Janvier 2016 / 30e Note d’Information sur les technologies du froid

Les produits de santé thermosensibles

L’IIF publie régulièrement des Notes d’Information à l’intention des décideurs du monde entier.
Ces notes présentent une synthèse des connaissances sur des thèmes clés liés aux technologies
du froid et à ses applications. Chaque note propose des axes de développement prioritaires pour
l’avenir et expose les recommandations de l’IIF en ce sens.
Un grand nombre de produits de santé (vaccins, insulines, produits sanguins labiles, produits
issus des biotechnologies, tissus, organes, etc.) sont thermosensibles et une variation de leur
température de conservation peut les rendre inutilisables, inefficients voire dangereux. Parmi les
10 médicaments les plus vendus dans le monde, un seul n’a pas de spécifications de température.
Les enjeux liés à la logistique de la chaîne de distribution de ces produits de santé sous température
dirigée sont essentiels, à commencer par les enjeux sanitaires et économiques.
Dans cette Note d’Information, l’IIF définit ces différents enjeux et établit les défis à relever pour
pouvoir mettre en place les chaînes du froid de qualité nécessaires à la distribution de ces produits
indispensables à la santé humaine.
Cette Note d’Information a été préparée par Gérald Cavalier (membre du Comité de direction de
l’IIF et Président de la Section D « Entreposage et Transport ») et Marie Boned. Elle a été revue
par plusieurs experts des commissions de l’IIF.

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Les produits de santé sous température dirigée

Qu’est-ce qu’un produit de santé thermosensible ?
L’Organisation Mondiale de la Santé définit les produits de santé comme tout « produit
participant à l’obtention ou au maintien d’un état de complet bien-être physique, mental
et social » 1. Certains pays, comme la France, utilisent le Code de Santé publique qui donne
des listes plus précises incluant en particulier : les médicaments, les produits sanguins
labiles, les organes, les tissus, les dispositifs médicaux, le lait maternel…
Nombre de ces produits sont thermosensibles. C’est particulièrement le cas des vaccins,
des insulines, des dérivés sanguins, des produits d’oncologie, des produits pour le traite-
ment des glaucomes ou des maladies auto-immunes, des produits issus des biotechnologies
et des produits sanguins labiles (plasma, globule rouge, plaquette, sang total) des prélève-
ments d’urine, de tissus destinés aux laboratoires, des organes et tissus…
Quelles températures de conservation ?
Les températures de conservation sont fixées par la réglementation pharmaceutique et
les autorisations de mise sur le marché. Les études de stabilité réalisées par les industriels
permettent de déterminer les températures et durées de conservation des produits.
Les plages les plus communes sont +2 °C/+8 °C, +15 °C/+25 °C, <-20 °C pour les médi-
caments ou encore +2 °C/+6 °C, +20 °C/+24 °C, <-30 °C pour les produits sanguins labiles
(PSL). Au-delà de la différence de température de conservation entre les médicaments et
les PSL, une contrainte supplémentaire de temps de transport est imposée aux PSL. Le
tableau 1 ci-dessous illustre ces propos et donne des exemples de produits concernés.

Tableau 1 : Principales températures de conservation des médicaments

thermosensibles et des produits sanguins labiles et exemples de spécialités

Types de produits Température Température Durée stockage Durée transport

stockage transport
Produits « froids » +2 °C/+8 °C +2 °C/+8 °C AMM* AMM*
Produits « ambiants » +15 °C/+25 °C +15 °C/+25 °C AMM* AMM*
Produits « congelés » <-20 °C <-20 °C AMM* AMM*
Autres produits Plages spécifiques (<-30 °C, +2 °C/+30 °C,…)
<24h après <24h après
Sang total non traité +18 °C/+24 °C +18 °C/+24 °C prélèvement prélèvement
<24h après la 24ème
Sang total traité +2 °C/+6 °C +2 °C/+10 °C 35 jours heure du prélèvement
Globules rouges +2 °C/+6 °C +2 °C/+10 °C 35 jours <24h

