Profrmacos 20112

PROFRMACOS
Dra. Liliana M. Finkielsztein
Qumica Medicinal 2011
Consecuencias de los procesos metablicos

Desactivacin
Es frecuente en frmacos que requieren una elevada lipofilia para ejercer su accin.
OH O HN O N H CH2CH3 O O HN N H O CH2CH3 O
Fenobarbital
(inactivo)
O O H2N N H2N
O OH + HO N
Procana
(inactivo)
Bioactivacin
Los metabolitos resultantes son los responsables de la utilidad teraputica del frmaco
H N O
Fenacetina
H N O HO O
Paracetamol
N N CH3
N NH CH3
CH3
Imipramina
Desipramina
Cambio de actividad
H N H N
N H
NH2
N
Iproniazida (antidepresivo)
N
Isoniazida (tuberculosttico)
Toxicidad La formacin de epxidos intermedios en los procesos de hidroxilacin aromtica y la oxidacin de alquenos puede ser causa de toxicidad. Se trata de especies muy reactivas qumicamente capaces de unirse covalentemente a macromolculas endgenas, producindose efectos a largo plazo (carcinognesis y teratognesis).
Toxicidad de paracetamol
H N HO O
OH N HO O - H2O
N O O
NAPQI
PROFRMACOS
El diseo de frmacos no plantea como nico objetivo el logro de una buena actividad biolgica, sino tambin la superacin de una serie de problemas (relacionados con la formulacin, administracin o la farmacocintica) que podran obstaculizar la utilidad prctica de un compuesto.
PROFRMACO
Un compuesto que requiere ser transformado en el organismo, por un proceso qumico o enzimtico, para que se manifieste su efecto. Se denominan tambin frmacos biorreversibles o latentes.
Se los puede clasificar en dos grupos: Profrmacos con un grupo transportador Resultan de la unin de un grupo transportador a la molcula activa
reaccin qumica F + G F-G SIN ACTIVIDAD proceso de hidrlisis en el organismo F + G
HO tBuCOO tBuCOO NHCH3
Dipivaloiladrenalina (Dipivefrina)
F: frmaco (activo) G: grupo transportador
HO hidrlisis HO HO
Adrenalina
NHCH3
Especie activa
Bioprecursores
Provienen de la modificacin qumica del principio activo. El compuesto resultante (con estructura qumica diferente) es transformado metablicamente, en general por procesos no hidrolticos, para producir el frmaco activo.
Cl N H HN NH NH NH Cl oxidacin metablica N H HN NH NH NH OH
Cloroguanida
-H2O Cl N N NH2 N NH2 Cl N N H

Cicloguanilo
NH NH NH
Especie activa
Profrmaco ideal
(En especial para carriers)
1- La unin del frmaco con el grupo modulador debe ser covalente 2- La unin debe escindirse in vivo 3- El profrmaco debe ser inactivo (menos activo que el principio activo) 2- Su bioactivacin debe ser ms rpida que otras posibles reacciones metablicas y que su eliminacin 3- Ni el profrmaco ni el grupo modulador, una vez liberados deben ser txicos ni dar lugar a metabolitos txicos.
Procedimientos para la preparacin de profrmacos

Profrmacos de cidos carboxlicos
- steres
- Aciloximetil steres
O F O O R
aciloximetil ster hidrlisis enzimtica rpida
O F O OH -HCOH
no enzimtico hidroximetil ster
O F OH
- Carbonatos cclicos
O F O O O H2O O H2C O O R + F
O OH
R H3C O OH -CO2 O R O
Profrmacos de alcoholes, fenoles, tioles, tiofenoles
- steres o Tiosteres - Aciloximetil teres o tioteres
F O R O
ster
Esterasa
F OH -HCOH
Frmaco activo alcoholes, fenoles
Esterasa
O O
O R
OH
aciloximetil ter
- Carbamatos (para fenoles)

