Cours 3 Dave Ellemberg

Neurobiologie de la commotion

Qu’est-ce qui se passe dans le cerveau

- Reference à deux model : animal et humain

- Beaucoup d’informations provient du modèle animal…

- Pourquoi le modèle animal?  Peux regarder de façon plus précise ce qui se passe en
contrôlant plusieurs paramètres/ permet d’analyser avec des techniques plus invasives
ce qui se passe (ex : chez le rat, peut déterminer l’intensité, le lieu de l’impact en
induisant une commotion cérébrale/ peux évaluer le rat avant la commotion et après
dans les minutes, heures, jours, suivant la commotion) *ne peux pas faire avec les
humains avec autant de précision*

- Il existe des techniques de neuroimagerie (apparu dans les 30 dernières années) et qui
se sont préciser  permettent également de voir changement chimique dans le cerveau
de l’humain, tracer le parcours des axones, évaluer l’intégrité du tissu cérébral
*techniques retrouvé en laboratoire, pas hôpitaux*

La base
- Commotion cérébral= blessure au niveau de la microstructure
- Enjeu énorme avec commotion (surtout en termes de la compréhension des gens en
général)  pense que cerveau n’est pas blessé si dans résonance magnétique, CT scan,
ou autre on ne voit pas de blessure, dommage ou de lésion (scan cérébral classique dans
les hôpitaux ne détecte pas blessure des commotions cérébrales). Problème : pense que
ce n’est pas si grave puisqu’on ne voit pas de blessure.

Comprendre la cellule
- Cerveau est composé possiblement d’une dizaine de milliards de cellules (neurones)
Les neurones ont des milliers de formes et de configurations différentes (ex : il y en a qui
n’ont pas de myéline  myéline = couche qui entoure l’axone, qui a pour but
d’accélérer la transmission de l’information)
o Corps cellulaire reçoit un signal  le transmet le long de son axone  pour
pouvoir le partager avec une autre cellule.
o Rappel :
http://lecerveau.mcgill.ca/flash/d/d_01/d_01_cl/d_01_cl_ana/d_01_cl_ana.html

Physiologie du système nerveux : L’influx nerveux

À regarder : https://www.youtube.com/watch?v=cHA5aQH-oJc

**Premier enjeux à la suite d’une commotion = ions de calcium et de sodium = Il y a une

dérégulation entre le partage de sodium et potassium et autres ions de part et d’autre
de la membrane*
- Canaux ioniques = Protéines intégrées dans la membrane plasmique des neurones,
spécialisées pour le transport d’ions  Mécanisme à la base des dérèglements
chimiques et qui initie la cascade neuro-métabolique d’évènements de la commotion…

 Différents types de canaux = base de la blessure de la commotion (une des deux

bases importantes)  Lors d’une commotion cérébrale, la première chose qui arrive
c’est qu’il y a un déséquilibre chimique qui est créé entre l’intérieur et l’extérieur de la
cellule. Ceci est causé lorsque le cerveau, durant l’impact, frappe les parois à l’intérieur
du crâne. Lorsque le cerveau bouge à l’intérieur du crâne, il va s’étirer, ce qui va activer
les premiers type de canaux ioniques nommé les canaux mécano-dépendants, qui vont
permettre une entrée massive d’ions de calcium et de sodium à l’intérieur de la cellule.
Cette entrée massive d’ions va alors changer la concentration d’ions de part et d’autre
de la membrane (concentration normalement équilibrer), ce que l’on appelle une
dépolarisation, ce qui va augmenter le potentiel d’action de la cellule. Le potentiel
d’action est l’information qui doit être transporté, ce qui est fait à travers un signal
électrique qui parcours en une seul direction les axones des neurones et qui provoque la
libération de neurotransmetteurs au niveau du point de contact entre deux neurones.
Ce changement chimique du potentiel d’action va ensuite activité un autre type de
canaux, les canaux voltage-dépendant, qui vont engendrer une sortie massive d’ions de
potassium à l’extérieur de la cellule. Ceci va alors causer une dépolarisation non
 spécifique du neurone, ce qui mène au relâchement non spécifique de
neurotransmetteurs qui vont induire une chaîne d’évènements. Normalement, pour
rétablir l’équilibre dans le neurone lorsqu’il y a une dépolarisation, les canaux à diffusion
passive sodium potassium sont utilisé, mais dans le cas d’une commotion, ces canaux ne
suffisent pas, car l’équilibre du neurone est contre le gradient normal. Ainsi, ce sont les
canaux à fonctionnement commandé, aussi appelé les pompes sodium potassium, qui
sont exigés. Donc, lors de cette entrée massive d’ions de calcium et de sodium qui cause
ce déséquilibre de part et d’autre de la membrane, les pompes sodium potassium
doivent travailler très fort pour essayer de rétablir l’équilibre, donc elles consomment
plus d’énergie qu’à l’habitude (compte normalement 50% des dépenses énergétiques
du cerveau de maintenir équilibre des neurones).

