Bloque 1.

Inmunodeficiencias:
Tema 2. Inmunodeficiencias primarias celulares:
Inmunodeficiencias primarias de linfocitos T:
El estudio de las deficiencias T (TD) ha permitido avances importantes en nuestra comprensión sobre el
desarrollo y la función de los linfocitos T.

Las inmunodeficiencias primarias de linfocitos T se suelen acompañar de disfunción de linfocitos B y Natural

Killers (NK). Se presentan con infecciones repetidas respiratorias y gastrointestinales, candidiasis bucal y
retraso en el crecimiento.

Si cursan con linfopenia profunda (ausencia de linfocitos en sangre periférica) se clasifica como
inmunodeficiencia Combinada Grave (SCID), mientras que, si hay un número apreciable de linfocitos T
circulantes, se habla de inmunodeficiencia combinada con linfocitos T autólogos (de la propia persona). De
este modo, se puede dar una inmunodeficiencia de linfocitos T con un número normal de linfocitos T.

Maduración de los linfocitos T:

Los progenitores de la médula ósea alcanzan el timo, donde maduran. La maduración en el timo consiste en
etapas secuenciales que se pueden seguir por receptores de superficie celular. En la primera etapa, los
linfocitos T no expresan CD4 ni CD8, por lo que se habla de linfocitos doble negativos. Con la reorganización
exitosa de la cadena b de los TCR, pasan a expresar
ambos CD4 y CD8, por lo que se habla de linfocitos doble
positivos. Posteriormente, se reordena la cadena a, con
expresión de TCRab, pasando a la tercera etapa de
maduración, en la que expresan o bien CD4 o CD8, por
lo que se les denomina linfocitos de un solo positivo.
Estos últimos linfocitos T emigran a la sangre y órganos
linfoides secundarios, esperando a ser seleccionados.

De este modo, dependiendo de en qué paso se

encuentra el defecto genético, tendremos una u otra
población linfocitaria.

Selección de los linfocitos T:

La selección permite que los linfocitos T no reaccionen frente a los antígenos propios, y por tanto que no haya
autoinmunidad. Existe una selección central (en el timo) y periférica. La selección central depende única y
exclusivamente de la afinidad de los TCR y el complejo péptido-HLA (presentados en el timo a los linfocitos T
que están en procesos de maduración). El 80% de los linfocitos no reconocen el complejo y sufren apoptosis;
los que muestran gran avidez son inactivados o sufren deleción (15%); y el 5% muestran afinidad intermedia
y son seleccionados positivamente, por lo que pasan a los órganos secundarios.
Las células epiteliales tímicas que presentan antígenos junto con el HLA y el factor de transcripción regulador
de la autoinmunidad (AIRE) desempeñan un papel muy importante en la selección de los linfocitos T. El déficit
de AIRE da como resultado múltiples enfermedades autoinmunes.

En el timo también se generan los linfocitos T reguladores (Treg), caracterizados por la expresión de CD4, CD25
y el factor de transcripción FoxP3, que son esenciales para mantener la tolerancia inmune periférica.

Muerte de los linfocitos T:

Hay diferentes formas en las que se consigue que los clones de linfocitos T sufran apoptosis y se eliminen:

- Apoptosis en el timo: por regulación a la baja de moléculas anti-apoptosis como BCL-2, o por
regulación al alza de moléculas pro-apoptosis como BIM y BAX.

- Apoptosis periférica: por unión del receptor FAS, a través de la proteína asociada a FAS con dominio
de muerte (FADD), la caspasa 8 y otros miembros de las vías de la cascada de las caspasas, culminando
en la muerte celular.

El mantenimiento inadecuado del DNA, así como la disfunción de varias moléculas reparadoras de DNA,
también induce la apoptosis de linfocitos T. Por otro lado, una apoptosis reducida puede resultar en
autoinmunidad y cáncer, mientras que una apoptosis exagerada puede conducir a inmunodeficiencia T (TD).

Inmunodeficiencias profundas de linfocitos T:

Las inmunodeficiencias profundas de linfocitos T se clasifican en tres grupos:

- Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) clásica: con linfocitos T CD3+ < 500 /µL.
- Inmunodeficiencia T (TD) con linfocitos T autólogos (TDA): con linfocitos T CD3+ > 500 /μl (el número
de linfocitos T es alto, pero a pesar de ello tenemos una inmunodeficiencia T).
- Síndromes con TDA y afectación multisistémica prominente.