N O F O NHR
Esterasa
OH F
hidrlisis no enzimtica
O F O
- Disulfuros (para tioles y tiofenoles)
reductasa
S S R G-SH G-S-S-G
SH
Frmaco activo tioles, tiofenoles
Profrmacos de amidas, imidas y otros compuestos con grupos NH cidos
- Bases de Mannich
(carboxamidas, sulfonamidas y heterociclos)
O O F N H R
Base de Mannich
F NH N R + R N+ R H2C
H+
O F NH2
OHHO
R N R
R HCOH + HN R
- Aciloximetil derivados (Frmacos con grupos NH cidos)
O N O O R O
Esterasa
O N OH O
no enzimtica
O NO H+
O NH O
Profrmacos de aminas
O F N H O Ar F N H O O O O R
N-aciloxi metil carbamato
Carbamato Esterasa -CO2 Esterasa -HCOH -CO2
O F N H NH2 R
amida hidrlisis no enzimtica peptidasa
O
no enzimtica
NH2
N H
N H
Base de Mannich
CH3 CH3 F N CO2Et F N H O

Enamina de un compuesto -dicarbonlico
OEt
Profrmacos de aldehdos y cetonas
-steres de enol - Oxazolidinas y Tiazolidinas
- Carboximetiloximas
O CH2 R
Enol ster
H2O
OH CH2
O CH3
RCO2H
R1 R2 R N
H+ z R1 R2 + N R
ZH H2O ZH HN R H O H O O
Carboximetiloxima
R1 O R2
Z = O oxazolidina Z = S tiazolidina
R1 N R2
Profrmacos Resolucin de problemas
Formulacin farmacutica y administracin
Regulacin del paso a travs de membranas
Frmaco
Distribucin selectiva
Modulacin del metabolismo
Manipulacin orientada a resolver problemas de formulacin farmacutica y administracin
Incremento de la hidrosolubilidad a- Introduccin de grupos hidrfilos

Lo ms usual es la introduccin de sustituyentes ionizables, es decir grupos cidos o bsicos -fosfatos: Se hidrolizan in vivo por accin de fosfatasas Son estables in vitro
-hemisuccinatos
O HO O O-Na+ O O
Hemisuccinato
O HO
O OH
O
Prednisolona
O F O -O F OH +
O O O H2O HO2C CO2H
Son poco estables in vitro
b-formacin de sales de grupos amino
O F O n
R R N
+
Esterasa
OH
O F O XEsterasa F OH + N H
c- Disminucin de la estabilidad cristalina
O HN O HN O N H NH O
O HN N N O O R N HN
O N N N O O N Et Et
Aciloximetil derivados del alopurinol
Mejora de las caractersticas organolpticas
Resuelven problemas de administracin
OH OH O2N NHCOCHCl2
cloranfenicol
OH O O2N
O (CH2)14CH3
NHCOCHCl2
palmitato de cloranfenicol
Incremento de la estabilidad in vitro

O COOH
CH3 HO HO Dinopostrona (PG E2)
O O COOH
O
CH3 HO HO
CH3 HO HO
Manipulacin orientada a resolver problemas asociados al transporte
a- Transporte activo
BHE
HO HO
L-dopa
CO2H NH2
transporte activo
HO HO
L-dopa
CO2H NH2 CO2
HO HO
dopamina
NH2
b- Difusin pasiva
Crnea
Difusin pasiva
Esterasa
NH3+ C6H5 O O O
Ampicilina
H N N
Forma zwitterinica, poca lipofilicidad
PIVAMPICILINA R= O-CH2-O-CO-C(CH3)3 BACAMPICILINA R= O-CH-O-CO-O-CH2-CH3 CH3
Mejor absorcin oral
c- Accin dpot
Se asegura la accin sostenida del frmaco. Se logra limitando la etapa de disolucin desde su lugar de administracin. - Mediante la formacin de sales con contraiones muy lipfilos.
C6H5 O O O H N N O
2
S C6H5
H2 N +
+ N H2
C6H5
Bencilpenicilina benzatnica
- Por aumento de la lipofilia

OH O
O (CH2)14CH3
O
Testosterona
O
forma de depsito de la testosterona
Manipulacin orientada a resolver problemas asociados a la distribucin Bioactivacin selectiva
Reduccin metablica
Nutrientes celulares como grupos transportadores
OH HO2C NH2 HN R
Melfaln
O R N H
Uracilmostaza
O R O
Estramustina
Cl R= N Cl
Retencin en el sitio de accin

La activacin transcurre a travs de especies intermedias capaces de formar enlaces covalentes con biomolculas presentes en el lugar de accin
H N EtO2C S
Espirotiazolidina
H+ N EtO2C S
O HO OH OH
hidrlisis lenta
H+ N EtO2C S S
O
hidrocortisona
proteinas de la piel
Manipulacin orientada a resolver problemas asociados al metabolismo

