Réaction des nucléophiles carbonés

Sur les groupements carbonyles

I_ Aldolisation
C'est une réaction d'autocondensation, c'est-à-dire que deux mêmes
molécules réagissent entre elles.

A. Mécanisme général
l Étapes
R R
+ -
R' H ou OH R' - H2O R'
2 R R R
Aldolisation Crotonisation
O R' OH O R' O
l En milieu acide
H H R
+
R' H R' R' R'
R R + R R
Énolisation Aldolisation
O O O R' OH O
Activation par H
H H
liaison H H
Crotonisation
∆
R
R'
H2O + R
R' O
l En milieu basique
H H R
R' OH R' R' R'
R R + R R
Énolisation Aldolisation
O O O R' O O

H+/H2O

R H R
R'
∆ OH R'
R
OH + R Crotonisation
Moins rapide en milieu basique car R' OH O
R' O OH est un mauvais groupe partant
 En utilisant une base faible sur un aldéhyde, peu sera sous forme énolate.
Une base faible favorisera donc une autocondensation.

B. Condensations aldoliques mixtes

1) Réaction
Les condensations mixtes font réagir entre eux un aldéhyde et une cétone.
Dans ce type de mélange, les condensations majoritaires sont d'ailleurs les
condensations mixtes plutôt que les autocondensations. De plus, ils résultent
presque toujours d'une attaque de la cétone vers l'aldéhyde (plus électrophile).

Pour augmenter cette sélectivité, on utilise un aldéhyde non énolisable ; le

plus souvent c'est un aldéhyde aromatique. On l'appelle la réaction de Claisen-
Schmidt.
Ex :
O Stabilisé par résonance
O O OH O
H+ ou OH-
+
H
+ H2O
2) Influence du pH
Le moins acide et Le plus acide et le O OH O
le plus encombré moins encombré
O
H H
NaOH
+ H Base E2 + H2O
O
O OH O

HCl
Acide E1
+ H2O

La régiosélectivité dépend du pH.

3) Stéréosélectivité de la crotonisation
Quelque soit la configuration des carbones, on cherche à diminuer
l'encombrement des groupements.
OH H Ph
H

OH
Et—CHO Et—CHO H
H

OH Ph H H Ph
H
Le moins encombré

OH
H
CHO—Et
 4) Rétro-aldolisation
On observe parfois une rétro-aldolisation lorsque la déshydratation n'est pas
assez rapide.
O O
OH
HCl La E1 s'effectue
Ph Ph normalement

O O La E2 est trop lente car le H

NaOH est trop encombré.
+ On a une rétro-aldolisation.
Ph H

C. Contrôle régiochimique et stéréochimique

1) États de transition de Zimmermann-Haxler
On prépare séparément l'énolate, que l'on fait ensuite réagir sur l'aldéhyde,
dans des conditions cinétiques. L'énolate peut avoir une stéréochimie Z ou E, qui
influencera la stéréochimie du produit final. Pour prévoir cette stéréochimie, on
dessine un état de transition de type ♥ Zimmermann-Haxler.
Base
H R R
R
+
H
O O O
Z E
l Cas de l'alcène E : favorise anti par une attaque (lk)
R
R
Défavorisé
Li (encombrement) Li O OH
Ph O Ph O
R Ph
H3C H3C
O O Défavorisé
H H
ré et ré
Attaque (ul) : si si
H H
R R

Li Li O OH
H O H O
R Ph
H3C H3C
O O Anti
Ph Ph
si et ré
Attaque (lk) : si ré
H H

l Cas de l'alcène Z : favorise syn par une attaque (ul)

 R
R
Défavorisé
Li (encombrement) Li O OH
Ph O Ph O
R Ph
H H
O O Défavorisé
H H
ré et si
Attaque (lk) : ré si
H3C H3C
R R

Li Li O OH
H O H O
R Ph
H H
O O Syn
Ph Ph
si et si
Attaque (ul) : ré ré
H3C H3C
2) Cétone cyclique
Avec une cétone cyclique, la configuration est imposée.
O OH
O O
H
LDA Ph—CHO
Ph
+ énantiomère

Configuration E Attaque (ul)  syn

forcée

3) Cétone acyclique
Quand la cétone n'est pas cyclique, la stéréosélectivité E/Z dépendra de
l'encombrement des groupements portés. Cette stéréosélectivité diminue lorsque les
groupements sont peu encombrés. On obtient souvent des mélanges infâmes.
O OH O OH
Base
H R R
R
R + R
+ Ph Ph
H
O O O Syn Anti
Z E
Et énantiomères
Groupement E (%) Anti (%) Z (%) Syn (%)
Et 70 36 30 64
i-Pr 40 18 60 82
t-Bu 2 2 98 98

