Hiperparatiroidismo Primario - Ruben Perez

HIPERPARATIROIDISMO
PRIMARIO
RUBEN ISMAEL PÉREZ CONDORI
PTHy PrPTH
Existe otra molécula, denominada proteína relacionada con PTH
(PrPTH), que presenta una importante semejanza estructural con
la PTH secretada por las glándulas paratiroides. La PrPTH es
producida por diferentes tejidos y, particularmente, por células
neoplásicas, siendo el mecanismo responsable de la mayoría de
los casos de hipercalcemia tumoral. La PTH y la PrPTH se unen a
un mismo receptor, conocido como PTH1R, y lo activan. No
obstante, aunque ambos ligandos activan PTH1R, las respuestas
biológicas pueden ser diferentes.
La PrPTH parece actuar sobre el desarrollo fetal en la infancia y
en la homeostasis del calcio durante el embarazo y la gestación,
pero sus funciones precisas en humanos no son totalmente
conocidas hasta el momento.
Kim E. Barrett, Susan M. Barman, Scott Boitano, Heddwen L. Brooks: Ganong. Fisiología médica, 24e:
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción a nivel de las células óseas es de manera directa a través de la
estimulación de la resorción ósea.
A nivel del riñón, la hormona paratiroidea aumenta la reabsorción tubular de calcio y la
síntesis de 1,25 dihidroxivitamida D, que va a favorecer la absorción intestinal de calcio.
A su vez esta hormona, juega un papel importante en la regulación del fosforo y tiene un
efecto fosfatúrico.
El aumento de las concentraciones de calcio en el espacio extracelular es detectado por unos
receptores de membrana situados en las glándulas paratiroideas, denominados calcium sensing
receptors (CASR, receptores sensores de calcio), cuya activación suprime la secreción y
liberación de la hormona paratiroidea. Es de esta manera, que las concentraciones de calcio en
el espacio extracelular están estrechamente controladas en condiciones fisiológicas.
Concepto:
El HPP es un trastorno frecuente del

metabolismo mineral, caracterizado por una
producción aumentada de PTH, superior a las
necesidades homeostáticas para mantener la
calcemia y el remodelado óseo.
Marcocci C, Cetani F. Clinical practice. Primary hyperparathyroidism. N Engl JMed. 2011;365:2389–97.

Epidemiología y Etiología
En el 80 - 85% de los casos la
causa es un adenoma
paratiroideo único, en el 15% de
los casos existe afectación
glandular múltiple (hiperplasia
difusa o adenomas múltiples) y
en menos del 1% se trata de un
carcinoma paratiroideo.
Los adenomas paratiroideos únicos suelen localizarse en las paratiroides inferiores, son de color marrón
oscuro y están encapsulados. Su peso oscila entre 0,2 y 2 g y están formados, en la mayoría de los casos, por
un grupo homogéneo de células principales.
El HPP es una enfermedad endocrinológica muy frecuente. Su prevalencia se sitúa entre 1/1.000 o 21/1.000
en diferentes estudios que varían en la forma de detección y el tipo de población estudiada.
La incidencia del HPP se ha modificado en las últimas décadas y en la actualidad se estima entre 10-15
casos/100.000-año.
Las mujeres se ven más afectadas que los varones en una proporción 3:1 y la máxima incidencia se
encuentra en la década de los 50 o 60.
La mayoría de los casos (95%) de HPP son esporádicos, sin un factor etiológico identificable. Sin
embargo, se han descrito algunas alteraciones genéticas en casos aparentemente esporádicos,
como mutaciones que afectan a oncogenes (ciclina D1, RET) o genes supresores tumorales
(MEN1, HRPT2).
No se han encontrado mutaciones que afecten al CaSR o al gen del receptor de vitamina D
(VDR)en las formas clásicas.
La expresión de la proteína Klotho, que interviene en la regulación del calcio sérico, está disminuida. Con
frecuencia, pueden coexistir valores bajos de 25-OH vitamina D, aunque se desconoce si la deficiencia de
vitamina D tiene un papel patogénico en el HPP.
Aunque la mayoría de los casos de HPP son esporádicos, existe un significativo grupo (5%) que
se consideran formas familiares:
Neoplasia endocrina múltiple tipo1
Neoplasia endocrina múltiple tipo2
Síndrome hiperparatiroidismo primario -tumor mandibular
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN) Tipo 1
Síndrome infrecuente que explica el 2% de todos los casos de HPP.

