Dialnet DiagnosticoNoinvasivoDeHelicobacterPylori

La clínica y el laboratorio
Diagnóstico no-invasivo de Helicobacter pylori:

¿serología, prueba de aliento con 13C-urea o
antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal?
Germán Campuzano Maya1
Resumen: la infección por Helicobacter pylori se constituye como la infección crónica más
frecuente en la especie humana. Esta infección se asocia con la patogénesis de enfermeda-
des del estómago como la gastritis, la úlcera péptica duodenal, la úlcera péptica gástrica, el
cáncer gástrico y los linfomas tipo MALT del estómago, y una gran variedad de enfermedades
extradigestivas incluyendo enfermedades he matológicas, dermatológicas, cardiovasculares
y autoinmunes. El diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori se puede establecer por
métodos invasivos, dependientes de la endoscopia digestiva alta, y por métodos no-invasivos,
que no requieren endoscopia, como son la serología, la prueba de aliento con urea marcada
con 13C y la detección de antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal. En este módulo
se analizará la utilización de las pruebas no-invasivas en el diagnóstico y manejo de la infec-
ción por Helicobacter pylori, de tal manera que el médico esté en condiciones de solicitar e
interpretar adecuadamente las pruebas disponibles en el medio.
Palabras claves: Helicobacter pylori, diagnóstico, serología, prueba de aliento con 13C urea,
detección de antígenos en materia fecal.
Campuzano-Maya G. Diagnóstico no-invasivo de Helicobacter pylori: ¿serología, prueba de
aliento con 13C-urea o antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal?. ��
Medicina & Labo-
ratorio 2007; 13: 211-232.
Módulo 1 (La clínica y el laboratorio), número 62. Editora Médica Colombiana S.A., 2007©.
H
elicobacter pylori al colonizar el estómago de más del 50% de la población huma-
na, con una mayor prevalencia en los países en vía de desarrollo que en los países
desarrollados [1], se constituye en la infección crónica más frecuente en la especie
humana [2]. Esta infección se asocia con la patogénesis de enfermedades del estómago como
la gastritis, la úlcera péptica duodenal, la úlcera péptica gástrica, el cáncer gástrico y los
linfomas tipo MALT del estómago [3] y una gran variedad de enfermedades extradigesti-
vas, incluyendo enfermedades hematológicas como la anemia por deficiencia de hierro [4],
la anemia perniciosa [5], la neutropenia autoinmune [6], la púrpura de Schönlein-Henoch
[7] y la púrpura trombocitopénica idiopática [8], enfermedades dermatológicas como la
rosácea [9] y la urticaria [10] y enfermedades cardiovasculares como la enfermedad coro-
naria [11, 12] y la arteriosclerosis en sus diferentes manifestaciones [13]. También se ha
implicado en enfermedades tradicionalmente consideradas autoinmunes como la artritis
reumatoide [14], el síndrome de Sjögren [15] y la tiroiditis autoinmune [10, 16], entre otras.
El diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori se puede establecer por métodos in-
vasivos, que dependen de la endoscopia digestiva alta que aparte de ser invasiva, costosa,
molesta y no estar disponible en todas partes [17], no está exenta de complicaciones, algunas
de extrema gravedad [18-21], y por métodos no-invasivos, los cuales no requieren endosco-
1
Médico especialista en Hematología y Patología Clínica. Profesor, Ad Honorem, Universidad de Antioquia. Director, Laboratorio
Clínico Hematológico S.A. Medellín, Colombia. Correspondencia: Carrera 43C No. 5-33, Medellín, Colombia. e-mail: gcampu-
[email protected]
Medicina & Laboratorio, Volumen 13, números 5-6, 2007

