Ansiolíticos y antidepresivos

Psiquiatría UPAO
 Ansiolíticos
• Los seres humanos han buscado agentes químicos para modificar los efectos del
estrés y las sensaciones de malestar, tensión, ansiedad y disforia, desde los inicios de
la historia escrita.
• Uno de los agentes más antiguos, que suelen clasificarse como sedantes es el etanol.
• Durante el último siglo empezaron a aplicarse como sedantes, sales de bromuro y
compuestos con efectos semejantes a los del alcohol, entre ellos paraldehído, hidrato
de cloral, uretano y sulfonal
• En los primeros años del siglo XX, los barbitúricos fueron los agentes ansiolíticos
predominantes durante toda la primera mitad de este siglo
 Historia
• El fenobarbital ( Barbitúrico) tiene efectos sedantes, hipnóticas, anestésicas y
anticonvulsivas
• Estos efectos motivaron la búsqueda de agentes con efectos más selectivos en las
funciones del SNC
• Como consecuencia, a finales del decenio de 1930 y principios del de 1940
aparecieron en el mercado anticonvulsivos relativamente no sedantes, en particular
fenilhidantoína y trimetadiona
• Como consecuencia, a finales del decenio de 1930 y principios del de 1940
aparecieron en el comercio anticonvulsivos relativamente no sedantes, en particular
fenilhidantoína y trimetadiona
 Historia
• El clordiazepóxido –nombrado inicialmente Metaminodiazepóxido-, descubierto por
el científico Leo Sternbach (1908-2005) en 1949, sintetizada luego en 1955 por los
laboratorios Roche en Nutley, Nueva Jersey; y comercializada a partir de 1957 bajo el
nombre de Librium.
• Luego se comercializó el Diazepam (versión simplificada de clordiazepóxido) con el
nombre de Valium en 1963
• La introducción del clorodiacepóxido en la medicina clínica, abrió la era de los
benzodiacepinas.
• Estos han dominado el mercado y el ejercicio médico; en los últimos años, el
alprazolam, el diazepam, el lorazepam y sus congéneres se encuentran al frente de la
lista en cuanto a número de prescripciones emitidas para todos los fármacos
utilizados en el ejercicio médico.
 Benzodiacepina
• Demostró ser un fármaco ansiolítico eficaz con pocos efectos adversos
sin apenas afectar el estado de conciencia y la actividad intelectual
• Psicofármacos con propiedades ansiolíticas, sedativos, hipnóticos,
miorrelajantes y anticonvulsivantes.
• Orexígenas, estabilizantes del humor, amnésicas
• Es un agonista completo
 Benzodiacepina
• En razón de su eficacia como hipnótico y sedante también se fueron
creando dependencias psíquicas y físicas.
• Se han creado millones de usuarios crónicos.
• Se usan con fines recreativos.
• La rapidez y eficacia de acción terapéutica es su debilidad y su fortaleza
 Datos epidemiológicos
• Se estima que mas de la mitad de todos los fármacos se prescriben, dispensan o se
venden de forma inapropiada
• Del 70 a 80 % de los psicofármacos son prescrito por los médicos generales
• En los países occidentales entre un 10 % o 20 % de la población reconoce el consumo
de BZD y entre 1 % y 3 % la ha consumido diariamente durante más de un año.
• En España en 2010 entre un 6 y 7% de la población estaba en tratamiento con BDZ
• En México las BDZ son los fármacos de prescripción mas usados por hombres y
mujeres de 12 a 65 años
• Valencia, España entre un 14 % y 25% de los ancianos en tratamiento reciben una
prescripción inadecuada de BDZ.
• La prescripción de BDZ va en aumento
 Prescripción
OMS: El uso adecuado de los medicamentos significa:
“Reciban el medicamento apropiado de acuerdo a sus necesidades clínicas,
a dosis ajustadas a su situación particular , durante un periodo de tiempo
adecuado y al menor costo posible para él y su comunidad”
 Mecanismo de acción
• El GABA es el neurotransmisor inhibitorio más importante del Sistema
Nervioso Central de los mamíferos.
• Las BDZ son GABA agonistas indirectos.
