Hemo

O grupo hemo é un composto químico que forma un grupo prostético unido a proteínas constituído por un ión de ferro situado no centro dun gran anel orgánico heterocíclico chamado porfirina. Non todas as porfirinas conteñen ión ferro, pero unha importante proporción das metaloproteínas que conteñen porfirina teñen como grupo prostético un grupo hemo, e coñécense co nome de hemoproteínas. Os hemos máis coñecidos son os que forman parte da proteína hemoglobina, o pigmento vermello do sangue, que transporta o oxíxeno, pero están presentes tamén noutras proteínas.

O grupo hemo unido á histidina da succinato deshidroxenase, un transportador de electróns da cadea de transporte de electróns mitocondrial. A esfera grande semitransparente indica a localización do ión ferro. De 1YQ3.

Funcións

As hemoproteínas teñen diversas funcións biolóxicas entre as que están o transporte de gases diatómicos (como o O₂ e outros), catálise química, detección de gases diatómicos, e transferencia de electróns. O ferro do hemo serve como fonte ou sumidoiro de electróns durante a transferencia de electróns ou na química redox. Nas reaccións das peroxidases, a molécula de porfirina serve tamén como fonte de electróns. No transporte e detección de gases diatómicos, o gas únese ao ferro hémico. Durante a detección de gases diatómicos, a unión do ligando gasoso ao ferro hémico induce cambios conformacionais na proteína que o rodea.

Especulouse sobre que a función evolutiva orixinal das hemoproteínas era a transferencia de electróns nas vías fotosintéticas primitivas baseadas no xofre nos antigos microorganismos similares a cianobacterias, antes de que aparecese o oxíxeno molecular.^[1]

As hemoproteínas atinguiron a súa notable diversidade funcional ao modificaren o ambiente que rodea ao macrociclo hemo dentro da matriz proteica. Por exemplo, a capacidade da hemoglobina de entregar de forma efectiva o oxíxeno aos tecidos débese a residuos de aminoácidos específicos localizados preto da molécula hemo. A hemoglobina únese ao oxíxeno nos vasos sanguíneos pulmonares, onde o pH é alto e a pCO₂ é baixa, e libérao nos tecidos, onde a situación é a inversa. Este fenómeno coñécese como efecto Bohr. O mecanismo molecular que subxace neste efecto é a organización estérica na cadea de globina ; un residuo de histidina, situado ao lado do grupo hemo, cárgase positivamente a pH ácido (o que é causado polo CO₂ disolvido nos músculos en funcionamento etc.), liberando estericamente o oxíxeno do grupo hemo.

Tipos

Principais tipos de hemo

Hai varios tipos de hemo bioloxicamente importantes, que se mostran na táboa. Consúltense tamén os artigos principais correspondentes.

	Hemo A	Hemo B	Hemo C	Hemo O
Número PubChem	7888115	444098	444125	6323367
Fórmula química	C₄₉H₅₆O₆N₄Fe	C₃₄H₃₂O₄N₄Fe	C₃₄H₃₆O₄N₄S₂Fe	C₄₉H₅₈O₅N₄Fe
Grupo funcional en C₃	-CH(OH)CH₂Far	-CH=CH₂	-CH(cisteína-S-il)CH₃	-CH(OH)CH₂Far
Grupo funcional en C₈	-CH=CH₂	-CH=CH₂	-CH(cisteína-S-il)CH₃	-CH=CH₂
Grupo funcional en C₁₈	-CH=O	-CH₃	-CH₃	-CH₃

Estrutura do Hemo B.

Hemo A^[2] O Hemo A sintetízase a partir do Hemo B. En dúas reaccións secuenciais engádese un residuo de 17-hidroxietilfarnesil (azul) na posición 2 e un aldehido (púrpura) engádese na posición 8. Nomenclature is shown in green. ^[3]

O tipo máis común é o hemo B; outros tipos importantes son hemo A e hemo C. Os hemos illados desígnanse xeralmente con letras maiúsculas, mentres que os hemos unidos ás proteínas desígnanse con minúsculas. O citocromo a refírese a un hemo A en combinación específica cunha proteína de membrana formando unha porción da citocromo c oxidase.

