FARMACODINAMIA

Eduardo Garrido C. PhD

La Farmacodinamia, una de las áreas más importantes de la farmacología, estudia

la forma en la cual los fármacos, a través de mecanismos de acción específicos o
inespecíficos, interactúan sobre el organismo para generar una respuesta biológica
que se observa como efecto farmacológico.

Para la práctica clínica es esencial la comprensión de los dos aspectos principales

del proceso farmacodinámico: el mecanismo de acción del fármaco y sus efectos
en el organismo. Sin embargo, no siempre se sabe de forma exacta el mecanismo
de acción de algunos fármacos, ya que se conoce solamente los efectos
farmacológicos que pueden ser favorables o perjudiciales. Por ejemplo, del
paracetamol se asume que actúa a nivel central y periférico, sin embargo, no han
sido identificados los receptores y la forma como induce analgesia.

La señalización química es el mecanismo principal de los fármacos de acción

específica por el cual la función biológica se controla a todos los niveles, desde la
célula individual hasta el organismo completo. El reconocimiento químico es la
función de los receptores, estos se encargan normalmente de reconocer las señales
químicas endógenas, sin embargo, también son el objetivo de muchos
medicamentos para generar una respuesta. Los receptores, por lo tanto, se
encuentran en el corazón de la farmacología (Rang, 2006).

1. TEORÍA DEL RECEPTOR

Actualmente, un principio básico de la farmacología determina que la mayoría de
las drogas actúan uniéndose a macromoléculas específicas (receptores) dentro o
sobre las células para cambiar su actividad bioquímica o biofísica y, por lo tanto, la
función celular (Cay-Rüdiger, Maehle, & Halliwell, 2003).

Estos receptores se definen como proteínas de la célula que se unen con

especificidad a sustancias químicas mensajeras u hormonas y fármacos
particulares que median sus efectos en el cuerpo. El concepto de 'sustancias

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receptivas' o 'receptores' surgió de nociones más antiguas de drogas específicas y
de afinidades electivas a fines del siglo XIX y principios del XX dentro de dos
contextos diferentes: en inmunología (con Paul Ehrlich) y en neurofisiología (con
John Newport Langley). Ambos utilizaron la analogía de la unión química entre
sustancias para explicar los fenómenos biológicos. Esta analogía química implicaba
la existencia de sustancias o moléculas específicas en las células del cuerpo que
fijaban sustancias biológicamente activas, como alcaloides vegetales, toxinas
bacterianas, hormonas y sustancias transmisoras. El carácter químico del concepto
del receptor generó controversia con aquellos que favorecían las explicaciones
físicas de la acción del fármaco, pero los receptores comenzaron a identificarse
como proteínas específicas incrustadas en las membranas celulares o dentro de las
células (Maehle, 2009); hasta el punto en que los receptores se aislaron primero y
luego se clonaron, ahora tenemos prácticamente un Catálogo completo de los
receptores presentes en el genoma.

Los estudios sobre la transducción de señales revelan una gran complejidad en los
eventos que vinculan la unión del ligando a la respuesta fisiológica o terapéutica.
Aunque algunas reglas cuantitativas simples de la "teoría del receptor" siguen
siendo útiles, el énfasis actual está en desentrañar las vías que vinculan los
receptores con las respuestas, y pasará algún tiempo antes de que sepamos lo
suficiente sobre ellas para embarcarnos en la siguiente fase de la "teoría del
receptor" (Rang, 2006).

De esta forma, podemos entender que los fármacos generalmente son moléculas
que para ejercer su efecto necesitan interactuar con receptores moleculares
específicos de un organismo para causar cambios bioquímicos y fisiológicos (Golan,
Armstrong, & Armstrong, 2016) que se observarán como el efecto farmacológico.

Muchos de los receptores en humanos y microorganismos son proteínas,

estructuras macromoleculares solubles que son básicamente polímeros de
aminoácidos; comprenden segmentos hidrófilos que les permiten interactuar con el
medio intra y extracelular y segmentos hidrófobos que se ubican en el interior de la
molécula o le permiten relacionarse con la bicapa lipídica. Cada proteína tiene una

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forma única que determina su función, ubicación en el cuerpo, relación con las
membranas o los líquidos corporales e interacciones con otras moléculas (por ej.
Fármacos) (Golan, Armstrong, & Armstrong, 2016).

