2.2.

1 Historia

En 1995 aparece el micofenolato de mofetilo, un inhibidor de la biosíntesis de la purina, como

tratamiento inmunosupresor. En 1997 se aprobó el daclizumab para la profilaxis del rechazo
agudo del órgano en renales trasplantados, siendo el primer anticuerpo monoclonal
humanizado. En la década de los noventa se hallaron numerosos efectos de las citocinas
proinflamatorias, especialmente el TNF-alfa y la interleucina-1. Al finalizar el siglo XX se
introdujo el etanercept, una proteína recombinante humana de fusión del receptor TNF-alfa
soluble, para la disminución de los signos y síntomas en la artritis reumatoide. Ingresaron
también a la terapéutica antiartrítica el infliximab se introdujo en el tratamiento de la artritis
reumatoide, aparece el tacrolimus para la supresión del rechazo en el trasplante hepático
aislado en el Streptomyces tsukubaensis y se comercializa el sirolimus, un antibiótico
macrólido con potente efecto inmunosupresor, para la prevención del rechazo en el trasplante
de órganos. La inmunodeficiencia era algo poco conocido hasta que apareció el Sida. Luc
Montaigner descubrió el virus de la inmunodeficiencia adquirida, retrovirus que disminuye
dramáticamente los linfocitos CD4. En otra sección hemos visto como se han desarrollado los
inhibidores de la transcriptasa reversa y otros antirretrovirales. La pegademasa bovina, una
adenosina desaminasa modificada con polietileno glicol, en empieza utilizar para el
tratamiento de la inmunodeficiencia combinada grave. Y obviamente, en general la lucha
contra las infecciones y contra las enfermedades tumorales está basada en el moderno campo
del estudio de los mecanismos de defensa inmunológicos.

2.2.2 Introducción

El mofetilo de micofenolato (MMF) es una prodroga del ácido micofenólico (AMF), con mayor
biodisponibilidad y eficacia y menos efectos adversos gastrointestinales. El micofenolato de
mofetil, son medicamentos inmunosupresores que se usan en el tratamiento de varias
enfermedades autoinmunitarias como el lupus, la artritis reumatoide, la vasculitis, la
enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis sistémica, las enfermedades autoinmunitarias
y también otros trastornos de la piel y los ojos. El micofenolato pertenece a una categoría de
medicamentos llamados FAME (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad).
Su objetivo es disminuir la inflamación para reducir el daño a los órganos a largo plazo. Este
medicamento también se usa para tratar a pacientes con trasplantes de órganos para prevenir
el rechazo.

La importancia del uso de fármacos inmunosupresores en las enfermedades reumatológicas y

dermatológicas reside en la interferencia de la cascada de inflamación. Así tenemos a las
citotóxicas como la ciclofosfamida, metrotexato, y azatriopina; los que inhiben la proliferación
y función de linfocitos como la ciclosporina y el tacrolimus; y la inhibición de síntesis de
nucleótidos como el micofenolato y leflunemida. El AMF es una droga inmunosupresora que se
administra como prodroga micofenolato de mofetilo que ha demostrado una prolongada
sobrevida en modelos animales y ha sido usada en prevención de rechazo en pacientes que se
han realizado un transplante de órgano. El AMF es un agente aislado de un cultivo de
pennicillium en 1898. Sin embargo, no fue hasta la década de los 70 que comenzaron a
estudiarse sus propiedades inmunosupresoras. Es el principal metabolito de micofenolato de
mofetilo. El MMF es un pro fármaco del ácido micofenólico, un inmunosupresor de última
generación, de uso muy específico. Inhibe la síntesis de guanosina, de novo del penicillium
stoloniferum. El MMF se metaboliza por las enzimas esterasas del plasma a ácido micofenolico,
y luego en el hígado a glucoronido de ácido micofenolico y es excretado por el riñón. La
farmacocinética del ácido micofenólico, ha sido extensamente estudiada en voluntarios sanos,
y pacientes trasplantados. La vida media de eliminación en voluntarios sanos es 12.5 +/- 5.7 h.

2.2.3 Forma de presentación del medicamento

 Cápsulas de 250 mg
 Comprimidos de 500 mg
 Suspensión líquida de 200 mg/mL

Cada cápsula dura contiene 250 mg de micofenolato mofetil, en un excipiente compuesto por
almidón pregelatinizado 29,76 mg, croscarmelosa sódica 11,90 mg, povidona K-90: 5,95 mg y
estearato de magnesio 4,50 mg.