Na táboa usouse a numeración dos carbonos do 1 ao 24 recomendada pola IUPAC.

Outros hemos

O hemo l é un derivado do hemo B que está unido covalentemente ás proteínas lactoperoxidase, eosinófilo peroxidase, e peroxidase da tiroide. A adición de peróxido forma enlaces éster entre os residuos glutamil-375 e aspartil-225 da lactoperoxidase e os grupos 1- e 5-metilo do hemo, respectivamente.^[4] Pénsase que se forman enlaces éster similares con estes dous grupos metilo na eosinófilo peroxidase e peroxidase da tiroide. A posesión de hemo l é unha característica importante das peroxidases animais, a diferenza das peroxidases das plantas, que incorporan hemo B. A lactoperoxidase e a eosinófilo peroxidase son encimas protectores responsables da destrución de bacterias e virus invasores. A peroxidase da tiroide é o encima que cataliza a biosíntese das importantes hormonas tiroides. Como a lactoperoxidase destrúe os organismos invasores nos pulmóns e excrementos, pénsase que é un importante encima protector.
O hemo m é un derivado do hemo B unido covalentemente ao sitio activo da mieloperoxidase. O hemo m contén os dous enlaces éster nos grupos 1- e 5-metilo do hemo, como no hemo l que se encontra noutras peroxidases de mamífero. Ademais, fórmase un raro enlace ión sulfonio entre o xofre dun residuo metionil de aminoácido e o grupo 2-vinilo do hemo, o que lle dá a este encima a singular capacidade de oxidar facilmente ións cloruro e bromuro. A mieloperoxidase está presente nos neutrófilos de mamífero e é responsable da destrución de bacterias e virus invasores. Tamén sintetiza hipobromito por "erro", o cal é un axente mutaxénico.
O hemo D é outro derivado do hemo B, pero nel a cadea lateral de ácido propiónico do carbono 6, o cal está tamén hidroxilado, forma unha γ-espirolactona. O anel III está tamén hidroxilado na posición 5, nunha conformación trans para o novo grupo lactona.^[5] O hemo D é o sitio onde ten lugar a redución do oxíxeno a auga en moitos tipos de bacterias a tensións de oxíxeno baixas.
O hemo S está relacionado co hemo B por ter un grupo formilo en posición 2 en lugar do grupo 2-vinilo. O hemo S encóntrase na hemoglobina de vermes mariños. As estruturas correctas do hemo B e o hemo S foron dilucidadas polo químico alemán Hans Fischer.

Os nomes dos citocromos normalmente (pero non sempre) indican o tipo de hemos que conteñen: o citocromo a contén hemo A, o citocromo c contén hemo C etc.

O uso de maiúsculas para designar os tipos de hemo

A práctica de designar os tipos de hemo con maiúsculas foi formaliado nunha nota a rodapé nun traballo publicado por Puustinen e Wikstrom,^[6] onde se explicaba en que condicións debería usarse a maiúscula: "preferimos o uso de maiúsculas para describir a estrutura da hemo cando está illado. As minúsculas poden usarse libremente para os citocromos e encimas e tamén para describir grupos hemos concretos unidos a proteínas (por exemplo, os complexos do citocromo bc e do aa3, citocromo b₅, hemo c₁ do complexo bc₁, hemo a₃ do complexo aa₃, etc.)." Noutras palabras, o composto químico designaríase con letra maiúscula, pero os exemplos específicos que forman parte de estruturas con minúscula. Así, a citocromo oxidase, que ten dous hemos A (hemo a e hemo a₃) na súa estrutura, contén dous moles de hemo A por mol de proteína. O citocromo bc₁, cos hemos b_H, b_L e c₁, contén hemo B e hemo C nunha proporción de 2:1. Esta práctica parece que se orixinou nun traballo publicado por Caughey e York no cal o produto dun novo procedemento de illamento para o hemo do citocromo aa3 foi designado hemo A para diferencialo de preparacións anteriores: "O noso produto non é idéntico en todos os aspectos ao hemo a obtido en solución por outros traballadores pola redución da hemina a illada previamente. Por esta razón, designaremos o noso produto hemo A ata que as aparentes diferenzas poidan racionalizarse.".^[7] Nunha publicación posterior,^[8] o grupo de Caughey usou letras maiúsculas para os hemos illados B e C e tamén para o A.

