Diabetes mellitus 739

Páncreas endocrino
El páncreas endocrino está compuesto por alrededor de un Las alteraciones en el metabolismo de los hidratos de car-
millón de grupos microscópicos de células, los islotes de bono se producen de forma escalonada. Se considera que los
Langerhans, que contienen cuatro tipos celulares principales individuos con unas concentraciones séricas de glucosa en
—células b, a, d y PP (polipéptido pancreático)—. Las células ayuno inferiores a 110 mg/dl, o menores a 140 mg/dl tras el
pueden diferenciarse morfológicamente por sus propiedades PTOG, son euglucémicos. Sin embargo, se considera que los
de tinción, por la ultraestructura de sus gránulos y por su pacientes con una glucosa sérica en ayuno superior a 110,
contenido hormonal. Las células b producen insulina, que es pero menor de 126 mg/dl o unos valores de PTOG superiores
la hormona anabólica conocida más potente, con múltiples a 140 pero inferiores a 200 mg/dl, tienen una tolerancia alterada
efectos sintéticos y promotores del crecimiento; las células a se- a la glucosa, también denominada prediabetes. Los sujetos con
cretan glucagón, lo que induce hiperglucemia por su actividad una tolerancia alterada a la glucosa tienen un importante
glucogenolítica en el hígado; las células d contienen somatosta- riesgo de evolucionar con el tiempo a una diabetes franca, y
tina, que suprime la liberación tanto de la insulina como del el 5-10% evolucionan a una diabetes mellitus completa al cabo
glucagón; y las células PP contienen un polipéptido pancreático de 1 año. Además, aquellos con una prueba de tolerancia a
especial (VIP) que ejerce diversos efectos digestivos, como la la glucosa alterada tienen riesgo de desarrollar una enfermedad
estimulación de la secreción gástrica y de enzimas intestina- cardiovascular, debido al metabolismo anómalo de los hidra-
les, y la inhibición de la motilidad intestinal. La enfermedad tos de carbono y a la coexistencia de otros factores de riesgo
más importante del páncreas endocrino es la diabetes me- (v. capítulo 9).
llitus, causada por una producción o acción deficiente de la
insulina.
Clasificación
Aunque todas las formas de diabetes mellitus comparten la hi-
Diabetes mellitus perglucemia como característica común, las causas subyacentes
son amplias. La inmensa mayoría de los casos de diabetes entran
La diabetes mellitus, más que una enfermedad aislada, es un dentro de dos amplios grupos:
conjunto de trastornos metabólicos que comparten la característica • Diabetes de tipo 1 (DT1), que se caracteriza por una deficien-
subyacente común de la hiperglucemia. Esta, en la diabetes, se cia absoluta en la secreción de insulina provocada por una
debe a los defectos en la secreción de insulina, a la acción de destrucción de las células b pancreáticas, generalmente
la insulina o, más frecuentemente, a ambas. La hiperglucemia debido a un ataque autoinmunitario. La diabetes de tipo 1
crónica y la desregulación metabólica de la diabetes mellitus es responsable de, aproximadamente, el 10% de todos los
pueden asociarse a un daño secundario de múltiples órganos, casos.
especialmente de los riñones, de los ojos, de nervios y de vasos
• La diabetes de tipo 2 (DT2) está provocada por una combinación
sanguíneos. De acuerdo con la American Diabetes Association,
de una resistencia periférica a la acción de la insulina y una
en EE. UU., la diabetes afecta a más de 20 millones de niños
respuesta compensadora inadecuada de secreción de insulina
y adultos, o al 7% de la población. De ellos, casi un tercio no
por las células b pancreáticas (deficiencia relativa de insulina).
tienen conocimiento de su hiperglucemia. Cada año se diag-
Aproximadamente el 80-90% de los pacientes tienen una
nostican aproximadamente 1,5 millones de casos nuevos de
diabetes de tipo 2.
diabetes en ese país, y esta enfermedad es la principal causa
de nefropatía terminal, de ceguera de inicio en el adulto y de El resto de las causas de diabetes corresponden a causas mono-
las amputaciones no traumáticas de los miembros inferiores. génicas y secundarias (tabla 19-5). Debe resaltarse que, aunque
En EE. UU., 54 millones de adultos, una cifra sorprendente, los principales tipos de diabetes tienen mecanismos patógenos
tienen prediabetes; este proceso se define como la elevación diferentes, las complicaciones a largo plazo en los riñones, los ojos,
de la glucemia que no cumple los criterios aceptados de un nervios y vasos sanguíneos son las mismas y representan las princi-
diagnóstico certero de diabetes (descrita a continuación). Las pales causas de morbilidad y muerte.
personas con prediabetes tienen un riesgo elevado de desarro-
llar diabetes franca.
Fisiología normal de la insulina
y homeostasis de la glucosa
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Diagnóstico Antes de describir la patogenia de los dos principales tipos

Normalmente, las concentraciones sanguíneas de glucosa se de diabetes, se revisan brevemente la fisiología normal de la
mantienen en un rango muy estrecho, generalmente entre insulina y el metabolismo de la glucosa. La homeostasis nor-
70 y 120 mg/dl. El diagnóstico de la diabetes se establece por mal de la glucosa está estrechamente regulada por tres procesos
una elevación de la concentración de glucosa sanguínea con uno interrelacionados: 1) producción de glucosa en el hígado;
de los tres criterios siguientes: 2) captación de glucosa y utilización de la misma por tejidos
periféricos, principalmente por el músculo esquelético, y
1. Una concentración de glucosa sanguínea aleatoria de 3) acciones de la insulina y de hormonas contrarreguladoras
200 mg/dl o superior con signos y síntomas clásicos (des- (p. ej., glucagón).
critos más adelante) La principal función metabólica de la insulina es aumentar la
2. Una concentración de glucosa en ayuno de 126 mg/dl o velocidad de transporte de glucosa hacia el interior de ciertas células
superior en más de una ocasión del cuerpo (fig. 19-21). Estas son las células musculares estriadas
3. Una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) anómala (incluidas las miocárdicas) y, en menor grado, los adipocitos,
en la que la concentración de glucosa es de 200 mg/dl o su- que representan, en conjunto, casi dos tercios del peso corporal
perior 2 h después de una sobrecarga estándar de hidratos total. La captación de glucosa en otros tejidos periféricos, más
de carbono (75 g de glucosa). notablemente el cerebro, es dependiente de la insulina. En las
740 C a pítul o 19 Sistema endocrino