El sitio de unión del receptor o “sitio de enlace” posee características químicas

propias determinadas por los aminoácidos que lo forman, a su vez, el fármaco tiene
una estructura forma y reactividad que dicta la complementariedad y cómo se une
al receptor y la fuerza con la que las moléculas se atraen. La suma de múltiples
interacciones químicas proporciona la especificidad de la interacción fármaco
receptor, pudiendo ser una interacción débil (como las fuerzas de van der Waals) o
fuerte (enlace covalente) (Golan, Armstrong, & Armstrong, 2016).

Normalmente los fármacos utilizan múltiples enlaces débiles que permiten formar
un complejo fármaco-receptor estable; pero reversible. Rara vez se dan
interacciones covalentes, que a menudo son irreversibles, y en este caso forman un
complejo inerte; en este caso el receptor debe ser reemplazado por la síntesis de
una nueva proteína que remplace al receptor inactivo.

Es importante aclarar que el efecto de un fármaco a menudo está relacionado con

su concentración en el sitio de acción (donde se encuentran los receptores), que
a su vez está determinada por la biodisponibilidad; por lo tanto, es necesaria una
proporción de moléculas del fármaco que esté presente en cantidad suficiente para
activar a los receptores suficientes a fin de que generen el efecto deseado.

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 2. ACCIÓN

ACCIÓN EFECTO

FÁRMACO UNIÓN RECEPTOR

• A G O N I S TA
R E S P U E S TA
• A G O N I S TA
PA RCIAL BIOLÓGICA
A C T I VAC I Ó N • A N TA G O N I S TA
R E C E PTOR

EFECTO DESEADO EFECTOS NO DESEADOS

(E. FARMACOLÓGICO) (E. ADVERSOS)
´’

Figura 1. La Farmacodinamia estudia los mecanismos de acción de los fármacos y sus efectos en el
organismo

La unión de los ligandos a los receptores no debe considerarse un fenómeno pasivo

en el cual los receptores no se modifican por la presencia de fármacos. (Kenakin &
Onaran, 2002). Tampoco los fármacos realizan o generan acciones nuevas, ya que,
actúan sobre mecanismos bioquímicos propios de la fisiología humana por medio
de procesos específicos sobre receptores diana o inespecíficos como consecuencia
de sus propiedades fisicoquímicas (Ruiz-Gayo & Fernandez-Alfonso, 2013).

Los términos: Acción y efecto de un determinado fármaco no son términos

sinónimos, sin embargo, se pueden confundir. La acción de un fármaco se refiere al
sitio donde el fármaco actúa; y efecto, al resultado biológico de esa acción.
Adicionalmente es importante aclarar que un determinado fármaco es capaz de
actuar en diferentes sitios del organismo provocando diversos efectos deseables o
indeseables (Dias de Andrade, 2014).

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Un ejemplo característico son los AINES (anti inflamatorios no esteroidales), cuyo
mecanismo de acción se presenta por la interacción sobre las enzimas de la
ciclooxigenasa (COX1 y COX 2) a las cuales bloquea, lo que a su vez interfiere con
la producción de prostaglandinas en diferentes sitios del organismo. De esta acción
se obtiene el efecto farmacológico deseado que es la disminución del dolor y edema.
Pero existen efectos no deseados, como la irritación de la mucosa gástrica, al inhibir
la formación de otras prostaglandinas COX dependientes que estimulan la
secreción de moco gástrico; la alteración de la función renal al carecer de
prostanoides que regulan la vascularización renal; y también la disminución de la
agregación plaquetaria por la interferencia sobre la formación del tromboxano.

El proceso farmacodinámico se desarrolla a partir de la afinidad del fármaco (ligando

exógeno) por algún receptor específico [estructuras celulares especializadas
(receptores) y sitios reactivos en enzimas] al que se une formando el complejo
fármaco-receptor, el cual desencadena una respuesta biológica. También puede
interactuar en tejidos o fluidos orgánicos que se modifican por acción inespecífica
generada por la simple presencia del fármaco y sus propiedades físicoquímicas.

A. INTERACCIÓN CON RECEPTORES (ACCIÓN ESPECÍFICA)

La comunicación celular a partir de lo cual se obtiene una respuesta biológica se da
a partir de la unión de un ligando con un receptor; el ligando puede ser un mediador
endógeno (neurotransmisores, hormonas y factores locales) o exógeno (fármaco)
donde la respuesta o efecto farmacológico depende de la formación del complejo
droga-receptor.