211
Diagnóstico no-invasivo de Helicobacter pylori
pia y se basan en algunas características de la bacterias, como la reacción que éstas inducen
en el sistema inmunológico y se detecta en la serología [22], la capacidad para hidrolizar la
urea que se determina en la prueba de aliento con urea marcada con carbono 13 (13C-urea)
[23] y la excreción de bacterias o antígenos de Helicobacter pylori en la materia fecal que se
detecta mediante la prueba de antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal [24]. A su
vez, estos métodos no-invasivos se subdividen en dos grupos: (1) los activos, que como la
prueba de aliento con 13C-urea y el antígeno de Helicobacter pylori en materia fecal, indican
que Helicobacter pylori está presente, y (2) los pasivos, que como la serología proveen evi-
dencia de exposición previa a Helicobacter pylori y no indica que la infección esté presente
o activa [25]. En la tabla 1 se relacionan los métodos no-invasivos disponibles en el medio
para la detección de la infección por Helicobacter pylori y en la tabla 2 las indicaciones más
importantes de las pruebas no-invasivas [26].
El método utilizado para el diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori depende de
muchas variables, variables que cambian de una región a otra, como son: (1) la prevalencia de
la infección en la población, (2) los síntomas, en particular la presencia de síntomas de alarma
(anemia, pérdida de peso, anorexia, vómito, dolor abdominal, masa palpable, disfagia), (3)
el índice de probabilidad de la prueba, (4) los costos de las pruebas y (5) la disponibilidad de
las pruebas en el medio [25], además del
Tabla 1. Métodos para el diagnóstico de la infec- conocimiento que se tenga para manejar
ción por Helicobacter pylori las pruebas, entre otras.
Invasivos En este módulo, basado en una extensa,
■■ Estudio histológico pero necesaria, revisión bibliográfica, se
■■ Prueba rápida de ureasa analizará la utilización de las pruebas no-
■■ Cultivo
invasivas en el diagnóstico y manejo de la
■■ Reacción de polimerasa en cadena
infección por Helicobacter pylori, de tal
manera que el médico esté en condiciones
No-invasivos
de solicitar e interpretar adecuadamente
■■ Activos
las pruebas que la nueva tecnología pone
Prueba de aliento con urea marcada a su disposición y para que el laboratorio
Antígeno de Helicobacter pylori en materia fecal clínico pueda determinar qué pruebas
■■ Pasivos ofrecer a la comunidad, acorde con sus
Serología necesidades y expectativas.
Serología
A pesar de la alta prevalencia de la infección por Helicobacter pylori en la población son muy
pocas las oportunidades para estudiar la fase aguda de esta infección y en consecuencia no
se conoce bien la respuesta inmunológica aguda y los pocos datos disponibles proceden de
autoinoculaciones [27, 28], infecciones accidentales en personas de laboratorio [29] y de la
transmisión boca a boca, en maniobras de resucitación [30]. De acuerdo con los pocos casos
que se han podido seguir, la respuesta inmunológica que induce la infección por Helicobacter
pylori es similar a la observada con otras bacterias: aproximadamente a los 14 días se detectan
anticuerpos tipo IgM y a los 21 días anticuerpos tipo IgG; los anticuerpos IgM desaparecen
dentro de los tres primeros meses de haber sido infectado, cuando se establece la fase crónica
de la infección, caracterizada por la presencia de anticuerpos IgG [3].
Cuando Helicobacter pylori coloniza la mucosa gástrica se presenta acumulación de células,
especialmente polimorfonucleares neutrófilos, células plasmáticas y linfocitos, que responden
a la infección induciendo cambios inflamatorios que indican una importante respuesta inmune
del huésped contra el microorganismo infectante, los cuales conllevan a la producción de
anticuerpos locales y sistémicos [3]. La respuesta local a nivel de la mucosa es predominan-
212
Germán Campuzano Maya
temente del tipo IgA [31] mientras que Tabla 2. Indicaciones para las pruebas no invasivas
la respuesta sistémica esencialmente es en el diagnóstico de la infección por Helicobacter
del tipo IgG [32]. pylori [26]
En el contexto del desarrollo tecnológi- Tamización en pacientes que no necesitan estudio
co alrededor de Helicobacter pylori, la histológico (pacientes jóvenes con dispepsia, antes
serología, la primera prueba no-invasiva de administrar aines)
que se desarrolló para el diagnóstico
de Helicobacter pylori, está disponible Evaluación del tratamiento de erradicación
para uso clínico desde 1984 [33], tan Evaluación de pacientes con baja densidad de bac-
solo un año después de que la bacteria terias (tratamientos recientes, atrofia de la mucosa
fuese cultivada a partir de muestras de gástrica)
mucosa gástrica tomadas de pacientes Limitaciones para hacer la endoscopia digestiva alta
con gastritis [34]. o los estudios histológicos (pacientes con úlceras
sangrantes)
Principios de la prueba Investigación de manifestaciones extradigestivas de
La prueba se basa en la identificación de Helicobacter pylori
anticuerpos específicos contra antígenos Estudios de epidemiología
de Helicobacter pylori que aparecen En el futuro, previo a la vacunación
como resultado de la respuesta inmuno-
lógica, tanto local como sistémica, en los
individuos infectados. Desde el punto de vista del laboratorio clínico es posible investigar
tres tipos de anticuerpos contra Helicobacter pylori: IgA, IgG e IgM, con indicadores de
eficiencia (sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y
exactitud) variables según la tecnología empleada, los materiales utilizados para el desarrollo
de la prueba, la prevalencia de la infección y las cepas de Helicobacter pylori predominantes
en la población en donde ésta se utiliza, como se analizará más adelante.
Para tratar de estandarizar la serología para el estudio de Helicobacter pylori, Stacey y cola-
boradores definieron los requisitos «óptimos» que debería cumplir una preparación antigénica
con este fin: (1) tener una alta proporción de componentes microbianos con buena antige-
nicidad, (2) ser comunes a todas (o a la mayoría) de las cepas, (3) tener pocas (o ninguna)
reacciones cruzadas con otros microorganismos, (4) ser fácil de aislar y purificar y (5) unirse
bien al soporte sólido utilizado en el laboratorio clínico [35]. Con estas premisas, en el curso
de las tres décadas posteriores al descubrimiento de la bacteria [34], se desarrollaron muchas
pruebas serológicas para el diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori en sangre
total, suero, orina y saliva, utilizando especialmente el inmunoensayo y otras técnicas como
el inmunoblot [36-42], la inmunofluorescencia indirecta [43-45], el fluoroinmunoensayo [46],
la prueba del complemento [36, 47], la hemaglutinación pasiva, la primera de las serologías
para esta infección [33], y la citometría de flujo [48, 49], entre otras. Infortunadamente las
premisas de Stacey y colaboradores [35] no se cumplen en la práctica y por ésto, antes de
usar la serología regularmente en el diagnóstico y manejo de la infección por Helicobacter
pylori, la prueba debe ser validada localmente [50]. En este módulo sólo será analizado el
inmunoensayo por ser el más utilizado y porque, de alguna manera, las otras pruebas tienen
la misma fundamentación.
Inmunoensayo
El inmunoensayo, también conocido como inmunoanálisis, EIA (por Enzyme Immunoassay)
o elisa (por Enzyme-Linked Immunosorbent Assay), para Helicobacter pylori, se basa en la
detección de anticuerpos específicos dirigidos contra Helicobacter pylori, como se esquematiza
en la figura 1. La mayoría de las pruebas serológicas para Helicobacter pylori están desa-
rrolladas bajo esta tecnología que permite obtener resultados cuantitativos, son relativamente
213
fáciles desde el punto de vista técnico y por lo tanto pueden ser realizadas en la mayoría de
los laboratorios clínicos, independiente de su nivel de complejidad. Tienen en su contra que
los resultados dependen de la preparación antigénica empleada en su desarrollo, antigenicidad
que puede ser variable de uno a otro proveedor del laboratorio [51-54], del punto de corte
utilizado para separar los individuos positivos de los individuos negativos [51] y de las dilu-
ciones utilizadas en el suero objeto de estudio [55], entre otros factores. De acuerdo con el
metaanálisis de Loy y colaboradores, que incluyó 21 estudios, la serología para Helicobacter
pylori tiene una sensibilidad de 85% y una especificidad de 79% [56].
Otras variables de la serología

