing, dapat diatasi dengan pemberian terapi testosteron. Pada perempuan, androgen berfungsi merangsang pertumbuhan rambut pubis dan mungkin menimbulkan libido. Pada masa menopause androgen merupakan sumber estrogen terbesar. Androgen juga merupakan faktor eritropoetik lewat perangsangan pembentukan eritropoetin di dalam ginjal. Androgen dalam kombinasi dengan estrogen kadang-kadang diberikan untuk terapi sulih hormon pada wanita pascamenopause untuk mengurangi kejadian perdarahan bila hanya menggunakan estrogen saja. Di samping itu, androgen ini juga akan memperbaiki libido. Untuk osteoporosis, androgen tidak lagi dianjurkan kecuali bila disebabkan oleh hipogonadisme. Saat ini obat yang digunakan untuk osteoporosis adalah bifosfonat. Efek farmakodinamik androgen mirip efek fisiologisnya. Terhadap testis androgen berefek langsung. Pemberian androgen mengakibatkan respons yang bifasik. Dosis rendah mengakibatkan atrofi testis dan penurunan fungsi testis karena menghambat sekresi gonadotropin, sehingga tidak diproduksi testosteron endogen. Sementara kadarnya dalam testis tidak cukup untuk mempertahankan fungsi testis sehingga spermatogenesis dihambat. Dosis besar tidak menyebabkan atrofi maupun penurunan fungsi testis, karena kadar testosteron eksogen cukup besar untuk menunjang kebutuhan. Besar kecilnya dosis,yang menghambat spermatogenesis berbeda menurut species dan sediaan yang digunakan. Misalnya pemberian 25 mg

testosteron propionat setiap hari selama 6 minggu menyebabkan penurunan spermatogenesis. spermatogenesis. Efek anabolik pada pemberian androgen terlihat lebih jelas pada hipogonadisme, pada perempuan dan anak laki-laki sebelum pubertas. Seperti juga efek lainnya, pemberian androgen yang melebihi kebutuhan fisiologis tidak akan menambah pertumbuhan otot melebihi pertumbuhan yang disebabkan oleh kadar normal androgen pada laki-laki. Karena itu pemberian androgen pada olahragawan laki-laki dengan tujuan memperbesar pertumbuhan otot tidak rasional karena lebih besar resiko daripada manfaatnya. Pemberian androgen pada masa anak dan remaja merangsang penutupan epifise tulang secara prematur sehingga menjadi pendek. Pemberian androgen pada perempuan yang fungsi hormonalnya normal akan menimbulkan perubahan seperti yang terlihat pada anak laki-laki masa pubertas. Perubahan ini disebut efek maskulinisasi (virilisasi). Karena testosteron dalam sirkulasi dapat diubah menjadi 5-etAnabolik steroid juga dapat menyebabkan penurunan

dihidrotestosteron dan estradiol, make efek androgen dapat tampak sebagai efek testosteron, dihidrotestosteron dan estradiol. 1.3. MEKANISME KERJA Testosteron bebas dari plasma masuk ke sel target dengan Cara difusi. Tergantung jaringan dan fungsi sel yang dimasukinya testosteron dapat bekerja langsung sebagai androgen melalui ikatan dengan reseptor androgen, atau dengan berubah dahulu menjadi dehidrotestosteron (DHT) yang kemudian akan berikatan dengan reseptor androgen yang sama tetapi dengan afinitas yang lebih tinggi. Testosteron juga dapat bekerja sebagai estrogen dijaringan yang mempunyai enzim aromatase (CYP19, ada di banyak jaringan terutama hepar dan jaringan lemak) yang akan mengubahnya menjadi estradiol yang kemudian bekerja melalui reseptor estrogen. Efek ini nyata pada tulang yaitu pada penutupan epifisis dan peningkatan densitas tulang. Beberapa penelitian menunjukkan perannya pada