El diagnóstico de inmunodeficiencia T (TD) primaria se debe considerar tras la exclusión de causas no-
hereditarias secundarias, como:

- Infecciones.
- Medicación.
- Cáncer.
- Déficit nutricional.

Es decir, hay que descartar otras patologías posibles en los niños. La frecuencia se estima en 1:25.000-30.000
nacidos vivos, aumentando en poblaciones con mayor consanguinidad. Por ejemplo, en Madrid hay 50.000 –
60.000 nacimientos al año y, por lo tanto, un par de niños por año presentan esta enfermedad que si no se
diagnostica puede provocar su muerte por infecciones en los primeros meses de vida.

SCID (inmunodeficiencia T con ausencia de linfocitos T):

La inmunodeficiencia combinada grave (SCID) se presenta en el primer año de vida y se caracteriza por
infecciones repetidas invasivas (al fallar los linfocitos T, falla todo lo demás, por lo que cualquier
microorganismos que pase se pilla), con más frecuencia respiratorias y gastrointestinales, que son causadas
por:

- Bacterias.
- Virus como CMV, EBV, parainfluenza y rotavirus.
- Infecciones oportunistas por Pneumocystis, Candida, Aspergillus, etc.
- Infecciones por microbacterias, protozoos, etc.

Produce un retraso en el crecimiento (porque toda la energía se gasta en la defensa de infecciones múltiples)
y la historia familiar es muy importante por:

- Consanguinidad.
- Muerte neonatal por infección.
- Patrón de herencia (dominante, recesivo, ligada al X, o mutación de novo (lo cual no es infrecuente)).

Tras la realización de pruebas se observa:

- Exploración física: ausencia de amígdalas.

- Radiografía del tórax: ausencia de sombra tímica (el timo no ha crecido, por lo que no se observa en
la radiografía).

- Analítica: pueden tener un recuento normal de linfocitos, pero por citometría de flujo se observa un
recuento de linfocitos T de menos de 500/µL. La ausencia o presencia de otras líneas linfocíticas (B,
NK) permiten subclasificar las SCID.

Además, hay una pobre respuesta proliferativa a mitógenos como fitohemaglutinina (PHA) o anticuerpos anti-
CD3. La cuantificación de los círculos de escisión del TCR (TREC) por PCR permite evaluar la timopoyesis,
muestra niveles indetectables, no se están recombinando los TCRs y es la base de los programas de detección
neonatal (tarjetas Guthrie). Finalmente, se confirma la deficiencia T (TD) al identificar el defecto molecular.

En la evaluación de laboratorio para las inmunodeficiencias celulares y combinadas se analiza:

- CBC (hemograma celular): con diferencial, con atención al conteo absoluto de linfocitos o ALC
(específico de la edad, los bebés tienen una linfocitosis normal).

- Subconjuntos de linfocitos: CD3 (presentes en todas las células T), CD3/CD4 (en linfocitos T helper),
CD3/CD8 (en linfocitos T citotóxicos), CD19/CD20 (en linfocitos B) y CD16/CD56 (en Natural Killers).

- Estimulación de linfocitos con mitógenos y antígenos: PWN, PHA, ConA (mitógenos), tétanos,
cándida (antígenos) para la evaluación de la función de los linfocitos.

- Medición de anticuerpos: también es importante, ya que los linfocitos B necesitan la ayuda de los
linfocitos T para hacer respuestas de anticuerpos adecuadas (IgG, A, M, E, títulos en vacunas).

- Citometría de flujo especializada y análisis genéticos: se realiza citometría de flujo especializada y

pruebas genéticas para diagnósticos específico en cuestión.
La SCID se considera una urgencia médica (hay que diagnosticarla y manejarla cuanto antes). Un equipo
experto debe asumir el manejo:

- Aislamiento, tratamiento y prevención de infecciones (se mantienen en un ambiente aislado y reciben

antibióticos profilácticos).

- Suplementos de inmunoglobulinas intravenosas (IGIV).