Síntese

A síntese do hemo é fundamentalmente a síntese do anel de porfirínico. Para máis detalles desta síntese pode consultarse o artigo da porfirina. A ruta de síntese resúmese no gráfico e implica reaccións mitocondriais e citosólicas, que teñen lugar principalmente no fígado.

Síntese do hemo no citosol e mitocondrias.

O proceso encimático que produce o hemo denomínase propiamente síntese de porfirinas, xa que todos os intermediatos son tetrapirroles que se clasifican quimicamente como porfirinas. O proceso está moi conservado nos seres vivos. Nos humanos, esta vía metabólica serve case exclusivamente para formar hemo. Noutras especies, tamén produce substancias similares como a cobalamina (vitamina B₁₂).

A vía iníciase coa síntese de ácido delta-aminolevulínico (dALA ou δALA) a partir do aminoácido glicina e de succinil-CoA a partir do ciclo do ácido cítrico (ciclo de Krebs). O encima limitante da velocidade da reacción é a ALA sintase, que está regulado negativamente pola concentración de glicosa e hemo. Este mecanismo ten importancia terapéutica, xa que a administración de hemo arxinato ou hematina e glicosa pode abortar ataques de porfiria intermitente aguda en pacientes con defectos metabólicos conxénitos que afectan a este proceso, ao reducir a transcrición de ALA sintase.^[9]

Os órganos que están principalmente implicados na síntese do hemo son o fígado e a medula ósea, aínda que todas as células requiren hemo para funcionar axeitadamente. O hemo considérase como unha molécula intermediata no catabolismo da hemoglobina no metabolismo da bilirrubina.

Degradación

Degradación do hemo.

A degradación empeza dentro dos macrófagos do bazo, encargados de eliminar da circulación os eritrocitos vellos ou danados. No primeiro paso da degradación o hemo convértese en biliverdina pola acción do encima hemo oxixenase (HOXG). O NADPH utilízase como axente redutor, o oxíxeno molecular entra na reacción, prodúcese monóxido de carbono (CO) e o ferro libérase da molécula como ión férrico (Fe³⁺).

Ademais, a degradación do hemo parece ser unha resposta conservada evolutivamente ao estrés oxidativo. Resumidamente, cando as células se expoñen a radicais libres, hai unha rápida indución da expresión do isoencima hemo oxixenase-1 (Hmox1) que responde ao estrés, que cataboliza o hemo (véxase máis abaixo). A razón pola cal as células deben incrementar expoñencialmente a súa capacidade de degradar o hemo en resposta ao estrés oxidativo aínda non está clara, mais parece ser que é parte dunha resposta citoprotectora que evita os efectos deletéreos do ferro hémico.

hemo	hemo oxixenase-1		biliverdina + Fe²⁺

	H⁺ + NADPH + O₂	NADP⁺ + CO

Na segunda reacción, a biliverdina convértese en bilirrubina pola biliverdina redutase (BVR):

biliverdina	biliverdina redutase		bilirrubina

	H⁺ + NADPH	NADP⁺

A bilirrubina transpórtase ao fígado unida a unha proteína (albumina sérica), onde se conxuga con ácido glicurónico para facerse máis hidrosoluble. A reacción catalízaa o encima UDP-glicurosil transferase (UDPGUTF).

bilirrubina	UDP-glicuronosiltransferase		bilirrubina diglicurónido

	2 UDP-glicurónido	2 UMP + 2 P_i

Esta forma de bilirrubina excrétase polo fígado na bile. As bacterias da flora intestinal desconxugan a bilirrubina diglicurónido e converten a bilirrubina en urobilinóxeno. Parte do urobilinóxeno é absorbido polas células intestinais e transportado aos riles e excretado coa urina (é a urobilina, que é o produto da oxidación do urobilinóxeno responsable da cor amarelada da urina). O resto do urobilinóxeno viaxa polo tracto dixestivo e convértese en estercobilinóxeno. Este oxídase a estercobilina, que se excreta e é responsable da cor das feces.