Cada comprimido recubierto contiene 500 mg de micofenolato mofetil, en un excipiente

compuesto por celulosa microcristalina 244 mg, croscarmelosa sódica 32,50 mg, povidona K-
90: 24,40 mg, estearato de magnesio 12,20 mg y Opadry Lavender Y-510272-A: 24 mg.

2.2.4 Mecanismo de acción

El ácido micofenólico inhibe la síntesis de las purinas en los linfocitos al inhibir de forma más
competitiva, la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa. Impidiendo la proliferación de
linfocitos y la formación de moléculas de adhesión en respuesta a un estímulo antigénico o
mitogeno. En comparación con otros fármacos inmunosupresores, el MMF presenta la ventaja
de bloquear las respuestas secundarias, de los anticuerpos moduladas por las células b de
memoria. Además, a diferencia de la azatriopina y del metotrexato que tienen un efecto no
selectivo, sobre la síntesis del ADN en todo tipo de células, el MMF actúa solamente sobre la
proliferación de linfocitos.

2.2.5 Farmacocinética

Se administra por vía oral o intravenosa. Las concentraciones máximas de ácido micofenólico
después de la administración oral aparecen a los 36-42 minutos. La biodisponibilidad absoluta
es de 94% aunque la presencia de alimento en el estómago reduce la absorción en un 40%.
Aproximadamente el 90% de una dosis única es recuperado en la orina de las heces en forma
de glucurónido. Los pacientes con insuficiencia renal muestran un aumento del 50% de las
concentraciones del ácido micofenólico mientras que el glucuronido aumenta entre 3 y 6 veces

- Absorción

Tras la administración oral, el micofenolato de mofetilo se absorbe rápida y ampliamente, a

continuación, se transforma en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización
presistémica completa. La actividad inmunosupresora de micofenolato de mofetilo está
correlacionada con la concentración del MPA, según ha quedado demostrado por la supresión
del rechazo agudo tras un trasplante renal. La biodisponibilidad media del micofenolato de
mofetilo por vía oral, determinada mediante el AUC del MPA, es del 94% en comparación con
la del micofenolato de mofetilo intravenoso. Los alimentos no tuvieron ningún efecto en el
grado de absorción del micofenolato de mofetilo administrado a dosis de 1,5 g, dos veces al
día, a trasplantados renales. Sin embargo, se produjo una disminución de aproximadamente el
40 % en la Cmáx del MPA en presencia de alimentos. El micofenolato de mofetilo no es
detectable sistémicamente en el plasma tras su administración oral.

-Distribución

Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos

secundarios de la concentración plasmática de MPA después de aproximadamente 6 - 12 horas
de la administración. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día), se
produce una reducción del AUC del MPA del orden del 40 %, lo que es indicativo de una
recirculación enterohepática importante. El MPA, a concentraciones clínicamente relevantes,
se une a la albúmina plasmática en un 97 %. En el período postrasplante temprano (< 40 días
después del trasplante), los pacientes con trasplante renal, cardíaco y hepático tenían un AUC
medio del MPA aproximadamente un 30% más bajo y una Cmax aproximadamente un 40%
más baja en comparación con el período postrasplante tardío (3 a 6 meses) postrasplante).

-Metabolismo o Biotransformación
El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil transferasa para formar el glucurónido
fenólico inactivo del MPA (MPAG). In vivo, MPAG se convierte de nuevo a MPA libre mediante
la recirculación enterohepática. También se formó un acilglucurónido menor (AcMPAG). El
AcMPAG es farmacológicamente activo y se sospecha que es responsable de algunos de los
efectos secundarios de MMF (diarrea, leucopenia).

-Eliminación

La cantidad de sustancia que se excreta en forma de MPA con la orina es despreciable (< 1% de
la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato de mofetilo radiomarcado, la
recuperación de la dosis administrada es completa. Un 93% de la dosis se recuperó en la orina
y un 6 % en las heces. La mayor parte de la dosis administrada (alrededor del 87%) se excreta
por la orina en forma de MPAG.

