REVISIÓN

De la flora intestinal al microbioma

Juan J. Sebastián Domingo1 y Clara Sánchez Sánchez2

1
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Royo Villanova. Zaragoza. 2Enfermería. Centro de Salud “Fernando El Católico”. Zaragoza

Recibido: 14/03/2017 · Aceptado: 20/04/2017

Correspondencia: Juan J. Sebastián Domingo. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Royo Villanova. Avda. San
Gregorio, s/n. 50015 Zaragoza. e-mail: [email protected]

RESUMEN El término microbioma lo acuñó, en 2001, Joshua Leder-

berg, biólogo molecular estadounidense que fue uno de los
En el presente artículo, se repasa la historia de la microbio- tres investigadores que obtuvieron en 1958 el Premio Nobel
ta; se definen los conceptos relacionados de microbiota, de Medicina. Se lo otorgaron por sus estudios genéticos en
microbioma, metagenoma, patobionte, disbiosis, holobion- bacterias. Lederberg afirma que los microorganismos sim-
te, filotipo y enterotipo; se presentan algunos de los cono- bióticos y nosotros formamos una gran unidad metabólica,
cimientos más precisos y actualizados sobre la misma y se reconociendo que aquellas bacterias que se localizan en
repasan sus funciones: metabólicas, nutricionales e inmu- nuestro organismo, en realidad, nos están protegiendo (5).
nomoduladoras. Se comentan, de forma sucinta, aquellas
patologías digestivas en cuya patogenia se ha implicado En los últimos años, la investigación biomédica no ha deja-
a la microbiota intestinal, incluyendo la enfermedad infla- do de avanzar en el conocimiento de la microbiota intesti-
matoria intestinal, el síndrome del intestino irritable y la nal (flora intestinal hasta 2014), pero es mucho más lo que
enfermedad celiaca, entre otras. Finalmente, se refieren desconocemos de la misma que lo que hemos llegado a
algunos datos destacados y prometedores del trasplante conocer en estos últimos tres siglos.
de microbiota fecal en determinados procesos digestivos.
Durante los últimos años, dos grandes proyectos llevan a
Palabras clave: Microbiota. Microbioma. Metagenoma. Dis- cabo la tarea de descifrar la estructura y funcionalidad de
biosis. Filotipo. Enterotipo. la microbiota humana, así como su relación con estados
de enfermedad: el Proyecto MetaHIT (Metagenomics of the
Human Intestinal Tract; www.metahit.eu), financiado por
la Unión Europea, y el Human Microbiome Project (http://
DE LA FLORA INTESTINAL AL
hmpdacc.org), subvencionado por el National Institute of
MICROBIOMA Health de Estados Unidos.
Mucho tiempo ha pasado, y mucho se ha avanzado, des- Al hilo del artículo “Microbiota y aparato digestivo”, de C. Bar-
de que, en 1683, Anton van Leeuwenhoek escribiera sobre bés Miguel, publicado en 2001 dentro de la sección Punto de
unos “animáculos” que había observado en el tracto gas- vista de esta misma revista (6), esta revisión pretende actua-
trointestinal al microscopio, fabricado por el mismo, sin lizar algunos de los conocimientos que, 16 años después,
saber que era la primera vez que alguien describía el aspec- se han ido adquiriendo sobre este apasionante organismo.
to de una bacteria (1). Casi dos siglos más tarde, en 1861,
Louis Pasteur, el brillante bacteriólogo francés, descubriría Antes de seguir, parece conveniente definir los términos
las bacterias intestinales anaerobias (2). Al propio Pasteur de los que va a tratar este artículo, sin referirnos a los ya
se le atribuye el pensamiento “el papel de lo infinitamente conocidos de prebiótico, probiótico y simbiótico: micro-
pequeño en la naturaleza es infinitamente grande” (3). biota, microbioma, metagenoma, patobionte, disbiosis y
holobionte (7).
Ilya Metchnikov, un científico ucraniano galardonado con
el Premio Nobel en 1908 y profesor del Instituto Pasteur Microbiota hace referencia a la comunidad de microorga-
de París, ya había propuesto que las llamadas bacterias nismos vivos residentes en un nicho ecológico determi-
ácido lácticas (BAL) brindaban beneficios a la salud y, de nado, como el intestino (colon) humano. El microbioma
alguna forma, eran capaces de promover la longevidad. es el conjunto formado por los microorganismos, sus
Sugería que la llamada “autointoxicación intestinal” y el
envejecimiento resultante podrían suprimirse modifican-
do la flora intestinal y reemplazando los microbios proteo-
líticos, tales como Clostridium, que producen sustancias Sebastián Domingo JJ, Sánchez Sánchez C. De la flora intestinal al microbio-
ma. Rev Esp Enferm Dig 2018;110(1):51-56.
tóxicas como fenoles, indoles y amoníaco a partir de la
digestión de las proteínas, por microbios útiles como los DOI: 10.17235/reed.20188.4947/2017
Lactobacillus (4).

