TERAPIA FARMACOLÓGICA • Escleroderma

TERAPIA FARMACOLÓGICA

Escleroderma

Scleroderma

FREDY ORLANDO GUEVARA PULIDO, MARIO ENRIQUE DÍAZ CORTÉS

• BOGOTÁ, D.C.

Resumen
La escleroderma es un desorden que afecta la piel y algunas vísceras, generando una alteración
tanto a nivel inmunológico, vascular y de tejido conectivo, lo cual conlleva a la presencia de fibrosis y
alteración sistémica; en la siguiente revisión se discute el estado del arte en las opciones de tratamiento
disponibles hasta el momento, realizando un analisis sistemático de cada uno de los artículos que
abordan el tema y que se encuentran referenciados en bases de datos como MEDLINE, LILACS y
BIREME, se dividen los tratamientos de acuerdo con el mecanismo fisiopatogénico especifico sobre el
cual actúan en la resolución de la enfermedad, lo anterior con el fin de abordar ampliamente este tópico
y dar pautas claras acerca del estado actual del tratamiento y las implicaciones clínicas de las nuevas
opciones disponibles. (Acta Med Colomb 2006; 32: 83-91)
Palabras clave: escleroderma sistémica, escleroderma difusa, tratamiento

Abstract
Scleroderma is a disorder that affects the skin and some viscera, producing an alteration at Dr. Fredy Orlando Guevara Pulido: Re-
immunologic, vascular and connective tissues level, which leads to the presence of fibrosis and sidente de primer año. Departamento de
Medicina Interna; Dr. Mario Enrique
systemic alterations. In this review we discuss the state of the art in the treatment options available so Díaz Cortés: Internista y Reumatólogo,
far, making a systematic analysis of each one of the articles approaching the subject and that are Jefe de la sección de Reumatología.
included in the data bases of Medline, Lilacs and Bireme. The treatments are divided according to the Hospital Universitario Fundación Santa
Fe de Bogotá. Bogotá, D.C.
specific physiopathogenic mechanism on which they act according to the resolution of the disease. Correspondencia: Dr. Mario Enrique
This is in order to make a broad approach to this subject and to provide clear guidelines about the Díaz Cortés, Calle 116 No. 9-02, De-
present status of the treatment and the clinical implications of the new options available. (Acta Med partamento de Medicina Interna, teléfo-
no 6030303 Ext. 5191. Bogotá, D.C.
Colomb 2006; 32: 83-91). E-mail: [email protected]
Key words: systemic scleroderma, diffuse scleroderma, treatment. Recibido: 27/02/06 Aceptado: 27/05/06

La palabra escleroderma (ES) proviene de los términos controlados, revisiones, metanálisis y otros estudios clíni-
griegos skleros (duro) y dermis (piel), por lo que eti- cos que se incluyeron por su pertinencia y relevancia. De
mológicamente significa “piel dura”; consiste en un desor- esta forma se revisó el estado del arte en la terapia de
den crónico multisistémico, de etiología desconocida, ca- escleroderma para dar pautas para un tratamiento efectivo
racterizado por engrosamiento y fibrosis de la piel y órga- con fármacos, tanto antiguos como nuevos que aún se están
nos viscerales, causado por acumulación de tejido conectivo estudiando.
y por anomalías funcionales y estructurales de los órganos
afectados tales como pulmón, corazón, riñón y tracto- Clasificación
gastrointestinal especialmente (1). Según Wigley, se ha clasificado en una variedad limita-
Se realizó una búsqueda bibliográfica avanzada utili- da, en la cual existe engrosamiento cutáneo, distal, simétri-
zando las bases de datos MEDLINE, LILACS y BIREME, co de los dedos, antebrazos, piernas, cara y cuello, compro-
utilizando como palabras clave escleroderma, esclerosis miso visceral tardío con hipertensión pulmonar, asociada
sistémica, tratamiento y los enlaces con cada uno de los a anticuerpos anticentrómero y relativamente buen pro-
medicamentos evaluados. Se obtuvieron ensayos clínicos nóstico y otra difusa en donde prevalece el engrosamiento