Las personas afectadas pueden presentar tumores en paratiroides, hipófisis y tejido endocrino
entero pancreático.
Su causa es una mutación inactivante de gen MEN1 que codifica la proteína menina en el
cromosoma 11.
En estos casos el HPP se desarrolla en edades más tempranas que en las formas esporádicas, suele
afectar a varias glándulas y la relación mujer/varón es 1:1.
Heppner C, Kester MB, Agarwal SK, Debelenko LV, Emmert-Buck MR, Guru SC,et al. Somatic mutation of the MEN1 gene in parathyroid tumours. Nat Genet.1997;16:375–8.
Neoplasia Endocrina Múltiple (MEN) Tipo 2
Es un trastorno hereditario que se caracteriza por una predisposición a presentar carcinoma medular
de tiroides, feocromocitomas e HPP. Solo el 20% de los casos desarrollan hiperparatiroidismo.
El síndrome se hereda de forma autosómica dominante y el defecto genético es una mutación del
protooncogén RET (Gen que codifica el receptor para la tirosinquinasa).
Para el diagnóstico de MEN 2A la secuenciación del gen RET es extremadamente útil para identificar a
los portadores. El HPP en los pacientes con MEN 2 A es con frecuencia asintomático y tratado
concomitantemente durante la cirugía del carcinoma medular de tiroides.
Wohllk N, Schweizer H, Erlic Z, Schmid KW, Walz MK, Raue F, et al. Mul-tiple endocrine neoplasia type 2. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2010;24:371–87.
SINDROME HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO –
TUMOR MANDIBULAR
Este síndrome se caracteriza por la presencia de HPP, fibromas osificantes mandibulares
y, en ocasiones, tumores renales y fibromas uterinos. Su origen es debido a una
mutación del gen HRPT2, que codifica la proteína parafibromina, que actúa como un
supresor tumoral. En el 20% de los casos la lesión paratiroidea es un carcinoma. Un
porcentaje significativo de carcinomas paratiroideos aparentemente esporádicos
también presentan la mutación.
Carpten JD, Robbins CM, Villablanca A, Forsberg L, Presciuttini S, Bailey-WilsonJ, et al. HRPT2, encoding parafibromin, is mutated in hyperparathyroidism-jawtumor
syndrome. Nat Genet. 2002;32:676–80.
Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
Es un trastorno autosómico dominante que explica el 2% de los casos de HPP. Los
pacientes con FHH presentan formas muy leves o asintomáticas de la enfermedad y el
dato que caracteriza a esta enfermedad es una excreción de calcio en orina
inapropiadamente baja. El trastorno está causado por mutaciones inactivantes del gen
del CaSR en paratiroides y riñón. Además de las pruebas genéticas, el aclaramiento
calcio/creatinina en orina < 0,01 es la prueba bioquímica de elección para la
identificación de la enfermedad. El trastorno tiene un curso benigno y la
paratiroidectomía es inefectiva, por lo que no se debe indicar.
Christensen SE, Nissen PH, Vestergaard P, Mosekilde L. Familial hypocalciurichypercalcemia: A review. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes.
2011;18:359–70.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Sin embargo, las manifestaciones específicas del HPP son la nefrolitiasis y la osteítis fibrosa quística, que
caracterizan el fenotipo clásico de la enfermedad.
HPP y Nefrolitiasis
La nefrolitiasis es la manifestación clínica más frecuente (15-20%de los casos). Además, en el 5%
de los pacientes con nefrolitiasis se puede identificar un HPP.
La mayoría de los cálculos están compuestos de oxalato cálcico, a veces, fosfato cálcico, y un
factor determinante de ella es la hipercalciuria, que se observa en el 35-40% de los casos con HP.
También puede contribuir a ello el aumento de síntesis de calcitriol inducido por la PTH.
HPP y Osteítis fibrosa