4) Modification de la stéréosélectivité
Pour modifier la stéréosélectivité, on peut jouer sur la stéréochimie de
l'énolate (Z/E) mais aussi sur l'état de transition de l'aldolisation.
Liaison B-O plus
courte que Li-O
Triflate
O Excellent groupe partant BR'2
H3C O L'état de transition est
R'2B—OSO2CF3 modifié, on n'obtient
R Aldolisation que la forme syn.
LDA
H R
 Si(CH3)
Si(CH3) Cl
O Bonne affinité TiCl3 TiCl3
O O
entre Cl et Si
Bonne affinité O
O entre Ti et O
Ph—CHO
+ Ph
TiCl4 H Ph

Configuration
figée de l'énolate H3O+
O
OH

Ph

D. Condensation aldolique intramoléculaire

On appelle aussi cette réaction, l'annellation de Robinson. On peut former
des cycles à 5 ou 6 carbones.

OH O
O Conditions
O
H
thermodynamiques
R H R
R
O O + H2O
O
H+/H2O

HO

OH + H2O +
∆

R R
H
O O
OH
l Annellation de Robinson
O
H
+ Addition de
Michael
Réarrangement
O O
O O O

H+
O
∆

O O
 Pour empêcher la polymérisation des cétones conjuguées, on peut utiliser un
ammonium.

O O
+ EtONa +
N(CH3)3 H
H
O O
O
Les cétones α-silylées permettent de stabiliser l'intermédiaire après l'addition
de Michael, qui est souvent cinétiquement déterminant.

O Si(CH3)3
H
+ Addition de
Michael
+ HOSi(CH3)3
Si(CH3)3 O
O Le silicium stabilise O
le carbanion
O
l Avec une énamine

+ N O N O N
O

H N
N AcONa/AcOH H
+
O O

AcO

II_ Condensation sur des imines ou des iminiums

A. Aminométhylation de Mannich
l Préparation de l'iminium
 I
H
N
On mélange un aldéhyde avec une amine secondaire, en H
milieu acide. On utilise le plus souvent les sels d'Eschenmoser. Sels d'Eschenmoser
O R1 + R1
H H
+ HN N
H H
R2 H R2
l Réaction entre l'énol et l'iminium
H
O
O O
H R1 H R1
H+ R1
+ N + N
N
R2 R2
H H
R2
l Réaction appliquée par rapport à la cétone
O

+ HN(CH3)2
H+, ∆
O O
HCHO
R1
R1 O
N I
HN
R1
CH3I
R2 R2 N
H+
R2
NaHCO3
O

+ N(CH3)3 + NaI

B . Ré a c t i o n d e K n o e v e n a g e l
O O
O O
Bu—NH2
H + OCH3
Il ne joue pas uniquement le rôle de
OCH3 base. Il réagit et est régénéré ; il agit
H comme un catalyseur. O
Doit posséder
un H acide

l Mécanisme
 Bu—NH2
O
O O
Bu H
H Bu—NH2 N
OCH3
O O
Formation
d'une imine NH
OCH3
Bu

O O

OCH3

Lorsqu'une fonction acide carboxylique est présente, on assiste aussi à une

décarboxylation. Si deux fonctions sont présentes, elle ne s'effectue qu'une fois.

O O Milieu
N N O
O basique

O O
O
H
+ N
H O O

O
+ CO2 +
N
H

III_ Acylation des carbanions

A. Réaction de Claisen, réaction de Dickmann

La réaction de Claisen est une condensation entre deux esters, en passant
par un énolate.

Na
O O O O O O O
EtONa +
OEt Énolisation
OEt OEt Très OEt OEt
H acide H
H3O+

O O

OEt
 l Claisen intramoléculaire
O O
O O
O O
EtONa EtONa
OEt OEt
EtO OEt
H Majoritaire
Le plus
acide

B. Acylation par un chlorure d'acide

Il faut faire attention à utiliser un solvant inerte par rapport au chlorure d'acide.
O O O
1) LDA, -78°C, THF
O O
2) O

Cl
Il est possible d'activer la réaction par un organomagnésien.
O
O O O O
2 CH3 Mg—Br R Cl
O OH O O
H acides

