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Farmacología de la conducta (1cuatri)

TEMA 1: INTRO. Los principios de la


neurotransmisión química
Farmacología o psicofarmacología: se estudia el efecto de los fármacos sobre un sistema
biológico.

El fármaco es un agente químico capaz de modificar un sistema biológico. Los fármacos que
vamos a estudiar son los que afectan al SNC.

Farmacología de la conducta: estudio del efecto de los fármacos/drogas sobre el


comportamiento

Todo esto tiene efectos sobre el Sistema Nervioso Central (SNC)

EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL


Dentro de el SNC tenemos tres grandes áreas:

• Hemisferios cerebrales: están compuestos por sustancia gris ( cuerpos o somas de


neuronas). Estas neuronas se distribuyen en capas. Debajo de los somas tenemos los
axones que forman parte de la sustancia blanca. Estas fibras que forman parte de los
hemisferios tienen diferentes conexiones entre sí. Conexiones: axones
 Intrahemisféricas
 Interhemisféricas
 Médula espinal
Nuestro comportamiento depende de ésta distribución cortical neuronal
• Estructuras subcorticales:
 Cuerpos neuronales
 Núcleos de somas
 Fibras, sustancia blanca ( otras subcorticales, corteza, médula)
Son las que tenemos debajo de la corteza. Tienen una importancia fundamental en la
neurotransmisión que van a modificar los fármacos. Son neuronas interconectadas son
su propio SNP y con otras distintas en diferentes áreas. El tronco del encéfalo tiene
núcleos ( o somas del SNC) de neuronas que poseen funciones específicas. Los
sistemas de neurotransmisión tienen los núcleos de las neuronas en el troco del
encéfalo y sus axones proyectan millones de fibras que disparan o no el
neurotransmisor.

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

Tronco del encéfalo. Hay varios sistemas:


 Sistema serotoninergico. La serotonina está relacionada con la depresión
 Sistema colinérgico. La acetilcolina esta desregulada en los trastornos del
Alzheimer
 Sistema noradrenérgico. La noradrenalina se relaciona con la ansiedad-->
activación del SNP
 Sistema dopaminérgico. La dopamina con el Parkinson, además es el sistema
de refuerzo de las drogas, la que nos "engancha"
Si hay algún problema en estos sistemas de neurotransmisión es cuando presentamos
´síntomas psicopatológicos
• Médula espinal: las proyecciones de las fibras, no sólo van hacia arriba, sino que
también se dirigen hacia abajo hacia la médula. La médula está cubierta por la
columna vertebral y hace sinapsis con los nervios periféricos.
El temblor del párkinson, la ansiedad física: los síntomas somáticos vienen de la
cabeza, todo esto se debe a la conexión de arriba hacia abajo del sistema nervioso
periférico.
Al ser un sistema bidireccional, cambios en el ambiente producen síntomas en el SNC,
cambiando así los niveles de neurotransmisión.

Actividad neuronal (Parkinson; Ansiedad) Ambiente comportamiento


Ambiente comportamiento (T. psicológica; música; ejercicio físico) A.Neuronal

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

La terapia psicológica se da de fuera a dentro, si fuera al contrario no serviría de nada

¿EL PSICOFÁRMACO, QUÉ DIRECCIÓN TOMA?


El psicofármaco va de dentro a fuera porque es capaz de legar al SNC y actuar sobre él. Sólo si
es capaz de modificar la sinapsis dela neurotransmisión tendremos efectos en el
comportamiento. Por tanto es una sustancia administrada exógenamente que produce
efectos sobre el comportamiento.

Modificaciones en la actividad del Sistema Nervioso Central (SNC). Capacidad de llegar a actuar
en el Sistema Nervioso Central

¿Cuándo es un fármaco capaz de llegar al SNC para generar cambios en el comportamiento?


Por ejemplo en el caso de la quimioterapia afecta al SNC pero no con la intención de modificar
el comportamiento.

Primero administramos un fármaco para que llegue al Torrente Sanguíneo y que se distribuya
por todo el cuerpo, una vez ahí necesitamos que sea capaz de llegar al SNC y para ello tienen
que atravesar la barrera hematoencefálica ( la cual nos protege de sustancias tóxicas). Solo
sustancias muy específicas pueden sobrepasarlo. Por ello una de las primeras condiciones es
que el fármaco cumpla unas propiedades físicas, químicas para poder pasar esta barrera.

El fármaco tiene que actuar en el SNC para poder influir en el comportamiento. Cuando
actuamos con un fármaco o si hay algún trastorno el lugar de acción donde podemos ver el
efecto de éste y cuantificarlo se produce principalmente en la sinapsis, es decir, en el espacio
que se encuentra entre dos neuronas.

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PARTES DE UNA NEURONA


• Las dendritas, las cuales, reciben la información de otras neuronas
• Soma, cuerpo o núcleo neuronal
• Barras de mielina: se encuentran en el axón de las neuronas y e encargan de transmitir
más rápido el impulso nervioso
• Botones terminales: cuando llega un potencial de acción, el botón terminal se abra y
dispar el neurotransmisor

Elementos PRINCIPALES DE LA SINAPSIS


Las neuronas se comunican químicamente mediante neurotransmisores que hacen que
modifiquen la actividad interna de la otra neurona. Hay otro tipo de comunicación en el SNC
denominada eléctrica, sin embargo es mucho menos importante y potente que la química.

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Tipos de sinapsis:

• Axosomática: axón de la neurona pre conecta con el soma de la neurona post


• Axodendríticas: axón de la neurona pre conecta con la dendrita de la neurona post
• Axoaxónicas: axón de la neurona pre conecta con el axón de la post

Proceso de la comunicación química:


Para que se produzca esta comunicación tienen que modificarse las capas eléctricas que hay
en la neurona pre-sináptica. La neurona pre-sináptica se encuentra en reposo a -70mv, el
interior está negativamente más cargado que el exterior. Las membranas tienen que abrirse
para el intercambio de iones y así evitar que la neurona siga en reposo y como consecuencia
que se active para que se produzca la comunicación química. Si la neurona no abre la
membrana, sería necesario que la neurona activa dispare un neurotransmisor para
comunicarse con la otra.
A -70 la neurona s encuentra polarizada ( está más a un polo que hacia otro) en este caso está
en el polo negativo. Cuando la neurona se despolariza se produce gracias al potencial de
acción, se produce porque hay mas iones positivos que negativos en el interior. La
despolarización es un efecto excitatorio. El neurotransmisor se libera con la despolarización de
la neurona. Si ocurre lo contrario, la neurona se hiper-polariza, en este caso tendría aun mas
iones negativos de los que tenía al principio, es un efecto inhibitorio.
Efectos en la neurona post-sináptica:La comunicación química produce efectos en la post
además va a ser capaz de mandar informació al núcleo de la célula, el cual decide cuantas
proteínas necesita o qué cambios químicos necesita para crear cambios comportamentales.

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EJERCICIO 1
Por modificaciones en el ambiente de la neurona presináptica pasa de estar cargada a -70mv
a +10mv
1. ¿ Se producirá un efecto exictatorio en la neurona pre-sináptica? Cambia la
permeabilidad de la membrana. Hay un intercambio de cargas. EL potencial de acción
en la neurona se dispara a -55mv. La membrana se despolariza y se produce un efecto
excitatorio
2. ¿ La pre-sináptica libreará neurotransmisor o será menos probable que libere
neurotransmisor? La neurona va a liberar el neurotransmisor ya que hay más
potencial de acción en la célula, se abre el botón terminal y se libera el
neurotransmisor.
3. ¿ Se producirá una comunicación química o eléctrica entre la neurona pre-sináptica y
la post-sináptica? El neurotransmisor es una molécula química. Que haya cambios
eléctricos en una neurona no quiere decir que se comunique eléctricamente ya que los
iones de la post le llegan por material químico.
4. ¿ El efecto de la comunicación sobre la neurona post-sináptica será excitatorio o
inhibitorio? Va a depender del neurotransmisor y del receptor al que llegue el
neurotransmisor. Depende de si favorece o no los iones calcio en el caso de que los
favorezca permitiría la entrada de iones positivos.

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ELEMENTOS PRINCIPALES EN LA NEUROTRANSMISIÓN

Antes de que se cree el neurotransmisor la neurona pre-sináptica tiene que crearlo y para eso
tenemos que obtener sustancias precursoras. Cuando estos precursores se unen a enzimas de
síntesis se generan modificaciones químicas que crean el neurotransmisor que queremos. El
neurotransmisor va a necesitar ser envuelto en las vesículas para viajar al final del botón
terminal y poder ser liberado. Cuando se produce el potencial de acción se separa el
neurotransmisor de la vesícula, llegando así a la neurona post-sináptica.
Los receptores post-sinápticos son muy importantes que son los que generan cambios en el
neurotransmisor.
Loa auto-receptores o receptores pre-sinápticos son proteínas que están en la pre, y se
encargan de informar a la neurona (pre) si necesita liberar más o menos neurotransmisores.
Bombas de re-captación: están en la neurona pre-sináptica y tienen la capacidad de coger el
neurotransmisor sobrante a unirlo a la neurona pre-sináptica
Indicadores de la re-captación de serotonina (PROZAC): actúa sobre la bomba, inhibe la re-
captación, facilita que haya más serotonina disponible en el espacio sináptico.
Enzimas de degradación: una vez usado, el neurotransmisor se puede volver a utilizar. Por
ejemplo IMAOS es una enzima de degradación que inhibir la MAO.
Metabolito: sustancia degradada de deshecho . Hay muchos fármacos que tienen metabolitos
activos y pueden seguir actuando una vez degradados.

Tenemos muchos tipos de neurotransmisores. Co-transmisión: las neuronas son capaces de


recibir información de diferentes neurotransmisores y eso permite hacer efectos sobre mucho
mas sistemas porque hay receptores para ello.

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EJERCICIO 2
Neurona pre
Neurona post
Receptor post-sináptico
Receptor pre-sináptico
5-OH-triptófano: precursor. Al juntarse
con la enzima de síntesis para dar lugar
a la serotonina
5HT: neurotransmisor
MAO: enzima de degradación
5HIAA: metabolito-->el producto que
quede al ser degradado la serotonina

Tema 2: receptores y enzimas como


objetivos de la acción de los fármacos
1. Efectos unión neurotransmisor(sustancia)-receptor
Cuando un neurotransmisor se une con un receptor la acción es muy especializada, depende
mucho del receptor específico: efecto agonista (ni excita ni inhibe). Cuando hablamos de
efecto agonista hablamos de un efecto natural,

Fármacos agonistas o antagonistas de la unión de un neurotransmisor y receptor, los


obtendremos cuando el fármaco se comporte como el neurotransmisor.

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Fármaco antagonista: bloquea al efecto del neurotransmisor natural. No deja que el


neurotransmisor externo afecte al receptor y por tanto que no genere cambios en la célula. La
neurona se va a quedar como estaba.

Nos va interesar un fármaco antagonista que bolquee cuando hay exceso del neurotransmisor(
no adrenalina) y asi bajen por tanto los síntomas somáticos de ansiedad

Fármaco agonista, nos interesa cuando hay un déficit del neurotransmisor, en el caso de la
depresión fármacos agonistas ( serotonina)

El agonista inverso es el que hace de efecto contrario, por tanto si tenemos exceso de
noradrenalina, el agonista inverso inhibir, va a dejar cargas negativas. En el caso en los que
haya exceso de neurotransmisor ya sea inhibiendo o excitando, hay que invertirlo y por ello
solo vamos a poder utilizar este tipo de fármacos.

Agonista parcial: efecto natural pero con menos intensidad, si el neurotransmisor natural
estaba excitado, éste va a excitar pero un poco menos.

Los agonistas parciales inversos, si nuestro neurotransmisor natural excitaba el agonista


inverso inhibía, pues éste inhibirá pero menos.

Los agonistas inversos totales no interesan , ya que si hacen lo contrario al neurotransmisor


natural, tendremos efectos no deseados en la célula, incluso podemos llegar a matar a la
célula, se utilizan mas los parciales.

En una intoxicación de drogas de cocaína, tendremos que poner un agonista si queremos que l
los neurotransmisores que estimulen la cocaína no hagan efecto.

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2. Moléculas de comunicación química


Los aminoácidos: puede ser obtenido de las proteínas de la alimentación ( aminoácidos
esenciales) como el criptofano, la felialamina y luego los no esenciales que se pueden generar
a pesar de no haber sido obtenidos en la alimentación, dentro del cuerpo.

Hay algunos aminoácidos que van a ser neurotransmisores; sustancias que tiene la capacidad
de hacer una comunicación dentro del SNC o del SNC hacia fuera. Gaba ( ansiedad) y
Glutamato(esquizofrenia). Los precursores: sustancia previa que después de sufrir
modificaciones pueden dar lugar a algún neurotransmisor. Pero los aminoácidos son sustancias
precursoras que después de sufrir las trasformaciones van a dar lugar a las aminas
(neurotransmisor).Los neurotransmisores mas básicos los podemos explicar que son
aminoácidos o derivados de éstos.

Los péptidos: son cadenas de aminoácidos y genéticamente a través del ADN mensajero van a
crear cadenas de neurotransmisores que van a generar el neuropéptido .

Cuando las cadenas son muy largas se denominan proteínas, surgen de cadenas muy largas de
aminoácidos. La forma en la que se unen las cadenas va a esta determinado genéticamente en
la célula . Los receptores de membrana son proteínas al igual que las enzimas, sistemas de
trasporte activo y los canales iónicos. Son por tanto derivados de aminoácidos.

Podemos dividir los neurotrasmisores en función de si tienen o no naturaleza proteica;

No proteica: los iones ( en la comunicación química aunque sean eléctricos), aminoácidos y


aminas que no son proteicas porque no tienen enlaces pepiticos , aunque sean la base de las
proteínas. Y otras sustancias como los gases, lípidos, hormonas sexuales y corticoesteroides.

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Proteica: Aminoácidos unidos por enlaces peptídicos/proteínas

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3. Iones (proteinas)
Tenemos iones que son moléculas cargadas eléctricamente que pueden tener o bien mas
carga positiva o negativa. Son las que permiten producir cambios o no en el interior de la
célula respecto del exterior. Los iones no pueden atravesar por si mismos las membranas de
las neuronas, necesitan canales iónicos. La modificación de cargas del interior respecto al
exterior nos va a producir una mayor excitación o inhibición de la neurona.

3. Enzimas:
Son proteínas: cadenas de aminoácidos. Pueden estar tanto dentro como fuera de la célula.
Todas son capaces de trasformar un sustrato y convertirlo en un producto.

Cada enzima va a tener sustratos específicos ( no puede ser cualquiera), un sitio de unión con
su sustrato mediante trasformaciones químicas va a ser capaz de generar un producto
diferente.

Al ser proteínas están determinas


genéticamente para hacer determinadas
funciones y sustratos.

Necesitamos enzimas de síntesis para


trasformar un precursor en un producto
que es el neurotransmisor

Enzima de degradación--> MAO, sobre la


cual afectan los anti-depresivos. Por
ejemplo El sustrato: serotonina y el
producto final. Metabolito: sustancia
degradada de deshecho

Si no hay una enzima de degradación se puede producir un déficit: fenilcetonuria: alteraciones


graves en el desarrollo del niño. Hay una encima de degradación fenialalamina. El niño absorbe

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los aminoácidos y no tiene con qué degradarlos. Carencia de enzimas de degradación. Esta
carencia está determinada genéticamente.

FUNCIONES

Síntesis de sustancias, degradación para eliminación. También tenemos otro tipo de


funciones: en las bombas, las enzimas generan energía: va a entrar un sustrato se va a
transformar en un producto pero entre medias se va a generar una molécula que nos va a
proporcionar energía para otros procesos de la célula. Las atepasas: son proteínas capaces de
generara una molécula de energía extra.

Hay otras enzimas que producen cambios en los organismos que están alrededor del núcleo:
polimerasa: ayuda a la formación del ARN mensajero (regulan la expresión génica).
Trasforman sustrato en producto pero nos van a ayudar a mantener la actividad ene le interior
de la célula, y no sólo en el exterior.

4. Receptores de membrana.
Son proteínas que están formadas por cadenas muy grandes de aminoácidos. En los receptores
hay una región extracelular donde se unen los neuro-trasmisores para hacer el efecto que
tengan que hacer en la célula. Otra región trans-membranosa y intracelular. La intracelular se
va a comunicar directamente con moléculas que hay en el interior de la célula. Normalmente
tiene siete entrantes y salientes.

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Distintos tipos de receptores:

• Ionotrópicos: asociados al canal iónico. Canales iónicos operando por ligando. Están
ligados a un canal iónico por donde vana a entrar o no los iones y va a ver un
intercambio respecto de dentro a fuera. Tienen su lugar de unión a un
neurotransmisor especifico. Cuando se une el neurotransmisor, el canal se modificará (
abriéndose o cerrándose). Son canales específicos de iones tendremos por tanto un
canal de calcio, de sodio..etc. El efecto cuando un neurotransmisor se une a los
receptores va a ser rápido, es la propia proteína la que sufre las modificaciones en
cuanto llega el neurotransmisor.

Por tanto estos receptores modifican la permeabilidad del canal y de la membrana de


esos iones que no pueden entrar por si solos en la neurona. Si abrimos los canales de
sodio se va a despolarizar porque el sodio es positivo. En el caso del cloro se va a
producir una polarización se negativita la neurona.