A concentraciones clínicamente encontradas, el MPA y el MPAG no se eliminan por

hemodiálisis. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG (>100μg/mL), se
eliminan pequeñas cantidades de MPAG. Al interferir con la circulación enterohepática de las
drogas, secuestradores de ácidos biliares como la colestiramina, reducen el ABC del MPA. La
disposición del MPA depende de varios transportadores. Polipétidos transportadores de
aniones orgánicos (OATP) y la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos 2 (MRP2)
están involucrados en la disposición del MPA; las Isoformas de OATP, MRP2 y la proteína de
resistencia del cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la excreción biliar
de los glucurónidos. La proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1) también es
capaz de transportar MPA, pero su contribución parece estar confinada al proceso de
absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan potentemente con
transportadores de aniones orgánicos renales. La recirculación enterohepática interfiere con la
determinación precisa de los parámetros de disposición de MPA; sólo se pueden indicar
valores aparentes. En voluntarios sanos y pacientes con enfermedades autoinmunes se
observaron valores de aclaramiento aproximados de 10,6 L/h y 8,27 L/h respectivamente y
valores de semivida de 17 h. En los pacientes trasplantados, los valores medios de
aclaramiento fueron más altos (rango 11,9-34,9 L/h) y los valores medios de vida media más
cortos (5-11 h) con poca diferencia entre los pacientes con trasplante renal, hepático o
cardíaco. En los pacientes individuales, estos parámetros de eliminación varían según el tipo de
tratamiento conjunto con otros inmunosupresores, el tiempo posterior al trasplante, la
concentración de albúmina plasmática y la función renal. Estos factores explican por qué se
observa una exposición reducida cuando se administra micofenolato mofetilo junto con
ciclosporina y por qué las concentraciones plasmáticas tienden a aumentar con el tiempo en
comparación con lo que se observa inmediatamente después del trasplante.

2.2.6 Farmacodinamia

Micofenolato de mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del MPA. El MPA es un inhibidor

potente, selectivo, no competitivo y reversible de IMPDH y por ello inhibe, por tanto, la síntesis
de novo del nucleótido guanosina, sin incorporación al ADN. El MPA tiene unos efectos
citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células ya que los linfocitos T y B
dependen de una manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas,
mientras que otros tipos de células pueden utilizar mecanismos de recuperación de purinas.

Además de su inhibición de la IMPDH y la consiguiente privación de linfocitos, el MPA también

influye en los puntos de control celulares responsables de la programación metabólica de los
linfocitos. Se ha demostrado, usando células T CD4+ humanas, que el MPA cambia las
actividades transcripcionales en los linfocitos de un estado proliferativo a procesos catabólicos
relevantes para el metabolismo y la supervivencia que conducen a un estado anérgico de las
células T, por lo que las células dejan de responder a su antígeno específico.

2.2.7 Toxicología

La toxicología del micofenolato de mofetilo (MMF) se relaciona principalmente con su acción

inmunosupresora, que puede llevar a efectos adversos tanto a corto como a largo plazo.
Aunque este medicamento es generalmente bien tolerado en la mayoría de los pacientes, se
deben considerar sus riesgos de toxicidad para una administración segura. Los efectos tóxicos
suelen manifestarse en el sistema hematológico, gastrointestinal, renal y en el riesgo
aumentado de infecciones y ciertos tipos de cáncer.

1. Toxicidad Hematológica

 Leucopenia: Es uno de los efectos tóxicos más comunes y se debe al impacto del MMF
sobre la proliferación de linfocitos. Este efecto puede predisponer a infecciones y
requiere monitoreo constante de la cuenta de leucocitos. En caso de leucopenia
severa, puede ser necesario ajustar o suspender el tratamiento.

 Anemia y trombocitopenia: Aunque menos frecuente, el micofenolato puede causar

anemia y una disminución en los niveles de plaquetas, aumentando el riesgo de
sangrados. La trombocitopenia severa también puede requerir ajustes de la dosis.

2. Toxicidad Gastrointestinal
  Náuseas, vómitos y diarrea: Estos son los efectos secundarios gastrointestinales más
comunes y pueden ser leves o severos. En algunos casos, la diarrea puede ser lo
suficientemente severa como para requerir una reducción de dosis.

 Úlceras y sangrado gastrointestinal: Aunque es raro, el micofenolato puede inducir

úlceras en el tracto digestivo, especialmente en combinación con otros
inmunosupresores o antiinflamatorios no esteroideos. Esto requiere precaución en
pacientes con antecedentes de enfermedades gastrointestinales.