ACTA
CTA MÉDICA COLOMBIANA
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dérmico proximal que afecta cara, cuello, tronco y de ma- en últimas generan la acumulación de colágeno y fibro-
nera simétrica dedos, manos, brazos y piernas. Es de inicio blastos activados en los tejidos. El desencadenante de esta
rápido, con compromiso visceral significativo (pulmonar, lesión endotelial no se ha establecido, se han postulado
gastrointestinal o renal), asociada a anticuerpos antito- múltiples mecanismos entre otros inmunológicos, infeccio-
poisomerasa I (Anti Scl-70) y curso variable pero global- sos o medioambientales; se reconoce la presencia de
mente de mal pronóstico (2, 3, 10, 11). anticuerpos antiendotelio como uno de los disparadores de
En estudios realizados en la década de los 80 se avanzó la enfermedad, obedeciendo probablemente a un mecanis-
en el conocimiento de los factores pronóstico y en tablas de mo de mimetismo molecular. Estos anticuerpos se han
seguimiento como la diseñada por Rodnan (puntaje de piel detectado en otras patologías como lupus eritematoso
de Rodnan) que tomó gran importancia y consiste en la sistémico, vasculitis sistémicas, enfermedad de Kawasaki
evaluación clínica de la piel de determinadas zonas en total y en enfermedades infecciosas como el dengue (12-14).
26, a las cuales se asigna una calificación que va de 0 para Entre los hallazgos de la investigación celular y molecular
la piel normal hasta cuatro para el engrosamiento extremo se ha reportado el papel que desempeña la “resistencia” a la
de la piel, uno será leve engrosamiento, dos moderado y apoptosis de células endoteliales y fibroblastos, generando
tres severo; la importancia radica en el seguimiento y el una selección clonal de los fibroblastos más activos que
control clínico de los tratamientos instaurados, así como el sintetizan y secretan más colágeno tipo I y II que se acumula-
pronóstico de la enfermedad y la posibilidad de compromi- rá en los tejidos. Es relevante el papel que cumplen las
so visceral (10). quemoquinas y entre éstas la superfamilia del factor de
crecimiento transformante β (TGF- β) como estimulador de
Epidemiología la fibrosis, generando en su secuencia de eventos el incre-
La ES tiene una incidencia y prevalencia que varían mento de la síntesis del factor de crecimiento del tejido
considerablemente entre los estudios, dadas las diferentes conectivo (CTGF) que posee diversas acciones dependiendo
metodologías y criterios diagnósticos utilizados, aunque no del tipo celular; de esta forma es mitogénico y quimiotáctico
se pueden descartar factores locales que puedan influir en de los fibroblastos, además estimula la síntesis de RNAm
estas diferencias; los trabajos más grandes han determinado para proteínas como colágeno, fibronectina e integrinas; por
incidencias desde 3,7 casos por millón en el Reino Unido, otra parte el mecanismo de transducción de señales a nivel
hasta 18,7 casos por millón en los Estados Unidos; los datos molecular del TGF- β que escapa de esta revisión se basa en
de prevalencia oscilan entre 31 y 38 casos por millón en el activación de un receptor transmembrana tipo serina/treonina
Reino Unido y Japón, respectivamente, hasta 240 casos por quinasa, que desencadena activación de proteínas SMAD
millón en los Estados Unidos; comparado con la artritis (llamadas así por su homólogo encontrado en Drosophila,
reumatoidea que se estima una prevalencia de 1% de la MAD mothers against decapentaplegic), que servirán como
población norteamericana y una incidencia de 327 casos por factores activadores de la transcripción, estimulando la ex-
millón por año y con el lupus eritematoso sistémico (LES) presión de genes que aumentarán la síntesis de proteínas
con una incidencia de 55,6 casos por millón por año, la como el colágeno tipo I (15, 16).
escleroderma quedaría subestimada dada su baja incidencia. La investigación básica provee nuevos blancos terapéuti-
En realidad se trata de una patología que tiene alta mortali- cos y es así como se han encontrado moléculas a nivel
dad en su forma difusa (50% a 5 años), especialmente cuan- endotelial como son la prostaciclina, un potente vasodi-
do existe compromiso pulmonar y renal y tiene mayor im- latador que tiene efectos antiproliferativos en músculo liso e
portancia cuando entendemos que hasta el momento, aparte inhibe la agregación plaquetaria, por esta razón fármacos
del uso de los inhibidores de conversión de la angiotensina como el epoprostenol y el treprostinil han demostrado bene-
(IECA), ningún otro medicamento ha logrado mejorar la ficios en el manejo de la hipertensión pulmonar como lo
sobrevida de quien la padece (4, 5). veremos posteriormente; de igual forma la endotelina-1, un
potente vasoconstrictor ha dado origen a alternativas tera-
Fisiopatología y tratamiento racional péuticas. Al realizarse la inhibición no selectiva de los recep-
La fisiopatología de la escleroderma aunque está lejos de tores ETa/b se ha encontrado beneficio en pacientes con
ser dilucidada por completo, ha avanzado notablemente en su hipertensión pulmonar; por otra parte los inhibidores de la
conocimiento y se destaca el compromiso a tres niveles: fosfodiesterasa que es una enzima encargada de degradar el
inmunológico, vascular y fibroblástico, teniendo como factor AMPc y lograr aumentar los niveles de este último, como el
disparador agentes medioambientales desconocidos y como sildenafil que está aprobado para el tratamiento de la
factor predisponente el componente genético el cual contribu- disfunción eréctil y está siendo estudiado para el manejo de
ye con un riesgo 10 a 15 veces mayor entre familiares de la hipertensión pulmonar, con resultados promisorios (17).
primer grado, aunque el riesgo absoluto es bajo (1.6%) (4, 6). Otros hallazgos no tan bien relacionados consisten en
La patogénesis de la ES es un campo de notable investi- los niveles aumentados de quemoquinas como proteína
gación. Se ha encontrado la alteración a nivel endotelial quimiotáctica de monocitos (MCP-1), IL-8, IL-1A, IL-4 y
como el mecanismo iniciador de una serie de eventos que la activación anormal de enzima convertidora de angio-

