MASTER Matériaux Année 2024/2025

MMT100

Pr Safia TAIRI-KELLOU
Laboratoire de Physico-chimie Théorique et de
Chimie Informatique
Faculté de Chimie, USTHB

INITIATION A LA MODÉLISATION MOLÉCULAIRE

 I – INTRODUCTION

La modélisation moléculaire est l'élaboration de modèles dans le cadre

de la chimie c'est-à-dire des systèmes d’intérêt chimique. Un modèle
est le reflet de la réalité, reflet que l’on espère le plus précis possible
mais en l’état actuel de la technologie, c’est à dire évolutive, il reste
perfectible.
Cette technique utilisant l’outil informatique et les nombreuses
possibilités de calcul théorique est appelée également conception
assistée par ordinateur. De ce fait, elle est considérée aujourd'hui
comme une nouvelle technique de recherche et de compréhension des
phénomènes physico-chimiques et structuraux des systèmes
moléculaires.
Grâce à l’avènement des outils informatiques et au développement de
la science des matériaux, de la biologie cellulaire et structurale, la MM
a connu un essor prodigieux ces vingt dernières décennies. Elle permet
d’obtenir des informations dans plusieurs domaines de recherches
conduisant à une meilleure compréhension des systèmes et des
phénomènes étudiés.
On peut dire qu’elle a fait de l’ordinateur un lieu d’expériences
numériques en épargnant au chimiste le coût que nécessiterait une
expérimentation aveugle.
Le point de départ de la modélisation est la construction de la structure
moléculaire relative au problème posé. Cette construction peut se faire
à partir d’atomes, de groupements fonctionnels et de molécules simples
ou complexes qui sont fournis par des données spectroscopiques : RX,
IR, RMN, Raman et UV se trouvant dans une banque de données interne
au programme, ou externe telle que Cambridge Structural data (CSD)
ou Protein Data Bank (PDB).
Ensuite, selon le problème posé, les besoins et les objectifs de l’étude,
le modélisateur utilise les méthodes de la chimie théorique afin
d’améliorer le modèle de départ, en essayant de lui 'soutirer' des
informations. La comparaison de ces informations avec certaines
données expérimentales permettra ensuite de valider ou éventuellement
l’ajuster pour avoir sa forme définitive.
La MM permet d'analyser les résultats obtenus, sous forme
d’illustrations, d'une façon pertinente voire critique et aussi de suggérer
de nouvelles expériences ; ce qui pourrait conduire à formuler de
nouvelles hypothèses non connues expérimentalement.

Les approches de la chimie théorique, actuellement disponibles pour

aborder une étude par modélisation moléculaire, sont de deux types:

La mécanique quantique et la mécanique moléculaire

Il faut noter que ces deux approches de base sont radicalement
différentes. En effet,
· Les méthodes issues de la mécanique quantique sont basées sur la
recherche de la meilleure répartition des électrons(-) dans le champ
engendré par les noyaux(+) du système.
Ces méthodes sont dédiées à l’étude des systèmes microscopiques et,
en particulier, le cas où la prise en compte explicite des électrons est
indispensable.
· La mécanique moléculaire ne tient pas compte explicitement des
électrons. Elle traite les atomes et les électrons qui leur sont associés
comme des masses ponctuelles chargées, obéissant aux lois de la
mécanique classique.

Remarques sur l’élaboration des modèles

Un modèle simple est d’une mise en œuvre aisée. En contrepartie, la

fiabilité des prédictions qu’il permet est souvent limitée. Au contraire,
des modèles plus performants peuvent être plus difficiles à élaborer en
exigeant par exemple des calculs numériques plus sophistiqués. Bien
entendu, ces derniers doivent permettre des comparaisons plus
fines avec l’expérience ou des prédictions plus fiables.
Dans tous les cas, il est important de connaitre les limites
d’un modèle et d’utiliser celui-ci à bon escient.

II – MECANIQUE QUANTIQUE
Les méthodes issues de la mécanique quantique sont basées sur la recherche
de la meilleure répartition des électrons dans le champ engendré par les noyaux
du système étudié. Ces méthodes consistent à décrire les systèmes microscopiques
au moyen d’une fonction d’onde Ψ (Psi) qui peut être déterminée par la résolution
de l’équation de Schrödinger s’écrivant comme suit :

H  E (1)

H est l'opérateur hamiltonien, E l'énergie totale du système étudié.

Dans le cas d'un système poly-atomique moléculaire composé de N noyaux et de
n électrons, l'hamiltonien du système se développe (en unités atomiques) suivant
l'expression :

n
1 N
1 n N
ZA n n
1 N N
Z  ZB
Hˆ     i    A      A (2)
i 2 A 2M A i A R A  ri i j i r j  ri A B  A RB  R A

Où Δi et ∆A sont respectivement les Laplaciens de l'électron i et du noyau A.

