TRASTORNO BIPOLAR

GENERALIDADES EPISODIOS MIXTOS CICLADOS RAPIDOS TRATAMIENTOS

Dra. ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Dr. PABLO BERETTA ipbi - Instituto de Psiquiatra Biolgica Integral
Buenos Aires - Argentina

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO

Prof Psiconeuroinmunoendocrinologa (UBA- U. Barcelo) Prof Neuropsicofarmacologa (U. Barcelo) Presidente Asociacin Argentina de Psiquiatra Biolgica Secretaria Cientfica FLAPB Directora Instituto Psiquiatra Biolgica Integral (ipbi)

Presidente CONCABA Presidente electa CANP EX Vicepresidente SAPNE Secretaria internacional AAP Secretaria GENBA LOPEZ MATO

NUEVO PARADIGMA DEL TRATAMIENTO EN PSIQUIATRA la Esquizofrenia no es ya el centro de la Psquiatra, ese puesto pertenece a la enfermedad Bipolar

Guy M. Goodwin
Universidad de Oxford-RU.

I Parte GENERALIDADES
CONCEPTO HISTORICO DEPRESION y MANIA EPIDEMIOLOGIA UNIPOLAR y BIPOLAR CONTINUUM y ESPECTRO NEUROBIOLOGIA y MODELOS BIOLOGICOS TRATAMIENTOS

II Parte ESPECIFICACIONES
ESTADOS MIXTOS ESTADOS DE CICLACION RAPIDA TRATAMIENTO DIFERENCIAL SOBRE la IRRITABILIDAD y el TEMPERAMENTO

EVOLUCION HISTORICA
Mana y melancola en el mismo paciente Areteo Capadocia, 150 aC Locura circular y locura a doble forma Falret y Baillarger, 1854 Mana y melancola en la misma enfermedad Griessinger, 1867 Ciclotimia en grupo de enfermedades circulares Kahlbaum, 1882 Locura manaco depresiva Kraepelin, 1913 Subtipos Bipolares y Unipolares Kleist, 1953 Leonhard, 1957 Mp y Bp diferentes en curso y gentica Angst y Perris, 1960 Switch process con antidepresivos Schou, 1960 Bipolar II Dunner y col, 1970 Depresiones bipolar like Mendels, 1976 Psicosis no esquizofrnicas Pope y Lipinski, 1978 Mana secundaria Krauthammer, 1978 Espectro bipolar Akiskal, 1980 Bipolar I, Bipolar II, Cilcotimia, Ciclado rpido DSM IV

ESPECTRO BIPOLAR
Bipolar
1/2

Esquizobipolar Mana y episodios depresivos

Bipolar I

Bipolar I 1/2 Hipomanas no destructivas y depresin Bipolar II Hipomana y depresin

Bipolar II 1/2 Depresin con temperamento Ciclotmico Bipolar III Depresiones con hipomana inducida Bipolar III 1/2 Hipomania por abuso de sustancias Bipolar IV Depresin en temperamento hipertmico

MANIA
Hipertimia placentera (nimo elevado), expansivo o irritable Autoestima exagerada o grandiosidad Disminucin necesidad de dormir Taquilalia, verborragia Taquipsiquia y fuga de ideas Distraibilidad Compras exageradas, desinhibicin sexual

HIPOMANIA
Similar a la mana pero de menor intensidad NO requiere hospitalizacin NO alcanza a provocar deterioro social o laboral importante Los sntomas deben durar al menos 4 das (DSM IV) Menos de 4 das (soft criteria Angst)

DEPRESION
Hipertimia displacentera Anhedonia e hipobulia Disminucin o aumento de peso Insomnio o hipersomnia Agitacin o enlentecimiento psicomotor Fatiga Sentimientos de ruina, inutilidad o culpa Pensamientos recurrentes de muerte

MANIA

EUTIMIA

DEPRESION

La normalidad (eutimia) no es una lnea, es toda una franja

Vazquez H, 1981

El ecuador no es una lnea angosta es toda una franja

EPIDEMIOLOGIA
PREVALENCIA : BIPOLAR I: BIPOLAR II:

0.8 - 1.6 % 0.5 - 5.5%

EDAD DE INICIO: EDAD PROMEDIO: 21a EXISTE LA FORMA INFANTIL

EDAD DE INICIO DE BP

Coyell et al. Arch Gen Psychiatry. 2003; 60:914-920

EPIDEMIOLOGIA
GENERO: BIPOLAR I: BIPOLAR II:

HOMBRES = MUJERES MUJERES > HOMBRES

GENETICA: 25% CON UN PROGENITOR ENFERMO 65% CON AMBOS PROGENITORES CROMOSOMAS 21 Y 18 MAYOR QUE EN DU

ERRORES DIAGNOSTICOS
Tiempo para correcto dx: 9 11 aos Profesionales consultados antes de dx: 3,3- 5 70% tuvo uno o dos dx incorrectos anteriores
60% depresin 27- 50% esquizofrenia, 26% ansiedad, 17 % Trast personalidad cluster B, 14% abuso de alcohol

SOLO 1/3 TIENE DX INICIAL CORRECTO

COMORBILIDAD
ECA (Epidimiologic Catchment Area Study) Abuso de sustancias Trastornos de ansiedad Trastornos obsesivos compulsivos Dficit atencional hiperactivo Patologa no psiquitrica 33 - 70% 12 - 37% 13 - 25% 24% 3 - 13%