libido bila diberikan pada defisiensi CYP19. Di prostat dan vesikula seminalis, 90% testosteron diubah oleh enzim 5 a-reduktase menjadi dihidrotestosteron (DHT) yang lebih aktif berfungsi sebagai mediator intrasel hormon tersebut. DHT berikatan dengan reseptor di sitoplasma 10 x lebih kuat dibandingkan dengan testosteron dan kompleks DHT- reseptor lebih mudah menjadi bentuk aktif dan berikatan dengan DNA daripada kompleks testosteron-reseptor. IN menjelaskan kelebihan DHT dibanding testosteron dalam hal potensi androgeniknya. DHT berperan pada genitalia eksterna saat diferensiasi pada mass gestasi, maturasi pada pubertas, serta timbulnya penyakit prostat. Tidak semua jaringan target memerlukan perubahan testosteron menjadi DHT. Testosteron langsung bekerja pada - perkembangan duktus Wolfii dalam mass embrional, masse dan kekuatan otot rangka, eritropoesis, dan pada sel Sertoli. Beberapa penelitian menunjukkan efeknya pada peningkatan kepadatan tulang. Dalam susunan saraf pusat, sebagian efek testosteron terjadi karena

aromatisasInya menjadi estradiol. pada rangsangan pertumbuhan folikel rambut, DHT lebih berperan daripada testosteron. Testosteron atau DHT berikatan dengan reseptor di sitoplasma, kemudian kompleks steroidreseptor ini mengalami modifikasi dan translokasi ke dalam nukleus dan berikatan dengan tempat ikatan spesifik (spesific binding sites) pada kromosom. Hal ini menyebabkan aktivitas RNA polimerase meningkat diikuti peningkatan sintesis RNA spesifik dan selanjutnya peningkatan sintesis protein. Modifikasi kompleks steroid-reseptor serta peningkatan sintesis asam nukleat dan protein spesifik tersebut sangat kompleks. Jenis reseptor seperti ini sama dengan reseptor hormon steroid lainnya dan hormon tiroid, disebut nuclear receptor superfamily. Keseluruhan mekanisme kerja androgen dengan perbedaan efek dalam berbagai jaringan barn dapat dijelaskan akhir akhir ini. Pertama, DHT mempunyai afinitas terhadap reseptor lebih daripada testosteron. Kedua, ada mekanisme lain yang juga mempengaruhi kerja androgen, yaitu adanya ko-faktor transkripsi berupa ko-aktivator maupun ko-represor yang bersifat spesifik jaringan target. Sampai saat

ini, peran ko-faktor transkripsi ini pada reseptor androgen masih belum sejelas perannya pada reseptor nuklear lainnya. Mekanisme kerja androgen pada perempuan sama dengan laki-laki. M. FARMAKOKINETIK Testosteron dalam pelarut minyak yang disuntikkan, diabsorpsi sangat cepat, segera dimetabolisme di hepar dan cepat diekskresi sehingga efeknya lemah. Testosteron per oral diabsorpsi dengan cepat, tetapi efektivitasnya lebih lemah lagi sebab hampir seluruhnya dimetabolisme di hepar sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Testosteron dalam bentuk ester bersifat kurang polar dibandingkan bentuk bebasnya, sehingga dalam pelarut minyak suntikan intramuskular akan diabsorpsi lebih lambat dan mesa kerjanya lebih panjang. Misalnya pemberian testosteron enantat atau sipionat dalam minyak disuntikkan intramuskular tiap 2 minggu pada pasien hipogonad akan melepas testosteron dalam jumlah yang cukup untuk mencapai kadar serum normal setelah beberapa had dan menetap serta sedikit menurun beberapa saat sebelum suntikan berikut. Bile dosis ditingkatkan dalam upaya menjarangkan suntikan make kadar dalam serum sulit dikontrol. Testosteron dalam plasma 98% terikat protein, yaitu testosteDro-estradiol binding globulin (TEBG) atau sex hormone binding globulin (SHBG) dan albumin. Dengan demikian, kadar SHBG menentukan kadar testosteron bebas dalam plasma dan waktu paruhnya. T 1/2 testosteron berkisar antara 10-20 menit. Testosteron menurunkan sintesis SHBG, sementara estrogen meningkatkannya, sehingga kadar globulin tersebut pada perempuan due kali lebih tinggi dibanding pada laki-laki. Testosteron diinaktivasi terutama di hepar menjadi androstenedion., androsteron dan etiokolanolon Alkilasi testosteron akan memperlambat metabolismenya dii hepar serta, memungkinkan pemberian per oral,, tetapi sediaan: bentuk alkil ini ternyata toksik terhadap hepar sedangkan testosterone tidak hepatotoksik. Ekskresi 90% melalui urin, 6% melalui tinja dalam bentuk asal, metabolik dan konjugat. Hanya 30% dari 17-ketosteroid yang diekskresi melalui urin, antara lain androsteron dan etikolanolon, berasal dad metabolisme steroid testis, sebagian besar