• Las BZ necesitan un GABA Intacto para actuar
• Potencian o amplifican la neurotransmisión Gabaérgica ( inhibitoria)
• El GABA tiene receptores en el SNC y Periférico
• Se han descrito tres tipos de receptores GABA: A, B y C
 Receptores Gaba
• Es una glucoproteína formada por la combinación de muchas unidades
polipeptídicas
• Varias unidades poli pépticas van a formar una sub unidad
• Se han descritos 7 clases de subunidades: α, β, γ, δ , θ, ε, y π,
formadoras de poros
• La combinación mas frecuente de sub unidades formadoras de poros
esta constituida por 2 unidades α mas 2 unidades β y una unidad γ
• Su poro conductor es selectivo para iones de cloro
 Acción farmacológica
• Sub unidad α 1, regula las acciones anticonvulsivas, sedantes e
hipnóticas (corteza y el cerebelo)
• Sub unidad α2, regula las acciones ansiolíticas, (amígdala, hipocampo y
cuerpo estriado)
• Sub unidad α3 es miorrelajantes, es un receptor periférico
 Gaba B
• Es pre sináptico y espinal
• No tiene receptores para Benzodiacepinas
• Se localizan en el hígado, intestinos, páncreas y medula suprarrenal
• Su activación reduce la liberación de neurotransmisores excitatorios
como el Glutamato y Espartato.
 Gaba C
• Es postsináptico
• Retina, pituitaria, médula espinal
• No tiene lugar para benzodiacepinas
• Se desconoce sus funciones
 Transmisión Gabaérgica
• Al activarse este receptor se desencadena su efecto inhibitorio
• Hiperpolarización que abre los canales de cloro y aumenta la
conductancia de este Ion.
• Prácticamente se bloquea la neurona para otros neurotransmisores .
• Ocurre una inhibición de la excitabilidad
 Gaba y benzodiazepina
• En los receptores Gaba hay un sitio de unión benzodiacepinicos
• El acoplamiento de la BDZ al receptor GABA genera un incremento de
apertura del canal iónico
• Permite la entrada del ion cloro favoreciendo la hiperpolarización del
potencial de membrana
• La neurona se vuelve menos excitable
• Inhibición neuronal
 Indicaciones
• Ansiedad generalizada, Ansiedad anticipatoria en Trastornos de pánico, crisis
de pánico, Reacción aguda al estrés, ansiedad pre quirúrgica, Condiciones
médicas: Infartos, endoscopias, retirada del respirador, Sind. Doloroso
• Insomnio por muy breve tiempo
• Fobias sociales
• Disfonías, discinesias , espasmos musculares, acatisia, Disquinesias tardías.
• Abstinencia alcohólica
• Agitación psicomotriz (Manía, psicótica, Delirium)
• Tétanos , Epilepsias y estatus epilépticos
 Efectos adversos
• Hipersedación
• Resaca
• Excesiva relajación muscular
• Sequedad de la boca
• Astenia
• Cefalea
• Visión borros
 Efectos adversos
• Alteraciones de memoria
• Enlentecimiento psicomotor
• Ataxia, disartria y vértigos
• Efectos paradójicos (Irritabilidad, agresividad, labilidad emocional,
agitación)
• Alteraciones gastrointestinales
• Aumento de peso
 Interacciones
Cimetidina y Disulfirán. Retrasan el metabolismo
Gallamina y Succinilcolina (parálisis)
Izoniazida , Fluvoxamina y Estrógenos (exacerban los efectos por inhibición
enzimática)
Antiácidos. Reducen su absorción y afectan el metabolismo
Tabaco y Rifampicina interfieren con la inducción enzimática
Digoxina: Aumenta la vida media
Alcohol y sedantes: Sedación profunda y depresión respiratoria
 Contraindicaciones
• Absolutas: Intoxicación aguda alcohólica, Miastenia Gravis, pacientes en
Shock o en coma
• Relativas: (Evaluar riesgo beneficio) Apnea obstructiva del sueño,
Insuficiencia respiratoria, EPOC, Hepatopatía, Insuf. Renal,
hipoalbuminemia, Glaucoma de ángulo estrecho, Embarazo y lactancia,
menores de 18 años, dependencia o antecedentes de consumo de
alcohol y drogas
 Riesgo del uso de los
benzodiacepinas
• Tolerancia y Dependencia
• Síndrome de abstinencia
• Consecuencias psicosociales de las Adicciones
• Deterior psíquico y social
 Antagonistas