3. Toxicidad Inmunológica y Riesgo de Infecciones

 Infecciones: Debido a la supresión del sistema inmune, el MMF aumenta el riesgo de

infecciones bacterianas, virales, micóticas y oportunistas. Las infecciones virales graves
incluyen infecciones por el virus del herpes, el citomegalovirus y el virus de Epstein-
Barr.

 Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP): Esta es una infección del sistema

nervioso central causada por el virus JC, un tipo de poliomavirus, que puede ser
mortal. Aunque es extremadamente rara, se han reportado casos en pacientes que
reciben tratamiento inmunosupresor, incluido el micofenolato.

4. Riesgo de Neoplasias

 Cánceres relacionados con inmunosupresión: El micofenolato se asocia con un riesgo

elevado de ciertos tipos de cáncer, como linfomas y cánceres de piel, especialmente
en pacientes sometidos a inmunosupresión prolongada. Este riesgo parece ser menor
en pacientes con enfermedades autoinmunes que en pacientes trasplantados, pero
requiere vigilancia continua.

5. Toxicidad en el Embarazo

 Teratogenicidad: El micofenolato de mofetilo está contraindicado en el embarazo

debido a su alta teratogenicidad, con un riesgo significativo de malformaciones fetales
(como anomalías del oído y faciales, y defectos cardíacos). Por lo tanto, se recomienda
evitar el embarazo durante el tratamiento y por lo menos seis semanas después de la
última dosis.

6. Otros Efectos Tóxicos

  Hepatotoxicidad y nefrotoxicidad: Aunque son menos comunes, algunos pacientes
pueden experimentar toxicidad hepática y renal. Es esencial monitorear las funciones
hepática y renal de manera regular para evitar complicaciones.

Mecanismos de Toxicidad

El micofenolato de mofetilo inhibe la enzima inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), lo

que reduce la síntesis de purinas en las células y afecta la proliferación de linfocitos T y B.
Aunque esta inhibición es beneficiosa en el control de enfermedades autoinmunes, la
afectación de linfocitos también puede debilitar la inmunidad y predisponer a infecciones.
Además, la disminución de la proliferación celular puede contribuir a la supresión de la médula
ósea, causando efectos hematológicos.

Manejo de la Toxicidad

Para mitigar los riesgos de toxicidad del micofenolato, es fundamental el monitoreo clínico
regular:

 Control de hemogramas y revisión de los niveles de plaquetas y leucocitos.

 Evaluación de función hepática y renal.

 Vigilancia constante de signos de infecciones y de posibles efectos gastrointestinales

graves.

 Evitar la exposición al sol para reducir el riesgo de cáncer de piel y utilizar protección
solar.

2.2.8 Indicaciones en reumatología

El micofenolato de mofetilo (MMF) ha ganado relevancia en reumatología debido a su

capacidad para modular la respuesta inmune de manera efectiva y su perfil de seguridad en
comparación con otros inmunosupresores. Aunque su uso principal ha sido en la prevención
del rechazo de trasplantes, se ha establecido como una opción eficaz en el tratamiento de
diversas enfermedades autoinmunes y reumatológicas. A continuación, se describen sus
principales indicaciones en reumatología:

Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

 Nefritis lúpica: Una de las indicaciones más importantes del micofenolato en

reumatología es el tratamiento de la nefritis lúpica activa, especialmente en los
pacientes que no responden o no toleran otros tratamientos como ciclofosfamida. La
 nefritis lúpica es una complicación grave del LES que afecta los riñones y puede llevar a
insuficiencia renal si no se trata adecuadamente.

 LES refractario o grave: También se utiliza en otras manifestaciones graves o

refractarias del LES, como afectaciones del sistema nervioso central y lesiones
cutáneas severas, así como en pacientes con serositis o compromiso hematológico que
no han respondido a otros tratamientos.

Diversos estudios han demostrado que el micofenolato es tan efectivo como la ciclofosfamida
para la inducción de remisión en la nefritis lúpica, y que presenta un perfil de efectos
secundarios más favorable, lo cual mejora la adherencia al tratamiento a largo plazo

Vasculitis Autoinmune

 Granulomatosis con poliangeítis (antes conocida como granulomatosis de Wegener)

y poliangeítis microscópica: Estas son vasculitis asociadas a anticuerpos
anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), y el micofenolato puede ser una opción en los
casos que no responden a otros inmunosupresores o en aquellos que no toleran la
ciclofosfamida o el metotrexato.