• Metabotrópicos; Receptores acoplados a la proteína G: el neurotransmisor llega dando


la orden, el efecto que vamos tener; son proteínas que van a generar un cambio, no
abren canal, llega el neurotransmisor y se va a comunicar con una proteína que está
dentro de la neurona que es la proteína generando cambios de ésta proteína, por
tanto la proteína G activa una enzima en este caso, una enzima de síntesis.

La activación de la proteína G puede activar una enzima pero también puede abrir o
cerrar el canal de otra proteína u otro
receptor. Por ello estos receptores
pueden generar solo efectos.

En este caso el efecto final es más lento


porque tiene que pasar por moléculas
intermedias.

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5. Sistemas de segundos mensajeros


Se llaman así porque uno de los componentes principales son los receptores metabotrópicos,
la molécula que sintetizan las enzimas que activan la proteína G se le llama segundo mensajero
porque al neurotransmisor se le llama primer mensajero. El segundo mensajero va a poder
abrir un canal iónico. Las funciones principales son moléculas que van a enviar mensajes de lo
que está pasando fuera al interior de la célula para que sintetice mas o menos proteínas.
Comunicarse con el núcleo de la célula y así que esta se adapte a las demandas ambientales.

neurotransmisor-->proteína G-->enzima de síntesis-->segundo mensajero

Si la célula necesita menos receptores en la membrana (menos proteínas que capten


neurotransmisor), que haya mucho neurotransmisor fuera de la célula que esté excitando la
célula o hiper-inhibiendola, por tanto necesitamos la regulación a la baja de receptores ( si hay
menos receptores puedo captar menos neurotransmisores aunque haya muchos de ellos) lo
podemos hacer gracias al segundo mensajero. El núcleo va a mandar información hacia los
orgánulos para que se regulen los receptores a la baja.

La regulación a la alza se produce lo contrario, lo voy a necesitar cuando haya poco


neurotransmisor fuera.

En el caso de las personas con depresión, los neurotransmisores de noradrenalina tendrán


muchos receptores.

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6. Sistemas de trasporte activo


El trasporte pasivo va a tener que ver cómo van a estar colocadas las caras negativas eléctricas.
Las cagas positivas irán a las cargas negativas. Pasivo: paso de moléculas a favor del gradiente
de concentración o carga eléctrica

Funciones de los sistemas de transporte activo: volver al estado de reposo, introducir otras
sustancias (glucosa: sirven para procesos energéticos naturales que por si misma no podría
atravesar membranas) y la re-captación de neurotransmisores.

Tipos de sistema de transporte activo: Bombas de transporte/otros (no bombas)

Consiste en el paso de las moléculas a través de la


membrana en contra del gradiente de concentración
o carga eléctrica. Dentro del trasporte activo
tenemos las bombas que son las que utilizan las
enzimas que generan energía ( atepasas); se
aprovechan del aporte extra de energía para cumplir
una función que si no podrían cumplir. La bomba del
neurotransmisor tienen que tener este tipo de
enzimas con energia.

• Para la receptación del neurotransmisor:


bombas de re-captación

Sistemas de trasporte activo que no son bombas como en el caso de la glucosa que se
aprovecha del sodio para entrar, no es bomba porque no tiene la parte enzimática. La bomba
de sodio y potasio: entran 2 de potasio y salen 3 de sodio, se polariza hacia negativo estamos
sacando mas iones positivos de los que metemos dentro. Bomba de receptación de
neurotransmisor : en las membranas de las neuronas pre-sinápticas: ayuda a re- captar el
neurotransmisor del espacio sináptico. necesitan una enzima generadora de energia ATP, re-
captan los neurotransmisores que quedan en exceso.

• La neurona o la célula después de un potencial de acción vuelva a su estado de reposo:


bomba de sodio -potasio, con esta bomba, no se bajaría tan rápido al estado de reposo

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EJERCICIO 3:

¿ Qué efectos producirían? Ansiedad: noradrenalina

• Agonista de la unión NA-B: efecto natural que estaría despolarizando la célula . Excita
de la misma manera.

• Antagonista de la unión NA-B: bloquearía el efecto de la noradrenalina. Y por tanto la


noradrenalina no podría actuar. El bloque significa que lo efectos producidos se
mantiene pero no van a ocurrir efectos posteriores

• Agonista inverso de la unión NA-B: en este caso se produce la inhibición de la neurona


se hiper-polarozaría la neurona. Abrir canales de ion negativos que hiper-polarice la
neurona y que los síntomas de la ansiedad no se produzcan.

• Agonista parcial inverso de la unión NA-B: inhibiría pero en menor medida.

• Agonista parcial de la unión NA-B: la despolarizamos en menor medida, es decir


haciendo que sea mas positiva respecto al exterior, pero puede que la neurona no
llegue al potencial excitatorio.

Lo que hacen los fármacos es que ocupan el mismo lugar que el neurotransmisor.

• ¿ Cual o cuales de los efectos sería deseables hará un fármaco ansiolítico?

Los agonistas inversos tiene la parte negativa de que si polarizo mucho la célula puede
provocar la muerte incluso a la persona: sería potencialmente un fármaco ansiolítico
pero no se utilizan este tipo de fármacos.

Agonista parcial inverso; si no tiene efectos secundarios suficiente mente graves


puede revertir los efectos de ansiedad que están ocurriendo. Si que nos interesa, pero
no existe este tipo de fármacos.

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

Los antagonistas pueden ser buenos, porque bloquea el efecto, evita que actúe la
noradrenalina. La excitación va a ir bajando, cuando acaben los potenciales van a
desaparecer los síntomas de ansiedad. Ésta sería la opción real, si que existen
fármacos: fármacos beta bloqueantes, bloquean los receptores betas en su unión con
la noradrenalina.

Tema 3: Fundamentos de la
farmacocinética y farmacodinámica
Factores que modifican y determinan la respuesta a los psicofármacos

Farmacocinética: (movimiento)

Estudio de los procesos a los que el fármaco es sometido desde que entra en el organismo
hasta que es expulsado. La cantidad de fármaco en sangre, muchas veces determina el efecto

De la cantidad de fármaco ingerida ¿ Cuanto llega al lugar de acción?

Factores que determinan la cantidad de fármaco presente en el lugar de acción

Farmacodinámica; ( acción)

Mecanismo de acción de los fármacos. efecto bioquímicos y fisiológicos de los fármacos. La


relación entre la concentración del fármaco y el efecto sobre el organismo

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

Una vez el fármaco ha llegado al lugar de acción ¿Qué efectos provoca?

Factores Farmacocinéticos:
Dependiendo de la vía de administración del fármaco vamos a tener efecots diferentes aunque
el principio activo de la droga sea el mismo. Además los procesos de absorción también serán
diferentes; hasta que el fármaco llegue al torrente sanguíneo. Por ejemplo: la pomada no llega
hasta la sangre, sin embargo la inyección sí.

El fármaco tiene que ser absorbido hasta la sangre y así poder distribuirse por todo el cuerpo.
Las vías de administración son determinantes para ver la cantidad de fármaco que llega a la
sangre; si tengo muchas barreras, llagará menos cantidad de fármaco, al contrario de lo que
ocurre en la vía intravenosa.

Una vez que el fármaco llega al torrente sanguíneo se distribuye por el cuerpo, incluido por la
barrera hematoencefálica.

El siguiente paso es la eliminación del fármaco que es un procesos muy importante; ya que
serían tóxicos sí se quedan en nuestro cuerpo. Es necesario la eliminación y la expulsión del
fármaco

Vías de administración:
Enterales ( tracto gastrointestinal):

 Oral: más frecuente, inicio del efecto más lento. Ej: droga en pastilla, inicio del efecto
más lento

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

 Rectal: desde ahí son absorbidas por el torrente sanguíneo.

Parenterales ( inyección)

 Intravenosa: la inyección es puesta sobre la vena

 Intramuscular: se inyecta en el músculo, va desde los capilares musculares a la sangre

 Subcutánea: ( bajo la epidermis) desde la dermis se absorbe por los capilares

 Intraperitoneal: dentro de los órganos del estómago. Roedores, más lento IV


(intravenosa)

 Intracerebroventricular

 Intracerebral

 Intratecal/ intrarraquídea

 (las tres últimas) Algunas inyecciones se ponen directamente en el SNC no es


necesario que atraviesen la barrera hematoencefálica . Por ejemplo: quimio-terapia.

Tópica-mucosa (piel y muscosas)

Tanto pomadas, pastillas, inyecciones

 Piel, intra-nasal, intraocular, intra-vaginal.

 Inhalación

 Sublingual: más rápido

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

INTRAVENOSA: pasa directamente al torrente sanguíneo, y no hay barrera hematoencefálica.


Es la más rápida y potente.

ORAL: en el estómago hay una pequeña absorción en el que el fármaco empieza a circular. La
absorción principal se produce en el intestino. Después pasa al torrente sanguíneo.
posteriormente llega al hígado que no lo elimina pero que modifica el fármaco. Va a tardar
mas en hacer efecto. No hace efecto hasta que llega al corazón. Se puede ir perdiendo
fármacos en estos diferentes tejidos hasta que llegue al corazón, pero para ello se calcula la
cantidad de fármaco.

SUBLINGUAL: debajo de la lengua. Efecto muy rápido. Tenemos debajo de la lengua un sistema
de capilares muy condesados que van directamente la yugular que va al corazón, para ser
distribuida. Hay mucosa por ello es meno rápida que la intravenosa.

INTRAMUSCULAR; no es muy rápida. Tenemos que atravesar el tejido ( ser absorbido, el


fármaco) para poder llegar el torrente sanguíneo.

INTRANASAL: aprovecha la cavidad nasal para hacer el proceso de absorción. La fosa tiene
muchos capilares que van a absorber y rápidamente mandar el fármaco a la sangre y de ahí al
corazón. Esta vía es más lenta que la sublingual. También, como el olfato es el único sentido
que está conectado directamente con las neuronas, no tenemos que atravesar el tálamo,
manda la información a la corteza sensorial directamente. Hay fármacos que van directamente
al cerebro sin barrera hematoencefálica para ir al SNC

INHALADA: el fármaco llega a los pulmones ( tejido) y va a ser absorbido a todo el sistema
venosos pulmonar, desde los pulmones hasta los capilares. EL pulmón y el corazón están
rápidamente conectados. Aprovechamos la vía básica para llegar rápidamente al corazón.

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

Rapidez y duración del efecto en función de la vía:


( más rápida menos duración)

1. Intravenosa; es la más rápida, la aguja puede posteriormente servir de refuerzo,


gratificante. Sin embargo la duración del fármaco es menor. La eliminación es mucho más
rápida que por otras vías. Esto crea el síndrome de abstinencia: la caída es tan fuerte que te
entra necesidad de volver a inyectarte.

Cuanto menos rápido el efecto, más duración tiene. 2 Intramuscular. 3 subcutánea. 4 Oral

Además tienen efectos aversos diferentes; a mayor cantidad de fármaco, más peligrosidad.
Toxicidad neuronal: la célula puede incluso llegar a morir. La vía de administración va a llevar
asociados diferentes riesgos por ejemplo en el caso de la intravenosa, si nos pinchamos mal
podemos tener infecciones graves. Contagio de infecciones por utilizar la misma jeringuilla
VIH. Riesgos en la vía intranasal: vía agujereada por las drogas, los tabiques se destrozan.
Toxicidad en las zonas de entrada. Riesgos en la vía oral: problemas estomacales. Epatitis:
inflamación del hígado por toxicidad.

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

Absorción y distribución
Absorción: paso desde el lugar de administración hasta el torrente sanguíneo

Distribución: el fármaco ya está circulando por el torrente sanguíneo. El fármaco tiene que
estar solo para poder tener efecto.

 Concentración plasmática-- concentración SNC

 Vida media: tiempo que necesita para que la concentración plasmática se reduzca a la
mitad.

Factores importantes que afectan a la distribución de un fármaco:

 Unión a proteínas plasmáticas: el fármaco no haría efecto ay que se quedaría unido a


esas proteínas. por tanto más difícil la distribución, tardará más en hacer efecto
porque tiene que desunirse de las proteínas

 Acumulación en otros tejido corporales: estos tejidos corporales tienen receptores


que hacen que los fármacos se acumulen, y por tanto más difícil la llegada al SNC. El
PHC se queda en la grasa y por tanto va a tardar más en distribuirse. Se elimina poco a
poco.

 Barrera hematoencefálica; conjunto de capilares que protegen al SNC.

• Capilares con uniones muy estrechas: tienen uniones en sus paredes fusión
de células endoteliales.

• Es un mecanismo protector, solo hay algunas células del SNC que permiten
pasar más sustancias como las zonas del reflejo del vómito. Pero en general las
áreas que cubren el SNC van a tener estas barreras. El 80% de la superficie está
cubierta por astrocitos (glias: soporte neuronal)

• Solo podrán pasar la barrera moléculas pequeñas (O2, CO2). Sustancias


liposolubles: sustancias que pueden disolverse en grasa que nuestras paredes
están compuestas por tejido graso. también podemos atravesar la barrera
mediante sistemas de transporte.

24
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Metabolismo y biotransfromación
Modificación ( reducción) de la actividad del fármaco para que se pueda excretar fácilmente
(por el riñón)

Es necesario transformar/ modificar el fármaco para ser eliminado. El hígado es uno de los
órganos con metabolismo hepático. Antes de llegar al SNC, en el hígado los fármacos son
modificados, pese a esa transformación, tienen que tener moléculas activas para
posteriormente pasar al corazón y de ahí al SNC.

Entonces, el fármaco no llega a la sangre hasta que es absorbido por el intestino. El fármaco
tiene una primera parada en el hígado antes de ir al corazón

Excreción
Cuando el fármaco baja va a ir a los riñones para ser excretado en forma de orina. Hay otros
fármacos que van a los riñones y después al hígado y son excretados en forma de heces.

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

1. Intravenosa/ esnifada: intra-nasal o inhalada (ambas vías)/fumada: entra por la vía inhalada
y podría quedarse en las mucosas nasales y bucal y podrían tragarse sustancias/ cutánea

2. Intravenosa/ esnifada/ fumada/ cutánea

3. Intravenosa: va directamente al torrente sanguíneo y de ahí al corazón que l distribuye por


todo el cuerpo, atraviesa la BHE y llega al cerebro.

Esnifada: vía intranasal; de la cavidad nasal pasa a los nervios olfativos y de ahí al cerebro
(SNC). Pero de una manera indirecta va a los capilares de la nariz y de ahí a la sangre por la vía
inhalada--> pulmón

Fumada: la sustancia va a los pulmones de ahí se absorbe al torrente sanguíneo, va al corazón


que lo distribuye por todo el cuerpo y finalmente atraviesa la BHE y acaba en el cerebro

Cutánea: desde la dermis, se absorbe a través de los capilares hacia el torrente sanguíneo
atraviesa la BHE y llega al cerebro

2. Farmacodinámica
¿ De qué depende el efecto celular/conductual de un fármaco? Depende de:

26
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Las mujeres tenemos menos enzimas degradadoras del alcohol. Las personas mayores pueden
tener mas problemas para transformar los fármacos en el hígado.

Lugar de acción del fármaco: los fármacos ejercen sus efectos en el SN sobre la sinapsis
neuronal en 4 procesos diferentes.

• Síntesis: enzimas de síntesis

• Liberación y almacenamiento

• Actuación de los receptores

• Re- captación e inactivación enzimática: bombas de re-captación

Grado de afinidad con el receptor


Afinidad; a cuántos receptores es capaz de unirse un fármaco (%)

• Cuantificación: concentración de fármaco necesaria para unirse a la mitad ( 50% )de


receptores

• Mayor afinidad cuanto menos cantidad necesaria para unirse a la mitad de receptores.
Si tengo un fármaco que necesite 1mmg para unirse al 50% de receptores y otro de 2
mmg. Será más afín el de 1mmg

27
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Curva dosis-respuesta:

Representación de la relación entre la dosis de un fármaco y la magnitud del efecto. A


pequeñas dosis poco efecto, cuando llega a un tope, por mucho fármaco que se administre,
éstos tienen un tope.

Eficacia y potencia
Eficacia: efecto terapéutico máximo que puede obtenerse con una sustancia dada. Efecto
máximo hasta que se estabiliza ( círculo rojo). Efecto máximo independientemente de su dosis.

Fármaco 2: 30% de reducción del síntoma

Potencia: dosis concreta necesaria para producir un efecto determinado. Más potente, menos
dosis alcanza el efecto. E fármaco 1 más potente con menos dosis (50) para alcanzar la
reducción de un 30% de ansiedad. Cuanto menos dosis necesite, menos efectos secundarios
vamos a tener.

CE50= dosis con la que se produce la mitad del efecto máximo. La concentración necesaria para
alcanzar la mitad del efecto máximo: Fármaco 1, 55mmg de dosis

28
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Dosis letal:

A qué dosis se mueren el 50% de los sujetos.

A menor dosis, más letalidad-- gráfica (el primero)

Índice terapéutico: cociente entre la dosis máxima tóxica y la dosis efectiva mínima. A mayor
cociente más seguridad, más distancia entre la dosis tóxica y la mínima

Tolerancia y sensibilidad:

Tras administraciones repetidas:

• Tolerancia

• Sensibilización

Tolerancia: estado progresivo de disminuida respuesta a un fármaco. Cuando se consume


mucho la droga. nos habituamos, aumenta la tolerancia. Por tanto la curva irá hacia la
derecha.