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tensina y de óxido nítrico sintetasas, así como el papel ción en la inmunopatogenia no sólo de la ES, sino también
patogénico que pueden cumplir los autoanticuerpos de vasculitis, síndrome de Sjögren y LES.
anticentrómero y Scl-70 (18).
Aunque son muchos los avances en la patogénesis de la Ciclofosfamida
ES aún no se conoce el iniciador de la cadena de eventos La ciclofosfamida (Cy) es un agente alquilante que dis-
que generarán el resultado de la fibrosis extensa, por esta minuye la replicación del ADN, es citotóxica, generando
razón seguiremos por el momento atacando puntos inter- inmunosupresion humoral y celular. Ha sido utilizada am-
medios del proceso y no hemos podido terminar con el pliamente en ES cuando se asocia a alveolitis y fibrosis
primer paso y encontrar un efecto terapéutico como el que pulmonar intersticial.
esperaríamos. En el estudio abierto controlado no aleatorizado realiza-
El tratamiento de la ES ha sido un tópico difícil de tratar do por White et al., entre 1991 y 1998 se comparó el
dado que los estudios realizados cuentan con muestras tratamiento en 39 pacientes con alveolitis diagnosticada
pequeñas, no son controlados y algo relevante es la pérdida por lavado broncoalveolar que recibieron Cy a dosis pro-
de sujetos en los estudios, que llega en muchas ocasiones medio de 100 mg/día vía oral, contra 30 pacientes con
hasta 35%; de esta forma el poder de los estudios está alveolitis que no recibieron tratamiento; se encontró en el
disminuido, además existen pocos ensayos clínicos contro- grupo sin tratamiento disminución de la capacidad vital
lados con alta validez estadística para permitir establecer funcional (CVF) en un 7.1% del basal y empeoramiento de
recomendaciones. la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO)
En 1995 White (6) desarrolló las guías para realizar de un 9.6%, mientras que en el grupo de tratamiento tuvo
ensayos cínicos donde se establecen los desenlaces que se mejoría o estabilización de CVF y DLCO (p<0.005). En
deben tener en cuenta, entre los cuales están, muerte o otro estudio realizado por Apras (24) con 13 pacientes
desarrollo de daño significativo de órgano (riñón, usando Cy y prednisolona encontró mejoría en CVF y
cardiopulmonar, gastrointestinal, piel, vascular); además DLCO, del compromiso cutáneo evaluado con el puntaje
se establece la escala funcional y de evaluación global del modificado de Rodnan (mRSS) y disminución de los valo-
sujeto. Con base en esto se han realizado la mayoría de res de E-selectina y trombomodulina que son marcadores
estudios y de esta forma realizamos la revisión. de lesión endotelial (23).
Como se ha establecido anteriormente, la fisiopatología No existen estudios absolutamente conclusivos, por lo
de la ES obedece a un compromiso de tres niveles vascular, tanto se necesita un estudio clínico controlado (ECC) con
inmunológico y fibroblástico (Figura 1). De esta forma alto poder estadístico para dar recomendaciones claras y
abordaremos el manejo y las diferentes estrategias terapéu- precisas.
ticas (6-9). Con respecto al uso de Cy en administración intravenosa
se ha reportado menor incidencia de cistitis hemorrágica e
Inmunosupresión incluso de neoplasia vesical. Un estudio piloto abierto
Desde hace mucho tiempo se sabe que existe un compo- prospectivo realizado por Varai et al. que incluye cinco
nente inmunitario donde están implicados el sistema inmu- pacientes a quienes administró un gramo mensual de Cy
ne innato y adaptativo, y a la vez compromiso del sistema durante 48 semanas, reporta mejoría notable en la medición
humoral y celular, con importantes hallazgos recientes como de disnea, pero no hay cambios en la medición de CVF y
la identificación de anticuerpos antiendotelio y su implica- DLCO. A su vez disminuyó el conteo celular total en el
lavado broncoalveolar pero no el conteo de neutrófilos, no
encontró cambios en la TAC de tórax de alta resolución y
Depósito de colágeno
Medio-ambiente concluye indicando que el tratamiento con Cy no previene,
ni revierte el desarrollo de cambios a nivel pulmonar (19).
Posteriormente se han realizado otros estudios entre los
Proliferación de fibroblastos Activación inmune
cuales está el realizado en Grecia por Davas et al. prospectivo
en 16 pacientes, sin control con placebo, en el cual adminis-
tro Cy en bolos mensuales de 750 mg/m2 durante 12 meses,
Alteración vascular
con prednisona 10 mg/día, encontrando que no hubo diferen-
cia estadísticamente significativa en la medición de volumen
espiratorio forzado en 1 segundo, ni en CVF y capacidad
Efectos genéticos
pulmonar total; la DLCO mejoró de 60% a 81.5% (p=0.012)
y el compromiso radiológico se evaluó mediante TAC de
Medio-ambiente
alta resolución, especialmente en aquellos pacientes en los
que el compromiso era menor. En 2002 se publica un estudio
Figura 1. Mecanismos patogénicos de la esclerosis sistémica (adaptado de Furst DE.
Rational therapy in the treatment of systemic sclerosis. Curr Opin Rheum
italiano por Giacomelli et al. el cual es prospectivo
2000;12(6):540-4). multicéntrico no aleatorizado, ni placebo controlado, que