- No poner vacunas de gérmenes vivos o atenuados.

- Solo pueden recibir productos sanguíneos irradiados (irradiación de hemoderivados), sin linfocitos T
y de donantes citomegalovirus (CMV) negativos.

- Complementar la nutrición.

- Trasplante de células madre lo antes posible. Si el trasplante proviene de un familiar HLA-idéntico, la

supervivencia es de más del 90%, y si proviene de un donante HLA-compatible, hay más de un 80% de
supervivencia.

- La terapia génica ha sido ensayada con éxito para el déficit de ADA, pero en el caso del déficit de IL2Rg
(de la cadena g común) se asocia a leucemia en el 25% de los casos (se suspendió el ensayo).

En cuanto a las causas moleculares y los fenotipos de la inmunodeficiencia

combinada grave (SCID), casi la mitad de los subtipos se corresponden a SCID
ligada a X (XSCID) y también son comunes SCID autosómicas recesivas como ADA
(deficiencia de adenosina desaminasa) y IL7Ra. Todos los subtipos son bastante
variables y, dependiendo de las causas moleculares, podemos tener diferentes
fenotipos linfocíticos, es decir, además de la ausencia de linfocitos T, podemos
tener o no presencia de linfocitos B o Natural Killers.

SICD con ausencia de linfocitos T, B y Natural Killers (NK):

Déficit de adenosina desaminasa (ADA):
Da cuenta del 15-20% de las SCID y tiene un tipo de herencia autosómica recesiva. Está causada por una
mutación en el gen que codifica la ADA, importante en transferencia de energía, señalización y síntesis de
DNA. El fenotipo inmunológico puede variar con el tiempo, de manera que pueden presentarse con B+ y/o
NK+. Se diagnostica demostrando la ausencia de ADA en los eritrocitos y el tratamiento puede ser:

- Sustitutivo con PEG (polietilenglicol)-ADA bovina.

 - Precoz con trasplante de células madre (suele ser curativo).
- Terapia génica.

Los pacientes con deficiencia de ADA presentan una vía de recuperación de purina defectuosa. En una persona
normal, la deoxiadenosina (metabolito tóxico) es degradado por la enzima ADA, de manera que se convierte
en deoxiinosina no tóxica. Sin embargo, si hay una deficiencia de la adenosina desaminasa (ADA), el metabolito
tóxico se acumula y provoca la muerte de los linfocitos.

SCID con ausencia de linfocitos T y Natural Killer, pero B+:

Déficit de IL-2R (gc) o SCID ligada a X:
Es la forma más común de SCID, conocida como SCID ligada a X, dando cuenta de cerca del 50% del total. En
este caso, aparecen cifras normales o elevadas de linfocitos B, los pocos linfocitos T no responden a mitógenos
y se observan niveles indetectables de TREC. El tratamiento consiste en un trasplante de células madre y los
intentos de terapia génica fueron suspendidos por leucemia en el 25% a de los casos.

Déficit de JAK3:
La tirosina quinasa JAK3 transmite la señal de IL-2Rg. Este subtipo presenta un fenotipo indistinguible de la
anterior, salvo por su herencia autosómica recesiva. El diagnóstico molecular se produce por secuenciación de
JAK3 y para su tratamiento precisa de trasplante de células madre.

SCID con linfocitos B no funcionales: Ligado al X (gc) y JAK3:

Los receptores de IL2, IL4, IL7, IL9, IL15 e IL21 comparten la cadena g común, por lo que cuando hay un defecto
en la cadena g común fallan todas las respuestas llevadas a cabo por estas interleucinas. Por otro lado, Jak3
está involucrado en la señalización intracelular a través de la cadena g común, por lo que defectos genéticos
en Jak3 causas la misma clínica que un defecto en la cadena g común. De este modo, mutaciones en la cadena
g común causan SCID ligada a X (44%) y mutaciones en Jak3 causan SCID autosómica recesiva (6%).

La señalización intracelular a través de gc y Jak3 es importante en el desarrollo de células T y Natural Killers.

Así, el fenotipo correspondiente es T-, NK- y B+ para ambas formas.