Tabla 19-5 Clasificación etiológica de la diabetes mellitus

1. Diabetes de tipo 1
Destrucción de células b, produce una deficiencia absoluta de insulina
2. Diabetes de tipo 2
Combinación de resistencia a la insulina y disfunción de las células b
3. Defectos genéticos de la función de las células b
Diabetes juvenil iniciada en la edad adulta (MODY), causada por
mutaciones de:
Gen del factor 4a nuclear de los hepatocitos (HNF4A): MODY1
Gen de glucocinasa (GCK): MODY2
Gen del 1a nuclear de los hepatocitos (HNF1A): MODY3
Gen 1 homeótico de páncreas y duodeno (PDX1): MODY4
Gen del 1b del núcleo de los hepatocitos (HNF1B): MODY5
Gen del factor 1 de diferenciación neurógena (NEUROD1): MODY6
Diabetes de herencia materna y sordera (MIDD) debido a mutaciones
del ADN mitocondrial (3243A→G)
Defectos de la conversión de proinsulina
Mutaciones del gen de insulina
4. Defectos genéticos en la acción de la insulina
Mutaciones del receptor de la insulina
5. Defectos pancreáticos exocrinos
Pancreatitis crónica
Pancreatectomía
Neoplasia Figura 19-21 Acciones metabólicas de la insulina sobre el músculo es-
Fibrosis quística triado, el tejido adiposo y el hígado.
Hemocromatosis
Pancreatopatía fibrocalculosa células musculares, la glucosa se almacena en forma de glucó-
geno u oxidada para generar trifosfato de adenosina (ATP). En
6. Endocrinopatías
el tejido adiposo, la glucosa se almacena, principalmente, como
Exceso de hormona de crecimiento (acromegalia) un lípido. Aparte de promover la síntesis de lípidos (lipogenia),
Síndrome de Cushing la insulina también inhibe la degradación de lípidos (lipólisis)
Hipertiroidismo en los adipocitos. De forma similar, la insulina promueve la
Feocromocitoma captación de aminoácidos y la síntesis de proteínas, a la vez que
inhibe la degradación proteica. Por tanto, los efectos metabólicos
Glucagonoma
de la insulina pueden resumirse como anabólicos, con incremento de
7. Infecciones la síntesis y disminución de la degradación de glucógeno, lípidos y
Citomegalovirus proteínas. Además de estos efectos metabólicos, la insulina tiene
Virus coxsackie B diversas funciones mitógenas, incluidas la iniciación de la síntesis
de ADN de ciertas células, y la estimulación de su crecimiento
Rubéola congénita
y diferenciación.
8. Fármacos La insulina reduce la producción de glucosa en el hígado. La in-
Glucocorticoides sulina y el glucagón tienen efectos reguladores opuestos en la
Hormonas tiroideas homeostasis de la glucosa. Durante situaciones de ayuno, las
concentraciones bajas de insulina y altas de glucagón facilitan la
Agonistas b-adrenérgicos
gluconeogenia y la glucogenólisis (degradación del glucógeno)
9. Síndromes genéticos asociados a diabetes hepáticas, a la vez que disminuye la síntesis de glucógeno,
Síndrome de Down lo que previene la hipoglucemia. Por tanto, durante el ayuno,
Síndrome de Klinefelter la concentración de glucosa plasmática está, principalmente,
determinada por el aporte de glucosa hepática. Después de la
Síndrome de Turner
ingesta, la concentración de insulina aumenta y la de glucagón
10. Diabetes mellitus gestacional disminuye en respuesta a una amplia sobrecarga de glucosa. El
Diabetes asociada al embarazo estímulo más importante que desencadena la liberación de insulina
Modificado de la American Diabetes Association: Position statement from the American
es la propia glucosa, que inicia la síntesis de insulina en las células
Diabetes Association on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care b pancreáticas. En los tejidos periféricos (músculo esquelético y
31(Suppl 1):S55–S60, 2008. tejido adiposo), la insulina secretada se une a su receptor, con
lo que se desencadenan una serie de respuestas intracelulares
que promueven la captación de glucosa y la utilización de la
glucosa posprandial, y de esta forma se mantiene la homeostasis
de la glucosa. Las anomalías en diversos puntos a lo largo de
esta compleja cascada de señalización, desde la síntesis hasta la
liberación de insulina por las células b, hasta las interacciones
con el receptor de insulina en los tejidos periféricos, pueden
provocar un fenotipo diabético.
 Diabetes mellitus 741

Pato genia Los estudios de asociación pangenómicos (v. capítulo 6) han

identificado más de 20 lugares de susceptibilidad para la diabetes
Diabetes mellitus de tipo 1 de tipo 1. De ellos, el principal lugar de susceptibilidad
La diabetes de tipo 1 es una enfermedad autoinmunita­ para la diabetes de tipo 1 reside en la región cromo-
ria en la que la destrucción de los islotes se debe, prin- sómica que codifica las moléculas del complejo prin-
cipalmente, a células inmunitarias efectoras que reac- cipal de histocompatibilidad (CPH) de clase II en 6p21
cionan frente a antígenos endógenos de las células b. (HLA-D). El 90-95% de los pacientes caucásicos con diabetes
La diabetes de tipo 1 se desarrolla, sobre todo, en la infancia, se de tipo 1 tienen HLA-DR3 o DR4, o ambos, frente al 40% de
manifiesta en la pubertad y evoluciona con la edad. La mayoría los sujetos normales. Además, el 40-50% de los afectados son
de los pacientes que la padecen depende de la insulina exógena heterocigotos DR3/DR4, frente al 5% de los sujetos normales.
para su supervivencia. Sin la insulina, se desarrollan varias com- Cabe destacar que, a pesar del elevado riesgo relativo de las
plicaciones metabólicas, como cetoacidosis y coma. personas que tienen determinados alelos de clase II, la mayoría
Aunque el inicio clínico de la diabetes de tipo 1 es brusco, esta de las que heredan esos alelos no desarrollan diabetes. Varios
entidad es consecuencia de un ataque autoinmunitario crónico genes que no pertenecen al grupo HLA también confieren la
frente a las células b, que suele comenzar muchos años antes de susceptibilidad a presentar diabetes de tipo 1, incluidos los
que la enfermedad sea evidente (fig. 19-22). Las manifestaciones polimorfismos dentro del gen que codifica la insulina y también
clásicas de la enfermedad (hiperglucemia y cetosis) aparecen más en CTLA4 y PTPN22. El CTLA-4 es un receptor inhibidor de los
tarde, cuando ya se han destruido más del 90% de las células b. linfocitos T y la PTPN-22 es una proteína tirosina fosfatasa, y
La anomalía inmunitaria fundamental de la diabetes de parece que ambos inhiben las respuestas de los linfocitos T, de
tipo 1 es el fracaso de la autotolerancia de los linfoci­ manera que los polimorfismos que interfieren en su actividad
tos T. Este fracaso de la tolerancia puede ser consecuencia de funcional parecen establecer el estadio de la activación excesiva
alguna combinación de la deleción clonal defectuosa de los linfoci- de los linfocitos T. Los polimorfismos del gen de insulina pueden
tos T autorreactivos en el timo, así como de otros defectos en las reducir la expresión de esta proteína en el timo, reduciendo con
funciones de los linfocitos T reguladores o de la resistencia de los ello la eliminación de los linfocitos T reactivos con esta proteína
linfocitos T efectores a la supresión por las células reguladoras. En propia (v. capítulo 4). Otros datos indican que los factores
consecuencia, los linfocitos T autorreactivos no solo sobreviven, medioambientales, especialmente las infecciones, pueden
sino que están abocados a responder a los autoantígenos. No es estar implicados en la diabetes de tipo 1. Se ha propuesto que
sorprendente que se detecten autoanticuerpos frente a varios algunos virus (parotiditis, rubéola y coxsackie B, en particular)
antígenos de células b, incluidas la insulina y la enzima de las célu­ pueden ser un factor desencadenante, quizá porque algunos
las b descarboxilasa del ácido glutámico, en la sangre del 70-80% antígenos víricos son antigénicamente similares a los antígenos
de los pacientes. En los casos poco frecuentes en los que ha sido de las células b (mimetismo molecular) y terminan dañando
posible estudiar las lesiones del páncreas al inicio de la enfermedad, los islotes adyacentes. Sin embargo, esta idea aún no se ha
se ha observado que los islotes presentan necrosis de células b demostrado de forma concluyente.
e infiltrado linfocítico (lo que se conoce como insulitis). Diabetes mellitus de tipo 2
Al igual que en la mayoría de las enfermedades autoinmunita- La diabetes de tipo 2 es una enfermedad multifactorial prototí-
rias, la patogenia de la diabetes de tipo 1 implica la interrelación pica compleja. Los factores medioambientales, como un estilo
entre la susceptibilidad genética y los factores medioambientales. de vida sedentario y los hábitos alimentarios, tienen inequívo-
camente influencia, como se describe en el siguiente apartado
sobre la asociación con la obesidad. Los factores genéticos
también participan en la patogenia, como se demuestra por la
tasa de concordancia de la enfermedad del 35 al 60% en los
gemelos monocigóticos, en comparación con casi la mitad de
los dicigóticos. Tal concordancia es incluso mayor que en la
diabetes de tipo 1, lo que indicaría que el componente genético
de la diabetes de tipo 2 es aún mayor. En los estudios de
asociación pangenómicos a gran escala más recientes
se han obtenido nuevos datos sobre la base genética
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de esta enfermedad, al identificarse más de una doce-