FACTORES PREDICTIVOS de BP
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Inicio ms temprano Inicio puerperal Episodios ms frecuentes Mayor impulsividad Clnica de episodios mixtos Historia familiar de BP I Ms abuso de sustancias Viraje o empeoramiento con antidepresivos

EPISODIOS MANIACOS INDUCIDOS

Bowsen & Gonzalez. Rev of Psychiatry. Vol 20 No 5; 1001:81-98

PRONOSTICO
Tasa mortalidad: poblacin general por 2 o por 3 Tasa suicidios: 10% - 15% Mayor riesgo de enf. cardiovascular y cancer

Primer episodio depresivo o mixto Ultimo episodio mixto Mayor proximidad del ltimo episodio Mayor nmero de episodios previos Ciclado rpido Estacionalidad Abuso de sustancias

PEOR PRONOSTICO

PREDICTORES DE MAL PRONOSTICO

Enfermedad orgnica Sntomas psicticos Antecedentes familiares positivos Mayor nmero de acontecimientos vitales negativos Personalidad anormal Escaso apoyo social Disfuncin laboral

COMPLICACIONES
Suicidio Ciclado rpido Abuso de sustancias Ruptura conyugal Conflictos familiares Prdidas econmicas Deterioro laboral Deterioro de la red social

ENFERMEDAD BIPOLAR Psicosis Maniaco-depresiva?

MANIA

UMBRAL PARA MANIA

severidad
UMBRAL PARA DEPRESION DEPRESION

Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2002;

BIPOLARIDAD: Fases
Mania Depresion Depresion Mixta

Mania Depresion

Ciclcion rpida

CURSO CLINICO

Frank et al, 2000

TIEMPO PARA LOGRAR LA REMISION

Kupfer et al. Acta Neuropsych., Sept.2002

PRIMER EPISODIO MANIACO RECUPERACION Y RECURRENCIA A 24 MESES

Tohen, Zarate, Hennen, et al, 2002

PREDICTORES DE RECURRENCIA

Hazard ratio

Tohen M et al. Presented at APA Meeting 2004, NYC

LOS PACIENTES SE MANTIENEN ALGUNA VEZ EN EL ECUADOR ?

Enfermedad fsica
El trastorno bipolar se caracteriza por ser una enfermedad con un curso maligno en el cual las recurrencias frecuentes estan acompaadas de sntomas significativos entre los episodios.
Solomon et al, J Clin Psychiatry, 1995

El modelo conceptual que surge de los estudios sobre sntomas subclnicos del trastorno bipolar sugiere que la mayora de los pacientes estn sintomticos todo el tiempo, y los episodios afectivos mayores seran solamente el pico ms pronunciado de la sintomatologa Consensos actuales

SINTOMAS SUBCLINICOS
A- Comorbilidad con Trastorno del eje I o II

B- Sntomas Prodrmicos del prximo epis.

C- Sntomas Residuales del ltimo episodio D- Efectos colaterales de la medicacin

SINTOMAS SUBCLINICOS

MANIA

Respuesta

Eje I

Nivel de hipertimia crnica

Remisin

Eje I? Eje II? Eje I? Eje II? Eje I

Nivel de distimia crnica

Lpez Mato, 03

DEPRESIN

SINTOMAS SUBCLINICOS B
SINTOMAS PRODROMICOS Prodrmicos depresivos ms frecuentes son el nimo deprimido, la prdida de energa y la dificultad en la concentracin Prodrmicos hipo/manacos ms frecuentes son el incremento de la actividad, el nimo elevado y la falta de sueo
Altman et al. Psych research, 1992

SINTOMAS SUBCLINICOS C
SINTOMAS RESIDUALES
Sntomas residuales manacos alcanzan al 70% de pac. Sntomas residuales depresivos al 60%
Keitner

Presencia de deterioro socioeconmico Deterioro psicosocial

Dion Coryell

Deterioro clnico en profilaxis por aos con Litio

Maj, Tohen,

Alteraciones cognitivas constituyen el sntoma residual reportado ms habitual Fava

SINTOMAS SUBCLINICOS D
EFECTOS COLATERALES de la MEDICACIN
Hipo/Mania por ATD Apata por SSRI Depresin por Antipsicoticos Enlentecimiento motor por Antipsicoticos Enlentecimiento cognitivo por Antirrecurr.
Lopez Mato, 04

SINTOMAS CLINICOS
The Bipolar Illnesses Mania Hypomania Normal Depression

Severe Depression

Normal Cyclothymic Cyclothymic Mood Personality Disorder Variation

Bipolar II Disorder

Unipolar Mania

Bipolar I Disorder

Goodwin FK, Jamison KR. Manic-Depressive Illness; 1990.