 Vasculitis de pequeño vaso: En ciertas vasculitis de pequeño vaso con afectación

cutánea, articular o de órganos internos, el micofenolato puede utilizarse como terapia
de mantenimiento o para evitar el avance de la enfermedad en pacientes con
contraindicaciones a otros fármacos.

Esclerosis Sistémica (Esclerodermia)

En pacientes con esclerosis sistémica, el micofenolato se utiliza principalmente para el

tratamiento de la enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica. Esta
afección pulmonar progresiva es una de las principales causas de morbimortalidad en la
esclerodermia, y el micofenolato ha mostrado eficacia en la estabilización o mejoría de la
función pulmonar.

Además, el micofenolato puede beneficiar a los pacientes con afectación cutánea extensa,
ayudando a disminuir el engrosamiento de la piel y mejorar la calidad de vida.

Miopatías Inflamatorias Idiopáticas

 Polimiositis y dermatomiositis: Estas miopatías autoinmunes caracterizadas por

debilidad muscular inflamatoria y, en el caso de la dermatomiositis, lesiones cutáneas,
también pueden tratarse con micofenolato de mofetilo, especialmente en aquellos
 pacientes que presentan resistencia o intolerancia a los corticosteroides y otros
inmunosupresores.

 En pacientes con afectación pulmonar secundaria (enfermedad pulmonar intersticial),

el micofenolato se utiliza para controlar tanto la inflamación muscular como la
progresión del daño pulmonar.

Artritis Reumatoide (AR) y Artritis Idiopática Juvenil

Aunque el uso del micofenolato en artritis reumatoide no es de primera línea, se ha empleado

en casos de AR refractaria a los tratamientos convencionales o en pacientes que no toleran los
medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) como el
metotrexato. Sin embargo, su eficacia en AR es menor en comparación con otros tratamientos
estándar.

También se utiliza en algunos casos de artritis idiopática juvenil (AIJ) refractaria, especialmente
en aquellos pacientes con manifestaciones sistémicas graves.

2.2.9 Posología- Dosis frecuente

El micofenolato de mofetilo (MMF) se encuentra disponible en varias formas farmacéuticas

que facilitan su administración y dosificación en pacientes con enfermedades autoinmunes y
reumatológicas. Su uso en este ámbito incluye principalmente su indicación en el lupus
eritematoso sistémico (LES), la esclerosis sistémica y ciertas vasculitis autoinmunes. A
continuación, se describen las presentaciones, posología y dosis frecuentes en el contexto
reumatológico.

Presentaciones del Micofenolato de Mofetilo

1. Tabletas recubiertas:

 Generalmente disponibles en concentraciones de 500 mg.

 Esta presentación es la más común para el tratamiento de enfermedades

reumatológicas y permite la administración precisa de dosis en adultos.

2. Cápsulas:
 Comúnmente se encuentra en concentraciones de 250 mg.
 Indicadas para pacientes que pueden necesitar ajustes de dosis o que
prefieren cápsulas en lugar de tabletas.
3. Suspensión oral:
  Preparación líquida con una concentración de 200 mg/mL.

 Es una opción para pacientes pediátricos, para aquellos que tienen

dificultades para deglutir o que requieren ajustes finos de la dosis.

Posología y Dosis Frecuentes en Reumatología

Lupus Eritematoso Sistémico (LES) con Nefritis Lúpica

 Dosis de inducción: En pacientes con nefritis lúpica activa, se recomienda una dosis de
1,000-1,500 mg dos veces al día (2,000-3,000 mg/día). Esta fase de inducción se
mantiene hasta lograr la remisión de la enfermedad, que puede tomar entre 6 y 12
meses.

 Dosis de mantenimiento: Después de la inducción, se reduce la dosis a 500-1,000 mg

dos veces al día (1,000-2,000 mg/día) para mantener el control y prevenir recaídas.

Esclerosis Sistémica (Esclerodermia) con Enfermedad Pulmonar Intersticial

 En pacientes con esclerosis sistémica que presentan enfermedad pulmonar intersticial,

se recomienda una dosis de 1,000 mg dos veces al día (2,000 mg/día). Dependiendo de
la respuesta y de los efectos secundarios, la dosis puede ser ajustada.