berasal dari metabolisme steroid adrenal. Dengan demikian kadar 17-ketosteroid urin tidak menggambarkan jumlah sekresi androgen oleh testis tetapi terutama oleh korteks adrenal. Androgen sintetik jugs mengalami metabolisme tetapi lebih lambat sehingga waktu paruhnya lebih panjang. Ekskresi androgen sintetik dapat berupa bentuk asal atau metabolitnya. 1.5. SEDIAAN DAN INDIKASI Sediaan yang digunakan untuk efek anaboliknya dan disebut steroid anabolik. Pedu diingat bahwa upaya memisahkan efek anabolik dad efek androgen ternyata tidak berhasil pada manusia. Efek samping androgenik ternyata tetap menyertai efek anabolik yang dituju. Testosteron bentuk ester merupakan sediaan pilihan untuk kedua indikasi tersebut. Penggunaan alkil androgen hanya untuk edema angioneurotik herediter atau terapi jangka pendek pada penyakit berat karena preparat ini hepatotoksik. Alkil androgen yang penggunaannya mudah tersebut (per oral) populer digunakan oleh atlet yang ingin menambah massa otot atau prestasinya, sesuatu yang secara ilmiah tak terbukti manfaatnya tetapi terbukti efek samping hepatotoksiknya yang sering fatal setelah waktu tertentu. TERAPI SUBTITUSI. indikasi utama androgen ialah sebagai terapi pengganti pada defisiensi androgen yaitu pada hipogonadisme dan hipopituitarisme. Hasil terapi substitusi yang paling baik didapat dengan pemberian sediaan transdermal atau suntikan IM.. Dosis yang diperlukan per hari paling sedikit setara dengan 10 mg testosteron, ini bisa didapat misalnya dengan pemberian testosteron propionat 25 mg tiga kali seminggu. Bentuk ester kerja panjang sipionat atau enantat dapat diberikan tiap 2-3 minggu sebesar 200 mg. Terapi jangka panjang dengan dosis di atas biasanya dapat mencapai efek maskulinisasi penuh bila diberikan cukup dini sesuai kasusnya. Pasien dengan pubertas terlambat harus diperiksa lebih dulu fungsi hipofisis dan gonadnya. lnduksi pubertas pads kasus ini dapat dilakukan dengan lama pengobatan 4-6 bulan, lalu berhenti 4-6 bulan jugs untuk melihat kemungkinan terjadinya pembesaran testis dan pertumbuhan spontan.