BIPOLAR Y UNIPOLAR

Angst, Mameros. J Affect Disorders 2001; 67:3-19

ESPECTRO BIPOLAR
Bipolar
1/2

Esquizobipolar Mana y episodios depresivos

Bipolar I

Bipolar I 1/2 Hipomanas no destructivas y depresin Bipolar II Hipomana y depresin

Bipolar II 1/2 Depresin con temperamento Ciclotmico Bipolar III Depresiones con hipomana inducida Bipolar III 1/2 Hipomania por abuso de sustancias Bipolar IV Depresin en temperamento hipertmico

ESPECTRO DE LA RECURRENCIA
A. Por lo menos un episodio depresivo mayor. B. Sin episodios hipo/manacos espontneos. C. Cualquiera de los siguientes ms dos tems del criterio D o los dos juntos ms un tem del criterio D: 1. Historia familiar de primer grado de trastorno bipolar 2. Induccin de hipo/mana por antidepresivos D. Si no hay ningn tem del criterio C, seis o nueve tems de: 1. Personalidad hipertmica 2. Episodios depresivos recurrentes (mayores a 3) 3. Episodios depresivos breves (menos de 3 meses) 4. Sntomas depresivos atpicos 5. Sntomas depresivos psicticos 6. Inicio depresivo temprano (menor a 25 aos) 7. Depresin post parto 8. Agotamiento de respuesta antidepresiva 9. Falta de respuesta a 3 o ms pruebas con ATD. Ghaemi, 2002

ENFERMEDADES DIFERENTES O "CONTINUUM?

Kraepelin, Angst, y Akiskal: Equivalencia Perris, Winokur, Leonhard: Diferencia Joffe: formas depresivas (DU, DB) iguales y la mania como otra entidad

Kraepelin: mas importante la recurrencia que la forma de presentacin

Lopez Mato, 04

VENTAJAS DE ESPECTROS:
- Reconoce la importancia del temperamento. - Temperamento irritable lleva a episodios mixtos.# - Temperamento distmico lleva a episodios depresivos. # - Temperamentos ciclotmico e hipertmico llevan a TB. - Reconoce sntomas tempranos para la prevencin. - Reconoce sntomas manacos subumbrales
# Epinam

DESVENTAJAS DEL ESPECTRO:

- Excesiva expansin del diagnstico de bipolaridad.
- Disminucin del real significado de trastorno afectivo.

- Delimitacin de bordes indefinidos entre los sntomas y el sindrome.

- Favorece la medicacin de situaciones no patolgicas. (personalidad exhuberante?)

Lopez Mato, 04

NEUROBIOLOGIA

Marshall y Magoun, 1998: Discoveries in the Human Brain dejemos descansar en la paz que no pudo tener al pobre Phineas

HALLAZGOS NEUROBIOLOGICOS
NEUROIMAGENES
Hipofuncin frontal e hipocmpica en estudios de PET

Hipo o hiperactividad de la amgdala y cerebelosa

Prdida del balance de la conectividad entre las regiones del cerebro.

NEUROIMAGENES

PET

NEUROIMAGENES PET Fase Maniaca

BASAL

WCST

CASO w A

GALENO ROXANA

Inst. NEUROCIENCIAS

MENDOZA ARGENTINA

NEUROIMAGENES
CORTEZA ORBITOFRONTAL EN DEPRESION (mantenida en mania)

Bremner et al, Biol Psychiatry 2002; 51:273-279

NEUROIMAGENES
PERDIDA DE SUSTANCIA GRIS

Drevets WC, et al. Nature. 1997; 306:824-827

NEUROIMAGENES
VOLUMENES HIPOCAMPO y AMIGDALA

SANOS y BIPOLARES

Blumberg et al. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:1201-1208

HALLAZGOS NEUROBIOLOGICOS
Alteracin ritmo de la temperatura corporal Alteracin de capacidad para suprimir secrecin de melatonina por exposicin a luz brillante Distribucin anormal del perodo REM: disminucin de la latencia REM y aumentoREM

Inestabilidad no-REM: terrores y despertares nocturnos, enuresis, caminar dormido, sindrome de piernas inquietas y otros
Lopez Mato, 04

HALLAZGOS NEUROBIOLOGICOS
Disbalance de la neurotransmisin: ACh/NA (alteraciones de sueo y MOPEG) DA (relacionado con estimulantes) 5-HT (regulacin de ciclos endgenos) glutamato (regulacin de neurocognicin) Disbalance de neuropptidos: CRH (stress y depresin), NP-Y (stress, ansiedad, ingesta de HC) sustancia P (dolor y depresin)

HALLAZGOS NEUROBIOLOGICOS
AOS
minutos a horas

semanas horas a das

Tamayo 1998. J Bras Psiquiatria

HALLAZGOS NEUROBIOLOGICOS
Alteracin actividad proteina G supresora Gi Alteracin PKA (AMPc) Alteracin MARKS (PKC) Alteracin via del inositol Alteracin calciomodulinas Alteracin GSK beta Alteracin transcripacin AP1
Lopez Mato, 04

HALLAZGOS NEUROBIOLOGICOS
Disminucin de glia en regiones prefrontales, cingular anterior y amgdala. Disminucin neuronal de NMDA en corteza frontal.