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genes y sus metabolitos en un nicho ecológico dado. En (14) o 100:1 que se indicaban en la literatura hasta que se
el microbioma fecal humano se han identificado unos 9,9 ha dispuesto de mediciones más precisas. (11).
millones de genes microbianos (8). Metagenoma es todo
el material genético presente en una muestra ambiental, Por otro lado, se ha estimado que la masa/peso total de
en nuestro caso, el conjunto del genoma humano y bac- las bacterias del colon es, aproximadamente, la mitad del
teriano (microbiano, en general). Los patobiontes son los peso de este, es decir, unos 200 g (50 a 100 g en peso
microbios endógenos benignos que tienen la capacidad, en seco), considerando que el colon tiene un peso próximo a
condiciones de un ecosistema alterado (disbiosis), de pro- los 400 g (15). Dicho peso viene a representar un 0,3% del
vocar determinadas patologías. La disbiosis es la pérdida peso corporal total, muy inferior al 1-3% (1 a 2 kg del peso
del equilibrio entre las células de un organismo humano corporal total era la masa bacteriana) que se pensaba hasta
y las células bacterianas (microbianas, en general) que lo hace un tiempo (11).
habitan. Finalmente, holobionte, también llamado superor-
ganismo, hace referencia a la totalidad de organismos en El microbioma intestinal es inmensamente diverso. Alberga
un ecosistema dado (en nuestro caso, los seres humanos más de 1.000 especies bacterianas diferentes (16), principal-
y el ecosistema microbiano compartidos). Los humanos mente anaerobias (17), y su número y diversidad aumentan
somos, de hecho, superorganismos gobernados, en parte, con la edad, aunque hay estudios que refieren lo contrario,
por los microorganismos que hospedamos (9). una reducción y pérdida de diversidad de la microbiota
asociados con el envejecimiento, con un funcionamiento
La microbiota está de moda. Ya no solo interesa a la clase deficiente y disbiótico asociados a la edad, factores ambien-
médica, sino también a cualquier lector de la prensa gene- tales y estilo de vida (18).
ralista, como El País. En su suplemento dominical del día
8 de enero (http://elpaissemanal.elpais.com/documentos/ El microbioma está definido, principalmente, por dos filoti-
viaje-nuestras-profundidades/), el escritor Juan José Millás pos de bacterias, Firmicutes y Bacteroidetes (estos últimos
escribe un artículo-entrevista que titula “Viaje a nuestras suponen el 90% de la microbiota intestinal) y, en menor
profundidades: en el intestino está la clave”, en el cual medida, Actinobacterias. Los primeros incluyen un gran
repasa, con gran acierto y precisión, algunos de los cono- número de géneros, siendo los más importantes los Lac-
cimientos actuales del intestino y la microbiota humanos tobacillus y Clostridium. Las Bacteroidetes incluyen bacte-
de la mano del profesor Carlos López-Otín, aragonés de rias pertenecientes al género Bacteroides y al Prevotella. El
pro y catedrático de Bioquímica y Biología Molecular en la género principal perteneciente al filo Actinobacteria en el
Facultad de Medicina de la Universidad de Oviedo. intestino humano es Bifidobacterium (19).