Retardo metablico -Compuestos de accin demasiado breve -Frmacos que experimentan el efecto de primer paso Se logra mediante la obtencin de anlogos en los que el grupo vulnerable est protegido a travs de efectos estricos o electrnicos.
O + H3C O
CH3 N CH3 CH3

H2N
O + O
CH3 N CH3 CH3
Aumento de la facilidad metablica
- Grupos vulnerables a la hidrlisis
+ (CH3)3N (CH3)3N +
Decametonio
+ (CH3)3N (CH3)3N +
O O O O
Succinilcolina Anlogo blando
FRMACOS DUROS Son resistentes al metabolismo. Permiten disminuir la toxicidad y, adems simplifican la farmacocintica y la posologa.
FRMACOS BLANDOS Son frmacos que se administran en una forma activa capaz de experimentar una inactivacin metablica rpida, predecible y controlada. El concepto de frmaco blando se contrapone con el de profrmaco
PROFRMACOS MIXTOS
Se han diseado profrmacos a los cuales se ha incorporado un fragmento que acta simultneamente como modulador y bioprecursor
O O F N CH3 N CH3
oxidacin
BHE
O O F
O O F +N CH3
hidrlisis
HO F
La dopamina y la fenitona son dos ejemplos de frmacos sobre los que se ha aplicado este tipo de modificacin
O N H N CH3
OCOtBu OCOtBu N CH3
O O O N
N H
Resumen
Profrmacos con grupo transportador Constitucin Principio activo + Grupo transportador
Bioprecursores
No posee fragmento adicional. Es biotransformable Procesos redox (Fase I)
Bioactivacin
Hidrlisis (qumico o enzimtico) Muy modificada
Lipofilia
Poco modificada

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PROFRMACOS

Dra. Liliana M. Finkielsztein

Qumica Medicinal 2011

Consecuencias de los procesos metablicos

F: frmaco (activo) G: grupo transportador

-H2O Cl N N NH2 N NH2 Cl N N H

Procedimientos para la preparacin de profrmacos

Profrmacos de alcoholes, fenoles, tioles, tiofenoles

- steres o Tiosteres - Aciloximetil teres o tioteres

- Carbamatos (para fenoles)

- Disulfuros (para tioles y tiofenoles)

Frmaco activo tioles, tiofenoles

Profrmacos de amidas, imidas y otros compuestos con grupos NH cidos

- Aciloximetil derivados (Frmacos con grupos NH cidos)

N-aciloxi metil carbamato

Carbamato Esterasa -CO2 Esterasa -HCOH -CO2

CH3 CH3 F N CO2Et F N H O

Profrmacos de aldehdos y cetonas

-steres de enol - Oxazolidinas y Tiazolidinas

Profrmacos Resolucin de problemas

Formulacin farmacutica y administracin

Regulacin del paso a travs de membranas

Modulacin del metabolismo

Manipulacin orientada a resolver problemas de formulacin farmacutica y administracin

Incremento de la hidrosolubilidad a- Introduccin de grupos hidrfilos

O O O H2O HO2C CO2H

Son poco estables in vitro

b-formacin de sales de grupos amino

c- Disminucin de la estabilidad cristalina

Aciloximetil derivados del alopurinol

Mejora de las caractersticas organolpticas

Resuelven problemas de administracin

Incremento de la estabilidad in vitro

CH3 HO HO Dinopostrona (PG E2)

Manipulacin orientada a resolver problemas asociados al transporte

CO2H NH2 CO2

Forma zwitterinica, poca lipofilicidad

PIVAMPICILINA R= O-CH2-O-CO-C(CH3)3 BACAMPICILINA R= O-CH-O-CO-O-CH2-CH3 CH3

Mejor absorcin oral

- Por aumento de la lipofilia

Manipulacin orientada a resolver problemas asociados a la distribucin Bioactivacin selectiva

Nutrientes celulares como grupos transportadores

Retencin en el sitio de accin

Manipulacin orientada a resolver problemas asociados al metabolismo

CH3 N CH3 CH3

CH3 N CH3 CH3

Aumento de la facilidad metablica

- Grupos vulnerables a la hidrlisis

OCOtBu OCOtBu N CH3

Profrmacos con grupo transportador Constitucin Principio activo + Grupo transportador

No posee fragmento adicional. Es biotransformable Procesos redox (Fase I)

Hidrlisis (qumico o enzimtico) Muy modificada

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