Flumacenil, Es un derivado benzodiacepinicos que actúa como
antagonista competitivo y revierte los efectos de las
Benzodiacepinas ( Lanexate)
 Recomendaciones
Insomnio: Indagar las causas del insomnio
Insomnio de conciliación (ansiedad)
Insomnio tardío (depresión)
Higiene del sueño
Insomnio de conciliación usar un benzodiacepina de acción corta que no
produzca “resaca”
Insomnio tardío: BZD de acción intermedia
No indicar benzodiacepinas por mas de dos semanas
 Recomendaciones
• No usar en Cura de desintoxicación de otras drogas
• No usar en niños o adolescentes
• Limitar el uso de benzodiacepinas en ancianos y nunca indicar una de
acción prolongada
• Usar vía oral preferentemente
• Diazepam oral o endovenosa. VIM es errática y retardada
• El Lorazepam se puede usar IM
 Dependencia y tolerancia
• Los benzodiacepinas comparten el mismo mecanismo general de
adicción que las drogas de abuso
• Se debe a una disfunción neurobiológica de estructuras cerebrales
mesencefálicas, límbicas y corticales y de circuitos cerebrales
• Estos circuitos cerebrales son los implicados en la motivación y los
procesos de reforzamiento de la conducta ( aprendizaje y recompensa)
 Circuitos neurobiológicos
• Las estructuras cerebrales involucradas en la adicción a drogas de abuso
constan de cuatro circuitos
a) Recompensa: localizado en el núcleo Accumbens y el núcleo pálido
ventral (NVT)
b) Motivación: localizado en la corteza Orbito Frontal y la corteza Sub
Callosa
c) Aprendizaje y memoria: localizado en la amígdala y el hipocampo
d) Control: localizado en la corteza Pre frontal y en el giro de Cíngulo
Anterior.
 Circuito mesocorticolímbico
• Estos cuatro circuitos reciben innervaciones directas de neuronas
dopaminérgicas
• También están conectadas a otras proyecciones directas o indirectas
mayoritariamente Glutamatérgicas
Sistema de recompensas
 Tolerancia y recompensa
• Las substancias que producen dependencia aumentan de forma indirecta
la liberación o concentración de Dopamina en el Núcleo Accumbens a
través del AVT
• El Área Ventral Tegmental y el Núcleo Accumbens están relacionadas con
las vías de aprendizaje y recompensa.
• Estas vías se expresan en los cuatro circuitos señalados: Recompensa,
Motivación, Aprendizaje y Control
 Sistema de recompensas
• Conductas que causan normalmente gratificación y placer
• Comer, beber, conducta sexual y relaciones interpersonales
• Conductas que están relacionadas con estos núcleos y las vías
mesolímbicas dopaminérgicas
• El estimulo crea un refuerzo en el consumo de dichas drogas y la
exposición repetida de este estimulo se transforma en dependencia
física.
 Mecanismo neurobiológico de
las adicciones
• AVT: 70 % neuronas dopaminérgicas
15 % interneuronas gabaérgicas
15 % Neuronas glutamatérgicas
• La liberación de DA esta regulada por las interneuronas Gabaérgicas
• Al ocupar las benzodiacepinos los receptores, en las interneuronas
gabaérgicas, limita la inhibición y se produce un aumento
descontrolado, ( por desinhibición )de la producción de DA
 Mecanismo neurobiológico de
las adicciones
• La activación de la sub unidad α1 del receptor Gaba A de las
interneuronas Gabaérgica produce potenciales de acción da mayor
amplitud que los generados por la activación de los receptores α3 de las
neuronas dopaminérgicas, en presencia de BDZ
• Las interneuronas gabaérgicas son más susceptibles a la acción de las
BDZ
• Al ser más susceptibles se polarizan y se inhiben
• Dejan de liberar Gaba a las neuronas dopaminérgicas
• Produciéndose Dopamina , por inhibición
 Tolerancia, dependencia y
abstinencia
• Todas las substancias psicoactivas afectan a los circuitos cerebrales que
participan en los procesos de aprendizaje y la memoria, la recompensa y
la motivación, y el control del comportamiento.
• Las substancias psicoactivas secuestran los sistemas de recompensas.