Otro indicador del interés que suscita el tema es el hecho El filotipo es un grupo taxonómico definido por el grado
de que hay una publicación, la Revista de la Sociedad Inter- de similitud entre secuencias de ADN del gen 16S, y no por
nacional de Microbiota (JISM), que está dedicada a cubrir características fenotípicas.
una variedad de nuevas estrategias e innovaciones, así
como aplicaciones clínicas derivadas de los estudios de la Un importante avance en el conocimiento de la microbiota
microbiota intestinal. En este orden de cosas, en octubre intestinal se produjo en 2011, al definirse los enterotipos en
de 2017, en Berlín, se celebrará el V Congreso Mundial de la los sujetos adultos (20), entendiendo por tales las diferentes
Sociedad Internacional de Microbiota (https://www.micro- agrupaciones de la microbiota intestinal de acuerdo a esta-
biota-site.com/): Targeting microbiota. dos de equilibrio. Cada uno de los enterotipos se diferencia
por la variación en cada uno de los tres géneros bacterianos
La gran mayoría de las bacterias, más del 90%, residen en predominantes: Bacteroides (enterotipo tipo 1), Prevotella
el colon, habiéndose estimado previamente en torno a unas (enterotipo tipo 2) y Ruminococcus (enterotipo tipo 3), pro-
1014, es decir, unos 100 billones (10). Estudios mucho más bablemente relacionados con patrones dietéticos de larga
recientes y con unas técnicas mucho más precisas, han con- evolución. El enterotipo tipo 1 se ha asociado con una dieta
cluido que el volumen de bacterias en el colon es de unas rica en proteínas y grasa y el tipo 2 está más asociado al
1011 por gramo. Considerando que el volumen del colon es consumo de hidratos de carbono (21).
de unos 0,4 l o kg (400 g), se concluye que hay en torno a 3,8
x 1013 (38 billones) bacterias en el colon (11) en un “hombre Esta categorización parece independiente del sexo, edad,
de referencia”, entendiendo por este a un hombre de entre nacionalidad o índice de masa corporal. En los sujetos
20 y 30 años, con un peso en torno a los 70 kg y una altura europeos, el enterotipo tipo 1 es el más prevalente, con un
de unos 170 cm, tal como se recoge en la literatura (12). 56%, seguido del tipo 2, con un 31% (22).
Revisando la literatura, no parece que las concentraciones
bacterianas del colon se modifiquen de forma significativa Antes, el estudio de la diversidad bacteriana se hacía, fun-
a lo largo del tiempo, de niño a anciano (13). damentalmente, mediante el cultivo, que aportaba una
visión sesgada de la composición bacteriana de la micro-
En cuanto al número de células humanas, se ha estimado, biota fecal. La aparición de las denominadas técnicas de
de forma global, que en un hombre adulto estándar existen secuenciación de alto rendimiento, así como el desarrollo
unas 3,0 x 1013, unos treinta billones, el 84% de las cuales de herramientas bioinformáticas, han permitido describir
(25 x 1012) son eritrocitos (11). Podría pensarse que el hom- la composición de la comunidad bacteriana que habita el
bre es un transportador de bacterias. tracto gastrointestinal y supuesto un punto de inflexión en
la forma de entender la colonización bacteriana del intesti-
Con estos números actualizados, la ratio entre bacterias y no humano, en todo lo cual ha tenido un papel destacado
células humanas es de aproximadamente 1,3 (en un varón nuestro compatriota el Dr. Fancisco Guarner, del Hospital
de 70 kg), casi 1:1, que debe reemplazar los valores 10:1 Vall d´Hebrón, en Barcelona (22).