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incluyó 23 pacientes que recibieron 1 g/m2 de Cy en bolos de piel (p < 0.004), sin efecto significativo a nivel visceral.
mensuales durante 12 meses y prednisona 5 mg/día, repor- Al aumentar la dosis de 3mg/kg/día se incrementa notable-
tando que no hay cambios significativos en CVF, DLCO, mente la creatinina y disminuyen depuración, por lo cual la
lavado broncoalveolar, ni tampoco se evidencian cambios en nefrotoxicidad es una reacción adversa importante que obli-
el patrón radiológico evaluado con TAC de alta resolución; ga a controlar de manera estrecha la función renal, especial-
de esta forma concluyen que la Cy estabiliza la alveolitis en mente en pacientes con enfermedad severa (26).
la mayoría de los casos de ES, lo cual según los resultados y Otros estudios con pocos pacientes han encontrado si-
el poder del estudio es discutible (20-22). milares resultados, pero sólo un ECC con una cantidad de
En conclusión, con el uso de Cy intravenosa para ES se pacientes adecuada nos definirá la utilidad de este medica-
han realizado pocos estudios y los que se han realizado no mento, aunque parece promisorio (27, 28).
aportan un nivel de evidencia esperable, dado que utilizan
pocos pacientes, no son placebo controlados, ni aleatorizados Clorambucil
y los criterios de inclusión varían entre los estudios. Por otra El clorambucil es un agente alquilante que inhibe la
parte no hay reproducibilidad entre los estudios, lo cual no replicación del ADN, llevando a inmunosupresión prefe-
permite un consenso acerca de la eficacia de Cy en alveolitis, rentemente de los linfocitos B circulantes, de menor poten-
además no se ha establecido el papel real que desempeña en cia que la ciclofosfamida.
el tratamiento el uso prednisona asociado a Cy; por el mo- En dos ensayos clínicos placebo controlados, bien he-
mento tenemos que el uso de Cy si bien no revierte los chos, con 64 pacientes a tres años, utilizando clorambucil
hallazgos a nivel pulmonar, ni los valores en espirometría, como intervención no mostró ninguna diferencia significa-
puede ser una opción terapéutica que estabilice el daño tiva en los parámetros evaluados, con respecto al placebo,
pulmonar aunque para confirmarlo necesitamos ensayos clí- excepto aumento en las reacciones adversas (leucopenia,
nicos controlados con suficiente poder estadístico. linfopenia) (29, 30).

Metrotexate 5-Fluorouracilo
El metrotexate es un inhibidor de la enzima dihidrofolato El 5-flurouracilo es un medicamento antineoplásico que
reductasa, depletando los niveles de folatos necesarios para inhibe la biosíntesis de pirimidinas por su analogía con ellas.
la síntesis de purinas y pirimidinas, inhibiendo de esta Se realizó un estudio en 1990, doble ciego, placebo
forma la proliferación celular. controlado, aleatorizado, utilizando 5-flurouracilo en 20
En el único ensayo clínico placebo controlado, aleato- pacientes mostrando una leve mejoría cutánea; la toxicidad
rizado, doble ciego, multicéntrico desarrollado por Pope, gastrointestinal y la mielosupresion fue notoria (45% grupo
en 71 pacientes con ES de menos de tres años de evolu- tratado vs 5% en el control) (p<0.005); además los raros
ción, con seguimiento de 12 meses, encontró mejoría pero importantes casos de ataxia cerebelar e isquemia
del mRSS de -4.8% en el grupo tratado, contra empeora- miocárdica convirtieron esta intervención como de uso
miento de 1.8% en el grupo placebo (p 0.009), sin encontrar restringido (31).
diferencias importantes en DLCO y evaluación global subje-
tiva, el estudio tuvo una pérdida de poder importante dado Trasplante autólogo de células hematopoyéticas
que se retiraron el 33% de los pacientes por ineficacia del La idea de realizar trasplante autólogo de células hemato-
tratamiento; además, la respuesta al metrotexate fue evidente poyéticas (TACH) como terapia de manejo para enfermeda-
en la fase inicial, por lo tanto, si bien el medicamento parece des autoinmunes, se inicia hacia 1986 cuando Jacobs y
tener un papel benéfico, se necesitan estudios con mayor Roubenoff observan que pacientes con artritis reumatoidea
número de pacientes para establecer su papel (25). quienes han presentado anemia aplásica secundaria a sales
de oro o D-penicilamina se mejoraron de la artritis
Ciclosporina reumatoidea (AR) al realizarles trasplante de médula ósea;
La ciclosporina es un péptido de 11 aminoácidos que otras líneas de investigación por las cuales se llegó a este
posee actividad inmunosupresora por medio de la unión hallazgo fue el estudio con modelos animales (Dirk Van
intracelular a la proteína ciclofilina formando un complejo Bekkum 1991) de AR quienes mejoraron luego de trasplante
que inhibe la enzima calcineurina con lo cual inhibe la de médula ósea y radioterapia; y la otra línea de investigación
primera fase de activación de los linfocitos T y la produc- en pacientes con linfoma y LES, así como miastenia gravis y
ción de IL-2. linfoma que al ser sometidos al tratamiento hematológico,
En los estudios abiertos que se han realizado, puesto que mejoraron de su patología autoinmune (Salzman- Fastenrath
no hay ECC, se encuentra el estudio de Clements que inclu- 1994-1995). Las primeras intervenciones terapéuticas se
yó a 10 pacientes con evolución inferior a 60 meses y realizaron en 1996, por el grupo europeo donde médicos
seguimiento a 48 meses, utilizando ciclosporina a dosis de 1 como Alberto Marmont del Hospital San Martino (Génova,
mg/kg/día con aumento de 1mg/kg cada mes, hasta 5 mg/kg/ Italia), y Alan Tyndall del Hospital Felix-Platter (Basel,
día; encontró disminución significativa del índice de grosor Suiza), reportaron los primeros resultados (32-35).