Bila terjadi pertumbuhan spontan pengobatan tidak perlu diulang. Sekresi gonadotropin diperiksa kembali sesudah pemberian androgen dihentikan. Bila didapatkan kegagalan total dari testis sehingga pubertas tidak terjadi, dianjurkan pemberian terapi jangka panjang dengan menggunakan ester testosteron misalnya sipionat atau enantat IM selama 6 bulan-1 tahun setengah dosis pemeliharaan dan dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan sekitar 200 mg tiap dua minggu. Biasanya perkembangan seksual sepenuhnya tercapai dalam 2-3 tahun. , Pemberian androgen pads hipogonadisme menjelang masa pubertas, menimbulkan pubertas normal. Bila disertai defisiensi hormon pertumbuhan (GH), maka harus disertai pemberian GH. Pada gaga) testis pascapubertas terapi substitusi yang adekuat mengembalikan aktivitas normal. Efek utama androgen pads keadaan ini ialah terhadap libido, volume ejakulat, tanda seks sekunder, hemo globin, retensi nitrogen dan pertumbuhan tulan( Sebaliknya, pemberian testosteron pads laki-lal dengan kadar plasma testosteron normal tida akan mempengaruhi libido. EFEK ANABOLIK. Pada hipogonadisme pemberian testosteron menyebabkan imbangan nitroge positif, retensi natrium, kalium, klorida dan penambahan berat badan, menyebabkan pembesaran otot maka timbul anggapan bahwa pemberian androgen dalam dosis farmakologis pada orang normal akan membesarkan otot dan berat badan lebih dari normal. Hal ini tidak pernah berhasil dibuktikan. Sampai sekarang tidak ada sediaan hormon anaboli yang tidak bersifat androgenik, sebab kedua efek tersebut merupakan kerja hormon melalui reseptor yang sama tetapi di jaringan yang berbeda. Semua hormon anabolik dapat dipakai untuk terapi substitusi androgen dan semua dapat menimbulkan maskulinisasi bila dosis dan lama pengobatan cukup. Efek anabolik hormon androgen sangat bergantung pada keadaan gizi yang adekuat dan keadaan umum seseorang. Belum ada bukti manfaat penggunaan androgen sebagai anabolik pada keadaan berikut: gizi kurang, orang tua luka, pasien lemah sedang/setelah sakit berat misalnya luka bakar, infeksi, obat sitostatik, operasi.

Testosteron sebagai anabolik bermanfaat hanya pada AIDS untuk mengatasi muscle wasting karena pasien AIDS juga menderita hipogonadisme. Massa otot dan kekuatannya akan dapat diperbaiki dengan testosteron serum yang meningkat. Penggunaan androgen oleh olahragawan dengan tujuan mempertinggi prestasi ialah suatu penyalahgunaan obat (drug abuse). Kenyataan bahwa androgen yang disalahgunakan cukup sering didapat dari dokter mencerminkan ketidaktahuannya mengenai bahaya penyalahgunaan androgen yang dapat muncul segera tetapi juga dapat muncul setelah penggunaan lama. ANEMIA REFRAKTER. Testosteron merangsang pembentukan eritropoetin, sifat ini juga dimiliki oleh sediaan androgen lainnya, karena itu androgen dipakai untuk pengobatan anemia refrakter. Kegunaannya pada anemia dapat dicoba pada kasus tertentu dalam waktu terbatas. Meskipun hanya kira-kira 1/2 nya yang memberi respons terhadap androgen, penggunaannya dapat dibenarkan sebab tanpa obat prognosis anemia refraker sangat buruk. Hasil yang relatif cukup balk kadang-kadang terlihat pads anemia karena kegagalan sumsum tulang (anemia aplastik). Saat ini androgen tidak dipakai secara rutin sebab hubungan antara respons dan terapi belum jelas mengingat anemia aplastik dapat beremisi spontan. Pada anemia karena gagal ginjal, pemberian androgen sebaiknya dihentikan setelah 3 bulan, ada atau tidak ada efeknya. Pemberian androgen hanya diulang bile hematokrit turun ke kadar sebelum terapi. Tetapi sesungguhnya eritropoetin akan lebih terpilih. Danazol kadang bermanfaat sebagai terapi ajuvan pada anemia hemolitik dan idiopatik trombositopenik purpura yang resisters pengobatan primer. EDEMA ANGIONEUROTIK HEREDITER. Steroid 17-a-alkil efektif untuk pengobatan edema angioneurotik herediter. Efektivitasnya dalam hal ini sama untuk perempuan dan laki-laki. Steroid 17-a-alkil menyebabkan peningkatan kadar plasma glikoprotein yang disintesis di hepar, termasuk beberapa faktor pembekuan clan inhibitor komplemen. Edema angioneurotik herediter disebabkan oleh aktivasi komplemen karena kurangnya jumlah atau aktivitas inhibitor. Danazol tidak kalah manfaatnya dibanding androgen kuat.