Sensibilización: incremento de los efectos de una sustancia con su uso. Cuando consumimos
mucho la droga se produce más efecto a menor dosis. Consumidores cónicos de alcohol:

29
Farmacología de la conducta (1cuatri)

pérdida de la función hepática . Al principio se empieza con tolerancia y después se produce la


sensibilización. En la gráfica la curva iría hacia la izquierda.

Mecanismos de producción de tolerancia


Metabólica: ( daño cerebral) aumento de las enzimas de metabolización del hígado (p.ej.-
Alcohol) en el organismo

Celular o funcional:(celular adaptativa o farmacodinámica)

• Disminución de afinidad de fármaco-receptores

• Disminución en el número de receptores

• Regulación baja: en el número de receptores

Tipos de tolerancia:

• Metabólica

• Celular o funcional

• Cruzada: Tolerancia a una sustancia no previamente consumida, por efectos de otra


previamente consumida (p.ej.- Alcohol + Ansiolíticos). Sustancias con el mismo
mecanismo farmacológico.

Sensibilización cruzada:
La sensibilización a la sustancia es modificada por otra sustancia diferente (p.ej.- Cocaína y
otros estimulantes)

EJERCICIO 4:

¿Cuál es?:

- Más eficaz B

- Más potente A

- ¿Por qué?

30
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Para el tóxico B:

- Dibujar curva si hubiera aumentado su sensibilidad. La curva iría hacia la izquierda, necesito
más dosis para que se produzca el mismo efecto.

Índice terapéutico:

- Si para A, la dosis efectiva mínima es 3 mg y la tóxica es 30 mg; y para B la efectiva mínima es


de 1 mg y la tóxica es 50 mg, ¿cuál es el IT de cada uno? ¿cuál es el más seguro y por qué?

ITA=30/3=10

ITB=50/1=50

Por tanto, el más seguro es el tóxico B porque hay más índice de tolerancia, el cociente es
mayor, por lo cual el fármaco más seguro es el B

TEMA 4: Antidepresivos
1. Síntomas depresivos/trastornos depresivos;
La depresión es una emoción universalmente experimentada por prácticamente todas las
personas en algún momento de su vida. Distinguir entre emoción “normal” de depresión y una
enfermedad que requiere tratamiento médico, a menudo es problemático. Principalmente es
debido la estigmatización de la enfermedad mental.

DepresiónTrastorno de desregulación del estado de ánimo:

31
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Utilizamos los fármacos para paliar, bajar los síntomas para poder llevar a cabo procesos
terapéuticos.

Características del trastorno de depresión mayor: Estado de ánimo/ humor deprimido o


anhedonia. Aunque tenga un estado de ánimo deprimido, si disfruta de lo que antes disfrutaba
sirve para saber si necesita un psicofármaco.

 Los psicofármacos ayudan mucho a la labilidad emocional, para controlar el llanto.


Mejora la expresión y por tanto el afrontamiento de la situación.

En cuanto a la irregularidad de ritmos, los psicofármacos lo regulan y hace que la


persona tenga más control y mayor afrontamiento.

En la agitación, los fármacos producen un retraso psicomotor

La Anergia y la ansiedad, puede darse o no conjuntamente. La anergia se produce


cuando los linfocitos no están activos, suele deberse a la falta de algunos de los
factores de activación esenciales y parece ser uno de los mecanismos de regulación
básicos del sistema inmune.

 Los nuevos fármacos intentan paliar los síntomas cognitivos afectados por cuadros
depresivos.

Cuando una persona tiene depresión se evalúan los síntomas en el médico de cabecera y
según estos síntomas se derivan o no a un especialista mental. Sería la atención primaria:
médico de cabecera y psicólogo de atención primaria.

 En depresiones leves, no harían falta los fármacos. Psico-educación, apoyo, ejercicio


físico, intervenciones psicológicas (IP)

 En depresiones moderadas puede ser recomendada o no un fármaco, pero siempre


bajo la decisión del paciente. Psicofármacos y psicoterapia, aunque a veces funcione
únicamente con psicoterapia. (Farmacológico o IP)

32
Farmacología de la conducta (1cuatri)

 Los fármacos los utilizaremos en depresiones graves en colaboración con la


psicoterapia. (Psicoterapia + IP)

AD: antidepresivo ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina TEC: terapia


electroconvulsiva TCC: terapia cognitivo-conductual TIP: terapia interpersonal

33
Farmacología de la conducta (1cuatri)

2. Bases neurológicas de los trastornos depresivos: neuroendocrinas y


neuroquímicas
Posibles bases neurobiológicas que suceden para que una persona presente estos síntomas
depresivos

Bases neuroendocrinas

 Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal: (hormonas que no funcionan como deberían dan


lugar a síntomas depresivos). Es el eje que conecta el hipotálamo con la hipófisis y
después con la corteza suprarrenal que se encuentra encima de los riñones, dónde da
lugar a la hormona cortisol. Cuando estamos en situación de amenaza el hipotálamo se
activa y estas hormonas estimulan la hipófisis. La hipófisis a su vez activa la corteza
adrenal que acaba produciendo cortisol.

Cuando los niveles de cortisol son altos se deja de segregar las hormonas. Las personas
que tienen síntomas depresivos (en la mitad de éstos) van a tener exceso de cortisol,
aunque no exista ya una amenaza real. Por tanto no funciona el circuito de
retroalimentación negativa.

Otras personas con depresión tienen hipertrofia, que se produce cuando segregan
muchas hormonas de cortisol, produciendo así una hiper-activación en la hipófisis.

Prueba de supresión con dexametasona (fármaco sintético, parecido al cortisol): limita


el cortisol, debería dejar de producir cortisol. Sin embargo, en algunas personas (40%-
50%) que tienen depresión no dejan de producirlo mal funcionamiento en el circuito
de retroalimentación, es decir, retroalimentación negativa.

Es posible que las depresiones sean multicausales: las causas en el SN no son las
mismas.

34
Farmacología de la conducta (1cuatri)

 Eje hipotálamo-hipófiso-tiroidal: hay personas con hipotiroidismo (hormona tiroidal


por debajo del nivel normal) que presentan cuadros depresivos. En situaciones de
hipertiroidismo podemos observar incluso síntomas maniaco-depresivos.

Bases neuroquímicas:

Hipótesis monoaminérgica: la depresión era debida a una deficiencia de neurotransmisores


monoaminérgicos, principalmente norepinefrina y serotonina. Ciertos fármacos que reducían
la cantidad de estos neurotransmisores podían inducir depresión, y los antidepresivos
conocidos en esa época (antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la MAO) tenían acciones
farmacológicas que potenciaban dichos neurotransmisores. Así la idea era que la cantidad
normal de neurotransmisores monoaminérgicos se veía de algún modo disminuida, quizá por
el estrés o por fármacos, lo que conducía a los síntomas de la depresión.

 Déficit de monamina/ regulación de receptores: Hipótesis del déficit monoaminérgico


(déficit en la noradrenalina). La causa sigue siendo desconocida por su carácter
multicausal. Datos del déficit de mono-aminas (niveles bajos de serotonina y
noradrenalina) en personas depresivas:

• Al utilizar el fármaco Reserpina (fármaco hipertensivo) vieron que provocaba la


depresión: impide el almacenamiento de los neurotransmisores en vesícula,
por lo que no sale al espacio sináptico, por tanto, no se produce la transmisión
química. Se produce más degradación de los neurotransmisores en la neurona
pre-sináptica.

• IMAOS: fármaco inhibidor de la MAO (5HT e histamina), estos fármacos alivian


la depresión. Compatible con la hipótesis del déficit monoaminérgico.

*Explicación:

- Estado normal de la neurona: la neurona libera un neurotransmisor a una tasa normal. Todos
los elementos reguladores de la neurona también son normales incluyendo el funcionamiento

35
Farmacología de la conducta (1cuatri)

de la encima MAO (que destruye el neurotransmisor), la bomba de recaptación del


neurotransmisor y los receptadores del neurotransmisor que reaccionan a la liberación de
dicho neurotransmisor.

Depresión causada por la deficiencia de neurotransmisor: Según la hipótesis


monoaminérgica, en el caso de la depresión el neurotransmisor está reducido, casando una
deficiencia de neurotransmisor.

El aumento de neurotransmisores provoca el retorno al estado normal: los inhibidores de la


monoamino oxidasa actúan como antidepresivos al bloquear la enzima MAO, impidiendo de
esta forma la destrucción de los neurotransmisores monoaminérgicos y permitiendo, en
consecuencia, que se acumulen. Esta acumulación teóricamente, invierte la anterior
deficiencia de neurotransmisores y según la hipótesis monoaminérgica, alivia la depresión al
devolver a la neurona monoaminérgica a su estado normal.

Los antidepresivos tricíclicos ejercen su accion antidepresica bloqueando la bomba de


recaptación del neurotransmisor, ocasionando la acumulación de éste. Según la hipótesos

36
Farmacología de la conducta (1cuatri)

monoaminérgica, esta acumulación invierte la anterior deficiencia de neurotransmisores y


alivia la depresión al devolver a la neurona monoaminérgica su estado noemal.

• Nuevos fármacos antidepresivos: aumentan el neurotransmisor disponible serotonina


y noradrenalina.

Hay un problema en las hipótesis porque los fármacos antidepresivos aumentan los primeros
días los síntomas de la depresión, sin embargo, a las dos o cuatro semanas disminuyen los
síntomas de la depresión. Combinamos esta hipótesis son la de la regulación de receptores (la
alza o la baja)

Las personas con déficit de monamina, los receptores están regulados a la alza, es aquí donde
empiezan los efectos secundarios debido al exceso de neurotransmisor en la célula regulada a
la alza. Los efectos secundarios se van cuando la célula se estabiliza en cuanto a
neurotransmisores, empieza entonces el efecto farmacéutico.

Combinación de las hipótesis: al principio, la persona con bajos neurotransmisores y altos


receptores se introduce el fármaco y aumenta el neurotransmisor, baja el receptor. Cuando
ambos se estabilizan es cuando la persona se mejora, conseguimos el efecto terapéutico.

37
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Cuando están regulados a la alza, tienen pocos neurotransmisores por un mecanismo para
sobrevivir que realiza el cerebro, pero es patológico, ya que normalmente no están regulados
así. Para sobrevivir ante pocos neurotransmisores, fabricamos muchos receptores, lo que no es
normal, es patológico.

 Melatonina

 Serotonina: es un neurotransmisor que modula inhibe, excita la producción de otros


neurotransmisores. Ni facilita ni dificulta, depende del neurotransmisor. Es
fundamental para regular procesos funcionales básicos como el estado de ánimo,
sueño, ansiedad, apetito y conducta agresiva. Es un neurotransmisor importante. La
serotonina tiene muchas vías incluso fuera del sistema nerviosos central. Por ello
algunos síntomas depresivos se producen por el déficit monoamimnérgico en áreas
frontales. El efecto de los fármacos sobre la actividad de la serotonina puede tener
efectos secundarios en lugares que no nos interesarían que afectase el fármaco debido
a la cantidad de vías de este neurotransmisor. Efecto secundarioLa serotonina tiene
muchas áreas y receptores y cuando se estimula en una zona concreta por un déficit
en esa zona, se estimula en todas las áreas.

38
Farmacología de la conducta (1cuatri)

3. Tipos de fármacos AD y efectos


Se consideran estimulantes como otras drogas. Aumentan los neurotransmisores, por tanto,
activan a la persona. Clasificación y tipos de tratamientos antidepresivos:

Antidepresivos clásicos: (IMAO, IRMA, ATC)

 IMAO (Inhibidores de la monoaminoxidasa): inhibidor de la enzima de degradación


MAO. Se encuentra en la neurona pre-sináptica (verde). Si inhibe la Mao aumentan los
neurotransmisores: monoaminas. La IMAO se relaciona con el aumento de
noradrenalina y serotonina en el espacio sináptico. En pacientes con depresión la
IMAO mejoraba los síntomas depresivos, porque se aumentan los niveles de
monoamina.

El IMAO clásico, inhiben la MAO-A (degradación de serotonina y noradrenalina) y B


(degradación de dopamina y otras sustancias que no tiene que ver con la depresión,
protección de enfermedades neurodegenerativas). Al inhibir ambas MAO, se produce
una falta de reversibilidad tiene que ver con el efecto queso: se produce una crisis
cuando la persona toma queso o vino ( ricos en tiraminas) debido a que los IMAOS
clásicos bloquen los MAOS tanto de las neuronas como en el hígado (degradan la
noradrenalina circulante) y si los tenemos bloqueados no podremos hacer frente a la
noradrenalina que produce la tiramina en el hígado, habría mucha noradrenalina
circulando, demasiada activación, lo que produciría la crisis. Con esa activación se
crean los IRMA que son inhibidores sólo de la MAO-A

EFECTO QUESO/TIRAMÍNICO:

 Tiramina+ aumenta NA (degradada por MAO); Tiramina + IMAO= aumento de


NA en SNAS: CRISIS HIPERADRENÉRGICAS (dolor de cabeza e hipertensión)

 Sequedad de boca, estreñimiento, mareos, vómitos, sudoración, alteraciones


de la libido, erección y eyaculación (síntomas hiperadrenérgicos)

39
Farmacología de la conducta (1cuatri)

 IRMA: inhibidores reversibles y específicos de la MAO-A. Solo inhiben la A que es la


que nos interesa. En este caso la noradrenalina conseguirá desplazar el fármaco en la
periferia del cuerpo para no ser inhibida la MAO-B y no tener efectos secundarios.

 ATC (Antidepresivos tricíclicos):

Imipramina: primer antidepresivo tricíclico. Mecanismo de acción diferente actúan


sobre las bombas de re-captación que introduce le neurotransmisor en la neurona pre-
sináptica. Inhibiendo así la re-captación para que haya más neurotransmisores en el
espacio sináptico. Modulación alostérica: el neurotransmisor se va a unir en otro sitio
de la bomba impidiendo así, la unión de la serotonina en su sitio de unión cambia el
flujo normal de un neurotransmisor con su receptor o bomba.

La presencia del fármaco, aunque haya neurotransmisor modula su efecto. Los


fármacos hacen que la serotonina no se una a un sitio a fin pero gracias al
antidepresivo se cambia la composición y la serotonina sería menos a fin, es decir,
menos re-captada. Que la modulación sea positiva o negativa significa que facilita o
impide. En este caso el cambio va a ser negativo en el efecto natural porque actúa en
otro sitio. No solo permiten el aumento de monoamina, sino que también bloquean
otros receptores como los alfa- adrenérgicos: es a receptores de acetilcolina,

40
Farmacología de la conducta (1cuatri)

histamina y noradrenalina. Por ello, los efectos secundarios de estos fármacos son por
su capacidad de bloquear a los antagonistas de los receptores.

Efectos adversos de ATC:

 Efectos antiadrenérgicos: bloqueo de alfa 1- adrenérgicos. Produce


hipertensión y mareos (cardiotoxicidad)

 Efectos anticolinérgicos: Bloqueo receptores muscarínos (Ach). Produce


sequedad boca, visión borrosa, taquicardia—confusión mental, alucinaciones,
convulsiones, coma, muerte.

 Efectos antihistamínicos: Bloqueo de receptores histamina: sedación, aumento


de peso, hipotensión, potenciación del efecto de otros depresores del SNC.
Riesgo de suicidio por sobredosis (mezcla de los tricíclicos con alcohol)

EJERCICIO 5:

Las siguientes son reacciones adversas del Tofranil. Sequedad de boca( receptores histamina),
estreñimiento( histamina), sudoración, sofocos, trastornos de la acomodación visual y visión
borrosa, temblor fino, taquicardia inusual( receptores muscarínicos) y cambios clínicos
irrelevantes en el ECG en pacientes con estado cardiaco normal e hipotensión postural,
aumento de peso.

¿Qué efectos del fármaco en qué receptores produce cada uno de los síntomas? Agrúpalos en
función del efecto sobre los distintos receptores.

Efectos adversos de ATC

Efectos antiadrenérgicos (bloqueo de alfa adrenérgicos) mareo, hipotensión postural


alteraciones en el ECG, porque modifica las acciones en el ritmo cardiaco.

41
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Efectos anticolinérgicos sudoración, taquicardia, sequedad de boca, visión borrosa,


estreñimiento,

Efecto antihistamínico

¿Es recomendable para un paciente deprimido con patología cardiaca previa?

Inhibidores de la re-captación selectivos: inhibidores selectivos de la recaptación de 5-TH


(ISRS). FluoxeXna, sertralina, paroxeXna, fuvoxamina, citalopram

Han conseguido ser lo más selectivos posibles al déficit de la serotonina. Inhiben la recaptación
de serotonina por el bloqueo directo de la bomba situada en la membrana pre-sináptica, que
imposibilita la recaptación de serotonina. Conseguimos tener más serotonina disponible en el
espacio sináptico.

Se produce un cierto bloqueo de la NA y la DA (bomba de receptación de monoaminas)

Los efectos secundarios vienen determinados por la propia acción de la serotonina. También
porque algunos fármacos son bloqueadores de la acetilcolinaantagonista muscarínico (Ach)
post-sinápticos. No solo el exceso de serotonina va tener efectos secundarios, sino que el
propio fármaco los va a tener  Agonista de 5-HT2A,2C… post-sinápticos.

Efecto temporal de los ISRS: Menores efectos adversos que AD clásicos (selectividad hacia 5-
HT): menor sedación, aumento de peso, cardiotoxicidad.

 Los efectos secundarios primeras semanas. Estos efectos secundarios de la serotonina


se producen por el exceso de ésta en sitios que no necesitamos:

➢ Sistema límbico (5-HT2A, 2C): agitación mental, ansiedad, ataques de pánico.