na de lugares de susceptibilidad denominados genes
«diabetógenos». Sin embargo, y a diferencia de la diabetes
de tipo 1, esta enfermedad no está relacionada con genes im-
plicados en la tolerancia y la regulación inmunitarias (p. ej., HLA,
CTLA4) y no hay datos que indiquen su base autoinmunitaria.
Los dos defectos metabólicos característicos de la diabetes de
tipo 2 son: 1) una menor capacidad de responder a la insulina de
los tejidos periféricos (resistencia a la insulina), y 2) disfunción
de las células b, que se manifiesta por la secreción inadecuada
de insulina ante la resistencia a la misma y la hiperglucemia
Figura 19-22 Estadios en el desarrollo de la diabetes de tipo 1. Los esta­ (fig. 19-23). La resistencia a la insulina antecede al desarrollo
dios se enumeran de izquierda a derecha; la masa hipotética de células b se de la hiperglucemia y suele producirse junto a la hiperfunción
calcula en función de la edad. compensadora de las células b y a hiperinsulinemia en los es-
(Tomado de Eisenbarth GE: Type 1 diabetes—a chronic autoimmune disease. N Engl J Med tadios iniciales de la evolución de la diabetes.
314:1360, 1986.)
742 C a pítul o 19 Sistema endocrino

Figura 19-23 Patogenia de la diabetes mellitus de tipo 2. La predisposi-

ción genética y las influencias medioambientales convergen para producir
resistencia a la insulina. La hiperplasia compensadora de células b puede
mantener la normoglucemia, pero, finalmente, se produce la disfunción
secretora de las células b, lo que provoca una tolerancia alterada a la
glucosa y, posteriormente, la diabetes franca. En raras ocasiones, el fracaso Figura 19-24 Mecanismos de la disfunción de las células b y resistencia
primario de las células b puede producir directamente diabetes de tipo 2 a la insulina en la diabetes de tipo 2. Los ácidos grasos libres provocan
sin un estado de resistencia a la insulina. directamente la disfunción de las células b e inducen la resistencia a la
insulina en los tejidos diana (como en el músculo estriado, que aquí se
muestra), así como la secreción de citocinas proinflamatorias, que causan
Resistencia a la insulina una disfunción de las células b y una resistencia a la insulina mayores.
AGL, ácidos grasos libres; IL, interleucina.
La resistencia a la insulina se define como el fracaso de los teji-
dos diana de responder con normalidad a la insulina, con el
consecuente descenso de la captación de glucosa en el músculo corporal), lo que indicaría una relación dosis-respuesta entre la
y de la glucólisis, así como con la consiguiente oxidación de grasa corporal y la resistencia a la insulina. Aunque quedan mu-
ácidos grasos en el hígado, con incapacidad para suprimir la chos detalles sobre el denominado eje adipoinsulínico por conocer,
gluconeogenia hepática. Se han descrito varios defectos fun- ha aumentado sustancialmente el conocimiento de algunas posi-
cionales en la vía de señalización de la insulina en estados de bles vías que llevarían a la resistencia a la insulina (fig. 19-24):
resistencia a la misma (p. ej., una menor activación dependiente • Función del exceso de ácidos grasos libres (AGL): en estudios
de la fosforilación del receptor de insulina y los componentes transversales se ha demostrado una correlación inversa entre
distales de esta vía), que atenúan la transducción de la señal. los AGL plasmáticos en ayunas y la sensibilidad a la insulina.
Son pocos los factores que tienen una influencia tan importante en el Habitualmente, la concentración de triglicéridos intracelu-
desarrollo de la resistencia a la insulina como la obesidad. lares está aumentada en el músculo y el tejido hepático de
las personas obesas, cabe suponer que como consecuencia
Obesidad y resistencia a la insulina del depósito del exceso de AGL circulantes en esos órganos.
La asociación de obesidad con la diabetes de tipo 2 se ha admitido Los triglicéridos intracelulares y los productos del metabo-
durante décadas, y la obesidad visceral es habitual en la mayoría lismo de los ácidos grasos son inhibidores potentes de la
de los afectados. La resistencia a la insulina está presente incluso señalización de insulina y provocan un estado adquirido de
en la obesidad simple que no se acompaña de hiperglucemia, lo resistencia a la insulina. Esos efectos lipotóxicos de los AGL
que indicaría que existe una anomalía fundamental de la seña- están mediados por la disminución de la actividad de las
lización de insulina en estados de exceso de grasa. De hecho, el proteínas clave de la señalización de la insulina.
término síndrome metabólico se ha aplicado a un conjunto de signos • Función de la inflamación: en los últimos años, se ha plantea-
y síntomas dominados por la obesidad visceral, acompañados por do el papel de la inflamación como un factor principal en la
resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y factores de patogenia de la diabetes de tipo 2. Ahora sabemos que un
riesgo cardiovasculares, como hipertensión y anomalías en los entorno inflamatorio permisivo (mediado no por un proceso
perfiles lipídicos (v. capítulo 7). Si no se pierde peso y no se modi- autoinmunitario como en la diabetes de tipo 1 sino, todo lo
fica el estilo de vida, las personas con síndrome metabólico tienen contrario, por citocinas proinflamatorias que son segregadas
un riesgo significativo de desarrollar una diabetes de tipo 2 franca, en respuesta al exceso de nutrientes, como los AGL) provoca
lo que subraya la importancia de la obesidad en la patogenia de tanto la resistencia periférica a la insulina como la disfunción de
esta enfermedad. El riesgo de diabetes aumenta conforme lo hace las células b (v. más adelante). El exceso de AGL dentro de los
el índice de masa corporal (una medición del contenido de grasa macrófagos y de las células b puede activar la participación del
 Diabetes mellitus 743

inflamasoma, un complejo citoplásmico de múltiples proteínas Formas monogénicas de diabetes