KARSINOMA PAYUDARA MAMAE. Androgen digunakan untuk terapi paliatif karsinoma mamae metastasis pada perempuan, kemungkinan kerjanya melalui sifat antiestrogen. Testosteron paling efektif, makin rendah efek androgenik suatu sediaan makin rendah efektivitasnya terhadap Ca mamae. Dosis yang diperlukan untuk mencapai remisi jauh lebih besar daripada dosis yang dipakai pada terapi substitusi sehingga virilisasi selalu terjadi. sediaan dengan masa kerja singkat misalnya testosteron clan fluksimesteron propionat, metil testosteron dan

fluksimesteron lebih disukai, sebab bila timbul hiperkalsemia, efeknya tidak takan bertahan lama. Remisi lebih sering tercapai dengan kemoterapi sehingga kegunaan androgen untuk karsinoma mamae bukan merupakan obat terpilih. Pada karsinoma mamae laki laki, bahkan androgen merupakan kontraindikasi. OSTEOPOROSIS. Androgen hanya bermanfaat untuk osteoporosis yang disebabkan oleh defisiensiandrogen. Kegunaannya pada osteoporosis jenis lain belum terbukti. Pada perempuan kegunaannya. dikalahkan oleh estrogen sebab androgen tidak terbukti lebih bermanfaat daripada estrogen, sedangkan efek samping maskulinisasi mengganggu INFERTILITAS. Pada infertilitas akibat hipogonadisme sekunder diperlukan gonadotropin untuk merangsang dan mempertahankan spermatogenes. Testosteron digunakan untuk terapi infertilitas yam disebabkan oleh oligosperma idiopatik. Sediaan depot (testosteron enantat atau sipionat 200 mg) disuntikan IM sekali seminggu selama 12-20 minggu. Pada penggunaan testosteron dosis tinggi Jangka panjang, setelah testosteron dihentikan kadang terjadi rebound spermatogenesis. Keberhasilan bervariasi, terapi tidak melebihi 40%. beberapa kelemahan terapi ini ialah : (1) masa terapi panjang dan hasilnya barn terlihat 3-4 bulan setelah terapi dihentikan; (2) perbaikan produksi sperma hanya bertahan selama 2-3 bulan;dan (3) ada ke mungkinan terjadi depresi spermatogenesis yang menetap. Karena risiko diatas dan hasil yang tidak pasti cara ini hanya dipakai Pada kasus oligospermia idiopatik berat yang tidak berhasil diobati dengan, obat lain. Pasien harus tahu risiko yang dihadapi

KELAINAN GINEKOLOGIS. Androgen dahulu digunakan untuk kelainan ginekologis misalnya perdarahan uterus, dismenore dan menopause: tetapi saat ini pilihan jatuh pada estrogen, dan progestin. Androgen tidak dianjurkan untuk menghentikan perdarahan uterus yang disebabkan oleh pemberian estrogen. Pemberian androgen pada perempuan untuk mengembalikan libido tidak menunjukkan efektivitas yang nyata. Di samping itu efek maskulinisasi pada perempuan yang sensitive.Untuk supresi laktasi bromokriptin disukai daripada kombinasi androgen estrogen sebab kombinasi ini sering menyebabkan rebound laktasi dan estrogen meningkatkan risiko emboli, Danazol suatu androgen sintetik diindikasikan pada endometriosis. Obat ini mengembalikan endometriosis berdasarkan pertumbuhan jaringan endometrium. Penggunaan androgen jangka panjang pada geriatri tidak rasional clan merupakan pemborosan dana. Penggunaan pada bayi prematur atau baru lahir tidak dianjurkan sebab tidak ada bukti efektivit dan keamanannya. 1.6. EFEK SAMPING DAN INTERAKSI OBAT MASKULINISASI. Pada perempuan, semua sediaan androgen berefek fertilitas pada