MODÈLE ANIMAL

Réponses en ce qui concerne la cascade d’évènements neuro-métabolique suivant le

dérèglement proviennent du modèle animal…

Séries d’Évènements causer par déséquilibre (étirement des neurones)

 Pression intracrânienne  Étude chez le rat de BOULOURI

- Augmentation de la pression intracrânienne – niveau maximum atteint 10 heures après
commotion mais retourne à la normal seulement 7 jours après (pour le rat)  suspecter
également chez l’humain mais évolution plus longue
- Étude test la capacité cognitive des rats = évalue mémoire spatial avec le labyrinthe de
Morrice
- Test aussi pression intracrânienne des rats  porte casque rembourrer et reçoit
projectile dessus de force 50g à trois minutes d’intervalles  résultat : plus haute
pression intracrânienne à 10 heures et commence déjà à redescendre après une
journée, se stabilise les jours qui suivent pour ensuite revenir à la normal /aussi tester
rats control (pas reçus d’impact de percussions), mais reçoit toutes les autres
procédures.
 Perturbation de l’équilibre électrique chimique
- Dérèglement chimique  à la suite de l’impact les membranes des neurones se
déforment cause ouverture des canaux mécano-dépendants puis des canaux voltage-

dépendants de potassium, ce qui engendre sortie massive de potassium dans l’espace

extracellulaire. Les mécanismes de compensation (pompe sodium potassium) pas
suffisante  augmentation des ions de potassium extracellulaire cause dépolarisation
neuronale non spécifique, ce qui mène à relâche non spécifique de neurotransmetteurs
(AAE – surtout glutamate joue rôle particulier dans le dérèglement et cascade
chimique suivant la commotion) qui mène à dépolarisation encore plus important et une
entrer massive de calcium et sodium  augmente excitabilité de la cellule.
 Il y a une chaîne d’évènement qui fait que la dépolarisation (voltage trop haut) s’accentue de
plus en plus et cause hyperexcitation des neurones causé par l’entrée massif de calcium qui
augmente excitabilité de la cellule et (pompe ne fournit plus)  excitotoxicité = neurones
tellement actifs en phase d’excitation que chimiquement ça devient toxique pour les cellules et
endommage les axones

 Immunotoxicité = inflammation dans le cerveau  cause dommage cérébral si dure trop

longtemps (conséquence de symptômes qui persiste  processus inflammatoire)

 Axonopathie diffuse (commotion souvent appeler ceci) maladie de l‘axone (pathologie de

l’axone)  on pense que ça touche axones de l’ensemble du cerveau  certains axones
endommagés par l’étirement (déchirés) ou par l’excitotoxicité (excitation trop élevée qui cause
lésions)  grande mort d’axones/ touche axones de l’ensemble du cerveau mais possiblement
avec atteinte plus important en région frontal car c’est le site de l’impact

 Étude initiale chez le rat parle d’hypermétabolisme = hyperconsommation d’énergie  En

général, pour rétablir équilibre ionique (ions de part et d’autre de la membrane), il faut du
glucose pour faire marcher pompe sodium-potassium…

o À la suite d’une commotion  plus d’utilisation de glucose, plus de synthèse.

 o Étude de YOSHINO : Immédiatement après impact, consommation accrue de
glucose

 Autre problème  diminution de l’oxygène dans le cerveau à la suite d’une commotion

o Post commotion  Grande mort cellulaire massive  nettoyage à faire et

retrouver équilibre chimique donc besoin de glucose et oxygène dans une phase
critique mais il y en a moins d’où le besoin d’une période de REPOS (parmi les
facteurs de risques chez les personnes pour qui la récupération post-commotion
est plus lente = historique de commotion (plus fragile si déjà eu) + retour à
l’activité TROP rapide)

Qu’est ce qui cause dommage? (Contribue à mort cellulaire)  Influx de sodium et

calcium cause cascade d’évènements  :

1) Perturbation des mitochondrie (central énergétique de la cellule) donc quand

pompe sodium-potassium travaille fort ils vont chercher l’énergie des mitochondries
(organelle responsable de la synthèse de l’ATP)