Vasculitis Autoinmune (Granulomatosis con Poliangeítis y Poliangeítis Microscópica)

 En pacientes con vasculitis ANCA-positiva (como granulomatosis con poliangeítis y

poliangeítis microscópica), la dosis habitual es de 1,000-1,500 mg dos veces al día
(2,000-3,000 mg/día). Este tratamiento se considera en pacientes que no pueden
tolerar la ciclofosfamida o en fases de mantenimiento después de la inducción con
otros inmunosupresores.

Miopatías Inflamatorias (Polimiositis y Dermatomiositis)

 Para los pacientes con polimiositis o dermatomiositis, especialmente aquellos con

afectación pulmonar intersticial, se recomienda una dosis de 1,000-1,500 mg dos veces
al día (2,000-3,000 mg/día).

2.2.10 Efectos adversos

Las siguientes reacciones adversas incluyen las reacciones adversas al fármaco ocurridas en los
ensayos clínicos
Las principales reacciones adversas asociadas a la administración de micofenolato de mofetilo
en combinación con ciclosporina y corticosteroides incluyen diarrea, leucopenia, sepsis y
vómitos, habiendo evidencia de una mayor frecuencia de ciertos tipos de infecciones.

Neoplasias malignas

Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor con asociaciones de fármacos, incluido el

micofenolato de mofetilo, tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias
malignas, principalmente en la piel. Se desarrollaron enfermedades linfoproliferativas o
linfomas en el 0,6% de los pacientes que recibían micofenolato de mofetilo (2 g ó 3 g diarios)
en combinación con otros inmunosupresores, en ensayos clínicos controlados de pacientes
con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo seguimiento
durante por lo menos 1 año. Se observó cáncer de piel, excluyendo al melanoma, en el 3,6% de
los pacientes; se observaron otros tipos de neoplasias malignas en el 1,1% de los pacientes. Los
datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardíaco no mostraron
ningún cambio inesperado en la incidencia de neoplasias malignas en comparación con los
datos a 1 año. El seguimiento de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año,
pero inferior a 3 años.

Infecciones oportunistas

Todos los pacientes trasplantados tienen mayor riesgo de padecer infecciones oportunistas;
este riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total. Las infecciones oportunistas más
comunes en pacientes tratados con micofenolato de mofetilo (2 g ó 3 g diarios) junto con otros
inmunosupresores, en los ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal
(datos con 2 g), cardíaco y hepático, a los que se les hizo un seguimiento de al menos 1 año,
fueron Candida mucocutaneus, viremia/síndrome por CMV y Herpes simplex. La proporción de
pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5%.

Población pediátrica

En un estudio clínico, que incluía a 92 niños y adolescentes de edades comprendidas entre los
2 y los 18 años, tratados dos veces al día con 600 mg/m² de micofenolato de mofetilo
administrado por vía oral, el tipo y la frecuencia de las reacciones adversas relacionadas con el
fármaco fueron, por lo general, similares a aquellas observadas en pacientes adultos tratados
con 1 g de micofenolato de mofetilo dos veces al día. No obstante, las siguientes reacciones
adversas relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica,
particularmente en niños menores de 6 años de edad, que en la de adultos: diarreas, sepsis,
leucopenia, anemia e infección.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) en general pueden presentar mayor riesgo de
reacciones adversas debido a la inmunosupresión. Los pacientes de edad avanzada, que
reciben micofenolato de mofetilo como parte de un régimen inmunosupresor combinado,
pueden tener mayor riesgo de padecer ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad hística
invasiva por citomegalovirus), posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en
comparación con individuos jóvenes.

Otras reacciones adversas

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas, probablemente o posiblemente

relacionadas con micofenolato de mofetilo, notificadas en una población ≥ 10% y en una
población de ≥ 1/100 a <1/10 de los pacientes tratados con micofenolato de mofetilo en los
ensayos clínicos controlados de pacientes con trasplante renal (datos con 2 g), cardíaco y
hepático.

2.2.11 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis con micofenolato de mofetilo en ensayos clínicos y

durante la experiencia postcomercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron
reacciones adversas. En los casos de sobredosis en los cuales se notificaron reacciones
adversas, estas reacciones estaban dentro del perfil de seguridad conocido del medicamento.

Se cree que una sobredosis de micofenolato de mofetilo posiblemente podría producir una
sobresupresión del sistema inmune y aumentar la susceptibilidad a infecciones y una supresión
de la médula ósea. Si se desarrolla neutropenia, se debería interrumpir o reducir la dosis de
micofenolato de mofetilo.