➢ Ganglios basales (5-HT2A): cambios control motor, temblores.

➢ Médula espinal (5HT2A): inhibir reflejos espinales de orgasmo (anorgasmia) y


eyaculación

➢ Hipotálamo y tronco (5HT3): nauseas o vómitos

➢ Tronco-centros del sueño (5HT2A): mioclonos, despertares nocturnos.

➢ Efectos anticolinérgicos: Bloqueo receptores muscarínos (ACh): sequedad


boca, visión borrosa, taquicardia—confusión mental, alucinaciones,
convulsiones, coma, muerte

 Efectos terapéuticos: 2-4 semanas. Los tenemos porque aumentamos la serotonina en


la corteza pre-frontal concretamente núcleos del Rafe---- corteza cerebral y amígdala

 Proceso de re-captación en la célula: restablecer funcionamietno previo aumento de


neurotransmisores y regulación a la baja de receptores.

42
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Todos son inhibidores de la re-captación de serotonina, pero bloquean también otras


moléculas:

Inhibidores selectivos de la re-captación de noradrenalina (IRN): inhibición selectiva de la re-


captación de la NA (Raboxetina) (Irenor)

Se produce la inhibición de la re-captación de noradrenalina y por tanto tenemos mayor


cantidad disponible de ésta en el espacio sináptico.

 Efectos terapéuticos: Locus coeruleus---Corteza frontal, Sistema límbico.

 Efectos secundarios de la Reboxetina e Irenor los vamos a tener en relación a los


efectos de la propia noradrenalina en exceso.

➢ Cerebelo: activación motora y temblor

➢ Centros cardiovasculares de tronco, médula y corazón: aumento del ritmo


cardiaco, presión sanguínea

➢ Sequedad de boca, mareos, náuseas.

 Su eficacia es buena comparable a la ATC e ISRS pero se usa sobretodo en depresiones


graves, no respondedores, complemento de otros antidepresivos

 Acción potencial sobre el funcionamiento social y de capacidad de trabajo. Para poder

43
Farmacología de la conducta (1cuatri)

estar un poco más activado a nivel cognitivo y evitar la apatía.

Se dan muchos los dos casos, pero el más complicado es el de la apatía. Por tanto, en este caso
el tratamiento farmacológico va a ser muy importante.

Nuevos antidepresivos:

 VENLAFAXINA:

➢ Bloquean re-captación de 5-HT(serotonina), NA(IRSN) y (DA: dopamina). Este


antidepresivo lo hace según la dosis.

Empieza haciendo un efecto sobre la re -captación de serotonina, y una vez que


ya ha ocupado toda la recaptación de serotonina, si metemos más dosis se pasa
a ocupar de la recaptación de noradrenalina. Es decir, con el mismo fármaco
podemos provocar el efecto serotoninérgico y con un poquito más de dosis
hacer efectos sobre los síntomas más noradrenérgicos con la propia venlaflaxina

➢ Índices de remisión más altos que ISRS

➢ Aumento de eficacia con aumento de dosis (NA)

➢ Buena tolerancia, principal efecto adverso náuseas. Se


asocia a niveles bajos de efectos secundarios.

➢ Efectos adversos similares a ISRS

➢ Depresiones resistentes a ISRS, se utiliza para tratar la Ansiedad generalizada


(aprobado para tratamiento)

 BRUPROPIÓN

Este fármaco realiza inhibe la re-captación de dopamina y noradrenalina (IRND). Se


utiliza en adicciones, es decir, en personas con depresión que han consumido cocaína
se quedan muy apáticos, es fácil que el daño crónico de cocaína les haga volver a
consumir, por ello se usa este fármaco ya que compensa los déficits de noradrenalina y
dopamina

➢ No asociado a disfunción sexual (médula espinal-5HT2A), ya que este fármaco


no se asocia la serotonina

➢ Pacientes que no toleran efectos secundarios seroninérgicos

➢ Personas resistentes a ISRS

➢ Tratamiento del tabaquismo: reducción de síndrome de


abstinencia y deseo

➢ Efectos adversos: agitación, inquietud motora/irritabilidad, cefalea, insomnio,


temblor

44
Farmacología de la conducta (1cuatri)

4. Indicaciones terapéuticas
Tabla: fármacos, resumen de los efectos secundarios frecuentes y poco frecuentes. El uso de
uno u otro fármaco depende también de su precio, como hay poca investigación pública, las
farmacéuticas son las que desarrollan fármacos y podemos seguir evolucionando, sin embargo,
es un método muy caro. El precio de los fármacos es un factor determinante en la elección de
uno u otro (hasta que el fármaco no tenga la patente el precio es muy caro). Por ello utilizamos
los fármacos que inhiben la re-captación de serotonina, aunque afecte a potras zonas como
hemos explicado antes.

Si no funcionan la primera línea de fármacos recurriríamos a la segunda. Si la persona no tolera


ningún fármaco se mandan anti-depresivos de los clásicos y se combinan fármacos
antidepresivos con distintas líneas de actuación.

Estos fármacos no generan adición, no tenemos tolerancia a ellos, no tenemos en la retinada


síntomas de abstinencia.

Se pueden retirar de forma segura. Una vez que la persona alcanza los síntomas terapéuticos
deseados, se suele mantener el fármaco seis MESES. En el caso de que fuera la segura
depresión se mantendría alrededor de seis meses.

45
Farmacología de la conducta (1cuatri)

EJERCICIO 6:

1. La Paroxetna es un antidepresivo que bloquea la bomba de recaptación de 5-TH (ISRS)


aumentando los niveles de serotonina, pero también bloquea la acción de la Ach sobre sus
receptores muscaríanicos. ¿Qué efectos secundarios no deseados podrá experimentar una
persona con que inicia Paroxetina en relación a?:

LA ESTIMULACIÓN DE RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS EN:

• Sistema Límbico: ansiedad, ataques de pánico exceso de serotonina en el espacio


sináptico

• Médula espinal: anorgasmia y dificultades en la eyaculación por la propia serotonina

BLOQUEO DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS DE ACETILCOLINA: sequedad de boca,


alucinaciones, coma, muerte. Tiene la capacidad de que la serotonina no deje de hacer efecto,
es un antagonista.

2. Sabemos que la Mirtazapina bloquea los receptores 5TH2A, 2B, 2C del sistema límbico y
médula espinal

¿Cuál de los dos antidepresivos estaría más indicado para una persona con síntomas de
depresión, ansiedad y problemas en la respuesta sexual previos al inicio del tratamiento?

La metazapina aumenta los niveles de serotonina que hay en el espacio sináptico. Este bloqueo
hace que no haya efectos secundarios, son menos frecuentes, pero están relacionados con la
parte sexual (médula espinal) y el sistema límbico. Además de aumentar la serotonina, voy a
bloquear los receptores de serotonina que actúan en zonas específicas. Por ello, en principio
los fármacos más indicados son la Mirtazapina en vez de la Paroxetina.

Tema 5: estabilizadores de estado de


ánimo
1.Trastorno bipolar, síntomas maniacos/ hipomaniacos
Varios tipos de trastorno bipolar de tipo 1 o dos, va depender de la sintomatología de manía o
hipomanía que presente la persona. Se han separado Del trastorno bipolar de la depresión
mayor  DSM-5. Son trastornos con entidades, causas y sistemas diferentes. Depresión
unipolar depresión mayor /Y depresiones bipolares: ambas son distintas, síntomas iguales.

46
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Uno de ellos presenta un Episodio maníaco: el estado de ánimo es expansivo,


grandiolocuente, autoestima muy elevada, se sienten capaz de todo y en ocasiones se siente
irritable. Se aumenta la energía y tiene que pasar una semana para poder se diagnosticado
como episodio maniaco. No duermen, tienen una capacidad de activación muy por encima de
lo normal de la persona. Aumento del habla, esta habla no está conectada con el exterior
divagación, fuga de ideas…etc. El estado emocional y de actividad no tiene por qué ser
congruente con lo que hay fuera, puede responder a lo que hay fuera, pero no es congruente.
Tienen un perfil muy distraible.

La actividad puede estar o no dirigida a un objetivo. En estados maniacos importantes, las


personas tienden a hacer actividades de más riesgo, más imprudentes, sin tener en cuenta las
consecuencias que puedan ocurrir.

Este diagnóstico se suele confundir con la esquizofrenia: síntomas psicóticos, pero hay delirios
como los de grandeza, autoestima, expansión. Son cuadros muy fuertes.

Hipomanía o hipomaníaco: con menos riesgo para la persona. La sintomatología es la misma,


pero necesitamos menos tiempo para diagnosticarlo. Tienen menos gravedad, menos
implicación en actividades de riesgo para de los mismos y para otros.

47
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Trastorno de depresión mayor: cuadro del tema anterior

Esto nos sirve para diferencias los trastornos bipolares tipo 1 y tipo 2. Los criterios para la
depresión son los mismos que los que veíamos el otro día. Estos diferentes diagnósticos nos
sirven para diagnosticar el tipo 1 y tipo 2.

Para que se produzca el tipo 1 es necesario que la persona tenga un episodio de manía,
aunque no haya tenido un trastorno de depresión.

En el trastorno bipolar tipo dos necesitamos que haya un episodio de hipomanía y uno de
depresión mayor. Un episodio de manía por sí mismo no sería considerado este tipo de
trastorno.

Trastorno ciclotímico: más constante en el tiempo, pero con menos intensidad, es como la
hipomanía.

Epidemiología y curso
Hay un espectro bipolar que hace referencia a estos síntomas, aunque no sea un trastorno
psicopatológico. No incluimos la depresión.

La edad de inicio frente a otros trastornos es muy avanzada. Es una enfermedad muy grave.

 Espectro bipolar: 3-6% alguna forma al menos leve a lo largo de la vida

 Edad de inicio: 28-44 años

 Quinta causa de incapacidad laboral en el mundo

 Recurrente en más del 90% de los pacientes (va a tener recurrencia pese al tratamiento)

➢ Media en la vida: 8-12 episodios de depresión; 4-8 episodios maniacos

48
Farmacología de la conducta (1cuatri)

➢ Más recurrencia: síntomas residuales entre episodios, comorbilidad con otros


trastornos, mayor número de episodios previos

Las que más recurrencia tienen, son la que no llegan a alcanzar una estabilidad.
Cunado mejor están, aun así, siguen presentando algún síntoma. Las personas que
no recuperan el estado de ánimo congruente con lo que hay fuera, tienden a
recurrir. Cuando hay otros síntomas patológicos por medio, es más difícil la
estabilización de los neurotransmisores. También es más complicado con
episodios previos

 Pérdida de funcionalidad tras cada episodio: deterioro cognitivo y psicosocial. Después de


cada episodio hay una pérdida de funcionalidad del individuo, no vuelve a l estado inicial
en el que estaba, puede haber por tanto un deterioro cognitivo y psicosocial importante.

Curso del trastorno bipolar:


 Manía eufórica+ depresión+ restitución entre fases, no comorbilidad y recuperación de
la eutimia (minoría)

 Episodios depresivos recurrentes y eventuales episodios del polo maniaco. Es más


típico que la persona tenga varias depresiones de manera recurrente sino tener
manías o hipomanías y episodios eventuales de manía o hipomanía

Manía mixta: se mezclan los síntomas de depresión y manía en el mismo episodio: inquietud,
insomnio, irritabilidad, bajo estado de ánimo, labilidad…

➢ Ocurre en 30-40% de los pacientes bipolares. Es un porcentaje elevado.

➢ Más en mujeres que en hombres

Cicladores rápidos: 4 episodios al año. Responden peor a los tratamientos farmacológicos,


personas que pasan de trastorno de manía a depresión más rápidamente.

➢ Más en mujeres que en hombres

➢ Ciclos ultra-rápidos: 4 episodios por mes

Los pacientes con trastorno bipolar tienen riesgo de suicidio 15 veces mayor que en población
general. El paciente depresivo no puede ejecutar el acto de suicidarse debido a la poca
activación, sin embargo, se pueden suicidar en ambos, en la fase maniaca es más común
Comparándolo con población normal: Entre el 7-15% se suicidan; muy letales: 1 de cada 5
intentos letales. Mortalidad mayor que en población general

Alta comorbilidad: trastornos de ansiedad y trastornos por consumo de sustancias que agravan
el cuadro y el posible beneficio del tratamiento. Algunas personas empiezan con depresión y
poco a poco aparecen los síntomas de manía que se confunden con los trastornos psicóticos,
por tanto, es un Difícil diagnóstico, retraso y confusión. Se puede tratar con antipsicóticos pero
no es adecuado.

49
Farmacología de la conducta (1cuatri)

2. Bases neurobiológicas
 Alteración de mecanismos de regulación del ánimo: Lo que esta alterado son los
mecanismos que nos regulan el estado de ánimo. La persona está más separada del
estado de ánimo y por tanto depende del estado de ánimo más de que de los ambientes.

 Factores biológicos: gemelos monocigóticos: heredabilidad del 70%. Interaccionan


factores genéticos y ambientales, para ver si los síntomas son de un tipo o de otro. Lo que
ocurre en estos dos niveles tiene que ver con la gravedad de los síntomas de las personas.
Se considera un problema genético: gemelos monocigóticos, no comparten los mismos
factores ambientales, pero desarrollan trastornos maniacos síntomas bipolares.

 Estrés ambiental: desencadenantes de inicio e influyentes en la gravedad. Puede producir


el agravamiento de los síntomas o que se produzca el propio trastorno vulnerabilidad
genética y ambiental

Observamos cómo cambian de las fases depresivas a las maniacas, pero no hay una explicación
clara a nivel de neurotransmisor.

Bases neuro-anatómicas:

Parece que hay problemas a nivel de las conexiones del lóbulo frontal, sistema límbico y
fronto-subcorticales. Estas áreas dan síntomas a unos del tipo 2 en este trastorno
deshinibición conductual, falta de inhibición de respuesta, falta de función ejecutiva se
producen por fallos en la corteza frontal. Las estructuras corticales del sistema límbico nos
permiten regular nuestro estado de ánimo. Estas personas tienen problemas a nivel de
sustancia blanca: circuitos fronto-estriados y fronto -corticales.

Bases neuroquímicas:

Dopamina: niveles de dopamina y su metabiolito alto en el caso de la manía y bajo en el caso


de depresión, en trastornos bipolares. Por tanto, la dopamina cambiaría, en función de la
sintomatología de la persona. Se utiliza como un marcador de aviso: en personas con

50
Farmacología de la conducta (1cuatri)

depresión que tienen dopamina baja, cuando sube indica peligro que se experimenten
síntomas de manía. Algunos fármacos bloqueadores de dopamina, bajan los síntomas
maniacos.

 Concentraciones de ácido homovalínico (AHV): metabolito de DA

✓ Manía: ALTAS

✓ Depresión: BAJAS

 Niveles de DA en orina: aviso de virajes

 Fármacos anti-dopaminérgicos: mejora de síntomas maniacos

Noradrenalina: excitatorio del sistema nervioso central. Concentraciones de NA y su


metabolito MHPG(orina y líquido encéfalo raquídeo): muy altos en caso de manía y hipomanía,
y bajos en trastornos de depresión.

Acetilcolina: Generalmente acciones anti-excitatorias en el SNC. Asociado a potenciales


inhibitorios en las neuronas en el sistema nervioso central, lo que vemos es que en el caso de
manía la alteración de acetilcolina es hacia la baja, bajos niveles de acetilcolina en SN
personas maniacas. En el caso de depresiones es, al contrario; concentraciones altas.

✓ Arecolina (agonista muscarínico): fármaco que puede inducir la depresión en personas


con trastorno bipolar.

Serotonina: concentraciones disminuidas en LCR de 5-HT y du metabolito 5-HIAA: esta baja en


los dos polos. Las personas con trastorno bipolar presentan niveles bajos de serotonina,
especialmente bajos en las personas que finalmente se suicidan.

✓ Alta intensidad de receptores 5-HTRegulación a la alza de los receptores de


serotonina: hay poca serotonina y la célula para sobrevivir produce receptores para
poder captar toda la serotonina posible.

Gaba: mejoran la sintomatología, principal neurotransmisor inhibitorio del SNC. No tiene que
ver con los síntomas depresivos, lo necesitamos para inhibir los neurotransmisores de otras
neuronas. Es congruente con que hay un déficit de GABA en el trastorno de déficit bipolar, ya
que los fármacos que se utilizan para este trastorno hacen acción sobre la GABA,
aumentándola.

✓ Litio, carbamazepina, ácido valproico, clonacepán, propanolol AUMENTAN la actividad


GABA: reducen síntomas manía

✓ Gabapentina (agonista Gaba): eficaz en el trastorno bipolar refractario, no responde a


otros tratamientos.

Bases neuroendocrinas: Eje hipotálamo- hipofisio- gonadal

Este eje hace que se liberen las hormonas masculinas y femeninas a la hipófisis y en este caso
a las gónadas. Cuando una mujer tiene un hijo los niveles hormonales caen al máximo, por
tanto, el hipotálamo y la hipófisis se hiperactiva para producir las hormonas.

51
Farmacología de la conducta (1cuatri)

La hiperactivación se ha relacionado con los síntomas maniacos, más probabilidad de sufrir un


episodio maniaco tras el parto. Esto tiene más riesgo en las personas que hayan tenido
trastorno bipolar en algún momento.