Tratamiento de la inmunodeficiencia combinada severa:

El tratamiento de la inmunodeficiencia combinada severa puede ser:

- Curativo: trasplante de células madre o terapia génica experimental (ADA, XL-SCID).

- Adyuvante: reemplazo de enzimas (PEG-ADA), antibióticos profilácticos, inmunoglobulinas

intravenosas (IVIG), evitar vacunas virales vivas, irradiar hemoderivados y usar solo hemoderivados
CMV negativos.

Déficit T con linfocitos T autólogos (TDA):

El déficit T con linfocitos T autólogos puede presentar distintos fenotipos:
 - Características de SCID, pero con linfocitos T circulantes residuales.
- Puede presentarse como “Síndrome de Omenn”.
- Enfermedades autoinmunes en más de la mitad de los casos (citopenias, vasculitis, hepatitis, etc.), y
también son frecuentes las neoplasias hematológicas, alergias, etc.

De este modo, aunque tengan linfocitos T circulantes, la patología no es mejor porque esos linfocitos T no
funcionan correctamente y provocan enfermedades autoinmunes.

El diagnóstico del TDA se basa en:

- Cifra normal de linfocitos T, pero oligoclonales (por citometría). No son efectivos y muchos de esos
atacan a las células propias del organismo (autorreactivos) y pueden causar cáncer.

- Aumento en linfocitos T memoria (CD45RO+) activados (HLADR+), descenso en linfocitos T naïve

(CD45RA+) y linfocitos Treg (CD4+ CD25+ Foxp3+).

- Reducción de los niveles de TREC.

Por otro lado, en cuanto al tratamiento, se realiza un tratamiento precoz con trasplante de células madre.

Síndrome de Omenn:
El Síndrome de Omenn cursa como inmunodeficiencia T (TD), con eritrodermia (inflamación de toda la dermis,
de la piel) y linfadenopatías (hinchazón de los ganglios de la axila, del cuello, de la ingle, etc.) debido a que
puede haber una alta cantidad de linfocitos T proliferando inadecuadamente o queriendo proliferar. Además,
se acompaña de hepatoesplenomegalia, cualquier deficiencia T que permita algo de respuesta T puede
manifestarse con este síndrome y la clínica puede cambiar con el tiempo.

El diagnóstico se basa en:

- Niveles de TREC: ausentes o muy reducidos.

- Citometría: linfocitos T oligoclonales activados (CD45RO+ y HLA-DR+).
- Respuesta de linfocitos T a mitógenos: es ausente, no son funcionales.

Diversas mutaciones hipomorfas son responsables de la patología y el tratamiento consiste en un trasplante

de células madre tras una adecuada inmunoablación, es decir, antes de inyectar las células tenemos que
reducir 0 los linfocitos del niño (se trata de retirar todos los linfocitos del niño para que no haya una respuesta
contra las nuevas células). De este modo, primero hay que dar quimioterapia agresiva y después se introducen
las células sanas.

Aberraciones genéticas que se presentan de forma predominante con TDA:

Déficit de Foxp3:
Foxp3 es un factor de transcripción propio de los linfocitos T reguladores. El déficit de Foxp3 se conoce como
IPEX (immunodeficiency polyendocrinopathy enteropathy X linked) y es un síndrome con inmunodeficiencia,
poliendocrinopatía autoinmune (diabetes, tiroides, páncreas, etc., fallan todos los órganos productores de
hormonas), enteropatía y ligado a X.
En cuanto al diagnóstico, por citometría se demuestra la reducción del número de linfocitos Treg CD4+ CD25+
Foxp3+. Por otro lado, el tratamiento inicial consiste en la aplicación de corticoides e inmunosupresores, para
controlar la autoinmunidad. La mejor opción es el trasplante de células madre tras hacer una inmunoablación.

Las mutaciones en Foxp3 provocan una función anormal de los linfocitos T reguladores y el fallo de la
tolerancia inmunológica de la periferia. De esta manera, aparecen las características clínicas que se indican en
la tabla:

Déficit de MHC de clase I:

El déficit de MHC de clase I se denomina Síndrome del linfocito desnudo tipo I y se asocia a vasculitis,
granulomatosis cutánea y nasofaríngea, infecciones pulmonares, bronquiectasias, etc. Se debe a mutaciones
en TAP-1, TAP-2 o proteínas de unión a TAP. Por último, para el diagnóstico, la citometría demuestra una
expresión reducida de moléculas de clase I.