Plaquettes +20 °C/+24 °C +20 °C/+24 °C 5 jours <24h

*
Les durées de transport et de stockage dépendent des spécialités et sont définies par l’AMM (autorisa-
tion de mise sur le marché).
Humalog® (Insuline) +2 °C/+8 °C
Xalatan® (collyre pour glaucome) +2 °C/+8 °C
Exemples de produits concernés Rophlyac® (dérivés sanguins) +2 °C/+8 °C
Adotine® (dérivés sanguins) <25 °C
Evicel® (Plasma) <-18 °C

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Les températures de conservation dépendent également des durées de conservation

nécessaires. C’est en particulier le cas du Plasma Frais Congelé (PFC) séparé à partir d’une
unité de sang totale dont la durée de conservation dépend de la température comme le
montre le tableau 2. C’est aussi le cas pour les prélèvements d’urine, de selles ou de sperme
destinés à être analysés en laboratoire comme le montre le tableau 3.

Tableau 2 : Durées maximales de conservation des Plasma Frais Congelés (PFC)
en fonction des températures de conservation. Données OMS (Organisation
Mondiale de la Santé)
Produit Température conservation Durée conservation
PFC -65 °C ou moins 7 ans
PFC ou cryoprécipité -40 °C à -64 °C 24 mois
PFC ou cryoprécipité -30 °C à -39 °C 12 mois
PFC ou cryoprécipité -25 °C à -29 °C 6 mois
PFC ou cryoprécipité -20 °C à -24 °C 3 mois

Tableau 3 : Durées maximales de conservation des échantillons pour analyse

en fonction des conditions de conservation. Données GBEA (Guide de Bonnes
Exécution des Analyses de biologies médicales)
Analyses Délais d’acheminement maximal Température de conservation
ECBU (Examen CytoBactériologique 2 h à température ambiante
24 h
Urinaire) 24 h au réfrigérateur
2 h à température ambiante
Coprologie, Parasitologie 24 h 24 h au réfrigérateur
Recherche de sang dans les selles Le jour même Au réfrigérateur

Analyse de sperme <30 minutes Température <37 °C

Expectorations (crachats) <2 h Température ambiante

Additif Date de péremption 4° C à 25 °C

Quels effets des températures sur ces produits ?

Les variations de température peuvent avoir des effets importants sur les produits de
santé 2.
En effet, ils peuvent être affectés par dégradation de leur principe actif, par modification
de leurs excipients, par détérioration de leur conditionnement ou de leur emballage. Ces
impacts de la température peuvent les rendre inutilisables, inefficients voire dangereux.
Dans tous les cas, par mauvais traitement ou absence de traitement, ils induisent un risque
pour le patient 3.
Les effets de la température sur les produits de santé peuvent être de types microbio-
logiques, chimiques, physiques ou physico-chimiques. Il convient de distinguer les effets
des températures élevées, les « effets du chaud », et les effets des températures basses,
les « effets du froid ».
Les « effets du chaud » peuvent être de nature physico-chimique, microbiologique,
chimique comme la détérioration d’une forme galénique, la dénaturation du principe
actif, l’apparition de produits toxiques de dégradation. La chaleur détériore de manière
progressive le principe actif des vaccins ou de l’insuline, les rendant inefficients. Pour les
produits sanguins labiles, la chaleur peut altérer le facteur VIII recombinant du sang et
entrainer la mort par hémorragie, et provoquer aussi un développement bactérien qui peut
s’avérer mortel par choc septique. Ces effets sont en général cumulatifs et progressifs. La
détérioration des produits de santé suit en général une loi d’Arrhenius.

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Les « effets du froid » sont essentiellement physico-chimiques et liés à la congélation mais

parfois aussi à la réfrigération. Ils peuvent se traduire par un changement de configuration
des produits à base de protéines. Les vaccins et l’insuline sont dénaturés par congélation,
l’hydrocortisone et la lactulose sont détruites par réfrigération. Les patients qui reçoivent
ces produits n’ont pas été soignés. Pour les produits sanguins labiles, le froid peut entrainer
la destruction de la membrane des globules rouges (hemolyse) et la libération de l’hémo-
globine qui déclenche douleurs, fièvres, ictère et mort. Le froid peut également provoquer
la casse des ampoules en verre, des cristallisations irréversibles, des pertes d’homogénéité
ou des précipitations rendant les produits inutilisables. Les « effets du froid » sont des effets
de seuil, immédiats et généralement irréversibles.