Disminucin de protena fibrilar cida en prefrontal

Disminucin de la reelina Disminucin de la glutamato decarboxilasa. Graves alteraciones inmunes
Lopez Mato, 04

MODELOS NEUROFISIOLOGICOS
Modelo de Sensibilizacin Conductual por estrs y
por cocana
Post RM, 1995

Modelo de Kindling o encendido

Goddard 1969

Modelo de Sensibilizacin Conductual Extrema

Antelman y Gershon, 2000

CON EL TIEMPO A MENOS ESTIMULO, MAYOR RESPUESTA EN INTENSIDAD Y DURACION SIN INTERCRISIS: POSTERIOR INDEPENDENCIA DE ESTIMULO CON HIPO o HIPERRESPUESTA

TRATAMIENTO
Antes de comenzar con el tratamiento:
1. 2. 3. 4. 5. 6. Diagnstico de bipolar Diagnstico de episodio actual Gravedad, psicosis y riesgo suicida Incluir en marco evolutivo Garantizar cumplimiento tratamiento Diagnstico comorbilidades

TRATAMIENTO
Con tratamiento adecuado, - 15% se recuperan totalmente - 50-60% parcialmente - 30% se cronifican y deterioran socialmente.

Pacientes con recada recibiendo monoterapia con litio, la terapia combinada puede ofrecer mejor alternativa
Peselow et al., 1994

Intratables: tractotoma del subcaudado efectiva en 50% - 60%, responden mejor a la medicacin presentan episodios menos severos
Poynton 1987 Lovett 1987 ; Bridges 1994.

TRATAMIENTO
Estabilizadores del nimo: tratamiento de eleccin.
Lamotrigina para ms recurrencias depresivas Litio mejor para los bipolares I y II "alegres" Valproato para los bipolares I y II "inestables + Carbamacepina para agitacin disfrica e irritable + Gabapentin para ansiedad

Antidepresivos, lo estrictamente necesario y con menor

propensin a viraje (ISRS o bupropion)
Antipsicticos atpicos para resistentes, inestables e incapacitantes

TRATAMIENTO
Litio Acido Valproico Lamotrigina Carbamacepina Oxcarbamacepina

AA en fases y en mantenimiento ATD?

The Quality of Evidence

Agent Lithium Divalproex Carbamazepine Lamotrigine Gabapentin Topiramate Aripiprazole Haloperidol Olanzapine Risperidone Quetiapine Ziprasidone Omega-3 Acute Mania/Mixed A+ A+ A F F D A A A+ A A A E Mood Stabilizer Prophylaxis A+ A B A+ E E E E E E E E D Acute Bipolar Depression A D D A D D E E A D E E E

A = Double-blind placebo-controlled trials with adequate samples; B = Double-blind comparator studies with adequate samples; C = Open trials with adequate samples D = Uncontrolled observation or controlled study with ambiguous result; E = No published evidence; F = Available evidence negative A+ is reserved for those instances when fewer than 40 studies have been reported and more than one double-blind placebocontrolled study supports the same finding. A indicates positive outcomes on some but not all relevant measures. Sachs GS. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl 8):35-40. 17

TRATAMIENTO
Antagonistas de canales de calcio (verapamilo) como coadyuvante o en embarazo Topiramato insuficente pero anorexgeno

Levatiracetam prometedor en coterapia

Pramipexol bueno en depresion BP T4 para desanclaje, BP mixtos o de rpida cicacin Tripicolinato de cromo?

USO DE ANTIDEPRESIVOS EN DEPRESION BIPOLAR

GS Sachs, STEP BD, 4th Intl Congress for Bipolar disorder, Pittsburgh, June 2001

USO DE ANTIDEPRESIVOS ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS

EN DEPRESION INTERCRISIS ACORTAN PERIODOS BIPOLAR

Wehr TA, et al. Am J Psychhiatry.1988;145(2):179-184

ANTIDEPRESIVOS
AUMENTAN CRISIS
Episodios por ao 10 8 60% 45% 9.8 % Tiempo enf. 70 60

50
40 30 20 10 0

6 4 2
0 Antes de Antidepresivos 3.9

Episodios / ao % Tiempo enf. Despues de Antidepresivos

N=16. Naturalistic study. Ghaemi SN, et al. J Clin Psychiatry. 2000;.

USO DE DIFERENTES ANTIDEPRESIVOS EN DEPRESION BIPOLAR

Peet M. Br J Psychiatry. 1994; 164:549-550

ANTIDEPRESIVOS EN DEPRESIN BIPOLAR

NO

- Litio en ms de 8 meq/l es igual de eficaz que paroxetina o imipramina. Nemeroff

- Mayor viraje (18% a 10 sem)(35% al ao) Post

- Menor perodo intercrtico
- Deprivacin
Goodwin

de sueo es el tto de mejor respuesta en DB que DU Goodwin y Jamison

ANTIDEPRESIVOS EN DEPRESIN BIPOLAR

SI

- En 155 metaanlisis no diferencia de posibilidad de viraje entre todos los ATD. Rosenquist - Si dado de entrada, mantener ATD ya que no
objetiva mas manas inducidas. No suspenderlo da menor recada y mejor pronstico. Altschuler

- Usar antidepresivos con precaucin y el menor tiempo posible. Hsu

- 30% mejoran, 30%empeoran, 30% no modifica.

Lopez Mato

ACIDO VALPROICO + ISRS

PREVENCION EPISODIOS DEPRESIVOS EN 12 MESES

Gyulai et al, 2005

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
- Despus de remisin,los pacientes siguen en riesgo
de recada durante, al menos seis meses
- Mantener el mismo frmaco que ha resuelto el

episodio agudo ms reciente, ya sea depresivo o manaco.

- Tambin puede considerarse la TEC en el mantenimiento para pacientes que respondieron a ella en la fase aguda
APA. Guias de tratamiento 2004.