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Se han realizado estudios importantes para evaluar el Tabla 1. Criterios de selección en el estudio ASTIS.

impacto de esta novedosa intervención. Binks y Tindall en

Inclusión Edad 16-60 años.
el 2001 (36) (EBMT/EULAR), realizaron un estudio abier-
Alteración de por lo menos más de un órgano vital.
to multicéntrico fase I/II, que incluyó 41 pacientes, 18
Duración de ES < 4 años.
centros, ocho países, con duración de tres años. Demostra- Índice de piel modificado de Rodnan >14.
ron disminución del índice de piel en 25% del inicial, en
Exclusión Fracción de eyección ventricular izquierda <45% del normal.
69% de los pacientes no encontraron cambios en los
Arritmias cardiacas no controladas.
parámetros de función pulmonar; ni progreso de la
Hipertensión no controlada.
hipertensión pulmonar; de los hallazgos relevantes se en- DLCO* <40% del predicho.
cuentra una recaída en el 19% de los pacientes al cabo del Falla respiratoria (PaO2 <60 mm Hg).
estudio y mortalidad en 27% de los pacientes, 17% secun- PAP* >50 mm Hg.
daria al procedimiento y 10% secundaria a la progresión de Falla renal (Depuración de creatinina < 40 ml/min)
la enfermedad, por lo tanto la sobrevida global es de 73%. Dosis acumulada de Cy* > 5gr o > 3 meses con Cy 2 mg/kg/día

Posteriormente en los estudios realizados (37, 38) utili- * DLCO: tasa de difusión de CO, PAP: presión en arteria pulmonar, Cy: ciclofosfamida
zando diferentes esquemas de manejo se ha reportado
sobrevida del 79%, mejoría del mRSS a tres meses del 21% Tabla 2. Esquema de inmunoablación y trasplante en el estudio ASTIS.
y a los 12 meses mejoría en un 40%, y mejoría clínicamente
significativa en la evaluación global subjetiva utilizando el • Fase de iniciación: ciclofosfamida (2x2 g/m2).
HAQ (health assessment questionarie) a los 12 meses del
• Filgrastim (factor estimulador de colonias-granulocito), 10 ug/kg.
100%. No se ha encontrado mejoría en parámetros de
• Leucoféresis.
compromiso de órgano blanco visceral, y reportan como
• Selección CD34 del producto de la aféresis.
complicaciones más importantes la muerte e infecciones.
Tal vez el avance más importante ha sido el estableci- • Fase de condicionamiento: ciclofosfamida (200 mg/kg, ATG* de conejo 7.5
mg/kg)
miento de un grupo europeo EBMT/EULAR que está eva-
• Trasplante autólogo de células hematopoyéticas.
luando este tratamiento contando con el registro de 57
pacientes sometidos a esta alternativa terapéutica de donde *ATG = globulina antitimocito.

se extraen una serie de conclusiones: el TACH mejoró en

25%, el mRSS en 79% de pacientes; se encontró parcial o
completa remisión en 92% en los sujetos teniendo en cuen- Otras terapias
ta el índice de piel, la mortalidad asociada al tratamiento ha Existen otros tratamientos que no han demostrado efica-
disminuido de un 17% inicialmente hasta un 7.5% en la cia y no tienen estudios importantes acerca de su utilidad,
actualidad (39). aparte de reportes de series de casos, por lo tanto no se
En este momento se está llevando a cabo el estudio discutirán ampliamente, estos son: colágeno bovino tipo I,
ASTIS (Autologous Stem Cell Transplantation Internacio- azatioprina, etanercept, plasmaféresis y fotoféresis extra-
nal Scleroderma) y su versión norteamericana SCOT corpórea.
(Scleroderma Cyclophosphamide or Transplantation) don-
de se está evaluando la utilidad del TACH contra pulsos de Antifibróticos
ciclofosfamida (1gr/m2) por 12 meses [criterios de inclusión Los agentes que inhiben la fibrosis se han utilizado a lo
y exclusión (Tabla 1), esquema de TACH (Tabla 2)] (40). largo de mucho tiempo; se sustenta su uso en el hallazgo
Los factores en contra del procedimiento son la signifi- histopatológico de que el depósito de colágeno excesivo
cativa mortalidad asociada, la tasa de recaídas, la posibili- ocasiona muchas de las manifestaciones de la escleroderma,
dad de persistencia de células de memoria en el sistema además de la fibrosis tisular y la activación del sistema
inmune y la probabilidad de reinfundir el factor autoinmune inmune.
que hasta el momento no lo conocemos.
Probablemente el cambio en la mortalidad se debe a una D-Penicilamina
mejor selección de los pacientes, cambio en los regímenes de La D-Penicilamina ha sido utilizada por mucho tiempo
tratamiento y mejoramiento en la curva de aprendizaje; ac- dadas sus propiedades teóricas antifibróticas, al bloquear
tualmente un problema importante en esta modalidad tera- los grupos aldehído involucrados en la formación de puen-
péutica es el alto porcentaje de recaída, que podría dismi- tes inter e intramoleculares en el colágeno.
nuirse mejorando el tratamiento inmunosupresor y aplicando Durante muchos años se utilizó como terapia de prime-
terapia de mantenimiento a largo plazo. Sin embargo, las ra línea por los efectos benéficos descritos en estudios
expectativas son grandes con respecto a este promisorio abiertos no controlados, entre los cuales se cuentan dismi-
tratamiento que en nuestra institución ya se comenzó a reali- nución de la induración en la piel, en el compromiso visceral,
zar, considerando que la selección del paciente por parte del reducción en la incidencia de crisis renales e incremento de
reumatólogo es la variable más importante (41, 42). la sobrevida.