que conduce a la secreción de la citocina interleucina IL-1b (v.
capítulo 2). A su vez, esta IL-1b media en la secreción de más Las diabetes de tipos 1 y 2 son genéticamente complejas y, a
citocinas proinflamatorias desde los macrófagos, los islotes y pesar de su asociación con varios lugares de susceptibilidad, no
otras células que son liberadas en la circulación y actúan en los hay ningún defecto monogénico (mutación) que pueda explicar
principales lugares de acción de la insulina para promover la la predisposición a presentar estas enfermedades. Por el con-
resistencia a la misma. En consecuencia, el exceso de AGL pue- trario, las formas monogénicas de diabetes (v. tabla 19-5) son
de obstaculizar directamente la señalización de insulina dentro ejemplos poco frecuentes del fenotipo diabético que se presenta
de los tejidos periféricos, así como indirectamente mediante la como consecuencia de las mutaciones con pérdida de función dentro
liberación de citocinas proinflamatorias. No sorprende que se de un solo gen. Las causas monogénicas de la diabetes consisten
estén realizando varios estudios con antagonistas de citocinas en un defecto primario de la función de las células b o en un
(en particular de la IL-1b) en pacientes con diabetes de tipo 2. defecto de la señalización del receptor de insulina. Tradicional-
• Función de las adipocinas: el tejido adiposo no es un mero depó- mente, el mayor subgrupo de pacientes de esta categoría se ha
sito pasivo de grasa, sino que puede actuar como un órgano definido como diabetes juvenil iniciada en la edad adulta (o MODY,
endocrino funcional que libera las denominadas adipocinas en del inglés maturity-onset diabetes of the young) por su parecido
respuesta a estímulos extracelulares o a modificaciones del superficial con la diabetes de tipo 2 y su aparición en pacientes
estado metabólico. Es decir, los adipocitos también liberan más jóvenes. La MODY puede ser consecuencia de mutaciones
IL-1b y otras citocinas proinflamatorias en la circulación en inactivadoras en uno de seis genes. Otras causas poco frecuentes
respuesta al exceso de AGL, lo que favorece la resistencia son la diabetes de herencia materna y la sordera bilateral, secundaria
periférica a la insulina. Por el contrario, la adiponectina es una a mutaciones del ADN mitocondrial y a otras producidas dentro
adipocina con actividad sensibilizadora a insulina que parece del propio gen de la insulina, que, principalmente, se manifiestan
actuar mitigando la respuesta inflamatoria. con diabetes en el período neonatal. Por último, hay casos poco
• Receptor g activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-g): frecuentes de mutaciones del receptor de insulina que afectan a
PPAR-g es un receptor nuclear y un factor de transcripción la síntesis del receptor, a la unión de la insulina o a la trans-
que se expresa en el tejido adiposo y que tiene una función ducción de la señal en pasos más distales y pueden causar una
esencial en la diferenciación del adipocito. Una clase de fár- resistencia grave a la insulina, acompañada de hiperinsulinemia
macos antidiabéticos conocidos como tiazolidinedionas actúa y diabetes.
como ligandos agonistas de PPAR-g y mejora la sensibilidad
a la insulina. La activación de PPAR-g favorece la secreción Complicaciones de la diabetes
de adipocinas antihiperglucemiantes, como la adiponectina,
y desplaza el depósito de AGL hacia el tejido adiposo, así La diabetes puede ser una enfermedad devastadora porque las
como lejos del hígado y el músculo esquelético. anomalías del metabolismo de la glucosa y otras alteraciones
metabólicas pueden tener efectos patológicos graves en prácti-
camente todos los sistemas del cuerpo. Las complicaciones más
Disfunción de las células b significativas de la diabetes son las alteraciones vasculares, el
daño renal y las lesiones que afectan a los nervios periféricos
La disfunción de las células b en la diabetes de tipo 2 refleja su y a los ojos (fig. 19-25). A continuación, se describen los datos
incapacidad para adaptarse a largo plazo a las demandas de la anatomopatológicos de esos tejidos y sus consecuencias clínicas.
resistencia periférica a la insulina y al aumento de la secreción de La variabilidad entre pacientes es extrema con respecto al tiem-
insulina. En los estados de resistencia a la insulina, la secreción po de inicio de esas complicaciones, su gravedad y el órgano
de la misma es mayor en un primer momento en cada nivel de u órganos concretos afectados. El inicio puede retrasarse en
glucosa que en los controles. Este estado de hiperinsulinemia es personas con un control estricto de su diabetes.
una forma de compensar la resistencia periférica y a menudo La patogenia de las complicaciones a largo plazo de la diabetes es
puede mantener la glucosa plasmática normal durante años. Sin multifactorial, si bien la hiperglucemia persistente (glucotoxicidad)
embargo, finalmente, esa compensación de las células b se vuelve parece ser un mediador clave. Hay al menos tres vías metabólicas
inadecuada y se produce la progresión a la hiperglucemia, que distintas que parecen estar implicadas en la patogenia de las
se acompaña de la pérdida absoluta de la masa de células b. Los complicaciones a largo plazo y es probable que todas ellas par-
mecanismos moleculares que subyacen en la disfunción de las ticipen de forma específica en función del tejido.
células b en la diabetes de tipo 2 son multifactoriales y, en mu-
chos casos, se superponen a los que participan en la resistencia 1. Formación de productos finales de la glucación avanzada (PFGA).
a la insulina. En consecuencia, el exceso de nutrientes como Los PFGA se forman como consecuencia de reacciones no
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los AGL y la glucosa puede fomentar la secreción de citocinas enzimáticas entre los precursores derivados de la glucosa
proinflamatorias desde las células b y provocar el reclutamiento intracelular (glioxal, metilglioxal y 3-desoxiglucosona) con
de células mononucleadas (macrófagos y linfocitos T) hacia el los grupos amino de las proteínas tanto intracelulares como
interior de los islotes, dando lugar así a la producción de cito- extracelulares. La velocidad natural de formación de PFGA
cinas más localizada. Las consecuencias de este microambiente se acelera mucho en presencia de hiperglucemia. Los PFGA
inflamatorio anómalo son, en primer lugar, la disfunción de las se unen a un receptor específico (RAGE) y se expresan en
células b y, finalmente, su muerte. La sustitución por amiloide de células inflamatorias (macrófagos y linfocitos T), y en el
los islotes es un hallazgo característico en personas con diabetes endotelio y el músculo liso vascular. Los efectos nocivos del
de tipo 2 de larga evolución y se observa en más del 90% de los eje de señalización PFGA-RAGE dentro del compartimento
islotes diabéticos examinados (v. más adelante). El polipéptido vascular son:
amiloide de los islotes (IAPP), también conocido como amilina, • Liberación de citocinas proinflamatorias y factores de cre-
es segregado por las células b junto a la insulina, y su agregación cimiento procedentes de los macrófagos de la íntima
anómala da lugar a la formación del amiloide. Este IAPP también • Producción de especies reactivas del oxígeno en las células
provoca la participación del inflamasoma y favorece la secreción endoteliales
de IL-1b, manteniendo de esta forma el ataque inflamatorio sobre • Aumento de la actividad procoagulante en las células en-
las células b supervivientes, incluso al final de la enfermedad. doteliales y en los macrófagos
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• Aumento de la proliferación de las células del músculo liso