No se prevé la eliminación de cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG por

hemodiálisis. Los secuestradores de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el
MPA disminuyendo la re-circulación enterohepática del fármaco.

2.2.12 Contraindicaciones y advertencia

  Micofenolato de mofetilo no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad al
micofenolato mofetilo, al ácido micofenólico o a alguno de los excipientes incluidos en
la sección 6.1. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad a micofenolato de
mofetilo.

 Micofenolato de mofetilo no se debe administrar en mujeres en edad fértil que no

utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces.

 No se debe comenzar el tratamiento con micofenolato de mofetilo en mujeres en edad

fértil sin el resultado de una prueba de embarazo para descartar el uso accidental en el
embarazo.

 Micofenolato de mofetilo no se debe utilizar en el embarazo a menos que no haya

disponible un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo de
trasplante.

 Micofenolato de mofetilo no se debe administrar en mujeres en periodo de lactancia.

2.2.13 Interacciones

Aciclovir

Se observaron concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas cuando micofenolato de

mofetilo fue administrado con aciclovir en comparación a la administración de aciclovir solo.
Los cambios en la farmacocinética del MPAG (el glucurónido fenólico del MPA) fueron mínimos
(aumento del MPAG entorno al 8 %) y no se consideran clínicamente significativos. Dado que
las concentraciones plasmáticas del MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la
función renal, existe la posibilidad de que micofenolato mofetilo y aciclovir, o sus profármacos,
por ejemplo, valaciclovir, compitan en la secreción tubular y se eleve aún más la concentración
de ambas sustancias.

Antiácidos con hidróxidos de magnesio y aluminio

Se observó un descenso en la exposición del MPA cuando antiácidos, como hidróxidos de

magnesio y aluminio, e inhibidores de la bomba de protones, incluyendo lansoprazol y
pantoprazol, fueron administrados con micofenolato de mofetilo. Cuando se compara la tasa
de rechazo de trasplante o la tasa de pérdida de injerto entre pacientes en tratamiento con
micofenolato de mofetilo que toman inhibidores de la bomba de protones y pacientes en
tratamiento con micofenolato de mofetilo que no toman inhibidores de la bomba de protones,
no se encuentran diferencias significativas. Estos datos pueden extrapolarse a todos los
antiácidos porque la disminución en la exposición cuando micofenolato de mofetilo se
administra con hidróxidos de magnesio y aluminio es considerablemente menor que cuando
micofenolato de mofetilo se administra con inhibidores de la bomba de protones.

Colestiramina

Tras la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato de mofetilo a sujetos sanos
tratados previamente con 4 g de colestiramina, tres veces al día, durante 4 días, disminuyó en
un 40% el AUC del MPA (ver sección 4.4 y sección 5.2). Se deberá tener precaución cuando se
administren conjuntamente, debido a su potencial para reducir la eficacia del micofenolato de
mofetilo.

Medicamentos que interfieren con la circulación enterohepática

Se debe tener precaución cuando se empleen fármacos que interfieran con la circulación
enterohepática debido a su potencial para reducir la eficacia del micofenolato de mofetilo.

Ciclosporina A

La farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no se vio afectada por el micofenolato de

mofetilo. Sin embargo, si se cesa la administración concomitante de ciclosporina, es previsible
un aumento del AUC del MPA entorno al 30%. La CsA interfiere con la recirculación
enterohepática del MPA, dando lugar a una disminución en la exposición del MPA del 30-50%
en pacientes con trasplante renal tratados con micofenolato de mofetilo y CsA, comparado con
los pacientes que reciben sirolimus o belatacept y dosis parecidas de micofenolato de mofetilo
(ver también sección 4.4). Por el contrario, se deben esperar cambios en la exposición del MPA
cuando los pacientes cambian la CsA por uno de los inmunosupresores que no interfieren con
el ciclo enterohepático del MPA.

Telmisartán

La administración concomitante de telmisartán y micofenolato de mofetilo dio lugar a una

reducción aproximadamente del 30% de las concentraciones de MPA. Telmisartán cambia la
eliminación del MPA potenciando la expresión de PPAR gamma (receptor gamma activado por
el proliferador de peroxisomas), que a su vez da lugar a un aumento en la expresión y actividad
de UGT1A9. No se observaron consecuencias clínicas en la farmacocinética de la interacción
fármaco-fármaco, cuando se comparan las tasas de rechazo de trasplante, las tasas de pérdida
del injerto o los perfiles de acontecimientos adversos entre los pacientes que toman
micofenolato de mofetilo con o sin telmisartan como medicación concomitante.