Riesgo de episodio maniaco en mujeres tras parto (2


semanas)

➢ Caída de niveles hormonales: activación del eje


HHG

➢ Posible hiperactivación del eje

3.Tratamiento del trastorno bipolar


Buscamos tratamientos que estabilicen el estado de ánimo, normalidad. El tratamiento en el
trastorno bipolar es necesario mantenerlo siempre, para prevenir re-caídas, es una de las
partes mas costosas

• Indispensable en todas las fases

• Requiere seguimiento frecuente.

• Depende del nº episodios previos, síntomas predominantes, gravedad, polaridad,


funcionalidad entre episodios, conciencia de enfermedad, respuesta a tratamientos
previos…

• Fármacos: litio, valproato, carbamacepina….

• Casos graves: politerapia

Sale de Litio: es uno de los tratamientos de primera línea del trastorno bipolar como
estabilizador del estado de ánimo. Tanto en personas de manía como en depresiones.
Antiguamente se hacía con barbitúricos: sedando a la persona. Tiene muchas limitaciones que
que si le sedan no puede funcionar.

➢ Usos S.XIX: cáncer, gota, anti-epiléptico

➢ Tratamiento de manía previo: o Sedación (barbitúricos), neurolépticos (clorpromazina)

➢ John Cade 1940: litio como tratamiento de manía, los pacientes tenían una toxina que
se podía segregar en orina y decidió sacar orina de pacientes con trastorno bipolar y a
la orina le añadió litio, por tanto, tranquilizó a los maniacos

➢ Estudios 1960´: eficacia de litio en reducción de síntomas maniacos. Se retoma la sal de


litio, se utiliza como fármaco que reducía los síntomas de manía

➢ Metal alcalino similar al calcio o magnesio (ión)

➢ Naturaleza (sales) y en el cuerpo humano (baja cantidad)

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

Consigue reducir los síntomas de manía, pero consigue remitir los síntomas de depresión en
personas con trastorno de depresión bipolar. Se utiliza, además como tratamiento de
mantenimiento, es muy eficaz en la prevención de recaídas. Tratamiento crónico que se debe
mantener.

Mecanismos de acción del litio:

No centramos en la parte exterior de la neurona. Posibles mecanismos de acción del litio,


aunque no están del todo establecidos, no tiene un mecanismo de acción principal.
Conseguimos que se inhiba la actividad de la neurona: menos disparo de potencial de acción y
paralización de procesos de excitación de la célula. Inhibe los segundos mensajeros, genera
menor respuesta neuronal en distintos procesos. Modifica la membrana de la neurona, al ser
un metal poco pesado puede atravesar por sí mismo canales iónicos y modifica la actividad de
calcio y socio dentro o fuera de la célula. Esto va hacer que la neurona sea menos excitable
modificación de permeabilidad de la neurona.

A nivel monoaminérgico favorece la inhibición de la liberación de la dopamina y noradrenalina,


actúa sobre las bombas de recaptación, disminuiría la capacidad de los neurotransmisores de
excitar las neuronas, conseguimos así el efecto inhibitorio. En el hipocampo aumenta la
liberación de serotonina. El efecto sobre esto tiene que ver con el litio que no viene bien para
la cognición, descenso de la capacidad de la función cognitiva. En definitiva, normaliza
sistemas hiper-activados y no desregula otros diferentes.

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

Es un fármaco bien tolerado pero el índice terapéutico es muy bajo, del efecto terapéutico al
toxico hay poco espacio, por ello la monitorización es muy estrecha tiene que haber mucho
seguimiento médico. El paciente tiene que estar muy informado de los síntomas de
intoxicación. Es un tratamiento que no está mal tolerado si se tiene las dosis optimas, el
problema es que hay altas Tasas de abandono por la naturaleza del cuadro, no por el fármaco
en sí. Efectos secundarios:

 Generalmente bien tolerado

 40-50% de los pacientes (altas tasas de abandono)

 Fase inicial: naúseas, vómitos, diarrea, anorexia, polidipsia (ingesta líquidos), poliuria
(micción), fatiga, debilidad muscular

 Intoxicación: temblores, mareos, sequedad de boca, diarrea, sacudidas musculares,


cansancio o Controles periódicos de concentraciones de litio en sangre (litemia)

 Otros: alteraciones Froideas (bocio)-aumento de peso, problemas cognitivos


(memoria, velocidad procesamiento)

Aplicaciones terapéuticas:

 Tratamiento de primera elección de las fases maniacas de los trastornos bipolares

 Tratamiento profiláctico para la prevención de episodios cíclicos

 Problema: cicladores rápidos (ácido valproico): Conflictos interpersonales. Problemas


maritales. Funcionamiento académico y laboral. Dificultades económicas. Abuso de
alcohol y sustancia

Cuando hay una fase maniaca es el tratamiento de elección. Tratamiento profiláctico


para la prevención de episodios. Problema: menos común en personas cicladores
rápidos (ácido valproico), el lito hace mejorar en conflictos interpersonales…etc

Acido valproico (Valproato): depakine

Se utiliza para las personas que tiene convulsiones. Se utiliza en pacientes que son resistentes
al litio de primera: cicladores rápidos. Por ello la primera opción al litio es este ácido. Los
fármacos potencian la actividad de Gaba, principal excitatorio que trabaja por debajo de los
normal en pacientes con trastorno bipolar estabilización del estado de ánimo.

Bloquea los canales de sodio, dejando que entre menos sodio positivo al interior de la
neurona, rebajamos los niveles de excitación de la célula, al igual que hacíamos con el litio

Efectos positivos, pero también negativos como: aumento de peso.

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

Carbamazepina: tegretol

➢ Anticonvulsivante: estructura similar a los ATC

➢ Uso para crisis maniacas desde 1975

MECANISMOS DE ACCIÓN (desconocidos)

➢ Reduce la liberación de glutamato, descenso NA y DA (efecto antipsicótico)

➢ Efecto sobre los canales de sodio y potasio: estabiliza membranas (efecto inhibitorio
de membrana-potenciales de acción)

➢ ¿Potencia acción GABA?: aumento de receptores GABA-B en hipocampo

EFECTOS SECUNDARIOS: sedación, problemas hematológicos: muerte de células sanguíneas,


problemas graves

USO: en personas con resistencia a sales de litio, cicladores rápidos y cuadros mixtos (menos
aceptado como primera línea de tratamiento, la primera línea sería litio y el ácido, en este caso
es una segunda línea) y problema con efectos secundarios ü Duda sobre papel profiláctico

ANTIPSICÓTICOS

Se usan antes que el estabilizador, van hacer efectos ante que el litio. Mas efectivo en los
síntomas de manía, pero no tanto en los síntomas de depresión

➢ Tratamiento coadyuvante a agitación y psicosis en fase de manía: inicio más rápido

➢ Uso junto a litio en casos resistentes o Uso junto a estabilizadores para prevenir
recaída de fase maniaca

➢ Eficacia en fases de manía, pero no en fases depresivas: Quetiapina, Olanzapina,


Aripiprazol

BENZODIACEPINAS

➢ Acciones sedantes (transmisión gabaérgica)

➢ Tratamiento coadyuvante a agitación en fase de manía

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

Hay que tratar de manera específica la agitaciónutilizamos sedantes. Personas


contratamiento estabilizador, pero siguen con síntomas de manía, revisar las dosis. Tratar los
episodios depresivos de personas bipolares, en el que no está indicado el tratamiento
antidepresivo: no es indicado para pacientes con trastorno bipolar, ya que puede recuperarse
de la depresión, pero generar síntomas de manía. Siempre hay que buscar el estabilizador del
estado de ánimo.

Tratamientos de episodios de manía aguda ( copiar)

EJERCICIO 7:

Película Mr. Jones

✓ ¿Qué síntomas del DSM-V presenta de manía o hipomanía? Poner ejemplo de cada
uno de ellos.

Al principio creían que era psicótico, pero se dan cuenta de que es Maniaco-
depresivo. Alta activación constantemente. No hay relación con el ambiente cuando
habla, no es congruente, divaga sobre sus propios pensamientos. Corre riesgos debido
a la alta activación en la que se encuentra (sensación de volar; cuando entra en la
ópera).

✓ ¿Qué síntomas del DSM-V presenta de depresión? Poner ejemplo de cada uno de ellos.

Después del episodio de manía, sin tomar tratamiento, empieza el episodio depresivo
(trastorno de depresión mayor): cuando se enfrenta una tarea sencilla de matemáticas
se derrumba por el simple hecho de no saber el resultado. Poca activación, estado de
ánimo deprimido, anhedonia. Trastorno del sueño. Debido a la baja activación, no es
capaz ni de ducharse por sí mismo. Ausencia de actividad, depresión anérgica, muy a
bajo

✓ ¿Con qué tratamiento farmacológico sería tratado actualmente: – En la situación de


ingreso – De manera continuada?

Tema 6: Ansiolíticos y sedantes-


hipnóticos
Vamos a tratar los trastornos de ansiedad con los fármacos antidepresivos. El tratamiento de
elección en primera línea, el que regula la serotonina a nivel de sistema sistema límbico que
está en la base de muchos de los trastornos de ansiedad van a ser los fármacos antidepresivos,
aunque hay fármacos que tienen efecto ansiolítico y que los podemos utilizar como
complemento de los otros fármacos en trastornos de ansiedad, pero no van a ser el
tratamiento de elección.

1. Respuesta de ansiedad/trastornos de ansiedad

56
Farmacología de la conducta (1cuatri)

2. Sistemas de neurotransmisión

3. Fármacos con efectos ansiolíticos

4. Indicaciones terapéuticas: síntomas de ansiedad e insomnio

1. Respuesta de ansiedad:
La ansiedad es una respuesta adaptativa que nos sirve para luchar o huir cuando estamos ante
una amenaza. Síntomas que no son un trastorno en la mayoría de nosotros, más bien es una
respuesta adaptativa. Serán un trastorno cuando la intensidad de los síntomas sea tan fuerte
que no nos va a permitir vivir nuestro día a día. Las respuestas de ansiedad en sí no son
patológicas sino adaptativas.

✓ Intensidad excesiva

✓ Desencadenada por estímulos potencialmente no amenazantes

✓ Trastornos de ansiedad: sensación de angustia: señales objetivas y subjetivas

Trastornos de ansiedad (DMS-5):

• Tenemos Como base el trastorno de pánico: aparición de crisis repetidas de ataques


de pánico imprevistos y recurrentes. Es la máxima expresión de los síntomas
somáticos de la ansiedad.

• Otro trastorno relativamente prevalente es la Agorafobia: sentir ansiedad al estar en


espacios abiertos, transporte público, sitios cerrados, hacer cola, fuera de casa solo
miedo. Ansiedad y evitación de estos sitios.

• Ansiedad generalizada: ansiedad con cualquier estímulo del ambiente. Ansiedad y


preocupación (anticipación aprensiva)

• Fobias específicas: a animales, las fobias sociales a hablar en público, en niños:


ansiedad por separación o mutismo selectivo. Son situaciones sociales específicas con
expectativa de hablar.

57
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Lo que tienen en común es que presentan síntomas de ansiedad o bien somáticos o más
psicológicos o cognitivos.

La máxima expresión de los síntomas somáticos o fisiológicos la vamos a tener en el trastorno


de pánico (palpitaciones, sudoración, temblor, dificultad para respirar, mareos…etc.) también
denominado crisis de ansiedad.

En cuanto a la parte cognitiva en el caso de los ataques de pánico: la persona se siente


desrealizada o separada de la realidad, despersonalizada (separada de sí mismo) por los
fuertes niveles de ansiedad. Es muy común también que las personas que tienen un
ataque de pánico tengan miedo a volverse locos o a
morirse, esto va a incrementar la parte cognitiva y los
síntomas somáticos del ataque de pánico.

Lo que tiene en común muchos de los trastornos de


ansiedad que es la parte somática, no es ni más ni
menos la activación del sistema nervioso simpático.
Esto no ocurre también por ejemplo cuando estamos
corriendo, que estamos activando el sistema simpático.

En el caso de la ansiedad generalizada también tenemos la activación del sistema nervioso


simpático con la inquietud un poco más motora, sin embargo, tenemos la parte somática, pero
en este caso la parte cognitiva posee mayor importancia: preocupación excesiva de las cosas y
esa rumiación constante, que no es tanto fisiológica (activación del sistema nerviosos
simpático) sino una ansiedad más subjetiva o psicológica.

Otros síntomas de esa activación son la dificultad para


concentrarse, la irritabilidad más conductual, psicológica:
estamos tensos y mi interpretación cognitiva nos lleva a tener
un comportamiento irritable.

Por diferenciar un poco entre la parte somática donde van


hacer efecto nuestros fármacos ansiolíticos de la parte más

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

cognitiva en cuyo caso va a ser la estabilización con fármacos antidepresivos mediante la


terapia.

✓ En la parte somática  fármacos ansiolíticos

✓ Parte psicológica fármacos antidepresivos

Sistema nervioso autónomo: simpático

Cuando tenemos activado el sistema simpático para tener respuestas de lucha y huida,
solemos tener desactivado el sistema parasimpático que es el que normalmente está activado
en situaciones de relax, en situaciones en las que el cuerpo vuelve a su estado de reposo:
procesos de digestión, proceso que hacen al cuerpo cargarse de energía, genera estabilidad y
homeostasis.

 Simpático: activación

 Parasimpático: relajación

Los síntomas somáticos no solo tienen que ver con la activación del sistema simpático, sino
que no vamos a permitir al cuerpo a volver al estado parasimpático, no la dejamos actuar, son
ramas opuestas, cuando una está activada la otra no. Por tanto, si siempre esta activada la
simpática no dejamos actuar a la parasimpática. Por tanto, no permitimos al cuerpo realizar
procesos de captura de energía, de digestión de metabolismo.

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

2.Bases neurobiológicas de la ansiedad (SNC)


Fármacos que van a actuar con efecto ansiolítico

1. Sistema noradrenérgico

2. Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal

3. Sistema gabaérgico

Sistema noradrenérgico:

Noradrenalina: neurotransmisor relacionado con la intensidad de los síntomas somáticos de


activación del sistema nervioso simpático. Las glías de la noradrenalina tienen sus cuerpos
neuronales o sus somas de neuronas principalmente en el tronco del encéfalo y en un
conjunto de células que se denomina Locus Coeruleus. En animales, cuando se ha estimulado
ese locus, se han excitado eléctricamente esas neuronas, se les induce estados análogos de
ansiedad. Así, se cree que la base de los estados de ansiedad es la hiperactividad de las
neuronas noradrenérgicas.

Es decir, una estimulación excesiva de estas neuronas del locus va a estar distribuyendo en
exceso noradrenalina en el sistema nervioso central y a nivel de la medula espinal que va hacer
sinapsis en el sistema nervioso simpático que generan la respuesta de ansiedad, que en
muchos casos esta repuesta es adaptativa. Pero en otros casos también desadaptativos
porque si tuviéramos todo el rato circulando esa noradrenalina en el locus, tendríamos los
síntomas somáticos de ansiedad por activación del sistema nervioso simpático.

Además, se ha visto también en personas con ataque de pánico y con trastornos de estrés
postraumático que hay ese aumento de actividad mediante la activación de los receptores alfa
2 que son adrenérgicos y noradrenérgicos. En definitiva, hay un aumento de neurotransmisión
de noradrenalina

Esta noradrenalina está directamente relacionada con la parte de activación simpática que
contribuye a la sensación de síntomas somáticos de ansiedad, por tanto, algunos fármacos nos
van a ayudar a cambiar la neurotransmisión para poder reducir la activación simpática que nos
lleva a la ansiedad.

¿ Qué fármacos nos pueden ayudar a reducir esos síntomas de ansiedad? Es decir, si la
noradrenalina esa haciendo un efecto excitatorio en receptores postsinápticos, ¿qué tipo de
fármacos necesitaríamos para revertir esa excitación del sistema nervioso simpático?

Necesitamos fármacos antagonistas que nos ayudan a bloquear el exceso de noradrenalina en


la célula postsináptica.

¿Qué fármacos necesitaría para que actúen en los receptores presinápticos?

Al tener mucha noradrenalina, para revertir los efectos necesito un fármaco agonista: fármaco
a fin a los receptores presinápticos, tiene que hacer que haya más nordrenalina de la que hay,
para que se corte el disparo de noradrenalina, inhibiendo así liberación de noradrenalina al
espacio sináptico, para dejar de hacer efecto en el sistema nervioso simpático.

60
Farmacología de la conducta (1cuatri)

El agonista va a disminuir la liberación de noradrenalina al espacio sináptico, estos fármacos


van a generar efectos ansiolíticos. En el caso de los receptores post-sinápticos que estimulan a
la neurona, tendríamos que hacer un efecto antagonista, bloquear los receptores beta-
adrenérgicos, vamos a tener una disminución de los efectos de noradrenalina y por tanto una
disminución de los síntomas somáticos de ansiedad.

*Explicación: si la hiperactividad de las neuronas noradrenérgicas del locus ceruleus está


asociada a la ansiedad, entonces la administración de un agonista alfa 2 debería actuar de una
manera similar a la acción propia de la noradrenalina en sus auto-receptores alfa 2
presinápticos. Así, la ansiedad se puede reducir debido a que un agonista alfa 2 estimula a esos
autorreceptores alfa 2 pisando el freno de la liberación de noradrenalina.

Fármacos que vamos a utilizar en la neurotransmisión noradrenérgica:

Tenemos por tanto fármacos que van hacer efectos sobre los neurotransmisores alfa dos
presinápticos, va a ser el agonista el que necesitamos porque va a ser el que va a disminuir la
liberación de noradrenalina al espacio sináptico. Un antagonista, aumentaría la liberación, por
lo que no nos interesaría como fármaco.