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En un ensayo clínico controlado multicéntrico, aleato- Interferón-αα

rizado, doble ciego que involucró 68 pacientes con ES tem- El interferón-α es un agente que inhibe la fibrosis, por
prana (< 18 meses) fueron divididos en dos grupos, uno de inhibición de la síntesis de colágeno y proliferación de
los cuales fue tratado con dosis de 750-1000 mg de D- fibroblastos en la piel in vitro. Además reduce el RNAm
penicilamina y el otro con dosis de 125 mg interdiario, con del TGFβ1 que está involucrado en la fisiopatología de la
seguimiento de dos años. No se encontraron beneficios con enfermedad.
el uso de altas dosis de D-penicilamina en lo relacionado con El ensayo clínico controlado, aleatorizado, multicéntrico,
disminución del compromiso cutáneo, incidencia de crisis doble ciego a 12 meses utilizando interferón-α debió
renales, ni mortalidad; se reportó aumento notable en la suspenderse antes de tiempo dado porque se presentó una
incidencia de reacciones adversas (80% en el grupo de altas pérdida del 33% de los pacientes debido a ineficacia o
dosis), por lo tanto no se justifica su empleo, si bien no se reacciones adversas y no se evidenció ninguna superiori-
puede establecer el verdadero efecto de la D-penicilamina dad con respecto al placebo; es más, el placebo fue superior
sobre los pacientes, dado que no se ha realizado un estudio cuando se midió la capacidad vital funcional. En el grupo
con bajas dosis y placebo controlado, sí se puede pensar que del interferón-α se presentaron tres muertes y variadas
el efecto antifibrótico e inmunosupresor de la D-penicilamina reacciones adversas (50).
no es tan importante como se pensaba (43-45). El interferón-α no tiene ningún valor en el tratamiento
de la SSc y aumenta innecesariamente los riesgos en los
Interferón-γγ pacientes.
El interferón-γ es producido por las linfocitos T activa-
dos, activa los macrófagos y es un potente inhibidor de la Relaxina
síntesis de colágeno. La relaxina es una proteína producida por el cuerpo
Un ensayo clínico aleatorizado, controlado, multicéntrico lúteo y la placenta durante el embarazo, que inhibe la
realizado en 44 pacientes con una duración de 18 meses (12 síntesis de colágeno y aumenta su degradación preparando
meses de tratamiento y seis meses de seguimiento), con las estructuras pélvicas para el momento del parto.
dosis de 100 μg tres veces a la semana, mostró leves efectos Se utilizó en un estudio multicéntrico, aleatorizado,
benéficos a nivel de piel, no se evidenciaron crisis renales y placebo controlado con 68 pacientes y seguimiento a 24
mostró una gran proporción de pacientes con síntomas semanas, que fueron asignados a recibir 25 μg/kg, 100
similares a influenza como la reacción adversa más común μg/kg o placebo, encontrando en sus resultados disminu-
(46). ción estadísticamente significativa de la induración de la
En otro estudio fase I/II realizado con 14 pacientes, con piel en el grupo que recibió 25 μg/kg en 3.6 puntos a las 4
dosis de 150 μg y 500 μg tres veces a la semana, durante 18 semanas (p = 0.021), 7.5 puntos a las 12 semanas (p <
semanas; se observó menor induración de la piel al inicio 0.001) y 8.7 puntos a las 24 semanas (p = 0.040), pero no
del estudio, se encontró que a mayor dosis mayor respues- en el que recibió 100 μg/kg. Las reacciones adversas más
ta, pero así mismo, a mayor dosis aumenta la cantidad de comunes fueron menometrorragia, disminución de la he-
reacciones adversas entre éstas las más comunes son sínto- moglobina y reacciones locales al sitio de infusión. No se
mas similares a influenza y crisis renales, hallazgos que son han realizado más estudios que corroboren estos hallaz-
similares a otros estudios publicados (47, 48). gos, pero se convierte en una atractiva opción terapéutica
Observaciones realizadas por Hunzelmann mediante para la ES (51).
un estudio clínico multicéntrico incluyó 32 pacientes,
seguidos a un año. No encontró ningún cambio en la Otras terapias
induración de la piel con respecto al inicio del estudio, Existen otras opciones terapéuticas en experimentación
que se puede deber bien a estabilización de la enfermedad que actúan inhibiendo el TGF-β, pero aún no han sido
o a no generar ningún efecto, pero no se puede aclarar el evaluadas clínicamente. La colchicina se ha usado en el
interrogante, dado que no se incluyó un grupo control; manejo de ES pero el único soporte que se tiene es un
también se encontró aumento de las reacciones adversas estudio abierto, no controlado, realizado en 1979 por
similar a lo mostrado en los otros estudios, con el interro- Alarcón-Segovia que involucró 15 pacientes y obtuvo me-
gante de la presencia de crisis renales como consecuencia joría en la induración de la piel en 13 de ellos. No se han
de la enfermedad o del tratamiento, lo cual no se ha realizado estudios grandes que puedan determinar una re-
podido dilucidar (49). comendación.
Los estudios con interferón-γ se han realizado con dife-
rentes dosis, número de pacientes y de diferente duración Vasodilatadores
entre cada uno de ellos. Por lo tanto si bien el interferón-γ Epoprostenol
tiene efectos benéficos, son leves y la alta tasa de reaccio- Es un producto derivado del ácido araquidónico, produ-
nes adversas incluyendo la posibilidad de crisis renales han cido por las células endoteliales y tiene potentes propieda-
limitado su uso. des vasodilatadoras.

