FARMACOLOGÍA

CLÍNICA DE LA MORFINA
Roberto Rocher Ramírez
Medicina del dolor y paliativa
 INTRODUCCIÓN

■ La morfina sigue siendo la primera línea opioide para el manejo del dolor oncológico de
tipo moderado a severo.

■ Es un opioide prototipo, y es el estándar contra el cual se miden los nuevos analgésicos.

■ Produce analgesia sin una dosis máxima.

Devereaux, A. L., Mercer, S. L., & Cunningham, C. W. (2018). DARK Classics in Chemical Neuroscience: Morphine. ACS Chemical Neuroscience.
 HISTORIA

■ Aislada por primera vez entre 1803 y 1805 por Friedrich

Sertürner.

■ Merck comenzó a comercializar la morfina en 1827.

■ La morfina se usó más ampliamente después de la

invención de la jeringa hipodérmica en 1855.

■ Sertürner originalmente nombró a la sustancia morfina, por

el dios griego de los sueños, Morfeo.

Devereaux, A. L., Mercer, S. L., & Cunningham, C. W. (2018). DARK Classics in Chemical Neuroscience: Morphine. ACS Chemical Neuroscience.
 FARMACOLOGÍA

■ Describe la relación entre la dosis de un fármaco y su concentración y caracteriza su

disposición, incluida la absorción, distribución, metabolismo y eliminación del fármaco.

■ Es importante que los médicos tengan una comprensión de esta, para que las diferentes
formas de dosificación, se puedan usar de manera óptima y que logre el efecto
terapéutico deseado para cada paciente.

Lugo, R. A., & Kern, S. E. (2002). Clinical Pharmacokinetics of Morphine. Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy, 16(4), 5–18.
MORFINA

■ Es agonista del receptor opioide μ (MOR), contra el

cual se comparan todos los demás opioides para la
potencia equianalgésica.

■ Es un alcaloide natural derivado de la adormidera

Papaver somniferum, y es el opioide más utilizado en
el mundo.
 ESTRUCTURA

■
La morfina es un derivado de fenantreno y
una base débil (pKa 7.9) que es altamente
soluble en agua en condiciones ácidas y
poco soluble en lípidos a pH fisiológico
(7.4).

Sverrisdóttir, E., Lund, T. M., Olesen, A. E., Drewes, A. M., Christrup, L. L., & Kreilgaard, M. (2015). A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s
pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 45–62.
 FARMACODINAMIA

■ Los efectos de la morfina se asocian principalmente con la activación del receptor

opioide μ (MOR) e incluyen analgesia, depresión respiratoria, motilidad gastrointestinal
reducida, náuseas y sedación.

Sverrisdóttir, E., Lund, T. M., Olesen, A. E., Drewes, A. M., Christrup, L. L., & Kreilgaard, M. (2015). A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s
pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 45–62.
 FARMACODINAMIA

■ Su efecto principal es unirse y activar MOR en el sistema nervioso central.

■ Morfina tiene mayor afinidad por el receptor μ subtipo μ1, que media la analgesia, que
el subtipo μ2, que se cree que está involucrado en la depresión respiratoria y los efectos
adversos gastrointestinales.

Sverrisdóttir, E., Lund, T. M., Olesen, A. E., Drewes, A. M., Christrup, L. L., & Kreilgaard, M. (2015). A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s
pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 45–62.
 FARMACODINAMIA

■ También se une a los receptores opioides κ (KOR), que se cree que están involucrados
en la analgesia periférica y la disforia.

■ … y a los receptores opioides δ (DOR) que están involucrados en la analgesia

supraespinal y espinal, así como en la reducción de la motilidad y secreción
gastrointestinal.

Sverrisdóttir, E., Lund, T. M., Olesen, A. E., Drewes, A. M., Christrup, L. L., & Kreilgaard, M. (2015). A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s
pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 45–62.
 AFINIDAD

■ La morfina se une 3,4 y 10 veces más fuerte a la κ en comparación con los receptores δ
y opioides, respectivamente.

Sverrisdóttir, E., Lund, T. M., Olesen, A. E., Drewes, A. M., Christrup, L. L., & Kreilgaard, M. (2015). A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s
pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 45–62.
 Formas de dosificación de morfina disponibles
comercialmente en los Estados Unidos

Lugo, R. A., & Kern, S. E. (2002). Clinical Pharmacokinetics of Morphine. Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy, 16(4), 5–18.
 ABSORCIÓN

■ La morfina se puede tomar por vía oral, sublingual, bucal, rectal, subcutánea, intranasal,
intravenosa, intratecal o epidural e inhalada a través de un nebulizador.

■ Se absorbe casi al 100% desde el tracto gastrointestinal después de la administración

oral.

■ Las concentraciones plasmáticas máximas son 5-10 veces más bajas que las obtenidas
después de la administración parenteral y ocurren entre 30 y 90 minutos.

Lugo, R. A., & Kern, S. E. (2002). Clinical Pharmacokinetics of Morphine. Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy, 16(4), 5–18.
 DISTRIBUCIÓN

■ Se distribuye rápidamente a los tejidos altamente perfundidos, como los pulmones, los
riñones y el hígado.

■ Aproximadamente el 15–35% de la morfina se une a las proteínas plasmáticas,

predominantemente a la albúmina y en menor grado a la alfa glicoproteína ácida.