Hemo e saúde

Na homeostase, a reactividade do hemo está controlada pola súa inserción nos "petos hemo" (“heme pockets”) das hemoproteínas. Porén, no estrés oxidativo, algunhas hemoproteínas, como a hemoglobina, poden liberar os seus grupos prostéticos hemo. O hemo non unido a proteínas (libre) producido desta maneira é moi citotóxico, moi probablemente debido ao átomo de ferro que contén o seu anel de protoporfirina IX, que pode sufrir a química de Fenton para catalizar sen restricións a produción de radicais libres.^[10] Esta propiedade do hemo libre pode sensibilizar a diversos tipos de células para que sufran unha morte celular programada ^[11] en resposta aos agonistas proinflamatorios. Este efecto deletéreo pénsase que xoga un importante papel na patoxénese de certas doenzas inflamatorias como a malaria.^[12]

Xenes

Os seguintes xenes codifican moléculas que forman parte da vía metabólica de síntese do grupo hemo:

ALAD: ácido aminolevulínico, delta-, desdhidratase
ALAS1: aminolevulinato, delta-, sintase 1
ALAS2: aminolevulinato, delta-, sintase 2 (anemia sideroblástica/hipocrómica)
CPOX: coproporfirinóxeno oxidase
FECH: ferroquelatase (protoporfiria)
HMBS: hidroximetilbilano sintase
PPOX: protoporfirinóxeno oxidase
UROD: uroporfirinóxeno descarboxilase
UROS: uroporfirinóxeno III sintase (porfiria eritropoiética conxénita).

Notas

↑ Hardison, R. (1999). "The Evolution of Hemoglobin: Studies of a very ancient protein suggest that changes in gene regulation are an important part of the evolutionary story". American Scientist 87 (2): 126.
↑ Caughey, Winslow S.; et al. (1975). "Heme A of Cytochrome c Oxidase STRUCTURE AND PROPERTIES: COMPARISONS WITH HEMES B, C, AND S AND DERIVATIVES". J. Biol. Chem. 250 (19): 7602–7622. PMID 170266.
↑ Hegg, Eric L.; et al. (2004). "Heme A Synthase Does Not Incorporate Molecular Oxygen into the Formyl Group of Heme A". Biochemistry 43 (27): 8616–8624. PMID 15236569. doi:10.1021/bi049056m.
↑ Rae, T.; Goff, H. (1998). "The heme prosthetic group of lactoperoxidase. Structural characteristics of heme l and heme l-peptides". The Journal of Biological Chemistry 273 (43): 27968–27977. doi:10.1074/jbc.273.43.27968. PMID 9774411.
↑ Murshudov, G.; Grebenko, A.; Barynin, V.; Dauter, Z.; Wilson, K.; Vainshtein, B.; Melik-Adamyan, W.; Bravo, J. et al. (1996). "Structure of the heme d of Penicillium vitale and Escherichia coli catalases". The Journal of Biological Chemistry 271 (15): 8863–8868. doi:10.1074/jbc.271.15.8863. PMID 8621527.
↑ Puustinen A, Wikström M. (1991). "The heme groups of cytochrome o from Escherichia coli". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (14): 6122–6. Bibcode:1991PNAS...88.6122P. PMC 52034. PMID 2068092. doi:10.1073/pnas.88.14.6122.
↑ Caughey WS, York JL (1962). "Isolation and some properties of the green heme of cytochrome oxidase from beef heart muscle.". J. Biol. Chem. 237: 2414–6. PMID 13877421.
↑ Caughey WS, Smythe GA, O'Keeffe DH, Maskasky JE, Smith MI (1975). "Heme A of cytochrome c oxidase. Structure and properties: comparisons with hemes B, C, and S and derivatives". J. Biol. Chem. 250 (19): 7602–22. PMID 170266.
↑ http://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/121/
↑ Prousek, Josef (2007-01-01). "Fenton chemistry in biology and medicine". Pure and Applied Chemistry 79 (12): 2325–2338. ISSN 1365-3075. doi:10.1351/pac200779122325.
↑ Raffaella Gozzelino, Viktoria Jeney, and Miguel P. Soares. Mechanisms of Cell Protection by Heme Oxygenase-1. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. Vol. 50: 323-354 (data de publicación do volume febreiro de 2010). DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105600. [1] Arquivado 11 de abril de 2020 en Wayback Machine.
↑ Pamplona A, Ferreira A, Balla J, Jeney V, Balla G, Epiphanio S, Chora A, Rodrigues CD, Gregoire IP, Cunha-Rodrigues M, Portugal S, Soares MP, Mota MM. (2007). "Heme oxygenase-1 and carbon monoxide suppress the pathogenesis of experimental cerebral malaria.". Nature Medicine 13 (6): 703–710. PMID 17496899. doi:10.1038/nm1586.