Ganciclovir

Teniendo en cuenta los resultados de un estudio de administración de dosis única a las dosis
recomendadas de micofenolato oral y ganciclovir intravenoso, así como los conocidos efectos
de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato de mofetilo y del ganciclovir, se
prevé que la administración conjunta de estos fármacos (que compiten por los mismos
mecanismos de secreción tubular renal) produzca un aumento de la concentración del MPAG y
del ganciclovir. Como no hay indicios de que se produzca una alteración sustancial de la
farmacocinética del MPA no es necesario ajustar la dosis de micofenolato de mofetilo. Se
deben considerar las recomendaciones de dosis de ganciclovir, así como llevar a cabo una
estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficiencia renal y que estén siendo tratados
con micofenolato de mofetilo y ganciclovir simultáneamente o sus profármacos, por ejemplo,
valganciclovir.

Anticonceptivos orales

La farmacocinética y la farmacodinamia de los anticonceptivos orales no se vieron modificadas

por la administración concomitante de micofenolato de mofetilo.

Rifampicina

En pacientes no tratados con ciclosporina, la administración concomitante de micofenolato de

mofetilo y rifampicina dio lugar a una disminución en la exposición al MPA del 18% al 70%
(AUC 0-12h). Se recomienda monitorizar los niveles de exposición al MPA y ajustar las dosis de
micofenolato de mofetilo para mantener la eficacia clínica cuando se administra rifampicina de
forma concomitante.

Sevelamer

La administración concomitante de micofenolato de mofetilo con sevelamer disminuyó la

Cmax del MPA y el AUC 0-12h en un 30% y 25%, respectivamente, sin consecuencias clínicas (por
ejemplo, rechazo del injerto). Sin embargo, se recomendó administrar micofenolato de
mofetilo al menos una hora antes o tres horas después del uso de sevelamer para minimizar el
impacto sobre la absorción del MPA. Con respecto a los ligantes de fosfato solo existen datos
de micofenolato de mofetilo con sevelamer.

Trimetoprim/sulfametoxazol
No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.

Norfloxacino y metronidazol

No se ha observado interacción significativa en la administración concomitante de

micofenolato de mofetilo con norfloxacino o con metronidazol en voluntarios sanos. Sin
embargo, la administración combinada de norfloxacino y metronidazol redujo la exposición al
MPA en aproximadamente un 30% tras una dosis única de micofenolato de mofetilo.

Ciprofloxacino y amoxicilina más ácido clavulánico

En pacientes que han recibido un trasplante de riñón, se han notificado casos en los que la
dosis inicial de MPA se reduce en torno a un 50% en los días inmediatamente posteriores al
inicio del tratamiento oral con ciprofloxacino o amoxicilina más ácido clavulánico. Este efecto
tiende a disminuir con el uso continuado de estos antibióticos y suele remitir a los pocos días
de la suspensión del antibiótico. Un cambio en la dosis inicial puede no modificar la exposición
global a MPA. Por lo tanto, si no existe una evidencia clínica de disfunción del injerto, de forma
general no será necesario realizar un cambio en la dosis de micofenolato de mofetilo. No
obstante, se debe realizar un cuidadoso seguimiento clínico durante todo el tiempo en que se
administre la combinación y durante un corto periodo tras la suspensión del tratamiento
antibiótico.

Tacrolimus

En los pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron con micofenolato de

mofetilo y tacrolimus, el AUC y la Cmax del MPA, el metabolito activo del micofenolato de
mofetilo, no se vieron afectados de forma significativa por la administración simultánea con
tacrolimus. Por el contrario, hubo un aumento de aproximadamente un 20% en el AUC de
tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de micofenolato de mofetilo (1,5 g dos
veces al día) a pacientes con trasplante hepático tratados con tacrolimus. Sin embargo, en
pacientes con trasplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció verse alterada por
micofenolato de mofetilo.

Otras interacciones

La administración conjunta de probenecid y micofenolato de mofetilo en monos eleva al triple

el valor del AUC del MPAG. En consecuencia, otros fármacos sujetos a secreción tubular renal
pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas
del MPAG o del otro fármaco sujeto a secreción tubular.
Vacunas de organismos vivos

Las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes con una respuesta
inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado únicamente en adultos.

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