2) Dû à surconsommation d’ATP et augmentation de lactate  stress oxydatif –

surproduction d’ATP cause augmentation de la production de radicaux libre

3) Atteinte au cytosquelette (squelette de la cellule – l’axone est tenu par bras des
neurofilaments) qui peuvent s’effondré/ seront phosphorylé  mène à perte
d’intégrité de la structure des neurones (se passe entre 5-6 hrs après impact)  voit
altérations aux microtubules dû à l’étirement des axones qui vont interférer avec
transports axonales et va entraîner agglomérations des organelles au site des
dommages axonaux  diminue communication des axones et mène à mort des
axones

4) Interruption de communication intracellulaire  neurones demeurent en état

d’hyperexcitabilité = durant cette période, ils ne peuvent pas transmettre de
message, ne peuvent pas se dépolariser car ils le sont déjà. (Aussi vu chez l’humain
 réponse de EEG suite de commotion est anormal)

 Accumulation de lactate = un autre facteur qui contribue aux dommages neuronal et

conditions pathologiques à la suite de commotion  vient accentuer dommage cellulaire
 haut niveau d’acide lactique cause dysfonction neuronale qui crée dommage aux
membranes, va altérer perméabilité des membranes, et peut causer œdème cérébral (un
des premier processus inflammatoire).
 o Chez l’humain, certaines études démontrent une augmentation du volume
cérébral dans les jours et semaines qui suivent la blessure probablement en lien
avec haut niveau d’acide lactique qui cause œdème cérébral mais un mois plus
tard diminution du volume cérébral par rapport à la normal = indice de mort
cérébral.

 Hyperglycolyse = Étude de KWAMATA : Quelle métabolisme est à la base de

l’accumulation de lactate post-commotion?  Précise que glycolyse et formation de lactate
arrive de façon simultanée  concentration de lactate augmente d’environ 120% post-
commotion et reste élevé (reste pas élevé trop longtemps mais conséquences demeurent
plus longtemps…)

 Hypométabolisme = Étude de YOSHINO : Évaluer demande énergétique et production de

glucose altéré  voit que cerveau tombe dans phase de crise énergétique  phase initiale
d’hypermétabolisme (PLUS DE GLUCOSE métabolisé car pompe travaille fort), rapidement
suivi par une phase d’hypométabolisme (MOINS DE GLUCOSE) = crée inhibition neuronale
qui affecte plusieurs régions ainsi que diminution du débit sanguin cérébral et métabolisme
de glucose alors qu’il y a demande de glucose plus élevé.
 Résumé du décors temporel = cascade métabolique (chaîne d’évènements)

Résumé : 3 grandes phases

- Première phase = hyperglycolyse/hypermétabolisme  très courte (dans les premières
heures)
- Deuxième phase = dépression métabolique (dure plusieurs jours)
- Troisième phase = résolution

 Induit période de vulnérabilité

 ***Important à savoir : post commotion cause dérèglements dans les fonctionnements de
la cellule

 Débit cérébral sanguin (flow sanguin)

- Augmentation de la consommation de glucose immédiatement après l’impact  afin de

guérir de sa blessure le cerveau doit rallier l’ensemble de son glucose qui signifie que
d’autres processus important ont aussi besoin d’énergie pour fonctionner mais qui
commence à ralentir puisque les réserves ne répondent pas la demande donc…

- Quantité de glucose demeure sous seuil de la normal chez l’humain pendant plusieurs
semaines post commotion

- Autre chose à s’attendre  augmentation du débit sanguin pour répondre aux

demandes énergétiques élevé cependant c’est le contraire qu’on observe…

- Dès le début le flow sanguin diminue à la suite de l’impact et augmente le décalage

entre demande et réserve énergétique

Étude YAMAKAMI& MCINTOSH: induit

commotion cérébrale par percutions de fluide
chez rats
- Résultat= diminution du débit sanguin
cérébral total à 15 mins après l’impact
qui semble perdurer au moins une
heure et reste plus faible au moins
deux heures après l’impact

 3 Causes potentiel de la réduction:
 ● Études chez le rat ont montré qu’une
réduction du nombre de capillaires ou
réduction du diamètre du capillaire au site
de de la blessure dans les jours suivant le
traumatisme crânien, ce qui suggère que
l’altération de l’intégrité structurelle et de
la microvasculature pourraient contribuer
directement à cette réduction
 Dépôt secondaire d’hémosidérine qui cause
inflammation et cause diminution du flow
sanguin cérébrale
 Trouble (altération) au niveau de
l’autorégulation du débit cérébral sanguin

 Magnésium (autre facteur)

Dépôt intracellulaire de magnésium est réduit à la suite de la commotion et qui reste faible
jusqu’à 4 jours après ce qui apportent dysfonction neuronale par 4 mécanismes :