TERAPIA ELECTROCONVULSIVA (TEC)

- Eficacia comprobada en ambas fases.
- Considerar indicacin en: - episodios mixtos, - fases manacas graves en embarazo, - depresin grave o resistente a tto., - episodios con caract. catatnicas.

TRATAMIENTOS PSICOSOCIALES
Incrementar la adherencia a la medicacin. Ensear a reconocer los sntomas prodrmicos. Retrasar las recadas. Disminuir las hospitalizaciones. Mejorar el funcionamiento familiar, social y laboral. Aumentar la calidad de vida. PSICOEDUCACION CENTRADO EN LA FAMILIA

TRATAMIENTO EN EMBARAZO
- Riesgo de malformacin fetal,

recomendar medidas anticonceptivas - Carbamacepina, Oxcarbacepina y Topiramato incrementan el metabolismo de anticonceptivos orales. - Si decide suspender la medicacin, la retirada debe ser lenta (varias semanas), pues la probabilidad de recurrencia aumenta al hacerlo de forma brusca.

TRATAMIENTO EN EMBARAZO
Primer trimestre Litio - Mayor riesgo de enf.de Ebstein 1-2/000 - 10 y 20 veces superior a la poblacin general

- Debe evitarse y sustituirse por antipsicticos de potencia elevada (Haloperidol) pues no han demostrado efecto teratognico y tienen menos efectos anticolinrgicos, antihistamnicos e hipotensores, o antipsicticos atpicos.

TRATAMIENTO EN EMBARAZO
Carbamacepina y Acido valproico
- Asociados con defectos del tubo neural - Incidencia entre 1- 5%

Acido valproico
-Malformaciones de extremidades - Trastornos cardacos.

Monitorizacin prenatal

Litio, Acido Valproico, o Carbamacepina

- Determinar la -fetoproteina srica antes de la semana 20 de gestacin, para descartar defectos del tubo neural. - Si valor alto: amniocentesis y ecografa dirigida. - Ecografa de alta resolucin entre la semana 16 y 18 para descartar posibles alteraciones cardiacas en el feto.

TRATAMIENTO EN EMBARAZO Durante el parto

- Disminuir la dosis de Litio
- Aumentar la hidratacin (los cambios bruscos de lquidos que se producen en este periodo, aumentan los niveles plasmticos de Litio)

TRATAMIENTO EN EMBARAZO
Postparto y lactancia materna
- Recada post parto: 50% - Psicosis puerperal - No estudios especficos sobre Litio y Acido valproico en eficacia profilacticas - Todos los medicamentos recomendados se excretan por leche materna,

En las enfermedades de la mente... es un arte de no poca importancia administrar la medicacion en forma correcta, pero es un arte de mucha mayor importancia y de mas dificil conocimiento saber cuando suspenderla o directamente cuando evitarlas.
Philippe Pinel. Un tratado sobre la insania.

Los pacientes viven el cielo o el infierno... o ambos

TRASTORNO BIPOLAR O PSICOSIS MANACO-DEPRESIVA?

... El termino bipolar es mejor porque se convierte en lo sustancial y la posibilidad de psicosis solo lo adjetiva... Garcia Boneto

enfermedad que se supone que representa (...) ya que deja de lado la importancia de los episodios mixtos, cuadros frecuentes y clnicamente muy relevantes... Jamison

.... El trmino bipolar es obscuro y minimiza la

EPISODIOS MIXTOS

Cmo se explica, desde un modelo en el que la mana y la depresin son estados que se alejan de la normalidad en direcciones opuestas, la posibilidad de coexistencia?

Kotin, 1972

DICHO DE OTRO MODO: Cmo se hace para estar en dos lugares a la vez?

El trastorno bipolar no consiste en la alternancia de dos condiciones antagnicas, sino de un continuo -de menor a mayor gravedad- entre la depresin y la mana.

En este modelo encuentra su lugar el trastorno bipolar mixto

Court, 1972

FORMAS CLASICAS de EPISODIOS MIXTOS

- mana depresiva o ansiosa, - mana inhibida, - mana con pensamiento empobrecido, - estupor manaco, - depresin agitada - depresin con fuga de ideas.
Kraepelin (1905)

La ms comn es la mana depresiva

etapas de transicin entre cuadros?

FORMAS ACTUALES de EPISODIOS MIXTOS

Dos cuadros caractersticos: 1- Hipomana disfrica: Hipomana con al menos dos sntomas depresivos coexistentes McElroy 1992 Estado afectivo intermedio entre la mana del TBP y la depresin unipolar Akiskal, 1996 2- Depresin agitada (mixta): Depresin con dos de tres sntomas hipomanacos: agitacin motora o psquica o aceleracin del pensamiento Koukopoulos 1999

MANIA DISFORICA
Corresponde a la Mana Depresiva de Kraepelin: - inhibicin (depresin) en esfera del nimo, - excitacin en pensamiento y actividad.