Como resultado del desarrollo de la serología para Helicobacter pylori; además de la serolo-
gía convencional, se tienen pruebas rápidas, pruebas en orina y pruebas en saliva, que serán
analizadas a continuación.
Pruebas rápidas
Las pruebas rápidas, que utilizan como muestra sangre total, orina o saliva, también conocidas
como pruebas de oficina o de consultorio, son cómodas si se tiene en cuenta que se pueden
hacer al lado del paciente o durante la consulta médica, pero la precisión y la exactitud, como
se verá más adelante, son menores que las pruebas convencionales que pretenden reemplazar,
motivo por el cual no son aconsejables en la práctica clínica [56], concepto que recientemente
ratificó el Consenso de Maastricht III [57].
Serología en orina
Además de los estudios serológicos convencionales que se realizan en sangre (suero) del
paciente, técnicamente es posible determinar los anticuerpos contra Helicobacter pylori en
orina, con una sensibilidad que
oscila de 91% [58] a 99% [59] y
1) 2) 3) una especificidad de 67% [60] a
100% [59], indicadores que son
inferiores a los alcanzados por
otras pruebas no-invasivas como
la prueba de aliento con 13C-urea
y los antígenos de Helicobacter
pylori en materia fecal, motivo
por el cual no se recomiendan
4)
para uso clínico [61], concepto
que también ratificó el Consenso
de Maastricht III [57].
Serología en saliva
También es posible determinar
Figura 1. Prueba de inmunoensayo para la detección de an- anticuerpos contra Helicobacter
ticuerpos específicos contra Helicobacter pylori. (1) Antígenos pylori en saliva con una sensi-
específicos de Helicobacter pylori son inmovilizados en el fondo bilidad que oscila de 66% [62]
de los pozos de un microplato. (2) Se agrega el suero del paciente a 94% [63] y una especificidad
(que puede o no contener anticuerpos contra Helicobacter pylo- de 58% [64] a 85% [63], indi-
ri). (3) Se agrega un complejo anticuerpo-enzima que se unirá cadores que son inferiores a los
al anticuerpo en el suero del paciente, en caso de estar presente. alcanzados por otras pruebas
(4) Se agrega el sustrato, que en presencia de la enzima, cambia no-invasivas como la prueba
de color. La cantidad de color producida es proporcional a la de aliento con 13C-urea y los
cantidad de anticuerpos contra Helicobacter pylori en la muestra antígenos de Helicobacter pylori
del paciente. en materia fecal, motivo por el
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cual no se recomienda para uso clínico [61], concepto que también ratificó el Consenso de
Maastricht III [57].
Utilidad clínica de la serología

Como se ha expresado, hasta 1987, cuando se describió la prueba de aliento con 13C-urea [65],
la única prueba no-invasiva para el diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori era
la serología, pero con el advenimiento de ésta y otras, como los antígenos de Helicobacter
pylori en materia fecal, la serología ha perdido su espacio en la clínica, quedando tan sólo
con unas pocas indicaciones.
La serología en el diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori

Ante todo, es importante resaltar que la presencia de anticuerpos contra Helicobacter pylori
no necesariamente indica que se está frente a una infección por Helicobacter pylori, con la
serología positiva se tienen tres posibles interpretaciones: (1) que el paciente está infectado al
momento de hacer la prueba (positivos verdaderos), (2) que el paciente estuvo infectado en el
pasado pero en el momento de la prueba ya no está infectado (falsos positivos), y (3) que la
prueba detecte anticuerpos cruzados no específicos para Helicobacter pylori (falsos positivos)
[25]. En los dos últimos casos si la serología se utiliza como prueba única en el diagnóstico, el
paciente podría recibir un diagnóstico incorrecto y en consecuencia un tratamiento innecesario
[66]. Además, es importante aclarar que la serología en niños, independiente de la muestra
y de la técnica utilizada, tiene una sensibilidad y una especificidad menores que las que se
alcanzan en los adultos [67].
A pesar de lo anterior, el Consenso de Maastricht III ha rescatado la utilidad de la serología
en el diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori en casos especiales, en particular
cuando las otras pruebas pueden dar resultados falsos negativos [57], como puede suceder en
pacientes con úlcera péptica sangrante [68, 69], en donde las pruebas invasivas como la prueba
de ureasa rápida (Clo-test) puede dar resultados falsos negativos [70, 71] y en condiciones
especiales en donde la densidad de bacterias es muy baja para ser detectadas (menos de 10.000
UFC/mL [72]) por otros métodos, como en pacientes con gastritis atrófica [73], en pacientes
con linfoma gástrico del MALT [74], en pacientes con cáncer gástrico [75, 76] y en pacientes
con antecedentes recientes o que en el momento en que se requiera definir con relativa urgen-
cia el estatus de Helicobacter pylori estén tomando antibióticos o inhibidores de la bomba de
protones [73, 74, 77-80], debido a que la serología no se afecta en estos casos.
La serología en la evaluación del tratamiento de erradicación

Como en el caso anterior, hasta 1987, cuando se describió la prueba de aliento con 13C-urea
[65], la serología era la única prueba no-invasiva para evaluar la respuesta al tratamiento de
erradicación. Bajo esta circunstancia, se consideraba que la erradicación había sido efectiva
cuando los títulos de los anticuerpos descendían más del 50% a los 6 meses [81-84] y más
del 80% al año [85-87] después de haber concluido el tratamiento de erradicación. Con la
incorporación de otros métodos no-invasivos, como la prueba de aliento con 13C-urea y los
antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal, que permiten evaluar la erradicación más
temprano, la serología como método para evaluar la eficacia del tratamiento de erradicación
no tiene ninguna indicación [57].
Otras indicaciones de la serología