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En cuanto a los aspectos funcionales de la microbiota intes- epitelial intestinal funcional que contiene altas concentra-
tinal humana normal, esta tiene funciones metabólicas y ciones de IgA secretora (IgA S). Esta última, producida por
nutricionales, de protección antimicrobiana, de manteni- las células plasmáticas localizadas en las placas de Peyer
miento de la integridad de la mucosa intestinal y de regu- y en la lámina propia, forma complejos con las bacterias
lación de la respuesta inmune (23-25). comensales, con la microbiota, que están en la luz intestinal
y presenta selectivamente los componentes bacterianos a
Respecto a las funciones metabólicas, habría que destacar: las células dendríticas, las cuales inducen la producción
de interleucina 10 (IL-10) antiinflamatoria, que contribuye
1. La fermentación bacteriana anaerobia de los carbo- al cambio de clase de la IgA S a IgA. Todo ello asegura
hidratos de la fibra dietética conduce a la formación una comunicación efectiva entre la microbiota y el siste-
de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que son el ma inmune, induciendo un ambiente tolerogénico hacia la
combustible respiratorio preferido de los colonocitos microbiota, a la par que estimula la actividad del sistema
y tienen un efecto antiinflamatorio, al inhibir ciertas inmune (33,34).
citoquinas proinflamatorias, e, interesantemente,
pueden inducir la apoptosis de células malignas en La composición de la microbiota ayuda a mantener la
el cáncer de colon (26). homeostasis inmunológica, llegándose a postular que la
  Los AGCC producidos por la fermentación de los car- microbiota podría ser un órgano más del organismo huma-
bohidratos son acetato, propionato y butirato, que no (35).
son absorbidos por el colon (23). La mayor parte
del propionato es metabolizado en el hígado, donde A todo ello hay que añadir la existencia de un eje micro-
actúa reduciendo los niveles séricos de colesterol y biota-intestino-cerebro, que es un sistema bidireccional.
glucosa (27). El butirato proporciona la mayor fuente En una dirección, el cerebro puede afectar indirectamente
de energía para las células del epitelio colónico. Los la microbiota intestinal mediante cambios en la secreción,
AGCC promueven la integridad de las uniones celu- motilidad y/o permeabilidad intestinal, o puede influen-
lares en el colon, aumentan la velocidad de prolifera- ciar directamente la microbiota por vía neuronal mediante
ción de las células epiteliales, aceleran la reparación la liberación de sustancias por parte de las células ente-
epitelial en respuesta a la lesión y facilitan la diferen- rocromafines y células inmunes. En la otra dirección, la
ciación de las células epiteliales con los consiguien- microbiota intestinal se comunica con el cerebro mediante
tes efectos contra el cáncer de colon (28). la estimulación directa de ciertos receptores a través de afe-
2. La microbiota intestinal actualmente se ve como un rentes vagales o de una vía humoral recientemente descri-
nuevo factor implicado, cada vez más, en el mane- ta. Todo ello puede alterar la morfología y la neuroquímica
jo del peso corporal. Puede participar en el meta- cerebrales, en concreto, los niveles de GABA y serotonina.