• Reducción del número y del tamaño de los islotes.
vascular y de la síntesis de matriz extracelular
Este cambio se ve más a menudo en la diabetes de tipo 1,
Además de los efectos mediados por el receptor, los PFGA
en particular cuando la enfermedad avanza con rapidez. La
pueden dar reacciones cruzadas directamente con las proteínas
mayoría de los islotes son pequeños y poco evidentes, y no
de la matriz extracelular, en cuyo caso disminuirá la elimi-
nación de proteínas, a la vez que mejorará el depósito de se detectan con facilidad.
las mismas. Las proteínas reticuladas con PFGA pueden • Infiltrado leucocítico en los islotes, formados, princi-
atrapar otras proteínas plasmáticas o intersticiales; por palmente, por células mononucleadas (linfocitos y macrófa-
ejemplo, las lipoproteínas de baja densidad (LDL) que- gos) (fig. 19-26, A). Es importante que tanto la diabetes de
dan atrapadas dentro de las paredes de los grandes vasos tipo 1 como la de tipo 2 puedan mostrar inflamación de los
modificados por los PFGA, con lo que la ateroesclerosis islotes al principio de la enfermedad, si bien es típicamente
se acelera (v. capítulo 9), mientras que la albúmina puede más intensa en la de tipo 1, aunque en ambas la inflamación a
quedar atrapada dentro de los capilares, responsable, menudo está ausente en el momento en que la enfermedad
en parte, del engrosamiento de la membrana basal que es clínicamente evidente.
es característico de la microangiopatía diabética (v. más • Sustitución por amiloide de los islotes en la diabe-
adelante). tes de tipo 2 de larga evolución, que aparece como
2. Activación de la proteína cinasa C (PKC). La activación de la un depósito de material amorfo rosa que comienza en los
PKC intracelular por los iones calcio y el segundo mensa- capilares, rodeándolos, y entre las células. En estadios avan-
jero diacilglicerol (DAG) actúa como una importante vía zados, los islotes pueden estar prácticamente obliterados
de transducción de la señal en muchos sistemas celulares. (fig. 19-26, B) y también puede observarse fibrosis. Aun-
La hiperglucemia intracelular puede estimular la síntesis de que la inflamación se produce al comienzo de la evolución
novo de DAG a partir de los intermedios glucolíticos y, por natural de la diabetes de tipo 2, el depósito de amiloide es
tanto, provocar la activación de la PKC. Los efectos distales propio de los casos de larga evolución.
de la activación de PKC son numerosos y entre ellos están • Un incremento del número y del tamaño de los
la producción de moléculas proangiógenas, como el factor de islotes es especialmente característico de los re-
crecimiento endotelial vascular (VEGF), implicado en la neo- cién nacidos no diabéticos de madres diabéticas.
vascularización que se observa en la retinopatía diabética y en
Presumiblemente, los islotes fetales sufren una hiperplasia
las moléculas profibrogénicas como el factor transformador
en respuesta a la hiperglucemia materna.
del crecimiento b, con lo que aumenta el depósito de matriz
extracelular y el material de membrana basal. Enfermedad macrovascular diabética. La diabetes repre-
3. Trastornos en las vías de los polioles. En algunos tejidos que senta un peaje elevado para el sistema vascular. La característica
no necesitan insulina para el transporte de glucosa (p. ej., de la enfermedad macrovascular diabética es la ateroesclerosis
nervios, cristalino, riñones y vasos sanguíneos), la hiper- acelerada que afecta a la aorta y a las arterias grandes y de
glucemia provoca el aumento de la glucosa intracelular, que, tamaño medio. Exceptuando su mayor gravedad y su edad más
a continuación, es metabolizada por la enzima aldosa reductasa precoz de comienzo, la ateroesclerosis en los pacientes con
a sorbitol, un poliol, y, finalmente, a fructosa, en una reacción diabetes es indistinguible de la que presentan los no diabéticos
que utiliza la forma reducida de nicotinamida dinucleótido (v. capítulo 9). El infarto de miocardio, provocado por ateroes-
fosfato (NADPH) como cofactor. La enzima glutatión reduc- clerosis de las arterias coronarias, es la causa más frecuente de
tasa también necesita NADPH para provocar una reacción muerte en los diabéticos. De forma significativa, es casi tan fre-
en la que se regenera el glutatión reducido (GSH). Como se cuente en mujeres diabéticas como en hombres diabéticos. Por
describe en el capítulo 1, el GSH es uno de los mecanismos el contrario, el infarto de miocardio es infrecuente en mujeres
antioxidantes importantes en la célula y cualquier reducción no diabéticas en edad fértil. La gangrena de las extremidades
del incremento de GSH aumentará la susceptibilidad celular
inferiores, como resultado de la enfermedad vascular avanzada,
al estrés oxidativo. En las neuronas, la hiperglucemia persisten-
es alrededor de 100 veces más frecuente en los diabéticos que
te parece ser una causa subyacente principal de la neuropatía
diabética (neurotoxicidad por glucosa). en la población general. Las grandes arterias renales también
están afectadas por ateroesclerosis grave, pero el efecto más
dañino de la diabetes sobre los riñones se encuentra en los glo-
mérulos y en la microcirculación; se describe más adelante.
M o rfo lo gía La arterioloesclerosis hialina, la lesión vascular asociada
Diabetes y sus complicaciones tardías a hipertensión (v. capítulos 9 y 13), es más prevalente y más
grave en diabéticos que en no diabéticos, pero no es específica
Los hallazgos anatomopatológicos en el páncreas diabético de la diabetes y también se observa en pacientes ancianos no
son variables y no necesariamente espectaculares. Las altera- diabéticos sin hipertensión. Representa un engrosamiento
ciones morfológicas más importantes están relacionadas con amorfo y hialino de la pared de las arteriolas, que produce es-
las muchas complicaciones sistémicas tardías de la diabetes. trechamiento de la luz (fig. 19-27). Como es esperable, en dia-
En la mayoría de los casos, es probable encontrar variaciones béticos se relaciona no solo con la duración de la enfermedad
morfológicas en las arterias (enfermedad macrovascular), sino también con la presencia o ausencia de hipertensión.
en las membranas basales de pequeños vasos (microan-
giopatía), en los riñones (nefropatía diabética), en la Microangiopatía diabética. Una de las características
retina (retinopatía), en los nervios (neuropatía) y en otros morfológicas más compatible con la diabetes es el engrosa-
tejidos. Todos esos cambios se ven tanto en la diabetes de tipo miento difuso de las membranas basales. Este es más
1 como en la de tipo 2 (v. fig. 19-25). evidente en los capilares de la piel, en el músculo esquelético,
Páncreas. Las lesiones del páncreas son inconstantes y raras en la retina, y en los glomérulos renales y de la médula renal.
veces tienen valor diagnóstico. Puede haber una o más de las Sin embargo, también se observa en estructuras no vasculares,
siguientes alteraciones: como los túbulos renales, la cápsula de Bowman, los nervios
 Diabetes mellitus 745

Figura 19-25 Complicaciones a largo plazo de la diabetes.

periféricos y la placenta. Por microscopia tanto óptica como son más permeables de lo normal a las proteínas
electrónica, la lámina basal que separa las células endoteliales plasmáticas. La microangiopatía subyace al desarrollo
o parenquimatosas del tejido circundante se observa muy en- de la nefropatía, de la retinopatía y de algunas formas
grosada por capas concéntricas de material hialino compuesto de neuropatía diabética. En pacientes ancianos no diabéti-
predominantemente por colágeno de tipo IV (fig. 19-28). Debe cos puede encontrarse una microangiopatía indistinguible, pero
destacarse que, a pesar del incremento en el grosor rara vez llega al grado observado en individuos con diabetes
de las membranas basales, los capilares diabéticos de larga evolución.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Figura 19-26 A. Insulitis autoinmunitaria, mostrada aquí en un modelo de ratón (BB) de diabetes autoinmunitaria y también observada en la diabetes
de tipo 1 en el ser humano. B. Amiloidosis de los islotes pancreáticos en la diabetes de tipo 2. Es típico observar la amiloidosis en fases avanzadas de la
evolución natural de esta forma de diabetes, mientras que la inflamación del islote está presente en estadios anteriores.
(A, por cortesía del Dr. Arthur Like, University of Massachusetts, Worcester, Massachusetts.)
746 C a pítul o 19 Sistema endocrino

Figura 19-27 Arterioloesclerosis hialina renal grave en una muestra teñida

con ácido peryódico de Schiff. Obsérvese una arteriola aferente tortuosa
y marcadamente engrosada. La naturaleza amorfa del engrosamiento de
la pared vascular es evidente.
(Por cortesía del Dr. M.A. Venkatachalam, Department of Pathology, University of Texas Health
Science Center, San Antonio, Texas.)