Así las cosas, a la serología en la práctica clínica le quedan pocas indicaciones, siendo la más
importante en los casos en donde se requiere demostrar antecedentes de infección cuando ésta
ha desparecido como resultado de la evolución natural de la infección, como suele suceder en
los pacientes con cáncer gástrico [75, 76], en pacientes con linfoma gástrico del MALT [74] o
215
con lesiones gástricas importantes en donde predomina la atrofia gástrica [73], como se analizó
previamente. Otra posible utilización de la serología para Helicobacter pylori es en los estudios
epidemiológicos, especialmente aquellos basados en material procedente de serotecas.
Futuro de la serología
Así como la serología convencional ha venido perdiendo importancia en la infección por
Helicobacter pylori, en el futuro próximo será de gran utilidad para caracterizar las diferen-
tes cepas, sobretodo para identificar las cepas positivas para el antígeno CagA, íntimamente
relacionadas con el desarrollo del cáncer gástrico [88-92].
Prueba de aliento con 13C-urea

La prueba de aliento con 13C-urea fue descrita en 1987 por Graham y colaboradores [65], prueba
que rápidamente fue aceptada por la comunidad médica y difundida en la investigación y la
práctica clínica en todo el mundo, tanto en adultos [93-102] como en niños [103].
Principios de la prueba
En estado normal, no es posible que una bacteria sobreviva y se perpetúe en la cavidad gástrica
debido al pH del estómago, por eso, Helicobacter pylori para poder colonizar y sobrevivir
en el estómago debe modificar el pH del mismo, y para lograrlo depende de una enzima de-
nominada ureasa.
La ureasa cataliza la hidrólisis de la urea que da origen a amonio y ácido carbámico, de acuerdo
con la siguiente reacción bioquímica:
Ureasa
H2N-CO-NH2 + H2O NH3 + H2N-CO-OH
Subsecuentemente, el ácido carbámico se hidroliza espontáneamente para generar otra molécula

de amonio y ácido carbónico, de acuerdo con la siguiente reacción bioquímica:
H2N-CO-OH + H2O NH3 + H2CO3
Posteriormente, el amonio se equilibra con agua formando hidróxido de amonio que origina
un rápido aumento del pH ácido del estómago y forma una «nube de amonio» que protege las
bacterias del medio hostil. Por su parte, el ácido carbónico se absorbe, se difunde en la sangre y
llega a los pulmones de donde es expulsado en forma de CO2, con el aire espirado o aliento.
En la naturaleza hay dos formas de carbono: uno con masa atómica de 12 (12C) y otro con
masa atómica de 13 (13C); la proporción del primero con el segundo, en condiciones ambien-
tales normales, es de 98,9% y 1,1% respectivamente, con una relación 12C/13C que permanece
más o menos constante en todo momento, por lo que en la práctica el aire espirado es una
mezcla de 12CO2 y 13CO2, que como se ha expresado anteriormente estaría en una proporción
de 98,9% y 1,1%.
Si se administra 13C-urea (NH2)213CO, en presencia de ureasa en el estómago, se presentarían
las siguientes reacciones bioquímicas:
Ureasa
H2N-13CO-NH2 + H2O NH3 + H2N-13CO-OH
216
Subsecuentemente, el ácido carbámico se hidroliza espontáneamente para generar otra molécula

de amonio y ácido carbónico, de acuerdo con la siguiente reacción bioquímica:
H2N-13CO-OH + H2O NH3 + H213CO3
Como resultado final de estas reacciones se libera hidróxido de amonio y ácido carbónico con
carbono marcado, el primero es utilizado para formar la «nube de amonio», como usualmente
sucede, y el segundo es expulsado a través de los pulmones como 13CO2 [23], el cual puede ser
medido con la ayuda de un espectrómetro de masa especialmente diseñado para tal efecto.
El espectrómetro de masa de relación isotópica es un instrumento especializado que determina
la proporción del 13CO2/12CO2 antes y después de ingerir la 13C-urea. Si la cavidad gástrica está
libre de Helicobacter pylori, no habrá ureasa y en consecuencia la 13C-urea no se desdoblará
y la proporción de 13CO2/12CO2 después de
tomar la 13C-urea será muy similar a la que
se obtenga antes de ingerirla; pero si en la
cavidad gástrica hay ureasa es porque hay
Helicobacter pylori en la mucosa gástrica,
la urea marcada se desdoblará y en el aire
espirado habrá grandes cantidades de 13CO2
que el instrumento detecta y entrega como
un resultado positivo expresado en deltas
de 13CO2 (δ13CO2) [23, 104, 105] o en DOB
(delta over baseline) como la diferencia de
la relación 13CO2/12CO2 posurea sobre la rela-
ción 13CO2/12CO2 antes de la urea [106].
En la figura 2 se muestra la toma de las
muestras de aliento y en la figura 3 se es- Figura 2. Toma de la muestra para la prueba de
quematiza el principio básico de la prueba aliento con 13C-urea.
de aliento con 13C-urea.
Interpretación de la prueba
A diferencia de los métodos diagnósticos basados en el análisis de la muestra obtenida por
biopsia de mucosa gástrica, y por tanto sujetos a la distribución heterogénea característica
de Helicobacter pylori en la cavidad gástrica, la prueba de aliento estudia la totalidad de la
superficie de la mucosa gástrica, constituyéndose de este modo, hasta el momento, en la única
prueba cuantitativa para Helicobacter pylori en donde la producción de ureasa está en relación
directa con la cantidad de bacterias (carga bacteriana) en la mucosa gástrica [107-112]. Desde
el punto de vista práctico, cuando se sigue estrictamente el protocolo y la prueba está bien
indicada, toda prueba de aliento con 13C-urea positiva es suficiente evidencia de infección
activa por Helicobacter pylori [113, 114].
Utilidad clínica de la prueba de aliento con 13C-urea