Neuro Quimicamente - hiperactividad eje hipotlamo hipfiso adrenal (DST positiva y CRH alta): depresin - MHPG alto: mana
Clothier, 1992 Mc. Elroy, 1992

MANIA DISFORICA
Problemas diagnsticos
todo es cuestion del cristal con que se mire

Definiciones Mana + Depresin Mayor

1. Categorial:

2. Dimensional: Mana + 2 o ms snt.depresivos 3. Psicomtrica: Mana + HAM-D** score >10 4. Rasgo : Mania y Temperamento depresivo
Lopez Mato, 2003

DEPRESION HOSTIL O IRRITABLE

En unipolares puede haber varios sntomas de hipomana:

Distractibilidad
Ideas aceleradas

Agitacin
Actividades riesgosas
Podra ser un marcador de Estado Depresivo Mixto (Depresin Mayor + 3 sntomas de hipomana)
Akiskal HS. Further validation as a bipolar depressive mixed state. J Affect Dis. 2005

...en realidad siempre se est ms cerca de un polo que del otro.

EPISODIOS MIXTOS CONCEPTOS ACTUALES

40% de los cuadros afectivos son mixtos
Goodwin, 1990

Peor pronstico: ms graves Himmelhoch, 1976

Mayor riesgo de cronicidad
Keller, 1986

Elevada probabilidad de suicidio

EPISODIOS MIXTOS COMPORTAMIENTO SUICIDA

Goldberg JF et al. Am J Psychiatry. 1990;155:1753-1755

EPISODIOS MIXTOS DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES

Borderline: Reactividad a entorno Menos alteracin de apetito y sueo Esquizofrenia: Menor recuperacin Mas delirios de influencia. Mas aplanamiento afectivo sin disforia

EPISODIOS MIXTOS TRATAMIENTO

Estabilizadores del afecto como Valproato o Carbamazepina, slos o asociados a Litio Evitar antidepresivos
Consensos

Buenos resultados con Clonidina con rpida y completa remisin sin desarrollo de sntomas depresivos Zubenko 1984

EPISODIOS MIXTOS TRATAMIENTO

Resultados con Litio son ms pobres en los cuadros mixtos Murphy, 1974 Himmelhoch, 1986
Keller, 1986 Secunda, 1987 Post, 1988 Prien, 1988 Cohen, 1988 Post. 1987

Carbamazepina demostr ser til Valproato solo o asociado es excelente

Calabrese, 1992

CICLADOS RAPIDOS

CICLACION RAPIDA
Elevada frecuencia de cambios patolgicos del estado de nimo + resistencia al Litio
Dunner DL, Fieve RR. 1974

Resistencia a Litio: 72% - 82%

Calabrese et al., 1993; Dunner & Fieve, 1974

Ciclaje Rpido

HUMOR NORMAL

DEPRESION

12 meses

CICLADORES RAPIDOS
CARACTERISTICAS
- 15% a 20% de bipolares
Similar en el bipolar I y bipolar II - Principalmente mujeres (70%-90%) - Aparicin ms temprana - A veces sin perodos de eutimia - Puede haber fases de das u horas (ciclaje ultrarpido y ultra-ultrarpido)
-

Dunner & Fieve, 1974 ;Goodwin & Jamison, 1990; Calabrese JR, 2004 Angst, 1990

CICLADORES RAPIDOS
CARACTERISTICAS

- Inicio ms frecuente depresivo

- No parece haber un patrn familiar en su presentacin Coryell et al., 1992

- Favorece su aparicin:
hipotiroidismo, menopausia, epilepsias lbulo temporal, retraso m., consumo de sustancias toxicas y ATD

CICLADORES RAPIDOS
COMORBILIDAD
Trastornos de ansiedad

Abuso de sustancias Trastorno de personalidad limtrofe Hipotiroidismo Mayor riesgo suicida

Fawcett, 1990 ; Calabrese 1996

CICLADORES RAPIDOS
El test TRH-TSH en depresin endgena.
Implicancias diagnsticas y teraputicas

BIOLOGIA

N: 34 El test TRH/TSH con hiperrespuesta es predictor de switching y de rpida ciclacin

Lpez-Mato A; 1996

N: 1000 La eficacia de los ATD es similar en bipolares que en unipolares. Los ATD pueden producir switching y el test TRH/TSH es predictor de riesgo de switching
Moller HJ; Flores-Amargos D. Berln, 2001.

NORMATIVAS TERAPEUTICAS
(APA)
Acido Valproico de eleccin con o sin litio Lamotrigina como alternativa
En muchos casos combinar con un AA

CICLADORES RAPIDOS

CICLADORES RAPIDOS TRATAMIENTO ACIDO VALPROICO

Mayor respuesta que el Litio tanto en el manejo agudo como en el profilctico de los episodios manacos en todos los bipolares Sobre todo mixtos o cicladores rpidos TOP DOWN de Calabrese

CICLADORES RAPIDOS TRATAMIENTO

Haloperidol decanoato Lowe, 1985
Verapamilo
Wehr & Goodwin, 1979

Deprivacin de sueo

Roy-Byrne, 1984

Clorgilina (IMAO-A) + Litio Potter, 1982

L-tiroxina si funcin tiroidea disminuida

Cromo?

Stancer & Persad, 1982; Whybrow, 1990; Berstein, 1992

TRATAMIENTO

ACIDO VALPROICO Y OTRAS CONSIDERACIONES

1882

sintetizado por Burton en Estados Unidos.

Se us principalmente como solvente orgnico.

1963 Meunier, en Francia, lo us como vehculo de otras drogas antiepilpticas, pero observ que stas slo eran efectivas en compaa de su "vehculo".
La investigacin se centr en esta droga y su uso como antiepilptico.