O O

O O

O R

C. Carboxylation et formylation
1) Carboxylation
O O
O O O OH
H + 2+ Réaction +
, Mg
acide base
O 2 O
Addition
Élimination

O O O O

CH3OH Réaction + CH3O

O + OH
acide base
 2) Formylation
O
O R'
R' EtONa
R +
R + H O
H O O
O
H Na O O
O O O O
H3O+
O
R' H +
R' H R' H H
R
R R
l Considérations énergétiques
O O O

EtONa
+

Thermodynamique Cinétique
 le plus stable (plus  H le moins encombré
substitué)
O
La molécule produite à partir de l'énolate
thermodynamique n'est pas stabilisé.
L'équilibre est déplacé, et on obtient l'autre H O
molécule quelques soient les conditions. Na
O O
O O

H
+

Pas stabilisé
l Protection d'un méthylène
Na
O
O O
O O O
EtONa
+ H O H H

Bu—SH
O O O
OH O
H
Bu Bu
Bu
S S Réaction S
+ H2O acide/base
O H
We are the
knights who say
…
Ni Raney
 IV_ Réactions impliquant des ylures

A. Ylures au phosphore
1) Préparation de l'ylure
R2
R2 R2
Base
Ph3P Ph3P ,X Ph3P Ylure
+ R1 X
R1 R1
Sel de phosphonium
Selon les groupements portés par l'halogénoalcane, l'ylure sera plus ou moins
facile à former (il faudra une base plus ou moins forte).
q Avec des groupements attracteurs, l'ylure sera stabilisé, il faudra une
base faible (alcoolate, soude) ; de plus il est conservable.
q Avec des groupements alkyles, il faudra une base forte (hydrure, alkyl
lithium) ; on les génère in situ.
q Avec des groupements aromatiques, l'ylure est semi-stabilisé, on utilise
une base faible (alcoolate).

2) Réaction de Wittig

R2 O R2 R'
R2 R'
Ph3P
+ R1 R
R1 R
R1 R R'
Ph3P O
Ph3P O

R1 R'
Ph3P O +
R2 R
Avec un ylure stabilisé, on obtient majoritairement un alcène E. Avec un ylure
peu stabilisé, on obtient l'alcène Z. En effet, un ylure plus stable a plus le temps de
faire des réarrangements, et donc de former l'alcène le plus stable.
COOEt
Ex :
O O
Ph3P=CH—COOEt E
Le plus stable
O Ylure stabilisé
H
COOEt
O
Ph3P=CH—CH3 Z
L'ylure est trop réactif pour
Ylure peu stabilisé permettre des réarrangements

l Ylures fonctionnels
 H H
H O
O
O HI O
R H + Ph3P O R Attaque
R
concertée
H Hydratation

O O
H
R R
R Équilibre
O acide / base O
O
H H H
3) Réaction de Wittig-Horner
O
O O R R
R1 R1
R1 R2
R2 R2
(EtO)2P R Base
(EtO)2P R
(alkyle lithium) (EtO)2P O (EtO)2P O

O O
O
R1
(EtO)2P + R
R2
O
La réaction de Wittig-Horner permet de former un carbanion, stabilisé par
mésomérie, il est donc plus réactif qu'un ylure de phosphore. De plus, on forme un
phosphate qui est facile à séparer des molécules organiques.

B. Ylures au soufre
1) Préparation
l Sulfonium
SN2
S CH3 I S , I S
+ Base
(hydrure)
H

l Sulfoxonium
O

SN2
S CH3 I S O, I S O
+ Base

2) Attaque sur un dérivé carbonylé

 R
O
R
S R'
+ + S
R'
R R' O S O

R
O
R
R'
R' + O S
S O R R' O S O
+
O

3) Réaction de Corey
On utilise un diphénylsulfure pour que ce soit spécifiquement le groupement R
qui soit ajouté au dérivé carbonylé.
R
Ex : O Ph O

S Ph
+

R
3) Réactivité
La réactivité du sulfonium est différente du sulfoxonium. Le sulfonium est
généralement un réactif plus fort, il a donc tendance à plutôt former l'isomère
cinétique.
O
O
Isomère cinétique majoritaire
+ S C'est le plus facile à former car le sulfonium
attaque le site le plus électrophile

O O

Isomère thermodynamique majoritaire

+ S O C'est le plus stable

l Cas des cycles

Attaque axiale

O
O
O
+
Attaque
équatoriale Majoritaire avec le Majoritaire avec le
sulfonium à cause des sulfoxonium à cause des
contraintes stériques contraintes de torsion