En menos del 2% de los casos, los tumores de células pardas y la reabsorción subperióstica en el
tercio distal del radio y las falanges medias solo se aprecian en casos de larga evolución o enfermedad
muy activa.
La disminución de la densidad mineral ósea (DMO) es diferente a la de la osteoporosis primaria y
afecta más a los huesos ricos en hueso cortical, tercio distal del radio y, después, a la cadera y las
vértebras.
Los trastornos neuropsiquiátricos y neuromusculares no
son específicos y se presentan como astenia, debilidad y
depresión leve.
Son frecuentes las manifestaciones neuromusculares,
como debilidad y astenia, aunque la miopatía es rara y
suele producirse por atrofia de las fibras musculares tipo
II.
Existe un interés creciente por el impacto en la calidad de
vida relacionada con la salud en el HPP. Recientemente se
ha diseñado un cuestionario específico, denominado
PHPQoL, que ha sido validado en población española
DIAGNÓSTICO
El perfil bioquímico del HPP se caracteriza por hipercalcemia (de magnitud variable) y
concentraciones PTH elevadas o inapropiadamente normales. Así, el diagnóstico de laboratorio
de esta enfermedad es generalmente sencillo.
Otras alteraciones analíticas son hipofosforemia (30% de los casos), hipercalciuria (aclaramiento
calcio/creatinina > 0,02) y aumento moderado de los marcadores de remodelado y de los
valores de 1,25(OH)2D.
Para el diagnóstico hay que realizar 2 consideraciones iniciales que se centran en la
determinación bioquímica de calcio y PTH
◦ La hipercalcemia confirmada en varias ocasiones es el mejor indicador de HPP.
◦ En segundo lugar, debemos tener en cuenta el método de medida de PTH y la variabilidad del mismo.
La PTH se midió por primera vez mediante radioinmunoanálisis, utilizando diferentes
anticuerpos policlonales dirigidos contra epítopes ubicados en el fragmento carboxi, medio y
terminal de la molécula de PTH, es decir, la porción no activa; son los análisis conocidos como de
primera generación.
El radioinmunoanálisis se sustituyó por inmunometría (técnica sándwich), que utiliza 2
anticuerpos diferentes dirigidos contra epítopes distintos dentro de la misma molécula de PTH,
análisis de segunda y tercera generación que tienen una mayor sensibilidad y especificidad. Los
de segunda generación miden PTH 1-84 y otros grandes fragmentos C-terminales, mientras que
los de tercera generación o bioactivos solo detectan PTH 1-84 y fragmentos no C-terminales.
Cuando se detecta una hipercalcemia se debe
establecer un diagnóstico definitivo. El HPP es
una causa frecuente de HPP asintomático,
pero la hipercalcemia puede ser la primera
manifestación de una neoplasia maligna, que
es la segunda causa más frecuente de
hipercalcemia en el adulto.
Las causas de hipercalcemia son numerosas,
pero el HPP y el cáncer representan más del
90% de los casos.
Otras causas de hipercalcemia tumoral son por osteólisis local (metástasis óseas) o por aumento
de la síntesis de 1,25(OH)2D en el tejido neoplásico que se produce en algunos linfomas. Otras
causas infrecuentes de hipercalcemia están asociadas a enfermedades granulomatosas
(sarcoidosis), fármacos (vitaminas A y D, litio o tiazidas), insuficiencia renal y algunas
enfermedades endocrinas (hipertiroidismo, feocromocitoma o vipoma).
TÉCNICAS DE IMAGEN
Un cirujano experto identifica los adenomas paratiroideos en el 90% de los casos y las técnicas
de imagen no deben utilizarse para excluir o confirmar el diagnóstico de HPP. Sin embargo, la
utilización de las técnicas de imagen para localizar los adenomas paratiroideos se ha
generalizado por la introducción de la paratiroidectomía mínimamente invasiva (PMI). La
concordancia de 2 pruebas de localización positivas permite al cirujano programar este tipo de
intervención.
Las técnicas de localización de referencia son la gammagrafía paratiroidea con Tc99 sestamibi
(asociado o no a SPECT) y la ecografía de alta resolución. La gammagrafía con Tc99 sestamibi
presenta una sensibilidad del 80% y la ecografía en manos experimentadas, un porcentaje algo
inferior. En casos complejos, en lesiones ectópicas o en pacientes con cirugía cervical previa se
pueden utilizar otras técnicas, como la tomografía computarizada 4 D, la resonancia magnética o
la tomografía por emisión de positrones. Las técnicas de imagen son de gran utilidad en casos de
cirugía cervical previa, donde el tejido cicatrizado y la distorsión de las estructuras anatómicas
hacen las sucesivas intervenciones más complejas.
Muñoz-Torres M, García-Martín A. Hiperparatiroidismo primario. Med Clin (Barc). 2017.

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El HPP es un trastorno frecuente del

Marcocci C, Cetani F. Clinical practice. Primary hyperparathyroidism. N Engl JMed. 2011;365:2389–97.

Síndrome infrecuente que explica el 2% de todos los casos de HPP.

HPP y Osteítis fibrosa

Muñoz-Torres M, García-Martín A. Hiperparatiroidismo primario. Med Clin (Barc). 2017.

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