bolismo energético a través de la energía obtenida Esta comunicación microbiota-cerebro está implicada en la
de la dieta, en la regulación del almacenamiento de percepción del dolor visceral (36) y en la modulación de la
la grasa corporal, en la regulación de la lipogéne- respuesta inmune y de las emociones (37,38).
sis, o en la regulación de la oxidación de los ácidos
grasos (23,29). Las evidencias actuales sugieren que A continuación, se revisan de forma sucinta algunas pato-
ciertos cambios en la microbiota intestinal, en con- logías digestivas en cuya patogenia se ha implicado a la
creto un aumento de los Firmicutes y disminución de microbiota intestinal. En algunas, como la enfermedad
los Bacteroidetes (30), juegan un papel importante inflamatoria intestinal y el síndrome del intestino irritable,
en la génesis y mantenimiento de la obesidad en el hay numerosas evidencias que avalan la implicación de la
humano, probablemente interactuando con factores microbiota en las mismas; en otras, en cambio, como la
genéticos. Además de otros muchos mecanismos enfermedad celiaca, el cuerpo de la evidencia es menos
(31), uno de los más importantes que parecen con- importante. También hay otros procesos, en este caso de
tribuir a la obesidad incluye una mayor obtención tipo maligno, como el cáncer colorrectal, el cáncer gástrico
de energía del colon a través de la fermentación de y el hepatocarcinoma, en los que la microbiota parece estar
los carbohidratos no absorbibles (23). Aparte, y en implicada.
sentido contrario, parece ser que los cambios en la
microbiota intestinal también pueden jugar un papel La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) está claramente
decisivo en la anorexia nerviosa, con la grave pérdida asociada con una disbiosis intestinal y la microbiota intesti-
de peso que se produce, incluso en los trastornos nal parece tener un papel claro en la patogenia de la misma.
mentales (ansiedad y depresión) que se asocian (31). Sin embargo, todavía no está claro si dicha disbiosis es
3. La microbiota intestinal sintetiza la vitamina K y causante, contribuye o es consecuencia de la enfermedad.
varios componentes de la vitamina B, incluida la Con toda probabilidad se producen las tres posibilidades
vitamina B12 (24,32), aunque es improbable que esta (39,40). Se precisan más avances en nuevos medios de cul-
última esté disponible directamente para el hués- tivo y modelos experimentales, así como implementar las
ped humano, debido a la fisiología de la absorción posibilidades de la bioinformática, para mejorar nuestra
de la misma, que requiere la unión al factor R en el comprensión del papel de la microbiota intestinal en la EII.
estómago, la transferencia al factor intrínseco en el
intestino delgado y la absorción del complejo en el En cuanto a los modelos experimentales, el ratón gnoto-
íleon terminal. biótico, es decir, con una microbiota conocida que se ha
obtenido a partir de animales libres de microorganismos,
En cuanto a la inmunomodulación o regulación de la res- parece un modelo útil para investigar el papel funcional de
puesta inmune, en el sujeto sano la microbiota está en sim- la microbiota disbiótica asociada a la EII. En dicho mode-
biosis homeostática con el huésped merced a una barrera lo se ha confirmado que la disbiosis intestinal contribuye