En farmacodinamia, un receptor es una macromolécula diana especializada

(proteína). Existen diversos tipos de receptores: enzimas, ácidos nucleicos o
proteínas especializadas de la membrana. La ubicación de estos receptores está
acuerdo a su conformación, proteínas con dominios hidrófobos residen en la
membrana y presentan dominios lipófilos en la membrana y dominios hidrófilos intra
y extracelulares; en cambio receptores que solo presentan dominios hidrófilos se
distribuyen en el citoplasma o en el núcleo

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Según Ruiz-Gayo y Fernández-Alfonso (2013), la activación de un receptor consta
de 3 fases:

RECONOCIMIENTO: es la interacción específica entre el ligando (fármaco)

y su receptor. Depende de la especificidad del ligando estará determinada
por aminoácidos concretos y por el número y la localización de sitios de
glucosilación.

TRANSDUCCIÓN: son las modificaciones celulares y moleculares

desencadenadas por la asociación ligando-receptor. Se activan pequeñas
moléculas de señalización intracelular. Se produce una amplificación
intracelular de la señal que determina la aparición de una repuesta.

RESPUESTA FUNCIONAL: es el efecto observable, consecuencia de los

acontecimientos bioquímicos desarrollados en la transducción. Corresponde
a la respuesta biológica o efecto farmacéutico observado.

Según Golan & Aleghat la mayoría de interacciones de los fármacos pueden darse
sobre 6 tipos de receptores (Golan, Armstrong, & Armstrong, 2016).

1. Canales Iónicos transmembrana

2. Receptores transmembrana acoplados a proteínas G intracelulares
3. Receptores transmembrana con domínios enzimáticos vinculados
4. Receptores intracelulares, incluidos enzimas, moléculas de señales de
transducción, proteínas estructurales y ácidos nucleicos.
5. Blancos extracelulares
6. Receptores de adhesión de la superficie celular.

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Tabla 1. Receptores principales para la interacción con fármacos. Adaptado de (Golan, Armstrong, & Armstrong,
2016).

TIPO SITIO DE INTERACCIÓN SITIO DE ACCIÓN EJEMPLOS

CANAL IÓNICO Lidocaína, diazepam, omeprazol,
Extracelular, intracanal o intracelular citoplasma
TRANSMEMBRANA amlodipina
ACOPLADO A PROTEÍNA Opioides, epinefrina, loratadina,
Extracelular o intramembranoso citoplasma
G INTRACELULAR albuterol
TRANSMEMBRANA COM
DOMINIO ENZIMATICO Extracelular o intracelular citoplasma Corticoides, insulina, erlotinib
LIGADO
Citoplasma o Doxiciclina, levotiroxina,
INTRACELULAR Citoplasma o núcleo
núcleo atorvastatina
BLANCO EXTRACELULAR Dabigatrán, donepezil,
Extracelular Extracelular
etanercept
ADHESIÓN Extracelular Extracelular Eptifibatida, natalizumab

RECEPTORES DE CANALES IÓNICOS: son proteínas de transporte muy

selectivas que permiten el paso de iones y otras moléculas hidrófilas gracias a un
gradiente electroquímico (difusión convectiva) o por ligando (difusión facilitada);
normalmente adoptan distintas conformaciones, proceso continuo que permite el
flujo o movimiento de iones o electrolitos a través de la membrana.

Las funciones de los canales iónicos son diversas, incluidas la neurotransmisión,

conducción cardíaca, contracción muscular y secreción. Los fármacos que actúan
a este nivel tienen un gran impacto en las funciones del cuerpo (Golan, Armstrong,
& Armstrong, 2016).

Existen tres mecanismos principales que regulan la actividad de los canales iónicos:
dependientes de ligando, activado por voltaje y regulado por segundo mensajero.
Los tres mecanismos de manera directa o indirecta, regulan la conductancia del
canal.

Tabla 2. Tipos de activación de canales iónicos (Golan, Armstrong, & Armstrong, 2016).

TIPODE CANAL MECANISMO DE ACTIVACIÓN FUNCIÓN

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 ACTIVADO POR LIGANDO Unión del ligando con el canal Conductancia iónica alterada

ACTIVADO POR VOLTAJE Cambio en el gradiente de voltaje de la Conductancia iónica alterada

membrana

REGULADO POR SEGUNDO Unión a un receptor transmembrana Segundo mensajero regula la

MENSAJERO acoplado a proteína G, que genera un conductancia del canal iónico
segundo mensajero

Las benzodiazepinas aumentan la permeabilidad de canal iónico del CL-,

potenciando la acción de GABA (ácido gamma-aminobutírico), un neurotransmisor
con acción inhibitoria. Por lo que se utilizan como sedantes, hipnóticos o
ansiolíticos.

Los anestésicos locales se unen al interior del poro iónico del Na +, compitiendo e
impidiendo la despolarización de la fibra nerviosa, por lo tanto, no se genera el
potencial de acción que inicia la transmisión del estímulo doloroso.