Estos fármacos agonistas, gracias al efecto de reducción de ansiedad van a generar efectos
ansiolíticos en las personas que están teniendo mucha liberación de noradrenalina.

En el caso de los receptores postsinápticos que son los que activaban a la medula espinal y el
sistema nervioso simpático tendríamos que hacer un efecto antagonista, bloquear esos
receptores betadrenérgicos. Este caso se da cuando la noradrenalina actúa sobre los
receptores postsinápsticos betadrenérgicos

Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal:

61
Farmacología de la conducta (1cuatri)

En el caso de la depresión este Mecanismo de feedback negativo no estaba funcionando como


debería en pacientes con depresión, este fallo puede provocar síntomas depresivos.

Flujo que va del hipotálamo a la hipófisis y a las glándulas suprarrenales que están a nivel de
los riñones y como veíamos en depresión esto generaba cortisol. Pero en ansiedad se produce
un paso más:

 Cuando hay una percepción de amenaza por parte de la corteza, además de producirse
cortisol, la medula adrenal produce noradrenalina. La activación del hipotálamo y la
hipófisis a las glándulas suprarrenales van a generar noradrenalina, la cual va a tener
receptores en el hipotálamo y va a producir más CRH (se activa cuando hay una
amenaza) éste va a producir una comunicación con locus coleruleus (núcleo del tronco
del encéfalo donde se encuentran los somas de las neuronas de noradrenalina que van
a la corteza y a la médula espinal produciendo la activación del sistema nervioso
simpático), produciendo la estimulación del locus y este genera más noradrenalina
para dar respuesta de lucha o huida a esa amenaza percibida.

Sistema de GABA (ácido gamma aminobutírico)

El sistema que más nos interesa. Gaba es el principal neurotransmisor inhibitorio del SNC, lo
que produce es una hiper-polarización de las neuronas, si las neuronas estaban en reposo,
crea potenciales inhibitorios. Va a estar modulando también la neurotransmisión de otros
neurotransmisores, tendiendo a inhibir esa neurotransmisión.

La unión de GABA con sus receptores postsinápticos estén unidos al canal que estén unidos va
a tener un último efecto de inhibir la neurona. Unión de GABA con receptores:

 GABA-A, que es el que nos interesa que está unido a canales de cloro, como el cloro
tiene signo negativo, el GABA al unirse al GABA A, dejará entrar más cloro para que la
neurona se negativice

62
Farmacología de la conducta (1cuatri)

 GABA-B, que están unidos a canales de potasio (ion positivo) lo que tiene que hacer es
sacar esos iones positivos para negativizar a la neurona.

En los receptores presináptico haríamos lo mismo, lo que nos permita inhibir a la neurona.

Unión de Gaba con Gaba-A es un receptor muy interesante porque a él se unen sustancias
importantes, tiene sitios de unión específicos para benzodiacepinas, para GABA, para fármacos
anestésicos y también para el alcohol.

Los receptores Gaba A son los que hacen de guarda-barreras del canal de cloro. Y están
modulados alostérticamente por una mezcla de receptores cercanos. Entre ellos se incluye el
conocido receptor benzodiacepínico.

En este receptor tenemos siempre el sitio de unión de Gaba del propio neurotransmisor y
luego generalmente lo sitios de unión de otras moléculas distintas, de otros fármacos u otras
sustancias endógenas, van a ser diferentes al sitio de unión de GABA. Estas sustancias modulan
alostericamente en otro sitio, la acción de Gaba, estando la Gaba presente. Esto supone que
cuando Gaba se una a Gaba A para abrir los canales de cloro, vamos a tener sustancias que nos
van a facilitar o dificultar la apertura y entrada de ese cloro.

Unión Gaba -A con GABA con benzodiacepina: La benzodiacepina llega, se une a un lugar
diferente de unión del receptor y lo que hace es que la entrada de cloro sea mayor que cuando
estaba Gaba solo, estamos potenciando la inhibición de la neurona con la BDZ. lo que provoca
es la apertura del canal de cloro, mayor entrada. No ocurre nada si el Gaba no se encuentra
unido a su propio sitio receptor Gaba A. La modulación alostérica es el mecanismo para
maximizar la conductancia del cloro más allá de lo que el Gaba por sí solo puede conseguir

*Se cree que las acciones en los receptores benzodiacepínicos constituyen la base de
prácticamente todas las acciones farmacológicas de las benzodiacepinas, tanto deseables
como las indeseables. Esto incluye las acciones terapéuticas deseables como ansiolíticos y
sedantes-hipnóticos, además de como anticonvulsivos y relajantes musculares. Sin embargo,
también incluye los efectos secundarios indeseables como agentes amnésicos y como agentes
que administrados crónicamente, causan adaptaciones en el receptor benzadiacepínico que
probablemente son las responsables de la producción de dependencia y del síndrome de
abstinencia respecto a dichos agentes.

Se ha especulado que la reducción de las acciones del Gaba y de las supuestas benzodiacepinas
endógenas en este complejo receptor podrían estar asociadas con la emoción de la ansiedad
sea normal o patológica.

Menor efecto de Gaba por ausencia de receptores en personas que han estado en situaciones
de estrés crónico o niños que han tenido experiencias de estrés agudo, se ve una menor
concentración de receptores de Gaba A en el cerebro.

En determinados cuadros de ansiedad puede estar habiendo una desregulación en el sistema


GABA que se produce por la escasez de receptores o por la escasez del neurotransmisor. Por
tanto, hay una falta de inhibición de los sistemas. Es la ausencia de Gaba la que provoca la

63
Farmacología de la conducta (1cuatri)

ansiedad. Gaba es la que nos permite no tener ansiedad, es decir permitir la inhibición del
sistema simpático.

¿Qué fármacos ansiolíticos necesitamos en la acción Gaba con Gaba-A para reducir los
síntomas de ansiedad? necesitamos un fármaco que haga el mismo efecto de Gaba: agonista.
La escasez de gaba es lo que produce la ansiedad.

*Agonistas inversos, agonistas parciales y antagonistas en los receptores benzodiacepínicos.


Para lograr un mayor grado de control de la neurotransmisión del Gaba, el concepto de
modulación alostérica puede combinarse con el concepto de agonistas inversos. La
modulación alostérica positiva de las benzodiacepnias sobre los receptores Gaba-A tiene lugar
porque las benzodiacepinas son agonistas completos en el sitio de las benzodiacepnias. Sin
embargo, la modulación alostérica negativa se produce cuando un agonista inverso se une al
sitio benzodiacepínico: en lugar de aumentar la conductancia del cloro que provoca el Gaba, el
agonista inverso la disminuye.

Es decir, un agonista de las benzodiacepinas reducen la ansiedad aumentando la conductancia


del cloro mientras que un agonista inverso causa la ansiedad.

64
Farmacología de la conducta (1cuatri)

En cuanto a los antagonistas: bloquean las acciones de las benzodiacepinas y pueden


revertirlas.

Estrés crónico/agudo inescapable temprano: reducción de concentración GABA-A (Frontal,


hipocampo, hipotálamo). Mediación de glucocorticoides, alteran síntesis subunidades del
receptor GABA-A

o Agonistas: en sistema límbico y tronco del encéfalo: reducción de ansiedad

o Agonistas inversos: aumento presión sanguínea, tasa cardiaca, corticol

o Antagonista: ansiedad por parada de efecto de GABA

3.Fármacos con efectos ansiolíticos:


1. Alcohol y barbitúricos

2. Benzodiacepinas

3. Tratamientos coadyuvantes (noradrenalina)

4. Tratamientos farmacológicos para el insomnio:

✓ Agentes sin receta

✓ Antidepresivos con propiedades sedantes-hipnóticas

✓ Benzodiacepinas sedantes-hipnóticas

✓ Sedantes hipnóticos no benzodiacepinas

Alcohol etílico (etanol):

 Efectos des-inhibidores y ansiolíticos

 Efectos sedativos con dosis altas

El alcohol ha sido el primer ansiolítico utilizado para reducir los síntomas de ansiedad, es una
sustancia que es des-inhibitoria, pero también a dosis altas es sedante Es un fármaco
depresor del SNC. A pesar de que a dosis bajas pueda generar esa euforia o sentimiento de
desinhibición inicial. Es el primer ansiolítico conocido y descrito a lo largo de la historia.

Pre-barbitúricos y barbitúricos:

 Aislamiento de morfina (opio)(1806): sedativo y anestésico

 Síntesis de hidrato de cloral (1832) y otros alcaloides ( escopalamina)

✓ Morfina y escopolamina prevalente para excitación y agitación a principios del


siglo XX

65
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Después empezamos con iniciativas específicas para la sedación y tratamiento de los


problemas de ansiedad. Época justo antes de los barbitúricos: moléculas farmacologías que
inicialmente han sido utilizadas como ansiolíticos o sedativos. Los primeros ansiolíticos salen
gracias a la morfina (que sale del opio). A partir de ese aislamiento de la morfina se empiezan a
utilizar sustancias sedativas y anestésicas. Después utilizan otros alcaloides. Son sustancias que
se asilan de las plantas y se empiezan a dar a la persona cuando está en estado de agitación.

 Síntesis del ácido barbitúrico (1863)

 Primer hipnótico barbitúrico (1903): barbital

✓ Acción ultra-corta: anestesia intravenosa. 1h en el cuerpo y se ha eliminado


todo el fármaco: se utilizaban como anestésicos, para sedaciones

✓ Acción corta e intermedia: hipnóticos, sedación preoperatoria.

✓ Acción prolongada: sedación continua, ansiolíticos y anticonvulsivantes.


Pueden estar 24h en el cuerpo

60 años después del aislamiento de la morfina tenemos un nuevo desarrollo que sería la
síntesis del ácido barbitúrico y el desarrollo de los primeros fármacos barbitúricos. Son los
primeros fármacos más desarrollados después de esta etapa alcaloide para el tratamiento de
la ansiedad

Los barbitúricos los vamos a ver también con las benzodiacepinas dependiendo de la vida
media que tengan en el cuerpo: el tiempo que tardan en eliminarse y de la rapidez de sus
efectos se usarán para una u otras cosas. Aquellos de acción ultra corta /Acción
intermedia/Acción larga.

Actualmente los barbitúricos no se utilizan para el tratamiento de la ansiedad, ya que son


fármacos que pueden llevar a la muerte por sobredosis. Generan mucha dependencia. Bajos
índices terapéuticos. Se pueden utilizar en algunas ocasiones como fármacos inductores de
anestesia, pero no se utilizan como ansiolíticos.

Benzodiacepinas (BZD)

Cuando fueron introducidos, en la década de 1960, revolucionaron el tratamiento de la


ansiedad, ya que resultaban menos sedantes y creaban menos dependencia que los
barbitúricos. Incluyen acciones anti-convulsionantes, relajantes musculares y sedantes-
hipnóticos.

 Clordiazepóxido (Librium): 1957

 Derivados: Diazepam (Valium)

 Dosis terapéutica muy segura (letal con alcohol y barbitúricos)

 1985 disminuyó el uso de benzodiacepinas ansiolíticas y aumentó el uso de las


hipnóticas

 Acción ansiolítica: receptores GABA en sistema límbico

66
Farmacología de la conducta (1cuatri)

 Acciones terapéuticas principales de las BZD: ansiolítica. Anti-convulsionanate.


Relajante muscular, Sedante-hipnótica.

Los barbitúricos son los antecesores de las benzodiacepinas (fármacos más utilizados en
España). Diacepan: una de las primeras benzodiacepinas. Tienen dosis terapéuticas mucho más
seguras que los barbitúricos, por tanto, producen el efecto de inhibición del sistema nervioso
central, pero con mucha menos letalidad, sin llegar a la muerte. Se necesita muchísimas más
dosis que los barbitúricos para inducir el suicidio.

Tenemos distintos Niveles de depresión en el SNC, cuando inhibimos la activación generalizada


de éste vamos a poder llegar a distintos estados

Primer efecto del SNC: estado de ansiólisis, relajación. Después ya


nos sentiríamos un poco sedados. Después llegaríamos al sueño a y con
un poco más llegaríamos a la anestesia (no sentimos nada, no nos
despiertan los estímulos). Y por último el grado máximo de inducción
del sistema nervioso central estado de coma. Los depresores del SNC
van a trabajar en este continuo. dependiendo de si sea un ansiolítico o
un fármaco hipnótico vamos a necesitar uno u otros depresores del
SNC.

Los benzodiacepinas: provocan más estado de depresión del que queremos. Es decir, muchas
veces queremos un estado de relajación o ansiolísis pero sin embargo llegamos a la sedación.
Van a tener efectos secundarios que van a afectar a la funcionalidad del individuo: a la calidad
del sueño, a pesar de que sean fármacos que induzcan al sueño, pero descansan menos.
También vamos a tener problemas a nivel motor(torpeza). Pese a mejorar algunos síntomas de
ansiedad, no va a mejorar mi funcionalidad en día a día, es un fármaco que no me va a
interesar salvo en eventos puntuales.

No utilizamos la benzodiacepinas con un uso generalizado o a largo plazo porque generan


efectos adictivos (generan tolerancia, cada vez voy a necesitar más dosis para alcanzar los
efectos de la benzodiacepina): generan síndrome de abstinencia, cunado la retiro produce a
activación del sistema nervioso simpático. También produce efecto rebote: mis síntomas, pero
más fuertes todavía.

Sirve para el control de síntomas somáticos en momentos determinados, no está indicado para
el tratamiento continuo de los trastornos de ansiedad, sin embargo, el antidepresivo sí
(permitiendo así la estabilización de los sistemas y esa remisión cuando se retira el fármaco).

Como hemos visto que la benzodiacepina hace una modulación alostérica sobre Gaba, no
vamos a poder hablar de que sea un antagonista o agonista de Gaba pero podemos ver que
ocurre en el espectro agonista de la benzodiacepina con el receptor.

¿Cuál sería un fármaco agonista del efecto de la benzodiacepina con su receptor (se une en el
Gaba post-sináptico donde se une la benzodiacepnia)? ¿Dónde se uniría?. Se une donde se
une la benzodiacepina. Un agonista facilita la apertura mayor de los canales de cloro en
presencia de Gaba, hará lo mismo que la benzodiacepina. El antagonista se unirá al fármaco
antagonista en el mismo sitio de unión del benzodiacepina: impedirá que se una la

67
Farmacología de la conducta (1cuatri)

benzodiacepina en su sitio de unión, por lo cual dejara a la célula como estaba en presencia de
Gaba, tendremos el mismo efecto que había son benzodiacepina.

Agonista o antagonista hace referencia a la molécula que, hace su efecto sobre la


neurotransmisión natural, y en este caso hablamos de la neurotransmisión natural de la
benzodiacepina, no del gaba.

Espectro agonista del sitio de unión benzodiacepínico:

Nos tenemos que plantear que hace sobre el receptor completo. El fármaco se une al sitio de
unión de la benzodiacepina y no deja actuar a la benzodiacepina, dependiendo que fármaco
sea va hacer unos efectos u otros o ninguno sobre la neurotransmisión de Gaba y sobre la
inhibición de la célula sobre los canales de cloro

Un agonista total de las benzidiacepinas modula alostericamente al Gaba y produce una


inhibición más grande de la que hay en la neurona. Agonista parcial: estimular la apertura de
los canales de cloro, pero no tanto como el agonista total.

Fármaco antagonista: no deja que la bezodiacepina haga efecto, pero la acción de Gaba sigue
presente. Antagonista parcial: en menor medida

Agonista inverso total: modulación alosteríca negativa de Gaba, cerraría más los canales de
cloro. Haría que la célula se inhibiera mucho menos, por ello se pueden generar crisis
compulsivas. Agonista inverso parcial: en menor medida

Esto es importante porque si nos vamos a los extremos de la benzodiacepina vemos que lo que
sería el agonista y la propia benzodiacepina en sí tenemos efectos ansiolíticos pero también
sedativos, convulsivantes, amnésicos y generan dependencia.

La propia benzodiacepina y por tanto su fármaco agonista generan dependencia por tanto
¿qué fármaco nos va a interesar para llegar a los efectos ansiolíticos pero no llegar al nivel de
sedación y que no genere dependencia? Necesitamos un agonista parcial: que generan menos
efectos tan bruscos y potentes y menos dependencia

68
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Si tengo una intoxicación por benzodiacepinas es el fármaco antagonista para revertir


intoxicaciones del benzodiacepina, pero no del Gaba. Lo que hace en casos de sobredosis es
ocupar los sitios de unión del receptor Gaba-a y benzodiacepinoicos, para impedir que la BZD
se una a ello, y por tanto dejamos que el Gaba deja de hacer efecto sin tener la parte extra que
nos lleva a la intoxicación excesiva.

*Los agonistas no sólo poseen acciones terapéuticas deseables (ansiolíticas, sedantes-


hipnóticas, relajantes musculares y anti convulsionantes), sino también efectos secundarios no
deseables como la amnesia y la dependencia. Teóricamente sería posible un punto de vista
intermedio como el agonista parcial que pudiera ser ansiolítico sin causar dependencia. Los
antagonistas no poseen efectos clínicos por sí mismo, pero pueden revertir las acciones de
cualquier ligando en el sitio benzodiacepínico, incluyendo las acciones de los agonistas como
de los agonistas inversos.