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potencialmente en la patogenia de la EII, aumentando la fuertemente el vínculo entre la microbiota y el inicio de la

respuesta inmune proinflamatoria del huésped (41). Los enfermedad (47-50).
datos de dicho estudio sugieren que la disbiosis en pacien-
tes con EII es un actor clave en la aparición y mantenimien- Otra entidad en la que la microbiota parece jugar un impor-
to de la inflamación intestinal, no meramente un cambio tante papel, por diferentes mecanismos, es la esteatohepa-
secundario a la misma. titis no alcohólica (51).

En un metaanálisis reciente (42) se comprobó que el nivel La microbiota también se ha implicado en el cáncer colo-
medio de Bacteroides fue significativamente menor en los rrectal (CCR) (52,53), en el hepatocarcinoma (54) y en el
pacientes con enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa cáncer de estómago (55). Ahondar en ello está fuera del
(CU) en fase activa en comparación con los pacientes en alcance de este artículo.
remisión, y más todavía en comparación con los controles
normales. Por tanto, parece que la actividad inflamatoria Conviene destacar un esperanzador estudio realizado por
en la EII ocasiona una reducción significativa de los Bac- varios autores españoles publicado en Aging (56) en un
teroides. modelo animal, el gusano Caenorhabditis elegans, en el
cual se demostró que aquellos gusanos que fueron alimen-
En cuanto al síndrome del intestino irritable (SII), desde tados con una dieta rica en Bacillus subtilis (gram positivo)
hace algunos años las perturbaciones de la microbiota vivían más tiempo (43 a 58% más) que aquellos que lo eran
intestinal se han relacionado con la fisiopatología del SII. con la dieta estándar rica en Escherichia coli (gram nega-
El propio Grupo de Trabajo de Roma concluía en un artículo tivo), que, además, era más nutritiva. Aparente y curiosa-
(43) que hay una buena evidencia que soporta el concepto mente, dicha diferencia en la longevidad parecía debida a
de que la microbiota intestinal está alterada en el SII. que B. subtilis no sintetiza CoQ, un antioxidante que sí es
sintetizado por E. coli. En este caso, el antioxidante parece
La microbiota, de una forma u otra, participa en los diferen- perjudicial.
tes mecanismos implicados en la fisiopatología del SII, es
decir, en la motilidad intestinal y colónica, en la sensibilidad En suma, este estudio parece indicar que el microbioma
visceral, en la barrera mucosa intestinal y en las señales puede tener influencia en la esperanza de vida, es decir,
neuroinmunes, así como en el eje cerebro-microbiota-in- en la longevidad, y que la composición de la dieta afecta
testino (44), implicados en la patogenia de dicho trastorno. la salud del organismo. Este es, sin duda, otro motivo más
para seguir investigando en nuestra microbiota.
En un metaanálisis reciente llevado a cabo en China (45)
se confirmó que, efectivamente, había alteraciones en la Para terminar, conviene referir, aunque solo sea somera-
microbiota en pacientes con SII que podían estar implica- mente, las posibilidades que abre el trasplante de micro-
das en la patogenia del mismo, pero que eran diferentes biota fecal en determinadas patologías digestivas (57,58):
entre pacientes con SII en China (disminución del número además de en casos de infección por Clostridium difficile,
de Bifidobacteria y Lactobacillus y un mayor número de E. en los que su eficacia está claramente demostrada (59,60),
coli y Enterobacterium, sin diferencias significativas en los también se está empezando a utilizar en la EII (61), aunque
Bacteroides) y otras regiones como Europa (disminución la evidencia disponible hasta la fecha es insuficiente para
del número de Bifidobacterias y un mayor número de Bac- recomendarla, si bien en la colitis ulcerosa, en concreto,
teroides), lo que está en consonancia con las diferencias en está empezando a dar buenos resultados (62-64). Queda
los enterotipos en diferentes regiones, como se ha comen- un largo camino por delante.
tado al principio de este artículo.

En lo que a la enfermedad celiaca (ECe) se refiere, tanto AGRADECIMIENTOS

la determinación genética como la exposición ambiental
al gluten son necesarias para la manifestación completa Queremos agradecer al profesor López Otín el habernos
de la misma; ninguno de ellos es suficiente por sí solo. proporcionado una valiosa información, una evidencia
Los datos epidemiológicos y clínicos sugieren que otros científica muy reciente, que hemos utilizado en la redac-
factores ambientales, como infecciones, alteraciones en la ción de este manuscrito.
composición de la microbiota intestinal y tipo de alimenta-
ción temprana, también podrían desempeñar un papel en
el desarrollo de la enfermedad. Esta interacción es una con- BIBLIOGRAFÍA
dición sine qua non para que la ECe se pueda desarrollar.
El deterioro de la interacción entre la microbiota, la inmu- 1. Porter JR. Antony van Leeuwenhoek: Tercentenary of his discovery of bac-
nidad innata y los factores genéticos y dietéticos conducen teria. Bacteriol Rev 1976;40(2):260-9.
a la alteración de la homeostasis y a la inflamación, con el
2. Pasteur L. Animalcules infusoires vivant sans gaz oxygene libre et determi-
consiguiente daño tisular intestinal (46). nant des fermentations. París: Mallet-Bachelier; 1861.

Se han observado diferencias en la composición microbia- 3. Argüelles JC. Los microbios y el premio Nobel de medicina en 1908 (Ehrlich
na entre pacientes con ECe y los individuos sanos. Dife- y Mechnikov). An Biol 2008;30:65-71.
rentes estudios apuntan a que la microbiota puede estar 4. Mateos JA. Aspectos básicos de la tecnología de las leches fermentadas.
involucrada en la manifestación de la enfermedad. Algunos En: Alimentos funcionales. Probióticos. (Ortega RM, Marcos A, Aranceta J,
estudios epidemiológicos han indicado que varios facto- et al). Madrid: Ed. Médica Panamericana; 2002. Cap. 6.
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en la composición de la microbiota intestinal, apoyando 5. Lederberg J. Infectious history. Science 2000;288(5464):287-93. DOI:
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