Déficit de MHC de clase II:

El déficit de MHC de clase II se denomina Síndrome del linfocito desnudo tipo II y está causado por una
mutación en el gen CIITA, RFXANK, RFX5 o RFXAP. Para el diagnóstico, la citometría demuestra ausencia de
moléculas de clase II en linfocitos T y B.

Síndromes bien definidos con afectación multisistémica prominente que incluyen

TDA:

Síndrome de Wiskott-Aldrich:
El síndrome de Wiskott-Aldrich es una enfermedad rara, ligada a X, que cursa con Infecciones recurrentes con
trombocitopenia (déficit de plaquetas) y dermatitis. Las plaquetas son más pequeñas de lo normal, presentan
hemorragias frecuentes y puede asociar enfermedades autoinmunes y linfoma.

Para el diagnóstico, se puede observar que presenta linfopenia moderada. Por otro lado, en cuanto al
tratamiento, se maneja con profilaxis de Neumocystis y suplementos de plaquetas hasta hacer trasplante de
células madre. Además, la terapia génica está en estudio, por lo que lo mejor es el trasplante de células madre.

Aparecen cuatro diferentes fenotipos clínicos que resultan de mutaciones en la proteína WAS:

- Síndrome de Wiskott-Aldrich.
- Trombocitopenia ligada al X.
- XLT intermitente.
 - Neutropenia ligada al X.

Las mutaciones son mayormente exónicas, se distribuyen a lo largo del gen y el efecto en la expresión de la
proteína generalmente se correlacionan con la severidad del fenotipo:

- Más leve: algo de proteína expresada.

- Grave: ninguna proteína expresada.

La proteína WASp interviene en la polimerización de actina y la

reorganización del citoesqueleto, por lo que es importante para la
formación de la sinapsis inmune, tráfico celular y la respuesta inmune
(desempeña un papel importante en la síntesis y función de las
plaquetas y neutrófilos). Además, la proteína tiene dos formas, una
forma plegada (inactiva, auto-inhibida) y una forma desplegada (activa).

Ataxia telangiectasia (AT):

La ataxia telangiectasia (AT) es una inmunodeficiencia T (TD) que se asocia con aumento de la sensibilidad
celular a la irradiación, ataxia (descoordinación de movimientos), telangiectasia (arañas o dilataciones
vasculares visibles bajo la piel) y aumento en linfomas/leucemias.

Presenta un tipo de herencia recesiva y está causada por una mutación en el gen ATM, que codifica la proteína
fosfatidil-inositol-3-kinasa, involucrada en la mitosis celular. Además, en cuanto al tratamiento, no se
benefician del trasplante de células madre.

Se demuestra que los pacientes presentan ataxia mediante el test de equilibrio (por alteración del cerebelo) y
también presentan hipersensibilidad al sol (radiación) que produce mutaciones por fallo de los mecanismos
de reparación celular del DNA.

Las características son inestabilidad cromosómica, número de

linfocitos T/B reducidos y un incremento en el riesgo de padecer
cáncer. Finalmente, la ataxia telangiectasia (AT) y trastornos
similares a AT puede estar causados por diferentes mutaciones:

- ATM (ataxia telangiectasia, AT).

- MRE11 (similar a AT).
- NBS1 (Síndrome de rotura de Nijmegen).
- Artemis y DNA IV ligasa (formas de SCID).

Síndrome de DiGeorge:
El síndrome de DiGeorge es la forma más frecuente de deficiencia T (TD), con una incidencia de 1:4000
nacimientos. Presenta una herencia autosómica dominante, aunque la mayoría son de novo por microdeleción
22q11.2. La mayoría de los pacientes tienen un número reducido de linfocitos T e hipoplasia tímica, pero
conservan cierta función T. Presentan un aumento variable en frecuencia de infecciones, el 1% sufren SCID,
por lo que precisan un trasplante de células madre, y otros sufren OS (Síndrome de Omenn) o autoinmunidad.