1966 Lambert, en Francia, primer reporte del uso en Trastorno Bipolar

Se autoriz en Francia en 1967, en Holanda y Alemania en 1968, en el Reino Unido en 1973 y en los Estados Unidos en 1978.

ACIDO VALPROICO
FARMACOCINETICA
- Absorcin rpida va oral a nivel gastrointestinal.
- Pico mximo de concentracin plasmtica: 2 hs. - Excrecin: glucoronizacin y oxidacin heptica - Unin a protenas: 90% - Eliminacin renal: 5%

- Monitoreos en sangre de forma peridica (rango teraputico: 50-125 g/ ml). - Vigilancia sistemtica de la funcin heptica y pruebas hematolgicas cada seis meses.

ACIDO VALPROICO
INTERACCIONES
- Aumenta []: Carbamazepina, Fenobarbital,
Primidona, Lamotrigina - Disminuye[]: Fenitona

- Aumenta efectos de: Fenobarbital, Diazepam, Etosuximida, Fenotiazinas

- Favorece la aparicin de crisis convulsivas asociado con antidepresivos imipramnicos - Potencia efecto Aspirina y otros antiagregantes plaquetarios: riesgo de hemorragias - Inhibe el metabolismo de la Lamotrigina

ACIDO VALPROICO
EFECTOS SECUNDARIOS
- Generales: Somnolencia, nuseas y vmitos, temblor, alteraciones cognitivas, anorexia, pesadillas, cefalea, cefalea y vrtigo. - Dermatol.: Rush cutneo, alopecia, despigmentacin. - Hematol.: Linfopenia, trombocitopenia, alt coagulacin.

- Digestivos: Pancreatitis, hepatoxicidad.

- Varios: Lupus eritematoso, hiperamonemia, hiperglicemia, hiperglicosuria.

PREDICCIN DE RESPUESTA AL ACIDO VALPROICO

Respuesta ms favorable en: cicladores rpidos mana disfrica o mixta edad de aparicin tarda historia de enfermedad breve mana asociada a enfermedad mdica adolescentes con retardo mental mana asociada con trastorno de la personalidad conducta impulsiva trastorno afectivo y abuso de drogas.

ACIDO VALPROICO E INTOLERANCIA

Interrupcin del tratamiento por intolerancia :

11% 6% 3%

Litio Acido valproico Placebo

ACIDO VALPROICO EN MANA AGUDA

- 56% de eficacia en reduccin sntomas manacos.

- Recuperacin entre 3 y 14 das de alcanzado la concentracin plasmtica mas de 50 ugr/ml. - Dosis oral de carga de 20 mg/kg/da da respuesta antimanaca antes de 5 das. - Potenciado con asociacin de Litio, Carbamazepina o AA. - Ciclotimia y Bipolar II responden a dosis menores - Controlar valproemia

ACIDO VALPROICO EN TRATAMIENTO PROFILCTICO

- No hay evidencia consistente de rol

antidepresivo pero impide switch por ATD

- El efecto estabilizador del nimo puede aumentarse asociando Litio, Carbamazepina, antipsicticos, antidepresivos y hor. tiroideas

EFECTO ANTIAPOPTOTICO
bcl-2 bax

ACIDO VALPROICO

Yuan PX, et al. J Biol Chem 2001 24;276:31

CRECIMIENTO DE NEURITAS

ACIDO VALPROICO

Yuan PX, et al. J Biol Chem 2001 Aug 24;276:

CONFUSIN DIAGNSTICA
Abuso de sustancias
PERSONALIDAD EXHUBERANTE

Ansiedad

ADHD Depresin Unipolar Desorden de Personalidad Esquizofrenia

Hiperactividad Fobia social Sntomas depresivos

Desorden Delirante

Sntomas psicticos

Desorden esquizoafectivo

ADHD=Attention deficit hyperactivity disorder.

LA VIDA SE SUFRE EN DEPRESION

PERO SE ARRUINA EN MANIA

MUCHAS GRACIAS
Dra. ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Dr. PABLO BERETTA ipbi - INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL
BUENOS AIRES - ARGENTINA

IRRITABILIDAD

EPISODIO MANIACO

IRRITABILIDAD

EPISODIO DEPRESIVO

EPISODIO MIXTO

ipbi, 2007

Antidepresivos
irritabilidad en depresiones mayores

irritabilidad en bipolares mixtos

Indicar estabilizadores y/o antipsicticos atpicos

Ipbi , 2007

- La irritabilidad y ataques de rabia han sido tradicionalmente vistos como indicadores de bipolaridad

PERO - Los datos de Jain y de Ludlow indican que es

improbable que estn relacionados con la bipolaridad

Roembaum J, Fava M. Anger attacks in depression. J Clin Psychiatry Monograph 2, 1999

Depresin bipolar: 62 %

IRRITABILIDAD
Depresin unipolar: 26 %

Los ataques de rabia / irritabilidad podran ser un predictor de bipolaridad

Perlis RH, Fava M, Nierenberg A, Sachs G. The prevalence and clinical correlates of anger attacks during depressive episodes in bipolar disorder. J Affect Dis. April, 2004

Benazzi encontr irritabilidad presente en: 60 % de Bipolares II vs 38 % de Unipolares

Teniendo en cuenta la correlacin con la historia familiar y edad temprana de comienzo, concluye postulando la naturaleza bipolar de la irritabilidad