Figura 19-29 Glomérulo renal que muestra un engrosamiento marcado

de la membrana basal glomerular (B) en un diabético. L, luz del capilar
Nefropatía diabética. Los riñones son dianas principa- glomerular; U, espacio urinario.
(Por cortesía del Dr. Michael Kashgarian, Department of Pathology, Yale University School of
les de la diabetes (v. también capítulo 13). La insuficiencia Medicine, New Haven, Connecticut.)
renal es la segunda causa de muerte después del infarto de
miocardio en esta enfermedad. Se encuentran tres lesiones:
1) lesiones glomerulares; 2) lesiones vasculares renales,
principalmente arterioloesclerosis, y 3) pielonefritis, incluida que presentan la enfermedad desde hace más de 10 años.
papilitis necrosante. Cuando la glomeruloesclerosis se vuelve importante, los pa-
Las lesiones glomerulares más importantes son el engrosa- cientes manifiestan un síndrome nefrótico, caracterizado por
miento de la membrana basal capilar, la esclerosis mesangial proteinuria, hipoalbuminemia y edema (v. capítulo 13).
difusa y la glomeruloesclerosis nodular. Las membranas basales La glomeruloesclerosis nodular se refiere a una lesión
de los capilares glomerulares se encuentran engrosadas en toda glomerular caracterizada por depósitos en forma de bola
su longitud. Este cambio puede observarse mediante micros- constituidos por una matriz laminada situada en la periferia
copia electrónica a los pocos años del inicio de la enfermedad, del glomérulo (fig. 19-30). Estos nódulos son PAS positivos
algunas veces sin ningún cambio asociado en la función renal y, generalmente, contienen células mesangiales atrapadas.
(fig. 19-29). Este cambio característico ha sido denominado lesión de
La esclerosis mesangial difusa consiste en un incremento Kimmelstiel-Wilson, en honor a los patólogos que la
difuso de la matriz mesangial junto con proliferación de células describieron. La glomeruloesclerosis nodular se encuentra
mesangiales, y siempre se asocia a un engrosamiento de la en aproximadamente el 15-30% de los diabéticos de larga
membrana basal. Se encuentra en la mayoría de los individuos duración y es la principal causa de morbilidad y mortalidad. La

Figura 19-30 Glomeruloesclerosis nodular en una muestra renal de un

Figura 19-28 Corteza renal que muestra engrosamiento de las membra- paciente con diabetes de larga evolución.
nas basales tubulares en un paciente diabético (tinción con ácido peryódico (Por cortesía de la Dra. Lisa Yerian, Department of Pathology, University of Chicago, Chicago,
de Schiff ). Illinois.)
 Diabetes mellitus 747

esclerosis mesangial difusa también se observa asociada a la telación de cambios que, en conjunto, son considerados por
ancianidad y a hipertensión; por el contrario, la forma nodular los oftalmólogos prácticamente diagnósticos de la enfermedad.
de glomeruloesclerosis, una vez descartadas otras formas poco La lesión en la retina tiene dos formas: retinopatía no
habituales de nefropatías (v. capítulo 13), es esencialmente proliferativa (de fondo) y retinopatía proliferativa.
patognomónica de la diabetes. Tanto la formas difusa como La retinopatía no proliferativa incluye hemorragias intra-
la nodular de glomeruloesclerosis inducen suficiente isquemia rretinianas o prerretinianas, exudados retinianos, microaneuris-
como para producir la cicatrización de los riñones, manifestada mas, dilataciones venosas, edema y, lo que es más importante,
por una superficie cortical finamente granular (fig. 19-31). engrosamiento de los capilares retinianos (microangiopatía).
La ateroesclerosis y arterioloesclerosis renal forman Los exudados retinianos pueden ser «blandos» (microinfartos)
parte de la enfermedad macrovascular en la diabe- o «duros» (depósitos de proteínas plasmáticas y de lípidos) (fig.
tes. El riñón es uno de los órganos más frecuente y grave- 19-32). Los microaneurismas son dilataciones saculares de los
mente afectados; sin embargo, los cambios en las arterias y capilares coroideos retinianos delimitadas que, en el oftalmos-
arteriolas son similares a los encontrados a lo largo de todo el copio, aparecen como pequeños puntos rojos. Las dilataciones
cuerpo. La arterioloesclerosis hialina afecta no solo a suelen presentarse en puntos localizados de adelgazamiento,
las arteriolas aferentes, sino también a las eferentes. secundarias a la pérdida de pericitos. El edema retiniano proba-
La arterioloesclerosis eferente es muy rara en pacientes no blemente se deba a un exceso de permeabilidad capilar. Subya-
diabéticos. cente a todos estos cambios se encuentra la microangiopatía,
La pielonefritis es una inflamación aguda o crónica que produce una pérdida de los pericitos capilares y, por tanto,
de los riñones que, generalmente, comienza en el teji- un adelgazamiento focal de la estructura capilar.
do intersticial y se disemina hasta afectar a los túbulos. La denominada retinopatía proliferativa es un pro-
Tanto las formas agudas como las crónicas de esta enferme- ceso de neovascularización y fibrosis. Esta lesión conlleva
dad se presentan en individuos no diabéticos, pero son más consecuencias graves, incluida la ceguera, especialmente si
frecuentes en diabéticos que en la población general y, una afecta a la mácula. Las hemorragias del vítreo pueden deberse
vez afectados, los diabéticos suelen tener una afectación más a la rotura de capilares de nueva formación; la organización
grave. Una característica especial de la pielonefritis aguda, la secundaria de la hemorragia puede empujar a la retina fuera
papilitis necrosante (o necrosis papilar), es más prevalente de su sustrato (desprendimiento de retina).
en diabéticos que en no diabéticos.
Neuropatía diabética. La diabetes también afecta a los sis-
Complicaciones oculares de la diabetes. Los trastor- temas nerviosos central y periférico. El patrón más frecuente
nos visuales, a veces incluso la ceguera total, son una de las de afectación es una neuropatía periférica simétrica de las
consecuencias más temidas de la diabetes de larga duración. extremidades inferiores, que altera la función motora y, sobre
La afectación ocular puede producirse en forma de todo, la sensitiva. Otras formas son una neuropatía autónoma,
retinopatía, formación de cataratas o glaucoma. La re- que produce alteraciones en la función del intestino y de la
tinopatía, la presentación más frecuente, consiste en una cons- vejiga urinaria y, a veces, impotencia sexual y mononeuropatía
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.