Les enjeux de la température dirigée pour la santé 

Les enjeux de la logistique de la chaîne de distribution des produits de santé
sous température dirigée
Du laboratoire pharmaceutique au patient, les circuits logistiques du médicament se
diversifient et se complexifient. Les quantités stockées et transportées varient également
d’une dose à plusieurs millions de doses.
L’internationalisation du marché, la mondialisation des échanges, les spécifications de
certains producteurs, le développement des génériques et de nombreuses nouvelles
molécules, en particulier dans les biotechnologies, entrainent aussi une évolution de la
logistique des laboratoires, ainsi qu’une forte augmentation des besoins de température
dirigée sur des durées dépassant parfois plusieurs semaines. A l’autre bout de la chaîne,
l’évolution des pratiques avec l’hospitalisation à domicile 4 par exemple, modifie les besoins
de la distribution en particulier sous température dirigée.
Le schéma ci-dessous montre la multiplicité des intervenants dans la chaîne de distri-
bution des produits de santé dans le cas de la France. L’enjeu est ici de taille, pour que
chaque acteur de cette chaîne garantisse le maintien des températures de conservation
des produits de santé.

Figure 1 : Intervenants et acteurs de la chaîne de distribution pharmaceutique

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Les enjeux matériels

S’il existe aujourd’hui une chaîne du froid pour les produits « froids » à +2 °C/+8 °C, les
produits congelés au-dessous de -20 °C et les produits sanguins, il n’en existe pas réellement
pour les produits « ambiants » à +15 °C/+25 °C et plus généralement pour les produits à
conserver au-dessous de +25 °C ou de +30 °C.
Le stockage des produits froids est effectué en entrepôts, sur des plateformes ou en
chambres froides et enceintes thermostatiques de toutes tailles, de quelques litres à
plusieurs milliers de mètres cubes. Pour les produits les plus importants, des doublons de
production sont parfois installés mais la redondance doit dans ce cas être complète, ce
qui n’est pas toujours le cas.
Le transport des produits froids ou congelés est effectué en emballages isothermes ou
réfrigérants, en véhicules sous température dirigée, en conteneurs aériens ou maritimes.
Ces différentes solutions sont souvent opposées les unes aux autres mais, en matière
de transport de produits de santé, elles sont plus complémentaires que concurrentes :
l’emballage permet de mieux maîtriser les interfaces et le véhicule de mieux maîtriser les
conditions d’ambiance de l’emballage.
Les enjeux sanitaires et économiques
Il existe environ 50.000 références de médicaments dans le monde. Les produits « froids »
représentent environ 500 références et 1 à 2% des volumes en France, mais 10 à 20%
du CA. Ils connaissent une forte croissance de plus de 20% par an due en partie aux pro-
duits issus des biotechnologies. Les prix de ces produits sont très variables. Si les vaccins
coûtent seulement quelques euros, les prix de certaines spécialités de biotechnologies
peuvent dépasser 1.000 EUR. En moyenne, ils valent environ 60 EUR par dose. Parmi les
10 médicaments les plus vendus dans le monde qui représentent 8,6% du marché, 5 sont
à conserver entre +2 °C et +8 °C et 4 entre +15 °C et +25 °C, un seul n’a pas de spécification
de températures 5.