McIntosh et al. (1988) – Journal of Neurotrauma 5(1)

1) Car les enzymes ont besoin de magnésium

4) Faible niveau de magnésium va débloquer des canaux récepteurs d’NMDA plus facilement ce
qui mène à un plus grand flux de sodium et calcium

 Dysfonction des axones = axonopathie

- Blessure axonale diffuse = Blessure aux axones  axones sont particulièrement

vulnérable à l’étirement biomécanique et c’est à cause de ça que la commotion est
enclenchée

o Des études suggèrent une augmentation de la perméabilité de la membrane de

l’axone après traumatisme crânien (mouvement de part et d’autre de la
membrane n’est plus contrôler)
 o Dommages au cytosquelette  dommage au neurofilaments et microtubules
vont mener à dysfonction des axones et potentiellement à une déconnexion
(neurones ne vont plus fonctionner normalement)

o Réparation possible?  Études in-vitro de modèle d’étirement des cellules

nerveuses suggère que dans certains cas (pas évaluer chez l’humain) les
dommages pourraient être réparés dans la mesure ou les membranes ne
seraient pas complètement déchirées, si elles sont complètement déchirées et
les axones sont complètement déchiré alors c’est irréparable (pas encore très
certain)

 Neurotransmission

En plus de la dysfonction des axones, d’autres

dysfonctions peuvent être observé qui peuvent
avoir effet négatif sur la capacité de
neurotransmission (communication
d’information) :
 Changements dans la composition et
fonction récepteurs de glutamate (NMDA)
observé
 Perte d’interneurones GABAergiques
(neurotransmetteurs les plus répandu dans
le cerveau)

 Inflammation et immunoexcitotoxicité – (endommage tissu et cause enflure cérébrale)

 ● Réaction immunitaire débute au moment
de l’impact et réduction de réaction
immunitaire

● Réduction des macrophages

Blaylock & Maroon (2011) – Surgical Neurology International 2(107)

Différence entre rats et humains

Différence morphologie cérébrale et

biomécanique :

Biomécanique du traumatisme induit

chez rats très différent que chez les
humains dû à :
- La taille et densité des cellules
- Le ratio matière blanche et grise
- Circonvolutions dans le cerveau de
l’humain
- La quantité de cellules gliales
- Et plus encore…
Modèle humain

***IRM par spectrométrie  voir changement chimique dans le cerveau

 Hypométabolisme du glucose (PETS scan)

Injecte traceur qui marque atome radioactif et qui émet les positions des différents photons à
l’intérieur du cerveau Capable de détecter photons qui permet de localiser lieux d’émission
(concentration du traceur) peux alors reconstruire en 3D l’activité métabolique et
moléculaire d’un organe.

Études qui utilisent ce type d’imagerie démontre

que la commotion diminue l’utilisation du glucose
chez l’humain aussi.

Étude de BERGSNEIDER : chercher corrélation

entre utilisation de glucose et niveau de
conscience dans le premier mois à la suite d’une
commotion  jusqu’à 30 jours après traumatisme
crânienne, il y a diminution de glucose observé
dans 88% des personnes qui ont été évalué.
(Contrairement chez les rats c’est environ 7
jours/plus longue duré chez l’humain.)

Bergsneider et al. (2000) – Journal of Neurotrauma 17(5)

 Lésion axonale diffuse

Étude de HENRY Utilise IRM  évaluation du diffuseur de tension = technique qui permet de
vérifier intégrité des neurones notamment des fibres de matières blanche  permet de
d’identifier, à travers la diffusion des molécules d’eau, les dommages.

- Augmentation de l’œdème cérébrale dans la phase aigu

- Augmentation du dommage aux axones dans la phase aiguë et chronique
- Reflet de la taille de l’intégrité des cellules atteinte à la suite de commotion même
jusqu’à 18 mois après la blessure
- Preuve d’axonopathie chez l’humain
Henry et al. (2011) – Journal of Neurotrauma 28(10)

Anormalités fonctionnelles  cerveau fonctionne moins bien

Étude de SLOBOUNOV : utilise IRM fonctionnel  Peux visualiser l’activité cérébral

- Il a évalué les fonctions du cerveau 30 jours après commotion en faisant accomplir des
tâches de mémoire au participants (e navigation spatial)  résultats démontrent sous-
activation dans les régions du cerveau recruté par la tâche

D’autre étude a remarqué phénomène semblable dans la phase aiguë et subaiguë jusqu’à un
mois après…

Hypothèse : Initialement après commotion, il y a une certaine récupération mais même après
un certain temps, il reste des attentes au niveau fonctionnelles à la suite de la commotion (SPC)
Altération des ratios de métabolites