maskulinisasi. Gejala ini ialah pertumbuhan kumis, akne, merendahnya nada suara. Gangguan menstruasi akan terjadi bila sekresi gonadotropin terhambat. Gejala-gejala ini dapat hilang bila penggunaan androgen segera dihentikan. Setelah pengobatan jangka lama, misalnya pada karsinoma payudara, efek samping ini ireversibel. Efek maskulinisasi lebih kecil dengan sediaan anabolik atau sediaan androgen lemah. Androgen dikontraindikasikan pada kehamilan berdasarkan kemungkinan efek maskulinisasi janin perempuan. FEMINISASI. Efek samping ginekomastia cenderung terjadi pada laki-laki, terutama yang ada gangguan hepar. Hal ini mungkin berhubungan dengan aromatisasi androgen menjadi estrogen, sebab pemberian esters testosteron meningkatkan kadar estrogen plasma pada laki-laki. PENGHAMBATAN SPERMATOGENESIS. Androgen diperlukan untuk

spermatogenesis, tetapi penggunaan androgen dosis rendah jangka panjang justru

dapat menghambat spermatogenesis. Androgen dosis tersebut cukup untuk menghambatsekresi LH, FSH clan testosteron endogen sehingga kadar testosteron di dalam testis tidak cukup untuk berlangsungriya spermatogenesis normal. Hal ini terjadi karena aromatisasi testosteron menjadi estrogen, penghambat kuat sekresi gonadotropin. HIPERPLASIA PROSTAT. Pada laki-laki usia lanjut, androgen dapat merangsang pembesaran prostat karena hiperplasia; hal ini menyebabkan obstruksi. Juga kemungkinan munculnya kanker prostat yang mungkin tadinya tidak terdeteksi. Karena itu perlu perhatian khusus bila digunakan pada laki-laki usia lanjut. GANGGUAN PERTUMBUHAN. Hati-hati memberikan androgen pada anak prapubertas, sebab dapat terjadi pubertas prekoks. Jangan memberikan anabolik steroid untuk merangsang pertumbuhan anak yang meskipun berbadan kecil tetapi normal dan sehat. Pemberian untuk gangguan pertumbuhan tertentu harus dilakukan oleh ahli hormon anak karena biasanya bukan hanya androgen yang diperiukan. Androgen mempercepat penutupan epifisis sehingga mungkin anak tidak akan mencapai tinggi badan yang seharusnya. Beratnya efek samping ini tergantung dari usia tulang, obat yang dipakai, dosis dan lama terapi. Efek samping ini dapat bertahan 6 bulan meskipun pemberian androgen telah dihentikan. EDEMA. Pada dosis terapi untuk hipogonadisme retensi cairan biasanya tidak sampai menimbulkan edema. Pemberian androgen dosis besar misalnya pada pengobatan neoplasma menimbulkan edema yang disebabkan oleh retensi air dan elektrolit. Hal ini harus dipertimbangkan sewaktu memberikan androgen pada pasien gagal jantung, penyakit ginjal, sirosis hepatis clan hipoprotenemia. IKTERUS. Metiltestosteron merupakan androgen yang pertama diketahui dapat menimbulkan hepatitis kolestatik. lkterus jarang terjadi dan reversibel bila obat dihentikan. Bila timbui ikterik itu disebabkan stasis empedu dalam kapiler biller tanpa kerusakan sel. Kemudian diketahui bahwa keadaan ini dtimbulkan oleh 17alkil steroid.

Testosteron dan ester testosteron tidak menimbulkan efek samping karna itu ester testosteron lebih sering digunakan dalam klinik. Efek samping ikterus berhubungan dengan dosis dan muncul 2-5 bulan setelah mulai terapi. Karena itu steroid 17-a-alkil dipakai hanya untuk jangka pendek 3-4 minggu, disusul masa istirahat yang sama lamanya. Pemberian steroid derivat 17-a-alkil memperbesar kemungkinan timbulnya keganasan hepatoselular dan endotelial terutama pada penggunaan dosis besar jangka panjang misalnya pada terapi anemia refrakter. HIPERKALSEMIA. Hiperkalsemia dapat timbul pada perempuan pasien karsinoma payudara yang diobati dengan androgen. Pada keadaan ini terapi androgen harus dihentikan dan diberi cairan yang cukup (hidrasi) serta diberi pengobatan terhadap hiperkalsemia. 1.7. INTERAKSI OBAT 17-a-alkil androgen meningkatkan efek antikoagulan oral (kumarin dan indandion) sehingga perlu penurunan dosis antikoagulan untuk mencegah terjadinya perdarahan. Metandrostenolon menurunkan metabolisms oksifenbutason sehingga efeknya menjadi lebih panjang, lebih kuat dan sulit diduga. Karena itu dianjurkan untuk tidak memakai kedua obat ini bersamaan. Metandrostenolon juga meningkatkan efektivitas dan efek toksik kortikosteroid. Anabolik steroid dapat menurunkan kadar gula darah pasien diabetes melitus, sehingga kebutuhan akan obat antidiabetik menurun. Lagi pu!a anabolik steroid menghambat metabolisme antidiabetik oral. Androgen menurunkan tiroksin binding globulin (TBG) plasma, sedangkan kadar tiroid hormon bebas (T3 & T4) tetap normal.