Dans cette expression, RA et ri représentent respectivement les vecteurs positions
du noyau A et de l'électron i.
Les deux premiers termes représentent respectivement les opérateurs associés à
l'énergie cinétique des électrons et des noyaux. ZA est la charge du noyau A et MA
est sa masse. Le terme suivant décrit l'interaction entre noyaux et électrons, tandis
que les deux derniers termes correspondent à l'interaction électron-électron et
noyau-noyau, respectivement.
L’équation de Schrödinger n’a pas de solutions analytiques pour des atomes poly-
électroniques. C’est pourquoi, un certain nombre d’approximations ont été
proposées pour résoudre numériquement cette équation.
Certaines méthodes sont basées sur l’application stricte des lois fondamentales de
la physique et sont donc appelées méthodes ”ab initio”
D’autres, au contraire utilisent les résultats expérimentaux pour paramétrer des
atomes et de ce fait, ces méthodes sont appelées ”semi-empiriques”.
Ces dernières ne tiennent compte que des électrons de valence et négligent
certains types d’intégrales dans les calculs; ce qui les rend moins gourmandes en
temps de calcul.
Dans toutes ces méthodes, la variable de base est la fonction d’onde
monoélectronique. Néanmoins, le nombre de fonctions d’onde à prendre en
compte, dans le cas de systèmes étendus, rend son application couteuse pour les
systèmes complexes.
Pour conclure, il est important de noter que l’usage de ce type de méthodes est
incontournable dans le cas de l’étude d’une réaction chimique c’est à dire là où il
y a une rupture et une formation de liaisons chimiques.
Ce type de méthodes sera détaillé en M2 (MMM301)

III – MECANIQUE MOLECULAIRE

1- Bases et Principes
L’expression « Mécanique moléculaire ; MM » désigne actuellement une
méthode de calcul qui permet, d’obtenir des résultats de géométrie et d’énergie
moléculaire ou stérique, en se basant sur la mécanique classique.
La mécanique moléculaire a été introduite en 1930 mais s’est développée à partir
des années soixante, suite à l’avènement de l’informatique et de la performance
des ordinateurs.
Il faut noter que la MM n’est pas une méthode de chimiste théoricien mais a été
mise au point par la communauté des spectroscopistes, à l’époque où on a admis
que la fréquence d’absorption IR pouvait correspondre à la vibration d’une liaison
particulière dans une molécule.
La mécanique moléculaire considère le système moléculaire comme un modèle
de type « boules et tiges ». Elle a pour but de calculer l’énergie potentielle ou
stérique d’une molécule en fonction des coordonnées des atomes :

Ep = Es = f(r1 , r2 , …ri , …rn) Où ri

représente le vecteur position de l’atome i.

Moyennant les approximations suivantes :

- chaque atome constitue une boule ou particule
- l’atome est considéré comme une sphère rigide ayant un rayon et une charge
déterminée
- les énergies d’interaction interatomiques sont calculées par des formules issues
de la mécanique classique.
Un calcul de mécanique moléculaire consiste en fait à déterminer une disposition
des noyaux (atomes) de manière à ce que la somme de toutes les contributions
énergétiques (interactions atomiques) du système soit minimale. Les résultats
concernent surtout la géométrie et l’énergie stérique du système.
L’idée directrice de cette méthode est d’établir, par le choix des fonctions
énergétiques et des paramètres qu’elles contiennent, un modèle mathématique,
appelé le « CHAMP DE FORCE », qui représente aussi bien que possible les
variations de l’énergie potentielle ou stérique en fonction de la géométrie
moléculaire.
2 - Champ de force et Expression de l’énergie
potentielle (ou stérique)
On appelle champ de force le modèle mathématique représentant l'énergie
potentielle d'une molécule en mécanique moléculaire. Il exprime réellement la
moyenne des interactions électroniques entre les atomes constituant le système
moléculaire.
Le champ de force permet d’accéder à l’hypersurface énergétique d’une molécule
en établissant un lien entre les déformations structurales du système et son énergie
potentielle. Il désigne à la fois l’équation mathématique (fonction énergie
potentielle) et les paramètres qui la composent.
Cette fonction énergie potentielle définit une énergie empirique. Elle est exprimée
comme une somme de contributions de plusieurs types d’interaction. Elle peut se
décomposer en un terme regroupant les interactions entre atomes liés
chimiquement et un autre regroupant les interactions entre atomes non liés.
Ep = Es = Eatomes liés + Eatomes non-liés
Il faut noter ici que les interactions entre atomes liés ne dépendent que des
coordonnées internes des molécules, c'est-à dire des liaisons, des angles de
valence et des angles de torsion ou dièdre.