Tableau 4 : Les 10 médicaments les plus vendus dans le monde en 2012, d’après
les données IMS Health
+2 °C/+8 °C (5 produits sur 10) <+30 °C (4 produits sur 10)

Produit Laboratoire Classe thérapeutique Part de marché mondiale

en 2012
SERETIDE GSK Antiasthmatiques 1,0%
HUMIRA ABBOTT Antirhumatismes 1,0%
CRESTOR ASTRAZENECA Anticholestérolémiants 1,0%
ENBREL PFIZER Antirhumatismes 0,9%
NEXIUM/INEXIUM ASTRAZENECA Antiulcéreux 0,9%
REMICADE MERCK&CO Antirhumatismes 0,9%
ABILIFY BMS/OTSUKA Neuroleptiques 0,8%
LANTUS SANOFI Antidiabétiques 0,8%
MABTHERA ROCHE Antinéoplasiques 0,7%
CYMBALTA* LILLY Antidéprésseurs 0,7%
TOTAL 8,6%

Le marché des vaccins est très concentré : 5 laboratoires se partagent 80% du mar-
ché mondial. Les vaccins représentaient moins de 3 % des médicaments en 2009, mais
connaissent un taux de croissance de plus de 11,5 % par an. Leur chiffre d’affaire devrait
atteindre 52 milliards d’USD (42,3 milliards d’EUR) en 2016 contre 25 milliards d’USD
(20,3 milliards d’EUR) en 2012 et seulement 9,7 milliards d’EUR en 2006. Les industriels
européens produisent 90% des vaccins utilisés dans le monde. 84 % de leur production est
exportée, soit 3,5 milliards de doses par an sur 4,7 milliards de doses consommées chaque
année dans le monde par plus de 7 milliards d’humains.

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Les biotechnologies représentent un marché en construction. Seulement 11% des spé-

cialités sont commercialisés, 19% sont en cours d’autorisation et 70% des produits en
développement. Elles représentent un chiffre d’affaire annuel de 1,5 milliards d’EUR en
France, 219 milliards d’EUR aux États-Unis.
Les produits sanguins sont indispensables. Près de 3 millions de dons de sang sont réalisés
chaque année en France dans 17 établissements sur 152 sites et ils représentent un chiffre
d’affaire de 868 millions d’EUR pour l’établissement français du sang en 2012. La valeur
d’une poche de sang était évaluée à 800 EUR en 2012 par l’hôpital de Brescia (Italie).
Les enjeux réglementaires
Ces équipements et solutions de transport et de stockage doivent être qualifiés. A l’heure
actuelle, il n’existe pas de cadre réglementaire et normatif très développé 6 tant au niveau
national, qu’international. Les lignes directrices sur les bonnes pratiques de distribution
en gros des médicaments à usage humain 7, restent très vagues sur les termes utilisés et
laissent donc la porte ouvert aux interprétations différentes (« véhicules adaptés, qualifiés »,
« emballages validés »). Seule l’obligation de résultat compte : prouver que les conditions
de conservation des médicaments ont été respectées durant le stockage et le transport.
L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) édicte des règles, des recommandations ou
des exigences pour certains produits. L’OMS s’intéresse en particulier aux vaccins et aux
campagnes de vaccinations financées par les Nations Unies. Son programme PQS 8 définit
ainsi des exigences pour la chaîne du froid des vaccins et pour les équipements et solu-
tions utilisées dans ce cadre. L’OMS a également spécifié des exigences techniques pour
le transport des produits sanguins labiles.
Les pharmacopées européennes, américaines et japonaises précisent certaines règles
concernant les produits de santé thermosensibles et définissent en particulier les princi-
pales plages de températures.
Des normes d’essais de qualification et de vérification de matériel de surveillance des
températures, et d’équipement de transport et de stockage existent mais ces dernières
doivent en général être adaptées au domaine de la santé.

Les défis à relever pour une chaîne du froid de qualité

Connaître le comportement des produits
La connaissance des sensibilités aux températures des produits de santé nécessite des
études de stabilité longues et coûteuses. Pour accéder rapidement au marché, ces études
peuvent être abrégées, entrainant des contraintes plus importantes de conservation. Ainsi,
en 2011, 50% des médicaments introduits en France devaient être conservés entre +2 °C et
+8 °C. Des études approfondies peuvent permettre de réduire ces contraintes. Par exemple,
une étude de stabilité d’un vecteur d’Adenovirus a permis de démontrer sa stabilité à +4 °C
alors qu’il était jusque-là conservé à des températures inférieures à -70 °C. Les enjeux tant
économiques que de sécurité sanitaire sont conséquents entre -70 °C et +4 °C.
Optimiser les conditions de conservation des produits de santé thermosensibles est une
nécessité pour en réduire les coûts.
Bien connaître les contraintes, les besoins et fixer des exigences appropriées
Pour bâtir une chaîne du froid de qualité, il est nécessaire de connaître les besoins des
utilisateurs, des circuits logistiques, des parcours à l’hôpital, des tournées de répartiteur, les
circuits logistiques internationaux, les contraintes du patient à domicile comme à l’hôpital
mais aussi les possibles marges de manœuvre et les enjeux y compris économiques.