Farmacocinética de las BZD:

 Administración oral:

✓ Buena absorción: niveles máximos 30 min- 8horas (liposolubilidad)

✓ Equilibrio entre concentraciones plasmáticas y en el SNC se alcanza


rápidamente

Se administran por vía oral, tienen un efecto muy rápido, se absorben muy bien, y son capaces
de atravesar muy bien la barrera hematoencefálica efectos muy inmediatos, uno de los
grandes beneficios. Frente a los fármacos antidepresivos que tardan dos o cuatro semanas en
hacer efecto.

Las BZD las podemos utilizar para un ataque de pánico de repente, en momentos
determinados, casos puntuales (bajada rápida de síntomas somáticos) y como complemento
del tratamiento antidepresivo, para reducir la ansiedad hasta que al antidepresivo haga efecto.
Son tratamientos a corto plazo que se recomiendan que no haya más allá de los dos meses de
tratamiento, para evitar el síndrome de abstinencia.

 Administración intramuscular

69
Farmacología de la conducta (1cuatri)

 Alta solubilidad: fácil paso de BHE

 Duración dependiente de vida media de fármaco + metabolitos activos. Hay que tener
en cuenta su vida media, en el cuerpo. Además, muchas de ellas tienen metabolitos
activos, a pesar de que haya sido desactivada la BZD los desechos siguen haciendo
efectos, hay que tenerlo en cuenta para las dosis y el tiempo de re-dosificación.

✓ Flurazepam con vida media 2-3 horas del cuerpo pero el metabolito activo
puede tardar en eliminarse 50 h.

 Metabolización principal por hígado, por lo tanto, su eliminación es a través heces y


orina. Va a depender de la dosis y de la vida media.

 Efecto dependiente de las características de cada BZD y dosis

Vida media en las benzodiacepinas: tiempo que tarde en inactivarse el 50% del fármaco

Selección en función de moléculas la rapidez del efecto y duración deseada

✓ Efecto anestésico total: preferencia de vida muy corta (mejor eliminación),


necesitamos inducir un efecto rápido y muy potente además de una rápida
eliminación.

✓ Efecto inductor del sueño: vida corta. En casos de personas que tienen despertares
repentinos va a interesar de vida intermedia

✓ Ansiolíticos: vida intermedia-larga. La vida larga es efectiva en personas que presentan


constantemente síntomas de ansiedad.

Efectos adversos de las BZD:

ansiolítica, anti-convulsionante, relajante muscular, sedante-hipnótica

✓ Amnésicos: acción sobre hipocampo, amígdala, estriado.

✓ Sedante-hipnótica: somnolencia, sedación, sueño menos reparador

✓ Relajación muscular: enlentecimiento psicomotor, ataxia

✓ Efectos teratógenos en embarazo (diazepam): pueden dañar el feto.

Uno de los principales problemas que tienen es el desarrollo de los síndromes de Tolerancia y
abstinencia:

Por ello las tenemos que utilizar muy a corto plazo y reduciendo la dosis progresivamente

 Tolerancia a efectos sedantes y anticonvulsivantes

 Tolerancia cruzada con alcohol y barbitúricos. Son depresores del SNC y eso hace que
cuando hayamos consumido BZD la dosis que voy a necesitar de alcohol para los
ansiolíticos va a ser mayor que si no hubiera consumido BZD.

70
Farmacología de la conducta (1cuatri)

 Tolerancia a efectos ansiolíticos e hipnóticos a largo plazo

 Sd. Abstinencia tras supresión

 Efecto rebote

Las BZD proporcionan alivio rápido de ansiedad subdróminca

Tratamiento a corto plazoMejora limitada después de 6 meses (20%)

– Frecuente recaída y progresión clínica

– Uso de otros fármacos para evitar dependencia

Fobia social: fármacos propanolol (sistema de neurotransmisión de noradrenalina como


fármacos complementarios a los antidepresivos en los síntomas de ansiedad) y clonidina
(síntomas vegetativos)

BZD para trastornos de pánico inducidos por alucinógenos y síndromes de abstinencias


Limitación en el tiempo: 8-13 semanas máximo en trastornos de ansiedad

Tratamientos coadyuvantes
Fármacos ansiolíticos que actúan sobre la noradrenalina. Fármacos que reducen la activación
del SN simpático y que hacen más efecto sobre la parte somática que sobre la cognitiva,
haciendo un efecto muy rápido:

• Propanol: hace efecto sobre la neurotransmisión de la noradrenalina, se vería


aumentada en el caso de los síntomas somáticos de ansiedad. Fármaco beta
bloqueante: es decir, es antagonista de los receptores beta adrenérgicos (receptores
post- sinápticos, que cuando hacia efecto la noradrenalina sobre ellos generaba la
estimulación del sistema simpático), no dejan que la noradrenalina actúe sobre el
sistema simpático y bajar los niveles de ansiedad.

Va a ser una vía distinta a la de Gaba, que genera estos efectos rápidos ansiolíticos.
Además, vamos a poder utilizar estos fármacos como complemento, y nunca como
tratamiento de elección a los fármacos antidepresivos en el caso de los trastornos de
ansiedad.

Es decir, sería como utilizar la BZD, pero actuando sobre otra vía de neurotransmisión:
sobre la vía noradrenérgica bloqueando estos receptores beta adrenérgicos.

• Clonidina: hace efecto sobre el sistema nervioso simpático. Pero no está descrito
como un tratamiento ansiolítico. Ayuda a bajar la actividad del sistema nervioso
simpático haciendo efecto sobre la noradrenalina en la neurona presináptica.

Esa a actividad simpática y la ansiedad los podemos controlar actuando sobre los
receptores presinápticos de las neuronas noradrenérgicas. Un fármaco para impedir la
liberación de noradrenalina tiene que ser agonista, para que diera información de que
hay mucha noradrenalina y necesito tener menos, por lo tanto, se expulsa menos
noradrenalina al espacio sináptico. Ese agonista de los receptores alfa 2 presinápticos

71
Farmacología de la conducta (1cuatri)

lo que va hacer es provocar que se deje de liberar noradrenalina y por tanto que haya
menos estimulación de esos receptores postsinápticos y menos respuesta de
activación simpática.

Se utiliza para bajar la tensión arterial la reducción de la tasa cardiaca, no está probado
como fármaco ansiolítico. Los síntomas de ansiedad los podemos controlar también
actuando sobre los receptores presinápticos, el fármaco tenía que ser agonista en
noradrenalina para que se diera información de hay mucha noradrenalina y necesito
tener menos.

Estas son las dos vías de la noradrenalina, pero el propanolol es más importante ay que es
considerado un fármaco ansiolítico.

EJERCICIO 8:

Dibujar curva dosis-respuesta para barbitúricos y benzodiacepinas, teniendo en cuenta que:

1. La muerte por sobredosis en los barbitúricos puede ocurrir

2. La seguridad terapéutica del barbitúrico es pequeña (diferencia entre dosis terapéutica y


dosis tóxica es pequeña) mayor pendiente de la recta

3. El benzodiacepina sólo al estado de anestesia

2. Dibuja el cambio de la curva dosis-respuesta del benzodiacepina en una persona alcohólica


(posible tolerancia cruzada)

72
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Si el fármaco tiene mucha pendiente va a


significar que hay muy poca pendiente entre la
dosis terapéutica y la tóxica como es en el caso
de los barbitúricos

Negro: barbitúricos

Rojo; Benzodiacepina

Verde: respuesta a la pregunta

Tratamiento del insomnio:


Fármacos usados en el tratamiento del
insomnio

Uno de los principales fármacos que pretende mejorar la acción de los benzodiacepinas son
análogos a la benzodiacepina pero que se unen al receptor GABA-A en un sitio distinto a la
BDZ. Son análogos a la BZD, pero no tienen la misma estructura benzodiacepínica.

Generan menos tolerancia y abstinencia: no es tan brusco como el de las BDZ. Aun así, son
fármacos que no se recomiendan mantenerlos más de cuatro semanas porque generan
tolerancia y provocan la adicción (tanto BZD como analogos).

En el caso de los trastornos de ansiedad utilizábamos las BZD de 8 a trece semanas y en el caso
de los trastornos del sueño no se recomiendan utilizarlas porque no tienen un efecto que
aporte nada mas alla de cuatro semanasLos tendríamos que utilizar como fármacos
puntuales.

Agentes hipnóticos benzodiacepinas:

Los benzodiacepinas no son recomendadas en el trastorno del sueño, además genera efectos
secundarios de baja funcionalidad. Modifican nuestro sueño y hacen que tengamos menos
sueños REM y menos sueño profundo. Puede dormir más, pero levantarse con la sensación de
no haber tenido sueño reparador

 Preferencia por BZD de vida corta: evita efectos residuales

 Vida corta: conciliación del sueño

 Vida media: despertares en mitad de la noche

 Efecto rápido

 Efectos diurnos no deseados: sedación y problemas de memoria, reducción de la


calidad del sueño

 Tolerancia (2 semanas) y síndrome de abstinencia (en discontinuación total): efecto


rebote

73
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Melatonina (Circadín):

Sustancia que la podemos encontrar en complementos alimenticios. Ha sido


recientemente aprobada para el tratamiento del insomnio y tiene mejor perfil que las BDZ. No
genera dependencia y puede usarse a largo plazo. Su efecto sobre el sueño se suele ver en
tratamiento incluso de 12 veces. El tratamiento de melatonina reproduce los patrones que
tenemos que tener durante el sueño.

Este fármacoNos reproduce el patrón de melatonina que crea nuestro cuerpo, debido a la
liberación prolongada de la melatonina durante la noche. Esta probado como fármaco de
primera elección en mayores de 55 años. La melatonina a lo largo de la vida se reduce y uno de
los cambios del sueño tiene que ver con este cambio de producción de melatonina

 Agonista de receptores de melatonina. Indicado insomnio primario en mayores de 55


años 2mg, 1-2 horas antes de acostarse: mantener máximo 13 semanas

 Interacción con algunos benzodiacepinas (Zolpidem): alteración atención, memoria y


coordinación.

 Pocos efectos secundarios. Efectos poco frecuentes: dolor torácico, Irritabilidad,


nerviosismo, inquietud, insomnio, sueños anormales, pesadillas, ansiedad, migraña,
dolor de cabeza ….

 Ensayos clínicos (2 mg todos los días durante 3 semanas): mejoras latencia del sueño,
calidad del sueño y funcionalidad diurna (sueño reparador) en comparación con el
placebo, no efecto sobre la duración del REM

 No abstinencia ni insomnio de rebote al discontinuar ² Mantenimiento 3 semanas y 6


meses ² Población 18-80 años

Dormidina: agentes sin receta

Medicamentos sin receta. Aprovechan efectos como el bloqueo de la histamina o acetilcolina


que de normal nos genera sedación, para inducir el sueño, que en este caso es deseada.

Utilizamos la escopolamina (burundanga) y antihistamínicos para generar esa sedación.


Además, suelen incluir un salicitato como la aspirina que es un aliviador moderado del dolor.
Su potencia no es muy buena, no tiene sentido usarlas de manera repetida como tratamiento
para el insomnio.

*Los agentes sin recetacontienen esencialmente uno o más de tres ingredientes activos: el
agente anticolinérgico o escopolamina, un antihistamínico que posee también propiedades
anticolinérgicas y un aliviador moderado del dolor. Tienen efectos secundarios como la
sequedad de boca, problemas de memoria, visión borrosa. Pero no generan dependencia

74
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Otros tratamientos para el tratamiento del insomnio:

Se utilizan con fármacos antidepresivos, no están recomendados para que los utilicen todo el
mundo, solo personas con depresión o ansiedad, pernas que ya estén siendo tratadas y
pueden tener estos fármacos ( trazodona y mirtazapina) como complemento de inducción al
sueño

 Indicados en cuadros de depresión y/o ansiedad, para el tratamiento del insomnio

 Antidepresivos con acciones hipnóticas

 Pueden complementar a otros antidepresivos

MIRTAZAPINA:

Efectos antidepresivos: Aumenta la serotonina como antidepresivo, pero no lo hace a través


de la bomba de recaptación de serotonina, lo hace como un antagonismo de los receptores de
noradrenalina. Tenemos una neurona de noradrenalina (a bajo) y serotonina (arriba). La
noradrenalina es recibida por la neurona serotoninérgica y la noradrenalina estimula la
liberación de la serotonina.

El fármaco que necesito es un agonista de la noradrenalina si hace efecto sobre los receptores
de la neurona serotoninérgica, pero en este caso va hacer efecto sobre la noradrenalina. Por
ello necesito un fármaco antagonista de la neurona noradrenérgica para que produzca
noradrenalina, para que informar a la célula de que no hay noradrenalina disponible, sobre los
receptores presinápticos lo hacen los fármacos antagonistas. Esto es lo que hace la
mirtazapina para que en ultimo termino la emisión de serotonina.

Antagonista de receptores α2 adrenérgicos (PRE):

✓ Desinhibición de neurona noradrenergica: liberación NA

75
Farmacología de la conducta (1cuatri)

✓ NA+ receptores α1 adrenérgicos en las neuronas serotoninergica: facilita la


liberación de 5-HT

Es un fármaco Antagonistas sobre 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT3 y receptores histamina (H1)

La mirtazapina es por si un fármaco antagonista de algunos receptores de serotonina y


de histamina. Este bloqueo de receptores de histamina y aparte de evitarnos efectos
adversos, va a producir esa sedación que en muchos pacientes va a ser indeseada, pero
en personas que tengan trastorno de sueño depresión y ansiedad, va servir de
tratamiento.

✓ 5-HT2A, 5-HT2C y 5-HT3: evita efectos adversos (ansiedad, náuseas, disfunción


sexual)

✓ Bloqueo histamina: sedación y aumento de peso.

Indicaciones terapéuticas:

Tratamiento de elección para los trastornos de ansiedad y de depresión De manera continua


fármaco antidepresivo, como complemento BZD. El propanolol con la noradrenalina. En el caso
de las personas con insomnio la melatonina y los que hemos visto anteriormente.

Tema 7: Trastornos psicóticos y


Antipsicóticos
1. Trastorno psicótico, síntomas positivos y negativos

El trastorno psicótico delirante se caracteriza por la presencia de uno o más delirios se un


mes o más de duración.

El trastorno psicótico breve: presencia de al menos uno de los síntomas de delirios,


alucinaciones y discurso desorganizado. Además, pueden presentar comportamiento muy

76
Farmacología de la conducta (1cuatri)

desorganizado o catatónico. La duración del episodio del trastorno es al menos de un día


pero menos de un mes.

Trastorno esquizofrenifrome: tiene que presentar dos o más de los síntomas siguientes,
cada uno de ellos presentes durante un periodo d un mes. Al menos alguno de los síntomas
ha de ser: delirios, alucinaciones, discurso desorganizado. También pueden presentar
comportamiento catatónico y síntomas negativos.

Trastorno esquizoafectivo: un periodo interrumpido de enfermedad durante el cual existe


un episodio mayor del estado de ánimo (maniaco o depresivo mayor) concurrente con la
esquizofrenia. Delirios o alucinaciones durante dos o más semanas.

(este tipo de distinciones no es del todo importante lo que nos interesa es la


esquizofrenia como tal)

Esquizofrenia: presentan dos o más síntomas de los siguientes en un periodo de un mes:


delirios, alucinaciones, discurso desorganizado, comportamiento catatónico. Por otra parte,
síntomas negativos (expresión emotiva o disminuida o abulia). Los signos continuos del
trastorno persisten durante un mínimo de seis meses.

Lo que nos interesa para los síntomas de los trastornos psicóticos son los que aparecen en
la esquizofrenia, en la cual se requiere la presencia de dos o más síntomas al menos
durante un mes. Son delirios, alucinaciones y después el discurso desorganizado, catatonia
comportamiento desorganizado y síntomas negativos.

La persona va a poder presentar síntomas positivos (delirios, alucinaciones, discurso


desorganizado y comportamiento catatónico. Hasta el punto 4) y posteriormente síntomas
negativos: como la falta de motivación. Los síntomas positivos parecen reflejar el exceso de
las funciones normales. Los síntomas negativos se suelen considerar una reducción de las
funciones normales.

*Los síntomas positivos están asociados no sólo a la esquizofrenia, sino también al


trastorno bipolar, esquizoafectivo, a enfermedades psicóticas infantiles, a depresión
psicótica y a la enfermedad de Alzheimer

Los síntomas negativos pueden ser o bien a un déficit primario de la enfermedad (déficit 1) o
bien secundarios a la depresión, secundarios a los síntomas extrapiramidales, secundarios a
una privación ambiental o incluso secundarios a los síntomas positivos de la esquizofrenia.

Los síntomas cognitivos no están asociados a la esquizofrenia sino también a otros


trastornos

Síntomas cognitivos: crean incapacidad a la persona. Déficit de atención, de concentración


problemas de funcionamiento ejecutivo, a pesar de no estar en momentos de delirios. Es decir,
estos síntomas se pueden dar en ausencia de los síntomas positivos. Aunque pueden darse
cuadros mixtos.

77
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Comportamiento catatónico o desorganizado, no es solo un tipo de comportamiento, sino


que incluye a muchos tipos de comportamientos que depende de la persona. Hay personas
que presentan estupor: nada de actividad psicomotora. Catalepsia: postura anti-
gravitatoria. Flexibilidad cérea: resistencia a cambiar de postura…etc.

Video: catalepsia (momento de permanecer en la postura anti gravitatoria), flexibilidad


cérea (resistencia leve al cambio postural), oposición, resistencia al movimiento,
negativismo incluido la aversión.