La prueba de aliento con 13C-urea se considera como la prueba no-invasiva más importante
en el diagnóstico y manejo de la infección por Helicobacter pylori [23, 57, 115-117], gracias
a que independiente del protocolo utilizado y las diferentes variaciones a la prueba original
[65], la prueba de aliento con 13C-urea puede alcanzar una sensibilidad de 100% y una espe-
cificidad de 100% [106, 118-129]. Desde el punto de vista de su utilidad clínica, la prueba
de aliento con 13C-urea se puede utilizar en todas las etapas de la infección por Helicobacter
pylori, incluida la tamización.
217
Figura 3. Representación esquemática de las bases científicas en las que se soporta la prueba de aliento
con 13C-urea. La prueba de aliento se basa en la capacidad de la ureasa, producida por Helicobacter
pylori, de desdoblar la urea, produciendo iones de amonio que aumentan el pH del estómago y crean
un entorno favorable para el desarrollo normal de la bacteria. Al mismo tiempo se genera CO2, el cual
se difunde a la circulación general y luego pasa a los pulmones para ser expulsado, finalmente, en el
aire espirado.
La prueba de aliento con urea marcada en el diagnóstico de la infección por

Helicobacter pylori
La prueba de aliento con 13C-urea es el estándar de oro de las pruebas no-invasivas en el
diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori sobretodo en los casos de sospecha de
infección por Helicobacter pylori y en donde la endoscopia digestiva alta no está indicada
[57, 117], en particular en donde la prevalencia de Helicobacter pylori es alta y los esquemas
«probar y tratar» han demostrado ser costo-eficientes [130, 131].
Como se ha expresado, la prueba de aliento con 13C-urea tiene un excelente comportamiento
analítico con sensibilidad y especificidad superiores al 95% en la mayoría de los estudios [115]
y no es difícil que sean de 100% [106, 118-129], constituyéndose de esta manera en la prueba
de elección para la Sociedad Americana de Gastroenterología [117] y para el Consenso de
Maastricht II [132] y el Consenso de Maastricht III [57], para el diagnóstico de la infección
por Helicobacter pylori cuando no está indicada la endoscopia digestiva alta o no es necesaria
la observación endoscópica del estómago [115, 117].
La prueba de aliento con urea marcada en la evaluación postratamiento

La prueba de aliento con 13C-urea, 4 a 8 semanas después de haber terminado el tratamiento de
erradicación, independiente del método con el cual se haya hecho el diagnóstico de infección
218
por Helicobacter pylori, es la prueba de elección en la evaluación del tratamiento [115, 117],
como recientemente lo ratificó el Consenso de Maastricht III [57]. En la figura 4 se esque-
matiza el manejo de la prueba de aliento con 13C-urea en el seguimiento poserradicación de
la infección por Helicobacter pylori [104].
Figura 4. Seguimiento postratamiento de erradicación de la infección por Helicobacter pylori me-

diante la prueba de aliento con 13C-urea. A las 6 semanas poserradicación puede darse lo siguiente:
(A) que el resultado de la prueba esté por debajo del punto de corte (2,5 δ13CO2); (B) que el resultado
de la prueba sea mucho menor que la primera antes de comenzar el tratamiento de erradicación; y (C)
que el resultado de la prueba sea similar a la primera antes del tratamiento. En el primer caso (A) se
derivan tres posibilidades: (A1) que el paciente a los 6 y 12 meses continúe con la prueba de aliento con
13C-urea negativa, siendo este caso concluyente de una erradicación efectiva; (A2) que la prueba de
aliento con 13C-urea a los 6 meses continúe negativa pero a los 12 meses se torne positiva, siendo este
caso compatible con un aclaramiento bacteriano (reducción a niveles no detectables) severo con falla
en la erradicación; y (A3) que la prueba de aliento con 13C-urea a los 6 meses se torne positiva, siendo
este caso compatible con un aclaramiento bacteriano (reducción a niveles no detectables) moderado, con
falla en la erradicación. En los casos (B) se observa una disminución significativa en el resultado de la
prueba, situación que e interpreta como un aclaramiento, moderado en este caso, de bacterias y en (C) el
resultado poserradicación tiene poca variación con respecto al resultado de la prueba antes del tratamiento
de erradicación, situación que se interpreta como una falta de respuesta al tratamiento [104].
La prueba de aliento con 13C-urea como prueba de tamizaje

Una de las indicaciones más importantes de la prueba de aliento con 13C-urea es la posibilidad
de utilizarla como prueba de tamizaje en estudios epidemiológicos, como exitosamente se ha
utilizado en la mayoría de los estudios de este tipo realizados en el medio [133-136].
219
Limitaciones de la prueba de aliento con 13C-urea

Como cualquier prueba de laboratorio, la prueba de aliento con 13C-urea no está exenta de
resultados falsos positivos y resultados falsos negativos, que el laboratorio clínico y el médico
deben conocer.
Resultados falsos positivos