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La communication entre le monde de la santé et le monde du froid est indispensable pour

apporter les meilleures réponses des acteurs du froid aux besoins des acteurs de la santé.
Le développement de solutions pour les produits ambiants est un enjeu important eu
égard à leur importance sur le marché. La connaissance des besoins réels en la matière,
des tolérances de temps ou de température par exemple est déterminante.
Choisir et développer les bonnes solutions
Les solutions développées et mises en œuvre jusqu’ici sont très souvent des solutions
développées pour d’autres applications. Le réfrigérateur ménager reste très souvent utilisé
comme enceinte climatique à l’officine, le camion frigorifique standard est utilisé pour le
transport de produits de santé thermosensibles à faible inertie et fragiles 9,…
Il est nécessaire de vérifier l’adéquation de ces solutions aux besoins, de les modifier le
cas échéant pour répondre aux exigences, voire de développer des solutions dédiées 10.
Les technologies et les équipements existent aujourd’hui pour répondre au besoin des
produits de santé thermosensibles.
Qualifier et certifier les solutions
La qualification de ces solutions et équipements est indispensable 11. Elle peut être réalisée
par chaque utilisateur, mais plus efficacement par des certifications et des labels indépen-
dants. Il faut pour cela construire des référentiels techniques et des normes d’essais et
de performances. Des labels existent pour les emballages et les engins de transport. Des
normes ont été élaborées pour les emballages (NFS 99700 12) et les indicateurs et intégra-
teurs temps température (NF 18 100). Des chantiers sont en cours pour la qualification et
la certification des enceintes fixes et mobiles (FD X 15140 et CEI 60068-X 13), la normali-
sation des thermomètres et enregistreurs (NF EN 12 830 14). Le travail doit se poursuivre
et s’harmoniser au niveau mondial. Ces labels, certificats, normes doivent également être
reconnus par la réglementation pharmaceutique et les autorités compétentes et promus
par les guides de bonnes pratiques.
Mettre en place des guides de bonnes pratiques
L’existence de solutions adaptées ne suffira pas à garantir une chaîne du froid de qualité.
Les pratiques sont primordiales. Il faut expliquer, sensibiliser, informer, former les profes-
sionnels de la santé comme ceux de la logistique et du froid aux spécificités de la chaîne
du froid des produits de santé.
Laboratoires, logisticiens, transporteurs et distributeurs, pharmaciens d’officines et
hospitaliers, patients lors de la dispensation, professionnels du froid, constructeurs et
fabricants, installateurs, sociétés de maintenance, doivent disposer d’informations de
qualité et adaptées.
Mesurer, analyser et améliorer
Il n’est pas de chaîne du froid sans un suivi et un enregistrement des températures, ainsi
qu’une évaluation régulière des solutions mises en place et de leur efficience. Les durées
de conservation des données pharmaceutiques pouvant être très longues, il convient de
choisir des modalités d’enregistrement adaptées aux besoins. L’utilisation des technologies
de l’information, le recours aux « big data » et à l’analyse en temps réel, l’automatisation
de l’analyse des données, la connexion des équipements sont indispensables dans l’avenir.
La fiabilité de ce suivi et de ces enregistrements passera aussi par des étalonnages et
vérifications métrologiques réguliers et adaptés.