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G: son la clase más numerosa de

receptores en el cuerpo humano. El sitio de enlace extracelular pertenece a una
proteína de 7 regiones transmembrana que se acoplan a proteínas señalizadoras
denominadas proteínas G (por que se unen a nucleótidos de guanina GTP y GDP).
Las proteínas G tienen subunidades α y βγ que están ligadas en forma no covalente
en estado de reposo.

Cuando un receptor se activa, el estímulo produce la disociación de los segmentos

α y βγ y se intercambia GDP por GTP. Los segmentos α o βγ disociados pueden
difundirse por la parte interna de la membrana e interactuar con distintos efectores:
adenil cliclasa, fosfolipasa C, canales iónicos y otras proteínas.

Los receptores acoplados a proteínas G tienen una amplia participación en la

regulación de la mayoría de procesos fisiológicos; responden a una gran variedad
de ligandos cuya interacción permite la activación de segundos mensajeros que a

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su vez modifican de forma reversible la actividad de determinadas proteínas diana
(enzimas, canales iónicos, transportadores, etc.).

La epinefrina, un vasoconstrictor utilizado frecuentemente como un componente

adicional en la solución anestésica, actúa sobre los receptores adrenérgicos
acoplados a la proteína G. Cuando actúa sobre los receptores α 1 provoca
vasoconstricción de la red de arteriolas a nivel superficial. Cuando actúa a nivel
profundo sobre los receptores β1 aumenta la frecuencia cardíaca y provoca
vasodilatación de las arterias coronarias.

El tramadol actúa sobre los receptores opioides asociados a proteína G en el SNC

disminuyendo la actividad bioeléctrica de la neurona consiguiendo un efecto
analgésico potente.

RECEPTORES CON DOMINIOS ENZIMÁTICOS VINCULADOS: al unirse al

ligando extracelular, estos receptores transmembrana transducen la señal cuando
activan un dominio enzimático vinculado intracelular. El dominio enzimático puede
ser parte del receptor o una enzima citoplasmática vinculada.

Estos receptores vinculados a enzimas activan o inhiben diversas vías de

señalización celular por acción enzimática interviniendo en procesos de
proliferación, crecimiento, diferenciación celular, inmunidad e inflamación.

Los corticoides actúan sobre la Fosfolipasa A2, inhibiendo la cascada del ácido
araquidónico, que por la vía de la Lipo o Ciclooxigenasa permite la liberación de
mediadores inflamatorios

RECEPTORES INTRACELULARES: algunos fármacos son molécula pequeñas y

liposolubles y pueden atravesar la membrana libremente; otros llegan al citoplasma
por transportadores. En el citoplasma existen diferentes blancos como las enzimas
y moléculas de transducción, factores de transcripción, proteínas estructurales y
ácidos nucleicos.

Algunos receptores intracelulares son también denominados receptores nucleares,

son factores que incrementan la transcripción y por consiguiente la expresión de sus
genes diana.
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Los AINES son moléculas liposolubles de pequeño tamaño molecular que se unen
a una enzima citoplasmática e inhiben su efecto.

Algunos fármacos se unen en forma directa a los ribosomas o al ARN (doxiciclina y

azitromicina) bloqueando la transducción de microorganismos. También son muy
importantes en este grupo, fármacos para el tratamiento del cáncer.

BLANCOS EXTRACELULARES: son enzimas que se encuentran fuera de la

membrana plasmática. Intervienen en procesos fisiológicos como la
vasoconstricción y la neurotransmisión.

B. ACCIÓN INESPECÍFICA
En este caso el efecto no es resultado de la activación de un receptor, sino que es
consecuencia de las propiedades fisicoquímicas del fármaco. Según Ruiz-Gayo y
Fernández-Alfonso (2013), los fármacos de acción inespecífica se mencionan en
los siguientes grupos:

ADSORBENTES: tienen como propósito evitar la absorción de tóxicos, acelerando

la eliminación y evitando su entrada a la circulación sistémica gracias a que se
adsorben a toxinas o microorganismos. El carbón activado y la gelatina sirven para
este propósito.

ANTIÁCIDOS: son bases que neutralizan el ácido clorhídrico del estómago,

formando una sal. Sales de magnesio, aluminio y calcio son utilizadas como
antiácidos.

RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO: compuestos aniónicos como la

colestiramina y el colestipol que se utilizan para tratar hipercolesterolemia. Se ligan
a ácidos biliares formando un complejo no absorbible que se elimina en las heces.