Figura 19-31 Nefroesclerosis en un paciente con diabetes de larga evolu- Figura 19-32 Cambios morfológicos característicos de una retinopatía
ción. El riñón ha sido diseccionado para mostrar la transformación granular diabética, que muestra una retinopatía proliferativa avanzada con hemo-
difusa de la superficie (izquierda) y el marcado engrosamiento del tejido cortical rragias retinianas, exudados, neovascularización y desprendimiento de retina
(derecha). En esta imagen se observan, además, depresiones irregulares, pro- por tracción (esquina derecha inferior).
vocadas por la pielonefritis y un quiste cortical fortuito (más a la derecha). (Por cortesía del Rajendra Apte, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri.)
748 C a pítul o 19 Sistema endocrino

cetogenia es un fenómeno adaptativo en tiempos de hambruna

diabética, que se manifiesta por una caída brusca del pie o de la
y se generan cetonas como fuente de energía para el consumo
cintura o por parálisis de pares craneales aislados. Los cambios por órganos vitales (p. ej., cerebro). La velocidad de formación
neurológicos pueden estar causados por microangiopatía y por de cuerpos cetónicos puede superar a la de utilización en los
un incremento de la permeabilidad de los capilares que irrigan tejidos periféricos y provocar cetonemia y cetonuria. Si la excre-
los nervios, así como por un daño axónico directo. ción urinaria de cetonas está alterada por la deshidratación, la
acumulación de cetonas disminuye el pH sanguíneo y da lugar
Características clínicas a una cetoacidosis metabólica.
Es muy difícil resumir con brevedad las diferentes presenta- La diabetes mellitus de tipo 2 también puede presentarse con
ciones clínicas de la diabetes mellitus. Solo se describen unos poliuria y polidipsia, pero, al contrario que los sujetos que pre-
pocos patrones característicos. En los primeros 2 años tras las sentan el tipo 1, los pacientes suelen ser mayores (>40 años)
manifestaciones de una diabetes de tipo 1 franca, los requeri- y frecuentemente obesos. Sin embargo, con el aumento de la
mientos de insulina exógena pueden ser mínimos o escasos, obesidad y del estilo de vida sedentario en la sociedad occi-
debido a una secreción de insulina endógena continuada (el dental, en la actualidad puede observarse diabetes de tipo 2 en
denominado «período de luna de miel»). Sin embargo, poco niños y adolescentes con mayor frecuencia. En algunos casos,
después se agota cualquier reserva residual de células b y las se solicita atención médica por presentar debilidad y pérdida de
necesidades de insulina aumentan drásticamente. Aunque la peso inexplicadas. Sin embargo, en personas asintomáticas, la mayor
destrucción de las células b es un proceso gradual, la transición parte de las veces el diagnóstico se establece a partir de los hallazgos
de una tolerancia alterada a la glucosa a una diabetes franca de un análisis de sangre o de orina de rutina.
puede ser brusca, desencadenada por un suceso que incremente En el estado descompensado, los pacientes con diabetes de
los requerimientos de insulina, como una infección. El comienzo tipo 2 pueden desarrollar un coma hiperosmolar no cetósico. Este
está determinado por poliuria, polidipsia y polifagia y, en algu- síndrome se desencadena en relación con la deshidratación
nos casos graves, por cetoacidosis, todo ello debido a trastornos intensa que se produce como consecuencia de la diuresis os-
metabólicos (fig. 19-33). mótica mantenida y de la pérdida urinaria de líquidos debida
Dado que la insulina es una hormona anabólica principal del a la hiperglucemia crónica. Normalmente, la persona afectada
cuerpo, la deficiencia de insulina produce un estado catabólico que es un diabético anciano, discapacitado como consecuencia de
afecta no solo al metabolismo de la glucosa sino también al metabolismo un accidente cerebrovascular o una infección y que no es capaz
de las grasas y de las proteínas. La asimilación de la glucosa en el de mantener una ingesta de agua adecuada. El diagnóstico de la
músculo y en el tejido adiposo está claramente disminuida o gravedad de la situación se retrasa por la ausencia de cetoacido-
abolida. No solo cesa el almacenamiento de glucógeno en el sis y sus síntomas (náuseas, vómitos y dificultad respiratoria),
hígado y en los músculos, sino que también se agotan las reser- hasta que comienza la deshidratación grave y el coma. En la
vas por la glucogenólisis. La hiperglucemia resultante supera tabla 19-6 se resumen algunas de las características clínicas,
el umbral renal de reabsorción y se produce glucosuria. Esta genéticas e histopatológicas más importantes que permiten
induce una diuresis osmótica y, por tanto, poliuria, lo que pro- distinguir la diabetes de tipo 1 y de la de tipo 2.
voca una pérdida importante de agua y electrólitos. La pérdida Como se ha comentado previamente, los responsables de la
renal obligatoria de agua combinada con la hiperosmolaridad morbilidad y mortalidad atribuibles a la diabetes son los efectos
resultante del incremento de la glucemia tiende a agotar el agua a largo plazo de la enfermedad, más que sus complicaciones
intracelular, estimulando así los osmorreceptores de los centros metabólicas agudas. En la mayoría de los casos, estas com-
de la sed en el cerebro. De esta forma se produce una sed intensa plicaciones aparecen, aproximadamente, 15-20 años después del
(polidipsia). Con la deficiencia de insulina, la situación varía de comienzo de la hiperglucemia.
un anabolismo promovido por la insulina a un catabolismo de • A largo plazo, en ambas formas de diabetes, los trastornos
proteínas y grasas. Se produce proteólisis, y los aminoácidos cardiovasculares, como el infarto de miocardio, la insuficien-
de la gluconeogenia son utilizados por el hígado para fabricar cia vascular renal y los accidentes cerebrovasculares, son las
glucosa. El catabolismo de las proteínas y de las grasas tiende a causas más frecuentes de mortalidad. El impacto de la enfer-
inducir un balance energético negativo, que, a su vez, produce medad cardiovascular puede estimarse por su implicación en,
un incremento del apetito (polifagia), completando así la tríada al menos, el 80% de las muertes producidas por la diabetes
clásica de la diabetes: poliuria, polidipsia y polifagia. A pesar del de tipo 2; de hecho, los diabéticos tienen de 3 a 7,5 veces
aumento del apetito, los efectos catabólicos prevalecen, lo que más incidencia de muerte por causas cardiovasculares que la
provoca pérdida de peso y debilidad muscular. La combinación población no diabética. La característica más importante de
de polifagia y pérdida de peso es paradójica y siempre debería la enfermedad cardiovascular es la ateroesclerosis acelerada
hacer sospechar una diabetes. de las arterias de medio y gran tamaño (p. ej., enfermedad
En individuos con diabetes de tipo 1, las desviaciones de la macrovascular). También se ha descrito la importancia de
ingesta dietética normal, la actividad física inusual, la infección la obesidad en la patogenia de la resistencia a la insulina,
y otras formas de estrés pueden influir de forma muy rápida en pero también es un factor de riesgo independiente para el
el tremendamente frágil equilibrio metabólico y predisponer a desarrollo de ateroesclerosis.
una cetoacidosis diabética. La glucosa plasmática se encuentra, • La nefropatía diabética es una causa importante de enferme-
generalmente, entre 500 y 700 mg/dl como resultado de un dad renal terminal en EE. UU. La manifestación más precoz de
déficit absoluto de insulina y de la ineficacia de las hormonas la nefropatía diabética es la aparición de pequeñas cantidades
contrarreguladoras (adrenalina y glucagón). La hiperglucemia de albúmina en la orina (>30 mg/día, pero <300 mg/día —es
marcada produce una diuresis osmótica y la deshidratación decir, microalbuminuria—). Sin intervenciones específicas,
es característica del estado de cetoacidosis. El segundo efecto aproximadamente el 80% de los diabéticos de tipo 1 y el
importante es la activación de la maquinaria cetógena. La de- 20-40% de los de tipo 2 desarrollarán una nefropatía franca
ficiencia de insulina produce una activación de la lipoproteína con macroalbuminuria (>300 mg/día) en el transcurso de los
lipasa, con una utilización excesiva secundaria de los depósitos siguientes 10-15 años, generalmente asociada a la aparición
adiposos, lo que provoca un incremento de la concentración de de hipertensión. La progresión desde una nefropatía franca
AGL, cuya oxidación por el hígado produce cuerpos cetónicos. La a una enfermedad renal en estadio terminal puede ser muy
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Figura 19-33 Secuencia de alteraciones metabólicas que llevan al coma diabético en la diabetes mellitus de tipo 1. Un déficit absoluto de insulina provoca
un estado catabólico, lo que desencadena una cetoacidosis y una depleción grave de volumen. Esto provoca un compromiso del sistema nervioso central
lo suficientemente importante como para provocar coma y, finalmente, la muerte, si no se inicia tratamiento.