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Conclusion
La chaîne du froid des produits de santé ou plus exactement la logistique des produits
de santé thermosensibles sous température dirigée représente un enjeu majeur de santé
publique mais aussi économique. La maîtrise des températures tout au long de la chaîne et
sa traçabilité permettent d’améliorer sensiblement l’efficacité des traitements, de réduire
les risques pour les patients et les coûts pour la société.
A un moment où les coûts de certains traitements explosent et où les gouvernements
de tous les pays cherchent à réaliser des économies, les professionnels du froid peuvent
contribuer utilement à l’amélioration sensible de l’efficience de la distribution et du stockage
des produits de santé thermosensibles en assurant la mise à disposition des systèmes, des
solutions technologiques et des guides de bonnes pratiques les plus performants.

Références
(1) OMS. Préambule à la Constitution de l’Organisation Mondiale de la Santé, tel qu’adopté par
la Conférence internationale sur la Santé. New York, 19-22 juin 1946
(2) AFF, SFSTP, IIF. Guide pratique de la chaîne du froid des produits de santé. 2008
AFF, SFSTP. Practical guidelines: cold chain for medicine products. 2010
(3) Cavalier G, Boudy V. Practical guidelines for pharmaceuticals cold chain. SMI Pharmaceutical
Cold Chain Distribution, London, 1st & 2nd December 2010
(4) Benizri F (APHP), Bonan B (APHP), Mittaine-Marzac B (APHP), Cavalier G, Boudy V (AGEPS).
Cold chain validation for home-based intravenous chemotherapy: a last mile example. 23e Congrès
international du froid de l’IIF : Prague, République tchèque, 21-26 août 2011
(5) LEEM. Les entreprises du médicament en France-Bilan économique. Édition 2014
(6) Birouste N, Cavalier G, Boned M. La normalisation au service des nouvelles règles de distribution
des produits de santé sous température dirigée. In : Revue générale du froid n°1124, juin 2012.
(7) Commission européenne. Lignes directrices du 5 novembre 2013 concernant les bonnes
pratiques de distribution en gros des médicaments à usage humain.
(8) Programme PQS : Performance, Quality and Safety prequalified devices, 2008
(9) Boned M, Cavalier G, Devin E. La chaîne du froid des produits de santé thermosensibles à
l’officine. In : Revue générale du froid n°1124, juin 2012.
(10) Boned M, Cavalier G. De nouvelles mesures dans la pharmacie : recommandations de contrôle
pour le transport des produits thermosensibles. In : Revue générale du froid n°1131, mars 2013.
(11) Boned M, Thomas G, Demouy A. Vers une labellisation du transport sous température dirigée
des produits de santé. In : Revue générale du froid n°1150, mars 2015.
(12) AFNOR. Méthode de qualification des performances thermiques des emballages iosthermes
et réfrigérants pour produits de santé. NF S 99 700. Paris : AFNOR, octobre 2007.
(13) AFNOR. Mesure de l’humidité de l’air, enceintes climatiques et thermostatiques, caractéri-
sation et vérification. FD X 15-140 et CEI 60068-X. Paris : AFNOR, 2013, 43 p.
(14) AFNOR. Essai, performance et aptitude à l’emploi des enregistreurs de température pour le
transport, l’entreposage et la distribution. NF EN 12830. Paris : AFNOR, septembre 1999.

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Recommandations
L’importance des enjeux sanitaires et économiques liés à la distribution des produits de santé
thermosensibles impose la mise en place de chaînes du froid de qualité, ce qui passe par :
• la bonne connaissance des sensibilités aux températures des produits – permettant ainsi
une optimisation de leurs conditions de conservation et des coûts correspondants – et des
contraintes logistiques liés aux besoins des patients,
• la parfaite adéquation des équipements frigorifiques aux besoins ainsi définis, ce qui
nécessite une bonne coopération entre les acteurs de la santé, prescripteurs de ces besoins,
et les acteurs du froid, chargés d’apporter les solutions technologiques nécessaires,
• la qualification de ces solutions et équipements sur la base de référentiels et de normes
reconnus,
• la mise en place de guides de bonnes pratiques pour sensibiliser, informer et former les
professionnels de la santé, de la logistique et du froid aux spécificités de la chaîne du froid
des produits de santé,
• le suivi de la qualité de celle-ci par la mesure et l’enregistrement des températures et
l’évaluation régulière des solutions mises en place.