2. ANTIANDROGEN Antiandrogen ialah zat yang menghambat sintesis, sekresi atau kerja androgen. Tujuan penelitian tentang obat yang bersifat antiandrogen pertama-tama ialah untuk pengobatan karsinoma prostat atau keadaan lain yang berhubungan dengan kadar testosteron yang berlebihan baik pada laki-laki maupun perempuan dan anak

Estrogen merupakan antiandrogen alami. Efek estrogen pada jaringan target berlawanan dengan efek androgen. Selain itu estrogen merupakan penghambat kuat sekresi gonadotropin sehingga secara sekunder menghambat sekresi testosteron. Sedangkan Progesteron merupakan antiandrogen lemah. Flutamid ialah suatu antiandrogen yang bukan steroid sehingga tidak memperlihatkan aktivitas hormon, Kerjanya mungkin melalui perubahan in vivo menjadi 2-hidroksiflutamid dan mengakibatkan regresi organ-organ yang dipengaruhi testosteron misalnya prostat dan vesikula seminalis. Karena mekanisme umpan-balik testosteron dipengaruhi maka terjadi peningkatan LH dan testosteron plasma. Kenaikan testosteron plasma ini dapat menjadi pembatas efek flutamid yang berlebihan. Kegunaan klinik flutamid ialah untuk kanker prostat 3 x sehari, diberikan bersama GnRH analog. Contoh GnRH analog adalah leiuprolid, buserelin, leuprorelin, goserelin, dalam bentuk sediaan suntikan depo yang diberikan 3 bulan sekali. Bicalutamid ternyata lebih aman dan penggunaannya lebih mudah yaitu 1 x sehari. Sedangkan nilutamid kurang aman bandingkan keduanya. Selain itu flutamid juga bermanfaat untuk tetapi hirsutisme pada perempuan, tetapi efek samping pada hepar membatasi kegunaan kosmetik tersebut. Finasterid ialah sediaan penghambat kompetitif 5-a-reduktase tipe II yang aktif secara oral. Dutasterid menghambat type I dan II..Kedua obat ini menurunkan kadar DHT plasma dan prostat tanpa peningkatan LH atau testosteron dan dindikasikan untuk hiperplasia prostat jinak. Efek sampingnya impotensi tanpa diketahui mekanismenya. Finasterid juga bermanfaat untuk hirsutisme wanita dan male pattern baldness pada pria. Beberapa obat misalnya spironolakton dan simetidin memperlihatkan efek antiandrogen sebagai efek sampingnya, tetapi sekarang telah terbukti bahwa spironolakton dapat digunakan pada wanita dengan hirsutisme dengan efek samping haid yang ireguler. 3. KONTRASEPSI LAKI-LAKI Efek kontrasepsi androgen didasarkan atas hambatan sekresi FSH dan LH