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Se han realizado estudios con epoprostenol para manejo luego 125 mg dos veces al día hasta completar 12 semanas,
especialmente de hipertensión arterial pulmonar (HAP). reportó incremento en la capacidad de ambulación 70 m en
Badesh y col., realizaron un estudio clínico aleatorizado el grupo tratado contra disminución en 6 m en el grupo
multicéntrico que incluyó a 111 pacientes con HAP mode- placebo (p = 0.021), mejoría en los parámetros hemo-
rada a severa, que fueron tratados con infusión intravenosa dinámicos (RVP e índice cardiaco) (p = 0.0002) (p = 0.0001)
continua durante 12 semanas, mostrando mejoría en la respectivamente, en los índices de disnea y en su clase
capacidad de ejercicio, evaluada mediante la distancia ca- funcional previa. Otro estudio realizado recientemente
minada en seis minutos, con una diferencia de 108 m entre (BREATHE-1) con una mayor cantidad de pacientes (213
los dos grupos (p < 0.001); en la clase funcional evaluada pacientes) de los cuales el 20% tenían ES corroboró los
con la escala de la NYHA, los índices de disnea y menor hallazgos encontrados por Channick y col con lo cual se
aparición de úlceras digitales, se encontró mejoría en puede establecer que bosentan mejora significativamente la
parámetros hemodinámicos (presión arterial pulmonar PAP, capacidad de ejercicio y los índices hemodinámicos; la
resistencia vascular pulmonar RVP) aunque no limitante actual para su utilización es el elevado costo (55,
estadísticamente significativos; las reacciones adversas más 56).
comunes fueron cefalea, náuseas, vómito, dolor abdomi-
nal, trombosis, sepsis relacionada con el catéter, malfuncio- Inhibidores de conversión de la angiotensina (IECA)
namiento de la bomba y edema pulmonar con la suspensión Las crisis renales fueron durante mucho tiempo la prime-
súbita de la infusión (52). ra causa de mortalidad en los pacientes con ES. Hacia 1980
con la primera descripción realizada por López-Ovejero se
Treprostinil logró entender que el uso de IECA en las crisis renales, sería
Es un nuevo análogo estable de la prostaciclina con capaz de disminuir la severidad y mejorar la sobrevida,
acciones farmacológicas similares al epoprostenol, con si- convirtiéndose de esta forma en una de las intervenciones
milares efectos hemodinámicos; químicamente estable a más importantes realizadas en el tratamiento (57).
temperatura ambiente y pH neutro; tiene vida media más Hasta el momento no hay estudios clínicos placebo
larga, que permite aplicación subcutánea, disminuyendo controlados y tal vez es imposible realizarlos dadas las
los riesgos con respecto al epoprostenol. implicaciones éticas que conlleva el realizar un estudio de
Se llevó a cabo un estudio por Simonneau et al. en 470 este tipo; existen reportes de estudios abiertos realizados
pacientes con HAP primaria y secundaria con seguimiento desde 1980 hasta 2000 donde se reafirma que el uso de
de 12 semanas, encontrando aumento en la distancia ca- IECA disminuye la mortalidad significativamente, mejora
minada en seis minutos, de 16 metros entre los dos grupos el pronóstico y disminuye la cantidad de pacientes que
(p = 0.006), también se encontró mejoría significativa en necesitarán diálisis secundario a la crisis renal.
los índices de disnea (p = 0.001) y en los parámetros
hemodinámicos (PAP y RVP); las reacciones adversas más Otras terapias
comunes fueron dolor en el sitio de la infusión y muy Se están realizando estudios con nuevos medicamentos
ocasionalmente hemorragia gastrointestinal; otro estudio entre éstos los más importantes son el uso de inhibidores de
realizado recientemente por este mismo grupo, con meto- fosfodiesterasa como el sildenafil oral. En un reciente estu-
dología similar encontró, mejoría en la distancia caminada dio (SUPER), de Galie y col se encuentra que el uso de
en seis minutos de 12 metros con respecto al placebo (p = sildenafil mejora la capacidad de ejercicio con una correla-
0.055), en parámetros hemodinámicos (índice cardiaco, ción dosis dependiente, 20 mg (45m, 13%), 40 mg (46m,
PAP y RVP), en los índices de disnea y en la calidad de 13.3%), 80 mg (50m, 14.7%), (p = 0.001). Todas las dosis
vida, la reacción adversa más común fue dolor local en el de sildenafil reducen PAP y mejoran la clase funcional
sitio de la infusión (53, 54). previa; las reacciones adversas más comunes fueron dis-
En conclusión, la infusión subcutánea de treprostinil es pepsia y diarrea, el uso de sildenafil ofrece una atractiva
moderadamente efectiva y segura en pacientes con hiperten- modalidad terapéutica que se debe intentar aplicar en la
sión arterial pulmonar moderada a severa, disminuyendo clínica.
las reacciones adversas observadas con epoprostenol.
Manejo de síntomas específicos
Bosentan En escleroderma se presentan una serie de síntomas que
Es una nueva molécula que actúa como antagonista oral requieren un manejo especial y que pueden llegar a ser un
de la endotelina por medio del bloqueo de sus receptores A motivo aún más frecuente de consulta para el médico que
y B, que tiene un potente efecto vasoconstrictor y mitógeno tiene a cargo el cuidado de estos pacientes.
del músculo liso. Casi todos los pacientes con ES experimentan episodios
Un ensayo clínico placebo controlado, doble ciego, que de cambio de color en los dedos provocados por exposición
incluyó 32 pacientes de los cuales cinco tenían ES utilizando al frío o tensión emocional; el fenómeno de Raynaud cons-
bosentan 62,5 mg dos veces al día por cuatro semanas y tituye un motivo importante de consulta, se debe instruir al