Además, se asocia a defectos cardiacos, hipoparatiroidismo, facies dismórfica, paladar hendido, anomalías
renales, problemas neuropsiquiátricos, etc. (CATCH22: cardiac abnormality, abnormal face, thymic aplasia,
cleft palate, hypoparathyroidism).
Atendiendo a la patogénesis, todas estas alteraciones se deben a defectos en el desarrollo de los arcos
branquiales de los que derivan el timo (presentan un desarrollo tímico deteriorado), la paratiroides y los
grandes vasos, de manera que aparecen defectos cardíacos, tímicos y paratiroideos.

En cuanto a los efectos inmunológicos, hay un número de células T normal o disminuido, y la enfermedad
puede ser parcial o total (<1%), lo que condiciona la aparición de una enfermedad más o menos grave (no
todos tienen las mismas características). Estos pacientes presentan una generación de linfocitos Treg
deteriorada (producen autoinmunidad) y linfocitos B normales (inmunoglobulinas normales o disminuidas).

Además, este síndrome presenta una correlación pobre entre el genotipo y el fenotipo, algunos hallazgos
asociados son defectos cardíacos conotruncales, hipoplasia tímica, hipocalcemia/hipoparatiroidismo y
apariencia facial característica. Otros fenotipos pueden ser anormalidades palatinas, retrasos del desarrollo
(dificultad para alimentarse, retrasos motores/del lenguaje, espectro autista), trastornos psiquiátricos en la
infancia (esquizofrenia, TOC) y mayor riesgo de autoinmunidad (JRA, ITP).

Investigación traslacional:
La clasificación y el diagnóstico tradicionales pueden no ser adecuados para nuevas formas de
inmunodeficiencia T (TD), por ejemplo, el déficit de Foxp3 muestra niveles de TREC y respuesta a mitógenos
normales.

Las nuevas definiciones deben incluir las enfermedades inflamatorias y autoinmunes que con frecuencia se
asocian. Otras características clínicas, como granulomatosis o linfomas, pueden ser manifestaciones aisladas
de deficiencia T (TD). Con las mejoras diagnósticas, se identificarán nuevos fenotipos clínicos asociados a los
defectos genéticos. Se podrá considerar inmunosupresión selectiva en las nuevas formas de deficiencia T
asociadas a autoinmunidad o cáncer. Los ensayos clínicos determinarán la validez del trasplante respecto a la
terapia inmunosupresora en estos pacientes.

Casos clínicos:
Caso clínico N.º 3: Inmunodeficiencia celular y combinada:
La historia clínica es la siguiente:

- Nacimiento temprano.
- Curso neonatal sin incidentes.
- A las 4 semanas, progresiva dermatitis generalizada.
- Cólicos intermitentes, emesis y diarrea.
- Fracaso para prosperar.
- Hallazgos en la piel como en la imagen.
- Linfadenopatía difusa

Las pruebas del laboratorio mostraron:

- IgG 155 mg/dL.

- IgA <7 mg/dL.
- IgM <5 mg/dL.
- Baja IgE.
 - Linfocitos 9000/mm3.
- Eosinófilos 3,500/mm3.
- CD3CD4 61%.
- CD3CD8 20%.
- CD19 1%.
- PHA 10% del control.
- Linfocitos T oligoclonales.

Con la historia clínica y las pruebas de laboratorio, el diagnóstico fue Síndrome de Omenn. De este modo, el
tratamiento iniciado a los 3 meses consiste en una terapia de ciclosporina, trasplante de médula ósea (BMT)
haploidéntico del padre y una estancia hospitalaria de 4 meses.

Sin embargo, aparecieron complicaciones postrasplante como anemia hemolítica autoinmune,

trombocitopenia y enfermedad injerto contra huésped (EICH o GVHD) crónica. Hay un suplemento eventual
de la médula ósea del padre y actualmente el paciente está bien, con una función inmunológica normal,
aunque con una colitis crónica leve.

Resumen:
En menos de 40 años, hemos progresado notablemente desde la descripción de las enfermedades de
inmunodeficiencia primaria recién descubiertas hasta el desarrollo de curas celulares y moleculares. La
inmunología molecular está descubriendo defectos precisos en muchas inmunodeficiencias, y un rápido
diagnóstico y una terapia adecuada salvan vidas.