LAXANTES: en este grupo se puede encontrar distintas formas de acción

inespecífica:

Incrementadores de masa: absorben agua, produciendo un aumento del

volumen del bolo fecal que a su vez incrementa los movimientos peristálticos,
facilitando la evacuación. Los mucílagos se utilizan en este grupo.

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 Lubricantes: como el aceite de vaselina, la parafina o la glicerina que son
hidrocarburos de cadena larga que impiden que se pierda el agua del bolo
fecal, manteniéndose blando, facilitando su tránsito y evacuación.

Osmóticos: atraen agua por un mecanismo de ósmosis, disminuyendo la

consistencia del bolo y facilitando su evacuación.

Salinos: sales de magnesio o sodio que aumentan el peristaltismo.

ANTISÉPTICOS Y DESINFECTANTES: ácidos, alcoholes, fenoles, aldehídos,

halógenos o iones metálicos que actúan como oxidantes, detergentes o
precipitantes de microorganismos. El hipoclorito de sodio es un agente oxidante,
comúnmente usado en concentraciones muy bajas para la desinfección de
conductos radiculares.

CITOSTÁTICOS: agentes alquilantes, que evitan la duplicación celular por daño

inducido a los ácidos nucleicos.

3. TRANSDUCCIÓN Y EFECTO
La interacción de un fármaco con el receptor provoca cambios en la conformación
del receptor que pueden generar una respuesta (agonista) o no (antagonista). La
magnitud de la respuesta es proporcional al número de complejos droga receptor
activados, por lo tanto, para que un fármaco tenga una respuesta deberá alcanzar
una concentración mínima en el sitio de acción.

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La respuesta biológica depende de la forma en la que el fármaco interactúe con el
receptor diana. Los fármacos pueden actuar de diferentes formas:

• Agonista
o Agonista total
o Agonista parcial
o Agonista inverso
• Antagonista
o Antagonista reversible o competitivo
o Antagonista irreversible

A. AGONISTA
Es un compuesto que se une a un receptor y produce una respuesta biológica.
Incrementando las concentraciones del agonista aumentará la respuesta biológica
hasta que no haya más receptores o se haya alcanzado una respuesta máxima.

Un agonista que no consiga el 100% de respuesta biológica, aun cuando se

incremente la dosis y se consiga concentraciones muy altas es un AGONISTA
PARCIAL.

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 Cuando se tiene una respuesta biológica porque existe similar afinidad que
el agonista, pero el efecto es diferente nos referimos a un AGONISTA INVERSO.

B. ANTAGONISTA
Un antagonista bloquea o revierte el efecto de los agonistas, entendiendo que no
existe una respuesta biológica tras la acción de los antagonistas. Como ejemplo
tenemos al anestésico local que se une con la porción interna de la proteína del
sodio, bloqueando en ingreso e impidiendo que la membrana nerviosa se
despolarice, de esta manera no se genera un potencial de acción y tampoco un
impulso nervioso.

Existen dos tipos de antagonismo, dependiendo del tipo de enlace que se produzca.
Los antagonistas competitivos o reversibles, y su efecto dependerá de la
concentración para competir con el antagonista e inhibir su efecto. En el gráfico se
puede observar que a mayor concentración de antagonista disminuye la actividad
del agonista:

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En el caso del antagonista no competitivo o irreversible, su efecto no depende de la
concentración, ya que al existir mayor afinidad por el receptor reducirá la máxima
respuesta del agonista independientemente de la concentración.

REFERENCIAS

Cay-Rüdiger, P., Maehle, A.-H., & Halliwell, R. (2003). Drugs and Cells—Pioneering
the Concept of Receptors. (A. I. Pharmacy, Ed.) Pharmacy in History, 45(1),
18-30.

Dias de Andrade, E. (2014). Terapêutica medicamentosa em odontologia. 3a Ed.

(3a ed.). Sao Paulo: Artes Médicas.

Kenakin, T., & Onaran, O. (June de 2002). The ligand paradox between affinity and
efficacy: can you be there and not make a difference? TRENDS in
Pharmacological Sciences, 23(6), 275-280. doi:0165-6147/02/$

Maehle, A.-H. (2009). A binding question: the evolution of the receptor concept.
Endeavour , 33(4), 134-139. doi:10.1016

Rang, H. (2006). The receptor concept: pharmacology’s big idea. (N. P. Group, Ed.)
British Journal of Pharmacology, 147, 9-16. doi:10.1038/sj.bjp.0706457

Ruiz-Gayo, M., & Fernandez-Alfonso, M. (2013). Fundamentos de Farmacología

Básica y Clínica 2a Ed. Madrid: Méica panamericana.

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