Como se ha expresado, la prueba, cuando se hace siguiendo las indicaciones y a pacientes en
los cuales está bien indicada, tiene una especificidad (ausencia de resultados falsos negativos)
de 100%. Sin embargo, se pueden presentar resultados falsos positivos en una de las siguientes
circunstancias:
■■ Contaminación con bacterias presentes en la boca y en la orofaringe, incluida Helicobacter
pylori, productoras de ureasa [137, 138], sobretodo cuando se utilizan protocolos que no
controlan esta eventualidad, dejando residuos de 13C-urea en la boca.
■■ Sobrecrecimiento bacteriano en el estómago con bacterias diferentes a Helicobacter pylori
o Helicobacter heilmannii, productoras de ureasa, situación que se puede presentar en pa-
cientes con aclorhidria por atrofia gástrica [73] o en pacientes que reciben inhibidores de
la bomba de protones por largos períodos [139, 140].
■■ Colonización de la mucosa gástrica por Helicobacter heilmannii, que representa menos
del 0,5% de las infecciones por Helicobacter en el humano [141, 142], que para efectos
prácticos no tendría importancia debido a que es un patógeno y su tratamiento es similar
al de la infección por Helicobacter pylori [143].
Resultados falsos negativos

Como en el caso anterior, cuando la prueba se hace siguiendo las indicaciones y a pacientes
en los cuales está bien indicada, tiene una sensibilidad (ausencia de resultados falsos posi-
tivos) de 100%. Sin embargo, se pueden presentar resultados falsos negativos en algunas
circunstancias como:
■■ Cuando la cantidad de bacterias (carga de bacterias) es baja, usualmente cuando el número
de bacterias está por debajo del valor mínimo de detección, 10.000 UFC/mL [72].
■■ Cuando hay antecedentes de antibióticos, sobretodo en los casos de altas dosis o por varios
días, la prueba debe posponerse por un mes [65, 144]. Los inhibidores de la bomba de pro-
tones pueden dar en el 10% de los casos de individuos infectados por Helicobacter pylori
resultados falsos negativos por supresión de la carga bacteriana a niveles no detectables
[145] y en caso de que se esté tomando estos medicamentos, la prueba debe posponerse
por una semana [146], en tanto que el efecto de la ranitidina sobre la prueba es mínimo
[147]. También se pueden presentar resultados falsos negativos cuando la prueba se hace
dentro de las cuatro horas siguientes a una endoscopia digestiva alta debido a que tras la
oxigenación de la cavidad gástrica disminuye la actividad de la ureasa [145]. Igualmente,
cuando hay aumento en la velocidad del vaciamiento gástrico, por ejemplo en pacientes con
cirugía gástrica, debido a que no se alcanza a producir la reacción de la urea con la ureasa
[100, 139, 145]. Finalmente, algunos autores consideran que puede haber resultados falsos
negativos en pacientes a quienes se les practica la prueba sin estar en ayunas, posiblemente
por interferencia de los alimentos con la urea que no entraría en contacto con la mucosa
gástrica, especialmente cuando la carga de bacterias no es muy alta [99]; situación que no
consideran de importancia otros autores [99, 108, 144, 148].
■■ Los inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol y el lanzoprazol, pueden
dar resultados falsos negativos en la prueba de aliento entre un 17% y 61%, dependiendo
220
de la dosis, el tiempo y el punto de corte utilizado en la interpretación de la prueba [146,

149-155].
■■ Los antagonistas de los recetores H2, similar a los inhibidores de la bomba de protones,
se han asociado con resultados falsos negativos en las pruebas de aliento con carbono 13
[78, 156].
Contraindicaciones de la prueba de aliento con 13C-urea

Ninguna: a diferencia de la prueba de aliento con urea marcada con 14C-urea, que utiliza un
isótopo radiactivo (14C), que es altamente contaminante del medio ambiente, que está contra-
indicada en niños y mujeres de edad gestante y que está proscrita en muchos países, la prueba
de aliento con 13C-urea utiliza un isótopo natural (13C), que no contamina el medio ambiente,
es totalmente inocua, no tiene ninguna contraindicación y puede ser repetida cuantas veces
sea necesario [157].
Además de lo analizado en los subtítulos anteriores, vale la pena resaltar que la prueba puede
hacerse en cualquier sitio porque permite que el paciente tome las muestras y las envíe por
correo a un laboratorio de referencia para allí ser procesadas [158, 159].
Antígenos de Helicobacter pylori en material fecal

El método no-invasivo más reciente para el diagnóstico de la infección por Helicobacter
pylori es la prueba que identifica antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal. La prueba
se basa en el hecho de que el jugo y la mucosa gástrica se eliminan constantemente por el
intestino y que ahí, en caso de
estar infectado por Helicobac-
ter pylori, también se eliminan 1) 2) 3)
bacterias [24].
Principios de la prueba
La detección de antígenos de
Helicobacter pylori en materia
fecal es una prueba enzimática
(usualmente un elisa) que iden-
tifica antígenos de Helicobacter 4)
pylori en materia fecal a través
de anticuerpos contra Helico-
bacter pylori, monoclonales
o policlonales, producidos en
conejo [160, 161]. En la figura
Figura 5. Prueba de elisa para la detección de antígenos espe-
5 se esquematiza el fundamento
cíficos de Helicobacter pylori en materia fecal. (1) Anticuerpos
de la prueba. específicos contra Helicobacter pylori son inmovilizados en el
Comercialmente se dispone de fondo de los pozos de un microplato. (2) Se agrega la muestra
de materia fecal del paciente diluida (que puede o no contener
varios estuches para buscar an-
antígenos de Helicobacter pylori). (3) Se agrega un complejo
tígenos de Helicobacter pylori anticuerpo-enzima que se unirá al antígeno del Helicobacter
en materia fecal, siendo los más pylori en caso de estar presente en la muestra del paciente. (4) Se
representativos, en el grupo de agrega el sustrato, que en presencia de la enzima, cambia de color.
los policlonales: Premier Pla- La cantidad de color producida es proporcional a la cantidad de
tinum HpSA® (Meridian Inc., antígenos de Helicobacter pylori en la muestra del paciente.
221
Ohio, Estados Unidos) y en el grupo de los monoclonales: HpStAR®, también conocido como
Femtolab® (Dako, Glostrup, Dinamarca) y el ImmunoCard STAT HpSA® (Meridian Bioscience
Europe, Milan, Italia), una prueba rápida para hacer al lado del paciente. En el medio hay
poca experiencia con esta metodología y sólo en los últimos años se empiezan a ofrecer en
algunos laboratorios clínicos.
Utilidad clínica de la prueba