Véxase tamén

Outros artigos

[1] Hardison, R. (1999). "The Evolution of Hemoglobin: Studies of a very ancient protein suggest that changes in gene regulation are an important part of the evolutionary story". American Scientist 87 (2): 126.

[2] Caughey, Winslow S.; et al. (1975). "Heme A of Cytochrome c Oxidase STRUCTURE AND PROPERTIES: COMPARISONS WITH HEMES B, C, AND S AND DERIVATIVES". J. Biol. Chem. 250 (19): 7602–7622. PMID 170266.

[3] Hegg, Eric L.; et al. (2004). "Heme A Synthase Does Not Incorporate Molecular Oxygen into the Formyl Group of Heme A". Biochemistry 43 (27): 8616–8624. PMID 15236569. doi:10.1021/bi049056m.

[4] Rae, T.; Goff, H. (1998). "The heme prosthetic group of lactoperoxidase. Structural characteristics of heme l and heme l-peptides". The Journal of Biological Chemistry 273 (43): 27968–27977. doi:10.1074/jbc.273.43.27968. PMID 9774411.

[5] Murshudov, G.; Grebenko, A.; Barynin, V.; Dauter, Z.; Wilson, K.; Vainshtein, B.; Melik-Adamyan, W.; Bravo, J. et al. (1996). "Structure of the heme d of Penicillium vitale and Escherichia coli catalases". The Journal of Biological Chemistry 271 (15): 8863–8868. doi:10.1074/jbc.271.15.8863. PMID 8621527.

[6] Puustinen A, Wikström M. (1991). "The heme groups of cytochrome o from Escherichia coli". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88 (14): 6122–6. Bibcode:1991PNAS...88.6122P. PMC 52034. PMID 2068092. doi:10.1073/pnas.88.14.6122.

[7] Caughey WS, York JL (1962). "Isolation and some properties of the green heme of cytochrome oxidase from beef heart muscle.". J. Biol. Chem. 237: 2414–6. PMID 13877421.

[8] Caughey WS, Smythe GA, O'Keeffe DH, Maskasky JE, Smith MI (1975). "Heme A of cytochrome c oxidase. Structure and properties: comparisons with hemes B, C, and S and derivatives". J. Biol. Chem. 250 (19): 7602–22. PMID 170266.

[9] ttp://escholarship.umassmed.edu/gsbs_diss/121/

[10] Prousek, Josef (2007-01-01). "Fenton chemistry in biology and medicine". Pure and Applied Chemistry 79 (12): 2325–2338. ISSN 1365-3075. doi:10.1351/pac200779122325.

[11] Raffaella Gozzelino, Viktoria Jeney, and Miguel P. Soares. Mechanisms of Cell Protection by Heme Oxygenase-1. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. Vol. 50: 323-354 (data de publicación do volume febreiro de 2010). DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105600. [1] Arquivado 11 de abril de 2020 en Wayback Machine.

[pmid17496899-12] Pamplona A, Ferreira A, Balla J, Jeney V, Balla G, Epiphanio S, Chora A, Rodrigues CD, Gregoire IP, Cunha-Rodrigues M, Portugal S, Soares MP, Mota MM. (2007). "Heme oxygenase-1 and carbon monoxide suppress the pathogenesis of experimental cerebral malaria.". Nature Medicine 13 (6): 703–710. PMID 17496899. doi:10.1038/nm1586.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]