yang diikuti hambatan spermatogenesis dan produksi testosteron endogen. Dosis androgen untuk maksud ini harus sedemikian rupa sehingga kadar androgen plasma tetap normal sementara kadar dalam testis relatif rendah dibanding keadaan normal. Kadar androgen plasma yang lebih rendah dari normal menurunkan libido, sedangkan kadar androgen terlalu tinggi menyebabkan efek samping. Temyata sangat sulit menentukan dosis efektif untuk kontrasepsi dengan hanya menggunakan testosteron saja. Progesteron atau estrogen, walaupun menghambat spermatogenesis dan produksi testosteron, selalu menimbulkan penurunan libido, sehingga sebagai obat tunggal tidak mungkin digunakan untuk kontrasepsi laki-laki. Kombinasi testosteron dengan progesteron atau kombinasi testosteron dengan estrogen mungkin dapat diterima dan digunakan sebagai kontrasepsi hormonal laki-laki. Dalam hat ini progesteron atau estrogen berfungsi sebagai penghambat sekresi FSH dan LH, sedangkan pada testosteron berfungsi mempertahankan libido dan ciri seks sekunder serta fungsi organ kelamin lakiiaki. Estrogen merupakan penghambat gonadotropin yang leebih kuat dibandingkan dengan progesteron ataupun testosteron, mungkin karena itu efektivitasnya sebagai kontrasepsi lebih konsisten daripada testosteron atau progesteron. Di samping hormon steroid tersebut di atas, agonis maupun antagonis gonadotropin releasing hormon (GnRH) juga sedang diteliti kegunaannya sebagai kontrasepsi laki-laki, baik sebagai sediaan tunggal maupun dalam kombinasi dengan testosteron.

TABEL SEDIAAN ANDROGEN

Nama sediaan
Testosteron Testosteron propionat Testosteron sipionat

Kimia

Cara pemberian
IM IM IM

Pemakaian Klinis

Dosis
10-50 mg/3x seminggu 10-25 mg/2-3x seminggu 100-200 mg/tiap 24 minggu 200-400 mg/tiap 2-4 minggu individualisasi

ester ester

karsinoma payudara -hipogonadisme prepubertal dan hipogonadisme usia dewasa -karsinoma payudara stimulasi pubertas/pertumbuhan pada kasus spesifik -hipogonadisme usia dewasa -anabolik -karsinoma payudara metastase -hipogonadisme usia dewasa -anabolic -karsinoma payudara metastatk endometriosis

Testosteron enantat Metilestosteron

ester

IM

17 alkil

oral, bukal

10-50 mg/hari Individualisasi 200 mg/hari.

Fluoksimesteron

17 alkil

oral

10-20 mg/hari Individualisasi 10-30 mg/hari

Danazol

17 alkil

oral

-mama fibrosistik -edema angioneurotik herediter

tergantung beratpenyakit d a n respons individual 200-800 mg/hari selama 3-9 bulan 100-400 mg/hari 400-600 mg/hari lalu turun serendah mungkin yang masih efektif

TABEL SEDIAAN STEROID ANABOLIK

Nama sediaan

Kimia

Cara pemberia n
oral Oral Oral Oral

Rasio aktivitas androgen : anabolik

1:4 sampai 1:8 1:3

Pemakaia n klinis selain anabolik

osteoporosis

Dosis

Etilestrenol Metandrostenolo n Oksandrolon Oksimetolon

17 alkil 17 alkil 17 alkil 17 alkil

4-8 mg/hari 2,5-5 mg/hari 2,5-20 mg/hari 1-5 mg/kgBB/har i 6 mg/hari 50-100 mg/minggu 50-100 mg/tiap 3-4 minggu lar air 10-40 mg/hari lar minyak 50-10 mg/ 12x seminggu dewasa 4-10 mg/hari anak 25-10 mg/hari anemia 0,4-1 mg/kg/hari 10-20 mg/hari 4 x 250 mg/sehari

1:3

anemia

Stanozolol Nandrolon fenpropionat Nandrolon dekanoat

17 alkil 17 alkil 17 alkil

Oral injeksi injeksi

1:3 sampai 1:6 1:3 sampai 1:6 2:5 sampai 1:4

karsinoma payudara

Metandriol

17 alkil

injeksi

Fluoksimesteron

17 alkil

Oral

anemia

Metilestosteron Testolakton

17 alkil Tidak menganun g 17 alkil

Oral oral karsinoma payudara