Desde el punto de vista de la utilidad clínica, la búsqueda de antígenos de Helicobacter pylori
en materia fecal se utiliza en las mismas situaciones que la prueba de aliento con 13C-urea, esto
es como prueba de diagnóstico en pacientes con sospecha de estar infectados, en la evaluación
del tratamiento de erradicación y como prueba tamiz en estudios epidemiológicos.
Antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal en el diagnóstico

de la infección por Helicobacter pylori
Recientemente, Gisbert y Pajares evaluaron, mediante una revisión sistemática, la eficiencia
en el diagnóstico de Helicobacter pylori de la detección de antígenos de Helicobacter pylori
en materia fecal en 89 estudios con 10.858 pacientes y encontraron una sensibilidad de 91%,
una especificidad del 93%, un valor predictivo positivo de 92% y un valor predictivo negativo
de 87% [24], indicadores que si bien son buenos, están por debajo de los encontrados por
estos mismos autores para la prueba de aliento con 13C-urea en un artículo de revisión [115].
Consecuente con lo anterior, la búsqueda de antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal
para el diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori, de acuerdo con el Consenso de
Maastricht III, es una buena opción cuando no está disponible la prueba de aliento con 13C-
urea en el medio [57].
Antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal en la evaluación

postratamiento
Con relación a la utilidad clínica de la búsqueda de antígenos de Helicobacter pylori en
materia fecal para evaluar el tratamiento de erradicación, 4 a 8 semanas o más después de
haber concluido el tratamiento, la revisión sistemática de Gisbert y Pajares, tras analizar 39
estudios con 3.147 pacientes, encontraron que la prueba tiene una sensibilidad de 86%, una
especificidad de 92%, un valor predictivo positivo de 76% y un valor predictivo negativo
de 93% [24], que similar al caso anterior, los indicadores que si bien son buenos, están por
debajo de los encontrados para la prueba de aliento con 13C-urea [115]. Consecuente con lo
anterior, la búsqueda de antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal para la evaluación
del tratamiento de erradicación, de acuerdo con el Consenso de Maastricht III, es una buena
opción cuando no está disponible la prueba de aliento con 13C-urea en el medio [57].
Limitaciones de los antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal

La búsqueda de antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal, como cualquier otra prueba
de laboratorio, no está exenta de resultados falsos positivos y resultados falsos negativos, que
el laboratorio clínico y el médico deben conocer.
Resultados falsos positivos
Diferente a la prueba de aliento con 13C-urea en donde los resultados falsos positivos son la
excepción, en la búsqueda de antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal los resultados
falsos positivos se pueden presentar por encima del 10% [160, 162-167]. Las causas que con
mayor frecuencia se asocian con resultados falsos positivos son las siguientes:
■■ Un punto de corte de la prueba por debajo del que realmente corresponde a la población y
edad del paciente [168, 169], de ahí la necesidad de validar localmente la prueba [24].
222
■■ Reacciones cruzadas con otras bacterias intestinales que comparten antígenos comunes
con Helicobacter pylori [170].
■■ A pesar de que la mucosa gástrica y su contenido se reemplazan completamente en una
semana [171], es posible que tras una erradicación efectiva queden antígenos de Helico-
bacter pylori o formas cocoides de la bacteria en la materia fecal que dan un resultado falso
positivo cuando la prueba se utiliza para evaluar el tratamiento de erradicación [164, 172,
173], situación que podría explicar la discrepancia de esta prueba con la prueba de aliento
con 13C-urea [174].
■■ La posible retención de antígenos (no viables) de Helicobacter pylori por largos períodos
en el colon, por ejemplo, en el apéndice o en divertículos [24].
Resultados falsos negativos

Como en el caso anterior, a diferencia de la prueba de aliento con 13C-urea en donde los re-
sultados falsos negativos son muy raros, en la búsqueda de antígenos de Helicobacter pylori
en materia fecal los resultados falsos negativos también pueden presentarse por encima del
10% [164, 166, 167, 175-182]. Las causas que con mayor frecuencia se asocian con resultados
falsos negativos son las siguientes:
■■ El punto de corte de la prueba por encima del que realmente corresponde a la población y
edad del paciente [168, 169], de ahí la necesidad de validar la prueba localmente [24].
■■ Falla técnica si la muestra de materia fecal es diluida por encima de 1:10 durante la reali-
zación de la prueba [183] o no ha sido conservada adecuadamente [184], situaciones que
técnicamente pueden ser difíciles de controlar teniendo en cuenta el tipo de muestra.
■■ Reducción de la carga bacteriana, en el estómago o en la materia fecal, a niveles no detec-
tables por la prueba [24].
■■ La variabilidad antigénica de Helicobacter pylori puede inducir a que la prueba no detecte
la infección si el antígeno de Helicobacter pylori excretado en la materia fecal no es reco-
nocido por el anticuerpo incluido en el estuche de la prueba [24]. Por lo anterior, similar
a lo que sucede con la serología, la prueba debe ser validada en la población antes de ser
utilizada en la práctica clínica [24].
■■ Los inhibidores de bomba de protones son responsables de resultados falsos negativos entre
el 15% y el 25%, y el bismuto entre el 10% y 15%, negativización que desaparece después
de dos semanas de descontinuada la droga [78].
■■ Los antígenos de Helicobacter pylori se pueden encontrar diluidos en grandes cantidades
de materia fecal en individuos que consumen dietas ricas en fibra [185], una razón más
para validar la prueba localmente y ajustar los puntos de corte.
Otros aspectos relevantes de los antígenos de Helicobacter pylori en