HIPOTESIS DEL NEURODESARROLLO ANORMAL:

Como la esquizofrenia engloba más síntomas es en el que nos vamos a centrar. Tanto para
los trastornos psicóticos como la esquizofrenia;

Desde primeras etapas del desarrollo del feto ocurren anormalidades como problemas en
la migración neuronal, establecimiento de sinapsis y mielinización. Se produce de manera
sutil, de tal manera que no lo aparecíamos. Cuando el niño es expuesto al ambiente se
pueden desarrollar los síntomas y también las condiciones ambientales pueden agravar
estos síntomas. Aceptamos una parte de herencia siempre en el contexto psicosocial de la

78
Farmacología de la conducta (1cuatri)

persona que van a modular tanto la presencia de la enfermedad como los síntomas. No es
un todo o nada. El ambiente también fomenta los síntomas de una manera determinada.
Un cerebro con estas alteraciones pude no desarrollarlas en función del ambiente, porque
las personas con esquizofrenia normalmente han vivido historias muy duras, esos factores
potencian la sintomatología.

Pese a darse la esquizofrenia en el 1% de la población suele darse en enfermedades


bilógicas. La expresión genética en los gemelos monocigóticos que presentan estos genes
comparte un papel fundamental, la probabilidad de que ambos tengan la enfermedad es de
un 48%.

BASES NEUROBIOLÓGICAS EN LOS TRASTONOS PSICÓTICOS


Bases neuro anatómicas:

A nivel de estructuras cerebrales en el trastorno psicótico no se ve diferencia en el caso de


la esquizofrenia sí, porque se ve una reducción de la masa cerebral general (6%)

✓ Reducción de masa cerebral general (6%)

• Menor volumen en córtex prefrontal: influye en la atención, la parte


anímica y la apatía, lo que genera un peor funcionamiento de todas estas
áreas.

• Menor volumen en lóbulo temporal: afecta a la memoria

• Menor volumen en tálamo, hipocampo, amígdala, ganglios basales

✓ Mayor volumen ventricular donde se encuentra el líquido encéfalo-raquídeo. Los


ventrículos se encuentran dilatados, por tanto, tienen mucho líquido encéfalo-
raquídeo en el interior y esto ocurre porque hay una pérdida del volumen cerebral
(neuronal). El líquido se expande porque no hay tanta estructura cerebral.

✓ Irregularidades en las células (tamaño, orientación, mielinización)

79
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Bases neuroquímicas:

Vías de la dopamina: son muy importantes en estos síntomas positivos y negativos de la


esquizofrenia. 4 vías de dopamina.

MESOLÍMBICA: desde el mesencéfalo hasta el núcleo accumbens, somas de neuronas


dopaminérgicas que proyectan dopamina. Esta vía va a estar hiper-funcionando, va a
ver mucha actividad de dopamina en la vía verde (dibujo). Ese aumento de actividad
de la vía mesolímbica va a producir los síntomas positivos de la esquizofrenia: como si
hubiera mucha dopamina actuando en el sistema límbico.

MESOCORTICAL: Del mesencéfalo a la corteza frontal y áreas prefrontales (roja): hipo-


funcionalidad de dopamina: los síntomas negativos y cognitivos son compatibles con
un déficit de actividad dopaminérgica en el lóbulo frontal o corteza frontal. Este déficit
ocurre porque los somas de neuronas no generan la actividad que realmente
necesitan. *Síntomas negativos y cognitivos como una deficiencia dopaminérgica en
las neuronas dopaminérgicas mesocorticales.

TUBEROINFUNDIBULAR: del hipotálamo a la hipófisis. Normalidad. NIGROESTRIADA:


desde el mesencéfalo hasta al estriado. Estas dos últimas vías van a estar normales, no
hay alteración dopaminérgica. Pero van a tener relación con los síntomas secundarios
de algunos fármacos.

80
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Hipótesis sobre la hiper-funcionalidad dopaminérgica:

Creemos que la causa de la experiencia de síntomas posesivos es la hiper-funcionalidad es


porque hay fármacos agonistas como la anfetamina y cocaína que hacen efecto en el área
mesolímbica y con los cuales se pueden inducir o agravar los cuadros psicóticos muy parecidos
a los síntomas positivos que presentan las personas con esquizofrenia. Los fármacos
antipsicóticos antagonistas de la dopamina (bloquean la dopamina) son los que van a revertir
los efectos inducidos.

La causa de la hiper-funcionalidad es desconocida: inconsistencia de resultados. No se sabe si


la hiper-funcionalidad se debe al exceso de dopamina y sus metabolitos o por las diferencias
en el número o sensibilidad de los receptores dopaminérgicos. No podemos decir que sean
altos niveles de dopamina, pero sí que haya esa hiperfunción en la vía mesolímbica.

Hipótesis de la hipo-frontalidad:

Las estructuras corticales inhiben a las subcorticales. El control inhibitorio se ejerce desde la
corteza, es una de las cosas que nos diferencia se los animales. En este caso el córtex pre-
frontal normalmente cuando funciona con un nivel de dopamina normal, gracias a esa
actividad de dopamina frontal permitiremos la inhibición de las áreas límbicas. Si no hay
dopamina en el frontal, no hay inhibición y por tanto las neuronas de la vía mesolímbica van a
estar hiper-funcionando la persona va a tener síntomas positivos.

¿El déficit de dopamina en frontal podría ser el que empieza todo el proceso? Al estar
funcionando en déficit la dopamina frontal, no hay inhibición en la vía mesolímbica hace que
haya más actividad de dopamina en sistema límbico y que se estén introduciendo los síntomas
positivos.

¿Por qué se produce la hipo-funcionalidad dopaminérgica? Este déficit de dopamina a nivel


frontal se produce porque hay un exceso de serotonina. Este exceso de serotonina provoca la
hipo-frontalidad: baja actividad de dopamina en el lóbulo frontal, esto ocurre porque las
neuronas de serotonina también proyectan a la corteza frontal, serotonina que va a ser
recibida por las neuronas dopaminérgicas de la neurona frontal, cuando haya serotonina en los
receptores se inhibe la liberación de dopamina.

81
Farmacología de la conducta (1cuatri)

 Control serotoninérgico del córtex pre-frontal: 5THinhibe liberación de dopamina

 Sobre-activación 5TH predominante en periodos de crisis: síntomas negativos.

 Altos niveles de 5TH/ agonistas de receptor 5TH2A = inhibición de la liberación de


dopamina en la Corteza pre-frontal (PFC)

 Bajos niveles de 5TH/antagonistas de receptor 5TH2A = liberación de dopamina en PCF

Las neuronas serotoninérgicas inhiben la producción


de dopamina en el lóbulo frontal. La serotonina es
captada por las neuronas de dopamina, y el mensaje
que les mandan es la no producción de dopamina.

SEROTONINA HIPOFUNCIONALIDAD (EN LA PRE)


HIPERFUNCIONALIDAD (EN LA POST)

Serotonina (5-HT):
La acción moduladora de la serotonina es la que produce que tengamos síntomas asociados a
otros neurotransmisores (DA, glutamato, acetilcolina).

Hiper-funcionalidad serotoninérgica:

 Mescalina, LSD: agonistas de 5TH (efecto alucinógeno). Sustancias psicoactivas: drogas


alucinógenas. Niveles altos de serotonina puede inducir las alucinaciones.

 Fármacos antidepresivos o MDMA: aumento de niveles de 5TH producción de


síntomas psicóticos positivos.

Un antagonista de la serotonina va a bloquear la serotonina y por tanto van a aumentar los


niveles de dopamina en PCF (control de síntomas negativos). Restauran la actividad inhibitoria
de la dopamina en prefrontal: control síntomas positivos.

Glutamato (GLU):
A nivel general el glutamato que es uno de los principales excitadores del SNC esta hipo-
funcionando (niveles bajos). Quetamina: induce los síntomas psicóticos. Glicina: efectos
terapéuticos sobre los síntomas de la esquizofrenia.

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

La estimulación de los receptores del MDMA (receptores glutamato) producen la liberación de


dopamina en el lóbulo prefrontal. Si la presencia de glutamato lleva a la presencia de
dopamina en el lóbulo frontal, si queremos llegar al déficit de dopamina llegamos con a la
ausencia de glutamato, que nos llevaría a inducir la ausencia de dopamina en corteza
prefrontal tenemos síntomas negativos.

La hiper-funcionalidad en las conexiones de dopamina mesolímbicas están hiper-funcionando,


experimentamos síntomas positivos.

En corteza frontal a nivel de dopamina tenemos una hipofunción, bajos niveles de dopamina:
síntomas negativos y cognitivos.

EJERCICIO 9

1. En personas con esquizofrenia,

a) ¿Cómo se puede llegar a producir la hipo-frontalidad dopaminérgica? El exceso de


serotonina en la neurona pre, provoca una inhibición de la liberación de dopamina en el lóbulo
frontal. O por bajos niveles de glutamato.

b) ¿Qué síntomas puede producir la hipo- frontalidad DA? Síntomas negativos en el lóbulo
frontal, que lleva a la hiper-funcionalidad de la vía mesolímbica produciéndose así los síntomas
positivos.

2. En personas con esquizofrenia,

a) ¿Cómo se puede llegar a producir la hiper-actividad dopaminérgica en el sistema


mesolímbico? Debido a que no se pueda inhibir la dopamina en el lóbulo frontal que supone
una hiper-funcionalidad del sistema mesolímbico. Por exceso de serotonina o por exceso de
glutamato. La dopamina normalmente inhibe los sistemas mesolímbicos, si bajan los niveles de
dopamina se no se produce la inhibición, y dan lugar a la hiperactividad. Se llega la
hiperactividad por el déficit de dopamina frontal.

b) ¿Qué síntomas puede producir la hiperactividad DA? Síntomas positivos

83
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Tratamiento de síntomas psicóticos (antipsicóticos)


A mediados del siglo XX: introducción de los primeros fármacos neurolépticos

 En 1952: fármacos antipsicóticos o neurolépticos: se utilizan menos. Clorpromacina en


pacientes con psicosis y agitación efectos terapéuticos

 Inicio del planteamiento farmacológico moderno para el tratamiento de los trastornos


psicóticos. Los antipsicóticos atípicos son los que se utilizan más hora actualmente.

Mecanismos de acción:

Antagonismo D2 generalizado (bloqueo de la acción de DA): Los fármacos van a modificar la


actividad de la dopamina. El mecanismo de los fármacos neurolépticos es el bloqueo
generalizado (antagonismo generalizado) de las vías de dopamina.

Antagonismo de receptores D2 post sinápticos:

 Si bloqueamos el exceso de dopamina en el sistema límbico, se revertirán los


niveles de dopamina a niveles normales y por tanto, van a mejorar los síntomas
positivos porque bloqueamos el exceso de dopamina. Sin embargo, en la corteza
frontal si bloqueamos la poca dopamina que hay vamos a empeorar o no hacer
efecto sobre los síntomas negativos y cognitivos.

84
Farmacología de la conducta (1cuatri)

Si bloqueamos la vía del hipotálamo a la hipófisis se van a generar efectos secundarios al


igual que ocurre con el la vía nigloestriada.

- NIGLOESTRIADA: ganglios basales con núcleos estriados, tenemos problema de


movimiento, vamos inducir problemas de hipo-funcionalidad (baja dopamina).
Dopamina que está a niveles normales y que necesitamos para que los núcleos
estriados funcionen correctamente. Efectos extrapiramidales: principalmente motores.
Contracciones involuntarias de músculos. Efectos que aparecen a medio o largo plazo y
que generan incapacidad a las personas, falta de control y producción de movimientos
involuntarios en sistemas que normalmente tenemos controlados.

- TUBERINFUNDIBULAR: trastornos endocrinos que pueden llegar a que un hombre


produzca leche. Necesitamos tener dopamina en la vía normal para inhibir prolactina.
El bloque de la dopamina produce un aumento de prolactina y problemas de hormonas.

Otros mecanismos de acción: más efectos secundarios:

Los neurolépticos van a poder generar efectos por bloqueo de histamina, de noradrenalina y
acetilcolina. El bloqueo de los tres va a llevar a la sedación de la persona estando despierto.

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

Antipsicóticos atípicos o de segunda generación


El 20-40% de pacientes no responde al tratamiento con antipsicóticos típicos, no beneficiaban
a la sintomatología negativa (problemas en reincorporación social): alta tasa de recaídas,
provocan efectos adversos en un alto porcentaje de pacientes

Se desarrollan los fármacos atípicos o de segunda generación:

✓ Son más caros, pero reducen costos a largo plazo, debido a la reducción del número de
hospitalizaciones.

✓ Mejoran la calidad de vida de muchos pacientes al provocar menos efectos


secundarios y actuar sobre síntomas positivos y negativos. Primera línea de elección.

Mecanismos de acción:

Antagonismo de D2 (bloqueo de la acción de DA)

Antagonismo de 5TH2A (bloqueo acción 5TH)

Uno de los efectos de estos fármacos atípicos es el mismo que el que tenían los otros.
Antagonismo de los receptores D2 le introducimos un antagonismo de los receptores de
serotonina. Bloquean la dopamina y la serotonina. Con el bloqueo de dopamina se mejora,
pero el bloqueo de la serotonina empeora.

La serotonina en estas personas estaba en exceso, de tal forma que inhibe la dopamina. Estos
fármacos son más afines al bloqueo de serotonina que la de dopamina, van a preferir los
receptores de serotonina. Fármaco antagonismo de los receptores de la neurona
dopaminérgica

- MESOCORTICAL: el bloqueo de serotonina, mejora los síntomas negativos, debido a


que aumenta la dopamina en la parte frontal, mejorando los síntomas negativos y
cognitivos. Reestablecemos por tanto la inhibición sobre el sistema límbico por tanto
también me va a ayuda a inhibir los síntomas positivos. En la corteza tenemos más
receptores de serotonina que en estructuras subcorticales. Parte a amarilla receptores
de serotonina, a nivel subcortical receptores dopamina. Eso hace que el efecto de
antagonismo va a ser predominante en corteza que el efecto de los receptores D2.

- MESOLÍMBICA: beneficio del bloqueo de los receptores D2 relacionada con una mejora
de la sintomatología positiva. Bloquea d2 no porque sea más a fin sino porque el ratio
de los receptores de serotonina es menor.

- NIGLOESTRIADA: se produce una compensación de los efectos inducir el déficit de


dopamina. Tenemos menos efectos extrapiramidales. Bloqueo la serotonina y aumenta
la dopamina.

- TURBOINFUNICULAR: ahora compensamos aumentamos lo niveles de dopamina, por


tanto, compensamos, también bloqueamos la serotonina mayor inhibición de
prolactina.

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

Como siguen siendo fármacos con muchos efectos secundarios, siguen estudiando posibles
fármacos que no tengan tantos efectos secundarios. Pueden hacer efectos sobre otros
neurotransmisores. Asociados también a efectos secundarios negativos como la clozapina.

Cuadro resumen de los antipsicóticos clásicos y nuevos:

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Farmacología de la conducta (1cuatri)

Pauta de antipsicóticos
 Hacerse de forma conjunta entre el paciente y el médico, basándose en los beneficios
y los efectos adversos del fármaco

 Diferentes estrategias (farmacológicas, psicológicas y programas especiales) para


mejorar el cumplimiento

 Los antipsicóticos con alto poder sedante pueden ser útiles en pacientes agitados o
violentos, y deben evitarse en los casos donde interese el mantenimiento de la
actividad diaria normal

 Cuando hay más de un antipsicótico que se considera adecuado, se debe prescribir el


de menor coste

 Mantener un tratamiento entre 3 y 6 semanas para valorar adecuadamente el efecto y


aumentar la dosis o cambiar de fármaco si no se observan beneficios

 En casos de ineficacia o intolerancia a un fármaco se recomienda considerar una de las


alternativas siguientes:

 Cambiar de fármaco: clozapina se ha considerado el antipsicótico más eficaz en


pacientes refractarios a otros tratamientos, aunque presenta notables problemas de
seguridad.

 Asociar otros tratamientos como benzodiazepinas, litio, etc. Puede ser útil cuando se
observan otros síntomas como ansiedad, inestabilidad…

 Asociar otro antipsicótico (controversia)

EJERCICIO 10

1. Vía mesolímbica: menos efectos positivos. Normalizamos los niveles de dopamina y


reducimos los síntomas positivos

- Vía mesocortical: empeora o se queda igual síntoma negativos y cognitivos. Se pueden


incluso inducir síntomas negativos que no tenía la persona

- Vía nigroestriada: empeora síntomas, hipo-funcionalidad


inducida. Puede producir síntomas extrapiramidales por
el bloqueo de la dopamina en los núcleos estriados de la
base: falta de control de movimientos voluntarios.

- Vía tuberinfundibular: hipo-funcionalidad inducida.


Aumento de la prolactina, trastornos hormonales. Hiper-
prolactemia, no se produce la inhibición de la dopamina
sobre la prolactina

88
Farmacología de la conducta (1cuatri)

2. Vía mesolímbica: mejora síntomas positivos, reduce dintomatologia positiva por el


bloqueo de d2, no hay tantos receptores de serotonina en el sistema mesolímbico

- Vía mesocortical: mejora síntomas negativos, bloquea serotonina, por tanto, aumenta
la dopamina y mejora la inhibición

- Vía nigroestriada: compensación déficit de la dopamina menos efectos extra


piramidales

- Vía tuberinfundibular: efectos de compensación endocrinos.

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