Sverrisdóttir, E., Lund, T. M., Olesen, A. E., Drewes, A. M., Christrup, L. L., & Kreilgaard, M. (2015). A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s
pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 45–62.
 DISTRIBUCIÓN

■ Aunque la solubilidad en lípidos de la morfina es pobre, está ampliamente distribuida

por todo el cuerpo.

■ Su volumen de distribución varía de 2.1 a 4.0 L / kg.

■ Debido a su baja solubilidad en lípidos, la penetración de la barrera hematoencefálica es

lenta y el efecto máximo no ocurre hasta 20 minutos después de la administración
intravenosa.

Lugo, R. A., & Kern, S. E. (2002). Clinical Pharmacokinetics of Morphine. Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy, 16(4), 5–18.
 METABOLISMO

■ La biodisponibilidad media después de la administración oral de morfina es baja (20-

30%) debido al extenso metabolismo hepático de primer paso, y muestra una alta
variabilidad interindividual.

■ El metabolismo hepático representa aproximadamente el 90% de la eliminación de la

morfina.

Sverrisdóttir, E., Lund, T. M., Olesen, A. E., Drewes, A. M., Christrup, L. L., & Kreilgaard, M. (2015). A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s
pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 45–62.
 METABOLISMO

■ La vía metabólica primaria es la conjugación con ácido glucurónico en morfina-3-glucurónido (M3G)

y el analgésicamente activo M6G.

■ M3G es el principal metabolito nano 45-55% de los metabolitos de la morfina, mientras que 10-15%
de la morfina se convierte en M6G.

Sverrisdóttir, E., Lund, T. M., Olesen, A. E., Drewes, A. M., Christrup, L. L., & Kreilgaard, M. (2015). A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s
pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 45–62.
 METABOLISM
O
■ Las difosfo-
glucuronosiltransferasas de
uridina (UGT) 2B7 y
UGT1A3 son las principales
enzimas involucradas en la
glucuronidación de la
morfina.

Sverrisdóttir, E., Lund, T. M., Olesen, A. E., Drewes, A. M., Christrup, L. L., & Kreilgaard, M. (2015). A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s
pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 45–62.
 METABOLISMO

■ Aproximadamente el 5% de la morfina es N-desmetilada en normorfina a través de

enzimas que pertenecen a la familia del citocromo P450 (CYP); CYP3A4 y CYP2C8.

■ Otros metabolitos.

Sverrisdóttir, E., Lund, T. M., Olesen, A. E., Drewes, A. M., Christrup, L. L., & Kreilgaard, M. (2015). A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s
pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 45–62.
 EXCRECIÓN

■ Aproximadamente el 10% de una dosis de morfina se excreta realmente como morfina

inalterada.

■ El 45-55% se excreta como M3G, el 10-15% como M6G y el 5% como metabolitos

menores.

Sverrisdóttir, E., Lund, T. M., Olesen, A. E., Drewes, A. M., Christrup, L. L., & Kreilgaard, M. (2015). A review of morphine and morphine-6-glucuronide’s
pharmacokinetic–pharmacodynamic relationships in experimental and clinical pain. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 74, 45–62.
 MORFINA ESPINAL

■ Por vía espinal la cinética es muy distinta.

■ Se alcanzan altas concentraciones en LCR que se mantienen durante varias horas (hasta
24 h) debido a la escasa liposolubilidad.

Lugo, R. A., & Kern, S. E. (2002). Clinical Pharmacokinetics of Morphine. Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy, 16(4), 5–18.
 POBLACIÓN GERIÁTRICA

■ En el anciano existe un descenso del volumen de distribución y del aclaramiento

plasmático.

■ Debe tenerse en cuenta la edad del paciente al decidir la dosis inicial y la frecuencia de
administración.

Lugo, R. A., & Kern, S. E. (2002). Clinical Pharmacokinetics of Morphine. Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy, 16(4), 5–18.
 RECEPTORES MOR

■ Los receptores MOR se expresan en terminales postsinápticas y son acoplado a

proteínas G inhibidoras.

■ Otras proteínas intracelulares, tales como β-arrestinas1 y -2 (β-arr1 y -2) ayudan a

contribuir a la regulación del receptor y también pueden mediar la señalización de
eventos.

Devereaux, A. L., Mercer, S. L., & Cunningham, C. W. (2018). DARK Classics in Chemical Neuroscience: Morphine. ACS Chemical Neuroscience.
 TOLERANCIA

■ La tolerancia analgésica a la morfina ocurre tras la administración repetida.

■ La tolerancia se asocia en gran medida con eventos de desensibilización relacionados

con el receptor MOR, en lugar de internalización.

Devereaux, A. L., Mercer, S. L., & Cunningham, C. W. (2018). DARK Classics in Chemical Neuroscience: Morphine. ACS Chemical Neuroscience.
 DEPENDENCIA

■ La morfina conlleva una dependencia sustancial.

■ Los efectos de refuerzo de la morfina están mediados en parte por el agonismo MOR en
el área tegmental ventral (VTA) que causa la liberación de dopamina en el núcleo
accumbens.

Devereaux, A. L., Mercer, S. L., & Cunningham, C. W. (2018). DARK Classics in Chemical Neuroscience: Morphine. ACS Chemical Neuroscience.