materia fecal
Otros aspectos a tener en cuenta con relación a la búsqueda de antígenos de Helicobacter
pylori en materia fecal son los siguientes:
■■ En términos generales, la prueba, dependiendo de la técnica utilizada, es una prueba

simple y fácil de hacer, se tiene un resultado relativamente rápido, no requiere personal
entrenado y la muestra puede tomarla el mismo paciente [186], entre otras características
a su favor.
223
■■ La prueba puede ser particularmente útil en niños con sospecha de estar infectados por
Helicobacter pylori especialmente en menores de 3 años, en los cuales la toma de muestra
de aliento es difícil [187, 188].
■■ Para asegurar los resultados de la prueba es necesario tener en cuenta algunos aspectos
críticos. La muestra puede ser conservada hasta por 3 días refrigerada a una temperatura de
2ºC a 8ºC, y hasta 225 días congelada a -80ºC sin perder las características analíticas [184].
A diferencia de la prueba de aliento con 13C-urea que puede remitirse por correo para ser
analizada en laboratorios especializados [158, 159] o guardarse por largos períodos [189]
sin alterar el desempeño analítico, la sensibilidad del antígeno de Helicobacter pylori en
materia fecal es de 85% después de un día de transporte y se reduce a 69% cuando en vez
de un día son 2 a 3 días [24]. Además, los estudios que han evaluado la aceptación de las
pruebas en materia fecal y de aliento en la población de pacientes han mostrado claramente
que la prueba de aliento con 13C-urea tiene una mejor aceptación en una proporción de 60%
versus 5% y es indiferente para el 35% de los encuestados [190].
■■ Puede presentarse marcada discrepancia de los resultados del antígeno de Helicobacter
pylori en materia fecal con respecto a los resultados de la prueba de aliento con 13C-urea,
que dependiendo de la indicación de la prueba se puede presentar en el 37% cuando se
usa para evaluar el resultado del tratamiento de erradicación y en el 19% cuando se usa
en el diagnóstico inicial de la infección por Helicobacter pylori; la principal discrepancia
se presenta con una prueba de antígeno de Helicobacter pylori en materia fecal positiva y
una prueba de aliento con 13C-urea negativa, lo que podría interpretarse como un resultado
falso positivo para la primera como resultado de bacterias muertas después del tratamiento
de erradicación [174].
Conclusiones
Las pruebas no invasivas están indicadas: (1) para el diagnóstico de la infección por Helico-
bacter pylori en individuos que no requieran endoscopia digestiva alta, (2) en pacientes con
dificultad para obtener biopsia (por ejemplo pacientes con úlceras sangrantes, con anticoa-
gulación, con trombocitopenia), (3) para la evaluación de los tratamientos de erradicación y
(4) en estudios epidemiológicos. Con relación a qué prueba se debe utilizar, la serología no
tiene utilidad clínica ni en el diagnóstico ni en el seguimiento postratamiento de erradicación,
sobretodo cuando se dispone de otras técnicas, como la prueba de aliento con 13C-urea, con
mayor desempeño clínico como claramente está definido en los distintos consensos, en par-
ticular en los dos últimos consensos de Maastricht.
Summary: Infection by Helicobacter pylori is the most common chronic infection in human kind.
Helicobacter pylori infection has been associated with the pathogenesis of gastric diseases
such as gastritis, duodenal ulcer, gastric ulcer, gastric cancer and MALT lymphomas, and with
a wide variety of extradigestive diseases including hematologic, dermatologic, cardiovascular
and autoimmune. Diagnosis of Helicobacter pylori infection can be established by invasive
methods, by means of endoscopy, and by non-invasive methods including serology, 13C-urea
breath test and Helicobacter pylori antigen stool test. The present module describes and
compares these non-invasive methods for the diagnosis and treatment of Helicobacter pylori
infection, to inform the physician about the differences between the techniques available in
the media.
Key words: Helicobacter pylori, diagnosis, serology, 13C-urea breath test, antigen stool test.
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La clínica y el laboratorio

Diagnóstico no-invasivo de Helicobacter pylori:

Germán Campuzano Maya1

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Otras variables de la serología

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Utilidad clínica de la serología

La serología en el diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori

La serología en la evaluación del tratamiento de erradicación

Otras indicaciones de la serología

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Prueba de aliento con 13C-urea

Subsecuentemente, el ácido carbámico se hidroliza espontáneamente para generar otra molécula

H2N-CO-OH + H2O NH3 + H2CO3

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Subsecuentemente, el ácido carbámico se hidroliza espontáneamente para generar otra molécula

H2N-13CO-OH + H2O NH3 + H213CO3

Utilidad clínica de la prueba de aliento con 13C-urea

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La prueba de aliento con urea marcada en el diagnóstico de la infección por

La prueba de aliento con urea marcada en la evaluación postratamiento

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Figura 4. Seguimiento postratamiento de erradicación de la infección por Helicobacter pylori me-

La prueba de aliento con 13C-urea como prueba de tamizaje

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Limitaciones de la prueba de aliento con 13C-urea

Resultados falsos positivos

Resultados falsos negativos

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de la dosis, el tiempo y el punto de corte utilizado en la interpretación de la prueba [146,

Contraindicaciones de la prueba de aliento con 13C-urea

Antígenos de Helicobacter pylori en material fecal

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Utilidad clínica de la prueba

Antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal en el diagnóstico

Antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal en la evaluación

Limitaciones de los antígenos de Helicobacter pylori en materia fecal

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Resultados falsos negativos

Otros aspectos relevantes de los antígenos de Helicobacter pylori en

■■ En términos generales, la prueba, dependiendo de la técnica utilizada, es una prueba

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Bibliogafía 16. Figura N, Di Cairano G, Lore F, Guarino E, Gragnoli

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