Étude de HENRY Utilise IRM par spectroscopie : technique qui regarde changement dans
ratio de certaines métabolites (changements composition de tissu nerveux qui permet de
quantifier changement chimique dans le cerveau)
Résultats  Diminution de la NAA et glutamate dans le cortex préfrontal et moteur  indique
qu’il y a dommage aux cellules nerveuse
- NAA contribue à production d’énergie dans le cerveau (marqueur de l’intégrité
neuronal) et quand il y en a moins cela indique atteinte à l’intégrité
neuronal/dommages aux cellules car la cellule n’arrive pas à produire énergie
- Glutamate joue rôle principal comme neurotransmetteur impliqué dans l’apprentissage
et la mémorisation  voit un dysfonctionnement sur le plan fonctionnel et des
neurotransmetteurs dans le cortex moteur primaire

 Décours temporel de la réduction de NAA

Étude VAGNOZZI Utilise
même technique  voit
changement jusqu’à 15
jours après commotion
toujours au niveau de
l’NAA (démontre que c’est
un phénomène qui perdure
dans le temps, au moins
jusqu’à 15 jours et que sa
reviendrait à la normal à
l’intérieur de 30 jour suite à
une commotion)
**Biomarqueurs de dommages neuronaux
(Gros souhait qu’en identifiant ces marqueurs  pourrait identifier avec plus grande certitude
si athlète à commotion)
- NAA
- Glutamate
- S100b (protéine présente lors de dommage cérébral  exprimer par les cellules gliales
donc en lien avec le système immunitaire du cerveau)
- Neurone-spécifique enolase (enzyme impliqué dans la glycolyse)

 Dérèglements neuroélectriques

- Remarque diminution de la réponse neuronale mesuré pcq il y a moins grande décharge

neuroélectrique et une décharge moins rapide = Baisse amplitude et réduction de la
vitesse après commotion

Étude SLOBOUNOV:
- Diminution significative de l’activité́ neuronale 7 jours après une commotion en
comparaison au groupe témoin (Slobounov et al., 2009)
- Communication neuroélectrique entre les différents réseaux de neurones est altérée
(Cao & Slobounov, 2010)

Nombreuses autres études qui montrent que même quelques années après la commotion il y a
une diminution de la réponse neuroélectrique du cerveau

**Très significatif car si combiné avec le fait qu’un mois après commotion le volume
cérébral était diminué significativement, on associe cela avec la perte de neurones et
d’axones ce qui fait en sorte que le cerveau vient répondre moins rapidement et
persiste mois et années post-commotion…
Débit cérébral sanguin : diminution

Étude MEIER  utilise

marqueur avec angio-
IRM  Résultats chez
l’humain réplique ceux
chez l’animal mais dure
beaucoup plus
longtemps chez l’humain
que chez le rat

Littérature scientifique indique il y a réduction de la part cérébrale et sa reviendrait à l’intérieur

d’un mois (varie selon les études), chez l’humain on voit qu’il y a augmentation du volume
cérébral après l’accident mais après il y a diminution un mois plus tard.

 Oxygénation cérébrale

- Réduction de l’apport d’oxygène au cerveau dans les jours qui suivent la commotion
- N’était pas de retour à la normale 7 jours après la commotion (Côté et al., 2006)

- Variabilité́ physiologique normale diminuée dans les jours suivant la commotion

- De retour à la normale entre 7 et 14 jours (Bishop & Neary, 2017)

 Odème cérébrale
Chez l’humain  augmentation de volume cérébrale mais après un mois diminution

RÉSUMÉ CHEZ L’HUMAIN

En résumé, il y a cascade d’évènements  Après une phase initiale d’hypermétabolisme il y a
un hypométabolisme de glucose, il y a des changements chimiques notables (glutamate, ATP,
lactate), il y a des dérèglements électriques qui affecte la connectivité fonctionnelle (réduit) qui
cause dommages aux axones, il y a une réduction du débit sanguin cérébral et on voit qu’il y a
un Œdème cérébral.

**Si les gens bénéficient d’assez de repos initialement (heures et jours qui suivent = moment
critique) et font exercice pas trop demandant  permet au cerveau de retrouver son équilibre
et donc la plupart des gens vont se remettre de la commotion cérébrale adéquatement si ces
mesures sont mises en place.

Au bout du compte, même si après une commotion il y a des dommages à long terme qui
peuvent être mesurer en laboratoire, sur le plan fonctionnel la plupart des gens auront peu de
conséquence car notre cerveau à un ensemble de ressources, il a une plasticité donc il peut
faire appel à d’autre facteurs pour compenser.