variable y se evidencia por una caída progresiva de la tasa de diabética, aproximadamente 15-20 años después del diagnós-
filtrado glomerular. Alrededor de 20 años después del diag- tico. Además de la retinopatía, los diabéticos también tienen
nóstico, más del 75% de los diabéticos de tipo 1 y alrededor una mayor propensión a presentar glaucoma y a la formación
del 20% de los de tipo 2 que muestran nefropatía establecida de cataratas, contribuyendo ambos a los trastornos visuales
desarrollarán enfermedad renal terminal con necesidad de de la diabetes.
diálisis o trasplante renal. • La neuropatía diabética puede provocar varios síndromes
• La afectación visual, a veces incluso la ceguera total, es una clínicos que afectan al sistema nervioso central, nervios
de las consecuencias más temidas de la diabetes de larga sensitivomotores periféricos y sistema nervioso autónomo.
duración. Esta enfermedad es, actualmente, la cuarta causa de El patrón más frecuente de la afectación consiste en una
ceguera adquirida en EE. UU. Aproximadamente el 60-80% polineuropatía simétrica distal de los miembros inferiores,
de los pacientes desarrollan alguna forma de retinopatía que afecta a la función tanto motora como sensitiva, en
750 C a pítul o 19 Sistema endocrino

Tabla 19-6 Diabetes de tipo 1 frente a tipo 2

Diabetes mellitus de tipo 1 Diabetes mellitus de tipo 2

Clínica
Normalmente, inicio en la infancia y adolescencia Normalmente, inicio en la edad adulta, incidencia en aumento en infancia
y adolescencia
Peso normal o pérdida de peso antes del diagnóstico La inmensa mayoría de los pacientes son obesos (80%)
Descenso progresivo de las concentraciones de insulina Aumento de insulina en sangre (inicial), descenso normal o moderado
de la insulina (tardío)
Autoanticuerpos circulantes frente a los islotes Sin autoanticuerpos frente a los islotes
Cetoacidosis diabética en ausencia de tratamiento con insulina Coma hiperosmolar no cetósico
Genética
Relación importante con los genes del CPH de clase I y II, también Sin relación con el HLA, relación con genes candidatos relacionados con la
relacionada con polimorfismos de CTLA4 y PTPN22 diabetogenia y la obesidad
Patogenia
Disfunción de los linfocitos T reguladores (Tregs) que provocan la pérdida Resistencia a la insulina en tejidos periféricos, fracaso de la compensación
de la autotolerancia a los autoantígenos de los islotes por las células b
Múltiples factores asociados a obesidad (ácidos grasos no esterificados
circulantes, mediadores de la inflamación, adipocitocinas) relacionados
con la patogenia de la resistencia a la insulina
Patología
«Insulitis» autoinmunitaria Inicial: inflamación; tardía: depósito de amiloide en los islotes
Depleción de células b, atrofia de los islotes Depleción leve de células b
CPH, complejo principal de histocompatibilidad; HLA, antígeno leucocítico humano.

particular a esta última (v. capítulo 21). Con el tiempo, resulta tan afectada por las variaciones diarias. Se considera que
también se pueden afectar los miembros superiores y se una HbA1C inferior al 7% representa un control estricto de la
produce un patrón de la polineuropatía que se ha dado glucemia, pero el riesgo de episodios potencialmente mortales
en llamar en «guante y calcetín». Otras formas son la neu- de hipoglucemia relacionada con el tratamiento es mayor en los
ropatía autónoma, que provoca trastornos de la función pacientes con concentraciones de HbA1C en este intervalo, por
intestinal y vesical y, a veces, impotencia sexual y mono- lo que un control «óptimo» de las concentraciones de glucosa
neuropatía diabética, la cual se puede manifestar por la en los diabéticos sigue siendo un área de investigación clínica
aparición súbita de un pie o una mano caídos o la parálisis por definir.
de pares craneales aislados.
• Los pacientes diabéticos se ven mortificados por una mayor
susceptibilidad a presentar infecciones cutáneas, así como a
sufrir tuberculosis, neumonía y pielonefritis. Estas infecciones R esumen
causan aproximadamente el 5% de las muertes relacionadas
con la diabetes. Una infección trivial en un dedo del pie en Diabetes mellitus: patogenia y complicaciones
una persona con neuropatía diabética puede ser el primer a largo plazo
episodio de una larga sucesión de complicaciones (gangrena, • La diabetes de tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria
bacteriemia o neumonía) que, finalmente, pueden conducir que se caracteriza por la destrucción progresiva de las
a la muerte. células b de los islotes, lo que provoca una deficiencia abso-
En varios estudios prospectivos a gran escala se ha demostrado luta de insulina. Participan tanto linfocitos T autorreactivos
de forma convincente que las complicaciones a largo plazo de la como autoanticuerpos.
diabetes, y la morbilidad y la mortalidad que de ellas se derivan, • La diabetes de tipo 2 se debe a la resistencia a la insulina y a
se atenúan mediante un control estricto de la glucemia. En los la disfunción de las células b, que da lugar a una deficiencia
pacientes con diabetes de tipo 1, el pilar del tratamiento es la
relativa de insulina. La autoinmunidad no está implicada.
reposición de la insulina, mientras que los abordajes no farma-
cológicos, como las restricciones alimentarias y el ejercicio (que • La obesidad guarda una importante relación con la resis-
mejoran la sensibilidad a la insulina), son a menudo la «primera tencia a la insulina (y, por tanto, con la diabetes de tipo 2),
línea de defensa» frente a la diabetes de tipo 2. En definitiva, probablemente mediada por la liberación de citocinas desde
la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 necesitarán el tejido adiposo (adipocitocinas). Otros participantes del
una intervención terapéutica para reducir la hiperglucemia, eje adipoinsulínico son los AGL (que pueden causar lipotoxici-
lo que puede conseguirse administrando varios fármacos que dad) y el receptor PPAR-g, que modula las concentraciones
reducen las concentraciones de glucosa a través de varios meca- de adipocitocina.
nismos de acción. El control de la glucemia se evalúa en la clínica • Las formas monogénicas de diabetes son poco frecuentes
midiendo el porcentaje de hemoglobina glucosilada, también y se deben a defectos de un solo gen que dan lugar a la
conocida como HbA1C, que se forma mediante la adición no disfunción primaria de las células b (p. ej., mutación de la
enzimática de unidades de glucosa a la hemoglobina de los glucocinasa) o que provocan anomalías de la señalización
eritrocitos. A diferencia de las concentraciones sanguíneas de insulina-receptor de insulina (p. ej., mutaciones del gen del
glucosa, la HbA1C es una medición del control de la glucemia receptor de insulina).
durante períodos prolongados de tiempo (2-3 meses) y no se