Eatomes-liés = E(l) + E(θ) + E(τ)

E (l) est l’énergie de déformation des liaisons.

l
E (θ) est l’énergie de déformation des angles de valence Ɵ

E (τ) est l’énergie de déformation des angles dièdres τ

Avec 0 < τ < 360

E (τ) énergie de torsion

Dans le but d’affiner l’expression du terme potentiel et de rendre plus fidèle la

description du système, des termes de couplage entre les différentes déformations
peuvent être introduits.

Le deuxième terme concernant les interactions entre les atomes non liés

Eatomes non- liés =EvdW + Eélé

Eélé est l’énergie électrostatique.
EvdW est l’énergie de van der Waals
Nous donnons dans la figure suivante les termes communs constituant un champ
de force.

Equations Illustration de
l’interaction
 1
Eliaisons  
liaisons 2
K 0(r  r0 ) 2

1
𝐸𝑎𝑡𝑜𝑚𝑒𝑠 𝑙𝑖é𝑠 Eangles   2 K (   )
angles
0
2
θ

Edièdres    K (1  cos(n(   ))) 0

dièdres n
Φ

  
12
  
6

EvdW   4 i j  ij    ij   « Lennard-
 rij 

r  
 ij  
ij ,atomes
nonliés 

Jones » i rij
Cij
j
 Bij' Rij
EvdW  Aij' e 
Rij6 « Buckingham »
𝐸𝑎𝑡𝑜𝑚𝑒𝑠 𝑛𝑜𝑛 qi q j
𝑙𝑖é𝑠 Eélectrostatique  
ij , atomes 4 0 r rij
+ -
nonliés

Ai j Bij
E HB   12
paires ijr

rij10

Illustration graphique des termes constituant l’énergie en

mécanique moléculaire

ri0, θi0 et φ0 sont des grandeurs géométriques de référence (à l’équilibre).

K0, θ et φ sont des constantes de force respectivement de la liaison, de l’angle de
valence et de l’angle dièdre.
ε est la constante diélectrique.
qi et qj sont les charges partielles des atomes i et j.
Aij, Bij et Cij sont des paramètres dépendant des atomes i et j.
σij est la distance à laquelle l’énergie de van der Waals est nulle.
Les valeurs des paramètres des termes énergétiques que nous venons de présenter
sont basées en général sur les données expérimentales obtenues pour de petites
molécules. Les valeurs de référence sont souvent déterminées par des analyses de
structures cristallographiques et les constantes de force par des études de
spectroscopie (infrarouge, Raman) ou à l’aide de calculs quantiques. De même,
les valeurs des autres paramètres peuvent être obtenues à l’aide de données
cristallographiques, RMN ou de résultats provenant de mesures de spectroscopie
micro-onde.
Il est important de noter que les champs de forces constituent une approche
purement empirique. Ils sont paramétrés de manière à ce que l’ensemble des
différentes contributions énergétiques permette de reproduire une série de
résultats expérimentaux.
On peut ainsi trouver des champs destinés plus spécialement à la modélisation de
petites molécules organiques, de macromolécules, de nucléotides ou encore de
complexes organométalliques. Il est donc dans un premier temps important de
vérifier si le champ choisi est adapté au système à étudier.

Différents champs de forces peuvent utiliser le même type de termes énergétiques

mais des paramètres différents. Les champs de forces en MM peuvent être groupés
en trois classes principales:
- Champs de force contenant uniquement le premier terme de l’équation
décrivant le mouvement.
- Champs de force utilisant les termes d’ordre supérieur
( cubique, quadratique,… ).
- Champs de force développés par Allinger et col. ne considérant pas que les
termes issus de la mécanique classique mais aussi ceux tenant compte des
effets chimiques comme l’électronégativité.
- Les champs de forces les plus fréquemment utilisés dans la littérature sont
les suivants :
 MM2, MM3 et MM4 (Allinger 1977 ; Tristram et al., 1996): utilisés pour les petites
molécules organiques.
 OPLS (Optimized Potentials for Liquid Simulations) (Jorgensen et Tirado-Rives 1988): il
a été créé pour simuler des molécules en solution et se présente actuellement en plusieurs
versions successives.
 AMBER (Assisted Model Building with Energy Refinement) (Kollman et al., 1984): il est
conseillé dans le cas des protéines et des acides nucléiques.
 GROMOS (Groningen Molecular Simulation Program Package) (Van Gunsteren et
Karplus 1982): il a été conçu spécialement pour les biomolécules en milieu aqueux.
 SPASIBA (Spectroscopic Potential Algorithm for Simulating Biomolecular conformational
Adaptability) (Derreumaux et Vergoten 1995) : il permet de trouver en même temps les
structures, les énergies de conformation et les fréquences vibrationnelles au minimum
énergétique d’une molécule.

Le choix d’un champ de force dépend des propriétés et de son application sur le système que
l’on veut étudier.