• Los sistemas de recompensas sólo responden a las substancias
z
Antidepresivos

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 Trastornos del estado de ánimo
Trastornos depresivos mayores
Trastornos bipolares
Trastorno distímico
Trastorno ciclotímico
 Depresión
- Es una enfermedad sistémica, frecuente (riesgo de depresión unipolar en
población de 15%)
- Características clínicas: estado de ánimo deprimido o triste; pesimismo;
interés disminuido; lentificación mental, alteraciones del sueño, de la
alimentación y actividad física (cambios de peso); falta de autoestima;
culpa; energía y libido disminuidas; ideas suicidas.
* Síntomas depresivos constituyen la enfermedad cuando:
→ Están presentes todos los días durante 2 semanas.
→ Alteran el funcionamiento del individuo.
 Teorías monoaminérgicas
• Propuesta en 1965, postula que:
• La depresión se debe a una deficiencia funcional de los transmisores
monoaminérgicos (NA y 5HT)
• La manía se debería a un exceso funcional de las monoaminas
• Esta teoría se planteó al observar el efecto de algunos fármacos sobre la
depresión y su acción conocida sobre la transmisión monoaminérgica
 Teoría monoaminérgica
• Las pruebas farmacológicas no permiten establecer una distinción o
superioridad clara entre las teorías de las NA o 5HT
• La experiencia clínica comprueba la eficacia de cualquiera de las dos.
• Un grupo de pacientes puede mejorar con una y con otra no
• Los fármacos que bloquean la síntesis de las MA debilitan el estado de
ánimo
• El efecto de las MA serían reguladoras de un efecto trófico a largo plazo,
cuya evolución temporal es paralela a la mejoría del estado de ánimo
• Se produce una reducción de la neurogénesis en el hipocampo
 Antidepresivos
• Sinónimo: timoléptico, timoanaléptico.
• Sustancias que mejoran o curan la depresión.
• Se dividen en:
• 1) Heterocíclicos o cíclicos (bicíclicos, tricíclicos, tetracíclicos).
• 2) Serotoninérgicos
• 3) Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAOS).
• 4) Otros.
 Clacificación
• - Inhibidores de la MAO (IMAOs)
• - Antidepresivos Tricíclicos (ATC)
• - Inhibidores selectivos de recaptación de Serotonina (ISRS)
• IRSNs (Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina y
Noradrenalina)

• - Otros
 IMAO
Mecanismo de acción
- Inhiben irreversiblemente las dos formas enzimáticas
(A y B) de la MAO ( selectivas)
Acción antidepresiva
Inhiben completamente la enzima tras pocos días, pero
la respuesta puede tardar al menos 2 semanas.
 IMAO
Farmacocinética
- Se absorben bien vía oral
- Son ampliamente metabolizadas en hígado
- Semividas breves
Reacciones adversas
- Agitación e hipomanía
- Alucinaciones y convulsiones (raras)
- Cefaleas, debilidad, fatiga, sequedad de boca
 IMAO
Interacciones
- Tiramina (contenida en quesos, bebidas alcohólicas)
pueden desencadenar → Crisis hipertensiva
- Efedrina (y otros simpaticomiméticos acción indirecta)
- Alcohol, anestésicos, sedantes, antihistamínicos (se
pueden potenciar sus efectos!!!)
Aplicaciones Terapéuticas
- Segunda línea en Depresión sobre todo atípicas
(IMAO A - Moclobemida)
- Parkinson y Alzheimer (IMAO B - Selegilina)
 Monoamino oxidasa
• «monoamino oxidasa» participa en la eliminación de los
neurotransmisores noradrenalina, serotonina y dopamina del cerebro.