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 F. O. Guevara y col.

paciente para el uso de guantes, calcetines, atuendos abri- aumento en las causas cardiovasculares de mortalidad (61);
gados, evitar la tensión emocional, fumar, exposición al instruir al paciente y realizar terapia psicológica puede ser
frío, uso de medicamentos vasoconstrictores y el trauma una intervención eficaz en la disminución de dolor, depre-
digital, al mismo tiempo que se inician medicamentos sión y en el mejoramiento de la actividad funcional y
vasodilatadores entre los cuales los calcioantagonistas del psicosocial.
grupo de los dihidropiridínicos (v.g. nifedipino) de libera-
ción prolongada especialmente, son los que más evidencia Conclusión
poseen acerca de efectos benéficos y mejoría de la La escleroderma es una enfermedad del tejido conectivo
sintomatología; se debe tener en cuenta sus efectos adver- con implicaciones importantes en la práctica clínica que
sos como cefalea, edema de miembros inferiores y aumen- están dadas por su pobre pronóstico, especialmente cuando
to de los síntomas de reflujo gastroesofágico (59). existe compromiso visceral; se ha avanzado notablemente
Otras terapias menos efectivas son los nitratos (tópicos, en el entendimiento de la fisiopatología de esta enfermedad
sublinguales u orales), antiagregantes plaquetarios (v.g. pero aún estamos lejos de encontrar las bases fundamenta-
ácido acetilsalicílico) y los bloqueadores a adrenérgicos les de este trastorno que posiblemente nos permitirán apli-
(prazocin). Entre los medicamentos en investigación los car intervenciones terapéuticas que proporcionen un mejor
más importantes son las prostaglandinas (iloprost, bera- pronóstico y un incremento notable en la sobrevida.
prost), antiendotelina (bosentan) y los inhibidores de En cuanto a las opciones terapéuticas actuales, se debe
fosfodiesterasa (sildenafil), pero existe el problema de su realizar una terapia racional donde la alteración de los tres
costo y en algunos su vía de administración (59). componentes (vascular, inmunológico y tejido conectivo)
Las úlceras digitales son un problema frecuente en ES; se deben tener en cuenta y de esta forma aplicar el mejor
la consideración más importante por tener en cuenta es la tratamiento disponible en el momento, con base en la evi-
relación que tienen con la infección, por lo tanto el aseo y dencia, reconociendo su limitación y la pobre aplicabilidad
cuidado de la piel es esencial; la terapia vasodilatadora ha que tenemos en nuestro medio para terapias más recientes
tenido pocos beneficios en el manejo; se recomienda el uso por su alto costo.
de lubricantes tópicos, reducción del trauma digital y tera- Se espera que se lleven a cabo nuevos estudios meto-
pia antibiótica cuando sea necesario. dológicamente adecuados que nos permitan establecer re-
Los síntomas musculoesqueléticos como las mialgias y comendaciones claras y confiables, dado que es grande la
artralgias se han reportado hasta en un 30% de los pacien- expectativa de novedosas terapias como es el trasplante
tes; pueden llevar a un trastorno importante en la motilidad autologo de células hematopoyéticas. Esperamos los resul-
y en el desempeño social; el tratamiento es sintomático con tados de los estudios ASTIS y SCOT hacia 2008, que se
el uso de agentes antiinflamatorios no esteroideos y en llevan a cabo en pacientes con ES temprana y factores de
algunos casos el uso de corticoides, asociado a fisioterapia mal pronóstico.
por personal capacitado; se han descrito algunos estudios
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