3 - Minimisation de l’énergie
Après le choix du champ de forces et la vérification de la valence chimique,
l’étape suivante est la relaxation de la structure de départ qui est généralement
tendue à cause des mauvais contacts interatomiques. Ceci est ce qu’on appelle en
modélisation moléculaire l’optimisation de la géométrie.
Cette étape très importante et inévitable, au cours de la modélisation,
consiste à déterminer les valeurs des variables géométriques pour lesquelles la
valeur de la fonction énergie potentielle ou stérique est minimale. Le nombre
important du degré de liberté de la molécule fait que la molécule fluctue autour
d'un ensemble de conformations stables correspondant à différents minima. Parmi
ces derniers un seul est global, et correspond à la plus basse valeur de l'énergie
potentielle, tous les autres sont des minima locaux.

Illustration 2D d’une hypersurface de l’énergie potentielle d’une molécule

D’un point de vue mathématique, il faut savoir que les points
pour lesquels la dérivée première est nulle et appelés points
stationnaires, correspondent aux minima et aux états de
transitions (maxima).
Les procédures pour atteindre ce but sont de deux types :
- Celles qui utilisent uniquement la pente de la surface (la
dérivée première)
- Celles qui utilisent à la fois la pente et la courbure de la
surface (les dérivées première et seconde).
Presque toutes les méthodes de minimisation ont au moins un
point en commun : on commence à un endroit donné de
l’hypersurface et on descend vers le minimum le plus proche,
sans savoir si ce minimum est local ou absolu.

Les structures « minimisées » correspondent généralement au

minimum local le plus proche de la structure de départ plutôt
qu’au minimum global d’énergie.

La minimisation permet aussi de trouver le minimum d’énergie

potentielle dans le champ de force étudié et sous les contraintes
imposées. Les processus avec contraintes autorisent
généralement des changements de conformation plus
importants grâce à la réduction du nombre et de la nature des
variables ou la simplification du champ de force.

Il existe actuellement 2 principaux types d’algorithmes de

minimisation utilisant la dérivée première:
 - Technique de la plus grande pente (Steepest descent)
Présente dans la plupart des logiciels
- Technique du gradient conjugué (conjugate gradient).
non présente dans la plupart des logiciels
https://www.youtube.com/watch?v=8-xkiGB28zc
https://youtu.be/eAYohMUpPMA
Le premier type est utilisé dans les premiers pas de
minimisation car il permet de descendre selon la pente la plus
raide mais ne converge pas à l’approche du minimum car il ne
tient pas compte de la direction précédente. Quant à celui du
gradient conjugué (ou Truncated Newton de Chem3D), il est
adapté quand la structure est proche du minimum car il est plus
précis.
Moralité : Utiliser Steepest descent pour enlever les mauvais
contacts puis poursuivre avec conjugate gradient ou
Truncated Newton

Comme nous l’avons signalé plus haut, le nombre important du

degré de liberté de la molécule fait que la molécule fluctue
autour d'un ensemble de conformations stables correspondant à
différents minima. Il serait intéressant d’obtenir toutes ces
conformations car, dans certains cas, en particulier, les
molécules d’intérêt pharmacologique ou autre, nous avons
besoin de tester plusieurs conformations pour déterminer au
moyen d’une autre technique celle qui interagirait le mieux avec
la cible.
Pour cette raison, il est important de trouver tous les
conformères de basse énergie de la molécule étudiée.
Il est important de noter cependant que tous les algorithmes
actuellement disponibles ne permettent pas de remonter la
surface d’énergie potentielle et donc la molécule reste piégée
dans le minimum le plus proche de la structure initiale.

Signe de l’énergie stérique ou potentielle

Comme l’expression mathématique de l’énergie stérique représente
l’écart énergétique entre la structure optimale et celle la structure idéale
qu’aurait molécule. Cette dernière est égale à zéro, puisqu’elle ne
présenterait aucune gène stérique. Par conséquent, l’énergie stérique de
la géométrie otimale d’une molécule est toujours supérieure ou égale
positive. Es ≥ 0

Remarques et Conclusions
Dans le domaine de la modélisation moléculaire, le choix de la méthode

à appliquer dépend du type de calcul à réaliser et de la taille de la

molécule. En effet, les méthodes issues de la mécanique quantique sont

réservées à l’étude de la réactivité et limitées aux systèmes ne dépassant

pas, compte tenu des moyens actuels, une centaine d’atomes. En

revanche, les méthodes basées sur la mécanique moléculaire traitent

les problèmes essentiellement structuraux et peuvent simuler des

systèmes chimiques contenant des milliers d’atomes. Elles peuvent

également être utilisées dans le cadre d’une relaxation préliminaire du

système avant son optimisation géométrique en mécanique quantique.

Ce cours d’initiation à la modélisation moléculaire
sera soutenu par des séances de TP et de TD, à l’aide
de l’outil Chem3D !!