Benazzi J. Possible bipolar nature of irritability in major depressive disorders. J Clin Psychiatry. Aug, 2005

Predictores de bipolaridad. Tres grupos: D. Unipolares sin ataques de rabia D. Unipolares con ataques de rabia Depresiones Bipolares II

Edad de comienzo + Rasgos atpicos + Historia familiar Las depresiones unipolares con ataques de rabia podran estar en un lugar intermedio entre las depresiones unipolares y los bipolares II
Benazzi F. Major depressive disorder with anger: a bipolar spectrum disorder? Psychother Psychosom. Nov, 2003

Entre las depresiones unipolares, la irritabilidad se asocia con rasgos bipolares: Edad de comienzo temprana

Depresin atpica
Estado depresivo mixto

Historia familiar bipolar

Akiskal HS. Irritable-hostile depression: further validation as a bipolar depressive mixed state. J Affect Dis. 2005

Continuum en la enfermedad manaco depresiva?

Estados mixtos

Depresiones bipolares D. unipolares con irritabilidad D. unipolares sin irritabilidad

ANTIDEPRESIVOS

Estados depresivos mixtos

ESTABILIZADORES Y/O ANTIPSICTICOS DE 2a GEN.

El DSM no permite ver las formas intermedias que presenta la clnica

SIN EMBARGO
40% de Episodios Depresivos tienen irritabilidad

Y hay quienes opinan lo contrario

Mayor prevalencia de la D U que la D B

La mayora de los Episodios Depresivos con irritabilidad tendran que ser Unipolares.
Perlis J Clin Psy. Aug, 2005 A veces un Episodio Depresivo Mayor an con irritabilidad es slo un Episodio Depresivo Mayor S. Freud

Mammen seleccion un grupo de depresiones Bip I y II

40% con ataques de rabia. Todos en tto con estabilizadores Si la irritabilidad fuese de naturaleza hipomanaca, tendra que empeorar con un antidepresivo Tto con citalopram, 75% mejor de los ataques de rabia La mejora de la depresin NO ESTUVO RELACIONADA con la mejora en ataques de rabia CONCLUSION: los ataques de rabia no parecen ser tiles para diferenciar la depresin unipolar de la bipolar
Mammen OK. Anger attacks in bipolar depression: predictors and response to citalopram added to mood stabilizers. J Clin Psychiatry.

ENTONCES
En episodios de depresin que cursan slo con irritabilidad, lo ms probable es que sean unipolares

AD

Pero si episodios mixtos presentan irritabilidad en 60%

En una depresin irritable se presenta la duda: no ser un mixto? Si signos de hipomana (agitacin, gastos, hiperactividad, hipersexualidad, conductas de riesgo, taquipsiquia) o historia familiar ESTABILIZADORES del ANIMO Y AA

Lopez Mato, 05

TEMPERAMENTOS COMO FORMAS FRUSTAS DE TRASTORNOS AFECTIVOS

Temperamentos Teora Humoral

Hipertmico (Sanguneo) Distmico (Melanclico) Irritable (Colrico) Ciclotmico* Flemtico

Akiskal *Kraepelin

DEPRESIVOS O DISTMICOS
Baja Energa Negativistas y Tristes Rumiadores Indolentes Introvertidos Pasivos Autocrticos, Escpticos e Hipercrticos Sacrificados, Dedicados Base del temperamento irritable
Akiskal

IRRITABLES
Tristeza dominada por perodos de irritabilidad Actividades normalmente placenteras se tornan insoportables Tensin interna e inquietud disfrica Insatisfechos, quejosos y disposicin amarga Hipercrticos hacia otros Malhumor, mordacidad Entrometidos e Inoportunos

Akiskal

CICLOTIMICOS
Hipersomnia/ Disminucin de necesidad de sueo Introversin/ Sociabilidad desinhibida Taciturno/ Conversador Tristeza inexplicable/ Jocosidad animada Letargia/ Eutona Embotamiento/ Agudeza sensoperceptiva Lerdo/ Ingenioso Autoestima Vacilante Rumiaciones pesimistas/ optimisto y despreocupacin
Akiskal

HIPERTIMICOS
Alegre y Exuberante Expresivo y Jocoso Seguro, Confiado y Jactansioso Infatigable, Energtico Verstil, lleno de planes y actividades desprevenidas Clidos y Extrovertidos Comunicativos hasta la impertinencia Buscadores de Estmulo Facilidad para el xito y el peligro Base de la Ciclotimia

CONCLUSIONES EPINAM
Temperamento distmico o ciclotmico se correlaciona con mana disfrica o depresin bipolar a forma mixta. Temperamento hipertmico se correlaciona con mana eufrica. Cuando el rasgo es congruente con el estado el resultado es mana. Cuando el rasgo no es congruente con el estado el resultado es un cuadro mixto
Del'Osso, Perugi , Akiskal, Mc Elroy

RASGO ADAPTATIVO y TEMPERAMENTO

Los irritables defienden el territorio que es de los hipertmicos
Akiskal, 02

donde trabajan los distmicos y sobreviven los ciclotmicos

Lpez Mato, 04

MUCHAS GRACIAS
Por su paciencia (... en nombre de la hipertimia)
Dra. ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Dr. PABLO BERETTA ipbi - INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL
BUENOS AIRES ARGENTINA www.aapb.org.ar