• Los inhibidores de la monoamino oxidasa evitan que esto suceda
• Permite que haya más de estas sustancias químicas cerebrales
disponibles para efectuar cambios tanto en las células como en los
circuitos que ha afectado la depresión
 Imao
• Inhibidores de la enzima Monoaminoxidasa
• La MAO, evita la acumulación de monoaminas (dopamina, serotonina,
noradrenalina y noradrenalina)
• MAO A. Síntesis de serotonina y noradrenalina
• MAO B. Síntesis de dopamina
• Imao. Destrucción completa de la enzima Monoaminoxidasa
(irreversibles)
• Actúan sobre la Mao A y la Mao B
• Tranilcipromina, Isocarboxasida, Fenelzina, Nialamida, Hidracarbazina
 Rima
• Inhibidores reversibles de la Monoaminoxidasa A
• La Mao A metaboliza la serotonina y la noradrenalina
• Los Mas conocidos son: Moclobemida, Bifemelano, Pirindol y toloxatona
 Antidepresivos tricíclicos
• Los fármacos para el tratamiento de la depresión son agonistas
de la serotonina y noradrenalina
• El primero que se descubrió fue la Imipramina
• Luego aparecieron Amitriptilina, desipramina, nortriptilina,
clomipramina, mapriptilina, doxepina, amoxapina, protriptilina
y trimipramina
• Potencian los efectos de la serotonina y noradrenalinaalina
• En menor grado a la Dopamina
• Son los llamados tricíclicos
 Antidepresivos tricíclicos
• Propiedades Farmacológicas
• - Inhiben la recaptación de 5-HT y NA.
• - Las terciarias además inhiben: alfa 1 adrenérgicos,
muscarínicos e histaminérgico (H1)
• Farmacocinética
• - Semivida: 8 a 80 hs → Dosis una vez al día
• - Son metabolizados por las CYP (variabilidad respuesta)
• - Ventana terapéutica estrecha (se puede monitorizar en plasma)
Estructura
quimica
 ADT
Interacciones
- ISRS, antipsicóticos, antiarrítmicos tipo 1C
- NO usar en conjunto con IMAO (porque potencian sus
efectos sobre las aminas simpaticomiméticas!!!)
Aplicaciones Terapéuticas
- Utilidad limitada en Depresión hoy por sus efetos colaterales
- Se utilizan como coadyuvantes para dolor oncológico o neuropático (a
dosis bajas)
 ADT
Efectos adversos
- Sedantes (H1 y alfa-1) → Tolerancia
- Cognitivos, visión borrosa, boca seca, taquicardia
(Muscarínicos) → Cierta tolerancia
- Hipotensión ortostática (alfa-1)
- Pueden bajar umbral para convulsiones.
- Son cardiotóxicos (sobretodo arritmias!!!)
Intoxicación aguda → Grave, puede llevar a la muerte!!!
(excitación e inquietud breves, crisis tónico-clónicas, distonías,
coma con respiración deprimida, hipoxia reflejos disminuidos,
hipotermia e hipotensión.)
 ISRS
Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram, Escitalopram
Son 10 veces más selectivos para serotonina que para noradrenalina

Propiedades Farmacológicas:
- Acción antidepresiva
-Acción ansiolítica y sedante
 ISRS
Farmacocinética:
- Vía oral buena absorción
- Muy liposolubles
- Semivida de eliminación (10-20 hs) → Dosis una vez
al día.
- Metabolismo por citocromos hepáticas (CYP)
(ej. Sustrato e inhibidores moderados de CYP2D6)
Interacciones: - Tamoxifeno - Warfarina, ATC
 ISRS
Efectos adversos (Pueden generar:)
- Insomnio, ansiedad, irritabilidad, libido disminuida.
- Disfunción eréctil, anorgasmia.
- Náuseas, diarrea y vómitos
- Dependencia física
- - La supresión repentina puede causar síndrome de abstinencia
- Embarazo: - Paroxetina (malformaciones cardíacas)
- - Venlafaxina (complicaciones perinatales)
 ISRS
No causan efectos:
- Cardiovasculares graves
- Antimuscarínicos
- Sedantes
 ISRS
Aplicaciones Terapéuticas
- Síndromes Depresivos
- Síndromes de Ansiedad
- Otros usos (TEPT, síndrome disfórico premenstrual, síntomas
postmenopáusicos)
* Clara ventaja en el margen de seguridad en
comparación con los tricíclicos, y mucho más
seguros cuando se excede la dosis.
 Inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina y Noradrenalina
Venlafaxina y sus metabolitos
- Inhiben la recaptación de ambas aminas (5-HT y NA)
- No tienen estructura tricíclica.
- Aprobados para: Depresión; ansiedad; dolor (neuropático y
fibromialgia).
- Usos “off label”: incontinencia urinaria, autismo, bulimia
nerviosa…
- - Comparten perfil de seguridad con ISRS